Противоопухолевые Эли Лилли

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: пеметрекседу динатрію гептагідрат, еквівалентний 500 мг пеметрекседу; допоміжні речовини: манітол 500,0 мг, хлористоводневої кислоти розчин 10% та/або гідроксиду натрію розчин 10% (додають у процесі виробництва для встановлення pH) - qs Ліофілізат для виготовлення розчину для інфузій, 500 мг. По 500 мг у флаконі. По одному флакону з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого або світло-жовтого із зеленуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПостійний обсяг розподілу пеметрекседу дорівнює 9 л/м2. Близько 81% пеметрекседу пов'язують із білками плазми. Зв'язування не порушується при вираженій нирковій недостатності. Пеметрексед обмежено метаболізується в печінці. Від 70 до 90% препарату виділяється нирками у незміненому вигляді у перші 24 години після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл/хв і період напіввиведення з плазми становить 3,5 години у хворих з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаПеметрексед є антагоністом фолієвої кислоти, що діє на багато мішенів її метаболізму та інгібує in vitro тиміділатсинтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR), гліцинам ідрібонуклеотидформілтрансферазу (GARFT), які є ключовими ферментами. Пеметрексед надходить у клітини за допомогою переносника відновлених фолатів та білкових фолат-зв'язувальних транспортних систем. Вступаючи в клітину, пеметрексед швидко і ефективно перетворюється на поліглутаматні форми за допомогою ферменту фолілполіглутаматсинтетази. Поліглутаматні форми затримуються у клітинах і є потужнішими інгібіторами TS та GARFT. Поліглутамінування - це процес, залежний від часу та концентрації, який зустрічається в пухлинних клітинах та меншою мірою в нормальних тканинах. У поліглутамінованих метаболітів збільшено період напіввиведення, внаслідок чого збільшується дія препарату у пухлинних клітинах. При комбінованому застосуванні пеметрекседу та цисплатину у дослідженнях in vitro спостерігався синергізм протипухлинної дії.Показання до застосуванняМісцевопоширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені; злоякісна мезотеліома плеври.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до пеметрекседу або допоміжних речовин, що входять до складу препарату. Мієлосупресія (абсолютна кількість нейтрофілів Виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК)) Вагітність, період лактації. Дитячий вік (відсутність даних з безпеки та ефективності). Одночасне застосування з вакциною для профілактики жовтої лихоманки. З обережністю: у разі порушення функції печінки; при тяжких захворюваннях серцево-судинної системи, у тому числі інфаркті міокарда та порушенні мозкового кровообігу.Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігалися при монотерапії пеметрекседом (місцеворозповсюджений або метастатичний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея; часто - підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT), запор, біль у животі. З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – висипання/лущення; часто - свербіж шкіри, алопеція, мультиформна еритема. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна чи моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну. З боку серцево-судинної системи: нечасто – суправентрикулярна аритмія. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – гарячка, приєднання вторинних інфекцій без нейтропенії, фебрильна нейтропенія, алергічні реакції. Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в комбінації з цисплатином (місцерозповсюджений або метастатичний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, запор; часто - диспепсія, печія, підвищення активності АЛТ та ACT; нечасто – підвищення активності гамма-глютамілтрансферази (ГГТ). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – алопеція; часто - висипання/лущення. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна нейропатія, порушення смаку; нечасто – моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну; часто зниження кліренсу креатиніну, ниркова недостатність. З боку серцево-судинної системи: нечасто – аритмія. З боку органів дихання: нечасто – біль у грудній клітці. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – приєднання вторинних інфекцій, кон'юнктивіт, зневоднення, фебрильна нейтропенія, підвищення температури тіла. Побічні ефекти, що спостерігалися при монотерапії пеметрекседом як підтримуюча терапія у пацієнтів з відсутністю прогресування після першої лінії (місцерозповсюджений або метастатичний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥1 ), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – анемія; часто - лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, анорексія; часто - блювання, запалення слизових оболонок/стоматит, діарея, запор, підвищення активності АЛТ та ACT. З боку шкіри та шкірних придатків: часто - висипання/лущення, алопеція, свербіж шкіри; нечасто – мультиформна еритема. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна та моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну, зниження клубочкової фільтрації, ниркова недостатність. З боку серцево-судинної системи: нечасто – суправентрикулярна аритмія. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – набряки, больовий синдром, фебрильна нейтропенія, приєднання вторинних інфекцій, лихоманка без нейтропенії, кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення, запаморочення; нечасто – алергічні реакції, тромбоемболія легеневої артерії. Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в комбінації з цисплатином (злоякісна мезотеліома плеври) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, викладені нижче відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто ( З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. З боку органів травлення: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, запор; часто - диспепсія, підвищення активності АЛТ, ACT та ГГТ. З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – висипання, алопеція. З боку периферичної нервової системи: дуже часто – сенсорна нейропатія; часто – порушення смаку; нечасто – моторна нейропатія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – підвищення концентрації сироваткового креатиніну, зниження кліренсу креатиніну; часто – ниркова недостатність. З боку серцево-судинної системи: нечасто – аритмія. З боку органів дихання: часто – біль у грудній клітці. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто – кон'юнктивіт, зневоднення, фебрильна нейтропенія, приєднання вторинних інфекцій, підвищення температури тіла, кропив'янка. Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в інших клінічних дослідженнях: Серйозні серцево-судинні та цереброваскулярні небажані явища, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, інсульт, минуще порушення мозкового кровообігу, спостерігалися нечасто при застосуванні пеметрекседу у комбінації з іншими протипухлинними препаратами; при цьому переважно у пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних порушень. Також нечасто повідомлялося про випадки панцитопенії, езофагиту/променевого езофагиту. У поодиноких випадках відзначався розвиток гепатиту, потенційно тяжкого ступеня. При застосуванні пеметрекседу були зареєстровані випадки коліту (у тому числі кишкова та ректальна кровотеча, іноді з летальним результатом; перфорація стінки кишки, некроз стінки кишки та запалення сліпої кишки) та інтерстиціального пневмоніту з дихальною недостатністю, іноді з летальним результатом (нечасто). За результатами клінічних досліджень приблизно у 1% пацієнтів відзначався розвиток сепсису, у деяких випадках із летальним кінцем. Постмаркетингові дані: Нечасто – набряки, ішемія кінцівок, у деяких випадках з розвитком некрозу, гостра ниркова недостатність, променевий пневмоніт; рідко - у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію, відзначалися випадки повторного розвитку шкірних реакцій, подібних до променевих (анамнестична реакція на опромінення) при подальшому призначенні пеметрекседу; також були зареєстровані випадки бульозного дерматиту, що включають синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко повідомлялося про випадки розвитку імуноопосередкованої гемолітичної анемії, анафілактичного шоку.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед активно секретується за допомогою АТ3 (переносник органічних аніонів людини 3 типу). Спільне застосування з нефротоксичними препаратами (такими, як аміноглікозиди, "петлеві" діуретики, платиновмісні препарати, циклоспорин) та/або речовинами, що виводяться нирками за допомогою канальцевої секреції (наприклад, пробенецид) може призвести до зниження кліренсу пеметрекседу. Результати досліджень in vitro свідчать, що пеметрексед мінімально взаємодіє з препаратами, що метаболізуються ізоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2. Фармакокінетика пеметрекседу не змінюється при застосуванні фолієвої кислоти внутрішньо, вітаміну В12 внутрішньом'язово та при комбінованому застосуванні з цисплатином. Загальний кліренс похідних платини не порушується при застосуванні пеметрекседу. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) у високих дозах (наприклад, ібупрофену понад 1600 мг/добу або ацетилсаліцилової кислоти більше 1300 мг/добу) одночасно з терапією пеметрекседом навіть у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ≥8 зниження кліренсу пеметрекседу та посилення його побічної дії. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 45-79 мл/хв) не рекомендується застосування НПЗЗ з коротким періодом напіввиведення протягом 2-х днів перед застосуванням пеметрекседу, в день застосування та протягом 2-х днів після застосування пеметрекседу. Зважаючи на відсутність даних про можливу взаємодію між пеметрекседом і НПЗП з великим періодом напіввиведення (піроксикам, рофекоксиб), пацієнти з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня вираженості, які отримують НПЗЗ, повинні перервати їх застосування мінімум за 5 днів до введення пеметрекседу, в день введення та протягом 2 днів після введення пеметрекседу. Якщо потрібне спільне застосування нестероїдних протизапальних засобів, пацієнтам потрібен суворий моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та токсичності з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Пеметрексед несумісний із розчином Рінгера лактату та розчином Рінгера. Спільне застосування пеметрекседу з іншими препаратами та розчинами не досліджено, тому не рекомендується (за винятком 0,9% розчину натрію хлориду). При одночасному застосуванні з живими ослабленими вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. При одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами слід регулярно контролювати Міжнародне нормалізоване ставлення (МНО).