Противоопухолевые

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: абіратерону ацетат 250 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (PH 101) 216,00 мг, лактози моногідрат 189,00 мг, кроскармелоза натрію 22,50 мг, повідон К-29/32 7,00 мг, натрію лаурилсульфат 17,0 ,50 мг, стеарат магнію 10,00 мг. По 120 таблеток у банку з поліетилену високої щільності, закупорену пластиковою кришкою із пристроєм захисту від дітей. По одному банку разом із інструкцією із застосування у пачці з картону.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки від майже білого до світло-коричневого або коричневого кольору з гравіюванням "А1" на одній стороні і "Н" на іншій; на обох сторонах таблетки є фаска.Фармакотерапевтична групаІнші антагоністи гормонів та їх інші аналоги.ФармакокінетикаФармакокінетика абіратерону ацетату та абіратерону була вивчена у здорових добровольців, у пацієнтів з пізніми стадіями метастатичного раку передміхурової залози та у неонкологічних пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Абіратерону ацетат in vivo швидко перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Абсорбція При пероральному застосуванні абіратерону натще час досягнення максимальної концентрації абіратерону в плазмі становить приблизно 2 години. Прийом абіратерону з їжею в порівнянні з прийомом препарату натще призводить до 10-кратного збільшення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) і 17-кратного збільшення максимальної концентрації абіратерону (Сmах) залежно від жирності прийнятої їжі. Зважаючи на нормальну різноманітність вмісту та складу їжі, прийом абіратерону з їжею має здатність надавати різноманітну системну дію. Тому абіратерон не можна приймати з їжею. Розподіл Зв'язок із білками плазми міченого 14С-абіратерону становить 99,8%. Об'єм розподілу, що здається, становить приблизно 5 630 л, що свідчить про те, що абіратерон активно розподіляється в периферичних тканинах. Метаболізм При пероральному застосуванні 14С-абіратерону ацетату в капсулах абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, який у свою чергу піддається метаболізму, включаючи сульфатування, гідроксилювання та окиснення, головним чином у печінці. Більшість циркулюючого 14С-абіратерону (приблизно 92%) знаходилася у формі метаболітів абіратерону. З 15 піддаються виявлення метаболітів на кожен із двох основних метаболітів - абіратерону сульфат і N-оксид абіратерону сульфат - припадало по 43% загальної радіоактивності. Виведення За даними досліджень, проведених за участю здорових добровольців, середній період напіввиведення абіратерону у плазмі становить приблизно 15 годин. При пероральному прийомі міченого 14С-абіратерону ацетату в дозі 1 г приблизно 88% радіоактивної дози виводилося через кишківник і приблизно 5% виводилося нирками. Основними речовинами, знайденими у фекаліях, були незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55% та 22% введеної дози відповідно). Особливі групи пацієнтів Пацієнти з печінковою недостатністю Фармакокінетика абіратерону вивчалася у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А та В за класифікацією Чайлд-П'ю відповідно) та у здорових добровольців. Системна дія абіратерону після одноразового застосування внутрішньо в дозі 1 г збільшувалася приблизно на 11% у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та на 260% у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Середній період напіввиведення абіратерону збільшується приблизно до 18 годин у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та приблизно до 19 годин у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Для пацієнтів, які мають легкий ступінь печінкової недостатності, корекція дози абіратерону не потрібна.Застосування абіратерону у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня протипоказано. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю Фармакокінетику абіратерону порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують стандартну схему гемодіалізу, та у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системна дія абіратерону ацетату після прийому внутрішньо в дозі 1 г у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують гемодіаліз, не збільшувалася. Застосування абіратерону у пацієнтів з раком передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня протипоказано, оскільки клінічні дані про застосування абіратерону у таких пацієнтів відсутні. Вплив на інтервал QT Встановлено, що абіратерон не має значного впливу на інтервал QT/QTc.ФармакодинамікаМеханізм дії Абіратерону ацетат in vivo перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Зокрема, абіратерон селективно пригнічує активність ферменту 17-гідроксилази/С17,20-ліази (CYP17). Цей фермент експресується і є необхідним для біосинтезу андрогенів у яєчках, надниркових залозах і клітинах пухлини передміхурової залози. CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону шляхом 17α-гідроксилування та розриву зв'язку З 17,20 у попередники тестостерону: дегідроепіандростерон та андростендіон відповідно. Гальмування активності CYP17 також супроводжується посиленням синтезу мінералокортикоїдів у надниркових залозах. Андроген-чутливий рак передміхурової залози реагує на лікування, що знижує концентрацію андрогенів. Антиандрогенна терапія, наприклад застосування агоністів люліберину або проведення орхідектомії, послаблюють синтез андрогенів у яєчках, але не впливають на синтез андрогенів у надниркових залозах та пухлинах. Застосування абіратерону спільно з агоністами люліберину (або орхідектомією) знижує концентрацію тестостерону в сироватці крові до рівня, нижчого від порога визначення. Фармакодинаміка Абіратерон знижує концентрацію тестостерону та інших андрогенів у сироватці нижче тих показників, які вдається отримати на фоні застосування агоністів люліберину або після орхідектомії. Це відбувається через селективне інгібування ферменту CYP17, який потрібний для біосинтезу андрогенів. Концентрація простатспецифічного антигену (ПСА) є біомаркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. Застосування спіронолактону Пацієнтам, які брали участь у основних клінічних дослідженнях, заборонялося застосовувати спіронолактон, т.к. його молекули зв'язуються з рецепторами андрогенів та можуть підвищувати концентрацію ПСА. Аналгетичний ефект Частка пацієнтів, у яких відзначався паліативний аналгетичний ефект, була достовірно вищою при застосуванні абіратерону порівняно з групою плацебо. Крім того, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерон, відзначалося прогресування больового синдрому. Ризик розвитку кісткових ускладнень У порівнянні з групою плацебо у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерон, відзначалися випадки ураження кісткової тканини, до яких були віднесені патологічний перелом, спинальна компресія, паліативне опромінення кістки, хірургічне лікування кістки.Показання до застосуванняПрепарат Абірат у комбінації з преднізолоном призначений для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до діючої або будь-якої допоміжної речовини препарату. Дитячий вік віком до 18 років. Середній та тяжкий ступінь печінкової недостатності. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. З обережністю: дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів, стан яких може погіршуватися при підвищенні артеріального тиску або розвитку гіпокаліємії, наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю, з недавно перенесеним інфарктом міокарда або шлуночковою аритмією; фракцією викиду лівого шлуночка менше 50%, серцевою недостатністю III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA, тяжкою або нестабільною стенокардією.Вагітність та лактаціяАбіратерон не застосовується у жінок. Даних щодо застосування абіратерону у вагітних жінок немає. Абіратерон протипоказаний вагітним та здатним завагітніти жінкам. Невідомо, чи проникає абіратерон у грудне молоко.Побічна діяНайчастішими небажаними явищами при лікуванні препаратом Абірат є периферичні набряки, гіпокаліємія, підвищення артеріального тиску, інфекції сечовивідних шляхів, гематурія, збільшення активності ACT, збільшення активності АЛТ, диспепсія, переломи. Небажані реакції систематизовані щодо кожної із систем органів з використанням наступної класифікації частоти народження: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Інфекційні захворювання - Дуже часто: інфекції сечовивідних шляхів. Часто сепсис. Порушення зі сторін ендокринної системи: - Нечасто: недостатність функції надниркових залоз. Лабораторні та інструментальні дані - Дуже часто: гіпокаліємія. Часто: гіпертригліцеридемія, підвищення активності АЛТ та ACT. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: переломи (за винятком патологічних переломів). Нечасто: рабдоміоліз, міопатія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: - Часто: гематурія. Порушення з боку судин – Дуже часто: підвищення артеріального тиску. Порушення з боку серця: Часто: серцева недостатність, у тому числі гостра серцева недостатність, лівошлуночкова недостатність, зменшення фракції викиду лівого шлуночка; стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія. Частота невідома: інфаркт міокарда. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Рідко: алергічний альвеоліт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: діарея. Часто диспепсія. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів - Рідко: блискавичний гепатит, гостра печінкова недостатність. Загальні розлади Дуже часто: периферичні набряки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: висипання на шкірі.Взаємодія з лікарськими засобамиПотенційний вплив інших препаратів на дію абіратерону При дослідженні фармакокінетичної взаємодії сильного індуктора ізоферменту CYP3A4 на здорових добровольцях – рифампіцину 600 мг на день протягом 6 днів, а потім разової дози абіратерону 1000 мг – середня плазмова AUC∞ абіратерону знижувалася на 55%. Слід уникати спільного застосування абіратерону та сильних індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій продірявлений). Призначення цієї групи препаратів можливе лише після ретельної оцінки клінічної ефективності. У клінічних дослідженнях фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів у здорових добровольців застосування кетоконазолу, сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 не впливало на клінічно значний вплив на фаракокінетику абіратерону. Потенційний вплив абіратерону на дію інших лікарських препаратів Абіратерон пригнічує печінкові ізоферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів – CYP2D6 та CYP2C8. У клінічному дослідженні щодо ефективності абіратерону (плюс преднізон) при одноразовому введенні субстрату CYP2D6 декстрометорфану системний вплив декстрометорфану збільшився приблизно в 2,9 рази. AUC0-24ч для дектрорфану, активного метаболіту дектрометорфану, збільшилася приблизно на 33%. Рекомендується з обережністю застосовувати абіратерон пацієнтам, які отримують препарати, які метаболізуються ізферментом CYP2D6, особливо це стосується препаратів з вузьким терапевтичним індексом. У таких випадках слід розглянути можливість зниження дози препаратів з вузьким терапевтичним індексом, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6, у тому числі таких препаратів, як метопролол, пропранолол, дезіпрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн. У такому ж дослідженні щодо ефективності абіратерону (плюс преднізон) при одноразовому введенні субстрату CYP1A2 теофіліну не спостерігалося системного впливу теофіліну. У дослідженні CYP2C8 взаємодії препарат-препарат на здорових добровольцях AUC піоглітазону була збільшена на 46% та AUCs М-III та M-IV, кожного з активних метаболітів піоглітазону, знизилася на 10% при введенні піоглітазону разом при одноразовому введенні абіратерону0. Хоча ці результати показують, що не очікується клінічно значущих збільшення впливу, якщо абіратерон застосовують у поєднанні з іншими препаратами, які метаболізуються переважно CYP2C8, пацієнти повинні спостерігатися на наявність ознак токсичності, пов'язаних із субстратом CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом, якщо він застосовується одночасно з абіратероном. Лікарські засоби, здатні подовжувати інтервал QT Оскільки андрогенна деприваційна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, рекомендується виявляти обережність при застосуванні абіратерону з іншими лікарськими засобами, здатними подовжувати інтервал QT, або лікарськими засобами, здатними викликати шлуночкову тахікардію типу "пірует", такими як антиаритмічні ліки. хінідин дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні препарати тощо. Спільне застосування зі спіронолактоном Спіронолактон зв'язується з рецепторами андрогенів та може сприяти підвищенню концентрації ПСА. Застосування спіронолактону не рекомендовано у пацієнтів, які приймають абіратерон.Спосіб застосування та дозиДози Рекомендована добова доза препарату Абірат становить 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз на день за 1 годину до їди або через 2 години після їди. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води. Препарат Абірат застосовується разом із низькими дозами преднізолону. Рекомендована доза преднізолону становить 10 мг на добу. Препарат Абірат не можна приймати з їжею. Протягом 1 години після прийому препарату не рекомендується їда. До початку лікування препаратом Абірат, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім щомісяця слід вимірювати активність сироваткових трансаміназ та концентрацію білірубіну. Артеріальний тиск, концентрацію калію в крові та ступінь затримки рідини в організмі слід оцінювати щомісяця. При пропущенні чергової добової дози препарату Абірат®, преднізолону наступного дня слід прийняти звичайну дозу пропущеного препарату. Корекція дози у пацієнтів із порушенням функції печінки Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку абіратерону при неодноразовому застосуванні у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому неможливо передбачити необхідну корекцію дози. Препарат Абірат не можна призначати пацієнтам з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Якщо в ході лікування препаратом у пацієнтів розвинулися ознаки гепатотоксичності (підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (ACT), що в 5 разів перевищує верхню межу норми, або концентрації білірубіну, в 3 рази перевищує верхню межу норми), терапію слід нормалізації показників функції печінки Повторну терапію у пацієнтів з нормалізованими показниками функції печінки можна розпочати із зменшеною дозою 500 мг (2 таблетки) 1 раз на день. У цьому випадку контроль активності сироваткових трансаміназ та концентрації білірубіну повинен здійснюватися щонайменше кожні 2 тижні протягом 3 місяців, а потім - щомісяця. Якщо ознаки гепатотоксичності виникають при дозі 500 мг, терапію препаратом Абірат слід припинити. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність АЛТ або ACT перевищує верхню межу норми у 20 разів), препарат Абірат слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Особливі групи пацієнтів Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Для пацієнтів, які мають до початку лікування порушення функцій печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю), корекція дози абіратерону не потрібна. Застосування абіратрону у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня, клас В та С за класифікацією Чайлд-П'ю протипоказано. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Тим не менш, застосування абіратерону у пацієнтів з раком передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня протипоказано, оскільки клінічних даних щодо застосування препарату Абірат у таких пацієнтів відсутні. Діти Для дітей застосування препарату Абірат неактуальне, оскільки у даної вікової категорії не буває раку передміхурової залози.ПередозуванняДані щодо передозування абіратерону обмежені. Специфічного антидоту немає. У разі передозування прийом абіратерону слід припинити. Слід проводити загальні підтримувальні заходи, включаючи контроль аритмії. Також слід контролювати функцію печінки.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрийом абіратерону одночасно з їжею значно збільшує його всмоктування. Ефективність та безпека абіратерону, прийнятого з їжею, не встановлено. Абіратерон не можна приймати з їжею. Підвищення артеріального тиску, гіпокаліємія, затримка рідини та серцева недостатність внаслідок надлишку мінералокортикоїдів. Застосування абіратерону може спричинити підвищення артеріального тиску, гіпокаліємію та затримку рідини через підвищення концентрації мінералокортикоїдів внаслідок інгібування ферменту CYP17. Прийом глюкокортикостероїдів (ГКС) послаблює стимулюючу дію адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та тяжкості цих побічних реакцій. Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів, клінічний стан яких може погіршуватися при підвищенні артеріального тиску, розвитку гіпокаліємії або затримці рідини в організмі (наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, із шлуночковою аритмією, тяжкою або нестабільною стенокардією та порушеннями функції нирок). Абіратерон слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Безпека абіратерону у пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка Перед початком застосування абіратерону слід скоригувати гіпокаліємію та підвищення артеріального тиску. Артеріальний тиск, концентрацію калію в плазмі та ступінь затримки рідини слід контролювати як мінімум 1 раз на місяць. Гепатотоксичність та порушення функції печінки У клінічних дослідженнях зареєстровано виражене підвищення активності печінкових ферментів, що вимагало відміни або корекції дози абіратерону. Активність сироваткових трансаміназ та білірубіну слід вимірювати до початку застосування абіратерону кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім щомісяця. При розвитку клінічних симптомів та ознак, що дозволяють припустити порушення функції печінки, слід негайно виміряти активність сироваткових трансаміназ. При підвищенні активності АЛТ або ACT у 5 разів вище за верхню межу норми або концентрації білірубіну в 3 рази вище за верхню межу норми застосування абіратерону слід негайно припинити, і слід ретельно контролювати функцію печінки. Абиратерон можна застосовувати знову тільки після повернення показників функції печінки до вихідних значень і лише за умови нижчих доз. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність АЛТ або ACT перевищує верхню межу норми у 20 разів), абіратерон слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку неодноразового застосування абіратерону у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому необхідність корекції дози неможливо передбачити. Застосування абіратерону у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня протипоказано. Жінки із збереженим репродуктивним потенціалом Абіратерон не призначений для застосування у жінок. Передбачається, що прийом інгібіторів CYP17 вагітними жінками змінить концентрацію гормонів, що може вплинути на розвиток плода. Для запобігання випадковому впливу вагітні або здатні завагітніти жінки не повинні працювати з абітареоном без рукавичок. Контрацепція у чоловіків та жінок Невідомо, чи є абіратерон або його метаболіти в спермі. Необхідно використовувати презерватив, якщо планується статевий акт із вагітною жінкою. Якщо статевий акт планується із жінкою із збереженим репродуктивним потенціалом, необхідно використовувати презерватив поряд з іншими ефективними методами контрацепції. Здатність до зачаття Дослідження токсичної дії абіратерону на репродуктивну систему не проводилося, даних про вплив препарату на здатність до зачаття немає. Скасування кортикостероїдів та купірування стресових ситуацій При відміні преднізолону слід виявляти обережність та контролювати ознаки недостатності функції кори надниркових залоз. Якщо застосування абіратерону триває після відміни кортикостероїдів, слід контролювати прояв симптомів надлишку мінералокортикоїдів. У пацієнтів, які отримують преднізолон, при розвитку стресових ситуацій може знадобитися підвищена доза кортикостероїдів перед, під час та після стресової ситуації. Щільність кісткової тканини У чоловіків з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози може спостерігатися зниження щільності кісткової тканини. При одночасному застосуванні абіратерону та кортикостероїдів цей ефект може посилюватися. Попереднє застосування кетоконазолу У пацієнтів, які раніше отримували кетоконазол для терапії раку простати, може очікувати нижчий рівень відповіді на терапію абіратерону. Гіперглікемія Застосування глюкози може призводити до гіперглікемії, тому у пацієнтів з цукровим діабетом необхідно часто вимірювати концентрацію глюкози в крові. Одночасне призначення абіратерону та хіміотерапії Безпека та ефективність одночасного призначення абіратерону та цитотоксичної хіміотерапії не встановлені. Вплив на кістково-м'язову систему При застосуванні абіратерону було зареєстровано випадки міопатії. У деяких пацієнтів спостерігався рабдоміоліз із нирковою недостатністю. Найчастіше зазначені стани розвивалися протягом першого місяця лікування, а після відміни абіратерону відбувалося відновлення. Слід бути обережними при одночасному застосуванні абіратерону та інших препаратів, здатних викликати міопатію/рабдоміоліз. Інформація про деякі допоміжні речовини, що входять до складу препарату Абірат® Цей лікарський препарат містить лактозу. Препарат Абірат слід приймати з обережністю пацієнтам з непереносимістю лактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Даний лікарський препарат містить більше 1 ммоль (27,2 мг) натрію в кожній дозі (4 таблетки), що необхідно брати до уваги при лікуванні пацієнтів, які отримують дієту з контрольованим вмістом натрію. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Абіратерон не впливає або надає незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, що рухаються.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: абіратерону ацетат – 250,00 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 198,65 мг, целюлоза мікрокристалічна 141,22 мг, кроскармелоза натрію 42,90 мг, повідон-К30 35,75 мг, натрію лаурилсульфат 28,60 мг, магнію стеа3 15 мг. По 120 таблеток у банку полімерну для лікарських засобів, закупорену кришкою. Кожну банку разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаІнші антагоністи гормонів та їх інші аналоги.ФармакокінетикаАбіратерону ацетат in vivo швидко перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Абсорбція При пероральному застосуванні абіратерону ацетату натщесерце час досягнення максимальної концентрації (Тmах) у плазмі крові становить приблизно 2 години. ) та 17-кратному збільшенню максимальної концентрації (Сmах) абіратерону, залежно від жирності прийнятої їжі. Зважаючи на нормальну різноманітність вмісту та складу їжі, прийом абіратерону ацетату з їжею має здатність надавати різноманітний системний вплив. Тому препарат Абіратерон НВ не можна приймати з їжею. Розподіл Зв'язування з білками міченого плазми 14С-абіратерону становить 99,8%. Здається обсяг розподілу (Vd) становить приблизно 5 630 л, що свідчить про те, що абіратерон активно розподіляється в периферичних тканинах. Метаболізм При пероральному застосуванні 14С-абіратерону ацетату, абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, який у свою чергу піддається метаболізму, включаючи сульфатування, гідроксилювання та окиснення, головним чином у печінці. Більшість циркулюючого 14С-абіратерону ацетату (приблизно 92%) була у формі метаболітів абіратерону. З 15 метаболітів, що піддаються виявленню, на кожен з двох основних метаболітів - абіратерону сульфат і N-оксид абіратерону сульфат - припадало по 43% загальної радіоактивності. Виведення За даними досліджень, проведених за участю здорових добровольців, середній Т1/2 абіратерону в плазмі складає приблизно 15 год. Основними речовинами, знайденими у фекаліях, були незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55% та 22% введеної дози відповідно). Особливі групи пацієнтів Пацієнти з печінковою недостатністю Фармакокінетика абіратерону ацетату вивчалася у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А та В за класифікацією Чайлд-П'ю відповідно) та у здорових добровольців. Системна дія абіратерону ацетату після одноразового застосування внутрішньо в дозі 1 г збільшувалася приблизно на 11% у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та на 260% у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Середній Т1/2 абіратерону збільшується приблизно до 18 годин у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та приблизно до 19 годин у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Для пацієнтів, які мають легкий ступінь печінкової недостатності, корекція дози препарату не потрібна.Препарат Абіратерон НВ не рекомендується призначати пацієнтам з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (клас В або С по Чайлд-П'ю), оскільки в цьому випадку неможливо передбачити необхідну корекцію дози. Тому препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, лише якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам із тяжкою недостатністю функції печінки. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози.Тому препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, лише якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам із тяжкою недостатністю функції печінки. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози.Тому препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, лише якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам із тяжкою недостатністю функції печінки. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю Фармакокінетику абіратерону ацетату порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують стандартну схему гемодіалізу, та у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системна дія абіратерону ацетату після прийому внутрішньо в дозі 1 г у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують гемодіаліз, не збільшувалася. Слід з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, хворим на рак передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки клінічні дані щодо застосування препарату Абіратерон НВ у таких пацієнтів відсутні. Вплив на інтервал QT Встановлено, що препарат Абіратерон НВ не впливає на інтервал QT/QTc.ФармакодинамікаМеханізм дії Абіратерону ацетат in vivo перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Зокрема, абіратерон селективно пригнічує активність ферменту 17-гідроксилази/С17,20-ліази (CYP17). Цей фермент експресується і є необхідним для біосинтезу андрогенів у яєчках, надниркових залозах і клітинах пухлини передміхурової залози. CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону шляхом 17α-гідроксилування та розриву зв'язку З 17,20 у попередники тестостерону: дегідроепіандростерон та андростендіон, відповідно. Гальмування активності CYP17 також супроводжується посиленням синтезу мінералокортикоїдів у надниркових залозах. Андрогенчутливий рак передміхурової залози реагує на лікування, що знижує концентрацію андрогенів. Антиандрогенна терапія, наприклад, застосування агоністів люліберину або проведення орхідектомії, послаблюють синтез андрогенів у яєчках, але не впливають на синтез андрогенів у надниркових залозах та пухлинах. Застосування абіратерону ацетату спільно з агоністами люліберину (або орхідектомією) знижує концентрацію тестостерону в сироватці крові до рівня нижче за поріг визначення. Фармакодинаміка Абіратерону ацетат знижує концентрацію тестостерону та інших андрогенів у сироватці нижче за ті показники, які вдається отримати на фоні застосування агоністів люліберину або після орхідектомії. Це відбувається через селективне інгібування ферменту CYP17, який потрібний для біосинтезу андрогенів. Концентрація простатспецифічного антигену (ПСА) є біомаркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. Аналгетичний ефект Частка пацієнтів, у яких відзначався паліативний аналгетичний ефект, була достовірно вищою при використанні абіратерону ацетату порівняно з групою плацебо. Крім того, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, відзначалося прогресування больового синдрому. Ризик розвитку кісткових ускладнень У порівнянні з групою плацебо, у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, відзначалися випадки ураження кісткової тканини, до яких були віднесені патологічний перелом, спінальна компресія, паліативне опромінення кістки, хірургічне лікування кістки.Показання до застосуванняПрепарат Абіратерон НВ у комбінації з преднізолоном призначений для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активного компонента або будь-якої допоміжної речовини препарату; дитячий вік до 18 років; тяжке порушення функції печінки. З обережністю: дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція; слід з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, хворим на рак передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (клінічні дані про застосування препарату Абіратерон НВ у таких пацієнтів відсутні); слід виявляти обережність при лікуванні хворих, стан яких може погіршуватися при підвищенні артеріального тиску або розвитку гіпокаліємії (наприклад, хворі з серцевою недостатністю, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або шлуночковою аритмією, фракцією викиду лівого шлуночка менше 50%, серцевою недостатністю III-IV функціонально класифікації (NYHA).Вагітність та лактаціяПрепарат Абіратерон НВ не застосовується у жінок. Даних щодо застосування препарату Абіратерон НВ у вагітних жінок немає. Препарат Абіратерон НВ протипоказаний вагітним та здатним завагітніти жінкам. Передбачається, що прийом інгібіторів СYР вагітними жінками змінить концентрацію гормонів, що може вплинути на розвиток плода. Для запобігання випадковому впливу вагітні або здатні завагітніти жінки не повинні працювати з препаратом без рукавичок. Невідомо, чи виводиться абіратерону ацетат чи його метаболіти із молоком.Побічна діяНайчастішими небажаними явищами при лікуванні препаратом Абіратерон НВ є периферичні набряки, гіпокаліємія, підвищення артеріального тиску, інфекції сечовивідних шляхів, гематурія, збільшення активності аспартатамінотрансферази, збільшення активності аланінамінотрансферази, диспепсія, переломи. Небажані реакції систематизовані щодо кожної із систем органів з використанням наступних класифікацій частоти народження: дуже часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; рідко ≥1/10000, < 1/1000; дуже рідко < 1/10 000, включаючи поодинокі випадки. Інфекційні захворювання: Дуже часто – інфекції сечовивідних шляхів; часто – сепсис. Порушення з боку ендокринної системи: Нечасто – недостатність функції надниркових залоз. Вплив на результати лабораторного дослідження: Дуже часто - гіпокаліємія; часто - гіпертригліцеридемія, підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності аспартатамінотрансферази. Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: Часто – переломи (за винятком патологічних переломів); нечасто – рабдоміоліз, міопатія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: Часто – гематурія. Порушення з боку серцево-судинної системи: Дуже часто – підвищення артеріального тиску; часто – серцева недостатність, у т.ч. гостра серцева недостатність, лівошлуночкова недостатність, зменшення фракції викиду лівого шлуночка, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія; частота невідома – інфаркт міокарда. Порушення з боку дихальної системи: Рідко – алергічний альвеоліт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея; часто – диспепсія. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Рідко – блискавичний гепатит, гостра печінкова недостатність. Загальні порушення: Дуже часто – периферичні набряки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Часто – шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиПотенційний вплив інших препаратів на дію абіратерону При дослідженні фармакокінетичної взаємодії сильного індуктора ізоферменту CYP3A4 на здорових добровольцях - рифампіцину 600 мг на день протягом 6 днів, а потім разової дози абіратерону ацетату 1000 мг, середня плазмова AUC∞ абіратерону знижувалася на 5. Слід уникати сумісного застосування препарату Абіратерону НВ та сильних індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад: фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал). Призначення цієї групи препаратів можливе лише після ретельної оцінки клінічної ефективності. Потенційний вплив препарату Абіратерон НВ на дію інших лікарських засобів Абіратерон пригнічує "печінкові" ізоферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів - CYP2D6 та CYP2C8. У клінічному дослідженні щодо ефективності абіратерону ацетату (плюс преднізон) на одну дозу субстрату декстрометорфан CYP2D6 системний вплив декстрометорфану, активного метаболіту дектрометорфану, збільшився приблизно на 33%. Рекомендується з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, які отримують препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6, особливо це стосується препаратів з вузьким терапевтичним індексом. У таких випадках слід розглянути можливість зниження дози препаратів з вузьким терапевтичним індексом, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6, у тому числі таких як метопролол, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон і трамадол. У такому ж дослідженні щодо ефективності абіратерону ацетату (плюс преднізон) на одну дозу CYP1A2 субстрату теофіліну не спостерігалося системного впливу субстрату теофіліну. У дослідженні CYP2C8 взаємодії препарат-препарат на здорових суб'єктах, AUC піоглітазону була збільшена на 46% і AUCs M-III та M-IV, кожного з активних метаболітів піоглітазону, знизилася на 10% при введенні піоглітазону разом з однією дозою абіратерону ацету. Хоча ці результати показують, що не очікується клінічно значущих збільшення впливу, якщо препарат Абіратерон НВ застосовують у поєднанні з іншими препаратами, які елімінуються переважно CYP2C8, пацієнти повинні спостерігатися на наявність ознак токсичності, пов'язаних з субстратом CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом, якщо використовується одночасно з препаратом Абіратерон НВ. Спільне застосування зі спіронолактоном Спіронолактон зв'язується з рецепторами андрогенів та може сприяти підвищенню концентрації ПСА. Застосування спіронолактону не рекомендовано у пацієнтів, які застосовують Абіратерон НВ.Спосіб застосування та дозиВсередину, один раз на день за 1 годину до або через 2 години після їди. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води. Добова доза препарату Абіратерон НВ, що рекомендується, становить 1 г (4 таблетки по 250 мг). Препарат Абіратерон НВ застосовується разом із низькими дозами преднізолону. Рекомендована доза преднізолону становить 10 мг на добу. Препарат Абіратерон не можна приймати з їжею. Протягом 1 години після прийому препарату не рекомендується прийом їжі. До початку лікування препаратом Абіратерон НВ, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім щомісяця слід вимірювати активність сироваткових трансаміназ та концентрацію білірубіну. Артеріальний тиск, концентрацію калію в крові та ступінь затримки рідини в організмі слід оцінювати щомісяця. При пропущенні чергової добової дози препарату Абіратерон НВ, преднізолону наступного дня слід прийняти звичайну дозу пропущеного препарату. Корекція дози у пацієнтів із порушенням функції печінки Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку абіратерону ацетату при неодноразовому застосуванні у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому неможливо передбачити необхідну корекцію дози. Препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, і лише у випадку, якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Якщо в ході лікування препаратом у пацієнтів розвинулися ознаки гепатотоксичності (підвищення активності аланінамінотрансферази в 5 разів вище за верхню межу норми або концентрації білірубіну в 3 рази вище за верхню межу норми), терапію слід негайно припинити до повної нормалізації показників функції печінки. Повторну терапію у пацієнтів з нормалізованими показниками функції печінки можна розпочати із зменшеною дозою 500 мг (2 таблетки) 1 раз на день. У цьому випадку контроль активності сироваткових трансаміназ та концентрації білірубіну повинен здійснюватися щонайменше кожні 2 тижні протягом 3 місяців, а потім - щомісяця. Якщо ознаки гепатотоксичності виникають при дозі 500 мг, терапію препаратом Абіратерон НВ слід припинити. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність аланінамінотрансферази перевищує верхню межу норми у 20 разів), препарат Абіратерон НВ слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Особливі групи пацієнтів Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Для хворих, які мають до початку лікування порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю), корекція дози препарату не потрібна. Препарат Абіратерон НВ не можна застосовувати у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (клас В та С за класифікацією Чайлд-П'ю). Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Для хворих з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Проте слід з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, хворим на рак передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки клінічні дані про застосування препарату Абіратерон НВ у таких пацієнтів відсутні. Діти Для дітей застосування препарату Абіратерон НВ неактуальне, оскільки у цієї вікової категорії немає раку передміхурової залози.ПередозуванняДані щодо передозування препаратом Абіратерон НВ обмежені. Специфічного антидоту немає. У разі передозування прийом препарату Абіратерон НВ слід припинити та проводити загальні підтримувальні заходи, включаючи контроль аритмії. Також слід контролювати функцію печінки.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрийом препарату Абіратерон НВ одночасно з їжею значно збільшує всмоктування абіратерону ацетату. Ефективність та безпека препарату Абіратерон НВ, прийнятого з їжею, не встановлена. Препарат Абіратерон НВ не можна приймати з їжею. Підвищення артеріального тиску, гіпокаліємія та затримка рідини внаслідок надлишку мінералокортикоїдів Препарат Абіратерон НВ може спричинити підвищення артеріального тиску, гіпокаліємію та затримку рідини через підвищення концентрації мінералокортикоїдів внаслідок інгібування ферменту CYP17. Прийом кортикостероїдів послаблює стимулюючу дію адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та тяжкості цих побічних реакцій. Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів, клінічний стан яких може погіршитися при підвищенні артеріального тиску, розвитку гіпокаліємії або затримці рідини в організмі (наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю, недавно перенесеним інфарктом міокарда або шлуночковою аритмією). Препарат Абіратерон НВ слід з обережністю призначати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Безпека препарату у пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка Артеріальний тиск, концентрацію калію в плазмі крові та ступінь затримки рідини слід контролювати щонайменше один раз на місяць. Гепатотоксичність У клінічних дослідженнях зареєстровано виражене підвищення активності печінкових ферментів, що вимагало відміни або корекції дози препарату. Активність сироваткових трансаміназ та білірубіну слід вимірювати до початку застосування препарату Абіратерон, кожні 2 тижні у перші 3 місяці лікування, а потім щомісяця. При розвитку клінічних симптомів та ознак, що дозволяють припустити порушення функції печінки, слід негайно виміряти активність сироваткових трансаміназ, зокрема аланінамінотрансферази. При підвищенні активності аланінамінотрансферази в 5 разів вище верхньої межі норми або концентрації білірубіну в 3 рази вище верхньої межі норми застосування препарату Абіратерон НВ слід негайно припинити та ретельно контролювати функцію печінки. Препарат Абіратерон НВ можна застосовувати знову лише після повернення показників функції печінки до вихідних значень та лише при лікуванні нижчими дозами. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність аланінамінотрансферази перевищує верхню межу норми у 20 разів), препарат Абіратерон НВ слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку неодноразового застосування абіратерону ацетату у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому необхідність корекції дози неможливо передбачити. Препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функцій печінки помірного ступеня, лише у випадку, якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня. Жінки дітородного віку Препарат Абіратерон НВ не призначений для застосування у жінок. Передбачається, що прийом інгібіторів CYP17 вагітними жінками змінить концентрацію гормонів, що може вплинути на розвиток плода. Для запобігання випадковому впливу вагітні або здатні завагітніти жінки не повинні працювати з препаратом без рукавичок. Контрацепція у чоловіків та жінок Невідомо, чи є абіратерону ацетат або його метаболіти в спермі. Необхідно використовувати презерватив, якщо планується статевий акт із вагітною жінкою. Якщо статевий акт планується із жінкою дітородного віку, необхідно використовувати презерватив поряд з іншими ефективними методами контрацепції. Здатність до зачаття Дослідження токсичності абіратерону ацетату для репродуктивної системи не проводилися, даних щодо впливу препарату на здатність до зачаття немає. Скасування глюкокортикостероїдів та усунення стресових ситуацій При відміні преднізолону слід виявляти обережність та контролювати ознаки недостатності функції кори надниркових залоз. Якщо застосування препарату Абіратерон НВ триває після відміни глюкокортикостероїдів, слід контролювати появу симптомів надлишку мінералокортикоїдів. У пацієнтів, які отримують преднізолон, при розвитку стресових ситуацій може знадобитися підвищена доза глюкокортикостероїдів перед, під час та після стресової ситуації. Одночасне призначення препарату Абіратерон НВ та хіміотерапії Безпека та ефективність одночасного призначення препарату Абіратерон НВ та цитотоксичної хіміотерапії не встановлені. Інформація про деякі допоміжні речовини, що входять до складу препарату Абіратерон НВ Цей лікарський препарат містить 1 ммоль (27,2 мг) натрію в кожній дозі (4 табл.), що необхідно брати до уваги при лікуванні пацієнтів, які отримують дієту з контрольованим вмістом натрію. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Абіратерон НВ не впливає або мало значний вплив на здатність керувати автомобілем і рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат: речовини: паклітаксел 100 мг, альбумін людини ~ 900 мг. По 100 мг у флакони прозорого скла, тип I, місткістю 50 мл, закупорені гумовими пробками з алюмінієвими фіксаторами та покриті знімними пластиковими ковпачками. По 1 флакону з інструкцією із застосування в картонну коробку з контролем першого розтину (спеціальний стікер).Опис лікарської формиЛіофілізований порошок або пориста маса білого або білого із жовтуватим відтінком кольору. Після розчинення: напівпрозора однорідна суспензія білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика (ФК) паклітакселу була вивчена у клінічних дослідженнях при 30-хвилинній та 180-хвилинній інфузіях препарату Абраксан у дозах від 80 до 375 мг/м2. Значення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) для паклітакселу зростали лінійно від 2653 нг-ч/мл до 16736 нг-ч/мл у діапазоні доз від 80 до 300 мг/м2. У дослідженні за участю пацієнтів з поширеними солідними пухлинами параметри ФК паклітакселу після внутрішньовенного введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 протягом 30 хвилин порівнювали з параметрами ФК після введення паклітакселу на основі розчинника у дозі 175 мг/м2 протягом 3 годин. . Виходячи з результатів аналізу без урахування компаргментів, кліренс паклітакселу (43%) та обсяг його розподілу (53%) був вищим при введенні препарату Абраксан®, ніж паклітакселу на основі розчинника. Відмінностей термінального періоду напіввиведення зареєстровано був. У ході дослідження багаторазового внутрішньовенного введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 12 пацієнтам внутрішньо-індивідуальна варіабельність значень системної експозиції паклітакселу (AUC) склала 19% (розкид значень = 3,21% - 27,70%). Ознак кумуляції паклітакселу під час проведення кількох курсів терапії не реєструвалося. Розподіл Після введення препарату Абраксан® пацієнтам із солідними пухлинами паклітаксел рівномірно розподілявся у клітинах крові та плазмі та на 94% зв'язувався з білками плазми. Зв'язування паклітакселу з білками оцінювалося методом ультрафільтрації в рамках порівняльного дослідження в одного і того ж пацієнта. Частка вільного паклітакселу була достовірно вищою при застосуванні Абраксану (6,2%), ніж при введенні паклітакселу на основі розчинника (2,3%). Це забезпечувало значно вищі значення експозиції незв'язаної фракції паклітакселу при введенні препарату Абраксан, ніж паклітакселу на основі розчинника, навіть при порівнянних значеннях загальної експозиції. Цей феномен, ймовірно, обумовлений відсутністю зв'язування паклітакселу з міцелами Cremophor EL, що спостерігається при використанні паклітакселу на основі розчинника. Згідно з опублікованими дослідженнями, в яких оцінювали in vitro зв'язок паклітакселу (у концентраціях від 0,1 до 50 мкг/мл) з білками плазми крові людини, присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливала на зв'язок паклітакселу з білками плазми крові. Враховуючи результати популяційного аналізу ФК даних, загальний обсяг розподілу становить приблизно 1741 л; великий обсяг розподілу вказує на інтенсивний позасудинний розподіл та/або зв'язування паклітакселу з білками тканини. Метаболізм та виведення У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки та зрізів тканин людини було показано, що паклітаксел метаболізується переважно з утворенням 6α-гідроксипаклітакселу, а також двох додаткових метаболітів, присутніх у менших кількостях (3'-n-гідроксипаклітакселу та 6α-3'-n- дигідроксипаклітакселу). Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 та обома CYP2C8 та CYP3A4 відповідно. У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози після внутрішньовенного краплинного введення препарату Абраксан® протягом 30 хвилин у дозі 260 мг/м2 середня кумулятивна екскреція нирками незміненої активної речовини відповідала 4% загальної введеної дози препарату; менше 1% від введеної дози припадало на метаболіти 6α-гідроксипаклітаксел і 3'-n-гідроксипаклітаксел, що виділяються нирками, що свідчить про значний позанирковий кліренс препарату. Паклітаксел переважно елімінується за допомогою печінкового метаболізму та екскреції з жовчю. При введенні препарату в терапевтичній дозі від 80 мг до 300 мг/м2 середній плазмовий кліренс паклітакселу варіюється від 13 до 30 л/год/м2, а середній термінальний період напіввиведення коливається від 13 до 27 годин. Порушення функції печінки Результати проведених клінічних досліджень продемонстрували, що печінкова недостатність легкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1 до ≤1,5 ​​х верхня межа норми, ВГН) не впливала на клінічно значний вплив на параметри ФК паклітакселу. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін >1,5 до ≤3 х ВГН) та тяжкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >3 до ≤5 х ВГН) відмічено зниження максимальної швидкості елімінації паклітакселу на 22%-26% та збільшення середнього значення AUC паклітакселу приблизно 20%. Печінкова недостатність не впливала на середнє значення Смах паклітакселу. Крім того, елімінація паклітакселу обернено пропорційно корелювала з показниками загального білірубіну, і прямо пропорційно з показниками концентрації альбуміну в плазмі крові. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання показало відсутність кореляції між функцією печінки (за даними вихідної концентрації альбуміну або загального білірубіну) та нейтропенією з урахуванням експозиції препарату Абраксан®. ФК аналіз не проводили у пацієнтів із загальним білірубіном >5 х ВГН або пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози. Порушення функції нирок Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від ≥30 до Літні пацієнти До популяційного аналізу ФК препарату Абраксан® були включені дані пацієнтів віком від 24 до 85 років. Його результати показали, що вік не істотно впливає на максимальну швидкість елімінації та системну експозицію (AUC і Сmах) паклітакселу. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання з використанням даних 125 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показало, що пацієнти віком ≥65 років можуть бути схильні до розвитку нейтропенії протягом першого циклу терапії, хоча вік не впливав на експозицію паклітакселу в плазмі. Інші внутрішні фактори Популяційний аналіз ФК препарату Абраксан® продемонстрував, що стать, раса (монголоїдна у порівнянні з європеоїдною) та тип солідних пухлин не мають клінічно значущого впливу на системну експозицію (AUC та Сmах) паклітакселу. AUC паклітакселу у пацієнтів із вагою тіла 50 кг приблизно на 25% нижче, ніж у пацієнтів із вагою тіла 75 кг. Клінічна значимість цих даних невідома. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний потенціал паклітакселу не вивчений. Однак, на підставі опублікованих даних паклітаксел є потенційно канцерогенним та генотоксичним агентом при застосуванні у клінічних дозах, що визначається його фармакодинамічним ефектом. Кластогенна дія паклітакселу була продемонстрована як in vitro (у тесті хромосомних аберацій на лімфоцитах людини), так і in vivo (у мікроядерному тесті на мишах). Було показано, що паклітаксел був генотоксичним in vivo (у мікроядерному тесті на мишах), проте не був мутагенним у тесті Еймса або в тесті генних мутацій на клітинах яєчників китайського хом'ячка/гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферазою (CHO/HGP Паклітаксел у дозах нижче терапевтичних для людини асоціювався зі зниженням фертильності при введенні до та під час періоду спарювання у самців та самок щурів, а також із фетотоксичністю. Результати дослідження препарату Абраксан® на тваринах продемонстрували незворотний токсичний вплив препарату на репродуктивні органи самців при клінічно значущих значеннях експозиції. Паклітаксел та/або його метаболіти виділялися в молоко щурів. Після внутрішньовенного введення радіоактивного паклітакселу щурам на 9-10 день після пологів концентрація радіоактивного препарату в молоці була вищою, ніж у плазмі, і знижувалася паралельно з концентрацією в плазмі.ФармакодинамікаМеханізм дії Механізм дії паклітакселу заснований на його здатності стимулювати складання мікротрубочок мітотичного веретена з димерних молекул тубуліна і стабілізувати мікротрубочку, пригнічуючи їх деполімеризацію. Це призводить до придушення нормальної динамічної реорганізації мікротубулярної мережі в інтерфазі мітозу, а також викликає утворення аномальних скупчень мікротрубочок протягом всього клітинного циклу і поява множинних зоряних скупчень (астерів) у фазі мітозу. Препарат Абраксан містить нанодисперсний паклітаксел, стабілізований альбуміном, з розміром наночастинок приблизно 130 нм, у складі яких паклітаксел знаходиться в некристалічному (аморфному) стані. Після внутрішньовенного введення наночастинки швидко дисоціюють з утворенням розчинних комплексів паклітакселу, пов'язаного з альбуміном, приблизно розмір яких становить 10 нм. Відомо, що альбумін регулює процеси трансендотеліального перенесення компонентів плазми, і в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що присутність альбуміну в препараті Абраксан стимулює транспорт паклітакселу через шар клітин ендотелію. Була висловлена ​​гіпотеза про те, що трансендотеліальний транспорт опосередкований транспортером альбуміну gp-60, і відзначається підвищення кумулювання паклітакселу в пухлини внаслідок наявності альбумін-зв'язуючого білка - кислого секретованого білка, багатого на цистеїн (SPARC).Показання до застосуванняТерапія другої та наступних ліній у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, рефрактерним до стандартної антрациклін-містить комбінованої хіміотерапії (або за наявності протипоказань), а також при рецидиві захворювання протягом 6 місяців після завершення ад'ювантної хіміотерапії. Препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном показаний як терапія першої лінії у дорослих пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість (до паклітакселу та альбуміну людини), нейтропенія (менше 1500 клітин/мм3), тяжкі порушення функції печінки, вагітність, період грудного вигодовування, дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо безпеки та ефективності), спільне застосування з індукторами ізоферментів або CYP3A4, печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня тяжкості у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, ниркова недостатність тяжкого ступеня тяжкості та термінальної стадії, концентрація білірубіну >5 х ВГН або ACT >10 х ВГН. З обережністю: при пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі після хіміо- або променевої терапії), печінкової недостатності середнього та тяжкого ступеня тяжкості у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, захворюваннях серця та легень, попередньої терапії антрациклінами, нейропатії, гострих інфекцій застосування з інгібіторами ізоферментів CYP2C8 та CYP3A4.Вагітність та лактаціяВагітність Є лише обмежені дані про застосування паклітакселу у вагітних. Передбачається, що при призначенні під час вагітності паклітаксел спричиняє тяжкі вроджені дефекти. У дослідженнях на тваринах показано репродуктивну токсичність препарату. Жінкам із збереженим дітородним потенціалом необхідно провести тест на вагітність перед початком лікування препаратом Абраксан®. Застосування препарату Абраксан при вагітності протипоказане. Жінки із збереженим дітородним потенціалом мають використовувати надійні способи контрацепції. Період грудного вигодовування Паклітаксел та/або його метаболіти виділялися в молоко щурів. Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко. Враховуючи можливі серйозні побічні реакції у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, препарат Абраксан протипоказаний жінкам, що годують. Жінки, яким показано лікування препаратом Абраксан, повинні припинити годування груддю. Фертильність У дослідженнях in vivo встановлено, що паклітаксел має генотоксичну, тератогенну, ембріо- та фетотоксичну дію, а також знижує репродуктивну функцію як у самців (атрофія/дегенерація яєчок), так і у самок (зниження кількості випадків вагітності та збільшення кількості випадків загибелі ембріонів) . Препарат Абраксан викликає безпліддя у самців щурів. Враховуючи результати досліджень на тваринах, чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена. Тому чоловікам слід рекомендувати розглянути можливість консервації зразків власної сперми перед початком лікування з огляду на небезпеку розвитку необоротної безплідності на фоні лікування препаратом Абраксан®.Побічна діяНайчастішими та клінічно значущими НЛР, що розвиваються на фоні застосування препарату Абраксан®, були нейтропенія, периферична нейропатія, артралгія/міалгія та порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Нижче описані НЛР, зареєстровані на фоні лікування препаратом Абраксан® - як монотерагша та в комбінації з гемцитабіном - за всіма можливими показаннями. Для оцінки частоти виникнення НЛР препарату у цій інструкції використовуються такі терміни: дуже часто (≥1/10), часто ( Рак молочної залози (монотерапія препаратом Абраксан®) Інфекційні та паразитарні захворювання Часто: інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, фолікуліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз, синусит. Нечасто: кандидоз слизової оболонки порожнини рота, назофарингіт, флегмона, простий герпес, вірусні інфекції, пневмонія, інфекції, асоційовані із застосуванням катетера, грибкові інфекції, оперізуючий лишай, інфекційні ускладнення в місці ін'єкції, сепс. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Нечасто: метастатичний біль, некроз пухлини. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення. Часто: фебрильна нейтропенія. Рідко: панцитопенія. Порушення з боку імунної системи Нечасто: реакції гіперчутливості. Рідко: тяжкі реакції гіперчутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже часто: анорексія. Часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія. Нечасто: гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбуміємія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія. Порушення психіки Часто: безсоння, депресія, тривожність. Нечасто: занепокоєння. Порушення з боку нервової системи Найчастіше: периферична нейропатія, нейропатія, гіпестезія, парестезія. Часто: периферична сенсорна нейропатія, біль голови, дисгевзія, запаморочення, периферична моторна нейропатія, атаксія, сенсорні порушення, підвищена сонливість. Нечасто: полінейропатія, арефлексія, дискінезія, гіпорефлексія, невралгія, втрата чутливості, непритомність, постуральне запаморочення, нейрогенний біль, тремор. Порушення з боку органу зору Часто: підвищене сльозовиділення, помутніння зору, синдром "сухого ока", сухий кератокон'юнктивіт, мадароз. Нечасто: подразнення очей, біль у власних очах, порушення зору, зниження гостроти зору, кон'юнктивіт, порушення візуального сприйняття, свербіння у власних очах, кератит. Рідко: кістозний макулярний отек2. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Часто вертиго. Нечасто: біль у вухах, шум у вухах. Порушення з боку серця Часто: тахікардія, аритмія, суправентрикулярна тахікардія. Рідко брадикардія, зупинка серця, дисфункція лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, атріовентрикулярна блокада2. Порушення з боку судин Часто: гіперемія, "припливи" крові, підвищення артеріального тиску (АТ), лімфатичні набряки. Нечасто: зниження артеріального тиску; "холодні" кінцівки, ортостатична гіпотензія. Рідко: тромбози. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: інтерстиціальний пневмоніт3, задишка, носова кровотеча, фаринго-ларингеальний біль, кашель, риніт, ринорея. Нечасто: кашель з мокротою, задишка при фізичному навантаженні, набряк слизової оболонки придаткових пазух носа, ослаблене дихання, плевральний випіт, алергічний риніт, захриплість, сухість/закладеність носа, свистяче дихання, тромбоемболія/емболія легеневої. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, стоматит. Часто: біль у животі, здуття живота, біль у епігастральній ділянці, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гіпостезія слизової оболонки порожнини рота. Нечасто: дисфагія, метеоризм, глоссалгія, сухість рота, біль у яснах, рідкий випорожнення, езофагіт, біль унизу живота, виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота, біль у роті, ректальна кровотеча. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Нечасто: гепатомегалія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто: алопеція, висипання на шкірі. Часто: пошкодження нігтів, свербіж, сухість шкіри, еритема, ураження нігтьових пластин (зміни пігментації або знебарвлення нігтьового ложа), оніхолізис (відшарування нігтів), гіперпігментація шкіри, зміни нігтів. Нечасто: болючість нігтьового ложа, висипання, больові відчуття в шкірних покривах, реакції фоточутливості, порушення пігментації шкіри, свербіж висип, захворювання шкіри, підвищена пітливість, оніхомадез (повна втрата нігтя), еритематозний висип, генералізована висипка, дер, , вітіліго, гіпотрихоз, почуття дискомфорту в нігтях, генералізоване свербіння, пошкодження шкірних покривів, набряк обличчя. Дуже рідко: Синдром Стівенса-Джонсона2, токсичний епідермальний некроліз2. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто: артралгія, міалгія. Часто: біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині, судоми у м'язах, біль у дистальних відділах кінцівок. Нечасто: біль у грудній клітці, м'язова слабкість, біль у шиї, біль у паху, м'язові спазми, кістково-м'язові болі, біль у боці, відчуття дискомфорту у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Нечасто: дизурія, лакіурія, гематурія, ноктурія, поліурія, нетримання сечі. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Нечасто: біль у молочній залозі. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто: втома, астенія, підвищення температури. Часто: периферичні набряки, запалення слизової оболонки, біль, озноб, набряк, слабкість, зниження працездатності, біль у грудях, грипоподібний синдром, нездужання, сонливість, гіпертермія. Нечасто: почуття дискомфорту у грудях, порушення ходи, припухлість, реакції на місці ін'єкції. Рідко: екстравазація. Лабораторні та інструментальні дані Часто: зниження маси тіла, підвищення активності аланін-амінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамінтрансферази (ГГТ), зниження кількості еритроцитів, зниження гематокриту, підвищення температури тіла. Нечасто: підвищення артеріального тиску, збільшення маси тіла, гіпербілірубінемія; підвищення концентрації креатиніну в крові, гіперглікемія, гіперфосфатемія, гіпокаліємія, збільшення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ). Травми, інтоксикація та ускладнення маніпуляцій Нечасто: забої. Рідко анамнестичний радіаційний феномен, радіаційний пневмоніт. MedDRA = словник медичних термінів регуляторної діяльності. SMQ = стандартизований запит no MedDRA; -(угруповання декількох бажаних термінів MedDRA для визначення загальної медичної концепції). 1 - частота реакцій гіперчутливості визначена на підставі одного пов'язаного з препаратом Абраксан® випадку у популяції 789 пацієнтів. 2 - згідно з постреєстраційним звітом щодо препарату Абраксан®. 3- частота пневмоніту розрахована на підставі узагальнених даних 1310 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях препарату Абраксан®, який призначать у вигляді монотерапії при раку молочної залози та за іншими показаннями з використанням SMQ – групованого терміну "Інтерстиціальне захворювання легені". Аденокарцинома підшлункової залози (препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном) Інфекційні та паразитарні захворювання Часто: сепсис, пневмонія, кандидоз ротової порожнини. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. Часто панцитопенія. Нечасто: тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія. Порушення психіки Дуже часто: безсоння, депресія. Найчастіше: тривожність. Порушення з боку нервової системи Дуже часто: периферична нейропатія1, дисгевзія, біль голови, запаморочення. Нечасто: параліч лицевого нерва. Порушення з боку органу зору Часто: підвищене сльозовиділення. Нечасто: кістоїдний набряк жовтої плями. Порушення з боку серця Часто: серцева недостатність, тахікардія. Порушення з боку судин Часто: зниження та підвищення АТ. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель. Часто: пневмоніт2, закладеність носа. Нечасто: сухість у горлі, сухість слизової оболонки порожнини носа. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, біль у животі, біль у епігастральній ділянці. Часто: стоматит, обструкція кишечника, коліт, сухість слизової оболонки ротової порожнини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто холангіт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто: алопеція, висипання на шкірі. Часто: свербіж, сухість шкіри, захворювання нігтів, гіперемія. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, міалгія. Часто: м'язова слабкість, біль у кістках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Часто: гостра ниркова недостатність. Нечасто: гемолітико-уремічний синдром. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто: втома, периферичні набряки, підвищення температури тіла, астенія, озноб. Часто: реакції у місці введення препарату. Лабораторні та інструментальні дані Найчастіше: зниження маси тіла, підвищення активності АЛТ. Часто: підвищення активності ACT, гіпербілірубінемія, підвищення концентрації креатиніну у крові. MedDRA = словник медичних термінів регуляторної діяльності. SMQ = стандартизований запит MedDRA (угруповання кількох бажаних термінів MedDRA для визначення загальної медичної концепції). 1 частота периферичної нейропатії розрахована з використанням SMQ (об'єднаний термін). 2 частота пневмоніту розрахована з використанням SMQ - об'єднаного терміна "Інтерстиціальне захворювання легені". Опис окремих небажаних реакцій Порушення з боку крові та лімфатичної системи У Таблиці 4 представлені відомості про частоту та ступінь тяжкості змін показників гематологічних тестів у пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном або один гемцитабін. Таблиця 4. Патологічні зміни показників гематологічних тестів у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози Препарат Абраксан® (125 мг/м2)/Гемцитабін Гемцитабін 1-4 ступінь (%) 3-4 ступінь (%) 1-4 ступінь (%) 3-4 ступінь (%) Анемія, b 97 13 96 12 Нейтропенія, b 73 38 58 27 Тромбоцитопенія b, c 74 13 70 9 а - оцінювали дані 405 пацієнтів на фоні лікування комбінацією Абраксан/гемцитабін. b – оцінювали дані 388 пацієнтів на фоні лікування гемцитабіном. с- оцінять дані 404 пацієнтів на фоні лікування комбінацією Абраксан®/гемцитабін. Периферична нейропатія У пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, медіана часу до розвитку першого епізоду периферичної нейропатії 3 ступеня становила 140 днів. Медіана часу до зменшення симптомів периферичної нейропатії принаймні на 1 ступінь становила 21 день, а медіана часу зменшення симптомів периферичної нейропатії 3 ступеня до 0 або 1 ступеня – 29 днів. З пацієнтів, у яких лікування було перервано внаслідок розвитку периферичної нейропатії, 44% (31 із 70 пацієнтів) змогли відновити лікування препаратом Абраксан у зниженій дозі. Випадки периферичної нейропатії 4 ступеня у пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, не реєстрували. Сепсис Діагноз сепсису був встановлений у 5% пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном у ході відповідного дослідження, незалежно від наявності у них ні гропенії. Значними факторами ризику були ускладнення раку підшлункової залози, особливо обструкція жовчовивідних шляхів та наявність біліарного стенту. При підвищенні у пацієнта температури тіла до фебрильних значень (незалежно від кількості нейтрофілів) слід розпочати терапію антибіотиками широкого спектра дії. При розвитку фебрильної нейтропенії необхідно відкласти введення препарату Абраксан® та гемцитабіну до нормалізації температури тіла та відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 1500 клітин/мм3, а потім відновити лікування обома препаратами у зниженій дозі. Пневмоніт Діагноз пневмоніту реєстрували у 4% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном. З 17 випадків пневмоніту, що відзначався у пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, 2 випадки мали летальний результат. Необхідний ретельний моніторинг пацієнтів для виявлення ознак та симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології симптомів та діагностування пневмоніту необхідно припинити лікування препаратом Абраксан® та гемцитабіном без можливості його подальшого відновлення та негайно розпочати відповідні лікувальні та підтримуючі заходи. Післяреєстраційний досвід застосування Під час постреєстраційного вивчення препарату Абраксан® були описані випадки паралічу черепно-мозкових нервів, парезу голосових зв'язок та рідкісні випадки важких реакцій гіперчутливості. Були також зареєстровані рідкісні випадки зниження гостроти зору внаслідок кістоїдного набряку жовтої плями сітківки на тлі терапії препаратом Абраксан®. Необхідно відмінити препарат Абраксан при постановці діагнозу кістоїдного набряку жовтої плями сітківки. Відзначено випадки розвитку синдрому лізису пухлини під час лікування препаратом Абраксан®. У деяких пацієнтів, які отримували попередньо капецитабін, відмічені випадки долонно-підошовної еритродистезії. У зв'язку з тим, що повідомлення про подібні ускладнення надходили спонтанно при клінічному застосуванні препарату, їх справжню частоту та причинно-наслідковий взаємозв'язок визначити неможливо.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень взаємодії паклітакселу з іншими препаратами не проводилось. У зв'язку з тим, що метаболізм паклітакселу частково опосередкований ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450, слід з обережністю застосовувати препарат Абраксан® спільно з інгібіторами зазначених ізоферментів (включаючи кетоконазол та інші протигрибкові препарати, , ритонавір, саквінавір, індинавір та нелфінавір), так як токсичність паклітакселу може збільшуватися у міру зростання експозиції паклітакселу. Призначення паклітакселу одночасно з індукторами ізоферментів CYP2C8 або CYP3A4 (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін) не рекомендується у зв'язку з можливим зменшенням ефективності через зниження експозиції паклітакселу. Паклітаксел та гемцитабін мають різні шляхи метаболізму. Кліренс паклітакселу обумовлений, головним чином, метаболізмом, що каталізується ізоферментами CYP2C8 та CYP3A4, з подальшою екскрецією з жовчю; гемцитабін інактивується цитидиндезаміназою з подальшою екскрецією із сечею. Дослідження фармакокінетичної взаємодії препарату Абраксан® та гемцитабіну у людини не проводили. Препарат Абраксан® показаний як монотерапія раку молочної залози або в комбінації з гемцитабіном для лікування аденокарциноми підшлункової залози. Абраксан® не слід комбінувати з іншими протипухлинними засобами.Спосіб застосування та дозиАбраксан® слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого онколога у відділеннях, призначених для лікування цитотоксичними препаратами. Він не повинен замінюватись іншими лікарськими формами паклітакселу або застосовуватися разом з ними. Рак молочної залози Препарат Абраксан® вводять внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин у дозі 260 мг/м2 1 раз на 3 тижні. Зміна дози препарату під час лікування раку молочної залози При розвитку тяжкої нейтропенії (число нейтрофілів менше 500 клегок/мм3 протягом 1 тижня або більше) або тяжкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу препарату Абраксан до 220 мг/м2 при проведенні всіх наступних курсів терапії. При повторному розвитку тяжкої форми нейтропенії або тяжкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу до 180 мг/м2. Абраксан® не слід застосовувати, поки кількість нейтрофілів не відновиться до рівня вище 1500 клітин/мм3, а кількість тромбоцитів - до рівня вище 100000 клітин/мм3. У пацієнтів з сенсорною нейропатією 3 ступеня слід призупинити лікування до зменшення вираженості нейропатії до 1 або 2 ступеня з подальшим зниженням дози препарату Абраксан для всіх подальших курсів терапії. Аденокарцинома підшлункової залози Препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном вводять внутрішньовенно. Препарат Абраксан у дозі 125 мг/м2 вводять протягом 30 хвилин у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Гемцитабін у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 вводять протягом 30 хвилин відразу після завершення введення препарату Абраксан®, в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Зміна дози під час лікування аденокарциноми підшлункової залози Таблиця 1: Зниження дози препаратів у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози Доза Доза препарату Абраксан® (мг/м2) Доза гемцитабіну (мг/м2) Повна доза 125 1000 Перше зниження дози 100 800 Друге зниження дози 75 600 Якщо потрібне додаткове зниження дози Припинити лікування Припинити лікування Таблиця 2: Зміна дози при нейтропенії та/або тромбоцитопенії на початку або в середині циклу у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози День циклу Абсолютне число нейтрофілів (клітин/мм3) Число тромбоцитів (клітин/мм3) Доза препарату Абраксан® Доза гемцитабіну День 1 <1500 АБО <100,000 Зупинити терапію до відновлення показника День 8 ≥500, але <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Зменшити дози на один рівень <500 АБО <50,000 Зупинити терапію День 15: ЯКЩО дози препаратів, не призначених для застосування на День 8, не були змінені: День 15 ≥500, але <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Ввести препарати в дозі, призначеній для Дня 8, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дозу препаратів на один рівень від дози Дня 8 <500 АБО <50,000 Зупинити терапію День 15: ЯКЩО дози препаратів, непризначених для застосування в День 8, не були знижені: День 15 ≥1000 І >75,000 Знову використовувати препарати в дозах Дня 1, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Ввести препарати в дозах, як і в День 8 ≥500, але <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Ввести препарати в дозі, призначеній для Дня 8, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дозу препаратів на один рівень від дози Дня 8 <500 АБО <50,000 Зупинити терапію День 15: ЯКЩО терапія Дня 8 була припинена: День 15 ≥1000 І ≥75,000 Знову використовувати препарати в дозах Дня 1, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дози препаратів на один рівень від доз Дня 1 ≥500 та <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Зменшити дози препаратів на один рівень, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дози препаратів на два рівні від доз Дня 1 <500 АБО <50,000 Зупинити терапію Таблиця 3: Зміна дози препаратів при розвитку інших небажаних лікарських реакцій (НЛР) у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози НЛР Доза препарату Абраксан® Доза гемцитабіну Фебрильна нейтропенія: 3 або 4 ступені Припинити у ведення препаратів до зникнення лихоманки та досягнення кількості нейтрофілів ≥1500 клітин/мм3; відновити терапію з наступного нижчого рівня доза Периферична нейропатія: 3 або 4 ступені Припинити введення препарату до зменшення вираженості нейропатії до 1 ступеня; відновити терапію з наступного нижчого рівня доза Вводити препарат у тій же дозі. Токсичність з боку шкіри та підшкірних тканин: 2 або 3 ступені Зменшити дозу препаратів до наступного нижчого рівня дози (а); припинити терапію, якщо НЛР зберігається. Токсичність з боку шлунково-кишкового тракту: мукозит або діарея 3 ступеня Припинити введення препаратів до поліпшення стану до 1 ступеня; відновити терапію з наступного нижчого рівня доза (а) Див. Таблицю 1 зниження рівня доз Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушеннями функцій печінки Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1 до ≤1,5 ​​х ВГН та аспартатамінотрансферазу (ACT) ≤10 х ВГН) не потрібна зміна дози, незалежно від показання. Слід застосовувати ті ж дози препарату, що й у пацієнтів із нормальною функцією печінки. У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1,5 до ≤5 х ВГН та ACT ≤10 х ВГН) рекомендується знизити дозу на 20%. Цю зменшену дозу можна збільшити до нормальної терапевтичної дози (як у пацієнтів з нормальною функцією печінки) у тому випадку, якщо пацієнт добре переніс перші два цикли терапії. Для пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози та порушеннями функцій печінки середнього або тяжкого ступеня тяжкості даних недостатньо, що не дозволяє розробити рекомендації щодо зміни дози препарату Абраксан. Для пацієнтів із загальним білірубіном >5 х ВГН та ACT > 10 х ВГН, незалежно від показань, даних для розробки рекомендацій щодо режиму дозування недостатньо. Пацієнти з порушеннями функцій нирок Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від ≥30 до Діти та підлітки Безпека та ефективність препарату Абраксан® у дітей та підлітків віком до 17 років не вивчали. Дані щодо застосування препарату Абраксан у пацієнтів дитячого віку при раку молочної залози або аденокарциномі підшлункової залози відсутні. Літні пацієнти (старше 65 років) Для пацієнтів віком 65 років та старших за додаткове зниження дози препарату, крім рекомендованого для всіх пацієнтів, не передбачено. Необхідно уважно оцінити стан пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років та старшим перед призначенням терапії. Аналіз даних фармакокінетичного/фармакодинамічного моделювання для 125 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показує, що ризик розвитку нейтропенії під час двох перших циклів терапії може бути вищим у пацієнтів віком 65 років і старше. ПІДГОТОВКА ПРЕПАРАТУ ДО ВНУТРІШНЬОГО ВСТУП Відновлена ​​суспензія препарату Абраксан® вводиться внутрішньовенно, за допомогою інфузійної системи з вбудованим фільтром, що має діаметр пір 15 мкм. З дотриманням вимог асептики приготуйте суспензію для інфузії таким чином: 1. Зніміть із флакона захисний ковпачок, протріть пробку спиртовим розчином. 2. За допомогою стерильного шприца повільно (протягом щонайменше 1 хвилини) введіть у флакон 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Голку шприца слід направити таким чином, щоб розчин стікав по внутрішній стінці флакона. 3. Для запобігання піноутворенню Уникати потрапляння 0,9% розчину натрію хлориду безпосередньо на ліофілізат. 4. Після того, як весь розчин хлориду натрію буде введений у флакон, залиште його не менше ніж на 5 хвилин для рівномірного вбирання розчину ліофілізатом. 5. Акуратно обертаючи та (або) перевертаючи флакон протягом не менше 2 хвилин, досягайте повного та рівномірного розподілу ліофілізату в об'ємі введеного розчину натрію хлориду з утворенням однорідної суспензії. Не допускайте ціноутворення. 6. При утворенні піни або агломератів залиште флакон як мінімум на 15 хв до повного осідання піни. У разі потреби повторіть описану вище процедуру до повного зникнення агломератів. 7. Готовий до застосування препарат є однорідною напівпрозорою суспензією білого або білого з жовтуватим відтінком кольору без видимих ​​механічних включень. Допускається деяке осадження відновленої суспензії. За наявності осаду перед введенням препарату слід знову, акуратно перевертаючи флакон, домогтися однорідності суспензії. Перед введенням необхідно оглянути суспензію щодо наявності у ній видимих ​​механічних частинок. Якщо такі частинки виявлено, запровадження відновленої суспензії не допускається. 8. Кожен мл отриманої суспензії містить 5 мг альбумін-стабілізованого нанодисперсного паклітакселу (додаткове розведення перед введенням не вимагається). Загальний обсяг суспензії для інфузії розраховують таким чином: обсяг інфузії (мл) = загальна доза (мг)/5 (мг/мл). 9. Готову суспензію Абраксану в необхідному обсязі, що відповідає розрахованій дозі препарату, перенесіть у порожній стерильний інфузійний пакет з полівінілхлориду (ПВХ) або не містить Г1ВХ. Застосування для відновлення та введення препарату Абраксан® пристроїв медичного призначення (зокрема, шприців та пакетів для інфузій), яких як змащувальна речовина використовується силіконова олія, може призводити до утворення білкових "ниток". У цьому випадку, для усунення можливості попадання таких білкових "ниток" в кровотік інфузію препарату Абраксан слід проводити із застосуванням вбудованого фільтра з розміром пор 15 мкм. Такий фільтр видаляє зазначені частинки, не змінюючи фізичних та хімічних характеристик відновленої суспензії препарату. Застосування фільтра з розміром пор менше 15 мкм може призводити до його засмічення та блокування. Враховуючи можливість потрапляння препарату в навколосудинні тканини, необхідно ретельно контролювати процес введення препарату, своєчасно виявляючи можливі симптоми інфільтрації у місці внутрішньовенної ін'єкції. Обмеження часу введення препарату Абраксан до 30 хв, відповідно до рекомендацій, зменшує ймовірність розвитку небажаних реакцій у місці інфузії. Зберігання готової суспензії у флаконах Застосовувати відразу після розведення, при необхідності готову суспензію можна зберігати в холодильнику за температури 2-8 °С не більше 8 годин. Зберігати у захищеному від яскравого світла місці. Утилізувати невикористаний препарат згідно з локальними вимогами. Зберігання готової суспензії в інфузійних пакетах Готовий препарат слід застосовувати відразу після розведення. У разі необхідності готову суспензію в інфузійному пакеті можна зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °С) в умовах звичайної освітленості і застосовувати не пізніше ніж через 8 годин після розведення.ПередозуванняСпецифічний антидот паклітакселу невідомий. У разі передозування препарату Абраксан проводять симптоматичне лікування та ретельне спостереження за пацієнтом. Лікування має бути спрямоване на основні прогнозовані ускладнення (мієлосупресію, мукозит та периферичну нейропатію).Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Абраксан® слід вводити лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами, та за наявності умов, необхідних для усунення можливих ускладнень. Цей препарат не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами, крім перерахованих у розділі "Підготовка препарату до внутрішньовенного введення". Контрацепція у чоловіків та жінок Жінки із збереженим дітородним потенціалом повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування та протягом 1 місяця після припинення лікування препаратом Абраксан®. Чоловікам, які отримують препарат Абраксан®, рекомендується застосовувати надійні методи контрацепції та відмовитись від зачаття дитини протягом усього курсу терапії, а також протягом 6 місяців після її закінчення. Гіперчутливість У поодиноких випадках відзначалися важкі реакції гіперчутливості, у тому числі, дуже рідко – анафілактичні реакції з летальним результатом. При появі у пацієнта симптомів гіперчутливості лікування препаратом має бути негайно припинено без можливості подальшого відновлення. Пацієнту слід призначити симптоматичну терапію. Гематологічна токсичність Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) під час лікування препаратом Абраксан® спостерігається часто. Нейтропенія має дозозалежний характер і є основним фактором, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом Абраксан необхідний регулярний контроль картини периферичної крові. Повторні курси препарату Абраксан слід проводити лише при відновленні числа нейтрофілів вище 1500 клітин/мм3, а тромбоцитів – вище 100000 клітин/мм3. Нейропатія При лікуванні препаратом Абраксан часто розвивається сенсорна нейропатія, хоча її важкі форми діагностуються нечасто. У разі сенсорної нейропатії 1 або 2 ступеня тяжкості, як правило, не потрібне зниження дози препарату. При розвитку вираженої сенсорної нейропатії (3 ступеня тяжкості) на тлі монотерапії препаратом Абраксан слід призупинити лікування до полегшення симптомів до 1-2 ступеня та знизити дозу препарату Абраксан при проведенні всіх наступних курсів. При розвитку сенсорної нейропатії ≥3 ступеня на тлі комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном необхідно відкласти введення препарату Абраксан®, продовживши терапію гемцитабіном у незмінній дозі. Терапію препаратом Абраксан® у зниженій дозі відновлюють після зменшення периферичної нейропатії до 0 або 1 ступеня. Сепсис Сепсис був зареєстрований у 5% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, незалежно від наявності у них нейтропенії. Ускладнення раку підшлункової залози, особливо обструкція жовчовивідних шляхів та наявність біліарного стенту, були основними факторами ризику розвитку сепсису. При підвищенні у пацієнта температури тіла (незалежно від кількості нейтрофілів) слід розпочати терапію антибіотиками широкого спектра дії. При розвитку фебрильної нейтропенії слід відкласти введення препарату Абраксан® та гемцитабіну до нормалізації температури тіла та відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1500 клітин/мм3, а потім відновити лікування обома препаратами у зниженій дозі. Пневмоніт Нневмоніт був зареєстрований у 1% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Абраксан®, та у 4% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан® у комбінації з гемцитабіном. Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами для своєчасного виявлення ознак та симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології захворювання та підтвердження діагнозу пневмоніту необхідно відмінити лікування препаратом Абраксан® та гемцитабіном (без можливості його відновлення), та негайно розпочати відповідні лікувальні та підтримуючі заходи. Гепатотоксичність Оскільки у пацієнтів з порушеннями функцій печінки підвищується ймовірність прояву токсичності паклітакселу, препарат Абраксан слід застосовувати у них з обережністю. У зв'язку з більш високим ризиком розвитку токсичних реакцій, особливо мієлосупресії, пацієнтам з порушенням функцій печінки необхідно постійно контролювати картину крові для своєчасного виявлення симптомів вираженої мієлосупресії. Абраксан® не слід застосовувати у пацієнтів, у яких концентрація білірубіну >5 х ВГН або ACT >10 х ВГН. Крім того, препарат Абраксан® не рекомендується застосовувати у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози за наявності печінкової недостатності середнього та тяжкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1,5 х ВГН і ACT ≤10 х ВГН). Кардіотоксичність У пацієнтів, які отримували препарат Абраксан, були зареєстровані поодинокі випадки застійної серцевої недостатності та лівошлуночкової дисфункції. При цьому у більшості пацієнтів в анамнезі відзначали захворювання серця або застосування кардіотоксичних засобів, таких як антрацикліни. Таким чином, пацієнти, які отримують препарат Абраксан®, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря для контролю над розвитком НЛР з боку серця. Метастази в центральну нервову систему (ЦНС) Ефективність та безпека застосування препарату Абраксан® у пацієнтів із метастазами у ЦНС не визначена. Зазвичай метастази у ЦНС погано контролюються системною хіміотерапією. Шлунково-кишкова симптоматика При появі на фоні лікування препаратом Абраксан® нудоти, блювання та діареї у пацієнтів можна застосовувати загальноприйняті протиблювотні та антидіарейні засоби. Пацієнти 75 років та старші У пацієнтів віком 75 років і більше не відзначено переваг комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном у порівнянні з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів похилого віку (≥75 років) на тлі терапії комбінацією препарату Абраксан® та гемцитабіну відзначалося підвищення частоти серйозних НЛР, а також НЛР, що призводили до дострокового завершення терапії, у тому числі гематологічної токсичності, периферичної нейропатії, зниження апетиту та дегідратації. Пацієнти з аденокарциномою підшлункової залози у віці ≥75 років повинні перебувати під ретельним наглядом для оцінки переносимості комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном. При цьому особливу увагу слід приділяти їхньому загальному стану, супутнім захворюванням та підвищеному ризику інфекцій. Інше Зважаючи на обмеженість наявних даних, не виявлено явної переваги комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном у вигляді подовження загальної виживання у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози з нормальними значеннями СА 19-9 до початку лікування. Не слід додавати ерлотиніб до комбінації препарату Абраксан і гемцитабіну. Допоміжні речовини Після відновлення 1 мл препарату Абраксан містить 0,183 ммоль або 4,2 мг натрію. Це потрібно мати на увазі пацієнтам, що обмежують прийом натрію. Препарат Абраксан® є альбумін-стабілізованим нанодисперсним паклітакселом, фармакологічні властивості якого можуть значною мірою відрізнятися від властивостей інших препаратів паклітакселу. НЕ ЗАСТОСУВАННЯ РАЗОМ І НЕ ЗАМІНЮВАТИ ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ФОРМАМИ ПАКЛІТАКСЕЛА. КОНЦЕНТРАЦІЯ ГОТОВОЇ СУСПЕНЗІЇ СКЛАДАЄ 5 МГ/МЛ, ПЕРЕД ВСТУПОМ НЕ РОЗБАВЛЯТИ! При роботі з препаратом Абраксан® слід дотримуватись правил поводження з цитотоксичними речовинами та правил їх знищення. Підготовкою препарату для введення повинен займатися спеціально навчений персонал в обладнаному приміщенні з дотриманням асептичних умов. Рекомендується користуватися захисними рукавичками, окулярами та захисним одягом. Слід уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. При попаданні препарату на шкіру уражену ділянку слід негайно ретельно промити водою з милом. При цьому можуть виникнути відчуття поколювання/печіння та почервоніння шкіри. При попаданні препарату Абраксан на слизові оболонки слід ретельно промити уражену ділянку водою. Вдихання паклітакселу може викликати задишку, біль у грудях, відчуття печіння в очах, біль у горлі та нудоту. Вагітні працівники не повинні працювати з препаратом Абраксан®. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Абраксан надає незначний або помірний вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами. Препарат Абраксан® здатний викликати побічні реакції, такі як втома (дуже часто) та запаморочення (часто), які можуть впливати на здатність пацієнтів до керування транспортними засобами та механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування транспортними засобами та механізмами при розвитку втоми чи запаморочення.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл/1 фл. Активна речовина: цитарабін 50мг/500мг. Допоміжні речовини: натрію хлорид, лактат натрію, молочна кислота, вода д/і. 10 мл - скляні флакони (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для ін'єкцій; прозорий, безбарвний.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Належить до групи антиметаболітів піримідинового обміну і є S-фазоспецифічним препаратом. Гальмує синтез ДНК. Внаслідок фосфорилювання перетворюється на арабінозил цитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ), який конкурентно інгібує ДНК-полімеразу. Крім того, є дані, що синтез ДНК інгібується за рахунок вбудовування цитарабіну в молекулу ДНК і РНК. Можливий розвиток резистентності до цитарабіну пов'язаний з інгібуванням мембранного транспорту, дефіцитом фосфоруючих ферментів, підвищеною активністю ферментів, що інактивують, зниженою спорідненістю ДНК-полімерази або підвищеним пулом деокси-ЦТФ. Цитотоксична дія досягається при створенні високих постійних внутрішньоклітинних концентрацій Ара-ЦТФ.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл При безперервній внутрішньовенній інфузії цитарабіну у звичайній дозі (100-200 мг/м2 поверхні тіла) досягаються концентрації 0.04-0.6 мкмоль/л. При підшкірному введенні C max ; у плазмі досягається протягом 20-60 хв, потім відбувається двофазне зниження концентрації. Цитарабін проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Після безперервної інфузії у спинномозковій рідині досягається концентрація, що становить 10-40% від концентрації у плазмі. Зв'язування з білками плазми – 15%. Метаболізм Після внутрішньовенного введення цитарабін під дією цитидиндезамінази швидко і практично повністю біотрансформується в печінці та інших тканинах у неактивний урацил-метаболіт (Ара-У). Незначна частина цитарабіну піддається фосфорилювання під дією кіназ на внутрішньоклітинному рівні, внаслідок чого утворюється активний метаболіт Ара-ЦТФ. Виведення T1/2 ;у початковій (α-фаза) фазі становить 10 хв, у кінцевій (β-фаза) – приблизно 1-3 год. Через мінімальну активність дезамінази в ЦНС виведення цитарабіну зі спинномозкової рідини відбувається повільно, при цьому T1/2 становить 2-11 год. У постійному вигляді нирками виводиться 4-10% введеної дози. У перші 24 год 71-96% введеного препарату виявляється у сечі як Ара-У.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняГострий нелімфобластний та/або лімфобластний лейкоз (для індукції ремісії, а також як підтримуюча терапія); профілактика та лікування нейролейкозу (інтратекальне введення як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами); лікування неходжкінських лімфом; лікування бластних кризів при хронічному мієлолейкозі Високодозна цитарабінова терапія: рефрактерні до терапії неходжкінські лімфоми; рефрактерний до терапії гострий лімфобластний та/або нелімфобластний лейкоз, а також варіанти з несприятливим прогнозом; рецидиви гострих лейкозів; вторинні лейкози після попередньої хіміотерапії та/або променевої терапії; маніфестний лейкоз після трансформації прелейкозів; гострий нелімфобластний лейкоз у пацієнтів віком до 60 років (для консолідації ремісії); бластні кризи при хронічному мієлолейкозі.Протипоказання до застосуванняВагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до цитарабіну та інших компонентів препарату. З обережністю слід призначати препарат при печінковій та/або нирковій недостатності (у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку нейротоксичності, особливо при проведенні високодозної терапії), при лікарсько-індукованому пригніченні кровотворення, інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами, гострих інфекційних захворюваннях. .ч. вітряна віспа, оперізувальний герпес), грибкової або бактеріальної етіології (ризик розвитку тяжких ускладнень та генералізації процесу), захворюваннях, при яких існує підвищений ризик розвитку гіперурикемії (подагра або уратний нефролітіаз).Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний для застосування при вагітності та в період лактації. Під час терапії Алексаном, а також протягом 6 місяців після закінчення терапії жінки та чоловіки дітородного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції.Побічна діяПобічні ефекти залежать від дози, способу введення та тривалості терапії. З боку системи кровотворення: ; лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, мегалобластоз, ретикулоцитопенія. Зниження числа лейкоцитів має двофазний характер, при цьому перше максимальне зниження досягається до 7-9 дня. Потім слідує короткочасний підйом з максимумом на 12-й день. При другому та глибшому зниженні мінімальна кількість лейкоцитів відзначається у 15-24 дні. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає. Зниження числа тромбоцитів відзначається до 5-го дня, мінімум відзначається між 12-15 днями. У наступні 10 днів відзначається швидке збільшення кількості тромбоцитів до вихідного рівня. Ступінь тяжкості цих реакцій залежить від дози та схеми введення. З боку травної системи: нудота, блювання, втрата апетиту, біль у животі, діарея, запалення або виразка слизової оболонки ШКТ (в т.ч. ротова порожнина, пряма кишка, рідше - стравохід). Нудота і блювота найчастіше виникають за швидким внутрішньовенним введенням. При високодозній терапії (2-3 г/м2) виразки шлунково-кишкового тракту можуть мати важкий характер, можливий розвиток некротичного коліту, некрозів тонкої кишки, кістозного пневматозу кишечника, що призводить до перитоніту. З боку печінки та підшлункової залози: порушення функції печінки, жовтяниця. При високодозній терапії – порушення функції печінки з гіпербілірубінемією, сепсис, абсцес печінки. Повідомлялося також про окремі випадки розвитку тромбозу печінкових вен (синдром Бадда-Кіарі), а також панкреатиту при проведенні високодозової терапії у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. З боку нервової системи: неврит, нейротоксичність, головний біль, запаморочення. Порушення з боку ЦНС переважно відзначаються під час проведення високодозної терапії (переважно виявляються розлади функції мозку і мозочка) - ністагм, дизартрія, атаксія, сплутаність свідомості, зміни особистості, сонливість, кома. Порушення з боку ЦНС мають оборотний характер. Також повідомлялося про випадки периферичної моторної та сенсорної невропатії та пізнього прогресуючого висхідного паралічу. В окремих випадках після інтратекального введення відзначалися нудота, блювання, запаморочення, гарячка, можливо пов'язані з проведенням люмбальної пункції. Також може виявлятися кумулятивна нейротоксичність, особливо за коротких інтервалів між введеннями доз.При інтратекальному введенні препарату були описані окремі випадки некротизуючої лейкоенцефалопатії, параплегії та сліпоти. З боку органів чуття: ;кон'юнктивіт (фотофобія, печіння в очах, виражена сльозотеча), кератит; при високодозній терапії – оборотний виразковий кератит, геморагічний кон'юнктивіт, розлади зору. З боку кістково-м'язової системи: ;при високодозній терапії - міалгії та/або артралгії в області шиї та нижніх кінцівок. Описано одиничний випадок рабдоміолізу. З боку дихальної системи: біль у горлі, задишка, пневмонія, дифузний інтерстиціальний пневмоніт (при застосуванні в середніх дозах 1 г/м2), прогресуючий респіраторний дистрес-синдром, що призводить до набряку легень і кардіомегалії з можливим смертельним результатом. ). З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія (в т.ч. фатальна при використанні цитарабіну у високих дозах у комбінації з циклофосфамідом), перикардит, транзиторна аритмія. З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, затримка сечі, гіперурикемія або уратна нефропатія. Дерматологічні реакції: свербіж, макуло-папульозний або уртикарний висип, поява пігментних плям на шкірі, виразка шкіри, алопеція; рідко - важка шкірна висипка, що призводить до десквамації. Алергічні реакції: ; кропив'янка, анафілаксія, набряк. Місцеві реакції: запалення підшкірно-жирової клітковини в місці ін'єкції. Інфекційні ускладнення: ;вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або спричинені сапрофітною флорою інфекції будь-якої локалізації (в т.ч. сепсис), зазвичай легкого або середнього ступеня тяжкості, але можуть бути важкими і іноді фатальними (їх розвиток зумовлений зниженням імунітету). Інші: ;лихоманка, тромбофлебіт; в окремих випадках - синдром неадекватного вироблення АДГ. Через 6-12 годин після введення препарату Алексан може розвиватися ;Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні Алексана з іншими протипухлинними мієлосупресивними препаратами або променевою терапією посилюється цитостатична та імуносупресивна активність цих препаратів. При застосуванні поліхіміотерапії з включенням цитарабіну відзначається оборотне зниження рівноважної плазмової концентрації дигоксину за рахунок зниження всмоктування (порушення всмоктування через токсичну дію на слизову оболонку кишечника), а також зменшення ниркової екскреції глікозиду. Альтернативою для таких хворих може вважатися застосування дигітоксину, рівноважна плазмова концентрація якого не змінюється. Проведені in vitro дослідження взаємодії між гентаміцином та цитарабіном виявили існування антагонізму, внаслідок якого можливе зниження чутливості штамів Klebsiella pneumoniae до гентаміцину. При одночасному застосуванні Алексана із фторцитозином можливе зниження ефективності останнього. Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоїд, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин, такролімус) підвищують ризик розвитку інфекційних ускладнень при одночасному застосуванні з Алексаном. При одночасному застосуванні Олексана з убитими вірусними вакцинами можливе зниження утворення антитіл за рахунок придушення цитарабіном нормальних механізмів захисту. При одночасному застосуванні Алексана з живими вірусними вакцинами можливе зниження утворення антитіл, потенціювання реплікації вірусу, посилення побічних ефектів за рахунок придушення цитарабіном нормальних механізмів захисту. Фармацевтична взаємодія Не можна змішувати Алексан в одному шприці чи крапельниці з іншими препаратами. Фармацевтично несумісний з гепарином, інсуліном, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксациліном, бензилпеніциліном, метилпреднізолоном.Спосіб застосування та дозиСхема та метод застосування препарату Алексан варіюють при використанні різних режимів хіміотерапії. Перед призначенням препарату слід звернутись до спеціальної літератури. Алексан можна вводити внутрішньовенно струминно або краплинно, підшкірно, внутрішньом'язово (зазвичай застосовується тільки при проведенні терапії, спрямованої на підтримку ремісії), а також інтратекально. Середня добова доза - 100-200 мг/м2; поверхні тіла, для; пацієнтів похилого віку або зі зниженими резервами кровотворення; - 50-70 мг/м2; поверхні тіла. Для ;індукції ремісії при гострих лейкозах ;у комбінації з іншими протипухлинними препаратами призначають по 100 мг/м2 ;поверхні тіла/сут у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 7 днів або 100 мг/м2 ;поверхні тіла внутрішньовенно 7 днів поспіль. Усього проводять 4-7 лікувальних курсів. Інтервали між курсами – не менше 14 днів. При; висококодозної терапії для лікування лейкозів з поганим прогнозом, а також рефрактерних лейкозів і рецидивів; днів у вигляді монотерапії або комбінації з іншими протипухлинними препаратами. При інтратекальному введенні при гострому лейкозі; доза Алексана становить 5-75 мг/м2; поверхні тіла. Частота введення може коливатися від 1 разу на добу протягом 4 днів до 1 разу на 4 дні. Найчастіше Алексан призначають по 30 мг/м2 поверхні тіла кожні 4 дні до нормалізації показників, далі слід ще одне додаткове введення. Однак, дози та інтервали між введеннями залежать від клінічної ситуації. У зв'язку з тим, що дози та режим введення Алексана залежать від спеціально розроблених схем поліхіміотерапії, у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. При нирковій та печінковій недостатності немає необхідності знижувати дозу препарату у разі застосування Алексана у звичайних дозах. Якщо проводиться високодозна терапія, то при виборі дози слід брати до уваги підвищений ризик ускладнень з боку центральної нервової системи. Правила приготування розчину для інфузій Алексан у потрібній дозі розбавляють у 0.9% розчині натрію хлориду або у 5% розчині декстрози. Концентрація цитарабіну не повинна перевищувати 100 мг/мл. Для проведення перфузії Алексан можна використовувати у нерозбавленому вигляді. При інтратекальному, люмбальному та інтравентрикулярному введенні можна використовувати оригінальний розчин. Спочатку слід зробити відбір 5-8 мл спинномозкової рідини, змішати її з розчином Алексана у шприці, а потім здійснити повільне зворотне введення отриманого розчину. Використання цього способу введення не пов'язане з ризиком системної токсичної дії.ПередозуванняСимптоми: хронічне передозування може призвести до тяжкого порушення кістковомозкового кровотворення, яке може супроводжуватися масивною кровотечею, розвитком небезпечних для життя інфекцій, а також до прояву нейротоксичної дії. Лікування: оскільки для цитарабіну немає ефективних антидотів, кожне введення препарату слід здійснювати з обережністю. При передозуванні показана допоміжна терапія (гемотрансфузія, антибіотикотерапія). У разі тяжкого передозування, яке виникло під час інтратекального введення, слід провести повторні люмбальні пункції для забезпечення дренажу спинномозкової рідини; можливе нейрохірургічне втручання з вентрикулолюмбальною перфузією. Цитарабін може виводитись при гемодіалізі, проте інформація про ефективність гемодіалізу при передозуванні цитарабіну відсутня.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри роботі з препаратом слід дотримуватися запобіжних заходів, розроблених для поводження з цитостатиками. Не слід допускати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками, особливо зі слизовою оболонкою очей. Індукційна та консолідуюча терапія з використанням препарату Алексан при гострих лейкозах повинна здійснюватися в умовах спеціалізованого стаціонару, під контролем досвідчених онкологів та забезпечуючи ретельне спостереження. Необхідно регулярно визначати кількість формених елементів крові, функцію кісткового мозку, печінки та нирок, а також рівень сечової кислоти у сироватці. У пацієнтів з високим вмістом бластних клітин або пухлинами великого розміру (при неходжинських лімфомах) рекомендується проводити профілактику гіперурикемії. При зниженні тромбоцитів нижче 50000/мкл або поліморфноядерних гранулоцитів нижче 1000/мкл слід перервати або модифікувати терапію. Кількість формених елементів периферичної крові може продовжувати падати після відміни препарату та досягати мінімального рівня через 12-24 діб. За наявності показань можна відновлювати терапію з появою чітких ознак відновлення кровотворення за результатами дослідження кісткового мозку. При проведенні високодозної терапії та інтратекальної терапії не можна використовувати розчини, що містять бензиловий спирт. Під час проведення високодозової терапії слід здійснювати постійний контроль функції ЦНС та легень. При проведенні високодозової терапії та при порушенні функції печінки та нирок може зростати ймовірність токсичності з боку центральної нервової системи. Пацієнтам з порушеннями функції печінки та нирок препарат слід призначати з обережністю та, можливо, у зниженій дозі. Хворі, які отримують високодозну терапію Алексаном, повинні спостерігатися з приводу можливості розвитку невропатії, оскільки для запобігання виникненню незворотних неврологічних порушень може знадобитися зміна доз або режиму терапії. З появою симптомів токсичного впливу на ЦНС слід оцінити співвідношення користі та ризику; такі ж дії потрібні і при появі перших симптомів алергії. При застосуванні Алексана можливий розвиток гіперурикемії за рахунок розпаду пухлинних клітин. Рекомендується проводити профілактику гіперурикемії у пацієнтів з високим вмістом бластних клітин або з пухлинами великого розміру (наприклад, неходжкінські лімфоми). Вакцинація пацієнтів, яким проводиться терапія Алексаном, повинна проводитися вкрай обережно, після ретельної оцінки гематологічного статусу та за згодою лікаря-онколога. Інтервал між закінченням імуносупресивної терапії та вакцинації залежить від виду імуносупресанта, основного захворювання та інших факторів та варіює від 3 міс до 1 року. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, годі було вводити Алексан безпосередньо до і під час проведення діалізу, т.к. цитарабін виводиться при гемодіалізі. Введення кортикостероїдів дозволяє запобігти або зменшити прояви цитарабінового синдрому. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дані про вплив препарату Алексан на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами відсутні, однак оскільки під час проведення терапії можуть виникнути нудота та блювання, це може опосередковано позначитися на здатності до керування автотранспортом та роботі з механізмами. Тому слід уважно ставитись до індивідуальної дії препарату у зазначених вище ситуаціях.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: пеметрекседу динатрію гептагідрат, еквівалентний 500 мг пеметрекседу; допоміжні речовини: манітол 500,0 мг, хлористоводневої кислоти розчин 10% та/або гідроксиду натрію розчин 10% (додають у процесі виробництва для встановлення pH) - qs Ліофілізат для виготовлення розчину для інфузій, 500 мг. По 500 мг у флаконі. По одному флакону з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого або світло-жовтого із зеленуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПостійний обсяг розподілу пеметрекседу дорівнює 9 л/м2. Близько 81% пеметрекседу пов'язують із білками плазми. Зв'язування не порушується при вираженій нирковій недостатності. Пеметрексед обмежено метаболізується в печінці. Від 70 до 90% препарату виділяється нирками у незміненому вигляді у перші 24 години після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл/хв і період напіввиведення з плазми становить 3,5 години у хворих з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаПеметрексед є антагоністом фолієвої кислоти, що діє на багато мішенів її метаболізму та інгібує in vitro тиміділатсинтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR), гліцинам ідрібонуклеотидформілтрансферазу (GARFT), які є ключовими ферментами. Пеметрексед надходить у клітини за допомогою переносника відновлених фолатів та білкових фолат-зв'язувальних транспортних систем. Вступаючи в клітину, пеметрексед швидко і ефективно перетворюється на поліглутаматні форми за допомогою ферменту фолілполіглутаматсинтетази. Поліглутаматні форми затримуються у клітинах і є потужнішими інгібіторами TS та GARFT. Поліглутамінування - це процес, залежний від часу та концентрації, який зустрічається в пухлинних клітинах та меншою мірою в нормальних тканинах. У поліглутамінованих метаболітів збільшено період напіввиведення, внаслідок чого збільшується дія препарату у пухлинних клітинах. При комбінованому застосуванні пеметрекседу та цисплатину у дослідженнях in vitro спостерігався синергізм протипухлинної дії.Показання до застосуванняМісцевопоширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені; злоякісна мезотеліома плеври.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до пеметрекседу або допоміжних речовин, що входять до складу препарату. Мієлосупресія (абсолютна кількість нейтрофілів Виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК)) Вагітність, період лактації. Дитячий вік (відсутність даних з безпеки та ефективності). Одночасне застосування з вакциною для профілактики жовтої лихоманки. З обережністю: у разі порушення функції печінки; при тяжких захворюваннях серцево-судинної системи, у тому числі інфаркті міокарда та порушенні мозкового кровообігу.Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігалися при монотерапії пеметрекседом (місцеворозповсюджений або метастатичний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея; часто - підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT), запор, біль у животі. З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – висипання/лущення; часто - свербіж шкіри, алопеція, мультиформна еритема. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна чи моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну. З боку серцево-судинної системи: нечасто – суправентрикулярна аритмія. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – гарячка, приєднання вторинних інфекцій без нейтропенії, фебрильна нейтропенія, алергічні реакції. Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в комбінації з цисплатином (місцерозповсюджений або метастатичний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, запор; часто - диспепсія, печія, підвищення активності АЛТ та ACT; нечасто – підвищення активності гамма-глютамілтрансферази (ГГТ). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – алопеція; часто - висипання/лущення. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна нейропатія, порушення смаку; нечасто – моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну; часто зниження кліренсу креатиніну, ниркова недостатність. З боку серцево-судинної системи: нечасто – аритмія. З боку органів дихання: нечасто – біль у грудній клітці. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – приєднання вторинних інфекцій, кон'юнктивіт, зневоднення, фебрильна нейтропенія, підвищення температури тіла. Побічні ефекти, що спостерігалися при монотерапії пеметрекседом як підтримуюча терапія у пацієнтів з відсутністю прогресування після першої лінії (місцерозповсюджений або метастатичний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥1 ), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – анемія; часто - лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, анорексія; часто - блювання, запалення слизових оболонок/стоматит, діарея, запор, підвищення активності АЛТ та ACT. З боку шкіри та шкірних придатків: часто - висипання/лущення, алопеція, свербіж шкіри; нечасто – мультиформна еритема. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна та моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну, зниження клубочкової фільтрації, ниркова недостатність. З боку серцево-судинної системи: нечасто – суправентрикулярна аритмія. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – набряки, больовий синдром, фебрильна нейтропенія, приєднання вторинних інфекцій, лихоманка без нейтропенії, кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення, запаморочення; нечасто – алергічні реакції, тромбоемболія легеневої артерії. Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в комбінації з цисплатином (злоякісна мезотеліома плеври) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, запор; часто - диспепсія, підвищення активності АЛТ, ACT та ГГТ. З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – висипання, алопеція. З боку периферичної нервової системи: дуже часто – сенсорна нейропатія; часто – порушення смаку; нечасто – моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну, зниження кліренсу креатиніну; часто – ниркова недостатність. З боку серцево-судинної системи: нечасто – аритмія. З боку органів дихання: часто – біль у грудній клітці. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – кон'юнктивіт, зневоднення, фебрильна нейтропенія, приєднання вторинних інфекцій, підвищення температури тіла, кропив'янка. Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в інших клінічних дослідженнях: Серйозні серцево-судинні та цереброваскулярні небажані явища, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, інсульт, минуще порушення мозкового кровообігу, спостерігалися нечасто при застосуванні пеметрекседу у комбінації з іншими протипухлинними препаратами; при цьому переважно у пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних порушень. Також нечасто повідомлялося про випадки панцитопенії, езофагиту/променевого езофагиту. У поодиноких випадках відзначався розвиток гепатиту, потенційно тяжкого ступеня. При застосуванні пеметрекседу були зареєстровані випадки коліту (у тому числі кишкова та ректальна кровотеча, іноді з летальним результатом; перфорація стінки кишки, некроз стінки кишки та запалення сліпої кишки) та інтерстиціального пневмоніту з дихальною недостатністю, іноді з летальним результатом (нечасто). За результатами клінічних досліджень приблизно у 1% пацієнтів відзначався розвиток сепсису, у деяких випадках із летальним кінцем. Постмаркетингові дані: Нечасто – набряки, ішемія кінцівок, у деяких випадках з розвитком некрозу, гостра ниркова недостатність, променевий пневмоніт; рідко - у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію, відзначалися випадки повторного розвитку шкірних реакцій, подібних до променевих (анамнестична реакція на опромінення) при подальшому призначенні пеметрекседу; також були зареєстровані випадки бульозного дерматиту, що включають синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко повідомлялося про випадки розвитку імуноопосередкованої гемолітичної анемії, анафілактичного шоку.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед активно секретується за допомогою АТ3 (переносник органічних аніонів людини 3 типу). Спільне застосування з нефротоксичними препаратами (такими, як аміноглікозиди, "петлеві" діуретики, платиновмісні препарати, циклоспорин) та/або речовинами, що виводяться нирками за допомогою канальцевої секреції (наприклад, пробенецид) може призвести до зниження кліренсу пеметрекседу. Результати досліджень in vitro свідчать, що пеметрексед мінімально взаємодіє з препаратами, що метаболізуються ізоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2. Фармакокінетика пеметрекседу не змінюється при застосуванні фолієвої кислоти внутрішньо, вітаміну В12 внутрішньом'язово та при комбінованому застосуванні з цисплатином. Загальний кліренс похідних платини не порушується при застосуванні пеметрекседу. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) у високих дозах (наприклад, ібупрофену понад 1600 мг/добу або ацетилсаліцилової кислоти більше 1300 мг/добу) одночасно з терапією пеметрекседом навіть у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ≥8 зниження кліренсу пеметрекседу та посилення його побічної дії. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 45-79 мл/хв) не рекомендується застосування НПЗЗ з коротким періодом напіввиведення протягом 2-х днів перед застосуванням пеметрекседу, в день застосування та протягом 2-х днів після застосування пеметрекседу. Зважаючи на відсутність даних про можливу взаємодію між пеметрекседом і НПЗП з великим періодом напіввиведення (піроксикам, рофекоксиб), пацієнти з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня вираженості, які отримують НПЗЗ, повинні перервати їх застосування мінімум за 5 днів до введення пеметрекседу, в день введення та протягом 2 днів після введення пеметрекседу. Якщо потрібне спільне застосування нестероїдних протизапальних засобів, пацієнтам потрібен суворий моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та токсичності з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Пеметрексед несумісний із розчином Рінгера лактату та розчином Рінгера. Спільне застосування пеметрекседу з іншими препаратами та розчинами не досліджено, тому не рекомендується (за винятком 0,9% розчину натрію хлориду). При одночасному застосуванні з живими ослабленими вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. При одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами слід регулярно контролювати Міжнародне нормалізоване ставлення (МНО).Спосіб застосування та дозиПеметрексед вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 10 хвилин. Місцевопоширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені Перша лінія терапії. Комбіноване лікування з цисплатином: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 75 мг/м2 на фоні гідратації (див. інструкцію із застосування цисплатину) приблизно через 30 хвилин після введення препарату АЛІМТА у перший день кожного 21-денного циклу. Підтримуюча хіміотерапія у хворих із відсутністю прогресування після першої лінії терапії на основі похідних платини. Монотерапія: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Друга лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Злоякісна мезотеліома плеври Комбіноване лікування з цисплатином: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 75 мг/м2 на фоні гідратації (див. інструкцію із застосування цисплатину) приблизно через 30 хвилин після введення препарату АЛІМТА у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації перед початком застосування препарату АЛІМТА® Призначення дексаметазону (або аналога) у дозі 4 мг 2 рази на день за 1 день до початку лікування пеметрекседом, у день введення та наступний день після введення пеметрекседу знижує частоту та вираженість шкірних реакцій. Для зменшення токсичності препарату пацієнтам, які отримують пеметрексед, повинні бути призначені препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту, що забезпечують її добову потребу. Фолієва кислота (від 350 до 1000 мкг, в середньому 400 мкг) повинна призначатися як мінімум 5 днів протягом 7 днів перед першим введенням пеметрекседу, під час всього циклу лікування і протягом 21 дня після останнього введення пеметрекседу. Пацієнтам також необхідноодноразово ввести вітамін В12 у дозі 1000 мкг внутрішньом'язово в період 7 днів перед першим введенням пеметрекседу і потім через кожні 3 цикли після початку лікування. Наступні введення вітаміну В12 у тій же дозі можуть проводитись у день введення пеметрекседу. Спостереження Для всіх пацієнтів, які отримують пеметрексед, рекомендується проводити спостереження перед кожним введенням препарату за загальним клінічним аналізом крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. Для оцінки функції нирок та печінки перед кожним введенням пеметрекседу слід проводити біохімічний аналіз крові. Перед початком кожного циклу хіміотерапії абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) повинна становити ≥ 1500 клітин/мм3, число тромбоцитів - ≥ 100000 клітин/мм3, концентрація загального білірубіну - ≤ 1,5 рази від верхньої межі норми (ВГН) та лужної фос аланіновий амінотрансфераз ≤ 3 рази від ВГН або ≤ 5 разів від ВГН за наявності метастазів у печінці. Рекомендації щодо зниження дози Корекцію дози перед повторними циклами слід проводити, ґрунтуючись на найнижчому з гематологічних показників або максимально вираженій негематологічній токсичності протягом попереднього циклу лікування. Лікування може бути відстроченим з метою відновлення від проявів токсичності. У міру відновлення лікування слід продовжити відповідно до рекомендацій, наведених у Таблицях 1-3, які відносяться до застосування пеметрекседу у монотерапії або у комбінації з цисплатином. Таблиця 1. Режим дозування пеметрекседу (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину Гематологічна токсичність Корекція дози (мг/м2) Мінімальний вміст нейтрофілів < 500/мкл та мінімальний вміст тромбоцитів ≥ 50 000/мкл 75% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) Мінімальний вміст тромбоцитів < 50 000/мкл незалежно від мінімального вмісту нейтрофілів 75% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) Мінімальний вміст тромбоцитів < 50 000/мкл з кровотечею незалежно від мінімального вмісту нейтрофілів 50% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) а Ці критерії відповідають визначенню кровотечі ≥ 2 ступеня відповідно до критеріїв загальної токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC). При розвитку негематологічної токсичності (крім нейротоксичності) ≥ 3 ступеня лікування необхідно відкласти до відновлення показників, що відповідають значенню перед початком лікування. Далі терапію необхідно продовжити відповідно до рекомендацій, наведених у Таблиці 2. Таблиця 2. Режим дозування пеметрекседу (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину Негематологічна токсичність, б Доза пеметрекседу (мг/м2) Доза цисплатину (мг/м2) Будь-яка токсичність 3 або 4 ступеня за винятком запалення слизової оболонки 75% від попередньої дози 75% від попередньої дози Діарея, що вимагає госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея 3 або 4 ступеня 75% від попередньої дози 75% від попередньої дози Запалення слизової оболонки 3 або 4 ступеня 50% від попередньої дози 100% від попередньої дози а Згідно з критеріями NCI СТС; б Виключаючи нейротоксичність. У разі нейротоксичності рекомендована корекція дози пеметрекседу та цисплатину представлена ​​в Таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступені лікування необхідно відмінити. Таблиця 3. Режим дозування пеметрекседу (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину Ступінь нейротоксичності Доза пеметрекседу (мг/м2) Доза цисплатину (мг/м2) 0-1 100% від попередньої дози 100% від попередньої дози 2 100% від попередньої дози 50% від попередньої дози Лікування пеметрекседом слід відмінити, якщо у пацієнта відзначається гематологічна та негематологічна токсичність 3 або 4 ступені після двох зниження доз або негайно відмінити за наявності нейротоксичності 3 або 4 ступеня. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Дані щодо підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років і більше відсутні. Режим зниження доз відповідає загальним рекомендаціям. Пацієнти з порушенням функції нирок: При показниках КК не менше 45 мл/хв корекція дози та режиму введення препарату не потрібна. Пацієнтам із КК менше 45 мл/хв застосування пеметрекседу не рекомендується (у зв'язку з недостатністю даних щодо застосування препарату у такої категорії хворих). Патенти з порушенням функції печінки: Недостатньо даних щодо застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки з перевищенням концентрації білірубіну більше, ніж у 1,5 раза від верхньої межі норми (ВГН), або перевищенням активності амінотрансфераз більше, ніж у 3 рази від ВГН (за відсутності метастазів у печінці) , або більше, ніж у 5 разів від ВГН (за наявності метастазів у печінці). Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій 1. Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду. 2. Для препарату дозуванням 500 мг: для отримання розчину для інфузій вміст флакону (500 мг) розчиняють у 20 мл 0,9% розчину хлориду натрію (без консервантів) до концентрації 25 мг/мл. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим; допустимо зміна кольору розчину від безбарвного до жовтуватого або зеленувато-жовтого кольору. 3. Відповідний обсяг отриманого розчину пеметрекседу необхідно додатково розвести до 100 мл 0,9% розчином натрію хлориду. 4. Перед введенням розчин препарату необхідно оглянути наявність частинок і зміну кольору. 5. Розчин для введення необхідно використовувати негайно або протягом 24 годин за умови зберігання при температурі 2-8 °С, оскільки пеметрексед та рекомендований розчинник не містять антибактеріальних консервантів. Невикористаний розчин підлягає знищенню.ПередозуванняОчікувані ускладнення передозування включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією. Також можуть спостерігатися приєднання вторинних інфекцій, діарея, запалення слизових оболонок, висипання. У разі підозри на передозування препарату слід регулярно контролювати загальний аналіз крові. Лікування: симптоматичне, включаючи негайне застосування кальцію фолінату або фолінової кислоти.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат АЛІМТА® повинен застосовуватись під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Мієлосупресія є дозолімітуючою токсичністю пеметрекседу. Перед кожним введенням пеметрекседу необхідно проводити загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. Для оцінки функції нирок та печінки необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові. Перед початком застосування препарату абсолютна кількість нейтрофілів повинна становити ≥1 500 мкл, тромбоцитів ≥100 000 мкл. Призначення фолієвої кислоти та вітаміну В12 знижує токсичність пеметрекседу та необхідність редукції дози при гематологічній та негематологічній токсичності 3/4 ступеня, таких як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4 ступеня. Призначення дексаметазону (або його аналога) у дозі 4 мг 2 рази/добу за 1 день до початку лікування пеметрекседом, у день введення та наступний день після введення пеметрекседу знижує частоту та вираженість дерматологічних реакцій. Вплив наявності випоту в серозних порожнинах (асциту або плевриту) на дію пеметрекседу остаточно не відомий. У пацієнтів з випотом у серозних порожнинах, що перебувають у стабільному стані, не було відзначено відмінностей у концентраціях пеметрекседу у плазмі, що вводиться у стандартній дозі, або його кліренсу порівняно з пацієнтами без такого випоту. Таким чином, слід розглянути можливість дренування випоту перед початком лікування пеметрекседом, однак це не є обов'язковою умовою. Під час терапії пеметрекседом і як мінімум протягом 6-ти місяців після цього необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив пеметрекседу на здатність керувати автомобілем не вивчений. Однак пеметрексед може викликати підвищену стомлюваність, тому пацієнтам, у яких спостерігається підвищена стомлюваність, не рекомендується керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: Мелфалан 2 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, Опадрай® білий YS-1-18097-A (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол). Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 2 мг. По 25 таблеток у флаконі з жовтого скла типу III, запаяному мембраною і закупореному кришкою, що накручується, з пристроєм проти розтину дітьми. По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні яких методом видавлювання нанесені написи: "GX ЕНЗ" та з іншого боку: "А". Ядро таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, що алкілює з'єднання.ФармакокінетикаВсмоктування препарату при прийомі внутрішньо неповне і варіабельне: час виявлення препарату в плазмі коливається від 0 до 336 хвилин (пов'язано з мінливою всмоктуванням у шлунково-кишковому тракті, швидким гідролізом та наявністю ефекту "першого проходження" через печінку), а величина пікової концентрації - від 70 нг/мл. Біодоступність коливається від 25% до 89%, становить у середньому 61%. Після прийому Мелфалан внутрішньо в дозі 0,2-0,25 мг/кг маси тіла максимальна плазмова концентрація (87-350 нг/мл) відзначається через 0,5-2,0 год. Зв'язок з білками плазми - 60-90%, близько 30% зв'язується необоротно. Об'єм розподілу – 0,5 л/кг. Метаболізується з утворенням неактивних метаболітів у рідинах та тканинах організму. Середній період напіввиведення – 1,12+0,15 год. При прийомі таблеток Алкерана безпосередньо після їди час досягнення максимальних концентрацій збільшується, а площа під фармакокінетичною кривою ("Концентрація в плазмі - час") зменшується на 39-45%. Виводиться нирками – 50% (10-15% у незміненому вигляді), з фекаліями – 20-50%. Не видаляється при гемодіалізі.ФармакодинамікаМелфалан є біфункціональним алкілувальним засобом, що відноситься до групи хлоретиламінів. Процес алкілування полягає в ковалентному зв'язуванні утворених з двох біс-2-хлоретильних груп вуглецевих проміжних сполук з гуаніном в 7 позиції ДНК і перехресному зв'язуванні двох спіралей ДНК, що призводить до порушення реплікації клітин. Активний щодо пухлинних клітин, що покояться і активно діляться.Показання до застосуванняМножинна мієлома. Прогресуючий рак яєчників. Справжня поліцитемія.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до мелфалану та інших складових частин таблеток. Вагітність та період годування груддю. З обережністю: Стан після променевої терапії, що передувала терапія цитостатиками, анемія, лейкопенія (число лейкоцитів нижче 2000/мкл), тромбоциті співу (нижче 50000/мкл), вітряна віспа, оперізуючий герпес та ін. тяжкі супутні захворювання: паренхіматозний гепатит, подагричний артрит, уратна нефропатія, нефрит та захворювання серцево-судинної системи у стадії декомпенсації.Вагітність та лактаціяПротипоказано приймати у період вагітності та лактації.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, рідко – анемія. З боку печінки та системи травлення: нудота, блювання (у 30%), діарея, стоматит, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (ризик розвитку цих побічних дій значно посилюється при проведенні комбінованої цйтостатичної терапії), рідко – порушення функції печінки, клінічні прояви жовтяниця. Алергічні реакції: кропив'янка, набряк, висипання на шкірі, анафілактичний шок. З боку дихальної системи: рідко – інтерстиціальний пневмоніт та фіброз легень. Інші: гіперурикемія, рідко – алопеція, дуже рідко – гемолітична анемія. Можливий розвиток аменореї та азооспермії. У хворих з первісними ознаками ниркової недостатності на фоні прийому мелфалану на ранніх етапах лікування відзначалося виражене скороминуще підвищення рівня сечовини у сироватці крові. На тлі лейкопенії/нейтропенії можливий розвиток вторинних інфекцій. Мелфалан (як і інші алкілуючі протипухлинні препарати) при тривалому застосуванні може спричинити розвиток гострого лейкозу.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне призначення з налідіксової кислотою у дітей може призвести до летального результату внаслідок розвитку геморагічного ентероколіту. Хлорпромазин, хлорамфенікол та метамізол натрію посилюють вираженість мієлодепресивної дії. Цисплатин індукує порушення функції нирок та знижує кліренс мелфалану. Циклоспорин і великі дози мелфалану є потенційно небезпечною комбінацією через можливий розвиток порушень функції нирок (сам по собі препарат нефротоксичність не має). При одночасному прийомі з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини.Спосіб застосування та дозиВсередину. При прийомі таблетки не слід ділити на частини. Абсорбція мелфалан після прийому внутрішньо варіабельна. При необхідності дозу можна поступово збільшувати до появи ознак мієл про супресію, щоб забезпечити терапевтичні концентрації препарату. Множинна мієлома: Зазвичай доза становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу (приймається у кілька прийомів) протягом 4 днів з інтервалами 6 тижнів. Для отримання більш детальної інформації щодо використання інших схем терапії рекомендується звернутися до спеціальної літератури. Деякі схеми лікування додатково включають преднізолон, що підвищує ефективність лікування порівняно з монотерапією Алкераном. Комбінована терапія зазвичай проводиться інтермітуючими курсами. Тривала терапія понад рік не покращує результати. Прогресуючий рак яєчників Зазвичай, доза становить 0,2 мг/кг маси тіла на добу протягом 5 днів. Курси повторюють через кожні 4-8 тижнів або з відновленням функції кісткового мозку. Справжня поліцитемія Для індукції ремісії препарат, як правило, призначають у дозі 6-10 мг на добу. протягом 5-7 днів, потім дозу знижують до 2-4 мг на добу. до досягнення терапевтичного ефекту Для підтримуючої терапії препарат призначають у дозі 2-6 мг один раз на тиждень. Застосування у дітей Алкеран у звичайному діапазоні доз застосовується у дітей лише в окремих випадках, тому конкретні рекомендації з дозування відсутні. Застосування у пацієнтів похилого віку Алкеран часто використовується у осіб похилого віку у звичайному діапазоні доз, при цьому слід дотримуватися обережності через можливе зниження функції нирок, печінки, серця та терапії супутніх захворювань, що проводиться одночасно. Спеціальної інформації щодо застосування препарату у пацієнтів цієї вікової групи немає. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Кліренс Алкерану при нирковій недостатності може бути знижений. Існуючі дані з фармакокінетики не підтверджують абсолютної необхідності зниження дози Алкерану у пацієнтів з нирковою недостатністю, проте доцільно на початкових етапах лікування до встановлення його переносимості проводити терапію у знижених дозах. Пацієнти у своїй мають бути під ретельним наглядом. Початкову дозу встановлюють залежно від кліренсу креатиніну; наступні дози визначають відповідно до реакції з боку периферичної крові.ПередозуванняНайімовірнішими ранніми проявами гострого передозування Алкерана при внутрішньому прийомі є порушення з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання і діарею. Основна токсична дія мелфалану полягає у придушенні функції кісткового мозку з розвитком лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Лікування – симптоматичне. Специфічного антидоту немає. Необхідний ретельний контроль показників периферичної крові протягом як мінімум 4-х тижнів після передозування, допоки не буде відзначено ознак їх нормалізації.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАлкеран слід використовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Оскільки Алкеран є сильнодіючим мієлосупресивним засобом, необхідно проводити регулярний контроль клітинного складу крові, щоб уникнути можливого розвитку надмірної мієлосупресії та ризику незворотної аплазії кісткового мозку. Кількість клітин крові може продовжувати знижуватися і після припинення прийому препарату, тому за перших ознак занадто різкого зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування має бути тимчасово припинено. Алкеран слід використовувати з обережністю у пацієнтів, які недавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв'язку з можливістю посилення токсичного впливу на кістковий мозок. При призначенні хворим з множинною мієломою та супутньою хронічною нирковою недостатністю можливе тимчасове збільшення вмісту сечовини в плазмі. Для профілактики гіперурикемії рекомендується рясне питво, препарати, що підлуговують сечу, алопуринол. Необхідна відмова від імунізації (якщо вона не схвалена лікарем в інтервалі від 3 міс. до 1 року після прийому препарату); іншим членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральною вакциною проти поліомієліту (уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, що закриває ніс та рот). При використанні Алкерану слід виконувати рекомендації щодо застосування цитотоксичних препаратів. Жінкам та чоловікам під час лікування Алкераном та як мінімум протягом 3 міс. після його закінчення слід використати надійні способи контрацепції. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмамиУмови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаанастрозол – 1 мг допоміжні речовини: лактози моногідрат (200 меш); повідон-К30; лактози моногідрат (висушений розпиленням); карбоксиметилкрохмаль натрію типу А; магнію стеарат; оболонка - Opadry білий 02G28619 (гіпромелоза Е464, титану діоксид Е171, макрогол 6000, макрогол 400) у блістерах по 7 шт.; у пачці картонної 4 або 8 блістерів.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіюванням "93" - на одній стороні і "А10" - на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, що інгібує синтез естрогенів.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо анастрозол швидко всмоктується із ШКТ. C max у плазмі крові зазвичай досягається протягом 2 годин після прийому внутрішньо (натще). Їжа трохи зменшує швидкість всмоктування, але не його ступінь і не призводить до клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію препарату в плазмі при одноразовому прийомі добової дози анастрозолу. Після 7-денного прийому препарату досягається приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу у плазмі. Відомостей залежності фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози немає. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок на постменопаузі. Зв'язування з білками плазми – 40%. Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі, при цьому менше 10% екскретується нирками у незміненому вигляді протягом 72 годин після прийому препарату. T 1/2 анастрозолу з плазми становить 40-50 год. Метаболізм анастрозолу здійснюється N-деалкілуванням, гідроксилюванням і глюкуронідацією. Метаболіти анастрозолу виводяться переважно нирками. Основний метаболіт анастрозолу - тріазол, що визначається в плазмі крові, - не має фармакологічної активності. Кліренс анастрозолу після перорального прийому при цирозі печінки або порушення функції нирок не змінюється.ФармакодинамікаАнастрозол є високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за допомогою якого у жінок у постменопаузі андростендіон у периферичних тканинах перетворюється на естрон і далі на естрадіол. Зниження концентрації естрадіолу у пацієнтів з раком молочної залози має терапевтичний ефект. У жінок у постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг викликає зниження концентрації естрадіолу на 80%. Анастрозол не має прогестогенної, андрогенної та естрогенної активності. У добових дозах до 10 мг не надає ефекту на секрецію кортизолу та альдостерону, отже, при застосуванні анастрозолу не потрібне замісне введення кортикостероїдів.Показання до застосуванняад'ювантна терапія раннього раку молочної залози з позитивними гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі; місцево-поширений рак молочної залози, з позитивними або невідомими гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі (як терапія першої лінії); поширений рак молочної залози, що прогресує після лікування тамоксифеном (як терапія другої лінії).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до анастрозолу або до інших компонентів препарату; пременопаузний період; виражена печінкова недостатність (безпека та ефективність не встановлена); супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність у дітей не встановлена). З обережністю: остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, тяжка ниркова недостатність (Cl креатиніну <20 мл/хв), недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у лікарській формі препарату міститься лактоза).Побічна діяЧастота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно до таких критеріїв: дуже часто (не менше 1/10), часто (більше 1/100, менше 1/10); іноді (більше 1/1000, менше 1/100); рідко (більше 1/10000, менше 1/1000); дуже рідко (менше 1/10000), включаючи окремі повідомлення. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – припливи крові до обличчя. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; рідко – тригерний палець. З боку репродуктивної системи: часто – сухість слизової оболонки піхви, піхвові кровотечі (переважно протягом перших тижнів після відміни або заміни попередньої гормональної терапії на анастрозол). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – шкірний висип; часто - витончення волосся, алопеція; дуже рідко – поліморфна еритема (синдром Стівенса-Джонсона). З боку системи травлення: дуже часто – нудота; часто – діарея, блювання, анорексія. З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення активності АЛТ, АСТ та ЛФ; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто — підвищена сонливість, синдром зап'ясткового каналу (переважно спостерігався у пацієнток із чинниками ризику цього захворювання). З боку обміну речовин: часто гіперхолестеринемія. Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Алергічні реакції: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янка, анафілактичний шок. Інші: дуже часто – астенія. Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (Антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування анастрозолу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі анастрозолу одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування анастрозолу у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію анастрозолу, тому вони не повинні призначатися одночасно з анастрозолом. Не слід призначати тамоксифен одночасно з анастрозолом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину, одночасно і незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати повністю, запиваючи водою. Дорослим, включаючи літніх – по 1 мг 1 раз на добу тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування — 5 років. Порушення функції нирок: корекція дози у пацієнтів із порушенням функції нирок не потрібна. Порушення функції печінки: корекція дози у пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки не потрібна.ПередозуванняОписано поодинокі клінічні випадки випадкового передозування препарату. Разова доза анастрозолу, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлено. Лікування: симптоматична терапія. Якщо пацієнт свідомий — індукція блювоти. Специфічного антидоту немає. Можливе проведення діалізу. Рекомендується загальна підтримуюча терапія, спостереження за пацієнтом та контроль функцій життєво важливих органів та систем.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: анастрозол – 1 мг; допоміжні речовини - карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон К-25, стеарат кальцію, натрію лаурилсульфат, лактози моногідрат; опадрай ІІ білий (85 F); склад оболонки (опадрай II білий (85 F)): полівініловий спирт, частково гідролізований, макрогол (поліетиленгліколь), тальк, титану діоксид. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 1 мг. По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. Одну або три контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі. На поверхні таблеток допускається шорсткість плівкового покриття.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаШвидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому внутрішньо натще. Їжа трохи знижує швидкість всмоктування. Ступінь зниження не має клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію препарату у плазмі при одноразовому прийомі добової дози. Приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу досягається після 7 днів прийому препарату. Відомості про залежність фармакокінетичних параметрів від часу та дози відсутні. Вік жінок у постменопаузі не впливає на фармакокінетику. Зв'язок із білками плазми – 40%. Анастрозол виводиться із організму повільно. Період напіввиведення із плазми становить 40-50 годин. Екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі. У незмінному вигляді виділяється 10% дози із сечею протягом 72 годин після прийому. Метаболізується шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Основний метаболіт тріазол не має активності. Виведення метаболітів відбувається із сечею. Цироз печінки або порушення ниркової функції не змінює кліренс анастрозолу після перорального прийому. Фармакокінетика анастрозолу в дітей віком не вивчалася.ФармакодинамікаАнастрозол – високоселективний нестероїдний інгібітор ферменту ароматази, який в організмі жінок у постменопаузі перетворює андростендіон у периферичних тканинах на естрон і далі на естрадіол. Терапевтичний ефект у хворих на рак молочної залози досягається за рахунок зниження рівня циркулюючого естрадіолу. У жінок у постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг викликає зниження рівня естрадіолу на 80%. Не має прогестогенної, андрогенної та естрогенної активності. Добова доза до 10 мг не впливає на секрецію кортизону та альдостерону. Не потрібне замісне введення кортикостероїдів. Анастрозол може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини у пацієнток з раннім раннім раннім гормоном молочної залози в постменопаузі. Анастрозол окремо, а також у комбінації з бісфосфонатами, не змінює рівень ліпідів у плазмі.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раннього раку молочної залози, з позитивними гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі, у тому числі після ад'ютівної терапії тамоксифеном протягом 2-3 років. Перша лінія терапії місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі. Друга лінія терапії поширеного раку молочної залози, що прогресує після лікування тамоксифеном, у жінок у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до анастрозолу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Протипоказаний жінкам у пременопаузі. Виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). Помірна або виражена печінкова недостатність (безпека та ефективність не встановлена). Супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени. Дитячий вік (безпека та ефективність у дітей не встановлена). З обережністю Остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, недостатність лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане.Побічна діяЧастота розвитку побічних ефектів наведена у наступній градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, З боку серцево-судинної системи: дуже часто – припливи. З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія, скутість суглобів, артрит; часто – біль у кістках; нечасто – тригерний палець. З боку репродуктивної системи: часто – сухість слизової оболонки піхви, піхвові кровотечі (переважно протягом перших тижнів після відміни або зміни попередньої гормональної терапії на анастрозол). З боку шкірних покровів: дуже часто – шкірний висип; часто - витончення волосся, алопеція, алергічні реакції; нечасто – кропив'янка; рідко – мультиформна еритема, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включаючи окремі випадки пурпури (синдром Шенлейна-Геноха)); дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто – діарея, блювання. З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення активності лужної фосфатази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази; нечасто - підвищення активності гамма-глютамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - сонливість, синдром зап'ясткового каналу (в основному спостерігався у пацієнток з факторами ризику даного захворювання), порушення чутливості (у тому числі парестезії, втрата або спотворення смакових відчуттів). З боку метаболізму: часто – анорексія, гіперхолестеринемія; нечасто – гіперкальціємія (з/без підвищення концентрації паратгормону). Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Інші: дуже часто – астенія легкого та помірного ступеня виразності. Небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень, не пов'язані з прийомом анастрозолу: анемія, запор, диспепсія, біль у спині, біль у животі, підвищення артеріального тиску, підвищення маси тіла, депресія, безсоння, запаморочення, тривожність, парестезії.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (Антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування анастрозолу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі анастрозолу одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування анастрозолу у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію анастрозолу, тому вони не повинні призначатися одночасно з анастрозолом. Не слід призначати тамоксифен одночасно з анастрозолом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину таблетка проковтується повністю, запиваючи водою. Рекомендовано застосування одночасно. Дорослі, включаючи похилого віку: по 1 мг 1 раз на добу, тривало. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування становить 5 років. При порушенні функції нирок легкого та помірного ступеня коригування дози не потрібне. При порушенні функції печінки легкого ступеня коригування дози не потрібне.ПередозуванняВипадки передозування поодинокі та випадкові. Разова доза препарату, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлена. Лікування: специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне. Індукування блювоти (якщо хворий перебуває у свідомості). Діаліз. Загальна підтримуюча терапія, спостереження за хворим та контроль функції життєво важливих органів та систем.Запобіжні заходи та особливі вказівкиБезпека та ефективність у дітей не встановлена. У жінок з рецепторонегативною пухлиною до естрогенів ефективність анастрозолу не була продемонстрована, крім тих випадків, коли була попередня позитивна клінічна відповідь на тамоксифен. У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена визначенням статевих гормонів у сироватці крові. Немає даних про застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). У разі маточного кровотечі, що зберігається, на фоні прийому анастрозолу необхідна консультація та спостереження гінеколога. Естрогеновмісні препарати не повинні призначатися одночасно. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини з подальшим підвищенням ризику перелому. Пацієнтки з таким високим ризиком підлягають лікуванню відповідно до посібника з терапії даних ускладнень. Спільне застосування бісфосфонатів у пацієнток із середнім та високим ризиком виникнення переломів сприяє попередженню змін кісткової системи. Підтримуюче лікування вітаміном D та кальцієм пацієнток з низьким ризиком запобігає змінам у структурі кістки. У пацієнток, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку остеопорозу, мінеральна щільність кісткової тканини повинна оцінюватися методом денситометрії, наприклад, DEXA скануванням (Dual-Energy X-ray Absorptiometry - двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії), на початку лікування та в динаміці. При необхідності повинні бути розпочаті лікування або профілактика остеопорозу під ретельним наглядом лікаря. Немає даних про одночасне застосування анастрозолу та препаратів-аналогів лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону. Невідомо, чи анастрозол покращує результати лікування при спільному використанні з хіміотерапією. Відомості про безпеку при тривалому лікуванні анастрозолом відсутні. При застосуванні анастрозолу частіше, ніж при терапії тамоксифеном, спостерігалися ішемічні захворювання, проте статистичної значущості при цьому не відмічено. Ефективність та безпека анастрозолу та тамоксифену при їх одночасному застосуванні незалежно від статусу гормональних рецепторів можна порівняти з такими при використанні одного тамоксифену. Точний механізм цього явища поки що невідомий. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Слід бути обережними при керуванні автотранспортом і потенційно небезпечними механізмами, оскільки анастрозол здатний викликати астенію і сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: анастрозол – 1,0 мг; Допоміжні речовини (ядро): лактози моногідрат (цукор молочний) - 72,0 мг, целюлоза мікрокристалічна - 15,6 мг, повідон (полівінілпіролідон) - 3,0 мг, магнію стеарат - 0,9 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0, 5 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 2,0 мг; Допоміжні речовини (оболонка): гіпромелоза – 1,65 мг, макрогол-4000 – 0,45 мг, титану діоксид – 0,90 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою 1 мг. По 10, 30 таблеток в контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 або 120 таблеток у полімерні банки для лікарських засобів. Одну банку або 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну упаковку (пачку).Опис лікарської формиТаблетки круглі двоопуклої форми, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, на зламі видно два шари - ядро ​​білого або майже білого кольору та плівкова оболонка.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування анастрозолу швидке, максимальна концентрація у плазмі досягається протягом двох годин після прийому внутрішньо (натще). Їжа трохи знижує швидкість всмоктування, але не його ступінь і не призводить до клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію анастрозолу в плазмі при одноразовому прийомі добової дози анастрозолу. Після семиденного прийому препарату досягається приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу у плазмі крові. Відомостей залежності фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози немає. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок на постменопаузі. Зв'язок із білками плазми крові – 40 %. Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення із плазми становить 40-50 годин. Екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі. Менше 10% прийнятої дози виділяється нирками у незмінному вигляді протягом 72 годин після прийому препарату. Метаболізм анастрозолу відбувається через стадії N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронідації. Триазол, основний метаболіт анастрозолу в плазмі, не пригнічує ароматазу. Метаболіти виділяються головним чином нирками. Кліренс анастрозолу після перорального прийому при цирозі печінки або порушення функції нирок не змінюється.ФармакодинамікаАнастрозол є високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за допомогою якого у жінок у постменопаузі андростендіон у периферичних тканинах перетворюється на естрон і далі на естрадіол. Зниження циркулюючих концентрацій естрадіолу, як з'ясувалося, позитивно впливає на жінок з раком молочної залози. У жінок у постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг спричиняє зниження концентрації естрадіолу на 80 %. Анастрозол не має прогестогенної, андрогенної або естрогенної активності. Регулярний прийом добових доз анастрозолу аж до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу або альдостерону, отже, при його призначенні не потрібне замісне введення кортикостероїдів.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раннього гормонопозитивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Лікування поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Ад'ювантна терапія раннього гормонопозитивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі після терапії тамоксифеном протягом 2-3 років.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до анастрозолу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Пременопаузальний період. Тяжкий ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну Середній рівень печінкової недостатності. Тяжкий ступінь печінкової недостатності (безпека та ефективність не встановлені). Супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність у дітей не встановлені). З обережністю: остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у лікарській формі препарату міститься лактоза).Вагітність та лактаціяПротипоказано при вагітності. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяПорушення з боку судин: "припливи" крові до обличчя, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин: артралгія/скутість суглобів, артрит; біль у кістках та м'язах, тригерний палець. Порушення з боку сечостатевої системи: інфекції сечовивідних шляхів, вульвовагініт, сухість слизової оболонки піхви, піхвові кровотечі (переважно протягом перших тижнів після відміни або зміни попередньої гормональної терапії на анастрозол). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: висипання на шкірі, витончення волосся, потовиділення, алопеція; алергічні реакції: кропив'янка, мультиформна еритема, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включаючи окремі випадки пурпури (синдром Шенлейна-Геноха), синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, блювання, запор, диспепсія, шлунково-кишкові розлади. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: анемія, лімфедема, венозна тромбоемболія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: фарингіт, задишка, синусит, бронхіт. Порушення органу зору: катаракта. З боку гепатобіліарної системи: підвищення активності лужної фосфатази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. Порушення з боку нервової системи: головний біль, сонливість, депресія, безсоння, запаморочення, занепокоєння, парестезія, синдром "зап'ясткового каналу" (переважно спостерігався у пацієнток із факторами ризику даного захворювання). Порушення з боку обміну речовин та харчування: анорексія, гіперхолестеринемія, підвищення маси тіла, гіперкальціємія (з/без підвищення концентрації паратгормону). Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим, підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Інші: астенія, біль у спині, біль у животі, біль у грудях, виникнення вторинних інфекцій, грипоподібний синдром, новоутворення.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (Антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування анастрозолу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі препарату Анастрозол одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування препарату Анастрозола у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію анастрозолу, у зв'язку з чим вони не повинні призначатися з ним одночасно. Не слід призначати тамоксифен одночасно з анастрозолом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетку ковтають повністю, запиваючи водою. Рекомендується приймати препарат одночасно і незалежно від прийому їжі. Дорослі, включаючи літніх людей: по 1 мг внутрішньо 1 раз на добу тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування - 5 років. Легкий та середній ступінь ниркової недостатності: корекція дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок не потрібна. Легкий ступінь печінкової недостатності: корекція дози у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності не потрібна.ПередозуванняОписано поодинокі клінічні випадки випадкового передозування препарату. Разова доза анастрозолу, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлено. Специфічного антидоту не існує, у разі передозування лікування має бути симптоматичним. Лікування: можна індукувати блювання, якщо хворий перебуває у свідомості. Можливо проведений діаліз. Рекомендується загальна підтримуюча терапія, спостереження за хворим та контроль функції життєво важливих органів та систем.Запобіжні заходи та особливі вказівкиБезпека та ефективність у дітей не встановлені. У жінок з рецепторонегативною пухлиною до естрогенів ефективність анастрозолу не була продемонстрована, крім тих випадків, коли була попередня позитивна клінічна відповідь на тамоксифен. У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена визначенням статевих гормонів у сироватці крові. Препарати, що містять естрогени, не повинні призначатися одночасно з анастрозолом, оскільки ці препарати нівелюватимуть його фармакологічну дію. Немає даних про застосування анастрозолу у пацієнток із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності. У разі маточного кровотечі, що зберігається, на фоні прийому анастрозолу необхідна консультація та спостереження гінеколога. У пацієнток з остеопорозом або з підвищеним ризиком розвитку остеопорозу, мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати методом денситометрії, наприклад, DEXA-скануванням (двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія), на початку лікування та регулярно на його протязі. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки. Оскільки анастрозол знижує концентрацію естрадіолу, що циркулює, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісткової тканини. На сьогоднішній день відсутні достатні дані щодо позитивного впливу бісфосфонатів на втрату мінеральної щільності кісткової тканини, спричиненої анастрозолом або їх користі при застосуванні з метою профілактики. Немає даних про одночасне застосування анастрозолу та препаратів-аналогів ЛГРГ (лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону). Невідомо, чи покращує анастрозол результати лікування при спільному використанні з хіміотерапією. Дані щодо безпеки при тривалому лікуванні анастрозолом поки що не отримані. При застосуванні анастрозолу частіше, ніж при терапії тамоксифеном, спостерігалися ішемічні захворювання, проте статистичної значущості при цьому не відмічено. Ефективність та безпека анастрозолу та тамоксифену при їх одночасному застосуванні незалежно від статусу гормональних рецепторів можна порівняти з такими при використанні одного тамоксифену. Точний механізм цього явища поки що не відомий. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії анастрозолу (астенія, сонливість, головний біль, запаморочення) можуть негативно впливати на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. Тому в період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортом та зайняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: Анастрозол 1 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон, карбоксиметилкрохмаль натрію, стеарат магнію. Плівкова оболонка: ;опадрай білий (макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид). 14 шт. - блістери (2) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; білі, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "ANA 1" на одній стороні таблетки; на зламі – білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Селективний нестероїдний інгібітор ароматази. У постменопаузі естрадіол здебільшого утворюється з естрону, який продукується в периферичних тканинах шляхом перетворення з андростендіону (за участю ферменту ароматази). Зниження рівня циркулюючого естрадіолу має терапевтичний ефект у жінок із раком молочної залози. У постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг спричиняє зниження рівня естрадіолу на 80%. Анастрозол не має прогестагенної, андрогенної та естрогенної активності; у терапевтичних дозах не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо анастрозол швидко абсорбується із ШКТ. C max ;у плазмі досягається протягом 2 год (натще). Їжа дещо зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування. Зв'язування із білками плазми становить 40%. Відомостей про кумуляцію немає. Метаболізм анастрозолу здійснюється N-деалкілуванням, гідроксилюванням і глюкуронізацією. Триазол, основний метаболіт, що визначається у плазмі та сечі, не інгібує ароматазу. Анастрозол та його метаболіти виводяться, переважно, із сечею, (менше 10% – у незміненому вигляді), протягом 72 годин після введення одноразової дози. T1/2; з плазми - 40-50 год. Кліренс анастрозолу після прийому внутрішньо у добровольців зі стабілізованим цирозом печінки або порушенням функції нирок не відрізняється від кліренсу, який визначається у здорових добровольців. Фармакокінетика анастрозолу у жінок у постменопаузі не змінюється.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.Показання до застосуванняРак молочної залози у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПеріод пременопаузи, виражена ниркова недостатність (КК менше 20 мл/хв), помірна та виражена печінкова недостатність, вагітність, лактація, дитячий вік, підвищена чутливість до анастрозолу.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Протипоказання: дитячий вік.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: ; "припливи", сухість піхви та витончення волосся. З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, діарея. У пацієнток з поширеним раком молочної залози здебільшого з метастазами в печінку відзначалися підвищення рівня ГГТ, рідше – ЛФ. З боку ЦНС: ; астенія, сонливість, головний біль. З боку обміну речовин: невеликий підйом рівня загального холестерину. Алергічні реакції: ;шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиАнастрозол знижує ефективність естрогену. Клінічні дослідження показали, що при одночасному застосуванні анастрозолу з антипірином та циметидином лікарська взаємодія, зумовлена ​​індукцією мікросомальних ферментів печінки, є малоймовірною.Спосіб застосування та дозиВсередину – по 1 мг 1 раз на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ разі невизначеності гормонального статусу пацієнтки, стан менопаузи необхідно підтвердити додатковими біохімічними дослідженнями. Безпека застосування анастрозолу у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки не встановлена. Анастрозол слід застосовувати одночасно з естрогенами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування не слід виконувати роботу, яка потребує високої концентрації уваги та швидких психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: анастрозол 1,0 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 93,0 мг, повідон 2,0 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 3,0 мг, стеарат магнію 1,0 мг; склад плівкової оболонки: гіпромелоза 1,50 мг, макрогол 300 0,30 мг, титану діоксид 0,45 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки білого кольору, покриті плівковою оболонкою; з гравіюванням А – на одній стороні та Adx на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування анастрозолу швидке, максимальна концентрація у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому внутрішньо (натще). Їжа трохи зменшує швидкість всмоктування, але не його ступінь і не призводить до клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію препарату в плазмі при одноразовому прийомі добової дози препарату Арімідекс. Після 7-денного прийому препарату досягається приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу у плазмі. Відомостей залежності фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози немає. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузі. Зв'язок із білками плазми крові – 40%. Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення із плазми становить 40-50 годин. Екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі. Менше 10% дози виділяється із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після прийому препарату. Метаболізм анастрозолу здійснюється N-деалкілуванням, гідроксилюванням і глюкуронізацією. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол, основний метаболіт, що визначається в плазмі, не пригнічує ароматазу. Кліренс анастрозолу після перорального прийому при цирозі печінки або порушення функції нирок не змінюється.ФармакодинамікаАрімідекс® є високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за допомогою якого у жінок у постменопаузі андростендіон у периферичних тканинах перетворюється на естрон і далі на естрадіол. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу у хворих на рак молочної залози має терапевтичний ефект. У жінок у постменопаузі Арімідекс у добовій дозі 1 мг викликає зниження рівня естрадіолу на 80%. Арімідекс® не має прогестогенної, андрогенної та естрогенної активності. Арімідекс® у добових дозах до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, отже, при застосуванні препарату Арімідекс® не потрібне замісне введення кортикостероїдів. Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини Показано, що у пацієнток з раннім гормонопозитивним раком молочної залози в постменопаузі, які приймають Арімідекс®, зміни кісткової системи можуть бути попереджені відповідно до стандартів, встановлених для лікування пацієнток з певним ризиком переломів. Так, перевага препарату Арімідекс® у комбінації з бісфосфонатами (порівняно з терапією тільки препаратом Арімідекс®) у пацієнтів із середнім та високим ризиком виникнення переломів була продемонстрована вже через 12 місяців за показниками мінеральної кісткової щільності, структурної зміни кісткової тканини та маркерів кісткової резорбції. Більш того, у групі низького ризику не було відзначено зміни показника мінеральної кісткової щільності на фоні терапії одним препаратом Арімідекс і підтримуючого лікування вітаміном D і кальцієм. Ліпіди При терапії препаратом Арімідекс, у тому числі при прийомі в комбінації з бісфосфонатами, не виявлено змін рівня ліпідів у плазмі.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раннього раку молочної залози, з позитивними гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі, у тому числі після ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 2-3 років. Перша лінія терапії місцеворозповсюдженого або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі. Друга лінія терапії поширеного раку молочної залози, що прогресує після лікування тамоксифеном, у жінок у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до анастрозолу або до інших складових частин препарату. Вагітність та період годування груддю. У жінок у пременопаузі. Виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). Помірна або виражена печінкова недостатність (безпека та ефективність не встановлена). Супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени. Дитячий вік (безпека та ефективність у дітей не встановлена). З обережністю: остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, недостатність лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Побічна діяЧастота народження була розрахована з числа небажаних явищ, що спостерігаються в рамках III фази дослідження у 9366 жінок з операбельним раком молочної залози в постменопаузі, які отримували лікування протягом 5 років, при цьому частота небажаних явищ у групах порівняння та думка дослідника щодо залежності небажаного явища від досліджуваного. препарату не враховано. Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (більше або дорівнює 10%); часто (від 1 до 10%); нечасто (від 0,1 до 1%); рідко (від 0,01 до 0,1%); дуже рідко (менше 0,01%). З боку судин: дуже часто – "припливи". З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія / скутість суглобів, артрит, часто – біль у кістках, міалгія, нечасто – тригерний палець. З боку статевих органів та молочної залози: часто – сухість слизової оболонки піхви; вагінальні кровотечі (в основному, протягом перших тижнів після відміни або зміни попередньої гормональної терапії на Арімідекс). З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірні висипання, часто – витончення волосся (алопеція), алергічні реакції, нечасто – кропив'янка, рідко – мультиформна еритема, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включаючи окремі випадки пурпури) (синдром Шенлейна) , дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, часто – діарея, блювання. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності лужної фосфатази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, нечасто – підвищення активності гамма-глютамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, часто – сонливість, синдром зап'ястного каналу (в основному, спостерігався у пацієнток з факторами ризику даного захворювання), порушення чутливості (у тому числі парестезія, втрата чи збочення смакових відчуттів). З боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, гіперхолестеринемія, нечасто – гіперкальціємія (з/без підвищення концентрації паратгормону). Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим, підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Загальні розлади: дуже часто – астенія легкого або помірного ступеня виразності. Небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень, не пов'язані з прийомом препарату Арімідекс: анемія, запор, диспепсія, біль у спині, біль у животі, підвищення артеріального тиску, підвищення маси тіла, депресія, безсоння, запаморочення, тривожність, парестезії.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування препарату Арімідекс з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі препарату Арімідекс® одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування препарату Арімідекс у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію препарату Арімідекс, у зв'язку з чим вони не повинні призначатися одночасно з препаратом Арімідекс. Не слід призначати тамоксифен одночасно з препаратом Арімідекс, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину. Проковтнути таблетку повністю, запиваючи водою. Рекомендується приймати препарат одночасно. Дорослі, включаючи літніх людей: по 1 мг внутрішньо 1 раз на добу тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування - 5 років. Порушення функції нирок: коригування дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок не потрібне. Порушення функції печінки: коригування дози у пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки не потрібне.ПередозуванняОписано поодинокі клінічні випадки випадкового передозування препарату. Разова доза препарату Арімідекс®, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлена. Специфічного антидоту не існує, у разі передозування лікування має бути симптоматичним. Можна індукувати блювання, якщо хворий перебуває у свідомості. Може бути проведений діаліз. Рекомендується загальна підтримуюча терапія, спостереження за хворим та контроль функції життєво важливих органів та систем.Запобіжні заходи та особливі вказівкиБезпека та ефективність у дітей не встановлена. У жінок з рецепторонегативною пухлиною до естрогенів ефективність препарату Арімідекс не була продемонстрована, крім тих випадків, коли була попередня позитивна клінічна відповідь на тамоксифен. У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена визначенням статевих гормонів у сироватці крові. Немає даних щодо застосування препарату. Арімідекс у пацієнтів з помірною або вираженою печінковою недостатністю та у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). У разі збереження маткової кровотечі на фоні прийому препарату Арімідекс® необхідна консультація та спостереження гінеколога. Препарати, що містять естрогени, не повинні призначатися одночасно з препаратом Арімідекс, оскільки ці препарати нівелюватимуть його фармакологічну дію. Знижуючи рівень циркулюючого естрадіолу, Арімідекс може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини з подальшим підвищенням ризику перелому. Пацієнтки з таким високим ризиком підлягають лікуванню відповідно до посібника з терапії даних ускладнень. У пацієнток, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку остеопорозу, мінеральна щільність кісткової тканини повинна оцінюватися методом денситометрії, наприклад, DEXA скануванням (Dual-Energy, X-ray Absorptiometry - двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії), на початку лікування та в динаміці. При необхідності повинні бути розпочаті лікування або профілактика, остеопороз, під ретельним наглядом лікаря. Немає даних про одночасне застосування анастрозолу та препаратів-аналогів ЛГРГ. Невідомо, чи покращує анастрозол результати лікування при спільному використанні з хіміотерапією. Дані щодо безпеки при тривалому лікуванні анастрозолом поки що не отримані. При застосуванні препарату Арімідекс частіше, ніж при терапії тамоксифеном, спостерігалися ішемічні захворювання, проте статистичної значущості при цьому не відзначено. Ефективність та безпека препарату Арімідекс і тамоксифену при їх одночасному застосуванні незалежно від статусу гормональних рецепторів можна порівняти з такими при використанні одного тамоксифену. Точний механізм цього явища поки що не відомий. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату Арімідекс®, такі як астенія та сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації, уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим рекомендується при появі цих симптомів дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: ексеместан 25 мг; Допоміжні речовини: маннітол 26,0 мг, гіпромелоза 1,50 мг, полісорбат - 80 0,125 мг, кросповідон 2,125 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,125 мг, целюлоза мікрокристалічна 4,625 мг, 3 мг, 5 Склад цукрової оболонки: гіпромелоза 1,81 мг, симетиконова емульсія 0,009 мг, макрогол - 6000 0,181 мг, магнію карбонат 1,157 мг, титану діоксид 3,453 мг, метилпарагідроксибензоат 0,003 мг, 9,0,0 Компоненти для надання блиску: цетілефірний віск 0,0175 мг, тальк 0,01 мг, віск карнаубський 0,0225 мг); Склад чорнила: шеллак, етанол, ізобутанол, барвник заліза оксид (Е 172), титану діоксид (Е 171). По 15 таблеток у блістері з ПВДХ/ПВХ – ПВДХ алюмінієвої фольги; 1, 2 або 6 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки білого або білого з сіруватим відтінком кольору, покриті цукровою оболонкою, з маркуванням "7663" з одного боку, виконаної чорною фарбою.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо ексеместан швидко всмоктується, в основному, із шлунково-кишкового тракту. Абсолютну біодоступність препарату не встановлено. Припускають, що обмежена екстенсивним ефектом першого проходження через печінку. При одноразовому прийомі дози 25 мг максимальна концентрація у плазмі дорівнює 17 нг/мл, досягається через 2 години. Одночасний прийом їжі збільшує біодоступність препарату на 40%. Фармакокінетичні параметри мають лінійний характер. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 24 години. Зв'язок із білками плазми – приблизно 90 %. Ексеместан та його метаболіти не пов'язуються з еритроцитами. При повторному прийомі непрогнозованої кумуляції ексеместану не спостерігається. Процес біотрансформації ексеместану здійснюється шляхом окислення метиленової групи в 6 позиції під дією ізоферменту CYP3A4 та/або відновлення 17-кетогрупи під дією альдокеторедуктази з подальшою кон'югацією. Продукти метаболізму ексеместану або неактивні, або менш активні щодо інгібування ароматази, ніж вихідне з'єднання. Приблизно рівні кількості ексеместану (близько 40%) виводяться із сечею та калом протягом тижня. Від 0,1 до 1% виводиться із сечею у незмінному вигляді. Вираженого зв'язку між системним впливом препарату та віком не встановлено. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК)) У пацієнтів з помірною або важкою печінковою недостатністю системний вплив ексеместану в 2 - 3 рази вищий, проте корекції дози не потрібно.ФармакодинамікаЕксеместан – незворотний стероїдний інгібітор ароматази, подібний за структурою з природною речовиною андростендіоном. У жінок у постменопаузі естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під дією ферменту ароматази в периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним та вибірковим методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Механізм дії препарату Аромазин обумовлений тим, що він необоротно зв'язується з активним фрагментом ферменту, викликаючи його інактивацію. У жінок у постменопаузі Аромазин достовірно знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг, причому максимальне зниження (>90 %) досягається при застосуванні доз 10-25 мг. У пацієнток у постменопаузі, які страждають на рак молочної залози, які отримували 25 мг щодня, загальний рівень ферменту ароматази в організмі знижувався на 98 %. Ексеместан не має прогестогенної та естрогенної активності. Виявляється лише незначна андрогенна активність переважно при застосуванні високих доз. Аромазин® не впливає на біосинтез кортизолу та альдостерону у надниркових залозах, що підтверджує вибірковість дії препарату. У зв'язку з цим немає необхідності в замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами. При застосуванні препарату навіть у низьких дозах спостерігається незначне збільшення рівнів лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові, що є характерним для препаратів даної фармакологічної групи та, ймовірно, розвивається за принципом зворотного зв'язку на рівні гіпофізу: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гонадотропінів у гіпофізі також у жінок у постменопаузі.Показання до застосуванняПоширений рак молочної залози у жінок у природній або індукованій постменопаузі, у тому числі при прогресуванні захворювання на фоні антиестрогенної терапії, а також при прогресуванні захворювання після неодноразового застосування різних видів гормональної терапії. Ад'ювантна терапія раннього раку молочної залози у жінок у посменопаузі з естроген-позитивними рецепторами або з невідомим рецепторним статусом, після завершення 2-3 річної початкової ад'ювантної терапії тамоксифеном, з метою зниження ризику рецидивів (віддалених або регіональних), а також контралатерального.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ексеместану або будь-якого іншого компонента препарату. Пременопаузальний ендокринний статус. Вагітність та період лактації. Обережно: порушення функції печінки або нирок.Вагітність та лактаціяЗастосування ексеместану під час вагітності заборонено через потенційний ризик для плода. Препарат також не слід призначати у період грудного вигодовування.Побічна діяЗагалом переносимість препарату Аромазин хороша; небажані ефекти при застосуванні препарату в дозі 25 мг на добу переважно незначні або помірно виражені. Нижче перераховані небажані реакції, розподілені за системно-органними класами та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але <1/10), нечасто (≥1/1000, але <1/100) , рідко (≥ 1/10 000, але < 1/1000). Порушення обміну речовин та розлади харчування: часто – анорексія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, нудота; часто – блювання, діарея, запор, диспепсія, підвищення апетиту; нечасто – виразка шлунка*. Психічні розлади: дуже часто – депресія, безсоння. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення; часто – тривожність, сплутаність свідомості, синдром зап'ястного каналу, парестезія, гіпестезія, астенія; нечасто – нейропатія. Порушення з боку серця: часто – серцева недостатність; нечасто – інфаркт міокарда. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – підвищена пітливість; часто алопеція, висипання, свербіж шкіри, дерматит. Порушення з боку скелетно-м'язової та кісткової тканини: дуже часто – суглобовий та м'язово-скелетний біль (включаючи артралгію, біль у кінцівках, біль у спині, артрит, міалгію); часто – перелом, остеопороз. Порушення органу зору: часто - порушення зору. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, “припливи”. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – підвищення активності печінкових ферментів, підвищення концентрації білірубіну в крові, підвищення активності лужної фосфатази в крові. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, кашель, бронхіт, синусит, фарингіт, риніт, біль у грудній клітці, інфекції верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – інфекції сечовивідних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто лімфедема. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – біль, підвищена стомлюваність; часто – периферичні набряки, грипоподібний синдром, лихоманка, загальна слабкість, інфекції. Приблизно у 20% хворих (особливо у пацієнток із вихідною лімфопенією) спостерігалося періодичне зниження кількості лімфоцитів. Однак середня кількість лімфоцитів у цих хворих згодом істотно не змінювалася, і супутнього збільшення захворюваності на вірусні інфекції не спостерігалося. * Більшість пацієнтів мали виразку шлунка в анамнезі або отримували терапію нестероїдними протизапальними препаратами. Постмаркетингові дослідження: Порушення з боку імунної системи: нечасто – реакції гіперчутливості. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко – гепатит, холестатичний гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: часто – кропив'янка; рідко – гострий генералізований екзантематозний пустульоз.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарати, що містять естрогени, повністю нівелюють фармакологічну дію ексеместану. Препарат піддається метаболізму під дією цитохрому Р450 (CYP)3A4 та альдокеторедуктаз, і не інгібує жодного з головних CYP-ізоферментів. Специфічне інгібування ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом не чинить достовірного впливу на фармакокінетику ексеместану. Незважаючи на встановлену фармакокінетичну взаємодію ексеместану з рифампіцином, сильним індуктором ізоферменту CYP3A4, фармакологічна активність препарату Аромазин® (пригнічення естрогенів) залишається без змін, тому корекція дози не потрібна.Спосіб застосування та дозиВсередину. Дорослі та пацієнтки похилого віку Доза, що рекомендується, становить 25 мг 1 раз на добу, бажано після їди. У хворих на ранній рак молочної залози лікування препаратом рекомендується продовжувати доти, доки загальна тривалість послідовної ад'ювантної гормональної терапії не досягне 5 років. Лікування хворих на поширений рак молочної залози - тривале. При появі ознак прогресування пухлинного захворювання або при появі контралатерального раку молочної залози лікування препаратом Аромазин слід припинити. Печінкова або ниркова недостатність Корекція дози не потрібна. Діти Не рекомендується використовувати у дітей.ПередозуванняОдноразова доза препарату, яка могла б спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. Застосування ексеместану у разовій дозі до 800 мг у здорових жінок та у добовій дозі до 600 мг у жінок у постменопаузі з поширеним раком молочної залози добре переносилося. Специфічних антидотів немає. Лікування - симптоматичне під регулярним контролем життєво важливих функцій та ретельним наглядом.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАромазин® не слід призначати жінкам з пременопаузальним ендокринним статусом, тому, у випадках, коли це клінічно обґрунтовано, постменопаузальний статус слід підтверджувати визначенням рівня ЛГ, ФСГ та естрадіолу. Аромазин не слід призначати одночасно з препаратами, що містять естрогени. У зв'язку з потужним естрогенпонижающим дією ексеместана можливе зменшення мінеральної щільності кісткової тканини. До початку ад'ювантної терапії ексеместаном рекомендується проведення денситометрії для оцінки мінеральної щільності кісткової тканини у жінок із остеопорозом або підвищеним ризиком остеопорозу. Під час лікування ексеместаном необхідне особливе спостереження за жінками з остеопорозом із призначенням відповідної терапії. У зв'язку з високою поширеністю тяжкої недостатності вітаміну D у хворих на ранній рак молочної залози до початку терапії інгібітором ароматази слід визначити концентрацію вітаміну D у плазмі крові. При виявленні недостатності слід призначити препарати, які містять цей вітамін. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Аромазин сонливості, астенії та запаморочення. При виникненні цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій 1 мл: ритуксімаб – 10 мг. 10, 30 або 50 мл – флакони (1, 2) – пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Моноклональні антитілаІнструкціяНеобхідну кількість препарату Ацеллбію набирають в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації (1-4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) з 0,9% розчином натрію хлориду для інфузії або 5% розчином декстрози (розчини повинні бути стерильними та апі). . Для перемішування акуратно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути ціноутворення. Перед введенням необхідно оглянути розчин щодо відсутності сторонніх домішок або зміни забарвлення. Лікар відповідає за приготування, умови та час зберігання готового розчину до його використання. Оскільки препарат Ацеллбія не містить консервантів, розчин необхідно використовувати негайно. Приготовлений інфузійний розчин фізично та хімічно стабільний протягом 12 годин при кімнатній температурі або не більше 24 годин при температурі від 2° до 8°С. Приготовлений розчин препарату Ацеллбію вводять тільки внутрішньовенно, крапельно, через окремий катетер! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Рекомендована початкова швидкість першої інфузії 50 мг/год, потім її можна збільшувати на 50 мг/ч кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/ч. Наступні інфузії можна починати зі швидкості 100 мг/год та збільшувати її на 100 мг/год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг/год. Корекція дози під час терапії Знижувати дозу Ацеллбію не рекомендується. Якщо препарат Ацеллбія вводиться у комбінації з хіміотерапією, зниження дози хіміотсрапевтичних препаратів проводять відповідно до стандартних рекомендацій.Показання до застосуванняНеходжкінська лімфома: рецидивна або хіміостійка В-клітинна, СD20-позитивна неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна; фолікулярна лімфома III-IVстадії у комбінації з хіміотерапією у раніше нелікованих пацієнтів; фолікулярна лімфома як підтримуюча терапія після відповіді на індукційну терапію; СD20-позитивна дифузна В-великліткова неходжкінська лімфома в комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР. Хронічний лімфолейкоз: хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію; рецидивуючий або хіміостійкий хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією.Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до ритуксимабу, будь-якого компонента препарату Ацеллбію або до білків миші; гострі інфекційні захворювання, виражений первинний чи вторинний імунодефіцит; дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені); вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: дихальна недостатність в анамнезі або пухлинна інфільтрація легень; число циркулюючих злоякісних клітин >25×109/л або висока пухлинна навантаження; нейтропенія (менше 1.5×109/л), тромбоцитопенія (менше 75×109/л); Хронічні інфекції.Побічна діяДля оцінки частоти побічних реакцій використовуються такі критерії: дуже часто ≥ 10%, часто ≥ 1% - < 10%, нечасто ≥ 0.1% - < 1%. Ритуксимаб при терапії неходжкінської лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярної - монотерапія/підтримуюча терапія Повідомлення про побічні реакції надходили протягом 12 місяців після іонотерапії та до 1 місяця після підтримуючої терапії ритуксімабом. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – бактеріальні та вірусні інфекції; часто - інфекції дихальних шляхів, пневмонія, сепсис, оперізуючий герпес, інфекції, що супроводжуються підвищенням температури, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія; часто – тромбоцитопенія, анемія; нечасто – лімфоаденопатія, порушення згортання крові, транзиторна парціальна апластична анемія, гемолітична анемія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – риніт, бропхоспазм, кашель, респіраторні захворювання, задишка, біль у грудній клітці; нечасто – гіпоксія, порушення функції легень, облітеруючий бронхіоліт, бронхіальна астма. Порушення з боку імунної системи: дуже часто – ангіоневротичний набряк; часто - реакції гіперчутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіперглікемія, зниження ваги, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – головний біль, лихоманка, озноб, астенія; часто - біль у вогнищах пухлини, грипоподібний синдром, припливи, слабкість; нечасто - біль у місці ін'єкції. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часто - блювання, діарея, диспепсія, відсутність апетиту, дисфагія, стоматит, запор, біль у животі, першіння у горлі; нечасто – збільшення живота. Порушення з боку серцево-судинної системи: часто – зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, тахікардія, аритмія, мерехтіння передсердь*, кардіальна патологія*; нечасто – лівошлуночкова серцева недостатність*, шлуночкова та надшлуночкова тахікардія*, брадикардія, ішемія міокарда*, стенокардія*. Порушення з боку нервової системи: часто – запаморочення, парестезії, гіпестезії, порушення сну, відчуття тривоги, збудження, вазодилатаія; нечасто – збочення смаку. Порушення психіки: нечасто – нервозність, депресія. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – міалгія, артралгія, м'язовий гіпертонус, біль у спині, біль у ділянці шиї, біль. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – свербіж, висипання; часто – кропив'янка, підвищене потовиділення вночі, пітливість, алопеція*. Порушення з боку органу зору: часто – порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – біль та шум у вухах. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження рівня імуноглобулінів класу G (IgG). * - частота вказана лише для побічних реакцій ≥3 ступеня тяжкості відповідно до критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC). Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі Нижче наведені важкі побічні реакції додатково до тих, які спостерігалися при монотерапії/підтримуючої терапії та/або такі, що зустрічаються з вищою частотою. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – бронхіт; часто - гострий бронхіт, синусит, гепатит В * (загострення та первинна інфекція). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія**, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; часто - панцитопенія, гранулоцитопенія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; часто – шкірні захворювання. Загальні розлади та порушення в місці введення: часто – стомлюваність, озноб. * - частота вказана на підставі спостережень при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу за схемою R-FC. ** - тривала та/або відстрочена нейтропенія спостерігалася після завершення терапії за схемою R-FC у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів з рецидивним/хіміостійким хронічним лімфолейкозом. Нижче наведені небажані явища, що зустрічалися при терапії ритуксимабом з однаковою частотою (або рідше), у порівнянні з контрольною групою: гематотоксичність, нейтропенічні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, септичний шок, суперінфекції легень, інфекція імплантатів, селізокетія легень, серцева недостатність, порушення чутливості, венозний тромбоз, у т.ч. тромбоз глибоких вен кінцівок, мукозит, набряк нижніх кінцівок, зниження фракції викиду лівого шлуночка, підвищення температури, погіршення загального самопочуття, бактеріємія, поліорганна недостатність, декомпенсація цукрового діабету. Профіль безпеки ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією за схемами МСР, CHVP-IFN не відрізняється від такого при комбінації препарату з CVP, СHОР або FC у відповідних популяціях. Інфузійні реакції Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Більш ніж у 50% пацієнтів спостерігалися явища, що нагадують інфузійні реакції, найчастіше – при перших інфузіях. Інфузійні реакції включають озноб, тремтіння, слабкість, задишку, нудоту, висипання, припливи, зниження артеріального тиску, лихоманку, свербіж, кропивницю, відчуття подразнення язика або набряк гортані (ангіоневротичний набряк), риніт, блювоту, біль у голові Бронхоспазму. Повідомлялося про розвиток ознак синдрому лізису пухлини. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за наступними схемами: K-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лнмфомі: R-FC при хронічному лімфолейкозі Інфузійні реакції 3 та 4 ступеня тяжкості під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії ритуксимабу відзначалися під час першого циклу хіміотерапії у 12% хворих. Частота інфузійних реакцій зменшувалася з кожним наступним циклом і до 8-го циклу хіміотерапії частота інфузійних реакцій зменшилася до 1%. Інфузійні реакції додатково до зазначених вище (при монотерапії ритуксимабом) включали: диспепсію, висипання, підвищення артеріального тиску, тахікардію, ознаки синдрому лізису пухлини, в окремих випадках - інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легенів та гостру оборотну тромбо. Інфекції Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Ритуксимаб викликає виснаження пулу В-клітин у 70-80% хворих та зниження концентрації імуноглобулінів у сироватці у невеликої кількості пацієнтів. Бактеріальні, вірусні, грибкові інфекції та інфекції без уточненої етіології (вага незалежно від причини) розвиваються у 30,3% пацієнтів. Тяжкі інфекції (3 та 4 ступеня тяжкості), включаючи сепсис, відзначені у 3,9% пацієнтів. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років При терапії ритуксимабом спостерігалося збільшення загальної частоти інфекцій, зокрема інфекцій 3-4 ступеня тяжкості. Не спостерігалося збільшення випадків інфекційних ускладнень при підтримувальній терапії тривалістю 2 роки. Зареєстровані випадки прогресуючої багатоосередкової лейкоенцефалопатії (PML) з фатальним результатом у пацієнтів з неходжкінською лімфомою після прогресування захворювання та повторного лікування. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкнській лнмфоме; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі При терапії ритуксимабом за схемою R-CVP не спостерігалося збільшення частоти інфекцій чи інвазій. Найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів (12,3% групи R-CVP). Серйозні інфекції спостерігалися у 43% пацієнтів, які отримували хіміотерапію за схемою R-CVP; загрозливі для життя інфекції не зареєстровані. Частка хворих на інфекції 2-4 ступеня тяжкості та/або фебрильної нейтропенією в групі R-СНОР склала 55.4%. Сумарна частота інфекцій 2-4 ступеня тяжкості групи R-CНОР становила 45,5%. Частота грибкової інфекції 2-4 ступеня тяжкості у групі R-CНOP була вищою, ніж у групі CHOP, за рахунок вищої частоти локальних кандидозів і склала 4,5%. Частота герпетичної інфекції 2-4 ступеня тяжкості була вищою у групі R-CHOP, ніж у групі CHOP і склала 4,5%. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом частота гепатиту В (загострення та первинна інфекція) 3-4 ступеня тяжкості у групі R-FC становила 2%. З боку системи крові Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Тяжка тромбоцитопенія (3 та 4 ступінь тяжкості) відзначена у 1,7% хворих, тяжка нейтропенія – у 4,2% хворих та анемія тяжкого ступеня тяжкості (3 та 4 ступінь тяжкості) – у 1,1% хворих. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Лейкопенія (3 та 4 ступеня тяжкості) спостерігалася у 5% хворих, а нейтропенія (3 та 4 ступеня тяжкості) – у 10% пацієнтів, які отримували ритуксімаб. Частота виникнення тромбоцитопенії (3-4 ступенів тяжкості) була низькою і склала Приблизно 50% пацієнтів, щодо яких були дані щодо відновлення числа В-клітин, після завершення індукційної терапії ритуксімабом знадобилося 12 і більше місяців для відновлення числа В-клітин до нормального рівня. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкнській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі Тяжка нейтропенія та лейкопенія: у пацієнтів, які отримували ритуксімаб у комбінації з хіміотерапією, лейкопенія 3 та 4 ступеня тяжкості відзначалися частіше у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота важкої лейкопенії склала 88% у пацієнтів, які отримували R-CНOP, та 23% у пацієнтів, які отримували R-FC. Частота важкої нейтропенії склала 24% у групі R-CVP, 97% у групі R-CHOP та 30% у групі R-FC при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі. Більш висока частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували ритуксімаб та хіміотерапію, не була асоційована з підвищенням частоти інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію.У пацієнтів з рецидивуючим або хіміостійким хронічним лімфолейкозом після проведення терапії за схемою R-FC в окремих випадках пейтропенія характеризувалася тривалим перебігом та пізнішими термінами маніфестації. Тяжка анемія і тромбоцитопенія (3 і 4 ступеня тяжкості): значної різниці в частоті анемії 3 та 4 ступеня тяжкості в групах не було. У групі R-FC при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 4% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 7% пацієнтів. У групі R-FC при рецидивному або хронічному лімфолейкозі анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 12% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 11% пацієнтів. З боку серцево-судинної системи Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи відмічені у 18,8%. Найчастіше зустрічаються артеріальне підвищення та зниження артеріального тиску. У поодиноких випадках спостерігалося порушення серцевого ритму 3 та 4 ступеня тяжкості (включаючи шлуночкову та суправентрикулярну тахікардію) та стенокардія. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Частота серцево-судинних порушень 3 і 4 ступеня тяжкості була подібною у хворих, які отримували ритуксімаб, і не отримували його. Серйозні серцево-судинні порушення виникали у менше 1% хворих, які не отримували ритуксімаб, і у 3% хворих, які отримували препарат (миготлива аритмія у 1%, інфаркт міокарда у 1%, лівошлуночкова недостатність у Ритуксимаб та комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-СНОР при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі Частота порушень серцевого ритму 3 та 4 ступеня тяжкості, головним чином суправентрикулярних аритмій (тахікардія, тріпотіння та мерехтіння передсердь), у групі R-CHOP була вищою і склала 6,9%. Всі аритмії розвивалися або у зв'язку з інфузією ритуксимабу, або були пов'язані з такими станами, як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда або супутніми захворюваннями дихальної та серцево-судинної систем. Групи R-CHOP та CHOP не відрізнялися між собою за частотою інших кардіологічних небажаних явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, включаючи серцеву недостатність, захворювання міокарда та маніфестацію ішемічної хвороби серця. Загальна частота серцево-судинних порушень 3 та 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC). Нервова система Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CНOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі У хворих (2%) із групи R-CHOP із серцево-судинними факторами ризику розвинулися тромбоемболічні порушення мозкового кровообігу під час першого циклу терапії, на відміну від пацієнтів у групі CHOP, у яких порушення мозкового кровообігу розвинулися у період спостереження без лікування. Різниця між групами у частоті інших тромбоемболії була відсутня. Загальна частота неврологічних порушень 3 та 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (3% у групі R-FC). Концентрація IgG Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Після індукційної терапії концентрація IgG була нижчою за нижню межу норми ( Особливі категорії хворих Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Літній вік (≥65 років): частота та ступінь тяжкості всіх небажаних реакцій та небажаних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості не відрізняється від такої у молодших пацієнтів. Комбінована терапія Літній вік (від 65 років і старше): при першій лінії терапії, а також при терапії рецидивуругощого/хіміостійкого хронічного лімфолсйкозу частота побічних ефектів 3 і 4 ступеня тяжкості з боку системи крові та лімфатичної системи була вищою порівняно з молодшими пацієнтами. Високе пухлинне навантаження (діаметр одиночних вогнищ більше 10 см): підвищена частота небажаних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості. Повторна терапія: частота та рівень тяжкості небажаних реакцій не відрізняється від таких при проведенні початкової терапії. Відомості про постреєстраційне застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі З боку серцево-судинної системи: тяжкі серцево-судинні явища, асоційовані з інфузійними реакціями, такі як серцева недостатність та інфаркт міокарда в основному у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі та/або одержують цитотоксичну хіміотерапію; дуже рідко – васкуліт, переважно шкірний (лейкоцитокластичний). З боку органів дихання: дихальна недостатність та легеневі інфільтрати, зумовлені інфузійними реакціями; крім небажаних явищ з боку легень, зумовлених інфузійними реакціями, спостерігалася інтерстиціальна хвороба легень, часом з фатальним результатом. З боку кровоносної та лімфатичної системи: оборотна гостра тромбоцитопенія, асоційована з інфузійними реакціями. З боку шкіри та її придатків: рідко – важкі бульозні реакції, токсичний епідермальний некроліз та синдром Стівенса-Джонсона, у ряді випадків із летальним результатом. З боку нервової системи: рідко – невропатія черепно-мозкових нервів у поєднанні з периферичною невропатією або без неї (виражене зниження гостроти зору, слуху, ураження інших органів чуття, парез лицьового нерва) у різні періоди терапії аж до декількох місяців після завершення курсу лікування ритуксімабом. . У хворих, які отримали лікування ритуксимабом, спостерігалися випадки оборотної енцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRES)/синдрому оборотної лейкоенцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRLS). Симптоматика включала порушення зору, головний біль, судоми та психічні порушення, що супроводжуються чи ні підвищенням артеріального тиску. Підтвердити діагноз PRES/PRLS можна за допомогою методів візуалізації мозку. В описаних випадках хворі мали фактори ризику розвитку PRES/PRLS,такі як основне захворювання, підвищення артеріального тиску, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія. З боку організму в цілому, реакції в місці введення: рідко – сироваткова хвороба. Інфекції: реактивація вірусного гепатиту В (у більшості випадків при комбінації ритуксимабу та цитотоксичної хіміотерапії); а також інші тяжкі вірусні інфекції (первинна інфекція, реактивація вірусу або загострення), деякі з яких супроводжувалися летальним кінцем, спричинені цитомегаловірусом, Varicella zoster, Herpes simplex, поліомавірусом JC(PML), вірусом гепатиту С. При призначенні ритуксимабу за показаннями, не передбаченими інструкцією з медичного застосування, у пацієнтів із раніше діагностованою саркомою Капоші спостерігалося прогресування саркоми (більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними). З боку шлунково-кишкового тракту: перфорація шлунка та/або кишечника (можливо з летальним результатом) при комбінації ритуксимабу з хіміотерапією при неходжкінській лімфомі. З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко – нейтропенія, що виникала через 4 тижні після останнього введення ритуксимабу; тимчасове підвищення рівня IgM у пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрему з подальшим поверненням до його вихідного значення через 4 місяці.Спосіб застосування та дозиНеходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Ацеллбія не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. Початкова терапія: монотерапія у дорослих хворих: 375 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів; у комбінації з хіміотерапією за будь-якою схемою: 375 мг/м2 у перший день циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїду як компонент терапії, протягом: 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CVP (ритуксімаб, циклофосфамід. вінкрістин, преднізолон); 8 циклів (цикл: 28 днів) при схемі R-MCP (ритуксімаб, мітоксантрон, хлорамбуцил, преднізолон); 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHOP (ритуксімаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрістин, преднізолон); у разі досягнення повної ремісії після 4 цикли можна обмежитися 6 циклами; 6 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHVP-Interferon (ритуксімаб, циклофосфамід, доксорубіцин, теніпозид, прсднізолон + інтерферон). Повторне застосування у разі рецидиву (у пацієнтів, які відповіли на перший курс терапії): 375 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Підтримуюча терапія (після відповіді на індукційну терапію): У раніше нелікованих пацієнтів: 375 мг/м2 1 раз на 2 місяці, не більше 2 років (12 інфузій). При появі ознак прогресування захворювання на терапію ритуксимабом слід припинити; При рецидивуючій або хіміостійкій лімфомі: 375 мг/м2 1 раз на 3 місяці, не більше 2 років. При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Ацеллбія слід припинити. Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Ацеллбія не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. У комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP: 375 мг/м2 першого дня кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїду, 8 циклів. Інші компоненти схеми CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин та вінкрістин) вводять після введення препарату Ацеллбію. Хронічний лімфолейкоз Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо ритуксимаб не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. У комбінації з хіміотерапією (у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію, і при рецидивному/хіміостійкому лімфолейкозі): 375 мг/м2 у перший день першого циклу, потім 500 мг/м2 у перший день кожного наступного циклу, 6 циклів. Хіміотерапію проводять після введення Ацеллбію. Для зниження ризику виникнення синдрому лізису пухлини рекомендується профілактичне забезпечення адекватної гідратації та запровадження урикостатиків за 48 годин до початку терапії. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом і рівнем лімфоцитів > 25×109/л рекомендується внутрішньовенне введення преднізону/преднізолону в дозі 100 мг за 1 годину до інфузій ритуксимабу для зниження частоти і тяжкості гострих інфузіонпих реакцій. Дозування в особливих випадках Літній вік У пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій 1 мл: ритуксімаб – 10 мг. 10, 30 або 50 мл – флакони (1, 2) – пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Моноклональні антитілаІнструкціяНеобхідну кількість препарату Ацеллбію набирають в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації (1-4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) з 0,9% розчином натрію хлориду для інфузії або 5% розчином декстрози (розчини повинні бути стерильними та апі). . Для перемішування акуратно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути ціноутворення. Перед введенням необхідно оглянути розчин щодо відсутності сторонніх домішок або зміни забарвлення. Лікар відповідає за приготування, умови та час зберігання готового розчину до його використання. Оскільки препарат Ацеллбія не містить консервантів, розчин необхідно використовувати негайно. Приготовлений інфузійний розчин фізично та хімічно стабільний протягом 12 годин при кімнатній температурі або не більше 24 годин при температурі від 2° до 8°С. Приготовлений розчин препарату Ацеллбію вводять тільки внутрішньовенно, крапельно, через окремий катетер! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Рекомендована початкова швидкість першої інфузії 50 мг/год, потім її можна збільшувати на 50 мг/ч кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/ч. Наступні інфузії можна починати зі швидкості 100 мг/год та збільшувати її на 100 мг/год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг/год. Корекція дози під час терапії Знижувати дозу Ацеллбію не рекомендується. Якщо препарат Ацеллбія вводиться у комбінації з хіміотерапією, зниження дози хіміотсрапевтичних препаратів проводять відповідно до стандартних рекомендацій.Показання до застосуванняНеходжкінська лімфома: рецидивна або хіміостійка В-клітинна, СD20-позитивна неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна; фолікулярна лімфома III-IVстадії у комбінації з хіміотерапією у раніше нелікованих пацієнтів; фолікулярна лімфома як підтримуюча терапія після відповіді на індукційну терапію; СD20-позитивна дифузна В-великліткова неходжкінська лімфома в комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР. Хронічний лімфолейкоз: хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію; рецидивуючий або хіміостійкий хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією.Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до ритуксимабу, будь-якого компонента препарату Ацеллбію або до білків миші; гострі інфекційні захворювання, виражений первинний чи вторинний імунодефіцит; дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені); вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: дихальна недостатність в анамнезі або пухлинна інфільтрація легень; число циркулюючих злоякісних клітин >25×109/л або висока пухлинна навантаження; нейтропенія (менше 1.5×109/л), тромбоцитопенія (менше 75×109/л); Хронічні інфекції.Побічна діяДля оцінки частоти побічних реакцій використовуються такі критерії: дуже часто ≥ 10%, часто ≥ 1% - < 10%, нечасто ≥ 0.1% - < 1%. Ритуксимаб при терапії неходжкінської лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярної - монотерапія/підтримуюча терапія Повідомлення про побічні реакції надходили протягом 12 місяців після іонотерапії та до 1 місяця після підтримуючої терапії ритуксімабом. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – бактеріальні та вірусні інфекції; часто - інфекції дихальних шляхів, пневмонія, сепсис, оперізуючий герпес, інфекції, що супроводжуються підвищенням температури, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія; часто – тромбоцитопенія, анемія; нечасто – лімфоаденопатія, порушення згортання крові, транзиторна парціальна апластична анемія, гемолітична анемія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – риніт, бропхоспазм, кашель, респіраторні захворювання, задишка, біль у грудній клітці; нечасто – гіпоксія, порушення функції легень, облітеруючий бронхіоліт, бронхіальна астма. Порушення з боку імунної системи: дуже часто – ангіоневротичний набряк; часто - реакції гіперчутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіперглікемія, зниження ваги, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – головний біль, лихоманка, озноб, астенія; часто - біль у вогнищах пухлини, грипоподібний синдром, припливи, слабкість; нечасто - біль у місці ін'єкції. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часто - блювання, діарея, диспепсія, відсутність апетиту, дисфагія, стоматит, запор, біль у животі, першіння у горлі; нечасто – збільшення живота. Порушення з боку серцево-судинної системи: часто – зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, тахікардія, аритмія, мерехтіння передсердь*, кардіальна патологія*; нечасто – лівошлуночкова серцева недостатність*, шлуночкова та надшлуночкова тахікардія*, брадикардія, ішемія міокарда*, стенокардія*. Порушення з боку нервової системи: часто – запаморочення, парестезії, гіпестезії, порушення сну, відчуття тривоги, збудження, вазодилатаія; нечасто – збочення смаку. Порушення психіки: нечасто – нервозність, депресія. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – міалгія, артралгія, м'язовий гіпертонус, біль у спині, біль у ділянці шиї, біль. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – свербіж, висипання; часто – кропив'янка, підвищене потовиділення вночі, пітливість, алопеція*. Порушення з боку органу зору: часто – порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – біль та шум у вухах. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження рівня імуноглобулінів класу G (IgG). * - частота вказана лише для побічних реакцій ≥3 ступеня тяжкості відповідно до критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC). Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі Нижче наведені важкі побічні реакції додатково до тих, які спостерігалися при монотерапії/підтримуючої терапії та/або такі, що зустрічаються з вищою частотою. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – бронхіт; часто - гострий бронхіт, синусит, гепатит В * (загострення та первинна інфекція). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія**, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; часто - панцитопенія, гранулоцитопенія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; часто – шкірні захворювання. Загальні розлади та порушення в місці введення: часто – стомлюваність, озноб. * - частота вказана на підставі спостережень при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу за схемою R-FC. ** - тривала та/або відстрочена нейтропенія спостерігалася після завершення терапії за схемою R-FC у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів з рецидивним/хіміостійким хронічним лімфолейкозом. Нижче наведені небажані явища, що зустрічалися при терапії ритуксимабом з однаковою частотою (або рідше), у порівнянні з контрольною групою: гематотоксичність, нейтропенічні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, септичний шок, суперінфекції легень, інфекція імплантатів, селізокетія легень, серцева недостатність, порушення чутливості, венозний тромбоз, у т.ч. тромбоз глибоких вен кінцівок, мукозит, набряк нижніх кінцівок, зниження фракції викиду лівого шлуночка, підвищення температури, погіршення загального самопочуття, бактеріємія, поліорганна недостатність, декомпенсація цукрового діабету. Профіль безпеки ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією за схемами МСР, CHVP-IFN не відрізняється від такого при комбінації препарату з CVP, СHОР або FC у відповідних популяціях. Інфузійні реакції Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Більш ніж у 50% пацієнтів спостерігалися явища, що нагадують інфузійні реакції, найчастіше – при перших інфузіях. Інфузійні реакції включають озноб, тремтіння, слабкість, задишку, нудоту, висипання, припливи, зниження артеріального тиску, лихоманку, свербіж, кропивницю, відчуття подразнення язика або набряк гортані (ангіоневротичний набряк), риніт, блювоту, біль у голові Бронхоспазму. Повідомлялося про розвиток ознак синдрому лізису пухлини. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за наступними схемами: K-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лнмфомі: R-FC при хронічному лімфолейкозі Інфузійні реакції 3 та 4 ступеня тяжкості під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії ритуксимабу відзначалися під час першого циклу хіміотерапії у 12% хворих. Частота інфузійних реакцій зменшувалася з кожним наступним циклом і до 8-го циклу хіміотерапії частота інфузійних реакцій зменшилася до 1%. Інфузійні реакції додатково до зазначених вище (при монотерапії ритуксимабом) включали: диспепсію, висипання, підвищення артеріального тиску, тахікардію, ознаки синдрому лізису пухлини, в окремих випадках - інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легенів та гостру оборотну тромбо. Інфекції Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Ритуксимаб викликає виснаження пулу В-клітин у 70-80% хворих та зниження концентрації імуноглобулінів у сироватці у невеликої кількості пацієнтів. Бактеріальні, вірусні, грибкові інфекції та інфекції без уточненої етіології (вага незалежно від причини) розвиваються у 30,3% пацієнтів. Тяжкі інфекції (3 та 4 ступеня тяжкості), включаючи сепсис, відзначені у 3,9% пацієнтів. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років При терапії ритуксимабом спостерігалося збільшення загальної частоти інфекцій, зокрема інфекцій 3-4 ступеня тяжкості. Не спостерігалося збільшення випадків інфекційних ускладнень при підтримувальній терапії тривалістю 2 роки. Зареєстровані випадки прогресуючої багатоосередкової лейкоенцефалопатії (PML) з фатальним результатом у пацієнтів з неходжкінською лімфомою після прогресування захворювання та повторного лікування. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкнській лнмфоме; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі При терапії ритуксимабом за схемою R-CVP не спостерігалося збільшення частоти інфекцій чи інвазій. Найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів (12,3% групи R-CVP). Серйозні інфекції спостерігалися у 43% пацієнтів, які отримували хіміотерапію за схемою R-CVP; загрозливі для життя інфекції не зареєстровані. Частка хворих на інфекції 2-4 ступеня тяжкості та/або фебрильної нейтропенією в групі R-СНОР склала 55.4%. Сумарна частота інфекцій 2-4 ступеня тяжкості групи R-CНОР становила 45,5%. Частота грибкової інфекції 2-4 ступеня тяжкості у групі R-CНOP була вищою, ніж у групі CHOP, за рахунок вищої частоти локальних кандидозів і склала 4,5%. Частота герпетичної інфекції 2-4 ступеня тяжкості була вищою у групі R-CHOP, ніж у групі CHOP і склала 4,5%. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом частота гепатиту В (загострення та первинна інфекція) 3-4 ступеня тяжкості у групі R-FC становила 2%. З боку системи крові Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Тяжка тромбоцитопенія (3 та 4 ступінь тяжкості) відзначена у 1,7% хворих, тяжка нейтропенія – у 4,2% хворих та анемія тяжкого ступеня тяжкості (3 та 4 ступінь тяжкості) – у 1,1% хворих. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Лейкопенія (3 та 4 ступеня тяжкості) спостерігалася у 5% хворих, а нейтропенія (3 та 4 ступеня тяжкості) – у 10% пацієнтів, які отримували ритуксімаб. Частота виникнення тромбоцитопенії (3-4 ступенів тяжкості) була низькою і склала Приблизно 50% пацієнтів, щодо яких були дані щодо відновлення числа В-клітин, після завершення індукційної терапії ритуксімабом знадобилося 12 і більше місяців для відновлення числа В-клітин до нормального рівня. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкнській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі Тяжка нейтропенія та лейкопенія: у пацієнтів, які отримували ритуксімаб у комбінації з хіміотерапією, лейкопенія 3 та 4 ступеня тяжкості відзначалися частіше у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота важкої лейкопенії склала 88% у пацієнтів, які отримували R-CНOP, та 23% у пацієнтів, які отримували R-FC. Частота важкої нейтропенії склала 24% у групі R-CVP, 97% у групі R-CHOP та 30% у групі R-FC при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі. Більш висока частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували ритуксімаб та хіміотерапію, не була асоційована з підвищенням частоти інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію.У пацієнтів з рецидивуючим або хіміостійким хронічним лімфолейкозом після проведення терапії за схемою R-FC в окремих випадках пейтропенія характеризувалася тривалим перебігом та пізнішими термінами маніфестації. Тяжка анемія і тромбоцитопенія (3 і 4 ступеня тяжкості): значної різниці в частоті анемії 3 та 4 ступеня тяжкості в групах не було. У групі R-FC при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 4% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 7% пацієнтів. У групі R-FC при рецидивному або хронічному лімфолейкозі анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 12% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 11% пацієнтів. З боку серцево-судинної системи Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи відмічені у 18,8%. Найчастіше зустрічаються артеріальне підвищення та зниження артеріального тиску. У поодиноких випадках спостерігалося порушення серцевого ритму 3 та 4 ступеня тяжкості (включаючи шлуночкову та суправентрикулярну тахікардію) та стенокардія. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Частота серцево-судинних порушень 3 і 4 ступеня тяжкості була подібною у хворих, які отримували ритуксімаб, і не отримували його. Серйозні серцево-судинні порушення виникали у менше 1% хворих, які не отримували ритуксімаб, і у 3% хворих, які отримували препарат (миготлива аритмія у 1%, інфаркт міокарда у 1%, лівошлуночкова недостатність у Ритуксимаб та комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-СНОР при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі Частота порушень серцевого ритму 3 та 4 ступеня тяжкості, головним чином суправентрикулярних аритмій (тахікардія, тріпотіння та мерехтіння передсердь), у групі R-CHOP була вищою і склала 6,9%. Всі аритмії розвивалися або у зв'язку з інфузією ритуксимабу, або були пов'язані з такими станами, як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда або супутніми захворюваннями дихальної та серцево-судинної систем. Групи R-CHOP та CHOP не відрізнялися між собою за частотою інших кардіологічних небажаних явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, включаючи серцеву недостатність, захворювання міокарда та маніфестацію ішемічної хвороби серця. Загальна частота серцево-судинних порушень 3 та 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC). Нервова система Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CНOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі У хворих (2%) із групи R-CHOP із серцево-судинними факторами ризику розвинулися тромбоемболічні порушення мозкового кровообігу під час першого циклу терапії, на відміну від пацієнтів у групі CHOP, у яких порушення мозкового кровообігу розвинулися у період спостереження без лікування. Різниця між групами у частоті інших тромбоемболії була відсутня. Загальна частота неврологічних порушень 3 та 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (3% у групі R-FC). Концентрація IgG Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Після індукційної терапії концентрація IgG була нижчою за нижню межу норми ( Особливі категорії хворих Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Літній вік (≥65 років): частота та ступінь тяжкості всіх небажаних реакцій та небажаних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості не відрізняється від такої у молодших пацієнтів. Комбінована терапія Літній вік (від 65 років і старше): при першій лінії терапії, а також при терапії рецидивуругощого/хіміостійкого хронічного лімфолсйкозу частота побічних ефектів 3 і 4 ступеня тяжкості з боку системи крові та лімфатичної системи була вищою порівняно з молодшими пацієнтами. Високе пухлинне навантаження (діаметр одиночних вогнищ більше 10 см): підвищена частота небажаних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості. Повторна терапія: частота та рівень тяжкості небажаних реакцій не відрізняється від таких при проведенні початкової терапії. Відомості про постреєстраційне застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі З боку серцево-судинної системи: тяжкі серцево-судинні явища, асоційовані з інфузійними реакціями, такі як серцева недостатність та інфаркт міокарда в основному у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі та/або одержують цитотоксичну хіміотерапію; дуже рідко – васкуліт, переважно шкірний (лейкоцитокластичний). З боку органів дихання: дихальна недостатність та легеневі інфільтрати, зумовлені інфузійними реакціями; крім небажаних явищ з боку легень, зумовлених інфузійними реакціями, спостерігалася інтерстиціальна хвороба легень, часом з фатальним результатом. З боку кровоносної та лімфатичної системи: оборотна гостра тромбоцитопенія, асоційована з інфузійними реакціями. З боку шкіри та її придатків: рідко – важкі бульозні реакції, токсичний епідермальний некроліз та синдром Стівенса-Джонсона, у ряді випадків із летальним результатом. З боку нервової системи: рідко – невропатія черепно-мозкових нервів у поєднанні з периферичною невропатією або без неї (виражене зниження гостроти зору, слуху, ураження інших органів чуття, парез лицьового нерва) у різні періоди терапії аж до декількох місяців після завершення курсу лікування ритуксімабом. . У хворих, які отримали лікування ритуксимабом, спостерігалися випадки оборотної енцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRES)/синдрому оборотної лейкоенцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRLS). Симптоматика включала порушення зору, головний біль, судоми та психічні порушення, що супроводжуються чи ні підвищенням артеріального тиску. Підтвердити діагноз PRES/PRLS можна за допомогою методів візуалізації мозку. В описаних випадках хворі мали фактори ризику розвитку PRES/PRLS,такі як основне захворювання, підвищення артеріального тиску, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія. З боку організму в цілому, реакції в місці введення: рідко – сироваткова хвороба. Інфекції: реактивація вірусного гепатиту В (у більшості випадків при комбінації ритуксимабу та цитотоксичної хіміотерапії); а також інші тяжкі вірусні інфекції (первинна інфекція, реактивація вірусу або загострення), деякі з яких супроводжувалися летальним кінцем, спричинені цитомегаловірусом, Varicella zoster, Herpes simplex, поліомавірусом JC(PML), вірусом гепатиту С. При призначенні ритуксимабу за показаннями, не передбаченими інструкцією з медичного застосування, у пацієнтів із раніше діагностованою саркомою Капоші спостерігалося прогресування саркоми (більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними). З боку шлунково-кишкового тракту: перфорація шлунка та/або кишечника (можливо з летальним результатом) при комбінації ритуксимабу з хіміотерапією при неходжкінській лімфомі. З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко – нейтропенія, що виникала через 4 тижні після останнього введення ритуксимабу; тимчасове підвищення рівня IgM у пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрему з подальшим поверненням до його вихідного значення через 4 місяці.Спосіб застосування та дозиНеходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Ацеллбія не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. Початкова терапія: монотерапія у дорослих хворих: 375 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів; у комбінації з хіміотерапією за будь-якою схемою: 375 мг/м2 у перший день циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїду як компонент терапії, протягом: 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CVP (ритуксімаб, циклофосфамід. вінкрістин, преднізолон); 8 циклів (цикл: 28 днів) при схемі R-MCP (ритуксімаб, мітоксантрон, хлорамбуцил, преднізолон); 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHOP (ритуксімаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрістин, преднізолон); у разі досягнення повної ремісії після 4 цикли можна обмежитися 6 циклами; 6 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHVP-Interferon (ритуксімаб, циклофосфамід, доксорубіцин, теніпозид, прсднізолон + інтерферон). Повторне застосування у разі рецидиву (у пацієнтів, які відповіли на перший курс терапії): 375 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Підтримуюча терапія (після відповіді на індукційну терапію): У раніше нелікованих пацієнтів: 375 мг/м2 1 раз на 2 місяці, не більше 2 років (12 інфузій). При появі ознак прогресування захворювання на терапію ритуксимабом слід припинити; При рецидивуючій або хіміостійкій лімфомі: 375 мг/м2 1 раз на 3 місяці, не більше 2 років. При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Ацеллбія слід припинити. Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Ацеллбія не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. У комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP: 375 мг/м2 першого дня кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїду, 8 циклів. Інші компоненти схеми CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин та вінкрістин) вводять після введення препарату Ацеллбію. Хронічний лімфолейкоз Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо ритуксимаб не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. У комбінації з хіміотерапією (у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію, і при рецидивному/хіміостійкому лімфолейкозі): 375 мг/м2 у перший день першого циклу, потім 500 мг/м2 у перший день кожного наступного циклу, 6 циклів. Хіміотерапію проводять після введення Ацеллбію. Для зниження ризику виникнення синдрому лізису пухлини рекомендується профілактичне забезпечення адекватної гідратації та запровадження урикостатиків за 48 годин до початку терапії. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом і рівнем лімфоцитів > 25×109/л рекомендується внутрішньовенне введення преднізону/преднізолону в дозі 100 мг за 1 годину до інфузій ритуксимабу для зниження частоти і тяжкості гострих інфузіонпих реакцій. Дозування в особливих випадках Літній вік У пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 фл. активна речовина: бевацизумаб - 100 мг (концентрація у флаконі 100 мг/4 мл)/400 мг (концентрація у флаконі 400 мг/16 мл); допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат - 240.0/960.0 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат - 23.2/92.8 мг, натрію гідрофосфат безводний - 4.8/19.2 мг, полісорбат 20 - 1.6/6 . Концентрат для приготування розчину для інфузій 100 мг/4 мл та 400 мг/16 мл. По 100 мг/4 мл або 400 мг/16 мл препарату у скляний флакон (скло гідролітичного класу I ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластмасовою кришкою. 1 флакон разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. Упаковка на ЗАТ "ОРТАТ": 1 флакон з препаратом поміщають у пластиковий або картонний піддон, який разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону для споживчої тари підгруп хром-ерзац за ГОСТ 7933-89 або імпортного. З метою контролю першого розкриття на пачку наклеюють самоклеючі стікери з логотипом ЗАТ "ОРТАТ".Опис лікарської формиПрозора або опалесцентна рідина, безбарвна або світло-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антитіла моноклональні.ФармакокінетикаВивчалася фармакокінетика препарату Авастин після внутрішньовенного введення (в/в) у різних дозах (0.1-10 мг/кг щотижня; 3-20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів із різними солідними пухлинами. Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл препарату Авастин® характеризується низьким кліренсом, низьким об'ємом розподілу в центральній камері (Vc) та тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє досягти підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату у плазмі при введенні 1 раз на 2-3 тижні. Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну та на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну та пухлинної маси. Розподіл Vc становить 2.73 л та 3.28 л у жінок та чоловіків, відповідно, що відповідає обсягу розподілу імуноглобулінів класу G (IgG) та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичній камері (Vp) становить 1.69 л і 2.35 л у жінок і чоловіків відповідно при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла чоловіки Vc на 20% більше, ніж жінок. Метаболізм Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної молекули IgG, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм та виведення бевацизумабу відповідає метаболізму та виведенню ендогенного IgG, тобто. в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з неонатальними рецепторами до кристалізуючого фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий період напіввиведення. Виведення Фармакокінетика бевацизумабу у діапазоні доз від 1.5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер. Кліренс бевацизумабу становить 0.188 л/добу у жінок та 0.220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більший, ніж у жінок. Відповідно до двокамерної моделі період напіввиведення для жінок становить 18 днів, а для чоловіків – 20 днів. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Не виявлено значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку. Діти та підлітки Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між обсягом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Пацієнти з нирковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, т.к. нирки не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу. Пацієнти з печінковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалася, т.к. печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.ФармакодинамікаПрепарат Авастин® (бевацизумаб) – гуманізоване рекомбінантне гіперхімерне моноклональне антитіло, яке селективно зв'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor – VEGF) та нейтралізує його. Препарат Авастин інгібує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами 1 і 2 типу (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини. Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхимерного антитіла миші, що зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в системі експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 000 дальтон. Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний та мутагенний потенціал препарату Авастин не вивчався. При введенні тваринам препарату Авастин® спостерігалася ембріотоксична та тератогенна дія. У тварин, що активно ростуть, з відкритими зонами росту застосування препарату Авастин® асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.ІнструкціяПеред застосуванням розчин необхідно оглянути на предмет механічних включень та зміни кольору. Препарат Авастин не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі від +2°С до +8°С, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність приготованого розчину зберігаються протягом 48 годин при температурі від +2°С до +30°С у 0.9% розчині натрію хлориду. Невикористаний препарат, що залишився у флаконі, знищують, оскільки він не містить консервантів.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак: у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину. Місцевий рецидивний або метастатичний рак молочної залози: як перша лінія терапії в комбінації з паклітакселом. Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклітинний рак легені: як перша лінія терапії додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак: як перша лінія терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2а. Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ)): у комбінації з променевою терапією та темозоломідом у пацієнтів із вперше діагностованою гліобластомою; у монотерапії або у комбінації з іринотеканом при рецидиві гліобластоми або прогресуванні захворювання. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини: як перша лінія терапії в комбінації з карбоплатином і паклітакселом при поширеному (ШВ, ШС та IV стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (FIGO)) епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини; у комбінації з карбоплатином і гемцитабіном при рецидивному, чутливому до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які раніше не отримували терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF; у комбінації з паклітакселом, або топотеканом, або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином при рецидивному, резистентному до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які отримали раніше не більше двох режимів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік до 18 років, ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: При артеріальній тромбоемболії в анамнезі; цукровий діабет; старше 65 років; уродженому геморагічному діатезі та набутій коагулопатії; при прийомі антикоагулянтів на лікування тромбоемболії до початку терапії препаратом Авастин®; клінічно значущому серцево-судинному захворюванні (ішемічна хвороба серця або хронічна серцева недостатність в анамнезі); артеріальної гіпертензії; венозної тромбоемболії; загоєнні ран; кровотечі/кровохаркання; шлунково-кишкової перфорації в анамнезі; синдром задньої оборотної енцефалопатії; нейтропенії; протеїнурії.Побічна діяНайбільш серйозні побічні дії: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (найчастіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин®, найчастіше спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея та біль у животі. Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер. Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), що зустрічалися у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з різними хіміотерапевтичними режимами за всіма показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>10%), часто (>1% -0.1% -0.01% - Небажані реакції віднесені до певної категорії відповідно до найбільшої частоти виникнення. У межах однієї категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження серйозності. Деякі з перелічених небажаних реакцій часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, долонопідошовний синдром при терапії капецитабіном та периферична сенсорна нейропатія при терапії паклітакселом або оксаліплатином); однак не можна виключити обтяження стану при терапії препаратом Авастін®. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином можливе підвищення ризику розвитку долоннопідошовного синдрому. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто – анемія. З боку нервової системи: дуже часто – периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, головний біль, дизартрія; часто – інсульт, синкопе, сонливість. З боку органу зору: дуже часто – порушення зору, підвищена сльозотеча. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – підвищення артеріального тиску; часто - хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча, у тому числі легенева, внутрішньочерепна, з боку слизової оболонки та шкіри, ШКТ та з пухлини. З боку органів дихання: дуже часто – задишка, носова кровотеча, риніт; часто – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), гіпоксія. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – анорексія, діарея, нудота, блювання, запор, стоматит, ректальна кровотеча; часто - перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність кишечника, зокрема обтураційна, біль у животі, гастроінтестинальні розлади. З боку репродуктивної системи: дуже часто - недостатність функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс. і більше (концентрація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ)>30мМЕ/мл при негативному тесті на вагітність з визначенням бета хоріонічного гонадотропіну людини ((3-ХГЛ)) . З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто – долонно-підошовний синдром. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – м'язова слабкість, міалгія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія; часто - інфекція сечовивідних шляхів. Місцеві реакції: дуже часто – біль, у тому числі у місці введення препарату. Інші: дуже часто – астенія, підвищена втома, пірексія, запалення слизових оболонок різної локалізації; часто – летаргія, загальмованість, сепсис, абсцес, приєднання вторинних інфекцій, дегідратація. Порушення лабораторних показників: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, збільшення протромбінового часу, збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Постмаркетингове спостереження. З боку нервової системи: гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко); синдром задньої оборотної енцефалопатії (рідко). З боку серцево-судинної системи: тромботична мікроангіопатія нирок, що клінічно проявляється протеїнурією (частота виникнення невідома). З боку органів дихання: перфорація носової перегородки (частота виникнення невідома), легенева гіпертензія (частота виникнення невідома), дисфонія (часто). З боку шлунково-кишкового тракту: гастроінтестинальна виразка (частота виникнення невідома). З боку печінки та жовчовивідних шляхів: перфорація жовчного міхура (частота виникнення невідома). Алергічні та інфузійні реакції: реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (частота виникнення невідома); з такими можливими одночасними проявами: задишка/утруднення дихання, "припливи"/почервоніння/висип, зниження або підвищення артеріального тиску, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота/блювота. З боку кістково-м'язової системи: остеонекроз щелепи (переважно у пацієнтів, які отримували супутню терапію бісфосфонатами або отримували терапію бісфосфонатами раніше). Інші: некротизуючий фасціїт, як правило, на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули (рідко).Взаємодія з лікарськими засобамиВплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику препарату Авастін®. Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику препарату Авастин при спільному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значимих відмінностей кліренсу препарату Авастин® у пацієнтів, які отримували монотерапію, та у пацієнтів, які отримували препарат Авастин® у комбінації з інтерфероном альфа-2а або іншими хіміотерапевтичними препаратами (ІФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклітаксел, капець або цисплатин/гемцитабін). Вплив препарату Авастин на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів. Препарат Авастин® не має значного впливу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту (SN38); капецитабіну та його метаболітів, а також оксаліплатину (визначалося за вільним та загальним рівнем платини); інтерферону альфа-2а; цисплатин. Достовірних даних про вплив препарату Авастин на фармакокінетику гемцитабіну немає. Комбінація препарату Авастин і сунітінібу. При застосуванні препарату Авастин® (10 мг/кг один раз на 2 тижні) у комбінації із сунітінібом (50 мг щоденно) у пацієнтів із метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може виявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково спостерігаються неврологічні порушення, підвищення концентрації креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були оборотні після припинення терапії бевацизумабом та сунітінібом. Променева терапія. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з променевою терапією та хіміотерапією (темозоломідом) у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою профіль безпеки препарату залишається незмінним. Безпека та ефективність препарату Авастин у комбінації з променевою терапією при інших показаннях не встановлена. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози.Спосіб застосування та дозиПрепарат Авастин® вводять лише внутрішньовенно; Вводити препарат внутрішньовенно струминно не можна! Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози. Необхідну кількість препарату Авастин розводять до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготовленому розчині повинна бути в межах 1.4-16.5 мг/мл. Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу інфузію можна проводити протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин добре переноситься, всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин. Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через небажані явища. У разі необхідності лікування препаратом Авастин слід повністю або тимчасово припинити. Стандартний режим дозування. Метастатичний колоректальний рак. Як перша лінія терапії: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Рекомендується проводити терапію препаратом Авастин до появи ознак прогресування захворювання або до неприйнятної токсичності. Як друга лінія терапії: пацієнти, які раніше отримували терапію препаратом Авастин®, після першого прогресування захворювання можуть продовжити лікування препаратом Авастин® за умови зміни режиму хіміотерапії: при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що включала препарат Авастин®: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало; при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, яка не включала препарат Авастин®: 10 мг/кг один раз на 2 тижні або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Місцевий рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози (РМЗ) 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Поширений неоперабельний, метастатичний або реієвівірующій неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені. Препарат Авастин® призначається додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває як монотерапія. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Рекомендовані дози: 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину; 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Гліобластома (Гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ). При вперше діагностованому захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з променевою терапією та темозоломідом протягом 6 тижнів. Після 4-тижневої перерви введення препарату Авастин відновлюють у дозі 10 мг/кг один раз на 2 тижні у комбінації з темозоломідом. Темозоломід призначають 4-тижневими циклами, тривалість терапії темозоломідом – до 6 циклів. Далі введення препарату Авастин ® продовжується у вигляді монотерапії в дозі 15 мг/кг один раз на 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини. Як перша лінія терапії: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до карбоплатину та паклітакселу (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває у вигляді монотерапії. Загальна тривалість терапії препаратом Авастін® – 15 місяців. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: чутливому до препаратів платини: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з карбоплатином та гемцитабіном (6-10 циклів), далі введення препарату Авастин® продовжується у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. резистентному до препаратів платини: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з одним із наступних препаратів: паклітакселом, топотеканом (при "тижневому" режимі введення топотекану - тобто в 1, 8 та 15-й дні кожні 4 тижні) або пегільованим ліпосомальним доксорубцином або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з топотеканом, що застосовується щодня протягом 5 послідовних днів кожні 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Режим дозування спеціальних груп пацієнтів. Діти та підлітки. Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей та підлітків не встановлена. Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Корекції дози у пацієнтів старше 65 років не потрібні. Пацієнти з нирковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. Пацієнти із печінковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалась.ПередозуванняПри призначенні бевацизумабу у максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні внутрішньовенно у кількох пацієнтів відмічено головний біль (мігрень) тяжкого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перелічених вище дозозалежних побічних явищ. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід вказувати торговельну назву препарату (Авастин®). Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується лише препарату Авастин®. Лікування препаратом Авастин можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі і фатальні (у 0.2%-1% усіх пацієнтів, які отримували препарат Авастин®). Клінічна картина перфорацій шлунково-кишкового тракту відрізнялася за тяжкістю і варіювала в залежності від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини та летальним кінцем. У деяких випадках відбулося вихідне внутрішньоочеревинне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньобрюшинного запалення та перфорацій ШКТ та терапією препаратом Авастин® не встановлений.При розвитку перфорації ШКТ лікування препаратом Авастин слід припинити. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані серйозні випадки утворення свищів, включаючи летальні випадки. Свищі ШКТ найчастіше виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчника (до 2% пацієнтів), рідше за інших локалізації пухлини. Нечасто (>0.1% - При виникненні трахеоезофагеального нориці або нориці будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авастин® слід відмінити. Існують обмежені відомості про продовження застосування препарату Авастин у пацієнтів зі свищами інших локалізацій. При виникненні внутрішньої нориці, що не проникає в шлунково-кишковий тракт, слід розглянути питання про відміну препарату Авастин®. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо кровотеч пухлини. Препарат Авастин слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-СТС. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями становить 0.4%-6.5%. Найчастіше спостерігалися кровотечі з пухлини або невеликі кровотечі з боку слизової оболонки та шкіри (наприклад, носова кровотеча). Найчастіше спостерігалися носові кровотечі 1 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC, що тривали менше 5 хвилин, що вирішилися без медичного втручання та не вимагали зміни дозування препарату Авастин*. Частота невеликих кровотеч із боку слизової оболонки та шкіри залежить від дози препарату.Рідше виникали невелика кровоточивість ясен чи вагінальні кровотечі. Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®. У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі ШКТ, пов'язані з пухлиною, у тому числі ректальна кровотеча та мелена. Рідко спостерігалися кровотечі, у тому числі внутрішньочерепні крововиливи, у пацієнтів із метастатичним ураженням центральної нервової системи (ЦНС) або з гліобластомою. Необхідно проводити моніторинг симптомів внутрішньочерепних крововиливів, у разі виникнення відмінити терапію препаратом Авастин®. У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авастин® слід бути обережним через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище у пацієнтів, які отримували препарат Авастин і варфарин. Повідомлялися окремі випадки, а також серії випадків серйозних небажаних явищ з боку органу зору (включно з інфекційним ендофтальмітом та іншими запальними захворюваннями) після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин®. Деякі з цих явищ призвели до втрати гостроти зору різного ступеня важкості, включаючи стійку сліпоту. Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії всіх ступенів тяжкості (до 42.1%). За всіма показаннями частота артеріальної гіпертензії 3-4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC становила 0.4%-17.9%; 4 ступеня тяжкості (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1% пацієнтів. Клінічні дані безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення артеріального тиску (АТ), ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Препарат Авастин може бути призначений тільки хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. Інформація про вплив препарату Авастин у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії відсутня. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яка потребує лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авастин до досягнення нормалізації АТ. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), діуретиків та блокаторів "повільних" кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Відміна терапії препаратом Авастин або госпіталізація була потрібна рідко. Дуже рідко спостерігалися випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з летальним кінцем. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, що асоціюється з терапією препаратом Авастин®, не корелює з вихідними характеристиками хворого, супутнім захворюванням або супутньою терапією. Терапію препаратом Авастин необхідно припинити за відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані поодинокі випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії, що проявляється епілептичним нападом, головним болем, психічними порушеннями, порушенням зору, ураженням зорових центрів кори головного мозку, з або без артеріальної гіпертензії та іншими симптомами. Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку (переважно, за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ)). У разі розвитку синдрому задньої оборотної енцефалопатії слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск та відмінити препарат Авастин®. Зазвичай, дозвіл або поліпшення симптоматики настає через кілька днів, однак у деяких пацієнтів спостерігалися неврологічні ускладнення. Безпека повторного призначення препарату Авастин у таких пацієнтів не встановлена. При терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні тільки хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії становить 5%. При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авастин необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі, цукровий діабет або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність. Під час лікування препаратом Авастин є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ТЕЛА, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та ТЕЛА) варіює від 2.8% до 17.3%. Терапію препаратом Авастин® необхідно припинити при виникненні життєзагрозливого явища (4 ступінь тяжкості) венозної тромбоемболії, включаючи ТЕЛА, а при ступеню тяжкості венозної тромбоемболії ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Хронічна серцева недостатність (ХСН) виникала при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями, але в основному при метастатичному раку молочної залози. Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ХСН, що вимагала терапії або госпіталізації. ХСН 3 ступеня тяжкості та вище спостерігалася у 3.5% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з препаратами антрациклінового ряду, частота ХСН 3 ступеня тяжкості та вище не відрізнялася від наявних даних при терапії метастатичного раку молочної залози. У більшості пацієнтів спостерігалося покращення симптомів та/або фракції викиду лівого шлуночка при відповідному лікуванні. Дані про ризик розвитку ХСН у пацієнтів із ХСН ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) в анамнезі відсутні. У більшості випадків ХСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами, променеву терапію на ділянку грудної клітки в анамнезі або з іншими факторами ризику розвитку ХСН. Необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Авастин® пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезі, таким як ішемічна хвороба серця або ХСН. У пацієнтів, які не отримували терапію препаратами антрациклінового ряду раніше, при застосуванні препарату Авастин і препаратів антрациклінового ряду не спостерігалося збільшення частоти ХСН будь-якого ступеня тяжкості порівняно з монотерапією препаратами антрациклінового ряду. ХСН 3 ступеня тяжкості і вище виникала дещо частіше у групі терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією порівняно з тільки хіміотерапією, що відповідає й іншим даним, отриманим у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози і не одержують супутню терапію антрациклінами. У пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою при терапії бевацизумабом та доксорубіцином у кумулятивній дозі понад 300 мг/м2 спостерігалося підвищення кількості нових випадків ХСН. При порівнянні терапії ритуксімаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб та R-CHOP число нових випадків не відрізнялося, але було вищим, ніж те, що спостерігалося при терапії доксорубіцином. Частота ХСН була вищою у групі R-CHOP + бевацизумаб. Препарат Авастин може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом слід розпочинати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, препарат Авастин необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Введення препарату Авастин також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання. Зареєстровані рідкісні випадки некротизуючого фасціїту (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®. Дане явище, як правило, розвивалося на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістул. У разі виявлення некротизуючого фасціїту препарат Авастин® повинен бути скасований і негайно розпочато відповідне лікування. Протеїнурія спостерігалася у 0.7%-38% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі і у 1.4% пацієнтів до нефротичного синдрому (протеїнурія 4 ступеня тяжкості). Протеїнурія 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 8.1% пацієнтів, які отримували препарат Авастин за різними показаннями. Протеїнурія не асоціювалася з порушенням функції нирок і рідко вимагала відміни терапії препаратом Авастин®. Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, протеїнурія 1 ступеня залежить від дози препарату Авастин. При розвитку протеїнурії 4 ступеня препарат Авастин необхідно відмінити. До початку та під час терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію. У більшості випадків при протеїнурії >2 г на добу терапія препаратом Авастин 8 тимчасово припинялася до зниження протеїнурії. При терапії препаратом Авастин у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним результатом). У пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Існують дані про частіший розвиток анафілактичних реакцій та реакцій анафілактоїдного типу у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення препарату Авастин®. У разі виникнення інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та провести відповідні медичні заходи. Систематична премедикація не може бути гарантією відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Остеонекроз щелепи. Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи у онкологічних пацієнтів, які отримували препарат Авастин®. Більшість з цих пацієнтів отримували бісфосфонати внутрішньовенно раніше або супутньої терапії; Остеонекроз щелепи є ідентифікованим ризиком для бісфосфонатів. Необхідно бути обережними при одночасному або послідовному застосуванні препарату Авастин і бісфосфонатів внутрішньовенно. Інвазивні стоматологічні процедури є ідентифікованим фактором ризику. До початку лікування препаратом Авастин слід провести стоматологічне обстеження та відповідні профілактичні стоматологічні заходи. По можливості слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які раніше отримували або отримують нині бісфосфонати внутрішньовенно. Пацієнти старше 65 років: при призначенні препарату Авастин® пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3-4 ступеня тяжкості та тромбоципенії. , діареї, нудоти, головного болю та стомлюваності в порівнянні з пацієнтами Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Препарат Авастин може порушувати фертильність у жінок. Більшість пацієнток фертильність відновлювалася після припинення терапії препаратом Авастин®. Віддалені ефекти терапії препаратом Авастин на фертильність невідомі. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авастин®. Утилізація невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув, повинна проводитися відповідно до вимог лікувального закладу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами, механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як синкопе, сонливість або порушення зору, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 фл. активна речовина: бевацизумаб - 100 мг (концентрація у флаконі 100 мг/4 мл)/400 мг (концентрація у флаконі 400 мг/16 мл); допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат - 240.0/960.0 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат - 23.2/92.8 мг, натрію гідрофосфат безводний - 4.8/19.2 мг, полісорбат 20 - 1.6/6 . Концентрат для приготування розчину для інфузій 100 мг/4 мл та 400 мг/16 мл. По 100 мг/4 мл або 400 мг/16 мл препарату у скляний флакон (скло гідролітичного класу I ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластмасовою кришкою. 1 флакон разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. Упаковка на ЗАТ "ОРТАТ": 1 флакон з препаратом поміщають у пластиковий або картонний піддон, який разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону для споживчої тари підгруп хром-ерзац за ГОСТ 7933-89 або імпортного. З метою контролю першого розкриття на пачку наклеюють самоклеючі стікери з логотипом ЗАТ "ОРТАТ".Опис лікарської формиПрозора або опалесцентна рідина, безбарвна або світло-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антитіла моноклональні.ФармакокінетикаВивчалася фармакокінетика препарату Авастин після внутрішньовенного введення (в/в) у різних дозах (0.1-10 мг/кг щотижня; 3-20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів із різними солідними пухлинами. Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл препарату Авастин® характеризується низьким кліренсом, низьким об'ємом розподілу в центральній камері (Vc) та тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє досягти підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату у плазмі при введенні 1 раз на 2-3 тижні. Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну та на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну та пухлинної маси. Розподіл Vc становить 2.73 л та 3.28 л у жінок та чоловіків, відповідно, що відповідає обсягу розподілу імуноглобулінів класу G (IgG) та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичній камері (Vp) становить 1.69 л і 2.35 л у жінок і чоловіків відповідно при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла чоловіки Vc на 20% більше, ніж жінок. Метаболізм Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної молекули IgG, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм та виведення бевацизумабу відповідає метаболізму та виведенню ендогенного IgG, тобто. в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з неонатальними рецепторами до кристалізуючого фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий період напіввиведення. Виведення Фармакокінетика бевацизумабу у діапазоні доз від 1.5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер. Кліренс бевацизумабу становить 0.188 л/добу у жінок та 0.220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більший, ніж у жінок. Відповідно до двокамерної моделі період напіввиведення для жінок становить 18 днів, а для чоловіків – 20 днів. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Не виявлено значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку. Діти та підлітки Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між обсягом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Пацієнти з нирковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, т.к. нирки не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу. Пацієнти з печінковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалася, т.к. печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.ФармакодинамікаПрепарат Авастин® (бевацизумаб) – гуманізоване рекомбінантне гіперхімерне моноклональне антитіло, яке селективно зв'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor – VEGF) та нейтралізує його. Препарат Авастин інгібує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами 1 і 2 типу (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини. Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхимерного антитіла миші, що зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в системі експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 000 дальтон. Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний та мутагенний потенціал препарату Авастин не вивчався. При введенні тваринам препарату Авастин® спостерігалася ембріотоксична та тератогенна дія. У тварин, що активно ростуть, з відкритими зонами росту застосування препарату Авастин® асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.ІнструкціяПеред застосуванням розчин необхідно оглянути на предмет механічних включень та зміни кольору. Препарат Авастин не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі від +2°С до +8°С, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність приготованого розчину зберігаються протягом 48 годин при температурі від +2°С до +30°С у 0.9% розчині натрію хлориду. Невикористаний препарат, що залишився у флаконі, знищують, оскільки він не містить консервантів.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак: у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину. Місцевий рецидивний або метастатичний рак молочної залози: як перша лінія терапії в комбінації з паклітакселом. Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклітинний рак легені: як перша лінія терапії додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак: як перша лінія терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2а. Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ)): у комбінації з променевою терапією та темозоломідом у пацієнтів із вперше діагностованою гліобластомою; у монотерапії або у комбінації з іринотеканом при рецидиві гліобластоми або прогресуванні захворювання. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини: як перша лінія терапії в комбінації з карбоплатином і паклітакселом при поширеному (ШВ, ШС та IV стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (FIGO)) епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини; у комбінації з карбоплатином і гемцитабіном при рецидивному, чутливому до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які раніше не отримували терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF; у комбінації з паклітакселом, або топотеканом, або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином при рецидивному, резистентному до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які отримали раніше не більше двох режимів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік до 18 років, ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: При артеріальній тромбоемболії в анамнезі; цукровий діабет; старше 65 років; уродженому геморагічному діатезі та набутій коагулопатії; при прийомі антикоагулянтів на лікування тромбоемболії до початку терапії препаратом Авастин®; клінічно значущому серцево-судинному захворюванні (ішемічна хвороба серця або хронічна серцева недостатність в анамнезі); артеріальної гіпертензії; венозної тромбоемболії; загоєнні ран; кровотечі/кровохаркання; шлунково-кишкової перфорації в анамнезі; синдром задньої оборотної енцефалопатії; нейтропенії; протеїнурії.Побічна діяНайбільш серйозні побічні дії: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (найчастіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин®, найчастіше спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея та біль у животі. Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер. Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), що зустрічалися у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з різними хіміотерапевтичними режимами за всіма показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>10%), часто (>1% -0.1% -0.01% - Небажані реакції віднесені до певної категорії відповідно до найбільшої частоти виникнення. У межах однієї категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження серйозності. Деякі з перелічених небажаних реакцій часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, долонопідошовний синдром при терапії капецитабіном та периферична сенсорна нейропатія при терапії паклітакселом або оксаліплатином); однак не можна виключити обтяження стану при терапії препаратом Авастін®. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином можливе підвищення ризику розвитку долоннопідошовного синдрому. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто – анемія. З боку нервової системи: дуже часто – периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, головний біль, дизартрія; часто – інсульт, синкопе, сонливість. З боку органу зору: дуже часто – порушення зору, підвищена сльозотеча. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – підвищення артеріального тиску; часто - хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча, у тому числі легенева, внутрішньочерепна, з боку слизової оболонки та шкіри, ШКТ та з пухлини. З боку органів дихання: дуже часто – задишка, носова кровотеча, риніт; часто – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), гіпоксія. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – анорексія, діарея, нудота, блювання, запор, стоматит, ректальна кровотеча; часто - перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність кишечника, зокрема обтураційна, біль у животі, гастроінтестинальні розлади. З боку репродуктивної системи: дуже часто - недостатність функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс. і більше (концентрація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ)>30мМЕ/мл при негативному тесті на вагітність з визначенням бета хоріонічного гонадотропіну людини ((3-ХГЛ)) . З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто – долонно-підошовний синдром. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – м'язова слабкість, міалгія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія; часто - інфекція сечовивідних шляхів. Місцеві реакції: дуже часто – біль, у тому числі у місці введення препарату. Інші: дуже часто – астенія, підвищена втома, пірексія, запалення слизових оболонок різної локалізації; часто – летаргія, загальмованість, сепсис, абсцес, приєднання вторинних інфекцій, дегідратація. Порушення лабораторних показників: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, збільшення протромбінового часу, збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Постмаркетингове спостереження. З боку нервової системи: гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко); синдром задньої оборотної енцефалопатії (рідко). З боку серцево-судинної системи: тромботична мікроангіопатія нирок, що клінічно проявляється протеїнурією (частота виникнення невідома). З боку органів дихання: перфорація носової перегородки (частота виникнення невідома), легенева гіпертензія (частота виникнення невідома), дисфонія (часто). З боку шлунково-кишкового тракту: гастроінтестинальна виразка (частота виникнення невідома). З боку печінки та жовчовивідних шляхів: перфорація жовчного міхура (частота виникнення невідома). Алергічні та інфузійні реакції: реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (частота виникнення невідома); з такими можливими одночасними проявами: задишка/утруднення дихання, "припливи"/почервоніння/висип, зниження або підвищення артеріального тиску, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота/блювота. З боку кістково-м'язової системи: остеонекроз щелепи (переважно у пацієнтів, які отримували супутню терапію бісфосфонатами або отримували терапію бісфосфонатами раніше). Інші: некротизуючий фасціїт, як правило, на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули (рідко).Взаємодія з лікарськими засобамиВплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику препарату Авастін®. Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику препарату Авастин при спільному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значимих відмінностей кліренсу препарату Авастин® у пацієнтів, які отримували монотерапію, та у пацієнтів, які отримували препарат Авастин® у комбінації з інтерфероном альфа-2а або іншими хіміотерапевтичними препаратами (ІФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклітаксел, капець або цисплатин/гемцитабін). Вплив препарату Авастин на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів. Препарат Авастин® не має значного впливу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту (SN38); капецитабіну та його метаболітів, а також оксаліплатину (визначалося за вільним та загальним рівнем платини); інтерферону альфа-2а; цисплатин. Достовірних даних про вплив препарату Авастин на фармакокінетику гемцитабіну немає. Комбінація препарату Авастин і сунітінібу. При застосуванні препарату Авастин® (10 мг/кг один раз на 2 тижні) у комбінації із сунітінібом (50 мг щоденно) у пацієнтів із метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може виявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково спостерігаються неврологічні порушення, підвищення концентрації креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були оборотні після припинення терапії бевацизумабом та сунітінібом. Променева терапія. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з променевою терапією та хіміотерапією (темозоломідом) у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою профіль безпеки препарату залишається незмінним. Безпека та ефективність препарату Авастин у комбінації з променевою терапією при інших показаннях не встановлена. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози.Спосіб застосування та дозиПрепарат Авастин® вводять лише внутрішньовенно; Вводити препарат внутрішньовенно струминно не можна! Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози. Необхідну кількість препарату Авастин розводять до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготовленому розчині повинна бути в межах 1.4-16.5 мг/мл. Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу інфузію можна проводити протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин добре переноситься, всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин. Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через небажані явища. У разі необхідності лікування препаратом Авастин слід повністю або тимчасово припинити. Стандартний режим дозування. Метастатичний колоректальний рак. Як перша лінія терапії: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Рекомендується проводити терапію препаратом Авастин до появи ознак прогресування захворювання або до неприйнятної токсичності. Як друга лінія терапії: пацієнти, які раніше отримували терапію препаратом Авастин®, після першого прогресування захворювання можуть продовжити лікування препаратом Авастин® за умови зміни режиму хіміотерапії: при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що включала препарат Авастин®: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало; при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, яка не включала препарат Авастин®: 10 мг/кг один раз на 2 тижні або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Місцевий рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози (РМЗ) 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Поширений неоперабельний, метастатичний або реієвівірующій неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені. Препарат Авастин® призначається додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває як монотерапія. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Рекомендовані дози: 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину; 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Гліобластома (Гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ). При вперше діагностованому захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з променевою терапією та темозоломідом протягом 6 тижнів. Після 4-тижневої перерви введення препарату Авастин відновлюють у дозі 10 мг/кг один раз на 2 тижні у комбінації з темозоломідом. Темозоломід призначають 4-тижневими циклами, тривалість терапії темозоломідом – до 6 циклів. Далі введення препарату Авастин ® продовжується у вигляді монотерапії в дозі 15 мг/кг один раз на 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини. Як перша лінія терапії: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до карбоплатину та паклітакселу (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває у вигляді монотерапії. Загальна тривалість терапії препаратом Авастін® – 15 місяців. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: чутливому до препаратів платини: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з карбоплатином та гемцитабіном (6-10 циклів), далі введення препарату Авастин® продовжується у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. резистентному до препаратів платини: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з одним із наступних препаратів: паклітакселом, топотеканом (при "тижневому" режимі введення топотекану - тобто в 1, 8 та 15-й дні кожні 4 тижні) або пегільованим ліпосомальним доксорубцином або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з топотеканом, що застосовується щодня протягом 5 послідовних днів кожні 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Режим дозування спеціальних груп пацієнтів. Діти та підлітки. Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей та підлітків не встановлена. Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Корекції дози у пацієнтів старше 65 років не потрібні. Пацієнти з нирковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. Пацієнти із печінковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалась.ПередозуванняПри призначенні бевацизумабу у максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні внутрішньовенно у кількох пацієнтів відмічено головний біль (мігрень) тяжкого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перелічених вище дозозалежних побічних явищ. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід вказувати торговельну назву препарату (Авастин®). Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується лише препарату Авастин®. Лікування препаратом Авастин можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі і фатальні (у 0.2%-1% усіх пацієнтів, які отримували препарат Авастин®). Клінічна картина перфорацій шлунково-кишкового тракту відрізнялася за тяжкістю і варіювала в залежності від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини та летальним кінцем. У деяких випадках відбулося вихідне внутрішньоочеревинне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньобрюшинного запалення та перфорацій ШКТ та терапією препаратом Авастин® не встановлений.При розвитку перфорації ШКТ лікування препаратом Авастин слід припинити. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані серйозні випадки утворення свищів, включаючи летальні випадки. Свищі ШКТ найчастіше виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчника (до 2% пацієнтів), рідше за інших локалізації пухлини. Нечасто (>0.1% - При виникненні трахеоезофагеального нориці або нориці будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авастин® слід відмінити. Існують обмежені відомості про продовження застосування препарату Авастин у пацієнтів зі свищами інших локалізацій. При виникненні внутрішньої нориці, що не проникає в шлунково-кишковий тракт, слід розглянути питання про відміну препарату Авастин®. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо кровотеч пухлини. Препарат Авастин слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-СТС. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями становить 0.4%-6.5%. Найчастіше спостерігалися кровотечі з пухлини або невеликі кровотечі з боку слизової оболонки та шкіри (наприклад, носова кровотеча). Найчастіше спостерігалися носові кровотечі 1 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC, що тривали менше 5 хвилин, що вирішилися без медичного втручання та не вимагали зміни дозування препарату Авастин*. Частота невеликих кровотеч із боку слизової оболонки та шкіри залежить від дози препарату.Рідше виникали невелика кровоточивість ясен чи вагінальні кровотечі. Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®. У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі ШКТ, пов'язані з пухлиною, у тому числі ректальна кровотеча та мелена. Рідко спостерігалися кровотечі, у тому числі внутрішньочерепні крововиливи, у пацієнтів із метастатичним ураженням центральної нервової системи (ЦНС) або з гліобластомою. Необхідно проводити моніторинг симптомів внутрішньочерепних крововиливів, у разі виникнення відмінити терапію препаратом Авастин®. У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авастин® слід бути обережним через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище у пацієнтів, які отримували препарат Авастин і варфарин. Повідомлялися окремі випадки, а також серії випадків серйозних небажаних явищ з боку органу зору (включно з інфекційним ендофтальмітом та іншими запальними захворюваннями) після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин®. Деякі з цих явищ призвели до втрати гостроти зору різного ступеня важкості, включаючи стійку сліпоту. Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії всіх ступенів тяжкості (до 42.1%). За всіма показаннями частота артеріальної гіпертензії 3-4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC становила 0.4%-17.9%; 4 ступеня тяжкості (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1% пацієнтів. Клінічні дані безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення артеріального тиску (АТ), ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Препарат Авастин може бути призначений тільки хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. Інформація про вплив препарату Авастин у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії відсутня. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яка потребує лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авастин до досягнення нормалізації АТ. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), діуретиків та блокаторів "повільних" кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Відміна терапії препаратом Авастин або госпіталізація була потрібна рідко. Дуже рідко спостерігалися випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з летальним кінцем. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, що асоціюється з терапією препаратом Авастин®, не корелює з вихідними характеристиками хворого, супутнім захворюванням або супутньою терапією. Терапію препаратом Авастин необхідно припинити за відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані поодинокі випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії, що проявляється епілептичним нападом, головним болем, психічними порушеннями, порушенням зору, ураженням зорових центрів кори головного мозку, з або без артеріальної гіпертензії та іншими симптомами. Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку (переважно, за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ)). У разі розвитку синдрому задньої оборотної енцефалопатії слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск та відмінити препарат Авастин®. Зазвичай, дозвіл або поліпшення симптоматики настає через кілька днів, однак у деяких пацієнтів спостерігалися неврологічні ускладнення. Безпека повторного призначення препарату Авастин у таких пацієнтів не встановлена. При терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні тільки хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії становить 5%. При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авастин необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі, цукровий діабет або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність. Під час лікування препаратом Авастин є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ТЕЛА, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та ТЕЛА) варіює від 2.8% до 17.3%. Терапію препаратом Авастин® необхідно припинити при виникненні життєзагрозливого явища (4 ступінь тяжкості) венозної тромбоемболії, включаючи ТЕЛА, а при ступеню тяжкості венозної тромбоемболії ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Хронічна серцева недостатність (ХСН) виникала при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями, але в основному при метастатичному раку молочної залози. Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ХСН, що вимагала терапії або госпіталізації. ХСН 3 ступеня тяжкості та вище спостерігалася у 3.5% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з препаратами антрациклінового ряду, частота ХСН 3 ступеня тяжкості та вище не відрізнялася від наявних даних при терапії метастатичного раку молочної залози. У більшості пацієнтів спостерігалося покращення симптомів та/або фракції викиду лівого шлуночка при відповідному лікуванні. Дані про ризик розвитку ХСН у пацієнтів із ХСН ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) в анамнезі відсутні. У більшості випадків ХСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами, променеву терапію на ділянку грудної клітки в анамнезі або з іншими факторами ризику розвитку ХСН. Необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Авастин® пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезі, таким як ішемічна хвороба серця або ХСН. У пацієнтів, які не отримували терапію препаратами антрациклінового ряду раніше, при застосуванні препарату Авастин і препаратів антрациклінового ряду не спостерігалося збільшення частоти ХСН будь-якого ступеня тяжкості порівняно з монотерапією препаратами антрациклінового ряду. ХСН 3 ступеня тяжкості і вище виникала дещо частіше у групі терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією порівняно з тільки хіміотерапією, що відповідає й іншим даним, отриманим у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози і не одержують супутню терапію антрациклінами. У пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою при терапії бевацизумабом та доксорубіцином у кумулятивній дозі понад 300 мг/м2 спостерігалося підвищення кількості нових випадків ХСН. При порівнянні терапії ритуксімаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб та R-CHOP число нових випадків не відрізнялося, але було вищим, ніж те, що спостерігалося при терапії доксорубіцином. Частота ХСН була вищою у групі R-CHOP + бевацизумаб. Препарат Авастин може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом слід розпочинати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, препарат Авастин необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Введення препарату Авастин також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання. Зареєстровані рідкісні випадки некротизуючого фасціїту (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®. Дане явище, як правило, розвивалося на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістул. У разі виявлення некротизуючого фасціїту препарат Авастин® повинен бути скасований і негайно розпочато відповідне лікування. Протеїнурія спостерігалася у 0.7%-38% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі і у 1.4% пацієнтів до нефротичного синдрому (протеїнурія 4 ступеня тяжкості). Протеїнурія 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 8.1% пацієнтів, які отримували препарат Авастин за різними показаннями. Протеїнурія не асоціювалася з порушенням функції нирок і рідко вимагала відміни терапії препаратом Авастин®. Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, протеїнурія 1 ступеня залежить від дози препарату Авастин. При розвитку протеїнурії 4 ступеня препарат Авастин необхідно відмінити. До початку та під час терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію. У більшості випадків при протеїнурії >2 г на добу терапія препаратом Авастин 8 тимчасово припинялася до зниження протеїнурії. При терапії препаратом Авастин у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним результатом). У пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Існують дані про частіший розвиток анафілактичних реакцій та реакцій анафілактоїдного типу у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення препарату Авастин®. У разі виникнення інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та провести відповідні медичні заходи. Систематична премедикація не може бути гарантією відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Остеонекроз щелепи. Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи у онкологічних пацієнтів, які отримували препарат Авастин®. Більшість з цих пацієнтів отримували бісфосфонати внутрішньовенно раніше або супутньої терапії; Остеонекроз щелепи є ідентифікованим ризиком для бісфосфонатів. Необхідно бути обережними при одночасному або послідовному застосуванні препарату Авастин і бісфосфонатів внутрішньовенно. Інвазивні стоматологічні процедури є ідентифікованим фактором ризику. До початку лікування препаратом Авастин слід провести стоматологічне обстеження та відповідні профілактичні стоматологічні заходи. По можливості слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які раніше отримували або отримують нині бісфосфонати внутрішньовенно. Пацієнти старше 65 років: при призначенні препарату Авастин® пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3-4 ступеня тяжкості та тромбоципенії. , діареї, нудоти, головного болю та стомлюваності в порівнянні з пацієнтами Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Препарат Авастин може порушувати фертильність у жінок. Більшість пацієнток фертильність відновлювалася після припинення терапії препаратом Авастин®. Віддалені ефекти терапії препаратом Авастин на фертильність невідомі. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авастин®. Утилізація невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув, повинна проводитися відповідно до вимог лікувального закладу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами, механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як синкопе, сонливість або порушення зору, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковка1 мл розчину містить: Бевацизумаб 25 мг. Допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат 60 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат 5,8 мг, гідрофосфат натрію 1,2 мг, полісорбат 20 0,4 мг, вода для ін'єкцій до 1,0 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій 12,5 мг/0,5 мл, 100 мг/4 мл та 400 мг/16 мл. По 0,5, 4 або 16 мл препарату з концентрацією 25 мг/мл у флакони безбарвного нейтрального скла I гідролітичного класу, закупорені гумовими пробками, з обкатуванням алюмінієвими ковпачками. На кожен флакон наклеюють етикетку, що самоклеїться. По 1 флакону (по 0,5 мл препарату) в контурне осередкове впакування з плівки ПВХ. По 1 контурній комірковій упаковці з інструкцією із застосування в пачку з картону. По 1 флакону (по 4 та 16 мл препарату) разом з інструкцією із застосування в пачку з картону.ХарактеристикаАвегра® БІОКАД - рекомбінантне гіперхімерне (гуманізоване, наближене до людського) моноклональне антитіло, яке селективно пов'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (VEGF) та нейтралізує його. Препарат Бевацизумаб інгібує зв'язування фактора зростання ендотелію судин з його рецепторами на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини.ФармакокінетикаВивчалася фармакокінетика бевацизумабу після внутрішньовенного введення (в/в) у різних дозах (0,1-10 мг/кг щотижня; 3-20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів із різними солідними пухлинами. Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл бевацизумабу характеризується низьким кліренсом, низьким об'ємом розподілу в центральній камері (Vc) та тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє досягти підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату в плазмі при введенні 1 раз на 2-3 тижні. Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. За даними популяційного фармакокінетичного мета-аналізу значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від раси при включенні в аналіз маси тіла або залежно від віку не відзначалося (кореляція між кліренсом креатиніну та віком пацієнта відсутня [медіана віку – 59 років, а 5- -й відсотки - 37 і 76 років]). Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну та на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну та пухлинної маси. Розподіл Vc становить 2,73 л та 3,28 л у жінок та чоловіків, відповідно, що відповідає обсягу розподілу імуноглобулінів класу G (IgG) та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичній камері (Vp) становить 1,69 л і 2,35 л у жінок та чоловіків, відповідно, при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла чоловіки Vc на 20% більше, ніж жінок. Метаболізм Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної молекули IgG, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм та виведення бевацизумабу відповідає метаболізму та виведенню ендогенного IgG, тобто. в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з неонатальними рецепторами до кристалізуючого фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий період напіввиведення. Виведення Фармакокінетика бевацизумабу у діапазоні доз від 1,5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер. Кліренс бевацизумабу становить 0,188 л/добу у жінок та 0,220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більший, ніж у жінок. Відповідно до двокамерної моделі період напіввиведення для жінок становить 18 днів, а для чоловіків – 20 днів. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Не виявлено значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку. Діти та підлітки Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між обсягом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Пацієнти з нирковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, т.к. нирки не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу. Пацієнти з печінковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалася, т.к. печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.ФармакодинамікаПрепарат Авегра® БІОКАД (бевацизумаб) – гуманізоване рекомбінантне гіперхімерне моноклональне антитіло, яке селективно пов'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor – VEGF) та нейтралізує його. Бевацизумаб пригнічує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами 1 і 2 типу (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини. Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхимерного антитіла миші, що зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в системі експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 000 дальтон. Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний та мутагенний потенціал бевацизумабу не вивчався. При введенні тваринам бевацизумабу спостерігалася ембріотоксична та тератогенна дія. У тварин з відкритими зонами зростання, що активно зростають, застосування бевацизумабу асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.ІнструкціяПеред застосуванням розчин необхідно оглянути на предмет механічних включень та зміни кольору. Препарат Авегра® БІОКАД не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі від +2°С до +8°С, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність приготованого розчину зберігаються протягом 48 годин при температурі від +2°С до +30°С у 0,9% розчині натрію хлориду. Невикористаний препарат, що залишився у флаконі, знищують, оскільки він не містить консервантів.Показання до застосуванняКолоректальний рак; рак молочної залози; рак легені; рак нирки; гліобластома; рак яєчника; рак шийки матки, маткової труби; первинний рак очеревини.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік до 18 років, ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю При артеріальній тромбоемболії в анамнезі; цукровий діабет; старше 65 років; уродженому геморагічному діатезі та набутій коагулопатії; при прийомі антикоагулянтів на лікування тромбоемболії до початку терапії бевацизумабом; клінічно значущому серцево-судинному захворюванні (ішемічна хвороба серця або хронічна серцева недостатність в анамнезі); артеріальної гіпертензії; венозної тромбоемболії; загоєнні ран; кровотечі/кровохаркання; шлунково-кишкової перфорації в анамнезі; синдром задньої оборотної енцефалопатії; нейтропенії; протеїнурії.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату протипоказане під час вагітності. Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авегра БІОКАД.Побічна діяНайбільш серйозні побічні дії: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (найчастіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія. У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, найчастіше спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея і біль у животі. Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер. Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), що зустрічалися у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з різними хіміотерапевтичними режимами за всіма показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥10%), часто (≥1% – менше 10%), нечасто (≥0,1% – менше 1%), рідко (≥0,01% – менше 0,1%) та дуже рідко (менше 0,01%), частота невідома. Небажані реакції віднесені до певної категорії відповідно до найбільшої частоти виникнення. У межах однієї категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження серйозності. Деякі з перелічених небажаних реакцій часто спостерігаються при хіміотерапії, проте бевацизумаб у комбінації з хіміотерапевтичними препаратами може посилювати прояв цих реакцій. Приклади включають долоново-підошовний синдром при терапії капецитабіном або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином, периферичну сенсорну нейропатію при терапії паклітакселом або оксаліплатином, ураження нігтів або алопецію при терапії паклітакселом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто – анемія, лімфоцитопенія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, біль голови, дизартрія; часто – інсульт, синкопе, сонливість. Порушення з боку органу зору: дуже часто – порушення зору, підвищена сльозотеча. Порушення серця: часто – хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, венозна емболія; часто – артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча, у тому числі легенева, внутрішньочерепна, з боку слизової оболонки та шкіри, ШКТ та пухлини. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка, носова кровотеча, риніт; часто – легенева кровотеча, кровохаркання, тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), гіпоксія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – анорексія, діарея, нудота, блювання, біль у животі, запор, стоматит, ректальна кровотеча; часто - перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність кишечника, у тому числі обтураційна, нориці між піхвою і прямою кишкою (найчастіше зустрічається варіант нориці між піхвою і ШКТ), гастроінтестинальні розлади, біль у прямій кишці. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – перфорація жовчного міхура. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – ускладнення загоєння ран, ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто – долонно-підошовний синдром, запалення підшкірно-жирової клітковини. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – нориці, м'язова слабкість, міалгія, біль у спині. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія; часто – інфекція сечовивідних шляхів. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: дуже часто – недостатність функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс. і більше (концентрація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) ≥ 30 мМЕ/мл при негативному тесті на вагітність з визначенням бета хоріонічного гонадотропіну людини) у сироватці), часто – біль у малому тазі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – болі, у тому числі у місці введення препарату, астенія, підвищена втома, пірексія, запалення слизових оболонок різної локалізації, зниження маси тіла, пароніхія; часто – летаргія, загальмованість, сепсис, абсцес, целюліт, приєднання вторинних інфекцій, дегідратація. Лабораторні та інструментальні дані: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, збільшення протромбінового часу, збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Післяреєстраційний досвід застосування бевацизумабу Порушення з боку нервової системи: рідко – синдром задньої оборотної енцефалопатії; дуже рідко – гіпертензивна енцефалопатія. Порушення з боку судин: частота невідома – тромботична мікроангіопатія нирок, що клінічно проявляється протеїнурією. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – дисфонія; частота невідома – перфорація носової перегородки, легенева гіпертензія. Порушення шлунково-кишкового тракту: частота невідома – гастроінтестинальна виразка. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – перфорація жовчного міхура. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – остеонекроз щелепи (в основному у пацієнтів, які отримували супутню терапію бісфосфонатами або отримували терапію бісфосфонатами раніше), остеонекроз іншої локалізації (не нижньощелепної). Загальні розлади та порушення у місці введення: рідко – некротизуючий фасціїт, як правило, на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули; частота невідома- реакції гіперчутливості, інфузійні реакції, з наступними можливими одночасними проявами: задишка/утруднення дихання, «припливи»/почервоніння/висип, зниження або підвищення артеріального тиску, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота/блювота. Уроджені, спадкові та генетичні порушення: випадки аномалій розвитку плода спостерігалися у жінок, які отримували бевацизумаб у монотерапії або у комбінації з відомими ембріотоксичними хіміотерапевтичними препаратами.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетична взаємодія Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику бевацизумабу: Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику бевацизумабу при сумісному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значимих відмінностей кліренсу бевацизумабу у пацієнтів, які отримували монотерапію, та у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з інтерфероном альфа-2а, ерлотинібом або хіміотерапевтичними препаратами (ІФО, ФУ/ЛВ, карбоплатин/пак гемці-табін). Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів: Не було зареєстровано клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетику супутніх препаратів: інтерферону альфа-2а, ерлотиніб (та його активний метаболіт OSI-240); або хіміотерапевтичних препаратів: іринотекан (і його активний метаболіт SN38), капецитабін, оксаліплатин, (визначалося за вільним та загальним рівнем платини) та цисплатин. Достовірних даних про вплив бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну немає. Фармакодинамічна взаємодія: Комбінація бевацизумабу та сунітінібу: При застосуванні бевацизумабу (10 мг/кг один раз на 2 тижні) у комбінації із сунітінібом (50 мг щодня) у пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може виявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково спостерігаються неврологічні порушення, підвищення концентрації креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були оборотні після припинення терапії бевацизумабом та сунітінібом. Комбінація з хіміотерапією на основі препаратів платини або таксанів Підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з або без тяжкої нейтропенії (включаючи випадки з летальним результатом) спостерігалися в основному у пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі таксанів або препаратів платини для лікування недрібноклітинного раку легені та метастатичного раку молочної залози. Променева терапія: При застосуванні бевацизумабу у комбінації з променевою терапією та хіміотерапією (темозоломідом) у пацієнтів із вперше діагностованою гліобластомою нових небажаних явищ, асоційованих з бевацизумабом, не зареєстровано. Безпека та ефективність бевацизумабу в комбінації з променевою терапією за інших показань не встановлена. Моноклональні антитіла, специфічні до рецепторів епітеліального фактора росту (EGFR) людини, у комбінації з хіміотерапевтичними режимами, що містять бевацизумаб. Спеціальних досліджень лікарської взаємодії не проводилося. Не слід застосовувати моноклональні антитіла до рецепторів епітеліального фактора росту (EGFR) для лікування метастатичного колоректального раку в комбінації з хіміотерапевтичними режимами, що містять бевацизумаб. Результати рандомізованих досліджень III фази (PACCE та CAIRO-23) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком припускають, що застосування моноклональних антитіл до EGFR (панитумумаб та цетуксимаб) у комбінації з бевацизумабом та хіміотерапією асоціюється зі зниженням показників виживання та безвиходу. збільшенням токсичності при порівнянні із застосуванням тільки бевацизумабу та хіміотерапії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Авегра БІОКАД вводять тільки внутрішньовенно краплинно; Вводити препарат внутрішньовенно струминно не можна! Препарат Авегра БІОКАД не призначений для інтравітреального введення. Препарат Авегра БІОКАД фармацевтично несумісний з розчинами декстрози. Необхідну кількість препарату Авегра БІОКАД розводять до необхідного об'єму 0,9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготовленому розчині повинна бути в межах 1,4-16,5 мг/мл. Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хвилин як внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу інфузію можна проводити протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин добре переноситься, всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин. Не рекомендується знижувати дозу препарату Авегра БІОКАД через небажані явища. У разі необхідності лікування препаратом Авегра® БІОКАД слід повністю або тимчасово припинити. Стандартний режим дозування Метастатичний колоректальний рак: Як перша лінія терапії: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7,5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Рекомендується проводити терапію препаратом Авегра БІОКАД до появи ознак прогресування захворювання або до неприйнятної токсичності. Як друга лінія терапії: пацієнти, які раніше отримували терапію препаратом Авегра® БІОКАД, після першого прогресування захворювання можуть продовжити лікування препаратом Авегра® БІОКАД за умови зміни режиму хіміотерапії: при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що включала препарат Авегра БІОКАД: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7,5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало; при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що не включала препарат Авегра БІОКАД: 10 мг/кг один раз на 2 тижні або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Місцево-рецидивний або метастатичний рак молочної залози (РМЗ): 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені Перша лінія терапії недрібноклітинного раку легені в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини Препарат Авегра® БІОКАД призначається додатково до хіміотерапії на препарат Авегра® БІОКАД призначається додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авегра® БІОКАД триває у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра® БІОКАД слід припинити. Рекомендовані дози: 7,5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину; 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину. Перша лінія терапії недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями в гені EGFR у комбінації з ерлотинібом 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до терапії ерлотинібом. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Інформацію про вибір пацієнтів та дози див. у повній інструкції з медичного застосування на ерлотиніб. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ): При вперше діагностованому захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з променевою терапією та темозоломідом протягом 6 тижнів. Після 4-тижневої перерви введення препарату Авегра БІОКАД відновлюють у дозі 10 мг/кг один раз на 2 тижні у комбінації з темозоломідом. Темозоломід призначають 4-тижневими циклами, тривалість терапії темозоломідом – до 6 циклів. Далі введення препарату Авегра БІОКАД триває у вигляді монотерапії в дозі 15 мг/кг один раз на 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. При рецидивному захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини: Як перша лінія терапії: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до карбоплатину та паклітакселу (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авегра БІОКАД триває у вигляді монотерапії. Загальна тривалість терапії препаратом Авегра БІОКАД – 15 місяців. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. При рецидивному захворюванні: чутливому до препаратів платини: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з карбоплатином та гемцитабіном (6–10 циклів), далі введення препарату Авегра БІОКАД триває у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. резистентному до препаратів платини: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з одним з наступних препаратів: паклітакселом, топотеканом (при «тижневому» режимі введення топотекану – тобто в 1, 8 та 15-й дні кожні 4 тижні) або пегільованим ліпосомальний доксорубіцин або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з топотеканом, що застосовується щодня протягом 5 послідовних днів кожні 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Персистуючий, рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з хіміотерапевтичними режимами: паклітаксел та цисплатин або паклітаксел та топотекан. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Діти та підлітки Безпека та ефективність препарату Авегра® БІОКАД у дітей та підлітків не встановлена. Препарат Бевацизумаб протипоказаний дітям віком до 18 років. У публікаціях описані спостерігалися у пацієнтів, що отримували бевацизумаб, віком до 18 років випадки остеонекрозу різної локалізації крім остеонекрозу щелепи. Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Корекції дози у пацієнтів старше 65 років не потрібні. Пацієнти з нирковою недостатністю: Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. Пацієнти з печінковою недостатністю: Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалась.ПередозуванняПри призначенні бевацизумабу у максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні внутрішньовенно у кількох пацієнтів відмічено головний біль (мігрень) тяжкого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перелічених вище дозозалежних побічних явищ. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Авегра® БІОКАД можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура У пацієнтів, які отримують бевацизумаб, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі і фатальні (у 0,2%-1% усіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб). При застосуванні бевацизумабу у пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки перфорації ШКТ (всіх ступенів тяжкості) спостерігалися у 3,2% пацієнтів, усі ці пацієнти раніше отримували променеву терапію. Клінічна картина перфорацій ШКТ відрізнялася за тяжкістю і варіювала від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини та летальним кінцем. У деяких випадках відбулося вихідне внутрішньоочеревинне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньочеревного запалення та перфорацій ШКТ та терапією бевацизумабом не встановлений. При розвитку перфорації ШКТ лікування препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Свищі ШКТ У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчника нориці шлунково-кишкового тракту (всіх ступенів тяжкості) виникали у 2% пацієнтів, рідше при інших локалізаціях пухлини. Пацієнти, які отримували терапію бевацизумабом для лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, можуть мати підвищений ризик утворення свищів між піхвою та будь-яким відділом ШКТ (шлунково-кишково-піхвові свищі). При вивченні застосування бевацизумабу у пацієнтів з персистуючим, рецидивним або метастатичним раком шийки матки частота утворення шлунково-кишково-піхвових свищів склала 8,3%, у всіх випадках раніше проводилася променева терапія органів малого тазу. У пацієнтів, які мають шлунково-кишково-піхвовий свищ, може також мати місце кишкова непрохідність і може знадобитися необхідність хірургічного втручання, у тому числі накладання стоми. Свищі інших локалізацій (крім відділів ШКТ) Пацієнти можуть мати підвищений ризик розвитку нориці під час терапії препаратом Авегра® БІОКАД. При терапії бевацизумабом зареєстровані серйозні випадки утворення нориць, включаючи випадки з летальним результатом. При вивченні бевацизумабу у пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки утворення нориць негастроінтестинальної локалізації (піхвових, сечопузирних або жіночих статевих шляхів) спостерігалися у 1,8% пацієнтів, які отримували бевацизум. Нечасто (≥0,1% - менше 1%) реєструвалися випадки утворення нориць інших локалізацій (бронхоплевральні, біліарні). Утворення свищів частіше спостерігається в перші 6 місяців терапії бевацизумабом, але може виникати через 1 тиждень, так і через 1 рік і пізніше після початку терапії. При виникненні трахео-езофагеальної нориці або нориці будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авегра® БІОКАД слід відмінити. Існують обмежені відомості про продовження використання бевацизумабу у пацієнтів із норицями інших локалізацій. При виникненні внутрішньої нориці, що не проникає в ШКТ, слід розглянути питання про відміну препарату Авегра БІОКАД. Кровотечі У пацієнтів, які отримують препарат Авегра БІОКАД, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо кровотеч з пухлини. Препарат Авегра® БІОКАД слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при застосуванні бевацизумабу за всіма показаннями становить 0,4-6,9%. Найчастіше спостерігалися кровотечі з пухлини або невеликі кровотечі з боку слизової оболонки та шкіри (наприклад, носова кровотеча). Найчастіше спостерігалися носові кровотечі 1 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC, що тривали менше 5 хвилин, які вирішилися без медичного втручання та не вимагали зміни дозування бевацизумабу. Частота невеликих кровотеч із боку слизової оболонки та шкіри залежить від дози препарату. Рідше виникали невелика кровоточивість ясен чи вагінальні кровотечі. Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легкого встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2,5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авегра® БІОКАД. У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі ШКТ, пов'язані з пухлиною, у тому числі ректальна кровотеча та мелена. Рідко спостерігалися кровотечі, у тому числі внутрішньочерепні крововиливи, у пацієнтів із метастатичним ураженням центральної нервової системи (ЦНС) або з гліобластомою. Необхідно проводити моніторинг симптомів внутрішньочерепних крововиливів, у разі їх виникнення скасувати терапію препаратом Авегра БІОКАД. У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авегра® БІОКАД слід бути обережним через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище у пацієнтів, які отримували бевацизумаб та варфарин. Порушення з боку органу зору Повідомлялися окремі випадки, а також серії випадків серйозних небажаних явищ з боку органу зору (включно з інфекційним ендофтальмітом та іншими запальними захворюваннями) після незареєстрованого інтравітреального введення бевацизумабу. Деякі з цих явищ призвели до втрати гостроти зору різного ступеня важкості, включаючи стійку сліпоту. Препарат Авегра БІОКАД не призначений для інтравітреального введення. Артеріальна гіпертензія При вивченні застосування бевацизумабу, за винятком пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотінібом як першу лінію терапії неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями в гені EGFR, загальна частота виникнення артеріальної гіпертензії всіх степенів. Загальна частота виникнення артеріальної гіпертензії 3-4 ступенів тяжкості за класифікацією NCI-CTC склала 0,4-17,9%; 4 ступеня тяжкості (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1% пацієнтів. У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у комбінації з ерлотинібом як першу лінію терапії неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями в гені EGFR, артеріальна гіпертензія всіх ступенів тяжкості спостерігалася з частотою 77,3%; артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості спостерігалася у 60% пацієнтів; явищ артеріальної гіпертензії 4-го чи 5-го ступеня тяжкості відзначено не було. Клінічні дані безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення артеріального тиску (АТ), ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Препарат Авегра® БІОКАД може бути призначений лише хворим із попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. Інформація щодо впливу бевацизумабу у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії відсутня. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що потребує лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авегра БІОКАД до досягнення нормалізації АТ. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), діуретиків та блокаторів «повільних» кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Скасування терапії бевацизумабом або госпіталізація були потрібні рідко. Дуже рідко спостерігалися випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з летальним кінцем. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, що асоціюється з терапією бевацизумабом, не корелює з вихідними характеристиками хворого, супутнім захворюванням або супутньою терапією. Терапію препаратом Авегра® БІОКАД необхідно припинити за відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії. Синдром задньої оборотної енцефалопатії При терапії бевацизумабом зареєстровані поодинокі випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії, що виявляється епілептичним нападом, головним болем, психічними порушеннями, порушенням зору, ураженням зорових центрів кори головного мозку, з або без артеріальної гіпертензії та іншими симптомами. Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку (переважно, за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ)). У разі розвитку синдрому задньої оборотної енцефалопатії слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати АТ та відмінити препарат Авегра ® БІОКАД. Зазвичай, дозвіл або поліпшення симптоматики настає через кілька днів, однак у деяких пацієнтів спостерігалися неврологічні ускладнення. Безпека повторного призначення препарату Авегра БІОКАД у таких пацієнтів не встановлена.Артеріальна тромбоемболія При терапії бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфарктміокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні лише хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії склала 5,9% (0,8% із летальним результатом). При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авегра БІОКАД необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі, цукровий діабет або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування бевацизумабом. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність. Венозна тромбоемболія Під час лікування препаратом Авегра БІОКАД є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ТЕЛА, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та ТЕЛА) варіює від 2,8% до 17,3%. Явлення венозної тромбоемболії 3-5 ступеня тяжкості повідомлялися у 7,8% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією. У пацієнтів, які перенесли явище венозної тромбоемболії та отримують терапію бевацизумабом та хіміотерапію, є підвищений ризик рецидиву венозної тромбоемболії. Пацієнти, які отримували бевацизумаб для лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії. Явлення 3-5 ступеня тяжкості спостерігалися у 106% таких пацієнтів. Явлення венозної тромбоемболії 3-5 ступеня тяжкості повідомлялися у 7,6% пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією та променевою терапією, порівняно з 8,0% пацієнтів, які отримували хіміотерапію та променеву терапію. Терапію препаратом Авегра® БІОКАД необхідно припинити при виникненні життєзагрозливого явища (4 ступінь тяжкості) венозної тромбоемболії, включаючи ТЕЛА, а при ступеню тяжкості венозної тромбоемболії ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Хронічна серцева недостатність Хронічна серцева недостатність (ХСН) виникала при застосуванні бевацизумабу за всіма показаннями, але переважно при метастатичному раку молочної залози. Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ХСН, що вимагала терапії або госпіталізації. ХСН 3 ступеня тяжкості та вище спостерігалася у 3,5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб. У пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з препаратами антрациклінового ряду, частота ХСН 3 ступеня тяжкості та вище не відрізнялася від наявних даних при терапії метастатичного раку молочної залози. У більшості пацієнтів спостерігалося покращення симптомів та/або фракції викиду лівого шлуночка при відповідному лікуванні. Дані про ризик розвитку ХСН у пацієнтів із ХСН ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) в анамнезі відсутні. У більшості випадків ХСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами, променеву терапію на ділянку грудної клітки в анамнезі або з іншими факторами ризику розвитку ХСН. Необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Авегра БІОКАД пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезі, таким як ішемічна хвороба серця або ХСН. У пацієнтів, які не отримували терапію препаратами антрациклінового ряду раніше, при застосуванні бевацизумабу та препаратів антрациклінового ряду не спостерігалося збільшення частоти ХСН будь-якого ступеня тяжкості порівняно з монотерапією препаратами антрациклінового ряду. ХСН 3 ступеня тяжкості і вище виникала дещо частіше в групі терапії бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією в порівнянні з хіміотерапією, що відповідає й іншим даним, отриманим у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози і не отримують супутню терапію антрациклінами. У пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою при терапії бевацизумабом та доксорубіцином у кумулятивній дозі понад 300 мг/м2 спостерігалося підвищення кількості нових випадків ХСН. При порівнянні терапії ритуксімаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкрістин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб та R-CHOP кількість нових випадків не відрізнялася, але була вищою, ніж те, що спостерігалося при терапії доксорубіцином. Частота ХСН була вищою у групі R-CHOP + бевацизумаб. Загоєння ран Авегра® БІОКАД може негативно впливати на загоєння ран. При застосуванні бевацизумабу було зареєстровано серйозні випадки ускладнень загоєння ран із летальним результатом. Лікування препаратом Авегра® БІОКАД слід розпочинати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, препарат Авегра БІОКАД необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Введення препарату Авегра БІОКАД також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання. При терапії вперше діагностованої гліобластоми частота післяопераційних ускладнень загоєння ран 3-5 ступеня тяжкості (включаючи ускладнення після краніотомії) склала 3,3% у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією та променевою терапією. Некротизуючий фасціїт Зареєстровані рідкісні випадки некротизуючого фасціїту (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом. Дане явище, як правило, розвивалося на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістул. У разі виявлення некротизуючого фасціїту препарат Авегра® БІОКАД повинен бути скасований і негайно розпочато відповідне лікування. Протеїнурія Протеїнурія спостерігалася у 0,7%-54,7% пацієнтів, які отримували бевацизумаб. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі і у 1,4% пацієнтів до нефротичного синдрому (протеїнурія 4 ступеня тяжкості). Протеїнурія 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 8,1% пацієнтів, які отримували бевацизумаб за різними показаннями. Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, протеїнурія 1 ступеня залежить від дози бевацизумабу. При розвитку нефротичного синдрому препарат Авегра® Біокад необхідно відмінити. До початку та під час терапії препаратом Авегра БІОКАД рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію. У більшості випадків при протеїнурії ≥2 г на добу терапія бевацизумабом тимчасово припинялася до зниження протеїнурії менше 2 г на добу. Гематологічні порушення При терапії бевацизумабом у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним кінцем). Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості У пацієнтів може спостерігатись підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Існують дані про частіший розвиток анафілактичних реакцій та реакцій анафілактоїдного типу у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. При вивченні бевацизумабу такі реакції спостерігалися часто (5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб). Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення препарату Авегра® БІОКАД. У разі виникнення інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та провести відповідні медичні заходи. Систематична премедикація не може бути гарантією відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Остеонекроз щелепи Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи у онкологічних пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Більшість з цих пацієнтів отримували бісфосфонати внутрішньовенно раніше або супутньої терапії; Остеонекроз щелепи є ідентифікованим ризиком для бісфосфонатів. Необхідно бути обережними при одночасному або послідовному застосуванні препарату Авегра® БІОКАД та бісфосфонатів внутрішньовенно. Інвазивні стоматологічні процедури є ідентифікованим фактором ризику. До початку лікування препаратом Авегра® БІОКАД слід провести стоматологічне обстеження та відповідні профілактичні стоматологічні заходи. По можливості слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які раніше отримували або отримують нині бісфосфонати внутрішньовенно. Інфекції При вивченні бевацизумабу у комбінації з хіміотерапією та променевою терапією у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою частота інфекцій будь-якого ступеня тяжкості склала 54,4% (12,8% для інфекцій 3-5 ступеня тяжкості). Порушення з боку лабораторних показників При вивченні бевацизумабу відзначалося транзиторне підвищення концентрації сироваткового креатиніну (в 1,5-1,9 рази вище порівняно з вихідною концентрацією) з наявністю або відсутністю протеїнурії. Підвищення концентрації сироваткового креатиніну, що спостерігалося, не супроводжувалося вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом. Пацієнти похилого віку (старше 65 років) При призначенні препарату Авегра® БІОКАД пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3-4 ступеня тяжкості та тромбоцитопенії, а також , головного болю та стомлюваності порівняно з пацієнтами ≤ 65 років. При дослідженні бевацизумабу при метастатичному колоректальному раку підвищення частоти розвитку інших побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням бевацизумабу (перфорації шлунково-кишкового тракту, ускладнення, пов'язані із загоєнням ран, ХСН та кровотечі), у пацієнтів старше 65 років у порівнянні з пацієнтами ≤ 65 років не відмічено. Вплив на дітородну функцію Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Авегра® БІОКАД може порушувати фертильність у жінок. Більшість пацієнток фертильність відновлювалася після припинення терапії бевацизумабом. Віддалені ефекти терапії бевацизумабом на фертильність невідомі. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авегра БІОКАД. Утилізація препарату Утилізація невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув, повинна проводитися відповідно до вимог лікувального закладу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 мл розчину містить: Бевацизумаб 25 мг. Допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат 60 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат 5,8 мг, гідрофосфат натрію 1,2 мг, полісорбат 20 0,4 мг, вода для ін'єкцій до 1,0 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій 12,5 мг/0,5 мл, 100 мг/4 мл та 400 мг/16 мл. По 0,5, 4 або 16 мл препарату з концентрацією 25 мг/мл у флакони безбарвного нейтрального скла I гідролітичного класу, закупорені гумовими пробками, з обкатуванням алюмінієвими ковпачками. На кожен флакон наклеюють етикетку, що самоклеїться. По 1 флакону (по 0,5 мл препарату) в контурне осередкове впакування з плівки ПВХ. По 1 контурній комірковій упаковці з інструкцією із застосування в пачку з картону. По 1 флакону (по 4 та 16 мл препарату) разом з інструкцією із застосування в пачку з картону.ХарактеристикаАвегра® БІОКАД - рекомбінантне гіперхімерне (гуманізоване, наближене до людського) моноклональне антитіло, яке селективно пов'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (VEGF) та нейтралізує його. Препарат Бевацизумаб інгібує зв'язування фактора зростання ендотелію судин з його рецепторами на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини.ФармакокінетикаВивчалася фармакокінетика бевацизумабу після внутрішньовенного введення (в/в) у різних дозах (0,1-10 мг/кг щотижня; 3-20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів із різними солідними пухлинами. Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл бевацизумабу характеризується низьким кліренсом, низьким об'ємом розподілу в центральній камері (Vc) та тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє досягти підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату в плазмі при введенні 1 раз на 2-3 тижні. Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. За даними популяційного фармакокінетичного мета-аналізу значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від раси при включенні в аналіз маси тіла або залежно від віку не відзначалося (кореляція між кліренсом креатиніну та віком пацієнта відсутня [медіана віку – 59 років, а 5- -й відсотки - 37 і 76 років]). Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну та на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну та пухлинної маси. Розподіл Vc становить 2,73 л та 3,28 л у жінок та чоловіків, відповідно, що відповідає обсягу розподілу імуноглобулінів класу G (IgG) та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичній камері (Vp) становить 1,69 л і 2,35 л у жінок та чоловіків, відповідно, при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла чоловіки Vc на 20% більше, ніж жінок. Метаболізм Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної молекули IgG, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм та виведення бевацизумабу відповідає метаболізму та виведенню ендогенного IgG, тобто. в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з неонатальними рецепторами до кристалізуючого фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий період напіввиведення. Виведення Фармакокінетика бевацизумабу у діапазоні доз від 1,5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер. Кліренс бевацизумабу становить 0,188 л/добу у жінок та 0,220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більший, ніж у жінок. Відповідно до двокамерної моделі період напіввиведення для жінок становить 18 днів, а для чоловіків – 20 днів. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Не виявлено значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку. Діти та підлітки Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між обсягом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Пацієнти з нирковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, т.к. нирки не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу. Пацієнти з печінковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалася, т.к. печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.ФармакодинамікаПрепарат Авегра® БІОКАД (бевацизумаб) – гуманізоване рекомбінантне гіперхімерне моноклональне антитіло, яке селективно пов'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor – VEGF) та нейтралізує його. Бевацизумаб пригнічує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами 1 і 2 типу (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини. Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхимерного антитіла миші, що зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в системі експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 000 дальтон. Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний та мутагенний потенціал бевацизумабу не вивчався. При введенні тваринам бевацизумабу спостерігалася ембріотоксична та тератогенна дія. У тварин з відкритими зонами зростання, що активно зростають, застосування бевацизумабу асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.ІнструкціяПеред застосуванням розчин необхідно оглянути на предмет механічних включень та зміни кольору. Препарат Авегра® БІОКАД не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі від +2°С до +8°С, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність приготованого розчину зберігаються протягом 48 годин при температурі від +2°С до +30°С у 0,9% розчині натрію хлориду. Невикористаний препарат, що залишився у флаконі, знищують, оскільки він не містить консервантів.Показання до застосуванняКолоректальний рак; рак молочної залози; рак легені; рак нирки; гліобластома; рак яєчника; рак шийки матки, маткової труби; первинний рак очеревини.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік до 18 років, ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю При артеріальній тромбоемболії в анамнезі; цукровий діабет; старше 65 років; уродженому геморагічному діатезі та набутій коагулопатії; при прийомі антикоагулянтів на лікування тромбоемболії до початку терапії бевацизумабом; клінічно значущому серцево-судинному захворюванні (ішемічна хвороба серця або хронічна серцева недостатність в анамнезі); артеріальної гіпертензії; венозної тромбоемболії; загоєнні ран; кровотечі/кровохаркання; шлунково-кишкової перфорації в анамнезі; синдром задньої оборотної енцефалопатії; нейтропенії; протеїнурії.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату протипоказане під час вагітності. Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авегра БІОКАД.Побічна діяНайбільш серйозні побічні дії: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (найчастіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія. У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, найчастіше спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея і біль у животі. Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер. Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), що зустрічалися у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з різними хіміотерапевтичними режимами за всіма показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥10%), часто (≥1% – менше 10%), нечасто (≥0,1% – менше 1%), рідко (≥0,01% – менше 0,1%) та дуже рідко (менше 0,01%), частота невідома. Небажані реакції віднесені до певної категорії відповідно до найбільшої частоти виникнення. У межах однієї категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження серйозності. Деякі з перелічених небажаних реакцій часто спостерігаються при хіміотерапії, проте бевацизумаб у комбінації з хіміотерапевтичними препаратами може посилювати прояв цих реакцій. Приклади включають долоново-підошовний синдром при терапії капецитабіном або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином, периферичну сенсорну нейропатію при терапії паклітакселом або оксаліплатином, ураження нігтів або алопецію при терапії паклітакселом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто – анемія, лімфоцитопенія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, біль голови, дизартрія; часто – інсульт, синкопе, сонливість. Порушення з боку органу зору: дуже часто – порушення зору, підвищена сльозотеча. Порушення серця: часто – хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, венозна емболія; часто – артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча, у тому числі легенева, внутрішньочерепна, з боку слизової оболонки та шкіри, ШКТ та пухлини. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка, носова кровотеча, риніт; часто – легенева кровотеча, кровохаркання, тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), гіпоксія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – анорексія, діарея, нудота, блювання, біль у животі, запор, стоматит, ректальна кровотеча; часто - перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність кишечника, у тому числі обтураційна, нориці між піхвою і прямою кишкою (найчастіше зустрічається варіант нориці між піхвою і ШКТ), гастроінтестинальні розлади, біль у прямій кишці. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – перфорація жовчного міхура. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – ускладнення загоєння ран, ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто – долонно-підошовний синдром, запалення підшкірно-жирової клітковини. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – нориці, м'язова слабкість, міалгія, біль у спині. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія; часто – інфекція сечовивідних шляхів. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: дуже часто – недостатність функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс. і більше (концентрація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) ≥ 30 мМЕ/мл при негативному тесті на вагітність з визначенням бета хоріонічного гонадотропіну людини) у сироватці), часто – біль у малому тазі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – болі, у тому числі у місці введення препарату, астенія, підвищена втома, пірексія, запалення слизових оболонок різної локалізації, зниження маси тіла, пароніхія; часто – летаргія, загальмованість, сепсис, абсцес, целюліт, приєднання вторинних інфекцій, дегідратація. Лабораторні та інструментальні дані: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, збільшення протромбінового часу, збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Післяреєстраційний досвід застосування бевацизумабу Порушення з боку нервової системи: рідко – синдром задньої оборотної енцефалопатії; дуже рідко – гіпертензивна енцефалопатія. Порушення з боку судин: частота невідома – тромботична мікроангіопатія нирок, що клінічно проявляється протеїнурією. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – дисфонія; частота невідома – перфорація носової перегородки, легенева гіпертензія. Порушення шлунково-кишкового тракту: частота невідома – гастроінтестинальна виразка. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – перфорація жовчного міхура. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – остеонекроз щелепи (в основному у пацієнтів, які отримували супутню терапію бісфосфонатами або отримували терапію бісфосфонатами раніше), остеонекроз іншої локалізації (не нижньощелепної). Загальні розлади та порушення у місці введення: рідко – некротизуючий фасціїт, як правило, на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули; частота невідома- реакції гіперчутливості, інфузійні реакції, з наступними можливими одночасними проявами: задишка/утруднення дихання, «припливи»/почервоніння/висип, зниження або підвищення артеріального тиску, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота/блювота. Уроджені, спадкові та генетичні порушення: випадки аномалій розвитку плода спостерігалися у жінок, які отримували бевацизумаб у монотерапії або у комбінації з відомими ембріотоксичними хіміотерапевтичними препаратами.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетична взаємодія Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику бевацизумабу: Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику бевацизумабу при сумісному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значимих відмінностей кліренсу бевацизумабу у пацієнтів, які отримували монотерапію, та у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з інтерфероном альфа-2а, ерлотинібом або хіміотерапевтичними препаратами (ІФО, ФУ/ЛВ, карбоплатин/пак гемці-табін). Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів: Не було зареєстровано клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетику супутніх препаратів: інтерферону альфа-2а, ерлотиніб (та його активний метаболіт OSI-240); або хіміотерапевтичних препаратів: іринотекан (і його активний метаболіт SN38), капецитабін, оксаліплатин, (визначалося за вільним та загальним рівнем платини) та цисплатин. Достовірних даних про вплив бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну немає. Фармакодинамічна взаємодія: Комбінація бевацизумабу та сунітінібу: При застосуванні бевацизумабу (10 мг/кг один раз на 2 тижні) у комбінації із сунітінібом (50 мг щодня) у пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може виявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково спостерігаються неврологічні порушення, підвищення концентрації креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були оборотні після припинення терапії бевацизумабом та сунітінібом. Комбінація з хіміотерапією на основі препаратів платини або таксанів Підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з або без тяжкої нейтропенії (включаючи випадки з летальним результатом) спостерігалися в основному у пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі таксанів або препаратів платини для лікування недрібноклітинного раку легені та метастатичного раку молочної залози. Променева терапія: При застосуванні бевацизумабу у комбінації з променевою терапією та хіміотерапією (темозоломідом) у пацієнтів із вперше діагностованою гліобластомою нових небажаних явищ, асоційованих з бевацизумабом, не зареєстровано. Безпека та ефективність бевацизумабу в комбінації з променевою терапією за інших показань не встановлена. Моноклональні антитіла, специфічні до рецепторів епітеліального фактора росту (EGFR) людини, у комбінації з хіміотерапевтичними режимами, що містять бевацизумаб. Спеціальних досліджень лікарської взаємодії не проводилося. Не слід застосовувати моноклональні антитіла до рецепторів епітеліального фактора росту (EGFR) для лікування метастатичного колоректального раку в комбінації з хіміотерапевтичними режимами, що містять бевацизумаб. Результати рандомізованих досліджень III фази (PACCE та CAIRO-23) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком припускають, що застосування моноклональних антитіл до EGFR (панитумумаб та цетуксимаб) у комбінації з бевацизумабом та хіміотерапією асоціюється зі зниженням показників виживання та безвиходу. збільшенням токсичності при порівнянні із застосуванням тільки бевацизумабу та хіміотерапії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Авегра БІОКАД вводять тільки внутрішньовенно краплинно; Вводити препарат внутрішньовенно струминно не можна! Препарат Авегра БІОКАД не призначений для інтравітреального введення. Препарат Авегра БІОКАД фармацевтично несумісний з розчинами декстрози. Необхідну кількість препарату Авегра БІОКАД розводять до необхідного об'єму 0,9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготовленому розчині повинна бути в межах 1,4-16,5 мг/мл. Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хвилин як внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу інфузію можна проводити протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин добре переноситься, всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин. Не рекомендується знижувати дозу препарату Авегра БІОКАД через небажані явища. У разі необхідності лікування препаратом Авегра® БІОКАД слід повністю або тимчасово припинити. Стандартний режим дозування Метастатичний колоректальний рак: Як перша лінія терапії: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7,5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Рекомендується проводити терапію препаратом Авегра БІОКАД до появи ознак прогресування захворювання або до неприйнятної токсичності. Як друга лінія терапії: пацієнти, які раніше отримували терапію препаратом Авегра® БІОКАД, після першого прогресування захворювання можуть продовжити лікування препаратом Авегра® БІОКАД за умови зміни режиму хіміотерапії: при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що включала препарат Авегра БІОКАД: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7,5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало; при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що не включала препарат Авегра БІОКАД: 10 мг/кг один раз на 2 тижні або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Місцево-рецидивний або метастатичний рак молочної залози (РМЗ): 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені Перша лінія терапії недрібноклітинного раку легені в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини Препарат Авегра® БІОКАД призначається додатково до хіміотерапії на препарат Авегра® БІОКАД призначається додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авегра® БІОКАД триває у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра® БІОКАД слід припинити. Рекомендовані дози: 7,5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину; 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину. Перша лінія терапії недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями в гені EGFR у комбінації з ерлотинібом 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до терапії ерлотинібом. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Інформацію про вибір пацієнтів та дози див. у повній інструкції з медичного застосування на ерлотиніб. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ): При вперше діагностованому захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з променевою терапією та темозоломідом протягом 6 тижнів. Після 4-тижневої перерви введення препарату Авегра БІОКАД відновлюють у дозі 10 мг/кг один раз на 2 тижні у комбінації з темозоломідом. Темозоломід призначають 4-тижневими циклами, тривалість терапії темозоломідом – до 6 циклів. Далі введення препарату Авегра БІОКАД триває у вигляді монотерапії в дозі 15 мг/кг один раз на 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. При рецидивному захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини: Як перша лінія терапії: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до карбоплатину та паклітакселу (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авегра БІОКАД триває у вигляді монотерапії. Загальна тривалість терапії препаратом Авегра БІОКАД – 15 місяців. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. При рецидивному захворюванні: чутливому до препаратів платини: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з карбоплатином та гемцитабіном (6–10 циклів), далі введення препарату Авегра БІОКАД триває у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. резистентному до препаратів платини: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з одним з наступних препаратів: паклітакселом, топотеканом (при «тижневому» режимі введення топотекану – тобто в 1, 8 та 15-й дні кожні 4 тижні) або пегільованим ліпосомальний доксорубіцин або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з топотеканом, що застосовується щодня протягом 5 послідовних днів кожні 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Персистуючий, рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з хіміотерапевтичними режимами: паклітаксел та цисплатин або паклітаксел та топотекан. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Діти та підлітки Безпека та ефективність препарату Авегра® БІОКАД у дітей та підлітків не встановлена. Препарат Бевацизумаб протипоказаний дітям віком до 18 років. У публікаціях описані спостерігалися у пацієнтів, що отримували бевацизумаб, віком до 18 років випадки остеонекрозу різної локалізації крім остеонекрозу щелепи. Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Корекції дози у пацієнтів старше 65 років не потрібні. Пацієнти з нирковою недостатністю: Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. Пацієнти з печінковою недостатністю: Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалась.ПередозуванняПри призначенні бевацизумабу у максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні внутрішньовенно у кількох пацієнтів відмічено головний біль (мігрень) тяжкого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перелічених вище дозозалежних побічних явищ. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Авегра® БІОКАД можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура У пацієнтів, які отримують бевацизумаб, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі і фатальні (у 0,2%-1% усіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб). При застосуванні бевацизумабу у пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки перфорації ШКТ (всіх ступенів тяжкості) спостерігалися у 3,2% пацієнтів, усі ці пацієнти раніше отримували променеву терапію. Клінічна картина перфорацій ШКТ відрізнялася за тяжкістю і варіювала від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини та летальним кінцем. У деяких випадках відбулося вихідне внутрішньоочеревинне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньочеревного запалення та перфорацій ШКТ та терапією бевацизумабом не встановлений. При розвитку перфорації ШКТ лікування препаратом Авегра БІОКАД слід припинити. Свищі ШКТ У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчника нориці шлунково-кишкового тракту (всіх ступенів тяжкості) виникали у 2% пацієнтів, рідше при інших локалізаціях пухлини. Пацієнти, які отримували терапію бевацизумабом для лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, можуть мати підвищений ризик утворення свищів між піхвою та будь-яким відділом ШКТ (шлунково-кишково-піхвові свищі). При вивченні застосування бевацизумабу у пацієнтів з персистуючим, рецидивним або метастатичним раком шийки матки частота утворення шлунково-кишково-піхвових свищів склала 8,3%, у всіх випадках раніше проводилася променева терапія органів малого тазу. У пацієнтів, які мають шлунково-кишково-піхвовий свищ, може також мати місце кишкова непрохідність і може знадобитися необхідність хірургічного втручання, у тому числі накладання стоми. Свищі інших локалізацій (крім відділів ШКТ) Пацієнти можуть мати підвищений ризик розвитку нориці під час терапії препаратом Авегра® БІОКАД. При терапії бевацизумабом зареєстровані серйозні випадки утворення нориць, включаючи випадки з летальним результатом. При вивченні бевацизумабу у пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки утворення нориць негастроінтестинальної локалізації (піхвових, сечопузирних або жіночих статевих шляхів) спостерігалися у 1,8% пацієнтів, які отримували бевацизум. Нечасто (≥0,1% - менше 1%) реєструвалися випадки утворення нориць інших локалізацій (бронхоплевральні, біліарні). Утворення свищів частіше спостерігається в перші 6 місяців терапії бевацизумабом, але може виникати через 1 тиждень, так і через 1 рік і пізніше після початку терапії. При виникненні трахео-езофагеальної нориці або нориці будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авегра® БІОКАД слід відмінити. Існують обмежені відомості про продовження використання бевацизумабу у пацієнтів із норицями інших локалізацій. При виникненні внутрішньої нориці, що не проникає в ШКТ, слід розглянути питання про відміну препарату Авегра БІОКАД. Кровотечі У пацієнтів, які отримують препарат Авегра БІОКАД, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо кровотеч з пухлини. Препарат Авегра® БІОКАД слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при застосуванні бевацизумабу за всіма показаннями становить 0,4-6,9%. Найчастіше спостерігалися кровотечі з пухлини або невеликі кровотечі з боку слизової оболонки та шкіри (наприклад, носова кровотеча). Найчастіше спостерігалися носові кровотечі 1 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC, що тривали менше 5 хвилин, які вирішилися без медичного втручання та не вимагали зміни дозування бевацизумабу. Частота невеликих кровотеч із боку слизової оболонки та шкіри залежить від дози препарату. Рідше виникали невелика кровоточивість ясен чи вагінальні кровотечі. Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легкого встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2,5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авегра® БІОКАД. У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі ШКТ, пов'язані з пухлиною, у тому числі ректальна кровотеча та мелена. Рідко спостерігалися кровотечі, у тому числі внутрішньочерепні крововиливи, у пацієнтів із метастатичним ураженням центральної нервової системи (ЦНС) або з гліобластомою. Необхідно проводити моніторинг симптомів внутрішньочерепних крововиливів, у разі їх виникнення скасувати терапію препаратом Авегра БІОКАД. У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авегра® БІОКАД слід бути обережним через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище у пацієнтів, які отримували бевацизумаб та варфарин. Порушення з боку органу зору Повідомлялися окремі випадки, а також серії випадків серйозних небажаних явищ з боку органу зору (включно з інфекційним ендофтальмітом та іншими запальними захворюваннями) після незареєстрованого інтравітреального введення бевацизумабу. Деякі з цих явищ призвели до втрати гостроти зору різного ступеня важкості, включаючи стійку сліпоту. Препарат Авегра БІОКАД не призначений для інтравітреального введення. Артеріальна гіпертензія При вивченні застосування бевацизумабу, за винятком пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотінібом як першу лінію терапії неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями в гені EGFR, загальна частота виникнення артеріальної гіпертензії всіх степенів. Загальна частота виникнення артеріальної гіпертензії 3-4 ступенів тяжкості за класифікацією NCI-CTC склала 0,4-17,9%; 4 ступеня тяжкості (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1% пацієнтів. У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у комбінації з ерлотинібом як першу лінію терапії неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями в гені EGFR, артеріальна гіпертензія всіх ступенів тяжкості спостерігалася з частотою 77,3%; артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості спостерігалася у 60% пацієнтів; явищ артеріальної гіпертензії 4-го чи 5-го ступеня тяжкості відзначено не було. Клінічні дані безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення артеріального тиску (АТ), ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Препарат Авегра® БІОКАД може бути призначений лише хворим із попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. Інформація щодо впливу бевацизумабу у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії відсутня. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що потребує лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авегра БІОКАД до досягнення нормалізації АТ. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), діуретиків та блокаторів «повільних» кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Скасування терапії бевацизумабом або госпіталізація були потрібні рідко. Дуже рідко спостерігалися випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з летальним кінцем. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, що асоціюється з терапією бевацизумабом, не корелює з вихідними характеристиками хворого, супутнім захворюванням або супутньою терапією. Терапію препаратом Авегра® БІОКАД необхідно припинити за відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії. Синдром задньої оборотної енцефалопатії При терапії бевацизумабом зареєстровані поодинокі випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії, що виявляється епілептичним нападом, головним болем, психічними порушеннями, порушенням зору, ураженням зорових центрів кори головного мозку, з або без артеріальної гіпертензії та іншими симптомами. Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку (переважно, за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ)). У разі розвитку синдрому задньої оборотної енцефалопатії слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати АТ та відмінити препарат Авегра ® БІОКАД. Зазвичай, дозвіл або поліпшення симптоматики настає через кілька днів, однак у деяких пацієнтів спостерігалися неврологічні ускладнення. Безпека повторного призначення препарату Авегра БІОКАД у таких пацієнтів не встановлена.Артеріальна тромбоемболія При терапії бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфарктміокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні лише хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії склала 5,9% (0,8% із летальним результатом). При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авегра БІОКАД необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі, цукровий діабет або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування бевацизумабом. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність. Венозна тромбоемболія Під час лікування препаратом Авегра БІОКАД є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ТЕЛА, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та ТЕЛА) варіює від 2,8% до 17,3%. Явлення венозної тромбоемболії 3-5 ступеня тяжкості повідомлялися у 7,8% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією. У пацієнтів, які перенесли явище венозної тромбоемболії та отримують терапію бевацизумабом та хіміотерапію, є підвищений ризик рецидиву венозної тромбоемболії. Пацієнти, які отримували бевацизумаб для лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії. Явлення 3-5 ступеня тяжкості спостерігалися у 106% таких пацієнтів. Явлення венозної тромбоемболії 3-5 ступеня тяжкості повідомлялися у 7,6% пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією та променевою терапією, порівняно з 8,0% пацієнтів, які отримували хіміотерапію та променеву терапію. Терапію препаратом Авегра® БІОКАД необхідно припинити при виникненні життєзагрозливого явища (4 ступінь тяжкості) венозної тромбоемболії, включаючи ТЕЛА, а при ступеню тяжкості венозної тромбоемболії ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Хронічна серцева недостатність Хронічна серцева недостатність (ХСН) виникала при застосуванні бевацизумабу за всіма показаннями, але переважно при метастатичному раку молочної залози. Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ХСН, що вимагала терапії або госпіталізації. ХСН 3 ступеня тяжкості та вище спостерігалася у 3,5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб. У пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з препаратами антрациклінового ряду, частота ХСН 3 ступеня тяжкості та вище не відрізнялася від наявних даних при терапії метастатичного раку молочної залози. У більшості пацієнтів спостерігалося покращення симптомів та/або фракції викиду лівого шлуночка при відповідному лікуванні. Дані про ризик розвитку ХСН у пацієнтів із ХСН ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) в анамнезі відсутні. У більшості випадків ХСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами, променеву терапію на ділянку грудної клітки в анамнезі або з іншими факторами ризику розвитку ХСН. Необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Авегра БІОКАД пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезі, таким як ішемічна хвороба серця або ХСН. У пацієнтів, які не отримували терапію препаратами антрациклінового ряду раніше, при застосуванні бевацизумабу та препаратів антрациклінового ряду не спостерігалося збільшення частоти ХСН будь-якого ступеня тяжкості порівняно з монотерапією препаратами антрациклінового ряду. ХСН 3 ступеня тяжкості і вище виникала дещо частіше в групі терапії бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією в порівнянні з хіміотерапією, що відповідає й іншим даним, отриманим у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози і не отримують супутню терапію антрациклінами. У пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою при терапії бевацизумабом та доксорубіцином у кумулятивній дозі понад 300 мг/м2 спостерігалося підвищення кількості нових випадків ХСН. При порівнянні терапії ритуксімаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкрістин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб та R-CHOP кількість нових випадків не відрізнялася, але була вищою, ніж те, що спостерігалося при терапії доксорубіцином. Частота ХСН була вищою у групі R-CHOP + бевацизумаб. Загоєння ран Авегра® БІОКАД може негативно впливати на загоєння ран. При застосуванні бевацизумабу було зареєстровано серйозні випадки ускладнень загоєння ран із летальним результатом. Лікування препаратом Авегра® БІОКАД слід розпочинати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, препарат Авегра БІОКАД необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Введення препарату Авегра БІОКАД також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання. При терапії вперше діагностованої гліобластоми частота післяопераційних ускладнень загоєння ран 3-5 ступеня тяжкості (включаючи ускладнення після краніотомії) склала 3,3% у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією та променевою терапією. Некротизуючий фасціїт Зареєстровані рідкісні випадки некротизуючого фасціїту (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом. Дане явище, як правило, розвивалося на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістул. У разі виявлення некротизуючого фасціїту препарат Авегра® БІОКАД повинен бути скасований і негайно розпочато відповідне лікування. Протеїнурія Протеїнурія спостерігалася у 0,7%-54,7% пацієнтів, які отримували бевацизумаб. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі і у 1,4% пацієнтів до нефротичного синдрому (протеїнурія 4 ступеня тяжкості). Протеїнурія 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 8,1% пацієнтів, які отримували бевацизумаб за різними показаннями. Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, протеїнурія 1 ступеня залежить від дози бевацизумабу. При розвитку нефротичного синдрому препарат Авегра® Біокад необхідно відмінити. До початку та під час терапії препаратом Авегра БІОКАД рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію. У більшості випадків при протеїнурії ≥2 г на добу терапія бевацизумабом тимчасово припинялася до зниження протеїнурії менше 2 г на добу. Гематологічні порушення При терапії бевацизумабом у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним кінцем). Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості У пацієнтів може спостерігатись підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Існують дані про частіший розвиток анафілактичних реакцій та реакцій анафілактоїдного типу у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. При вивченні бевацизумабу такі реакції спостерігалися часто (5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб). Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення препарату Авегра® БІОКАД. У разі виникнення інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та провести відповідні медичні заходи. Систематична премедикація не може бути гарантією відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Остеонекроз щелепи Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи у онкологічних пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Більшість з цих пацієнтів отримували бісфосфонати внутрішньовенно раніше або супутньої терапії; Остеонекроз щелепи є ідентифікованим ризиком для бісфосфонатів. Необхідно бути обережними при одночасному або послідовному застосуванні препарату Авегра® БІОКАД та бісфосфонатів внутрішньовенно. Інвазивні стоматологічні процедури є ідентифікованим фактором ризику. До початку лікування препаратом Авегра® БІОКАД слід провести стоматологічне обстеження та відповідні профілактичні стоматологічні заходи. По можливості слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які раніше отримували або отримують нині бісфосфонати внутрішньовенно. Інфекції При вивченні бевацизумабу у комбінації з хіміотерапією та променевою терапією у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою частота інфекцій будь-якого ступеня тяжкості склала 54,4% (12,8% для інфекцій 3-5 ступеня тяжкості). Порушення з боку лабораторних показників При вивченні бевацизумабу відзначалося транзиторне підвищення концентрації сироваткового креатиніну (в 1,5-1,9 рази вище порівняно з вихідною концентрацією) з наявністю або відсутністю протеїнурії. Підвищення концентрації сироваткового креатиніну, що спостерігалося, не супроводжувалося вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом. Пацієнти похилого віку (старше 65 років) При призначенні препарату Авегра® БІОКАД пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3-4 ступеня тяжкості та тромбоцитопенії, а також , головного болю та стомлюваності порівняно з пацієнтами ≤ 65 років. При дослідженні бевацизумабу при метастатичному колоректальному раку підвищення частоти розвитку інших побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням бевацизумабу (перфорації шлунково-кишкового тракту, ускладнення, пов'язані із загоєнням ран, ХСН та кровотечі), у пацієнтів старше 65 років у порівнянні з пацієнтами ≤ 65 років не відмічено. Вплив на дітородну функцію Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Авегра® БІОКАД може порушувати фертильність у жінок. Більшість пацієнток фертильність відновлювалася після припинення терапії бевацизумабом. Віддалені ефекти терапії бевацизумабом на фертильність невідомі. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авегра БІОКАД і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авегра БІОКАД. Утилізація препарату Утилізація невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув, повинна проводитися відповідно до вимог лікувального закладу.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Діюча речовина: Бортезоміб у формі тривимірного бороксину – 3,336 мг (у перерахунку на бортезоміб у формі мономеру – 3,5 мг); Допоміжна речовина: маннітол – 35,0 мг. По 38,336 мг (відповідає 3,5 мг бортезомібу) препарату у флакони безбарвного скла, закупорені гумовими пробками та обжаті алюмінієвими ковпачками з нанесеним номером серії або без нанесення номера серії, забезпеченими пластмасовими кришечками з написом "FL". 1 флакон разом з інструкцією із застосування у пачці з картону.Опис лікарської формиЛіофілізована маса чи порошок білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному струменевому введенні бортезомібу в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою максимальні концентрації (Сmах) у плазмі становлять відповідно 55-60 нг/мл та 110-115 нг/мл. При подальшому введенні бортезомібу максимальні концентрації у плазмі крові знаходяться в межах 60-110 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та 85-125 нг/мл для дози 1,3 мг/м2. Середній період напіввиведення бортезомібу при багаторазовому введенні становить 40-193 години. Бортезоміб швидше виводиться після першої дози порівняно з наступними дозами. Після першого введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній загальний кліренс становить відповідно 102 л/год та 112 л/год, а після наступних введень – відповідно 15-32 л/год. При введенні в дозі 13 мг/м2 підшкірно або внутрішньовенно пацієнтам з множинною мієломою загальна системна дія після повторного введення в тій же дозі була еквівалентною для обох шляхів введення. Схах після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Після одноразового або багаторазового введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній обсяг розподілу бортезомібу у пацієнтів із множинною мієломою становить 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Це дозволяє припустити, що бортезоміб інтенсивно розподіляється у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 100-1000 нг/мл зв'язування препарату з білками плазми становить у середньому 83%. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу переважно здійснюється ізоферментами цитохрому Р450 – CYP3A4, CYP2C19 та CYP1А2. Участь ізоферментів CYP2D6 та CYP2C9 у метаболізмі бортезомібу незначна. Основним шляхом метаболізму є відщеплення атомів бору з утворенням двох метаболітів, які надалі гідроксилюються з утворенням кількох інших метаболітів. Метаболіти бортезомібу не пригнічують протеасому 26S. Шляхи виведення бортезомібу у людини не вивчали. Вплив віку, статі та раси на фармакокінетику бортезомібу не вивчався. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня спостерігається 60% збільшення ЛПС (площа під кривою "концентрація-час") бортезомібу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня рекомендується зменшення початкової дози бортезомібу. Потрібне уважне спостереження таких пацієнтів. Легкі порушення функції печінки не впливають на фармакокінетику бортезомібу. Фармакокінетика бортезомібу в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутрішньовенно 2 рази та тиждень у пацієнтів з легкими, середніми або тяжкими порушеннями функції нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі, можна порівняти з фармакокінетикою препарату у пацієнтів з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаБортезоміб - це оборотний інгібітор хімотрипсинподобної активності 26S-протеасоми клітин ссавців. Ця протеасома є великим білковим комплексом, який розщеплює білки, кон'юговані з убіквітіном. Убіквітін-протеасомний шлях відіграє ключову роль у регуляції внутрішньоклітинної концентрації деяких білків і, таким чином, підтримує внутрішньоклітинний гомеостаз. Пригнічення активності протеасоми запобігає цьому селективному протеолізу, що може впливати на багато каскадів реакцій передачі сигналу в клітині. Порушення механізму підтримки гомеостазу може призводити до загибелі клітини, in vivo бортезоміб викликав уповільнення росту пухлини у багатьох експериментальних моделях, включаючи множинну мієлому. В експериментах in vitro, ex vivo та на тваринних моделях бортезоміб посилював диференціювання та активність остеобластів та інгібував функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою з множинними осередками остеолізу, які отримують терапію бортезомібом.Показання до застосуванняМножинна мієлома; мантійноклітинна лімфома у пацієнтів, які раніше отримали принаймні 1 лінію терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бортезомібу, бору та манітолу; гострі дифузні інфільтративні захворювання легень; ураження перикарда; одночасне застосування з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій продірявлений); вагітність та період годування груддю; дитячий та підлітковий вік до 18 років (відсутність досвіду застосування). З обережністю: Порушення функції печінки важкого та середнього ступеня; тяжкі порушення функції нирок; судоми або епілепсія в анамнезі; непритомність; діабетична нейропатія в анамнезі; одночасний прийом гіпотензивних препаратів; зневоднення на фоні діареї або блювання; запор; ризик розвитку хронічної серцевої недостатності; одночасний прийом інгібіторів або субстратів ізоферменту CYP3A4, одночасний прийом субстратів ізоферменту CYP2C9, пероральних гіпоглікемічних препаратів.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Бартізар під час вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. На час лікування препаратом слід припинити годування груддю.Побічна діяПоказники безпеки бортезомібу при застосуванні монотерапії подібні з відповідними показниками при застосуванні бортезомібу в комбінації з мелфаланом і преднізоном. Серйозні небажані реакції нечасто спостерігалися під час терапії бортезомібом та включали серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії, гострі дифузні інфільтративні легеневі захворювання. Крім того, в окремих випадках спостерігалася вегетативна нейропатія. Найчастіше під час терапії бортезомібом відзначалися такі небажані реакції: нудота, діарея, запор, блювання, підвищена стомлюваність, лихоманка, тромбоцитопенія, анемії, нейтропенія, периферична нейропатія (в т.ч. сенсорна), головний біль, парестеза, , висип, оперізуючий герпес та міалгія. Нижче перераховані побічні ефекти, які були розцінені як імовірно або, можливо, пов'язані із застосуванням бортезомібу. Побічні дії згруповані за частотою появи: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - простий герпес, оперізуючий герпес (у т. ч. дисемінований та офтальмогерпес), грибкові інфекції; нечасто - бактеріальні, вірусні інфекції, сепсис (включаючи септичний шок), бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт, бактеріємія (в т.ч. стафілококова), ячмінь, грип, запалення шкіри, інфекції , зубні інфекції; рідко менінгіт (в т.ч. бактеріальний); Епштейна-Барр; вірусна інфекція, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, синдром хронічної втоми. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – злоякісні новоутворення, плазмоцитарний лейкоз, карцинома нирки, новоутворення, грибоподібний мікоз, доброякісні новоутворення. З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенії, нейтропенія, анемія; часто - лейкопенія, лімфопенія; нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, лімфаденопатія, коагулопатія, лейкоцитоз; рідко – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром підвищеної в'язкості крові, порушення з боку тромбоцитів, тромбоцитопенічна пурпура, порушення з боку крові, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація. З боку імунної системи: нечасто – набряк Квінке, гіперчутливість; рідко – анафілактичний шок, амілоїдоз, реакції з утворенням імунних комплексів (тип III). З боку ендокринної системи: нечасто – синдром Іценко-Кушинга, гіпертиреоз, порушення секреції антидіуретичного гормону; рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту; часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперглікемія, зміна активності ферментів; нечасто - синдром лізису пухлини, відсутність збільшення маси тіла, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпернатріємія, гіперурикемія, цукровий діабет, затримка рідини, кахексія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, зменшення маси тіла; рідко - гіпермагніємія, ацидоз, порушення водно-електролітного балансу, надмірне накопичення рідини, гіпохлоремія, гіповолемія, гіперхлоремія, гіперфосфатемія, порушення обміну речовин, дефіцит вітамінів групи В, дефіцит вітаміну В12, подагра, непереносимість алкоголю. Порушення психіки: часто - розлади та порушення настрою, тривожність, розлади та порушення сну; нечасто – зміни психічного статусу, галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості, збуджений стан; рідко – суїцидальні думки, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо. З боку нервової системи: дуже часто – нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія; часто - рухова нейропатія, втрата свідомості (в т. ч. непритомність), запаморочення, спотворення смаку, млявість, біль голови; нечасто - тремор, периферична сенсомоторна нейропатія, дискінезія, порушення рівноваги, втрата пам'яті (викл. деменцію), енцефалопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії, нейротоксичність, судоми, постгерпетична невралгія, розлад мови, синдром "неспокійних ніг", мс уваги, патологічні рефлекси, паросмія; рідко – внутрішньомозковий крововилив, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний), набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, дисбаланс вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепних нервів, параліч,парез, переднепритомний стан, синдром ураження стовбура мозку, порушення мозкового кровообігу, корінцевий синдром, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, когнітивні розлади, розлади руху, розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія м'язів. З боку органу зору: часто – навколоочковий набряк, порушення зору, кон'юнктивіт; зниження чіткості зору; нечасто – крововилив у око, інфекції повік, запалення очей, диплопія, сухість очей, подразнення очей, біль у газах, посилена сльозотеча, виділення з очей, гіперемія кон'юнктиви; рідко – ураження рогівки, екзофтальм, ретиніт, худоба, ураження очей (в т.ч. століття), дакріоаденіт, світлобоязнь, фотопсія. оптична нейропатія, сліпота. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго; нечасто – дзвін у вухах, порушення слуху (до глухоти), дискомфорт у ділянці вуха; рідко – кровотеча, вестибулярний нейроніт, порушення з боку вуха. З боку серця: часто – зупинка серця, серцево-судинні порушення (в т. ч. кардіогенний шок), інфаркт міокарда, стенокардія, розвиток та загострення хронічної серцевої недостатності, гіпокінезія шлуночків, зупинка синусового вузла, атріовентрикулярна блокада, тахікардія (в т.ч. ч. синусова та суправентрикулярна), аритмія, фібриляція передсердь, відчуття серцебиття; нечасто – тріпотіння передсердя, брадикардія, кардіопульмонарний шок, фібриляція серця (у т. ч. фібриляція передсердь), перикардит (у т. ч. ексудативний перикардит), кардіоміопатія, шлуночкова дисфункція; рідко – зниження фракції викиду лівого шлуночка, тампонада серця, аритмія шлуночкова тахісистолічна типу “пірует”, стенокардія нестабільна, захворювання клапанів серця, коронарна недостатність. З боку судин: часто – зниження артеріального тиску, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома (у т. ч. периренальна), підвищення артеріального тиску; нечасто - васкуліт, інсульт, петехії, екхімоз, пурпура, зміна забарвлення вен, набухання вен, кровоточивість ран, "припливи" крові, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, кровотеча, циркуляторний колапс (в т.ч. , гіперемія (у т. ч. окулярна); рідко – емболія легеневої артерії, емболія периферичних судин, лімфедема, блідість, еритромелолгія, вазодилатація, венозна недостатність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка; часто - задишка при фізичних навантаженнях, носова кровотеча, кашель, ринорея, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів; нечасто - зупинка дихання, гіпоксія, плевральний випіт, набряк легень (в т.ч. гострий), бронхоспазм, респіраторний алкалоз, тахіпное, свистяче дихання, закладеність носа, хрипоту, риніт, гіпервентиляція легень, ортопное, у придаткових пазухах носа, почуття стиснення у горлі, кровохаркання, хронічна обструктивна хвороба легень, гіпоксемія, плеврит, дисфонія; рідко - пневмоніт, пневмонія (в т. ч. інтерстиціальна), синдром гострої дихальної недостатності, гостре дифузне інфільтративне ураження легень, легенева гіпертензія, дихальна недостатність, альвеолярний крововилив у легені,гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмоторакс, ателектаз, фіброз легень, порушення з боку бронхів, інтерстиціальне захворювання легень, гіпокапнія, сухість у горлі, підвищена секреція у верхніх дихальних шляхах, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних пут. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор; часто - болі в ділянці живота, стоматит, диспепсія, рідкий стілець, метеоризм, гикавка, біль у ділянці горла та глотки, порушення з боку ротової порожнини; нечасто - панкреатит (в т. ч. хронічний), паралітична кишкова непрохідність, коліт, мелена, кровотеча з ШКТ, ентерит, дисфагія, відрижка, болі в області селезінки, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, петехії , наліт на язиці, зміна забарвлення язика, виразки на язиці, підвищення апетиту, блювання кров'ю, набряклість губ, дискомфорт у животі, виразка слизової оболонки порожнини рота, кровотеча з ясен, псевдомембранозний коліт, запалення слизової оболонки ШКТ, порушення мотор кишківника;рідко - ішемічний коліт, перитоніт, набряк язика, асцит, хейліт, нетримання калу, атонія анального сфінктера, фекалому, виразки та перфорація ШКТ, гіпертрофія ясен, мегаколон, виділення з прямої кишки, поява пухирів у ковтці, біль у тріщина, зміна ритму дефекації, прокталгія, порушення випорожнень. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – гепатит, крововилив у печінку, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія, збільшення активності аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, гепатотоксичність, холестаз; рідко – печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, жовчнокам'яна хвороба. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірний висип; часто - кропив'янка, свербіж висипання, свербіж, почервоніння, посилення потовиділення, сухість шкіри, екзема; нечасто - мультиформна еритема, еритематозний висип, фотосенсибілізація, синець, генералізований свербіж, макульозний висип, папульозний висип, псоріаз, генералізований висип, набряк повік, набряк обличчя, дерматит, алопеція, ураження нігтів, зміна, нічна пітливість, іхтіоз, вузлики на шкірі, токсичний шкірний висип, ураження шкіри, новоутворення шкіри, пролежні, вугровий висип, пухирі; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світу), реакції з боку шкіри, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, долонно-підошовна еритродизестезія, підшкірні кровотечі, сітчасте ліведо, ущільнення шкіри, себорея, холоднийеритроз, виразки шкіри; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – міалгія; часто - слабкість м'язів, кістково-м'язові болі, біль у кінцівках, м'язові судоми, артралгія, біль у кістках, біль у спині; нечасто – м'язові спазми, м'язові посмикування, ригідність м'язів, набряки суглобів, тугорухливість суглобів, біль у щелепах, артрит, міопатія, відчуття тяжкості; рідко - рабдоміоліз, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, кісткові порушення, інфекції та запалення кістково-м'язової та сполучної тканини, синовіальна кіста. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок, дизурія; нечасто - ниркова недостатність (в т.ч. гостра), олігурія, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, затримка сечовипускання, часті сечовипускання, утруднення сечовипускання, біль у попереку, нетримання сечі, інфекції сечовивідних шляхів, скарги з боку півлакіурія; рідко – подразнення сечового міхура. З боку статевих органів та молочної залози: нечасто – еректильна дисфункція, вагінальні кровотечі, біль у геніталіях; рідко - порушення функції яєчок, простатит, порушення функції молочної залози, болючість придатків яєчок, біль у ділянці малого тазу, епідидиміт, виразка вульви. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – підвищена стомлюваність, астенія, підвищення температури тіла; часто – погіршення загального фізичного здоров'я, порушення з боку слизових оболонок, порушення ходи, відчуття холоду, слабкість, почуття нездужання, грипоподібні симптоми, периферичні набряки, набряки; нечасто - озноб, відчуття здавлення у грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, зміна відчуття спраги, відчуття зміни температури тіла, біль у місці введення, ускладнення, асоційовані із застосуванням медичних приладів (у т. ч. з катетером); рідко – смерть (у т. ч. раптова), поліорганна недостатність, кровотеча у місці введення, грижа, порушення процесів загоєння, некардіальний біль у грудях, дратівливість, відчуття стороннього тіла, запалення, флебіт у місці введення.При екстравазації – запалення підшкірно-жирової клітковини. Лабораторні та інструментальні дані: часто – підвищення активності лактатдегідрогенази крові; нечасто – підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення концентрації сечовини у крові, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, підвищення активності амілази крові, зниження концентрації гідрокарбонатів у крові, збільшення концентрації С-реактивного білка; рідко – зміна вмісту газів у крові, зміни електрокардіограми (у т. ч. збільшення зубця QT), зміна протромбінового часу, зниження рН шлункового соку, збільшення агрегації тромбоцитів, підвищення концетрації тропоніну I, виявлення вірусів та зміна серології, зміни в аналізі сечі. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляції: нечасто – падіння, контузії; рідко – трансфузійні реакції, переломи, ригідність, травми обличчя, травми суглобів, опіки, розриви, біль під час процедури, радіаційне ураження. Хірургічні та терапевтичні маніпуляції: рідко – активація макрофагів. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: рідко – аплазія, мальформація ШКТ, іхтіоз. Пацієнти з мантійноклітинною лімфомою Показники безпеки бортезомібу у цих пацієнтів подібні до відповідних показників у пацієнтів з множинною мієломою. Значні відмінності між двома групами пацієнтів полягали в тому, що тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, нудота, блювання і підвищення температури тіла частіше спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою в порівнянні з пацієнтами з мантійноклітинною лімфомою, а периферична нейропатія, висипання та свербіж мантійноклітинною лімфомою.Взаємодія з лікарськими засобамиБортезоміб виявляє властивості слабкого інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного внеску ізоферменту CYP2D6 в метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю разом із ізоферментом не очікується зміни загального розподілу препарату. Дослідження впливу лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом на фармакокінетику бортезомібу показало збільшення середніх значень AUC (площа під кривою "концентрація-час") бортезомібу в середньому на 35%. Тому слід ретельно спостерігати за хворими, які застосовують одночасно бортезоміб та сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ритонавір). У дослідженні впливу лікарської взаємодії з сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19 омепразолом на фармакокінетику бортезоміба нс виявлено суттєву зміну фармакокінетики бортезомібу. Дослідження впливу лікарської взаємодії з рифампіцином – сильним індуктором ізоферменту CYP3A4 – на фармакокінетику бортезомібу показало зниження середніх значень AUC для бортезомібу в середньому на 45%. Тому не рекомендується застосовувати Бартізар разом з сильними індукторами CYP3A4. т.к. ефективність терапії може бути знижена. До індукторів CYP3A4 відносяться рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та звіробій продірявлений. У тому ж дослідженні оцінювали ефект дексаметазону - слабшого індуктора CYP3A4. Виходячи з результатів дослідження не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження лікарської взаємодії з комбінацією мелфалан-преднізону показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу на 17%. Ця зміна вважається клінічно незначущою. У хворих на цукровий діабет, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії. При застосуванні бортезомібу у поєднанні з препаратами, які можуть асоціюватися з периферичною невропатією (такі як аміодарон, противірусні засоби, ізоніазид, нітрофурантоїн або статини) та препаратами, що знижують артеріальний тиск, слід бути обережним.Спосіб застосування та дозиБартизар® у дозі 3,5 мг показаний для внутрішньовенного введення та підшкірного введення. При інтратекальному введенні було зафіксовано випадки смерті. При внутрішньовенному введенні концентрація розчину має становити 1 мг/мл. При підшкірному введенні концентрація розчину становитиме 2,5 мг/мл. Концентрація розчину повинна розраховуватися дуже ретельно у зв'язку з різницею концентрації розчину для внутрішньовенного введення та розчину для підшкірного введення. Монотерапія Бартизар® вводиться внутрішньовенно (в/в) струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно (п/к). Рекомендована доза препарату Бартизар становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом 2-х тижнів (дні 1, 4, 8 та 11), з наступною 10-денною перервою (дні 12-21). Між введенням послідовних доз препарату Бартізар має пройти не менше 72 год. Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3-х та 5-ти циклів лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При тривалості лікування більше 8-ми циклів Бартизар® можна застосовувати за стандартною схемою або за схемою підтримуючої терапії – щотижня протягом 4-х тижнів (дні 1, 8, 15, 22) з наступним 13-денним періодом відпочинку (дні 23-35) ). Пацієнтам, у яких терапія препаратом Бартизар не показала клінічної відповіді (прогресування або стабілізація захворювання після 2 або 4 циклів відповідно), може бути призначена комбінація високих доз дексаметазону з бортезомібом. У цьому випадку 40 мг дексаметазону призначається перорально з кожною дозою препарату Бартізар: 20 мг на день введення та 20 мг на наступний день після введення бортезомібу. Таким чином, прийом дексаметазону виробляють 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 день, сумарно 160 мг за 3 тижні. Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Бартізар® При розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатії, лікування препаратом Бартізар слід припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом можна відновити у дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або з'являються знову при мінімальній дозі, слід розглянути можливість відміни препарату Бартизар, якщо тільки користь від його застосування явно не перевищує ризик. При появі пов'язаної із застосуванням препарату Бартизар® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. У хворих з тяжкою нейропатією в анамнезі Бартизар® можна застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користу. Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку викликаного препаратом Бартизар® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної або рухової нейропатії Тяжкість периферичної нейропатії Зміна дози та частоти введення 1-й ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функції Доза та режим введення не потребують корекції 1-й ступінь з болем або 2-й ступінь (порушення функції, але не повсякденної активності) Зменшити дозу до 1,0 мг/м2 2-й ступінь з болем або 3-й ступінь (порушення повсякденної активності) Припинити застосування препарату Бартізар до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу препарату до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень 4-й ступінь (сенсорна нейропатія, що призводить до інвалідності або рухова нейропатія, що загрожує життю або призводить до паралічу) Припинити застосування препарату Бартізар Пацієнти з порушеннями функції нирок Ступінь порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику препарату Бартізар. Для хворих з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Діаліз може знижувати концентрацію бортезомібу в крові, тому Бартизар слід вводити після проведення діалізу. Пацієнти з порушеннями функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки легко не потрібні зміни початкової дози. Слід призначати дозу, що рекомендується. Пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня слід призначати Бартизар у зменшеній дозі (таблиця 2). Таблиця 2. Рекомендовані зміни початкової дози Бартизару у пацієнтів з порушеннями функції печінки Ступінь тяжкості порушень функції печінки Концентрація; білірубіну Активність ACT* Зміна початкової дози Легка ≤1,0х ВДН > ВДН** Не вимагається > 1,0 х - 1,5 х ВДН Будь-яка Не вимагається Середня >1,5х - 3х ВДН Будь-яка Потрібно призначати Бартізар у зменшеній дозі 0,7 мг/м2 протягом першого циклу. Слід розглянути можливість збільшення дози до 1,0 мг/м2 або подальше зменшення дози до 0,5 мг/м2 у наступних циклах залежно від переносимості пацієнтом. Важка >3х ВДН Будь-яка * АСТ - аспартатамінотрансфераза ** ВГН – верхня межа норми Комбінована терапія Рекомендована доза Бартизар® вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, що приймаються внутрішньо. Проводять дев'ять 6-тижневих циклів, як показано в таблиці 3. У циклах 1-4 Бартизар® застосовують 2 рази на тиждень (дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32), а в циклах 5-9 - 1 раз на тиждень (дні 1, 8, 22 та 29). Таблиця 3. Рекомендована схема дозування препарату Бартизар®, що застосовується в комбінації з мелфаланом та преднізолоном у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою Бартізар® 2 рази на тиждень (цикли 1-4) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Бартізар® 1,3 мг/м2 день 1 - - день 4 день 8 день 11 період відпочинку день 22 день 25 день 29 день 32 період відпочинку Мелфалан 9 мг/м2 + Преднізолон 60 мг/м2 день 1 день 2 день 3 день 4 період відпочинку Бартізар® 1 раз на тиждень (цикли 5-9) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Бартізар® 1,3 мг/м2 день 1 - - - день 8 період відпочинку день 22 день 29 період відпочинку Мелфалан 9 мг/м2 + Преднізолон 60 мг/м2 день 1 день 2 день 3 день 4 період відпочинку Рекомендації щодо корекції дози при комбінованій терапії Перед початком нового циклу лікування: вміст тромбоцитів має бути >70x109/л, абсолютний вміст нейтрофілів (АСН) > 1,0x109/л, негематологічна токсичність повинна знизитись до 1 ступеня або до вихідного рівня. Таблиця 4. Корекції дози при наступних циклах лікування Токсичність Корекція або відстрочення дози Гематологічна токсичність у ході попереднього циклу: Тривала нейтропенія або тромбоцитопенія 4-го ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею У наступному циклі дозу мелфалан слід зменшити на 25%. Зміст тромбоцитів ≤30x109/л, або АСН ≤0,75x109/л, у день введення препарату Бартізар® (крім дня 1) Відкласти введення препарату Бартізар® Декілька відстрочок введення препарату Бартизар в одному циклі (>3 рази при введенні 2 рази на тиждень або ≥2 рази при введенні 1 рази на тиждень) Дозу препарату Бартізар® знижують на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) Негематологічна токсичність ≥ 3-го ступеня Застосування препарату Бартизар відкладають до зниження негематологічної токсичності до 1 ступеня або до вихідного рівня. Після цього лікування препаратом можна відновити у дозі, зниженій на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м до 0,7 мг/м2). При розвитку нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії, пов'язаної із застосуванням препарату Бартизар®, введення чергової дози відкладають та/або коригують дозу, як описано в таблиці 1. Додаткову інформацію про мелфалан і преднізон викладено в інструкціях з медичного застосування цих препаратів. Спосіб приготування та введення розчину препарату Бартізар® Приготування та введення препарату Бартізар® має здійснюватися медичним персоналом, навченим правилам безпечного поводження з цитотоксичними препаратами. Для запобігання прямому контакту з препаратом необхідно використовувати засоби індивідуального захисту (халат, рукавички, маска та ін.). Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім 0,9% розчину натрію хлориду. Розчин препарату Бартизар® має бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічного включення або зміни кольору приготований розчин використовувати не можна. Для внутрішньовенного введення Вміст флакону Бартізар® (3,5 мг бортезомібу у флаконі) розчиняють у 3,5 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація розчину для внутрішньовенного введення 1,0 мг/мл. Отриманий розчин вводять шляхом 3-5 секунд внутрішньовенної ін'єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який потім промивають 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Для підшкірного введення Вміст флакону Бартізар® (3,5 мг бортезомібу у флаконі) розчиняють у 1,4 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація розчину для підшкірного введення 2,5 мг/мл. Отриманий розчин вводять підшкірно в область стегна (праве або ліве) або область живота (праворуч або ліворуч). Необхідно постійно змінювати моє введення препарату. Кожна наступна ін'єкція повинна вводитись на відстані як мінімум 2,5 см від місця попередньої ін'єкції. Не можна вводити препарат у чутливі області, пошкоджені області (почервоніння, синці), а також у ділянці, де введення голки утруднене. У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірного введення препарату Бартизар® можна використовувати менш концентрований розчин для підшкірного введення (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенне введення препарату.ПередозуванняСимптоми: передозування, що перевищує рекомендовану дозу більш ніж у 2 рази, супроводжувалося у хворих на гостре зниження артеріального тиску та тромбоцитопенію зі смертельним результатом. Лікування: слід контролювати показники життєвих функцій пацієнта та температури тіла, проводити відповідну терапію для підтримання артеріального тиску (інфузійна терапія, судинозвужувальні та/або інотропні препарати). Специфічний антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Бартізар слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Бартизар® показаний тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. Чи не вводити інтратекально. До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Тромбоцитопенія Найчастіше при терапії бортезомібом спостерігається минуща тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів зазвичай спостерігається на 11 день циклу. Циклова періодичність зменшення та збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося протягом усіх 8 циклів при застосуванні препарату 2 рази на тиждень, таким чином немає даних, що підтверджують наростаючу тромбоцитопенію. При зниженні кількості тромбоцитів Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори, переливання тромбоцитарної та еритроцитарної маси. Шлунково-кишкові порушення З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних препаратів. У разі виникнення діареї призначають протидіарейні лікарські засоби. Для запобігання або лікування зневоднення хворим необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс. У зв'язку з можливим розвитком непрохідності кишечника необхідно проводити динамічний нагляд за пацієнтами із запорами. Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія Дуже рідко траплялися випадки з невстановленою причиною виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) зі смертельним результатом при застосуванні бортезомібу. Пацієнти з діагнозом ПМЛ проходили лікування імунодепресантами до або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ було діагностовано протягом 12 місяців від початку лікування бортезомібом. Потрібна особлива увага щодо підозрілих ПМЛ симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психіатричні). При підозрі на ПМЛ слід призупинити подальше лікування бортезоміб до виключення діагнозу ПМЛ. Периферична нейропатія У разі виникнення нейропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом. З появою нових або посиленням наявних симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення препарату. Пацієнти повинні бути під постійним наглядом у зв'язку з можливістю виникнення симптомів нейропатії (відчуття печіння, гіперестезія, кінестезія, парестезія, відчуття дискомфорту, невропатичний біль або слабкість). Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом спільно з іншими препаратами, що сприяють виникненню нейропатії (зокрема одночасний прийом талідоміду). Частота виникнення нейропатії при підшкірному введенні препарату Бартизар нижча, ніж така при внутрішньовенному введенні. У пацієнтів із судомами чи епілепсією в анамнезі описані нечасті випадки розвитку судом. Потрібна особлива обережність при лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори ризику судом. Ортостатична гіпотензія Терапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкою або середньою тяжкістю і може спостерігатися в ході лікування. Рідко спостерігалися короткочасні втрати свідомості. Слід дотримуватись обережності при застосуванні бортезомібу у пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність, діабетичну нейропатію, які отримують гіпотензивні препарати, а також у пацієнтів, які мають зневоднення на фоні діареї або блювання. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі запаморочення, почуття "легкості в голові" або непритомності. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Серцева недостатність При застосуванні бортезомібу описано розвиток або посилення наявної хронічної серцевої недостатності. До розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може призводити затримка рідини. Пацієнти з факторами ризику або із захворюваннями серця в анамнезі повинні піддаватися ретельному спостереженню. Печінкова недостатність Описано випадки виникнення гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які на тлі терапії бортезомібом одночасно приймали як супутнє лікування інші препарати. Такі ознаки порушення функції печінки, як збільшення активності печінкових ферментів, гіпербілірубінемія або гепатит, зазвичай проходили при відміні бортезомібу. Пацієнтам із симптомами порушення функції печінки слід призначати препарат у нижчих початкових дозах та проводити моніторинг на предмет виникнення токсичності, оскільки бортезоміб метаболізується “печінковими” ферментами і його концентрація може збільшитись при порушенні функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які приймають бортезоміб, відзначався синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії - рідкісне, оборотне неврологічне порушення, яке може супроводжуватися судомами, підвищенням артеріального тиску, головним болем, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими візуальними та неврологічними порушеннями. Для підтвердження діагнозу проводиться магнітно-резонансна томографія мозку. При розвитку синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії слід припинити застосування бортезомібу. Безпека відновлення лікування бортезомібом після раніше виявленого синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії невідома. Реактивація вірусу Herpes zoster Лікарям слід розглянути можливість проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Бартізар®. У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, мелфаланом та преднізоном, частота реактивації вірусу Herpes zoster була більшою порівняно з пацієнтами, які отримують терапію мелфаланом та преднізоном (14% та 4% відповідно). Проведення противірусної профілактики достовірно знижує частоту реактивації вірусу Herpes zoster. Порушення функції легень У поодиноких випадках при застосуванні бортезомібу спостерігалися гострі дифузні інфільтративні захворювання легень невідомої етіології, такі як пневмонії, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності. Деякі з цих станів призвели до смерті. У разі появи симптомів розладу функції легень або погіршення наявних симптомів необхідно відразу ж провести діагностику та призначити пацієнтам відповідне лікування. Не рекомендується схема терапії бортезомібом з одночасним застосуванням високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) безперервною протягом 24 годин інфузії (може призвести до летального результату). Синдром лізису пухлини У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти та креатиніну у сироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне питво, при необхідності алопуринол та залужування сечі. При застосуванні препарату Бартізар у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати концентрацію глюкози в крові та за необхідності провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів. Реакції імунокомплексного типу Описано випадки виникнення реакцій імунокомплексного типу (сироваткова хвороба, поліартрит з висипом та проліферативний гломерулонефрит). У цих випадках лікування бортезоміб слід припинити. У період лікування будь-якого із статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. При роботі з препаратом Бартізар слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час лікування бортезомібом можливі виникнення запаморочення, непритомності, зорових розладів та інших небажаних явищ, які можуть негативно вплинути на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб.: бікалутамід 150 мг. 7 шт. - упаковки осередкові контурні (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки, покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Вагітність та лактаціяНе призначають пацієнтам жіночої статі. Застосування у дітей Препарат не призначають дітям.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі. У період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб.: бікалутамід 50 мг. 7 шт. - упаковки осередкові контурні (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки, покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Вагітність та лактаціяНе призначають пацієнтам жіночої статі. Застосування у дітей Препарат не призначають дітям.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі. У період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою – 1 таб. Діюча речовина: бікалутамід 150 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 88.5 мг, целюлоза мікрокристалічна 30.9 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 12 мг, повідон К17 12 мг, магнію стеарат 2.1 мг, вода 4.5 мг; плівкова оболонка: гіпромелоза 4.95 мг, макрогол-4000 1.35 мг, титану діоксид 2.7 мг. 30 пігулок в упаковці.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі. З обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Вагітність та лактаціяПрепарат не призначають дітям. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Діюча речовина: бікалутамід 50 мг. 28 таблеток у полімерній банці.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі. З обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Вагітність та лактаціяПрепарат не призначають дітям. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: бікалутамід 50мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат 29.5 мг, целюлоза мікрокристалічна 10.3 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 4 мг, повідон К17 4 мг, стеарат магнію 0.7 мг, вода 1.5 мг. Склад плівкової оболонки: гіпромелоза 1.65 мг, макрогол-4000 0.45 мг, титану діоксид 0.9 мг. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (3) - пачки картонні. 30 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (1) - пачки картонні. 30 шт. - банки полімерні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Вагітність та лактаціяНе призначають пацієнтам жіночої статі. Застосування у дітей Препарат не призначають дітям.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі. У період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Діюча речовина: бікалутамід 150 мг; Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний 107 мг, кроскармеллозу натрію 19.5 мг, лактози моногідрат 132.9 мг, повідон 7.6 мг, стеарилфумарат натрію 3 мг. Склад плівкової оболонки Опадрай II білий 12 мг. 30 пігулок в упаковці.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі. З обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Вагітність та лактаціяПрепарат не призначають дітям. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Діюча речовина: бікалутамід 50 мг; допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний 35 мг, кроскармеллозу натрію 6.5 мг, лактози моногідрат 44.3 мг, повідон 3.2 мг, натрію стеарилфумарат 1 мг; Склад плівкової оболонки Опадрай II білий 4 мг. 30 пігулок в упаковці.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі. З обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Вагітність та лактаціяПрепарат не призначають дітям. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: бікалутамід 150мг. Допоміжні речовини: магнію алюмінометасилікат – 30 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 12 мг, магнію стеарат – 6 мг, лудіпрес – 402 мг. Склад плівкової оболонки: Опадрай II жовтий 85F32733 – 24 мг, у т. ч. полівініловий спирт – 35-49%, тальк – 9.8-25%, макрогол 3350 – 7.35-35.2%, титану діоксид та заліза оксид5 %. 7 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, ромбоподібні, двоопуклі; на поперечному розрізі ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Вагітність та лактаціяНе призначають пацієнтам жіночої статі. Застосування у дітей Препарат не призначають дітям.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі. У період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: бікалутамід 50мг. Допоміжні речовини: магнію алюмінометасилікат, карбоксиметилкрохмаль натрію, магнію стеарат, лудіпрес. Склад плівкової оболонки: Опадрай II жовтий 85F32733, в т. ч. полівініловий спирт - 35-49%, тальк - 9.8-25%, макрогол 3350 - 7.35-35.2%, титану діоксид та заліза оксид жовтий - 1. 7 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, ромбоподібні, двоопуклі; на поперечному розрізі ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Вагітність та лактаціяНе призначають пацієнтам жіночої статі. Застосування у дітей Препарат не призначають дітям.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі. У період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: блеоміцин 15 ОД (у вигляді блеоміцину сульфату); допоміжні речовини: ні. По 15 ОД у флакон безбарвного скла, закупорений пробкою бромбутилового каучуку під обкатку алюмінієвим ковпачком або алюмінієвим ковпачком із пластмасовою вставкою. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПориста маса або порошок від білого до білого із жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антибіотик.ФармакокінетикаПісля внутрішньом'язового введення препарату у дозі 15 ОД/м2 поверхні тіла максимальна концентрація у плазмі досягається через 30 хвилин після введення препарату. Після парентерального введення накопичується в пухлинних клітинах шкіри та легень, меншою мірою – нирках, очеревині, лімфатичних вузлах, мало – у гемопоетичній тканині. При інтраплевральному або внутрішньочеревному віданні системна абсорбція становить 45%. Зв'язок із білками плазми крові незначний. Механізм метаболізму невідомий; ймовірно, він відбувається в ході розщеплення ферментами у тканинах за участю ферменту блеоміцин-гідролази. Інтенсивність метаболізму в тканинах мінлива, що може визначати токсичну дію та протипухлинний ефект блеоміцину. Активність ферменту висока у печінці, нирках, у кістковому мозку та лімфатичних вузлах, але менша у шкірі та легенях. Динаміка концентрації у крові описується біекспотенційною кривою; період напіввиведення Т1/2 альфа – 25 хв, Т1/2 бета – 4 год. При кліренсі креатиніну більше 35 мл/хв Т1/2 становить 115 хв, менше 35 мл/хв – зростає експотенційно у міру зниження кліренсу креатиніну. Виводиться нирками, 60-70% у незміненому вигляді (у хворих із нормальною функцією нирок); при помірно вираженій хронічній нирковій недостатності (кліренс креатинінуФармакодинамікаБлеоміцин відноситься до протипухлинних антибіотиків і є сумішшю структурно пов'язаних водорозчинних солей глікопептидних антибіотиків, отриманих з культури Streptomyces verticillus. В основі механізму дії блеоміцину лежить фрагментація молекул ДНК у G1 фазі та на початку S-фази клітинного циклу, руйнування її спіралеподібної структури, що веде до гальмування поділу клітини. Найменшою мірою блеоміцин впливає на РНК та синтез білка. Чинить вибіркову дію щодо пухлин епідермального походження. При інтраплевральному введенні виявляє склерозуючі властивості. На відміну від більшості інших цитостатиків, блеоміцин мало токсичний щодо кісткового мозку, не має суттєвої імунодепресивної дії і не є нейротоксичним та кардіотоксичним препаратом.Показання до застосуванняБлеоміцин зазвичай застосовується як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими цитостатиками та/або променевою терапією для лікування плоскоклітинних форм раку шкіри, голови та шиї, стравоходу, раку щитовидної залози, шийки матки, вульви, статевого члена, герміногенних пухлин яєчка. , хвороби Ходжкіна, неходжкінських лімфом (включаючи лімфосаркому та ретикулосаркому), саркоми Капоші при СНІДі, меланоми, злоякісних плевритів (як склерозуючий засіб), асциту на тлі злоякісних пухлин.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до блеоміцину; дихальна недостатність (фіброз легень; хронічна інтерстиціальна пневмонія); декомпенсована серцева недостатність; тяжка ниркова недостатність; вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: пригнічення кістковомозкового кровотворення, супутня або попередня променева терапія, гострі інфекційні або вірусні захворювання, ниркова та/або печінкова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості, дитячий та літній вік.Вагітність та лактаціяБлеоміцин протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. Жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час застосування блеоміцину.Побічна діяЗ боку дихальної системи: інтерстиціальна пневмонія, фіброз легень, кашель, задишка, плеврит із больовим синдромом. З боку шкіри та шкірних придатків: дискератоз (стоншення або ущільнення шкіри) в області ліктьових або колінних суглобів, долонь, сідниць, лопаток, гіперемія, висип, стрії, гіперпігментація, свербіж шкіри, деформація та ламкість нігтів, гіперестезія шкіри та дистальних фаланг, гіперемія кінчиків пальців, алопеція. З боку системи травлення: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, зниження маси тіла (при тривалому застосуванні). Алергічні реакції: кропив'янка, анафілактичні реакції, ідіосинкразія (зниження артеріального тиску, сплутаність свідомості, лихоманка, озноб, дихання). З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, непритомність. Інші: підвищення температури тіла та озноб (зазвичай через 2-6 годин після першої ін'єкції блеоміцину, при проведенні наступних ін'єкцій значно зменшується), судинні порушення (в т.ч. церебральний артеріїт, тромботична мікроангіопатія, інфаркт міокарда, синдром Рейно), п. підвищена стомлюваність, біль у ділянці пухлинних утворень, зміни показників функціональних проб печінки та нирок, незначне пригнічення функції кісткового мозку, кон'юнктивіт, вульвіт та інші прояви з боку слизових (частіше через 2-5 тижнів після початку терапії після досягнення сумарних доз 150-200 ОД). ). Місцеві реакції: флебіт та тромбоз (при перевищенні швидкості внутрішньовенного введення), локальні болі при інтраплевральному введенні.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному введенні блеоміцину з кармустином, мітоміцином, циклофосфамідом і метотрексатом, філграстимом та іншими цитокінами, а також попередньої або проведеної зараз променевої терапії на область грудної клітини підвищується ризик розвитку легеневої токсичності. Пацієнти, яким проводилося лікування із застосуванням блеоміцину, мають підвищений ризик легеневої токсичності при введенні кисню в процесі наркозу при оперативних втручаннях. Таким хворим рекомендується зниження концентрації кисню у процесі та після операції. У пацієнтів, яким проводиться комбіноване лікування блеоміцином та препаратами з класу вінкаалкалоїдів, підвищується ризик виникнення судинних порушень, внаслідок яких може розвинутись синдром Рейно: ішемія периферичних ділянок тіла, що призводить до некрозу цих ділянок (пальців рук та ніг та носа). При одночасному застосуванні блеоміцину з клозапіном збільшується ризик та тяжкість гематологічної токсичності внаслідок адитивного ефекту. Мієлотоксичні препарати та променева терапія підвищують частоту розвитку побічних явищ.Спосіб застосування та дозиБлеоміцин можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або внутрішньоплеврально. У кожному індивідуальному випадку при виборі дози та режиму введення блеоміцину слід скористатися даними спеціальної літератури. Дози розраховуються на одиницю загальної площі поверхні тіла. Рекомендовані дози: внутрішньом'язово або підшкірно (1-5 мл води для ін'єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду, чергуючи місця ін'єкцій) у дозі 10-20 ОД/м2 один або два рази на тиждень; внутрішньовенно струминно (5-10 мл 0,9% розчину натрію хлориду або води для ін'єкцій протягом 5-10 хвилин) у дозі 10-20 ОД/м2 один або два рази на тиждень; внутрішньовенно у вигляді 6-24 годинної інфузії (200-1000 мл 0,9% розчину натрію хлориду) у дозі 10-20 ОД/м2 протягом 4-7 днів кожні 3-4 тижні; внутрішньоплеврально та/або внутрішньочеревно (50-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду після евакуації максимально можливої ​​кількості ексудату) 60 ОД одноразово. Через підвищений ризик розвитку анафілактичної реакції у хворих на злоякісні лімфоми початкова доза може бути знижена (наприклад, до 2-3 ОД/м2). У разі відсутності гострої реакції на введення препарату, подальша терапія може бути продовжена у звичайній дозі. Загальна сумарна доза блеоміцину має перевищувати 400 ОД. Подальше продовження введення препарату можна здійснювати лише після оцінки легень. У пацієнтів похилого віку доза препарату визначається наступним чином: Вік (роки) Загальна доза Щотижнева доза 80 і старше 100 ОД 15 ОД 70-79 150-200 ОД 30 ОД 60-69 200-300 ОД 30-60 ОД Менше 60 400 ОД 30-60 ОД Введення блеоміцину дітям лише за "життєвими" показниками, визначення дози препарату має здійснюватися з розрахунку поверхні тіла. У хворих з порушенням функції нирок доза блеоміцину змінюється так: при концентрації креатиніну у сироватці 130-180 мкмоль/л доза препарату має бути знижена на 50%; при концентрації креатиніну у сироватці понад 180 мкмоль/л введення препарату відкладається до нормалізації показників рівня креатиніну. При проведенні променевої терапії доза блеоміцину повинна бути зменшена, оскільки опромінені тканини більш чутливі до препарату. Корекція дози препарату повинна здійснюватись і в тому випадку, якщо блеоміцин застосовується у поєднанні з іншими хіміопрепаратами.ПередозуванняСимптоми: артеріальна гіпотензія, лихоманка, прискорений пульс, бронхо-легеневі ускладнення та загальні симптоми анафілактичного шоку. Лікування: симптоматичне. При ускладненнях з боку бронхолегеневої системи застосовують глюкокортикостероїди та антибіотики широкого спектру.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Хворим, яким проводиться лікування блеоміцином, слід регулярно проводити дослідження функції легень, а також рентгенографію органів грудної клітки. Токсичність блеоміцину збільшується при досягненні кумулятивної дози 400 БД (225 ОД/м2), однак токсична доза може бути значно нижчою у літніх пацієнтів, у хворих з порушенням функції нирок, з хворобами легень в анамнезі, у разі опромінення легень, що раніше проводилося, і куріння. Чутливість до блеоміцину підвищується у пацієнтів похилого віку. При появі кашлю, задишки, хрипів або рентгенологічних ознак інтерстиціальної пневмонії слід припинити введення блеоміцину доти, доки явища токсичної дії препарату не буде усунуто. При необхідності слід призначити антибіотики та глюкокортикостероїди. При виразковому стоматиті та алергічному висипанні лікування припиняють. Для усунення лихоманки можна приймати жарознижувальні засоби. Концентрація блеоміцину в плазмі різко збільшується при введенні препарату хворим з порушенням функції нирок. Під час лікування блеоміцином і як мінімум протягом 3-х місяців слід використовувати надійні методи контрацепції. Звичайні запобіжні заходи повинні дотримуватися в процесі приготування препарату та його введення. При попаданні препарату на шкіру або слизову оболонку ці місця слід промити водою протягом тривалого часу. Уникати введення розчину при зміні кольору та наявності великих частинок. Для введення використовують свіжоприготовлені розчини. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Враховуючи, що при застосуванні Блеоміцину-РОНЦ® у хворих можуть виникнути запаморочення, сплутаність свідомості, нудота, непритомність, на час введення препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та механізмами та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаАмпула або флакон з активною речовиною: блеоміцин 15 мг (у вигляді блеоміцину гідрохлориду). Ліофілізат для виготовлення розчину для ін'єкцій, 15 мг. По 15 мг у флаконі з нейтрального скла, закупореному гумовою пробкою, обжатою алюмінієвою кришкою з пластиковою вставкою FLIP OFF зеленого кольору (контроль першого розтину). По 1 флакону разом з інструкцією із застосування - у картонній пачці.Опис лікарської формиПорошок або пориста маса білого або білого кольору з жовтуватим відтінком. Гігроскопічний.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антибіотик.ФармакокінетикаПісля внутрішньом'язового введення препарату у дозі 15 мг/м2 поверхні тіла максимальна концентрація у плазмі досягається через 30 хв. після введення препарату. Блеоцин швидко розподіляється у тканинах організму з найбільшою концентрацією у шкірі, легенях, очеревині та лімфатичних вузлах. При інтраплевральній інстиляції системна абсорбція становить 45%. Зв'язок із білками плазми крові незначний. До цього часу механізм біотрансформації Блеоцину невідомий. Інактивація препарату здійснюється за участю ферменту блеоміцин-гідролази, головним чином, у плазмі крові, печінці та інших органах та меншою мірою у шкірі та у легенях. Період напіввиведення Блеоцину становить близько 2-3-х годин. Приблизно 60-70% введеної кількості Блеоцину виводиться у незміненому вигляді із сечею, за рахунок клубочкової фільтрації. Більшість дози препарату виводиться протягом 8-12 годин. Концентрація препарату в плазмі різко зростає у разі введення звичайної дози Блеоцину хворим на порушення функції нирок. При кліренсі креатиніну 35 мл/хв із сечею виділяється лише 20% препарату.ФармакодинамікаБлеоцин відноситься до протипухлинних антибіотиків і є сумішшю структурно пов'язаних водорозчинних солей глікопептидних антибіотиків. В основі механізму дії Блеоцину лежить фрагментація ДНК, руйнування її спіралеподібної структури, що веде до гальмування поділу клітини. Найменшою мірою Блеоцин впливає на РНК та синтез білка. На відміну від більшості інших цитостатиків, Блеоцин меншою мірою токсичний щодо кісткового мозку, не має імунодепресивної дії і не є нейротоксичним та кардіотоксичним препаратом. При інтраплевральному введенні виявляє склерозуючі властивості.Показання до застосуванняБлеоцин зазвичай застосовується як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими цитостатиками та/або променевою терапією для лікування плоскоклітинних форм раку шкіри, голови та шиї, стравоходу, раку щитовидної залози, шийки матки, вульви, статевого члена, герміногенних пухлин яєчка , хвороби Ходжкіна, неходжкінських лімформ (включаючи лімфосаркому та ретикулосаркому), саркоми Капоші при СНІДі, меланоми, злоякісних плевритів (як склерозуючий засіб), асциту на тлі злоякісних пухлин.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до блеоміцину; гострі легеневі інфекції; виражені порушення функції легень; виражені порушення функції нирок; вагітність та період лактації. При супутній чи попередній променевій терапії, гострих інфекційних чи вірусних захворюваннях, порушення функції нирок, у дитячому віці.Побічна діяЗ боку органів дихання: у 2-10% випадках інтерстиціальна пневмонія (при появі задишки, кашель, хрипи у легенях) фіброз легень З боку шкіри та шкірних придатків: дискератоз (стоншення або ущільнення шкіри) в області ліктьових або колінних суглобів, долонь, сідниць, лопаток; гіперемія, висипання, стрії, гіперпігментація, свербіж шкіри, деформація і ламкість нігтів, гіперестезія шкіри та дистальних (нігтьових) фаланг, гіперемія кінчиків пальців, алопеція. Порушення з боку шкірного покриву зустрічається приблизно у 50% випадків, зазвичай після досягнення сумарної частки Блеоцину – 150-200 мг. У поодиноких випадках мають виражений характері і зазвичай зникають після завершення курсу. З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, зниження маси тіла (при тривалому застосуванні). Алергічні реакції: кропив'янка, анафілактичні реакції (зниження артеріального тиску, сплутаність свідомості, пропасниця, озноб, свистяче дихання). Подібні реакції спостерігалися приблизно у 1% хворих на злоякісні лімфоми, зазвичай після першого або другого введення препарату. Інші: підвищення температури тіла та озноб (спостерігається у 20-60% хворих, зазвичай через 2-6 годин після першої ін'єкції Блеоцину, при проведенні наступних ін'єкцій значно зменшується), судинні порушення (в т.ч. церебральний артеріїт, тромботична мікроангіопатія, інфаркт міокарда, синдром Рейно), плевроперикардит, підвищена стомлюваність, біль у ділянці пухлинних утворень, локальні болі при інтраплевральному введенні; зміни показників функціональних проб печінки та нирок; незначне придушення функції кісткового мозку.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному введенні Блеоцину з кармустином (BCNU), мітоміцином С, циклофосфамідом, метотрексатом, філграстимом та іншими цитокінами, а також попередньої або проведеної зараз променевої терапії на область грудної клітини підвищується ризик розвитку легеневої токсичності. Пацієнти, яким проводилося лікування із застосуванням блеоміцину, мають підвищений ризик легеневої токсичності при введенні кисню в процесі наркозу при оперативних втручаннях. Таким хворим рекомендується зниження концентрації кисню у процесі та після операції. У пацієнтів, яким проводиться комбіноване лікування блеоміцином та препаратами з класу вінкаалкалоїдів, підвищується ризик виникнення судинних порушень, внаслідок яких може розвинутись синдром Рейно: ішемія периферичних ділянок тіла, що призводить до некрозу цих ділянок (пальців рук та ніг та носа). При одночасному застосуванні блеоміцину з клозапіном збільшується ризик та тяжкість гематологічної токсичності внаслідок адитивного ефекту. Мієлотоксичні препарати та променева терапія підвищують частоту розвитку побічних явищ.Спосіб застосування та дозиУ кожному індивідуальному випадку при виборі дози та режиму введення Блеоцину слід скористатися даними спеціальної літератури. Блеоцин можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньоплеврально. Рекомендовані дози: внутрішньом'язово (в 1-5 мл води для ін'єкцій, чергуючи місця ін'єкцій) або внутрішньовенно струминно (в 5-10 мл 0,9% розчину хлориду натрію або води для ін'єкцій протягом 5-10 хвилин) у дозі 10-15 мг/м2 один або двічі на тиждень; інтраплеврально (50-100 мл 0,9% розчину хлориду натрію після евакуації максимально можливої ​​кількості ексудату) 60 мг одноразово. Через підвищений ризик розвитку анафілактичної реакції у хворих на злоякісні лімфоми початкова доза може бути знижена (наприклад, до 2-3 мг/м2). У разі відсутності гострої реакції на введення препарату подальша терапія може бути продовжена у звичайній дозі. Загальна сумарна доза Блеоцину не повинна перевищувати 400 мг та подальше продовження введення препарату можна здійснювати лише після оцінки функції легень. У пацієнтів похилого віку доза препарату визначається наступним чином: Вік 80 і більше: загальна доза - 100 мг; щотижнева доза – 15 мг. Вік 70-79 років: загальна доза – 150-200 мг; щотижнева доза – 30 мг. Вік 60-69 років: загальна доза – 200-300 мг; щотижнева доза – 30-60 мг. Вік менше 60: загальна доза – 400 мг; щотижнева доза – 30-60 мг. Введення Блеоцину дітям може проводитися лише в особливих випадках, визначення дози препарату має здійснюватись із розрахунку поверхні тіла. При проведенні променевої терапії доза Блеоцину повинна бути зменшена, оскільки опромінені тканини більш чутливі до препарату. Коректування дози препарату має здійснюватися і в тому випадку, якщо Блеоцин використовується у поєднанні з іншими хіміопрепаратами. У хворих з порушенням функції нирок доза Блеоцину змінюється наступним чином при рівні креатиніну в сироватці 130-180 мкмоль/л. Доза препарату повинна бути знижена на 50% при рівні креатиніну в сироватці більше 180 мкмоль/л.ПередозуванняБезпосередніми гострими реакціями у разі передозування є артеріальна гіпотензія, пропасниця, прискорений пульс та загальні симптоми шоку. Лікування симптоматичне. При ускладненнях з боку бронхолегеневої системи пацієнтам має бути призначене лікування глюкокортикостероїдами та антибіотиками широкого спектру.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування необхідно здійснювати під контролем лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Хворим, яким проводиться лікування Блеоцином, слід регулярно проводити дослідження функції легень, а також рентгеноскопію органів грудної клітки. Токсичність Блеоцину збільшується при досягненні кумулятивної дози 400 мг (225 мг/м2), проте токсична доза може бути значно нижчою у літніх пацієнтів, у хворих з порушенням функції нирок, з хворобами легень в анамнезі, у разі опромінення легень, що раніше проводиться, і куріння. Чутливість до Блеоцину підвищується у пацієнтів похилого віку. При появі кашлю, задишки, хрипів або рентгенологічних ознак інтерстиціальної пневмонії слід припинити введення Блеоцину доти, доки явища токсичної дії препарату не буде усунуто. При необхідності слід призначити антибіотики та глюкокортикостероїди. Для усунення лихоманки можна приймати жарознижувальні засоби. Концентрація Блеоцину в плазмі різко збільшується при введенні препарату хворим з порушенням функції нирок. Під час лікування Блеоцином і як мінімум протягом 3-х місяців слід використовувати надійні методи контрацепції. Звичайні запобіжні заходи повинні дотримуватися в процесі приготування препарату та його введення. При попаданні препарату на шкіру або слизову оболонку ці місця слід промити водою протягом тривалого часу.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Бортезоміб у формі тривимірного бороксину (у перерахунку на бортезоміб у формі мономеру) - 2,5 мг; Допоміжні речовини: D-Манітол – 25 мг. Розчинник - 1 мл: Натрію хлорид – 0,009 г; Вода для ін'єкцій – до 1,0 мл. Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення 2,5 мг. По 2,5 мг бортезомібу у флаконах темного скла місткістю 10 мл, герметично закупорених пробками з гуми та ковпачками алюмінієво-пластиковими. На флакони наклеюють самоклеючу етикетку. По 5 мл розчинника у ампулах нейтрального скла марки НС-1. На ампули наклеюють самоклеючу етикетку. 1 флакон з препаратом у комплекті з 1 ампулою розчинника або без розчинника упаковують у контурне осередкове впакування з полівінілхлоридної плівки або поліетилентерефталатної плівки. 1 контурну осередкову упаковку та інструкцію із застосування поміщають у картонну пачку. При комплектації препарату розчинником, упакованим у ампули, що не мають кільця натягу для розтину, або в ампули без точки розлому в пачку вкладають ніж для розтину ампул або ампульний скарифікатор.Опис лікарської формиЛіофілізат: біла або майже біла, пориста маса чи порошок. Розчинник: безбарвна прозора рідина.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При внутрішньовенному струменевому введенні бортезомібу у дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою максимальні концентрації (Сmах) бортезомібу у плазмі крові становлять відповідно 57 нг/мл та 112 нг/мл. При подальшому введенні бортезомібу максимальні концентрації у плазмі крові знаходяться в межах 67-106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та 89-120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2. При введенні в дозі 1,3 мг/м2 підшкірно або внутрішньовенно пацієнтам з множинною мієломою загальна системна дія після повторного введення в тій же дозі (AUClast) була еквівалентною для обох шляхів введення (155 нгхч/мл при підшкірному введенні та 151 нгх внутрішньовенному введенні), Смах бортезомібу після підшкірного введення (20,4 нг/мл) нижче, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast склало 0,99,а 90% довірчі інтервали - 80,18-122,80%. Тmах становило 30 хв при підшкірному введенні та 2 хв при внутрішньовенному введенні. Розподіл Після одноразового або багаторазового введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній обсяг розподілу бортезомібу у пацієнтів із множинною мієломою становить 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Це дозволяє припустити, що бортезоміб інтенсивно розподіляється у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 100-1000 нг/мл зв'язування препарату з білками плазми становить у середньому 83%. Фракція бортезомібу, що з білками плазми, залежить від концентрації. Метаболізм В умовах in vitro метаболізм бортезомібу переважно здійснюється ізоферментами цитохрому Р450 – CYP3A4, CYP2C19 та CYP1А2. Участь ізоферментів CYP2D6 та CYP2C9 у метаболізмі бортезомібу незначна. Основним шляхом метаболізму є відщеплення атомів бору з утворенням двох метаболітів, які надалі гідроксилюються з утворенням кількох інших метаболітів. Метаболіти бортезомібу не пригнічують 26S-протеасому. Виведення Середній період напіввиведення бортезомібу при багаторазовому введенні становить 40-193 години. Препарат швидше виводиться після першої дози, порівняно з наступними введеннями. Після першого введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній загальний кліренс становить відповідно 102 л/год та 112 л/год, а після наступних введень – відповідно 15-32 л/год. Шляхи виведення бортезомібу у людини не вивчали. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Вплив віку, статі та раси на фармакокінетику бортезомібу не вивчався. Пацієнти з порушеннями функції печінки Легкі порушення функції печінки не впливають на фармакокінетику бортезомібу. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня спостерігається 60% збільшення AUC (площа під кривою "концентрація – час") бортезомібу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня рекомендується зменшення початкової дози бортезомібу та динамічне спостереження. Пацієнти з порушеннями функції нирок Фармакокінетика бортезомібу в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутрішньовенно 2 рази на тиждень у пацієнтів з легкими, середніми або тяжкими порушеннями функції нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі, можна порівняти з фармакокінетикою препарату у пацієнтів з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаБортезоміб - це оборотний інгібітор хімотрипсин-подібної активності 26S-протеасоми клітин ссавців. Протеасома є великим білковим комплексом, який розщеплює білки, кон'юговані з убіквітіном. Убіквітін-протеасомний шлях відіграє ключову роль у регуляції внутрішньоклітинної концентрації деяких білків і, таким чином, підтримує внутрішньоклітинний гомеостаз. Пригнічення активності 26S-протеасоми запобігає селективному протеолізу, що може впливати на багато каскадів реакцій передачі сигналу в клітині. Порушення механізму підтримки гомеостазу може спричинити загибель клітини. У багатьох експериментальних моделях in vivo бортезоміб викликає уповільнення росту пухлини, включаючи множинну мієлому. В експериментах in vitro, ex vivo та на тваринних моделях бортезоміб посилює диференціювання та активність остеобластів та інгібує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою з множинними осередками остеолізу, які отримують терапію бортезомібом.Показання до застосуванняМножинна мієлома, мантійноклітинна лімфома у пацієнтів, які раніше отримували, принаймні, 1 лінію терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бортезомібу, бору та манітолу; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (відсутність досвіду застосування); гострі дифузні інфільтративні захворювання легень; ураження перикарда; одночасне застосування з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій продірявлений). З обережністю: Порушення функції печінки важкого та середнього ступеня; тяжкі порушення функції нирок; судоми або епілепсія в анамнезі; непритомність; діабетична нейропатія в анамнезі; одночасний прийом гіпотензивних препаратів; зневоднення на фоні діареї або блювання; запор; ризик розвитку хронічної серцевої недостатності; одночасний прийом інгібіторів або субстратів ізоферменту CYP3A4, одночасний прийом субстратів ізоферменту CYP2C9, пероральних гіпоглікемічних препаратів.Вагітність та лактаціяЗастосування бортезомібу під час вагітності протипоказане. При необхідності застосування препарату у період лактації грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяСерйозні небажані реакції нечасто спостерігалися під час терапії бортезомібом та включали серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії, гострі дифузні інфільтративні легеневі захворювання. Крім того, в окремих випадках спостерігалася вегетативна нейропатія. Найчастіше під час терапії бортезомібом відзначалися такі небажані реакції: нудота, діарея, запор, блювання, втома, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (в т.ч. сенсорна), головний біль, парестезія, зниження апетиту висип, що оперізує герпес і міалгія. Нижче перераховані небажані побічні ефекти, які були розцінені як імовірно або, можливо, пов'язані із застосуванням бортезомібу. Частота побічних реакцій, які можуть виникати під час терапії, наведена у вигляді наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100) ), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000, включав окремі повідомлення) та невстановленої частоти (частота не може бути підрахована за доступними даними). Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – простий герпес, оперізуючий герпес (в т.ч. дисемінований та офтальмогерпес), пневмонія, грибкові інфекції; нечасто - інфекція, бактеріальні, вірусні інфекції, сепсис (в т.ч. септичний шок), бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт, бактеріємія (в т.ч. стафілококова), ячмінь, грип, запалення асоційовані із застосуванням медичних приладів, інфекції шкіри, інфекції вуха, стафілококові інфекції, зубні інфекції; рідко – менінгіт (в т.ч. бактеріальний), Епштейн-Бар-вірусна інфекція, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, синдром хронічної втоми. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – злоякісні новоутворення, плазмоцитарний лейкоз, карцинома нирки, новоутворення, грибоподібний мікоз, доброякісні новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія; часто - лейкопенія, лімфопенія; нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, коагулопатія, лейкоцитоз, лімфаденопатія. гемолітична анемія; рідко – дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром підвищеної в'язкості крові, порушення з боку тромбоцитів, тромбоцитопенічна пурпура, порушення з боку крові, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація. Порушення з боку імунної системи: нечасто – набряк Квінке, гіперчутливість; рідко – анафілактичний шок, амілоїдоз, реакції з утворенням імунних комплексів (тип III). Порушення з боку ендокринної системи: нечасто – синдром Іценко-Кушинга, гіпертиреоз, порушення секреції антидіуретичного гормону; рідко – гіпотиреоз. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту; часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зміна концентрації глюкози в крові, гіпокальціємія, зміна активності ферментів; нечасто – синдром лізису пухлини, відсутність збільшення маси тіла, гіпомагніємія, гіперфосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпернатріємія, зміна концентрації сечової кислоти, цукровий діабет, затримка рідини; рідко – гіпермагніємія, ацидоз, порушення водно-електролітного балансу, надмірне накопичення рідини, гіпохлоремія, гіповолемія, гіперхлоремія, гіперфосфатемія, порушення обміну речовин, дефіцит вітамінів групи В, дефіцит вітаміну В12, подагра, підвищений апетит, непере. Порушення психіки: часто - розлади та порушення настрою, тривожність, розлади та порушення сну; нечасто – зміни психічного статусу, галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості, збуджений стан; рідко – суїцидальні думки, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія; часто - рухова нейропатія, втрата свідомості (в т.ч. непритомність), запаморочення, спотворення смаку, млявість, біль голови; нечасто - тремор, периферична сенсомоторна нейропатія, дискінезія, порушення рівноваги, втрата пам'яті (викл. деменцію), енцефалопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії, нейротоксичність, судоми, постгерпетична невралгія, розлад мови, синдром "неспокійних ніг", мс уваги, патологічні рефлекси, паросмія; рідко – внутрішньомозковий крововилив, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний), набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, дисбаланс вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепних нервів,параліч, парез, переднепритомний стан, синдром ураження стовбура мозку, порушення мозкового кровообігу, корінцевий синдром, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, когнітивні розлади, розлади рухів, розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія м'язів. Порушення з боку органу зору: часто – набряк очей, порушення зору, кон'юнктивіт; нечасто - крововилив у око, інфекції пек, запалення очей, диплопія, сухість очей, подразнення очей, біль у власних очах, посилена сльозотеча, виділення з очей; рідко – ураження рогівки, екзофтальм, ретиніт, худоба, ураження очей (в т.ч. століття), дакріоаденіт, світлобоязнь, фотопсія, оптична нейропатія, різні ступені порушення зору (до сліпоти). Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго; нечасто – дзвін у вухах, порушення слуху (до глухоти), дискомфорт у ділянці вуха; рідко – кровотеча, вестибулярний нейроніт, ураження вуха. Порушення з боку серця: нечасто – тампонада серця, кардіопульмонарний шок, фібриляція серця (в т.ч. фібриляція передсердь), серцева недостатність (в т.ч. лівого та правого шлуночків), аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття, стенокардія, перикард у тому числі ексудативний перикардит), кардіоміопатія, шлуночкова дисфункція, брадикардія; рідко - тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада, серцево-судинні порушення (в т.ч. кардіогенний шок), аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірует", стенокардія нестабільна, захворювання клапанів серця, коронарна недостатність, останов. Порушення з боку судин: часто – зниження артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, підвищення артеріального тиску; нечасто – інсульт, тромбоз глибоких вен, кровотеча, тромбофлебіт (в т.ч. поверхневий), циркуляторний колапс (в т.ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи, гематома (в т.ч. периренальна), зниження периферичного кровообігу, васкуліт, гіперемія (в т.ч. окулярна); рідко – емболія периферичних судин, лімфедема, блідість, еритроменалгія, вазодилатація, зміна забарвлення вен, венозна недостатність. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, носова кровотеча, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, кашель; нечасто - легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (в т.ч. гострий), легеневе альвеолярне крововилив, бронхоспазм, хронічна обструктивна хвороба легень, гіпоксемія, закладеність дихальних шляхів, гіпоксія, плеврит, дихея; рідко - дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легких, порушення з боку брон, почуття стиснення в горлі, сухість у горлі,підвищена секреція у верхніх дихальних шляхах, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор; часто - кровотеча із шлунково-кишкового тракту (у т.ч. кровотеча слизової оболонки), диспепсія, стоматит, порушення тонусу шлунково-кишкового тракту, біль у ділянці горла та глотки, біль у ділянці живота (у т.ч. шлунково-кишковий біль та біль у селезінці) , Порушення з боку ротової порожнини, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т.ч, хронічний), блювота кров'ю, набряклість губ, обструкція ШКТ (в т.ч. кишкова непрохідність), дискомфорт у животі, виразки слизової оболонки порожнини рота, ентерит, гастрит, кровотеча з ясен, гастроезофа хвороба, коліт (в т.ч, псевдомембранозний коліт), ішемічний коліт, запалення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, дисфагія, синдром подразненого кишечника, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, наліт на мові, порушення моторики шлунково-кишкового тракту,порушення з боку слинних залоз; рідко - гострий панкреатит, перитоніт, набряк язика, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія анального сфінктера, фекалому, виразки та перфорація ШКТ, гіпертрофія ясен, мегаколон, виділення з прямої кишки, поява волди , анальна тріщина, зміна ритму дефекації, прокталгія, порушення випорожнень. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – зміна активності "печінкових" ферментів; нечасто – гепатотоксичність (в т.ч. печінкові порушення), гепатит, холестаз; рідко – печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінкова кровотеча, жовчнокам'яна хвороба. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висипання, свербіж, еритема, сухість шкіри; нечасто - мультиформна еритема, кропив'янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичний шкірний висип, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, дерматит, зміна структури волосся, петехія, екхімоз, ураження шкіри, пурпура, нове пролежні, вугровий висип, пухирі, порушення пігментації шкіри; рідко - реакції з боку шкіри, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, долонно-підошовна еритродизестезія, підшкірні кровотечі, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папула, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, ураження шкіри, неуточнені, ероз, Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – кістково-м'язові болі; часто - м'язові спазми, біль у кінцівках, слабкість м'язів; нечасто - м'язові посмикування, набряки суглобів, артрит, тугорухливість суглобів, міопатія, відчуття тяжкості; рідко – рабдоміоліз, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, кісткові порушення, інфекції та запалення кістково-м'язової та сполучної тканини, синовіальні кісти. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок; нечасто – гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, інфекції сечовивідних шляхів, скарги з боку сечовивідних шляхів, гематурія, затримка сечі, порушення сечовипускання, протеїнурія, азотемія, олігурія, поллакіурія; рідко – подразнення сечового міхура. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – вагінальні кровотечі, біль у геніталіях, еректильна дисфункція; рідко - порушення функції яєчок, простатит, порушення функції молочної залози, болючість придатків яєчок, епідидиміт, біль у ділянці малого тазу, виразка вульви. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: рідко – аплазія, мальформація ШКТ, іхтіоз. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, підвищена стомлюваність, астенія; часто – набряки (в т.ч. периферичні), озноб, біль, дискомфорт; нечасто - погіршення загального фізичного здоров'я, набряк особи, реакції в місці введення, порушення з боку слизових оболонок, біль у ділянці грудей, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація, ускладнення від застосування катетера, зміна відчуття спраги, дискомфорт у ділянці грудей, відчуття зміни температури тіла, біль у місці введення; рідко - смерть (в т.ч. раптова), поліорганна недостатність, кровотеча у місці введення, грижа, порушення процесів загоєння, запалення, флебіт у місці введення, болючість, виразки, дратівливість, некардіальний біль у грудях, біль у місці введення катетера, відчуття стороннього тіла. Лабораторні та інструментальні дані: часто - зниження маси тіла; нечасто – гіпербілірубінемія, зміна білкових показників, збільшення маси тіла, зміна показників крові, підвищення концентрації С-реактивного білка; рідко – зміна вмісту газів у крові, зміни кардіограми (в т.ч. збільшення зубця QT), зміна протромбінового часу, зниження pH шлункового соку, збільшення агрегації тромбоцитів, підвищення концентрації тропоніну I, виявлення вірусів та зміна серології, зміни в аналізі сечі. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: нечасто – падіння, контузії; рідко – трансфузійні реакції, переломи, ригідність, травми обличчя, травми суглобів, опіки, розриви, біль під час процедури, радіаційне ураження. Хірургічні та терапевтичні маніпуляції: рідко – активація макрофагів. Пацієнти з мантійноклітинною лімфомою Показники безпеки бортезомібу у цих пацієнтів подібні до відповідних показників у пацієнтів з множинною мієломою. Значні відмінності між двома групами пацієнтів полягали в тому, що тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, нудота, блювання та пірексія частіше спостерігаються у пацієнтів з множинною мієломою порівняно з пацієнтами з мантійноклітинною лімфомою; а периферична нейропатія, висипання та свербіж - у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою.Взаємодія з лікарськими засобамиУ дослідженнях in vitro та дослідженнях in vivo бортезоміб виявляв властивості слабкого інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного внеску ізоферменту CYP2D6 у метаболізмі бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ізоферменту не очікується зміни загального розподілу препарату. Дослідження лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу в середньому на 35%. Тому слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують одночасно бортезоміб та сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ритонавір). У дослідженні впливу лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19 омепразолом на фармакокінетику бортезомібу не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження впливу лікарської взаємодії з рифампіцином – сильним індуктором ізоферменту CYP3A4 – на фармакокінетику бортезомібу показало зниження середніх значень AUC бортезомібу в середньому на 45%. Тому не рекомендується застосовувати препарат Борамілан разом з сильними індукторами CYP3A4, оскільки ефективність терапії може бути знижена. До індукторів CYP3A4 відносяться рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та звіробій продірявлений. У тому ж дослідженні оцінювали ефект дексаметазону - слабшого індуктора CYP3A4. Виходячи з результатів дослідження, не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження лікарської взаємодії бортезомібу з комбінацією мелфалан-преднізолону показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу на 17%. Ця зміна вважається клінічно незначущою. У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії. При застосуванні бортезомібу у поєднанні з препаратами, які можуть асоціюватися з периферичною нейропатією (такі як аміодарон, противірусні засоби, ізоніазид, нітрофурантоїн або статини) та препаратами, що знижують артеріальний тиск, слід бути обережним.Спосіб застосування та дозиПрепарат Борамілан показаний тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. При внутрішньовенному введенні концентрація розчину має становити 1 мг/мл. При підшкірному введенні концентрація розчину становитиме 2,5 мг/мл. Концентрація розчину повинна розраховуватись дуже ретельно. Чи не вводити інтратекально. При інтратекальному введенні бортезомібу можливі випадки смерті. Монотерапія Борамілан вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно. Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом 2 тижнів (дні 1, 4, 8 та 11) з наступною 10-денною перервою (дні 12-21). Між введенням послідовних доз препарату Борамілан має пройти не менше 72 год. Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3-х та 5-ти циклів лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При тривалості лікування більше 8 циклів Борамілан® можна застосовувати за стандартною схемою або за схемою підтримуючої терапії - щотижня протягом 4-х тижнів (дні 1, 8, 15, 22) з наступним 13-денним періодом відпочинку (дні 23-35) ). Пацієнтам, у яких терапія препаратом Борамілан не дала клінічної відповіді (прогресування або стабілізація захворювання після 2-х або 4-х циклів відповідно), може бути призначена комбінація препарату Борамілан з високими дозами дексаметазону. У цьому випадку з кожною дозою препарату Борамілан® призначається перорально 40 мг дексаметазону: 20 мг на день введення препарату Борамілан® та 20 мг наступного дня після введення препарату Борамілан®. Таким чином, прийом дексаметазону виробляють 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 день, сумарно 160 мг за 3 тижні. Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Борамілан® При розвитку гематологічної токсичності 4-го ступеня або будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня, за винятком нейропатії, лікування препаратом Борамілан слід припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Борамілан можна відновити в дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2) . При появі пов'язаної із застосуванням препарату Борамілан® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. У пацієнтів з тяжкою нейропатією в анамнезі Борамілан® можна застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користування. Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку викликаної препаратом Борамілан® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної або рухової нейропатії Тяжкість периферичної нейропатії Зміна дози та частоти введення 1-й ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функції Доза та режим введення не потребує корекції 1-й ступінь з болем або 2-й ступінь (порушення функції, але не повсякденної активності) Зменшити дозу до 1,0 мг/м2 2-й ступінь з болем або 3-й ступінь (порушення повсякденної активності) Припинити застосування препарату Борамілан до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу препарату Борамілан до 0,7 мг/м2 і зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень. 4-й ступінь (сенсорна нейропатія, що призводить до інвалідності або рухова нейропатія, що загрожує життю або призводить до паралічу) Припинити застосування препарату Бор Пацієнти з порушеннями функції нирок Ступінь порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику препарату Борамілан. Тому для пацієнтів з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно, Борамілан слід вводити після проведення діалізу, т.к. діаліз може знижувати концентрацію препарату у плазмі крові. Пацієнти з порушеннями функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки легко не потрібні зміни початкової дози. Слід призначати дозу, що рекомендується. Пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня слід призначати Борамілан у зменшеній дозі (див. таблицю 2). Таблиця 2. Рекомендовані зміни початкової дози Борамілан® у пацієнтів з порушеннями функції печінки Ступінь тяжкості порушень функції печінки Концентрація білірубіну Активність ACT* Зміна початкової дози Легка ≤1,0х ВДН > ВДН** Не вимагається > 1,0 х - 1,5 х ВДН Будь-яка Не вимагається Середня >1,5х - 3хВГН Будь-яка Потрібно призначати Борамілан у зменшеній дозі 0,7 мг/м2 протягом першого циклу. Слід розглянути можливість збільшення дози до 1,0 мг/м2 або подальше зменшення дози до 0,5 мг/м2 у наступних циклах залежно від переносимості пацієнтом. Важка >3х ВДН Будь-яка *АСТ - аспартатамінотрансфераза ** ВГН – верхня межа норми Комбінована терапія Рекомендована доза Борамілан® вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, що приймаються внутрішньо. Проводять дев'ять 6-тижневих циклів, як показано в таблиці 3. У циклах 1-4 Борамілан® застосовують 2 рази на тиждень (дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32), а в циклах 5-9 - 1 раз на тиждень (дні 1, 8, 22 та 29). Таблиця 3. Рекомендована схема дозування препарату Борамілан®, що застосовується в комбінації з мелфаланом та преднізолоном у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою Борамілан 2 рази на тиждень (цикли 1-4) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Борамілан® (1,3 мг/м2) день 1 - - день 4 день 8 день 11 період відпочинку день 22 день 25 день 29 день 32 період відпочинку Мелфалан (9 мг/м2) + Преднізолон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 - - період відпочинку - - - - період відпочинку Борамілан 1 раз на тиждень (цикли 5-9) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Борамілан® 1,3 мг/м2 день 1 - - - день 8 період відпочинку день 22 день 29 період відпочинку Мелфалан (9 мг/м2) + Преднізолон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 - період відпочинку - - період відпочинку Рекомендації щодо корекції дози при комбінованій терапії Корекція дози та схеми застосування при застосуванні препарату Борамілан разом з мелфаланом та преднізолоном. Перед початком нового циклу лікування: вміст тромбоцитів має бути >70000/мкл; абсолютний вміст нейтрофілів (АСН) > 1000/мкл; негематологічна токсичність повинна знизитись до 1 ступеня або до вихідного рівня. Таблиця 4. Корекції дози при наступних циклах лікування Токсичність Корекція або відстрочення дози Гематологічна токсичність у ході попереднього циклу: Тривала нейтропенія або тромбоцитопенія 4-го ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею У наступному циклі дозу мелфалан слід зменшити на 25%. Зміст тромбоцитів ≤30000/мкл або АСН ≤750/мкл у день введення препарату Борамілан® (крім дня 1) Відкласти введення препарату Борамілан® Декілька відстрочок введення препарату Борамілан® в одному циклі (>3 рази при введенні 2 рази на тиждень або ≥2 рази при введенні 1 рази на тиждень) Дозу препарату Борамілан знижують на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) Негематологічна токсичність ≥ 3-го ступеня Застосування препарату Борамілан відкладають до зниження негематологічної токсичності до 1 ступеня або до вихідного рівня. Після цього лікування препаратом Борамілан можна відновити в дозі, зниженій на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м до 0,7 мг/м2). При розвитку нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії, пов'язаної із застосуванням препарату Борамілан, введення чергової дози відкладають та/або коригують дозу, як описано в таблиці 1. Додаткова інформація про мелфалан і преднізолон наводиться в інструкціях з медичного застосування цих препаратів. Спосіб застосування Борамілан є протипухлинним препаратом. При приготуванні розчину та поводженні з препаратом слід виявляти обережність. Слід дотримуватись відповідних заходів асептики. Рекомендується користуватися рукавичками та іншим захисним одягом для запобігання контакту зі шкірою. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім 0,9% розчину натрію хлориду. Хімічна та фізична стабільність зберігається протягом 8 годин при температурі не вище 25 °С при зберіганні в оригінальному флаконі або шприці при природному висвітленні. З мікробіологічної точки зору, приготовлений розчин повинен бути використаний негайно. Якщо препарат не був використаний негайно, відповідальність за дотримання термінів та умов зберігання після розтину до застосування несе споживач. Приготування розчину для внутрішньовенного введення Вміст флакона з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 2,5 мл 0,9% розчину натрію хлориду, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 3,0 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація розчину для внутрішньовенного введення повинна становити 1 мг/мл. Приготовлений розчин повинен бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин не можна використовувати. Отриманий розчин вводять шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом 3-5 секунд через периферичний або центральний катетер венозний, який потім промивають 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Приготування розчину для підшкірного введення Вміст флакона з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 1,0 мл 0,9% розчину натрію хлориду, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 1,2 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація підготовленого розчину для підшкірного введення повинна становити 2,5 мг/мл. Приготовлений розчин повинен бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин не можна використовувати. Отриманий розчин вводять підшкірно в область стегна (праве та ліве) або область живота (праворуч або ліворуч). Необхідно постійно міняти місце введення препарату. Кожна наступна ін'єкція повинна вводитись на відстані як мінімум 2,5 см від місця попередньої ін'єкції. Не можна вводити препарат у чутливі області, пошкоджені області (почервоніння, синці), а також у ділянці, де введення голки утруднене. У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірного введення препарату Борамілан® можна використовувати менш концентрований розчин для підшкірного введення (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл; для цього вміст флакону з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 2,5 мл 0 ,9% розчину хлориду натрію, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 3,0 мл 0,9% розчину хлориду натрію) або перейти на внутрішньовенне введення препарату Борамілан®.ПередозуванняПередозування, що перевищує рекомендовану дозу більш ніж у 2 рази, супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією зі смертельним наслідком. Специфічний антидот до бортезомібу не відомий. При передозуванні слід контролювати показники життєвих функцій пацієнта та проводити відповідну терапію для підтримання артеріального тиску (інфузійна терапія, судинозвужувальні та/або інотропні препарати) та температури тіла.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Борамілан слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Лікарський препарат Борамілан® призначений тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. Чи не вводити інтратекально. При ненавмисному введенні бортезомібу інтратекально було зафіксовано випадки смерті. До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Тромбоцитопенія Найчастіше при терапії бортезомібом спостерігається минуща тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів зазвичай спостерігається на 11-й день циклу. Циклова періодичність зменшення та збільшення кількості тромбоцитів спостерігається протягом усіх 8 циклів при застосуванні препарату 2 рази на тиждень, таким чином немає даних, що підтверджують наростаючу тромбоцитопенію. При зниженні кількості тромбоцитів Шлунково-кишкові порушення З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних препаратів. У разі виникнення діареї призначають протидіарейні лікарські препарати. Для запобігання або лікування зневоднення пацієнтам необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс. Повідомлялося про випадки розвитку кишкової непрохідності (нечасто). Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) Про дуже рідкісні випадки розвитку вірусної інфекції Джона Каннінгема невідомої етіології, що призводила до прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії та смерті, повідомлялося у пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом. Пацієнти з діагнозом ПМЛ отримували імуносупресивну терапію до або одночасно із застосуванням бортезомібу. У більшості випадків ПМЛ було діагностовано протягом 12 місяців з моменту введення першої дози бортезомібу. Пацієнтів необхідно спостерігати на регулярній основі щодо виникнення або погіршення неврологічних симптомів або ознак, які можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ пацієнта необхідно направити до фахівця у галузі ПМЛ та вжити відповідних діагностичних заходів. Слід припинити застосування препарату Борамілан у разі діагностування ПМЛ. Периферична нейропатія У разі виникнення нейропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом. При появі нових або посиленні наявних симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення препарату Борамілан. Пацієнти повинні бути під постійним наглядом у зв'язку з можливістю виникнення симптомів нейропатії (відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, відчуття дискомфорту, невропатичний біль або слабкість). Частота виникнення нейропатії при підшкірному введенні бортезомібу нижче, ніж при внутрішньовенному введенні. Ранній та регулярний моніторинг на наявність симптомів нейропатії з неврологічною оцінкою повинен проводитися у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Борамілан у комбінації з препаратами, здатними викликати нейропатію (наприклад, талідомід). При цьому слід розглянути можливість зниження дози або припинення лікування. Судоми У пацієнтів з відсутністю судом чи епілепсії в анамнезі описані нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори ризику судом, потрібна особлива обережність. Ортостатична гіпотензія Терапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкою або середньою тяжкістю і може спостерігатися в ході лікування. Рідко спостерігалися короткочасні втрати свідомості. У пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність, діабетичну нейропатію, які отримують гіпотензивні препарати, а також у пацієнтів з зневодненням на фоні діареї або блювання слід дотримуватися обережності. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі запаморочення, почуття "легкості в голові" або непритомності. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Серцева недостатність При застосуванні бортезомібу описано розвиток або посилення наявної хронічної серцевої недостатності. До розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може призводити затримка рідини. Пацієнти з факторами ризику або із захворюваннями серця в анамнезі повинні піддаватися ретельному спостереженню. Печінкова недостатність Описано випадки виникнення гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які на тлі терапії бортезомібом одночасно приймали як супутнє лікування інші препарати. Такі ознаки порушення функції печінки, як збільшення активності печінкових ферментів, гіпербілірубінемія або гепатит зазвичай проходили при відміні бортезомібу. Дані щодо стану цих пацієнтів після відновлення терапії бортезомібом обмежені. Пацієнтам з симптомами порушення функції печінки слід призначати Борамілан у нижчих початкових дозах і проводити моніторинг на предмет виникнення токсичності, оскільки бортезоміб метаболізується печінковими ферментами і його концентрація може збільшитися при порушенні функції печінки середнього та важкого ступенів (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, відзначався синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії - рідкісне, оборотне неврологічне порушення, яке може супроводжуватися судомами, підвищенням артеріального тиску, головним болем, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими візуальними та невр. Для підтвердження діагнозу проводиться магнітно-резонансна томографія мозку. При розвитку синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії слід припинити застосування препарату Борамілан. Безпека відновлення терапії бортезомібом після раніше виявленого синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії невідома. Реактивація вірусу Herpes zoster Слід розглянути можливість проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом. У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, мелфаланом та преднізолоном, частота реактивації вірусу Herpes zoster була більшою порівняно з пацієнтами, які отримують терапію мелфаланом та преднізолоном (14% та 4% відповідно). Проведення противірусної профілактики достовірно знижує частоту реактивації вірусу Herpes zoster. Порушення функції легень У поодиноких випадках при застосуванні бортезомібу спостерігаються гострі дифузні інфільтративні захворювання легень невідомої етіології, такі як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності. Деякі з цих станів призвели до смерті. У разі появи симптомів розладу функції легень або погіршення наявних симптомів необхідно відразу ж провести діагностику та призначити пацієнтам відповідне лікування. Схема лікування з одночасним введенням високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендується, т.к. описані випадки смерті від гострого респіраторного дистрес-синдрому на початку курсу терапії при введенні високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин з даунорубіцином та бортезомібом для лікування рецидивуючої гострої мієлоїї. Синдром лізису пухлини У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти та креатиніну у плазмі крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне питво, при необхідності – алопуринол та залужування сечі. При застосуванні бортезомібу у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати концентрацію глюкози в крові та за необхідності провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів. У період лікування бортезоміб будь-якого зі статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. При роботі з препаратом Борамілан слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами. Реакції імунокомплексного типу Реакції імунокомплексного типу, такі як сироваткова хвороба, поліартрит із висипом, проліферативний гломерулонефрит були зареєстровані нечасто. Слід припинити застосування бортезомібу у разі серйозних реакцій. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату, такі як запаморочення, непритомність, зорові розлади та інші небажані реакції можуть негативно впливати на здатність до керування автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи зазначених симптомів під час лікування препаратом Борамілан. При виникненні цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Бортезоміб у формі тривимірного бороксину (у перерахунку на бортезоміб у формі мономеру) - 3,5 мг; Допоміжні речовини: D-Манітол – 35 мг. Розчинник - 1 мл: Натрію хлорид – 0,009 г; Вода для ін'єкцій – до 1,0 мл. Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення 3,5 мг. По 3,5 мг бортезомібу у флаконах темного скла місткістю 10 мл, герметично закупорених пробками з гуми та ковпачками алюмінієво-пластиковими. На флакони наклеюють самоклеючу етикетку. По 5 мл розчинника у ампулах нейтрального скла марки НС-1. На ампули наклеюють самоклеючу етикетку. 1 флакон з препаратом у комплекті з 1 ампулою розчинника або без розчинника упаковують у контурне осередкове впакування з полівінілхлоридної плівки або поліетилентерефталатної плівки. 1 контурну осередкову упаковку та інструкцію із застосування поміщають у картонну пачку. При комплектації препарату розчинником, упакованим у ампули, що не мають кільця натягу для розтину, або в ампули без точки розлому в пачку вкладають ніж для розтину ампул або ампульний скарифікатор.Опис лікарської формиЛіофілізат: біла або майже біла, пориста маса чи порошок. Розчинник: безбарвна прозора рідина.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При внутрішньовенному струменевому введенні бортезомібу у дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою максимальні концентрації (Сmах) бортезомібу у плазмі крові становлять відповідно 57 нг/мл та 112 нг/мл. При подальшому введенні бортезомібу максимальні концентрації у плазмі крові знаходяться в межах 67-106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та 89-120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2. При введенні в дозі 1,3 мг/м2 підшкірно або внутрішньовенно пацієнтам з множинною мієломою загальна системна дія після повторного введення в тій же дозі (AUClast) була еквівалентною для обох шляхів введення (155 нгхч/мл при підшкірному введенні та 151 нгх внутрішньовенному введенні), Смах бортезомібу після підшкірного введення (20,4 нг/мл) нижче, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast склало 0,99,а 90% довірчі інтервали - 80,18-122,80%. Тmах становило 30 хв при підшкірному введенні та 2 хв при внутрішньовенному введенні. Розподіл Після одноразового або багаторазового введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній обсяг розподілу бортезомібу у пацієнтів із множинною мієломою становить 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Це дозволяє припустити, що бортезоміб інтенсивно розподіляється у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 100-1000 нг/мл зв'язування препарату з білками плазми становить у середньому 83%. Фракція бортезомібу, що з білками плазми, залежить від концентрації. Метаболізм В умовах in vitro метаболізм бортезомібу переважно здійснюється ізоферментами цитохрому Р450 – CYP3A4, CYP2C19 та CYP1А2. Участь ізоферментів CYP2D6 та CYP2C9 у метаболізмі бортезомібу незначна. Основним шляхом метаболізму є відщеплення атомів бору з утворенням двох метаболітів, які надалі гідроксилюються з утворенням кількох інших метаболітів. Метаболіти бортезомібу не пригнічують 26S-протеасому. Виведення Середній період напіввиведення бортезомібу при багаторазовому введенні становить 40-193 години. Препарат швидше виводиться після першої дози, порівняно з наступними введеннями. Після першого введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній загальний кліренс становить відповідно 102 л/год та 112 л/год, а після наступних введень – відповідно 15-32 л/год. Шляхи виведення бортезомібу у людини не вивчали. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Вплив віку, статі та раси на фармакокінетику бортезомібу не вивчався. Пацієнти з порушеннями функції печінки Легкі порушення функції печінки не впливають на фармакокінетику бортезомібу. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня спостерігається 60% збільшення AUC (площа під кривою "концентрація – час") бортезомібу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня рекомендується зменшення початкової дози бортезомібу та динамічне спостереження. Пацієнти з порушеннями функції нирок Фармакокінетика бортезомібу в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутрішньовенно 2 рази на тиждень у пацієнтів з легкими, середніми або тяжкими порушеннями функції нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі, можна порівняти з фармакокінетикою препарату у пацієнтів з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаБортезоміб - це оборотний інгібітор хімотрипсин-подібної активності 26S-протеасоми клітин ссавців. Протеасома є великим білковим комплексом, який розщеплює білки, кон'юговані з убіквітіном. Убіквітін-протеасомний шлях відіграє ключову роль у регуляції внутрішньоклітинної концентрації деяких білків і, таким чином, підтримує внутрішньоклітинний гомеостаз. Пригнічення активності 26S-протеасоми запобігає селективному протеолізу, що може впливати на багато каскадів реакцій передачі сигналу в клітині. Порушення механізму підтримки гомеостазу може спричинити загибель клітини. У багатьох експериментальних моделях in vivo бортезоміб викликає уповільнення росту пухлини, включаючи множинну мієлому. В експериментах in vitro, ex vivo та на тваринних моделях бортезоміб посилює диференціювання та активність остеобластів та інгібує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою з множинними осередками остеолізу, які отримують терапію бортезомібом.Показання до застосуванняМножинна мієлома, мантійноклітинна лімфома у пацієнтів, які раніше отримували, принаймні, 1 лінію терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бортезомібу, бору та манітолу; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (відсутність досвіду застосування); гострі дифузні інфільтративні захворювання легень; ураження перикарда; одночасне застосування з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій продірявлений). З обережністю: Порушення функції печінки важкого та середнього ступеня; тяжкі порушення функції нирок; судоми або епілепсія в анамнезі; непритомність; діабетична нейропатія в анамнезі; одночасний прийом гіпотензивних препаратів; зневоднення на фоні діареї або блювання; запор; ризик розвитку хронічної серцевої недостатності; одночасний прийом інгібіторів або субстратів ізоферменту CYP3A4, одночасний прийом субстратів ізоферменту CYP2C9, пероральних гіпоглікемічних препаратів.Вагітність та лактаціяЗастосування бортезомібу під час вагітності протипоказане. При необхідності застосування препарату у період лактації грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяСерйозні небажані реакції нечасто спостерігалися під час терапії бортезомібом та включали серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії, гострі дифузні інфільтративні легеневі захворювання. Крім того, в окремих випадках спостерігалася вегетативна нейропатія. Найчастіше під час терапії бортезомібом відзначалися такі небажані реакції: нудота, діарея, запор, блювання, втома, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (в т.ч. сенсорна), головний біль, парестезія, зниження апетиту висип, що оперізує герпес і міалгія. Нижче перераховані небажані побічні ефекти, які були розцінені як імовірно або, можливо, пов'язані із застосуванням бортезомібу. Частота побічних реакцій, які можуть виникати під час терапії, наведена у вигляді наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100) ), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000, включав окремі повідомлення) та невстановленої частоти (частота не може бути підрахована за доступними даними). Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – простий герпес, оперізуючий герпес (в т.ч. дисемінований та офтальмогерпес), пневмонія, грибкові інфекції; нечасто - інфекція, бактеріальні, вірусні інфекції, сепсис (в т.ч. септичний шок), бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт, бактеріємія (в т.ч. стафілококова), ячмінь, грип, запалення асоційовані із застосуванням медичних приладів, інфекції шкіри, інфекції вуха, стафілококові інфекції, зубні інфекції; рідко – менінгіт (в т.ч. бактеріальний), Епштейн-Бар-вірусна інфекція, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, синдром хронічної втоми. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – злоякісні новоутворення, плазмоцитарний лейкоз, карцинома нирки, новоутворення, грибоподібний мікоз, доброякісні новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія; часто - лейкопенія, лімфопенія; нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, коагулопатія, лейкоцитоз, лімфаденопатія. гемолітична анемія; рідко – дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром підвищеної в'язкості крові, порушення з боку тромбоцитів, тромбоцитопенічна пурпура, порушення з боку крові, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація. Порушення з боку імунної системи: нечасто – набряк Квінке, гіперчутливість; рідко – анафілактичний шок, амілоїдоз, реакції з утворенням імунних комплексів (тип III). Порушення з боку ендокринної системи: нечасто – синдром Іценко-Кушинга, гіпертиреоз, порушення секреції антидіуретичного гормону; рідко – гіпотиреоз. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту; часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зміна концентрації глюкози в крові, гіпокальціємія, зміна активності ферментів; нечасто – синдром лізису пухлини, відсутність збільшення маси тіла, гіпомагніємія, гіперфосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпернатріємія, зміна концентрації сечової кислоти, цукровий діабет, затримка рідини; рідко – гіпермагніємія, ацидоз, порушення водно-електролітного балансу, надмірне накопичення рідини, гіпохлоремія, гіповолемія, гіперхлоремія, гіперфосфатемія, порушення обміну речовин, дефіцит вітамінів групи В, дефіцит вітаміну В12, подагра, підвищений апетит, непере. Порушення психіки: часто - розлади та порушення настрою, тривожність, розлади та порушення сну; нечасто – зміни психічного статусу, галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості, збуджений стан; рідко – суїцидальні думки, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія; часто - рухова нейропатія, втрата свідомості (в т.ч. непритомність), запаморочення, спотворення смаку, млявість, біль голови; нечасто - тремор, периферична сенсомоторна нейропатія, дискінезія, порушення рівноваги, втрата пам'яті (викл. деменцію), енцефалопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії, нейротоксичність, судоми, постгерпетична невралгія, розлад мови, синдром "неспокійних ніг", мс уваги, патологічні рефлекси, паросмія; рідко – внутрішньомозковий крововилив, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний), набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, дисбаланс вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепних нервів,параліч, парез, переднепритомний стан, синдром ураження стовбура мозку, порушення мозкового кровообігу, корінцевий синдром, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, когнітивні розлади, розлади рухів, розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія м'язів. Порушення з боку органу зору: часто – набряк очей, порушення зору, кон'юнктивіт; нечасто - крововилив у око, інфекції пек, запалення очей, диплопія, сухість очей, подразнення очей, біль у власних очах, посилена сльозотеча, виділення з очей; рідко – ураження рогівки, екзофтальм, ретиніт, худоба, ураження очей (в т.ч. століття), дакріоаденіт, світлобоязнь, фотопсія, оптична нейропатія, різні ступені порушення зору (до сліпоти). Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго; нечасто – дзвін у вухах, порушення слуху (до глухоти), дискомфорт у ділянці вуха; рідко – кровотеча, вестибулярний нейроніт, ураження вуха. Порушення з боку серця: нечасто – тампонада серця, кардіопульмонарний шок, фібриляція серця (в т.ч. фібриляція передсердь), серцева недостатність (в т.ч. лівого та правого шлуночків), аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття, стенокардія, перикард у тому числі ексудативний перикардит), кардіоміопатія, шлуночкова дисфункція, брадикардія; рідко - тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада, серцево-судинні порушення (в т.ч. кардіогенний шок), аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірует", стенокардія нестабільна, захворювання клапанів серця, коронарна недостатність, останов. Порушення з боку судин: часто – зниження артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, підвищення артеріального тиску; нечасто – інсульт, тромбоз глибоких вен, кровотеча, тромбофлебіт (в т.ч. поверхневий), циркуляторний колапс (в т.ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи, гематома (в т.ч. периренальна), зниження периферичного кровообігу, васкуліт, гіперемія (в т.ч. окулярна); рідко – емболія периферичних судин, лімфедема, блідість, еритроменалгія, вазодилатація, зміна забарвлення вен, венозна недостатність. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, носова кровотеча, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, кашель; нечасто - легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (в т.ч. гострий), легеневе альвеолярне крововилив, бронхоспазм, хронічна обструктивна хвороба легень, гіпоксемія, закладеність дихальних шляхів, гіпоксія, плеврит, дихея; рідко - дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легких, порушення з боку брон, почуття стиснення в горлі, сухість у горлі,підвищена секреція у верхніх дихальних шляхах, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор; часто - кровотеча із шлунково-кишкового тракту (у т.ч. кровотеча слизової оболонки), диспепсія, стоматит, порушення тонусу шлунково-кишкового тракту, біль у ділянці горла та глотки, біль у ділянці живота (у т.ч. шлунково-кишковий біль та біль у селезінці) , Порушення з боку ротової порожнини, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т.ч, хронічний), блювота кров'ю, набряклість губ, обструкція ШКТ (в т.ч. кишкова непрохідність), дискомфорт у животі, виразки слизової оболонки порожнини рота, ентерит, гастрит, кровотеча з ясен, гастроезофа хвороба, коліт (в т.ч, псевдомембранозний коліт), ішемічний коліт, запалення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, дисфагія, синдром подразненого кишечника, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, наліт на мові, порушення моторики шлунково-кишкового тракту,порушення з боку слинних залоз; рідко - гострий панкреатит, перитоніт, набряк язика, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія анального сфінктера, фекалому, виразки та перфорація ШКТ, гіпертрофія ясен, мегаколон, виділення з прямої кишки, поява волди , анальна тріщина, зміна ритму дефекації, прокталгія, порушення випорожнень. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – зміна активності "печінкових" ферментів; нечасто – гепатотоксичність (в т.ч. печінкові порушення), гепатит, холестаз; рідко – печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінкова кровотеча, жовчнокам'яна хвороба. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висипання, свербіж, еритема, сухість шкіри; нечасто - мультиформна еритема, кропив'янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичний шкірний висип, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, дерматит, зміна структури волосся, петехія, екхімоз, ураження шкіри, пурпура, нове пролежні, вугровий висип, пухирі, порушення пігментації шкіри; рідко - реакції з боку шкіри, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, долонно-підошовна еритродизестезія, підшкірні кровотечі, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папула, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, ураження шкіри, неуточнені, ероз, Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – кістково-м'язові болі; часто - м'язові спазми, біль у кінцівках, слабкість м'язів; нечасто - м'язові посмикування, набряки суглобів, артрит, тугорухливість суглобів, міопатія, відчуття тяжкості; рідко – рабдоміоліз, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, кісткові порушення, інфекції та запалення кістково-м'язової та сполучної тканини, синовіальні кісти. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок; нечасто – гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, інфекції сечовивідних шляхів, скарги з боку сечовивідних шляхів, гематурія, затримка сечі, порушення сечовипускання, протеїнурія, азотемія, олігурія, поллакіурія; рідко – подразнення сечового міхура. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – вагінальні кровотечі, біль у геніталіях, еректильна дисфункція; рідко - порушення функції яєчок, простатит, порушення функції молочної залози, болючість придатків яєчок, епідидиміт, біль у ділянці малого тазу, виразка вульви. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: рідко – аплазія, мальформація ШКТ, іхтіоз. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, підвищена стомлюваність, астенія; часто – набряки (в т.ч. периферичні), озноб, біль, дискомфорт; нечасто - погіршення загального фізичного здоров'я, набряк особи, реакції в місці введення, порушення з боку слизових оболонок, біль у ділянці грудей, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація, ускладнення від застосування катетера, зміна відчуття спраги, дискомфорт у ділянці грудей, відчуття зміни температури тіла, біль у місці введення; рідко - смерть (в т.ч. раптова), поліорганна недостатність, кровотеча у місці введення, грижа, порушення процесів загоєння, запалення, флебіт у місці введення, болючість, виразки, дратівливість, некардіальний біль у грудях, біль у місці введення катетера, відчуття стороннього тіла. Лабораторні та інструментальні дані: часто - зниження маси тіла; нечасто – гіпербілірубінемія, зміна білкових показників, збільшення маси тіла, зміна показників крові, підвищення концентрації С-реактивного білка; рідко – зміна вмісту газів у крові, зміни кардіограми (в т.ч. збільшення зубця QT), зміна протромбінового часу, зниження pH шлункового соку, збільшення агрегації тромбоцитів, підвищення концентрації тропоніну I, виявлення вірусів та зміна серології, зміни в аналізі сечі. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: нечасто – падіння, контузії; рідко – трансфузійні реакції, переломи, ригідність, травми обличчя, травми суглобів, опіки, розриви, біль під час процедури, радіаційне ураження. Хірургічні та терапевтичні маніпуляції: рідко – активація макрофагів. Пацієнти з мантійноклітинною лімфомою Показники безпеки бортезомібу у цих пацієнтів подібні до відповідних показників у пацієнтів з множинною мієломою. Значні відмінності між двома групами пацієнтів полягали в тому, що тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, нудота, блювання та пірексія частіше спостерігаються у пацієнтів з множинною мієломою порівняно з пацієнтами з мантійноклітинною лімфомою; а периферична нейропатія, висипання та свербіж - у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою.Взаємодія з лікарськими засобамиУ дослідженнях in vitro та дослідженнях in vivo бортезоміб виявляв властивості слабкого інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного внеску ізоферменту CYP2D6 у метаболізмі бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ізоферменту не очікується зміни загального розподілу препарату. Дослідження лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу в середньому на 35%. Тому слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують одночасно бортезоміб та сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ритонавір). У дослідженні впливу лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19 омепразолом на фармакокінетику бортезомібу не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження впливу лікарської взаємодії з рифампіцином – сильним індуктором ізоферменту CYP3A4 – на фармакокінетику бортезомібу показало зниження середніх значень AUC бортезомібу в середньому на 45%. Тому не рекомендується застосовувати препарат Борамілан разом з сильними індукторами CYP3A4, оскільки ефективність терапії може бути знижена. До індукторів CYP3A4 відносяться рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та звіробій продірявлений. У тому ж дослідженні оцінювали ефект дексаметазону - слабшого індуктора CYP3A4. Виходячи з результатів дослідження, не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження лікарської взаємодії бортезомібу з комбінацією мелфалан-преднізолону показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу на 17%. Ця зміна вважається клінічно незначущою. У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії. При застосуванні бортезомібу у поєднанні з препаратами, які можуть асоціюватися з периферичною нейропатією (такі як аміодарон, противірусні засоби, ізоніазид, нітрофурантоїн або статини) та препаратами, що знижують артеріальний тиск, слід бути обережним.Спосіб застосування та дозиПрепарат Борамілан показаний тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. При внутрішньовенному введенні концентрація розчину має становити 1 мг/мл. При підшкірному введенні концентрація розчину становитиме 2,5 мг/мл. Концентрація розчину повинна розраховуватись дуже ретельно. Чи не вводити інтратекально. При інтратекальному введенні бортезомібу можливі випадки смерті. Монотерапія Борамілан вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно. Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом 2 тижнів (дні 1, 4, 8 та 11) з наступною 10-денною перервою (дні 12-21). Між введенням послідовних доз препарату Борамілан має пройти не менше 72 год. Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3-х та 5-ти циклів лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При тривалості лікування більше 8 циклів Борамілан® можна застосовувати за стандартною схемою або за схемою підтримуючої терапії - щотижня протягом 4-х тижнів (дні 1, 8, 15, 22) з наступним 13-денним періодом відпочинку (дні 23-35) ). Пацієнтам, у яких терапія препаратом Борамілан не дала клінічної відповіді (прогресування або стабілізація захворювання після 2-х або 4-х циклів відповідно), може бути призначена комбінація препарату Борамілан з високими дозами дексаметазону. У цьому випадку з кожною дозою препарату Борамілан® призначається перорально 40 мг дексаметазону: 20 мг на день введення препарату Борамілан® та 20 мг наступного дня після введення препарату Борамілан®. Таким чином, прийом дексаметазону виробляють 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 день, сумарно 160 мг за 3 тижні. Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Борамілан® При розвитку гематологічної токсичності 4-го ступеня або будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня, за винятком нейропатії, лікування препаратом Борамілан слід припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Борамілан можна відновити в дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2) . При появі пов'язаної із застосуванням препарату Борамілан® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. У пацієнтів з тяжкою нейропатією в анамнезі Борамілан® можна застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користування. Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку викликаної препаратом Борамілан® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної або рухової нейропатії Тяжкість периферичної нейропатії Зміна дози та частоти введення 1-й ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функції Доза та режим введення не потребує корекції 1-й ступінь з болем або 2-й ступінь (порушення функції, але не повсякденної активності) Зменшити дозу до 1,0 мг/м2 2-й ступінь з болем або 3-й ступінь (порушення повсякденної активності) Припинити застосування препарату Борамілан до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу препарату Борамілан до 0,7 мг/м2 і зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень. 4-й ступінь (сенсорна нейропатія, що призводить до інвалідності або рухова нейропатія, що загрожує життю або призводить до паралічу) Припинити застосування препарату Бор Пацієнти з порушеннями функції нирок Ступінь порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику препарату Борамілан. Тому для пацієнтів з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно, Борамілан слід вводити після проведення діалізу, т.к. діаліз може знижувати концентрацію препарату у плазмі крові. Пацієнти з порушеннями функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки легко не потрібні зміни початкової дози. Слід призначати дозу, що рекомендується. Пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня слід призначати Борамілан у зменшеній дозі (див. таблицю 2). Таблиця 2. Рекомендовані зміни початкової дози Борамілан® у пацієнтів з порушеннями функції печінки Ступінь тяжкості порушень функції печінки Концентрація білірубіну Активність ACT* Зміна початкової дози Легка ≤1,0х ВДН > ВДН** Не вимагається > 1,0 х - 1,5 х ВДН Будь-яка Не вимагається Середня >1,5х - 3хВГН Будь-яка Потрібно призначати Борамілан у зменшеній дозі 0,7 мг/м2 протягом першого циклу. Слід розглянути можливість збільшення дози до 1,0 мг/м2 або подальше зменшення дози до 0,5 мг/м2 у наступних циклах залежно від переносимості пацієнтом. Важка >3х ВДН Будь-яка *АСТ - аспартатамінотрансфераза ** ВГН – верхня межа норми Комбінована терапія Рекомендована доза Борамілан® вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, що приймаються внутрішньо. Проводять дев'ять 6-тижневих циклів, як показано в таблиці 3. У циклах 1-4 Борамілан® застосовують 2 рази на тиждень (дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32), а в циклах 5-9 - 1 раз на тиждень (дні 1, 8, 22 та 29). Таблиця 3. Рекомендована схема дозування препарату Борамілан®, що застосовується в комбінації з мелфаланом та преднізолоном у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою Борамілан 2 рази на тиждень (цикли 1-4) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Борамілан® (1,3 мг/м2) день 1 - - день 4 день 8 день 11 період відпочинку день 22 день 25 день 29 день 32 період відпочинку Мелфалан (9 мг/м2) + Преднізолон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 - - період відпочинку - - - - період відпочинку Борамілан 1 раз на тиждень (цикли 5-9) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Борамілан® 1,3 мг/м2 день 1 - - - день 8 період відпочинку день 22 день 29 період відпочинку Мелфалан (9 мг/м2) + Преднізолон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 - період відпочинку - - період відпочинку Рекомендації щодо корекції дози при комбінованій терапії Корекція дози та схеми застосування при застосуванні препарату Борамілан разом з мелфаланом та преднізолоном. Перед початком нового циклу лікування: вміст тромбоцитів має бути >70000/мкл; абсолютний вміст нейтрофілів (АСН) > 1000/мкл; негематологічна токсичність повинна знизитись до 1 ступеня або до вихідного рівня. Таблиця 4. Корекції дози при наступних циклах лікування Токсичність Корекція або відстрочення дози Гематологічна токсичність у ході попереднього циклу: Тривала нейтропенія або тромбоцитопенія 4-го ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею У наступному циклі дозу мелфалан слід зменшити на 25%. Зміст тромбоцитів ≤30000/мкл або АСН ≤750/мкл у день введення препарату Борамілан® (крім дня 1) Відкласти введення препарату Борамілан® Декілька відстрочок введення препарату Борамілан® в одному циклі (>3 рази при введенні 2 рази на тиждень або ≥2 рази при введенні 1 рази на тиждень) Дозу препарату Борамілан знижують на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) Негематологічна токсичність ≥ 3-го ступеня Застосування препарату Борамілан відкладають до зниження негематологічної токсичності до 1 ступеня або до вихідного рівня. Після цього лікування препаратом Борамілан можна відновити в дозі, зниженій на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м до 0,7 мг/м2). При розвитку нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії, пов'язаної із застосуванням препарату Борамілан, введення чергової дози відкладають та/або коригують дозу, як описано в таблиці 1. Додаткова інформація про мелфалан і преднізолон наводиться в інструкціях з медичного застосування цих препаратів. Спосіб застосування Борамілан є протипухлинним препаратом. При приготуванні розчину та поводженні з препаратом слід виявляти обережність. Слід дотримуватись відповідних заходів асептики. Рекомендується користуватися рукавичками та іншим захисним одягом для запобігання контакту зі шкірою. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім 0,9% розчину натрію хлориду. Хімічна та фізична стабільність зберігається протягом 8 годин при температурі не вище 25 °С при зберіганні в оригінальному флаконі або шприці при природному висвітленні. З мікробіологічної точки зору, приготовлений розчин повинен бути використаний негайно. Якщо препарат не був використаний негайно, відповідальність за дотримання термінів та умов зберігання після розтину до застосування несе споживач. Приготування розчину для внутрішньовенного введення Вміст флакона з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 2,5 мл 0,9% розчину натрію хлориду, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 3,0 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація розчину для внутрішньовенного введення повинна становити 1 мг/мл. Приготовлений розчин повинен бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин не можна використовувати. Отриманий розчин вводять шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом 3-5 секунд через периферичний або центральний катетер венозний, який потім промивають 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Приготування розчину для підшкірного введення Вміст флакона з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 1,0 мл 0,9% розчину натрію хлориду, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 1,2 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація підготовленого розчину для підшкірного введення повинна становити 2,5 мг/мл. Приготовлений розчин повинен бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин не можна використовувати. Отриманий розчин вводять підшкірно в область стегна (праве та ліве) або область живота (праворуч або ліворуч). Необхідно постійно міняти місце введення препарату. Кожна наступна ін'єкція повинна вводитись на відстані як мінімум 2,5 см від місця попередньої ін'єкції. Не можна вводити препарат у чутливі області, пошкоджені області (почервоніння, синці), а також у ділянці, де введення голки утруднене. У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірного введення препарату Борамілан® можна використовувати менш концентрований розчин для підшкірного введення (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл; для цього вміст флакону з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 2,5 мл 0 ,9% розчину хлориду натрію, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 3,0 мл 0,9% розчину хлориду натрію) або перейти на внутрішньовенне введення препарату Борамілан®.ПередозуванняПередозування, що перевищує рекомендовану дозу більш ніж у 2 рази, супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією зі смертельним наслідком. Специфічний антидот до бортезомібу не відомий. При передозуванні слід контролювати показники життєвих функцій пацієнта та проводити відповідну терапію для підтримання артеріального тиску (інфузійна терапія, судинозвужувальні та/або інотропні препарати) та температури тіла.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Борамілан слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Лікарський препарат Борамілан® призначений тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. Чи не вводити інтратекально. При ненавмисному введенні бортезомібу інтратекально було зафіксовано випадки смерті. До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Тромбоцитопенія Найчастіше при терапії бортезомібом спостерігається минуща тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів зазвичай спостерігається на 11-й день циклу. Циклова періодичність зменшення та збільшення кількості тромбоцитів спостерігається протягом усіх 8 циклів при застосуванні препарату 2 рази на тиждень, таким чином немає даних, що підтверджують наростаючу тромбоцитопенію. При зниженні кількості тромбоцитів Шлунково-кишкові порушення З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних препаратів. У разі виникнення діареї призначають протидіарейні лікарські препарати. Для запобігання або лікування зневоднення пацієнтам необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс. Повідомлялося про випадки розвитку кишкової непрохідності (нечасто). Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) Про дуже рідкісні випадки розвитку вірусної інфекції Джона Каннінгема невідомої етіології, що призводила до прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії та смерті, повідомлялося у пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом. Пацієнти з діагнозом ПМЛ отримували імуносупресивну терапію до або одночасно із застосуванням бортезомібу. У більшості випадків ПМЛ було діагностовано протягом 12 місяців з моменту введення першої дози бортезомібу. Пацієнтів необхідно спостерігати на регулярній основі щодо виникнення або погіршення неврологічних симптомів або ознак, які можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ пацієнта необхідно направити до фахівця у галузі ПМЛ та вжити відповідних діагностичних заходів. Слід припинити застосування препарату Борамілан у разі діагностування ПМЛ. Периферична нейропатія У разі виникнення нейропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом. При появі нових або посиленні наявних симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення препарату Борамілан. Пацієнти повинні бути під постійним наглядом у зв'язку з можливістю виникнення симптомів нейропатії (відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, відчуття дискомфорту, невропатичний біль або слабкість). Частота виникнення нейропатії при підшкірному введенні бортезомібу нижче, ніж при внутрішньовенному введенні. Ранній та регулярний моніторинг на наявність симптомів нейропатії з неврологічною оцінкою повинен проводитися у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Борамілан у комбінації з препаратами, здатними викликати нейропатію (наприклад, талідомід). При цьому слід розглянути можливість зниження дози або припинення лікування. Судоми У пацієнтів з відсутністю судом чи епілепсії в анамнезі описані нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори ризику судом, потрібна особлива обережність. Ортостатична гіпотензія Терапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкою або середньою тяжкістю і може спостерігатися в ході лікування. Рідко спостерігалися короткочасні втрати свідомості. У пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність, діабетичну нейропатію, які отримують гіпотензивні препарати, а також у пацієнтів з зневодненням на фоні діареї або блювання слід дотримуватися обережності. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі запаморочення, почуття "легкості в голові" або непритомності. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Серцева недостатність При застосуванні бортезомібу описано розвиток або посилення наявної хронічної серцевої недостатності. До розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може призводити затримка рідини. Пацієнти з факторами ризику або із захворюваннями серця в анамнезі повинні піддаватися ретельному спостереженню. Печінкова недостатність Описано випадки виникнення гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які на тлі терапії бортезомібом одночасно приймали як супутнє лікування інші препарати. Такі ознаки порушення функції печінки, як збільшення активності печінкових ферментів, гіпербілірубінемія або гепатит зазвичай проходили при відміні бортезомібу. Дані щодо стану цих пацієнтів після відновлення терапії бортезомібом обмежені. Пацієнтам з симптомами порушення функції печінки слід призначати Борамілан у нижчих початкових дозах і проводити моніторинг на предмет виникнення токсичності, оскільки бортезоміб метаболізується печінковими ферментами і його концентрація може збільшитися при порушенні функції печінки середнього та важкого ступенів (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, відзначався синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії - рідкісне, оборотне неврологічне порушення, яке може супроводжуватися судомами, підвищенням артеріального тиску, головним болем, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими візуальними та невр. Для підтвердження діагнозу проводиться магнітно-резонансна томографія мозку. При розвитку синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії слід припинити застосування препарату Борамілан. Безпека відновлення терапії бортезомібом після раніше виявленого синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії невідома. Реактивація вірусу Herpes zoster Слід розглянути можливість проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом. У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, мелфаланом та преднізолоном, частота реактивації вірусу Herpes zoster була більшою порівняно з пацієнтами, які отримують терапію мелфаланом та преднізолоном (14% та 4% відповідно). Проведення противірусної профілактики достовірно знижує частоту реактивації вірусу Herpes zoster. Порушення функції легень У поодиноких випадках при застосуванні бортезомібу спостерігаються гострі дифузні інфільтративні захворювання легень невідомої етіології, такі як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності. Деякі з цих станів призвели до смерті. У разі появи симптомів розладу функції легень або погіршення наявних симптомів необхідно відразу ж провести діагностику та призначити пацієнтам відповідне лікування. Схема лікування з одночасним введенням високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендується, т.к. описані випадки смерті від гострого респіраторного дистрес-синдрому на початку курсу терапії при введенні високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин з даунорубіцином та бортезомібом для лікування рецидивуючої гострої мієлоїї. Синдром лізису пухлини У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти та креатиніну у плазмі крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне питво, при необхідності – алопуринол та залужування сечі. При застосуванні бортезомібу у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати концентрацію глюкози в крові та за необхідності провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів. У період лікування бортезоміб будь-якого зі статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. При роботі з препаратом Борамілан слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами. Реакції імунокомплексного типу Реакції імунокомплексного типу, такі як сироваткова хвороба, поліартрит із висипом, проліферативний гломерулонефрит були зареєстровані нечасто. Слід припинити застосування бортезомібу у разі серйозних реакцій. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату, такі як запаморочення, непритомність, зорові розлади та інші небажані реакції можуть негативно впливати на здатність до керування автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи зазначених симптомів під час лікування препаратом Борамілан. При виникненні цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії, що містить 3,75 мг бусереліну.Опис лікарської формиДозування 3,75 мг – 1 ін'єкція. Ліофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) аналог.Показання до застосуванняГормонозалежний рак передміхурової залози; Рак молочної залози; Ендометріоз (перед- та післяопераційний періоди); Міома матки; Гіперпластичні процеси ендометрію; Лікування безпліддя (при проведенні програми екстракорпорального запліднення (ЕКО)).Протипоказання до застосуванняВагітність; Період лактації; Підвищена чутливість до компонентів препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування препарату "Бусерелін-лонг" з препаратами, що містять статеві гормони (наприклад, в режимі індукції овуляції), може сприяти виникненню синдрому гіперстимуляції яєчників. При одночасному застосуванні Бусерелін-лонг може знижувати ефективність гіпоглікемічних засобів.Спосіб застосування та дозиПри гормонозалежному раку передміхурової залози Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово (в/м) кожні 4 тижні. При лікуванні ендометріозу, гіперпластичних процесів ендометрію препарат вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування – 4-6 місяців. При лікуванні міоми матки Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування перед операцією 3 місяці, в інших випадках - 6 місяців; При лікуванні безпліддя методом екстракорпорального запліднення (ЕКО) Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово одноразово на початку фолікулінової (на 2-й день менструального циклу) або в середині лютеїнової фази (21 - 24 дн). менструального циклу, що передує стимуляції. Після блокади гіпофізарної функції, підтвердженої зниженням концентрації естрогенів у сироватці крові не менше, ніж на 50 % від вихідного рівня (зазвичай визначається через 12 - 15 днів після ін'єкції Бусерелін-лонг), за відсутності кіст яєчника (за даними УЗД), товщиною ендометрію більше 5 мм, починається стимуляція суперовуляції гонадотропними гормонами під ультразвуковим моніторингом та контролем рівня естрадіолу у сироватці кровіУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії, що містить 3,75 мг бусереліну.Опис лікарської формиДозування 3,75 мг – 1 ін'єкція. Ліофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) аналог.Показання до застосуванняГормонозалежний рак передміхурової залози; Рак молочної залози; Ендометріоз (перед- та післяопераційний періоди); Міома матки; Гіперпластичні процеси ендометрію; Лікування безпліддя (при проведенні програми екстракорпорального запліднення (ЕКО)).Протипоказання до застосуванняВагітність; Період лактації; Підвищена чутливість до компонентів препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування препарату "Бусерелін-лонг" з препаратами, що містять статеві гормони (наприклад, в режимі індукції овуляції), може сприяти виникненню синдрому гіперстимуляції яєчників. При одночасному застосуванні Бусерелін-лонг може знижувати ефективність гіпоглікемічних засобів.Спосіб застосування та дозиПри гормонозалежному раку передміхурової залози Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово (в/м) кожні 4 тижні. При лікуванні ендометріозу, гіперпластичних процесів ендометрію препарат вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування – 4-6 місяців. При лікуванні міоми матки Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування перед операцією 3 місяці, в інших випадках - 6 місяців; При лікуванні безпліддя методом екстракорпорального запліднення (ЕКО) Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово одноразово на початку фолікулінової (на 2-й день менструального циклу) або в середині лютеїнової фази (21 - 24 дн). менструального циклу, що передує стимуляції. Після блокади гіпофізарної функції, підтвердженої зниженням концентрації естрогенів у сироватці крові не менше, ніж на 50 % від вихідного рівня (зазвичай визначається через 12 - 15 днів після ін'єкції Бусерелін-лонг), за відсутності кіст яєчника (за даними УЗД), товщиною ендометрію більше 5 мм, починається стимуляція суперовуляції гонадотропними гормонами під ультразвуковим моніторингом та контролем рівня естрадіолу у сироватці кровіУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаСпрей - 75 мкл: Активні речовини: Бусереліну ацетат – 157,5 мкг (у перерахунку на бусерелін 150 мкг); Допоміжні речовини: Бензалконію хлорид – 7,5 мкг; Вода для ін'єкцій – до 75 мкл. По 17,5 мл (номінальна кількість не менше 187 доз) препарату у флакони темного скла, закупорені кришками пластмасовими нагвинчуються з кільцем контролю першого розтину. По 1 флакону в комплекті з дозуючою пластмасовою пробкою-помпою та інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиБезпрозора рідина без сторонніх включень.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, гонадотропін-рилізинг гормону аналог (ГнРГ).ФармакокінетикаПри інтраназальному застосуванні бусерелін повністю всмоктується через слизову оболонку носа. Період напіввиведення становить близько 3 год. У незначній кількості препарат виділяється з грудним молоком.ФармакодинамікаБусерелін - синтетичний аналог ендогенного гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ). Конкурентно зв'язується з рецепторами клітин передньої частки гіпофізу та викликає короткочасне підвищення рівня статевих гормонів у плазмі крові. Подальше застосування лікувальних доз препарату (в середньому через 12-14 днів) призводить до повної блокади гонадотропної функції гіпофізу та знижує виділення лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). В результаті спостерігається пригнічення синтезу статевих гормонів у яєчнику та зниження концентрації естрадіолу (Е2) у плазмі крові до постклімактеричних значень.Показання до застосуванняГормонозалежна патологія репродуктивної системи, зумовлена ​​абсолютною або відносною гіперестрогенією: ендометріоз (перед- та післяопераційний періоди); міома матки; гіперпластичні процеси ендометрію; лікування безпліддя (під час проведення програми екстракорпорального запліднення (ЕКЗ)).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату; вагітність; лактація. З обережністю застосовувати при артеріальній гіпертензії, цукровому діабеті, депресії.Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяАлергічні реакції: кропив'янка, гіперемія шкіри, свербіж шкіри, дуже рідко - анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк. З боку ЦНС: запаморочення, біль голови, часта зміна настрою, порушення сну, нервозність, втома, зниження пам'яті та здатність до концентрації уваги, депресія. З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, підвищення артеріального тиску (у хворих з артеріальною гіпертонією). З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, запор, порушення апетиту, спрага. Інші: біль унизу живота, сухість піхви, зниження лібідо; рідко – менструальноподібна кровотеча (як правило, протягом перших тижнів лікування); у поодиноких випадках – носові кровотечі; тромбоемболія легеневої артерії; набряки в області кісточок та стоп; біль у спині, суглобах. З боку лабораторних показників: зниження толерантності до глюкози; гіперглікемія; зміни у ліпідному спектрі; збільшення активності сироваткових трансаміназ, гіпербілірубінемія; тромбоцитопенія або лейкопенія. Місцеві реакції - подразнення слизової оболонки носа, сухість та біль у носі.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування препарату "Бусерелін ФСінтез" з препаратами, що містять статеві гормони (наприклад, у режимі індукції овуляції), може сприяти виникненню синдрому гіперстимуляції яєчників. При цукровому діабеті 1 та 2 типу Бусерелін ФСінтез може знижувати ефективність гіпоглікемічних засобів.Спосіб застосування та дозиРазова доза препарату при натисканні помпи становить 150 мкг. Зі скляного флакона з препаратом зняти пластмасову кришку, що нагвинчується (при цьому має бути клацання контролю першого розкриття) і нагвинтити дозуючу пластмасову пробку-помпу. Притримуючи пальцями широкий обідок пробки-помпи, зняти захисний ковпачок. Направити флакон з розчином вертикально вгору і 3-5 разів різко натиснути на обідок для пробного випуску розчину повітря (це необхідно для заповнення розпилювальної головки лікарською сумішшю). Препарат готовий до застосування. Бусерелін ФСинтез вводять у носові ходи після їхнього очищення. При лікуванні ендометріозу, міоми матки, гіперпластичних процесів ендометрію: Добова доза препарату "Бусерелін ФСинтез" 900 мкг на добу. Добову дозу препарату вводять рівними порціями по одному впорскування (150 мкг) у кожну ніздрю 3 десь у день через рівні проміжки часу (8 годин) вранці, вдень і ввечері. Лікування бусереліном слід починати в перший або другий день менструального циклу, введення препарату безперервне протягом всього курсу лікування. Курс лікування 4-6 місяців. При лікуванні безплідності методом екстракорпорального запліднення (ЕКЗ): Добова доза препарату "Бусерелін ФСинтез" 600 мкг. Препарат вводиться інтраназально за одним упорскуванням (150 мкг) в одну ніздрю 4 рази на добу через рівні проміжки часу. Препарат вводиться із середини лютеїнової фази менструального циклу (з 21-24 дня циклу) до дня введення овуляторної дози хоріонічного гонадотропіну. На цьому фоні при досягненні блокади синтезу естрадіолу (Е2) з 2-5 дня менструальноподібної кровотечі за стандартними схемами здійснюється стимуляція препаратами гонадотропінів. При вираженій блокаді репродуктивної системи та "слабкій" відповіді яєчників на стимуляцію овуляції препаратами гонадотропінів добову дозу препарату "Бусерелін ФСінтез" слід зменшити до 2-х впорскування на день або збільшувати дозу гонадотропінів. Повторний курс лікування проводиться лише за призначенням лікаря та після медичного. обстеження під динамічним контролем гормонального профілю та ультразвуковим моніторингом.ПередозуванняВ даний час про випадки передозування препаратом не повідомлялося.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо початку лікування Бусереліном ФСинтез рекомендується виключити вагітність та припинити прийом гормональних контрацептивів, проте протягом перших двох місяців застосування препарату необхідно застосовувати інші (негормональні) методи контрацепції. У період лікування препаратом пацієнтки з будь-якою формою депресії повинні перебувати під наглядом лікаря. Застосування препарату "Бусерелін ФСинтез" перед хірургічним лікуванням при ендометріозі зменшує розміри патологічних вогнищ, їх кровопостачання, запальні прояви і, отже, скорочує час операції, а післяопераційна терапія покращує результати, знижуючи частоту післяопераційних рецидивів та зменшуючи утворення. Повторний курс лікування слід розпочинати лише після ретельної оцінки співвідношення очікуваної користі та потенційного ризику. Індукцію овуляції слід проводити під суворим медичним наглядом. У початковій стадії лікування препаратом можливий розвиток кісти яєчника. У пацієнток, які мають контактні лінзи, можлива поява ознак подразнення очей. Враховуючи інтраназальний спосіб застосування, можливе подразнення слизової оболонки носа, іноді носова кровотеча. Препарат можна застосовувати при риніті, проте перед його застосуванням слід очистити носові ходи. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Слід бути обережними при призначенні препарату пацієнткам при керуванні автотранспортом та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психічних та рухових реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозування: 100 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування розчину для внутрішньовенного введення Упакування: фл. Производитель: ЛЭНС-Фарм ООО Завод-производитель: ЛЭНС(Россия) Действующее вещество: Дакарбазин. .

Дозування: 200 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування розчину для внутрішньовенного введення Упакування: фл. Виробник: ЛЕНС-фарм ТОВ Завод-виробник: ЛЕНС(Росія) Действующее вещество: Дакарбазин. .

Дозування: 500 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування розчину для внутрішньовенного введення Упакування: фл. Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Медак(Німеччина) Діюча речовина: Дакарбазін. .

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення - 1 фл: даунорубіцину гідрохлорид - 20 мг. Флакон 20мг. у картонній пачці.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб із групи антрациклінових антибіотиків, що продукується Streptomyces coeruleorubidis. Цитотоксична дія обумовлена ​​здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК та білків. Механізм дії заснований на інтеркаляції антрацикліну між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає її "розвертанню" для подальшої реплікації.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення швидко розподіляється в організмі, особливо в нирках, селезінці, печінці, серці. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці з утворенням активного метаболіту даунорубіцинолу. T1/2 у початковій фазі становить 45 хв; у кінцевій фазі – для даунорубіцину 18.5 год, для даунорубіцинолу 26.7 год, для інших метаболітів 55 год. Виводиться нирками та з жовчю.Показання до застосуванняГострий лейкоз, лімфогранулематоз, хоріонепітеліома матки, нейробластома, пухлина Юінга, пухлина Вільмса, неходжкінські лімфоми.Протипоказання до застосуванняЛейкопенія (число лейкоцитів нижче 4000/мкл), тромбоцитопенія (число тромбоцитів нижче 120 000/мкл), хронічна серцева недостатність у стадії декомпенсації, виражені порушення функції печінки та/або нирок, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої вагітності. чутливість до даунорубіцину.Вагітність та лактаціяЧастота кардіотоксичних побічних ефектів у дітей зростає, якщо сумарна курсова доза даунорубіцину перевищує 300 мг/м2. Порушення скоротливості міокарда, симптоми хронічної серцевої недостатності та інші кардіотоксичні ефекти даунорубіцину в дітей віком можуть проявитися через кілька місяців і навіть років після закінчення лікування, тому контроль функціонального стану серцево-судинної системи слід здійснювати тривало. Даунорубіцин протипоказаний при вагітності. У разі необхідності застосування у період лактації слід припинити грудне вигодовування. Жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії даунорубіцином. В експериментальних дослідженнях встановлено тератогенну, ембріотоксичну дію даунорубіцину.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія. З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, стоматит. Серцево-судинна система: серцева недостатність, аритмії; рідко – міокардит, перикардит. З боку репродуктивної системи: аменорея, азооспермія. Інші: алопеція, алергічні реакції, біль голови. Місцеві реакції: біль у місці введення, некроз тканини (при порушенні техніки введення).Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлотоксичну дію, можливе посилення токсичних ефектів. При застосуванні з циклофосфамідом або доксорубіцином збільшується ризик розвитку кардіотоксичності. При сумісному застосуванні з метотрексатом (або іншими препаратами з гепатотоксичною дією) збільшується ймовірність виникнення гепатотоксичності. Застосування даунорубіцину з урикозуричними препаратами збільшує ризик розвитку нефропатії.Спосіб застосування та дозиСпосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежать від форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування і режиму дозування. Встановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують у пацієнтів з порушеннями функції нирок та/або печінки, із захворюваннями серця (в т.ч. в анамнезі), подагрою або нефролітіазом (в т.ч. в анамнезі), а також у хворих, які отримували або одержують в даний час час комбіновану хіміотерапію іншими протипухлинними препаратами, що мають мієлотоксичну дію, або курс променевої терапії. Не рекомендують застосування даунорубіцину у пацієнтів з вітряною віспою (в т.ч. перехворіли або після контакту з хворими), з оперізуючим герпесом або іншими гострими інфекційними захворюваннями. Перед початком та під час лікування необхідні контроль картини периферичної крові, функціонального стану нирок, печінки, рентгенографія грудної клітки, ЕКГ, ехокардіографія, визначення величини ударного об'єму серця. Частота кардіотоксичних побічних ефектів зростає, якщо сумарна курсова доза даунорубіцину перевищує 400 мг/м2 у дорослих та 300 мг/м2 у дітей. Порушення скоротливості міокарда, симптоми хронічної серцевої недостатності та інші кардіотоксичні ефекти даунорубіцину можуть проявитися через кілька місяців і навіть років після закінчення лікування (особливо у дітей), тому контроль функціонального стану серцево-судинної системи слід здійснювати тривалий час. Не рекомендується проводити вакцинацію пацієнта або членів його сім'ї. Не рекомендують застосовувати даунорубіцин у пацієнтів, які раніше отримали повні кумулятивні дози доксорубіцину. Якщо отримана курсова доза доксорубіцину нижча за кумулятивну, то загальна доза даунорубіцину та доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг/м2. У перші кілька днів застосування даунорубіцину можливе забарвлення сечі у червоний колір.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активний компонент: трипторелін памоат (у перерахунку на трипторелін 11,25 мг); Допоміжні компоненти: сополімер DL-молочної та гліколевої кислот 250,0 мг; манітол 85,0 мг; кармелозу натрію (натрій карбоксиметилцелюлоза) 30,0 мг; Полісорбат-80 2,0 мг. Розчинник - 1 амп. Маннітол 16,0 мг; вода для ін'єкцій до 2000 мг. * З урахуванням особливостей лікарської форми в препараті закладено надлишок активного компонента для забезпечення ефективної дози. По 11,25 мг триптореліну у флакон із злегка затемненого скла, закупорений гумовою пробкою під алюмінієвою обкаткою з отвором для голки в центрі та закритий захисною пластмасовою кришкою контролю першого розтину. По 2 мл розчинника в ампулу із безбарвного гідролітичного скла типу I. Один порожній стерильний одноразовий поліпропіленовий шприц місткістю 3 мл, одна одноразова голка розміром 0,90 х 38 мм з жовтим наконечником без захисного пристрою, одна одноразова голка для внутрішньом'язової ін'єкції розміром 0,90 х 38 мм з жовтим наконечником голка для підшкірної ін'єкції розміром 0,90 х 25 мм із жовтим наконечником та із захисним пристроєм у блістерну упаковку з ПВХ та ламінованого паперу. Один флакон з препаратом, одну ампулу з розчинником, одну блістерну упаковку зі шприцем і трьома голками поміщають у картонну пачку разом з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиЛіофілізат: Ліофілізат білого або злегка жовтуватого кольору, що диспергується в розчиннику, що додається, з утворенням суспензії білого або злегка жовтуватого кольору. Розчинник: безбарвний прозорий розчин.Фармакотерапевтична групаАнтигонадотропний.ФармакокінетикаДиферелін® 0,1 мг Після п/к ін'єкції здоровим дорослим добровольцям у дозі 0,1 мг трипторелін швидко всмоктується (час досягнення Cmax - (0,63±0,26) год з піком концентрації в плазмі, що становить (1,85±0,23) нг /мл). T1/2 становить (7,6±1,6) год, через 3-4 години закінчується фаза розподілу. Загальний плазмовий кліренс - (161±28) мл/хв. Об'єм розподілу - (1562±158) мл/кг. Диферелін® 3,75 мг Після внутрішньом'язового введення пролонгованої форми препарату настає початкова стадія швидкого вивільнення лікарської речовини з наступною фазою постійного вивільнення триптореліну. Cmax становить (0,32±0,12) нг/мл. Середня кількість триптореліну, що постійно вивільняється, становить (46,6±7,1) мкг/день. Біодоступність препарату становить близько 53% за 1 місяць. Диферелін® 11,25 мг При внутрішньом'язовому введенні Дифереліну в дозі 11,25 мг Cmax триптореліну в плазмі крові (у чоловіків та жінок) визначається приблизно через 3 години після ін'єкції. Після фази зниження концентрації, що триває протягом першого місяця, до 90-го дня концентрація циркулюючого триптореліну залишається постійною (приблизно 0,04–0,05 нг/мл – при лікуванні ендометріозу та близько 0,1 нг/мл – при лікуванні раку простати ).ФармакодинамікаТрипторелін є синтетичним декапептидом, аналогом природного гонадотропін-рилізинг гормону, що вивільняє гонадотропін. Диферелін® 0,1 мг Дослідження на тваринах та клінічні дослідження показали, що після початкового періоду стимуляції тривале застосування Дифереліну® 0,1 мг пригнічує секрецію гонадотропінів з подальшим пригніченням функції яєчників. Постійне застосування Дифереліну 0,1 мг пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ та ЛГ). Пригнічення проміжних ендогенних піків ЛГ дозволяє підвищити якість фолікулогенезу, збільшуючи кількість фолікулів, що дозрівають, і, як наслідок, підвищити ймовірність вагітності за цикл. Диферелін® 3,75 мг Після короткого початкового періоду стимуляції гонадотропної функції гіпофізу трипторелін пригнічує секрецію гонадотропінів та, відповідно, функцію яєчок та яєчників. Постійне застосування препарату пригнічує секрецію естрогенів яєчниками до стану менопаузи, а також знижує секрецію тестостерону, концентрація якого може досягати показників, що спостерігаються після хірургічної кастрації. іферелін® 11,25 мг У початковому періоді застосування Диферелін® 11,25 мг тимчасово підвищує концентрацію ЛГ та ФСГ у крові, відповідно підвищується концентрація тестостерону у чоловіків та естрадіолу у жінок. Тривале лікування знижує концентрацію ЛГ та ФСГ, що призводить до зменшення показників тестостерону (до рівнів, що відповідають станом після тестикулектомії) та естрадіолу (до рівнів, відповідних стану постоваріоектомії) приблизно до 20-го дня після першої ін'єкції. запровадження препарату. Тривале лікування триптореліном пригнічує секрецію естрадіолу у жінок і таким чином перешкоджає розвитку ендометріоїдних ектопій.Показання до застосуванняДиферелін® 0,1 мг Жіноча безплідність. Проведення стимуляції яєчників спільно з гонадотропінами (людським менопаузним, людським хоріонічним), ФСГ у програмах екстракорпорального запліднення та перенесення ембріона, а також інших допоміжних репродуктивних технологій. Диферелін® 3,75 мг рак передміхурової залози; передчасне статеве дозрівання; генітальний та екстрагенітальний ендометріоз; фіброміома матки (перед оперативним втручанням); жіноча безплідність (у програмі екстракорпорального запліднення). Диферелін® 11,25 мг рак передміхурової залози з метастазами; генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (I–IV стадій).Протипоказання до застосуванняЗагальне для всіх дозувань: гіперчутливість; вагітність; годування грудьми. Диферелін® 11,25 мг (додатково): гормононезалежний рак передміхурової залози; стан після попередньої хірургічної тестикулектомії. Диферелін® 3,75; 11,25 мг (додатково): З обережністю – при остеопорозі. Диферелін® 11,25 мг (додатково): З обережністю – у жінок із синдромом полікістозних яєчників.Вагітність та лактаціяВ даний час аналоги гонадотропін-рилізинг гормону використовуються в комбінації з гонадотропінами для стимуляції овуляції та вагітності. Вагітність є протипоказанням для застосування препарату. Однак практика показала, що після овуляції, стимульованої в попередньому циклі, деякі жінки вагітніли без стимуляції і продовжували подальший курс стимуляції овуляції. Сумарні дані: досліди на тваринах показали, що препарат не має тератогенного ефекту. Отже, очікується розвитку вроджених аномалій в людини під час використання даного препарату, т.к. 2 якісно виконані дослідження на тваринах не виявили його тератогенного ефекту. Результати проведених клінічних досліджень за участю невеликої кількості вагітних жінок з використанням аналогу гонадотропін-рилізингу гормону показали відсутність вад розвитку плода або фетотоксичності. Тим не менш, необхідно подальше вивчення наслідків впливу препарату на вагітність. Оскільки відсутні дані про проникнення препарату в грудне молоко і його можливі ефекти на дитину, що годується груддю, не слід проводити лікування в період годування груддю.Побічна діяСпільне для всіх дозувань На початку лікування. При лікуванні безпліддя поєднання із гонадотропінами може призвести до гіперстимуляції яєчників. У цьому випадку відзначається збільшення розмірів яєчників, біль у животі. Під час лікування. Найчастіше зустрічаються такі побічні явища, як: раптові припливи, сухість піхви, зниження лібідо та диспареунія, пов'язані з гіпофізарно-яєчниковою блокадою. Тривале застосування аналогів гонадотропін-рилізинг гормону може призвести до демінералізації кісток, ризику розвитку остеопорозу (зазначена побічна дія не спостерігалась при короткочасному застосуванні Дифереліну® 0,1 мг). Алергічні реакції: кропив'янка, висипання, свербіж, рідко — набряк Квінке. У поодиноких випадках – нудота, блювання, збільшення маси тіла, підвищення артеріального тиску, емоційна лабільність, порушення зору, біль у місці введення ін'єкції. Вкрай рідко – головний біль, суглобові та м'язові болі. Диферелін® 3,75 мг додатково У чоловіків – зниження потенції. На початку лікування хворі на рак передміхурової залози можуть відчувати тимчасове посилення болю в кістках, уражених метастазами (лікування симптоматичне). В окремих випадках відзначаються непрохідність сечоводів та симптоми, пов'язані з компресією метастазами спинного мозку (проходять через 1-2 тижні). Також у цей період може спостерігатись тимчасове підвищення активності кислої фосфатази у плазмі крові. При лікуванні передчасного статевого дозрівання у дівчат можуть спостерігатися кров'яні виділення з піхви. Тривале застосування препарату може спричинити гіпогонадотропну аменорею. Після припинення лікування функція яєчників відновлюється і овуляція відбувається в середньому на 58 день після останньої ін'єкції препарату. Перша менструація настає на 70-й день після останньої ін'єкції Дифереліну. Це необхідно враховувати у плануванні контрацепції. Диферелін 11,25 мг додатково У чоловіків На початку лікування. Дизуричні порушення (утруднення сечовипускання, неповне випорожнення сечового міхура, болючість), болі в кістках, пов'язані з метастазами та компресією метастазами спинного мозку, які можуть посилюватись через тимчасове збільшення вмісту тестостерону в плазмі крові на початку лікування. Ці симптоми проходять через 1-2 тижні. Також у цей період може спостерігатись тимчасове підвищення активності печінкових ферментів у плазмі крові. Під час лікування: припливи крові до обличчя, зниження лібідо, гінекомастія, імпотенція, що пов'язано із зменшенням вмісту тестостерону у плазмі крові. У жінок На початку лікування. Симптоми, пов'язані з ендометріозом (тазові болі, дисменорея), які можуть посилюватися у зв'язку з початковим тимчасовим збільшенням концентрації естрадіолу в плазмі крові та зникають через 1–2 тижні. Через місяць після першої ін'єкції може виникнути метрорагія. У чоловіків та жінок: Порушення настрою, дратівливість, депресія, втома, порушення сну, збільшення маси тіла, профузний піт, парестезії, погіршення зору, гарячковий стан.Взаємодія з лікарськими засобамиЧи не описані.Спосіб застосування та дозиДиферелін 0,1 мг. П/к. Короткий протокол. Починаючи з 2-го дня циклу (одночасно починаючи стимуляцію яєчників), закінчують лікування за 1 день до запланованого введення людського хоріонічного гонадотропіну. Курс лікування становить 10-12 днів. Довгий протокол. Щоденні підшкірні ін'єкції Дифереліну 0,1 мг починають з 2-го дня циклу. При десенсибілізації гіпофізу (Е2 Правила приготування розчину. Безпосередньо перед ін'єкцією перенести розчинник у флакон із ліофілізатом. Збовтати до повного розчинення. Використані голки мають бути поміщені у виділений для гострих предметів контейнер. Диферелін ® 3,75 мг. В/м. Рак передміхурової залози. Диферелін® вводиться у дозі 3,75 мг кожні 4 тижні, тривало. Передчасне статеве дозрівання. Дітям з масою тіла понад 20 кг – 3,75 мг кожні 28 днів; дітям з масою тіла менше 20 кг – 1,875 мг кожні 28 днів. Ендометріоз. Препарат повинен бути введений у перші 5 днів менструального циклу – у дозі 3,75 мг кожні 4 тижні. Тривалість терапії – не більше 6 міс. Жіноча безплідність. Диферелін повинен бути введений на другий день циклу в дозі 3,75 мг. Зв'язок із гонадотропінами повинен контролюватись після десенсибілізації гіпофізу (концентрація естрогенів у плазмі крові менше 50 пкг/мл зазвичай визначається через 15 днів після ін'єкції Дифереліну®). Фіброміома матки. Препарат має бути введений у перші 5 днів менструального циклу. Введення Дифереліну повинно проводитися кожні 4 тижні в дозі 3,75 мг. Тривалість курсу лікування – 3 місяці (для пацієнток, які готуються до операції). Диферелін ® 11,25 мг. В/м Рак передміхурової залози. Диферелін® вводиться у дозі 11,25 мг кожні 3 місяці. Ендометріоз. Диферелін® вводиться у дозі 11,25 мг кожні 3 місяці. Лікування необхідно розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування залежить від ступеня тяжкості ендометріозу та спостерігається клінічної картини (функціональних та анатомічних змін) на фоні терапії. Як правило, лікування проводиться протягом 3-6 місяців. Не рекомендується проводити повторний курс лікування триптореліном або гонадотропін-рилізинг гормоном. Диферелін ® 3,75 мг. В/м. Правила приготування суспензії Розчинення ліофілізату в розчиннику, що додається, повинно проводитися безпосередньо перед введенням. Перемішувати вміст флакона слід обережно до отримання однорідної суспензії. Про випадки здійснення неповної ін'єкції, що призводять до втрати більшої кількості суспензії, ніж зазвичай залишається в шприці для ін'єкції, необхідно повідомити лікаря. Введення має здійснюватися у суворій відповідності до інструкції. Обробити місце ін'єкції серветкою зі спиртом. Зняти ковпачок із голки з рожевою насадкою та приєднати її до шприца. Набрати в шприц весь розчинник із ампули. Видалити пластикову кришку із флакону з ліофілізатом. Ввести голку крізь пробку з хлорбутилкаучуку та перенести розчинник у флакон. Потягнути голку так, щоб вона залишалася у флаконі, але не торкалася суспензії. Обережно збовтати вміст до отримання однорідної суспензії, не перевертаючи флакон. Не перевертаючи флакон, набрати у шприц усю суспензію. Зняти рожеву голку із шприца. Приєднати до шприца зелену голку (щільно прикрутити), беручись лише за кольоровий наконечник. Видалити повітря із шприца. Негайно зробити ін'єкцію. Ін'єкцію вводити лише внутрішньом'язово. Відразу після ін'єкції закрити голку за допомогою захисного пристрою одним із наступних способів: натиснути на захисний пристрій до кінчика голки. Закрити голку та зафіксувати пристрій; перевернути шприц. Використовуючи рівну поверхню, натиснути на пристрій та закрити голку. Голка закрита, якщо кінчик голки покритий пристроєм. Перевірити, чи надійно закрито пристрій. Для від'єднання голки використовувати кольорову насадку. Утилізувати голки у контейнерах, призначених для гострих предметів. Диферелін ® 11,25 мг. В/м Правила приготування суспензії Розчинення ліофілізату в розчиннику, що додається, повинно проводитися безпосередньо перед введенням. Перемішувати вміст флакона слід обережно до отримання однорідної суспензії. Про випадки здійснення неповної ін'єкції, що призводять до втрати більшої кількості суспензії, ніж зазвичай залишається в шприці для ін'єкції, необхідно повідомити лікаря. Введення має здійснюватися у суворій відповідності до інструкції. Обробити місце ін'єкції серветкою зі спиртом. Зняти ковпачок із голки з рожевим наконечником та приєднати її до шприца. Набрати в шприц весь розчинник із ампули. Видалити пластикову кришку із флакону з ліофілізатом. Ввести голку крізь пробку з хлорбутилкаучуку та перенести розчинник у флакон. Потягнути голку так, щоб вона залишалася у флаконі, але не торкалася суспензії. Не перевертаючи флакон, акуратно збовтати вміст до отримання однорідної суспензії. Не перевертаючи флакон, набирати у шприц усю суспензію. Зняти голку з рожевим наконечником із шприца. Приєднати до шприца голку із зеленим наконечником (або голку із зеленим наконечником та захисним пристроєм), щільно прикрутити, беручись лише за кольоровий наконечник. Видалити повітря із шприца. Негайно зробити ін'єкцію. Якщо використовується голка із зеленим наконечником та захисним пристроєм, то: Відразу після ін'єкції закрити голку за допомогою захисного пристрою одним із наступних способів: Натиснути на захисний пристрій до кінчика голки. Закрити голку та зафіксувати пристрій. Перевернути шприц, використовуючи рівну поверхню, натиснути на пристрій та закрити голку. Голка закрита, якщо кінчик голки покритий пристроєм. Перевірити, чи надійно закрито пристрій. Для від'єднання голки використовувати кольоровий наконечник. Утилізувати голки у контейнерах, призначених для гострих предметів.ПередозуванняВипадки передозування невідомі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДиферелін® 0,1 мг Попередження. Реакція яєчників у відповідь на введення Дифереліну 0,1 мг у поєднанні з гонадотропінами може помітно збільшитися у схильних до цього пацієнтів і, зокрема, у випадках полікістозних захворювань яєчників. Відповідна реакція яєчників на введення препарату в поєднанні з гонадотропінами може відрізнятися у пацієнток, також вона може бути різною у тих самих пацієнток при різних циклах. Запобіжні заходи. Стимуляція овуляції повинна проводитися під наглядом лікаря та з проведенням регулярних біологічних та клінічних методів аналізу: збільшення вмісту естрогенів у плазмі та проведення ультразвукової ехокардіографії. Якщо реакція у відповідь яєчників надмірна, то рекомендується перервати цикл стимуляції і припинити ін'єкції гонадотропіну. Диферелін® 3,75 мг На початку лікування може спостерігатися посилення клінічних симптомів, у зв'язку з чим слід з обережністю призначати Диферелін® хворим на рак передміхурової залози, схильні до ризику розвитку непрохідності сечоводів або здавлення спинного мозку. Необхідне ретельне спостереження даних пацієнтів протягом першого місяця терапії. До початку терапії Дифереліном необхідно підтвердити відсутність вагітності. З обережністю застосовувати у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників під час проведення схем стимуляції овуляції. Це з тим, що з невеликої кількості пацієнтів може зростати кількість індукованих фолікулів. Необхідно ретельно моніторувати рівень стимуляції циклу при екстракорпоральному заплідненні, щоб виявити пацієнток із ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, оскільки вираженість та частота проявів синдрому може залежати від режиму дозування гонадотропіну. За необхідності введення хоріонічного гонадотропіну людини слід припинити. Диферелін® 11,25 мг Лікування ендометріозу. Перед початком лікування необхідно виключити вагітність. Протягом першого місяця лікування слід використовувати негормональні контрацептивні засоби. Внутрішньом'язова ін'єкція препарату призводить до стійкої гіпогонадотропної аменореї. Лікування не слід рекомендувати на період понад 6 місяців. Не рекомендується проводити повторний курс терапії триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону. Виникнення метрорагії в ході лікування, крім першого місяця, не є нормою, у зв'язку з чим необхідно визначати концентрацію естрадіолу плазми. При зниженні концентрації естрадіолу до рівня менше 50 пг/мл можлива наявність інших органічних уражень. Функція яєчників відновлюється після завершення терапії. Перша менструація настає в середньому через 134 дні після останньої ін'єкції. З цієї причини розпочати використання контрацепції слід через 15 днів після відміни лікування, тобто. через 3,5 місяців після останньої ін'єкції. При лікуванні раку передміхурової залози. Найбільш виражений сприятливий ефект відзначається у пацієнтів за відсутності іншої раніше проведеної гормональної терапії. На початку лікування може спостерігатися поява та посилення клінічних симптомів (зокрема болів у кістках, дизуричних порушень), які мають тимчасовий характер. Це передбачає ретельне спостереження даних пацієнтів протягом перших кількох тижнів терапії (рівень тестостерону в плазмі не повинен перевищувати 1 нг/мл). Лікування Дифереліном® необхідно проводити у суворій відповідності до інструкції із застосування. Будь-яка зміна об'єму суспензії, що вводиться в/м, повинна бути запротоколована.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активний компонент: Триптореліну ацетат, 4,375 мг (у перерахунку на трипторелін 3,75 мг); Допоміжні компоненти: Сополімер DL-молочної та гліколевої кислот – близько 160** мг; манітол - 85 мг; кармелозу натрію - 30 мг; полісорбат-80 – 2 мг. Розчинник - 1 амп. Маннітол 16,00 мг; вода для ін'єкцій до 2000мг. * З урахуванням особливостей лікарської форми, препарат закладено надлишок діючої речовини для забезпечення введення ефективної дози. ** Кількість залежить від рівня капсулювання. По 3,75 мг триптореліну у флакон із злегка затемненого скла типу I (Євр.Ф.), закупорений гумовою пробкою під алюмінієвою обкаткою та закритий захисною пластмасовою кришкою. По 2 мл розчинника в ампулу із безбарвного гідролітичного скла типу I (Євр.Ф.). Один порожній стерильний одноразовий поліпропіленовий шприц місткістю 3 мл, одна одноразова голка розміром 0,90 х 38 мм з жовтим наконечником без захисного пристрою, одна одноразова голка для внутрішньом'язової ін'єкції розміром 0,90 х 38 мм з жовтим наконечником. ПВХ та ламінованого паперу. Один флакон з препаратом, одну ампулу з розчинником, одну блістерну упаковку зі шприцом і двома голками поміщають у картонну пачку разом з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиЛіофілізат: Ліофілізований порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, що диспергується в розчиннику, що додається, утворенням суспензії білого або білого з жовтуватим відтінком кольору. Розчинник: Прозорий, безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаАнтигонадотропний.ФармакокінетикаДиферелін® 0,1 мг Після п/к ін'єкції здоровим дорослим добровольцям у дозі 0,1 мг трипторелін швидко всмоктується (час досягнення Cmax - (0,63±0,26) год з піком концентрації в плазмі, що становить (1,85±0,23) нг /мл). T1/2 становить (7,6±1,6) год, через 3-4 години закінчується фаза розподілу. Загальний плазмовий кліренс - (161±28) мл/хв. Об'єм розподілу - (1562±158) мл/кг. Диферелін® 3,75 мг Після внутрішньом'язового введення пролонгованої форми препарату настає початкова стадія швидкого вивільнення лікарської речовини з наступною фазою постійного вивільнення триптореліну. Cmax становить (0,32±0,12) нг/мл. Середня кількість триптореліну, що постійно вивільняється, становить (46,6±7,1) мкг/день. Біодоступність препарату становить близько 53% за 1 місяць. Диферелін® 11,25 мг При внутрішньом'язовому введенні Дифереліну в дозі 11,25 мг Cmax триптореліну в плазмі крові (у чоловіків та жінок) визначається приблизно через 3 години після ін'єкції. Після фази зниження концентрації, що триває протягом першого місяця, до 90-го дня концентрація циркулюючого триптореліну залишається постійною (приблизно 0,04–0,05 нг/мл – при лікуванні ендометріозу та близько 0,1 нг/мл – при лікуванні раку простати ).ФармакодинамікаТрипторелін є синтетичним декапептидом, аналогом природного гонадотропін-рилізинг гормону, що вивільняє гонадотропін. Диферелін® 0,1 мг Дослідження на тваринах та клінічні дослідження показали, що після початкового періоду стимуляції тривале застосування Дифереліну® 0,1 мг пригнічує секрецію гонадотропінів з подальшим пригніченням функції яєчників. Постійне застосування Дифереліну 0,1 мг пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ та ЛГ). Пригнічення проміжних ендогенних піків ЛГ дозволяє підвищити якість фолікулогенезу, збільшуючи кількість фолікулів, що дозрівають, і, як наслідок, підвищити ймовірність вагітності за цикл. Диферелін® 3,75 мг Після короткого початкового періоду стимуляції гонадотропної функції гіпофізу трипторелін пригнічує секрецію гонадотропінів та, відповідно, функцію яєчок та яєчників. Постійне застосування препарату пригнічує секрецію естрогенів яєчниками до стану менопаузи, а також знижує секрецію тестостерону, концентрація якого може досягати показників, що спостерігаються після хірургічної кастрації. іферелін® 11,25 мг У початковому періоді застосування Диферелін® 11,25 мг тимчасово підвищує концентрацію ЛГ та ФСГ у крові, відповідно підвищується концентрація тестостерону у чоловіків та естрадіолу у жінок. Тривале лікування знижує концентрацію ЛГ та ФСГ, що призводить до зменшення показників тестостерону (до рівнів, що відповідають станом після тестикулектомії) та естрадіолу (до рівнів, відповідних стану постоваріоектомії) приблизно до 20-го дня після першої ін'єкції. запровадження препарату. Тривале лікування триптореліном пригнічує секрецію естрадіолу у жінок і таким чином перешкоджає розвитку ендометріоїдних ектопій.Показання до застосуванняДиферелін® 0,1 мг Жіноча безплідність. Проведення стимуляції яєчників спільно з гонадотропінами (людським менопаузним, людським хоріонічним), ФСГ у програмах екстракорпорального запліднення та перенесення ембріона, а також інших допоміжних репродуктивних технологій. Диферелін® 3,75 мг рак передміхурової залози; передчасне статеве дозрівання; генітальний та екстрагенітальний ендометріоз; фіброміома матки (перед оперативним втручанням); жіноча безплідність (у програмі екстракорпорального запліднення). Диферелін® 11,25 мг рак передміхурової залози з метастазами; генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (I–IV стадій).Протипоказання до застосуванняЗагальне для всіх дозувань: гіперчутливість; вагітність; годування грудьми. Диферелін® 11,25 мг (додатково): гормононезалежний рак передміхурової залози; стан після попередньої хірургічної тестикулектомії. Диферелін® 3,75; 11,25 мг (додатково): З обережністю – при остеопорозі. Диферелін® 11,25 мг (додатково): З обережністю – у жінок із синдромом полікістозних яєчників.Вагітність та лактаціяВ даний час аналоги гонадотропін-рилізинг гормону використовуються в комбінації з гонадотропінами для стимуляції овуляції та вагітності. Вагітність є протипоказанням для застосування препарату. Однак практика показала, що після овуляції, стимульованої в попередньому циклі, деякі жінки вагітніли без стимуляції і продовжували подальший курс стимуляції овуляції. Сумарні дані: досліди на тваринах показали, що препарат не має тератогенного ефекту. Отже, очікується розвитку вроджених аномалій в людини під час використання даного препарату, т.к. 2 якісно виконані дослідження на тваринах не виявили його тератогенного ефекту. Результати проведених клінічних досліджень за участю невеликої кількості вагітних жінок з використанням аналогу гонадотропін-рилізингу гормону показали відсутність вад розвитку плода або фетотоксичності. Тим не менш, необхідно подальше вивчення наслідків впливу препарату на вагітність. Оскільки відсутні дані про проникнення препарату в грудне молоко і його можливі ефекти на дитину, що годується груддю, не слід проводити лікування в період годування груддю.Побічна діяСпільне для всіх дозувань На початку лікування. При лікуванні безпліддя поєднання із гонадотропінами може призвести до гіперстимуляції яєчників. У цьому випадку відзначається збільшення розмірів яєчників, біль у животі. Під час лікування. Найчастіше зустрічаються такі побічні явища, як: раптові припливи, сухість піхви, зниження лібідо та диспареунія, пов'язані з гіпофізарно-яєчниковою блокадою. Тривале застосування аналогів гонадотропін-рилізинг гормону може призвести до демінералізації кісток, ризику розвитку остеопорозу (зазначена побічна дія не спостерігалась при короткочасному застосуванні Дифереліну® 0,1 мг). Алергічні реакції: кропив'янка, висипання, свербіж, рідко — набряк Квінке. У поодиноких випадках – нудота, блювання, збільшення маси тіла, підвищення артеріального тиску, емоційна лабільність, порушення зору, біль у місці введення ін'єкції. Вкрай рідко – головний біль, суглобові та м'язові болі. Диферелін® 3,75 мг додатково У чоловіків – зниження потенції. На початку лікування хворі на рак передміхурової залози можуть відчувати тимчасове посилення болю в кістках, уражених метастазами (лікування симптоматичне). В окремих випадках відзначаються непрохідність сечоводів та симптоми, пов'язані з компресією метастазами спинного мозку (проходять через 1-2 тижні). Також у цей період може спостерігатись тимчасове підвищення активності кислої фосфатази у плазмі крові. При лікуванні передчасного статевого дозрівання у дівчат можуть спостерігатися кров'яні виділення з піхви. Тривале застосування препарату може спричинити гіпогонадотропну аменорею. Після припинення лікування функція яєчників відновлюється і овуляція відбувається в середньому на 58 день після останньої ін'єкції препарату. Перша менструація настає на 70-й день після останньої ін'єкції Дифереліну. Це необхідно враховувати у плануванні контрацепції. Диферелін 11,25 мг додатково У чоловіків На початку лікування. Дизуричні порушення (утруднення сечовипускання, неповне випорожнення сечового міхура, болючість), болі в кістках, пов'язані з метастазами та компресією метастазами спинного мозку, які можуть посилюватись через тимчасове збільшення вмісту тестостерону в плазмі крові на початку лікування. Ці симптоми проходять через 1-2 тижні. Також у цей період може спостерігатись тимчасове підвищення активності печінкових ферментів у плазмі крові. Під час лікування: припливи крові до обличчя, зниження лібідо, гінекомастія, імпотенція, що пов'язано із зменшенням вмісту тестостерону у плазмі крові. У жінок На початку лікування. Симптоми, пов'язані з ендометріозом (тазові болі, дисменорея), які можуть посилюватися у зв'язку з початковим тимчасовим збільшенням концентрації естрадіолу в плазмі крові та зникають через 1–2 тижні. Через місяць після першої ін'єкції може виникнути метрорагія. У чоловіків та жінок: Порушення настрою, дратівливість, депресія, втома, порушення сну, збільшення маси тіла, профузний піт, парестезії, погіршення зору, гарячковий стан.Взаємодія з лікарськими засобамиЧи не описані.Спосіб застосування та дозиДиферелін 0,1 мг. П/к. Короткий протокол. Починаючи з 2-го дня циклу (одночасно починаючи стимуляцію яєчників), закінчують лікування за 1 день до запланованого введення людського хоріонічного гонадотропіну. Курс лікування становить 10-12 днів. Довгий протокол. Щоденні підшкірні ін'єкції Дифереліну 0,1 мг починають з 2-го дня циклу. При десенсибілізації гіпофізу (Е2 Правила приготування розчину. Безпосередньо перед ін'єкцією перенести розчинник у флакон із ліофілізатом. Збовтати до повного розчинення. Використані голки мають бути поміщені у виділений для гострих предметів контейнер. Диферелін ® 3,75 мг. В/м. Рак передміхурової залози. Диферелін® вводиться у дозі 3,75 мг кожні 4 тижні, тривало. Передчасне статеве дозрівання. Дітям з масою тіла понад 20 кг – 3,75 мг кожні 28 днів; дітям з масою тіла менше 20 кг – 1,875 мг кожні 28 днів. Ендометріоз. Препарат повинен бути введений у перші 5 днів менструального циклу – у дозі 3,75 мг кожні 4 тижні. Тривалість терапії – не більше 6 міс. Жіноча безплідність. Диферелін повинен бути введений на другий день циклу в дозі 3,75 мг. Зв'язок із гонадотропінами повинен контролюватись після десенсибілізації гіпофізу (концентрація естрогенів у плазмі крові менше 50 пкг/мл зазвичай визначається через 15 днів після ін'єкції Дифереліну®). Фіброміома матки. Препарат має бути введений у перші 5 днів менструального циклу. Введення Дифереліну повинно проводитися кожні 4 тижні в дозі 3,75 мг. Тривалість курсу лікування – 3 місяці (для пацієнток, які готуються до операції). Диферелін ® 11,25 мг. В/м Рак передміхурової залози. Диферелін® вводиться у дозі 11,25 мг кожні 3 місяці. Ендометріоз. Диферелін® вводиться у дозі 11,25 мг кожні 3 місяці. Лікування необхідно розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування залежить від ступеня тяжкості ендометріозу та спостерігається клінічної картини (функціональних та анатомічних змін) на фоні терапії. Як правило, лікування проводиться протягом 3-6 місяців. Не рекомендується проводити повторний курс лікування триптореліном або гонадотропін-рилізинг гормоном. Диферелін ® 3,75 мг. В/м. Правила приготування суспензії Розчинення ліофілізату в розчиннику, що додається, повинно проводитися безпосередньо перед введенням. Перемішувати вміст флакона слід обережно до отримання однорідної суспензії. Про випадки здійснення неповної ін'єкції, що призводять до втрати більшої кількості суспензії, ніж зазвичай залишається в шприці для ін'єкції, необхідно повідомити лікаря. Введення має здійснюватися у суворій відповідності до інструкції. Обробити місце ін'єкції серветкою зі спиртом. Зняти ковпачок із голки з рожевою насадкою та приєднати її до шприца. Набрати в шприц весь розчинник із ампули. Видалити пластикову кришку із флакону з ліофілізатом. Ввести голку крізь пробку з хлорбутилкаучуку та перенести розчинник у флакон. Потягнути голку так, щоб вона залишалася у флаконі, але не торкалася суспензії. Обережно збовтати вміст до отримання однорідної суспензії, не перевертаючи флакон. Не перевертаючи флакон, набрати у шприц усю суспензію. Зняти рожеву голку із шприца. Приєднати до шприца зелену голку (щільно прикрутити), беручись лише за кольоровий наконечник. Видалити повітря із шприца. Негайно зробити ін'єкцію. Ін'єкцію вводити лише внутрішньом'язово. Відразу після ін'єкції закрити голку за допомогою захисного пристрою одним із наступних способів: натиснути на захисний пристрій до кінчика голки. Закрити голку та зафіксувати пристрій; перевернути шприц. Використовуючи рівну поверхню, натиснути на пристрій та закрити голку. Голка закрита, якщо кінчик голки покритий пристроєм. Перевірити, чи надійно закрито пристрій. Для від'єднання голки використовувати кольорову насадку. Утилізувати голки у контейнерах, призначених для гострих предметів. Диферелін ® 11,25 мг. В/м Правила приготування суспензії Розчинення ліофілізату в розчиннику, що додається, повинно проводитися безпосередньо перед введенням. Перемішувати вміст флакона слід обережно до отримання однорідної суспензії. Про випадки здійснення неповної ін'єкції, що призводять до втрати більшої кількості суспензії, ніж зазвичай залишається в шприці для ін'єкції, необхідно повідомити лікаря. Введення має здійснюватися у суворій відповідності до інструкції. Обробити місце ін'єкції серветкою зі спиртом. Зняти ковпачок із голки з рожевим наконечником та приєднати її до шприца. Набрати в шприц весь розчинник із ампули. Видалити пластикову кришку із флакону з ліофілізатом. Ввести голку крізь пробку з хлорбутилкаучуку та перенести розчинник у флакон. Потягнути голку так, щоб вона залишалася у флаконі, але не торкалася суспензії. Не перевертаючи флакон, акуратно збовтати вміст до отримання однорідної суспензії. Не перевертаючи флакон, набирати у шприц усю суспензію. Зняти голку з рожевим наконечником із шприца. Приєднати до шприца голку із зеленим наконечником (або голку із зеленим наконечником та захисним пристроєм), щільно прикрутити, беручись лише за кольоровий наконечник. Видалити повітря із шприца. Негайно зробити ін'єкцію. Якщо використовується голка із зеленим наконечником та захисним пристроєм, то: Відразу після ін'єкції закрити голку за допомогою захисного пристрою одним із наступних способів: Натиснути на захисний пристрій до кінчика голки. Закрити голку та зафіксувати пристрій. Перевернути шприц, використовуючи рівну поверхню, натиснути на пристрій та закрити голку. Голка закрита, якщо кінчик голки покритий пристроєм. Перевірити, чи надійно закрито пристрій. Для від'єднання голки використовувати кольоровий наконечник. Утилізувати голки у контейнерах, призначених для гострих предметів.ПередозуванняВипадки передозування невідомі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДиферелін® 0,1 мг Попередження. Реакція яєчників у відповідь на введення Дифереліну 0,1 мг у поєднанні з гонадотропінами може помітно збільшитися у схильних до цього пацієнтів і, зокрема, у випадках полікістозних захворювань яєчників. Відповідна реакція яєчників на введення препарату в поєднанні з гонадотропінами може відрізнятися у пацієнток, також вона може бути різною у тих самих пацієнток при різних циклах. Запобіжні заходи. Стимуляція овуляції повинна проводитися під наглядом лікаря та з проведенням регулярних біологічних та клінічних методів аналізу: збільшення вмісту естрогенів у плазмі та проведення ультразвукової ехокардіографії. Якщо реакція у відповідь яєчників надмірна, то рекомендується перервати цикл стимуляції і припинити ін'єкції гонадотропіну. Диферелін® 3,75 мг На початку лікування може спостерігатися посилення клінічних симптомів, у зв'язку з чим слід з обережністю призначати Диферелін® хворим на рак передміхурової залози, схильні до ризику розвитку непрохідності сечоводів або здавлення спинного мозку. Необхідне ретельне спостереження даних пацієнтів протягом першого місяця терапії. До початку терапії Дифереліном необхідно підтвердити відсутність вагітності. З обережністю застосовувати у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників під час проведення схем стимуляції овуляції. Це з тим, що з невеликої кількості пацієнтів може зростати кількість індукованих фолікулів. Необхідно ретельно моніторувати рівень стимуляції циклу при екстракорпоральному заплідненні, щоб виявити пацієнток із ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, оскільки вираженість та частота проявів синдрому може залежати від режиму дозування гонадотропіну. За необхідності введення хоріонічного гонадотропіну людини слід припинити. Диферелін® 11,25 мг Лікування ендометріозу. Перед початком лікування необхідно виключити вагітність. Протягом першого місяця лікування слід використовувати негормональні контрацептивні засоби. Внутрішньом'язова ін'єкція препарату призводить до стійкої гіпогонадотропної аменореї. Лікування не слід рекомендувати на період понад 6 місяців. Не рекомендується проводити повторний курс терапії триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону. Виникнення метрорагії в ході лікування, крім першого місяця, не є нормою, у зв'язку з чим необхідно визначати концентрацію естрадіолу плазми. При зниженні концентрації естрадіолу до рівня менше 50 пг/мл можлива наявність інших органічних уражень. Функція яєчників відновлюється після завершення терапії. Перша менструація настає в середньому через 134 дні після останньої ін'єкції. З цієї причини розпочати використання контрацепції слід через 15 днів після відміни лікування, тобто. через 3,5 місяців після останньої ін'єкції. При лікуванні раку передміхурової залози. Найбільш виражений сприятливий ефект відзначається у пацієнтів за відсутності іншої раніше проведеної гормональної терапії. На початку лікування може спостерігатися поява та посилення клінічних симптомів (зокрема болів у кістках, дизуричних порушень), які мають тимчасовий характер. Це передбачає ретельне спостереження даних пацієнтів протягом перших кількох тижнів терапії (рівень тестостерону в плазмі не повинен перевищувати 1 нг/мл). Лікування Дифереліном® необхідно проводити у суворій відповідності до інструкції із застосування. Будь-яка зміна об'єму суспензії, що вводиться в/м, повинна бути запротоколована.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Фасовка: N1 Упаковка: фл. Производитель: Сандоз Завод-производитель: Эбеве Фарма Гес. м.

Дозування: 10 мг/мл Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Сандоз Завод-виробник: Ебеве Фарма Гес. м.

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Сандоз Завод-виробник: Ебеве Фарма Гес. м.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: активна речовина: оксаліплатин 5 мг; Допоміжна речовина: вода для ін'єкцій до 1,0 мл. По 10 мл препарату у флакон із прозорого скла, закупорений гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та кришечкою типу flip-off® зеленого кольору. По 20 мл препарату у флакон із прозорого скла, закупорений гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та кришечкою типу flip-off® синього кольору. По 40 мл препарату у флакон із прозорого скла, закупорений гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та кришечкою типу flip-off® оранжевого кольору. По 1 флакону в пластикову контурну коміркову упаковку з покриттям. По 1 контурній комірковій упаковці з покриттям разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, що алкілює з'єднання.ФармакокінетикаIn vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не виявляється в плазмі крові вже до кінця його 2-х годинного введення в дозі 85 мг/м2, при цьому 15% введеної платини знаходиться в крові, а решта 85% швидко розподіляється по тканинах або виводиться нирками. Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться нирками протягом перших 48 годин. До п'ятого дня близько 54% ​​усієї дози виявляється в сечі і менше 3% - у калі. Виведення оксаліплатину у пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня тяжкості Виведення оксаліплатину достовірно корелює з кліренсом креатиніну (КК). Загальний плазмовий кліренс ультрафільтруючої платини зменшується при КК 50-80 мл/хв на 34 %, при КК 30-49 мл/хв - на 57 %, а при КК менше 30 мл/хв на 79 % порівняно з таким при КК понад 80 мл/хв. При зниженні функції нирок також знижуються нирковий кліренс ультрафільтруючої платини та виведення платини нирками.ФармакодинамікаОксаліплатин є протипухлинним препаратом, що відноситься до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом та 1,2-діаміноциклогексаном. Оксаліплатин виявляє широкий спектр цитотоксичної дії. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з фторурацилом спостерігається синергідна цитотоксична дія. Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину, взаємодіючи з ДНК шляхом утворення між- та внутрішньотяжових містків, пригнічують синтез ДНК, що веде до цитотоксичності та протипухлинного ефекту. Метастатичний колоректальний рак (комбінація оксаліплатину з фторурацилом/калію фолінатом і бевацизумабом) Ефективність оксаліплатину в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом при метастатичному колоректальному раку була оцінена у двох клінічних дослідженнях, як хіміотерапія першої лінії (дослідження TREE) та хіміотерапія другої лінії (дослідження ECOG).Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раку ободової кишки III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) після радикальної резекції первинної пухлини (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом). Дисемінований колоректальний рак (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом). Метастатичний колоректальний рак (як терапія першої лінії в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом та бевацизумабом). Рак яєчників (як терапія другої лінії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до оксаліплатину та інших компонентів препарату, а також до інших похідних платини. Мієлосупресія (число нейтрофілів Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями на початок першого курсу лікування. Вагітність. Період грудного вигодовування. Дитячий вік віком до 18 років. З обережністю: Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну У пацієнтів, в анамнезі яких відзначалося подовження інтервалу QT, або у пацієнтів з факторами, що спричиняють подовження інтервалу QT (наприклад, при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT; при електролітних порушеннях, таких як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія). При одночасному застосуванні з препаратами, які можуть спричинити розвиток рабдоміолізу.Вагітність та лактаціяВагітність В даний час відсутня інформація щодо безпеки застосування оксаліплатину у вагітних жінок. На підставі результатів доклінічних досліджень, передбачається, що препарат Елоксатин® при його застосуванні в терапевтичних дозах у людини призводитиме до загибелі плода та/або чинить тератогенну дію, і тому при вагітності застосування препарату Елоксатин® протипоказане. Ефективні методи контрацепції повинні застосовуватися під час лікування та продовжуватись після закінчення лікування протягом 4 місяців для жінок та 6 місяців для чоловіків. Період грудного вигодовування Виділення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалося. Під час лікування препаратом Елоксатин слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяЧастота розвитку побічних ефектів, перерахованих нижче, визначалася відповідно до наступної градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (> 1/100, Комбінована терапія оксаліплатином та фторурацилом/кальцію фолінатом Лабораторні та інструментальні дані: Дуже часто - підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази, гіпербілірубінемія, підвищення активності лактатдегідрогенази, підвищення маси тіла; Часто – гіперкреатинінемія, зниження маси тіла. Інфекційні та паразитарні захворювання: Дуже часто – Інфекції; Часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис (включаючи летальні наслідки); Нечасто – Сепсис (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; Частота виникнення цих побічних ефектів збільшується при лікуванні препаратом Елоксатин® (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з фторурацилом +/- кальцію фолінат у порівнянні з монотерапією препаратом Елоксатин® у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні, наприклад, частота анемії (80% порівняно з 60%), частота нейтропенії (70% порівняно з 15%), частота тромбоцитопенії (80% порівняно з 40%); Тяжка анемія (гемоглобін Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – Нудота, блювання, діарея, запор; З важкими діареєю та/або блюванням може бути пов'язаний розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції тонкого кишечника, порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації препарату Елоксатин та фторурацилу; Стоматит або мукозит (запалення слизових оболонок); Болі в животі; Часто – диспепсія; Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; Шлунково-кишкова кровотеча; Кровотеча із прямої кишки; Рідко Коліт, включаючи псевдомембранозний коліт, що викликається Clostridium difficile; панкреатит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже рідко - Синдром печінкової синусоїдальної обструкції, також відомий під назвою вено-оклюзійної хвороби печінки або патологічні прояви, пов'язані з цим захворюванням печінки, включаючи пеліозний гепатит, вузлову регенеративну бути портальна гіпертензія та/або підвищення активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові; Дисгевзія (порушення смакових відчуттів); Головний біль; Часто – запаморочення; Менінгізм; Рідко – Дизартрія; Зникнення глибоких сухожильних рефлексів; Симптом Лермітта; Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії. Порушення з боку нервової системи: Дуже часто – Гострі нейросенсорні прояви. Ці симптоми зазвичай виникають наприкінці 2-годинної інфузії препарату Елоксатин або протягом декількох годин після введення препарату і самостійно зменшуються протягом кількох наступних годин або днів і часто знову виникають у наступних циклах. Вони можуть виникати або посилюватися при дії низьких температур чи холодних предметів. Зазвичай вони виражаються у появі минущої парестезії, дизестезії та гіпестезії. Гострий синдром гортанно-глоточної дизестезії виникає у 1-2% пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишки/відчуття задухи без будь-яких об'єктивних дихальних розладів (відсутність ціанозу або гіпоксії), або ж ларингоспазму або бронхоспазму (без стри. Інші симптоми, що іноді зустрічаються, зокрема, порушення функції черепних нервів, як асоціюються з вищепереліченими небажаними явищами, так і зустрічаються ізольовано: птоз; диплопія (двоєння в очах); афонія, дисфонія, захриплість голосу, що іноді описуються як параліч голосових зв'язок; порушення чутливості мови або дизартрію, що іноді описується як афазія; невралгія трійчастого нерва, лицьові болі, біль в очах, зниження гостроти зору, звуження полів зору. Крім цього, спостерігалися такі симптоми: спазм жувальних м'язів, м'язові спазми, мимовільні м'язові скорочення, м'язові посмикування, міоклонус; порушення координації, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги; відчуття здавлення/відчуття тиску/дискомфорт/біль у глотці або грудній клітці. Дизестезія або парестезія кінцівок та периферична сенсорна нейропатія. Лімітуючою токсичністю препарату Елоксатин є неврологічна токсичність. Вона проявляється у вигляді периферичної сенсорної нейропатії, що характеризується периферичною дизестезією та/або парестезією з розвитком або без розвитку судомних м'язових скорочень, які часто провокуються холодом (85%-95% пацієнтів). Тривалість цих симптомів (вираженість яких зазвичай зменшується між циклами лікування) зростає із збільшенням кількості проведених циклів терапії. Виникнення болю або функціональних порушень, а також їх тривалість є показаннями для корекції дозування або навіть відміни лікування. Ці функціональні порушення, включаючи труднощі під час виконання точних рухів, є наслідками сенсорних порушень. Ризик виникнення функціональних порушень для кумулятивної дози становить приблизно 800 мг/м2 (наприклад, 10 циклів) ≤ 15 %. У більшості випадків неврологічні прояви та симптоми зменшуються після припинення лікування. Порушення психіки: Часто – Депресія; Безсоння; Нечасто – Нервозність. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Дуже часто – Болі у спині; Часто – Артралгія; Біль у кістках. У разі появи такої небажаної реакції слід обстежити пацієнта для виключення гемолізу, оскільки були рідкісні повідомлення щодо його розвитку. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: Дуже часто – Задишка; Кашель; Часто – Ікота; Легенева емболія; Рідко – гостре інтерстиціальне ураження легень, іноді зі смертельним результатом; легеневий фіброз. Порушення з боку судин: Дуже часто – Носова кровотеча; Часто – "Припливи"; Тромбоз глибоких вен; Тромбоемболія (включаючи легеневу емболію); Підвищення артеріального тиску. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: Часто – гематурія; Дизурія; Дуже рідко – гострий канальцевий некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто – Поразка шкіри; Часто – Алопеція (менше ніж у 5 % пацієнтів при монотерапії); Еритематозний висип; Долонно-підошовна еритродизестезія; Підвищена пітливість; Зміни нігтів. Порушення з боку органу зору: Рідко - минуще зниження гостроти зору; звуження полів зору, неврит зорового нерва; Минуща втрата зору, оборотна після припинення лікування. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: Нечасто – ототоксичність; Рідко – Глухота. Порушення з боку імунної системи: Дуже часто - Алергічні реакції, такі як висипання на шкірі (зокрема, кропив'янка), кон'юнктивіт, риніт; Часто – анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, відчуття болю у грудній клітині та анафілактичний шок. Загальні розлади та порушення у місці введення: Дуже часто - Підвищена стомлюваність; Лихоманка, озноб (тремтіння) або через розвиток інфекцій (з фебрильною нейтропенією або без неї), або, можливо, внаслідок імунологічних механізмів; Астенія; Реакції у місці введення. Повідомлялося про розвиток реакцій у місці введення, включаючи біль, гіперемію, набряк та тромбоз. Екстравазація (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) може також призводити до виникнення локальних болів та запалення, які можуть бути різко вираженими та призводити до ускладнень, включаючи некроз, особливо коли препарат Елоксатин® вводиться через периферичну вену. Порушення з боку обміну речовин та харчування: Дуже часто – Анорексія, гіперглікемія, гіпернатріємія; Часто – гіпокальціємія. Постмаркетинговий досвід Інфекційні та паразитарні захворювання: Частота невідома – септичний шок (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Частота невідома – гемолітико-уремічний синдром; Автоімунна панцитопенія; Панцитопенія; Вторинна лейкемія. Порушення з боку нервової системи: Частота невідома – судоми; Цереброваскулярні порушення геморагічного та ішемічного типу. Порушення з боку серця: Частота невідома - Подовження інтервалу QT, яке може призвести до розвитку тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливе з летальним кінцем; Гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм та зупинку серця; Серцеві аритмії, включаючи брадіаритмію, тахікардію та фібриляцію передсердь. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: Частота невідома – Ларингоспазм; Пневмонія та бронхопневмонія, включаючи летальні наслідки. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Частота невідома – ішемія кишечника (включаючи летальні наслідки); Езофагіт; Виразка дванадцятипалої кишки та її потенційні ускладнення, такі як виразкова кровотеча та перфорація виразки (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Частота невідома – Рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку імунної системи: Частота невідома – відстрочена реакція гіперчутливості. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Гіперчутливий васкуліт. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляції: Падіння та пов'язані з падінням травми. Комбінована терапія оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом Безпека застосування комбінації оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом як терапія першої лінії була оцінена у 71 пацієнта з метастатичним колоректальним раком (дослідження TREE). На додаток до небажаних реакцій, очікуваних внаслідок застосування режиму FOLFOX, небажані реакції при комбінації FOLFOX з бевацизумабом включали кровотечі, протеїнурію, погіршення загоєння ран, шлунково-кишкові перфорації, артеріальну гіпертензію. Для більш детальної інформації щодо безпеки застосування бевацизумабу див. інструкцію щодо застосування цього препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиІстотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми in vitro при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію не спостерігалося. При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду та зниження активності оксаліплатину. Рекомендується бути обережним при застосуванні оксаліплатину разом з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (через ризик розвитку тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует"). У разі комбінації з такими лікарськими засобами необхідно ретельно контролювати інтервал QT під час проведення ЕКГ (див. розділ "Особливі вказівки"). Рекомендується бути обережним при застосуванні оксаліплатину разом з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити розвиток рабдоміолізу (через підвищений ризик розвитку рабдоміолізу, див. розділ "Особливі вказівки"). Препарат Елоксатин фармацевтично несумісний з 0,9% розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди. У пацієнтів, які отримують Елоксатин у дозі 85 мг/м2 безпосередньо перед введенням фторурацилу, не спостерігалося змін у концентраціях фторурацилу в крові.Спосіб застосування та дозиОксаліплатин застосовується лише у дорослих. Режим дозування Ад'ювантна терапія раку ободової кишки: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом протягом 12 циклів (6 міс). Лікування дисемінованого колоректального раку: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом (до прогресування захворювання або розвитку явищ неприйнятної токсичності). Метастатичний колоректальний рак: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 педелі у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом та бевацизумабом (до прогресування захворювання або розвитку явищ неприйнятної токсичності). Режими дозування фторурацилу, кальцію фолінату та бевацизумабу при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. При застосуванні цієї комбінації інфузія оксаліплатину завжди повинна проводитися після введення бевацизумабу, але передувати введенню фторурацилу. Лікування раку яєчників: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Режими дозування фторурацилу, кальцію фолінату при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. Спосіб застосування Інфузія оксаліплатину завжди повинна передувати введенню фторурацилу. Внутрішньовенна інфузія препарату проводиться через інфузійну систему в периферичні вени або через центральний венозний катетер одночасно з внутрішньовенною інфузією кальцію фолінату в 5% розчині декстрози протягом 2-6 годин за допомогою Y-подібної системи для внутрішньовенного введення, приєднаної безпосередньо перед місцем введення. Ці два препарати не можна змішувати в одній інфузійній ємності. Кальція фолінат не повинен містити у своєму складі трометамол як допоміжну речовину і повинен розводитися тільки 5 % розчином декстрози і ніколи не повинен розлучатися лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і розчинами, що містять хлор. Розчин оксаліплатину не слід змішувати в одній і тій же інфузійній ємності з іншими препаратами. У разі екстравазації (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) введення його має бути негайно припинено та розпочато звичайне місцеве симптоматичне лікування. При застосуванні оксаліплатину не потрібна гіпергідратація. Повторне введення оксаліплатину проводять тільки при кількості нейтрофілів > 1500/мкл та тромбоцитів > 75000/мкл. Рекомендації щодо корекції режиму введення оксаліплатину Доза, що вводиться, повинна коригуватися залежно від переносимості. У разі гематологічних порушень (кількість нейтрофілів При розвитку тяжкого/загрозливого життя діареї, тяжкої нейтропенії (кількість нейтрофілів 38,3 °C або стійким підвищенням температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години), тяжкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів При виникненні неврологічних симптомів (парестезії, дизестезії – проявів периферичної сенсорної нейропатії) рекомендуються наступні зміни режиму дозування, виходячи з їхньої тривалості та виразності: при неврологічних симптомах, що спостерігаються у пацієнта протягом більш ніж 7 днів, або при збереженні до наступного циклу лікування парестезії без функціональних порушень, подальша доза оксаліплатину має бути знижена на 25%; при парестезії з функціональними порушеннями, що зберігається до наступного циклу, введення оксаліплатину має бути припинено; при зменшенні виразності неврологічних симптомів після відміни оксаліплатину можна розглянути питання щодо відновлення лікування. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкими та середнім ступенем порушеннями функції нирок рекомендована доза препарату становить 85 мг/м2. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок потрібне зниження початкової дози оксаліплатину до 65 мг/м2. Пацієнти з порушеннями функції печінки Зміна дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки немає. Пацієнти похилого віку Профіль безпеки оксаліплатину при комбінації з фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів до 65 років. Корекція режиму дозування у пацієнтів похилого віку не потрібна. Інструкція з приготування розчину препарату При приготуванні та при введенні препарату Елоксатин не можна використовувати голки та інше обладнання, що містять алюміній. Для розведення препарату слід використовувати лише рекомендовані розчинники. Не розводити 0,9 % розчином натрію хлориду і не змішувати з іншими лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і хлоридсодержащими розчинами. Для приготування інфузійного розчину концентрат препарату Елоксатин розводять у 250-500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл. Розчин для інфузій рекомендується ввести одразу після приготування. Якщо розчин не був введений відразу ж після приготування, його можна зберігати протягом 24 годин при температурі від +2 до +8 °C, за винятком випадків, коли розведення препарату проводилося в контрольованих асептичних валідованих умовах (у цих випадках зберігання розведеного розчину при температурі від +2 до +8 °C не повинно перевищувати 48 годин). Розчин із ознаками випадання осаду підлягає знищенню. Вводити пацієнту можна лише прозорий розчин. Препарат не можна вводити нерозбавленим.ПередозуванняСимптоми У разі передозування очікується більш вираженого прояву побічних ефектів. Лікування Антидот до оксаліплатину невідомий. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, суворий контроль за гематологічними показниками. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Елоксатин® повинен застосовуватися тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях, і його введення має проводитися під наглядом онколога, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Постійний контроль розвитку можливих токсичних ефектів при лікуванні оксаліплатином є обов'язковим. Регулярно (раз на тиждень), а також перед кожним введенням препарату Елоксатин слід проводити контроль вмісту формених елементів у периферичній крові та показників функції нирок та печінки. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок, рекомендовано перед застосуванням препарату ретельно співвіднести ризик та користь. Необхідно суворо контролювати функцію нирок, і початкова доза оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок повинна становити 65 мг/м2. При застосуванні Елоксатин® алергічні реакції можуть виникати під час будь-якого циклу. У разі розвитку подібних анафілактичних реакцій на препарат Елоксатин®, його інфузія повинна бути негайно припинена і слід одразу розпочати відповідну симптоматичну терапію. У цьому випадку повторне введення препарату Елоксатин протипоказане. Перед кожним введенням і періодично після введення оксаліплатину слід проводити неврологічне обстеження щодо виявлення ознак нейротоксичності (периферичної сенсорної нейропатії), особливо, якщо препарат комбінується з іншими лікарськими препаратами, що мають нейротоксичність. Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення оксаліплатину при нейротоксичності, гематологічних та шлунково-кишкових проявах токсичності наведено у розділі "Спосіб застосування та дози". Пацієнтів слід проінформувати про можливість стійкого збереження симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть тривати до 3 років після закінчення лікування за схемою ад'ювантного застосування препарату. Пацієнтам, у яких протягом інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоточна дизестезія, наступну інфузію оксаліплатину слід проводити протягом 6 годин. Для запобігання розвитку дизестезії пацієнту рекомендується уникати переохолодження, а також прийому занадто холодної їжі та напоїв під час введення та протягом кількох годин після введення препарату Елоксатин. При появі симптомів, що не піддаються іншому пояснюванню з боку дихальної системи (сухий кашель, задишка, хрипи або виявлення інфільтрації легень при рентгенологічному дослідженні) лікування оксаліплатином слід призупинити до виключення за допомогою додаткових досліджень наявності інтерстиціального ураження легень. Шлунково-кишкова токсичність, яка проявляється нудотою та блювотою, може значно зменшуватись або усуватися при застосуванні протиблювотних засобів. З тяжкими діареєю та/або блюванням може бути пов'язаний розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції тонкого кишечника і навіть порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації препарату Елоксатин та фторурацилу. Пацієнти повинні бути детально проінформовані про можливість розвитку діареї/блювоти та нейтропенії після застосування оксаліплатину в комбінації з фторурацилом з рекомендацією при їх появі негайно звернутися до свого лікаря для термінового отримання необхідного лікування з приводу розвитку зазначених симптомів. При застосуванні препарату Елоксатин повідомлялося про випадки розвитку ішемії кишечника, включаючи летальні наслідки. У разі розвитку ішемії кишечника слід припинити застосування оксаліплатину та провести відповідні лікувальні заходи. Якщо оксаліплатин комбінується з фторурацилом (з кальцію фолінатом або без нього), при розвитку токсичності, пов'язаної з фторурацилом, слід застосовувати звичайну в цих випадках корекцію дози фторурацилу (див. інструкцію щодо застосування фторурацилу). Ознаками та симптомами синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії можуть бути біль голови, порушення розумових здібностей, судоми, порушення зору (від розпливчастості зображення до сліпоти), що поєднуються чи ні з підвищенням артеріального тиску. Діагноз синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії підтверджується за допомогою магнітно-резонансної або комп'ютерної томографії головного мозку. При лікуванні препаратом Елоксатин повідомлялося про розвиток таких побічних ефектів як сепсис, нейтропенічний сепсис або септичний шок (включаючи летальні наслідки). Застосування препарату слід припинити у разі розвитку будь-якого з перерахованих станів. При застосуванні препарату Елоксатин повідомлялося про випадки розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, включаючи летальні наслідки. При розвитку даного стану слід припинити застосування оксаліплатину та провести відповідні лікувальні заходи. Гемолітико-уремічний синдром є життєзагрозним побічним ефектом. Застосування оксаліплатину має бути припинено з появою перших симптомів мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення концентрацій білірубіну, креатиніну, азоту сечовини, активності лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність, що при цьому розвивається, може бути незворотною після припинення терапії і може вимагати застосування діалізу. У разі відхилення від норми лабораторних показників функції печінки або розвитку портальної гіпертензії, що не є з очевидністю наслідком наявності метастазів у печінці, слід обстежити пацієнта на предмет ураження печінкових судин, що дуже рідко зустрічається, викликаного оксаліплатином. При застосуванні оксаліплатину можливий розвиток подовження інтервалу QT, який може призвести до виникнення тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливо з летальним кінцем. У пацієнтів, в анамнезі яких, відмічалося подовження інтервалу QT, або пацієнтів із сприятливими факторами до подовження інтервалу QT (наприклад, при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT; при електролітних порушеннях, таких як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія) препарат Елокок застосовувати з обережністю. При розвитку подовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід припинити. При застосуванні оксаліплатину відзначався розвиток гострого коронарного синдрому (включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм та зупинку серця) та серцевих аритмій (включаючи брадіаритмію, тахікардію та фібриляцію передсердь). У разі розвитку гострого коронарного синдрому або серцевих аритмій може знадобитися перерва або припинення лікування за допомогою препарату Елоксатин на основі індивідуальної оцінки співвідношення ймовірної користі та можливого ризику для пацієнта. Біль у грудях або прискорене серцебиття можуть бути симптомами серцевого нападу. У разі виникнення подібних симптомів необхідно негайно звернутися за медичною допомогою для проведення обстеження та отримання відповідного лікування. При застосуванні препарату Елоксатин відзначався розвиток рабдоміолізу, включаючи летальні наслідки. У разі появи болю в м'язах та набряку в поєднанні зі слабкістю, лихоманкою або потемнінням сечі, лікування препаратом Елоксатин® має бути припинено. Якщо діагноз рабдоміолізу підтвердився, повинні бути проведені відповідні лікувальні заходи. Рекомендується бути обережним при одночасному призначенні з препаратом Елоксатин® лікарських препаратів, які можуть спричинити розвиток рабдоміолізу. При застосуванні препарату Елоксатин® можливий розвиток виразки дванадцятипалої кишки та її потенційних ускладнень, таких як виразкова кровотеча та перфорація виразки, які можуть бути летальними. У разі розвитку виразки дванадцятипалої кишки лікування препаратом Елоксатин® необхідно припинити та мають бути проведені відповідні лікувальні заходи. Препарат Елоксатин® не можна вводити внутрішньочеревно, оскільки при такому введенні може розвинутись кровотеча в черевну порожнину. У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити та розпочати місцеве симптоматичне лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування оксаліплатином та після закінчення лікування протягом 4 місяців для жінок та 6 місяців для чоловіків слід використовувати надійні методи контрацепції. При поводженні з оксаліплатином повинні дотримуватися всіх звичайних рекомендацій щодо поводження з цитотоксичними препаратами. При попаданні оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки слід негайно і ретельно промити водою. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Порушення зору, особливо минуща втрата зору (зворотна після скасування терапії) можуть становити небезпеку для пацієнтів при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Тому пацієнти повинні бути попереджені про можливий вплив цих явищ на їхню здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Санофі Завод-виробник: Aventis Pharma (Dagenham)(Велика Британія) Діюча речовина: Оксаліплатин. .

Дозування: 1000 мг Фасування: N1 Форма випуску: порошок д/приготування розчину д/ін'єкцій Упакування: фл. Виробник: Бакстер Хелскеа Корпорейш Завод-виробник: Baxter Oncology (Німеччина) Діюча речовина: Циклофосфамід. .

Дозування: 200 мг Фасування: N1 Форма випуску: порошок д/приготування розчину д/ін'єкцій Упакування: фл. Виробник: Бакстер Хелскеа Корпорейш Завод-виробник: Baxter Oncology (Німеччина) Діюча речовина: Циклофосфамід. .

Дозировка: 500 мг Фасовка: N1 Форма выпуска: порошок д/приготовления р-ра д/инъекций Упаковка: фл. Производитель: Бакстер Хелскэа Корпорейш Завод-производитель: Baxter Oncology(Германия) Действующее вещество: Циклофосфамид. .

Дозування: 50 мг Фасування: N50 Форма випуску таб. Упаковка: блістер Виробник: Бакстер Хелскеа Корпорейш Завод-виробник: Baxter Oncology (Німеччина) Действующее вещество: Циклофосфамид. .

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/інфузій Упакування: фл. Виробник: Мерк КГаА Завод-производитель: Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ(Германия) Действующее вещество: Цетуксимаб.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 2. 5 мг Фасування: N30 Форма випуску таб. покриті плівковою оболонкою Упаковка: упак.

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Тева Завод-виробник: Pharmachemie(Нідерланди) Действующее вещество: Этопозид. .

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Тева Завод-виробник: Pharmachemie(Нідерланди) Діюча речовина: Етопозид. .

Дозировка: 20 мг Фасовка: N30 Форма выпуска: таб. Упаковка: упак. Производитель: Орион Корпорейшн Завод-производитель: Орион Корпорейшн(Финляндия) Действующее вещество: Торемифен.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Фасування: N2 Форма випуску: р-р для внутрішньом. Упаковка: шприц Производитель: АстраЗенека Завод-производитель: Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ(Германия) Действующее вещество: Фулвестрант.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 100 мг Фасування: N120 Форма випуску: капс. Упакування: фл. п/е Виробник: Натива ТОВ Завод-виробник: Натива(Росія) Действующее вещество: Иматиниб.

Дозировка: 120 мг Фасовка: N2 Форма выпуска: лиофилизат д/приготовления р-ра для п/к введения Упаковка: фл. Производитель: Ферринг Арцнаймиттель Гмб Завод-производитель: Ферринг(Швейцария) Действующее вещество: Дегареликс. .

Дозування: 80 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування розчину для підшкірного введення Упакування: фл. Виробник: Феррінг Арцнайміттель Гмб Завод-виробник: Феррінг(Швейцарія) Діюча речовина: Дегарелікс. .

Фасовка: N1 Форма выпуска: концентрат д/приготовления р-ра д/в/в введения Упаковка: фл. Производитель: Тева Завод-производитель: Pharmachemie(Нидерланды) Действующее вещество: Флударабин. .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: флутамід 250 мг. Допоміжні речовини: маннітол, лаурилсульфат натрію, повідон К30, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію гликолат крохмальний, магнію стеарат, вода очищена. 21 шт. - блістери (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки; світло-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, без ділильної ризики.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний засіб нестероїдної структури. Блокуючи андрогенові рецептори клітин-мішеней, запобігає розвитку біологічних ефектів ендогенних андрогенів, що призводить до порушення реплікації клітин пухлини. Сприяє зменшенню розмірів та щільності передміхурової залози, перешкоджає розвитку метастатичного процесу. Не має естрогенної, антиестрогенної, гестагенної та антигестагенної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Зв'язування із білками плазми становить 94-96%. Після багаторазового прийому внутрішньо в дозі 250 мг 3 рази на добу рівноважна концентрація флутаміду та його активного метаболіту в плазмі досягалася після 4-ї дози. Метаболізується з утворенням активного метаболіту гідроксифлутаміду та 5 інших метаболітів. Виводиться в основному із сечею, 4.2% дози виводиться з калом протягом 72 годин. У пацієнтів похилого віку T1/2 становить 8 годин після одноразового введення і 9.6 годин при рівноважній концентрації.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняПаліативне лікування раку передміхурової залози з метастазами за відсутності попередньої терапії або неефективної гормонотерапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до флутаміду чи ацетаніліду.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: ; гінекомастія та/або галакторея. З боку травної системи: нудота, блювання, жовтяниця, діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ. З боку водно-електролітного обміну: ; затримка рідини. Інші: рідко - головний біль, тромбоемболія, порушення функції нирок, порушення сну, підшкірні крововиливи, вовчаковоподібний синдром.Взаємодія з лікарськими засобамиВважають, що можлива лікарська взаємодія при одночасному застосуванні флутаміду з парацетамолом, опіоїдними анальгетиками, НПЗЗ.Спосіб застосування та дозиВнутрішньо по 250 мг 3 рази на добу. Частота та тривалість застосування залежать від схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування необхідно контролювати функції печінки та нирок. Застосування флутаміду у людини призводить до зменшення кількості сперматозоїдів.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: флутамід 250 мг. У упаковці 84 штук.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний засіб нестероїдної структури. Блокуючи андрогенові рецептори клітин-мішеней, запобігає розвитку біологічних ефектів ендогенних андрогенів, що призводить до порушення реплікації клітин пухлини. Сприяє зменшенню розмірів та щільності передміхурової залози, перешкоджає розвитку метастатичного процесу. Не має естрогенної, антиестрогенної, гестагенної та антигестагенної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Зв'язування із білками плазми становить 94-96%. Після багаторазового прийому внутрішньо в дозі 250 мг 3 рази на добу рівноважна концентрація флутаміду та його активного метаболіту в плазмі досягалася після 4-ї дози. Метаболізується з утворенням активного метаболіту гідроксифлутаміду та 5 інших метаболітів. Виводиться в основному із сечею, 4.2% дози виводиться з калом протягом 72 годин. У пацієнтів похилого віку T1/2 становить 8 годин після одноразового введення і 9.6 годин при рівноважній концентрації.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняПаліативне лікування раку передміхурової залози з метастазами за відсутності попередньої терапії або неефективної гормонотерапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до флутаміду чи ацетаніліду.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: ; гінекомастія та/або галакторея. З боку травної системи: нудота, блювання, жовтяниця, діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ. З боку водно-електролітного обміну: ; затримка рідини. Інші: рідко - головний біль, тромбоемболія, порушення функції нирок, порушення сну, підшкірні крововиливи, вовчаковоподібний синдром.Взаємодія з лікарськими засобамиВважають, що можлива лікарська взаємодія при одночасному застосуванні флутаміду з парацетамолом, опіоїдними анальгетиками, НПЗЗ.Спосіб застосування та дозиВнутрішньо по 250 мг 3 рази на добу. Частота та тривалість застосування залежать від схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування необхідно контролювати функції печінки та нирок. Застосування флутаміду у людини призводить до зменшення кількості сперматозоїдів.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для внутрішньосудинного та внутрішньопорожнинного введення прозорий - 1 мл: Активна речовина: фторурацил – 50 мг; допоміжні речовини: гідроксид натрію, вода д/і. 5 мл – ампули, пачки картонні (10).Опис лікарської формиРозчин для внутрішньосудинного та внутрішньопорожнинного введення прозорий, від безбарвного до слабо-жовтого кольору, вільний від механічних включень.Фармакотерапевтична групаФторурацил – антиметаболіт урацилу. Механізм дії обумовлений перетворенням препарату в тканинах на активний метаболіт фторуридинмонофосфат, який є конкурентним інгібітором ферменту тимідилатсинтетази, що бере участь у синтезі нуклеїнових кислот. Фторурацил порушує синтез ДНК та викликає утворення структурно недосконалої РНК, пригнічуючи поділ ракових клітин. Активні метаболіти локалізуються усередині клітини.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення препарат швидко біотрансформується до активного метаболіту фторуридину монофосфату та розподіляється у пухлинних тканинах, слизовій оболонці кишечника, кістковому мозку, печінці та інших тканинах. Легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр, потрапляючи у спинномозкову рідину та тканини головного мозку. Метаболізується переважно в печінці з утворенням неактивних метаболітів. Період напіввиведення фторурацилу залежить від дози, що вводиться, і становить 8-22 хвилини. Близько 20% препарату виводиться нирками у незмінному вигляді протягом 6 годин (90% із цієї кількості виводиться протягом 1-го год) та 60-80% - через дихальні шляхи у формі CO2, незначна кількість виділяється з жовчю.Показання до застосуванняРак товстої та прямої кишки; рак молочної залози; рак стравоходу; рак шлунку; рак підшлункової залози; первинний рак печінки; рак яєчників; рак шийки матки; рак сечового міхура; злоякісні пухлини голови та шиї; рак передміхурової залози; рак надниркових залоз; рак вульви; рак статевого члена; карциноїд.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до фторурацилу та/або будь-якого іншого компонента препарату; вагітність та період годування груддю; виражена лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, стоматит, виявлення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), псевдомембранозний ентероколіт.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосовувати препарат під час вагітності та в період лактації.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, рідко – тромбоцитопенія, анемія. Найбільш значне падіння кількості лейкоцитів зазвичай спостерігається з 9 по 14 днів (аж до 25 днів), тромбоцитів – з 7 по 17 день лікування. Дуже рідко – панцитопенія, агранулоцитоз. З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, запалення та/або виявлення слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (в т.ч.стоматит), діарея, кровотеча із шлунково-кишкового тракту, печія та зміна смаку, глосит, фарингіт, езофагіт, мукозит, порушення функції , холецистит. З боку серцево-судинної системи: дуже рідко – біль у серці, аритмії, ішемія міокарда, міокардит, інфаркт міокарда, стенокардія, серцева недостатність, кардіоміопатія, кардіогенний шок, зниження артеріального тиску. З боку нервової системи: рідко – мозочкова атаксія, порушення чутливості, дезорієнтація, сплутаність свідомості, ейфорія ністагм, ретробульбарний неврит, астенія, біль голови. З боку органів чуття: кон'юнктивіт, подразнення слизової оболонки очей, сльозотеча внаслідок стенозу слізних проток, світлобоязнь, катаракта, кіркова сліпота (при високих дозах), диплопія, порушення зору. З боку репродуктивної системи: оборотне пригнічення функції статевих залоз, що призводить до аменореї або азооспермії. З боку шкіри та шкірних придатків: алопеція, гіперпігментація шкіри, сухість і тріщини шкіри, телеангіектазії, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (відчуття поколювання в кистях і стопах з подальшою появою болю, гіперемії та опухання), зміна та сх. фотосенсибілізація. Алергічні реакції: висипання на шкірі, дерматит, кропив'янка, бронхоспазм, анафілактичний шок (рідко). Інші: «приплив» крові до обличчя, лихоманка (рідко), тромбофлебіт у місці введення, носова кровотеча, кашель, задишка, гіперурикемія, слабкість, розвиток вторинних інфекцій.Взаємодія з лікарськими засобамиКальція фолінат посилює терапевтичний та токсичний ефекти фторурацилу. При застосуванні в комбінації з іншими цитостатиками та інтерфероном-альфа також може спостерігатись посилення як протипухлинного ефекту, так і токсичності фторурацилу. При тривалому сумісному застосуванні з мітоміцином С спостерігалася поява гемолітико-уремічного синдрому. Одночасне використання антикоагулянтів, похідних кумарину, таких як варфарин, може підвищувати антикоагулянтний ефект. Тіазидові діуретики можуть посилювати мієлосупресивні ефекти протипухлинних препаратів. При застосуванні в комбінації з левамізолом значно збільшується рівень гепатотоксичності (підвищення активності лужної фосфатази часто супроводжується збільшенням сироваткових трансаміназ або білірубіну). При одночасному прийомі з препаратом соривудин відзначалася виражена лейкопенія, що в деяких випадках призвела до летального результату. Фторурацил не слід застосовувати після та спільно з терапією амінофеназоном, фенілбутазоном та сульфонамідами. Хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін та ізоніазид можуть посилювати активність фторурацилу. У зв'язку з придушенням природних захисних механізмів при лікуванні фторурацилом можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу або зниження вироблення антитіл у відповідь на введення вакцини при вакцинації живими або інактивованими вакцинами, тому інтервал між закінченням застосування препарату та вакцинацією живими року.Спосіб застосування та дозиФторурацил входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі шляху введення, режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат вводять внутрішньовенно струминно або шляхом повільної інфузії, внутрішньоартеріально, внутрішньопорожнинно. Рекомендуються такі дози та режими: 500 мг/м2 або 12-13.5 мг/кг щодня протягом 3-5 днів, інтервал між курсами – 4 тижні; 600 мг/м2 або 15 мг/кг (найвища разова доза 1 г) 1 раз на тиждень, 6-10 доз; 600 мг/м2 в 1 та 8 дні внутрішньовенно у комбінаціях з іншими цитостатиками; 1 г/м2/добу внутрішньовенно краплинно у вигляді постійної інфузії протягом 96-100 год; При застосуванні у поєднанні з кальцієм фолінатом дозу фторурацилу зазвичай зменшують на 25-30%.ПередозуванняОзнаки та симптоми передозування включають нудоту, блювання, діарею, виразковий стоматит та шлункову кровотечу, пригнічення функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, лейкопенія та агранулоцитоз). При передозуванні слід контролювати функцію кровотворення хворих протягом щонайменше 4 тижнів, у разі виникнення порушень проводять симптоматичну терапію. Специфічний антидот до фторурацилу не відомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиФторурацил є цитотоксичним препаратом, тому у поводженні з ним необхідно бути обережним. При появі стоматиту або діареї лікування препаратом слід припинити до зникнення цих симптомів. Початкова доза повинна бути зменшена на 1/3 або 1/2 у таких випадках: зниження маси тіла, післяопераційний період не менше ніж 30 днів після великого хірургічного втручання, недостатня функція кісткового мозку, порушення функції печінки або нирок. Слід бути обережним при призначенні хворим, які раніше піддавалися впливу високих доз радіації на область малого тазу або отримували алкілуючі препарати. У період лікування необхідно контролювати загальну кількість лейкоцитів, абсолютну кількість нейтрофілів, тромбоцитів, визначати гематокрит, гемоглобін, активність «печінкових» трансаміназ та концентрацію білірубіну, оглядати порожнину рота хворого для виявлення ознак стоматиту. Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування фторурацилом та як мінімум протягом 3 місяців після цього слід застосовувати надійні методи контрацепції. У разі утворення осаду під впливом низьких температур, розчин перед використанням слід нагріти до 60°C, енергійно струшуючи, а потім охолодити до кімнатної температури. У період лікування необхідно утримуватися від керування автомобілем та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 227,72 мг/1138,6 мг/1594,04 мг (еквівалентно 200, 1000 та 1400 мг гемцитабіну відповідно). Допоміжні речовини: ; манітол; 200/1000/1400 мг; натрію ацетату тригідрат; - 12,5/62,5/87,5 мг; хлористоводнева кислота ;— ;qs ;для коригування ;pH; натрію гідроксид ;— ;qs ;для коригування ;pH. Ліофілізат для виготовлення розчину для інфузій 1400 мг. ;У флаконах прозорого скла, тип I ;(USP). Флакони закупорені гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та запобіжним ковпачком ;(flip-off) ;з пластмаси. Кожен флакон у картонній пачці.Опис лікарської формиЛіофілізат для виготовлення розчину для інфузій.Фармакотерапевтична групаГеміт - протипухлинний препарат, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазі S та на межі фаз G1 та S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованого лізису клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих, ніж цитотоксичні.Клінічна фармакологіяАнтиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний ;рак легкого ;як терапії першої лінії в комбінації з ;цисплатином ;і в монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2 (за шкалою ECOG-BОЗ); неоперабельний, місцево-рецидивний або метастатичний; місцево-поширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцево-поширений або метастатичний ;рак яєчників ;як монотерапії або в поєднанні з ;карбоплатином ;у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платино-вмісних препаратів; місцево-поширений або метастатичний; рак підшлункової залози; місцево-поширений або метастатичний; рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняВагітність; період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки); підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату. З обережністю слід призначати Геміту при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеній променевій інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (>1% до <10%); нечасто (>0.1% до <1%); рідко (>0.01% до <0.1%); дуже рідко (<0.01%). З боку органів кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ, АЛТ), ЛФ; часто - ;анорексія, ;діарея, запор, ;стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності ГГТ. З боку сечовидільної системи: дуже часто – гематурія та протеїнурія легкого ступеня; рідко – ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення концентрації білірубіну, креатиніну, сечовини та/або активності ЛДГ у сироватці крові). З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто -; шкірний свербіж, підвищена пітливість; рідко - виразки шкіри, утворення бульбашок; дуже рідко - виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання. З боку дихальної системи: дуже часто - задишка; часто – кашель, риніт; нечасто -; бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легені; рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко - зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмія. З боку нервової системи: часто - головний біль, підвищена сонливість, безсоння. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, ; астенія, болі в спині,; міалгія; нечасто – набряклість особи; дуже рідко – анафілактичні реакції. Антидот для; гемцитабіна; невідомий. При введенні Геміту в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно крапельно за 30 хвилин кожні 2 тижні рівень токсичності лікування залишався прийнятним. При підозрі на передозування; гемцитабіну; слід контролювати ступінь цитопенії і при необхідності призначити підтримуючу терапію.Взаємодія з лікарськими засобамиПроменева терапія Супутня променева терапія (одночасно з введенням Геміту або з інтервалом < 7 днів до початку лікування): в даній ситуації токсичність лікування залежить від багатьох факторів, включаючи дозу ;гемцитабіна ;і частоту його введення, дозу випромінювання, метод променевої терапії, характер опромінюваної тканини та її обсяг. Було показано, що ;гемцитабін ;має радіосенсибілізуючу активність. В одному дослідженні, де пацієнти з недрібноклітинним ; раком ; легкого отримували ; гемцитабін ; оболонок, головним чином ;езофагіта ;і пневмоніту,особливо у пацієнтів з великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінюваної тканини 4795 см3). У подальших дослідженнях було показано, що поєднання нижчих доз; гемцитабіна; і променевої терапії краще переноситься пацієнтами і характеризується передбачуваним профілем токсичності. Так, в одному з досліджень II фази пацієнтам з недрібноклітинним ;раком ;легкого проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням ;гемцитабіну ;(600 мг/м2 4 рази) і ;цисплатину ;(80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів.легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням ;гемцитабіну ;(600 мг/м2 4 рази) та ;цисплатину ;(80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів.легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням ;гемцитабіну ;(600 мг/м2 4 рази) та ;цисплатину ;(80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів. Послідовна терапія (перерва > 7 днів): за існуючими даними, введення; гемцитабіну; більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після її завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. Лікування; гемцитабіном; може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після вирішення всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні ;гемцитабіна ;і променевої терапії можливе променеве ураження опромінених тканин (наприклад, ;езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими атенуйованими вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Імунодепресанти (у тому числі ;азатіоприн, ;хлорамбуцил, глюкокортикоїд, ;циклофосфамід, ;циклоспорин, ;меркаптопурин) збільшують ризик виникнення інфекцій. Дослідження сумісності Геміт не проводилися. Змішувати препарат з іншими лікарськими засобами не рекомендується.Спосіб застосування та дозиВ/в; краплинно протягом 30 хв. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2; в 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного -денний цикл. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2; в 1-й день циклу на тлі водного навантаження після інфузії препарату Геміта. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату - 1000 або 1200 мг/м2; в 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5 мг/мл/хв у 1-й день циклу після інфузії препарату Геміта. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2; в 1-й і 8-й дні в поєднанні з паклітакселом, який вводиться після введення препарату у дозі 175 мг/м2; в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год. Уротеліальний рак Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні в поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2; відразу після інфузії препарату Геміта в 1-й або 2 день кожного 28-денного циклу. Рак яєчників Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2; 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: при місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2; у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться після введення препарату Геміту в дозі 70 мг/м2; в 1-й день циклу на фоні гіпергідратації. При місцеворозповсюдженому раку при одночасної променевої терапії препарат Геміта вводиться 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів у дозі 125 мг/м2; з наступним (безпосередньо після введення препарату Геміту) введенням цисплатину в дозі 40 мг/м2; променевої терапії. Променеву терапію проводять за 28 фракцій у разовій осередковій дозі 1,8 Гр 5 днів на тиждень до сумарної осередкової дози 50,4 Гр. Зміна дози препарату у зв'язку із проявом гематологічної токсичності Початок циклу лікування. Незалежно від показань перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати кількість тромбоцитів та гранулоцитів. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза препарату Геміт може бути зменшена або її введення відкладено відповідно до наступних рекомендацій. 1. Модифікація дози препарату Геміту, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози: - при абсолютній кількості нейтрофілів >1000/мкл та кількості тромбоцитів >100000/мкл доза не змінюється та становить 100% від попередньої дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 500-1000/мкл або кількості тромбоцитів 50000-100000/мкл доза становить 75% від попередньої дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів <500/мкл або кількості тромбоцитів <50000/мкл введення препарату слід відкласти*. 2. Модифікація дози препарату Геміту, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози: - при абсолютній кількості нейтрофілів ≥1200/мкл та кількості тромбоцитів >75000/мкл доза не змінюється та становить 100% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 1000-1200/мкл або кількості тромбоцитів 50000-75000/мкл доза становить 75% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 700–<1000/мкл та кількості тромбоцитів ≥50000/мкл доза становить 50% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів <700/мкл чи кількості тромбоцитів <50000/мкл введення препарату необхідно відкласти**. 3. Модифікація дози препарату Геміту, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників: - при абсолютній кількості нейтрофілів >1500/мкл та кількості тромбоцитів ≥100000/мкл доза не змінюється та становить 100% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 1000-1500/мкл або кількості тромбоцитів 75000-100000/мкл доза становить 50% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів <1000/мкл чи кількості тромбоцитів <75000/мкл введення препарату необхідно відкласти**. * ;При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення препарату Геміту може бути продовжено в рамках циклу. ** ;Лікування в рамках циклу не відновлюється. Чергове введення препарату Геміт проводиться в 1-й день чергового циклу, коли кількість нейтрофілів досягає значень не менше 1500/мкл і тромбоцитів; - 100000/мкл. Доза препарату Геміта на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: - зниження абсолютної кількості нейтрофілів <500/мкл, що триває понад 5 днів; - зниження абсолютної кількості нейтрофілів <100/мкл, що триває понад 3 дні; - фебрильна нейтропенія; - зниження кількості тромбоцитів <25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Спосіб введення Інфузійне введення препарату Геміт зазвичай добре переноситься пацієнтами і може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення препарату Геміт пацієнт повинен спостерігатися протягом деякого часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок. ;Застосовувати препарат Геміту у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, т.к. достатніх даних щодо застосування препарату ця категорія пацієнтів не має. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років). Препарат Геміту добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (<18 років). ;Препарат Геміт не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину для інфузій вміст флакона 200 мг розчиняють не менш ніж у 5 мл, 1000 мг; - не менше ніж у 25 мл і 1400 мг; - не менш ніж у 35 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Використання розчинів з концентрацією вище 40 мг/мл може супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений розчин препарату Геміту, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатній для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору. Приготовлений розчин препарату Геміта стабільний з фізичної та хімічної точки зору протягом 24 годин за умови, що він зберігався при контрольованій кімнатній температурі (від 20 до 25°C). З мікробіологічної точки зору, приготовлений розчин повинен бути використаний негайно. У випадку, якщо приготований розчин не був використаний відразу і його приготування проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах, час зберігання зазвичай становить не більше ніж 24 години при кімнатній температурі (від 20 до 25 °C).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування Гемітою можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням препарату необхідно визначати лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого Гемітою, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Геміти при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на фоні лікування Гемітою лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту, сечовини або підвищення активності ЛДГ, препарат слід відмінити. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення лікування препаратом слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують Геміт, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування у зв'язку з ризиком безпліддя, зумовленим застосуванням даного препарату. Гемцитабін можна починати вводити після дозволу гострих променевих реакцій або не раніше, ніж через 7 днів після закінчення променевої терапії. Гемцитабін; в монотерапії або в комбінації з іншими протипухлинними засобами проявляє активність при прогресуючому дрібноклітинному раку легені, прогресуючому раку яєчка і раку жовчних проток. Дані про вплив терапії Гемітою на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. що вимагає дотримання обережності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат – 1 фл.: гемцитабін (у формі гідрохлориду) 1000 мг. Флакони (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузії білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаCmax гемцитабіну (від 3.2 до 45.5 мкг/мл) досягається через 5 хвилин після закінчення інфузій. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що Vd значною мірою залежить від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Гемцитабін швидко виводиться з організму з сечею переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого гемцитабіну. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі: швидкість виведення у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. T1/2 коливається від 42 хв до 94 хв. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом. При сумісному введенні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином. При сумісному введенні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок. Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.ФармакодинамікаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та Gl/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуваннямісцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапії першої лінії в комбінації з цисплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2; нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення; місцевопоширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцевопоширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платиносмістких препаратів; місцевопоширений або метастатичний рак підшлункової залози; місцеворозповсюджений або метастатичний рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність та період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеній променевій інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Вагітність та лактаціяПротипоказаний: вагітність та період годування груддю. Протипоказаний дітям до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (> 1% до 0.1% до 0.01% до З боку органів кровотворення: часто – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, підвищення активності “печінкових” трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази), лужної фосфатази; часто – анорексія, діарея, запор, стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази; частота не може бути оцінена на підставі наявних даних - ішемічний коліт, токсичне ураження печінки, включаючи печінкову недостатність з летальним кінцем. З боку сечовидільної системи: дуже часто – гематурія та протеїнурія легкого ступеня; частота не може бути оцінена на підставі наявних дачних – гостра ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення вмісту білірубіну, креатиніну, сечовини та/або лактатдегідрогенази у сироватці). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто - свербіж шкіри, підвищена пітливість; рідко - виразки, утворення бульбашок, дуже рідко - виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання; частота може бути оцінена - синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт, нечасто – бронхоспазм, інтеретиційна пневмонія; частота може бути оцінена - набряк легені, гострий респіраторний дистресс-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко – зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, частота не може бути оцінена – аритмія (переважно суправентрикулярна), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени. З боку нервової системи: часто – головний біль, підвищена сонливість, безсоння; частота може бути оцінена - інсульт. Інші: дуже часто – почуття нездужання, грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, астенія, біль у спині, міалгія; рідко – набряклість особи, реакції у місці введення; дуже рідко – анафілактичні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну не проводилося. Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно із введенням гемцитабіну або з інтервалом Послідовна терапія (перерва > 7 днів): за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. Лікування гемцитабіном може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після розв'язання всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин) збільшують ризик розвитку інфекцій. Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Тому через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у хворих зі зниженим імунним статусом, інтервал між застосуванням гемцитабіну та таких вакцин має бути не менше ніж 3 місяці або більше (до 12 місяців) залежно від імунного статусу хворого. Дослідження сумісності гемцитабіну не проводились. Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1000 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м 2 на 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу Цисплатин вводиться у дозі 70- /м 2 в перший день циклу на тлі водного навантаження після інфузії гемцитабіну. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 або 1200 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5.0 мг/мл*хв у 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з паклітакселом у дозі 175 мг/м 2 , який вводиться в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год, перед введенням гемцитабіну. Уротеліальний рак Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1250 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м 2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й або 2 -й день кожного 28-денного циклу Епітеліальний рак яєчників Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином у дозі AUC4.0 мг/мл*хв, який вводиться одразу після інфузії гемцитабіну у 1-й день кожного 21- денного циклу. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: При місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м 2 у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м 2 після введення гемцитабіну в 1-й день циклу на тлі гіпергідратації. Коректор дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу лікування Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати чисто тромбоцити та гранулоцити. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена або введіть її відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1000 і > 100 000 100 500 – 1000 або 50000 – 100000 75 < 500 або < 50000 Відкласти введення* * При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози ≥ 1200 і > 75 000 100 1000 - < 1200 або 50000 – 75000 75 700 - < 1000 і ≥ 50000 50 < 700 або < 50000 Відкласти введення* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при відновленні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл і тромбоцитів до 100000/мкл Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість нейтрофілів (1 каст) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1500 і ≥ 100000 100 1000 – 1500 або 75000 – 100000 50 < 1000 або < 75000 Скасування вступу* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при досягненні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл та тромбоцитів до 100000/мкл Доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютного чиста нейтрофілів < 500/мкл, що триває понад 5 днів; зниження абсолютної кількості нейтрофілів < 100/мкл, що триває понад 3 дні; фебрильна нейтропенія; зниження чистої тромбоцитів < 25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності препаратів, призначених пацієнтові. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дозування залежно від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен спостерігатися протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (< 18 років): гемцитабін не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і акуратно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5.26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26.3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37.5 мл 39.5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлодепресія, парестезія, виражена шкірна висипка. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно краплинно за 30 хвилин кожні 2 тижні ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати рівень цитопенії та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має короткостроковий характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на тлі лікування гемцитабіном лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням даного препарату. При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст у препараті натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3.5 мг ( флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17.5 мг ( флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26.3 мг ( Вплив на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами. Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій 1 мл: гемцитабін 10 мг. 100 мл - флакони (1) - картонні пачки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Чинить цитостатичну дію, яка пов'язана з інгібуванням синтезу ДНК. У клітині метаболізується до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази, за участю якої у клітині утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати, необхідні для синтезу ДНК, що призводить до зниження їх концентрації у клітині. Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують за включення до ланцюга ДНК, а також можуть включатися до РНК. Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК до ланцюгів, що ростуть, додається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини.ФармакокінетикаПри внутрішньовенній інфузії гемцитабіну в дозах 500-2592 мг/м2 протягом 0.4-1.2 години Cmax у плазмі становила 3.2-45.5 мкг/мл і визначалася протягом 5 хв наприкінці інфузії. Vd у центральній частині становить 12.4 л/м2 у жінок та 17.5 л/м2 у чоловіків (індивідуальні відмінності – 91.9%). Vd у периферичній частині становить 47.4 л/м2 та не залежить від підлоги. Зв'язування із білками практично відсутнє. Системний кліренс варіює від 29.2 л/год/м2 до 92.2 л/год/м2. У жінок кліренс приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків. Менше 10% виводиться із сечею у незміненому вигляді. Нирковий кліренс становить 2-7 л/год/м2. T1/2 залежить від віку та статі та становить 42-94 хв. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не кумулює. Гемцитабін швидко метаболізується за участю цитидиндеамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах. При внутрішньоклітинному метаболізмі активної речовини утворюються моно-, ди- та трифосфати гемцитабіну, які мають фармакологічну активність. Ці метаболіти не визначаються ні у плазмі, ні у сечі. Основний метаболіт 2-деокси-2,2-дифлуороуридин не має фармакологічної активності і визначається в плазмі та сечі.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняНедрібноклітинний рак легені (IIIa-IV стадії); пізні карциноми підшлункової залози.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну.Вагітність та лактаціяБезпека гемцитабіну при вагітності у людини не вивчена. В експериментальних дослідженнях показано, що гемцитабін має ембріо- та фетотоксичну дію, негативно впливає на перебіг вагітності та постнатальний розвиток. Слід уникати застосування гемцитабіну при вагітності. Жінкам дітородного віку під час лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. За необхідності застосування в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія. З боку травної системи: нудота, блювання, діарея; рідко – запор. З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія; рідко – периферичні набряки; у поодиноких випадках – ниркова недостатність. Дерматологічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, алопеція, стоматит; рідко - лущення, везикульозний висип, екзема. З боку лабораторних показників: транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, ЛФ, збільшення концентрації білірубіну в плазмі. З боку дихальної системи: рідко – бронхоспазм, задишка. З боку ЦНС та периферичної нервової системи: рідко – сонливість, слабкість, парестезії. З боку серцево-судинної системи: рідко – артеріальна гіпотензія, набряк легенів; у поодиноких випадках – інфаркт міокарда, аритмії. Інші: грипоподібний синдром.Взаємодія з лікарськими засобамиРизик розвитку та тяжкість лейкопенії та тромбоцитопенії підвищується після попередньої терапії цитостатиками.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМає деяку активність при пізніх стадіях раку молочної залози, яєчників, нирок, сечового міхура і передміхурової залози, дрібноклітинному раку легень. З обережністю застосовують у разі порушення процесів кровотворення; порушення функції печінки та/або нирок. У період лікування слід регулярно проводити контроль картини периферичної крові. При розвитку токсичного гематологічного ефекту потрібна корекція режиму дозування залежно від ступеня лейкопенії та тромбоцитопенії. Безпека та ефективність застосування гемцитабіну у дітей не вивчена. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій 1 мл: гемцитабін 10 мг. 20 мл - флакони (1) - картонні пачки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Чинить цитостатичну дію, яка пов'язана з інгібуванням синтезу ДНК. У клітині метаболізується до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази, за участю якої у клітині утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати, необхідні для синтезу ДНК, що призводить до зниження їх концентрації у клітині. Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують за включення до ланцюга ДНК, а також можуть включатися до РНК. Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК до ланцюгів, що ростуть, додається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини.ФармакокінетикаПри внутрішньовенній інфузії гемцитабіну в дозах 500-2592 мг/м2 протягом 0.4-1.2 години Cmax у плазмі становила 3.2-45.5 мкг/мл і визначалася протягом 5 хв наприкінці інфузії. Vd у центральній частині становить 12.4 л/м2 у жінок та 17.5 л/м2 у чоловіків (індивідуальні відмінності – 91.9%). Vd у периферичній частині становить 47.4 л/м2 та не залежить від підлоги. Зв'язування із білками практично відсутнє. Системний кліренс варіює від 29.2 л/год/м2 до 92.2 л/год/м2. У жінок кліренс приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків. Менше 10% виводиться із сечею у незміненому вигляді. Нирковий кліренс становить 2-7 л/год/м2. T1/2 залежить від віку та статі та становить 42-94 хв. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не кумулює. Гемцитабін швидко метаболізується за участю цитидиндеамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах. При внутрішньоклітинному метаболізмі активної речовини утворюються моно-, ди- та трифосфати гемцитабіну, які мають фармакологічну активність. Ці метаболіти не визначаються ні у плазмі, ні у сечі. Основний метаболіт 2-деокси-2,2-дифлуороуридин не має фармакологічної активності і визначається в плазмі та сечі.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняНедрібноклітинний рак легені (IIIa-IV стадії); пізні карциноми підшлункової залози.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну.Вагітність та лактаціяБезпека гемцитабіну при вагітності у людини не вивчена. В експериментальних дослідженнях показано, що гемцитабін має ембріо- та фетотоксичну дію, негативно впливає на перебіг вагітності та постнатальний розвиток. Слід уникати застосування гемцитабіну при вагітності. Жінкам дітородного віку під час лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. За необхідності застосування в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія. З боку травної системи: нудота, блювання, діарея; рідко – запор. З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія; рідко – периферичні набряки; у поодиноких випадках – ниркова недостатність. Дерматологічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, алопеція, стоматит; рідко - лущення, везикульозний висип, екзема. З боку лабораторних показників: транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, ЛФ, збільшення концентрації білірубіну в плазмі. З боку дихальної системи: рідко – бронхоспазм, задишка. З боку ЦНС та периферичної нервової системи: рідко – сонливість, слабкість, парестезії. З боку серцево-судинної системи: рідко – артеріальна гіпотензія, набряк легенів; у поодиноких випадках – інфаркт міокарда, аритмії. Інші: грипоподібний синдром.Взаємодія з лікарськими засобамиРизик розвитку та тяжкість лейкопенії та тромбоцитопенії підвищується після попередньої терапії цитостатиками.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМає деяку активність при пізніх стадіях раку молочної залози, яєчників, нирок, сечового міхура і передміхурової залози, дрібноклітинному раку легень. З обережністю застосовують у разі порушення процесів кровотворення; порушення функції печінки та/або нирок. У період лікування слід регулярно проводити контроль картини периферичної крові. При розвитку токсичного гематологічного ефекту потрібна корекція режиму дозування залежно від ступеня лейкопенії та тромбоцитопенії. Безпека та ефективність застосування гемцитабіну у дітей не вивчена. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: Гемцитабіну гідрохлорид – 1138,5 мг (відповідає гемцитабіну) – 1000 мг; Допоміжні речовини: Маннітол – 1000 мг; Натрію ацетату тригідрат 103,5 мг; Натрію гідроксид qs (для доведення pH до 2,7-3,3); Кислота хлористоводнева qs (для доведення pH до 2,7-3,3). Ліофілізат для виготовлення розчину для інфузій 1000 мг. По 200 мг, 1000 мг або 1500 мг гемцитабіну у флаконі з безбарвного скла (тип I, Е.Ф.), закупореному пробкою з хлорбутилової гуми та обжатий алюмінієвим ковпачком з полімерною захисною кришкою. На флакон наклеюється етикетка. Один флакон разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиБіла або майже біла ліофілізована маса чи порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаМаксимальна концентрація гемцитабіну в плазмі (від 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл) досягається протягом 5 хвилин після закінчення інфузії. Концентрація вихідної речовини в плазмі крові, виміряна після введення дози 1000 мг/м2/30 хвилин, перевищує 5 мкг/мл протягом приблизно 30 хвилин після закінчення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом наступної години. Розподіл Обсяг розподілу центрального компартменту становить 12,4 л/м2 у жінок та 17,5 л/м2 у чоловіків (варіабельність між суб'єктами становила 91,9%). Об'єм розподілу периферичного компартменту становив 47,4 л/м2 і залежав від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Період напіввиведення коливається від 42 хв до 94 хв залежно від статі та віку пацієнта. За дотримання рекомендованого режиму дозування гемцитабін практично повністю виводиться протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Метаболізм В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезаміназ в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт гемцитабіну - 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не є активним, визначається у плазмі крові та сечі. Виведення Системний кліренс варіює від 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, залежно від статі та віку пацієнта (варіабельність між суб'єктами 52,2%). Кліренс у жінок приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. При інфузійному введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 протягом 30 хвилин зниження значень кліренсу у жінок і чоловіків не обов'язково вимагає зниження дози препарату. Менше 10% введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Нирковий кліренс становить від 2 до 7 л/год/м2. Протягом тижня після введення гемцитабіну від 92 до 98% від введеної дози виводиться з організму: 99% із сечею, переважно, у вигляді 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину, та 1% з фекаліями. Кінетика гемцитабіну трифосфату (dFdCTP) Цей метаболіт виявляється в мононуклеарних клітинах периферичної крові, наведені нижче дані стосуються цих клітин. При введенні гемцитабіну в дозах від 35 до 350 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії концентрація dFdCTP зростає пропорційно до дози гемцитабіну, досягаючи величини рівноважної концентрації 0,4-5 мкг/мл. При значеннях концентрації гемцитабіну в плазмі більше 5 мкг/мл подальшого підвищення концентрації dFdCTP не відбувається, що свідчить про насичення процесу утворення цього метаболіту. Період напіввиведення dFdCTP у термінальній фазі становить 0,7-12 год. Кінетика 2'-дезокси-2',2'-дифторурідіна Максимальні значення концентрації у плазмі (через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії препарату у дозі 1000 мг/м2): 28-52 мкг/мл. Залишкова концентрація при застосуванні препарату один раз на тиждень: 0,07-1,12 мкг/мл без явних ознак накопичення. Процес зниження концентрації dFdU в плазмі має трифазний характер, середній період напіввиведення в заключній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 год). Ступінь утворення dFdU із вихідної речовини: 91-98%. Середній обсяг розподілу центрального компартменту: 18 л/м2 (діапазон 11-22 л/м2). Середнє значення обсягу розподілу у стаціонарній фазі (Vss): 150 л/м2 (в діапазоні 96-228 л/м2). Препарат добре розподіляється у тканинах. Середнє значення кліренсу: 2,5 л/год/м2 (в діапазоні 1-4 л/год/м2). Виведення із сечею: повне. Комбінована терапія гемцнтабіном та паклітакселом При сумісному застосуванні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином При сумісному застосуванні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.ФармакодинамікаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та G1/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптозу). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації з цисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність; період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: При порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи.Вагітність та лактаціяВагітність Адекватних досліджень із застосуванням гемцитабіну у жінок під час вагітності не проводилося. Проте дослідження, проведені на тваринах, виявили репродуктивну токсичність гемцитабіну, що виявляється у появі вроджених дефектів та інших впливах на розвиток ембріона або плода, перебіг вагітності та пери- та постнатальний розвиток. Застосування гемцитабіну протипоказане при вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко, тому не можна виключити можливий негативний вплив на дитину, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Грудне вигодовування слід припинити у період застосування гемцитабіну.Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції; нечасто – сепсис. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; нечасто – тромботична мікроангіопатія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), алантнамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну у сироватці крові; нечасто - гепатотоксичність важкого ступеня вираженості, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня виразності, гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня вираженості, що супроводжуються свербінням, алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто - свербіж шкіри, підвищена пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення шкіри, реакції з боку шкіри важкого ступеня вираженості, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, гострий респіраторний дистрес-синдром. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність, аритмія (переважно суправентрикулярна); рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко: - синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто – підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці введення, переважно легкого ступеня виразності. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко. Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 57%, тромбоцитопенія 53%, нейтропенія 313%. Негематологічна токсичність: фебрильна нсйтропенія 4,6%, підвищена втома 5,7%, діарея 3,1%, моторна нейропатія 2,3%, сенсорна нейропатія 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 1,1%, тромбоцитопенія 0,4%, нейтропенія 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія 0,4%, підвищена втома 0,8%, моторна нейропатія 0,4%, сенсорна нейропатія 0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 24%, тромбоцитопенія 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання 22%, діарея 3%, інфекція 2%, стоматит 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 4%, тромбоцитопенія 29%. Негематологічна токсичність: інфекція 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 22,3%, нейтропенія 41,7%, тромбоцитопенія 30,3%, лейкопенія 48%. Негематологічна токсичність: кровотеча 18%, фебрильна нейтропенія 11%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 5,1%, нейтропенія 28,6%, тромбоцитопенія 4,6%, лейкопенія 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну нс проводилося. Взаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно із введенням гемцитабіну ши з інтервалом Було показано, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному дослідженні, де пацієнти з недрібноклітинним раком легені отримували гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 протягом 6 послідовних тижнів у поєднанні з терапевтичним опроміненням на ділянку грудної клітини, була відзначена значна токсичність у вигляді важкого та потенційно загрозливого для життя запалення слизової оболонки, езофагіту і пневмоніту, особливо у пацієнтів з великим об'ємом тканин, що опромінюються (медіана обсягу опромінюваної тканини 4795 см3). У подальших дослідженнях було показано, що поєднання нижчих доз гемцитабіну та променевої терапії краще переноситься пацієнтами та дозволяє забезпечити передбачуваний профіль токсичності. Так, в одному з досліджень II фази пацієнтам з недрібноклітинним раком легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням гемцитабіну (600 мг/м2 4 рази) та цисплатину (80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів. Послідовна променева терапія (перерва >7 днів): за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або через 7 днів після її завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. . Лікування гемцитабіном може бути розпочато після вирішення всіх гострих променевих реакцій, але не раніше як через 7 днів після опромінення. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші види взаємодії Через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у пацієнтів зі зниженим імунним статусом, не рекомендується застосовувати разом із гемцитабіном вакцину жовтої лихоманки та інші живі атенюйовані вакцини. Несумісність Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами та розчинниками за винятком зазначених у розділі "Рекомендації з приготування розчину для інфузій".Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Наведені нижче рекомендовані дози можуть бути скориговані з наступного циклу терапії або протягом циклу на підставі оцінки токсичності. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 у 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2 в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу . Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 у 1-й день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою "концентрація-час") 5,0 мг/мл/хв на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, містіорецидивуючий або метастатичний) Комбінована терапія з паклітакселом: як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає ашращпстини, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно краплинно протягом 3 годин на 1 день кожного 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2 у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнта має бути не менше ніж 1,5 х 109/л. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний і поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечівника) Монотерапія: рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й та 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й або 2 -й день кожного 28-денного циклу Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини) Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином, який вводиться одразу після інфузії гемцитабіну з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози Рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки Комбінована терапія При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 у 1-й день циклу на фоні гіпергідратації перед введенням гемцитабіну. При місцеворозповсюдженому раку при одночасної хіміопроменевої терапії (неоад'ювантно) гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії в дозі 1250 мг/м2, безпосередньо після введення цисплатину в дозі 40 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 у 1-й день циклу на фоні гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 у 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу. Корекція дози Корекція дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу терапії: незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати кількість тромбоцитів та гранулоцитів у крові. Умовою початку лікування є абсолютна кількість гранулоцитів не менше 1,5 х 109/л та кількість тромбоцитів не менше 100 х 109/л. Під час іїкла терапії: у разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена, або її введення відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Корекція дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість гранулоцитів (1 л) Кількість тромбоцитів (1 л) % від стандартної дози > 1 х 109 та > 100 х 109 100 0,5 х 109 - 1 х 109 або 50 х 109-100 х 109 75 < 0,5 х 109 або <50 х 109 Відкласти введення* *При збільшенні кількості нейтрофілів до 0,5 х 109/л та гранулоцитів до 50 х 109/л введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу. Корекція дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість гранулоцитів (1 л) Кількість тромбоцитів (1 л) % від стандартної дози > 1 х 109 та > 100 х 109 100 0,5 х 109 - 1 х 109 або 50 х 109-100 х 109 75 < 0,5 х 109 або <50 х 109 Відкласти введення* *Лікування в рамках циклу не відновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в день чергового циклу при відновленні кількості гранулоцитів як мінімум до 1,5 х 109/л і тромбоцитів до 100 х 109/л. Корекція дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість гранулоцитів (1 л) Кількість тромбоцитів (1 л) % від стандартної дози > 1,5 х 109 та ≥ 100 х 109 100 1 х 109 - 1,5 х 109 або 75 х 109 - 100 х 109 50 < 1 х 109 або < 75 х 109 Скасування вступу* *Лікування в рамках циклу не відновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в день чергового циклу при досягненні кількості гранулоцитів як мінімум до 1,5 х 109/л і тромбоцитів до 100 х 109/л. Наступні цикли терапії: доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютної кількості гранулоцитів зниження абсолютної кількості гранулоцитів фебрильна нейтропенія, зниження кількості тромбоцитів цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності у пацієнта. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дози в залежності від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Дані щодо корекції дози цисплатину, карбоплатину та паклітакселу, що застосовуються у комбінованій терапії з гемцитабіном, наведено у Резюмі характеристик цих препаратів. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну необхідно проводити ретельне спостереження пацієнта протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у пацієнтів з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня вираженості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не надає помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти ( Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник слід використовувати лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Сумісність препарату з іншими речовинами не вивчалася, тому не рекомендується змішувати приготовлений розчин гемцитабіну з іншими препаратами. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і обережно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5,26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26,3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37,5 мл 39,5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатній для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину. Розчин препарату не можна заморожувати (можлива кристалізація розчину). Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Необхідно дотримуватись правил безпечного приготування та поводження з цитотоксичними медичними препаратами, прийнятими в лікувальному закладі. Із препаратом не повинні працювати вагітні жінки. Приготування розчину препарату повинне проводитися досвідченим персоналом у спеціально призначеному приміщенні. Робоча поверхня повинна бути покрита одноразовим поглинаючим папером з пластиковим покриттям на звороті. Під час роботи необхідно використовувати захисні окуляри, одноразові рукавички, маску, одноразовий фартух. Необхідно використовувати запобіжні заходи, що виключають випадкове попадання препарату в очі. У разі випадкового контакту препарату з очима необхідно негайно ретельно промити їх водою. Слід акуратно збирати інфузійну систему, уникаючи протікання (рекомендується використовувати з'єднувачі типу Луєр лок). З метою зниження тиску та уникнення утворення аерозолю рекомендується використовувати голки з отворами великого діаметра. У разі прокидання препарату або протікання його розчину збирання слід проводити з використанням захисних рукавичок. При прибиранні екскрементів і блювотних мас слід бути обережними. Утилізація Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлосупресія, парестезія, виражений шкірний висип. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно крапельно за 30 хвилин кожні 2 тижнів ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати показники крові та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Збільшення тривалості інфузії та частоти введення препарату призводить до збільшення токсичності. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку носить короткочасний характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. У пацієнтів з порушеною функцією кровотворення лікування слід розпочинати з обережністю. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Недостатність функції печінки та нирок Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки (включаючи вірологічні тести). У пацієнтів з печінковою недостатністю або з порушенням функції нирок гемцитабін слід застосовувати з обережністю через відсутність чітких рекомендацій щодо дозування препарату у пацієнтів цих груп. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримують гемцитабін, рідко виявляють клінічні симптоми гемолітико-уремічного синдрому (ГУС). При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження концентрації гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Навіть при скасуванні терапії ниркова недостатність може виявитися незворотною, що вимагатиме проведення гемодіалізу. Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії Дуже рідко у пацієнтів, які отримували гемцитабін у режимі монотерапії або у складі комбінованої хіміотерапії, спостерігався синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ) із потенційно серйозними наслідками. Найчастіше у пацієнтів, які отримували гемцитабін з проявами СЗОЛ, зустрічаються гостре підвищення артеріального тиску та судоми, також можливі біль голови, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота. Діагноз СЗОЛ підтверджується МРТ (магнітно-резонансною томографією). СЗОЛ зазвичай оборотний у разі проведення відповідних терапевтичних заходів. Якщо під час терапії гемцитабіном розвивається СЗОЛ, необхідно відмінити застосування препарату та проводити підтримуючі заходи, включаючи контроль артеріального тиску та протисудомну терапію. Серцево-судинні захворювання У зв'язку з ризиком розвитку серцевих та/або судинних порушень, спричинених застосуванням гемцитабіну, лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі повинно проводитися з особливими запобіжними засобами. Синдром підвищеної проникності капілярів Дуже рідко у пацієнтів, які отримували гемцитабін як монотерапію або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами, спостерігався синдром підвищеної проникності капілярів. При його виявленні на ранніх термінах та вживання адекватних заходів, стан зазвичай піддається корекції, але були зареєстровані і смертельні випадки. Цей стан характеризується системним підвищенням проникності капілярів та переходом внутрішньосудинної рідини та білків в інтерстиціальний простір. Клінічні ознаки включають генералізовані набряки, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемію, виражене зниження артеріального тиску, гостру ниркову недостатність і набряк легенів. Якщо під час терапії гемцитабіном розвивається синдром підвищеної проникності капілярів, необхідно припинити застосування гемцитабіну та проводити підтримуючу терапію. Синдром підвищеної проникності капілярів може розвинутись у пізніх циклах хіміотерапії, у літературі описується його зв'язок із гострим респіраторним дистрес-синдромом. Захворювання легень У ході терапії гемцитабіном виявляють пов'язані з введенням препарату порушення функції легень, у деяких випадках тяжкого ступеня виразності (такі як набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт або гострий респіраторний дистрес-синдром). При розвитку цих ефектів слід вирішити питання про відміну терапії гемцитабіном і почати відповідне лікування. Етіологія цих ефектів невідома. При ранньому проведенні підтримуючих заходів можливе покращення стану. Супутня променева терапія Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності, дозу препарату можна знижувати ступінчасто під час кожного циклу або з початком нового циклу лікування. Фертильність Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. У разі настання вагітності на фоні лікування препаратом пацієнтці слід проінформувати про це свого лікаря. У дослідженнях фертильності на самцях мишей показано, що застосування гемцитабіну спричиняє гіпосперматогенез. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя. Пацієнти, що знаходяться на натрієвій дієті При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст препарату натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3,5 мг ( флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17,5 мг ( флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26,3 мг ( Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 1707.8 мг, що відповідає вмісту гемцитабіну 1500 мг. Допоміжні речовини: манітол, натрію ацетату тригідрат, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота. Флакони (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузій; білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та Gl/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.ФармакокінетикаC max ;гемцитабіну (від 3.2 мкг/мл до 45.5 мкг/мл) досягається через 5 хвилин після закінчення інфузій. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим і багаторазовим введенням доз показує, що Vd значною мірою залежить від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Гемцитабін швидко виводиться з організму з сечею переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого гемцитабіну. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2; до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі: швидкість виведення у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. T1/2; коливається від 42 хв до 94 хв. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом. ;При спільному введенні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином. ;При спільному введенні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок. ;Ніркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапії першої лінії в комбінації з цисплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2; нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення; місцевопоширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцевопоширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платиносмістких препаратів; місцевопоширений або метастатичний рак підшлункової залози; місцеворозповсюджений або метастатичний рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність та період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: ;при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеному промені. гострі інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Вагітність та лактаціяПротипоказаний: вагітність та період годування груддю. Застосування у дітей Протипоказаний дітям до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (>1% до <10%); нечасто (>0.1% до <1%); рідко (>0.01% до <0.1%); дуже рідко (<0.01%). З боку органів кровотворення: часто - лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку системи травлення: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази), лужної фосфатази; часто – анорексія, діарея, запор, стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази; частота не може бути оцінена на підставі наявних даних - ішемічний коліт, токсичне ураження печінки, включаючи печінкову недостатність з летальним кінцем. З боку сечовидільної системи: дуже часто - гематурія і протеїнурія легкого ступеня; частота не може бути оцінена на підставі наявних дачних – гостра ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення вмісту білірубіну, креатиніну, сечовини та/або лактатдегідрогенази у сироватці). З боку шкіри і шкірних придатків: дуже часто - шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто; шкірний свербіж, підвищена пітливість; рідко виразки, утворення бульбашок, дуже рідко виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання; частота може бути оцінена - синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона. З боку дихальної системи: дуже часто - задишка; часто – кашель, риніт, нечасто – бронхоспазм, інтеретиційна пневмонія; частота може бути оцінена - набряк легені, гострий респіраторний дистресс-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко - зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, частота не може бути оцінена - аритмія (в основному суправентрикулярна), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени. З боку нервової системи: часто - головний біль, підвищена сонливість, безсоння; частота може бути оцінена - інсульт. Інші: дуже часто - почуття нездужання, грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, астенія, біль у спині, міалгія; рідко – набряклість особи, реакції у місці введення; дуже рідко – анафілактичні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну не проводилося. Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно з введенням гемцитабіну або з інтервалом < 7 днів до початку лікування): ;в даній ситуації токсичність лікування залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну та частоту його введення, дозу випромінювання, метод променевої терапії, характер опроміненої тканини та її Об `єм. Було показано, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному дослідженні, де пацієнти з недрібноклітинним раком легені отримували гемцитабін у дозі 1000 мг/м2; протягом 6 послідовних тижнів у поєднанні з терапевтичним опроміненням на область грудної клітини, була відзначена значна токсичність, у вигляді важкого та потенційно загрозливого життя запалення слизу головним чином езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів з великим об'ємом опромінення тканин (медіана об'єму опромінюваної тканини 4795 см3).У подальших дослідженнях було показано, що поєднання нижчих доз гемцитабіну та променевої терапії краще переноситься пацієнтами та характеризується передбачуваним профілем токсичності. Так, в одному з досліджень II фази пацієнтам з недрібноклітинним раком легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням гемцитабіну (600 мг/м2; 4 рази) та цисплатину (80 мг/м2; 2 рази) протягом 6 тижнів. Послідовна терапія (перерва > 7 днів): ;за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення . Лікування гемцитабіном може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після розв'язання всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин) збільшують ризик розвитку інфекцій. Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Тому через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у хворих зі зниженим імунним статусом, інтервал між застосуванням гемцитабіну та таких вакцин має бути не менше ніж 3 місяці або більше (до 12 місяців) залежно від імунного статусу хворого. Дослідження сумісності гемцитабіну не проводились. Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: ; рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 ;в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: ; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 ;в 1 і 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м 2 ;в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу Цисплатин вводиться в -100 мг/м 2 ;в 1-й день циклу на фоні водного навантаження після інфузії гемцитабіну. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 ; або 1200 мг/м 2 в 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5.0 мг/мл*хв у 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 ;в 1-й та 8-й дні у поєднанні з паклітакселом у дозі 175 мг/м 2 , який вводиться в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год, перед введенням гемцитабіну. Уротеліальний рак Монотерапія: ; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 ;в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: ; рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 ;в 1-й, 8-й і 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м 2 ; або на 2-й день кожного 28-денного циклу. Епітеліальний рак яєчників Монотерапія: ; рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м 2 ;в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: ; рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 ;в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином у дозі AUC4.0 мг/мл*хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й день кожного 21-денний цикл. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 ; 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: ;При місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) і при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м 2 ;в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м 2 ; після введення гемцитабіну в 1-й день циклу на фоні гіпергідратації. Коректор дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу лікування Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати чисто тромбоцити та гранулоцити. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності; під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена, або її введіть відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) ; Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1000 і > 100 000 100 500 – 1000 або 50000 – 100000 75 < 500 або < 50000 Відкласти введення* * При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) ; Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози ≥ 1200 і > 75 000 100 1000 - < 1200 або 50000 – 75000 75 700 - < 1000 і ≥ 50000 50 < 700 або < 50000 Відкласти введення* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при відновленні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл і тромбоцитів до 100000/мкл Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість нейтрофілів (1 каст) ; Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1500 і ≥ 100000 100 1000 – 1500 або 75000 – 100000 50 < 1000 або < 75000 Скасування вступу* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при досягненні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл та тромбоцитів до 100000/мкл Доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютного чиста нейтрофілів < 500/мкл, що триває понад 5 днів; зниження абсолютної кількості нейтрофілів < 100/мкл, що триває понад 3 дні; фебрильна нейтропенія; зниження чистої тромбоцитів < 25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності препаратів, призначених пацієнтові. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дозування залежно від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен спостерігатися протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (> 65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (< 18 років): ;гемцитабін не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і акуратно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5.26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26.3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37.5 мл 39.5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлодепресія, парестезія, виражена шкірна висипка. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно краплинно за 30 хвилин кожні 2 тижні ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати рівень цитопенії та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має короткостроковий характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на тлі лікування гемцитабіном лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням даного препарату. При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст у препараті натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3.5 мг (< 1 ммоль) натрію, флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17.5 мг (< 1 ммоль) натрію, флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26.3 мг (<1 ммоль) натрію. Вплив на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами. ;Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування розчину - 1 фл. Активні речовини: гемцитабіну гідрохлорид – 227.7 мг, що відповідає вмісту гемцитабіну – 200 мг; Допоміжні речовини: манітол, натрію ацетату тригідрат, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота. Флакони (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузії білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаCmax гемцитабіну (від 3.2 до 45.5 мкг/мл) досягається через 5 хвилин після закінчення інфузій. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що Vd значною мірою залежить від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Гемцитабін швидко виводиться з організму з сечею переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого гемцитабіну. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі: швидкість виведення у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. T1/2 коливається від 42 хв до 94 хв. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом. При сумісному введенні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином. При сумісному введенні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок. Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.ФармакодинамікаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та Gl/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуваннямісцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапії першої лінії в комбінації з цисплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2; нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення; місцевопоширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцевопоширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платиносмістких препаратів; місцевопоширений або метастатичний рак підшлункової залози; місцеворозповсюджений або метастатичний рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність та період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеній променевій інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Вагітність та лактаціяПротипоказаний: вагітність та період годування груддю. Протипоказаний дітям до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (> 1% до 0.1% до 0.01% до З боку органів кровотворення: часто – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, підвищення активності “печінкових” трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази), лужної фосфатази; часто – анорексія, діарея, запор, стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази; частота не може бути оцінена на підставі наявних даних - ішемічний коліт, токсичне ураження печінки, включаючи печінкову недостатність з летальним кінцем. З боку сечовидільної системи: дуже часто – гематурія та протеїнурія легкого ступеня; частота не може бути оцінена на підставі наявних дачних – гостра ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення вмісту білірубіну, креатиніну, сечовини та/або лактатдегідрогенази у сироватці). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто - свербіж шкіри, підвищена пітливість; рідко - виразки, утворення бульбашок, дуже рідко - виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання; частота може бути оцінена - синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт, нечасто – бронхоспазм, інтеретиційна пневмонія; частота може бути оцінена - набряк легені, гострий респіраторний дистресс-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко – зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, частота не може бути оцінена – аритмія (переважно суправентрикулярна), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени. З боку нервової системи: часто – головний біль, підвищена сонливість, безсоння; частота може бути оцінена - інсульт. Інші: дуже часто – почуття нездужання, грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, астенія, біль у спині, міалгія; рідко – набряклість особи, реакції у місці введення; дуже рідко – анафілактичні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну не проводилося. Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно із введенням гемцитабіну або з інтервалом Послідовна терапія (перерва > 7 днів): за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. Лікування гемцитабіном може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після розв'язання всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин) збільшують ризик розвитку інфекцій. Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Тому через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у хворих зі зниженим імунним статусом, інтервал між застосуванням гемцитабіну та таких вакцин має бути не менше ніж 3 місяці або більше (до 12 місяців) залежно від імунного статусу хворого. Дослідження сумісності гемцитабіну не проводились. Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1000 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м 2 на 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу Цисплатин вводиться у дозі 70- /м 2 в перший день циклу на тлі водного навантаження після інфузії гемцитабіну. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 або 1200 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5.0 мг/мл*хв у 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з паклітакселом у дозі 175 мг/м 2 , який вводиться в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год, перед введенням гемцитабіну. Уротеліальний рак Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1250 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м 2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й або 2 -й день кожного 28-денного циклу Епітеліальний рак яєчників Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином у дозі AUC4.0 мг/мл*хв, який вводиться одразу після інфузії гемцитабіну у 1-й день кожного 21- денного циклу. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: При місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м 2 у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м 2 після введення гемцитабіну в 1-й день циклу на тлі гіпергідратації. Коректор дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу лікування Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати чисто тромбоцити та гранулоцити. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена або введіть її відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1000 і > 100 000 100 500 – 1000 або 50000 – 100000 75 < 500 або < 50000 Відкласти введення* * При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози ≥ 1200 і > 75 000 100 1000 - < 1200 або 50000 – 75000 75 700 - < 1000 і ≥ 50000 50 < 700 або < 50000 Відкласти введення* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при відновленні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл і тромбоцитів до 100000/мкл Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість нейтрофілів (1 каст) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1500 і ≥ 100000 100 1000 – 1500 або 75000 – 100000 50 < 1000 або < 75000 Скасування вступу* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при досягненні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл та тромбоцитів до 100000/мкл Доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютного чиста нейтрофілів < 500/мкл, що триває понад 5 днів; зниження абсолютної кількості нейтрофілів < 100/мкл, що триває понад 3 дні; фебрильна нейтропенія; зниження чистої тромбоцитів < 25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності препаратів, призначених пацієнтові. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дозування залежно від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен спостерігатися протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (< 18 років): гемцитабін не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і акуратно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5.26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26.3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37.5 мл 39.5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлодепресія, парестезія, виражена шкірна висипка. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно краплинно за 30 хвилин кожні 2 тижні ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати рівень цитопенії та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має короткостроковий характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на тлі лікування гемцитабіном лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням даного препарату. При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст у препараті натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3.5 мг ( флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17.5 мг ( флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26.3 мг ( Вплив на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами. Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 1140 мг, еквівалентний 1 г гемцитабіну основи; допоміжні речовини: манітол 1000 мг, ацетат натрію 62,5 мг. Поміщають у флакони зі скла типу I. По одному флаконі з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку. На пачці допускається наявність стікера "Зразок. Не для продажу." у разі безоплатного розповсюдження зразка препарату медичним установам.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаГемцитабін швидко виводиться з організму нирками переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого препарату. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що обсяг розподілу значною мірою залежить від статі. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі. Період напіввиведення коливається від 32 до 94 хвилин.ФармакодинамікаГемцитабін є антиметаболітом групи аналогів піримідину. Препарат виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S (фаза реплікації) та Gi/S (проміжок між фазою початкового росту та фазою реплікації). Гемцитабін метаболізується всередині клітини під дією нуклеозидкіназ з утворенням активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди інгібують рибонуклеотидредуктазу, яка діє як єдиний каталізатор реакцій, що призводять до утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують з дезоксицитидинтрифосфатом за вбудовування в молекули ДНК та рибонуклеїнової кислоти-(РНК). Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК, до ниток, що її ростуть, додається ще один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації сцисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Вік до 18 років. З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на фоні супутньої променевої або хіміотерапії), гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (в тому числіПобічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність; аритмія, переважно суправентрикулярна; рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), аланінамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну; нечасто -гепатотоксичність важкого ступеня, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення концентрації гаммаглутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня, що супроводжуються свербінням; алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто-свербіж, пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня та гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто-підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці ін'єкції переважно легкого ступеня. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко (див. Взаємодія з іншими видами терапії). Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 5,7%, тромбоцитопенія – 5,3%, нейтропенія – 31,3%. Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 4,6%, підвищена стомлюваність – 5,7%, діарея – 3,1%, моторна нейропатія – 2,3%, сенсорна нейропатія – 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 1,1%, тромбоцитопенія – 0,4%, нейтропенія – 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 0,4%, підвищена стомлюваність – 0,8%, моторна нейропатія – 0,4%, сенсорна нейропатія –0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 24%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання – 22%, діарея – 3%, інфекція – 2%, стоматит – 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 4%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: інфекція – 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 22,3%, нейтропенія – 41,7%, тромбоцитопенія – 30,3%, лейкопенія –48,0%. Негематологічна токсичність: кровотеча – 1,8%, фебрильна нейтропенія – 1,1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія –5,1%, нейтропенія –28,6%, тромбоцитопенія – 4,6%, лейкопенія – 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії – 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Одночасне застосування (спільне або з інтервалом менше 7 днів): токсичність, пов'язана з таким мультимодальним лікуванням, залежить від багатьох різних факторів: дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози променевої терапії, техніки планування променевої терапії, типу та обсягу опромінюваної тканини. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу дію. У єдиному дослідженні, в якому гемцитабін вводився в дозі 1000 мг/м2 протягом 6 тижнів одночасно з терапевтичним опроміненням грудної клітини у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, була зафіксована значна токсичність у вигляді важкого та потенційно небезпечного для життя запалення слизових оболонок, ; а також пневмоніту,особливо у пацієнтів із великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінення 4795 см3). Дослідження (дослідження II фази при недрібноклітинному раку легені), що проводилися пізніше, свідчать про доцільність введення гемцитабіну в нижчих дозах з супутньою променевою терапією з прогнозованою токсичністю. Променева терапія на ділянку грудної клітки (СОД 66 Гр) проводилася одночасно з хіміотерапією гемцитабіном у дозі 600 мг/м2 (4 введення) та цисплатином у дозі 80 мг/м2 (2 введення) протягом 6 тижнів. Декілька досліджень I та II фази показали, що при недрібноклітинному раку легені та раку підшлункової залози доцільніше проводити монотерапію гемцитабіном (у дозі до 300 мг/м2/тиждень) паралельно з променевою терапією.Оптимальний режим безпечного введення гемцитабіну з терапевтичними дозами променевої терапії ще встановлено для всіх типів новоутворень. Послідовне застосування (інтервал більше 7 днів): крім променевої реакції при введенні гемцитабіну більш ніж за 7 днів до або після променевої терапії збільшення токсичності не зареєстровано. Ці дані дозволяють припустити, що гемцитабін можна вводити через тиждень після променевої терапії або після того, як будуть дозволені гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії. І при одночасному, і при послідовному застосуванні гемцитабіну з променевою терапією були зареєстровані променеві пошкодження тканин, що опромінюються (наприклад, езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші Не рекомендується спільне застосування з живими вакцинами жовтої лихоманки та іншими живими вакцинами внаслідок ризику системного захворювання з можливим летальним результатом, особливо у пацієнтів з імуносупресією.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою «концентрація-час») 5,0 мг/мл/хв за 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний). Комбінована терапія з паклітакселом: Як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно крапельно протягом 3 годин на день 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнтів має бути не менше ніж 1500/мкл. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний та поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечовипускального каналу). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату — 1000 мг/м2 в 1, 8 і 15 днів у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1 або 2 день кожного 28-денного циклу. Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 800-1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2, на 1 та 8 день у поєднанні з карбоплатином з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози (місцерозповсюджений або метастатичний, у т.ч. резистентний до терапії фторурацилом). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 один раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний). Комбінована терапія з цисплатином: При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. При місцевопоширеному раку при одночасної хіміопроменевої терапії цисплатин вводиться в дозі 40 мг/м2 з наступним (безпосередньо після введення цисплатину) введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії у дозі 125 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться у дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Корекція дози У разі розвитку гематологічної токсичності доза гемцитабіну може бути зменшена або його введення відкладено відповідно до наступних схем: А. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Абсолютна кількість гранулоцитів (× 109 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1 і >100 100 0,5-1 або 50–100 75 <0,5 або <50 Відкласти введення Б. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (× 109 /л) % від попередньої дози ≥1,2 і >75 100 1-<1,2 або 50–75 75 0,7-<1 і ≥50 50 <0,7 або <50 Відкласти введення В. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1,5 і ≥100 100 1-1,5 або 75–100 50 <1 або <75 Відкласти введення Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та контролювати функцію печінки та нирок. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Введення препарату має бути відкладено доти, доки, на думку лікаря, токсичність не вирішиться. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Немає даних, що дозволяють припустити, що у пацієнтів похилого віку необхідно коригувати дозу. Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: Застосовувати гемцитабін у пацієнтів із печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Діти: Гемцитабін вивчався в обмежених дослідженнях І та ІІ фази у дітей з різними типами новоутворень. Даних цих досліджень недостатньо для доказу ефективності та безпеки застосування гемцитабіну у дітей. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування концентрату вміст флакону 200 мг розчиняють не менше, ніж 5 мл, і 1 г - не менше, ніж 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Розчини, приготовані з концентрацією вище 40 мг/мл, можуть супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений концентрат гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору.ПередозуванняАнтидот для гемцитабіну невідомий. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при введенні одноразових доз до 5,7 г/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні два тижні. У разі підозри на передозування пацієнт повинен перебувати під постійним лікарським контролем, включаючи підрахунок формули крові. За потреби пацієнту проводять симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією або анемією. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Функція нирок та печінки Необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримували гемцитабін, гемолітико-уремічний синдром реєструвався у поодиноких випадках. Терапія гемцитабіном повинна бути припинена з появою перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, підвищення концентрації сироваткового білірубіну. Ниркова недостатність може бути незворотною після припинення терапії гемцитабіном, у зв'язку з чим може знадобитися гемодіаліз. Судинні порушення Синдром підвищеної проникності капілярів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, синдром оборотної задньої енцефалопатії з потенційно серйозними наслідками спостерігалися у пацієнтів,отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Ці синдроми можуть бути пов'язані з пошкодженням ендотелію судин, можливо індукованим гемцитабіном. У разі їх розвитку під час терапії слід припинити лікування гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Функція легенів Крім респіраторного дистрес-синдрому дорослих, інші порушення функції легень, іноді тяжкого ступеня (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт), були зареєстровані у пацієнтів, які отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими цитостатиками. Етіологія цих порушень невідома. При розвитку таких побічних ефектів необхідно припинити терапію гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Раннє використання симптоматичної терапії може покращити ситуацію. Фертильність У дослідженнях фертильності гемцитабін викликав гіпосперматогенез у самців мишей. Тому чоловікам, які отримують терапію гемцитабіном, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. До початку лікування слід звернутися за додатковою консультацією щодо кріоконсервації сперми через можливу безплідність внаслідок терапії гемцитабіном. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте відомо, що гемцитабін може викликати сонливість від слабкого до помірного ступеня, особливо спільно з вживанням алкоголю. Пацієнтів слід застерігати від управління механізмами у випадках, коли вони відчувають сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 228 мг, еквівалентний 200 мг гемцитабіну основи; допоміжні речовини: манітол 200 мг, ацетат натрію 12,5 мг. Поміщають у флакони зі скла типу I. По одному флаконі з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку. На пачці допускається наявність стікера "Зразок. Не для продажу." у разі безоплатного розповсюдження зразка препарату медичним установам.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаГемцитабін швидко виводиться з організму нирками переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого препарату. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що обсяг розподілу значною мірою залежить від статі. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі. Період напіввиведення коливається від 32 до 94 хвилин.ФармакодинамікаГемцитабін є антиметаболітом групи аналогів піримідину. Препарат виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S (фаза реплікації) та Gi/S (проміжок між фазою початкового росту та фазою реплікації). Гемцитабін метаболізується всередині клітини під дією нуклеозидкіназ з утворенням активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди інгібують рибонуклеотидредуктазу, яка діє як єдиний каталізатор реакцій, що призводять до утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують з дезоксицитидинтрифосфатом за вбудовування в молекули ДНК та рибонуклеїнової кислоти-(РНК). Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК, до ниток, що її ростуть, додається ще один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації сцисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Вік до 18 років. З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на фоні супутньої променевої або хіміотерапії), гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (в тому числіПобічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність; аритмія, переважно суправентрикулярна; рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), аланінамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну; нечасто -гепатотоксичність важкого ступеня, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення концентрації гаммаглутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня, що супроводжуються свербінням; алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто-свербіж, пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня та гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто-підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці ін'єкції переважно легкого ступеня. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко (див. Взаємодія з іншими видами терапії). Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 5,7%, тромбоцитопенія – 5,3%, нейтропенія – 31,3%. Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 4,6%, підвищена стомлюваність – 5,7%, діарея – 3,1%, моторна нейропатія – 2,3%, сенсорна нейропатія – 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 1,1%, тромбоцитопенія – 0,4%, нейтропенія – 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 0,4%, підвищена стомлюваність – 0,8%, моторна нейропатія – 0,4%, сенсорна нейропатія –0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 24%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання – 22%, діарея – 3%, інфекція – 2%, стоматит – 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 4%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: інфекція – 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 22,3%, нейтропенія – 41,7%, тромбоцитопенія – 30,3%, лейкопенія –48,0%. Негематологічна токсичність: кровотеча – 1,8%, фебрильна нейтропенія – 1,1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія –5,1%, нейтропенія –28,6%, тромбоцитопенія – 4,6%, лейкопенія – 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії – 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Одночасне застосування (спільне або з інтервалом менше 7 днів): токсичність, пов'язана з таким мультимодальним лікуванням, залежить від багатьох різних факторів: дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози променевої терапії, техніки планування променевої терапії, типу та обсягу опромінюваної тканини. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу дію. У єдиному дослідженні, в якому гемцитабін вводився в дозі 1000 мг/м2 протягом 6 тижнів одночасно з терапевтичним опроміненням грудної клітини у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, була зафіксована значна токсичність у вигляді важкого та потенційно небезпечного для життя запалення слизових оболонок, ; а також пневмоніту,особливо у пацієнтів із великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінення 4795 см3). Дослідження (дослідження II фази при недрібноклітинному раку легені), що проводилися пізніше, свідчать про доцільність введення гемцитабіну в нижчих дозах з супутньою променевою терапією з прогнозованою токсичністю. Променева терапія на ділянку грудної клітки (СОД 66 Гр) проводилася одночасно з хіміотерапією гемцитабіном у дозі 600 мг/м2 (4 введення) та цисплатином у дозі 80 мг/м2 (2 введення) протягом 6 тижнів. Декілька досліджень I та II фази показали, що при недрібноклітинному раку легені та раку підшлункової залози доцільніше проводити монотерапію гемцитабіном (у дозі до 300 мг/м2/тиждень) паралельно з променевою терапією.Оптимальний режим безпечного введення гемцитабіну з терапевтичними дозами променевої терапії ще встановлено для всіх типів новоутворень. Послідовне застосування (інтервал більше 7 днів): крім променевої реакції при введенні гемцитабіну більш ніж за 7 днів до або після променевої терапії збільшення токсичності не зареєстровано. Ці дані дозволяють припустити, що гемцитабін можна вводити через тиждень після променевої терапії або після того, як будуть дозволені гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії. І при одночасному, і при послідовному застосуванні гемцитабіну з променевою терапією були зареєстровані променеві пошкодження тканин, що опромінюються (наприклад, езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші Не рекомендується спільне застосування з живими вакцинами жовтої лихоманки та іншими живими вакцинами внаслідок ризику системного захворювання з можливим летальним результатом, особливо у пацієнтів з імуносупресією.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою «концентрація-час») 5,0 мг/мл/хв за 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний). Комбінована терапія з паклітакселом: Як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно крапельно протягом 3 годин на день 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнтів має бути не менше ніж 1500/мкл. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний та поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечовипускального каналу). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату — 1000 мг/м2 в 1, 8 і 15 днів у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1 або 2 день кожного 28-денного циклу. Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 800-1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2, на 1 та 8 день у поєднанні з карбоплатином з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози (місцерозповсюджений або метастатичний, у т.ч. резистентний до терапії фторурацилом). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 один раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний). Комбінована терапія з цисплатином: При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. При місцевопоширеному раку при одночасної хіміопроменевої терапії цисплатин вводиться в дозі 40 мг/м2 з наступним (безпосередньо після введення цисплатину) введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії у дозі 125 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться у дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Корекція дози У разі розвитку гематологічної токсичності доза гемцитабіну може бути зменшена або його введення відкладено відповідно до наступних схем: А. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Абсолютна кількість гранулоцитів (× 109 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1 і >100 100 0,5-1 або 50–100 75 <0,5 або <50 Відкласти введення Б. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (× 109 /л) % від попередньої дози ≥1,2 і >75 100 1-<1,2 або 50–75 75 0,7-<1 і ≥50 50 <0,7 або <50 Відкласти введення В. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1,5 і ≥100 100 1-1,5 або 75–100 50 <1 або <75 Відкласти введення Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та контролювати функцію печінки та нирок. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Введення препарату має бути відкладено доти, доки, на думку лікаря, токсичність не вирішиться. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Немає даних, що дозволяють припустити, що у пацієнтів похилого віку необхідно коригувати дозу. Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: Застосовувати гемцитабін у пацієнтів із печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Діти: Гемцитабін вивчався в обмежених дослідженнях І та ІІ фази у дітей з різними типами новоутворень. Даних цих досліджень недостатньо для доказу ефективності та безпеки застосування гемцитабіну у дітей. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування концентрату вміст флакону 200 мг розчиняють не менше, ніж 5 мл, і 1 г - не менше, ніж 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Розчини, приготовані з концентрацією вище 40 мг/мл, можуть супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений концентрат гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору.ПередозуванняАнтидот для гемцитабіну невідомий. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при введенні одноразових доз до 5,7 г/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні два тижні. У разі підозри на передозування пацієнт повинен перебувати під постійним лікарським контролем, включаючи підрахунок формули крові. За потреби пацієнту проводять симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією або анемією. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Функція нирок та печінки Необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримували гемцитабін, гемолітико-уремічний синдром реєструвався у поодиноких випадках. Терапія гемцитабіном повинна бути припинена з появою перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, підвищення концентрації сироваткового білірубіну. Ниркова недостатність може бути незворотною після припинення терапії гемцитабіном, у зв'язку з чим може знадобитися гемодіаліз. Судинні порушення Синдром підвищеної проникності капілярів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, синдром оборотної задньої енцефалопатії з потенційно серйозними наслідками спостерігалися у пацієнтів,отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Ці синдроми можуть бути пов'язані з пошкодженням ендотелію судин, можливо індукованим гемцитабіном. У разі їх розвитку під час терапії слід припинити лікування гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Функція легенів Крім респіраторного дистрес-синдрому дорослих, інші порушення функції легень, іноді тяжкого ступеня (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт), були зареєстровані у пацієнтів, які отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими цитостатиками. Етіологія цих порушень невідома. При розвитку таких побічних ефектів необхідно припинити терапію гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Раннє використання симптоматичної терапії може покращити ситуацію. Фертильність У дослідженнях фертильності гемцитабін викликав гіпосперматогенез у самців мишей. Тому чоловікам, які отримують терапію гемцитабіном, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. До початку лікування слід звернутися за додатковою консультацією щодо кріоконсервації сперми через можливу безплідність внаслідок терапії гемцитабіном. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте відомо, що гемцитабін може викликати сонливість від слабкого до помірного ступеня, особливо спільно з вживанням алкоголю. Пацієнтів слід застерігати від управління механізмами у випадках, коли вони відчувають сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. речовина, що діє: трастузумаб -150 мг; допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид – 3.36 мг, L-гістидин – 2.16 мг, а, а-трегалози дигідрат – 136.2 мг, полісорбат 20 – 0.60 мг. По 150 мг трастузумабу у флакони, виготовлені з безбарвного скла гідролітичного класу I, закупорені пробками з бутилкаучуку, закриті алюмінієвими ковпачками та пластмасовими кришками. По 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого кольору. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - моноклональні антитіла.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу оцінювалася на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу з використанням двокамерної моделі з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центральної камери. Завдяки нелінійному виведенню, зменшення концентрації препарату супроводжувалося збільшенням загального кліренсу. Лінійний кліренс склав 0.127 л/день у пацієнтів з раком молочної залози (метастатичний рак молочної залози (мРМЗ) та ранній рак молочної залози (рРМЗ)) та 0.176 л/день у пацієнтів з поширеним раком шлунка. Значення нелінійних параметрів виведення моделі Міхаеліса-Ментен склали 8.81 мг/день для максимальної швидкості виведення (Vmax) і 8.92 мг/л для константи Міхаеліса-Ментен (Кm). Об'єм розподілу в центральній камері становив 2.62 л у пацієнтів з РМЗ та 3.63 л у пацієнтів з поширеним раком шлунка.Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції препарату (5й - 95й перцентілі) та значення фармакокінетичних параметрів при клінічно значущих концентраціях (максимальна концентрація (Сmах) та мінімальна концентрація (Cmin)) у пацієнтів з РМЗ та поширеним раком шлунка (РРЖ) при застосуванні препарату і кожні 3 тижні представлені у таблицях 1 та 2 (у рівноважному стані). Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції в циклі 1 при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5й - 95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N – число пацієнтів з ''ПНІ (мкг/мл) с'-max (мкг/мл) AUC* (мкг.день/мл) 8 м г/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЖ/РРМЖ 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245) РРЖ 274 23.1 (6.1 -50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938) 4 м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЖ/РРМЖ 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754) *AUC - площа під кривою "концентрація-час" Таблиця 2. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції у рівноважному стані для режимів дозування препарату Герцептин® при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5-95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N-число пацієнтів C-min,ss (мкг/мл) C-max.ss (мкг/мл) AUCSS (мкг. день/м л) Час до досягнення рівноважного стану (тижня) Діапазон значень загального кліренсу у рівноважному стані (л/день) 8мг/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЗ/рРМЗ 1195 47.4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673 -3618) 12 0.173 – 0.283 РРЖ 274 32.9 (6.1 -88.9) 131 (72.5 -251) 1338 (557-2875) 9 0.189 – 0.337 4м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЗ/рРМЗ 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201 – 0.244 Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після внутрішньовенного введення оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні, у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу у сироватці крові досягає значення Циркулюючий "злущується" позаклітинний домен рецептора HER2 (HER2-ECD) Результати пошукового аналізу коваріант на підставі інформації в підгрупах пацієнтів дозволяють припускати, що у пацієнтів з високою концентрацією "слущивающегося" рецептора HER2-ECD в плазмі крові кліренс трастузума ). Спостерігалася кореляція між антигеном, що "слущується" з клітини, і активністю сироваткової глутамат оксалоацетат трансамінази (СГОТ)/ аспартатамінотрансферази (ACT): вплив "слущивающегося" з клітини антигену на кліренс може частково пояснюватися активністю СГОТ. Вихідні концентрації "HER2-ECD, що злущується", що спостерігалися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка, були зіставні з такими у пацієнтів з метастатичним і раннім раком молочної залози; явного впливу кліренс трастузумаба не відзначалося. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Детальні фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Літній вік Вік не впливає на розподіл трастузумабу. Ниркова недостатність За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.ФармакодинамікаТрастузумаб є рекомбінантними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла pl85 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% пацієнтів. Загальна частота виявлення HER2-позитивного статусу в тканині поширеного раку шлунка при скринінгу пацієнтів склала 15% ІГХ (метод імуно-гістохімічної реакції) 3+ та ІГХ2+/FISH+ (метод гібридизації in situ) або 22.1% при застосуванні ширшого визначення ІГХЗ+ . Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з пацієнтами без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність У дослідженні неоад'ювантно-ад'юван гної терапії раннього раку молочної залози (медіана наступного спостереження >70 місяців) у 10.1% пацієнтів, які отримували препарат Герцептин® внутрішньовенно, з'явилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені в порівнянні з вихідним рівнем у 2 з 30 пацієнтів, які отримували препарат Герцептин для внутрішньовенного введення. Клінічна значимість цих антитіл невідома. Дані антитіла не впливали на фармакокінетику, ефективність (визначена за повною патологічною відповіддю та виживання без подій) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) препарату Герцептинк при внутрішньовенному введенні. Дані щодо імуногенності при застосуванні препарату Герцептин для лікування раку шлунка відсутні.Показання до застосуванняРак молочної залози Метастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді монотерапії після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин®, при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі. Поширений рак шлунка Поширена аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу з гіперекспресією пухлинної HER2: у комбінації з капецитабіном або внутрішньовенним введенням фторурацилу та препаратом платини у разі відсутності попередньої протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до трастузумабу, будь-якого компонента препарату чи білка миші. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). Тяжка задишка у спокої, спричинена метастазами в легені, або потребує підтримуючої терапії киснем. Хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, застійною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ З обережністю: ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, супутні захворювання легень або метастази у легені, попередня терапія кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом, фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)Вагітність та лактаціяФертильність Невідомо, чи впливає Герцептин на репродуктивну здатність. Результати досліджень у тварин не виявили ознак порушення фертильності чи негативного впливу на плід. Контрацепція Жінкам дітородного потенціалу під час лікування препаратом Герцептин® та протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вагітність У разі настання вагітності під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози препарату необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна продовжить отримувати терапію препаратом Герцептин®, вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Період грудного вигодовування Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при використанні препарату Герцептин®, є дисфункція серця, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та порушення з боку легень. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але Нижче представлені небажані реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин як у монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому використанні. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції, назофарингіт; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, флегмона, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції+, анафілактичний шок+. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – синдром лізису пухлини, гіперкаліємія. Порушення психіки: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор1, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична нейропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – глухота. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже часто - зниження та підвищення артеріального тиску (АТ)1, порушення серцевого ритму1, серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)1, зниження фракції викиду лівого шлуночка*, "припливи"; часто – серцева недостатність (застійна)+, суправентрикулярна тахіаритмія+1, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія+1, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - хрипи в легенях+1, задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; часто – пневмонія+, бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випіт+; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз+, дихальна недостатність+, інфільтрація легень+, гострий набряк легень+, гострий респіраторний дистрес-синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насичення гемоглобіну киснем+, набряк гортані, ортопное, легкий, Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губи болю в животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – геморой, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатоцелюлярне пошкодження, гепатит, болючість у ділянці печінки; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи1 алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, м'язова скутість/міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: невідомо олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, стомлюваність, грипоподібний синдром, інфузійні реакції, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. + - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 1 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з інфузійними реакціями. Точна відсоткова кількість не встановлена. * - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Дисфункція серця Застійна серцева недостатність II-IV функціонального класу за NYHA (класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів) є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин® у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (а саме симптоматична застійна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®) і отримували препарат Герцептин®, послідовно після терапії таксанами (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин® спільно з таксанами (2.0%). Досвід використання препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 місяців і у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ЗСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум двома послідовними підвищеннями показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних із дисфункцією серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота серцевої дисфункції при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерапії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота серцевої дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ЗСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарат Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом.Більшість пацієнтів (79%) із серцевою дисфункцією спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ЗСН. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості Підраховано, що близько 40% пацієнтів, які отримують Герцептин, відчувають інфузійні реакції в тій чи іншій формі. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими та помірними за ступенем тяжкості (згідно з NCI-CTC) і мають тенденцію виникати на початку лікування, тобто. під час 1,2 та 3-ї інфузії, при наступних введеннях виникають рідше. Реакції включають наступні симптоми: озноб, лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висип, нудота, блювання і головний біль. Частота інфузійних реакцій всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався в монотерапії. Тяжкі анафілактичні реакції, що вимагають негайних додаткових медичних втручань, найчастіше можуть виникати під час першої або другої інфузій препарату Герцептин, такі реакції асоціювалися з летальним результатом. В окремих випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції. Гематологічна токсичність Дуже часто виникали фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (у тому числі з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення і, навпаки, у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальні дослідження лікарських взаємодій препарату Герцептин у людини не проводилися. У клінічних дослідженнях клінічно значимих взаємодій між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. У випадках, коли препарат Герцептин застосовувався у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, фармакокінетика вищезгаданих препаратів не змінювалася. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-альфа-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) не змінюються у присутності трастузумабу. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при використанні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну та триваліший період його напіввиведення при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розчиняти разом з іншими лікарськими засобами. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин і інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Препарат Герцептин повинен вводитися кваліфікованим медичним персоналом. Препарат призначений для введення як у амбулаторно-поліклінічних, так і в стаціонарних умовах. Перед застосуванням препарату Герцептин® необхідно перевірити етикетку на флаконі та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначеній пацієнтові ("ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій", а не "розчин для підшкірного введення"). Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" не призначений для підшкірного введення та повинен застосовуватись лише внутрішньовенно. Перехід із лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення та, навпаки, при введенні один раз на 3 тижні вивчався у клінічному дослідженні. Щоб не допустити помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед приготуванням розчину для інфузії та його введенням пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" вводять лише внутрішньовенно краплинно! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Увага! Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими засобами. Розчин препарату Герцептин сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену. Приготування розчину Підготовка препарату до введення має проводитись в асептичних умовах. Інструкція з приготування розчину Вміст флакону з 150 мг препарату Герцептин розчиняють у 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій. Під час розчинення слід акуратно поводитися з препаратом. При розчиненні слід уникати надлишкового піноутворення, останнє може утруднити набір потрібної дози з флакона. Стерильним шприцом повільно ввести 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон зі 150 мг препарату Герцептин®, спрямовуючи струмінь рідини прямо на паліофілізат. Для розчинення акуратно похитати флакон обертальними рухами. Не струшувати! При розчиненні препарату часто утворюється невелика кількість піни. Щоб уникнути цього, необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина. Умови зберігання приготовленого розчину Флакон із 150 мг препарату використовується лише одноразово. Розчин препарату Герцептин® фізично та хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8°С після розчинення стерильною водою для ін'єкцій. Чи не заморожувати! Приготування розчину для інфузії слід здійснювати безпосередньо після розчинення ліофілізату. У виняткових випадках розчин після розчинення ліофілізату може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату проходило в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який розчиняє ліофілізат. Інструкція з приготування розчину для інфузії Визначити об'єм розчину: Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)/21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг кожні 3 тижні, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча)/ 21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) З флакона з ліофілізатом, що розчинився, слід набрати відповідний об'єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0.9% розчину натрію хлориду. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Розчин для інфузій вводять відразу після приготування. У виняткових випадках приготований розчин для інфузії може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату та приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який готував розчин. Інструкції з утилізації невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського засобу у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Необхідно суворо дотримуватися наступних рекомендацій щодо використання та утилізації шприців та витратних матеріалів: Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Стандартний режим дозування Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (протягом 6 годин після початку першої інфузії та протягом 2 годин після початку подальших інфузій). Слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції. Відновлення інфузії можливе після зникнення симптомів інфузійних реакцій легкого та помірного ступеня тяжкості згідно з NCI-CTC (загальні критерії токсичності Національного інституту раку в США). Слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептин у разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій. Метастатичний рак молочної залози Щотижневе запровадження Доза навантаження: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 2 мг/кг маси тіла раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Альтернативне введення – через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом Паклітаксел або доцетаксел вводилися наступного дня після введення препарату Герцептин® (рекомендації з дозування див. у відповідних інструкціях з медичного застосування) або відразу після наступного введення препарату Герцептин®, якщо при попередньому введенні Герцептин® переносився добре. Застосування у комбінації з інгібітором ароматази Герцептин® та анастрозол вводилися на день 1. Обмежень за часом введення препарату Герцептин® та анастрозолу не було (рекомендації щодо дозування див. в інструкції з медичного застосування анастрозолу або інших інгібіторів ароматази). Ранні стадії раку молочної залози Щотижневе запровадження При щотижневому введенні Герцептин® вводиться в дозі навантаження 4 мг/кг маси тіла, далі в підтримує 2 мг/кг маси тіла один раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Навантажувальна доза вводиться у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Введення через 3 тижні При введенні через 3 тижні навантаження: 8 мг/кг маси тіла (у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії). Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування препарату Герцептин при ранніх стадіях раку молочної залози вивчено в комбінації з хіміотерапією згідно зі схемами, описаними нижче. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом Паклітаксел: 80 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної (в/в) інфузії, щотижня, протягом 12 тижнів або 175 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії, кожні 3 тижні протягом 4 циклів (в день 1 кожного циклу) . Доцетаксел: 100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, кожні 3 тижні, протягом 4 циклів (починаючи на день 2 у циклі 1, далі на день 1 у кожний наступний цикл). Герцептин®: починаючи з першої дози паклітакселу або доцетакселу, Герцептин® вводився згідно з щотижневою схемою під час хіміотерапії (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Надалі монотерапія препаратом Герцептин® тривала згідно з щотижневою схемою після застосування у комбінації з паклітакселом або згідно з введенням через 3 тижні після застосування у комбінації з доцетакселом. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо паклітаксел або доцетаксел і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то паклітаксел або доцетаксел вводився першим. Застосування у комбінації з доцетакселом та карбоплатином Доцетаксел/Карбоплатин (кожні 3 тижні протягом 6 циклів, починаючи з дня 2 першого циклу, далі на день 1 у кожний наступний цикл): доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 год, за яким слідував карбоплатин у дозі для досягнення цільової AUC - 6 мг/мл/хв у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хв. Герцептін®: Герцептин® разом з хіміотерапією вводився згідно з щотижневою схемою (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Після хіміотерапії монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з введенням через 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо доцетаксел, карбоплатин і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то першим вводився доцетаксел, за яким слідував карбоплатин, далі Герцептин. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Герцептин® вводився згідно з режимом кожні 3 тижні у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією (10 циклів): Доксорубіцин 60 мг/м2 та паклітаксел 150 мг/м2, кожні 3 тижні, протягом 3 циклів; далі паклітаксел 175 мг/м2, кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Далі циклофосфамід, метотрексат та фторурацил у день 1 та 8. кожні 4 тижні, протягом 3 циклів. Після проведення оперативного втручання ад'ювантна монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з режимом кожні 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин склала 1 рік. Поширений рак шлунка Введення через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Метастатичний та ранні стадії РМЗ та поширений рак шлунка Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ або поширеним раком шлунка проводиться до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад один рік не рекомендується. Пропуск у плановому введенні Якщо пропуск у плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, слід якнайшвидше ввести препарат у звичайній підтримуючій дозі (тижневий режим: 2 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг/кг маси тіла), не чекаючи наступного планового введення. Далі вводити препарат у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Якщо перерва у введенні препарату склала більше 7 днів, необхідно якнайшвидше знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу (щотижневий режим: 4 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 8 мг/кг маси тіла), у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Потім продовжити введення препарату у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ. %) на ≥10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Особливі вказівки з дозування Пацієнти похилого віку Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів ≥65 років не потрібне. Пацієнти з нирковою недостатністю Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. Пацієнти з печінковою недостатністю У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях випадків передозування не спостерігалося. Введення препарату Герцептин у разових дозах більше 10 мг/кг не вивчалося. Препарат Герцептин у дозах ≤10 мг/кг переносився добре.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування та номер серії препарату. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується виключно препарату Герцептин®. Терапія препаратом Герцептин повинна призначатися тільки лікарем, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Введення препарату проводиться за наявності доступу до набору для екстреної допомоги. Лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів, повинен бути доступний у процесі терапії. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка лише за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом ІГХ як ІГХ2+ та підтвердженої результатами S1SH або FISH, або ІГХЗ+. Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Дисфункція серця загальні вказівки Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ЗСН) (II-IV функціональний клас по NYHA) або безсимптомних порушень. функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідне кардіологічне обстеження має повторюватися кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, препарат Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин®, можливе підвищення ризику дисфункції серця. По можливості, лікарі повинні уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин®. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід моніторувати функцію серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не виявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, за винятком випадків, коли лікар вважає, що користь для конкретного пацієнта перевершує ризик. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулося порушення функції серця, не вивчалася. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ, %) на >10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ЗСН. У більшості пацієнтів з ЗСН або безсимптомною дисфункцією серця в базових дослідженнях спостерігалося поліпшення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ЗСН: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку дисфункції серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин1* не рекомендується пацієнтам на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування: ЗСН (II-IV функціональний клас за NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що вимагають лікування: клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. отримували Герцептин після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних і безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом і карбоплатином (режими, що не містять препарати антрациклінового ряду). При цьому різниця була більша у випадках спільного застосування препарату Герцептин і таксанів. ніж за послідовного використання. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 місяців лікування. В одному з 3 проведених базових досліджень (з медіаною періоду наступного спостереження 5.5 років) спостерігалося тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ: у 2.37% пацієнтів,отримували Герцептин® спільно з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрациклінами та циклофосфамідом, далі таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є вік >50 років, низька вихідна ФВЛШ (25 кг/м2). Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. яким може бути призначена неоад'ювантна-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® спільно з антрациклінами рекомендовано тільки у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна доза доксорубіцину 180 мг/2 ). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), у клінічному дослідженні частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), у клінічному дослідженні частота розвитку серцевої недостатності/застійної серцевої недостатності склала 0.3% при медіані спостереження. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості При введенні препарату Герцептин виникали серйозні інфузійні реакції: задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахіаритмія, зниження насичення гемоглобіну киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес Для зниження ризику виникнення цих явищ можна використовувати премедикація. Більшість цих реакцій виникала під час інфузії або протягом 2,5 годин від початку першого введення. При виникненні інфузійної реакції слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату і ретельно спостерігати за пацієнтом до усунення всіх симптомів. Для усунення цих симптомів можливе застосування анальгетиків/антипіретиків. таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін.Більшість пацієнтів після розв'язання симптомів інфузійних реакцій змогли продовжити терапію препаратом Герцептин. Ефективна терапія серйозних реакцій полягає у застосуванні бета-адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів, інгаляції кисню. У разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій слід розглянути питання щодо припинення подальшої терапії препаратом Герцептин. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Повідомлялися випадки, у яких після початкового поліпшення спостерігалося погіршення стану, і навіть випадки з відстроченим стрімким погіршенням стану. Летальний результат виникав протягом години або одного тижня після інфузії. У окремих випадках у пацієнтів з'являлися симптоми інфузійних реакцій або легеневі симптоми (через більш ніж 6 годин після початку введення препарату Герцептин®). Слід попередити пацієнтів про можливий відстрочений розвиток цих симптомів і про необхідність негайного контакту з лікарем у разі їх виникнення. Порушення з боку легень При застосуванні препарату Герцептин у реєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають: раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорельбін та променева терапія). Дані явища можуть бути як прояви інфузійних реакцій, і відстрочено. Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої.Тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептін. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через розвиток пневмоніту. Стерильна вода для ін'єкцій, що використовується для розчинення вмісту флакону з 150 мг препарату Герцептин, не містить бензилового спирту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення симптомів інфузійних реакцій пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. діюча речовина: трастузумаб – 440 мг; допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид – 9.9 мг, L-гістидин – 6.4 мг, ос, а-трегалози дигідрат – 400.0 мг, полісорбат 20 – 1.8 мг; Розчинник (бактеріостатична вода для ін'єкцій 20 мл, що містить 1.1% бензилового спирту як антимікробний консервант): бензиловий спирт - 229.9 мг, вода для ін'єкцій - 20.9 мл. По 440 мг трастузумабу у флакон безбарвного скла (гідролітичний клас 1 ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластиковою кришкою світло-зеленого кольору. По 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій у флакон безбарвного скла (гідролітичний клас 1 ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластиковою кришкою білого кольору. 1 флакон з препаратом (ліофілізат) та 1 флакон з розчинником разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого кольору. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - моноклональні антитіла.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу оцінювалася на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу з використанням двокамерної моделі з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центральної камери. Завдяки нелінійному виведенню, зменшення концентрації препарату супроводжувалося збільшенням загального кліренсу. Лінійний кліренс склав 0.127 л/день у пацієнтів з раком молочної залози (метастатичний рак молочної залози (мРМЗ) та ранній рак молочної залози (рРМЗ)) та 0.176 л/день у пацієнтів з поширеним раком шлунка. Значення нелінійних параметрів виведення моделі Міхаеліса-Ментен склали 8.81 мг/день для максимальної швидкості виведення (Vmax) і 8.92 мг/л для константи Міхаеліса-Ментен (Кm). Об'єм розподілу в центральній камері становив 2.62 л у пацієнтів з РМЗ та 3.63 л у пацієнтів з поширеним раком шлунка.Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції препарату (5й - 95й перцентілі) та значення фармакокінетичних параметрів при клінічно значущих концентраціях (максимальна концентрація (Сmах) та мінімальна концентрація (Cmin)) у пацієнтів з РМЗ та поширеним раком шлунка (РРЖ) при застосуванні препарату і кожні 3 тижні представлені у таблицях 1 та 2 (у рівноважному стані). Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції в циклі 1 при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5й - 95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N – число пацієнтів з ''ПНІ (мкг/мл) с'-max (мкг/мл) AUC* (мкг.день/мл) 8 м г/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЖ/РРМЖ 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245) РРЖ 274 23.1 (6.1 -50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938) 4 м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЖ/РРМЖ 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754) *AUC - площа під кривою "концентрація-час" Таблиця 2. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції у рівноважному стані для режимів дозування препарату Герцептин® при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5-95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N-число пацієнтів C-min,ss (мкг/мл) C-max.ss (мкг/мл) AUCSS (мкг. день/м л) Час до досягнення рівноважного стану (тижня) Діапазон значень загального кліренсу у рівноважному стані (л/день) 8мг/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЗ/рРМЗ 1195 47.4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673 -3618) 12 0.173 – 0.283 РРЖ 274 32.9 (6.1 -88.9) 131 (72.5 -251) 1338 (557-2875) 9 0.189 – 0.337 4м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЗ/рРМЗ 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201 – 0.244 Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після внутрішньовенного введення оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні, у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу у сироватці крові досягає значення Циркулюючий "злущується" позаклітинний домен рецептора HER2 (HER2-ECD) Результати пошукового аналізу коваріант на підставі інформації в підгрупах пацієнтів дозволяють припускати, що у пацієнтів з високою концентрацією "слущивающегося" рецептора HER2-ECD в плазмі крові кліренс трастузума ). Спостерігалася кореляція між антигеном, що "слущується" з клітини, і активністю сироваткової глутамат оксалоацетат трансамінази (СГОТ)/ аспартатамінотрансферази (ACT): вплив "слущивающегося" з клітини антигену на кліренс може частково пояснюватися активністю СГОТ. Вихідні концентрації "HER2-ECD, що злущується", що спостерігалися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка, були зіставні з такими у пацієнтів з метастатичним і раннім раком молочної залози; явного впливу кліренс трастузумаба не відзначалося. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Детальні фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Літній вік Вік не впливає на розподіл трастузумабу. Ниркова недостатність За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.ФармакодинамікаТрастузумаб є рекомбінантними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла pl85 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% пацієнтів. Загальна частота виявлення HER2-позитивного статусу в тканині поширеного раку шлунка при скринінгу пацієнтів склала 15% ІГХ (метод імуно-гістохімічної реакції) 3+ та ІГХ2+/FISH+ (метод гібридизації in situ) або 22.1% при застосуванні ширшого визначення ІГХЗ+ . Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з пацієнтами без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність У дослідженні неоад'ювантно-ад'юван гної терапії раннього раку молочної залози (медіана наступного спостереження >70 місяців) у 10.1% пацієнтів, які отримували препарат Герцептин® внутрішньовенно, з'явилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені в порівнянні з вихідним рівнем у 2 з 30 пацієнтів, які отримували препарат Герцептин для внутрішньовенного введення. Клінічна значимість цих антитіл невідома. Дані антитіла не впливали на фармакокінетику, ефективність (визначена за повною патологічною відповіддю та виживання без подій) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) препарату Герцептинк при внутрішньовенному введенні. Дані щодо імуногенності при застосуванні препарату Герцептин для лікування раку шлунка відсутні.Показання до застосуванняРак молочної залози Метастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді монотерапії після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин®, при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі. Поширений рак шлунка Поширена аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу з гіперекспресією пухлинної HER2: у комбінації з капецитабіном або внутрішньовенним введенням фторурацилу та препаратом платини у разі відсутності попередньої протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до трастузумабу, будь-якого компонента препарату чи білка миші. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). Тяжка задишка у спокої, спричинена метастазами в легені, або потребує підтримуючої терапії киснем. Хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, застійною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ З обережністю: ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, супутні захворювання легень або метастази у легені, попередня терапія кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом, фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)Вагітність та лактаціяФертильність Невідомо, чи впливає Герцептин на репродуктивну здатність. Результати досліджень у тварин не виявили ознак порушення фертильності чи негативного впливу на плід. Контрацепція Жінкам дітородного потенціалу під час лікування препаратом Герцептин® та протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вагітність У разі настання вагітності під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози препарату необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна продовжить отримувати терапію препаратом Герцептин®, вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Період грудного вигодовування Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при використанні препарату Герцептин®, є дисфункція серця, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та порушення з боку легень. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але Нижче представлені небажані реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин як у монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому використанні. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції, назофарингіт; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, флегмона, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції+, анафілактичний шок+. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – синдром лізису пухлини, гіперкаліємія. Порушення психіки: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор1, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична нейропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – глухота. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже часто - зниження та підвищення артеріального тиску (АТ)1, порушення серцевого ритму1, серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)1, зниження фракції викиду лівого шлуночка*, "припливи"; часто – серцева недостатність (застійна)+, суправентрикулярна тахіаритмія+1, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія+1, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - хрипи в легенях+1, задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; часто – пневмонія+, бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випіт+; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз+, дихальна недостатність+, інфільтрація легень+, гострий набряк легень+, гострий респіраторний дистрес-синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насичення гемоглобіну киснем+, набряк гортані, ортопное, легкий, Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губи болю в животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – геморой, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатоцелюлярне пошкодження, гепатит, болючість у ділянці печінки; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи1 алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, м'язова скутість/міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: невідомо олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, стомлюваність, грипоподібний синдром, інфузійні реакції, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. + - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 1 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з інфузійними реакціями. Точна відсоткова кількість не встановлена. * - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Дисфункція серця Застійна серцева недостатність II-IV функціонального класу за NYHA (класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів) є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин® у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (а саме симптоматична застійна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®) і отримували препарат Герцептин®, послідовно після терапії таксанами (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин® спільно з таксанами (2.0%). Досвід використання препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 місяців і у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ЗСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум двома послідовними підвищеннями показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних із дисфункцією серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота серцевої дисфункції при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерапії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота серцевої дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ЗСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарат Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом.Більшість пацієнтів (79%) із серцевою дисфункцією спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ЗСН. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості Підраховано, що близько 40% пацієнтів, які отримують Герцептин, відчувають інфузійні реакції в тій чи іншій формі. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими та помірними за ступенем тяжкості (згідно з NCI-CTC) і мають тенденцію виникати на початку лікування, тобто. під час 1,2 та 3-ї інфузії, при наступних введеннях виникають рідше. Реакції включають наступні симптоми: озноб, лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висип, нудота, блювання і головний біль. Частота інфузійних реакцій всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався в монотерапії. Тяжкі анафілактичні реакції, що вимагають негайних додаткових медичних втручань, найчастіше можуть виникати під час першої або другої інфузій препарату Герцептин, такі реакції асоціювалися з летальним результатом. В окремих випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції. Гематологічна токсичність Дуже часто виникали фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (у тому числі з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення і, навпаки, у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальні дослідження лікарських взаємодій препарату Герцептин у людини не проводилися. У клінічних дослідженнях клінічно значимих взаємодій між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. У випадках, коли препарат Герцептин застосовувався у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, фармакокінетика вищезгаданих препаратів не змінювалася. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-альфа-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) не змінюються у присутності трастузумабу. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при використанні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну та триваліший період його напіввиведення при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розчиняти разом з іншими лікарськими засобами. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин і інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Препарат Герцептин повинен вводитися кваліфікованим медичним персоналом. Препарат призначений для введення як у амбулаторно-поліклінічних, так і в стаціонарних умовах. Перед застосуванням препарату Герцептин® необхідно перевірити етикетку на флаконі та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначеній пацієнтові ("ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій", а не "розчин для підшкірного введення"). Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" не призначений для підшкірного введення та повинен застосовуватись лише внутрішньовенно. Перехід із лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення та, навпаки, при введенні один раз на 3 тижні вивчався у клінічному дослідженні. Щоб не допустити помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед приготуванням розчину для інфузії та його введенням пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" вводять лише внутрішньовенно краплинно! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Увага! Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими засобами. Розчин препарату Герцептин сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену. Приготування розчину Підготовка препарату до введення має проводитись в асептичних умовах. Інструкція з приготування розчину Вміст флакону з 150 мг препарату Герцептин розчиняють у 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій. Під час розчинення слід акуратно поводитися з препаратом. При розчиненні слід уникати надлишкового піноутворення, останнє може утруднити набір потрібної дози з флакона. Стерильним шприцом повільно ввести 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон зі 150 мг препарату Герцептин®, спрямовуючи струмінь рідини прямо на паліофілізат. Для розчинення акуратно похитати флакон обертальними рухами. Не струшувати! При розчиненні препарату часто утворюється невелика кількість піни. Щоб уникнути цього, необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина. Умови зберігання приготовленого розчину Флакон із 150 мг препарату використовується лише одноразово. Розчин препарату Герцептин® фізично та хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8°С після розчинення стерильною водою для ін'єкцій. Чи не заморожувати! Приготування розчину для інфузії слід здійснювати безпосередньо після розчинення ліофілізату. У виняткових випадках розчин після розчинення ліофілізату може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату проходило в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який розчиняє ліофілізат. Інструкція з приготування розчину для інфузії Визначити об'єм розчину: Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)/21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг кожні 3 тижні, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча)/ 21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) З флакона з ліофілізатом, що розчинився, слід набрати відповідний об'єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0.9% розчину натрію хлориду. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Розчин для інфузій вводять відразу після приготування. У виняткових випадках приготований розчин для інфузії може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату та приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який готував розчин. Інструкції з утилізації невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського засобу у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Необхідно суворо дотримуватися наступних рекомендацій щодо використання та утилізації шприців та витратних матеріалів: Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Стандартний режим дозування Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (протягом 6 годин після початку першої інфузії та протягом 2 годин після початку подальших інфузій). Слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції. Відновлення інфузії можливе після зникнення симптомів інфузійних реакцій легкого та помірного ступеня тяжкості згідно з NCI-CTC (загальні критерії токсичності Національного інституту раку в США). Слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептин у разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій. Метастатичний рак молочної залози Щотижневе запровадження Доза навантаження: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 2 мг/кг маси тіла раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Альтернативне введення – через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом Паклітаксел або доцетаксел вводилися наступного дня після введення препарату Герцептин® (рекомендації з дозування див. у відповідних інструкціях з медичного застосування) або відразу після наступного введення препарату Герцептин®, якщо при попередньому введенні Герцептин® переносився добре. Застосування у комбінації з інгібітором ароматази Герцептин® та анастрозол вводилися на день 1. Обмежень за часом введення препарату Герцептин® та анастрозолу не було (рекомендації щодо дозування див. в інструкції з медичного застосування анастрозолу або інших інгібіторів ароматази). Ранні стадії раку молочної залози Щотижневе запровадження При щотижневому введенні Герцептин® вводиться в дозі навантаження 4 мг/кг маси тіла, далі в підтримує 2 мг/кг маси тіла один раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Навантажувальна доза вводиться у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Введення через 3 тижні При введенні через 3 тижні навантаження: 8 мг/кг маси тіла (у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії). Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування препарату Герцептин при ранніх стадіях раку молочної залози вивчено в комбінації з хіміотерапією згідно зі схемами, описаними нижче. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом Паклітаксел: 80 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної (в/в) інфузії, щотижня, протягом 12 тижнів або 175 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії, кожні 3 тижні протягом 4 циклів (в день 1 кожного циклу) . Доцетаксел: 100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, кожні 3 тижні, протягом 4 циклів (починаючи на день 2 у циклі 1, далі на день 1 у кожний наступний цикл). Герцептин®: починаючи з першої дози паклітакселу або доцетакселу, Герцептин® вводився згідно з щотижневою схемою під час хіміотерапії (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Надалі монотерапія препаратом Герцептин® тривала згідно з щотижневою схемою після застосування у комбінації з паклітакселом або згідно з введенням через 3 тижні після застосування у комбінації з доцетакселом. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо паклітаксел або доцетаксел і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то паклітаксел або доцетаксел вводився першим. Застосування у комбінації з доцетакселом та карбоплатином Доцетаксел/Карбоплатин (кожні 3 тижні протягом 6 циклів, починаючи з дня 2 першого циклу, далі на день 1 у кожний наступний цикл): доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 год, за яким слідував карбоплатин у дозі для досягнення цільової AUC - 6 мг/мл/хв у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хв. Герцептін®: Герцептин® разом з хіміотерапією вводився згідно з щотижневою схемою (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Після хіміотерапії монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з введенням через 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо доцетаксел, карбоплатин і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то першим вводився доцетаксел, за яким слідував карбоплатин, далі Герцептин. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Герцептин® вводився згідно з режимом кожні 3 тижні у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією (10 циклів): Доксорубіцин 60 мг/м2 та паклітаксел 150 мг/м2, кожні 3 тижні, протягом 3 циклів; далі паклітаксел 175 мг/м2, кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Далі циклофосфамід, метотрексат та фторурацил у день 1 та 8. кожні 4 тижні, протягом 3 циклів. Після проведення оперативного втручання ад'ювантна монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з режимом кожні 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин склала 1 рік. Поширений рак шлунка Введення через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Метастатичний та ранні стадії РМЗ та поширений рак шлунка Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ або поширеним раком шлунка проводиться до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад один рік не рекомендується. Пропуск у плановому введенні Якщо пропуск у плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, слід якнайшвидше ввести препарат у звичайній підтримуючій дозі (тижневий режим: 2 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг/кг маси тіла), не чекаючи наступного планового введення. Далі вводити препарат у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Якщо перерва у введенні препарату склала більше 7 днів, необхідно якнайшвидше знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу (щотижневий режим: 4 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 8 мг/кг маси тіла), у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Потім продовжити введення препарату у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ. %) на ≥10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Особливі вказівки з дозування Пацієнти похилого віку Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів ≥65 років не потрібне. Пацієнти з нирковою недостатністю Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. Пацієнти з печінковою недостатністю У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях випадків передозування не спостерігалося. Введення препарату Герцептин у разових дозах більше 10 мг/кг не вивчалося. Препарат Герцептин у дозах ≤10 мг/кг переносився добре.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування та номер серії препарату. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується виключно препарату Герцептин®. Терапія препаратом Герцептин повинна призначатися тільки лікарем, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Введення препарату проводиться за наявності доступу до набору для екстреної допомоги. Лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів, повинен бути доступний у процесі терапії. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка лише за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом ІГХ як ІГХ2+ та підтвердженої результатами S1SH або FISH, або ІГХЗ+. Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Дисфункція серця загальні вказівки Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ЗСН) (II-IV функціональний клас по NYHA) або безсимптомних порушень. функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідне кардіологічне обстеження має повторюватися кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, препарат Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин®, можливе підвищення ризику дисфункції серця. По можливості, лікарі повинні уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин®. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід моніторувати функцію серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не виявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, за винятком випадків, коли лікар вважає, що користь для конкретного пацієнта перевершує ризик. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулося порушення функції серця, не вивчалася. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ, %) на >10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ЗСН. У більшості пацієнтів з ЗСН або безсимптомною дисфункцією серця в базових дослідженнях спостерігалося поліпшення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ЗСН: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку дисфункції серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин1* не рекомендується пацієнтам на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування: ЗСН (II-IV функціональний клас за NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що вимагають лікування: клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. отримували Герцептин після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних і безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом і карбоплатином (режими, що не містять препарати антрациклінового ряду). При цьому різниця була більша у випадках спільного застосування препарату Герцептин і таксанів. ніж за послідовного використання. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 місяців лікування. В одному з 3 проведених базових досліджень (з медіаною періоду наступного спостереження 5.5 років) спостерігалося тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ: у 2.37% пацієнтів,отримували Герцептин® спільно з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрациклінами та циклофосфамідом, далі таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є вік >50 років, низька вихідна ФВЛШ (25 кг/м2). Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. яким може бути призначена неоад'ювантна-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® спільно з антрациклінами рекомендовано тільки у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна доза доксорубіцину 180 мг/2 ). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), у клінічному дослідженні частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), у клінічному дослідженні частота розвитку серцевої недостатності/застійної серцевої недостатності склала 0.3% при медіані спостереження. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості При введенні препарату Герцептин виникали серйозні інфузійні реакції: задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахіаритмія, зниження насичення гемоглобіну киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес Для зниження ризику виникнення цих явищ можна використовувати премедикація. Більшість цих реакцій виникала під час інфузії або протягом 2,5 годин від початку першого введення. При виникненні інфузійної реакції слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату і ретельно спостерігати за пацієнтом до усунення всіх симптомів. Для усунення цих симптомів можливе застосування анальгетиків/антипіретиків. таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін.Більшість пацієнтів після розв'язання симптомів інфузійних реакцій змогли продовжити терапію препаратом Герцептин. Ефективна терапія серйозних реакцій полягає у застосуванні бета-адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів, інгаляції кисню. У разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій слід розглянути питання щодо припинення подальшої терапії препаратом Герцептин. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Повідомлялися випадки, у яких після початкового поліпшення спостерігалося погіршення стану, і навіть випадки з відстроченим стрімким погіршенням стану. Летальний результат виникав протягом години або одного тижня після інфузії. У окремих випадках у пацієнтів з'являлися симптоми інфузійних реакцій або легеневі симптоми (через більш ніж 6 годин після початку введення препарату Герцептин®). Слід попередити пацієнтів про можливий відстрочений розвиток цих симптомів і про необхідність негайного контакту з лікарем у разі їх виникнення. Порушення з боку легень При застосуванні препарату Герцептин у реєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають: раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорельбін та променева терапія). Дані явища можуть бути як прояви інфузійних реакцій, і відстрочено. Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої.Тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептін. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через розвиток пневмоніту. Стерильна вода для ін'єкцій, що використовується для розчинення вмісту флакону з 150 мг препарату Герцептин, не містить бензилового спирту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення симптомів інфузійних реакцій пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення - 1 фл.: Активні речовини: трастузумаб – 600 мг; Допоміжні речовини: рекомбінантна людська гіалуронідаза (rHuPH20) – 10 000 ОД, L-гістидин – 1.95 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 18.35 мг, α,α-трегалози – дигідрат – 397.2 мг, 0,7 мг 2 мг, вода д/і – до 5 мл. 5 мл – флакони безбарвного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення прозорий або опалесцентний, безбарвний або жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Трастузумаб є рекомбінантними ДНК-похідними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла p185 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% хворих. Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що хворі на рак молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з хворими без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність При неоад'ювантній та ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® у 14.9% пацієнтів, які отримували препарат у лікарській формі для підшкірного введення, утворювалися антитіла до трастузумабу (включаючи пацієнтів, у яких антитіла до трастузумабу виявлялися до лікування). Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу виявлялися у 4 з 44 пацієнтів, які отримували препарати у лікарській формі для підшкірного введення, після початкового забору проб. Клінічна значимість наявності антитіл до трастузумабу невідома. Не відмічено небажаного впливу даних антитіл на фармакокінетику, ефективність (визначається за повною патологічною відповіддю) або безпеку (що визначається за частотою реакцій, пов'язаних із введенням) препарату Герцептин®.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу, що вводиться підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою при внутрішньовенному введенні (8 мг/кг - навантажувальна доза, потім - підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні). Показники мінімальної концентрації трастузумабу (Ctrough, спільна перівкова фармакокінетична кінцева точка) перед введенням наступної дози 8 циклу свідчить про досягнення не меншої експозиції трастузумабу при п/к введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг кожен препарату Герцептин у дозі, скоригованій за масою тіла, кожні 3 тижні.Аналіз значень Ctrough трастузумабу у сироватці крові в циклі 1 підтвердив відсутність необхідності використання навантажувальної дози при підшкірному введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг на відміну від застосування препарату Герцептин® внутрішньовенно у дозі, скоригованій за масою тіла. Протягом періоду неоад'ювантної терапії середнє значення Ctrough перед введенням наступної дози 8 циклу було вище при підшкірному введенні трастузумабу (78.7 мкг/мл) порівняно з такою при внутрішньовенному введенні (57.8 мкг/мл). Під час ад'ювантної терапії середні значення Ctrough перед введенням наступної дози 13 циклу склали 90.4 мкг/мл при підшкірному введенні та 62.1 мкг/мл при внутрішньовенному введенні трастузумабу. У той час як Css при внутрішньовенному введенні досягається після 8 циклу, при підшкірному введенні Ctrough мають тенденцію до наростання аж до 13 циклу. Середнє значення Ctrough перед підшкірним введенням наступної дози в циклі 18 склало 90.7 мкг/мл, що відповідало такому показнику в циклі 13, що свідчить про відсутність наростання концентрації після циклу 13. Медіана Тmах після підшкірного введення препарату Герцептин склала приблизно 3 дні з високою індивідуальною варіабельністю (в діапазоні 1-14 днів). Середнє значення Cmax було, як і очікувалося, нижчим при підшкірному введенні препарату Герцептин® (149 мкг/мл), ніж при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин® (значення на момент закінчення інфузії 221 мкг/мл). Середнє значення AUC0-21сут після 7 циклу було приблизно на 10% вище при підшкірному введенні препарату Герцептин® порівняно з внутрішньовенним введенням препарату (AUC 2268 мкг×добу/мл і 2056 мкг×добу/мл відповідно). У зв'язку з вираженим впливом маси тіла на кліренс трастузумабу та використанням фіксованої дози для підшкірного введення, різниця в експозиціях між підшкірною та внутрішньовенною лікарською формою залежить від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла У підгрупах пацієнтів з різною масою тіла, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення, спостерігалися порівняні або підвищені показники концентрації трастузумабу перед наступним введенням та AUC0-21 діб порівняно з пацієнтами, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі /Введення. Аналіз множинної логістичної регресії показав відсутність кореляції між фармакокінетичними показниками трастузумабу та показниками ефективності (повна патологічна відповідь) або безпеки (небажані явища); корекція дози в залежності від маси тіла не потрібна. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу (модель з паралельним лінійним та нелінійним виведенням з центральної камери) розрахункова біодоступність при підшкірному введенні склала 77.1%, константа швидкості всмоктування першого порядку - 0.4 діб-1, лінійний кліренс. Vd у центральній камері (Vc) – 2.91 л. Значення нелінійних параметрів виведення за моделлю Міхаеліса-Ментена склали 11.9 мг/сут для максимальної швидкості (Vmax) і 33.9 мг/л для константи (Km). Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції (5-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення в дозі 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ представлені в таблиці 1. Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції (5 й-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для введення дози 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ. Тип первинної пухлини та режим введення Цикл N З min (мкг/мл) З max (мкг/мл ) AUC (мкг×добу/мл ) Рання стадія РМЗ Герцептин ® п/к у дозі 600 мг кожні 3 тижні Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504) Цикл 7 (рівноважний стан) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478) Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після введення препарату Герцептин п/к оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу в крові досягає значення. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Окремі фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Вік не впливає на розподіл трастузумабу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: як монотерапія, після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин® при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до трастузумабу, білка миші або до будь-якого компонента препарату; важка задишка у спокої, викликана метастазами в легені або потребує підтримуючої терапії киснем; хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, хронічною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ одночасне застосування препарату з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії у пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). З обережністю слід призначати препарат при ІХС; артеріальної гіпертензії; серцевої недостатності; супутніх захворюваннях легень або метастазів у легені; попередньої терапії кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом; фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) не більше 50%; пацієнтам похилого віку.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Герцептин і, як мінімум, протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. У разі настання вагітності необхідно попередити жінку про можливість шкідливого на плід. Якщо вагітна отримує терапію препаратом Герцептин або вагітність настає під час лікування, або протягом 7 місяців після останньої дози препарату, то вона повинна знаходитися під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Невідомо, чи Герцептин® впливає на репродуктивну здатність у жінок. Результати експериментальних досліджень на тваринах при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин не виявили ознак порушення фертильності або негативного впливу на плід. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®. Протипоказано застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин, є: порушення серця; реакції, пов'язані із запровадженням; гематотоксичність (зокрема, нейтропенія); інфекції та порушення з боку легень. Профіль безпеки препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ранніх стадіях РМЗ можна порівняти з відомим профілем безпеки для внутрішньовенної лікарської форми. Деякі небажані явища/реакції частіше розвивалися при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення:серйозні небажані явища (більшість з яких були пов'язані з госпіталізацією або продовженням госпіталізації): 14.1% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 21.5% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Відмінності по частоті серйозних небажаних явищ між лікарськими формами спостерігалися переважно за рахунок інфекцій з/без нейтропенії (4.4% проти 8.1%) та кардіологічних порушень (0.7% проти 1.7%); інфекції післяопераційної рани (важкі та/або серйозні): 1.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 3% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; реакції, пов'язані з введенням: 37.2% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 47.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; артеріальна гіпертензія: 4.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 9.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Для опису частоти небажаних реакцій у цьому розділі використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але менше 1/10), нечасто (≥1/1000, але менше 1/100), рідко (≥1/10 000, але менше 1/1000), дуже рідко (менше 1/10 000), невідомо (частота не може бути обчислена на основі наявних даних). У межах кожної групи небажані реакції представлені відповідно до зниження серйозності. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – назофарингіт, інфекції; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, запалення підшкірно-жирової клітковини, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції1, анафілактичний шок1. З боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – гіперкаліємія. Психічні порушення: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – тремор2, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична невропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. З боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. З боку органу слуху: нечасто – глухота. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – зниження та підвищення АД2, порушення серцевого ритму2, відчуття серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)2, зниження фракції викиду лівого шлуночка3, “припливи”; часто – серцева недостатність (хронічна)1, суправентрикулярна тахіаритмія1,2, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія1,2, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. З боку дихальної системи: дуже часто – хрипи1, 2, задишка1, кашель, пневмонія, носова кровотеча, ринорея; часто – бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випот1; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз1, дихальна недостатність1, інфільтрація легень1, гострий набряк легень1, гострий респіраторний дистрес-синдром1, бронхоспазм1, гіпоксія1, зниження насичення гемоглобіну киснем1, набряк гортані, ортопное, легкий, З боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губ2, біль у животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – панкреатит, геморой, сухість у роті. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатит, болючість у печінці, гепатоцелюлярне пошкодження; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи2, алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія, м'язова скутість2, міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. З боку сечовидільної системи: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Вплив протягом вагітності, післяпологові та перинатальні стани: невідомо – олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Загальні реакції та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, слабкість, грипоподібний синдром, реакції, пов'язані з введенням препарату, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. 1 - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 2 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з реакціями на введення. Точна відсоткова кількість не встановлена. 3 - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Порушення з боку серця Хронічна серцева недостатність (ХСН) II-IV функціонального класу за NYHA є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин в/в у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота порушень з боку серця 3/4 ступеня (а саме симптоматична хронічна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®), та у пацієнтів, які отримували Герцептин® після таксанів (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин разом з таксанами (2%). Досвід застосування препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 міс та у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ХСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум два послідовні підвищення показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних з порушеннями серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин®. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота порушень з боку серця при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерпії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота порушень з боку серця спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ХСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарати Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом. У більшості пацієнтів (79%) з порушеннями серця спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ХСН. Реакції, пов'язані з введенням, та реакції гіперчутливості Реакції, пов'язані з введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб та/або лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висипання, тош застосування препарату Герцептин®. Частота реакцій на введення всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався як монотерапія. При порівнянні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення з лікарською формою для підшкірного введення частота реакцій, пов'язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості склала 37.2% і 47.8%, відповідно. Серед тяжких реакцій спостерігалися лише явища 3 ступеня тяжкості у 2% та 1.7% пацієнтів відповідно. Реакції 4 та 5 ступеня тяжкості не зареєстровані. Всі тяжкі реакції при застосуванні препарату Герцептин® розвивалися на тлі спільного застосування хіміотерапії. Найчастішою тяжкою реакцією була лікарська гіперчутливість. Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель та задишку. Місцеві реакції включали почервоніння, свербіж, набряк та висип у місці введення. Гематологічна токсичність Дуже часто виникала фебрильна нейтропенія. Небажані реакції, що виникають часто, включають анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію і нейтропенію. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (в т.ч. з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Інфекції Частота важких інфекцій (≥3 ступеня тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку в США (NCI СТСАЕ) версія 3.0) становить 5% для препарату Герцептин® у лікарській формі для внутрішньовенного введення порівняно з 7.1% для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення. Частота серйозних інфекцій (більшість з яких була пов'язана із госпіталізацією або продовженням госпіталізації) становить 4.4% при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин® та 8.1% – при підшкірному введенні. Різниця між лікарськими формами спостерігалася в основному в рамках фази ад'ювантної терапії (монотерапії) і переважно за рахунок інфекцій післяопераційних ран, хоча були відмінності і за частотою інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Всі явища дозволилися в середньому протягом 13 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення та протягом 17 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення. Підвищення АТ Частота підвищення артеріального тиску на фоні застосування препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в 2 рази вище порівняно із застосуванням у лікарській формі для внутрішньовенного введення (9.8% порівняно з 4.7% відповідно). При цьому частка пацієнтів з тяжкими явищами (NCI СТСАЕ ≥3 ступеня) більша серед пацієнтів, які отримували препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (2%), порівняно з Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою. Безпека та переносимість препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ При вивченні безпеки та переносимості препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ад'ювантній терапії ранніх стадій HER2-позитивного РМЗ нових сигналів безпеки не отримано. Результати відповідали вже відомому профілю безпеки для препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного та підшкірного введення. Крім того, ад'ювантна терапія препаратом Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (фіксована доза) у пацієнтів з нижчою масою тіла не асоціювалася з підвищеним ризиком безпеки, небажаних явищ та серйозних небажаних явищ, порівняно з пацієнтами, які мають більш високу масу. тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Герцептин® не проводилося. У клінічних дослідженнях клінічно значущої взаємодії між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. При застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом фармакокінетичні параметри цих препаратів, включаючи трастузумаб, не змінювалися. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-α-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) у присутності трастузумабу не змінювалися. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну і триваліший його Т1/2 при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин для підшкірного введення та шприцами з поліпропілену не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Лікування препаратом Герцептин повинно проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії. Препарат повинен вводити медичний персонал за дотримання асептичних умов. Перед введенням препарату важливо перевірити його маркування та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначенню для підшкірного введення. Герцептин® у формі розчину для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення і повинен застосовуватися тільки підшкірно у вигляді ін'єкції. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення і навпаки при режимі введення 1 раз на 3 тижні вивчався в клінічному дослідженні. Щоб уникнути помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед введенням препарату пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Правила зберігання розчину для підшкірного введення після забору в шприц Т.к. розчин препарату Герцептин для п/к введення не містить антимікробного консерванта, з мікробіологічної точки зору препарат повинен бути використаний відразу після розкриття флакона і набору в шприц. Після набору в шприц лікарський препарат зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 48 годин при температурі 2-8°С та протягом 6 годин при кімнатній температурі (максимально 30°С) за розсіяного денного освітлення, за умови, що набір препарату у шприц проводиться у контрольованих, валідованих асептичних умовах. Якщо препарат у флаконі вже зберігався якийсь час при кімнатній температурі, зберігати препарат, набраний у шприц, при кімнатній температурі не можна. Після набору розчину в шприц рекомендується замінити голку-перехідник на шприц, що закриває ковпачок, щоб уникнути висихання розчину в голці і зниження якості лікарського препарату. Голку для підшкірного введення слід приєднувати до шприца безпосередньо перед введенням з корекцією об'єму розчину до 5 мл. Флакон із препаратом використовується лише одноразово. Стандартний режим дозування Препарат призначають підшкірно у фіксованій дозі 600 мг (незалежно від маси тіла пацієнта), протягом 2-5 хв, кожні 3 тижні. Доза навантаження не потрібна. Ін'єкції слід проводити поперемінно в ліве та праве стегно. Місце нової ін'єкції має відстояти від попереднього мінімум на 2.5 см, розташовуватися на здоровій ділянці шкіри та не торкатися ділянок почервоніння, синців, хворобливості та ущільнень. Для підшкірного введення інших препаратів слід використовувати інші місця введення. Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ проводиться до прогресування захворювання. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад 1 рік не рекомендується. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або появи симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Пропуск у плановому введенні При пропусканні фіксованої дози препарату Герцептин для п/к введення слід якнайшвидше ввести наступну (тобто пропущену) дозу 600 мг. Інтервал між наступними ін'єкціями препарату Герцептин® для підшкірного введення не повинен бути менше 3 тижнів. Особливі вказівки з дозування Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів похилого віку не потрібне. Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняВведення препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в разових дозах до 960 мг не супроводжувалося небажаними явищами.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування препарату та номер серії. Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. За відсутності даних про результати переведення пацієнтів з препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат, що підтверджують взаємозамінність, слід бути обережним при заміні препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат. Подана інформація стосується виключно препарату Герцептин®. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® слід застосовувати у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Порушення з боку серця Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку ХСН (II-IV функціональний клас за NYHA) або безсимптомних порушень функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ІХС, хронічною серцевою недостатністю, ФВЛШ Хворі, яким планується призначення препарату Герцептин®, особливо ті з них, які раніше отримували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію (ЕхоКГ) та/або радіоізо. ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ). Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідно проведене кардіологічне обстеження слід повторювати кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин, можливе підвищення ризику порушень функції серця. По можливості слід уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід проводити моніторинг функції серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не проявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, якщо клінічна користь від його застосування відсутня. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулися порушення з боку серця, не вивчалась. При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування слід призупинити. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності покращення показника ФВЛШ, або його подальшого зниження, або при появі симптомів ХСН необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направляти до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ХСН. У більшості пацієнтів з ХСН або безсимптомним порушенням функції серця в базових дослідженнях спостерігалося покращення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ХСН: інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку порушень з боку серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування, кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин не рекомендується хворим на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування; ХСН (II-IV функціональний клас з NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що потребують лікування; клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; та гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, які отримували Герцептин® (в/в) після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних та безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом та карбоплатином (режими, що не містять ). При цьому різниця була більша у випадках одночасного застосування препарату Герцептин і таксанів, ніж при послідовному застосуванні. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 міс лікування. Тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ, спостерігається у 2.37% пацієнтів, які отримували Герцептин® у комбінації з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрацикл таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є: вік понад 50 років, низька вихідна ФВЛШ (менше 55%) перед та після початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10-15 одиниць, попередній або супутній прийом препаратів. Ризик порушень з боку серця у пацієнтів, які отримували Герцептин після закінчення ад'ювантної хіміотерапії, асоціювався з вищою сумарною дозою антрациклінів перед початком лікування препаратом Герцептин і з ІМТ понад 25 кг/м2. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, яким може бути призначена неоад'ювантно-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® разом з антрациклінами рекомендовано лише у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна м2 або епірубіцину 360 мг/м2). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення разом з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 3 цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. У базовому дослідженні при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення спільно з неоад'ювантною терапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), частота хронічної серцевої недостатності склала 0.7% при медіані спостереження в 40 місяців. У пацієнтів з нижчою масою тіла (менше 59 кг, найменший квартиль маси тіла) використання фіксованої дози препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення не асоціювалося з підвищеним ризиком кардіальних явищ або значного зниження показника фракції викиду лівого шлуночка. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Реакції, пов'язані із запровадженням Для зниження ризику виникнення реакцій на вступ може використовуватися премедикація. Незважаючи на те, що серйозних реакцій (що включають задишку, артеріальну гіпотензію, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардію, зниження насичення гемоглобіну киснем та респіраторний дистрес-синдром), пов'язаних із введенням, для препарату Герцептин® у лікарській формі зареєстровано, необхідно бути обережними, оскільки дані явища спостерігалися при введенні внутрішньовенної лікарської форми препарату Герцептин®. Рекомендується нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення реакцій, пов'язаних із запровадженням препарату. Можливий прийом анальгетиків/антипіретиків, таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін. Серйозні реакції, пов'язані з внутрішньовенним введенням препарату Герцептин®, успішно піддавалися лікуванню, що полягало у застосуванні бета-адреностимуляторів, кортикостероїдів, інгаляції кисню. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних реакцій, пов'язаних із введенням, вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким хворим не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Порушення з боку легень Слід бути обережним при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення, т.к. при використанні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення в післяреєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Ці явища можуть виникнути як при введенні препарату, так і відстрочено. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорелбін та променева терапія).Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої, тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептин. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через можливість розвитку пневмоніту. Утилізація препарату та витратних матеріалів Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення реакцій, пов'язаних із введенням препарату, пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: гідроксикарбамід 500 мг; допоміжні речовини: лимонна кислота 12,8 мг, лактози моногідрат 42,2 мг, гідрофосфат натрію 36,0 мг, магнію стеарат 9,0 мг; склад оболонки капсули: желатин 93,743 мг, титану діоксид 2,016 мг, барвник заліза оксид червоний 0,115 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,110 мг, барвник індигокармін FD&C синій 2 0,017 мг; склад чорнила для напису: шеллак, заліза оксид чорний, N-бутиловий спирт, вода очищена, пропіленгліколь, промисловий метильований спирт, ізопропіловий спирт. По 10 капсул у блістер з алюмінієвої фольги/ПВХ/ПВДХ. По 2 блістери разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКапсули – тверді желатинові, непрозорі, розміром №0. Кришечка: зелена матова. Корпус: блідо-рожевий матовий. На капсулі є напис чорного кольору "BMS 303". капсули: порошок або ущільнена маса білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації препарату в плазмі досягаються протягом 2 годин після прийому. Даних щодо впливу їжі на всмоктування препарату немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при призначенні препарату таким пацієнтам.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1-S, що істотно для променевої терапії, що проводиться одночасно, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуваннярезистентний хронічний мієлолейкоз; істинна поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; есенціальна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; остеомієлофіброз; меланома; злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією; рак шийки матки у комбінації з променевою терапією.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або будь-якої іншої допоміжної речовини, що входить до складу препарату; вагітність та період грудного вигодовування; лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенію нижче 100000/мкл; дитячий вік (безпека та ефективність застосування не встановлена). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність; тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми); дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат не слід приймати під час вагітності. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Препарат проникає у грудне молоко. Слід припинити грудне вигодовування на період лікування або скасувати терапію, попередньо оцінивши важливість її проведення для матері.Побічна діяУмовні позначення небажаних явищ (НЯ): "дуже часто" (≥ 1/10), "часто" (≥1/100, Інфекції: частота невідома – гангрена. З боку органів кровотворення: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія). З боку органів травлення: частота невідома - гепатотоксичність, панкреатит, іноді з летальним кінцем (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту; підвищення активності "печінкових" ферментів та концентрації білірубіну в плазмі, холестаз, гепатит. З боку шкіри та шкірних придатків: частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, еритема, атрофія шкіри та нігтів, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену); рідко – алопеція, рак шкіри. З боку нервової системи: частота невідома – запаморочення, сонливість, дезорієнтація; головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. З боку респіраторної системи: частота невідома – фіброз легень, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку сечовидільної системи: частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія. Інше: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, шкірні алергічні реакції, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини; рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком), а також важкої периферичної нейропатії відмічені у хворих на ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Прийом гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні препарату Гідреа® та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжкі диспепсія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням прийому препарату Гідреа®. Болючість і дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та прийомом анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію препаратом Гідреа® тимчасово припиняють; у дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками можливий при сумісному застосуванні Гідреа® та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів – менше 2,5х109/л або вміст тромбоцитів – менше 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400х109/л. У більшості хворих вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість тромбоцитів на рівні нижче 600х109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз) Безперервна терапія: 20-30 мг/кг щодня раз на день протягом 3-х тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією, рак шийки матки у комбінації з променевою терапією 80 мг/кг один раз на день, кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за хворим та за відсутності у нього незвичайних чи тяжких токсичних реакцій. Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату таким пацієнтам. Хворим із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Хворим у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом у 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми. При застосуванні препарату в дозах, що у кілька разів перевищували рекомендовані, у хворих розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк з подальшим лущенням долонь рук та стоп ніг, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкіри та стоматит. Лікування. Специфічний антидот не відомий. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функції кісткового мозку, нирок та печінки. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки вміст їх не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у хворих після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом Гідреа. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, проте це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відзначені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин (зі ставудином та без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (зі ставудином та без нього). Під час лікування хворі повинні вживати достатньо рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у хворих при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у хворих з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок прийом препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату Гідреа у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні препарату Гідреа спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалася у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю препарату Гідреа® пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат Гідреа®, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 1 року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією препаратом Гідреа® можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене прийомом препарату Гідреа®. Вакцинація живими вакцинами під час прийому препарату Гідреа може призвести до розвитку важких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідреа® та проконсультуватися у спеціаліста. Препарат Гідреа® має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена. Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату у зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами не проводилося. У зв'язку з тим, що гідроксикарбамід може викликати запаморочення та інші небажані явища з боку нервової системи, у період лікування препаратом здатність до концентрації уваги може погіршуватись.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід – 500,00 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) – 42,20 мг; натрію гідрофосфату дигідрат – 36,00 мг; лимонної кислоти моногідрат – 12,8 мг; магнію стеарат – 9,00 мг; Склад корпусу капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%; Склад кришечки капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%. Капсули 500 мг. По 5, 10 капсул в контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 10, 20, 30, 50 або 100 капсул у банки з поліетилентерефталату для лікарських засобів або поліпропіленові для лікарських засобів, закупорені кришками з поліетилену високого тиску з контролем першого розтину або кришками поліпропіленовими з системою "натиснути-повернути" з контролем першого розтину. Одну банку або 1, 2, 3, 5 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну упаковку (пачку).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 0: корпус та кришечка білого кольору, непрозорі. Вміст капсул - суміш порошку та кристалів білого або майже білого кольору. Допускається ущільнення вмісту капсул у грудки за формою капсули, що легко руйнується при натисканні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ). Максимальна концентрація гідроксикарбаміду (Сmах) у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому. Даних про вплив їди на всмоктування немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Концентрація гідроксикарбаміду у лікворі становить 10-20% від плазмової концентрації, а концентрація в асцитичній рідині – 15-50%. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Метаболізм Частково метаболізується у печінці та нирках. Виведення Період напіввиведення (Т1/2) становить 3-4 години. На 80% гідроксикарбамід виводиться нирками протягом 12 годин. 50% гідроксикарбаміду виводиться у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді діоксиду вуглецю. Через 24 год гідроксикарбамід у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин у G1-S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеотидредуктази, викликає придушення синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), не впливаючи на синтез рибонуклеїнової кислоти (РНК) та синтез білка.Показання до застосуванняРезистентний хронічний мієлолейкоз. Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Меланома. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією. Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенія нижче 100000/мкл. Вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність. Тяжка анемія (має бути скомпенсована перед початком лікування). Пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми). Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяДоведено, що гідроксикарбамід має мутагенні та тератогенні ефекти. Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування гідроксикарбамідом, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Гідроксикарбамід проникає у грудне молоко. При необхідності застосування гідроксикарбаміду в період грудного вигодовування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяНебажані реакції, подані нижче, перераховані відповідно до ураження органів та систем органів. Частота виникнення небажаних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто – ≥ 10%; часто - ≥ 1% і Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома -пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія): Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома - панкреатит, іноді з летальним результатом (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що одночасно отримують антирети терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність, підвищення активності “печінкових” ферментів та концентрації білірубіну в плазмі крові, холестаз, гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: рідко – алопеція, рак шкіри; частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, атрофія шкіри та нігтів, лущення, папули фіолетового ), шкірні алергічні реакції. Порушення з боку нервової системи: частота невідома - запаморочення, сонливість, дезорієнтація, головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка; частота невідома – фіброз легень. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – дизурія; частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту, сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим летальним результатом), а також тяжкої периферичної нейропатії відзначалися у пацієнтів з ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні гідроксикарбаміду з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжка депресія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням застосування гідроксикарбаміду. Болючість та дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та застосуванням анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію гідроксикарбамідом тимчасово припиняють; а в дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельним наслідком можливий при сумісному застосуванні гідроксикарбаміду та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів становить менше 2,5 x 109/л або вміст тромбоцитів – менше 100 х 109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного рівня. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією, остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Справжня поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічного ускладнення Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400 x 109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 мг/добу до 1000 мг/добу. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Початкова добова доза гідроксикарбаміду становить 15 мг/кг, потім дозу підбирають так, щоб підтримувати кількість тромбоцитів на рівні нижче 600 x 109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4 х 109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг. Потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4 х 109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100 х 109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія: 20-30 хмг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією рак шийки матки у комбінації з променевою терапією - 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за пацієнтами та за відсутності у них незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Окремі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату пацієнтами з порушенням функції нирок. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Пацієнти похилого та старшого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату вище, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми: при застосуванні гідроксикарбаміду в дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, у пацієнтів розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк із подальшим лущенням шкіри долонь та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація. Лікування: специфічний антидот не відомий, лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування необхідно контролювати функції кісткового мозку, печінки та нирок. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки їх вміст не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (у комбінації зі ставудином або без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід, спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (у комбінації зі ставудином або без нього). Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок застосування препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як справжня поліцитемія та тромбоцитопенія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: застосування гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалися у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю гідроксикарбаміду пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом одного року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене застосуванням гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом та проконсультуватися у спеціаліста. Гідроксикарбамід має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку з капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування гідроксикарбаміду у дітей не встановлена. Застосування у пацієнтів похилого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вище, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату в зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу гідроксикарбаміду на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. У разі розвитку побічних реакцій з боку нервової системи (запаморочення та ін.) при застосуванні препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та механізмами, а також від занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід 500 мг; лактози моногідрат 25 мг, кальцію цитрат 25 мг, натрію цитрат 50 мг, магнію стеарат 6 мг; Оболонка капсули містить желатин 98 мг, титану діоксид (Е171) 2 мг. По 10 капсул у блістері. По 5 або 10 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №0 з білими непрозорими корпусом та кришечкою, заповнені порошком майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 0,5-2 годин після прийому внутрішньо. Дані щодо впливу їжі на всмоктування препарату відсутні. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними з алкілуючої дією), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1 - S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки у пухлинних клітин у фазі G1 з'являється синергічна чутливість до опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуванняХронічний мієлолейкоз (підготовка до лікування та симптоматична терапія). Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією). Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2,5x109/л, тромбоцитопенія нижче 100x109/л. Вік до 18 років. З обережністю: попередня радіо- або хіміотерапія; печінкова та/або ниркова недостатність, тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), дефіцит лактази, непереносимість галактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку необхідно розпочати застосовувати надійні заходи контрацепції до початку лікування гідроксикарбамідом та продовжувати їх застосування протягом усього періоду лікування. У разі настання вагітності на фоні лікування гідроксикарбамідом потрібна генетична консультація. Гідроксикарбамід проникає крізь плацентарний бар'єр. Період грудного вигодовування Оскільки гідроксикарбамід проникає у грудне молоко, при необхідності застосування препарату грудне вигодовування слід припинити до початку лікування гідроксикарбамідом.Побічна діяПобічні реакції згруповані за органами та системами та перераховані нижче відповідно до наступної градації за частотою народження: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, мегалобластоз, анемія, тромбоцитопенія). З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості. З боку обміну речовин та харчування: частота невідома – анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, синдром розпаду пухлини. Порушення психіки: частота невідома – дезорієнтація, галюцинації. З боку нервової системи: частота невідома – периферична нейропатія*, головний біль, запаморочення, судоми, сонливість, підвищена стомлюваність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – алергічний альвеоліт, фіброз легень, інтерстиційна хвороба легень, пневмоніт, альвеоліт, кашель, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – панкреатит*, стоматит, нудота, блювання, діарея, запор, диспепсія, мукозит, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність*, холестаз, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - шкірний васкуліт, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену), макулопапульозний висип, еритема, еритема обличчя та периферична еритема, шкірні виразки (особливо нижніх кінцівок). , гіперпігментація або атрофія шкіри та нігтів, папули фіолетового кольору, лущення, ексфоліація шкіри, шкірні алергічні реакції; нечасто – актинічний кератоз; рідко – алопеція; дуже рідко - свербіж шкіри. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – рак шкіри (плоскоклітинна та базальноклітинна карцинома). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: системний червоний вовчак. З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – транзиторні порушення функції ниркових канальців, що супроводжуються підвищенням вмісту сечової кислоти, азоту сечовини та креатиніну в крові, затримка сечовипускання, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія; дуже рідко – ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – азооспермія, олігоспермія. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – підвищення активності ферментів печінки та концентрації білірубіну в плазмі крові, підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, астенія. * Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним результатом), а також важкої периферичної нейропатії відзначалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували спільно з гідроксикарбамідом терапію антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Лікарська лихоманка: випадки підвищення температури тіла більше 39 ° С, які вимагають госпіталізації, були відмічені одночасно з проявами з боку шлунково-кишкового тракту, дихальної системи, скелетно-м'язової системи, шкіри, серця та судин. Така лихоманка зазвичай починалася протягом 6 тижнів після початку терапії гідроксикарбамідом і швидко закінчувалася після її припинення. У таких випадках при повторному призначенні гідроксикарбаміду пропасниця знову розвивалася протягом 24 годин. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії – такі ж, як і при монотерапії препаратом: головним чином – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються під час променевої терапії (такі як дискомфорт у шлунку та мукозит).Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими цитотоксичними або променевою терапією може зростати ступінь пригнічення функції кісткового мозку, також можливе збільшення частоти розвитку та ступеня тяжкості інших побічних ефектів, включаючи гастрит та мукозит. Крім цього, можливе загострення еритеми, викликаної попередньою або одночасною променевою терапією. У дослідженнях in vitro виявлено здатність гідроксикарбаміду посилювати цитотоксичний ефект цитарабіну та фторпіримідинів. Гідроксикарбамід може викликати збільшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові, тому при сумісному застосуванні може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Гідроксикарбамід може посилювати антиретровірусну активність нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІОТ), таких як диданозин та ставудін. Препарат інгібує синтез ДНК та реплікацію вірусу імунодефіциту людини за допомогою зменшення кількості внутрішньоклітинних дезоксинуклеотидів. Гідроксикарбамід також може посилювати побічні ефекти препаратів НДПТ, такі як панкреатит та периферична нейропатія. Відзначено випадки хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду з ферментами (уреазою, уриказою, лактатдегідрогеназою). При сумісному застосуванні гідроксикарбаміду з живими вакцинами підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи склянкою води. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід вживати досить велику кількість рідини. При виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Розрахунок дози необхідно проводити на основі меншого значення реальної або цільової маси тіла пацієнта. Хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Початкова доза, що рекомендується, становить 40 мг/кг маси тіла щодня один раз на день. При зниженні кількості лейкоцитів до величини менше 20х109/л дозу знижують до 20 мг/кг маси тіла на день. Далі дозу підбирають індивідуально з метою підтримки кількості лейкоцитів у діапазоні 5-10х109/л. Дозу знижують у разі зниження кількості лейкоцитів менше 5х109/л або збільшують при перевищенні показника 10х109/л. Лікування слід призупинити, якщо кількість лейкоцитів менша за 2,5x109/л або кількість тромбоцитів менша за 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють після відновлення даних показників до прийнятних значень (див. вище). Зазвичай відновлення даних показників відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні гідроксикарбаміду з променевою терапією остання може бути також припинена. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді терапію можна продовжувати необмежено довго. У разі прогресування захворювання на терапію гідроксикарбамідом слід відмінити. Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу підбирають індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400×109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай препарат призначають у початковій добовій дозі 15 мг/кг маси тіла; потім підбирають таку дозу, яка підтримує число тромбоцитів на рівні менше 600×109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Солідні пухлини Переривчаста терапія – 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія – 20-30 мг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією), рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією) 80 мг/кг один раз на день, кожен третій день у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час її проведення. Після закінчення променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при ретельному спостереженні за пацієнтом та за відсутності у нього незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо корекції доз цієї групи пацієнтів відсутні. Лікування слід проводити з особливою обережністю, особливо на початку терапії. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг показників крові. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, при застосуванні препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок потрібне зниження дози. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначають у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначають у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: вперше – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, вдруге – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені.ПередозуванняУ пацієнтів, які отримують гідроксикарбамід у дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, можуть розвиватися важкі реакції з боку шкірних покривів та слизових оболонок. Симптоми передозування: біль, фіолетова еритема, набряк долонь та стоп з подальшим лущенням кистей та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкірних покривів, стоматит. Лікування: промивання шлунка, симптоматична терапія, моніторинг системи кровотворення. При необхідності – проведення гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функцію кісткового мозку, нирок та печінки. Клінічний аналіз крові, що включає визначення гемоглобіну, розгорнутої лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, слід проводити регулярно не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом, включаючи терапію після підбору оптимальної дози. Лікування призначають лише в тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2,5×109/л, а тромбоцитів – 100х109/л. Якщо під час лікування виявлено, що вміст лейкоцитів у крові менше 2,5×109/л або тромбоцитів менше 100х109/л, лікування слід призупинити до нормалізації гематологічних показників. Анемія не є протипоказанням для лікування гідроксикарбаміду. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. У ході терапії анемію усувають без переривання лікування. Для усунення анемії при необхідності перед початком або під час лікування проводять переливання еритроцитарної маси. Розвиток мієлосупресії, головним чином лейкопенії, є найчастішим ускладненням під час лікування гідроксикарбамідом. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше, і дуже рідко без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія частіше розвивається у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат слід застосовувати з обережністю через можливе загострення постпроменевої еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазії кісткового мозку, диспепсії та виразкових уражень шлунково-кишкового тракту). На ранніх стадіях лікування гідроксикарбамідом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, проте вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 чи фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Препарат може уповільнювати кліренс заліза плазми крові та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. При розвитку тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія), терапію гідроксикарбамідом зупиняють, що зазвичай дозволяє усунути дані явища. У разі появи болю та дискомфорту при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та аналгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. Поєднане застосування гідроксикарбаміду з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НДТ) може підвищити ризик побічних ефектів НДТ (гепатотоксичність, панкреатит, периферична нейропатія). Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним наслідком), а також периферичної нейропатії (іноді тяжкої) були відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (зі ставудином та без нього). Слід уникати сумісного застосування гідроксикарбаміду з препаратами цієї групи. При порушеннях функції нирок може знадобитися зниження дози препарату. У пацієнтів з порушеною функцією нирок та печінки препарат слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів, які отримували лікування щодо мієлопроліферативних захворювань, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень, включаючи фіброз легень, легеневі інфільтрати, пневмоніт, альвеоліт/алергічний альвеоліт, здатні призвести до летального результату. При підвищенні температури тіла, появі кашлю, задишки, інших симптомів з боку органів дихання пацієнтам слід негайно повідомити про них лікаря, який має провести відповідні дослідження, забезпечити ретельне клінічне спостереження та провести відповідне лікування, оскільки ці симптоми можуть бути ознаками серйозного ураження легень. Швидке скасування терапії гідроксикарбамідом та проведення лікування кортикостероїдами сприяє усуненню зазначених симптомів з боку легень. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому терапію інтерфероном. У разі прогресування васкулітних виразок терапію гідроксикарбамідом необхідно припинити. У разі розвитку спричинених гідроксикарбамідом хворобливих виразок шкіри нижніх кінцівок відміна препарату зазвичай призводить до поступового загоєння виразок протягом кількох тижнів. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та самостійно проводити контроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікар повинен контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення вторинних злоякісних змін. У пацієнтів чоловічої статі спостерігалася оліго- та азооспермія, іноді оборотна. У зв'язку з цим пацієнтів слід проінформувати про можливість консервації сперми перед початком лікування гідроксикарбамідом. Гідроксикарбамід може мати генотоксичний ефект. Пацієнти чоловічої статі, які проходять лікування препаратом Гідроксикарбамід медак, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 1 року після його закінчення. Пацієнтам, які планують вагітність після завершення терапії гідроксикарбамідом, рекомендується генетична консультація. При вакцинації живими вірусними вакцинами під час терапії гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або розвиток інших небажаних реакцій унаслідок придушення захисних механізмів організму, спричиненого прийомом гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Також можливе зниження імунної відповіді на введення вакцини. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідроксикарбамід медак та протягом як мінімум шести місяців після її закінчення. У разі потреби вакцинації потрібна консультація спеціаліста. Препарат має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. При поводженні з препаратом необхідно дотримуватись правил використання та утилізації цитотоксичних препаратів. Застосування у педіатрії: безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені. Літні пацієнти: оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, у пацієнтів даної категорії може знадобитися зниження дози препарату. Препарат Гідроксикарбамід медак не слід застосовувати для лікування хворих з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази (хвороба Лаппа) або порушенням всмоктування глюкози та галактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час лікування гідроксикарбамідом можливий розвиток побічних реакцій (таких як запаморочення, порушення орієнтації, сплутаність свідомості), що впливають на здатність концентрувати увагу та швидкість психімоторних реакцій. У разі виникнення таких реакцій пацієнтам рекомендується утримуватись від керування транспортними засобами та використання механізмів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: афатиніб дималеат 59.12 мг, що відповідає вмісту афатинібу основи 40 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 247.72 мг, целюлоза мікрокристалічна – 36.96 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний – 1.8 мг, кросповідон – 7.2 мг, магнію стеарат – 7.2 мг. Склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910 – 4 мг, макрогол 400 – 0.8 мг, титану діоксид (E171) – 1.808 мг, тальк – 1.04 мг, полісорбат 80 – 0.24 мг, барвник індигокармін лак алюмінієвий. 30 шт. - флакони поліпропіленові (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою блакитного кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з гравіюванням символу компанії Берінгер Інгельхайм на одному боці та "Т40" - на іншій; на поперечному розрізі – ядро ​​майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат, інгібітор протеїнтирозинкінази. Афатиніб – потужний, селективний та незворотний блокатор протеїнтирозинкінази рецепторів сімейства ЕгbВ (рецептори епідермального фактора росту). Афатиніб ковалентно зв'язується та необоротно блокує передачу сигналів від усіх гомо- та гетеродимерів, утворених сімейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 та ErbB4). Передача спотвореного сигналу від ErbB, викликаного, наприклад, мутаціями та/або ампліфікацією EGFR, ампліфікацією або мутацією HER2 та/або надмірною експресією ліганду ErbB, сприяє розвитку злоякісного фенотипу у пацієнтів з різними типами раку. На доклінічних моделях пухлин, створюваних шляхом порушень регуляції системи ErbB, афатиніб, що використовується як єдиний препарат, ефективно блокує рецептори ErbB, і призводить до інгібування пухлинного росту або до регресу пухлини. Особливо чутливі до лікування афатинібом моделі недрібноклітинного раку легені, що викликається мутаціями EGFR (L858R або Del 19). Афатиніб зберігає суттєву протипухлинну активність in vitro на клітинних лініях недрібноклітинного раку легені та in vivo на моделях пухлин (моделі з використанням ксенотрансплантатів або трансгенні моделі), які індукуються мутантними ізоформами EGFR (наприклад, Т790М) та гефітиніб.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Після застосування препарату Гіотриф® внутрішньо Cmax  афатинібу відзначали приблизно через 2-5 годин. У діапазоні доз від 20 мг до 50 мг середні значення Cmax  та AUC0-∞ збільшувалися у пропорційному ступені. Застосування препарату разом із їжею призводило до суттєвого зменшення експозиції афатинібу в крові приблизно на 50% (C max) та на 39% (AUC0-∞) порівняно із застосуванням натще. Встановлено, що у разі вживання їжі протягом 3 годин до прийому препарату Гіотриф або через 1 годину після прийому препарату значення AUCt,ss у рівноважному стані в період прийому зменшувалися в середньому на 26%. Таким чином, у цей час не слід їсти. Після прийому внутрішньо у вигляді таблеток середня відносна біодоступність порівняно з розчином для внутрішнього прийому становить 92% (відношення скоригованих середніх величин AUC0-∞). Зв'язування афатинібу з білками плазми in vitro становить близько 95%. Css афатинібу у плазмі досягається протягом 8 днів після багаторазового застосування афатинібу. У дослідженнях in vitro було показано, що афатиніб є субстратом та інгібітором переносника білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Метаболізм та виведення Метаболічні реакції, що каталізуються ферментами, відіграють незначну роль у метаболізмі афатинібу in vivo. Основними циркулюючими метаболітами афатинібу є продукти ковалентного зв'язку з білками. Після прийому розчину, що містить 15 мг афатинібу, внутрішньо 85.4% від величини дози виявляється у калі та 4.3% - у сечі. Незмінений афатиніб становив 88% від величини дози, що виводиться. Кінцевий T1/2 становить 37 год. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вік. Значного впливу віку (в діапазоні від 28 до 87 років) на фармакокінетику афатинібу не встановлено. Спеціальних досліджень в дітей віком не проводилося. Маса тіла. У порівнянні з пацієнтом з масою тіла 62 кг (середня маса тіла у всій популяції пацієнтів) експозиція афатинібу в плазмі крові (AUC у рівноважному стані в період прийому або AUCt,ss) у пацієнта з масою тіла 42 кг збільшується на 26%, а у пацієнта із масою тіла 95 кг зменшується на 22%. Підлога. У жінок концентрація афатинібу в плазмі (оцінка AUC у рівноважному стані в період прийому або AUCt,ss з корекцією щодо маси тіла) була на 15% вищою, ніж у чоловіків. Раса. Статистично значної різниці фармакокінетики афатинібу між різними расами не відзначалося. Порушення функції нирок. Нирками виводиться менше ніж 5% від одноразової дози афатинібу. Експозиція афатинібу помірно збільшується зі зниженням КК. Наприклад, у пацієнтів з КК 60 або 30 мл/хв експозиція афатинібу (AUCt,ss) збільшується до 13% та 42% відповідно; і знижується до 6% та 20% у пацієнтів з КК 90 або 120 мл/хв відповідно. При дослідженні порівняння експозиції афатинібу після одноразового прийому препарату Гіотриф у дозі 40 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю та у здорових добровольців експозиція афатинібу становила 101% для показника Сmах та 122% для показника AUC0-tz (AUC від нуля до по) пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (ШКФ 30-59 мл/хв відповідно до формули MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) у порівнянні зі здоровими добровольцями. У осіб з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (ШКФ 15-29 мл/хв) ) експозиція становила 122% для показника Сmах та 150% для показника AUC0-tz у порівнянні зі здоровими добровольцями. На підставі результатів цього дослідження та даних популяційної фармакокінетики, отриманих у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з різними пухлинами, було зроблено висновок про відсутність необхідності корекції початкової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкої (СКФ 60-89 мл/хв), середньої (СКФ 30-59 мл/хв) або тяжкого (СКФ 15-29 мл/хв) ступеня, проте рекомендується вести спостереження за пацієнтами з нирковою недостатністю тяжкого ступеня. Дослідження застосування препарату Гіотриф у пацієнтів з СКФ < 15 мл/хв або пацієнтів, які перебувають на діалізі, не проводилося. Порушення функції печінки. Афатиніб виводиться, головним чином, із жовчю і потім з калом. У пацієнтів з легенями (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) або середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-Пью) порушеннями функції печінки та у здорових випробуваних після застосування одноразової дози препарату (50 мг) експозиція афатинібу в крові була подібною. У пацієнтів з легкими або середнім ступенем тяжкості порушення функції печінки зміни початкової дози не потрібні. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) фармакокінетика афатинібу не вивчалась. Інші характеристики/особливості пацієнтів. Вплив на експозицію афатинібу активності ЛДГ, ЛФ та концентрації загального білка, оцінки за опитувальником ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Східна Об'єднана Онкологічна Група) було клінічно не значуще. Наявність в анамнезі куріння, вживання алкоголю або метастазів у печінці не впливали на фармакокінетику афатинібу.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Інгібітор протеїнтірозінкінази.Показання до застосуванняЯк монотерапія для лікування: місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені (НМРЛ) з мутацією (мутаціями) рецептора епідермального фактора росту EGFR; місцево-поширеного або метастатичного плоскоклітинного НМРЛ у пацієнтів, які прогресують на фоні або після хіміотерапії на основі препаратів платини.Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки; дитячий та підлітковий вік до 18 років; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до афатинібу або будь-якого компонента препарату. Обережно: кератит; виразковий кератит; виражена сухість очей; інтерстиційна хвороба легень; порушення фракції викиду лівого шлуночка; супутні захворювання серця; непереносимість галактози, синдром порушення всмоктування галактози/глюкози або дефіцит лактази.Вагітність та лактаціяДосліджень у вагітних жінок не проводилося, тому потенційний ризик для людини невідомий. У доклінічних дослідженнях афатинібу при використанні в дозах, що досягали та перевищували летальні дози для самок тварин, ознак тератогенності не відзначалося. Небажані зміни відзначалися тільки при використанні доз, що значно перевищували токсичні. Жінкам із збереженою здатністю до зачаття слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування. Під час терапії та протягом принаймні 2 тижнів після застосування останньої дози препарату слід використовувати адекватні методи контрацепції. Якщо Гіотриф® застосовується при вагітності або якщо вагітність розвивається під час застосування препарату Гіотриф®, пацієнтку слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода. На підставі даних доклінічних досліджень проникнення афатинібу в грудне молоко вважається можливим. Не можна виключити наявність ризику для немовляти. Під час лікування пацієнткам слід рекомендувати відмовлятися від годування груддю. Досліджень фертильності з використанням препарату Гіотриф у людини не проводилося. Існуючі доклінічні дані про токсикологію свідчать про вплив препарату на репродуктивні органи у разі застосування високих доз. Тому виключити негативний вплив терапії на фертильність у людини неможливо. Застосування у дітей Протипоказаний дітям та підліткам до 18 років.Побічна діяВизначення частоти побічних реакцій: дуже часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1000; ≤1/100); рідко (>1/10 000; ≤1/1000); дуже рідко (≤1/10000). З боку нервової системи: часто – порушення смакової чутливості. З боку органу зору: часто – кон'юнктивіт, сухість очей; нечасто – кератит. З боку дихальної системи: дуже часто – кровотеча з носа; часто – ринорея; нечасто – інтерстиційна хвороба легень; задишка*, кашель*, пневмоніт*, дистрес-синдром*. З боку травної системи: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит; часто – хейліт, диспепсія; нечасто – панкреатит, запор*. З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення активності АЛТ, АСТ; підвищення концентрації загального білірубіну, цитолітичний гепатит, печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – висипання, акнеформний дерматит, свербіж, сухість шкіри; часто – долонно-підошовний синдром (еритродизестезія); зміни нігтів*; рідко – синдром Стівенса-Джонсона**, токсичний епідермальний некроліз**. Серцево-судинна система: серцева недостатність*. З боку кістково-м'язової системи: часто – спазми м'язів, біль у спині*. З боку сечовидільної системи: часто – порушення функції нирок/ниркова недостатність. З боку обміну речовин: дуже часто – зниження апетиту; часто – зневоднення, гіпокаліємія. Інфекції та інвазії: дуже часто – пароніхія; часто – цистит. Загальні реакції: часто – пірексія; стомлюваність*. Порушення, виявлені під час досліджень: часто - зменшення маси тіла; анемія, нейтропенія, підвищення активності ЛФ. * Дані побічні реакції спостерігалися при проведенні клінічних досліджень, проте зв'язок із прийомом препарату Гіотриф не доведений. ** дані отримані в рамках післяреєстраційного досвіду застосування.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з індукторами/інгібіторами P-глікопротеїну На підставі даних, отриманих in vitro, встановлено, що афатиніб є субстратом Р-глікопротеїну. Зміни концентрацій інших субстратів Р-глікопротеїну в плазмі під час застосування препарату Гіотриф вважається малоймовірним. Клінічні дані вказують, що одночасне застосування сильних інгібіторів або індукторів P-глікопротеїну може змінювати вплив афатинібу. Гіотриф® можна безпечно комбінувати з інгібіторами P-глікопротеїну (такими як ритонавір) одночасно з прийомом або після прийому препарату Гіотриф®. Якщо ж сильні інгібітори P-глікопротеїну (включаючи, наприклад, ритонавір, циклоспорин, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, верапаміл, хінідин, такролімус, нелфінавір, саквінавір і аміодарон) застосовуються до прийому препарату Гіотриф® у цих випадках Гіотриф необхідно застосовувати з обережністю. Сильні індуктори P-глікопротеїну (включаючи, наприклад, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал або продирявлений звіробій (Hypericum perforatum) можуть зменшувати експозицію афатинібу. Лікарські транспортні системи Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок пригнічення транспортних молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 та ОСТ3 малоймовірна. Дослідження in vitro показали, що афатиніб є субстратом та інгібітором транспортера білка резистентності до раку молочної залози. Вплив індукторів та інгібіторів ізоферментів CYP на афатиніб Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок інгібування або індукції ізоферментів CYP лікарськими препаратами, що одночасно застосовуються, малоймовірна. У людини встановлено, що метаболічні реакції, які каталізуються ферментами, грають у метаболізмі афатинібу незначну роль. Приблизно 2% від величини дози афатинібу метаболізувалися FМО3 і шляхом СYР3А4-залежного N-деметилювання вміст метаболітів був настільки низьким, що не визначалося кількісно. UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1 Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок інгібування UDP-глюкуронозілтрансферази 1А1 є малоймовірною.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за 1 годину до їди або через 3 години після їди. Таблетки проковтують повністю, запиваючи водою. У пацієнтів з НМРЛ та позитивним результатом тесту на мутації EGFR, які раніше не отримували терапію інгібіторами тирозинкінази EGFR, рекомендована доза становить 40 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з НМРЛ та позитивним результатом тесту на мутації EGFR, які раніше отримували терапію інгібіторами тирозинкінази EGFR, становить 50 мг 1 раз на добу. У пацієнтів із плоскоклітинним НМРЛ, які раніше отримували терапію першої лінії на основі сполук платини, рекомендована доза становить 40 мг 1 раз на добу. Лікування має тривати до прогресування захворювання або розвитку ознак неприйнятної токсичності (див. Таблицю 1). Максимальна добова доза у всіх клінічних випадках становить 50 мг. Підвищення дози У разі переносимості препарату Гіотриф у  дозі 40 мг на добу протягом першого циклу лікування, тобто. у разі відсутності діареї, висипу на шкірі, стоматиту та інших викликаних препаратом небажаних явищ (ступінь тяжкості >1 за класифікацією СТСАЕ 1 ) доза препарату може бути збільшена до 50 мг на добу. Дозу не слід збільшувати в тих випадках, коли раніше вона була знижена. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій Подолати небажані реакції організму (наприклад, важку безперервну діарею або висипання на шкірі) можна шляхом перерви в лікуванні або зменшення дози препарату (таблиця 1). Таблиця 1. Інформація про зміну дози у разі небажаних реакцій Небажане явище, що викликається препаратом (відповідно до класифікації СТСАЕ 1 ) Рекомендована корекція дози препарату Гіотриф ® 1 або 2 ступінь тяжкості Перерва не потрібна 2 Дозування не змінюється 2 ступінь тяжкості ( 3 або нестерпні реакції, що затягнулися) або ≥3 ступеня тяжкості Перерва до зниження ступеня тяжкості до 0/1 2 Відновлення з поступовим зниженням дози щоразу на 10 мг 4 1  Єдині термінологічні критерії для небажаних явищ NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0). 2  У разі розвитку діареї слід негайно застосовувати протидіарейні засоби (наприклад, лоперамід). Їхнє застосування триває до припинення діареї. 3  Для діареї – понад 48 год, для висипу – понад 7 днів. 4  Якщо пацієнт не переносить дозу 20 мг на добу, слід мати на увазі остаточну відміну препарату. Якщо у пацієнта розвиваються гострі або посилюються хронічні респіраторні симптоми, слід враховувати можливість розвитку інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ). У цих випадках Гіотриф слід  тимчасово скасувати до отримання результатів обстеження. Якщо наявність ІХЛ підтверджується, лікування препаратом слід відмінити. За потреби проводиться відповідне лікування. Пропуск дози Якщо доза препарату пропущена, її слід прийняти того ж дня, як тільки пацієнт згадає про це. Але якщо до прийому наступної запланованої дози залишилося не більше 8 годин, пропущену дозу не слід приймати. Порушення функції нирок Було встановлено, що експозиція афатинібу підвищена у пацієнтів із середньою або тяжкою нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (ШКФ 15-29 мл/хв) зміни початкової дози препарату не потрібні. Необхідно здійснювати спостереження за пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю та проводити корекцію дози лікарського препарату Гіотриф у  разі непереносної токсичності. Не рекомендується проводити терапію з використанням лікарського препарату Гіотриф у  пацієнтів зі значенням СКФ<15 мл/хв або ж у пацієнтів, які перебувають на діалізі. Порушення функції печінки У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю) зміни початкової дози препарату не потрібні. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) афатиніб не вивчався. Лікування препаратом Гіотриф у  цих пацієнтів не рекомендується. Вік, раса, стать Зміна дози в залежності від віку, раси чи статі пацієнтів не потрібна. Альтернативний спосіб прийому Якщо прийом цілих таблеток препарату неможливий, вони можуть бути дисперговані приблизно 100 мл негазованої питної води. Інші рідини цього не використовуються. Таблетку слід помістити у воду, не розламуючи, і періодично розмішувати завись протягом 15 хв доти, доки таблетка не розпадеться на дуже дрібні частки. Отриману завись потрібно прийняти негайно. Склянку слід обполоснути приблизно 100 мл води, яку також потрібно випити. Дисперсія також може застосовуватись за допомогою шлункового зонда.ПередозуванняСимптоми: у клінічних дослідженнях у обмеженої кількості пацієнтів вивчалися дози 160 мг 1 раз на добу протягом 3 днів та 100 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів. Небажаними реакціями, які спостерігалися при прийомі препарату в цих дозах, були, перш за все, шкірні висипання (висипання/акне) та шлунково-кишкові розлади (в основному, діарея). Застосування препарату в дозі 360 мг разом з іншими лікарськими засобами супроводжувалося такими небажаними реакціями: нудота, блювання, астенія, запаморочення, головний біль, біль у животі та підвищення рівня амілази (що перевищував ВГН більш ніж у 1.5 рази). Лікування: при підозрі на передозування необхідно відмінити Гіотриф і проводити симптоматичну терапію. За наявності показань, видалити неабсорбований афатиніб можна шляхом промивання шлунка або індукції блювоти. Специфічного антидоту у разі передозування немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиОцінка статусу мутації EGFR Для оцінки статусу мутації EGFR у пацієнта важливо використовувати добре апробований і надійний метод, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів. Діарея Профілактичне лікування діареї має важливе значення, особливо у перші 6 тижнів терапії з появою перших ознак. Лікування полягає у заповненні втрати води організмом та одночасному застосуванні протидіарейних засобів (лоперамід), дозу яких за необхідності слід підвищувати до максимально рекомендованої. Антидіарейні засоби повинні перебувати в розпорядженні пацієнтів, щоб лікування могло починатися при перших ознаках діареї і продовжуватися доти, доки рідке випорожнення не буде відсутнє протягом 12 годин. У разі розвитку зневоднення може знадобитися внутрішньовенне застосування електролітів і рідин. Шкірні реакції Пацієнтам, які змушені бути на сонці, рекомендується носити сонцезахисний одяг та/або використовувати сонцезахисні екрани. Своєчасне втручання у разі дерматологічних реакцій (наприклад, пом'якшувальні засоби, антибіотики) може дозволити продовжити лікування. У пацієнтів з тривалими або вираженими шкірними реакціями можуть також знадобитися тимчасове переривання терапії, зменшення дози, додаткове терапевтичне втручання та консультація спеціаліста, який має досвід лікування таких дерматологічних реакцій. У разі розвитку у пацієнта серйозного бульозного висипу, пухирів або ексфоліативних змін лікування препаратом слід перервати або припинити. Жіноча підлога, низька маса тіла та супутні порушення функції нирок У жінок, у пацієнтів з нижчою масою тіла та при супутніх порушеннях функції нирок може підвищуватися ризик розвитку небажаних явищ, таких як діарея, висипання/акне та стоматит. За наявності цих факторів ризику рекомендується ретельніший контроль стану пацієнтів. Інтерстиціальні хвороби легень Досліджень у пацієнтів із наявністю ІХЛ в анамнезі не проводилося. Повідомлялося про розвиток ІХЛ або ІХЛ-подібних станів (такі як легенева інфільтрація, пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, алергічний альвеоліт), включаючи фатальні, у пацієнтів, які приймали афатиніб для лікування НМРЛ. Асоційовані з препаратом ІБЛ-подібні небажані явища спостерігалися у 0.7% пацієнтів, які приймали Гіотриф під час клінічних досліджень (включаючи 0.5% пацієнтів з ≥3 ступенем тяжкості за СТСАЕ). У всіх пацієнтів з гострим початком та/або з незрозумілим посиленням легеневих симптомів (задишка, кашель, лихоманка) має проводитися ретельне обстеження для виключення ІХЛ. До завершення цього обстеження прийом препарату слід перервати. Якщо діагноз ІХЛ встановлено, Гіотриф® слід скасувати.При необхідності має призначатись відповідне лікування. Значні порушення функції печінки У пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки рекомендується періодична перевірка функції печінки. У разі погіршення функції печінки може знадобитися переривання лікування препаратом. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки лікування препаратом слід припинити. Кератит У разі виникнення таких симптомів, що вперше виникли або посилилися, як запалення очей, сльозотеча, світлобоязнь, нечіткість зору, біль в очах та/або почервоніння очей, пацієнт повинен негайно проконсультуватися з офтальмологом. Якщо діагноз виразкового кератиту підтверджується, лікування препаратом Гіотриф слід перервати або припинити. Необхідно ретельно зважити користь та ризик продовження лікування. У пацієнтів з кератитом, виразковим кератитом або вираженою сухістю очей в анамнезі Гіотриф слід застосовувати з обережністю. Фактором ризику виникнення кератиту та виразок рогівки також є використання контактних лінз. Функція лівого шлуночка серця Інгібування рецептора HER2 може призводити до дисфункції лівого шлуночка. Після одноразового та багаторазового застосування препарату в добовій дозі 50 мг у пацієнтів з рецидивуючими або рефрактерними солідними пухлинами не викликає суттєвого подовження інтервалу QTcF. Змін показників, які викликали б клінічне занепокоєння, не спостерігалося, що свідчить про відсутність суттєвого впливу на інтервал QTcF. Однак у пацієнтів з порушеннями фракції викиду лівого шлуночка або у пацієнтів із серйозними супутніми захворюваннями серця Гіотриф не вивчався. У пацієнтів з факторами ризику захворювань серця та захворюваннями, які можуть порушувати фракцію викиду лівого шлуночка, перед призначенням препарату Гіотриф і під час лікування рекомендується оцінювати фракцію викиду лівого шлуночка.У разі розвитку під час лікування ознак/симптомів ураження серця слід проводити моніторування стану серця, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка. У тих випадках, коли значення фракції викиду лівого шлуночка знижуються нижче за нижню межу норми, встановленої в даному медичному закладі, рекомендується консультація кардіолога та розгляд питання про переривання або припинення лікування препаратом. Взаємодія з Р-глікопротеїном Сильні інгібітори Р-глікопротеїну, які призначаються до прийому препарату Гіотриф®, можуть призвести до збільшення експозиції афанітібу і тому мають призначатися з обережністю. При необхідності інгібітори Р-глікопротеїну слід призначати одночасно або після прийому Гіотрифу. Спільний прийом із сильними індукторами Р-глікопротеїну може знижувати експозицію афатинібу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо впливу препарату на здатність до керування транспортними засобами та іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаМазь – 10 р. : активні речовини: гліцифон 3 г; допоміжні речовини: медичний вазелін; ланолін безводний. У банках чи тубах алюмінієвих по 10 г.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: іматиніб 50,0 мг або 100,0 мг, що відповідає 59,75 мг або 119,50 мг іматинібу мезилату; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 46,00 мг, 92,00 мг, кросповідон 7,50 мг, 15,00 мг, кремнію діоксид колоїдний 1,00 мг, 2,00 мг, магнію стеарат 0,75 мг, 1,50 мг , титану діоксид 0,38 мг, 0,60 мг, желатин 47,51 мг, 74,81 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,11 мг, 0,03 мг; барвник заліза оксид червоний – 0,56 мг; Склад чорнила: шеллак, барвник заліза оксид червоний (Е172), пропіленгліколь, калію гідроксид. Капсули 50мг, 10 шт. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 3 блістери разом з інструкцією у картонній пачці. Капсули 100мг, 12 шт. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10 та 15 блістерів разом з інструкцією в картонній пачці.Опис лікарської формиВід оранжевого до оранжевого з сіруватим відтінком кольору непрозорі капсули № 1, з маркуванням "NVR SI" червоним чорнилом. Вміст капсул – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри іматинібу оцінювалися в діапазоні доз від 25 мг до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися в перший день, а також при досягненні рівноважних концентрацій іматинібу в плазмі на 7 або 28 день. Абсорбція Після внутрішнього застосування біодоступність препарату становить у середньому 98%. Коефіцієнт варіації для показника площа під кривою "концентрація-час" (AUC) становить 40-60%. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відзначено пряму лінійну залежність значення AUC від величини дози. При прийомі препарату з їжею з високим вмістом жирів, у порівнянні з прийомом натще, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення максимальної концентрації іматинібу в плазмі крові на 11%, AUC – на 7,4%) та уповільнення швидкості всмоктування (збільшення часу досягнення максимальної концентрації іматинібу у плазмі крові на 1,5 год). Розподіл Близько 95% іматинібу пов'язується з білками плазми (головним чином з альбуміном та кислими альфа-глікопротеїнами, у незначній мірі – з ліпопротеїнами). Метаболізм Іматініб метаболізується, головним чином, у печінці з утворенням основного метаболіту (N-деметилованого піперазинового похідного), що циркулює у кров'яному руслі. In vitro метаболіт іматинібу має фармакологічну активність, подібну до активності вихідної речовини. Значення AUC метаболіту становить 16% від AUC іматинібу. Зв'язування метаболіту з білками плазми подібне до такого для іматинібу. Виведення Після прийому однієї дози препарат виводиться з організму протягом 7 днів, переважно у вигляді метаболітів (68% – кишечником та 13% – нирками). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% – кишечником та 5% – нирками). Період напіввиведення іматинібу становить близько 18 год. При повторних прийомах препарату 1 раз на добу фармакокінетичні параметри не змінюються, а рівноважна концентрація іматинібу перевищує вихідну в 1,5-2,5 рази. У пацієнтів віком від 65 років обсяг розподілу збільшується незначно (на 12%). Для пацієнтів із масою тіла 50 кг середня величина кліренсу іматинібу становить 8,5 л/год, а для пацієнтів із масою тіла 100 кг – 11,8 л/год. Однак ці відмінності не є суттєвими та не вимагають корекції дозування препарату залежно від маси тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить від статі. Зміни показників кліренсу та обсягу розподілу іматинібу при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами несуттєві та не вимагають зміни дози. Як і у дорослих пацієнтів, у дітей та підлітків молодше 18 років відбувається швидке всмоктування препарату при прийомі внутрішньо. AUC у даної групи пацієнтів у діапазоні доз 260 та 340 мг/м2 подібна до такої у дорослих у діапазоні доз 400 мг та 600 мг відповідно. При порівнянні у дітей та підлітків значень AUC(0-24) на перший та восьмий дні після повторного прийому препарату по 340 мг/м 1 раз на добу відзначається зростання величини цього показника у 1,7 раза, що свідчить про кумуляцію іматинібу. На основі об'єднаного популяційного фармакокінетичного аналізу у дітей з гематологічними захворюваннями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ та ін.), було показано, що кліренс іматинібу прямо пропорційний площі поверхні тіла, інші демографічні показники (вік, маса тіла та індекс маси тіла) не мають клінічно Значного впливу експозицію иматиниба. Аналіз підтвердив, що вплив іматинібу на дітей у діапазоні доз 260 (не вище 400 мг) і 340 мг/м2 (не вище 600 мг) 1 раз на день подібно до такого у дорослих пацієнтів, які отримували іматиніб у дозах 400 мг або 600 мг один раз на день. У пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки середні значення AUC не збільшуються. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) відзначається підвищення експозиції препарату в плазмі в 1,5-2,0 рази, що відповідає збільшенню концентрації кислих альфа-глікопротеїнів (основних білків плазми, що зв'язуються) з іматинібом). Оскільки препарат незначно виводиться нирками, кліренс вільного іматинібу був однаковим для здорових добровольців та пацієнтів із порушеннями функції нирок. Кореляції між експозицією препарату та тяжкістю ниркових порушень не виявлено.ФармакодинамікаІматініб надає вибіркову інгібуючу дію на фермент Всr-Abl-тирозинкіназу, що утворюється при злитті ділянки гена Bcr (breakpoint cluster region) і протоонкогену Аbl (Abelson), на клітинному рівні, селективно пригнічує проліферацію та викликає апоптозин , включаючи незрілі лейкозні клітини, що утворюються у пацієнтів з позитивними за філадельфійською хромосомою хронічним мієлолейкозом та гострим лімфобластним лейкозом. Іматініб селективно пригнічує Всr-Аbl-позитивні колонії, отримані з клітин крові пацієнтів з хронічним мієлолейкозом. Іматініб інгібує проліферацію та індукує апоптоз клітин стромальних пухлин шлунково-кишкового тракту, що експресують тирозинкіназу з мутацією c-Kit рецептора. Активація рецепторів до факторів росту тромбоцитів або Аbl-фрагменту тирозинкінази може бути причиною розвитку як мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань, так і гіпереозинофільного синдрому та хронічного еозинофільного лейкозу та дерматофібросаркоми. Активація c-Kit рецептора тирозинкінази та рецепторів до факторів зростання тромбоцитів може лежати в основі патогенезу системного мастоцитозу. Іматініб інгібує передачу сигналу в клітинах та клітинну проліферацію, що виникають внаслідок порушення регуляції активності факторів росту тромбоцитів та стовбурових клітин, c-Kit-рецептора та Аbl-фрагменту тирозинкінази. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами відзначалося достовірне збільшення загальної виживаності пацієнтів (48,8 міс.) та виживання без ознак захворювання (21 міс.). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 1 року знижує ризик розвитку рецидивів на 89%, збільшує виживання без ознак захворювання (38 міс. іматиніб порівняно з 20 міс. плацебо). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 3 років призводить до значного збільшення загальної виживаності та виживання без ознак прогресування захворювання порівняно з терапією протягом 1 року.Показання до застосуванняВперше виявлений позитивний філадельфійська хромосома (Ph+) хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у дітей та дорослих. Ph+ ХМЛ у хронічній фазі при невдачі попередньої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або бластного кризу у дітей та дорослих. Вперше діагностований позитивний за філадельфійською хромосомою (Ph+) гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ) у дітей та дорослих пацієнтів у комбінації з хіміотерапією. Рецидивуючий або рефрактерний Ph+ ОЛЛ у дорослих пацієнтів як монотерапія. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, пов'язані з генними перебудовами рецептора фактора зростання тромбоцитів, у дорослих пацієнтів. Системний мастоцитоз у дорослих пацієнтів з відсутністю D816V з-Kit мутації або з невідомим з-Kit мутаційним статусом. Гіпереозинофільний синдром та/або хронічний еозинофільний лейкоз у дорослих з позитивною або негативною аномальною FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкіназою. Неоперабельні та/або метастатичні злоякісні гастроінтестинальні стромальні пухлини позитивні c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів. Ад'вантна терапія гастроінтестинальних стромальних позитивних пухлин по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів. Неоперабельна, рецидивна та/або метастатична дерматофібросаркома, що вибухає, у дорослих пацієнтів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іматинібу або будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека не встановлені): до 1-го року у пацієнтів із Ph+ гострим лімфобластним лейкозом; до 2-х років у пацієнтів з Ph+ хронічним мієлоїдним лейкозом; до 18 років за іншими показаннями. Якщо у Вас одне з перелічених захворювань перед прийомом препарату, обов'язково проконсультуйтеся з лікарем. Слід обережно застосовувати препарат Глівек®: у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня тяжкості; у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості; у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи або за наявності факторів ризику розвитку серцевої недостатності; під час проведення регулярної процедури гемодіалізу; при одночасному застосуванні з препаратами, що інгібують ізофермент CYP3A4, сильними індукторами ізоферменту CYP3A4, препаратами, що є субстратами ізоферменту CYP3A4; при одночасному застосуванні з парацетамолом, варфарином.Побічна діяПрофіль безпеки препарату Глівек добре вивчений. Більшість пацієнтів при застосуванні препарату зазнають тих чи інших небажаних явищ (НЯ). Найбільш частими НЯ (> 10%), пов'язаними з прийомом препарату, були: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, головний біль, диспепсія, набряки, збільшення маси тіла, нудота, блювання, діарея, міалгії, м'язові судоми, висипання, слабкість, біль животі. Часто відзначалися периферичні набряки переважно в періорбітальній ділянці та набряки нижніх кінцівок. Здебільшого ці НЯ були легкими чи помірно вираженими. Тільки 2-5% пацієнтів припиняли терапію препаратом Глівек через розвиток НЯ. Типи небажаних явищ та частота їх розвитку схожі при прийомі препарату Глівек® дорослими та дітьми з лейкозами. Мієлосупресія, НЯ з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), набряки та висипи виникають при застосуванні іматинібу як за показанням ХМЛ, так і з приводу злоякісних стромальних пухлин ШКТ. У пацієнтів з ХМЛ частіше розвивається мієлосупресія, а у пацієнтів зі злоякісними стромальними пухлинами ШКТ частіше виникають шлунково-кишкові та внутрішньопухлинні кровотечі. Інші порушення з боку шлунково-кишкового тракту, такі як обструкція шлунково-кишкового тракту, перфорація та виразка, зустрічаються частіше при стромальних пухлинах шлунково-кишкового тракту. Іншими серйозними НЯ при застосуванні іматинібу є гепатотоксичність. гостра ниркова недостатність, гіпофосфатемія, порушення дихальної системи, синдром лізису пухлини та затримка росту у дітей. Можлива корекція дози препарату залежно від ступеня НЯ, аж до відміни препарату. У ході клінічних досліджень у пацієнтів з ХМЛ та з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту відзначалися такі небажані явища, перераховані нижче за органами та системами із зазначенням частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/ 100, Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто – герпес простий, герпес оперізувальний, назофарингіт, пневмонія1, синусит, запалення підшкірної клітковини, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепс; рідко – мікоз. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – синдром лізису пухлини. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто – тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко гемолітична анемія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія; нечасто – гіпокаліємія, підвищення або зниження апетиту, гіпофосфатемія, дегідратація, гіперурикемія, подагра, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія; рідко – гіперкаліємія, гіпомагніємія. Порушення психіки: часто – безсоння; нечасто – депресія, тривога, зниження лібідо; рідко – сплутаність свідомості. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль2; часто – запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія; нечасто - мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, порушення пам'яті, ішіас, синдром "неспокійних" ніг, тремор, геморагічний інсульт; рідко – підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва. Порушення з боку органу зору: часто - набряк повік, підвищення сльозовиділення, кон'юнктивальний крововилив, кон'юнктивіт, синдром "сухого ока", нечіткість (затуманеність) зору; нечасто подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, ретинальний крововилив, блефарит, макулярний набряк; рідко – катаракта, набряк диска зорового нерва, глаукома. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто вертиго, шум у вухах, зниження слуху. Порушення з боку серця: нечасто - відчуття серцебиття, хронічна серцева недостатність, набряк легенів, тахікардія, "припливи"4; рідко - аритмія, фібриляція передсердь, раптова зупинка серця, інфаркт мокарда, стенокардія, перикардіальний випіт, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку судин: нечасто – крововилив4; рідко – гематома, субдуральна гематома, похолодання кінцівок, зниження артеріального тиску, синдром Рейно. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, задишка, кашель; нечасто - плевральний випот5, біль у горлянці або гортані, фарингіт; рідко – плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легеневе крововилив. Порушення з боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, диспепсія, біль у животі6, часто – здуття живота, метеоризм, запор, гастро-езофагеальний рефлюкс, сухість у роті, гастрит; нечасто – стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота, шлунково-кишкова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; рідко – коліт, паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, запалення кишківника. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто підвищення активності "печінкових" ферментів; нечасто – жовтяниця, гепатит, гіпербілірубінемія; рідко печінкова недостатність9, некроз печінки9. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – періорбітальний набряк, дерматит, екзема, шкірний висип; часто – набряклість обличчя, свербіж, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації; нечасто пустульозний висип, петехії, підвищене потовиділення, кропив'янка, екхімоз, схильність до утворення гематом, гіпотрихоз, гіперпігментація/гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, пошкодження нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світу), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гостра генералізована пустульозна екзантема. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – м'язові спазми та судоми, кістково-м'язовий біль, включаючи міалгію, артралгію, біль у кістках8; часто – припухання суглобів; нечасто – скутість миші та суглобів, рідко – м'язова слабкість, артрит; частота невідома – уповільнення зростання у дітей. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – біль у нирках, гематурія, гостра ниркова недостатність, часте сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: нечасто гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, сексуальна дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – затримка рідини та набряки, підвищена стомлюваність, збільшення маси тіла; часто – слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння, зниження маси тіла; нечасто біль у грудях, загальне нездужання. Лабораторні та інструментальні дослідження: нечасто – підвищення активності лужної фосфатази, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази та концентрації креатиніну у сироватці крові; рідко – підвищення активності амілази у плазмі крові. 1 Пневмонія найчастіше відзначалася у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, владного кризу та з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 2 Головний біль найчастіше спостерігався у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 3 Небажані явища з боку серця, включаючи хронічну серцеву недостатність, частіше відзначалися у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації та при бластному кризі та порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі (тривалість спостереження 1 рік). 4 "Припливи" найчастіше відзначалися у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ; кровотеча (гематоми, геморагії) найчастіше відзначалася у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, бластного кризу та з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 5 Плевральний випіт частіше відзначався у пацієнтів з ХМЛ у разі акселерації та при бластному кризі порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі (тривалість спостереження 1 рік). 6/7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі найчастіше відзначалися у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 8 М'язово-скелетний біль, включаючи міалгії, артралгії, біль у кістках, частіше спостерігався у пацієнтів з ХМЛ порівняно з пацієнтами з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 9 Повідомлялося про окремі випадки розвитку печінкової недостатності та некрозу печінки. При застосуванні препарату Глівек у клінічній практиці, а також у ході додаткових клінічних досліджень відзначалися наступні НЯ, перелічені нижче за органами та системами із зазначенням частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100) Порушення з боку нервової системи: нечасто – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: рідко – крововилив у склоподібне тіло. Порушення з боку серця: рідко – перикардит, тампонада серця; дуже рідко – анафілактичний шок. Порушення з боку судин: нечасто – тромбоз/емболія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – гостра дихальна недостатність1, інтерстиційна пневмонія. Порушення з боку травної системи: нечасто – паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, кровотечі з пухлини ШКТ, некроз пухлини ШКТ, перфорація ШКТ2; рідко дивертикуліт, судинна ектазія антрального відділу шлунка (GAVE-синдром). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – долоннопідошовна еритродизестезія; рідко – ліхеноїдний кератоз, червоний плоский лишай; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз; частота невідома - лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: рідко – аваскулярний некроз/некроз головки стегнової кістки, рабдоміоліз/міопатія. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: дуже рідко – кровотеча з кісти жовтого тіла/яєчника. 1 Є окремі повідомлення про розвиток вираженої гострої дихальної недостатності з летальним результатом у пацієнтів з тяжкими інфекційними захворюваннями, вираженою нейтропенією та іншими серйозними супутніми захворюваннями. 2 Повідомлялося про окремі випадки розвитку перфорацій ШКТ із летальним кінцем. Опис окремих небажаних лікарських реакцій Пригнічення кровотворення Частота пригнічення кровотворення та ступінь його виразності були максимальними у разі застосування препарату у високих дозах та, мабуть, залежали від стадії ХМЛ. Загалом, пригнічення кровотворення на фоні застосування препарату Глівек® у пацієнтів ХМЛ було оборотним і в більшості випадків не вимагало відміни препарату або зменшення його дози. Скасування препарату знадобилося в невеликій кількості випадків. Також відзначалися такі явища, як панцитопенія, лімфопенія та пригнічення кровотворення. Крововиливи/кровотечі Найбільш частими клінічно значущими кровотечами були кровотечі із шлунково-кишкового тракту. Найчастіше вони виникали у пацієнтів з пізніми стадіями ХМЛ та у пацієнтів із злоякісними стромальними пухлинами ШКТ, у яких вони можуть бути наслідком основного захворювання (кровотеча з пухлини, зумовлена ​​її некрозом). У післяреєстраційному періоді отримано окремі повідомлення про випадки судинної ектазії антрального відділу шлунка (GAVE-синдром). У пацієнтів з ХМЛ, у яких пригнічення кровотворення відзначалося до початку лікування, в ході лікування нерідко також спостерігаються крововиливи у ЦНС або ШКТ. Встановлено, що у пацієнтів з лейкозами з гострим розвитком захворювання нерідко виникають кровотечі/крововиливи, зумовлені тромбоцитопенією або тромбоцитопатією. Набряки та затримка рідини Набряки є частим побічним ефектом іматинібу. Частота виникнення набряків у пацієнтів, які отримують іматиніб за всіма показаннями, становить понад 50%. Частота та ступінь виразності набряків залежить від дози та, мабуть, корелює з концентрацією препарату у плазмі крові. Найчастіше виникає періорбітальний набряк, з дещо меншою частотою – набряк нижніх кінцівок. Специфічного лікування зазвичай не потрібне. Поєднані побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легенів та швидке збільшення маси тіла з периферичними набряками або без них можуть бути кваліфіковані як "затримка рідини" і в деяких випадках досягати ступеня серйозних (зокрема життєзагрозливих). У пацієнтів з набряками та затримкою рідини серцева недостатність відзначається рідко. У пацієнтів із пізніми стадіями ХМЛ частота розвитку серцевої недостатності була вищою, ніж у пацієнтів інших категорій, що можна пояснити їх ослабленим станом у цілому. Та ж тенденція спостерігалася щодо ниркової недостатності у пацієнтів з набряками та затримкою рідини. Більшість пацієнтів з набряками та затримкою рідини були особами похилого віку (>65 років). Висип та важкі шкірні небажані реакції У ряду пацієнтів, які отримували іматиніб, відзначався генералізований еритематозний, плямисто-папульозний і сверблячий висип, який міг вирішуватися самостійно, незважаючи на продовження лікування препаратом. У деяких пацієнтів виникав свербіж, що не супроводжується висипом; у ряді випадків була присутня еритродермія. Висип відзначався приблизно у третини всіх пацієнтів, які отримували іматиніб за всіма показаннями. Часто висип супроводжується свербінням і, як правило, проявляється у вигляді еритематозних, плямисто-папульозних або ексфоліативних уражень на передпліччі, тулубі або обличчі або у вигляді генералізованого висипу з системними проявами. Найчастіше у разі висипу, вираженість її була незначною, лікування не потрібно. Однак, у рідкісних випадках, наприклад, при синдромі Стівенса-Джонсона,мультиформної еритеми або лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), може знадобитися тимчасова або повна відміна препарату. Як правило, виразність висипу зменшується після застосування антигістамінних препаратів та глюкокортикостероїдів для місцевого застосування. У деяких випадках може виникнути потреба в системній терапії глюкокортикостероїдними препаратами. Гепатотоксичність Препарат може чинити токсичну дію на печінку. Порушення біохімічних показників функції печінки, як правило, полягає у незначному підвищенні активності амінотрансфераз та підвищенні концентрації білірубіну в сироватці крові. Токсична дія на печінку зазвичай проявляється протягом перших двох місяців лікування, однак у ряді випадків вона виявлялася і через 6-12 місяців після початку лікування. Як правило, після відміни препарату біохімічні показники функції печінки нормалізуються протягом 1-4 тижнів. Відзначалися випадки розвитку цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності, що в деяких випадках супроводжуються летальним результатом. Непрохідність, перфорація чи виразка шлунка чи кишечника У невеликої частини пацієнтів, які отримували іматиніб, відзначалося виразка ЖКГ, яке в окремих випадках може бути наслідком місцевої подразливої ​​дії іматинібу. Геморагічний некроз пухлини, а також непрохідність та перфорація шлунково-кишкового тракту найчастіше спостерігалися у пацієнтів зі злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту. У разі метастазування злоякісних стромальних пухлин ШКТ некроз пухлини може виникати на тлі пухлинної відповіді, що в окремих випадках веде до перфорації. Непрохідність шлунково-кишкового тракту найчастіше виникала у пацієнтів зі злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту, у яких її причиною можуть бути метастази або спайковий процес у черевній порожнині, що виникли в результаті раніше проведеної операції на шлунково-кишковому тракті (у разі застосування препарату як засіб ад'ювантної терапії). Тяжкі небажані явища з боку дихальної системи Тяжкі (іноді супроводжуються летальним наслідком) НЯ відзначалися на фоні прийому препарату Глівек®, а саме: гостра дихальна недостатність, легенева гіпертензія, інтерстиційна хвороба легень та фіброз легень. Супутня патологія серцево-судинної або дихальної системи може посилювати тяжкість НЯ. Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату Глівек® з препаратами, що інгібують ізофермент CYP3A4 цитохрому Р450, наприклад, інгібіторами протеази (індинавір, лопінавір, ритонавір, саквінавір, тілапревір, нелфінавір, боцепревір,конзолоз, золозокозол). , вориконазол), деякими антибіотиками-макролідами (еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можливе уповільнення метаболізму іматинібу та збільшення його концентрації у плазмі крові. Необхідна обережність при одночасному застосуванні препарату Глівек з препаратами - інгібіторами ізоферментів CYP3A4. Навпаки, одночасне застосування препаратів, що є індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, дексаметазону, препаратів звіробою продірявленого, протиепілептичних препаратів: карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, фосфенітонію, фосфенітонію у плазмі крові та неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування іматинібу та сильних індукторів ізоферменту CYP3A4. При одночасному застосуванні іматинібу та симвастатину відзначається збільшення Сmах та AUC симвастатину в 2 та 3,5 рази відповідно, що є наслідком інгібування ізоферменту CYP3A4 іматинібом. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні препарату Глівек® та препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4 та мають вузький діапазон терапевтичної концентрації (наприклад, циклоспорин, пімозід, такролімус, сиролімус, ерготамін, фентаніл, терфенадин, бортезоміні). Препарат Глівек® може збільшувати концентрації у сироватці крові інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодіазепіни, дигідропіридин, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, більшість інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в т.ч. стати. Іматиніб також інгібує ізофермент CYP2C9 та ізофермент CYP2C19 in vitro. При одночасному застосуванні препарату Глівек з варфарином спостерігалося збільшення протромбінового часу. При одночасному застосуванні з кумариновими похідними необхідний короткостроковий моніторинг протромбінового часу на початку та наприкінці терапії препаратом, а також при зміні режиму дозування препарату Глівек®. Як альтернативу варфарину слід розглянути питання про застосування низькомолекулярних гепаринів. Недостатньо вивчено питання лікарської взаємодії іматинібу та препаратів для хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ОЛЛ. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні іматинібу та хіміотерапевтичних препаратів у зв'язку з можливим збільшенням ризику розвитку лікарських ускладнень, таких як гепатотоксичність, мієлосупресія та ін.При комбінації іматинібу з хіміотерапевтичними препаратами у високих дозах можливий розвиток транзиторної печінкової токсичності у вигляді збільшення активності "печінкових" трансаміназ та гіпербілірубінемії. При комбінації іматинібу та режимів хіміотерапії, які потенційно можуть викликати порушення функції печінки, слід передбачити контроль функції печінки. In vitro іматиніб інгібує ізофермент CYP2D6 цитохрому Р450 у тих же концентраціях, у яких він інгібує ізофермент CYP3A4. При застосуванні іматинібу в дозі 400 мг 2 рази на добу разом із метопрололом, субстратом ізоферменту CYP2D6, відзначається помірне уповільнення метаболізму метопрололу, що супроводжується збільшенням Сmах та AUC приблизно на 21%. Враховуючи помірне посилення ефектів препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, метопрололу), при їх одночасному застосуванні з іматинібом, зміни режиму дозування не потрібні. In vitro іматиніб пригнічує О-глюкоронідацію ацетамінофену/парацетамолу (константа інгібування-Ki 58.5мкМ). Однак, застосування препарату Глівек® (доза 400 мг на добу протягом 8 днів) з ацетамінофеном/парацетамолом (одноразовий прийом 1000 мг на восьмий день) у пацієнтів з ХМЛ не призводила до зміни фармакокінетики ацетамінофену/парацетамолу. Фармакокінетика іматинібу не змінювалася при одноразовому прийомі ацетамінофену/парацетамолу. Відомості про фармакокінетику або безпеку одночасного застосування іматинібу в дозах >400 мг/день з ацетамінофеном/парацетамолом або тривалого одночасного застосування ацетамінофену/парацетамолу та іматинібу відсутні. У пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну гормональну терапію левотироксином натрію, можливе зниження його концентрації в плазмі при одночасному застосуванні з іматинібом. Відзначено повідомлення про розвиток ураження печінки при одночасному застосуванні іматинібу та аспарагінази.Спосіб застосування та дозиПрепарат слід приймати під час їжі, запиваючи повною склянкою води, щоб знизити ризик розвитку шлунково-кишкових розладів. Дози 400 і 600 мг на добу приймають один прийом; добову дозу 800 мг слід розділити на 2 прийоми – по 400 мг вранці та ввечері. Пацієнтам, які не мають можливості проковтнути капсулу цілком, наприклад, дітям, препарат можна приймати в розведеному вигляді; вміст капсул розводять водою або яблучним соком. Лікування препаратом проводять доти, доки зберігається клінічний ефект. Слід проводити рутинний контроль відповіді на терапію у пацієнтів з Ph+ хронічним мієлоїдним лейкозом, як під час застосування препарату, так і у разі зміни терапії, з метою виявлення субоптимальної відповіді на лікування, втрати відповіді, недостатньої прихильності пацієнта до лікування (комплаентності) або можливого лікарської взаємодії. Корекцію терапії слід проводити, ґрунтуючись на результатах моніторингу. При хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ) рекомендована доза препарату Глівек залежить від фази захворювання. У хронічну фазу ХМЛ доза становить 400 мг на добу; у фазу акселерації та при бластному кризі – 600 мг/добу. Препарат слід приймати 1 раз на день. За відсутності виражених побічних ефектів та нейтропенії або тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкозом, можливе підвищення дози: з 400 мг до 600 мг або до 800 мг у пацієнтів у хронічній фазі захворювання; з 600 мг до 800 мг на добу у пацієнтів у фазі акселерації та при бластному кризі. Таке підвищення дози може бути необхідним при прогресуванні ХМЛ (на будь-якій стадії), при відсутності задовільної гематологічної відповіді після 3 місяців лікування, цитогенетичної відповіді через 12 місяців терапії або при втраті раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Розрахунок режиму дозування в дітей віком старше 2-х років ґрунтується на площі поверхні тіла. Рекомендована доза на добу становить 340 мг/м2. Загальна добова доза в дітей віком має перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату можна приймати одномоментно або розділити на 2 рівні прийоми - вранці та ввечері. При Ph+гострому лімфобластному лейкозі рекомендована доза препарату Глівек становить 600 мг на добу. Розрахунок режиму дозування у дітей старше 1 року ґрунтується на площі поверхні тіла. Рекомендована доза на добу становить 340 мг/м2. Загальна добова доза в дітей віком має перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату рекомендується приймати миттєво. У дорослих пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним Ph+ гострим лімфобластним лейкозом рекомендована доза становить 600 мг на добу. При мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях рекомендована доза препарату Глівек® становить 400 мг на добу. При системному мастоцитозі за відсутності D816V c-Kit мутації рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг на добу. При невідомому мутаційному статусі та недостатній ефективності попередньої терапії рекомендована доза становить 400 мг на добу. При наявності аномальної FIP1L1-PDGFR α-тирозіїкінази, що утворюється в результаті злиття генів Fip like1 і PDGFR, початкова доза, що рекомендується, становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності та відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг на добу. При гіпереозинофільному синдромі та/або хронічному еозинофільному лейкозі (ГЕС/ХЕЛ) у дорослих пацієнтів рекомендована доза становить 400 мг на добу. У пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR α-тирозинкіназою, початкова доза, що рекомендується, становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності та відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг на добу. Лікування препаратом проводять доти, доки зберігається клінічний ефект. При неоперабельних та/або метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг на добу. За відсутності побічних ефектів препарату та недостатньої відповіді можливе збільшення добової дози препарату Глівек з 400 мг до 600 мг або до 800 мг. При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Глівек® слід припинити. При застосуванні препарату як ад'ювантна терапія у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами рекомендована доза становить 400 мг на добу. Мінімальна тривалість лікування становить 3 роки. Оптимальної тривалості ад'ювантної терапії не встановлено. При неоперабельній, рецидивній та/або метастатичній дерматофібросаркомі, що вибухає, рекомендована доза препарату Глівек® становить 800 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого, середнього та важкого ступенів тяжкості препарат Глівек® слід застосовувати у мінімальній добовій дозі 400 мг. У разі розвитку небажаних токсичних ефектів дозу препарату необхідно зменшити. Слід обережно застосовувати препарат у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції нирок Нирки не відіграють істотної ролі у виведенні іматинібу та його метаболітів. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або у пацієнтів, яким потрібне систематичне проведення гемодіалізу, лікування препаратом Глівек® слід розпочинати з мінімальної ефективної дози – 400 мг 1 раз на добу, дотримуючись обережності. При непереносимості препарату Глівек® початкова доза може бути знижена, при недостатній ефективності – збільшена. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку не потрібна корекція режиму дозування препарату. Коригування режиму дозування при розвитку негематологічних побічних ефектів препарату При розвитку будь-якого серйозного негематологічного побічного ефекту, пов'язаного з прийомом препарату, слід перервати терапію до вирішення ситуації. Потім лікування може бути відновлено в дозі, яка залежить від тяжкості побічного ефекту. При збільшенні концентрації білірубіну та активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 і 5 разів вище за верхню межу норми (ВГН) відповідно, лікування препаратом слід тимчасово призупинити до зниження концентрації білірубіну до значення менше 1,5хВГН та активності "печінкових" трансаміназ до значення менше 2,5хВГН. Терапію препаратом Глівек® відновлюють із зменшеною добовою дозою: у дорослих дозу зменшують з 400 мг до 300 мг на добу або з 600 мг до 400 мг на добу, або з 800 мг до 600 мг на добу; у дітей – з 340 до 260 мг/м2 на добу. Корекція режиму дозування у разі розвитку серйозних побічних ефектів з боку системи кровотворення (тромбоцитопенія, нейтропенія важкого ступеня тяжкості). При виникненні нейтропенії та тромбоцитопенії потрібна тимчасова відміна препарату або зменшення його дози залежно від ступеня виразності цих небажаних явищ. При системному мастоцитозі (СМ) та гіпереозинофільному синдромі та/або хронічному еозинофільному лейкозі (ГЕС/ХЕЛ), обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR α-тирозинкіназою (початкова доза препарату Глівек® становить 100 мг), у разі зниження абсолютної кількості відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1,5х109/л та тромбоцитів ≥75х109/л; відновити лікування препаратом Глівек у дозі, що застосовується до переривання терапії. При хронічній фазі ХМЛ у дітей та дорослих (початкова доза для дорослих – 400 мг, для дітей – 340 мг/м2), злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах, мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях, СМ та ГЕС/ХЕЛ у дорослих пацієнтів 400 мг) у разі зниження абсолютної кількості нейтрофілів відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1,5х109/л та тромбоцитів ≥75x109/л; відновити лікування препаратом Глівек у дозі, що застосовується до переривання терапії. У разі повторного зниження кількості нейтрофілів У фазу акселерації та бластного кризу ХМЛ у дітей та дорослих та при Рh+ гострому лімфобластному лейкозі у дорослих пацієнтів (початкова доза для дорослих – 600 мг. для дітей – 340 мг/м2) у разі зниження абсолютної кількості нейтрофілів упевнитися, чи є цитопенія наслідком лейкозу (дослідження кісткового мозку); якщо цитопенія не пов'язана з лейкозом, зменшити дозу препарату Глівек до 400 мг (у дітей – 260 мг/м2); якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг (у дітей – 200 мг/м2); якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та її зв'язок з лейкозом не підтверджено, відмінити препарат Глівек® доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1х109/л та тромбоцитів ≥20x109/л; потім відновити лікування препаратом Глівек у дозі 300 мг (у дітей - 260 мг/м2). При неоперабельній, рецидивній та/або метастатичній дерматофібросаркомі (початкова доза препарату Глівек® 800 мг) у разі зниження абсолютної кількості нейтрофілів. відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1,5х1-9/л та тромбоцитів ≥75х109/л; відновити лікування препаратом Глівек у дозі 600 мг. У разі повторного зниження кількості нейтрофілів менше 1х109/л та/або кількості тромбоцитів менше 50x109/л слід повторити дії, зазначені у пункті 1, а потім відновити лікування препаратом Глівек у зменшеній дозі 400 мг.ПередозуванняДосвід застосування препарату Глівек у дозах, що перевищують терапевтичні, обмежений. У клінічній практиці спостерігалися випадки передозування препарату. Загалом, результат випадків передозування препаратом Глівек® був сприятливим (відзначалося поліпшення стану пацієнтів). Антидот до препарату Глівек не відомий. При передозуванні рекомендується медичне спостереження та симптоматична терапія. Передозування у дорослих При прийомі препарату Глівек у дозі 1200-1600 мг протягом 1-10 днів спостерігалися нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряки, припухлість в основному особи, підвищена стомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія біль, зниження апетиту. При прийомі препарату в дозі 1800-3200 мг (найбільша доза становила 3200 мг на добу протягом 6 днів) відзначалися слабкість, міалгія, підвищення в крові активності креатинфосфокінази, концентрації білірубіну, шлунково-кишкові болі. При застосуванні препарату Глівек у дозі 6400 мг одноразово (інформація з опублікованого джерела) у пацієнта розвинулися нудота, блювання, біль у животі, гіпертермія, набряк обличчя, зниження кількості нейтрофілів та підвищення активності печінкових трансаміназ. При прийомі препарату в дозі 8-10 мг одноразово відзначалися блювання та шлунково-кишкові болі. Передозування у дітей та підлітків При прийомі препарату в дозі 400 мг одноразово у 3-річної дитини відзначалися блювання, діарея та анорексія. В іншому випадку при прийомі препарату Глівек у дозі 980 мг одноразово у дитини у віці 3-х років спостерігалося зниження кількості лейкоцитів та діарею.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Глівек слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. При поводженні з препаратом слід уникати потрапляння його на шкіру та очі, а також вдихання порошку препарату. Досвід лікування препаратом Глівек® дітей з ХМЛ молодше 2-х років обмежений, досвід застосування препарату за іншими показаннями обмежений у пацієнтів молодше 18 років, досвід застосування препарату у дітей з ОЛЛ молодше одного року обмежений. Довгострокові ефекти тривалого впливу препарату Глівек на зростання у дітей невідомі, але оскільки є повідомлення про випадки затримки росту, рекомендується проводити ретельний контроль зростання у дітей, які отримують препарат Глівек. При застосуванні препарату Глівек® рекомендується регулярно проводити клінічні аналізи крові та здійснювати контроль функції печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). Слід забезпечити ретельне спостереження за пацієнтами із захворюваннями серця та нирок. У зв'язку з тим, що при застосуванні препарату Глівек у 1-2% випадків відзначається виражена затримка рідини, рекомендується регулярно контролювати масу тіла пацієнтів. У разі несподіваного швидкого збільшення маси тіла слід провести обстеження пацієнта і при необхідності тимчасово припинити терапію препаратом Глівек® та/або призначити діуретики. Найбільша частота розвитку затримки рідини відзначається у літніх пацієнтів із супутнім та захворюваннями серцево-судинної системи. В окремих випадках виражена затримка рідини може мати тяжкий перебіг із летальним результатом. При застосуванні препарату відзначалася смерть пацієнта з бластним кризом та комплексною симптоматикою: плевральним випотом, застійною серцевою та нирковою недостатністю. При застосуванні препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки слід регулярно проводити клінічний аналіз крові та визначати активність "печінкових" ферментів. Оскільки є повідомлення про розвиток гіпотиреозу на фоні застосування препарату Глівек у пацієнтів, які перенесли тиреоїдектомію та отримують замісну терапію левотироксином натрію, необхідно регулярно проводити визначення концентрації тиреотропного гормону у даної категорії пацієнтів. У пацієнтів із синдромом гіпереозинофілії (СГЕ) та еозинофільною інфільтрацією міокарда на початку терапії іматинібом спостерігалися окремі випадки розвитку кардіогенного шоку/лівошлуночкової недостатності (пов'язані з дегрануляцією еозинофілів). Ці небажані явища купуються після додавання до терапії системних глюкокортикостероїдів, вжиття заходів, спрямованих на підтримку кровообігу, та тимчасової відміни препарату Глівек®. У пацієнтів з МДС/МПЗ та високим рівнем еозинофілів слід проводити ЕКГ-дослідження та визначати концентрацію кардіоспецифічного тропоніну у сироватці крові. При виявленні відхилень від норми на початку терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування системних глюкокортикостероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів одночасно з іматинібом. У пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами у клінічних дослідженнях 3 фази кровотечі різної локалізації відзначалися у 12,9% випадків; у дослідженнях 2 фази шлунково-кишкові кровотечі відзначалися у 8 пацієнтів (5,4%), кровотечі з пухлинних вогнищ – у 4 пацієнтів (2,7%). Кровотечі спостерігалися як із органів черевної порожнини, і печінки, залежно від локалізації пухлинних вогнищ. Крім того, у постреєстраційному періоді отримані окремі повідомлення про випадки судинної ектазії антрального відділу шлунка (GAVE-синдром), рідкісну причину шлунково-кишкової кровотечі, зареєстрованих у пацієнтів з ХМЛ та ОЛЛ та іншими захворюваннями. Необхідно контролювати стан шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, запор та ін.) на початку та на всьому протязі терапії іматинібом. У разі потреби слід розглянути можливість відміни терапії препаратом. Під час терапії препаратом Глівек® і як мінімум протягом 3-х місяців слід використовувати надійні способи контрацепції. Виражене підвищення активності "печінкових" трансаміназ або концентрації білірубіну відзначалося менш ніж у 3% пацієнтів з ХМЛ і зазвичай контролювалося зниженням дози препарату або тимчасовим перериванням лікування (середня тривалість таких епізодів становила близько 1 тижня). Внаслідок ризику розвитку синдрому лізису пухлини перед застосуванням препарату Глівек® слід за необхідності скоригувати клінічно виражену дегідратацію та підвищення концентрації сечової кислоти. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як запаморочення та нечіткість (затуманювання) зору, можуть негативно впливати на здатність до керування автотранспортом та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим пацієнтам, які отримують Глівек®, слід виявляти підвищену увагу та обережність при керуванні транспортними засобами та виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: лінограстим 33.6 млн. МО (263 мкг). Допоміжні речовини: манітол (D-манітол), полісорбат 20, аргінін (L-аргінін), фенілаланін (L-фенілаланін), метіонін (L-метіонін), хлористоводнева кислота. Розчинник: вода д/і – 1 мл. Флакони безбарвного скла (5) у комплекті з розчинником (амп. 5 шт.) – упаковки контурні пластикові (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення білого кольору.Фармакотерапевтична групаРекомбінантний людський глікозильований гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) відноситься до групи цитокінів, біологічно активних протеїнів, що регулюють диференціювання та проліферацію клітин. Г-КСФ є фактором, що стимулює клітини-попередники нейтрофілів кісткового мозку. Граноцит® 34 викликає помітне збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові, яка є дозозалежною в інтервалі доз 1-10 мкг/кг/добу. Повторне введення препарату в рекомендованих дозах викликає додаткове збільшення вмісту нейтрофілів у крові. Нейтрофіли, що продукуються у відповідь на введення Граноциту 34, мають нормальні хемотаксичні властивості та фагоцитарну активність. Г-КСФ здатний стимулювати проліферацію ендотеліальних клітин людини. Застосування Граноциту 34, як після хіміотерапії, так і незалежно від неї, призводить до мобілізації (виходу) у периферичну кров клітин-попередників гемопоезу, які можуть бути виділені з крові та введені внутрішньовенно хворому після високодозної хіміотерапії з метою відновлення пошкодженого кровотворення замість трансплантації. кісткового мозку або на додаток до неї. Показано, що введення хворому на аутологічні клітини-попередники гемопоезу з периферичної крові, отриманих за допомогою стимуляції Граноцитом 34, сприяє більш швидкому відновленню кровотворення порівняно з аутотрансплантацією кісткового мозку, що також суттєво зменшує тривалість тромбоцитопенії.ФармакокінетикаФармакокінетичні показники Граноциту 34 залежать від дози препарату та тривалості його введення. Існує пряма залежність між дозою та плазмовою концентрацією ленограстиму та між нейтрофільною відповіддю та концентрацією ленограстиму в плазмі. Всмоктування При повторному введенні (в/в та п/к) C max  пропорційна введеній дозі; кумуляції препарату не виявлено. При використанні дози, що рекомендуються, абсолютна біодоступність препарату становить 30%. Розподіл Середній час утримання в організмі при підшкірному введенні становить 7 год. Метаболізм Лінограстим біотрансформується до пептидів. Виведення T1/2 при підшкірному введенні становить 3-4 год, при внутрішньовенному повторному - 1-1.5 год. З сечею у незміненому вигляді виводиться менше 1% від введеної дози.Клінічна фармакологіяСтимулятор лейкопоезу.Показання до застосуванняДля скорочення періоду нейтропенії та пов'язаних з нею ускладнень (у хворих з немієлопроліферативними новоутвореннями, яким проводилася мієлосупресивна терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку, та у тих, хто перебуває у групі підвищеного ризику розвитку тривалої вираженої нейтропенії); для зменшення тривалості вираженої нейтропенії та пов'язаних з нею ускладнень після стандартної мієлосупресивної хіміотерапії; для мобілізації периферичних клітин-попередників гемопоезу у периферичній крові.Протипоказання до застосуванняМієлоїдні новоутворення (за винятком первинно виявленого гострого мієлобластного лейкозу); вперше виявлений гострий мієлобластний лейкоз у хворих віком до 55 років за наявності сприятливих цитогенетичних прогностичних ознак; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до ленограстиму або до інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування Граноциту 34 при вагітності. При необхідності застосування препарату у період лактації грудне вигодовування слід припинити. Застосування у дітей Встановлено безпеку та ефективність застосування препарату Граноцит® 34 при пересадці кісткового мозку у дітей віком від 2 років.Побічна діяПри застосуванні Граноциту 34 у здорових осіб найпоширенішими побічними ефектами були головний біль у 30%, біль у кістках у 23%, біль у попереку у 17.5%, астенія у 11%, біль у животі у 6% випадків. Ризик виникнення болю був вищим у осіб, що мають високі значення кількості лейкоцитів у крові, особливо, якщо кількість лейкоцитів перевищувала 50 000/мкл (відзначалося у 24% донорів), і пов'язана з аферезом тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів менше 100 000/м 42% донорів. Минуще підвищення рівня АСТ та/або АЛТ спостерігалося у 12%, а минуще підвищення рівня ЛФ - у 16% донорів. Побічні ефекти, що спостерігаються при трансплантації кісткового мозку, такі як інфекційно-запальні ураження порожнини рота, лихоманка, діарея, біль у животі, блювання, висипання, алопеція, сепсис та інфекції, пов'язані з режимами кондиціонування, а не з прийомом Граноцита 3 на частоту появи та вираженість гострої та хронічної реакції "трансплантат-против-господаря" достовірно не визначено. Особливу увагу при трансплантації кісткового мозку слід приділяти контролю над кількістю тромбоцитів у периферичної крові, т.к. їх рівень при застосуванні препарату може бути нижчим, ніж зазвичай. При застосуванні Граноциту 34 при нейтропенії, спричиненій хіміотерапією, зазвичай спостерігаються побічні ефекти, характерні для прийому цитостатиків. Дещо частіше відзначалися біль у кістках та реакції у місці ін'єкцій (гіперемія, набряклість). Зрідка повідомлялося про появу інфільтратів у легенях, які у кількох випадках призвели до розвитку легеневої недостатності або дистрес-синдрому у дорослих. З появою на тлі застосування Граноциту 34 таких симптомів, як кашель, лихоманка, задишка, у поєднанні з рентгенологічними змінами та порушеннями дихальної функції слід призначити відповідну терапію та розглянути питання про припинення введення Граноциту 34. У дуже поодиноких випадках відзначалися різні алергічні реакції, дуже рідко з розвитком анафілактичного шоку. Вкрай рідко відзначалися випадки васкуліту, вузлуватої еритеми, піодермії, синдром Лайєлла. Загальні, але здебільшого безсимптомні випадки збільшення селезінки та дуже рідкісні випадки розриву селезінки були відмічені у здорових донорів або у пацієнтів після введення ГКСФ.Взаємодія з лікарськими засобамиМожлива взаємодія препарату Граноцит® 34 з іншими факторами, що стимулюють кровотворення, та цитокінами дотепер у клінічних дослідженнях не вивчалися.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять підшкірно або внутрішньовенно краплинно протягом 30 хв. При пересадці кісткового мозку, при стандартній хіміотерапії цитотоксичними засобами та для мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові після застосування цитостатиків препарат призначають у дозі 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м2 поверхні тіла/добу, що еквівалентно 5 м. МЕ)/кг маси тіла/сут. Введення препарату починають наступного дня після трансплантації кісткового мозку або закінчення хіміотерапії. Препарат вводять щодня підшкірно (при трансплантації кісткового мозку можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії) доти, доки після настання очікуваного зниження рівня лейкоцитів їх кількість не відновиться до нормального показника, при досягненні якого препарат може бути відмінений. Максимальна тривалість щоденного введення препарату становить 28 днів. Для проведення мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові без застосування цитостатиків рекомендована доза препарату становить 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг маси тіла/добу, щоденно підшкірно протягом 4-6 днів. Лейкаферез слід проводити після відновлення кількості лейкоцитів або після визначення у крові CD34+-клітин за допомогою загальноприйнятих методик. У пацієнтів, які не отримували раніше масивної хіміотерапії, часто достатньо проведення одного лейкаферезу для отримання мінімально необхідної кількості клітин (≥ 2×10 6 CD34+-клітин/кг маси тіла). У здорових донорів застосування препарату п/к протягом 5-6 днів у дозі 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг маси тіла дозволяло отримати ≥3×106 CD34+-клітин/кг маси тіла в результаті одного лейкаферезу у 83% випадків та в результаті двох лейкаферезів у 97% випадків. Спеціальних досліджень в осіб похилого віку не проводилось. У зв'язку з цим рекомендацій щодо зміни режиму дозування у пацієнтів похилого віку немає. Встановлено безпеку та ефективність застосування препарату Граноцит® 34 при пересадці кісткового мозку у дітей віком від 2 років. Правила приготування розчину для ін'єкцій Для приготування розчину для підшкірного введення вміст флакона розчиняють в 1 мл розчинника, що додається, обережно перемішуючи (сильно не струшувати) близько 5 секунд. Для внутрішньовенного застосування отриманий розчин слід додатково розбавити 0.9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози до концентрації не менше ніж 0.32 млн. МО/мл (2.5 мкг/мл), але не більше ніж у 100 мл перерахованих вище розчинів. Відновлений розчин слід зберігати при температурі від 2°С до 8°С протягом 24 годин. Приготовлений розчин слід використовувати якнайшвидше.ПередозуванняЕфекти, що виникають при передозуванні препарату Граноцит 34, не вивчені.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування Граноцитом 34 повинно проводитись під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитостатичної терапії. Г-КСФ здатний посилювати ріст мієлоїдних пухлинних клітин in vitro, подібна дія in vitro може виявлятися і на деякі пухлинні клітини немієлоїдного ряду. Не встановлена ​​ефективність та безпека Граноциту 34 при мієлодиспластичному синдромі, вторинному гострому мієлобластному лейкозі або хронічному мієлолейкозі. Тому пацієнтам з вищезгаданою патологією Граноцит® 34 не слід призначати. Особлива увага потрібна при діагностуванні гострого мієлобластного лейкозу. Цей діагноз має бути чітко диференційований від бластного кризу хронічного мієлолейкозу. Вплив Граноциту 34 на прогресування мієлодиспластичного синдрому та трансформацію його в мієлолейкоз не було встановлено. Граноцит® 34 слід застосовувати з особливою обережністю при всіх передпухлинних ураженнях мієлоїдного паростка кісткового мозку. Т.к. деякі пухлини можуть, як виняток, мати Г-КСФ-рецептор, слід бути обережним у разі несподіваного рецидиву пухлини під час лікування людським Г-КСФ. При введенні препарату в дозі 5 мкг/кг/добу (0.64 млн. МЕ/кг/добу) при трансплантації кісткового мозку, в жодному разі кількість лейкоцитів не перевищувала 50 000/мкл. Менш ніж у 5% випадків при застосуванні препарату Граноцит® 34 у дозі 5 мкг/кг/добу (0.64 млн.МЕ/кг/добу) та цитотоксичній хіміотерапії число лейкоцитів дорівнювало або перевищувало 70 000/мкл. При цьому жодних побічних реакцій, безпосередньо пов'язаних із лейкоцитозом, не спостерігалося. У зв'язку з потенційним ризиком, пов'язаним із появою вираженого лейкоцитозу, під час лікування Граноцитом 34 слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів у крові. Якщо кількість лейкоцитів досягає 50000/мкл, застосування Граноциту 34 має бути негайно припинено. Під час застосування Граноциту 34 для мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові препарат не повинен вводитись у разі підвищення кількості лейкоцитів понад 70 000/мкл. Особлива увага при трансплантації кісткового мозку має приділятись контролю кількості тромбоцитів у периферичній крові, т.к. їх рівень при застосуванні Граноциту 34 може бути нижчим, ніж зазвичай. Граноцит® 34 не слід застосовувати з метою зменшення встановлених інтервалів між курсами хіміотерапії та/або з метою збільшення доз хіміопрепаратів, т.я. Граноцит ® 34 зменшує тільки мієлотоксичність та не впливає на іншу побічну дію цитостатиків. У зв'язку з підвищеною чутливістю мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до цитотоксичної хіміотерапії застосування Граноциту 34 не рекомендується пізніше ніж за 24 години до і раніше ніж через 24 години після закінчення хіміотерапії. Мобілізація клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові при застосуванні Граноциту 34 після хіміотерапії порівняно із застосуванням лише одного Граноциту 34 вище. Однак вибір між обома методами мобілізації слід проводити індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням усіх цілей лікування. У пацієнтів, яким була проведена масивна мієлосупресивна терапія та/або променева терапія, мобілізація клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові може бути недостатньою для отримання мінімально необхідної кількості клітин і, отже, відновлення кровотворення може бути неадекватним. У пацієнтів зі значним зниженням кількості стовбурових клітин у кістковому мозку (внаслідок попередньої інтенсивної променевої або хіміотерапії) нейтрофільна відповідь іноді може бути знижена, безпека застосування препарату Граноцит® 34 у таких випадках не встановлена. Програма трансплантації клітин-попередників гемопоезу повинна плануватися на ранніх етапах курсового лікування пацієнтів, і особливу увагу слід привертати до кількості мобілізованих клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові перед застосуванням хіміотерапії у високих дозах. Якщо кількість отриманих клітин невелика, трансплантація клітин-попередників гемопоезу має бути замінена іншими методами лікування. Т.к. результати аналізів визначення CD34+-клеток, проведених методом проточної цитометрії, у різних лабораторіях різняться, особливу увагу слід приділяти методам кількісного визначення отриманих клітин-попередників. На підставі опублікованих даних, для адекватного відновлення кровотворення рекомендовано досягнення мінімально необхідної кількості CD34+-клітин >2.0×106 кг маси тіла. Оскільки мобілізація клітин у периферичній крові не несе прямої вигоди для здорових донорів, ця процедура повинна проводитись відповідно до правил трансплантації кісткового мозку, встановлених законодавством. Ефективність та безпека препарату Граноцит® 34 у групі донорів віком від 60 років не оцінювалася. У зв'язку з цим у цієї вікової групи донорів застосовувати препарат для забору клітин-попередників гемопоезу не рекомендується. Також не варто проводити процедуру мобілізації клітин-попередників гемопоезу в осіб, молодших 18 років. Процедуру мобілізації клітин-попередників гемопоезу слід проводити лише у донорів, у яких результати клінічних та лабораторних досліджень підходять для донорства кісткового мозку. Лейкаферез не слід проводити донорам, які приймають антикоагулянти або мають порушення гемостазу. Якщо потрібно проведення більше одного лейкаферезу, то особливу увагу слід звернути на тих донорів, у яких кількість тромбоцитів перед проведенням лейкаферезу була 100 000/мкл. В цілому лейкаферез не слід проводити за показником числа тромбоцитів <75 000/мкл. По можливості слід уникати установки центрального венозного катетера. За даними довготривалого спостереження (тривалість до 6 років) за донорами був виявлено якихось серйозних ускладнень. Незважаючи на це, можливий ризик стимуляції злоякісних клонів мієлоїдних клітин. У зв'язку з цим рекомендується вести систематичне спостереження за цими особами із веденням відповідної документації у центрах з проведення лейкаферезу. Трансплантація алогенних клітин-попередників гемопоезу, мобілізованих Граноцитом 34, може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку хронічної реакції "трансплантат проти господаря". Дані довгострокового спостереження функціонуванням трансплантата нечисленні. До цього часу не вивчена ефективність та безпека застосування Граноциту 34 у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки та нирок. У людей застосування препарату в дозі до 40 мкг/кг/добу не супроводжувалося появою токсичних побічних ефектів, за винятком болів у кістках та м'язах. Припинення лікування Граноцитом 34 зазвичай призводить до 50% зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові протягом 1-2 днів, потім цей показник повертається до норми протягом 1-7 днів. Збільшення кількості лейкоцитів на п'ятий день лікування до 50 000/мкл спостерігається у кожного третього хворого, який отримував Граноцит® 34 у максимальній дозі 40 мкг/кг/добу (5.12 млн. МО/кг/добу). Після введення Г-КСФ здоровим донорам або пацієнтам були відмічені випадки збільшення селезінки, в основному безсимптомні, і вкрай рідко випадки її розриву, у зв'язку з чим рекомендується ретельно контролювати розміри селезінки (фізикальний огляд, УЗД). При появі болю у верхній лівій половині черевної порожнини та під лопаткою слід виключити можливість розриву селезінки.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: гефітиніб 250 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 163,5 мг, целюлоза мікрокристалічна 50,0 мг, кроскармелоза натрію 20,0 мг, повідон (К29-32) 10,0 мг, лаурилсульфат натрію 1,5 мг, магнію стеарат 5, склад плівкової оболонки: гіпромелоза 7,65 мг, макрогол 300 1,5 мг, барвник заліза оксид червоний Е172 0,9 мг, барвник заліза оксид жовтий Е172 0,9 мг, титану діоксид Е171 0,5 мг. По 10 таблеток у блістер із ПВХ/алюмінію, по 3 блістери в пакет із алюмінієвої фольги. Пакет разом з інструкцією з медичного застосування поміщають у картонну пачку з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою, на одному боці таблетки гравіювання "IRESSA" та "250". На зламі таблетки ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаПісля вживання всмоктування відбувається відносно повільно. Рівноважна концентрація досягається після прийому 7-10 доз. Регулярне призначення препарату 1 раз на день призводить до збільшення концентрації у 2-8 разів у порівнянні з одноразовим прийомом. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 3-7 годин. Середні показники абсолютної біодоступності у пацієнтів становлять 59%. Їда не впливає на біодоступність препарату. При показнику pH шлункового соку вище 5, біодоступність гефітинібу знижується на 47%. Об'єм розподілу гефітинібу при досягненні рівноважної концентрації становить 1400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Зв'язок з білками плазми (з сироватковим альбуміном та альфа1-глікопротеїном) становить приблизно 90%. Гефітиніб піддається окисному "метаболізму" за допомогою ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro показали, що гефітиніб трохи інгібує фермент CYP2D6. Призначення гефітинібу спільно з метопрололом (субстрат для CYP2D6) призводило до незначного підвищення (на 35%) концентрації метопрололу, що не є клінічно значущим. Метаболізм гефітинібу відбувається трьома шляхами: метаболізм N-пропілморфолінової групи, деметилювання метоксильної групи на хіназолінову частину та окисне дефосфорилювання галогенованої фенільної групи. Основний метаболіт, що визначається в плазмі крові - О-десметилгефітініб, має у 14 разів меншу фармакологічну активність порівняно з гефітинібом у відносин клітинного росту, стимульованого епідермальним фактором росту, що робить малоймовірним його істотний вплив на клінічну активність гефітинібу. Загальний плазмовий кліренс гефітинібу – приблизно 500 мл/хв. Середній період напіввиведення становить 41 год. Препарат виводиться переважно з фекаліями. Нирками виводиться менше ніж 4% від введеної дози. Зв'язку між нижнім рівнем рівноважної концентрації препарату та віком, масою тіла, статтю, етнічною приналежністю або кліренсом креатиніну не виявлено. На фоні щоденного прийому препарату Іреса® у дозі 250 мг час досягнення рівноважної концентрації, загальний плазмовий кліренс та рівноважна концентрація були схожими для груп пацієнтів з нормальною функцією печінки та з помірною печінковою недостатністю. Дані по 4 пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю внаслідок метастазів у печінку дозволяють припустити, що рівноважна концентрація у даних пацієнтів схожа на таку у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Особливості дії препарату Іреса у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту не досліджено.ФармакодинамікаГефітиніб, будучи селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту, експресія яких спостерігається у багатьох солідних пухлинах, гальмує ріст пухлини, метастазування та ангіогенез, а також прискорює апоптоз пухлинних клітин. Гальмує зростання різних ліній пухлинних клітин людини та підвищує протипухлинну активність хіміотерапевтичних препаратів, променевої та гормональної терапії. Клінічні дані свідчать про те, що Пресса® має об'єктивну протипухлинну дію, статистично достовірно збільшує час до прогресування захворювання у пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легені. Показано, що Іреса®, у порівнянні з доцетакселом, забезпечує подібну загальну виживаність, більш сприятливий профіль переносимості та переважає якість життя у раніше лікованих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені. Пацієнти, які ніколи не курили, які мають морфологічний варіант пухлини аденокарцинома, жіноча стать або є представниками азіатської раси, більш імовірно матимуть ефект від терапії Пресса®. Ці клінічні характеристики асоціюються з високою частотою мутацій рецептора епідермального фактора росту пухлини. При порівнянні препарату Преса® та комбінації карбоплатин + паклітаксел у першій лінії терапії поширеного недрібноклітинного раку легені (стадія IIIБ та IV) у пацієнтів азіатської раси з гістологічною формою пухлини аденокарцинома з необтяженим анамнезом курця (1 кинули курити рік), Преса продемонструвала статистично значущі переваги у виживаності без ознак прогресування та об'єктивній відповіді порівняно з комбінацією карбоплатин + паклітаксел як у всій групі, так і у групі пацієнтів, у яких були виявлені мутації гена рецептора епідермального фактора росту. Статистично значущої різниці у спільній виживаності між групами лікування не відзначено. Чутливість до гефітинібу при наявності мутацій рецептора епідермального фактора росту (розподілі 19 екзону; L858R), що часто зустрічаються, була переконливо підтверджена результатами клінічних досліджень. Існують окремі дані про відповідь на гефітініб за наявності менш поширених мутацій. Показана чутливість до гефітинібу при рідких мутаціях G719X, L861Q та S7681, а при ізольованій мутації Т790М або ізольованих інсерціях 20 екзонів має місце резистентність до гефітинібу. Циркулююча пухлинна ДНК У дослідженні IFUM вивчалися мутації у зразках тканини пухлини та у зразках циркулюючої пухлинної ДНК, отриманих із плазми крові пацієнтів європеоїдної раси, з використанням тест-системи EGFR RGQ PCR (Qiagen). З 1060 пацієнтів, що пройшли процедури відбору в дослідження, 652 для вивчення були доступні як зразки пухлини, так і зразки циркулюючої пухлинної ДНК. Чутливість (частка пацієнтів з мутацією у тканині пухлини, у яких виявлена ​​мутація у циркулюючій ДНК) склала 65,7% (довірчий інтервал (ДІ): 55,8-74,7%), специфічність (частка пацієнтів з відсутністю мутації у тканині пухлини , у яких відсутня мутація в циркулюючій ДНК) склала 99,8% (ДІ: 99-100%).Ці дані узгоджуються з результатами дослідження циркулюючої ДНК у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS з використанням тест-системи EGFR Mutation Test Kit (чутливість становила 43,1%, специфічність – 100%). Частота об'єктивної відповіді на терапію гефітинібом у пацієнтів європеоїдної раси у дослідженні IFUM склала 70%, медіана виживання без ознак прогресування склала 9,7 місяців. Ці дані аналогічні результатам, отриманим у пацієнтів азіатської раси дослідження IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені з наявністю активуючих мутацій тирозинкіназного домену рецептора епідермального фактора росту в першій лінії терапії. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені, рефрактерний до режимів хіміотерапії, що містять похідні платини.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гефітинібу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період лактації. Дитячий та підлітковий вік (безпека та ефективність у цієї групи пацієнтів не оцінена). З обережністю: при ідіопатичному фіброзі легень, інтерстиціальній пневмонії, пневмоконіозі, постпроменевій пневмонії, лікарській пневмонії (зазначений підвищений рівень смертності від цих захворювань на фоні лікування препаратом Іреса®); при слабкому та помірному підвищенні активності “печінкових” трансаміназ та рівня білірубіну.Побічна діяНайбільш поширеними побічними ефектами, що спостерігаються більш ніж у 20% випадків, були діарея, шкірний та вугровий висип, свербіж, сухість шкіри. Зазвичай несприятливі реакції проявляються протягом першого місяця застосування препарату і, як правило, оборотні. Приблизно у 10% пацієнтів відзначалися серйозні небажані реакції (3-4 ступінь тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності). Однак тільки у 3% пацієнтів терапія була припинена через побічні реакції. Небажані реакції, що спостерігалися, представлені нижче. Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥10%); часто (≥1 - З боку системи згортання крові: часто - гематурія та носова кровотеча; нечасто – гіпокоагуляція та/або підвищення частоти кровотеч на фоні прийому варфарину. З боку органів травлення: дуже часто - діарея (в окремих випадках - виражена); помірного ступеня вираженості), підвищення активності АЛТ (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості); часто - дегідратація (внаслідок діареї, нудоти, блювоти та анорексії), сухість у роті (в основному слабкого ступеня вираженості), підвищення активності ACT (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості), підвищення рівня білірубіну (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості) ; нечасто – панкреатит, перфорації органів шлунково-кишкового тракту, гепатит (повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним результатом). З боку органів зору: часто - кон'юнктивіт, блефарит, ксерофтальмія (переважно слабкого ступеня вираженості); нечасто – кератит, оборотна ерозія рогівки, порушення зростання вій. З боку органів дихання: часто – інтерстиціальна пневмонія (3-4 ступені токсичності, аж до летального результату). З боку сечовивідної системи: часто – безсимптомне підвищення рівня креатиніну в крові, протеїнурія, цистит; рідко – геморагічний цистит. З боку шкіри та шкірних покривів: дуже часто – висипання (пустульозна), свербіж, сухість шкіри, включаючи утворення тріщин на тлі еритеми; часто – зміни нігтів, алопеція; рідко – бульозні зміни шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна ексудативна еритема, шкірний васкуліт. Алергічні реакції: нечасто – ангіоневротичний набряк, кропив'янка Інші: дуже часто – астенія (переважно слабкого ступеня вираженості); часто – пірексія.Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне призначення гефітинібу та рифампіцину (потужний індуктор ізоферменту CYP3A4) призводить до зменшення середніх значень "площі під кривою" (AUC) для гефітинібу на 83%. Одночасне призначення гефітинібу та ітраконазолу (інгібітор ізоферменту CYP3A4) призводить до збільшення на 80% AUC гефітинібу, що може бути клінічно значущим, оскільки небажані явища залежать від дози та концентрації. Одночасне призначення гефітинібу та препаратів, що сприяють значному (≥5) та тривалому підвищенню pH шлункового вмісту, призводило до зменшення AUC для гефітинібу на 47%. При сумісному застосуванні гефітинібу та винорельбіну можливе посилення нейтропенічної дії винорельбіну. Лікарські засоби, що індукують активність ізоферменту CYP3A4, можуть підвищувати метаболізм та знижувати концентрацію гефітинібу у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення гефітинібу з препаратами-індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, настоянка звіробою, може знизити ефективність гефітинібу.Спосіб застосування та дозиВнутрішньо по 250 мг 1 раз на добу незалежно від їди. У тому випадку, якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози, пропущену дозу слід прийняти в тому випадку, якщо до прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин. Не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози. Таблетка може бути диспергована в 100 мл питної (негазованої) води. Інші рідини використовувати не можна. Для правильного розчинення необхідно опустити таблетку у воду, не розминаючи, помішувати до повного руйнування (приблизно 15 хвилин) і випити отриману суспензію. Налити ще половину склянки води, ополіскуючи стінки та випити отриману суспензію. Суспензію препарату Іреса можна також призначати через назогастральний зонд. Не потрібна корекція дози препарату Іреса® залежно від віку пацієнтів, маси тіла, етнічної та статевої приналежності, функції нирок, а також при помірній та тяжкій печінковій недостатності, зумовленій метастатичним ураженням печінки. Корекція дози: у пацієнтів з діареєю, що погано купується, на фоні лікування або побічними реакціями з боку шкірних покривів можлива короткострокова перерва в лікуванні (до 14 днів), з подальшим відновленням лікування препаратом Іреса® у дозі 250 мг/добу.ПередозуванняМожливі симптоми - збільшення частоти та тяжкості деяких побічних реакцій, головним чином діареї та шкірного висипу. Лікування симптоматичне. Антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри вирішенні питання про призначення препарату Іреса в першій лінії терапії місцевопоширеного або метастатичного НМРЛ рекомендується визначення мутації EGFR (рецептора епідермального фактора росту) у пухлинній тканині у всіх хворих. Якщо зразок тканини пухлини недоступний для дослідження, можна використовувати пухлинну ДНК, що циркулює, отриману із зразків крові (плазми). Для визначення мутацій у зразках тканини пухлини та циркулюючої пухлинної ДНК важливо, щоб була обрана валідована і надійна методика, що дозволяє мінімізувати можливі як хибнонегативні, так і хибнопозитивні результати. У першій лінії терапії Іреса не може бути застосована замість хіміотерапії у хворих з відсутністю мутації EGFR. Іноді у пацієнтів, які приймають препарат Іреса®, відмічалося інтерстиційне ураження легень, у деяких випадках із летальним кінцем. При наростанні таких симптомів, як задишка, кашель, пропасниця, застосування препарату має бути припинено та негайно проведено обстеження. Якщо у пацієнта підтверджується наявність інтерстиціального легеневого захворювання, прийом препарату Іреса® припиняють та пацієнту призначається відповідне лікування. Найчастіше розвиток інтерстиціальних уражень легень спостерігався в Японії (приблизно у 2% випадків у 27000 пацієнтів, які приймають препарат Іреса®) порівняно з іншими країнами (у 0,3% випадків серед 39000 пацієнтів). Серед факторів, що підвищують ризик розвитку інтерстиціального ураження легень, були відзначені: куріння, тяжкий загальний стан (PS>2), нормальна легенева тканина за даними комп'ютерної томографії 55 років), супутні серцево-судинні захворювання. На фоні прийому препарату Іреса® було відзначено безсимптомне підвищення активності "печінкових" трансаміназ та рівня білірубіну, нечасто розвивався гепатит. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним кінцем, у зв'язку з чим рекомендується періодично оцінювати печінкову функцію. При вираженому підвищенні активності трансаміназ та рівня білірубіну прийом препарату має бути припинено. У клінічних дослідженнях препарату Іреса були відмічені серцево-судинні ускладнення. Зв'язок із прийомом препарату Іреса не була встановлена. У пацієнтів, які приймають варфарин, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час. При розвитку тяжкої або тривалої діареї, нудоти, блювання або анорексії пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря. При гострому розвитку або погіршенні ознак і симптомів кератиту: запалення очей, сльозотечі, світлочутливості, нечіткості зору, хворобливості та/або почервоніння очей пацієнт повинен негайно звернутися до офтальмолога. При підтвердженні виразкового кератиту терапію препаратом Іреса слід припинити. Якщо симптоми не зникають або повторно розвиваються при відновленні прийому препарату Іреса, слід розглянути можливість повної відміни даної терапії. При застосуванні препарату Іреса у комбінації з променевою терапією як терапія першої лінії у дітей з гліомою стовбура мозку або нерадикально віддаленою гліомою супратенторіальної локалізації повідомлялося про 4 випадки (один летальний) крововиливів у головний мозок. Ще один випадок крововиливу в головний мозок відмічений у дитини з епендимомою при монотерапії препаратом Іреса. У дорослих пацієнтів з недрібноклітинним раком легені при лікуванні препаратом Іреса® подібні побічні явища не зафіксовані в жодному разі. Повідомлялося про випадки розвитку перфорації органів шлунково-кишкового тракту у пацієнтів на фоні прийому препарату Іреса®. У більшості випадків це пов'язано з іншими відомими факторами ризику, такими як одночасний прийом стероїдів, нестероїдні протизапальні засоби, виразкова хвороба в анамнезі, літній вік, куріння, наявність метастазів у товсту кишку в місці перфорації. Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Іреса® та як мінімум протягом 3-х місяців після лікування слід використовувати надійні методи контрацепції. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції, препарат Іреса слід призначати з обережністю у зв'язку з наявністю у складі лактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Оскільки під час проведення терапії препаратом Іреса® можуть розвинутись такі побічні дії, як астенія, нудота та блювання, необхідно дотримуватися обережності при керуванні автомобілем та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол (100%), молочна кислота, хлористоводнева кислота або гідроксид натрію (для рН qs), вода д/і. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконі у картонній упаковці – 5 мл.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій від жовтуватого до жовтого кольору (допускається зелений відтінок), прозорий.Фармакотерапевтична групаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Об'єм розподілу – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенних інфузій у рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а AUC - 34 мкг-год/мл і 451 нг-ч/мл. Метаболізується переважно у печінці під впливом ферменту карбоксиэстеразы до активного метаболіту SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 - 95%. Середній T1/2 у першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. З сечею протягом 24 годин виділяється в середньому 20% незміненого препарату та 0.25% у вигляді метаболіту SN-38. З жовчю виводиться близько 30% препарату,як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.ІнструкціяІринотекан вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. Інструкції щодо приготування розчину для інфузій. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 0.5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин Іринотекану може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузій) та у разі зберігання при температурі 2-8° С протягом 24 годин після розкриття флакона з концентратом.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний рак товстої та прямої кишки: У комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняХронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 1.5 рази ВГН; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ >2; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (дані з безпеки та ефективності у дітей відсутні); підвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: нейтропенія спостерігається в середньому у 80% хворих, у тому числі у половини з них відзначається зниження нейтрофілів менше ніж 1000 клітин на 1 мкл. Відновлення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 7-20 днів від початку лікування. Анемія різного ступеня тяжкості зустрічається в середньому у 60% хворих, тромбоцитопенія – у 7% пацієнтів. Описано один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: пізня діарея, що виникає більш ніж через 24 год. (в середньому через 5 днів) після введення препарату є токсичним проявом, що обмежує дозу, і спостерігається приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня - у 38%. Нудота та блювання виникає зазвичай у перший день введення або через 24 год. у 85% пацієнтів. Повідомлялося про розвиток зневоднення на тлі блювоти та діареї, дуже рідко з розвитком ниркової недостатності, гіпотензії та серцевої недостатності. Можливі біль у животі, анорексія, мукозити, запор. Гострий холінергічний синдром: спостерігається у 9% хворих протягом перших 24 год. після введення препарату і проявляється діареєю, болями в животі, посиленим потовиділенням, міозом, розладом зору, сльозотечею, слинотечею, зниженням артеріального тиску, запамороченням, ознобом та . З боку центральної нервової системи: мимовільні м'язові посмикування або судоми, парестезії, астенія. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип і дуже рідко – розвиток анафілактичного шоку. Інші: задишка, підвищення температури тіла, місцеві реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або з непереносимістю глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою (Hypericum perforatum), а також із протиепілептичними препаратами індукторами CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) концентрація в плазмі активного метаболіту SN-38 знижується. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії: Іринотекан застосовується у дозі 350 мг/м2 кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії доза Іринотекану становить: З фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 80 мг/м2; при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз/2 тижні – 180 мг/м2; у комбінації зі струминним введенням фторурацилу та кальцію фолінату – 125 мг/м щотижня. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Введення Іринотекану не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. При розвитку на фоні лікування вираженого пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл, та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл), фебрильної нейтропенії (кількість нейтрофі/ поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°С), інфекційних ускладнень, тяжкої діареї, або іншої негематологічної токсичності 3-4 ступеня, наступні дози Іринотекану і при необхідності фторурацилу слід зменшити на 15-20%. Хворі на порушення функції печінки. При рівні білірубіну в сироватці крові перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні рівня білірубіну більш ніж у 1.5 рази – лікування Іринотеканом слід припинити. Хворі на порушення функції нирок. Лікування Іринотеканом проводити не рекомендується, оскільки дані щодо застосування іринотекану у цієї категорії пацієнтів відсутні. Хворі похилого віку. Які-небудь спеціальні інструкції щодо застосування іринотекану у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроменева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або тазу, лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї). Лікування Іринотеканом слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують іринотекан, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату, зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення іринотекану (у більшості хворих у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення антидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкого кишечника. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блювотою або лихоманкою,хворий має бути терміново госпіталізований у відділення інтенсивної терапії щодо комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не купується протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектру дії всередину. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. У період лікування іринотеканом не слід приймати препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та кетоконазол, які змінюють кліренс іринотекану. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень іринотекану. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38°С та кількість нейтрофілів <1000/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. Гострий холінергічний синдром, який зазвичай виникає під час введення препарату або в перші 24 години після введення, швидко та ефективно усувається підшкірним введенням 0.25 мг атропіну (дотримуватися обережності у хворих з бронхіальною астмою). Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, у зв'язку з чим Іринотекан не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Під час лікування Іринотеканом і принаймні протягом трьох місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні заходи контрацепції. При попаданні Іринотекану на шкіру або слизові оболонки слід негайно промити водою з милом, слизові оболонки просто водою. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування Іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату. У разі виникнення цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 20 мг. Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 0.9 мл, натрію гідроксид 5% – qs, хлористоводнева кислота 5% – qs, вода д/і – qs до 1 мл. 2 мл – флакони темного скла типу I (1) – піддони з ПВХ (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорого розчину від світло-жовтого до жовтого кольору, без видимих ​​включень.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується ферментом карбоксисестеразою з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує іринотекан за своєю активністю. Інгібуючи топоізомеразу I, іринотекан та його метаболіт SN-38 викликають лінійні пошкодження ДНК, що перешкоджає її реплікації у S-фазі клітинного циклу. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують P-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії P388). Іншим фармакологічним ефектом іринотекану є його здатність інгібувати ацетилхолінестеразу.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Vd – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенної інфузії в рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – 34 мкг/год. /мл та 451 нг/ч/мл. У плазмі крові іринотекан перебуває у основному незмінному вигляді. Препарат метаболізується в печінці двома шляхами: під дією ферменту карбоксилестерази до активного метаболіту SN-38 з подальшим глюкуронуванням та під дією ізоферменту CYP3A4 з утворенням похідних амінопентанової кислоти та амінів. Значну цитотоксичну активність має тільки SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 – 95%.Середній період напіввиведення препарату в першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. Виводиться нирками у незмінному вигляді (у середньому 19.9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0.25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незмінному вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану. Виведення іринотекану знижено приблизно на 40% у пацієнтів із концентрацією білірубіну, що перевищує верхню межу норми у 1.5 – 3 рази.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМісцевий колоректальний рак: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію; у вигляді монотерапії у пацієнтів із прогресуванням захворювання після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази ВГН; ниркова недостатність (дані про безпечне застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю відсутні); загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ>2; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий вік (дані щодо ефективності та безпеки відсутні); З обережністю: загальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2; лейкоцитоз; пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї); променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини чи тазу; нейтропенія; порушення функції печінки; гіповолемія; схильність до тромбозів та тромбоемболій; одночасне застосування пневмотоксичних препаратів; терапія колонієстимулюючими факторами; літній вік.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосовувати препарат при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Протипоказано у дитячому віці (дані щодо ефективності та безпеки відсутні).Побічна діяВизначення частоти побічних ефектів: дуже часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), іноді (≥0.1%-<1%), рідко (≥0.01%-<0.1%), дуже рідко (< 0.01%), включаючи поодинокі випадки. З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія при призначенні препарату у складі монотерапії; дуже рідко – утворення антитромбоцитарних антитіл. Нейтропенія спостерігалася у 78.7% пацієнтів під час монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82.5%), у т.ч. у 22.6% пацієнтів вона була тяжкою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл). Нейтропенія була оборотною і не мала кумулятивного характеру. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день після закінчення монотерапії та на 7-8 день після закінчення застосування препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з тяжкою нейтропенією відзначалася у 6.2% та 3.4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 10.3% пацієнтів, у 5.3% пацієнтів вони поєднувалися з тяжкою нейтропенією при монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева у складі комбінованої терапії. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії анемія розвинулася у 58.7% пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотека-Тева у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалася у 97.2%. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії тромбоцитопенія (<100 000 клітин/мкл) спостерігалась у 7.4% (при комбінованій хіміотерапії у 32.6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії тяжкої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня після закінчення прийому препарату. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: дуже часто – пізня діарея; часто – нудота, блювання, запор; іноді – псевдомембранозний коліт (в одному випадку було виявлено Clostridium difficile), кишкову непрохідність, шлунково-кишкову кровотечу; рідко – коліт, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорація кишечника, анорексія, біль у животі, запалення слизових оболонок, панкреатит. При застосуванні препарату як монотерапія важка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів (при комбінованій терапії у 13.1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Іринотекан-Тева склало 5 днів. При застосуванні препарату як монотерапія приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2.1% та 2.8%, пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея, біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження АТ, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилене потовиділення, озноб, нездужання, запаморочення, розлад зору, міоз, 9% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева як монотерапію та у складі комбінованої хіміотерапії тільки у 1.4% пацієнтів. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: рідко – мимовільні м'язові скорочення, судоми, парестезії, астенія; дуже рідко – транзиторні порушення промови. З боку серцево-судинної системи: іноді – зниження артеріального тиску, гіповолемічний шок через зневоднення; рідко – підвищення артеріального тиску під час або після інфузії. З боку органів дихання: іноді – задишка, пропасниця, легеневі інфільтрати. Алергічні реакції: іноді – шкірний висип; рідко – розвиток анафілактичного шоку. З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – оборотна алопеція; іноді – легкі шкірні реакції. З боку лабораторних показників: дуже часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (комбінована терапія); часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (монотерапія), підвищення концентрації сироваткового креатиніну; рідко – гіпокаліємія та гіпонатріємія; дуже рідко – підвищення активності сироваткової амілази та/або ліпази. Інші: дуже часто – підвищення температури; часто – підвищена стомлюваність; рідко – місцеві постінфузійні реакції, приєднання вторинних інфекцій.Взаємодія з лікарськими засобамиІринотекан має ацетилхолінестеразну активність, тому можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у пацієнтів з цукровим діабетом або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може збільшувати частоту або тяжкість діареї. Спільне застосування іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного метаболіту. Спільне застосування іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте імунна відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. Препарат Іринотекан-Тева не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. . У складі комбінованої хіміотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить з фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози препарату Іринотекан-Тева від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг /м2 до 150 мг/м2 у режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано для пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2. Введення препарату Іринотекан-Тева не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У разі якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілом менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100 000/мкл) або фебрильна нейтропінія/кількість і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°C), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня, подальші дози препарату Іринотекан-Тева та за необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування пухлинного захворювання або розвитку недопустимих токсичних проявів терапію препаратом Іринотекан-Тева слід припинити. Пацієнти з порушенням функції печінки Монотерапія якщо концентрація білірубіну не перевищує в 1,5 рази ВГН, то корекція дози не потрібна, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН від 1.5 до 3 разів, то рекомендована доза препарату Іринотекан-Тева становить 200 мг/м2, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта через підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, лікування іринотеканом проводити не слід. Комбінована терапія Дані щодо застосування іринотекану в режимі комбінованої терапії при порушенні функції печінки відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Дані щодо застосування відсутні. Інструкції з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Іринотекан-Тева слід готувати в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузії) та у разі зберігання при температурі 2-8°C протягом 24 години після розкриття флакона з концентратом.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. При перевищенні терапевтичної дози вдвічі можливий летальний кінець. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Іринотекан-Тева слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У пацієнтів, які отримують препарат Іринотекан-Тева, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та слідкувати за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Іринотекан-Тева (у більшості пацієнтів у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг перший прийом і потім по 2 мг на кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки.Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також, якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою, пацієнт повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабовираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому пацієнта рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі пацієнтам, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Іринотекан-Тева. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю пацієнта, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла > 38°C та кількість нейтрофілів < 1000 клітин/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупність таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0.25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками в анамнезі в розвитку гострого холінергічного синдрому, зокрема. та у тяжкій формі, перед призначенням препарату Іринотекан-Тева рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Іринотекан-Тева рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, тому Іринотекан-Тева не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Слід уникати одночасного призначення інгібіторів (кетоконазол) або індукторів (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій продірявлений) ізоферменту CYP3A4 через зміну фармакокінетики іринотекану. Під час лікування препаратом Іринотекан-Тева та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Іринотекан-Тева та поводженні з препаратом, так само як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину іринотекану або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте її водою з милом. При попаданні іринотекану або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та іншими механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення іринотекану. Застосування іринотекану може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів, пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 20 мг. Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 0.9 мл, натрію гідроксид 5% – qs, хлористоводнева кислота 5% – qs, вода д/і – qs до 1 мл. 5 мл – флакони темного скла типу I (1) – піддони з ПВХ (1) – пачки картонні. Комплект №2: пачка картонна, елементи пристрою до інфузійних систем та шприців для розведення та введення лікарських препаратів "Тевадаптор" (адаптер до флакона, адаптер до шприца, адаптер для введення шприца, інструкція із застосування пристрою) у коробці картонної з ущільнювачем з картону або без нього та з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорого розчину від світло-жовтого до жовтого кольору, без видимих ​​включень.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується ферментом карбоксисестеразою з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує іринотекан за своєю активністю. Інгібуючи топоізомеразу I, іринотекан та його метаболіт SN-38 викликають лінійні пошкодження ДНК, що перешкоджає її реплікації у S-фазі клітинного циклу. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують P-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії P388). Іншим фармакологічним ефектом іринотекану є його здатність інгібувати ацетилхолінестеразу.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Vd – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенної інфузії в рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – 34 мкг/год. /мл та 451 нг/ч/мл. У плазмі крові іринотекан перебуває у основному незмінному вигляді. Препарат метаболізується в печінці двома шляхами: під дією ферменту карбоксилестерази до активного метаболіту SN-38 з подальшим глюкуронуванням та під дією ізоферменту CYP3A4 з утворенням похідних амінопентанової кислоти та амінів. Значну цитотоксичну активність має тільки SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 – 95%.Середній період напіввиведення препарату в першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. Виводиться нирками у незмінному вигляді (у середньому 19.9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0.25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незмінному вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану. Виведення іринотекану знижено приблизно на 40% у пацієнтів із концентрацією білірубіну, що перевищує верхню межу норми у 1.5 – 3 рази.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМісцевий колоректальний рак: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію; у вигляді монотерапії у пацієнтів із прогресуванням захворювання після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази ВГН; ниркова недостатність (дані про безпечне застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю відсутні); загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ>2; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий вік (дані щодо ефективності та безпеки відсутні); З обережністю: загальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2; лейкоцитоз; пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї); променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини чи тазу; нейтропенія; порушення функції печінки; гіповолемія; схильність до тромбозів та тромбоемболій; одночасне застосування пневмотоксичних препаратів; терапія колонієстимулюючими факторами; літній вік.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосовувати препарат при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Протипоказано у дитячому віці (дані щодо ефективності та безпеки відсутні).Побічна діяВизначення частоти побічних ефектів: дуже часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), іноді (≥0.1%-<1%), рідко (≥0.01%-<0.1%), дуже рідко (< 0.01%), включаючи поодинокі випадки. З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія при призначенні препарату у складі монотерапії; дуже рідко – утворення антитромбоцитарних антитіл. Нейтропенія спостерігалася у 78.7% пацієнтів під час монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82.5%), у т.ч. у 22.6% пацієнтів вона була тяжкою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл). Нейтропенія була оборотною і не мала кумулятивного характеру. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день після закінчення монотерапії та на 7-8 день після закінчення застосування препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з тяжкою нейтропенією відзначалася у 6.2% та 3.4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 10.3% пацієнтів, у 5.3% пацієнтів вони поєднувалися з тяжкою нейтропенією при монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева у складі комбінованої терапії. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії анемія розвинулася у 58.7% пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотека-Тева у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалася у 97.2%. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії тромбоцитопенія (<100 000 клітин/мкл) спостерігалась у 7.4% (при комбінованій хіміотерапії у 32.6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії тяжкої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня після закінчення прийому препарату. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: дуже часто – пізня діарея; часто – нудота, блювання, запор; іноді – псевдомембранозний коліт (в одному випадку було виявлено Clostridium difficile), кишкову непрохідність, шлунково-кишкову кровотечу; рідко – коліт, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорація кишечника, анорексія, біль у животі, запалення слизових оболонок, панкреатит. При застосуванні препарату як монотерапія важка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів (при комбінованій терапії у 13.1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Іринотекан-Тева склало 5 днів. При застосуванні препарату як монотерапія приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2.1% та 2.8%, пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея, біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження АТ, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилене потовиділення, озноб, нездужання, запаморочення, розлад зору, міоз, 9% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева як монотерапію та у складі комбінованої хіміотерапії тільки у 1.4% пацієнтів. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: рідко – мимовільні м'язові скорочення, судоми, парестезії, астенія; дуже рідко – транзиторні порушення промови. З боку серцево-судинної системи: іноді – зниження артеріального тиску, гіповолемічний шок через зневоднення; рідко – підвищення артеріального тиску під час або після інфузії. З боку органів дихання: іноді – задишка, пропасниця, легеневі інфільтрати. Алергічні реакції: іноді – шкірний висип; рідко – розвиток анафілактичного шоку. З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – оборотна алопеція; іноді – легкі шкірні реакції. З боку лабораторних показників: дуже часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (комбінована терапія); часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (монотерапія), підвищення концентрації сироваткового креатиніну; рідко – гіпокаліємія та гіпонатріємія; дуже рідко – підвищення активності сироваткової амілази та/або ліпази. Інші: дуже часто – підвищення температури; часто – підвищена стомлюваність; рідко – місцеві постінфузійні реакції, приєднання вторинних інфекцій.Взаємодія з лікарськими засобамиІринотекан має ацетилхолінестеразну активність, тому можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у пацієнтів з цукровим діабетом або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може збільшувати частоту або тяжкість діареї. Спільне застосування іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного метаболіту. Спільне застосування іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте імунна відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. Препарат Іринотекан-Тева не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. . У складі комбінованої хіміотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить з фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози препарату Іринотекан-Тева від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг /м2 до 150 мг/м2 у режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано для пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2. Введення препарату Іринотекан-Тева не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У разі якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілом менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100 000/мкл) або фебрильна нейтропінія/кількість і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°C), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня, подальші дози препарату Іринотекан-Тева та за необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування пухлинного захворювання або розвитку недопустимих токсичних проявів терапію препаратом Іринотекан-Тева слід припинити. Пацієнти з порушенням функції печінки Монотерапія якщо концентрація білірубіну не перевищує в 1,5 рази ВГН, то корекція дози не потрібна, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН від 1.5 до 3 разів, то рекомендована доза препарату Іринотекан-Тева становить 200 мг/м2, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта через підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, лікування іринотеканом проводити не слід. Комбінована терапія Дані щодо застосування іринотекану в режимі комбінованої терапії при порушенні функції печінки відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Дані щодо застосування відсутні. Інструкції з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Іринотекан-Тева слід готувати в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузії) та у разі зберігання при температурі 2-8°C протягом 24 години після розкриття флакона з концентратом.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. При перевищенні терапевтичної дози вдвічі можливий летальний кінець. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Іринотекан-Тева слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У пацієнтів, які отримують препарат Іринотекан-Тева, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та слідкувати за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Іринотекан-Тева (у більшості пацієнтів у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг перший прийом і потім по 2 мг на кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки.Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також, якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою, пацієнт повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабовираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому пацієнта рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі пацієнтам, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Іринотекан-Тева. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю пацієнта, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла > 38°C та кількість нейтрофілів < 1000 клітин/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупність таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0.25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками в анамнезі в розвитку гострого холінергічного синдрому, зокрема. та у тяжкій формі, перед призначенням препарату Іринотекан-Тева рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Іринотекан-Тева рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, тому Іринотекан-Тева не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Слід уникати одночасного призначення інгібіторів (кетоконазол) або індукторів (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій продірявлений) ізоферменту CYP3A4 через зміну фармакокінетики іринотекану. Під час лікування препаратом Іринотекан-Тева та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Іринотекан-Тева та поводженні з препаратом, так само як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину іринотекану або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте її водою з милом. При попаданні іринотекану або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та іншими механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення іринотекану. Застосування іринотекану може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів, пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 900 мкг, натрію гідроксид – до рН3.5, вода д/і – до 1 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконі темного скла у картонній упаковці – 2 мл.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій від жовтуватого до жовтого кольору (допускається зелений відтінок), прозорий.Фармакотерапевтична групаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Об'єм розподілу – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенних інфузій у рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а AUC - 34 мкг-год/мл і 451 нг-ч/мл. Метаболізується переважно у печінці під впливом ферменту карбоксиэстеразы до активного метаболіту SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 - 95%. Середній T1/2 у першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. З сечею протягом 24 годин виділяється в середньому 20% незміненого препарату та 0.25% у вигляді метаболіту SN-38. З жовчю виводиться близько 30% препарату,як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.ІнструкціяІринотекан вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. Інструкції щодо приготування розчину для інфузій. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 0.5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин Іринотекану може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузій) та у разі зберігання при температурі 2-8° С протягом 24 годин після розкриття флакона з концентратом.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний рак товстої та прямої кишки: У комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняХронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 1.5 рази ВГН; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ >2; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (дані з безпеки та ефективності у дітей відсутні); підвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: нейтропенія спостерігається в середньому у 80% хворих, у тому числі у половини з них відзначається зниження нейтрофілів менше ніж 1000 клітин на 1 мкл. Відновлення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 7-20 днів від початку лікування. Анемія різного ступеня тяжкості зустрічається в середньому у 60% хворих, тромбоцитопенія – у 7% пацієнтів. Описано один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: пізня діарея, що виникає більш ніж через 24 год. (в середньому через 5 днів) після введення препарату є токсичним проявом, що обмежує дозу, і спостерігається приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня - у 38%. Нудота та блювання виникає зазвичай у перший день введення або через 24 год. у 85% пацієнтів. Повідомлялося про розвиток зневоднення на тлі блювоти та діареї, дуже рідко з розвитком ниркової недостатності, гіпотензії та серцевої недостатності. Можливі біль у животі, анорексія, мукозити, запор. Гострий холінергічний синдром: спостерігається у 9% хворих протягом перших 24 год. після введення препарату і проявляється діареєю, болями в животі, посиленим потовиділенням, міозом, розладом зору, сльозотечею, слинотечею, зниженням артеріального тиску, запамороченням, ознобом та . З боку центральної нервової системи: мимовільні м'язові посмикування або судоми, парестезії, астенія. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип і дуже рідко – розвиток анафілактичного шоку. Інші: задишка, підвищення температури тіла, місцеві реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або з непереносимістю глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою (Hypericum perforatum), а також із протиепілептичними препаратами індукторами CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) концентрація в плазмі активного метаболіту SN-38 знижується. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії: Іринотекан застосовується у дозі 350 мг/м2 кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії доза Іринотекану становить: З фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 80 мг/м2; при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз/2 тижні – 180 мг/м2; у комбінації зі струминним введенням фторурацилу та кальцію фолінату – 125 мг/м щотижня. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Введення Іринотекану не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. При розвитку на фоні лікування вираженого пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл, та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл), фебрильної нейтропенії (кількість нейтрофі/ поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°С), інфекційних ускладнень, тяжкої діареї, або іншої негематологічної токсичності 3-4 ступеня, наступні дози Іринотекану і при необхідності фторурацилу слід зменшити на 15-20%. Хворі на порушення функції печінки. При рівні білірубіну в сироватці крові перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні рівня білірубіну більш ніж у 1.5 рази – лікування Іринотеканом слід припинити. Хворі на порушення функції нирок. Лікування Іринотеканом проводити не рекомендується, оскільки дані щодо застосування іринотекану у цієї категорії пацієнтів відсутні. Хворі похилого віку. Які-небудь спеціальні інструкції щодо застосування іринотекану у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроменева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або тазу, лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї). Лікування Іринотеканом слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують іринотекан, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату, зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення іринотекану (у більшості хворих у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення антидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкого кишечника. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блювотою або лихоманкою,хворий має бути терміново госпіталізований у відділення інтенсивної терапії щодо комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не купується протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектру дії всередину. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. У період лікування іринотеканом не слід приймати препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та кетоконазол, які змінюють кліренс іринотекану. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень іринотекану. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38°С та кількість нейтрофілів <1000/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. Гострий холінергічний синдром, який зазвичай виникає під час введення препарату або в перші 24 години після введення, швидко та ефективно усувається підшкірним введенням 0.25 мг атропіну (дотримуватися обережності у хворих з бронхіальною астмою). Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, у зв'язку з чим Іринотекан не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Під час лікування Іринотеканом і принаймні протягом трьох місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні заходи контрацепції. При попаданні Іринотекану на шкіру або слизові оболонки слід негайно промити водою з милом, слизові оболонки просто водою. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування Іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату. У разі виникнення цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 900 мкг, натрію гідроксид – до рН3.5, вода д/і – до 1 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконі темного скла у картонній упаковці – 5 мл.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій від жовтуватого до жовтого кольору (допускається зелений відтінок), прозорий.Фармакотерапевтична групаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Об'єм розподілу – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенних інфузій у рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а AUC - 34 мкг-год/мл і 451 нг-ч/мл. Метаболізується переважно у печінці під впливом ферменту карбоксиэстеразы до активного метаболіту SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 - 95%. Середній T1/2 у першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. З сечею протягом 24 годин виділяється в середньому 20% незміненого препарату та 0.25% у вигляді метаболіту SN-38. З жовчю виводиться близько 30% препарату,як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.ІнструкціяІринотекан вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. Інструкції щодо приготування розчину для інфузій. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 0.5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин Іринотекану може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузій) та у разі зберігання при температурі 2-8° С протягом 24 годин після розкриття флакона з концентратом.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний рак товстої та прямої кишки: У комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняХронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 1.5 рази ВГН; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ >2; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (дані з безпеки та ефективності у дітей відсутні); підвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: нейтропенія спостерігається в середньому у 80% хворих, у тому числі у половини з них відзначається зниження нейтрофілів менше ніж 1000 клітин на 1 мкл. Відновлення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 7-20 днів від початку лікування. Анемія різного ступеня тяжкості зустрічається в середньому у 60% хворих, тромбоцитопенія – у 7% пацієнтів. Описано один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: пізня діарея, що виникає більш ніж через 24 год. (в середньому через 5 днів) після введення препарату є токсичним проявом, що обмежує дозу, і спостерігається приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня - у 38%. Нудота та блювання виникає зазвичай у перший день введення або через 24 год. у 85% пацієнтів. Повідомлялося про розвиток зневоднення на тлі блювоти та діареї, дуже рідко з розвитком ниркової недостатності, гіпотензії та серцевої недостатності. Можливі біль у животі, анорексія, мукозити, запор. Гострий холінергічний синдром: спостерігається у 9% хворих протягом перших 24 год. після введення препарату і проявляється діареєю, болями в животі, посиленим потовиділенням, міозом, розладом зору, сльозотечею, слинотечею, зниженням артеріального тиску, запамороченням, ознобом та . З боку центральної нервової системи: мимовільні м'язові посмикування або судоми, парестезії, астенія. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип і дуже рідко – розвиток анафілактичного шоку. Інші: задишка, підвищення температури тіла, місцеві реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або з непереносимістю глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою (Hypericum perforatum), а також із протиепілептичними препаратами індукторами CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) концентрація в плазмі активного метаболіту SN-38 знижується. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії: Іринотекан застосовується у дозі 350 мг/м2 кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії доза Іринотекану становить: З фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 80 мг/м2; при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз/2 тижні – 180 мг/м2; у комбінації зі струминним введенням фторурацилу та кальцію фолінату – 125 мг/м щотижня. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Введення Іринотекану не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. При розвитку на фоні лікування вираженого пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл, та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл), фебрильної нейтропенії (кількість нейтрофі/ поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°С), інфекційних ускладнень, тяжкої діареї, або іншої негематологічної токсичності 3-4 ступеня, наступні дози Іринотекану і при необхідності фторурацилу слід зменшити на 15-20%. Хворі на порушення функції печінки. При рівні білірубіну в сироватці крові перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні рівня білірубіну більш ніж у 1.5 рази – лікування Іринотеканом слід припинити. Хворі на порушення функції нирок. Лікування Іринотеканом проводити не рекомендується, оскільки дані щодо застосування іринотекану у цієї категорії пацієнтів відсутні. Хворі похилого віку. Які-небудь спеціальні інструкції щодо застосування іринотекану у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроменева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або тазу, лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї). Лікування Іринотеканом слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують іринотекан, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату, зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення іринотекану (у більшості хворих у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення антидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкого кишечника. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блювотою або лихоманкою,хворий має бути терміново госпіталізований у відділення інтенсивної терапії щодо комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не купується протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектру дії всередину. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. У період лікування іринотеканом не слід приймати препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та кетоконазол, які змінюють кліренс іринотекану. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень іринотекану. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38°С та кількість нейтрофілів <1000/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. Гострий холінергічний синдром, який зазвичай виникає під час введення препарату або в перші 24 години після введення, швидко та ефективно усувається підшкірним введенням 0.25 мг атропіну (дотримуватися обережності у хворих з бронхіальною астмою). Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, у зв'язку з чим Іринотекан не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Під час лікування Іринотеканом і принаймні протягом трьох місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні заходи контрацепції. При попаданні Іринотекану на шкіру або слизові оболонки слід негайно промити водою з милом, слизові оболонки просто водою. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування Іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату. У разі виникнення цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг; молочна кислота – 0,9 мг; хлористоводнева кислота - qs для коригування значення pH; натрію гідроксид - qs для коригування значення pH; вода для ін'єкцій - qs до 1 мл. В упаковці флакон 5мл.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний.Спосіб застосування та дозиВ/в як інфузії тривалістю щонайменше 30 і трохи більше 90 хв. Препарат призначений лише для дорослих. Застосовується як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з фторурацилом та кальцієм фолінатом. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії препарат Ірінотел застосовується в дозі 125 мг/м2 щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою у 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Ірінотел становить при щотижневому введенні – 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози препарату Ірінотел від 125 до 100 мг/м2 та від 350 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 до 100 мг/м2 та від 180 до 150 мг/м2 у режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано. у пацієнтів 65 років і старше, при попередній екстенсивній променевій терапії, показник загального стану пацієнта, що дорівнює 2, підвищеної концентрації білірубіну в крові. Введення препарату Ірінотел не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить значення 1500/мкл крові та не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвиваються виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофілів/кількість 0 і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °C) або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня, подальші дози препарату Ірінотел і, при необхідності,фторурацилу слід зменшити на 15–20%. При появі об'єктивних ознак прогресування пухлинного захворювання або розвитку неприпустимих токсичних проявів лікування препаратом Ірінотел слід припинити. Особливі групи пацієнтів Порушення функції печінки. При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує ВГН не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Ірінотел слід припинити. Порушення функції нирок. Дані щодо застосування відсутні. Пацієнти похилого віку. Яких-небудь особливостей щодо застосування препарату Іринотел у літніх людей відсутні. Дозу препарату в кожному конкретному випадку слід підбирати з обережністю (див. також рекомендації щодо модифікації дози). Інструкція з приготування розчину для інфузії Розчин препарату Ірінотел повинен готуватись в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин повинен бути візуально оглянутий на прозорість, наявність механічних домішок, осад або зміну кольору. У разі виявлення препарат повинен бути утилізований. Після розведення препарат зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 24 годин у разі зберігання при температурі нижче 25 °C та протягом 48 годин у разі зберігання при температурі від 2 до 8 °C. З мікробіологічної точки зору, препарат повинен бути використаний відразу після першого розтину. У випадку, якщо препарат не був використаний відразу, час зберігання зазвичай не перевищує 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Верофарм ТОВ Завод-виробник: Верофарм(Росія) Действующее вещество: Иринотекан. .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 15 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 300 мг; допоміжні речовини: сорбітол 675 мг, молочна кислота 13,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 15 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 5 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 100 мг; допоміжні речовини: сорбітол 225 мг, молочна кислота 4,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 5 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активна речовина: капецитабін – 500 мг; Допоміжні речовини: лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, гіпромелоза, магнію стеарат. Склад оболонки: плівкове покриття (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид жовтий (Е172)). 120 шт. - Упаковки контурні осередкові, пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Чинить селективну цитотоксичну дію. У тканині пухлини капецитабін перетворюється на 5-фторурацил під дією тимідинфосфорілази (пухлинного ангіогенного фактора). Активність тимідинфосфорілази в первинній пухлині в 4 рази вища, ніж у здоровій тканині, тому концентрація 5-фторурацилу в пухлинній тканині вища, ніж у здоровій тканині та в плазмі. Як у здорових, так і в пухлинних клітинах 5-фторурацил метаболізується з утворенням 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфату та 5-фторуридину трифосфату, які мають цитотоксичну дію.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастазуючий рак молочної залози, при неефективності хіміотерапії, що включає паклітаксел та препарат антрациклінового ряду, або за наявності протипоказань до терапії антрациклінами.Протипоказання до застосуванняТяжкі непередбачувані реакції в анамнезі при лікуванні фторпіримідином, підвищена чутливість до капецитабіну та 5-фторурацилу.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування капецитабіну при вагітності не проводилося. В експериментальних дослідженнях показано, що капецитабін має фетотоксичну та тератогенну дію. Застосування при вагітності не рекомендується. Жінкам дітородного віку під час лікування слід використовувати надійні методи контрацепції. Невідомо, чи виділяється капецитабін із грудним молоком. При необхідності застосування в період лактації слід оцінити очікувану користь лікування для матері та ризик для дитини. Безпека та ефективність застосування капецитабіну у дітей не вивчена.Побічна діяЗ боку травної системи: діарея, нудота, блювання, стоматит, біль у животі, запор, біль в епігастрії, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, м'який стілець, анорексія, погіршення апетиту, кандидоз порожнини рота, гіпербілірубінемія, порушення смаку. З боку нервової системи: підвищена стомлюваність, слабкість, виражена сонливість, біль голови, парестезії, запаморочення, порушення сну, астенія. З боку шкіри та підшкірних тканин: долонно-підошовний синдром, дерматит, сухість шкіри, алопеція, свербіж, осередкове лущення, гіперпігментація шкіри, тріщини шкіри. Інші: посилення сльозовиділення, підвищення температури, можливе зневоднення, зменшення маси тіла, можливі задишка, кашель, біль у кінцівках, біль у попереку, міалгії, кардіотоксична дія (найбільш ймовірно у пацієнтів з ІХС), набряки нижніх кінцівок, анемія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні капецитабіну з кумариновими антикоагулянтами можливе порушення показників згортання крові та розвиток кровотеч (необхідно регулярно контролювати параметри згортання).Спосіб застосування та дозиСпосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежать від форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування і режиму дозування. Встановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки, зумовленими метастазами у печінку, та особам похилого віку потрібен ретельний контроль лікаря. При помірній або тяжкій гіпербілірубінемії прийом капецитабіну слід тимчасово припинити до відновлення значень до легкого ступеня тяжкості. Безпека та ефективність застосування капецитабіну у дітей не вивчена. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами З обережністю застосовувати у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. допоміжні речовини: вода д/і до 1 мл. 15 мл – флакони темного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій прозорий, безбарвний або жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб алкілуючої дії, що містить платину. Механізм дії пов'язують з утворенням зшивок між сусідніми парами основ гуаніну в ДНК, що призводить до придушення біосинтезу нуклеїнових кислот та загибелі клітин.ФармакокінетикаМетаболізується шляхом гідролізу з утворенням активних сполук, які взаємодіють із ДНК. Зв'язування із білками дуже низьке. Однак платина, що утворюється з карбоплатину, незворотно зв'язується з білками плазми крові та повільно виводиться із мінімальним T1/2 5 днів. T1/2 карбоплатину становить у початковій фазі - 1.1-2 год, у кінцевій фазі - 2.6-5.9 год. Виводиться нирками - 71% протягом 24 год при КК 60 мл/хв і більше.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняРак яєчників, герміногенні пухлини яєчка та яєчників, семінома, злоякісна меланома, пухлини голови та шиї, рак легені, рак шийки та тіла матки, рак сечового міхура, остеогенна саркома.Протипоказання до застосуванняВиражені порушення функції нирок, попередня виражена мієлодепресія, недавня значна крововтрата, вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до карбоплатину та препаратів, що містять платину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки дітородного віку, які отримують терапію карбоплатином, повинні застосовувати надійні заходи контрацепції. В експериментальних дослідженнях встановлено, що карбоплатин має тератогенну та ембріотоксичну дію.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: пригнічення кістковомозкового кровотворення. З боку травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея або запори, абдомінальні болі, зниження апетиту, порушення функції печінки (підвищення активності АСТ, ЛФ та концентрації білірубіну у сироватці крові). З боку нервової системи: астенія, периферична поліневропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору зазвичай відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату). у пацієнтів з порушенням функції нирок, які проходили лікування високими дозами карбоплатину, спостерігалася кіркова сліпота, зниження слуху, шум у вухах; Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну та сечовини у сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому карбоплатину підвищується при збільшенні дози карбоплатину, а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином). Порушення з боку статевої системи: азооспермія, аменорея. З боку водно-електролітного балансу: гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія та гіпомагніємія. Алергічні реакції: еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції у місці введення; рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлодепресивну, нефротоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати при пригніченні кістковомозкового кровотворення (в т.ч. на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), попередньої терапії нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплатином), порушеннях слуху, гострих інфекційних захворюваннях, вірусної, грибкової або бактерійної. ексудативним плевритом, поствакцинальний період. Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину у пацієнтів після курсу променевої терапії. Карбоплатин використовують лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії. Перед початком лікування та в ході його необхідно контролювати функцію нирок, картину периферичної крові, неврологічний статус, проводити аудіометрію. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію. На фоні застосування карбоплатину не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів або членів їх сімей.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. допоміжні речовини: вода д/і до 1 мл. 45 мл - флакони (1) - картонні пачки.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій прозорий, безбарвний або жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб алкілуючої дії, що містить платину. Механізм дії пов'язують з утворенням зшивок між сусідніми парами основ гуаніну в ДНК, що призводить до придушення біосинтезу нуклеїнових кислот та загибелі клітин.ФармакокінетикаМетаболізується шляхом гідролізу з утворенням активних сполук, які взаємодіють із ДНК. Зв'язування із білками дуже низьке. Однак платина, що утворюється з карбоплатину, незворотно зв'язується з білками плазми крові та повільно виводиться із мінімальним T1/2 5 днів. T1/2 карбоплатину становить у початковій фазі - 1.1-2 год, у кінцевій фазі - 2.6-5.9 год. Виводиться нирками - 71% протягом 24 год при КК 60 мл/хв і більше.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняРак яєчників, герміногенні пухлини яєчка та яєчників, семінома, злоякісна меланома, пухлини голови та шиї, рак легені, рак шийки та тіла матки, рак сечового міхура, остеогенна саркома.Протипоказання до застосуванняВиражені порушення функції нирок, попередня виражена мієлодепресія, недавня значна крововтрата, вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до карбоплатину та препаратів, що містять платину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки дітородного віку, які отримують терапію карбоплатином, повинні застосовувати надійні заходи контрацепції. В експериментальних дослідженнях встановлено, що карбоплатин має тератогенну та ембріотоксичну дію.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: пригнічення кістковомозкового кровотворення. З боку травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея або запори, абдомінальні болі, зниження апетиту, порушення функції печінки (підвищення активності АСТ, ЛФ та концентрації білірубіну у сироватці крові). З боку нервової системи: астенія, периферична поліневропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору зазвичай відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату). у пацієнтів з порушенням функції нирок, які проходили лікування високими дозами карбоплатину, спостерігалася кіркова сліпота, зниження слуху, шум у вухах; Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну та сечовини у сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому карбоплатину підвищується при збільшенні дози карбоплатину, а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином). Порушення з боку статевої системи: азооспермія, аменорея. З боку водно-електролітного балансу: гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія та гіпомагніємія. Алергічні реакції: еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції у місці введення; рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлодепресивну, нефротоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати при пригніченні кістковомозкового кровотворення (в т.ч. на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), попередньої терапії нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплатином), порушеннях слуху, гострих інфекційних захворюваннях, вірусної, грибкової або бактерійної. ексудативним плевритом, поствакцинальний період. Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину у пацієнтів після курсу променевої терапії. Карбоплатин використовують лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії. Перед початком лікування та в ході його необхідно контролювати функцію нирок, картину периферичної крові, неврологічний статус, проводити аудіометрію. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію. На фоні застосування карбоплатину не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів або членів їх сімей.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: бікалутамід 150 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 183,0 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 22,5 мг, повідон 15,0 мг, стеарат магнію 4,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 7,5 мг, макрогол 300 1,5 мг, титану діоксид (Е171) 2,3 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки білого кольору, покриті плівковою оболонкою; з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Casodex 150 – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняУ комбінації з аналогом ГнРГ (гонадотропін-рилізинг-гормон) або хірургічною кастрацією для лікування поширеного раку передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. Обережно: порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс® 150 мг слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середніми та тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активний інгредієнт: бікалутамід 50 мг; допоміжні інгредієнти: лактози моногідрат 61 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 7,5 мг, повідон 5,0 мг, стеарат магнію 1,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 2,5 мг, макрогол 300 0,5 мг, титану діоксид (Е171) 0,77 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Cdx – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняяк негайна монотерапія або ад'ювантна терапія у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової залози; як монотерапія для лікування пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози, коли інші медичні втручання не прийнятні або не застосовні.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. З обережністю: Порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): При поширеному раку передміхурової залози у комбінації з аналогом ГнРГ або хірургічною кастрацією: внутрішньо по 50 мг один раз на добу. Лікування препаратом Касодекс необхідно розпочинати одночасно з початком прийому аналога ГнРГ або хірургічною кастрацією. При місцеворозповсюдженому раку передміхурової залози: внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середнім та тяжким порушенням функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: активна речовина: доксорубіцину гідрохлорид пегільований ліпосомальний -2 мг; допоміжні речовини: натрію карбомоїлметоксиполіетиленглікольдистеароіл-гліцерофосфоетаноламін, фосфатидилхолін, холестерол, амонію сульфат, сахароза, гістидин, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій. По 20 мг/10 мл або 50 мг/25 мл у флаконах. По 1 або 10 флаконів разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиНапівпрозора суспензія червоного кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антибіотик.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному введенні препарату концентрація доксорубіцину в плазмі і площа під кривою "концентрація-час", що відносяться переважно до пегільованого ліпосомального доксорубіцину (відповідно від 90% до 95% виміряного доксорубіцину), істотно вище, ніж при введенні еквіваленту. . Фармакокінетичний профіль препарату вказує на те, що кліренс доксорубіцину із плазми крові визначається ліпосомним носієм. Доксорубіцин стає доступним лише після виходу ліпосом із судинного русла та проникнення їх у тканини. У низьких дозах (10-20 мг/м2) препарат демонструє лінійну фармакокінетику, у більш високих дозах (20-60 мг/м2) – нелінійну. Показники фармакокінетики при введенні в дозі від 10 до 60 мг/м2: кліренс доксорубіцину – в середньому 0,030 л/год/м2(0,008-0,152 л/год/м2); об'єм розподілу -1,93 л/м2(0,96-3,85 л/м2); період напіввиведення –73,9 год (24-231 год). Фармакокінетичні показники при порушенні функції печінки та гіпербілірубінемії незначно відрізняються від фармакокінетичних параметрів при нормальній концентрації загального білірубіну. Ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30-156 мл/хв) не впливає на фармакокінетичні параметри. Немає даних щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Вік пацієнтів (21-75 років) не суттєво впливає на фармакокінетичні показники доксорубіцину.ФармакодинамікаДоксорубіцин – цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, що виділяється із Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину не відомий. Вважають, що цитотоксичний ефект зумовлений його здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК та білків шляхом впровадження доксорубіцину між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає розгортанню спіралі для подальшої реплікації. Препарат являє собою пегільовану ліпосомальну форму доксорубіцину, що довго циркулює в крові і забезпечує більш високу концентрацію доксорубіцину в пухлинній тканині, ніж у нормальних тканинах. Ліпосоми містять поверхневі гідрофільні полімери метоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні групи МПЕГ створюють захисну оболонку, що виступає над поверхнею ліпосом, що зменшує можливість взаємодії між ліпідною двошаровою мембраною і компонентами плазми, що захищає ліпосоми від розпізнавання фагоцитарною системою і дозволяє подовжити час циркуляції доксорубіцину в кровотоку. Пегільовані ліпосоми мають також ліпідну матрицю з низькою проникністю та внутрішню водну буферну систему, що в комбінації дозволяє утримувати доксорубіцин усередині ліпосоми під час циркуляції її в кровотоку.Досить малий розмір пегільованих ліпосом (середній діаметр приблизно 100 нм) дозволяє проникати через дефекти кровоносних судин пухлини. Результати експериментальних досліджень свідчать про проникнення пегільованих ліпосом із кровоносних судин та їх кумуляції в пухлини.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози за наявності показань до терапії антрациклінами, у тому числі у разі підвищеного ризику кардіологічних ускладнень та при неефективності терапії таксанами. Поширений рак яєчників за неефективності першої лінії хіміотерапії препаратами платини. Прогресуюча множинна мієлома (у комбінації з бортезомібом) у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію хіміотерапії і перенесли трансплантацію кісткового мозку (ТКМ) або не є кандидатами на ТКМ. СНІД-асоційована саркома Капоші у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до якогось із компонентів препарату; дитячий вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; Саркома Капоші, що піддається місцевому лікуванню або системному лікуванню альфа інтерфероном. З обережністю: недостатність кровообігу; попереднє застосування інших антрациклінів; одночасне застосування з препаратами, що мають цитотоксичний (особливо мієлотоксичний) ефект; пригнічення кістковомозкового кровотворення (в т.ч. інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, що передує хіміо- або променева терапія), паразитарні та інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (нині або недавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з , оперізувальний герпес (віремічна фаза), вітряна віспа, кір, амебіаз, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний), подагра (в т.ч. в анамнезі), уратний нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), захворювання серця (кардито може відзначатись при нижчих сумарних дозах), печінкова недостатність; цукровий діабет.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Келікс при вагітності не рекомендується. Жінки дітородного віку повинні використовувати методи контрацепції, якщо пацієнтка або її партнер отримують терапію препаратом Келікс і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Невідомо, чи виділяється препарат із грудним молоком, тому для запобігання потенційним важким реакціям немовляти на препарат Келікс® жінки повинні припинити годування груддю в період терапії препаратом Келікс®.Побічна діяДані про небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень Нижче перераховані небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак молочної залози: Інфекції та інвазії – часто: фарингіт, фолікуліт, грибкові інфекції, гарячкові висипання на шкірі (не герпетичні), інфекції верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи – часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія. Порушення з боку нервової системи: - часто: парестезія, периферична нейропатія, припливи; Нечасто: сонливість. Порушення з боку органу зору: - Часто: сльозотеча, затуманений зір. Порушення з боку серця - Часто: шлуночкова аритмія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка, носова кровотеча. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: нудота, блювання, стоматит; Часто: виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у животі, запор, діарея, диспепсія, біль у ротовій порожнині. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: алопеція, долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: еритема, сухість шкіри, порушення пігментації, свербіж, зміна забарвлення шкіри, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, ураження нігтів, луската шкіра. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин - Часто: судоми ніг, біль у кістках, м'язовий біль. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: біль у молочній залозі. Загальні розлади та реакції у місці введення - Дуже часто: стомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок; Часто: слабкість, лихоманка, біль, зниження маси тіла, набряк, набряк у ділянці ніг Клінічно значущі відхилення лабораторних показників (ступеня III та IV) у цій групі хворих на рак молочної залози включали підвищення концентрації загального білірубіну (2,4%) та активності аспартатамінотрансферази (1,6%). Підвищення активності аланінамінотрансферази відзначалося рідше (< 1%). Не відзначалося клінічно значущого підвищення рівня сироваткового креатиніну. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак яєчників: Інфекції та інвазії: - Часто: інфекції, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, інші інфекції (в т.ч. грибкові інфекції, інфекції нижніх дихальних шляхів). Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Нерідко: гіпохромна анемія. Порушення з боку нервової системи: Часто: парестезія, сонливість, головний біль, запаморочення, нейропатія, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння – часто: фарингіт, задишка, посилення кашлю. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: стоматит, запор, діарея, нудота, блювання; Часто: біль у животі, диспепсія, виразка порожнини рота, езофагіт, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, спотворення смаку. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, алопеція, висипання; Часто: сухість шкіри, зміна забарвлення шкіри, везикулобулезний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, шкірні порушення, макулопапулярний висип, пітливість, вугри, шкірні виразки. Порушення з боку імунної системи: - Часто: алергічні реакції. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: дегідратація, кахексія. Порушення психіки - Часто: тривога, депресія, безсоння. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку серця: Часто: серцево-судинні розлади. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: біль у спині, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів - Часто: дизурія. Порушення з боку статевих органів та молочної залози - Часто: вагініт. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, порушення з боку слизових оболонок; Часто: лихоманка, біль, озноб, біль у грудній клітці, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: зниження маси тіла. Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що відзначалися у хворих на рак яєчників у ході клінічних досліджень препарату Келікс, включали підвищення загального білірубіну (зазвичай у хворих з метастазами в печінці) (5%) та рівнів креатиніну сироватки (5%). Підвищення ACT відзначалися менш часто (<1%). Сепсис при лейкопенії відзначався нечасто (<1%). Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів з множинною мієломою Інфекції та інвазії - Часто: простий герпес, оперізуючий лишай, назофарингіт, кандидоз порожнини рота, пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Часто: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: зниження апетиту, зневоднення, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія. Порушення психіки - Часто: тривога, безсоння. Порушення з боку нервової системи: - Дуже часто: головний біль, невралгія, периферична сенсорна нейропатія; Часто: запаморочення, дизестезія, дисгевзія, гіпестезія, загальмованість, нейропатія, парестезія, периферична нейропатія, полінейропатія, непритомність. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку судин: - Часто: припливи, зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: кашель, задишка, носова кровотеча, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, блювання, діарея, стоматит, запор; Часто: біль у животі, диспепсія, біль у верхній частині живота, виразка порожнини рота, сухість у роті, дисфагія, афтозний стоматит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: сухість шкіри, свербіж, папульозний висип, алергічний дерматит, еритема, гіперпігментація шкіри, петехії, алопеція, медикаментозна висипка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: артралгія, м'язові спазми, м'язова слабкість, м'язово-скелетний біль у ділянці грудної клітки, м'язово-скелетний біль, міалгія, біль у кінцівках. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: еритема мошонки. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, стомлюваність, пірексія; Часто: озноб, гіпертермія, грипоподібне захворювання, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: підвищення активності аланінамінотрансферази в крові, підвищення активності аспартатамінотрансферази в крові, підвищення концентрації креатиніну в крові, зниження фракції викиду, зниження маси тіла. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші: Інфекції та інвазії: - Часто: кандидоз порожнини рота. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія; Часто: тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Часто: анорексія. Порушення психіки - Часто: сплутаність свідомості. Порушення з боку нервової системи: - Часто: запаморочення; Нечасто: парестезія. Порушення з боку органу зору: - Часто: ретиніт. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота; Часто: діарея, стоматит, блювання, виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у ділянці живота, глосит, запор, нудота та блювання. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: алопеція, висипання; Нечасто: долонно-підошовний синдром. Загальні розлади та порушення в місці введення: - Часто: астенія, лихоманка, гострі реакції на інфузію. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень - Часто: втрата маси тіла. Гематологічні токсичні явища можуть вимагати зниження дози або припинення терапії. Слід тимчасово припинити терапію препаратом Келікс® у пацієнтів при абсолютній кількості нейтрофілів < 1000 /мм3 та/або кількості тромбоцитів 5 %) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс® і можуть бути пов'язані з опортуністичними інфекціями у популяції пацієнтів зі СНІДом. Оппортуністичні інфекції (ОІ) відзначалися у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші після застосування препарату Келікс®, і часто відмічаються у пацієнтів з обумовленим імунофіцитом ВІЛ. Найбільш часто відзначалися ОІ у клінічних дослідженнях були кандидоз, цитомегаловірусна інфекція, простий герпес, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii та комплекс mycobacterium avium. Клінічно значущі лабораторні порушення часто (>5%) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс®. Вони включали підвищення активності лужної фосфатази та підвищення активності ACT та концентрації білірубіну, які вважалися пов'язаними з основним захворюванням, а не з прийомом препарату Келікс. Зниження рівня гемоглобіну та числа тромбоцитів відзначалися рідко. Дані післяреєстраційного спостереження. Небажані реакції, що відзначалися під час постмаркетингового застосування препарату Келікс® та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації наведені нижче: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Порушення з боку судин: У пацієнтів із злоякісними пухлинами відзначається підвищення ризику розвитку тромбоемболії. У пацієнтів, які приймають препарат Келікс®, нечасто спостерігаються випадки тромбофлебіту та тромбозу вен, а також емболії легень. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Серйозні шкірні порушення, включаючи поліморфну ​​еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, відзначалися дуже рідко. Вторинні новоутворення порожнини рота: У пацієнтів при тривалому (більше одного року) застосуванні препарату Келікс® або у пацієнтів, які отримали сумарну дозу препарату Келікс® більше 720 мг/м2, дуже рідко спостерігалися випадки вторинного раку порожнини рота.Взаємодія з лікарськими засобамиПри сумісному застосуванні доксорубіцину з циклофосфамідом або таксанами у хворих із солідними пухлинами (включаючи рак яєчників та рак молочної залози) збільшення токсичності не виявлено. Тим не менш, слід враховувати, що препарат Келікс, як і інші препарати доксорубіцину гідрохлориду, може посилювати токсичну дію інших протипухлинних препаратів. Є повідомлення про загострення індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу та підвищення гепатотоксичності меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші при терапії стандартним доксорубіцином гідрохлоридом. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні будь-яких інших цитостатиків, особливо мієлотоксичних агентів. Препарат не можна змішувати з іншими розчинами, крім 5% розчину декстрози для інфузій.Спосіб застосування та дозиВнутрішньовенно краплинно. Препарат не можна вводити струминно або у нерозведеному вигляді. Лікування продовжують до появи ознак прогресування чи розвитку неприйнятної токсичності. Препарат Келікс® має унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен замінюватись іншими формами доксорубіцину гідрохлориду. Лікування препаратом Келікс® повинно проводитись лише під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Рак молочної залози або рак яєчників При раку молочної залози та раку яєчників препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 50 мг/м2 1 раз на 4 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл розчину 5% декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл розчину 5% декстрози для інфузій. Для зниження ризику інфузійних реакцій перше введення здійснюють зі швидкістю не більше 1 мг/хв. За відсутності реакцій наступні інфузії можна проводити протягом 60 хв. Повторне введення препарату пацієнтам, у яких відзначалися інфузійні реакції на попереднє введення, слід проводити таким чином: 5% розрахункової дози повільно вводять протягом 15 хв. За відсутності реакцій, введення продовжують з подвоєною швидкістю протягом ще 15 хв. При добрій переносимості інфузію продовжують протягом наступної години (загальний час введення -90 хв). Наступні інфузії препарату Келікс можуть бути проведені протягом 60 хвилин. Множинна мієлома При лікуванні множинної мієломи препарат вводять у дозі 30 мг/м2 на 4 день тритижневого циклу у поєднанні з бортезомібом (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 та 11 дні). Препарат вводиться одразу після бортезомібу протягом 1 години. Проведення терапії показано доти, доки спостерігається ефект від лікування, що проводиться, при його допустимій переносимості. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій. Внутрішньовенний катетер та систему краплинного введення між введенням бортезомібу та доксорубіцину слід промити розчином 5 % декстрози. При неможливості введення доксорубіцину і бортезомібу на 4 день циклу їх введення можна відкласти на 48 год. Якщо введення бортезомібу було проведено пізніше часу, позначеного схемою терапії, то наступне введення бортезомібу повинно здійснюватися не раніше ніж через 72 години після введення останньої дози препарату. Перша інфузія препарату Келікс може бути призначена протягом 90 хвилин за схемою: 10 мл перші 10 хв; 20 мл наступні 10 хвилин; 40 мл наступні 10 хвилин; потім кількість розчину, що залишилася, протягом 60 хвилин. У подальшому доза препарату Келікс може бути введена протягом 1 години. Якщо відзначається виникнення реакцій на проведення інфузії препаратом Келікс®, інфузію зупиняють та після зникнення симптомів призначають препарат Келікс® за наступною схемою: 10 мл за перші 10 хв; 20 мл за наступні 10 хв; 40 мл за наступні 10 хв; потім кількість розчину, що залишилася, за 60 хвилин. Інфузія може вводитись через центральний або периферичний венозний катетер. СНІД-асоційована саркома Капоші Препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 20 мг/м2 1 раз кожні 2-3 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. Слід уникати інтервалів між дозуванням менше 10 днів, оскільки в даному випадку можливе накопичення препарату в організмі та підвищення його токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту курс лікування становитиме 2-3 місяці. Лікування слід продовжувати для підтримки терапевтичного ефекту. Концентрат розводять у 250 мл 5% розчину декстрози для інфузій та вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій протягом 30 хв. Усі пацієнти. Якщо у пацієнта виникають початкові симптоми або ознаки реакції на введення препарату, інфузію негайно припиняють, здійснюють премедикацію антигістамінними препаратами та/або швидкодіючими глюкокортикостероїдами та відновлюють інфузію на більш повільній швидкості. Не можна вводити препарат як болюсних ін'єкцій або як нерозведеного розчину. При проведенні інфузій рекомендується об'єднання розчину препарату Келікс через крайній порт внутрішньовенної інфузії з водним розчином 5% декстрози для досягнення подальшого розчинення та зменшення ризику розвитку тромбозів та виникнення синців. Інфузія може проводитись через периферичну вену. Препарат Келікс® не повинен вводитися внутрішньом'язово або підшкірно, не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами. Для зниження проявів деяких побічних ефектів, таких як долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), стоматит або гематологічна токсичність, доза препарату може бути зменшена або відмінена. Модифікація режиму дозування Вказівки щодо зміни режиму дозування доксорубіцину наведено в таблицях нижче. Ступені токсичності, що наведені в таблицях, засновані на шкалі токсичності Національного інституту злоякісних новоутворень, США. Модифікація режиму дозування при розвитку долонно-підошовного синдрому та стоматиту Долонно-підошовний синдром (згідно з ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (слабка еритема, набряк, або десквамація, що не впливають на повсякденну діяльність) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на I тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) та відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями. II ступінь (еритема, десквамація, набряк, що впливають на повсякденну фізичну активність, але не обмежують її; маленькі пухирі або виразки ( Модифікація режиму дозування при розвитку стоматиту (за ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (безболісні виразки, еритема або слабо виражена болючість) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на 1 тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) і відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. II ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, але пацієнт може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, слід відновити терапію в редукованій на 25% дозі, дотримуючись початкового інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. III ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, пацієнт не може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. IV ступінь (стан вимагає парентерального або ентерального харчування) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. Модифікації режиму дозування при розвитку гематологічної токсичності (при раку молочної залози, раку яєчників) Гематологічна токсичність Ступінь Нейтрофіли (в 1 мкл) Тромбоцити (1 мкл) Зміна режиму дозування I 1500–1900 75000-150000 Продовження терапії без зменшення дози II 1000-<1500 50000-<75000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. III 500-<1000 25000-<50000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. IV Менш 500 Менш 25000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше і тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування, зменшивши дозу на 25%, або продовжити лікування в тій же дозі за допомогою колонієстимулюючих факторів. Модифікація режиму дозування при множинні мієломи Корекція доз доксорубіцину та бортезомібу у хворих з множинною мієломою Стан пацієнта Препарат Келікс® Бортезоміб Підвищення температури тіла > 38 °С та число нейтрофілів < 1000/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, наступну дозу знизити на 25%. Наступну дозу зменшити на 25 % Будь-якого дня застосування препарату після 1-го дня кожного циклу: Число тромбоцитів 25000/мкл Гемоглобін < 8 г/дл Число нейтрофілів 500/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, то наступну дозу зменшити на 25%, якщо доза бортезомібу знижена через гематологічну токсичність. Чи не вводити препарат; якщо циклі не вводяться 2 чи більше доз, то наступних циклах знизити дозу на 25 %. Негематологічна токсичність 3-4 ступеня Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Нейропатичний біль або периферична нейропатія Корекція дози не потрібна інструкцію із застосування бортезомібу * Докладнішу інформацію про схему застосування бортезомібу та корекцію його дози див. в інструкції з застосування бортезомібу у розділі "Спосіб застосування та дози". Якщо у пацієнта з множинною мієломою, що отримує комбіновану терапію препаратом Келікс® та бортезомібом, розвивається долоново-підошовний синдром або стоматит, то дозу препарату слід коригувати, як зазначено в таблицях 1 та 2 ("Модифікація режиму при розвитку долонно-підошвен" Модифікація режиму у разі розвитку стоматиту"). Пацієнти із порушенням функції печінки. При вмісті білірубіну у сироватці крові від 1,2 до 3 мг/дл розрахункову дозу знижують на 25%. Якщо вміст білірубіну перевищує 3,0 мг/дл, розрахункову дозу знижують на 50%. Якщо пацієнт добре переніс введення цієї дози (без гіпербілірубінемії або підвищення активності "печінкових" ферментів у сироватці крові), то наступну дозу збільшують до попереднього рівня (тобто при зниженні дози на 25 % її підвищують до повної дози, при зниженні дози на 50% – підвищують до 75% повної дози). При хорошій переносимості у наступних циклах дозу можна збільшити до повної дози. Препарат можна призначати пацієнтам з метастазами в печінці з супутньою гіпербілірубінемією та підвищенням активності "печінкових" ферментів, що до 4 разів перевищують верхню межу норми.Перед введенням доксорубіцину слід провести клініко-лабораторне дослідження функції печінки, включаючи визначення активності АЛТ/АСТ, лужної фосфатази, білірубіну. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекція режиму дозування не потрібна. Дані про фармакокінетику препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв відсутні. Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші та спленектомією Оскільки на даний момент немає клінічних даних щодо застосування препарату Келікс® для лікування цієї групи пацієнтів, застосування препарату Келікс® у цих пацієнтів не рекомендується. Діти Обмежені дані з безпеки, отримані в ході досліджень Фази I свідчу про те, що дози до 60 мг/м кожні 4 тижні добре переносяться в педіатричній практиці, проте ефективність застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів молодше 18 років не встановлена. Дорослі пацієнти У пацієнтів віком від 21 до 75 років значних відмінностей у фармакокінетиці препарату Келікс не виявлено. Правила приготування та введення розчину для інфузій Не можна використовувати препарат з ознаками випадання осаду або зваженими частинками. При використанні препарату необхідно дотримуватись правил роботи з протипухлинними препаратами. Необхідно використовувати рукавички. У разі потрапляння препарату на шкіру або слизові оболонки негайно промийте цю ділянку водою з милом. Визначте дозу доксорубіцину, необхідну для введення. Необхідний обсяг препарату набирається у стерильний шприц. Усі маніпуляції слід проводити із суворим дотриманням правил асептики (препарат не містить консервантів та бактеріостатичних добавок). Рекомендується вводити препарат через бічний порт інфузійної системи, через яку вводять розчин 5% декстрози для досягнення більшого розведення та мінімізації ризику тромбозу та екстравазації. Інфузію можна проводити у периферичну вену. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово чи підшкірно. НЕ МОЖНА ВИКОРИСТОВУВАТИ ДЛЯ ВСТУП ПРЕПАРАТУ КЕЛІКС® ІНФУЗІЙНІ СИСТЕМИ ІЗ ВБУДЕНИМ ФІЛЬТРОМ. Рекомендується вводити Келікс негайно після розведення розчином 5% декстрози для інфузій. У випадках, коли це неможливо, приготований розчин можна зберігати за температури 2-8 °С і використовувати протягом 24 год.ПередозуванняСимптоми: тяжка мієлосупресія (переважно лейкопенія та тромбоцитопенія), токсичні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (мукозит). Лікування гострого передозування у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією має проводитися в стаціонарі та включати антибактеріальні препарати, переливання гранулоцитарної та тромбоцитарної маси та симптоматичну терапію мукозиту.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнфузійні реакції На фоні застосування препарату Келікс® в основному під час першої інфузії та в результаті взаємодії з іншими лікарськими засобами спостерігалися анафілактоїдні реакції, напад задухи, астма, набряк обличчя, розширення судин, підвищення або зниження артеріального тиску, кропив'янка, біль у спині, біль у грудній клітині, озноб, лихоманка, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, утруднення дихання, фарингіт, висипання на шкірі, свербіж шкіри, підвищена пітливість, судоми (дуже рідко), а також реакції в місці введення. Тимчасове припинення інфузії зазвичай призводить до вирішення цих симптомів без додаткового лікування. Тим не менш, при введенні препарату повинні бути підготовлені лікарські засоби з метою проведення симптоматичної терапії, призначені для усунення інфузійних реакцій (епінефрін, антигістамінні засоби,протисудомні засоби, глюкокортикостероїди та ін. ЛЗ для надання невідкладної медичної допомоги). Практично у всіх пацієнтів, які отримували препарат Келікс, терапія може бути відновлена ​​після вирішення всіх симптомів без рецидиву. При появі симптомів інфузійної реакції слід негайно припинити інфузію та провести симптоматичну терапію (антигістамінні препарати та/або глюкокортикостероїди короткої дії). Відновлення інфузії можливе після повного усунення всіх симптомів зі зменшенням швидкості введення доксорубіцину. Інфузійні реакції рідко повторюються після першого циклу терапії препаратом. Стоматит Стоматит відмічався у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду і часто відзначався у пацієнтів, які отримували препарат Келікс, це не перешкоджало завершенню терапії пацієнтами. Корекція дози зазвичай не потрібна, за винятком випадків, коли стоматит призводить до неможливості прийому їжі пацієнтом. В даному випадку можливе продовження інтервалів між введеннями препаратів на 1-2 тижні або зниження дози. Долонно-підошовний синдром характеризується хворобливими макулярними шкірними висипаннями червоного кольору. У пацієнтів, що відзначають це явище, воно зазвичай спостерігається після двох-трьох циклів терапії. У більшості пацієнтів стан проходить протягом одного-двох тижнів при терапії глюкокортикостероїдами або без неї. Для профілактики та лікування цього синдрому застосовують піридоксин у дозі 50-150 мг на добу. Інші методи лікування та профілактики долонно-підошовного синдрому починають через 4-7 днів після введення препарату. Для профілактики цього синдрому слід містити руки та ноги у прохолодному стані (ванночки для кистей та стоп та ванни для тіла зі зниженою температурою води, плавання у прохолодній воді); також слід уникати зайвої дії теплої/гарячої води і намагатися не носити щільно облягаючі шкарпетки, рукавички, тісне взуття,щоб не порушувати кровообіг у ногах та руках. Стан, ймовірно, пов'язаний із дозою та схемою застосування та може бути знижений за рахунок збільшення інтервалу введення препарату на 1-2 тижні або зниження дози. Тим не менш, дана реакція у деяких пацієнтів може бути важкою і виснажливою і може вимагати відміни препарату. З появою симптомів екстравазального потрапляння препарату (печіння, почервоніння) негайно припиняють інфузію та обкладають льодом місце введення на 30 хв. Введення препарату продовжують до іншої вени. Повторні шкірні реакції, пов'язані з попередньою променевою терапією, рідко спостерігалися при застосуванні препарату Келікс. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень Кардіотоксичність Усім пацієнтам, які одержують терапію препаратом, рекомендується проводити контроль ЕКГ. Минущі зміни на ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, зниження сегмента ST і клінічно малозначущі порушення ритму не є обов'язковими показаннями до відміни доксорубіцину. Специфічним проявом кардіотоксичного впливу є зниження вольтажу комплексу QRS. При виникненні такої зміни слід розглянути можливість проведення біопсії міокарда як найбільш специфічного тесту для діагностики пошкодження серцевого м'яза, спричиненого антрациклінами. Методи вимірювання фракції викиду лівого шлуночка - ЕхоКГ і MUGA-сканування (багатовхідна артеріографія), що є кращим, відносяться до більш специфічних методів контролю стану функції серця в порівнянні з ЕКГ. Саме ці методи слід використовувати перед початком та під час проведення терапії препаратом. Вимірювання фракції викиду лівого шлуночка обов'язкове при кожному наступному введенні препарату при сумарній дозі препарату, що перевищує 450 мг/м2. За підозри на кардіоміопатію, тобто. при зниженні фракції викиду лівого шлуночка порівняно з цим показником до початку лікування та/або при прогностично значущому зниженні цього показника (менше 45%) слід провести біопсію міокарда. Перелічені методи дослідження для виявлення можливого негативного впливу терапії антрациклінами на серцеву діяльність рекомендується застосовувати у наступній послідовності: ЕКГ-контроль, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, біопсія міокарда. Якщо за результатами обстеження можна припустити пошкодження міокарда, пов'язане з терапією препаратом, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування препарату та ризику розвитку кардіотоксичності. Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може розвинутись несподівано, без попередніх змін на ЕКГ, а також може з'явитись через кілька тижнів після припинення терапії. Пацієнтам з кардіологічними захворюваннями, що вимагають відповідної терапії, застосування препарату можливе лише у випадку, коли користь від застосування препарату перевищує ризик для пацієнта. При розрахунку кумулятивної дози доксорубіцину слід приймати до уваги будь-яке попереднє або супутнє застосування кардіотоксичних препаратів (інші антрацикліни/антрахінони або фторурацил). Мієлосупресія Під час терапії доксорубіцином слід регулярно і, як мінімум, перед кожним введенням препарату контролювати картину периферичної крові з обов'язковим підрахунком кількості клітин. Мієлосупресія, що супроводжується анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та, в окремих випадках, фебрильною нейтропенією, відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Келікс. Стійка виражена мієлосупресія може призвести до розвитку суперінфекції або кровотечі. Вторинні гематологічні злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію, що включає доксорубіцин, (як і при застосуванні інших ДНК-зв'язувальних протипухлинних препаратів) відзначалися випадки розвитку вторинного гострого мієлобластного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, у зв'язку з чим таким пацієнтам рекомендується періодично проводити контроль геологічно. Цукровий діабет При застосуванні препарату у хворих на цукровий діабет слід враховувати, що препарат містить сахарозу, і що препарат вводять разом із 5% розчином декстрози. Діти Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років до кінця не вивчені. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування, а також протягом 6 місяців після його відміни повинні використовувати надійні методи контрацепції. Вторинний рак ротової порожнини Дуже рідкісні випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані у пацієнтів при довгостроковому (більше одного року) лікуванні препаратом Келікс® або у тих, хто отримує сукупні дози препарату, що перевищують 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини були діагностовані як під час лікування, так і протягом 6 років після прийому останньої дози. Пацієнти повинні регулярно проходити огляд на наявність виразок у ротовій порожнині або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак порожнини рота. Фармацевтична взаємодія Присутність в інфузійному розчині бактеріостатичних добавок, таких як бензиловий спирт, може спричинити осадження препарату. Препарат Келікс повинен застосовуватися під наглядом лікаря, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Оскільки препарат Келікс® має особливі фармакокінетичні властивості, не слід проводити цикли терапії препаратом Келікс® і традиційним доксорубіцином. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Хоча препарат безпосередньо не впливає на здатність до керування автомобілем, проте, у деяких пацієнтів може відзначатися запаморочення, сонливість. Тому в період лікування даним пацієнтам необхідно утримуватися від водіння автомобіля та керування механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат; - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. Допоміжна речовина: ;вода для ін'єкцій ;— ;qs ;до 1 мл. У флаконах з прозорого безбарвного скла типу I по USP, закупорених гумовою пробкою та запечатаних алюмінієвим ковпачком з пропіленовим диском, 5, 15 та 45 мл. 1 фл. на пластиковій підкладці або без неї, вкритий плівкою або без неї, у картонній пачці.Опис лікарської формиКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій, 10 мг/мл.Фармакотерапевтична групаКемокарб є неорганічне комплексне з'єднання, що містить важкий метал - платину. Припускають, що основний механізм дії даного препарату обумовлений зв'язуванням з ДНК, у результаті утворюються переважно внутрішньоспіральні зшивки, які змінюють структуру ДНК і пригнічують її синтез. Цей ефект проявляється незалежно від фази клітинного циклу. Гідратація карбоплатину, у результаті якої утворюється активна форма (форми) препарату, відбувається повільніше, ніж гідратація цисплатину.ФармакокінетикаФармакокінетика препарату Кемокарб є складним процесом і включає перетворення початкового карбоплатину, загальної платини і платини, що піддається ультрафільтрації. Загальна платина складається з пов'язаної з білками і незв'язаної з білками платини, у той час як платина, що піддається ультрафільтрації, складається з карбоплатину та незв'язаних з білками метаболітів карбоплатину. У фармакокінетичних дослідженнях препарату Кемокарб зазвичай вимірюється рівень платини, що піддається ультрафільтрації, оскільки цитотоксичними зазвичай є незв'язана з білками платина або її метаболіти, що містять платину. Після одноразового введення препарату Кемокарб у вигляді внутрішньовенної інфузії максимальні концентрації карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, досягаються практично негайно. Платина розподіляється у всіх тканинах та рідинах організму, причому найбільш високі концентрації спостерігаються в тканинах нирок, печінки, шкіри та пухлинних тканинах. Початкові періоди напіввиведення (Т1/2;) карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, при внутрішньовенному введенні практично однакові; ;Т1/2 ;карбоплатину становить 1-2 години. Власне; карбоплатин; з білками не зв'язується, а розпадається до продуктів, що містять платину, які дуже швидко зв'язуються з білками. Протягом перших 4 годин після запровадження карбоплатину менше 24% платини зв'язується з білками плазми; через 24 години кількість пов'язаної платини становить 87%. Концентрація карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, знижується відповідно до двофазної моделі. Концентрація загальної платини знижується відповідно до трифазної моделі. При нормальній функції нирок періоди напіввиведення карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, складають 2-3 години. Кінцевий період напіввиведення загальної платини становить 4-6 днів. Карбоплатин і його платиновмісні метаболіти в основному виводяться з сечею. При нормальній функції нирок близько 65% дози карбоплатину виводиться із сечею протягом 12 годин; Через 24 години виводиться 71% дози. Значна частина виводиться у вигляді незміненого карбоплатину. Кемокарб (як карбоплатину, що піддається ультрафільтрації) ефективно виводиться гемодіалізом. У сечі через 24 години вся платина є у вигляді карбоплатину. Тільки 3-5% введеної платини виводиться із сечею у період 24-96 годин. Оскільки Кемокарб виводиться майже повністю за допомогою клубочкової фільтрації, лише дуже мала концентрація препарату присутня у ниркових канальцях, що, можливо, пояснює невеликий нефротоксичний потенціал препарату порівняно з цисплатином.Клінічна фармакологіяПротипухлинний.Показання до застосуваннярак яєчників; герміногенні пухлини чоловіків та жінок; рак легені; рак шийки матки; злоякісні пухлини голови та шиї; перехідно-клітинний рак сечового міхура.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до карбоплатину або інших з'єднань; виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну дорівнює або нижче 15 мл/хв); виражена мієлосупресія; рясні кровотечі; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність вивчена недостатньо).Вагітність та лактаціяВагітність та період годування груддю є протипоказаннями.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: основним токсичним фактором, що обмежує дозу карбоплатину, є придушення функції кістковомозкового кровотворення. Мієлосупресія дозозалежна. Максимально низький рівень тромбоцитів та лейкоцитів/гранулоцитів, як правило, досягається через 2-3 тижні від початку прийому препарату, при цьому тромбоцитопенія зустрічається частіше. Адекватне відновлення рівня, що дозволяє прийом наступної дози карбоплатину, зазвичай, займає щонайменше 4-х тижнів. У досить великої кількості пацієнтів можуть виявлятися симптоми анемії (рівень гемоглобіну менше 11 г/дл), інтенсивність якої залежить від сумарної дози препарату. Може виникнути потреба у проведенні трансфузійної терапії, особливо у пацієнтів, які проходять тривале лікування (наприклад, понад 6 циклів прийому препарату). Існує також ймовірність клінічних ускладнень, таких як лихоманка, інфекційні захворювання, сепсис/септичний шок та кровотеча. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (можна запобігти попереднім призначенням протиблювотних засобів, безперервною внутрішньовенною інфузією препаратом Кемокарб протягом 24 годин або дробовим введенням дози протягом 5 днів поспіль), стоматит, діарея або запори, абін , порушення функції печінки (підвищення концентрацій; ACT, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові). З боку нервової системи: ; астенія, периферична полінейропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору, як правило, відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату;у пацієнтів з порушенням функції нирок, що проходили лікування високими дозами препарату Кемокарб, спостерігалася кіркова сліпота), зниження слуху, шум у вухах. Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну і сечовини в сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому препарату Кемокарб підвищується при збільшенні дози карбоплатину а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином), азо. З боку водно-електролітного обміну:; гіпокаліємія, гіпокальціємія,; гіпонатріємія і гіпомагніємія. Алергічні реакції: ; еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції в місці введення препарату. Рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, астенія, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування Кемокарбу в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією може підвищити ризик виникнення гематологічної токсичності. Застосування препарату в комбінації з аміноглікозидами, а також іншими нефротоксичними препаратами збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВ/в, ;крапельно. Кемокарб може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. При виборі дози та режиму дозування у кожному індивідуальному випадку слід скористатися спеціальною літературою. Режими дозування: 300-400 мг/м2; протягом 15-60 хв або у вигляді 24-годинної інфузії; 100 мг/м2; протягом 15-60 хв щодня протягом 5 днів. Введення препарату Кемокарб повторюють з інтервалом не менше 4 тижнів при показниках тромбоцитів не менше 100000 клітин/мкл крові та нейтрофілів не менше 2000 клітин/мкл крові на момент наступного введення. Введення рідини до або після застосування препарату Кемокарб, а також форсованого діурезу не потрібне. Залежно від стану кісткового мозку або функції нирок терапевтична доза препарату Кемокарб може коригуватися так: при зниженні кількості тромбоцитів до 50000/мкл та/або нейтрофілів до 500/мкл при попередніх курсах терапії карбоплатином корекція дози не потрібна; при мінімальних значеннях тромбоцитів, що спостерігалися, менше 50000/мкл та/або нейтрофілів менше 500/мкл при попередньому курсі терапії карбоплатином слід розглянути можливість зниження наступної дози на 25% як у випадках монотерапії, так і в комбінованих схемах лікування; при порушенні функції нирок (Cl; креатиніну менше 60 мл/хв) зростає ризик розвитку токсичних ефектів карбоплатину, у зв'язку з чим рекомендовані дози карбоплатину складають при; Cl; креатиніну 41-59 мл/хв; - 250 мг/м2; 16-40 мл / хв; - 200 мг / м2. Хворим з факторами ризику, такими як, наприклад, курси мієлосупресивної терапії, вік більше 65 років, низький функціональний статус (Eastern Cooperative Oncology Group ;— ECOG (Zubrod score) ;2–4 або показник за Карновським нижче 80%) рекомендується зниження вихідної дози карбоплатину на 20-25%. Визначення дози за формулою Визначити вихідну дозу препарату в мг можна за формулою Кальверта, що описує залежність значень швидкості гломерулярної фільтрації (СГФ, мл/хв) та бажану концентрацію препарату від часу (AUC, мг/мл × хв): загальна доза, мг = ;AUC ;× ( СГФ + 25). Інструкція з приготування розчину для інфузій Перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,5 мг/мл 5% розчином декстрози або розчином 0,9% натрію хлориду. Розведені розчини препарату стабільні протягом 8 годин при температурі 25 °C і протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при 4 °C.ПередозуванняСпеціальних антидотів, які застосовують у разі передозування препаратом Кемокарб невідомі. При передозуванні слід очікувати більш виражених перелічених вище побічних реакцій. Лікування симптоматичне. У перші 3 години після введення препарату можливе застосування гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кемокарб слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Не слід застосовувати для приготування та введення препарату голки, шприци, катетери та інфузійні системи, що містять алюміній, який може реагувати з карбоплатином, що призводить до утворення осаду або втрати активності препарату. Регулярно (раз на тиждень) слід проводити контроль формених елементів периферичної крові та показників функції нирок (найбільш чутливим показником є ​​кліренс креатиніну) та печінки. Періодично рекомендується проводити неврологічні огляди, особливо у пацієнтів, які раніше проходили терапію цисплатином та у пацієнтів віком від 65 років. Оскільки Кемокарб може викликати кумулятивні ототоксичні ефекти, пацієнтам рекомендується проводити аудіографічні дослідження до початку та протягом лікування. У разі клінічно значущого порушення функції слуху може знадобитися відповідна зміна дози препарату або припинення лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування препаратом Кемокарб слід використовувати надійні способи контрацепції. При застосуванні препарату Кемокарб повинні дотримуватися всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. Під час лікування не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів. Вказівка, при необхідності, спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів Невикористаний розчин повинен бути знищений відповідно до стандартної процедури утилізації цитологічних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат; - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. Допоміжна речовина: ;вода для ін'єкцій ;— ;qs ;до 1 мл. У флаконах з прозорого безбарвного скла типу I по USP, закупорених гумовою пробкою та запечатаних алюмінієвим ковпачком з пропіленовим диском, 5, 15 та 45 мл. 1 фл. на пластиковій підкладці або без неї, вкритий плівкою або без неї, у картонній пачці.Опис лікарської формиКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій, 10 мг/мл.Фармакотерапевтична групаКемокарб є неорганічне комплексне з'єднання, що містить важкий метал - платину. Припускають, що основний механізм дії даного препарату обумовлений зв'язуванням з ДНК, у результаті утворюються переважно внутрішньоспіральні зшивки, які змінюють структуру ДНК і пригнічують її синтез. Цей ефект проявляється незалежно від фази клітинного циклу. Гідратація карбоплатину, у результаті якої утворюється активна форма (форми) препарату, відбувається повільніше, ніж гідратація цисплатину.ФармакокінетикаФармакокінетика препарату Кемокарб є складним процесом і включає перетворення початкового карбоплатину, загальної платини і платини, що піддається ультрафільтрації. Загальна платина складається з пов'язаної з білками і незв'язаної з білками платини, у той час як платина, що піддається ультрафільтрації, складається з карбоплатину та незв'язаних з білками метаболітів карбоплатину. У фармакокінетичних дослідженнях препарату Кемокарб зазвичай вимірюється рівень платини, що піддається ультрафільтрації, оскільки цитотоксичними зазвичай є незв'язана з білками платина або її метаболіти, що містять платину. Після одноразового введення препарату Кемокарб у вигляді внутрішньовенної інфузії максимальні концентрації карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, досягаються практично негайно. Платина розподіляється у всіх тканинах та рідинах організму, причому найбільш високі концентрації спостерігаються в тканинах нирок, печінки, шкіри та пухлинних тканинах. Початкові періоди напіввиведення (Т1/2;) карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, при внутрішньовенному введенні практично однакові; ;Т1/2 ;карбоплатину становить 1-2 години. Власне; карбоплатин; з білками не зв'язується, а розпадається до продуктів, що містять платину, які дуже швидко зв'язуються з білками. Протягом перших 4 годин після запровадження карбоплатину менше 24% платини зв'язується з білками плазми; через 24 години кількість пов'язаної платини становить 87%. Концентрація карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, знижується відповідно до двофазної моделі. Концентрація загальної платини знижується відповідно до трифазної моделі. При нормальній функції нирок періоди напіввиведення карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, складають 2-3 години. Кінцевий період напіввиведення загальної платини становить 4-6 днів. Карбоплатин і його платиновмісні метаболіти в основному виводяться з сечею. При нормальній функції нирок близько 65% дози карбоплатину виводиться із сечею протягом 12 годин; Через 24 години виводиться 71% дози. Значна частина виводиться у вигляді незміненого карбоплатину. Кемокарб (як карбоплатину, що піддається ультрафільтрації) ефективно виводиться гемодіалізом. У сечі через 24 години вся платина є у вигляді карбоплатину. Тільки 3-5% введеної платини виводиться із сечею у період 24-96 годин. Оскільки Кемокарб виводиться майже повністю за допомогою клубочкової фільтрації, лише дуже мала концентрація препарату присутня у ниркових канальцях, що, можливо, пояснює невеликий нефротоксичний потенціал препарату порівняно з цисплатином.Клінічна фармакологіяПротипухлинний.Показання до застосуваннярак яєчників; герміногенні пухлини чоловіків та жінок; рак легені; рак шийки матки; злоякісні пухлини голови та шиї; перехідно-клітинний рак сечового міхура.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до карбоплатину або інших з'єднань; виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну дорівнює або нижче 15 мл/хв); виражена мієлосупресія; рясні кровотечі; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність вивчена недостатньо).Вагітність та лактаціяВагітність та період годування груддю є протипоказаннями.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: основним токсичним фактором, що обмежує дозу карбоплатину, є придушення функції кістковомозкового кровотворення. Мієлосупресія дозозалежна. Максимально низький рівень тромбоцитів та лейкоцитів/гранулоцитів, як правило, досягається через 2-3 тижні від початку прийому препарату, при цьому тромбоцитопенія зустрічається частіше. Адекватне відновлення рівня, що дозволяє прийом наступної дози карбоплатину, зазвичай, займає щонайменше 4-х тижнів. У досить великої кількості пацієнтів можуть виявлятися симптоми анемії (рівень гемоглобіну менше 11 г/дл), інтенсивність якої залежить від сумарної дози препарату. Може виникнути потреба у проведенні трансфузійної терапії, особливо у пацієнтів, які проходять тривале лікування (наприклад, понад 6 циклів прийому препарату). Існує також ймовірність клінічних ускладнень, таких як лихоманка, інфекційні захворювання, сепсис/септичний шок та кровотеча. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (можна запобігти попереднім призначенням протиблювотних засобів, безперервною внутрішньовенною інфузією препаратом Кемокарб протягом 24 годин або дробовим введенням дози протягом 5 днів поспіль), стоматит, діарея або запори, абін , порушення функції печінки (підвищення концентрацій; ACT, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові). З боку нервової системи: ; астенія, периферична полінейропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору, як правило, відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату;у пацієнтів з порушенням функції нирок, що проходили лікування високими дозами препарату Кемокарб, спостерігалася кіркова сліпота), зниження слуху, шум у вухах. Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну і сечовини в сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому препарату Кемокарб підвищується при збільшенні дози карбоплатину а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином), азо. З боку водно-електролітного обміну:; гіпокаліємія, гіпокальціємія,; гіпонатріємія і гіпомагніємія. Алергічні реакції: ; еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції в місці введення препарату. Рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, астенія, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування Кемокарбу в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією може підвищити ризик виникнення гематологічної токсичності. Застосування препарату в комбінації з аміноглікозидами, а також іншими нефротоксичними препаратами збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВ/в, ;крапельно. Кемокарб може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. При виборі дози та режиму дозування у кожному індивідуальному випадку слід скористатися спеціальною літературою. Режими дозування: 300-400 мг/м2; протягом 15-60 хв або у вигляді 24-годинної інфузії; 100 мг/м2; протягом 15-60 хв щодня протягом 5 днів. Введення препарату Кемокарб повторюють з інтервалом не менше 4 тижнів при показниках тромбоцитів не менше 100000 клітин/мкл крові та нейтрофілів не менше 2000 клітин/мкл крові на момент наступного введення. Введення рідини до або після застосування препарату Кемокарб, а також форсованого діурезу не потрібне. Залежно від стану кісткового мозку або функції нирок терапевтична доза препарату Кемокарб може коригуватися так: при зниженні кількості тромбоцитів до 50000/мкл та/або нейтрофілів до 500/мкл при попередніх курсах терапії карбоплатином корекція дози не потрібна; при мінімальних значеннях тромбоцитів, що спостерігалися, менше 50000/мкл та/або нейтрофілів менше 500/мкл при попередньому курсі терапії карбоплатином слід розглянути можливість зниження наступної дози на 25% як у випадках монотерапії, так і в комбінованих схемах лікування; при порушенні функції нирок (Cl; креатиніну менше 60 мл/хв) зростає ризик розвитку токсичних ефектів карбоплатину, у зв'язку з чим рекомендовані дози карбоплатину складають при; Cl; креатиніну 41-59 мл/хв; - 250 мг/м2; 16-40 мл / хв; - 200 мг / м2. Хворим з факторами ризику, такими як, наприклад, курси мієлосупресивної терапії, вік більше 65 років, низький функціональний статус (Eastern Cooperative Oncology Group ;— ECOG (Zubrod score) ;2–4 або показник за Карновським нижче 80%) рекомендується зниження вихідної дози карбоплатину на 20-25%. Визначення дози за формулою Визначити вихідну дозу препарату в мг можна за формулою Кальверта, що описує залежність значень швидкості гломерулярної фільтрації (СГФ, мл/хв) та бажану концентрацію препарату від часу (AUC, мг/мл × хв): загальна доза, мг = ;AUC ;× ( СГФ + 25). Інструкція з приготування розчину для інфузій Перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,5 мг/мл 5% розчином декстрози або розчином 0,9% натрію хлориду. Розведені розчини препарату стабільні протягом 8 годин при температурі 25 °C і протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при 4 °C.ПередозуванняСпеціальних антидотів, які застосовують у разі передозування препаратом Кемокарб невідомі. При передозуванні слід очікувати більш виражених перелічених вище побічних реакцій. Лікування симптоматичне. У перші 3 години після введення препарату можливе застосування гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кемокарб слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Не слід застосовувати для приготування та введення препарату голки, шприци, катетери та інфузійні системи, що містять алюміній, який може реагувати з карбоплатином, що призводить до утворення осаду або втрати активності препарату. Регулярно (раз на тиждень) слід проводити контроль формених елементів периферичної крові та показників функції нирок (найбільш чутливим показником є ​​кліренс креатиніну) та печінки. Періодично рекомендується проводити неврологічні огляди, особливо у пацієнтів, які раніше проходили терапію цисплатином та у пацієнтів віком від 65 років. Оскільки Кемокарб може викликати кумулятивні ототоксичні ефекти, пацієнтам рекомендується проводити аудіографічні дослідження до початку та протягом лікування. У разі клінічно значущого порушення функції слуху може знадобитися відповідна зміна дози препарату або припинення лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування препаратом Кемокарб слід використовувати надійні способи контрацепції. При застосуванні препарату Кемокарб повинні дотримуватися всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. Під час лікування не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів. Вказівка, при необхідності, спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів Невикористаний розчин повинен бути знищений відповідно до стандартної процедури утилізації цитологічних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для внутрішньовенного введення - 1 мл: Активні речовини: ерибулін – 0.5 мг; Допоміжні речовини: етанол - 0.05 мл, хлористоводнева кислота та натрію гідроксид - до pH 6.0-9.0, вода д/і - до 1 мл. 2 мл – флакони безбарвного скла, пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для внутрішньовенного введення прозорий, безбарвний.Фармакотерапевтична групаЕрибулін відноситься до інгібіторів динаміки мікротрубочок нетаксанового ряду, що належать до галіхондрінової групи протипухлинних засобів. За своєю структурою препарат є спрощеним синтетичним аналогом галіхондрину В, натуральною речовиною, виділеною з морської губки Halichondria okadai. Ерибулін гальмує фазу зростання мікротрубочок, не впливаючи на фазу укорочування, що призводить до формування тубулінових агрегатів, що не мають функціональної активності. Протипухлинна дія ерибуліна реалізується через тубулін-опосередкований антимітотичний механізм, що веде до блокади клітинного циклу у фазах G2/M та порушення формування мітотичних веретен, що, в результаті, призводить до апоптотичної загибелі клітини внаслідок тривалого блокування мітозу. Ерибулін також впливає на мікрооточення пухлини та її фенотип за допомогою механізмів, які не пов'язані з його антимітотичним ефектом. Ці додаткові ефекти ерибуліна включають: (I) ремоделювання судинного русла пухлини, при якому покращується перфузія центральної частини пухлини та знижується її гіпоксія, та (II) фенотипічний перехід більш агресивних мезенхімальних фенотипів у менш агресивні епітеліальні за допомогою інверсії епітелію. Клінічна ефективність Рак молочної залози Ефективність препарату Халавен® при лікуванні місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози була підтверджена у двох рандомізованих порівняльних дослідженнях III фази за участю понад 1800 пацієнтів, у яких кінцевими точками оцінки ефективності були загальне виживання та виживання без прогресування. Саркоми м'яких тканин Ефективність препарату Халавен® при лікуванні сарком м'яких тканин була підтверджена в ході двох досліджень II фази та одного рандомізованого дослідження III фази порівняно з дакарбазином за участю 452 пацієнтів з місцево-поширеними неоперабельними та/або метастатичними саркомами м'яких тканин. ліпосаркому. Кінцевою точкою оцінки ефективності була загальна виживання. Застосування у комбінації Застосування ерибуліна в комбінації з трастузумабом та капецитабіном вивчено під час двох досліджень ІІ фази.ФармакокінетикаРозподіл Фармакокінетика ерибуліна характеризується швидкою фазою розподілу, що змінюється тривалою фазою виведення з кінцевим T1/2, в середньому близько 40 год. Препарат має великий Vd (в середньому від 43 до 114 л/м2). Ерибулін слабко зв'язується із білками плазми. При концентраціях у плазмі людини від 100 до 1000 нг/мл частка пов'язаного з білками плазми ерибуліну становить від 49% до 65%. Метаболізм Після введення пацієнтам 14С-міченого ерибуліна фракція незміненого препарату в плазмі була переважною. Концентрації метаболітів відповідали менше 0.6% вихідного ерибуліна, підтверджуючи той факт, що значних метаболітів ерибуліна в організмі людини не утворюється. Виведення Ерибулін має низьке значення кліренсу (в середньому, що варіює від 1.16 до 2.42 л/год/м2). При щотижневому введенні ерибуліна значної кумуляції немає. Фармакокінетичні параметри ерибуліна не залежать від дози або часу в інтервалі від 0,22 до 3,53 мг/м2. Виводиться ерибулін, головним чином, із жовчю. Транспортний білок, який відповідає за екскрецію препарату з жовчю, зараз невідомий. Доклінічні дослідження вказують на участь у цьому процесі Р-глікопротеїну. Однак показано, що у клінічно значущих концентраціях ерибулін не є інгібітором P-глікопротеїну in vitro. In vivo супутнє введення кетоконазолу, що є інгібітором P-глікопротеїну, не впливає на фармакокінетичні параметри ерибуліна (AUC та Cmax). Дослідження in vitro показали, що ерибулін не субстрат транспортера органічних катіонів (ОСТ1). Після введення пацієнтам 14С-міченого ерибуліна приблизно 82% дози виводилося з калом і 9% – із сечею, що свідчить про те, що нирковий кліренс не є значущим шляхом виведення препарату. Більшість радіоактивної мітки в калі та сечі представляв незмінений ерибулін. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Печінкова недостатність. Оцінка фармакокінетики ерибуліна у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А по Чайлд-П'ю) або середнього (клас В по Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості, пов'язаної з утворенням метастазів у печінці, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n=6) , показала, що експозиція ерибуліна у перших двох групах пацієнтів була вищою, відповідно, у 1.8 та 3 рази. Застосування препарату Халавен у дозі 1.1 мг/м2 у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю та у дозі 0.7 мг/м2 - у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю забезпечувало приблизно ту ж експозицію, що і при застосуванні 1.4 мг/м2 у пацієнтів з нормальною функцією печінки. . Застосування препарату Халавен у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю), а також із печінковою недостатністю, пов'язаною з цирозом, не вивчалося. Ниркова недостатність. У деяких пацієнтів із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня спостерігалося збільшення експозиції ерибуліна з високим ступенем варіабельності. Фармакокінетика ерибуліна у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК понад 80 мл/хв), з нирковою недостатністю середньої (КК 30-50 мл/хв) та тяжкої (КК 15-менш 30 мл/хв) ступеня вивчалася у дослідженні фази I. Величина КК оцінювалася за формулою Кокрофт-Голта. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня спостерігалося збільшення AUC з поправкою на дозу в 1,5 рази.Показання до застосуваннямісцево-поширений або метастатичний рак молочної залози у пацієнтів, які отримували раніше не менше одного режиму хіміотерапії щодо поширеного захворювання. Попередня терапія повинна включати антрацикліни та таксани в ад'ювантному режимі або в умовах метастатичної форми захворювання за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати; неоперабельна ліпосаркома у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію антрациклінами з приводу поширеного або метастатичного захворювання (за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати).Протипоказання до застосуваннявагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років; підвищена чутливість до ерибуліну або будь-якої з допоміжних речовин. З обережністю слід призначати препарат у разі синдрому вродженого подовження інтервалу QT; захворювання серця (серцева недостатність, брадіаритмія); електролітному дисбалансі (наприклад, гіпокаліємія, гіпомагніємія); одночасному прийомі лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних IA та III класів); одночасному прийомі лікарських засобів, що мають вузький терапевтичний діапазон і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (див. розділ "Лікарська взаємодія"); при тяжкій печінковій недостатності та порушенні функції печінки, пов'язаному з цирозом (застосування препарату у цієї групи пацієнтів не вивчалося); ниркової недостатності середнього та тяжкого ступеня (див. розділ "Режим дозування").Вагітність та лактаціяВагітність Даних щодо застосування препарату Халавен у вагітних немає. У доклінічних дослідженнях ерибулін мав ембріотоксичну, фетотоксичну та тератогенну дію. Халавен не слід застосовувати при вагітності. Жінки фертильного віку повинні бути проінформовані про необхідність запобігання вагітності при використанні ними або їх партнерами препарату Халавен®, а також обов'язкове застосування ефективних методів контрацепції в період лікування препаратом Халавен® і протягом 3 місяців після його завершення. Лактація Даних про проникнення ерибуліна або його метаболітів у грудне молоко людини чи тварин немає. Оскільки ризик для новонароджених та немовлят не може бути виключений, Халавен® не слід застосовувати в період грудного вигодовування. Фертильність У доклінічних дослідженнях спостерігали тестикулярну токсичність препарату. До початку лікування пацієнтам чоловічої статі слід звернутися за консультацією з приводу консервації сперми, оскільки при лікуванні препаратом Халавен існує ймовірність розвитку необоротної безплідності. Застосування препарату протипоказане у віці до 18 років (дані з безпеки та ефективності препарату Халавен у пацієнтів молодше 18 років відсутні).Побічна діяДо найпоширеніших побічних реакцій при терапії препаратом Халавен відносять пригнічення функції кісткового мозку, що виражається в нейтропенії, лейкопенії, анемії та тромбоцитопенії з супутніми інфекціями. Також повідомлялося про нові прояви або погіршення раніше наявної периферичної невропатії. Гастроінтестинальна токсичність, що виявляється у вигляді анорексії, нудоти, блювання, діареї, запорів та стоматиту також відноситься до побічних ефектів при терапії препаратом Халавен. Інші побічні ефекти включають стомлюваність, алопецію, підвищення активності печінкових ферментів, сепсис та м'язово-скелетний біль. Профіль безпеки комбінації препарату Халавен з трастузумабом або капецитабіном відповідає відомому профілю безпеки кожного з цих препаратів окремо. У Таблиці 2 представлена ​​частота виникнення побічних ефектів, що спостерігаються у пацієнтів з раком молочної залози та саркомами м'яких тканин, які отримували рекомендовану дозу препарату Халавен у монотерапії у клінічних дослідженнях фази II та III. Для позначення частоти небажаних явищ використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10 випадків); часто (≥1/100, Таблиця 2. Системи органів Дуже часто Часто Не часто Рідко Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів (8.5%) (G3/4 0.7%) Пневмонія (1.6%) (G3/4 1.0%) Кандидоз порожнини рота Герпес слизової оболонки порожнини рота Інфекція верхніх дихальних шляхів Назофарингіт Сепсис (0.5%) (G3/4 0.4%) а Нейтропенічний сепсис (0.2%) (G3/4 0.1%) Септичний шок (0.2%) (G3/4 0.2%) а З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (53.6%) (G3/4 46.0%) Лейкопенія (27.9%) (G3/4 17.0%) Анемія (21.8%) (G3/4 3.0%) Лімфопенія (5.7%) (G3/4 2.1%) Фебрильна нейтропенія (4.5%) (G3/4 4.4%) а Тромбоцитопенія (4.2%) (G3/4 0.7%) *Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові b З боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту (22.5%) (G3/4 0.7%). Гіпокаліємія (6.8%) (G3/4 2.0%) Гіпомагніємія (2.8%) (G3/4 0.3%) Зневоднення (2.8%) (G3/4 0.5%) d Гіперглікемія Гіпофосфатемія Порушення психіки Безсоння Депресія З боку нервової системи Периферична невропатія з (35.9%) (G3/4 7.3%) Головний біль (17.5%) (G3/4 0.7%) Дисгевзія Запаморочення (9.0%) (G3/4 0.4%) d Гіпестезія Летаргія Нейротоксичність З боку органу зору Підвищення сльозовиділення (5.8%) (G3/4 0.1%) d Кон'юнктивіт З боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертиго Дзвін у вухах З боку серця Тахікардія З боку судин "Припливи" Тромбоемболія легеневої артерії (1.3%) (G3/4 1.1%) a Тромбоз глибоких вен З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Диспное (15.2%) (G3/4 3.5%) а Кашель (15.0%) (G3/4 0.5%) d Орофарингеальний біль Носова кровотеча Ринорея Інтерстиціальні захворювання легень (0.2%) (G3/4 0.1%) З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (35.7%) (G3/4 1.1%) d Запор (22.3%) (G3/4 0.7%) d Діарея (18.7%) (G3/4 0.8%) Блювота (18.1%) (G3/4 1.0%) Біль у животі Стоматит (11.1%) (G3/4 1.0%) d Сухість ротової порожнини Диспепсія (6.5%) (G3/4 0.3%) d Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба Здуття живота Виразка слизової оболонки ротової порожнини Панкреатит (0.1%) З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності АСТ (7.7%) (G3/4 1.4%) d Підвищення активності АЛТ (7.6%) (G3/4 1.9%) d Підвищення активності ГГТ (1.7%) (G3/4 0.9%) d Гіпербілірубінемія (1.4%) (G3/4 0.4%) Гепатотоксичність (0.8%) (G3/4 0.6%) З боку шкіри та підшкірних тканин Алопеція Висипання (4,9%) (G3/4 0.1%) Свербіж (3.9%) (G3/4 0.1%) d Ураження нігтів Нічна пітливість Сухість шкіри Еритема Гіпергідроз Ладонно-підошовна еритродизестезія (1.0%) (G3/4 0.1%) d Ангіоневротичний набряк (0.1%) **Синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз b З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія та міалгія (20.4%) (G3/4 1.0%) Біль у спині (12.8%) (G3/4 1.5%) Біль у кінцівках (10.0%) (G3/4 0.7%) d Біль у кістках (6.7%) (G3/4 1.2%) М'язовий спазм (5.3%) (G3/4 0.1%) d М'язово-скелетний біль та біль у грудях М'язова слабкість З боку нирок та сечовивідних шляхів Дизурія Гематурія Протеїнурія Ниркова недостатність Загальні розлади та порушення у місці введення Втома/астенія (53.2%) (G3/4 7.7%) Гарячка (21.8%) (G3/4 0.7%) Запалення слизових оболонок (6.4%) (G3/4 0.9%) d Периферичний набряк Біль Озноб Біль у грудях Грипоподібний синдром Лабораторні та інструментальні дані Зниження маси тіла (11.4%) (G3/4 0.4%) d a Включаючи 1 або 2 випадки 5-го ступеня. b Спонтанні повідомлення. c Включаючи терміни: периферична невропатія, периферична моторна невропатія, поліневропатія, парестезія, периферична сенсорна невропатія, периферична сенсомоторна невропатія та демієлінізуюча поліневропатія. d Тільки ступінь 3 * Рідко. ** Частота невідома. Загалом препарат Халавен® має схожий профіль безпеки при застосуванні при раку молочної залози та при саркомах м'яких тканин. Додаткова інформація щодо деяких побічних ефектів Нейтропенія Нейтропенія, що спостерігалася, була оборотною і некумулятивною. Середній час до очікуваного мінімуму числа нейтрофілів (надира) становило 13 днів, а середній час до відновлення після тяжкої нейтропенії (АЧН) У дослідженні EMBRACE зниження кількості нейтрофілів до значень При саркомах м'яких тканин нейтропенія спостерігалася рідше (37,4% випадків), ніж при раку молочної залози (57,9% випадків). Усього нейтропенія разом із патологічно зміненими нейтрофілами зустрічалася з частотою 76% та 84.3% відповідно. Медіана тривалості терапії склала 12 тижнів для пацієнтів з саркомами м'яких тканин та 15.9 тижнів для пацієнтів з раком молочної залози. Повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії, нейтропенічного сепсису, сепсису та септичного шоку з летальним результатом. Серед 1963 пацієнтів з саркомами м'яких тканин та раком молочної залози, які отримували ерибулін у рекомендованих дозах у ході клінічних досліджень спостерігалося по 1 летальному випадку нейтропенічного сепсису (0.1%) та фебрильної нейтропенії (0.1%), а також 3% летальних випадків. та 1 випадок септичного шоку (0.1%). При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог. У двох клінічних дослідженнях фази III (Дослідження 305 та 301) Г-КФС отримували 18% та 13% пацієнтів відповідно. У дослідженні фази III у пацієнтів з саркомами м'яких тканин ГКСФ отримували 26% пацієнтів. Нейтропенія призводила до припинення участі у дослідженні менше 1% пацієнтів, які отримують ерибулін. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові Повідомлялося про випадки розвитку дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, зазвичай асоційованого з нейтропенією та/або сепсисом. Периферична невропатія Серед 1559 пацієнтів з раком молочної залози найчастішим побічним явищем, що призводить до скасування терапії ерибуліном, була периферична невропатія (3.4%). Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 12.6 тижнів (після 4 циклів). У 2 із 404 пацієнтів із саркомами м'яких тканин периферична невропатія призвела до скасування терапії ерибуліном. Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 18.4 тижнів. Розвиток периферичної невропатії ступеня 3 та 4 виникало у 7.4% пацієнтів із раком молочної залози та у 3.5% пацієнтів із саркомами м'яких тканин. У клінічних дослідженнях було показано, що у пацієнтів з невропатією, що була до початку терапії препаратом Халавен®, не було більшого ризику розвитку нових або погіршення наявних її симптомів, на відміну від пацієнтів, які не мали периферичної невропатії до початку терапії препаратом Халавен®. У пацієнтів з раком молочної залози з попередньою периферичною нейропатією 1 або 2 ступеня частота виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня при лікуванні препаратом Халавен становила 14%. Гепатотоксичність У деяких пацієнтів спостерігалося збільшення активності печінкових ферментів на початку лікування ерибуліном (найчастіше в 1-2 циклах). Хоча це відбувалося, швидше за все, через адаптацію печінки до лікування ерибуліном, про гепатотоксичність також повідомлялося. Додаткова інформація з безпеки в спеціальних групах пацієнтів Пацієнти похилого віку Серед 1559 пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ерибулін у рекомендованих дозах 283 (18.2%) були старші 65 років. У дослідженні за участю 404 пацієнтів з саркомами 90 пацієнтів (22.3%), які отримували ерибулін, були старші 65 років. Профіль безпеки ерибуліна у літніх пацієнтів (старше 65 років) аналогічний профілю безпеки препарату у молодшої популяції за винятком стомлюваності та астенії, які посилювалися з віком. Спеціальних рекомендацій щодо зниження дози у літніх пацієнтів немає. Пацієнти з печінковою недостатністю При активності АЛТ або АСТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі, у пацієнта підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії. При значеннях білірубіну, що перевищують верхню межу норми більш ніж у півтора рази, також підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії, хоча дані, що підтверджують цю залежність, обмежені. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час постреєстраційного застосування лікарського засобу. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику лікарського засобу. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарська несумісність Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами. Розчин для ін'єкцій Халавен не слід розводити в 5% розчині декстрози для інфузій. Ерибулін переважно (до 70%) екскретується із жовчю. Транспортний білок, який відповідає за цей процес, не виявлено. Ерибулін не є субстратом білка резистентності раку молочної залози (BCRP), білків-переносників органічних аніонів (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), білків множинної лікарської резистентності (MRP2, MRP4) та транспортного білка жовчних. Лікарська взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 не очікується. Клінічно значимих відмінностей в експозиції ерибуліна (AUC та Cmax) при його застосуванні спільно з кетоконазолом (інгібітором ізоферменту СYP3А4 та Р-глікопротеїну) та рифампіцином (індуктором ізоферменту CYP3A4) не спостерігалося. Вплив ерибуліна на фармакокінетику інших лікарських засобів Згідно досліджень in vitro, ерибулін може бути слабким інгібітором ізоферменту СYP3А4. Дані in vivo недоступні. При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що володіють вузьким терапевтичним діапазоном і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, ерготамін, фентаніл, пімозід, хінідин, сиролімус, такролімус) слід виявляти обережність та естезію. Ерибулін не має інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 у терапевтичному діапазоні концентрацій. У клінічно значущих концентраціях ерибулін не надавав інгібуючої дії на транспортну активність BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 та OATP1B3.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять внутрішньовенно. Лікування препаратом Халавен слід проводити тільки під контролем лікаря, який має відповідний досвід застосування цитотоксичних лікарських препаратів. Протиблювотні засоби та глюкокортикостероїди рекомендуються у разі виникнення у пацієнта нудоти та блювання. Рекомендована доза препарату Халавен становить 1.4 мг/м2. Дана доза вводиться внутрішньовенно протягом 2-5 хв у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Відстрочення введення чергової дози під час терапії Введення препарату Халавен у 1-й або 8-й день циклу терапії необхідно відкласти за наявності будь-якого з наступних станів: абсолютне число нейтрофілів (АЧН) менше 1×109/л; кількість тромбоцитів понад 75×109/л; негематологічна токсичність 3 або 4 ступені. Введення препарату Халавен на 8-й день циклу може бути відкладено максимум на 1 тиждень. Якщо до 15 дня токсичні прояви не вирішилися або їхня виразність не зменшилася до 2 ступеня та менше, введення чергової дози препарату слід пропустити. У разі вирішення або зниження вираженості токсичних проявів до 2 ступеня або нижче до 15 дня препарат Халавен® повинен вводитися у зниженій дозі, при цьому проведення наступного циклу лікування має бути розпочато не раніше ніж через 2 тижні. Зниження дози під час лікування Рекомендації щодо розрахунку дози при відновленні терапії наведені в Таблиці 1. Таблиця 1. Небажані реакції після попереднього введення препарату Халавен ® Рекомендована доза Гематологічні: Нейтропенія <0.5× 109 /л, тривалістю більше 7 днів 1.1 мг/ м2 Нейтропенія <1× 109 /л, ускладнена лихоманкою або інфекцією Тромбоцитопенія <25×10 9 /л Тромбоцитопенія <50×10 9 /л, ускладнена кровотечею або потребує переливання крові/тромбоцитарної маси Негематологічні: Будь-які небажані реакції 3 або 4 ступеня у попередньому циклі 1.1 мг/ м2 Рецидив будь-якої з вищезгаданих гематологічних або негематологічних небажаних реакцій Незважаючи на зниження дози до 1.1 мг/ м2 0.7 мг/ м2 Незважаючи на зниження дози до 0.7 мг/ м2 Припинення терапії препаратом Халавен® Після зниження дози ерибуліна її зворотне підвищення у наступних циклах не рекомендується. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Порушення функції печінки, пов'язане з утворенням метастазів Рекомендована доза препарату Халавен для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А по Чайлд-П'ю) становить 1.1 мг/м2 внутрішньовенно протягом 2-5 хв в 1-й та 8-й дні 21-денного лікувального циклу. Рекомендована доза препарату Халавен® для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) становить 0.7 мг/м внутрішньовенно протягом 2-5 хв у 1-му та 8-му дні 21-денного циклу терапії. Застосування препарату Халавен® у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) не вивчалося, але очікується, що може знадобитися значне зниження дози препарату Халавен®. Порушення функції печінки, пов'язане з цирозом Застосування препарату цієї групи пацієнтів не вивчалося. Наведені вище дози можуть застосовуватися для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості за умови ретельного моніторингу, т.к. може знадобитися подальше зниження дози. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У деяких пацієнтів з нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня тяжкості (КК менше 50 мл/хв) може спостерігатися збільшення експозиції ерибуліна і, як наслідок, може знадобитися зниження початкової дози. Для всіх пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендуються додаткові запобіжні заходи та моніторинг побічних явищ. Застосування у дітей Застосування препарату у дітей та підлітків за показанням рак молочної залози не передбачено. Безпека та ефективність препарату Халавен® у пацієнтів молодше 18 років з саркомами м'яких тканин досі не оцінювалася. Застосування в осіб похилого віку Спеціальних рекомендацій для осіб похилого віку щодо зміни дози не передбачено. Препарат Халавен розводять в асептичних умовах не більше ніж у 100 мл 0.9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, а також розводити у 5% розчині декстрози. Перед введенням слід забезпечити хороший доступ до периферичних вен або центральної вені. Халавен® не має дратівливої ​​або некротизуючої дії в місці введення. У разі екстравазації лікування має бути симптоматичним.ПередозуванняВ одному з випадків передозування пацієнту помилково було введено 8.6 мг препарату Халавен (приблизно в 4 рази вище запланованої дози), внаслідок чого розвинулась реакція гіперчутливості 3 ступеня на 3-й день та нейтропенія 3 ступеня – на 7-й. Обидві небажані реакції вирішилися за допомогою підтримуючої терапії. Лікування: антидот при передозуванні препаратом Халавен невідомий. У разі передозування рекомендується постійне спостереження за пацієнтом та використання симптоматичної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиГематологічні Мієлосупресія є дозозалежною і насамперед виявляється у вигляді нейтропенії (див. розділ "Побічна дія"). У кожного пацієнта перед введенням будь-якої дози препарату Халавен слід провести клінічний аналіз крові. Лікування препаратом Халавен можна починати тільки при АЧН вище 1.5×109/л і числі тромбоцитів вище 100×109/л. Менш ніж у 5% пацієнтів, які отримують Халавен, спостерігалася фебрильна нейтропенія. При розвитку у пацієнта фебрильної нейтропенії, а також при тяжкій нейтропенії або тромбоцитопенії слід скоригувати лікування відповідно до рекомендацій, наведених у розділі "Режим дозування". При активності АЛТ або АСТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі, у пацієнта підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії. При значеннях білірубіну, що перевищують верхню межу норми більш ніж у півтора рази, також підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії, хоча дані, що підтверджують цю залежність, обмежені. Повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії, нейтропенічного сепсису, сепсису та септичного шоку з летальним результатом. При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог. Периферична невропатія Слід проводити постійне спостереження за можливими ознаками периферичної моторної або сенсорної невропатії у пацієнтів. Розвиток тяжкої периферичної невропатії потребує затримки введення або зменшення дози. Пацієнти з попередньою периферичною нейропатією більш ніж 2 ступеня тяжкості не включалися до клінічних досліджень. Тим не менш, у пацієнтів з попередньою невропатією 1 або 2 ступеня тяжкості не спостерігався більший ризик розвитку нових або погіршення наявних її симптомів у порівнянні з пацієнтами, включеними в дослідження без даного стану. Подовження інтервалу QT У неконтрольованому відкритому дослідженні ЕКГ на 26 пацієнтах, подовження інтервалу QT відзначалося на 8-й день, незалежно від концентрації ерибуліна та при нормальних значеннях інтервалу в 1-й день. На фоні лікування препаратом Халавен® моніторинг ЕКГ рекомендується проводити у пацієнтів із серцевою недостатністю та брадіаритміями, а також при одночасному прийомі лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних ІА та ІІІ класів). До початку лікування препаратом Халавен® рекомендується усунути електролітний дисбаланс (наприклад, гіпокаліємію, гіпомагніємію), а на фоні лікування моніторувати вміст цих електролітів у крові. Не рекомендується призначати препарат Халавен пацієнтам, які мають синдром вродженого подовження інтервалу QT. Використання у комбінаціях Встановлено, що застосування ерибуліна в комбінації з анти-HER2 терапією та капецитабіном є безпечним. Допоміжні речовини Халавен містить невелику кількість етанолу (менше 100 мг на дозу). Спеціальні запобіжні заходи при утилізації та використанні Підготовка та введення препарату може здійснюватися виключно особами, які мають відповідний досвід роботи з цитостатиками. Халавен® є цитотоксичним протипухлинним препаратом і при роботі з ним, як і з іншими токсичними речовинами, слід проявляти обережність. Рекомендується використовувати рукавички, захисні окуляри та захисний одяг. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру необхідно відразу ж ретельно промити цю ділянку шкіри водою з милом. При контакті препарату зі слизовими оболонками місце контакту необхідно ретельно промити водою. При вагітності не слід працювати з препаратом Халавен. Зберігання розкритої упаковки З мікробіологічної точки зору Халавен слід використовувати негайно після розтину. Якщо препарат не застосовується відразу після розкриття упаковки, за терміни та умови його зберігання відповідає особа, яка працює з препаратом. Якщо Халавен не застосовується відразу ж після розкриття упаковки у вигляді нерозведеного розчину, максимальний термін зберігання при 25°С на розсіяному світлі становить 4 год, а в холодильнику (2-8°С) – 24 год. Розведений розчин препарату Халавен® (в концентраціях від 0.02 мг/мл до 0.2 мг/мл у 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій) може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, за винятком тих ситуацій, коли розведення вихідного розчину здійснювалося у стандартизованих контрольованих асептичних умовах. Невикористані залишки препарату і використані матеріали слід утилізувати згідно з діючими в РФ вимогами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При прийомі препарату Халавен можуть спостерігатися такі побічні ефекти, як втома або запаморочення, які можуть мати слабкий або помірний вплив на можливість керувати автомобілем або працювати з механізмами. Пацієнтів слід інформувати про те, що з появою втоми або запаморочення їм не можна керувати автомобілем або працювати з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена ​​алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої ​​обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена ​​алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої ​​обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена ​​алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої ​​обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл/1 фл. Активна речовина: пембролізумаб 25мг/100мг. Допоміжні речовини: L-гістидин – 1.2 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 6.8 мг, полісорбат 80 – 0.8 мг, сахароза – 280 мг, вода д/і – до 4 мл. 4 мл - флакони безбарвного скла типу I(1) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій; у вигляді прозорого або опалесцентного розчину від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПембролізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно блокує взаємодію між PD-1 та його лігандами PD-L1 та PD-L2. Пембролізумаб є імуноглобуліном ізотипу IgG4 каппа з молекулярною масою близько 149 кДа. Механізм дії PD-1 – рецептор, що є імунною контрольною точкою, який обмежує активність Т-лімфоцитів у периферичних тканинах. Пухлинні клітини можуть використовувати сигнальний шлях за участю PD-1 для пригнічення активного Т-клітинного імунологічного нагляду. Пембролізумаб є високоафінним антитілом до PD-1 рецептора, при інгібуванні якого здійснюється подвійна блокада сигнального шляху PD-1, що включає ліганди PD-L1 і PD-L2 на пухлинних або антигенпрезентуючих клітинах. В результаті інгібування зв'язування PD-1 рецептора з його лігандами пембролізумаб реактивує пухлину-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікрооточенні пухлини і, таким чином, реактивує протипухлинний імунітет. Фармакодинаміка У периферичній крові пацієнтів, які отримували пембролізумаб по 2 мг/кг кожні 3 тижні або по 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, спостерігалося збільшення відсоткового вмісту активованих (тобто HLA-DR+) CD4+ та CD8+ Т-клітин після лікування всіма дозами та схемами без підвищення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів.ФармакокінетикаФармакокінетику пембролізумабу вивчали в дослідженнях за участю 2188 пацієнтів з метастатичною або неоперабельною меланомою, недрібноклітинним раком легені (НМРЛ) або іншими видами злоякісних пухлин, які отримували препарат у дозуваннях від 1 до 10 мг/кг кожні. Фармакокінетика пембролізумабу була порівнянною за досліджуваними показаннями. Всмоктування Препарат Кітруда® вводять внутрішньовенно, тому пембролізумаб негайно і повністю стає біодоступним. Розподіл Відповідно до обмеженого позасудинного розподілу, Vdпембролізумабу у рівноважному стані незначний (приблизно 7.5 л; коефіцієнт варіації (CV): 21%). Як і інші антитіла, пембролізумаб не зв'язується із білками плазми специфічним шляхом. Метаболізм Пембролізумаб піддається катаболізму неспецифічними шляхами, метаболізм препарату не відбивається на його кліренсі. Виведення Системний кліренс пембролізумабу становить приблизно 0.2 л/добу (CV: 37%); кінцевий Т1/2 становить приблизно 26 днів (CV: 37%). Експозиція пембролізумабу, виражена як Сmах ;або AUC, збільшувалася пропорційно дозі в межах діапазону ефективних доз. При повторному введенні було показано, що кліренс пембролізумабу не залежить від часу, а системне накопичення приблизно в 2.2 рази вище за введення кожні 3 тижні. Навколорівноважні концентрації пембролізумабу досягалися на 18 тижні; медіана Cmin ;на 18 тижні становила приблизно 22.8 мкг/мл при режимі дозування 2 мг/кг кожні 3 тижні. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вплив різних кваріат на фармакокінетику пембролізумабу оцінювали в фармакокінетичному популяційному аналізі. Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на кліренс пембролізумабу: вік (від 15 до 94 років), стать, раса, легкий або помірний ступінь ниркової недостатності, легкий ступінь тяжкості печінкової недостатності, пухлинна маса. Взаємозв'язок між масою тіла та кліренсом підтверджує використання фіксованого режиму дозування або режиму дозування залежно від маси тіла для забезпечення адекватного та схожого контролю експозиції. Вплив ниркової недостатності на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з легкою (60 ≤ СКФ < 90 мл/хв/1.73 м2) або помірною (30 ≤ СКФ < 60 мл/хв/1.73 м2) порівняно з пацієнтом нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв/1.73 м2). Не виявлено клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу між пацієнтами з легкою або помірною нирковою недостатністю та з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (15 ≤ СКФ < 30 мл/хв/1.73 м2) дослідження щодо застосування пембролізумабу не проводили. Вплив порушення функції печінки на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (концентрація загального білірубіну (ОБ) від 1 до 1.5 разів вище ВГН або активність ACT вище ВГН) при порівнянні з пацієнтами з нормальною ПРО та активність ACT ≤ ВГН). Не виявлено клінічно значущих відмінностей щодо кліренсу пембролізумабу між пацієнтами з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та нормальною функцією печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірним (концентрація ОБ від 1.5 до 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) або тяжким (концентрація ОБ > 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) ступенем тяжкості дослідження із застосування пембролізумабу не проводили.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняДля лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою; як терапія 1-ї лінії у пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥50% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, за відсутності мутацій у генах епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (AL). для лікування пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥1% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, які раніше отримували терапію, що включає препарати платини. За наявності мутацій у генах EGFR або ALK пацієнти повинні отримати відповідну специфічну терапію, перш ніж їм буде призначено лікування препаратом Кітруда®.Протипоказання до застосуванняНиркова недостатність тяжкого ступеня; печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня; вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; підвищена чутливість до пембролізумабу або інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування пембролізумабу у вагітних жінок відсутні. Спеціальні дослідження з вивчення впливу пембролізумабу на репродуктивну функцію у тварин не проводилися, проте, у моделях вагітності мишей було показано, що блокада сигнальної системи PD-L1 призводить до зниження толерантності матері до плода та підвищення загрози загибелі плода. Ці результати вказують на можливий ризик (на підставі механізму дії) негативного впливу на плід, включаючи підвищення частоти викиднів або мертвонароджень, при застосуванні пембролізумабу під час вагітності. Відомо, що людський lgG4 (імуноглобулін) проникає через плацентарний бар'єр, отже пембролізумаб може проникати через плацентарний бар'єр від матері до плода. ;Жінки дітородного віку;повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пембролізумабом та протягом не менше 4 місяців після введення останньої інфузії пембролізумабу. Період грудного вигодовування Немає даних про секрецію пембролізумабу у грудне молоко. Пембролізумаб протипоказаний у період грудного вигодовування. Вплив на фертильність Клінічні дані про можливий вплив пембролізумабу на репродуктивну функцію відсутні. Незважаючи на те, що окремі дослідження токсичної дії пембролізумабу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток не проводилися, помітний вплив на репродуктивні органи самців та самок мавп у одномісячному та шестимісячному дослідженнях токсичності повторних доз виявлено не було. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату до 18 років.Побічна діяБезпека препарату Кітруда ® вивчалася у 2799 пацієнтів у контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях. Медіана тривалості лікування склала 4.2 місяці (діапазон від 1 дня до 30.4 місяців), включаючи 1153 пацієнти, які отримували лікування протягом ≥6 місяців, та 600 пацієнтів, які отримували лікування протягом ≥1 року. Прийом препарату Кітруда® був скасований у зв'язку з небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням, 5% пацієнтів. Пов'язані з лікуванням серйозні небажані явища (СНЯ), повідомлені протягом 90 днів після останнього введення препарату, відзначалися у 10% пацієнтів, які отримували Кіпру . Найчастішими СНЯ, пов'язаними з лікуванням, були пневмоніт, коліт, діарея та лихоманка. Імуноопосередковані небажані реакції (див. "Особливі вказівки") Імуноопосередковані небажані реакції представлені на підставі даних, отриманих серед 2799 пацієнтів з меланомою та НМРЛ. Профіль безпеки в цілому був схожим для пацієнтів з меланомою та НМРЛ. У таблиці 1 відповідно до ступеня тяжкості представлена ​​частота виникнення імуноопосередкованих небажаних реакцій, які відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда ® . Таблиця 1. Імуноопосередковані небажані реакції ; Кітруда ® 2 мг/кг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=2799 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості, (%) 2 ступінь тяжкості, (%) 3 ступінь тяжкості, (%) 4 ступінь тяжкості, (%) 5 ступінь тяжкості, (%) Гіпотиреоз 8.5 6.2 0.1 0 0 Гіпертиреоз 3.4 0.8 0.1 0 0 Пневмоніт 3.4 1.3 0.9 0.3 0.1 Коліт 1.7 0.4 1.1 <0.1 0 Гепатит 0.7 0.1 0.4 <0.1 0 Гіпофізит 0.6 0.2 0.3 <0.1 0 Нефрит 0.3 0.1 0.1 <0.1 0 Цукровий діабет 0.2 <0.1 0.1 0.1 0 Інші небажані явища Меланома У таблиці 2 узагальнено небажані явища, які спостерігалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда у клінічному дослідженні KEYNOTE-006. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були втома та висипання. Таблиця 2. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=555 Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні, n=256 Небажані явища Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Втома 28 0.9 28 3.1 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 24 0.2 23 1.2 Вітіліго 4 13 0 2 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 18 0.4 10 1.2 Біль у спині 12 0.9 7 0.8 Порушення з боку дихальної системи Кашель 17 0 7 0.4 Задишка 11 0.9 7 0.8 Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 16 0.5 14 0.8 Порушення з боку нервової системи Головний біль 14 0.2 14 0.8 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає висип, еритематозний висип, везикульозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип і ексфоліативний висип. 4 ; включаючи гіпопігментацію шкіри. Таблиця 3. Окремі 1 порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда (KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 45 4.2 45 3.8 Гіпертригліцеридемія 43 2.6 31 1.1 Гіпонатріємія 28 4.6 26 7 Підвищення активності АСТ 27 2.6 25 2.5 Гіперхолестеринемія 20 1.2 13 0 Гематологічні порушення Анемія 35 3.8 33 4 Лімфоспіння 33 7 25 6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: Кітруда ® ;(від 520 до 546 пацієнтів) та іпілімумаб (від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда ® ;n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда ® ;п=484 та іпілімумаб n=205. 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). У таблиці 4 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували терапію препаратом Кітруда ® у KEYNOTE-002. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були свербіж, висип, запор та діарея. Таблиця 4. Окремі 1 ; небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® (KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=357 Хіміотерапія 2 , n=171 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Лихоманка 14 0.3 9 0.6 Астенія 10 2 9 1.8 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Сверблячка 28 0 8 0 Висип 4 24 0.6 8 0 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Запор 22 0.3 20 2.3 Діарея 20 0.8 20 2.3 Біль в животі 13 1.7 8 1.2 Порушення з боку дихальної системи Кашель 18 0 16 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 14 0.6 10 1.2 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 4 ;включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип і сверблячий висип. Таблиця 5. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Хіміотерапія 2 Лабораторний показник 3 Усі ступеня тяжкості 4 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 49 6 44 6 Гіпоальбумінемія 37 1.9 33 0.6 Гіпонатріємія 37 7 24 3.8 Гіпертригліцеридемія 33 0 32 0.9 Підвищення активності лужної фосфатази 26 3.1 18 1.9 Підвищення активності ACT 24 2.2 16 0.6 Зниження концентрації бікарбонату 22 0.4 13 0 Гіпокальціємія 21 0,3 18 1.9 Підвищення активності АЛТ 21 1.8 16 0.6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 320 до 325 пацієнтів) та хіміотерапія (від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: препарат Кітруда ® n=247 і хіміотерапія n=116; зниження концентрації бікарбонату: препарат Кітруда ® ;n=263 та хіміотерапія n=123. 4 ;градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Загалом профіль безпеки був схожий між усіма дозами та між пацієнтами, які раніше отримували або не отримували лікування іпілімумабом. Недрібноклітинний рак легені У таблиці 6 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з НМРЛ (раніше лікованих), які отримували терапію препаратом Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-010. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були зниження апетиту, задишка та нудота. Небажані явища, які відзначалися у раніше нелікованих пацієнтів з НМРЛ, які отримували препарат Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-024, були переважно зіставні з небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-010. Таблиця 6. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у >10% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=682 Доцетаксел; 75 мг/м 2 ; кожні 3 тижні, n = 309 Небажане явище Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 25 1.5 23 2.6 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота 20 1.3 18 0.6 Запор 15 0.6 12 0.6 Блювота 13 0.9 10 0.6 Порушення з боку дихальної системи Задишка 23 3.7 20 2.6 Кашель 19 0.6 14 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 11 1 9 0.3 Біль у спині 11 1.5 8 0.3 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 17 0.4 8 0 Сверблячка 11 0 3 0.3 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає терміни "висип", "еритематозний висип", "макульозний висип", "макуло-папульозний висип", "папульозний висип", "зудить висип". Таблиця 7. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Доцетаксел; 75 мг/м 2 кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіпонатріємія 32 8 27 2.9 Підвищення активності лужної фосфатази 28 3 10 0.7 Підвищення активності ACT 26 1.6 12 0.7 Підвищення активності АЛТ 22 2.7 9 0.4 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 631 до 638 ​​пацієнтів) та доцетаксел (від 274 до 277 пацієнтів). 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Імуногенність У клінічних дослідженнях пацієнти отримували лікування пембролізумабом у наступних дозах: 2 мг/кг кожні 3 тижні, 200 мг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 чи 3 тижні; у 26 (2%) з 1289 пацієнтів результати тестування на антитіла до пембролізумабу були позитивними під час лікування Кітрудом . Не було жодних ознак зміни профілю фармакокінетики або профілю безпеки у зв'язку з розвитком антитіл до пембролізумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Кітруда® з іншими лікарськими препаратами не проводили. Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу за рахунок катаболізму, не слід очікувати на метаболічну лікарську взаємодію. Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресантів до початку терапії препаратом Кітруда®, враховуючи їх можливий вплив на фармакодинамічну активність та ефективність препарату Кітруда®. Тим не менш, системні кортикостероїди або інші імуносупресанти можна використовувати після початку лікування пембролізумабом для терапії імуноопосередкованих небажаних реакцій (див. "Особливі вказівки").Спосіб застосування та дозиЛікування слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованих та досвідчених лікарів онкологів. Відбір пацієнтів Недрібноклітинний рак легені Для лікування НМРЛ препаратом Кітруда® пацієнти повинні відбиратися на підставі наявності позитивної експресії PD-L1. Доза Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хв кожні 3 тижні. Рекомендована доза препарату Кітруда® становить: 200 мг для пацієнтів з НМРЛ, які раніше не отримували терапію; 2 мг/кг для пацієнтів з меланомою, а також для пацієнтів з НМРЛ, які раніше отримували терапію. Лікування препаратом Кітруда® проводять до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Спостерігалися атипові відповіді (тобто початкове короткочасне збільшення розміру пухлини або невеликі нові осередки протягом перших кількох місяців із подальшим зменшенням розміру пухлини). Рекомендується продовжити лікування клінічно стабільних пацієнтів із початковими ознаками прогресування захворювання до моменту підтвердження прогресування захворювання. Тимчасове або повне скасування лікування Рекомендації щодо тимчасової або повної відміни лікування препаратом Кітруда описані далі (див. також розділ "Особливі вказівки"). Застосування препарату Кітруда® слід тимчасово відмінити у разі виникнення наступних імунологічних небажаних реакцій, включаючи: пневмоніт - 2 (помірний) ступінь тяжкості (відповідно до класифікації Національного інституту раку США (NCI-СТСАЕ, видання 4)); коліт - 2 або 3 (помірна або важка) ступеня тяжкості; нефрит - 2 (помірний) ступінь тяжкості; ендокринопатії - 3 або 4 (важка або життєзагрозлива) ступеня тяжкості; гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (від 3 до 5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (від 1.5 до 3 разів вище ВГН). Застосування препарату Кітруда® слід відновити у пацієнтів при ослабленні небажаних реакцій до 0-1 ступеня тяжкості. Застосування препарату Кітруда® слід відмінити в наступних випадках: у разі неможливості зниження дози кортикостероїдів ≤10 мг преднізону або аналога на добу протягом 12 тижнів; якщо токсичність, пов'язана з лікуванням, не знижується до 0-1 ступеня тяжкості протягом 12 тижнів після введення останньої дози Кітруду; у разі повторного розвитку будь-якого небажаного явища тяжкого ступеня; при небажаних реакціях, включаючи: небажані реакції 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості, за винятком ендокринопатій, які покращуються до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролюються за допомогою замісної терапії; імуноопосередковані пневмоніти 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості або рецидивні 2 (помірного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані нефрити 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (>5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (>3 рази вище ВГН); у пацієнтів з метастазами в печінку, які почали лікування з помірним (2) ступенем підвищення АЛТ або ACT, якщо підвищення АЛТ або ACT ≥50% щодо вихідних значень утримується ≥1 тижні; інфузійні реакції 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості. Особливі групи пацієнтів Не повідомлялося про відмінності в безпеці або ефективності між літніми пацієнтами (≥65 років) та молодшими пацієнтами (<65 років). Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності; корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності. Ефективність та безпека препарату Кітруда® у дітей у віці до 18 років не встановлена. Дані відсутні. Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Кітруда® у пацієнтів з меланомою ока. Спосіб застосування Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин. Інструкція з приготування та введення розчину для інфузії Приготування та введення Флакон з лікарським препаратом необхідно зберігати у захищеному від світла місці. Чи не заморожувати. Чи не струшувати. Необхідно довести температуру флакона з препаратом Кітруда до кімнатної температури. Флакон з препаратом, до розведення, може бути поза холодильником (при температурі не більше 25°С) протягом 24 год. Лікарські препарати для парентерального введення перед застосуванням повинні перевірятися візуально на наявність сторонніх частинок та зміну кольору розчину. Препарат Кітруда®; являє собою прозорий або опалесцентний розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору. У разі наявності сторонніх частинок флакон із препаратом не можна використовувати. Необхідно набрати потрібний об'єм (до 4 мл, 100 мг) препарату Кітруда® і перенести в інфузійний мішок, що містить 0.9% розчин хлориду натрію або 5% розчин глюкози (декстрози), для приготування розведеного розчину з кінцевою концентрацією від 1 до 10 мл. Перемішувати розведений розчин, обережно перевертаючи інфузійний мішок. Приготовлений інфузійний розчин не заморожувати. Препарат не містить консервантів. Розведений препарат має бути використаний негайно. Якщо розведений розчин не використовується безпосередньо після приготування, його допускається зберігати при кімнатній температурі сумарно протягом 6 год. Розведений розчин допускається зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8°С, при цьому загальний час від приготування розведеного розчину до введення інфузії. не повинно перевищувати в сумі 24 год. Після вилучення з холодильника та перед використанням флакони та/або інфузійні мішки необхідно довести до кімнатної температури. Інфузійний розчин вводять внутрішньовенно протягом 30 хв через систему для внутрішньовенного введення з використанням стерильного, апірогенного, з низьким зв'язуванням білка фільтра з діаметром пор від 0.2 до 5 мкм, вбудованого або приєднується в інфузійну систему. Не слід вводити інші лікарські препарати через ту ж інфузійну систему, якою вводять препарат Кітруда®. Слід викинути будь-яку невикористану кількість препарату, що залишилася у флаконі.ПередозуванняІнформація про передозування препарату Кітруда відсутня. Максимальна доза для препарату Кітруда® не встановлена. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі до 10 мг/кг, профіль безпеки можна порівняти з таким у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг. У разі передозування необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак та симптомів небажаних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІмуноопосередковані небажані реакції У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, відзначалися імуноопосередковані небажані реакції. Більшість імуноопосередкованих небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, були оборотними та контролювалися за допомогою тимчасової відміни прийому Кітруду®, застосування кортикостероїдів та/або симптоматичної терапії. Імуноопосередковані небажані реакції, що зачіпають більше однієї системи організму, можуть розвиватися одночасно. При підозрі на імуноопосередковані небажані реакції потрібно провести ретельну оцінку з метою підтвердити етіологію та виключити інші можливі причини. Грунтуючись на тяжкості небажаної реакції, необхідно тимчасово відмінити прийом препарату Кітруда® та призначити кортикостероїди (див. нижче). З моменту поліпшення до 1 ступеня тяжкості або менше розпочати поступове зменшення дози кортикостероїдів та продовжити поступове зниження протягом щонайменше 1 місяця. Згідно з обмеженими даними, отриманими у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, у яких імуноопосередковані небажані реакції не піддавалися контролю за допомогою кортикостероїдів, може бути розглянута можливість призначення інших системних імуносупресантів. Відновлення прийому препарату Кітруда® можливе у випадку,якщо виразність небажаної реакції залишається 1 ступенем тяжкості або менше після поступового зменшення дози кортикостероїдів. При виникненні іншого епізоду небажаної реакції тяжкого ступеня необхідно повністю припинити застосування препарату Кітруда® (див. "Режим дозування" та "Побічна дія"). Імуноопосередкований пневмоніт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку пневмоніту (включаючи випадки з летальним наслідком). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт необхідно провести рентгенологічне дослідження, щоб уникнути інших причин. Терапію кортикостероїдами призначають при пневмоніті 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; при пневмоніті 2 (помірного) ступеня тяжкості і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; дозування"). Імуноопосередкований коліт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку коліту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів коліту та виключити інші причини його розвитку. Терапію кортикостероїдам і призначають при 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/сут преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда® ;при 2 (помірному) або 3 (важкому) ступені тяжкості коліту та прийом препарату Кітруда® ;повністю скасовують при коліті 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований гепатит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку гепатиту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо динаміки функціональних показників печінки (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та симптомів гепатиту та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при гепатиті 2 ступеня тяжкості (початкова доза 0.5-1 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з подальшим поступовим зменшенням дози) та при гепатиті 3 ступеня тяжкості або вище (1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; відповідно до рівня підвищення активності ферментів печінки (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований нефрит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку нефриту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо зміни функції нирок та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при розвитку небажаних явищ 2 ступеня тяжкості та вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у разі розвитку 2 (помірного) ступеня тяжкості нефриту і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; Імуноопосередковані ендокринопатії У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку гіпофізиту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів гіпофізиту (включаючи гіпопітуїтаризм та вторинну наднирникову недостатність) та виключити інші причини. У разі прояву вторинної надниркової недостатності призначають терапію кортикостероїдами або іншу замісну гормональну терапію відповідно до клінічної оцінки. Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у випадку 2 (помірного) ступеня тяжкості гіпофізиту, повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку цукрового діабету 1 типу,включаючи випадки розвитку діабетичного кетоацидозу. Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. При цукровому діабеті 1 типу призначають інсулін, а у випадках тяжкої гіперглікемії прийом препарату Кітруда® тимчасово скасовують до досягнення контролю над метаболізмом. У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про порушення щитовидної залози, вони можуть розвинутися в будь-який момент часу протягом лікування. Виходячи з цього, потрібне спостереження за пацієнтами щодо зміни функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та клінічних ознак та симптомів порушень функції щитовидної залози. Лікування гіпотиреозу може здійснюватися за допомогою замісної терапії без переривання лікування та без застосування кортикостероїдів. При гіпертиреозі можливе симптоматичне лікування. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозному) ступені тяжкості гіпертиреозу (див. "Режим дозування").У пацієнтів з 3 (тяжким) або 4 (життєзагрозним) ступенем тяжкості ендокринопатії при поліпшенні до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролем за допомогою замісної гормонотерапії може розглядатися продовження застосування препарату Кітруда®. Інші імуноопосередковані небажані реакції Наступні додаткові клінічно значущі імуноопосередковані небажані реакції відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів (якщо не вказана інша частота), які отримували лікування препаратом Кітруда®; синдром Гійєна-Барре, панкреатит та тяжкі реакції з боку шкіри (1.4%). Про ці випадки імуноопосередкованих небажаних реакцій, деякі з яких були важкими, повідомлялося як під час клінічних досліджень, так і в післяреєстраційному періоді застосування препарату. Інфузійні реакції Тяжкі інфузійні реакції повідомлялися у 6 (0.2%) з 2799 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®; у клінічних дослідженнях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 та KEYNOTE-010. При тяжкому ступені інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та повністю припинити прийом препарату Кітруда® (див. "Режим дозування"). У пацієнтів з легким або помірним ступенем тяжкості інфузійних реакцій може розглядатися можливість продовження прийому препарату Кітруда®; під ретельним наглядом лікаря-онколога; премедикацією за допомогою жарознижувальних та антигістамінних препаратів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кітруда® може впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Повідомлялося про втому після введення пембролізумабу (див. "Побічна дія").Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: клодронат динатрію тетрагідрат 500,0 мг, що відповідає клодронату динатрію 400,0 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 28,2 мг, гліцерил дипальмітостеарат подрібнений тип I (Precirol АТО 5) 10,8 мг; кремнію діоксид 1,0 мг; оболонка капсули тіло капсули: титану діоксид (Е 171) 2,0%, желатин до 100%; кришечка капсули: титану діоксид (Е 171) 0,6666%, індигокармін - FD&C Blue 2 (Е 132) 0,08%, барвник заліза оксид жовтий (Е 172) 0,55%, желатин до 100%. Капсули, 400мг. По 10 капсул у блістері з ПВХ/алюмінієва фольга або по 100 капсул у флаконі темного скла із пластиковою кришкою. По 1, 3, 6 або 10 блістерів або 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці. По 50, 100, 200, 400, 600 блістерів або по 10, 20, 40, 60, 80 або 100 флаконів у картонній коробці з інструкціями із застосування (для стаціонарів).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №1 з непрозорою зеленою кришечкою та непрозорим білим тілом з написом чорним чорнилом “SINDRONATE®” та "400 mg". Вміст капсул білий, частково гранульований порошок.Фармакотерапевтична групаКісткова резорбція інгібітор - бісфосфонат.ФармакокінетикаВсмоктування клодронової кислоти у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) відбувається швидко і становить приблизно 2%. Максимальна концентрація в сироватці після прийому внутрішньо однієї дози препарату досягається через 30 хвилин. Завдяки вираженій спорідненості клодронової кислоти до кальцію та інших двовалентних катіонів всмоктування клодронової кислоти значно знижується при прийомі препарату з їжею або лікарськими засобами, що містять двовалентні катіони. При прийомі клодронової кислоти внутрішньо за 1 годину до їжі відносна біодоступність становить 91%, за 30 хвилин - 69% відповідно (зниження біодоступності при цьому статистично не значуще). Істотні коливання в показниках всмоктування клодронової кислоти в ШКТ також спостерігаються як серед різних пацієнтів, так і в одного і того ж пацієнта.Незважаючи на значні коливання в показниках всмоктування в одного і того ж пацієнта, кількість клодронової кислоти, що отримується в ході тривалого лікування, залишається постійною. Об'єм розподілу – 20 л. Зв'язок з білками плазми низький - близько 30%. Виведення клодронової кислоти із сироватки крові характеризується двома фазами: фазою розподілу з періодом напіввиведення близько 2 годин та фазою елімінації, що протікає дуже повільно, оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною. Клодронова кислота виводиться з організму переважно нирками. Близько 80% визначається сечі протягом декількох днів після прийому препарату. Клодронова кислота, пов'язана з кістковою тканиною, виводиться з організму повільніше. Нирковий кліренс становить приблизно 75% плазмового кліренсу. Оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною, явний зв'язок між концентраціями клодронової кислоти в плазмі крові та терапевтичним ефектом або побічними реакціями препарату відсутній. Фармакокінетичний профіль препарату не залежить від віку, метаболізму препарату або функціональних порушень, за винятком ниркової недостатності, що викликає зниження ниркового кліренсу клодронової кислоти.ФармакодинамікаКлодронова кислота належить до групи бісфосфонатів та є аналогом природного пірофосфату. Дія бісфосфонатів заснована на високій спорідненості з мінеральними компонентами кісткової тканини. Основним механізмом дії клодронової кислоти є придушення активності остеокластів та зменшення опосередкованої ними резорбції кісткової тканини. Здатність клодронової кислоти пригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була підтверджена в процесі гістологічних, кінетичних та біохімічних досліджень. Проте точні механізми цього процесу остаточно не вивчені. Клодронова кислота пригнічує активність остеокластів, зменшуючи концентрацію кальцію в сироватці крові, а також виділення кальцію та гідроксипроліну із сечею. In vitro бісфосфонати гальмують преципітацію фосфату кальцію, блокують його трансформації в гідроксіапатит, затримують агрегацію кристалів апатитів у великі кристали і уповільнюють розчинення цих кристалів. При використанні клодронової кислоти в монотерапії в дозах, достатніх для пригнічення резорбції кісткової тканини, впливу на нормальну мінералізацію кістки у людини не спостерігалося. У хворих на рак молочної залози та множинною мієломою відзначалося зниження ймовірності переломів кісток. Клодронова кислота знижує частоту розвитку метастазів у кістки при первинному раку молочної залози. У хворих на операбельний рак молочної залози для профілактики метастазів у кістці також відзначалося зниження смертності.Показання до застосуванняОстеолітичні метастази злоякісних пухлин у кістки та мієломна хвороба (множинна мієлома); профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози; гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними пухлинамиПротипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клодронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату; вагітність та період годування груддю; супутня терапія іншими бісфосфонат; дитячий вік (у зв'язку з відсутністю клінічного досвіду). З обережністю: Хронічна ниркова недостатність; недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (до складу препарату входить лактоза).Побічна діяНайчастіше, приблизно в 10% пацієнтів, спостерігаються такі побічні реакції як нудота, блювання, діарея; ці реакції проявляються зазвичай у легкій формі та виникають найчастіше при використанні препарату у високих дозах. З боку ендокринної системи: підвищення концентрації паратиреоїдного гормону у сироватці (зазвичай у поєднанні з гіпокальціємією). З боку дихальної системи: дуже рідко – у пацієнтів із бронхіальною астмою, з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти в анамнезі спостерігались порушення функції дихання, бронхоспазм. З боку системи травлення: часто - нудота, блювання та діарея зазвичай у легкій формі. З боку шкіри та шкірних придатків: рідко – шкірні реакції, що за клінічною картиною відповідають алергічним реакціям (свербіж, кропив'янка, ексфоліативний дерматит). З боку сечовидільної системи: рідко – порушення функції нирок (підвищення вмісту креатиніну у сироватці та протеїнурія), тяжка ниркова недостатність. З боку лабораторних показників: часто – безсимптомна гіпокальціємія; рідко – гіпокальціємія, що супроводжується клінічними проявами. Підвищення рівня лужної фосфатази, амінотрансфераз та лактатдегідрогенази у сироватці крові. У пацієнтів з метастазами рівень лужної фосфатази також може підвищуватися через наявність метастазів у печінці та кістках.Взаємодія з лікарськими засобамиЄ дані про зв'язок між прийомом клодронової кислоти та порушенням функції нирок при одночасному призначенні нестероїдних протизапальних засобів, найчастіше диклофенаку. Внаслідок великої ймовірності розвитку гіпокальціємії, слід дотримуватися обережності при призначенні клодронової кислоти разом з аміноглікозидами. Повідомлялося, що одночасний прийом естрамустину разом з клодроновою кислотою призводить до збільшення концентрації естрамустину в сироватці крові до 80%. Клодронова кислота утворює з двовалентними катіонами (кальцію, заліза та ін) погано розчинні комплекси, тому одночасний прийом харчових продуктів або ліків, що містять дані катіони (наприклад, антацидами або препаратами заліза), веде до значного зниження біодоступності клодронової кислоти.Спосіб застосування та дозиВсередину. Капсули по 400 мг слід ковтати, не розжовуючи. Добову дозу 1600 мг рекомендується приймати одноразово вранці натще, запиваючи склянкою води. Після прийому препарату хворий повинен протягом години утримуватися від їжі, пиття (за винятком звичайної води) та прийому інших лікарських засобів. При перевищенні добової дози 1600 мг приймають у два прийоми. Першу дозу слід прийняти, як рекомендовано вище. Другу дозу слід прийняти в проміжку між їдою, через дві години після або за годину до їжі, пиття (крім звичайної води) або прийому внутрішньо інших лікарських засобів. Клодронову кислоту не можна приймати з молоком, їжею, а також із препаратами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, оскільки всі вони порушують всмоктування клодронової кислоти. Гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними новоутвореннями При неможливості внутрішньовенного введення препарату клодронову кислоту призначається внутрішньо у початковій дозі 2400-3200 мг щоденно. При зниженні вмісту кальцію у крові до нормального рівня дозу поступово зменшують до 1600 мг. Профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози. По 1600 мг щодня внутрішньо. Остеолітичні зміни кісток, зумовлені злоякісними пухлинами без гіперкальціємії Дозування у кожному разі визначається індивідуально. Початкова доза, що рекомендується, становить 1600 мг на добу. За клінічними показаннями вона може бути збільшена максимально до 3200 мг на добу. Хворі з нирковою недостатністю Клодронову кислоту в дозах, що перевищують 1600 мг на добу, не слід приймати протягом тривалого періоду часу.ПередозуванняСимптоми: гіперкреатинінемія; порушення функції нирок. У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування. Необхідно забезпечити хворому надходження достатньої кількості рідини, а також контролювати функцію нирок та вміст кальцію у сироватці крові.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо та під час лікування слід забезпечити достатнє надходження рідини хворому, а також контролювати функцію нирок та концентрацію кальцію у сироватці крові.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: кобіметініб – 20,00 мг (у вигляді кобіметинібу геміфумарату – 22,20 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 54,72 мг; лактози моногідрат – 36,48 мг, кроскармеллозу натрію – 4,80 мг, магнію стеарат – 1,80 мг; плівкова оболонка1: полівініловий спирт – 1,92 мг, титану діоксид (Е171) – 1,20 мг, макрогол 2 – 0,97 мг, тальк – 0,71 мг. 1 Допускається використання комерційно доступної суміші для нанесення плівкової оболонки ідентичного складу (наприклад, Opadry II White 85F18422). 2 Синонім - поліетиленгліколь, PEG 3350. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 21 таблетці в блістер із дуплексу (ПВХ/ПВДХ) та фольги алюмінієвої. 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. З метою контролю першого розкриття на упаковку наноситься голографічна захисна наклейка.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого кольору; на одному боці таблетки гравіювання "СОВ".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування При прийомі кобіметинібу в дозі 60 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями відзначається помірна швидкість всмоктування з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі (Тmах) 2.4 години. Середні показники Сmах у рівноважному стані та площі під кривою "концентрація-час" (AUC0-24) становлять 273 нг/мл і 4340 нг*ч/мл відповідно. Середнє значення коефіцієнта накопичення у рівноважному стані становить приблизно 2,4. Кобіметініб має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз приблизно від 3,5 мг до 100 мг. Абсолютна біодоступність кобіметинібу у здорових осіб становить 45,9%. У здорових осіб було показано, що кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник. Ступінь всмоктування становить приблизно 88%, що вказує на високий рівень всмоктування та пресистемний метаболізм. Фармакокінетика кобіметинібу не змінюється при прийомі препарату з їжею (у тому числі і з високим вмістом жирів) у порівнянні з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат можна приймати незалежно від їди. Розподіл Зв'язування кобіметинібу з білками плазми in vitro становить 94,8%. При цьому не спостерігається переважне зв'язування з еритроцитами людини (співвідношення кров-плазма 0,93). Об'єм розподілу у здорових осіб, які отримали дозу 2 мг внутрішньовенно, становить 1050 л. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу обсяг розподілу в онкологічних хворих становить 806 л. Метаболізм Співвідношення кобіметінібу та його метаболітів було вивчено під час дослідження масового балансу у здорових осіб. У середньому 94% дози відновлюється протягом 17 днів. Кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник; при цьому не відзначається переважання жодного метаболіту. Основні шляхи метаболізму кобіметинібу – окислення за допомогою ізоферменту CYP3A та глюкуронування за допомогою ізоферменту UGT2B7. Кобіметініб є основною речовиною, що виявляється у плазмі крові. Частка окислених метаболітів у плазмі становить не більше 10% від загальної кількості циркулюючої радіоактивності, при цьому специфічних для людини метаболітів не виявлено. Частка незміненого препарату в калі та сечі становить 6,6% та 1,6% від введеної дози, відповідно, що вказує на те, що кобіметиніб переважно піддається метаболізму та у незначній кількості виводиться нирками. Виведення Після внутрішньовенного введення кобіметинібу в дозі 2 мг середній кліренс становить 10,7 л/год. Середній кліренс у онкологічних хворих після прийому кобіметинібу в дозі 60 мг становить 13,8 л/год. Середній період напіввиведення кобіметинібу становить 43,6 годин (діапазон від 23,1 до 69,6 годин). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, вихідна оцінка ECOG, а також легке та помірне порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику кобіметинібу. Статистично значущими коваріантами для кліренсу та обсягу розподілу кобіметинібу є вік та маса тіла відповідно. Однак згідно з результатами аналізу чутливості жодна з цих коваріантів не надає клінічно значущого впливу на експозицію в рівноважному стані. Підлога За даними популяційного фармакокінетичного аналізу підлога не впливає на експозицію кобіметінібу. Особи похилого віку За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не впливає на експозицію кобіметінібу. Пацієнти з порушенням функції нирок За даними доклінічних досліджень та досліджень масового балансу, кобіметініб переважно піддається метаболізму з мінімальним виведенням нирками. Спеціальні дослідження фармакокінетики кобіметинібу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) >90 мл/хв) КК не має значного впливу на експозицію кобіметинібу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на експозицію кобіметинібу. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика кобіметинібу не була вивчена у хворих з тяжким та середнім ступенем печінкової недостатності.ФармакодинамікаМеханізм дії Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / позаклітинний сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіоген. Препарат Котеллік – пероральний високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектру пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантату пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметинібу з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються під час переходу МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметініб зберігає зв'язувальну здатність та інгібуючу активність при фосфорилуванні МЕК. Кобіметініб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК, що часто спостерігається в пухлинах з мутаціями BRAF. У доклінічних дослідженнях обробка кобіметинібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилування кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК 1/2. Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилують білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, що в свою чергу індукують прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметініб протидіє промітогенної та онкогенної активності, що індукується через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК 1/2. Комбінація вемурафенібу та препарату Котеллік інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК 1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, призводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у ​​доклінічних моделях порівняно з монотерапією. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенність Дослідження канцерогенності кобіметинібу не проводилися. Мутагенність Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні наслідки. Інше Подовження інтервалу QT В умовах in vitro кобіметініб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж максимальна концентрація у плазмі крові (Сmах) при застосуванні в дозі 60 мг (Сmах незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафенібу для hERG (0,6 мкМ) у комбінації з 0,3 мкМ кобіметинібу була приблизно в 2 рази нижчою, ніж раніше визначена IC50 при монотерапії вемурафенібом. При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом не спостерігалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT. За даними доклінічних досліджень (результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності) специфічних ризиків для людини не виявлено.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у поєднанні з вемурафенібом.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до кобіметинібу та інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3A та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. Тяжкий і середній ступінь печінкової недостатності. З обережністю: Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Відсутні дані щодо застосування препарату Котеллік у вагітних жінок. Доклінічні дослідження показали, що у тварин кобіметініб призводить до загибелі ембріонів і спричиняє вади розвитку магістральних судин та черепа у плода при клінічно значущих експозиціях (приблизно в 0,9-1,4 рази, що перевищують клінічну експозицію AUC у плазмі крові людини). Контрацепція у жінок та чоловіків Необхідно використовувати два ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Котеллік та протягом як мінімум трьох місяців після припинення лікування. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється кобіметініб із грудним молоком. Не можна виключити ризик для немовлят/грудних дітей. Рішення про рекомендацію грудного вигодовування або призначення препарату Котеллік повинне прийматися залежно від необхідності лікування препаратом для матері. Фертильність Вплив кобіметинібу на фертильність у людини невідомий. Спеціальні доклінічні дослідження щодо вивчення можливого негативного впливу препарату Котеллік на фертильність не проводились. У токсикологічних дослідженнях у тварин при багаторазовому застосуванні препарату спостерігалися дегенеративні зміни в репродуктивних тканинах, у тому числі підвищення рівня апоптозу/некрозу жовтих тіл та насіннєвих бульбашок, епітеліальних клітин придатка яєчка та піхви, а також епітеліальних клітин придатка яєчка.Побічна діяКлінічні дослідження У пацієнтів з пізніми стадіями меланоми з BRAF V600 мутацією при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до появи перших небажаних явищ ≥3 ступеня становила 0.5 місяців. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Нижче представлені небажані реакції (всіх ступенів), зареєстровані при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – серозна ретинопатія (включаючи явища хоріоретинопатії та відшарування сітківки, як показник серозної ретинопатії); часто – зниження гостроти зору, розлад зору. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, часто – озноб. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – базальноклітинний рак, шкірна плоскоклітинна карцинома*, кератоакантома*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – фоточутливість (включає реакції фоточутливості, сонячні опіки, сонячний дерматит, актинічний еластоз), висипання, макуло-папульозний висип, акнеіформний дерматит, гіперкератоз*. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, кровотеча**. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – пневмоніт. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності креатинфосфокінази (КФК), підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT), підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази, підвищення активності лужної фосфатази (ЩФ), гіпоциаль концентрації креатиніну, лімфопенії, тромбоцитопенії; часто – зниження фракції викиду, підвищення концентрації білірубіну. * Див. підрозділ "Кожна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз". **Див. підрозділ "Кровотеча". Додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій Кровотеча Явлення кровотечі (всіх видів та ступенів тяжкості) частіше реєстрували при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (10% порівняно з 6%). При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом спостерігалася більш висока частота внутрішньомозкових крововиливів (1% порівняно з 0%), кровотеч із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) (3% порівняно з 1%), кровотеч із органів репродуктивної системи (2 % порівняно з 1%) та гематурії (2% порівняно з 1%). Більшість явищ відносилися до 1 або 2 ступеня та були несерйозними (9% порівняно з 5%). Явища 3-5 ступеня розвинулися у 1% та 0,4% пацієнтів відповідно. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до першої появи небажаного явища становила 2,8 місяці (діапазон від 0 до 12,7 місяців). Фоточутливість Реакції фоточутливості спостерігалися з більш високою частотою при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (41% порівняно з 31%). Більшість явищ були 1 або 2 ступеня, а явища ≥3 ступеня виникали у 3% пацієнтів при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та не спостерігалися у контрольній групі (0%). Не спостерігалося жодних закономірностей за часом до появи явищ ≥3 ступеня. При виникненні явищ фоточутливості ≥3 ступеня у пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, проводили переважно місцеву терапію у поєднанні з перериванням терапії обома препаратами. Під час проведення монотерапії кобіметинібом не спостерігалося ознак фототоксичності. Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, що отримувала монотерапію вемурафенібом, рідше реєстрували наступні небажані явища: шкірну плоскоклітинну карциному (всіх ступенів: 3% порівняно з 11%), кератоакантому (всіх 1 8%), гіперкератоз (всіх ступенів: 10% порівняно з 29%). Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії. Пацієнтам, у яких вперше виникли чи посилилися порушення зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Оклюзія вен сітківки відзначалася в одного пацієнта в кожній із груп терапії (у групі застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та в контрольній групі, яка отримувала монотерапію вемурафенібом). Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримували Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Відхилення лабораторних показників Відхилення лабораторних показників функції печінки У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Лабораторні показники функції печінки необхідно оцінювати перед початком комбінованого лікування щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Підвищення активності КФК Безсимптомне підвищення активності КФК крові частіше зустрічалося при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (всіх ступенів: 65% порівняно з 13%; 3-4 ступеня: 11% порівняно зВзаємодія з лікарськими засобамиВплив супутніх лікарських препаратів на кобіметініб Інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб метаболізується за участю ізоферменту CYP3A. У здорових осіб у присутності потужного інгібітора ізоферменту CYP3A (ітраконозолу) AUC кобіметинібу збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії буде нижчою. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A під час лікування кобіметинібом. Приклади потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються ритонавіром, кобіцистатом, тіломпревіром, лопінавіром, ітраконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, телитроміцином, позаконазолом, нефазодоном і грейпфрутовим. Якщо одночасного застосування з сильним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A слід розглянути можливість припинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітору. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Приклади помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдіном, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметинібу з помірним інгібітором ізоферменту CYP3A слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб можна застосовувати одночасно із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A без корекції дози. Індуктори ізоферменту CYP3A Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором ізоферменту CYP3A не оцінювалося в ході клінічного дослідження, проте можливе зниження експозиції кобіметинібу. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметинібу при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3A. Інгібітори Р-глікопротеїну Кобіметініб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин і верапаміл, існує можливість підвищення концентрації кобіметинібу в плазмі крові. Препарати, що знижують кислотність Одночасне застосування інгібітору протонного насоса не впливає на фармакокінетику кобіметінібу. Для визначення впливу підвищення pH шлунка кобіметініб призначали здоровим особам разом із рабепразолом (інгібітором протонного насоса). При цьому підвищення pH шлунка не впливало на всмоктування кобіметінібу. Вплив кобіметинібу на супутні лікарські препарати Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6 Клінічне дослідження лікарських взаємодій у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметинібу концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) у плазмі крові не змінювалися. Субстрати ізоферменту CYP1A2 Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1А2 in vitro, таким чином, можливе зниження експозиції субстратів даного ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарських взаємодій з оцінки клінічної значимості даного явища не проводилося. Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein – білок стійкості раку молочної залози) Кобіметініб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарських взаємодій для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значимість інгібування інтестинального BCRP може бути виключена. Інші протипухлинні препарати Вемурафеніб У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою не відзначено клінічно значущих лікарських взаємодій між препаратом Котеллік та вемурафенібом, таким чином корекція дози не рекомендується. Вплив кобіметинібу на транспортні системи лікарських препаратів У дослідженнях in vitro показано, що кобіметініб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значимість цих даних встановлено.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Котеллік повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Перед застосуванням Котелліку в комбінації з вемурафенібом повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом див. також інструкцію з медичного застосування вемурафенібу. Стандартний режим дозування Рекомендована доза Котелліку становить 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрішньо, один раз на добу. Препарат Котеллік слід приймати 28-денними циклами. Кожна доза препарату Котеллік складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), і її слід приймати один раз на добу протягом 21 дня (період лікування з 1 по 21 день) з наступною 7-денною перервою в лікуванні препаратом Котеллік (перерва в лікування з 22 по 28 день). Кожну дозу (три таблетки по 20 мг на один прийом) можна приймати незалежно від їди. Таблетки препарату Котеллік слід ковтати повністю, запиваючи водою. Тривалість лікування Лікування препаратом Котеллік слід продовжувати доти, доки зберігається користь для пацієнта або до розвитку непереносимої токсичності. Затримка прийому або пропущені дози Якщо до прийому наступної дози залишилося 12 і більше годин, слід прийняти препарат Котеллік з метою збереження схеми лікування з прийомом один раз на добу. Якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12 годин, лікування слід продовжити наступного дня згідно з призначеною схемою. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Котеллік не слід приймати додаткову дозу препарату того ж дня, а слід продовжити лікування згідно з призначеною схемою наступного дня. Зміна дози Зміна дози препарату Котеллік має ґрунтуватися на оцінці лікарем безпеки та переносимості препарату у конкретного пацієнта. Якщо пропуск дози пов'язаний з появою токсичності, пропущені дози не слід відновлювати. Після зниження дози препарату не слід знову підвищувати дозу. Зміна дози Котелліку не залежить від зміни дози вемурафенібу. Рішення про зменшення дози одного або обох препаратів має ґрунтуватися на клінічній оцінці. У таблиці 1 наведено загальні рекомендації щодо зміни дози препарату Котеллік. Таблиця 1. Загальні рекомендації щодо зниження дози препарату Котеллік. Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована доза препарату Котеллік Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Без зниження дози. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3/4 1 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 40 мг один раз на добу 2 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 20 мг один раз на добу 3 прояв Розглянути припинення лікування * Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4,0 Зміна дози у разі розвитку окремих небажаних реакцій Дисфункція лівого шлуночка Слід розглянути необхідність повного припинення лікування Котелліком, якщо симптоми з боку серця пов'язані з лікуванням даним препаратом і в тому випадку, якщо не відбулося поліпшення після тимчасового переривання лікування. Таблиця 2. Зміна дози препарату Котеллік у пацієнтів із зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) порівняно з вихідним показником. Пацієнт Показник ФВЛШ Рекомендована зміна дози препарату Котеллік Показник ФВЛШ після перерви у лікуванні Рекомендована добова доза препарату Котеллік Без симптомів ≥50% (або 40-49% та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня) Продовжити лікування у поточній дозі - - <40% (або 40-49% та зниження ≥ 10% абсолютного показника від вихідного рівня) Переривання лікування на 2 тижні зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами Не застосовується Переривання лікування на 4 тижні Без симптомів та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування Без симптомів та <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами, незалежно від ФВЛШ Повне скасування При зміні дози Котелліку лікування вемурафенібом може бути продовжено (за наявності клінічних показань). Підвищення активності креатинфосфокінази У пацієнтів з безсимптомним підвищенням активності креатинфосфокінази (КФК) немає потреби змінювати дозу препарату Котеллік або переривати його прийом. Зміна дози препарату Котеллік при застосуванні у комбінації з вемурафенібом Відхилення лабораторних показників функції печінки У разі відхилень лабораторних показників функції печінки 1 та 2 ступеня тяжкості лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід продовжити у призначеній дозі. 3 ступінь тяжкості: слід продовжити лікування препаратом Котеллік у призначеній дозі. Доза вемурафенібу може бути знижена відповідно до клінічних показань (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). 4 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід перервати. Якщо відхилення лабораторних показників функції печінки зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг, застосування вемурафенібу слід відновити відповідно до клінічних показань згідно з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення лабораторних показників функції печінки не зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів або відхилення лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості відновлюються після початкового покращення. Фоточутливість Ведення пацієнтів з фоточутливістю ≤2 ступеня тяжкості (переносимої) має включати підтримуючу терапію. У разі розвитку фоточутливості 2 ступеня (непереносимої) або ≥3 ступеня лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом необхідно перервати до зменшення тяжкості симптомів до ≤1 ступеня. Лікування може бути відновлено без зміни дози Котелліку. Дозу вемурафенібу необхідно знизити згідно з інструкцією із застосування вемурафенібу (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). Висип Висипання може виникати як на фоні лікування препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. При розвитку висипу лікування препаратом Котеллік та/або вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або можливе зниження дози одного з препаратів або обох препаратів за клінічними показаннями. Додатково, при розвитку висипки: ≤2 ступеня (переносимого) - ведення пацієнтів має включати підтримуючу терапію, лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози; 2 ступеня (непереносимого) або ≥3 ступеня: акнеіформний висип: необхідно дотримуватися загальних рекомендацій щодо зміни дози препарату Котеллік згідно з таблицею 1; лікування вемурафенібом може бути продовжено за зміни схеми терапії препаратом Котеллік (за наявності клінічних показань); неакнеіформний або макуло-папульозний висип: лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози (за клінічними показаннями); лікування вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або його доза знижена. Оклюзія вен сітківки У разі виникнення оклюзії вен сітківки терапія препаратом Котеллік має бути припинена. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози Котелліку у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти дитячого віку та підлітки Безпека та ефективність препарату Котеллік у дітей та підлітків ( Пацієнти з порушенням функції нирок За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекції дози не потрібно. Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не встановлено. Порушення функції печінки Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з порушенням функції печінки не встановлені. У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях немає випадків передозування. У разі передбачуваного передозування лікування препаратом Котеллік слід призупинити та розпочати проведення підтримуючої терапії. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Котелліком, не існує.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні Котелліку в комбінації з вемурафенібом необхідно також уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітору BRAF Дані щодо застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежені. Згідно з цими даними, ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітору BRAF не встановлено. Препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із метастазами головного мозку Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (за наявності BRAF V600 мутації) з метастазами у головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметинібу наразі невідома. Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в межах шарів сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки. Медіана часу до появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, вирішилися, або їхня тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози. Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів під час кожного візиту. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування препаратом Котеллік до полегшення тяжкості зорових симптомів. Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримують Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. Медіана часу до виникнення явищ становить 4 місяці (1-7 місяців). ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. У всіх пацієнтів, яким було відновлено лікування препаратом Котеллік у нижчій дозі, необхідно проводити вимірювання ФВЛШ по можливості через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів та 16 тижнів, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче за нижню межу норми установи або нижче 50% не вивчалися. Відхилення лабораторних показників функції печінки При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, а також при монотерапії вемурафенібом (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу), можуть спостерігатися відхилення лабораторних показників функції печінки. У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Відхилення показників функції печінки слід оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3-го ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафенібу. Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості включає переривання, зниження дози або припинення терапії як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. Діарея У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік, були відмічені випадки тяжкої діареї та діареї ≥3 ступеня тяжкості. Ведення пацієнтів з діареєю включає застосування протидіарейних засобів і підтримуючу терапію. При діареї ≥3 ступеня тяжкості, що виникла, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, слід призупинити лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом доти, доки не буде відмічено зниження тяжкості явища до ≤1 ступеня. При відновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно зменшити дозу препарату Котеллік та вемурафенібу. Непереносимість лактози Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевершує ризики. Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування препарату Котеллік із потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також при необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 1. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Котеллік на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Котеллік, були зареєстровані розлади зору. Пацієнтам у разі порушень з боку зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації лікаря.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: капецитабін – 500 мг; допоміжні речовини: лактоза – 52.0 мг, целюлоза мікрокристалічна – 24.0 мг, кроскармелоза натрію – 20.0 мг, гіпромелоза (3 мПа.с) – 15.0 мг, магнію стеарат – 9.0 мг; оболонка: Опадрай рожевий 03А14380 (гіпромелоза (6 мПа.с), тальк, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), барвник заліза оксид червоний (Е172)) 18.0 мг. По 10 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої. По 6 (таблетки 150 мг) або 12 (таблетки 500 мг) блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДвоопуклі, довгастої форми таблетки, покриті плівковою оболонкою персикового (молочно-рожевого) кольору, з гравіюванням "XELODA" на одній стороні таблетки та "500" на іншій стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо капецитабін всмоктується швидко і повністю, після чого відбувається його трансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитідин (5'-ДФЦТ) та 5'-ДФУР. Їжа зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте на величину площі під кривою "концентрація-час" (AUC) 5'-ДФУР та наступного метаболіту ФУ впливає незначно. При призначенні капецитабіну після прийому їжі в дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації в плазмі (Сmaх) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ склали відповідно: 4.47, 3.05, 19. 5.46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) дорівнював 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 і 3.34 год. AUC0-∞ склала 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 і 36.3 мкг х ч/мл, Розподіл (зв'язування з білками) Дослідження in vitro у плазмі крові людини показало, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР та ФУ зв'язок з білками (головним чином, з альбуміном) становить 54%, 10%, 62% та 10%, відповідно. Метаболізм Первинно метаболізується в печінці під впливом карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезаміназ, що знаходиться в основному в печінці та пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитотоксичного метаболіту ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази. AUC для ФП у плазмі у 6-22 рази менше, ніж після внутрішньовенного болюсного введення ФП у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними лише після перетворення на ФУ та метаболіти ФУ. Далі ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів: дигідро-5 - фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреідопропіонової кислоти (ФУПК) та α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ); цей процес відбувається під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції. Виведення Період напіввиведення з організму Дщ) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ становить 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 та 3.23 години, відповідно. Фармакокінетику капецитабіну вивчали у дозах від 502 до 3514 мг/м на добу. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ та 5'-ДФУР на 1-й та 14-й день були однакові. AUC ФУ збільшувалася до 14-го дня на 30-35% і більше не зростала (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну та його метаболітів, за винятком ФУ, мали дозозалежний характер. Після прийому капецитабіну всередину його метаболіти виводяться головним чином із сечею. Більшість (95.5%) прийнятої дози капецитабіну виводиться із сечею. Виведення з калом мінімальне (2.6%). Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, на який припадає 57% прийнятої дози. Близько 3% прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Комбінована терапія Будь-якого впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу (Сmах і AUC), а також впливу доцетакселу або паклітакселу на фармакокінетику 5'-ДФУР (основного метаболіту капецитабіну) не виявлено. Фармакокінетика в спеціальних клінічних групах Стать, наявність або відсутність метастазів у печінці до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність ACT та АЛТ не справляли статистично значущого ефекту на фармакокінетичні властивості 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ. Хворі з печінковою недостатністю, зумовленою метастатичним ураженням печінки У хворих з легким та середнім ступенем порушень функції печінки, обумовлених метастазами, клінічно значущої зміни біоактивації та фармакокінетики капецитабіну не відбувається. Дані щодо фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Хворі з порушенням функції нирок Результати фармакокінетичного дослідження показують, що за різного ступеня (від легкої до тяжкої) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату та ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР - безпосередній попередник ФУ (збільшення AUC на 35% при зниженні КК на 50%) та ФБАЛ (збільшення AUC на 114% при зниженні КК на 50%). ФБАЛ - метаболіт, який не має антипроліферативної активності; 5'-ДФУР – безпосередній попередник ФУ. Хворі похилого віку Вік не впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР та ФУ. AUC ФБАЛ збільшувалася з віком (збільшення віку хворих на 20% супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, ймовірно, зумовлене зміною функції нирок. Раса Фармакокінетика капецитабіну у пацієнтів негроїдної раси не відрізняється від такої у пацієнтів європеоїдної раси.ФармакодинамікаКапецитабін - похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, що активується в тканині пухлини і надає на неї селективну цитотоксичну дію. In vitro капецитабін не має цитотоксичного ефекту, in vivo перетворюється на фторурацил (ФУ), який піддається подальшому метаболізму. Утворення ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази, що зводить до мінімуму системний вплив ФУ на здорові тканини організму. Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у ФУ створює більш високі концентрації препарату в тканинах пухлини, ніж у здорових тканинах. Після перорального призначення капецитабіну хворим на колоректальний рак (N=8) концентрація ФУ в тканині пухлини в 3.2 рази більша за його концентрацію в прилеглих здорових тканинах (діапазон від 0.9 до 8.0). Співвідношення концентрацій ФУ в тканині пухлини та плазмі – 21.4 (діапазон від 3.9 до 59.9), співвідношення його концентрації у здорових тканинах та у плазмі – 8.9 (діапазон від 3.0 до 25.8). Активність тимідинфосфорілази у первинній колоректальній пухлині так само в 4 рази вища, ніж у прилеглих здорових тканинах. У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, колоректальний рак, шийки матки та яєчників міститься більш високий рівень тимідинфосфорілази, здатної перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) у ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах. Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують ФУ в 5-фтор-2-дезоксіурідінмонофосфат (ФдУМФ) та 5-фторурідінтрифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини за допомогою двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ та фолатний кофактор N5-10-метилентетрагідрофолат зв'язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно пов'язаного третинного комплексу. Це зв'язування пригнічує утворення тимідилат з урацилу. Тіміділат є необхідним попередником тимідинтрифосфату, який, у свою чергу, вкрай важливий для синтезу ДНК, тому недолік цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, у процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити до неї ФУТФ замість урідінтріфосфату (УТФ). Ця метаболічна "помилка" порушує процесинг РНК та синтез білка.Показання до застосуванняРак молочної залози Комбінована терапія з доцетакселом місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози при неефективності хіміотерапії, що включає препарат антрациклінового ряду; монотерапія місцеворозповсюдженого або метастатичного раку молочної залози резистентного до хіміотерапії таксанами або препаратами антрациклінового ряду або за наявності протипоказань до них. Колоректальний рак Ад'ювантна терапія раку товстої кишки ІІІ стадії після хірургічного лікування; терапія метастатичного колоректального раку Рак шлунку Терапія першої лінії поширеного раку шлунка.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до капецитабіну або до будь-яких інших компонентів препарату. Гіперчутливість до фторурацилу або за зареєстрованих випадків розвитку несподіваних або тяжких побічних реакцій на лікування похідними фторпіримідину в анамнезі. Встановлений дефіцит ДПД (дигідропіримідиндегідрогенази), як і для інших фторпіримідинів. Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину. Тяжка печінкова недостатність, лейкопенія. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Початковий вміст нейтрофілів За наявності протипоказань до одного із препаратів комбінованої терапії його не слід використовувати. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: при ішемічній хворобі серця (ІХС), анемії та стенокардії в анамнезі, нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості або печінкової недостатності, гіпо- або гіперкальціємії, захворюваннях центральної та периферичної нервової системи, цукровому діабеті та порушеннях водно-електролітного балансу6 років, одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами кумаринового ряду, спадковому дефіциті лактази, непереносимості лактози, глюкозо-галактозної мальабсорбції.Побічна діяДля опису частоти небажаних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та 1/1000 та 1/10000 та Найчастішими та/або клінічно значущими небажаними реакціями в ході терапії препаратом Кселода® були порушення з боку шлунково-кишкового тракту (особливо діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долоново-підошовний синдром, стомлюваність, сонливість, анор прояви кардіотоксичності, наростання ниркової недостатності у пацієнтів з порушеннями ниркової функції в анамнезі, тромбоз/емболія. Монотерапія препаратом Кселода® Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – герпес вірусна інфекція, назофарингіт, інфекція нижніх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, грип, гастроентерит, грибкові інфекції, інфекції, абсцес зуба. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – нейтропенія; нечасто – фебрильна нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, подовження протромбінового часу. Порушення з боку імунної системи: нечасто – підвищення чутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія; часто – дегідратація, зниження маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлад травлення, гіпертригліцеридемія. Порушення з боку психіки: нечасто – панічні атаки, пригнічений настрій, зниження лібідо. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення (крім вертиго), млявість, парестезія, дисгевзія (перекручення смаку); нечасто – афазія, розлад пам'яті, непритомність, порушення рівноваги, втрата чутливості, периферична нейропатія. Порушення з боку органу зору: часто – підвищене сльозовиділення, кон'юнктивіт; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – вертиго, біль у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – стенокардія, у тому числі нестабільна, аритмія, синусова тахікардія, серцебиття. Порушення з боку судин: часто – тромбофлебіт; нечасто - тромбоз глибоких вен, підвищення артеріального тиску, петехії, зниження артеріального тиску, "припливи", похолодання дистальних відділів кінцівок. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, ринорея; нечасто – пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит (у тому числі виразковий), біль у животі; часто - запор, біль у епігастрії, диспепсія; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, дисфагія, біль унизу живота, дискомфорт у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, кров у стільці. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – зміна функціональних тестів печінки; нечасто – жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – долонно-підошовний синдром (парестезії, набряк, гіперемія, лущення шкіри, утворення пухирів), дерматит; часто - гіперпігментація шкіри, макулярний висип, висип, алопеція, еритема, сухість шкіри; нечасто - пухирі, виразки шкіри, кропив'янка, долонна еритема, набряк обличчя, пурпура. У менш ніж 2% пацієнтів у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949) повідомлялося про тріщини шкіри, принаймні, імовірно, пов'язані з терапією препаратом Кселода®. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - опухання суглобів, біль у кістках, біль у області обличчя, скутість, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення креатиніну у плазмі крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – вагінальні кровотечі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – стомлюваність, сонливість; часто – периферичні набряки, нездужання, біль у грудях, лихоманка, слабкість, астенія; нечасто – набряки, озноб, грипоподібний синдром, тремтіння, підвищення температури тіла. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – гіпербілірубінемія. Наступні небажані реакції є проявами токсичності, відомими терапії фторпиримидинами; повідомлялося принаймні про непрямий зв'язок між розвитком таких реакцій та застосуванням препарату Кселода у менш ніж 5% пацієнтів, які брали участь у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949). Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, метеоризм, небажані реакції, пов'язані із запаленням/виразкою слизових оболонок, такі як езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкова кровотеча. Порушення з боку серцево-судинної системи: набряки нижніх кінцівок, кардіалгія, включаючи стенокардію, кардіоміопатію, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, серцева недостатність, раптова смерть, тахікардія, надшлуночкові аритмії, включаючи фібриліляцію. Порушення з боку нервової системи: порушення смаку, безсоння, сплутаність свідомості, енцефалопатія, симптоми мозочкових порушень (атаксія, дизартрія, порушення рівноваги та координації). Порушення психіки: депресія. Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні ускладнення, пов'язані з мієлосупресією, ослабленням імунітету та/або мукозитом, такі як місцеві та фатальні системні інфекції (бактеріальної, вірусної або грибкової етіології) та сепсис; порушення з боку крові та лімфатичної системи: анемія, мієлосупресія/панцитопенія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, осередкове лущення шкіри, гіперпігментація шкіри, зміни нігтів, реакції фотосенсибілізації, променевий дерматит. Порушення органу зору: подразнення очей. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: артралгія, міалгія, біль у спині. Загальні розлади та порушення у місці введення: біль у грудях (некардіальній етіології), біль у кінцівках. Застосування препарату Кселода® у комбінованій терапії Профіль безпеки не відрізнявся при призначенні за різними показаннями та при різних комбінаціях, проте небажані реакції, перелічені при монотерапії, можуть спостерігатися з більшою частотою при застосуванні препарату Кселода1 у комбінованій терапії. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися додатково до таких при монотерапії. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – кандидоз слизової оболонки ротової порожнини, оперізувальний герпес, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекція, герпес порожнини рота; порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія; часто – мієлосупресія; порушення з боку імунної системи, часто – підвищена чутливість. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження маси тіла, зниження апетиту; часто - гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія. Порушення з боку психіки: часто – розлади сну, тривога; порушення з боку нервової системи: дуже часто – парестезія, дисгевзія, головний біль, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія; часто – нейротоксичність, тремор, невралгія, гіпестезія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – сльозотеча; часто - порушення зору, сухість, біль у власних очах, нечіткість зорового сприйняття. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – дзвін у вухах, приглухуватість. Порушення з боку серця: часто – фібриляція передсердь. Порушення з боку судин: дуже часто – тромбоз/емболія, підвищення артеріального тиску (АТ), набряк нижніх кінцівок; часто – гіперемія, зниження артеріального тиску, гіпертонічний криз, “припливи”, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – дизестезія глотки, біль у горлі; часто - носова кровотеча, дисфонія, ринорея, гикавка, біль у глотці та гортані. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто - кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки в порожнині рота, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у порожнині рота, дисфагія, кровотеча з прямої кишки, біль унизу живота, дизестезія, парестезія дискомфорт у животі. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – порушення функції печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, зміна нігтів; часто - гіпергідроз, еритематозний висип, кропив'янка, нічна пітливість; порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – міалгія, артралгія, біль у кінцівках; часто – біль у щелепі, м'язові спазми, тризм, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – слабкість, млявість, підвищена чутливість до високих та низьких температур; часто – лихоманка, біль, запалення слизової оболонки, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, контузія. У клінічних дослідженнях та в постмаркетинговому періоді реєструвалися випадки печінкової недостатності та холестатичного гепатиту. Причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату Кселода® не встановлено. При терапії препаратом Кселода® у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами часто (але менш ніж у 5% пацієнтів) повідомлялося про випадки реакцій гіперчутливості (2%) та ішемії/інфаркту міокарда (3%). Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Діарея Діарея спостерігалася у 50% пацієнтів під час терапії капецитабіном. В результаті метааналізу 14 клінічних досліджень, що включали більше 4700 пацієнтів, які отримували терапію капецитабіном, були виявлені кваріати, які статистично асоціювалися зі збільшенням ризику діареї: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), подовження досліджуваного періоду терапії (у тижнях на кожні 10 років) та жіноча стать. Кваріати, що статистично асоціювалися зі зменшенням ризику розвитку діареї: збільшення кумулятивної дози капецитабіну (0.1 *кг), збільшення відносної інтенсивності дози в перші 6 тижнів терапії. Кардіотоксичність В результаті аналізу профілю безпеки семи клінічних досліджень за участю 949 пацієнтів, які отримували капецитабін як монотерапію, були виявлені такі небажані реакції (частота менше 0.1%): кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова зупинка серця та шлуночкова екстрасистолія. Енцефалопатія Енцефалопатія також асоціювалася з прийомом капецитабіну як монотерапія (частота менше 0.1%). Небажані реакції в особливих клінічних групах Пацієнти похилого віку У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів віком >60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, а також як монотерапію, було виявлено збільшення числа серйозних небажаних реакцій та небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності, пов'язаних з лікуванням, порівняно з пацієнтами. у віці 60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, також раніше вибували з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій у порівнянні з пацієнтами у віці Підлога В результаті мета-аналізу 14 клінічних досліджень за участю понад 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі ризик розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї був вищим, тоді як ризик розвитку нейтропенії, навпаки, знижувався. Пацієнти з нирковою недостатністю У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували капецитабін як монотерапію (колоректальний рак), було виявлено збільшення частоти розвитку небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36% (n=268) пацієнтів) з нормальною функцією нирок порівняно з 41% (n=257) пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54% (п=59) пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня) (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Серед пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня найчастіше відзначався факт зменшення дози капецитабіну (44%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (33%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (32%). Відзначалося також збільшення кількості пацієнтів,вибули з дослідження на ранніх стадіях (21% пацієнтів, які вибули з дослідження протягом перших двох циклів) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (5%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (8%). Зміни з боку лабораторних показників Зниження числа нейтрофілів, зниження числа гранулоцитів, зниження числа лімфоцитів, зниження числа тромбоцитів, зниження гемоглобіну, гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатазія, гіперкреатинікаль. Післяреєстраційне спостереження Під час постмаркетингового застосування препарату Кселода® виявлено такі небажані реакції: Система Орган Клас Небажана реакція Частота З боку нирок та сечовивідних шляхів Гостра ниркова недостатність як наслідок дегідратації, зокрема з легальним результатом Рідко З боку нервової системи Токсична лейкоенцефалопатія Частота невідома З боку печінки та жовчовивідних шляхів Печінкова недостатність; холестатичний гепатит Дуже рідко З боку шкіри та підшкірних тканин Шкірна форма червоного вовчаку; такі важкі шкірні реакції як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз Дуже рідко З боку органу зору Стеноз слізного канальця неуточнений; ураження рогівки, включаючи кератит Дуже рідко Точковий кератит Рідко З боку серця та судин Фібриляція шлуночків; подовження інтервалу QT; аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірет"; брадикардія; вазоспазм Рідко Взаємодія з лікарськими засобамиАнтикоагулянти кумаринового ряду У хворих, які приймали капецитабін одночасно з антикоагулянтами кумаринового ряду (варфарин і фенпрокумон), повідомлялося про порушення показників згортання та/або кровотечі через кілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в кількох випадках – протягом одного місяця після її завершення. У дослідженні лікарської взаємодії після одноразового введення варфарину у дозі 20 мг капецитабін збільшив AUC S-варфарину на 57%, а величину міжнародного нормалізованого відношення (МНО) – на 91%. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін та антикоагулянти кумаринового ряду, необхідно ретельно стежити за показниками згортання (протромбіновий час або МНО), дозу антикоагулянту слід підбирати відповідно до цих показників. Субстрати цитохрому Р4502С9 Спеціальних досліджень лікарської взаємодії капецитабіну з іншими препаратами, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводилося. Слід бути обережними при призначенні капецитабіну разом з цими препаратами. Фенітоїн При одночасному прийомі капецитабіну та фенітоїну повідомлялося про збільшення концентрації останнього у плазмі. Спеціальних досліджень міжлікарської взаємодії капецитабіну і фенітоїну не проводилося, проте передбачається, що в основі механізму взаємодії лежить пригнічення ізоферменту Р4502С9 під впливом капецитабіну (див. вище "Антикоагулянти кумаринового ряду"), У пацієнтів, які отримують одночасно фенітоїн у плазмі. Антациди При оцінці фармакокінетичних параметрів капецитабіну при одночасному прийомі з антацидами, що містять алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, відмічено невелике підвищення концентрації капецитабіну та одного з метаболітів (5'-ДФЦТ) у плазмі крові. На три основні метаболіти капецитабіну (5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ) досліджувані засоби впливу не чинили. Алопуринол Слід уникати одночасного прийому алопуринолу та капецитабіну, оскільки можливе зниження ефективності фторурацилу внаслідок взаємодії фторурацилу з алопуринолом. Інтерферон альфа Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з інтерфероном 2-альфа (3 міжнародних млн-одиниці/м2 на добу) склала 2000 мг/м2 на добу, тоді як максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу. Променева терапія Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з променевою терапією при лікуванні пацієнтів з раком прямої кишки становила 2000 мг/м2 на добу (при безперервному режимі терапії або при режимі терапії з понеділка по п'ятницю і 6-денному курсі променевої терапії). максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу (інтермітуючий режим). Кальція фолінат (Лейковорин) Кальцію фолінат не впливає на фармакокінетичні властивості капецитабіну та його метаболітів. Однак, можливе посилення токсичного ефекту капецитабіну за рахунок впливу фолінату кальцію на фармакодинаміку капецитабіну. Соривудин та його аналоги У літературних джерелах описано клінічно значущу лікарську взаємодію соривудину та ФУ, в основі якої лежить інгібуючий ефект соривудину на ДПД. Вказана взаємодія може призводити до фатального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому не слід призначати капецитабін одночасно із соривудином або його структурними аналогами типу бривудину. Слід дотримуватися щонайменше чотиритижневого інтервалу між закінченням терапії соривудином або його структурними аналогами (включаючи бривудин) та початком лікування капецитабіном. Оксаліплатин Клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або метаболітів оксаліплатину (вільної платини або загальної платини) при комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину, незалежно від присутності бевацизумабу, не зазначено. Бевацизумаб Клінічно значущого ефекту бевацизумабу на фармакокінетику капецитабіну або його метаболітів не відмічено.Спосіб застосування та дозиВсередину запиваючи водою, не пізніше ніж через 30 хв після їди. Стандартний режим дозування Монотерапія Колоректальний рак, рак товстої кишки та рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу – вранці та ввечері (загальна добова доза 2500 мг/м2) протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Комбінована терапія Рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою, у комбінації з доцетакселом у дозі 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години. Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції щодо його застосування. Колоректальний рак та рак шлунка У складі комбінованої терапії (за винятком терапії в комбінації з іринотеканом) доза препарату Кселода® становить 800-1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою або до 625 мг/м2 2 рази на добу. режимі. У складі комбінованої терапії з іринотеканом (режим XELIRI) рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Додавання бевацизумабу до комбінованої терапії не впливає на початкову дозу Кселоду. Протиблювотні засоби та премедикація для забезпечення адекватної гідратації призначаються перед введенням цисплатину та оксаліплатину згідно з інструкціями щодо застосування цисплатину та оксаліплатину при застосуванні їх у комбінації з препаратом Кселода®. У ад'ювантній терапії раку товстої кишки III стадії рекомендована тривалість терапії препаратом Кселода становить 6 місяців, тобто. 8 курсів. У комбінації з цисплатином По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою в комбінації з цисплатином (80 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год, перша інфузія призначається в перший день циклу ). Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. У комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом. Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Після бевацизумабу вводиться оксаліплатин у дозі 130 мг/м2, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год. У комбінації з епірубіцином та препаратом на основі платини По 625 мг/м2 2 рази на добу в безперервному режимі в комбінації з епірубіцином (50 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенно болюсно, починаючи з першого дня циклу) та препаратом на основі платини. Препарат на основі платини (цисплатин у дозі 60 мг/м2 або оксаліплатин у дозі 130 мг/м2) повинен бути введений у перший день циклу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, далі 1 раз на 3 тижні. У комбінації з іринотеканом ши з іринотеканом та бевацизумабом Рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з іринотеканом або з іринотеканом та бевацизумабом. Іринотекан вводиться в дозі 200 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30 хв, перша інфузія в перший день циклу. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Наведені нижче таблиці показують приклади розрахунку стандартної та зниженої дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2 або 1000 мг/м2. Таблиця 1. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2, розраховані залежно від площі поверхні тіла. Доза – по 1250 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1250 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 950 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 625 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1500 - 3 1150 800 1.27-1.38 1650 1 3 1300 800 1.39-1.52 1800 2 3 1450 950 1.53-1.66 2000 - 4 1500 1000 1.67-1.78 2150 1 4 1650 1000 1.79-1.92 2300 2 4 1800 1150 1.93-2.06 2500 - 5 1950 1300 2.07-2.18 2650 1 5 2000 1300 >2.19 2800 2 5 2150 1450 Таблиця 2. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1000 мг/м2, розраховані в залежності від площі поверхні тіла. Доза – по 1000 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1000 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 750 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 500 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1150 1 2 800 600 1.27-1.38 1300 2 2 1000 600 1.39-1.52 1450 3 2 1100 750 1.53-1.66 1600 4 2 1200 800 1.67-1.78 1750 5 2 1300 800 1.79-1.92 1800 2 3 1400 900 1.93-2.06 2000 - 4 1500 1000 2.07-2.18 2150 1 4 1600 1050 >2.19 2300 2 4 1750 1100 Корекція дози під час лікування Загальні рекомендації Токсичні явища препарату Кселода можна усунути симптоматичною терапією та/або корекцією дози препарату (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, не можна збільшувати її згодом. Якщо за оцінкою лікаря токсичний ефект препарату Кселода не носить серйозного або загрозливого життя хворого характеру, лікування може бути продовжене в початковій дозі без її зменшення або переривання терапії. При токсичності першого ступеня дозу не змінюють. При токсичності 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати. При зникненні ознак токсичності або зменшенні останнього до 1-го ступеня проведення терапії препаратом Кселода® може бути відновлено у повній дозі або скориговано згідно з рекомендаціями, зазначеними в таблиці 3. При розвитку ознак токсичності 4-го ступеня лікування слід припинити або тимчасово перервати до усунення або зменшення симптомів до 1-го ступеня, після чого застосування препарату можна відновити у дозі, що становить 50% від початкової. Пацієнт повинен негайно повідомити лікаря про небажані явища, що розвинулися в нього. Слід негайно припинити прийом препарату Кселода при виникненні токсичності важкого або середнього ступеня тяжкості. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів препарату Кселода, то ці дози не заповнюються. Гематологічна токсичність Не слід призначати терапію капецитабіном пацієнтам, які мають початковий рівень нейтрофілів. Слід перервати лікування капецитабіном, якщо в ході позапланової оцінки лабораторних показників число нейтрофілів зменшилося нижче 1.0 х 109/л, а число тромбоцитів зменшилося нижче 75 х 109/л (гематологічна токсичність третього або четвертого ступеня). У наведеній нижче таблиці наведено рекомендації щодо зміни дози препарату Кселода у разі розвитку токсичних явищ, пов'язаних з його застосуванням. Таблиця 3. Схема корекції дози препарату Кселода® Ступінь токсичності NCIC* Зміна дози під час циклу терапії Корекція дози під час наступного циклу терапії (% від початкової дози) Ступінь 1 Продовжувати у тій же дозі Продовжувати у тій же дозі Ступінь 2 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 100% Друга поява 75% 3-та поява 50% 4-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 3 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 75% Друга поява 50% 3-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 4 l-oe поява Повністю припинити терапію АБО, якщо лікар вважає, що на користь пацієнта продовжувати лікування, перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 50% Друга поява Повністю припинити терапію Не застосовується *Відповідно до загальних критеріїв токсичності Групи з проведення клінічних досліджень Національного онкологічного інституту Канади (NCIC CTG, версія 1) або загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Програми з оцінки протипухлинної терапії Національного онкологічного інституту США (СТСАЕ, версія 3). Критерії токсичності долонно-підошовного синдрому та гіпербілірубінемії докладно описані у розділі "Особливі вказівки". Загальні рекомендації при комбінованій терапії У разі виникнення явищ токсичності при проведенні комбінованої терапії слід дотримуватись рекомендацій щодо корекції дози препарату Кселода®, зазначених вище в таблиці 3, та відповідних рекомендацій в інструкціях щодо застосування інших препаратів. На початку циклу терапії, якщо очікується відстрочка з прийомом препарату Кселода або іншого препарату, слід відкласти прийом всіх препаратів доти, доки не будуть досягнуті умови для відновлення терапії всіма препаратами. Якщо під час проведення циклу комбінованої терапії явища токсичності, на думку лікаря, не пов'язані із застосуванням препарату Кселода®, терапію препаратом Кселода® слід продовжити, а дозу іншого препарату коригувати відповідно до рекомендацій інструкції щодо його застосування. Якщо інший препарат доводиться відмінити, лікування препаратом Кселода® можна продовжити, задовольняючи вимоги щодо відновлення терапії препаратом Кселода®. Ці рекомендації застосовуються до всіх показань та всіх спеціальних груп пацієнтів. Корекція дози в окремих випадках Порушення функції печінки у хворих з метастазами у печінку Не потрібна зміна початкової дози у хворих з метастазами у печінку та порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Однак цих хворих слід ретельно спостерігати. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалось. Порушення функції нирок Рекомендується зменшення початкової дози до 75% від 1250 мг/м2 у хворих з початковою нирковою недостатністю середнього ступеня (КК 30-50 мл/хв, за формулою Cockroft-Gault), не потрібна корекція дози при початковій дозі 1000 мг/м2. У хворих з легким ступенем ниркової недостатності (КК 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. У разі виникнення у пацієнта небажаного явища 2-го, 3-го або 4-го ступеня тяжкості, необхідний його ретельний моніторинг і негайна перерва терапії з метою подальшої корекції дози препарату відповідно до рекомендацій, зазначених у таблиці 3. Якщо розрахований кліренскреати знизився під час проведення терапії до рівня менше 30 мл/хв, терапію препаратом Кселода слід припинити. Рекомендації щодо корекції дози препарату при нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості відносяться як до монотерапії, так і до комбінованої терапії. Розрахунок дози вказаний у таблицях 1 та 2. Діти Безпека та ефективність препарату Кселода® у дітей не встановлені. Пацієнти похилого та старечого віку Корекція початкової дози при монотерапії препаратом Кселода не потрібна. Однак важкі небажані явища 3-го і 4-го ступеня, пов'язані з терапією, що проводилася, розвивалися у пацієнтів старше 80 років частіше, ніж у молодших. При використанні препарату Кселода® у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у літніх пацієнтів (віком >65 років) небажані реакції 3-го та 4-го ступеня тяжкості, а також небажані реакції, що вимагали відміни терапії, відзначалися частіше, ніж у молодших. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих похилого віку. При лікуванні в комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком 60 років і старших відзначалося збільшення частоти небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня та серйозних небажаних явищ, пов'язаних з терапією. Для хворих віком 60 років і старше, які отримуватимуть комбінацію препарату Кселода з доцетакселом, рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 75% (950 мг/м2 2 рази на добу). Розрахунок дози наведено у таблиці 1. У разі відсутності проявів токсичності доза може бути збільшена до 1250 мг/м2 двічі на день. При лікуванні у комбінації з іринотеканом у пацієнтів віком 65 років та старших рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 800 мг/м2 2 рази на добу.ПередозуванняСимптоми гострого передозування включають нудоту, блювання, діарею, запалення слизової оболонки (мукозит), подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення функції кісткового мозку. Лікування передозування має включати стандартний комплекс терапевтичних та підтримуючих заходів, спрямованих на корекцію клінічних симптомів та запобігання можливим ускладненням.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПобічними реакціями, що обмежують дозу препарату, є діарея, біль у животі, нудота, стоматит та долоново-підошовний синдром. Необхідно ретельний медичний контроль за проявами токсичності у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Кселода®. Більшість небажаних явищ оборотні і не вимагають повного відміни препарату, хоча може виникнути потреба в корекції дози або тимчасової відміни препарату. Діарея: лікування препаратом Кселода може викликати діарею, іноді важку. Хворих із важкою діареєю слід ретельно спостерігати, а при розвитку дегідратації необхідно проводити регідратацію та відшкодування втрати електролітів. Стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід) слід призначати якомога раніше за медичними показаннями. Згідно з критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) діарея 2 ступеня визначається як почастішання випорожнень до 4-6 разів на добу або стілець у нічний час; діарея 3 ступеня - як почастішання випорожнення до 7-9 разів на добу або нетримання та синдром мальабсорбції; діарея 4 ступеня - як почастішання випорожнення до 10 і більше разів на добу, поява видимої крові в стільці або необхідність парентеральної підтримуючої терапії. При необхідності слід зменшити дозу Кселоду. Дегідратація: дегідратацію слід попереджати або усувати на самому початку виникнення. Дегідратація може швидко розвинутися у хворих на анорексію, астенію, нудоту, блювоту або діарею. Дегідратація може стати причиною розвитку гострої ниркової недостатності, в окремих випадках з летальним кінцем, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок на момент початку терапії або у випадку, якщо пацієнт приймає капецитабін одночасно з препаратами, що мають нефротоксичну дію. При розвитку дегідратації 2 ступеня або вище лікування препаратом Кселода® слід негайно перервати та провести регідратацію. Лікування не можна відновлювати до завершення регідратації і усунення або корекції факторів, що викликали її. Дозу препарату слід модифікувати відповідно до рекомендацій для небажаних явищ, що призвели до дегідратації. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при використанні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, зупинку серця, серцеву недостатність та зміни на ЕКГ. Ці небажані явища більш характерні для хворих, що страждають на ІХС в анамнезі. Необхідно бути обережними у пацієнтів з аритмією та стенокардією в анамнезі. У ході терапії капецитабіном відзначався розвиток гіпо-або гіперкальціємії. Необхідно бути обережними у пацієнтів з раніше діагностованою гіпо- або гіперкальціємією. Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів із захворюваннями центральної та периферичної нервової системи (наприклад, за наявності метастазів у головному мозку та нейропатії), а також у пацієнтів з цукровим діабетом та порушеннями водноелектролітного балансу, оскільки в ході лікування капецитабіном можливе загострення даних захворювань. У поодиноких випадках несподівані важкі явища токсичності (наприклад, стоматит, діарея, нейтропенія та нейротоксичність), асоційовані з ФУ, зумовлені недостатньою активністю дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Таким чином, не можна виключити зв'язок між зниженою активністю ДПД та більш вираженою, потенційно летальною токсичністю ФУ. Слід спостерігати пацієнтів щодо виникнення офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або патологія рогівки, особливо у разі наявності порушень з боку органу зору в анамнезі. У разі розвитку ускладнень органу зору необхідно призначити відповідне лікування. Препарат Кселода може викликати розвиток таких серйозних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При розвитку тяжких шкірних реакцій на фоні застосування препарату Кселода прийом препарату слід припинити і не відновлювати. Проявом шкірної токсичності препарату Кселода є розвиток долоново-підошовного синдрому (синоніми - долонно-підошовна еритродизестезія або акральна еритема, спричинена хіміотерапією). Медіана часу до розвитку проявів токсичності у пацієнтів, які отримують монотерапію препаратом Кселода®, становить 79 днів (в діапазоні від 11 до 360 днів), а ступінь тяжкості варіює від 1 до 3 ступеня. Долонно-підошовний синдром 1-го ступеня не порушує повсякденної активності хворого і проявляється онімінням, дизестезіями/парестезіями, поколюванням або почервонінням долонь та/або підошв, дискомфортом. Ладонно-підошовний синдром 2-го ступеня характеризується хворобливим почервонінням і набряками кистей та/або стоп, причому викликаний цими симптомами дискомфорт порушує повсякденну активність пацієнта.Долоново-підошовний синдром 3-го ступеня визначається як волога десквамація, виразка, утворення пухирів та різкі болі в кистях та/або стопах, а також сильний дискомфорт, що унеможливлює для пацієнта будь-які види повсякденної діяльності. При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені. Вітамін В6 (піридоксин) не рекомендується застосовувати для симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому при призначенні препарату Кселода у комбінації з цисплатином, оскільки він може знижувати ефективність цисплатину. Є дані щодо ефективності декспантенолу у профілактиці розвитку долонно-підошовного синдрому при терапії препаратом Кселода®. Препарат Кселода може викликати гіпербілірубінемію. Якщо у зв'язку з лікуванням препаратом Кселода відзначається гіпербілірубінемія >3.0хВГН (верхня межа норми) або підвищення активності печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5хВГН, лікування слід перервати. Проведення терапії можна відновити при зниженні концентрації білірубіну та активності "печінкових" амінотрансфераз нижчезазначених меж. У хворих, які одночасно приймають препарат Кселода і пероральні антикоагулянти - похідні кумарину, слід контролювати показники згортання (протромбіновий час або МНО) і відповідно добирати дозу антикоагулянту. Застосування препарату у пацієнтів похилого та старечого віку Частота токсичних явищ з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з колоректальним раком у віці 60-79 років, які отримували монотерапію препаратом Кселода, не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих. У пацієнтів 80 років і старше оборотні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту 3-го та 4-го ступеня, такі як діарея, нудота та блювання, розвивалися частіше. У пацієнтів >65 років, які отримували комбіновану терапію капецитабіном та іншими протипухлинними препаратами, відзначалося збільшення частоти небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня тяжкості та небажаних явищ, які призводили до припинення терапії порівняно з пацієнтами молодше 65 років. При аналізі даних безпеки у пацієнтів >60 років, які отримували комбіновану терапію препаратом Кселода® та доцетакселом, відмічено збільшення частоти пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня тяжкості, серйозних небажаних явищ та ранньої відміни терапії через небажані явища. порівняно з такими у пацієнтів, молодших 60 років. Ниркова недостатність Слід бути обережними при призначенні препарату Кселода® пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Як і при лікуванні фторурацилом, частота розвитку пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го і 4-го ступеня тяжкості була вищою у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв). Печінкова недостатність Пацієнти з печінковою недостатністю під час терапії препаратом Кселода повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Вплив порушення функції печінки, не обумовленої метастатичним ураженням печінки або тяжкою печінковою недостатністю, на розподіл препарату Кселода невідомий. Під час терапії препаратом Кселода® та як мінімум протягом 3-х місяців після її закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Якщо вагітність настала у період проведення терапії, пацієнтка має бути поінформована про потенційну загрозу для плода. Поводження з невикористаним препаратом і препаратом з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського препарату разом із відходами у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кселода® має невеликий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як запаморочення, слабкість або нудота, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаСклад: Суміш глікоалколоїдів - соласонін (solasonine) та соламаргін (solamargine). Діючі речовини: ; глікозиди соласодину 0,001гр. Допоміжні речовини: саліцилова кислота 2,0гр; сечовина 1,0 гр.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКаспули - 1 капс. Активні речовини: ленватиніб мезилат – 12,25 мг (еквівалентно 10,0 мг ленватинібу); допоміжні речовини: карбонат кальцію; манітол; целюлоза мікрокристалічна; гіпролоза; гіпозолоза низькозаміщена; тальк; оболонка з гіпромелози (гіпромелоза; титану діоксид; барвник заліза оксид жовтий (Е172); барвник заліза оксид червоний (Е172)); чорнило (шелак, барвник заліза оксид чорний (Е172), калію гідроксид, пропіленгліколь). Капсули 10мг. По 10 капсул в контурну осередкову упаковку (блістер) з алюмінієвої фольги, ламінованої полімером. По 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. Місця розкриття картонної пачки заклеєні двома прозорими захисними стікерами.Опис лікарської формиКапсули розміром №4 з кришечкою червоно-оранжевого кольору та корпусом жовтого кольору, з нанесеним чорним чорнилом знаком "€" на кришечці та "LENV 10 mg" на корпусі, що містять гранули білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри ленватинібу вивчалися у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок, а також дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Всмоктування Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому: час досягнення максимальної концентрації у плазмі (tmax) становить приблизно 1-4 години після прийому. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування, але уповільнює швидкість цього процесу. При прийомі препарату з їжею здоровими добровольцями досягнення максимальних концентрацій препарату у плазмі сповільнювалося на 2 години. Абсолютна біодоступність ленватинібу в організмі людини не визначена, проте дані дослідження балансу мас дозволяють припустити, що вона становить близько 85%. Ленватиніб показав хорошу біодоступність при пероральному прийомі собак (70,4%) і мавп (78,4%). Розподіл В умовах in vitro ленватиніб продемонстрував високий ступінь зв'язування з білками плазми людини, яка варіювалася від 98 до 99%. Препарат зв'язувався переважно з альбуміном і незначною мірою - з альфа-1-кислим глікопротеїном та гамма-глобуліном. Співвідношення концентрації ленватинібу in vitro у цільній крові та у плазмі варіювалося від 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл мезилату). Ленватиніб є субстратом Р-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом білків-переносників органічних аніонів та катіонів (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) та білка-перенос. Медіана уявного обсягу розподілу (Vz/F) першої дози у пацієнтів варіювала від 50,5 л до 92 л і в цілому була пропорційна дозі, у групах від 3,2 до 32 мг. Аналогічно, медіана здається обсягу розподілу в стаціонарному стані (Vz/Fss), загалом, була пропорційна дозі і була в межах від 43,2 л до 121 л. Метаболізм У дослідженнях in vitro було показано, що ізофермент CYP3A4 є переважаючою (>80%) ізоформою цитохрому Р450, що бере участь у Р450-опосередкованому метаболізмі ленватинібу. Однак в експериментах in vivo показано, що вклад шляхів метаболізму, відмінних від Р450-опосередкованого, є значущим. Відповідно, in vivo індуктори та інгібітори ізоферменту CYP3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу. У мікросомах клітин печінки людини була виявлена ​​деметильована форма ленватинібу (М2), яка є основним метаболітом препарату. Метаболіти М2 і М3 (виявлені в калових масах людини) утворюються з М2 і ленватинібу відповідно за участю альдегідоксидази. За даними радіохроматографічного дослідження зразків плазми крові, зібраних за період до 24 годин після прийому ленватинібу, незмінений ленватиніб генерував 97% радіоактивності, тоді як метаболіт М2 - лише 2,5%. Аналіз площі під кривою "концентрація-час" AUQ0-inf) показав, що радіоактивність ленватинібу становила 60% та 64% від загальної радіоактивності плазми та цільної крові відповідно. Дослідження балансу маси та екскреції ленватинібу показали, що препарат піддається активному метаболізму в організмі людини. Основні ідентифіковані шляхи метаболізму препарату у людини включають: окислення, опосередковане альдегідоксидазою, деметилювання за участю ізоферменту CYP3A4, кон'югацію з глутатіоном при елімінації О-арилової (хлорбензилової) групи та комбінації цих механізмів з подальшою біотрансформацією. цистеїнового залишку, а також внутрішньомолекулярне перегрупування цистеїніл-гліцинового та цистеїнового кон'югатів з подальшою димеризацією. Ідентифікація перерахованих метаболічних механізмів в умовах in vivo узгоджується з результатами досліджень in vitro із використанням біоматеріалів, отриманих у людини. Дослідження білків-переносників in vitro Для наступних транспортних білків клінічно значуще інгібування було виключено на основі закінчення збору даних при концентрації напівмаксимального інгібування IС50> 50 х Сmах незв'язаних. Ленватиніб показав мінімальну або відсутню інгібуючу активність по відношенню до Р-глікопротеїн-опосередкованого та BCRP-опосередкованого переносу. Аналогічно, індукції експресії Р-глікопротеїну та мРНК не спостерігалося. Ленватиніб показав мінімальний або відсутній інгібуючого ефекту на ОАТР1В3. Ленватиніб не пригнічує активність альдегідоксидази в цитозолях печінки людини. Виведення Після досягнення Смах, концентрація ленватинібу в плазмі крові знижується біекспоненційно. Період напіввиведення ленватинібу у фазі елімінації становить приблизно 28 годин. Після введення 6 пацієнтам із солідними пухлинами радіоактивно-міченого ленватинібу, приблизно 2/3 від введеної дози виводилося через кишечник та 1/4 – через нирки. Переважним метаболітом в екскретах був метаболіт М3 (близько 17% від дози), за яким слідували метаболіти М2' (близько 11% від дози) та М2 (близько 4,4% від дози). Лінійність/нелінійність Пропорційність показників дозі препарату та накопичення препарату в організмі У пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразові та багаторазові дози ленватинібу один раз на добу, показники системної експозиції препарату (Сmах та AUC) зростали прямо пропорційно до підвищення його дози від 3,2 до 32 мг один раз на добу. У рівноважному стані ленватиніб продемонстрував мінімальну здатність накопичувати в організмі. На тлі введення препарату у вказаному діапазоні доз медіана індексу накопичення (Rac) варіювалася від 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Фармакокінетика в окремих груп патентів Пацієнти з печінковою недостатністю Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легкою та середньою мірою тяжкості печінкової недостатністю (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю, відповідно), які отримували препарат в одноразових дозах по 10 мг. У 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) препарат застосовувався у дозі 5 мг. Контрольна група включала 8 здорових добровольців зі подібними демографічними показниками, які отримували ленватиніб у дозі 10 мг. Медіана періоду напіввиведення препарату мала порівняні значення у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності, варіюючись від 26 до 31 години, і була аналогічною у здорових добровольців. Частина дози ленватинібу, виведеної нирками, була низька у всіх когортах пацієнтів (менше 2,16%). Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався при використанні скоригованих за дозою показників AUC0-t та AUC0-inf у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності становив приблизно 119%, 107% та 180% (відповідно) від рівня експозиції препарату у пацієнтів нормальною функцією печінки. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів із печінковою недостатністю. Пацієнти з нирковою недостатністю Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат в одноразових дозах по 24 мг. Група порівняння включала 8 здорових добровольців зі схожими демографічними показниками. Дослідження ленватинібу у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Рівень експозиції ленватинібу, що оцінювався за показником AUC0-inf. У пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності становив 101%, 90% та 122% (відповідно) від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів із нирковою недостатністю. Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності Результати популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що у пацієнтів, які отримували ленватиніб у дозах до 24 мг один раз на добу, вік, стать, маса тіла та расова приналежність не впливають на кліренс препарату. Діти Дослідження ленватинібу в дітей віком не проводились.ФармакодинамікаЛенватиніб є мультикіназним інгібітором, який показав антиангіогенну активність in vitro та in vivo, а також пряме гальмування росту пухлини у моделях in vitro. Механізм дії Ленватиніб є інгібітором рецепторів тирозинкіназ, що вибірково пригнічує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) та VEGFR3 (FLT4). Також ленватиніб має інгібуючу дію на інші рецептори тирозинкіназ, задіяні в проангіогенних та онкогенних механізмах, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGFR1, 2, 3 та 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFRα). Підвищена антиангіогенна та протипухлинна активність спостерігалася при вивченні комбінації ленватинібу з еверолімусом у доклінічних моделях. Взаємозв'язок появи артеріальної гіпертензії на фоні лікування ленватинібом з особливостями його механізму дії окремо не вивчався, але, ймовірно, розвиток гіпертензії пов'язаний з інгібуванням рецептора фактора зростання ендотелію судин (VEGFR) другого типу, VEGFR 2. Аналогічно, не вивчався взаємозв'язок особливостей механізму дії ленватинібу з розвитком протеїнурії, імовірно, її виникнення зумовлено інгібуванням рецепторів VEGFR 1 і VEGFR 2 у підоцитах ниркового клубочка. Механізм дії ленватинібу на гіпотиреоз не з'ясований. Клінічна ефективність Ефективність препарату Ленвіма® при лікуванні диференційованого раку щитовидної залози, рефрактерного до радіоактивного йоду була підтверджена в ході багатоцентрового рандомізованого, подвійного-сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 392 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. а також загальна частота відповіді на лікування та загальне виживання. Ефективність препарату Ленвіма® при застосуванні в монотерапії або в комбінації з еверолімусом для лікування неоперабельної прогресуючої або метастатичної нирково-клітинної карциноми, була підтверджена в ході багатоцентрового, рандомізованого, відкритого клінічного дослідження за участю 153 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. (ВБП), а також загальне виживання та частота об'єктивної відповіді на лікування за оцінкою дослідника, у групі, що застосовує комбінацію ленватинібу з еверолімусом проти груп монотерапії ленватинібом та монотерапії еверолімусом. Подовження інтервалу QT Дослідження впливу ленватинібу на інтервал QT у здорових добровольців показало, що прийом одноразових доз ленватинібу 32 мг не збільшує тривалість інтервалу QT/QTc, проте випадки подовження інтервалу QT/QTc частіше зустрічалися у групі ленватинібу порівняно з групою плацебо.Показання до застосуванняПрепарат Ленвіма® показаний: для терапії пацієнтів з прогресуючою місцево-поширеною або метастатичною диференційованою (папілярною, фолікулярною, клітин Гюртле) карциномою щитовидної залози, рефрактерною до радіоактивного йоду; у комбінації з еверолімусом для терапії пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою, після одного попереднього курсу таргетної терапії інгібіторами рецепторів фактора зростання ендотелію судин.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки для цієї категорії пацієнтів відсутні). Хронічні захворювання нирок у термінальній стадії (дані щодо ефективності та безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні). З обережністю Пацієнти з гіпертензією. Пацієнти з тяжким ступенем печінкової недостатності. Пацієнти з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнти з артеріальною тромбоемболією в анамнезі за попередні 6 місяців. Перенесені хірургічні операції чи променева терапія. Пацієнти старші 75 років. Пацієнти з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також пацієнти, які одночасно одержують лікарські препарати, що подовжують інтервал QT (необхідний моніторинг електрокардіографічних показників).Вагітність та лактаціяІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи ефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше одного місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції. Вагітність Інформація щодо застосування ленватинібу у вагітних жінок не доступна. При введенні щурам та кроликам ленватиніб мав ембріотоксичний та тератогенний ефект. Ленватиніб не слід застосовувати під час вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється ленватиніб із грудним молоком людини. Ленватиніб та його метаболіти екскретуються з грудним молоком щурів. Через потенційні несприятливі ефекти для немовляти, грудне вигодовування слід припинити під час прийому матір'ю ленватинібу. Фертильність Вплив ленватинібу на фертильність людини не вивчений. Ведення препарату щурам, собакам і мавпам супроводжувалося токсичним впливом на яєчка та яєчники.Побічна діяУ клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою було виявлено схожі небажані реакції. Найчастіші небажані реакції у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою (≥ 30% випадків) включали діарею (80,6%), стомлюваність (59,7%), зниження апетиту (53,2%), блювання (48,4) %), нудоту (45,2%), артеріальну гіпертензію (40,3%), гіпертригліцеридемію (40,3%), кашель (37,1%), стоматит (35,5%), периферичний набряк (33,9%) %), зниження маси тіла (33,9%), диспное (30,6%), та гіперхолестеринемію (35,3%). Артеріальна гіпертензія здебільшого розвивалася на початку лікування ленватинібом. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями були порушення функції нирок та ниркова недостатність (11,3%), серцева недостатність (1,6%), внутрішньомозкова кровотеча (1,6%) та інфаркт міокарда (1,6%). Серед 458 пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, небажані явища призводили до зниження дози ленватинібу у 65,1% випадків та до повної відміни препарату – у 21,0% випадків. Найбільш частими небажаними реакціями, які були причиною зниження дози препарату (більш ніж у 5% пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, стомлюваність, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зменшення маси тіла, зниження апетиту та нудота. Найчастіші небажані реакції, що призводили до відміни препарату, включали протеїнурію, астенію, артеріальну гіпертензію, тромбоемболію легеневої артерії інсульт та діарею. Серед 62 пацієнтів, які отримали ленватиніб 18 мг у комбінації з еверолімусом 5 мг, небажані явища призводили до зниження доз препаратів у 67,7% випадків та до повного їх скасування – у 29,0% випадків (у 18 пацієнтів). Найчастішими небажаними реакціями, які були причиною зниження доз ленватинібу та еверолімусу (більш ніж у 5% пацієнтів), були діарея (21,0%), тромбоцитопенія (6,5%) та блювання (6,5%). У таблиці 2 наведені побічні реакції, виявлені у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою під час клінічних досліджень. Частота виникнення визначалася як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10) та нечасто (≥ 1/1000 < 1/100). У межах кожної категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження ступеня тяжкості. Таблиця 2. Побічні реакції, виявлені під час клінічних досліджень Клас систем та органів (відповідно до класифікації MedDRA*) Дуже часто Часто Не часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів Перінеальний абсцес Порушення з боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія (включаючи зниження кількості тромбоцитів у крові) Лімфопенія (включаючи зниження кількості лімфоцитів у крові) Інфаркт селезінки Порушення з боку ендокринної системи Гіпотиреоз Підвищення рівня ТТГ у крові Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіпокальціємія Гіперкалесіємія (включаючи підвищення рівня холестерину в крові) Гіпокаліємія Зниження апетиту Зниження маси тіла Зневоднення Гіпомагніємія (включаючи зниження рівня магнію в крові) Порушення психіки Безсоння Порушення з боку нервової системи Запаморочення Головний біль Дисгевзія Гостре порушення мозкового кровообігу Синдром оборотної задньої енцефалопатії Монопарез Минуще порушення мозкового кровообігу Порушення з боку серця Інфаркт міокарда (включаючи гострий інфаркт міокарда) Серцева недостатність Подовження інтервалу QT Зниження фракції викиду Порушення з боку судин Кровотеча (включаючи носову кровотечу, кровохаркання, гематурію, синець, гематохезію, кровоточивість ясен, петехії, легеневу кровотечу, ректальну кровотечу, присутність крові в сечі, гематому, вагінальна кровотеча, кон'юнктивальна кровотеча, кровотеча, кровотеча, кровотеча, , підвищення схильності до утворення синців, кровотеча після проведення медичних маніпуляцій, пурпура, шкірний крововилив, розрив аневризми, артеріальна кровотеча, очна крововилив, шлункова кровотеча, гастродуоденальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча, з нігтьового ложа, плевральна кровотеча, постменопаузальна кровотеча, геморагічний проктит, гематому нирки,кровотеча з селезінки, крововиливу біля основи нігтів, субарахноїдальний крововилив, кровотеча з трахеї, кровотеча з тканин пухлини) † Тромбоемболія легеневої артерії+ Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дисфонія Тромбоемболія легеневої артерії† Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Діарея Біль у животі (включаючи дискомфорт у черевній порожнині, біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, болючість живота при пальпації, дискомфорт в епігастральній ділянці) Блювота нудота , запалення слизових оболонок) Біль у порожнині рота (включаючи глосодинію, біль у орофарингеальній ділянці) Запор Диспепсія Сухість слизової оболонки порожнини рота Фістула прямої кишки Метеоризм Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності аспартатамінотрансферази Гіпоальбумінемія Підвищення активності аланінам інотрансферази Підвищення активності лужної фосфатази Порушення функції печінки Підвищення активності гамма-глутамілтрансферази Підвищення концентрації білірубіну в крові Пошкодження клітин печінки/гепатит (включаючи лікарсько-індуковане ураження печінки, стеатоз печінки, холестатичне ураження печінки) Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Долонева еритема Висип Алопеція Гіперкератоз Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Кістково-м'язовий біль Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Протеїнурія Епізоди ниркової недостатності (включаючи гостру преренальну недостатність, гостру ниркову недостатність, некроз ниркових канальців)+ Порушення функції нирок Підвищення концентрації креатиніну в крові Підвищення концентрації сечовини у крові Загальні розлади та порушення у місці введення Втома Астенія Периферичний набряк Почуття дискомфорту * MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) – медичний словник для нормативно-правової діяльності. † - включаючи випадки з летальним кінцем. Опис окремих небажаних реакцій Артеріальна гіпертензія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) була зареєстрована у 72,8% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 16,0% пацієнтів із групи плацебо . Медіана тривалість часу до виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 16 днів. Артеріальна гіпертензія 3-го і більш високих ступенів тяжкості (включаючи один клінічний випадок 4-го ступеня тяжкості) мала місце у 44,4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3,8% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення або зникнення небажаного явища після тимчасового припинення лікування ленватинібом (13,0% пацієнтів) або зниження дози препарату (13,4% пацієнтів). У 1,1% пацієнтів артеріальна гіпертензія була причиною повного скасування ленватинібу. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) була зареєстрована у 41,9% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 12,9% випадків 3 -й та 4-го ступеня тяжкості), у 48,1% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 17,3% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) та у 10,0% пацієнтів з групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2,0% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості). Медіана тривалості часу до виникнення артеріальної гіпертензії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 4,9 і 6,9 тижнів відповідно. Випадків артеріальної гіпертензії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, або яка була причиною повного скасування терапії, не зареєстровано. Протеїнурія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози протеїнурія була зареєстрована у 33,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3,1% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення протеїнурії становила 6,7 тижнів. Протеїнурія 3-го ступеня тяжкості мала місце у 10,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, і в жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення виразності або зникнення небажаного явища після тимчасового зупинення лікування ленватинібом (16,9% пацієнтів) або зниження дози препарату (10,7% пацієнтів). Протеїнурія була причиною повного скасування ленватинібу у 0,8% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою протеїнурія була зареєстрована у 30,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8,1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 30,8% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 19,2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 14,0% пацієнтів із групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2,0% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до виникнення протеїнурії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6,1 і 20,1 тижнів відповідно. Випадків протеїнурії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, не зареєстровано. Протеїнурія була причиною повного скасування терапії у 4,8% пацієнтів. Гепатотоксична дія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози найчастіші небажані реакції з боку печінки включали гіпоальбумінемію (9,6% пацієнтів із групи ленватинібу та 1,5% пацієнтів із групи плацебо), підвищення активності ферментів печінки – аланінам та нотрансферази ( 7,7% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо) та аспартатамінотрансферази (6,9% пацієнтів із групи ленватинібу та 1,5% пацієнтів із групи плацебо), а також підвищення концентрації білірубіну в крові (1,9% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо). Медіана тривалість часу до виникнення порушень з боку печінки у пацієнтів із групи ленватинібу становила 12,1 дня. Небажані явища з боку печінки 3-го та більш високих ступенів тяжкості (включаючи один випадок печінкової недостатності 5-го ступеня тяжкості) мала місце у 5,4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 0,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Небажані явища з боку печінки призводили до тимчасового припинення лікування у 4,6% пацієнтів, до зниження дози ленватинібу – у 2,7% пацієнтів та до повної відміни препарату – у 0,4% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, найчастіші небажані реакції з боку печінки включали підвищення активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази - у 9,7% випадків, аспартатамінотрансферази - у 4,8%. фосфатази – у 4,8% випадків та білірубіну – у 3,2% випадків). Медіана тривалості часу до виникнення порушень з боку печінки будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6,7 та 14,2 тижнів відповідно. Випадки порушень з боку печінки 3-го ступеня тяжкості зареєстровані у 32% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Випадків 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаних терапією, не зареєстровано. Порушення з боку печінки були причиною переривання або зниження дози препаратів у 1,6% та 1,6% випадків, відповідно, а також призводили до повного скасування терапії у 3,2% пацієнтів. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0,3%) випадки печінкової недостатності з летальним кінцем. Один із них мав місце у пацієнта з відсутністю метастазів у печінці. У одного пацієнта без метастазів у печінці також було діагностовано гострий гепатит. Кровотечі У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози кровотечі було зареєстровано у 34,9% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 18,3% пацієнтів із групи плацебо. Види кровотеч, частота яких у групі ленватинібу була на ≥0,75% вище, ніж у групі плацебо, включали: носову кровотечу (11,9%), гематурію (6,5%), синець (4,6%), кровотечу з ясен (2,3%), гематохезію (2,3%), кровотеча із прямої кишки (1,5%), гематому (1,1%), гемороїдальна кровотеча (1,1%), кровотеча із гортані (1 ,1%), петехію (1,1%) та крововилив у пухлину головного мозку (0,8%). При корекції з урахуванням у 4 рази більшої тривалості експозиції ленватинібу порівняно з плацебо, наступні реакції відбувалися рідше у групі ленватинібу, ніж у групі плацебо: кровохаркання (0,05 епізодів / пацієнто-років у групі ленватинібу проти 0,21 епізодів / пацієнто-років у групі плацебо) та легеневе кровотеча (0,02 епізодів / у групі ленватинібу проти 0,09 епізодів / пацієнто-років у групі плацебо). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі у пацієнтів із групи ленватинібу становила 10,1 тижня. При порівнянні групи ленватинібу та групи плацебо не було виявлено відмінностей щодо частоти виникнення серйозних небажаних явищ (3,4% та 3,8%), небажаних явищ, що зажадали дострокового припинення лікування (1,1% та 1,5%), а також небажаних явищ, що призвели до призупинення прийому ленватинібу (3,4% та 3,8%) або до зниження його дози (0,4% та 0%). У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою кровотечі були зареєстровані у 38,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8,1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Реакції, що виникали з частотою понад 2,0%, включали носову кровотечу (22,6%), гематурію (4,8%), гематому (3,2%) та шлункову кровотечу (3,2%). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 10,2 і 7,6 тижнів відповідно. Частота виникнення серйозних кровотеч (внутрішньомозковий крововилив, шлункова кровотеча та гемартроз) склала 4,8%. Скасування терапії через кровотечі зареєстровано у 3,2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0,3%) пацієнтів з кровотечами 4-го ступеня тяжкості та 5 (0,4%) пацієнтів з кровотечами 5-го ступеня тяжкості, включаючи артеріальну кровотечу, геморагічний інсульт, крововилив у пухлина головного мозку, кровохаркання та кровотеча з тканин пухлини. У дослідженні у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, був зареєстрований один випадок летального результату через внутрішньомозковий крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом і один випадок летального результату через внутрішньочерепний крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у моно. Гіпокальціємія У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози гіпокальціємія була зареєстрована у 12,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 11,1 тижня. Гіпокальціємія 3-го та 4-го ступеня тяжкості мала місце у 5,0% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокальціємія усувалася в результаті підтримуючого лікування, не призводячи до необхідності припинення лікування або зниження дози ленватинібу (що мало місце у 1,5% і у 1,1% пацієнтів, відповідно). У одного пацієнта з гіпокальціємією 4-го ступеня тяжкості прийом ленватинібу було скасовано. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпокальціємія була зареєстрована у 8,1% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 3,2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 5,8% пацієнтів, отримували ленватиніб у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 4,0% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 28,3 і 45,9 тижнів відповідно. Зареєстровано один випадок гіпокальціємії 4-го ступеня тяжкості, спричиненої терапією. Гіпокальціємія не призводила до припинення лікування, зниження дози препаратів або їх скасування. Підвищення рівня ТТГ у крові У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпотиреоз був зареєстрований у 24% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, у 37% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії. Всі випадки гіпотиреозу були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Більше того, 75% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, не отримували екзогенної замісної терапії і серед них 71% мали нормальний рівень ТТГ на етапі включення до дослідження. У пацієнтів із нормальним рівнем ТТГ у 63% випадків спостерігалося його підвищення у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, проти жодного випадку у групі монотерапії еверолімусом. Особливі групи пацієнтів Вплив віку Клінічні дані щодо застосування у дітей зараз недоступні. Даних щодо застосування у пацієнтів старше 75 років з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак пацієнти старше 75 років з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, зниження апетиту та дегідратації. У пацієнтів старше 65 років з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня не спостерігалося. Вплив статі У пацієнтів жіночої статі з диференційованим раком щитовидної залози спостерігалося підвищення частоти виникнення артеріальної гіпертензії (включаючи випадки 3-го та 4-го ступеня тяжкості), протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а у пацієнтів чоловічої статі також випадків гастроінтестинальної перфорації та утворення фістул. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня залежно від статі не спостерігалося. Вплив расової приналежності Даних щодо застосування у пацієнтів азіатської раси з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак у порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси, пацієнти азіатського походження з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу частоту виникнення периферичних набряків, артеріальної гіпертензії, стомлюваності, синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, тромбог. Пацієнти з наявністю артеріальної гіпертензії в анамнезі У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження була виявлена ​​більш висока частота епізодів артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мала місце тенденція до більш серйозної течії , артеріальної гіпотензії, тромбоемболії легеневої артерії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (болів у животі, діареї та блювання). У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту епізодів дегідратації, стомлюваності та артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з наявністю діабету в анамнезі У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю діабету на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту артеріальної гіпертензії, гіпертригліцеридемії та гостру ниркову недостатність 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції печінки Даних щодо застосування у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції печінки на етапі включення до дослідження недостатньо. Однак пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції печінки мали вищу частоту артеріальної гіпертензії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а також вищу частоту артеріальної гіпертензії та астенії, стомлюваності та гіпокальціємії 3-го або 4-го ступеня. з нормальною функцією печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції нирок на етапі включення в дослідження, частіше виявлялися такі небажані явища 3-го або 4-го ступеня тяжкості, як артеріальна гіпертензія, протеїнурія, стомлюваність, стоматит, периферичні набряки, тромбоцит інтервалу QT, гіпотиреоз, гіпонатріємія, підвищення рівня ТТГ та пневмонія у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. Крім того, у цих пацієнтів найчастіше зустрічалися небажані явища з боку нирок, а також відзначалася тенденція до підвищення частоти порушень печінки. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції нирок на етапі включення до дослідження, частіше спостерігалася стомлюваність 3-го ступеня тяжкості. Пацієнти з масою тіла менше 60 кг Даних щодо застосування у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг із нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози зі зниженою масою тіла (менше 60 кг), мали вищу частоту виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, гіпокальціємії та гіпонатріємії, а також ймовірності зниження апетиту 3-го чи 4-го ступеня тяжкості. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час післяреєстраційного застосування лікарського препарату. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику при його застосуванні. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб Інші хіміотерапевтичні препарати Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не супроводжувалося значними змінами фармакокінетики якогось із трьох препаратів. Вплив ленватинібу на інші лікарські препарати Немає даних, що дозволяють виключити ризик індукції ленвітинібом ізоферменту CYP3A4 або Р-глікопротеїну у шлунково-кишковому тракті. Це потенційно може призводити до зниження експозиції субстратів ізоферменту CYP3A4 або Р-глікопротеїну при пероральному прийомі, що необхідно враховувати при сумісному застосуванні цих препаратів, підтримуюча ефективність якого дуже важлива. Субстрати ізоферменту CYP3A4 з відомим вузьким терапевтичним індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозід, хінідин, беприділ або алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін)) повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які приймають. Пероральна контрацепція На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому жінкам, які приймають пероральну гормональну контрацепцію, рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції.Спосіб застосування та дозиВсередину, один раз на добу приблизно в один і той же час, незалежно від їди. Капсулу слід ковтати повністю, запиваючи водою. Також капсулу можна розчинити у воді чи яблучному соку. Для цього на невелику склянку наливають приблизно одну столову ложку води або яблучного соку і поміщають туди капсули, не відкриваючи і не ламаючи їх. Залишають капсули рідини приблизно на 10 хвилин, потім перемішують протягом приблизно 3 хвилин і випивають рідину. Після цього додають у склянку приблизно той самий обсяг рідини, обполіскують нею склянку і випивають вміст. При застосуванні ленватинібу в комбінації з еверолімусом їх приймають одночасно. Прочитайте інструкцію з медичного застосування еверолімусу (розділ "Спосіб застосування та дози"). Лікування препаратом Ленвіма® повинно проводитись під контролем лікаря з досвідом проведення протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма® для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози становить 24 мг (дві капсули 10 мг і одна капсула 4 мг) один раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин, ця доза повинна бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма для терапії пацієнтів з нирковоклітинною карциномою становить 18 мг (одна капсула 10 мг і дві капсули 4 мг) один раз на добу в комбінації з 5 мг еверолімусу один раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату. Добова доза еверолімусу повинна коригуватися відповідно до чинної інструкції з медичного застосування еверолімусу. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин, ця доза повинна бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Лікування препаратом має продовжуватись поки присутня клінічна користь або до прояву неприйнятної токсичності. Корекція дози Для усунення деяких небажаних реакцій може знадобитися тимчасове припинення лікування, корекція дози препарату або його повне відміна. Легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня тяжкості) здебільшого не вимагають переривання лікування, за винятком тих випадків, коли вони погано переносяться пацієнтами, незважаючи на проведення оптимально обраного лікування. При тяжких (3-му ступені тяжкості) або погано переносимих пацієнтом небажаних реакціях, необхідно призупинити лікування препаратом Ленвіма до зникнення або зменшення виразності небажаної реакції, після чого може бути відновлено прийом препарату в зменшеній дозі (пропоновані інструкції з корекції дози наведені в Таблиці 1 ). При небажаних реакціях, що загрожують життю (4-го ступеня тяжкості), необхідно припинити лікування препаратом Ленвіма®. Виняток становлять результати лабораторних досліджень, які можуть розцінюватися як такі, що не загрожують життю, тактика при яких може включати ті ж заходи, що і при важких реакціях (3-го ступеня тяжкості). При встановленні ступеня тяжкості небажаної реакції слід керуватися актуальною версією Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ Національного інституту раку (NCI). Оптимально обране лікування нудоти, блювання та діареї має бути розпочато до припинення лікування або зниження дози препарату Ленвіма®. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні зазнавати активного лікування, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Таблиця 1. Рекомендації щодо корекції дози препарату Рівень дози Добова доза для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози. Добова доза для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою Рекомендована добова доза 24 мг (дві капсули 10 мг та одна капсула 4 мг) 18 мг (одна капсула 10 мг та дві капсули 4 мг) Перше зниження дози 20 мг (дві капсули 10 мг) 14 мг (одна капсула 10 мг та одна капсула 4 мг) Друге зниження дози 14 мг (одна капсула 10 мг та одна капсула 4 мг) 10 мг (одна капсула 10 мг) Третє зниження дози 10 мг (одна капсула 10 мг) 8 мг (дві капсули 4 мг) а: Подальше зниження дози препарату має проводитися в індивідуальному порядку, у зв'язку з обмеженим обсягом даних про застосування препарату у дозах, нижчих за 10 мг. b: Зниження дози має відбуватися послідовно на основі попереднього рівня дози (18, 14, або 10 мг/добу). с: Дані щодо застосування препарату в дозах нижче 8 мг обмежені. Застосування в окремих груп пацієнтів Пацієнти старше 75 років, представники азіатської раси, пацієнти з супутніми захворюваннями (такими як артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки або нирок) або з масою тіла менше 60 кг можуть мати знижену переносимість ленватинібу. Всі пацієнти, крім тих, хто має печінкову або ниркову недостатність тяжкого ступеня (див. нижче), повинні починати лікування з рекомендованої дози 24 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 18 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною). карциномою) один раз на добу, після чого доза може бути скоригована залежно від індивідуальної переносимості препарату. Пацієнти з артеріальною гіпертензією Достатній контроль над артеріальним тиском (АТ) має бути досягнутий до початку лікування ленватинібом. Під час лікування слід проводити регулярний моніторинг показників артеріального тиску. Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів з легким (клас А за шкалою Чайлд-Пью) або помірним (клас В за шкалою Чайлд-Пью) ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату за станом функції печінки не потрібна. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендована доза ленватинібу становить 14 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 14 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною на добу. Може бути потрібна додаткова корекція дози препарату залежно від індивідуальної переносимості. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози за станом функції нирок не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю рекомендована доза ленватинібу становить 14 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 14 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою) один раз на добу. Може бути потрібна додаткова корекція дози препарату залежно від індивідуальної переносимості. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії, у зв'язку з чим застосування препарату у даної категорії пацієнтів не рекомендується. Застосування препарату у осіб похилого віку Корекція дози препарату за віком не потрібна. Дані щодо застосування у пацієнтів віком від 75 років обмежені. Застосування у дітей Застосування ленватинібу протипоказане у дітей віком до 2 років у зв'язку з наявністю загрози для зростання та розвитку внутрішніх органів. Безпека та ефективність ленватинібу у дітей віком від 2 до 18 років не встановлені. Відповідні дані відсутні. Расова приналежність Корекція дози препарату в залежності від расової приналежності пацієнта не потрібна. Дані щодо застосування у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, обмежені.ПередозуванняМаксимальні дози ленватинібу, вивчені клінічно, становили 32 мг та 40 мг на добу. Також під час клінічних досліджень спостерігалися випадки помилкового прийому в разових дозах від 40 мг до 48 мг. Ці випадки супроводжувалися виникненням таких небажаних реакцій, як артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втома, стоматит, протеїнурію, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Також повідомлялося про випадки передозування ленватинібом, включаючи його одноразове застосування у дозах від 6 до 10 разів, що перевищують рекомендовані добові дози. Ці випадки супроводжувалися виникненням небажаних реакцій, що узгоджуються з вивченим профілем безпеки ленватинібу (наприклад, виникнення ниркової або серцевої недостатності), або протікали за відсутності повідомлень про небажані реакції. Лікування Специфічний антидот при передозуванні ленватинібом відсутній. У разі підозрюваного передозування необхідно припинити прийом препарату та, при необхідності, розпочати відповідну підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Артеріальна гіпертензія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася артеріальна гіпертензія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. Достатній контроль показників артеріального тиску має бути досягнутий на початок лікування ленватинибом. Пацієнти зі схильністю до артеріальної гіпертензії повинні приймати стабільну дозу антигіпертензивної терапії протягом щонайменше 1 тижня до початку терапії ленватинібом. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії має велике значення для мінімізації необхідності тимчасового припинення лікування ленватинібом або зниження дози препарату. Прийом антигіпертензивних препаратів має бути розпочато відразу після підтвердження підвищення артеріального тиску. Обстеження для виявлення артеріальної гіпертензії має проводитись через один тиждень після початку прийому ленватинібу, протягом перших двох місяців лікування – кожні 2 тижні, потім – щомісяця. Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією, переважним є лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту або антагоністами рецепторів ангіотензину-II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3. Таблиця 3. Рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії Рівень артеріального тиску Рекомендовані заходи Систолічний АТ від 140 до 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ від 90 до 100 мм рт. ст. Продовжувати прийом ленватинібу та призначити антигіпертензивну терапію, якщо пацієнт її не отримує. АБО Продовжувати прийом ленватинібу і підвищити дозу антигіпертензивного препарату, що застосовується, або призначити додаткове лікування для нормалізації АТ. Систолічний артеріальний тиск більше 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ понад 100 мм рт. ст., незважаючи на проведення оптимально обраної антигіпертензивної терапії 1. Зупинити прийом ленватинібу. 2. При зниженні АД систоли до 150 мм рт. ст. та діастолічного АТ – до 95 мм рт. ст. та при отриманні стабільної дози антигіпертензивного препарату протягом не менше 48 годин, може бути відновлено прийом ленватинібу у зменшеній дозі Погрозливі для життя ускладнення (злоякісна гіпертензія, неврологічні розлади або гіпертонічний криз) Пацієнт потребує невідкладної медичної допомоги. Припинити прийом ленватинібу, розпочати відповідне лікування. * АТ - артеріальний тиск. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи високоефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше одного місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб підвищує ризик розвитку тромбоемболії в комбінації з пероральною контрацепцією. Протеїнурія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася протеїнурія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. У пацієнтів, які отримують ленватиніб, слід проводити регулярне дослідження сечі на наявність білка. При виявленні в сечі значних кількостей білка експрес-методом (≥ 2+) може знадобитися припинення лікування ленватинібом, корекція його дози або повне відміна препарату. При виникненні нефротичного синдрому лікування ленватинібом необхідно відмінити. Порушення функції нирок або ниркова недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалося порушення функції нирок, зокрема випадки ниркової недостатності. Основним ідентифікованим фактором ризику порушення функції нирок була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок токсичної дії на шлунково-кишковий тракт. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні зазнавати активного лікування, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу. Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася серцева недостатність (з частотою менше ніж 1%), а також зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні проходити обстеження для виявлення симптомів та клінічних ознак декомпенсації функції серця, наявність яких може вимагати тимчасового припинення лікування, корекції дози препарату або його повної відміни. Синдром оборотної задньої енцефалопатії / Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували синдром оборотної задньої енцефалопатії. Даний синдром є неврологічним захворюванням, клінічна картина якого може включати головний біль, судоми, летаргію, сплутаність свідомості, розлад розумових здібностей, блідість, порушення зору та інші неврологічні симптоми. Може мати місце артеріальна гіпертензія від помірного до тяжкого ступеня. Для підтвердження діагнозу потрібне проведення магнітно-резонансної томографії. Повинні бути вжиті відповідні заходи для контролю за показниками артеріального тиску. У пацієнтів з симптомами та клінічними ознаками синдрому оборотної задньої енцефалопатії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. Гепатотоксична дія Найчастіші небажані реакції, пов'язані з гепатотоксичною дією препарату, включали підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та концентрації білірубіну в крові. У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували печінкову недостатність та гострий гепатит. У більшості випадків печінкова недостатність розвивалася у пацієнтів з прогресуючим метастатичним ураженням печінки. Дослідження показників функції печінки має проводитися до початку прийому ленватинібу, протягом перших двох місяців лікування – кожні 2 тижні, потім – щомісяця протягом усього періоду лікування. У разі ознак гепатотоксичної дії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повна відміна. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу. Кровотечі У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися серйозні випадки кровотечі. Найчастіше реєстрованим небажаним явищем кровотечі була носова кровотеча середнього ступеня тяжкості. Проте при терапії ленватинібом були зареєстровані серйозні кровотечі, пов'язані з пухлиною, у тому числі зі смертельним результатом. Через потенційний ризик серйозної кровотечі, пов'язаний із зменшенням або некрозом пухлини на фоні терапії ленватинібом, слід враховувати ступінь інвазії пухлини, інфільтрацію великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії). У разі виникнення кровотечі може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. Тромбоемболії артерій У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували захворювання групи тромбоемболій артерій (ТЕА), у тому числі цереброваскулярні розлади, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з ТЕА, які були перенесені протягом попередніх 6 місяців, і тому його слід використовувати з обережністю у таких пацієнтів. Рішення про початок лікування має бути засноване на оцінці користь-ризик для конкретного пацієнта. У разі виникнення артеріальної тромбоемболії, терапію ленватинібом слід відмінити. Гастроінтестинальна перфорація та утворення фістул У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки гастроінтестинальної перфорації або утворення фістул. У більшості випадків вони мали місце у пацієнтів з наявністю факторів ризику, до яких належали перенесені хірургічні операції або променева терапія. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування. Подовження інтервал QТ Подовження інтервалу QT/QTc у пацієнтів, які отримували ленватиніб, зустрічалося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Моніторинг електрокардіографічних показників повинен проводитися у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT (включаючи антиаритмічні препарати класів Іа та ІІІ). Порушення балансу електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія та гіпомагніємія збільшують ризик подовження інтервалу QT, тому слід здійснювати контроль та корекцію балансу електролітів у всіх пацієнтів до початку лікування. У процесі лікування слід проводити періодичний моніторинг ЕКГ та електролітів (магнію, калію та кальцію). Порушення придушення рівня ТТГ у крові / Дисфункція щитовидної залози У пацієнтів, які отримували ленватиніб, були зареєстровані випадки гіпотиреозу. Моніторинг функції щитовидної залози слід проводити до початку, а також у процесі лікування ленватинібом. Лікування гіпотиреозу слід проводити відповідно до прийнятих стандартів лікування до досягнення еутиреоїдного стану. Ленватиніб порушує екзогенну супресію ТТГ. Слід проводити регулярний моніторинг рівня ТТГ і коригувати дозу гормонів щитовидної залози, що приймається, до досягнення прийнятного рівня ТТГ з урахуванням терапевтичної мішені конкретного пацієнта. Особливі групи пацієнтів Даних щодо застосування ленватинібу у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, а також у віці старше 75 років, недостатньо. Лікування ленватинібом у таких пацієнтів слід проводити з обережністю, зважаючи на знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азіатської раси та літніми пацієнтами. Немає даних про застосування ленватинібу відразу після терапії сорафенібом або іншими протипухлинними препаратами, тому можливий ризик розвитку доданої токсичності, якщо не дотримано адекватного періоду вимивання між курсами лікування. Мінімальний період вимивання у клінічних дослідженнях становив 4 тижні. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Інформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Ленватиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через небажані ефекти, такі як стомлюваність і запаморочення. Пацієнти, у яких мають місце це симптоми, повинні бути обережними при керуванні автотранспортом і роботі з рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: ленватиніб мезилат – 4.9 мг, що відповідає вмісту ленватинібу – 4 мг; допоміжні речовини: кальцію карбонат, манітол, целюлоза мікрокристалічна, гіпролоза, гіпролоза низькозаміщена, тальк; оболонка з гіпромелози (гіпромелоза, титану діоксид, барвник заліза оксид жовтий (E172), барвник заліза оксид червоний (E172)); чорнило (шелак, барвник заліза оксид чорний (E172), калію гідроксид, пропіленгліколь). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиКапсули розміром №4, з кришечкою та корпусом червоно-оранжевого кольору, з нанесеним чорним чорнилом знаком "Є" на кришечці та "LENV 4 mg" на корпусі; вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаЛенватиніб є мультикіназним інгібітором, який показав антиангіогенну активність in vitro та in vivo, а також пряме гальмування росту пухлини у моделях in vitro. Механізм дії Ленватиніб є інгібітором рецепторів тирозинкіназ, що вибірково пригнічує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) та VEGFR3 (FLT4). Також ленватиніб має інгібуючу дію на інші рецептори тирозинкіназ, задіяні в проангіогенних та онкогенних механізмах, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGFR1, 2, 3 та 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFRα). Підвищена антиангіогенна та протипухлинна активність спостерігалася при вивченні комбінації ленватинібу з еверолімусом у доклінічних моделях. Взаємозв'язок появи артеріальної гіпертензії на фоні лікування ленватинібом з особливостями його механізму дії окремо не вивчався, але, ймовірно, розвиток гіпертензії пов'язаний з інгібуванням рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR) другого типу, VEGFR2. Аналогічно, не вивчався взаємозв'язок особливостей механізму дії ленватинібу з розвитком протеїнурії, імовірно, її виникнення обумовлено інгібуванням рецепторів VEGFR1 і VEGFR2 у підоцитах ниркового клубочка. Механізм дії ленватинібу на гіпотиреоз не з'ясований. Клінічна ефективність Ефективність препарату Ленвіма® при лікуванні диференційованого раку щитовидної залози, рефрактерного до радіоактивного йоду була підтверджена в ході багатоцентрового рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 392 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. також загальна частота відповіді на лікування та загальне виживання. Ефективність препарату Ленвіма® при застосуванні в монотерапії або в комбінації з еверолімусом для лікування неоперабельної прогресуючої або метастатичної нирково-клітинної карциноми, була підтверджена в ході багатоцентрового, рандомізованого, відкритого клінічного дослідження за участю 153 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. (ВБП), а також загальне виживання та частота об'єктивної відповіді на лікування за оцінкою дослідника, у групі, що застосовує комбінацію ленватинібу з еверолімусом проти груп монотерапії ленватинібом та монотерапії еверолімусом. Подовження інтервалу QT Дослідження впливу ленватинібу на інтервал QT у здорових добровольців показало, що прийом ленватинібу в одноразових дозах 32 мг не збільшує тривалість інтервалу QT/QTc, проте випадки подовження інтервалу QT/QTc частіше зустрічалися в групі ленватинібу порівняно з групою плаце ( дію" та "Особливі вказівки").ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри ленватинібу вивчалися у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок, а також дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Всмоктування Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому: максимальна концентрація (Сmax) у плазмі досягається приблизно через 1-4 години після прийому. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування, але уповільнює швидкість цього процесу. При прийомі препарату з їжею здоровими добровольцями досягнення Cmax препарату в плазмі сповільнювалося на 2 год. Абсолютна біодоступність ленватинібу в організмі людини не визначена, проте дані дослідження балансу мас дозволяють припустити, що вона становить близько 85%. Ленватиніб показав хорошу біодоступність при пероральному прийомі собак (70.4%) і мавп (78.4%). Розподіл В умовах in vitro ленватиніб продемонстрував високий ступінь зв'язування з білками плазми людини, яка варіювалася від 98 до 99%. Препарат зв'язувався переважно з альбуміном і незначною мірою – з альфа-1-кислим глікопротеїном та гамма-глобуліном. Співвідношення концентрації ленватинібу in vitro у цільній крові та у плазмі варіювалося від 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилату). Ленватиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом білків-переносників органічних аніонів та катіонів (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) та білка-перенос. Медіана здається обсягу розподілу (Vd/F) першої дози у пацієнтів варіювала від 50.5 л до 92 л і в цілому була пропорційна дозі, в групах від 3.2 до 32 мг. Аналогічно, медіана здається обсягу розподілу в стаціонарному стані (Vd/Fss), загалом, була пропорційна дозі і була в межах від 43.2 л до 121 л. Метаболізм У дослідженнях in vitro було показано, що ізофермент CYP3A4 є переважаючою (>80%) ізоформою цитохрому Р450, що бере участь у метаболізмі ленватинібу. Однак в експериментах in vivo показано, що вклад шляхів метаболізму, відмінних від Р450-опосередкованого, є значущим. Відповідно, in vivo індуктори та інгібітори ізоферменту CYP3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу (див. розділ "Лікарська взаємодія"). У мікросомах клітин печінки людини була виявлена ​​деметильована форма ленватинібу (М2), яка є основним метаболітом препарату. Метаболіти М2 і М3 (виявлені в калових масах людини) утворюються з М2 і ленватинібу відповідно за участю альдегідоксидази. За даними радіохроматографічного дослідження зразків плазми крові, зібраних за період до 24 годин після прийому ленватинібу, незмінений ленватиніб генерував 97% радіоактивності, тоді як метаболіт М2 – лише 2.5%. Аналіз AUC(0-inf) показав, що радіоактивність ленватинібу становила 60% та 64% від загальної радіоактивності плазми та цільної крові відповідно. Дослідження балансу маси та екскреції ленватинібу показали, що препарат піддається активному метаболізму в організмі людини. Основні ідентифіковані шляхи метаболізму препарату у людини включають: окиснення, опосередковане альдегідоксидазою; деметилювання за участю ізоферменту CYP3A4, кон'югацію з глутатіоном при елімінації O-арилової (хлорбензилової) групи та комбінації цих механізмів з подальшою біотрансформацією, в числі яких глюкуронізація, гідроліз глутатіонової групи, руйнування цистеїнового шту подальшою димеризацією. Ідентифікація перерахованих метаболічних механізмів за умов in vivo узгоджується з результатами досліджень in vitro з використанням біоматеріалів, отриманих у людини. Дослідження білків-переносників in vitro. Для наступних транспортних білків клінічно значуще інгібування було виключено на основі закінчення збору даних при концентрації напівмаксимального інгібування IC50 >50×Cmax незв'язаних. Ленватиніб показав мінімальну або відсутню інгібуючу активність по відношенню до Р-глікопротеїн-опосередкованого та BCRP-опосередкованого переносу. Аналогічно, індукції експресії Р-глікопротеїну та мРНК не спостерігалося. Ленватиніб показав мінімальний або відсутній інгібуючий ефект на OATP1B3. Ленватиніб не пригнічує активність альдегідоксидази в цитозолях печінки людини. Виведення Після досягнення Cmax концентрація ленватинібу в плазмі знижується біекспоненційно. T1/2 ленватинібу у фазі елімінації становить приблизно 28 год. Після введення 6 пацієнтам із солідними пухлинами радіоактивно-міченого ленватинібу, приблизно 2/3 від введеної дози виводилося через кишечник та 1/4 – через нирки. Переважним метаболітом в екскретах був метаболіт М3 (близько 17% дози), за яким слідували метаболіти M2' (близько 11% дози) та М2 (близько 4.4% дози). Лінійність/нелінійність Пропорційність показників системної експозиції дозі препарату та накопичення препарату в організмі: у пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразові та багаторазові дози ленватинібу 1 раз на добу, показники системної експозиції препарату (Cmax та AUC) зростали прямо пропорційно до підвищення його дози від 3 1 до 3 . раз/сут. У рівноважному стані ленватиніб продемонстрував мінімальну здатність накопичувати в організмі. На тлі введення препарату у вказаному діапазоні доз медіана індексу накопичення (Rac) варіювала від 0.96 (20 мг) до 1.54 (6.4 мг). Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти із печінковою недостатністю. Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким та середнім ступенем тяжкості печінкової недостатністю (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю відповідно), які отримували препарат в одноразових дозах по 10 мг. У 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) препарат застосовувався у дозі 5 мг. Контрольна група включала 8 здорових добровольців зі подібними демографічними показниками, які отримували ленватиніб у дозі 10 мг. Медіана Т1/2 препарату мала порівняні значення у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності, варіюючись від 26 до 31 год, і була аналогічною у здорових добровольців. Частина дози ленватинібу, виведеної нирками, була низька у всіх когортах пацієнтів (менше 2.16%). Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався при використанні скоригованих за дозою показників AUC0-t та AUC0-inf у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності становив приблизно 65%, 122% та 273% (відповідно) від рівня системної експозиції препарату у пацієнта з нормальною функцією печінки. При використанні аналогічних величин AUC0-t та AUC0-inf було показано, що у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності рівень системної експозиції ленватинібу становив приблизно 119%, 107% та 180% (відповідно) від рівня системної експозиції препарату у пацієнтів. з нормальною функцією печінки. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів з печінковою недостатністю (див. розділ "Режим дозування", що містить рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів з печінковою недостатністю). Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат в одноразових дозах по 24 мг. Група порівняння включала 8 здорових добровольців зі схожими демографічними показниками. Дослідження ленватинібу у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався за показником AUC0-inf, у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності становив 101%, 90% та 122% (відповідно) від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ "Режим дозування", що містить рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів з нирковою недостатністю). Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що у пацієнтів, які отримували ленватиніб у дозах до 24 мг 1 раз на добу, вік, стать, маса тіла та расова приналежність не впливають на кліренс препарату (див. розділ "Режим дозування"). Діти. Дослідження ленватинібу в дітей віком не проводились.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Інгібітор протеїнтірозінкінази.Показання до застосуванняДля терапії пацієнтів з прогресуючою місцево-поширеною або метастатичною диференційованою (папілярною, фолікулярною, клітин Гюртле) карциномою щитовидної залози, рефрактерною до радіоактивного йоду; у комбінації з еверолімусом для терапії пацієнтів з поширеною нирково-клітинною карциномою після одного попереднього курсу таргетної терапії інгібіторами рецепторів фактора зростання ендотелію судин.Протипоказання до застосуваннявагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки для цієї категорії пацієнтів відсутні); хронічні захворювання нирок у термінальній стадії (дані щодо ефективності та безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні); підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату. З обережністю слід призначати препарат пацієнтам з артеріальною гіпертензією, печінковою недостатністю, нирковою недостатністю, після перенесених хірургічних операцій або променевої терапії, пацієнтам старше 75 років, пацієнтам з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також пацієнтам препарати, що подовжують інтервал QT (необхідний моніторинг показників ЕКГ).Вагітність та лактаціяІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні у комбінації з еверолімусом, необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи ефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше 1 місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції. Вагітність Інформація щодо застосування ленватинібу у вагітних жінок недоступна. При введенні щурам та кроликам ленватиніб мав ембріотоксичний та тератогенний ефект. Ленватиніб не слід застосовувати під час вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється ленватиніб із грудним молоком у жінок. Ленватиніб та його метаболіти екскретуються з грудним молоком щурів. Через потенційні несприятливі ефекти для немовляти грудне вигодовування слід припинити під час прийому матір'ю ленватинібу. Фертильність Вплив ленватинібу на фертильність людини не вивчений. Введення препарату щурам, собакам і мавпам супроводжувалося токсичним впливом на яєчка та яєчники. Застосування ленватинібу протипоказане у дітей віком до 2 років у зв'язку з наявністю загрози для зростання та розвитку внутрішніх органів. Безпека та ефективність ленватинібу у дітей віком від 2 до 18 років не встановлені. Відповідні дані відсутні.Побічна діяУ клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою було виявлено схожі небажані реакції. Найчастіші небажані реакції у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою (≥30% випадків) включали діарею (80.6%), стомлюваність (59.7%), зниження апетиту (53.2%), блювання (48.4%), нудоту (45.2%), артеріальну гіпертензію (40.3%), гіпертригліцеридемію (40.3%), кашель (37.1%), стоматит (35.5%), периферичний набряк (33.9%), зниження маси тіла (33.9%), диспное (30.6%) та гіперхолестерінемію (35.5%) ). Артеріальна гіпертензія здебільшого розвивалася на початку лікування ленватинібом. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями були порушення функції нирок та ниркова недостатність (11.3%), серцева недостатність (1.6%), внутрішньомозкова кровотеча (1.6%) та інфаркт міокарда (1.6%). Серед 458 пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, небажані явища призводили до зниження дози ленватинібу у 65.1% випадків та до повної відміни препарату – у 21% випадків. Найбільш частими небажаними реакціями, які були причиною зниження дози препарату (більш ніж у 5% пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, стомлюваність, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зменшення маси тіла, зниження апетиту та нудота. Найчастіші небажані реакції, що призводили до відміни препарату, включали протеїнурію, астенію, артеріальну гіпертензію, тромбоемболію легеневої артерії, інсульт та діарею. Серед 62 пацієнтів, які отримали ленватиніб 18 мг у комбінації з еверолімусом 5 мг, небажані явища призводили до зниження доз препаратів у 67.7% випадків та до повного їх відміни – у 29% випадків (у 18 пацієнтів). Найчастішими небажаними реакціями, які були причиною зниження доз ленватинібу та еверолімусу (більш ніж у 5% пацієнтів), були діарея (21%), тромбоцитопенія (6.5%) та блювання (6.5%). У таблиці 2 наведені побічні реакції, виявлені у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою під час клінічних досліджень. Частота виникнення визначалася як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 менше 1/10) і нечасто (≥1/1000 менше 1/100). У межах кожної категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження ступеня тяжкості. Таблиця 2. Побічні реакції, виявлені під час клінічних досліджень Клас систем та органів (відповідно до класифікації MedDRA*) Дуже часто Часто Не часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів Перінеальний абсцес З боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія (включаючи зниження кількості тромбоцитів у крові) Лімфопенія (включаючи зниження кількості лімфоцитів у крові) Інфаркт селезінки З боку ендокринної системи Гіпотиреоз Підвищення рівня ТТГ у крові З боку обміну речовин та харчування Гіпокальціємія Гіперкалесіємія (включаючи підвищення рівня холестерину в крові) Гіпокаліємія Зниження апетиту Зниження маси тіла Зневоднення Гіпомагніємія (включаючи зниження рівня магнію в крові) Порушення психіки Безсоння З боку нервової системи Запаморочення Головний біль Дисгевзія Гостре порушення мозкового кровообігу Синдром оборотної задньої енцефалопатії Монопарез Минуще порушення мозкового кровообігу З боку серця Інфаркт міокарда (включаючи гострий інфаркт міокарда) Серцева недостатність Подовження інтервалу QT Зниження фракції викиду З боку судин Кровотеча (включаючи носову кровотечу, кровохаркання, гематурію, синець, гематохезію, кровоточивість ясен, петехії, легеневу кровотечу, ректальну кровотечу, присутність крові в сечі, гематому, вагінальна кровотеча, кон'юнктивальна кровотеча, кровотеча, кровотеча, кровотеча, , підвищення схильності до утворення синців, кровотеча після проведення медичних маніпуляцій, пурпура, шкірний крововилив, розрив аневризми, артеріальна кровотеча, очна крововилив, шлункова кровотеча, гастродуоденальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча, з нігтьового ложа, плевральна кровотеча, постменопаузальна кровотеча, геморагічний проктит, гематому нирки,кровотеча із селезінки, крововиливу біля основи нігтів, субарахноїдальний крововилив, кровотеча з трахеї, кровотеча з тканин пухлини)† Артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного кров'яного тиску та підвищення кров'яного тиску) Артеріальна гіпотензія Тромбоемболія легеневої артерії † З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дисфонія Тромбоемболія легеневої артерії † З боку шлунково-кишкового тракту Діарея Біль у животі (включаючи дискомфорт у черевній порожнині , біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, болючість живота при пальпації, дискомфорт в епігастральній ділянці) Блювота нудота , запалення слизових оболонок) Біль у порожнині рота (включаючи глосодинію, біль у орофарингеальній ділянці) Запор Диспепсія Сухість слизової оболонки порожнини рота Фістула прямої кишки Метеоризм З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності АСТ Гіпоальбумінемія Підвищення активності АЛТ Підвищення активності лужної фосфатази Порушення функції печінки Підвищення активності гамма-глутамілтрансферази Підвищення концентрації білірубіну в крові Пошкодження клітин печінки/гепатит (включаючи лікарсько індуковане ураження печінки, стеатоз печінки, холестатичне ураження печінки) З боку шкіри та підшкірних тканин Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Долонева еритема Висип Алопеція Гіперкератоз З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Кістково-м'язовий біль З боку нирок та сечовивідних шляхів Протеїнурія Епізоди ниркової недостатності (включаючи гостру преренальну недостатність, гостру ниркову недостатність, некроз ниркових канальців) Порушення функції нирок Підвищення концентрації креатиніну в крові Підвищення концентрації сечовини в крові Загальні розлади та порушення у місці введення Втома Астенія Периферичний набряк Почуття дискомфорту * MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) - медичний словник для нормативно-правової діяльності. † включаючи випадки з летальним кінцем. Опис окремих небажаних реакцій (див. також розділ "Особливі вказівки") Артеріальна гіпертензія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного АТ та підвищення АТ) була зареєстрована у 72.8% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 16% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 16 днів. Артеріальна гіпертензія 3-го і більше високих ступенів тяжкості (включаючи 1 клінічний випадок 4-го ступеня тяжкості) мала місце у 44.4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3.8% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення або зникнення небажаного явища після тимчасового припинення лікування ленватинібом (13% пацієнтів) або зниження дози препарату (13.4% пацієнтів). У 1.1% пацієнтів артеріальна гіпертензія була причиною повного скасування ленватинібу. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного АТ та підвищення АТ) була зареєстрована у 41.9% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 12.9% випадків 3-й та 4-й ступеня тяжкості), у 48.1% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 17.3% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) та у 10% пацієнтів з групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) ). Медіана тривалості часу до виникнення артеріальної гіпертензії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 4.9 та 6.9 тижнів відповідно. Випадків артеріальної гіпертензії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією,або причиною повної скасування терапії, не зареєстровано. Протеїнурія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози протеїнурія була зареєстрована у 33.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3.1% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення протеїнурії становила 6.7 тижнів. Протеїнурія 3-го ступеня тяжкості мала місце у 10.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, і в жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення виразності або зникнення небажаного явища після тимчасового зупинення лікування ленватинібом (16.9% пацієнтів) або зниження дози препарату (10.7% пацієнтів). Протеїнурія була причиною повного скасування ленватинібу у 0.8% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою протеїнурія була зареєстрована у 30.6% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8.1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 30.8% пацієнтів із групи монотерапії ленватиніом. % випадків 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 14% пацієнтів із групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до виникнення протеїнурії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6.1 і 20.1 тижнів відповідно. Випадків протеїнурії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, не зареєстровано. Протеїнурія була причиною повного скасування терапії у 4.8% пацієнтів. Гепатотоксична дія У ході основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози найбільш часті небажані реакції з боку печінки включали гіпоальбумінемію (9.6% пацієнтів із групи ленватинібу та 1.5% пацієнтів із групи плацебо), підвищення активності ферментів печінки – АЛТ (7.7% пацієнтів з групи печінки). та 0% пацієнтів із групи плацебо) та АСТ (6.9% пацієнтів із групи ленватинібу та 1.5% пацієнтів із групи плацебо), а також підвищення концентрації білірубіну в крові (1.9% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо). Медіана тривалість часу до виникнення порушень з боку печінки у пацієнтів із групи ленватинібу становила 12.1 дня.Небажані явища з боку печінки 3-го та більш високих ступенів тяжкості (включаючи один випадок печінкової недостатності 5-го ступеня тяжкості) мала місце у 5.4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 0.8% пацієнтів, які отримували плацебо. Небажані явища з боку печінки призводили до тимчасового припинення лікування у 4.6% пацієнтів, до зниження дози ленватинібу – у 2.7% пацієнтів та до повної відміни препарату – у 0.4% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, найчастіші небажані реакції з боку печінки включали підвищення активності ферментів печінки (АЛТ – у 9.7% випадків, АСТ – у 4.8% випадків, лужної фосфатази – у . % випадків та білірубіну – у 3.2% випадків). Медіана тривалості часу до виникнення порушень з боку печінки будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6.7 та 14.2 тижнів відповідно. Випадки порушень з боку печінки 3-го ступеня тяжкості зареєстровані у 3.2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Випадків 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаних терапією, не зареєстровано.Порушення з боку печінки були причиною переривання або зниження дози препаратів у 1.6% та 1.6% випадків, відповідно, а також призводили до повного скасування терапії у 3.2% пацієнтів. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0.3%) випадки печінкової недостатності з летальним кінцем. Один із них мав місце у пацієнта з відсутністю метастазів у печінці. У одного пацієнта без метастазів у печінці також було діагностовано гострий гепатит. Кровотечі У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози кровотечі було зареєстровано у 34.9% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 18.3% пацієнтів із групи плацебо. Види кровотеч, частота яких у групі ленватинібу була на ≥0.75% вище, ніж у групі плацебо, включали: носову кровотечу (11.9%), гематурію (6.5%), синець (4.6%), кровотечу з ясен (2.3%), гематохезію (2.3%), кровотеча з прямої кишки (1.5%), гематому (1.1%), гемороїдальна кровотеча (1.1%), кровотеча з гортані (1.1%), петехії (1.1%) та крововилив у пухлину головного мозку (0.8%) . При корекції з урахуванням у 4 рази більшої тривалості експозиції ленватинібу порівняно з плацебо, наступні реакції відбувалися рідше у групі ленватинібу, ніж у групі плацебо: кровохаркання (0.05 епізодів/пацієнто-років у групі ленватинібу проти 0.21 епізодів/пацієнто-років у групі плацебо) та легенева кровотеча (0.02 епізодів/у групі ленватинібу проти 0.09 епізодів/пацієнто-років у групі плацебо). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі у пацієнтів із групи ленватинібу становила 10.1 тижня. При порівнянні групи ленватинібу і групи плацебо не було виявлено відмінностей за частотою виникнення серйозних небажаних явищ (3.4% і 3.8%), небажаних явищ, що зажадали дострокового припинення лікування (1.1% і 1.5%), а також небажаних явищ (3.4% та 3.8%) або до зниження його дози (0.4% та 0%). У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою кровотечі були зареєстровані у 38.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8.1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Реакції, що виникали з частотою понад 2%, включали носову кровотечу (22.6%), гематурію (4.8%), гематому (3.2%) та шлункову кровотечу (3.2%). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 10.2 і 7.6 тижнів відповідно. Частота виникнення серйозних кровотеч (внутрішньомозковий крововилив, шлункова кровотеча та гемартроз) склала 4.8%. Відміна терапії через кровотечі зареєстрована у 3.2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0.3%) пацієнтів з кровотечами 4-го ступеня тяжкості та 5 (0.4%) пацієнтів з кровотечами 5-го ступеня тяжкості, включаючи артеріальну кровотечу, геморагічний інсульт, крововилив в пухлину. кровохаркання та кровотеча з тканин пухлини. У дослідженні у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, був зареєстрований 1 випадок летального результату через внутрішньомозковий крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом і 1 випадок летального результату через внутрішньочерепний крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб. Гіпокальціємія У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози гіпокальціємія була зареєстрована у 12.6% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 11.1 тижня. Гіпокальціємія 3-го та 4-го ступеня тяжкості мала місце у 5% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокальціємія усувалася в результаті підтримуючого лікування, не призводячи до необхідності припинення лікування або зниження дози ленватинібу (що мало місце у 1.5% і у 1.1% пацієнтів відповідно). У 1 пацієнта з гіпокальціємією 4-го ступеня тяжкості прийом ленватинібу було скасовано. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпокальціємія була зареєстрована у 8.1% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 3.2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 5.8% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії одного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище), і у 4% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 28.3 і 45.9 тижнів відповідно. Зареєстровано 1 випадок гіпокальціємії 4-го ступеня тяжкості, спричиненої терапією. Гіпокальціємія не призводила до припинення лікування, зниження дози препаратів або їх скасування. Підвищення рівня ТТГ у крові У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпотиреоз був зареєстрований у 24% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, у 37% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії, та у 2% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії. Всі випадки гіпотиреозу були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Більше того, 75% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, не отримували екзогенної замісної терапії і серед них 71% мали нормальний рівень ТТГ на етапі включення до дослідження. У пацієнтів із нормальним рівнем ТТГ у 63% випадків спостерігалося його підвищення у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, проти жодного випадку у групі монотерапії еверолімусом. Особливі групи пацієнтів Вплив віку Клінічні дані щодо застосування у дітей зараз недоступні. Даних щодо застосування у пацієнтів старше 75 років з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти старше 75 років з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, зниження апетиту та дегідратації. У пацієнтів старше 65 років з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня не спостерігалося. Вплив статі У пацієнтів жіночої статі з диференційованим раком щитовидної залози спостерігалося підвищення частоти виникнення артеріальної гіпертензії (включаючи випадки 3-го та 4-го ступеня тяжкості), протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а у пацієнтів чоловічої статі також випадків гастроінтестинальної перфорації та утворення фістул. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня залежно від статі не спостерігалося. Вплив расової приналежності Даних щодо застосування у пацієнтів азіатської раси з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак у порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси, пацієнти азіатського походження з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу частоту виникнення периферичних набряків, артеріальної гіпертензії, стомлюваності, синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, тромбо. Пацієнти з наявністю артеріальної гіпертензії в анамнезі У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження була виявлена ​​більш висока частота епізодів артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мала місце тенденція до більш серйозної течії , артеріальної гіпотензії, тромбоемболії легеневої артерії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (болів у животі, діареї та блювання). У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту епізодів дегідратації, стомлюваності та артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з наявністю діабету в анамнезі У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю діабету на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту артеріальної гіпертензії, гіпертригліцеридемії та гостру ниркову недостатність 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції печінки Даних щодо застосування у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції печінки на етапі включення до дослідження недостатньо. Однак пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції печінки мали вищу частоту артеріальної гіпертензії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а також вищу частоту артеріальної гіпертензії та астенії, стомлюваності та гіпокальціємії 3-го або 4-го ступеня. з нормальною функцією печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції нирок на етапі включення в дослідження, частіше виявлялися такі небажані явища 3-го або 4-го ступеня тяжкості, як артеріальна гіпертензія, протеїнурія, стомлюваність, стоматит, периферичні набряки, тромбоцит інтервалу QT, гіпотиреоз, гіпонатріємія, підвищення рівня ТТГ та пневмонія у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. Крім того, у цих пацієнтів найчастіше зустрічалися небажані явища з боку нирок, а також відзначалася тенденція до підвищення частоти порушень печінки. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції нирок на етапі включення до дослідження, частіше спостерігалася стомлюваність 3-го ступеня тяжкості. Пацієнти з масою тіла менше 60 кг Даних щодо застосування у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг із нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози зі зниженою масою тіла (менше 60 кг), мали вищу частоту виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, гіпокальціємії та гіпонатріємії, а також ймовірності зниження апетиту 3-го чи 4-го ступеня тяжкості. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час післяреєстраційного застосування лікарського препарату. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику при його застосуванні. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб Інші хіміотерапевтичні препарати Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не супроводжувалося значними змінами фармакокінетики якогось із трьох препаратів. Вплив ленватинібу на інші лікарські препарати Немає даних, що дозволяють виключити ризик індукції ленвітинібом ізоферменту CYP3A4 або P-глікопротеїну у ШКТ. Це потенційно може призводити до зниження експозиції субстратів ізоферменту CYP3A4 або P-глікопротеїну при пероральному прийомі, що необхідно враховувати при сумісному застосуванні даних препаратів, підтримуюча ефективність якого дуже важлива. Субстрати ізоферменту CYP3A4 з відомим вузьким терапевтичним індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозід, хінідин, беприділ або алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін)) повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які приймають. Пероральна контрацепція На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому жінкам, які приймають пероральну гормональну контрацепцію, рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо, 1 раз на добу, приблизно в один і той же час, незалежно від їди. Капсулу слід ковтати повністю, запиваючи водою. Також капсулу можна розчинити у воді чи яблучному соку. Для цього на невелику склянку наливають приблизно 1 столову ложку води або яблучного соку і поміщають туди капсули, не відкриваючи і не ламаючи їх. Залишають капсули рідини приблизно на 10 хв, потім перемішують протягом приблизно 3 хв і випивають рідину. Після цього додають у склянку приблизно той самий обсяг рідини, обполіскують нею склянку і випивають вміст. При застосуванні ленватинібу в комбінації з еверолімусом їх приймають одночасно. Необхідно прочитати діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Лікування препаратом Ленвіма® повинно проводитись під контролем лікаря з досвідом проведення протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма® для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози становить 24 мг (2 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 1 раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату (див. підрозділ "Корекція дози"). У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин ця доза має бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою становить 18 мг (1 капс. 10 мг і 2 капс. 4 мг) 1 раз на добу в комбінації з 5 мг еверолімусу 1 раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату (див. підрозділ "Корекція дози"). Добова доза еверолімусу повинна коригуватися відповідно до чинної інструкції з медичного застосування еверолімусу. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин ця доза має бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Лікування препаратом має продовжуватись поки присутня клінічна користь або до прояву неприйнятної токсичності. Корекція дози Для усунення деяких небажаних реакцій може знадобитися тимчасове припинення лікування, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Особливі вказівки"). Легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня тяжкості) в більшості випадків не вимагають переривання лікування, за винятком тих випадків, коли вони погано переносяться пацієнтами, незважаючи на проведення оптимально вибраного лікування. При тяжких (3-му ступені тяжкості) або погано переносимих пацієнтом небажаних реакціях, необхідно призупинити лікування препаратом Ленвіма до зникнення або зменшення виразності небажаної реакції, після чого може бути відновлено прийом препарату в зменшеній дозі (пропоновані інструкції з корекції дози наведені в Таблиці 1 ). При небажаних реакціях, що загрожують життю (4-го ступеня тяжкості), необхідно припинити лікування препаратом Ленвіма®. Виняток становлять результати лабораторних досліджень, які можуть розцінюватися як такі, що не загрожують життю, тактика при яких може включати ті ж заходи, що і при важких реакціях (3-го ступеня тяжкості). При встановленні ступеня тяжкості небажаної реакції слід керуватися актуальною версією Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ Національного інституту раку (NCI). Оптимально обране лікування нудоти, блювання та діареї має бути розпочато до припинення лікування або зниження дози препарату Ленвіма®. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні піддаватися активному лікуванню, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності (див. розділ "Особливі вказівки"). Таблиця 1. Рекомендації щодо корекції дози препарату Рівень дози Добова доза для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози. Добова доза для лікування пацієнтів з нирково-клітинною карциномою b, c Рекомендована добова доза 24 мг (2 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 18 мг (1 капс. 10 мг та 2 капс. 4 мг) Перше зниження дози 20 мг (2 капс. 10 мг) 14 мг (1 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) Друге зниження дози 14 мг (1 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 10 мг (1 капс. 10 мг) Третє зниження дози 10 мг a (1 капс. 10 мг) 8 мг (1 капс. 4 мг) ПередозуванняМаксимальні дози ленватинібу, вивчені клінічно, становили 32 мг та 40 мг на добу. Також під час клінічних досліджень спостерігалися випадки помилкового прийому в разових дозах від 40 мг до 48 мг. Ці випадки супроводжувалися виникненням таких небажаних реакцій, як артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втома, стоматит, протеїнурія, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Також повідомлялося про випадки передозування ленватинібом, включаючи його одноразове застосування у дозах від 6 до 10 разів, що перевищують рекомендовані добові дози. Ці випадки супроводжувалися виникненням небажаних реакцій, що узгоджуються з вивченим профілем безпеки ленватинібу (наприклад, виникнення ниркової або серцевої недостатності), або протікали за відсутності повідомлень про небажані реакції. Лікування Специфічний антидот при передозуванні ленватинібом відсутній. У разі підозрюваного передозування необхідно припинити прийом препарату та, при необхідності, розпочати відповідну підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Артеріальна гіпертензія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася артеріальна гіпертензія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. Достатній контроль артеріального тиску має бути досягнутий до початку лікування ленватинібом. Пацієнти зі схильністю до артеріальної гіпертензії повинні приймати стабільну дозу антигіпертензивної терапії протягом щонайменше 1 тижня до початку терапії ленватинібом. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії має велике значення для мінімізації необхідності тимчасового припинення лікування ленватинібом або зниження дози препарату. Прийом антигіпертензивних препаратів має бути розпочато відразу після підтвердження підвищення артеріального тиску. Обстеження для виявлення артеріальної гіпертензії має проводитись через 1 тиждень після початку прийому ленватинібу, протягом перших 2 місяців лікування – кожні 2 тижні,потім – щомісяця. Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3.Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3.Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3. Таблиця 3. Рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії Рівень АТ* Рекомендовані заходи Систолічний артеріальний тиск від 140 до 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ від 90 до 100 мм рт. ст. Продовжувати прийом ленватинібу та призначити антигіпертензивну терапію, якщо пацієнт її не отримує. АБО Продовжувати прийом ленватинібу і підвищити дозу антигіпертензивного препарату, що застосовується, або призначити додаткове лікування для нормалізації АТ. Систолічний артеріальний тиск більше 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ понад 100 мм рт. ст., незважаючи на проведення оптимально обраної антигіпертензивної терапії 1. Зупинити прийом ленватинібу. 2. При зниженні АД систоли до 150 мм рт. ст. та діастолічного АТ – до 95 мм рт. ст. і при отриманні стабільної дози антигіпертензивного препарату протягом не менше 48 годин може бути відновлено прийом ленватинібу в зменшеній дозі (див. розділ "Режим дозування") Погрозливі для життя ускладнення (злоякісна гіпертензія, неврологічні розлади або гіпертонічний криз) Пацієнт потребує невідкладної медичної допомоги. Припинити прийом ленватинібу, розпочати відповідне лікування. * АТ - артеріальний тиск Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи високоефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше 1 місяця після завершення лікування. Невідомо, чи ленватиніб підвищує ризик розвитку тромбоемболії в комбінації з пероральною контрацепцією. Протеїнурія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася протеїнурія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. У пацієнтів, які отримують ленватиніб, слід проводити регулярне дослідження сечі на наявність білка. При виявленні в сечі значних кількостей білка експрес-методом (≥2+) може знадобитися припинення лікування ленватинібом, корекція його дози або повне скасування препарату (див. розділ "Режим дозування"). Порушення функції нирок або ниркова недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалося порушення функції нирок, зокрема. випадки ниркової недостатності (див. розділ "Побічна дія"). Основним ідентифікованим фактором ризику порушення функції нирок була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок токсичної дії на ШКТ. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні піддаватися активному лікуванню, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу (див. розділ "Режим дозування"). Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася серцева недостатність (з частотою менше ніж 1%), а також зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні проходити обстеження для виявлення симптомів та клінічних ознак декомпенсації функції серця, наявність яких може вимагати тимчасового припинення лікування, корекції дози препарату або його повної відміни (див. розділ "Режим дозування"). Синдром оборотної задньої енцефалопатії/Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували синдром оборотної задньої енцефалопатії (із частотою менше 1%). Даний синдром є неврологічним захворюванням, клінічна картина якого може включати головний біль, судоми, летаргію, сплутаність свідомості, розлад розумових здібностей, блідість, порушення зору та інші неврологічні симптоми. Може мати місце артеріальна гіпертензія від помірного до тяжкого ступеня. Для підтвердження діагнозу потрібне проведення магнітно-резонансної томографії. Потрібно вжити відповідних заходів для контролю показників АТ (див. підрозділ "Артеріальна гіпертензія"). У пацієнтів з симптомами та клінічними ознаками синдрому оборотної задньої енцефалопатії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Гепатотоксична дія Найчастіші небажані реакції, пов'язані з гепатотоксичною дією препарату, включали підвищення активності АЛТ, АСТ та концентрації білірубіну в крові. У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували печінкову недостатність та гострий гепатит (із частотою менше 1%). У більшості випадків печінкова недостатність розвивалася у пацієнтів з прогресуючим метастатичним ураженням печінки. Дослідження показників функції печінки має проводитися до початку прийому ленватинібу, протягом перших 2 місяців лікування – кожні 2 тижні, потім щомісячно протягом усього періоду лікування. У разі виникнення ознак гепатотоксичної дії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Кровотечі У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки кровотечі. Найчастіше реєстрованим небажаним явищем кровотечі була носова кровотеча середнього ступеня тяжкості. Тим не менш, при терапії ленватинібом були зареєстровані серйозні кровотечі, пов'язані з пухлиною, в т.ч. зі смертельним наслідком. Через потенційний ризик серйозної кровотечі, пов'язаний із зменшенням або некрозом пухлини на фоні терапії ленватинібом, слід враховувати ступінь інвазії пухлини, інфільтрацію великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії). У разі виникнення кровотечі може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Тромбоемболії артерій У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували захворювання групи тромбоемболій артерій (ТЕА), в т.ч. цереброваскулярні розлади, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з ТЕА, які були перенесені протягом попередніх 6 місяців, і тому його слід використовувати з обережністю у таких пацієнтів. Рішення про початок лікування має бути засноване на оцінці користь-ризик для конкретного пацієнта. У разі виникнення артеріальної тромбоемболії, терапію ленватинібом слід відмінити. Гастроінтестинальна перфорація та утворення фістул У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки гастроінтестинальної перфорації або утворення фістул. У більшості випадків вони мали місце у пацієнтів з наявністю факторів ризику, до яких належали перенесені хірургічні операції або променева терапія. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Подовження інтервалу QT Подовження інтервалу QT/QTc у пацієнтів, які отримували ленватиніб, зустрічалося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Моніторинг електрокардіографічних показників повинен проводитися у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT (включаючи антиаритмічні препарати класів ІА та ІІІ). Порушення балансу електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія та гіпомагніємія збільшують ризик подовження інтервалу QT, тому слід здійснювати контроль та корекцію балансу електролітів у всіх пацієнтів до початку лікування. У процесі лікування слід проводити періодичний моніторинг ЕКГ та електролітів (магнію, калію та кальцію). Порушення придушення рівня ТТГ у крові/Дисфункція щитовидної залози У пацієнтів, які отримували ленватиніб, було зареєстровано випадки гіпотиреозу. Моніторинг функції щитовидної залози слід проводити до початку, а також у процесі лікування ленватинібом. Лікування гіпотиреозу слід проводити відповідно до прийнятих стандартів лікування до досягнення еутиреоїдного стану. Ленватиніб порушує екзогенну супресію ТТГ. Слід проводити регулярний моніторинг рівня ТТГ і коригувати дозу гормонів щитовидної залози, що приймається, до досягнення прийнятного рівня ТТГ з урахуванням терапевтичної мішені конкретного пацієнта. Особливі групи пацієнтів Даних щодо застосування ленватинібу у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, а також у віці старше 75 років, недостатньо. Лікування ленватинібом у таких пацієнтів слід проводити з обережністю, зважаючи на знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азіатської раси та літніми пацієнтами. Немає даних про застосування ленватинібу відразу після терапії сорафенібом або іншими протипухлинними препаратами, тому можливий ризик розвитку доданої токсичності, якщо не дотримано адекватного періоду вимивання між курсами лікування. Мінімальний період вимивання у клінічних дослідженнях становив 4 тижні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами Інформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Ленватиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через небажані ефекти, такі як стомлюваність і запаморочення. Пацієнти, у яких мають місце це симптоми, повинні бути обережними при керуванні автотранспортом і роботі з рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Активна речовина: летрозол 25 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 61,5 мг, крохмаль кукурудзяний 6,6 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А) 4,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 25,0 мг, стеарат магнію 1,0 мг. 30 шт. в упаковці.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmax) становить 129+20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7+18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87+0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування з суб'єдиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак, частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Адьювантна терапія. Летрозол ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювань протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена адьювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період лактації. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлені). Виражена печінкова (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК) менше 10 мл/хв), недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат Лестродекс протипоказаний до застосування при вагітності та. у період лактації. Під час терапії препаратом Лестродекс з огляду на потенційну можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального рівня.Побічна діяЯк правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і, в основному, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів (наприклад, припливи крові до обличчя, алопеція та вагінальні кровотечі). Частота прояву побічних реакцій наведена відповідно до наступної шкали: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, >1/10), іноді (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000) , <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Інфекційні та паразитарні захворювання: іноді – інфекції сечовивідних шляхів. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): іноді – болі в пухлинних осередках (незастосовно при ад'ювантному та тривалому ад'ювантному лікуванні). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: іноді – лейкопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізовані набряки. Порушення психіки: часто – депресія; іноді - тривога, включаючи нервозність та дратівливість. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам'яті; розлад чутливості (дизестезія), включаючи парестезію; гіпестезія, порушення смакових відчуттів, епізоди порушення мозкового кровообігу. Порушення органу зору: іноді - катаракта, подразнення очей, нечітке зір. Порушення з боку серця: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія. Порушення з боку судин: іноді – тромбофлебіт, включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця; рідко – легенева емболія, артеріальний тромбоз, інсульт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: іноді – задишка, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: іноді – підвищення активності печінкових ферментів. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – підвищене потовиділення; часто – алопеція; висип, включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип; псоріазоподібні висипання; іноді - свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: іноді – прискорене сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: іноді – вагінальна кровотеча, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – припливи крові, втома, включаючи астенію; часто - нездужання, периферичні набряки; іноді – гіпертермія, сухість слизової оболонки, спрага. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – збільшення маси тіла; іноді – зниження маси тіла. Є окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування невідомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Відповідно до результатів досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 CYP2A6 та помірною мірою - CYP2C19. Слід бути обережними при спільному застосуванні летрозолу та препаратів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиРекомендована доза препарату Лестродекс – по 2,5 мг 1 раз на добу. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років або до появи ознак прогресування захворювання. У пацієнток із поширеним або метастатичним раком лікування препаратом Лестродекс слід продовжувати до явного прогресування пухлини. Не потрібна корекція дози для пацієнтів похилого віку. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (КК більше 10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Всередину, незалежно від їди.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток, у яких не зрозумілий статус постменопаузи, перед початком лікування рекомендується визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу для підтвердження статусу менопаузи. Порушення функції нирок. Немає достатніх даних про застосування летрозолу у пацієнток з КК менше 10 мл/хв. У хворих з КК менше 10 мл/хв слід оцінити співвідношення потенційного ризику та очікуваної користі. Порушення функції печінки. Препарат Лестродекс слід застосовувати з обережністю лише після ретельної оцінки співвідношення потенційної користі та можливого ризику у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) (див. розділ Фармакокінетика). Вплив на кісткову тканину. Летрозол сильно впливає зниження концентрації естрогенів. У пацієнток з остеопорозом та/або переломами в історії хвороби або з підвищеним ризиком розвитку остеопорозу, мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати методом денситометрії на початку лікування та регулярно на його протязі. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки (див. розділ Побічна дія). Інші запобіжні заходи. Оскільки кожна таблетка, покрита плівковою оболонкою, препарату Лестродекс містить 58,4 мг лактози у вигляді лактози моногідрату, його не рекомендується застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, з тяжкою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальаборою. Оскільки в період терапії препаратом Лестродекс можливий розвиток втоми та запаморочення, а також сонливості, слід з обережністю виконувати роботу, яка потребує підвищеної уваги, швидкості рухових та психічних реакцій (в т.ч. керування автомобілем або управління механізмами).Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активна речовина: летрозол у перерахунку на 100% речовину – 2,5 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбоксиметилкрохмаль, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат. склад оболонки: опадрай жовтий 03B82927 (гіпромелоза, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), макрогол 400, тальк). По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, гладкі з обох боків. На поперечному розрізі ядро ​​- таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7±18,6 нмоль/л при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація-час" " (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87±0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При порушенні функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вищі на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (АКТЕ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії інвазивного раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії інвазивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 5 років як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози при розвитку рецидиву або прогресування захворювання у жінок у постменопаузі (природній або спричиненій штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П'ю). Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв). Одночасне застосування летрозолу з препаратами, які мають низький терапевтичний індекс. Перед призначенням препарату Летрозол-Акрі таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто (≥ 10%), часто (≥1%, < 10%), нечасто (≥ 0,1%, < 1%), рідко (≥ 0,01%, < 0,1%), дуже рідко ( З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; нечасто – біль у животі, стоматит, сухість у роті. З боку системи печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – підвищення активності "печінкових" ферментів; дуже рідко – гепатит. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, депресія; нечасто – тривожність, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу, синдром зап'ясткового каналу. З боку органів кровотворення: нечасто – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих і глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (включаючи вперше виявлену або погіршення перебігу наявної стенокардії; міокарда), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: нечасто – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); нечасто - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), синдром Стівенса-Джонсона (злоякісна поліморфна ексудативна еритема). З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; нечасто – артрит; частота невідома – синдром клацаючого пальця. З боку органу зору: нечасто – катаракта, подразнення очей, затуманювання зору. З боку сечовивідної системи: нечасто – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: нечасто – вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки, підвищення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; нечасто - зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2C19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2C19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс. Одночасне застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин та телітроміцин) та ізоферменту CYP2A6 (наприклад, метоксален) може призвести до збільшення експозиції летрозолу. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні летрозолу та потужних інгібіторів ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6. Індуктори ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 здатні підвищувати метаболізм летрозолу, тим самим знижуючи його концентрацію у сироватці крові. Одночасне застосування індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений) та CYP2A6 може призвести до зниження експозиції летрозолу.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза препарату Летрозол-Акрі становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол-Акрі® не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (клас А або В за шкалою Чайлд-Пью) або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Даних про застосування у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) недостатньо, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнток має здійснюватися за постійного контролю лікаря.ПередозуванняСимптоми: Існують окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу, специфічна симптоматика не описана. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії препаратом Летрозол-Акрі® з огляду на можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального статусу. Оскільки препарат застосовується лише у пацієнток у постменопаузі, то у разі нез'ясованого статусу гормональної регуляції функції репродуктивної системи рекомендовано провести дослідження на визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу до початку лікування. Підвищення концентрації фолікулостимулюючого гормону в плазмі призводить до стимуляції росту фолікулів і може викликати овуляцію. Препарат не показаний для терапії раку молочної залози, що не містить рецепторів до стероїдних гормонів (естрогену та прогестерону). Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами і при появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активні речовини: летрозол – 2,50 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат - 50,00 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 2,50 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0,50 мг, целюлоза мікрокристалічна - 28,00 мг, кросповідон - 4,00 мг, крохмаль 1 мг, магнію стеарат – 1,0 мг; оболонка плівкова: «Опадрай Y 1-7000» [гіпромелоза, титану діоксид, макрогол (поліетиленгліколь)] – 3,73 мг, барвник заліза оксид жовтий – 0,27 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 2,5 мг. По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору. На поперечному розрізі ядро ​​таблетки білого чи білого із жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87 ± 0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3А4 та CYP2А6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинних тканинах, у жінок в постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени (насамперед, андростендіон і тестостерон), що синтезуються в надниркових залозах, в естрон і естрад. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (AKТГ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5 % на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, що експресують рецептори естрогенів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактази, глюкозогалактозна мальабсорбція. Немає даних про застосування летрозолу у пацієнток із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Перед призначенням летрозолу таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають "дуже часто" -> 10%, "часто" - 1-10%, "іноді" - 0,1-1%, "рідко" - 0,01-0,1% , "дуже рідко" - З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності «печінкових» ферментів. З боку нервової системи: часто головний біль, запаморочення, депресія; іноді – тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу. З боку органів кровотворення: іноді – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: іноді – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто — алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); іноді - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, іноді – артрит. З боку органів чуття: іноді катаракта, подразнення очей, «затуманювання» зору, порушення смакових відчуттів. З боку сечовивідної системи: іноді – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: іноді вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена втома, астенія, нездужання, периферичні набряки, збільшення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; іноді – зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2С19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2А6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза Летрозолу становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало (протягом 5 років або до рецидиву). Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 4 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату Летрозол слід припинити. У пацієнток із захворюванням на останній стадії або метастазуючою пухлини лікування летрозолом слід продовжувати доти, доки виражено прогресування пухлини. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Тим не менш, при тяжких порушеннях функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) пацієнтки повинні бути під постійним наглядом.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії летрозолом, враховуючи можливість настання вагітності, жінкам у перименопаузальному та ранньому постменопаузальному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузального гормонального статусу. Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та роботи з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, вкриті оболонкою - 1 табл. активні речовини: хлорамбуцил – 2 мг; допоміжні речовини: лактоза безводна; МКЦ; кремній колоїдний безводний; стеаринова кислота; Opadry коричневий (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний). у флаконах по 25, 50 або 100 шт.; у коробці 1 флакон.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, цитостатичне. Взаємодіє з нуклеофільними центрами ДНК та РНК (особливо гуанідиновими основами), утворюючи з ними міцні ковалентні зв'язки, що порушує реплікацію ДНК та ушкоджує РНК.ФармакодинамікаМає широкий спектр протипухлинної активності, більшою мірою діє на лімфоїдну тканину, ніж на гранулоцити. Може викликати необоротну мієлосупресію.Показання до застосуванняЛімфогранулематоз, неходжкінська лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, макроглобулінемія Вальденстрему.Протипоказання до застосуванняНе призначається хворим, які недавно отримували променеву або ін хіміотерапію.Вагітність та лактаціяПротипоказано (особливо у І триместрі вагітності).Побічна діяМієлосупресія, гастроінтестинальні порушення, порушення функції печінки, жовтяниця, висипання на шкірі, лихоманка, периферична нейропатія, пневмонія, асептичний цистит, судомні напади (у дітей з нефротоксичним синдромом), аменорея, азооспермія; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, легеневий фіброз (при тривалому застосуванні), гострий лейкоз (після лікування).Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки не слід ділити на частини. Лейкеран є одним з компонентів комбінованої терапії, у зв'язку з чим при виборі доз і режиму введення препарату слід звертатися до спеціальної літератури. Дорослим. Хвороба Ходжкіна: як монотерапії зазвичай застосовують у дозі 0,2 мг/кг/сут протягом 4–8 нед. Неходжкінські лімфоми: у вигляді монотерапії зазвичай застосовують спочатку в дозі 0,1-0,2 мг/кг/добу протягом 4-8 тижнів, потім проводять підтримуючу терапію в меншій добовій дозі або уривчастими курсами. Хронічний лімфолейкоз: початкова доза становить 0,15 мг/кг/добу (до зниження кількості лейкоцитів до 10·109/л), потім можна відновити лікування через 4 тижні в дозі 0,1 мг/кг/добу. Макроглобулінемія Вальденстрем. Лейкеран – препарат вибору. Початкова доза становить 6-12 мг на добу щодня (до появи лейкопенії), потім рекомендується перейти на підтримуючу терапію - 2-8 мг на добу щодня протягом невизначеного періоду часу. Дітям. Лейкеран застосовують для лікування хвороби Ходжкіна та неходжкінських лімфом, використовуючи ті ж схеми, що і у дорослих. При лімфоцитарній інфільтрації кісткового мозку або при гіпоплазії кісткового мозку добова доза Лейкерана не повинна перевищувати 0,1 мг/кг маси тіла.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПризначається під контролем аналізу крові, функції нирок та печінки. При гіпоплазії кісткового мозку добова доза не повинна перевищувати 0,1 мг/кг. Лікування хронічного лімфолейкозу у пацієнтів з ознаками кістковомозкової недостатності слід розпочинати з преднізолону. Терапію Лейкераном не слід припиняти при зменшенні кількості нейтрофілів, але слід враховувати, що протягом 10 днів після відміни лікування воно може тривати. Пацієнтам із вираженими порушеннями функції печінки рекомендується редукція дози. Хворі зі зниженою функцією виділення нирок повинні перебувати під строгим наглядом, т.к. у них можливий розвиток додаткової мієлодепресії, пов'язаної з азотемією.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 40 мг Фасування: N20 Форма випуску: капс. Упаковка: банку Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Медак(Німеччина) Діюча речовина: Ломустин. .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: Летрозол 2.5 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 61.5 мг, целюлоза мікрокристалічна – 20 мг, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований – 9.5 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 5 мг, магнію стеарат – 1 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний. Оболонка: ;Опадрай жовтий (03F32518) - 4 мг (макрогол 8000 - 0.33 мг, тальк - 1.33 мг, гіпромелоза - 1.84 мг, титану діоксид - 0.25 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.2). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; круглі, двоопуклі, жовтого кольору, з гравіюванням "L900" на одній стороні таблетки і "2.5" на іншій; на поперечному розрізі ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Є нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за участю якого відбувається синтез естрогенів у жінок у постменопаузному періоді. Ароматаза сприяє перетворенню андрогенів, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед андростендіону та тестостерону), на естрон та естрадіол. Гальмування активності ароматази реалізується шляхом конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах, у т.ч. у тканинах естрогензалежних пухлин.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.Показання до застосуванняЛікування злоякісних пухлин молочної залози у жінок у період природної чи штучно викликаної менопаузи після проведення терапії антиестрогенними препаратами.Протипоказання до застосуванняЕндокринний статус, характерний для пременопаузного періоду; вагітність, лактація, підвищена чутливість до летрозолу.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяМожливо: головний біль, нудота, периферичні набряки, загальна слабкість, припливи, витончення волосся, шкірний висип, блювання, диспепсія, збільшення маси тіла, м'язово-скелетні болі, анорексія, вагінальні кровотечі, лейкорея, запор, запаморочення, підвищення апетиту, потовиділення. Рідко: задишка, тромбофлебіт, кров'яні виділення з піхви.Спосіб застосування та дозиДоза становить 2.5 мг 1 раз на добу щодня. Лікування продовжується протягом періоду прогресування захворювання.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток з КК менше 10 мл/хв безпека летрозолу не вивчена, тому при необхідності його застосування у таких випадках слід ретельно зважувати співвідношення між очікуваним терапевтичним ефектом та можливим ризиком лікування. Під впливом летрозолу можливе зниження здатності до концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, тому в період лікування рекомендується уникати керування автотранспортом та іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозування: 3. 75 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування суспензії д/в/м пролонгованої дії Упаковка: амп. Виробник: ЕббВі Завод-производитель: Такеда Фармасьютикал Компани Лтд(Япония) Действующее вещество: Лейпрорелин.

Фасування: N2 Упакування: фл. Виробник: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-виробник: Ф.

Фасовка: N1 Упаковка: фл. Производитель: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-производитель: Ф.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 50 мг Фасування: N25 Форма випуску таб. Упакування: фл. Виробник: Белмедпрепарати Завод-виробник: Белмедпрепарати(Білорусь) Діюча речовина: Меркаптопурин.

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Німеччина) Діюча речовина: Метотрексат. . .

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Німеччина) Діюча речовина: Метотрексат. . .

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Фасування: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Дозування: 50 мг/мл Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/підшкірного введення Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Дозування: 50 мг/мл Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/підшкірного введення Упаковка: шприц Виробник: Медак ГмбХ Завод-производитель: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Дозування: 50 мг/мл Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/подкожного введения Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Дозування: 50 мг/мл Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/підшкірного введення Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Дозування: 50 мг/мл Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/підшкірного введення Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Производитель: Ромфарм Компани Завод-производитель: Ромфарм Компани(Румыния) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упакування: упак. Производитель: Ромфарм Компани Завод-производитель: Ромфарм Компани(Румыния) Действующее вещество: Метотрексат. .

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упакування: упак. Виробник: Ромфарм Компані Завод-виробник: Ромфарм Компані(Румунія) Действующее вещество: Метотрексат. .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: упак. Производитель: Ромфарм Компани Завод-производитель: Ромфарм Компани(Румыния) Действующее вещество: Метотрексат. .

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Эбеве Фарма Завод-производитель: Эбеве Фарма Гес. м. б.

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Производитель: Эбеве Фарма Завод-производитель: Эбеве Фарма Гес. м. б.

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упакування: фл. Виробник: Ебеве Фарма Завод-виробник: Ебеве Фарма Гес. м.