Спосіб застосування та дозиПеметрексед вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 10 хвилин. Місцевопоширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені Перша лінія терапії. Комбіноване лікування з цисплатином: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 75 мг/м2 на фоні гідратації (див. інструкцію із застосування цисплатину) приблизно через 30 хвилин після введення препарату АЛІМТА у перший день кожного 21-денного циклу. Підтримуюча хіміотерапія у хворих із відсутністю прогресування після першої лінії терапії на основі похідних платини. Монотерапія: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Друга лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Злоякісна мезотеліома плеври Комбіноване лікування з цисплатином: Рекомендована доза препарату АЛІМТА® – 500 мг/м2 у перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 75 мг/м2 на фоні гідратації (див. інструкцію із застосування цисплатину) приблизно через 30 хвилин після введення препарату АЛІМТА у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації перед початком застосування препарату АЛІМТА® Призначення дексаметазону (або аналога) у дозі 4 мг 2 рази на день за 1 день до початку лікування пеметрекседом, у день введення та наступний день після введення пеметрекседу знижує частоту та вираженість шкірних реакцій. Для зменшення токсичності препарату пацієнтам, які отримують пеметрексед, повинні бути призначені препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту, що забезпечують її добову потребу. Фолієва кислота (від 350 до 1000 мкг, в середньому 400 мкг) повинна призначатися як мінімум 5 днів протягом 7 днів перед першим введенням пеметрекседу, під час всього циклу лікування і протягом 21 дня після останнього введення пеметрекседу. Пацієнтам також необхідноодноразово ввести вітамін В12 у дозі 1000 мкг внутрішньом'язово в період 7 днів перед першим введенням пеметрекседу і потім через кожні 3 цикли після початку лікування. Наступні введення вітаміну В12 у тій же дозі можуть проводитись у день введення пеметрекседу. Спостереження Для всіх пацієнтів, які отримують пеметрексед, рекомендується проводити спостереження перед кожним введенням препарату за загальним клінічним аналізом крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. Для оцінки функції нирок та печінки перед кожним введенням пеметрекседу слід проводити біохімічний аналіз крові. Перед початком кожного циклу хіміотерапії абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) повинна становити ≥ 1500 клітин/мм3, число тромбоцитів - ≥ 100000 клітин/мм3, концентрація загального білірубіну - ≤ 1,5 рази від верхньої межі норми (ВГН) та лужної фос аланіновий амінотрансфераз ≤ 3 рази від ВГН або ≤ 5 разів від ВГН за наявності метастазів у печінці. Рекомендації щодо зниження дози Корекцію дози перед повторними циклами слід проводити, ґрунтуючись на найнижчому з гематологічних показників або максимально вираженій негематологічній токсичності протягом попереднього циклу лікування. Лікування може бути відстроченим з метою відновлення від проявів токсичності. У міру відновлення лікування слід продовжити відповідно до рекомендацій, наведених у Таблицях 1-3, які відносяться до застосування пеметрекседу у монотерапії або у комбінації з цисплатином. Таблиця 1. Режим дозування пеметрекседу (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину Гематологічна токсичність Корекція дози (мг/м2) Мінімальний вміст нейтрофілів < 500/мкл та мінімальний вміст тромбоцитів ≥ 50 000/мкл 75% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) Мінімальний вміст тромбоцитів < 50 000/мкл незалежно від мінімального вмісту нейтрофілів 75% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) Мінімальний вміст тромбоцитів < 50 000/мкл з кровотечею незалежно від мінімального вмісту нейтрофілів 50% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) а Ці критерії відповідають визначенню кровотечі ≥ 2 ступеня відповідно до критеріїв загальної токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC). При розвитку негематологічної токсичності (крім нейротоксичності) ≥ 3 ступеня лікування необхідно відкласти до відновлення показників, що відповідають значенню перед початком лікування. Далі терапію необхідно продовжити відповідно до рекомендацій, наведених у Таблиці 2. Таблиця 2. Режим дозування пеметрекседу (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину Негематологічна токсичність, б Доза пеметрекседу (мг/м2) Доза цисплатину (мг/м2) Будь-яка токсичність 3 або 4 ступеня за винятком запалення слизової оболонки 75% від попередньої дози 75% від попередньої дози Діарея, що вимагає госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея 3 або 4 ступеня 75% від попередньої дози 75% від попередньої дози Запалення слизової оболонки 3 або 4 ступеня 50% від попередньої дози 100% від попередньої дози а Згідно з критеріями NCI СТС; б Виключаючи нейротоксичність. У разі нейротоксичності рекомендована корекція дози пеметрекседу та цисплатину представлена ​​в Таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступені лікування необхідно відмінити. Таблиця 3. Режим дозування пеметрекседу (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину Ступінь нейротоксичності Доза пеметрекседу (мг/м2) Доза цисплатину (мг/м2) 0-1 100% від попередньої дози 100% від попередньої дози 2 100% від попередньої дози 50% від попередньої дози Лікування пеметрекседом слід відмінити, якщо у пацієнта відзначається гематологічна та негематологічна токсичність 3 або 4 ступені після двох зниження доз або негайно відмінити за наявності нейротоксичності 3 або 4 ступеня. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Дані щодо підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років і більше відсутні. Режим зниження доз відповідає загальним рекомендаціям. Пацієнти з порушенням функції нирок: При показниках КК не менше 45 мл/хв корекція дози та режиму введення препарату не потрібна. Пацієнтам із КК менше 45 мл/хв застосування пеметрекседу не рекомендується (у зв'язку з недостатністю даних щодо застосування препарату у такої категорії хворих). Патенти з порушенням функції печінки: Недостатньо даних щодо застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки з перевищенням концентрації білірубіну більше, ніж у 1,5 раза від верхньої межі норми (ВГН), або перевищенням активності амінотрансфераз більше, ніж у 3 рази від ВГН (за відсутності метастазів у печінці) , або більше, ніж у 5 разів від ВГН (за наявності метастазів у печінці). Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій 1. Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду. 2. Для препарату дозуванням 500 мг: для отримання розчину для інфузій вміст флакону (500 мг) розчиняють у 20 мл 0,9% розчину хлориду натрію (без консервантів) до концентрації 25 мг/мл. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим; допустимо зміна кольору розчину від безбарвного до жовтуватого або зеленувато-жовтого кольору. 3. Відповідний обсяг отриманого розчину пеметрекседу необхідно додатково розвести до 100 мл 0,9% розчином натрію хлориду. 4. Перед введенням розчин препарату необхідно оглянути наявність частинок і зміну кольору. 5. Розчин для введення необхідно використовувати негайно або протягом 24 годин за умови зберігання при температурі 2-8 °С, оскільки пеметрексед та рекомендований розчинник не містять антибактеріальних консервантів. Невикористаний розчин підлягає знищенню.ПередозуванняОчікувані ускладнення передозування включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією. Також можуть спостерігатися приєднання вторинних інфекцій, діарея, запалення слизових оболонок, висипання. У разі підозри на передозування препарату слід регулярно контролювати загальний аналіз крові. Лікування: симптоматичне, включаючи негайне застосування кальцію фолінату або фолінової кислоти.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат АЛІМТА® повинен застосовуватись під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Мієлосупресія є дозолімітуючою токсичністю пеметрекседу. Перед кожним введенням пеметрекседу необхідно проводити загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. Для оцінки функції нирок та печінки необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові. Перед початком застосування препарату абсолютна кількість нейтрофілів повинна становити ≥1 500 мкл, тромбоцитів ≥100 000 мкл. Призначення фолієвої кислоти та вітаміну В12 знижує токсичність пеметрекседу та необхідність редукції дози при гематологічній та негематологічній токсичності 3/4 ступеня, таких як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4 ступеня. Призначення дексаметазону (або його аналога) у дозі 4 мг 2 рази/добу за 1 день до початку лікування пеметрекседом, у день введення та наступний день після введення пеметрекседу знижує частоту та вираженість дерматологічних реакцій. Вплив наявності випоту в серозних порожнинах (асциту або плевриту) на дію пеметрекседу остаточно не відомий. У пацієнтів з випотом у серозних порожнинах, що перебувають у стабільному стані, не було відзначено відмінностей у концентраціях пеметрекседу у плазмі, що вводиться у стандартній дозі, або його кліренсу порівняно з пацієнтами без такого випоту. Таким чином, слід розглянути можливість дренування випоту перед початком лікування пеметрекседом, однак це не є обов'язковою умовою. Під час терапії пеметрекседом і як мінімум протягом 6-ти місяців після цього необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив пеметрекседу на здатність керувати автомобілем не вивчений. Однак пеметрексед може викликати підвищену стомлюваність, тому пацієнтам, у яких спостерігається підвищена стомлюваність, не рекомендується керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 1140 мг, еквівалентний 1 г гемцитабіну основи; допоміжні речовини: манітол 1000 мг, ацетат натрію 62,5 мг. Поміщають у флакони зі скла типу I. По одному флаконі з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку. На пачці допускається наявність стікера "Зразок. Не для продажу." у разі безоплатного розповсюдження зразка препарату медичним установам.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаГемцитабін швидко виводиться з організму нирками переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого препарату. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що обсяг розподілу значною мірою залежить від статі. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі. Період напіввиведення коливається від 32 до 94 хвилин.ФармакодинамікаГемцитабін є антиметаболітом групи аналогів піримідину. Препарат виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S (фаза реплікації) та Gi/S (проміжок між фазою початкового росту та фазою реплікації). Гемцитабін метаболізується всередині клітини під дією нуклеозидкіназ з утворенням активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди інгібують рибонуклеотидредуктазу, яка діє як єдиний каталізатор реакцій, що призводять до утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують з дезоксицитидинтрифосфатом за вбудовування в молекули ДНК та рибонуклеїнової кислоти-(РНК). Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК, до ниток, що її ростуть, додається ще один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації сцисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Вік до 18 років. З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на фоні супутньої променевої або хіміотерапії), гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (в тому числіПобічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність; аритмія, переважно суправентрикулярна; рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), аланінамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну; нечасто -гепатотоксичність важкого ступеня, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення концентрації гаммаглутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня, що супроводжуються свербінням; алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто-свербіж, пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня та гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто-підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці ін'єкції переважно легкого ступеня. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко (див. Взаємодія з іншими видами терапії). Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 5,7%, тромбоцитопенія – 5,3%, нейтропенія – 31,3%. Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 4,6%, підвищена стомлюваність – 5,7%, діарея – 3,1%, моторна нейропатія – 2,3%, сенсорна нейропатія – 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 1,1%, тромбоцитопенія – 0,4%, нейтропенія – 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 0,4%, підвищена стомлюваність – 0,8%, моторна нейропатія – 0,4%, сенсорна нейропатія –0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 24%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання – 22%, діарея – 3%, інфекція – 2%, стоматит – 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 4%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: інфекція – 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 22,3%, нейтропенія – 41,7%, тромбоцитопенія – 30,3%, лейкопенія –48,0%. Негематологічна токсичність: кровотеча – 1,8%, фебрильна нейтропенія – 1,1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія –5,1%, нейтропенія –28,6%, тромбоцитопенія – 4,6%, лейкопенія – 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії – 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Одночасне застосування (спільне або з інтервалом менше 7 днів): токсичність, пов'язана з таким мультимодальним лікуванням, залежить від багатьох різних факторів: дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози променевої терапії, техніки планування променевої терапії, типу та обсягу опромінюваної тканини. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу дію. У єдиному дослідженні, в якому гемцитабін вводився в дозі 1000 мг/м2 протягом 6 тижнів одночасно з терапевтичним опроміненням грудної клітини у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, була зафіксована значна токсичність у вигляді важкого та потенційно небезпечного для життя запалення слизових оболонок, ; а також пневмоніту,особливо у пацієнтів із великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінення 4795 см3). Дослідження (дослідження II фази при недрібноклітинному раку легені), що проводилися пізніше, свідчать про доцільність введення гемцитабіну в нижчих дозах з супутньою променевою терапією з прогнозованою токсичністю. Променева терапія на ділянку грудної клітки (СОД 66 Гр) проводилася одночасно з хіміотерапією гемцитабіном у дозі 600 мг/м2 (4 введення) та цисплатином у дозі 80 мг/м2 (2 введення) протягом 6 тижнів. Декілька досліджень I та II фази показали, що при недрібноклітинному раку легені та раку підшлункової залози доцільніше проводити монотерапію гемцитабіном (у дозі до 300 мг/м2/тиждень) паралельно з променевою терапією.Оптимальний режим безпечного введення гемцитабіну з терапевтичними дозами променевої терапії ще встановлено для всіх типів новоутворень. Послідовне застосування (інтервал більше 7 днів): крім променевої реакції при введенні гемцитабіну більш ніж за 7 днів до або після променевої терапії збільшення токсичності не зареєстровано. Ці дані дозволяють припустити, що гемцитабін можна вводити через тиждень після променевої терапії або після того, як будуть дозволені гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії. І при одночасному, і при послідовному застосуванні гемцитабіну з променевою терапією були зареєстровані променеві пошкодження тканин, що опромінюються (наприклад, езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші Не рекомендується спільне застосування з живими вакцинами жовтої лихоманки та іншими живими вакцинами внаслідок ризику системного захворювання з можливим летальним результатом, особливо у пацієнтів з імуносупресією.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою «концентрація-час») 5,0 мг/мл/хв за 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний). Комбінована терапія з паклітакселом: Як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно крапельно протягом 3 годин на день 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнтів має бути не менше ніж 1500/мкл. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний та поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечовипускального каналу). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату — 1000 мг/м2 в 1, 8 і 15 днів у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1 або 2 день кожного 28-денного циклу. Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 800-1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2, на 1 та 8 день у поєднанні з карбоплатином з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози (місцерозповсюджений або метастатичний, у т.ч. резистентний до терапії фторурацилом). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 один раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний). Комбінована терапія з цисплатином: При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. При місцевопоширеному раку при одночасної хіміопроменевої терапії цисплатин вводиться в дозі 40 мг/м2 з наступним (безпосередньо після введення цисплатину) введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії у дозі 125 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться у дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Корекція дози У разі розвитку гематологічної токсичності доза гемцитабіну може бути зменшена або його введення відкладено відповідно до наступних схем: А. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Абсолютна кількість гранулоцитів (× 109 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1 і >100 100 0,5-1 або 50–100 75 <0,5 або <50 Відкласти введення Б. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (× 109 /л) % від попередньої дози ≥1,2 і >75 100 1-<1,2 або 50–75 75 0,7-<1 і ≥50 50 <0,7 або <50 Відкласти введення В. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1,5 і ≥100 100 1-1,5 або 75–100 50 <1 або <75 Відкласти введення Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та контролювати функцію печінки та нирок. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Введення препарату має бути відкладено доти, доки, на думку лікаря, токсичність не вирішиться. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Немає даних, що дозволяють припустити, що у пацієнтів похилого віку необхідно коригувати дозу. Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: Застосовувати гемцитабін у пацієнтів із печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Діти: Гемцитабін вивчався в обмежених дослідженнях І та ІІ фази у дітей з різними типами новоутворень. Даних цих досліджень недостатньо для доказу ефективності та безпеки застосування гемцитабіну у дітей. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування концентрату вміст флакону 200 мг розчиняють не менше, ніж 5 мл, і 1 г - не менше, ніж 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Розчини, приготовані з концентрацією вище 40 мг/мл, можуть супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений концентрат гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору.ПередозуванняАнтидот для гемцитабіну невідомий. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при введенні одноразових доз до 5,7 г/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні два тижні. У разі підозри на передозування пацієнт повинен перебувати під постійним лікарським контролем, включаючи підрахунок формули крові. За потреби пацієнту проводять симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією або анемією. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Функція нирок та печінки Необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримували гемцитабін, гемолітико-уремічний синдром реєструвався у поодиноких випадках. Терапія гемцитабіном повинна бути припинена з появою перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, підвищення концентрації сироваткового білірубіну. Ниркова недостатність може бути незворотною після припинення терапії гемцитабіном, у зв'язку з чим може знадобитися гемодіаліз. Судинні порушення Синдром підвищеної проникності капілярів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, синдром оборотної задньої енцефалопатії з потенційно серйозними наслідками спостерігалися у пацієнтів,отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Ці синдроми можуть бути пов'язані з пошкодженням ендотелію судин, можливо індукованим гемцитабіном. У разі їх розвитку під час терапії слід припинити лікування гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Функція легенів Крім респіраторного дистрес-синдрому дорослих, інші порушення функції легень, іноді тяжкого ступеня (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт), були зареєстровані у пацієнтів, які отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими цитостатиками. Етіологія цих порушень невідома. При розвитку таких побічних ефектів необхідно припинити терапію гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Раннє використання симптоматичної терапії може покращити ситуацію. Фертильність У дослідженнях фертильності гемцитабін викликав гіпосперматогенез у самців мишей. Тому чоловікам, які отримують терапію гемцитабіном, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. До початку лікування слід звернутися за додатковою консультацією щодо кріоконсервації сперми через можливу безплідність внаслідок терапії гемцитабіном. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте відомо, що гемцитабін може викликати сонливість від слабкого до помірного ступеня, особливо спільно з вживанням алкоголю. Пацієнтів слід застерігати від управління механізмами у випадках, коли вони відчувають сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 228 мг, еквівалентний 200 мг гемцитабіну основи; допоміжні речовини: манітол 200 мг, ацетат натрію 12,5 мг. Поміщають у флакони зі скла типу I. По одному флаконі з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку. На пачці допускається наявність стікера "Зразок. Не для продажу." у разі безоплатного розповсюдження зразка препарату медичним установам.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаГемцитабін швидко виводиться з організму нирками переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого препарату. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що обсяг розподілу значною мірою залежить від статі. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі. Період напіввиведення коливається від 32 до 94 хвилин.ФармакодинамікаГемцитабін є антиметаболітом групи аналогів піримідину. Препарат виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S (фаза реплікації) та Gi/S (проміжок між фазою початкового росту та фазою реплікації). Гемцитабін метаболізується всередині клітини під дією нуклеозидкіназ з утворенням активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди інгібують рибонуклеотидредуктазу, яка діє як єдиний каталізатор реакцій, що призводять до утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують з дезоксицитидинтрифосфатом за вбудовування в молекули ДНК та рибонуклеїнової кислоти-(РНК). Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК, до ниток, що її ростуть, додається ще один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації сцисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Вік до 18 років. З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на фоні супутньої променевої або хіміотерапії), гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (в тому числіПобічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність; аритмія, переважно суправентрикулярна; рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), аланінамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну; нечасто -гепатотоксичність важкого ступеня, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення концентрації гаммаглутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня, що супроводжуються свербінням; алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто-свербіж, пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня та гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто-підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці ін'єкції переважно легкого ступеня. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко (див. Взаємодія з іншими видами терапії). Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 5,7%, тромбоцитопенія – 5,3%, нейтропенія – 31,3%. Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 4,6%, підвищена стомлюваність – 5,7%, діарея – 3,1%, моторна нейропатія – 2,3%, сенсорна нейропатія – 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 1,1%, тромбоцитопенія – 0,4%, нейтропенія – 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 0,4%, підвищена стомлюваність – 0,8%, моторна нейропатія – 0,4%, сенсорна нейропатія –0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 24%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання – 22%, діарея – 3%, інфекція – 2%, стоматит – 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 4%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: інфекція – 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 22,3%, нейтропенія – 41,7%, тромбоцитопенія – 30,3%, лейкопенія –48,0%. Негематологічна токсичність: кровотеча – 1,8%, фебрильна нейтропенія – 1,1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія –5,1%, нейтропенія –28,6%, тромбоцитопенія – 4,6%, лейкопенія – 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії – 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Одночасне застосування (спільне або з інтервалом менше 7 днів): токсичність, пов'язана з таким мультимодальним лікуванням, залежить від багатьох різних факторів: дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози променевої терапії, техніки планування променевої терапії, типу та обсягу опромінюваної тканини. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу дію. У єдиному дослідженні, в якому гемцитабін вводився в дозі 1000 мг/м2 протягом 6 тижнів одночасно з терапевтичним опроміненням грудної клітини у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, була зафіксована значна токсичність у вигляді важкого та потенційно небезпечного для життя запалення слизових оболонок, ; а також пневмоніту,особливо у пацієнтів із великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінення 4795 см3). Дослідження (дослідження II фази при недрібноклітинному раку легені), що проводилися пізніше, свідчать про доцільність введення гемцитабіну в нижчих дозах з супутньою променевою терапією з прогнозованою токсичністю. Променева терапія на ділянку грудної клітки (СОД 66 Гр) проводилася одночасно з хіміотерапією гемцитабіном у дозі 600 мг/м2 (4 введення) та цисплатином у дозі 80 мг/м2 (2 введення) протягом 6 тижнів. Декілька досліджень I та II фази показали, що при недрібноклітинному раку легені та раку підшлункової залози доцільніше проводити монотерапію гемцитабіном (у дозі до 300 мг/м2/тиждень) паралельно з променевою терапією.Оптимальний режим безпечного введення гемцитабіну з терапевтичними дозами променевої терапії ще встановлено для всіх типів новоутворень. Послідовне застосування (інтервал більше 7 днів): крім променевої реакції при введенні гемцитабіну більш ніж за 7 днів до або після променевої терапії збільшення токсичності не зареєстровано. Ці дані дозволяють припустити, що гемцитабін можна вводити через тиждень після променевої терапії або після того, як будуть дозволені гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії. І при одночасному, і при послідовному застосуванні гемцитабіну з променевою терапією були зареєстровані променеві пошкодження тканин, що опромінюються (наприклад, езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші Не рекомендується спільне застосування з живими вакцинами жовтої лихоманки та іншими живими вакцинами внаслідок ризику системного захворювання з можливим летальним результатом, особливо у пацієнтів з імуносупресією.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою «концентрація-час») 5,0 мг/мл/хв за 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний). Комбінована терапія з паклітакселом: Як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно крапельно протягом 3 годин на день 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнтів має бути не менше ніж 1500/мкл. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний та поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечовипускального каналу). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату — 1000 мг/м2 в 1, 8 і 15 днів у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1 або 2 день кожного 28-денного циклу. Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 800-1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2, на 1 та 8 день у поєднанні з карбоплатином з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози (місцерозповсюджений або метастатичний, у т.ч. резистентний до терапії фторурацилом). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 один раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний). Комбінована терапія з цисплатином: При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. При місцевопоширеному раку при одночасної хіміопроменевої терапії цисплатин вводиться в дозі 40 мг/м2 з наступним (безпосередньо після введення цисплатину) введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії у дозі 125 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться у дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Корекція дози У разі розвитку гематологічної токсичності доза гемцитабіну може бути зменшена або його введення відкладено відповідно до наступних схем: А. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Абсолютна кількість гранулоцитів (× 109 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1 і >100 100 0,5-1 або 50–100 75 <0,5 або <50 Відкласти введення Б. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (× 109 /л) % від попередньої дози ≥1,2 і >75 100 1-<1,2 або 50–75 75 0,7-<1 і ≥50 50 <0,7 або <50 Відкласти введення В. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1,5 і ≥100 100 1-1,5 або 75–100 50 <1 або <75 Відкласти введення Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та контролювати функцію печінки та нирок. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Введення препарату має бути відкладено доти, доки, на думку лікаря, токсичність не вирішиться. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Немає даних, що дозволяють припустити, що у пацієнтів похилого віку необхідно коригувати дозу. Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: Застосовувати гемцитабін у пацієнтів із печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Діти: Гемцитабін вивчався в обмежених дослідженнях І та ІІ фази у дітей з різними типами новоутворень. Даних цих досліджень недостатньо для доказу ефективності та безпеки застосування гемцитабіну у дітей. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування концентрату вміст флакону 200 мг розчиняють не менше, ніж 5 мл, і 1 г - не менше, ніж 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Розчини, приготовані з концентрацією вище 40 мг/мл, можуть супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений концентрат гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору.ПередозуванняАнтидот для гемцитабіну невідомий. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при введенні одноразових доз до 5,7 г/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні два тижні. У разі підозри на передозування пацієнт повинен перебувати під постійним лікарським контролем, включаючи підрахунок формули крові. За потреби пацієнту проводять симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією або анемією. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Функція нирок та печінки Необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримували гемцитабін, гемолітико-уремічний синдром реєструвався у поодиноких випадках. Терапія гемцитабіном повинна бути припинена з появою перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, підвищення концентрації сироваткового білірубіну. Ниркова недостатність може бути незворотною після припинення терапії гемцитабіном, у зв'язку з чим може знадобитися гемодіаліз. Судинні порушення Синдром підвищеної проникності капілярів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, синдром оборотної задньої енцефалопатії з потенційно серйозними наслідками спостерігалися у пацієнтів,отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Ці синдроми можуть бути пов'язані з пошкодженням ендотелію судин, можливо індукованим гемцитабіном. У разі їх розвитку під час терапії слід припинити лікування гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Функція легенів Крім респіраторного дистрес-синдрому дорослих, інші порушення функції легень, іноді тяжкого ступеня (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт), були зареєстровані у пацієнтів, які отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими цитостатиками. Етіологія цих порушень невідома. При розвитку таких побічних ефектів необхідно припинити терапію гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Раннє використання симптоматичної терапії може покращити ситуацію. Фертильність У дослідженнях фертильності гемцитабін викликав гіпосперматогенез у самців мишей. Тому чоловікам, які отримують терапію гемцитабіном, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. До початку лікування слід звернутися за додатковою консультацією щодо кріоконсервації сперми через можливу безплідність внаслідок терапії гемцитабіном. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте відомо, що гемцитабін може викликати сонливість від слабкого до помірного ступеня, особливо спільно з вживанням алкоголю. Пацієнтів слід застерігати від управління механізмами у випадках, коли вони відчувають сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему