Противоопухолевые Санофи

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: активна речовина: оксаліплатин 5 мг; Допоміжна речовина: вода для ін'єкцій до 1,0 мл. По 10 мл препарату у флакон із прозорого скла, закупорений гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та кришечкою типу flip-off® зеленого кольору. По 20 мл препарату у флакон із прозорого скла, закупорений гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та кришечкою типу flip-off® синього кольору. По 40 мл препарату у флакон із прозорого скла, закупорений гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та кришечкою типу flip-off® оранжевого кольору. По 1 флакону в пластикову контурну коміркову упаковку з покриттям. По 1 контурній комірковій упаковці з покриттям разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, що алкілює з'єднання.ФармакокінетикаIn vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не виявляється в плазмі крові вже до кінця його 2-х годинного введення в дозі 85 мг/м2, при цьому 15% введеної платини знаходиться в крові, а решта 85% швидко розподіляється по тканинах або виводиться нирками. Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться нирками протягом перших 48 годин. До п'ятого дня близько 54% ​​усієї дози виявляється в сечі і менше 3% - у калі. Виведення оксаліплатину у пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня тяжкості Виведення оксаліплатину достовірно корелює з кліренсом креатиніну (КК). Загальний плазмовий кліренс ультрафільтруючої платини зменшується при КК 50-80 мл/хв на 34 %, при КК 30-49 мл/хв - на 57 %, а при КК менше 30 мл/хв на 79 % порівняно з таким при КК понад 80 мл/хв. При зниженні функції нирок також знижуються нирковий кліренс ультрафільтруючої платини та виведення платини нирками.ФармакодинамікаОксаліплатин є протипухлинним препаратом, що відноситься до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом та 1,2-діаміноциклогексаном. Оксаліплатин виявляє широкий спектр цитотоксичної дії. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з фторурацилом спостерігається синергідна цитотоксична дія. Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину, взаємодіючи з ДНК шляхом утворення між- та внутрішньотяжових містків, пригнічують синтез ДНК, що веде до цитотоксичності та протипухлинного ефекту. Метастатичний колоректальний рак (комбінація оксаліплатину з фторурацилом/калію фолінатом і бевацизумабом) Ефективність оксаліплатину в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом при метастатичному колоректальному раку була оцінена у двох клінічних дослідженнях, як хіміотерапія першої лінії (дослідження TREE) та хіміотерапія другої лінії (дослідження ECOG).Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раку ободової кишки III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) після радикальної резекції первинної пухлини (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом). Дисемінований колоректальний рак (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом). Метастатичний колоректальний рак (як терапія першої лінії в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом та бевацизумабом). Рак яєчників (як терапія другої лінії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до оксаліплатину та інших компонентів препарату, а також до інших похідних платини. Мієлосупресія (число нейтрофілів Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями на початок першого курсу лікування. Вагітність. Період грудного вигодовування. Дитячий вік віком до 18 років. З обережністю: Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну У пацієнтів, в анамнезі яких відзначалося подовження інтервалу QT, або у пацієнтів з факторами, що спричиняють подовження інтервалу QT (наприклад, при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT; при електролітних порушеннях, таких як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія). При одночасному застосуванні з препаратами, які можуть спричинити розвиток рабдоміолізу.Вагітність та лактаціяВагітність В даний час відсутня інформація щодо безпеки застосування оксаліплатину у вагітних жінок. На підставі результатів доклінічних досліджень, передбачається, що препарат Елоксатин® при його застосуванні в терапевтичних дозах у людини призводитиме до загибелі плода та/або чинить тератогенну дію, і тому при вагітності застосування препарату Елоксатин® протипоказане. Ефективні методи контрацепції повинні застосовуватися під час лікування та продовжуватись після закінчення лікування протягом 4 місяців для жінок та 6 місяців для чоловіків. Період грудного вигодовування Виділення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалося. Під час лікування препаратом Елоксатин слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяЧастота розвитку побічних ефектів, перерахованих нижче, визначалася відповідно до наступної градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (> 1/100, Комбінована терапія оксаліплатином та фторурацилом/кальцію фолінатом Лабораторні та інструментальні дані: Дуже часто - підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази, гіпербілірубінемія, підвищення активності лактатдегідрогенази, підвищення маси тіла; Часто – гіперкреатинінемія, зниження маси тіла. Інфекційні та паразитарні захворювання: Дуже часто – Інфекції; Часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис (включаючи летальні наслідки); Нечасто – Сепсис (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; Частота виникнення цих побічних ефектів збільшується при лікуванні препаратом Елоксатин® (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з фторурацилом +/- кальцію фолінат у порівнянні з монотерапією препаратом Елоксатин® у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні, наприклад, частота анемії (80% порівняно з 60%), частота нейтропенії (70% порівняно з 15%), частота тромбоцитопенії (80% порівняно з 40%); Тяжка анемія (гемоглобін Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – Нудота, блювання, діарея, запор; З важкими діареєю та/або блюванням може бути пов'язаний розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції тонкого кишечника, порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації препарату Елоксатин та фторурацилу; Стоматит або мукозит (запалення слизових оболонок); Болі в животі; Часто – диспепсія; Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; Шлунково-кишкова кровотеча; Кровотеча із прямої кишки; Рідко Коліт, включаючи псевдомембранозний коліт, що викликається Clostridium difficile; панкреатит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже рідко - Синдром печінкової синусоїдальної обструкції, також відомий під назвою вено-оклюзійної хвороби печінки або патологічні прояви, пов'язані з цим захворюванням печінки, включаючи пеліозний гепатит, вузлову регенеративну бути портальна гіпертензія та/або підвищення активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові; Дисгевзія (порушення смакових відчуттів); Головний біль; Часто – запаморочення; Менінгізм; Рідко – Дизартрія; Зникнення глибоких сухожильних рефлексів; Симптом Лермітта; Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії. Порушення з боку нервової системи: Дуже часто – Гострі нейросенсорні прояви. Ці симптоми зазвичай виникають наприкінці 2-годинної інфузії препарату Елоксатин або протягом декількох годин після введення препарату і самостійно зменшуються протягом кількох наступних годин або днів і часто знову виникають у наступних циклах. Вони можуть виникати або посилюватися при дії низьких температур чи холодних предметів. Зазвичай вони виражаються у появі минущої парестезії, дизестезії та гіпестезії. Гострий синдром гортанно-глоточної дизестезії виникає у 1-2% пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишки/відчуття задухи без будь-яких об'єктивних дихальних розладів (відсутність ціанозу або гіпоксії), або ж ларингоспазму або бронхоспазму (без стри. Інші симптоми, що іноді зустрічаються, зокрема, порушення функції черепних нервів, як асоціюються з вищепереліченими небажаними явищами, так і зустрічаються ізольовано: птоз; диплопія (двоєння в очах); афонія, дисфонія, захриплість голосу, що іноді описуються як параліч голосових зв'язок; порушення чутливості мови або дизартрію, що іноді описується як афазія; невралгія трійчастого нерва, лицьові болі, біль в очах, зниження гостроти зору, звуження полів зору. Крім цього, спостерігалися такі симптоми: спазм жувальних м'язів, м'язові спазми, мимовільні м'язові скорочення, м'язові посмикування, міоклонус; порушення координації, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги; відчуття здавлення/відчуття тиску/дискомфорт/біль у глотці або грудній клітці. Дизестезія або парестезія кінцівок та периферична сенсорна нейропатія. Лімітуючою токсичністю препарату Елоксатин є неврологічна токсичність. Вона проявляється у вигляді периферичної сенсорної нейропатії, що характеризується периферичною дизестезією та/або парестезією з розвитком або без розвитку судомних м'язових скорочень, які часто провокуються холодом (85%-95% пацієнтів). Тривалість цих симптомів (вираженість яких зазвичай зменшується між циклами лікування) зростає із збільшенням кількості проведених циклів терапії. Виникнення болю або функціональних порушень, а також їх тривалість є показаннями для корекції дозування або навіть відміни лікування. Ці функціональні порушення, включаючи труднощі під час виконання точних рухів, є наслідками сенсорних порушень. Ризик виникнення функціональних порушень для кумулятивної дози становить приблизно 800 мг/м2 (наприклад, 10 циклів) ≤ 15 %. У більшості випадків неврологічні прояви та симптоми зменшуються після припинення лікування. Порушення психіки: Часто – Депресія; Безсоння; Нечасто – Нервозність. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Дуже часто – Болі у спині; Часто – Артралгія; Біль у кістках. У разі появи такої небажаної реакції слід обстежити пацієнта для виключення гемолізу, оскільки були рідкісні повідомлення щодо його розвитку. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: Дуже часто – Задишка; Кашель; Часто – Ікота; Легенева емболія; Рідко – гостре інтерстиціальне ураження легень, іноді зі смертельним результатом; легеневий фіброз. Порушення з боку судин: Дуже часто – Носова кровотеча; Часто – "Припливи"; Тромбоз глибоких вен; Тромбоемболія (включаючи легеневу емболію); Підвищення артеріального тиску. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: Часто – гематурія; Дизурія; Дуже рідко – гострий канальцевий некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто – Поразка шкіри; Часто – Алопеція (менше ніж у 5 % пацієнтів при монотерапії); Еритематозний висип; Долонно-підошовна еритродизестезія; Підвищена пітливість; Зміни нігтів. Порушення з боку органу зору: Рідко - минуще зниження гостроти зору; звуження полів зору, неврит зорового нерва; Минуща втрата зору, оборотна після припинення лікування. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: Нечасто – ототоксичність; Рідко – Глухота. Порушення з боку імунної системи: Дуже часто - Алергічні реакції, такі як висипання на шкірі (зокрема, кропив'янка), кон'юнктивіт, риніт; Часто – анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, відчуття болю у грудній клітині та анафілактичний шок. Загальні розлади та порушення у місці введення: Дуже часто - Підвищена стомлюваність; Лихоманка, озноб (тремтіння) або через розвиток інфекцій (з фебрильною нейтропенією або без неї), або, можливо, внаслідок імунологічних механізмів; Астенія; Реакції у місці введення. Повідомлялося про розвиток реакцій у місці введення, включаючи біль, гіперемію, набряк та тромбоз. Екстравазація (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) може також призводити до виникнення локальних болів та запалення, які можуть бути різко вираженими та призводити до ускладнень, включаючи некроз, особливо коли препарат Елоксатин® вводиться через периферичну вену. Порушення з боку обміну речовин та харчування: Дуже часто – Анорексія, гіперглікемія, гіпернатріємія; Часто – гіпокальціємія. Постмаркетинговий досвід Інфекційні та паразитарні захворювання: Частота невідома – септичний шок (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Частота невідома – гемолітико-уремічний синдром; Автоімунна панцитопенія; Панцитопенія; Вторинна лейкемія. Порушення з боку нервової системи: Частота невідома – судоми; Цереброваскулярні порушення геморагічного та ішемічного типу. Порушення з боку серця: Частота невідома - Подовження інтервалу QT, яке може призвести до розвитку тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливе з летальним кінцем; Гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм та зупинку серця; Серцеві аритмії, включаючи брадіаритмію, тахікардію та фібриляцію передсердь. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: Частота невідома – Ларингоспазм; Пневмонія та бронхопневмонія, включаючи летальні наслідки. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Частота невідома – ішемія кишечника (включаючи летальні наслідки); Езофагіт; Виразка дванадцятипалої кишки та її потенційні ускладнення, такі як виразкова кровотеча та перфорація виразки (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Частота невідома – Рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку імунної системи: Частота невідома – відстрочена реакція гіперчутливості. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Гіперчутливий васкуліт. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляції: Падіння та пов'язані з падінням травми. Комбінована терапія оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом Безпека застосування комбінації оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом як терапія першої лінії була оцінена у 71 пацієнта з метастатичним колоректальним раком (дослідження TREE). На додаток до небажаних реакцій, очікуваних внаслідок застосування режиму FOLFOX, небажані реакції при комбінації FOLFOX з бевацизумабом включали кровотечі, протеїнурію, погіршення загоєння ран, шлунково-кишкові перфорації, артеріальну гіпертензію. Для більш детальної інформації щодо безпеки застосування бевацизумабу див. інструкцію щодо застосування цього препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиІстотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми in vitro при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію не спостерігалося. При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду та зниження активності оксаліплатину. Рекомендується бути обережним при застосуванні оксаліплатину разом з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (через ризик розвитку тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует"). У разі комбінації з такими лікарськими засобами необхідно ретельно контролювати інтервал QT під час проведення ЕКГ (див. розділ "Особливі вказівки"). Рекомендується бути обережним при застосуванні оксаліплатину разом з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити розвиток рабдоміолізу (через підвищений ризик розвитку рабдоміолізу, див. розділ "Особливі вказівки"). Препарат Елоксатин фармацевтично несумісний з 0,9% розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди. У пацієнтів, які отримують Елоксатин у дозі 85 мг/м2 безпосередньо перед введенням фторурацилу, не спостерігалося змін у концентраціях фторурацилу в крові.Спосіб застосування та дозиОксаліплатин застосовується лише у дорослих. Режим дозування Ад'ювантна терапія раку ободової кишки: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом протягом 12 циклів (6 міс). Лікування дисемінованого колоректального раку: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом (до прогресування захворювання або розвитку явищ неприйнятної токсичності). Метастатичний колоректальний рак: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 педелі у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом та бевацизумабом (до прогресування захворювання або розвитку явищ неприйнятної токсичності). Режими дозування фторурацилу, кальцію фолінату та бевацизумабу при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. При застосуванні цієї комбінації інфузія оксаліплатину завжди повинна проводитися після введення бевацизумабу, але передувати введенню фторурацилу. Лікування раку яєчників: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Режими дозування фторурацилу, кальцію фолінату при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. Спосіб застосування Інфузія оксаліплатину завжди повинна передувати введенню фторурацилу. Внутрішньовенна інфузія препарату проводиться через інфузійну систему в периферичні вени або через центральний венозний катетер одночасно з внутрішньовенною інфузією кальцію фолінату в 5% розчині декстрози протягом 2-6 годин за допомогою Y-подібної системи для внутрішньовенного введення, приєднаної безпосередньо перед місцем введення. Ці два препарати не можна змішувати в одній інфузійній ємності. Кальція фолінат не повинен містити у своєму складі трометамол як допоміжну речовину і повинен розводитися тільки 5 % розчином декстрози і ніколи не повинен розлучатися лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і розчинами, що містять хлор. Розчин оксаліплатину не слід змішувати в одній і тій же інфузійній ємності з іншими препаратами. У разі екстравазації (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) введення його має бути негайно припинено та розпочато звичайне місцеве симптоматичне лікування. При застосуванні оксаліплатину не потрібна гіпергідратація. Повторне введення оксаліплатину проводять тільки при кількості нейтрофілів > 1500/мкл та тромбоцитів > 75000/мкл. Рекомендації щодо корекції режиму введення оксаліплатину Доза, що вводиться, повинна коригуватися залежно від переносимості. У разі гематологічних порушень (кількість нейтрофілів При розвитку тяжкого/загрозливого життя діареї, тяжкої нейтропенії (кількість нейтрофілів 38,3 °C або стійким підвищенням температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години), тяжкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів При виникненні неврологічних симптомів (парестезії, дизестезії – проявів периферичної сенсорної нейропатії) рекомендуються наступні зміни режиму дозування, виходячи з їхньої тривалості та виразності: при неврологічних симптомах, що спостерігаються у пацієнта протягом більш ніж 7 днів, або при збереженні до наступного циклу лікування парестезії без функціональних порушень, подальша доза оксаліплатину має бути знижена на 25%; при парестезії з функціональними порушеннями, що зберігається до наступного циклу, введення оксаліплатину має бути припинено; при зменшенні виразності неврологічних симптомів після відміни оксаліплатину можна розглянути питання щодо відновлення лікування. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкими та середнім ступенем порушеннями функції нирок рекомендована доза препарату становить 85 мг/м2. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок потрібне зниження початкової дози оксаліплатину до 65 мг/м2. Пацієнти з порушеннями функції печінки Зміна дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки немає. Пацієнти похилого віку Профіль безпеки оксаліплатину при комбінації з фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів до 65 років. Корекція режиму дозування у пацієнтів похилого віку не потрібна. Інструкція з приготування розчину препарату При приготуванні та при введенні препарату Елоксатин не можна використовувати голки та інше обладнання, що містять алюміній. Для розведення препарату слід використовувати лише рекомендовані розчинники. Не розводити 0,9 % розчином натрію хлориду і не змішувати з іншими лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і хлоридсодержащими розчинами. Для приготування інфузійного розчину концентрат препарату Елоксатин розводять у 250-500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл. Розчин для інфузій рекомендується ввести одразу після приготування. Якщо розчин не був введений відразу ж після приготування, його можна зберігати протягом 24 годин при температурі від +2 до +8 °C, за винятком випадків, коли розведення препарату проводилося в контрольованих асептичних валідованих умовах (у цих випадках зберігання розведеного розчину при температурі від +2 до +8 °C не повинно перевищувати 48 годин). Розчин із ознаками випадання осаду підлягає знищенню. Вводити пацієнту можна лише прозорий розчин. Препарат не можна вводити нерозбавленим.ПередозуванняСимптоми У разі передозування очікується більш вираженого прояву побічних ефектів. Лікування Антидот до оксаліплатину невідомий. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, суворий контроль за гематологічними показниками. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Елоксатин® повинен застосовуватися тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях, і його введення має проводитися під наглядом онколога, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Постійний контроль розвитку можливих токсичних ефектів при лікуванні оксаліплатином є обов'язковим. Регулярно (раз на тиждень), а також перед кожним введенням препарату Елоксатин слід проводити контроль вмісту формених елементів у периферичній крові та показників функції нирок та печінки. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок, рекомендовано перед застосуванням препарату ретельно співвіднести ризик та користь. Необхідно суворо контролювати функцію нирок, і початкова доза оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок повинна становити 65 мг/м2. При застосуванні Елоксатин® алергічні реакції можуть виникати під час будь-якого циклу. У разі розвитку подібних анафілактичних реакцій на препарат Елоксатин®, його інфузія повинна бути негайно припинена і слід одразу розпочати відповідну симптоматичну терапію. У цьому випадку повторне введення препарату Елоксатин протипоказане. Перед кожним введенням і періодично після введення оксаліплатину слід проводити неврологічне обстеження щодо виявлення ознак нейротоксичності (периферичної сенсорної нейропатії), особливо, якщо препарат комбінується з іншими лікарськими препаратами, що мають нейротоксичність. Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення оксаліплатину при нейротоксичності, гематологічних та шлунково-кишкових проявах токсичності наведено у розділі "Спосіб застосування та дози". Пацієнтів слід проінформувати про можливість стійкого збереження симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть тривати до 3 років після закінчення лікування за схемою ад'ювантного застосування препарату. Пацієнтам, у яких протягом інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоточна дизестезія, наступну інфузію оксаліплатину слід проводити протягом 6 годин. Для запобігання розвитку дизестезії пацієнту рекомендується уникати переохолодження, а також прийому занадто холодної їжі та напоїв під час введення та протягом кількох годин після введення препарату Елоксатин. При появі симптомів, що не піддаються іншому пояснюванню з боку дихальної системи (сухий кашель, задишка, хрипи або виявлення інфільтрації легень при рентгенологічному дослідженні) лікування оксаліплатином слід призупинити до виключення за допомогою додаткових досліджень наявності інтерстиціального ураження легень. Шлунково-кишкова токсичність, яка проявляється нудотою та блювотою, може значно зменшуватись або усуватися при застосуванні протиблювотних засобів. З тяжкими діареєю та/або блюванням може бути пов'язаний розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції тонкого кишечника і навіть порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації препарату Елоксатин та фторурацилу. Пацієнти повинні бути детально проінформовані про можливість розвитку діареї/блювоти та нейтропенії після застосування оксаліплатину в комбінації з фторурацилом з рекомендацією при їх появі негайно звернутися до свого лікаря для термінового отримання необхідного лікування з приводу розвитку зазначених симптомів. При застосуванні препарату Елоксатин повідомлялося про випадки розвитку ішемії кишечника, включаючи летальні наслідки. У разі розвитку ішемії кишечника слід припинити застосування оксаліплатину та провести відповідні лікувальні заходи. Якщо оксаліплатин комбінується з фторурацилом (з кальцію фолінатом або без нього), при розвитку токсичності, пов'язаної з фторурацилом, слід застосовувати звичайну в цих випадках корекцію дози фторурацилу (див. інструкцію щодо застосування фторурацилу). Ознаками та симптомами синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії можуть бути біль голови, порушення розумових здібностей, судоми, порушення зору (від розпливчастості зображення до сліпоти), що поєднуються чи ні з підвищенням артеріального тиску. Діагноз синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії підтверджується за допомогою магнітно-резонансної або комп'ютерної томографії головного мозку. При лікуванні препаратом Елоксатин повідомлялося про розвиток таких побічних ефектів як сепсис, нейтропенічний сепсис або септичний шок (включаючи летальні наслідки). Застосування препарату слід припинити у разі розвитку будь-якого з перерахованих станів. При застосуванні препарату Елоксатин повідомлялося про випадки розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, включаючи летальні наслідки. При розвитку даного стану слід припинити застосування оксаліплатину та провести відповідні лікувальні заходи. Гемолітико-уремічний синдром є життєзагрозним побічним ефектом. Застосування оксаліплатину має бути припинено з появою перших симптомів мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення концентрацій білірубіну, креатиніну, азоту сечовини, активності лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність, що при цьому розвивається, може бути незворотною після припинення терапії і може вимагати застосування діалізу. У разі відхилення від норми лабораторних показників функції печінки або розвитку портальної гіпертензії, що не є з очевидністю наслідком наявності метастазів у печінці, слід обстежити пацієнта на предмет ураження печінкових судин, що дуже рідко зустрічається, викликаного оксаліплатином. При застосуванні оксаліплатину можливий розвиток подовження інтервалу QT, який може призвести до виникнення тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливо з летальним кінцем. У пацієнтів, в анамнезі яких, відмічалося подовження інтервалу QT, або пацієнтів із сприятливими факторами до подовження інтервалу QT (наприклад, при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT; при електролітних порушеннях, таких як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія) препарат Елокок застосовувати з обережністю. При розвитку подовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід припинити. При застосуванні оксаліплатину відзначався розвиток гострого коронарного синдрому (включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм та зупинку серця) та серцевих аритмій (включаючи брадіаритмію, тахікардію та фібриляцію передсердь). У разі розвитку гострого коронарного синдрому або серцевих аритмій може знадобитися перерва або припинення лікування за допомогою препарату Елоксатин на основі індивідуальної оцінки співвідношення ймовірної користі та можливого ризику для пацієнта. Біль у грудях або прискорене серцебиття можуть бути симптомами серцевого нападу. У разі виникнення подібних симптомів необхідно негайно звернутися за медичною допомогою для проведення обстеження та отримання відповідного лікування. При застосуванні препарату Елоксатин відзначався розвиток рабдоміолізу, включаючи летальні наслідки. У разі появи болю в м'язах та набряку в поєднанні зі слабкістю, лихоманкою або потемнінням сечі, лікування препаратом Елоксатин® має бути припинено. Якщо діагноз рабдоміолізу підтвердився, повинні бути проведені відповідні лікувальні заходи. Рекомендується бути обережним при одночасному призначенні з препаратом Елоксатин® лікарських препаратів, які можуть спричинити розвиток рабдоміолізу. При застосуванні препарату Елоксатин® можливий розвиток виразки дванадцятипалої кишки та її потенційних ускладнень, таких як виразкова кровотеча та перфорація виразки, які можуть бути летальними. У разі розвитку виразки дванадцятипалої кишки лікування препаратом Елоксатин® необхідно припинити та мають бути проведені відповідні лікувальні заходи. Препарат Елоксатин® не можна вводити внутрішньочеревно, оскільки при такому введенні може розвинутись кровотеча в черевну порожнину. У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити та розпочати місцеве симптоматичне лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування оксаліплатином та після закінчення лікування протягом 4 місяців для жінок та 6 місяців для чоловіків слід використовувати надійні методи контрацепції. При поводженні з оксаліплатином повинні дотримуватися всіх звичайних рекомендацій щодо поводження з цитотоксичними препаратами. При попаданні оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки слід негайно і ретельно промити водою. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Порушення зору, особливо минуща втрата зору (зворотна після скасування терапії) можуть становити небезпеку для пацієнтів при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Тому пацієнти повинні бути попереджені про можливий вплив цих явищ на їхню здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Санофі Завод-виробник: Aventis Pharma (Dagenham)(Велика Британія) Діюча речовина: Оксаліплатин. .

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: лінограстим 33.6 млн. МО (263 мкг). Допоміжні речовини: манітол (D-манітол), полісорбат 20, аргінін (L-аргінін), фенілаланін (L-фенілаланін), метіонін (L-метіонін), хлористоводнева кислота. Розчинник: вода д/і – 1 мл. Флакони безбарвного скла (5) у комплекті з розчинником (амп. 5 шт.) – упаковки контурні пластикові (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення білого кольору.Фармакотерапевтична групаРекомбінантний людський глікозильований гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) відноситься до групи цитокінів, біологічно активних протеїнів, що регулюють диференціювання та проліферацію клітин. Г-КСФ є фактором, що стимулює клітини-попередники нейтрофілів кісткового мозку. Граноцит® 34 викликає помітне збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові, яка є дозозалежною в інтервалі доз 1-10 мкг/кг/добу. Повторне введення препарату в рекомендованих дозах викликає додаткове збільшення вмісту нейтрофілів у крові. Нейтрофіли, що продукуються у відповідь на введення Граноциту 34, мають нормальні хемотаксичні властивості та фагоцитарну активність. Г-КСФ здатний стимулювати проліферацію ендотеліальних клітин людини. Застосування Граноциту 34, як після хіміотерапії, так і незалежно від неї, призводить до мобілізації (виходу) у периферичну кров клітин-попередників гемопоезу, які можуть бути виділені з крові та введені внутрішньовенно хворому після високодозної хіміотерапії з метою відновлення пошкодженого кровотворення замість трансплантації. кісткового мозку або на додаток до неї. Показано, що введення хворому на аутологічні клітини-попередники гемопоезу з периферичної крові, отриманих за допомогою стимуляції Граноцитом 34, сприяє більш швидкому відновленню кровотворення порівняно з аутотрансплантацією кісткового мозку, що також суттєво зменшує тривалість тромбоцитопенії.ФармакокінетикаФармакокінетичні показники Граноциту 34 залежать від дози препарату та тривалості його введення. Існує пряма залежність між дозою та плазмовою концентрацією ленограстиму та між нейтрофільною відповіддю та концентрацією ленограстиму в плазмі. Всмоктування При повторному введенні (в/в та п/к) C max  пропорційна введеній дозі; кумуляції препарату не виявлено. При використанні дози, що рекомендуються, абсолютна біодоступність препарату становить 30%. Розподіл Середній час утримання в організмі при підшкірному введенні становить 7 год. Метаболізм Лінограстим біотрансформується до пептидів. Виведення T1/2 при підшкірному введенні становить 3-4 год, при внутрішньовенному повторному - 1-1.5 год. З сечею у незміненому вигляді виводиться менше 1% від введеної дози.Клінічна фармакологіяСтимулятор лейкопоезу.Показання до застосуванняДля скорочення періоду нейтропенії та пов'язаних з нею ускладнень (у хворих з немієлопроліферативними новоутвореннями, яким проводилася мієлосупресивна терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку, та у тих, хто перебуває у групі підвищеного ризику розвитку тривалої вираженої нейтропенії); для зменшення тривалості вираженої нейтропенії та пов'язаних з нею ускладнень після стандартної мієлосупресивної хіміотерапії; для мобілізації периферичних клітин-попередників гемопоезу у периферичній крові.Протипоказання до застосуванняМієлоїдні новоутворення (за винятком первинно виявленого гострого мієлобластного лейкозу); вперше виявлений гострий мієлобластний лейкоз у хворих віком до 55 років за наявності сприятливих цитогенетичних прогностичних ознак; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до ленограстиму або до інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування Граноциту 34 при вагітності. При необхідності застосування препарату у період лактації грудне вигодовування слід припинити. Застосування у дітей Встановлено безпеку та ефективність застосування препарату Граноцит® 34 при пересадці кісткового мозку у дітей віком від 2 років.Побічна діяПри застосуванні Граноциту 34 у здорових осіб найпоширенішими побічними ефектами були головний біль у 30%, біль у кістках у 23%, біль у попереку у 17.5%, астенія у 11%, біль у животі у 6% випадків. Ризик виникнення болю був вищим у осіб, що мають високі значення кількості лейкоцитів у крові, особливо, якщо кількість лейкоцитів перевищувала 50 000/мкл (відзначалося у 24% донорів), і пов'язана з аферезом тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів менше 100 000/м 42% донорів. Минуще підвищення рівня АСТ та/або АЛТ спостерігалося у 12%, а минуще підвищення рівня ЛФ - у 16% донорів. Побічні ефекти, що спостерігаються при трансплантації кісткового мозку, такі як інфекційно-запальні ураження порожнини рота, лихоманка, діарея, біль у животі, блювання, висипання, алопеція, сепсис та інфекції, пов'язані з режимами кондиціонування, а не з прийомом Граноцита 3 на частоту появи та вираженість гострої та хронічної реакції "трансплантат-против-господаря" достовірно не визначено. Особливу увагу при трансплантації кісткового мозку слід приділяти контролю над кількістю тромбоцитів у периферичної крові, т.к. їх рівень при застосуванні препарату може бути нижчим, ніж зазвичай. При застосуванні Граноциту 34 при нейтропенії, спричиненій хіміотерапією, зазвичай спостерігаються побічні ефекти, характерні для прийому цитостатиків. Дещо частіше відзначалися біль у кістках та реакції у місці ін'єкцій (гіперемія, набряклість). Зрідка повідомлялося про появу інфільтратів у легенях, які у кількох випадках призвели до розвитку легеневої недостатності або дистрес-синдрому у дорослих. З появою на тлі застосування Граноциту 34 таких симптомів, як кашель, лихоманка, задишка, у поєднанні з рентгенологічними змінами та порушеннями дихальної функції слід призначити відповідну терапію та розглянути питання про припинення введення Граноциту 34. У дуже поодиноких випадках відзначалися різні алергічні реакції, дуже рідко з розвитком анафілактичного шоку. Вкрай рідко відзначалися випадки васкуліту, вузлуватої еритеми, піодермії, синдром Лайєлла. Загальні, але здебільшого безсимптомні випадки збільшення селезінки та дуже рідкісні випадки розриву селезінки були відмічені у здорових донорів або у пацієнтів після введення ГКСФ.Взаємодія з лікарськими засобамиМожлива взаємодія препарату Граноцит® 34 з іншими факторами, що стимулюють кровотворення, та цитокінами дотепер у клінічних дослідженнях не вивчалися.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять підшкірно або внутрішньовенно краплинно протягом 30 хв. При пересадці кісткового мозку, при стандартній хіміотерапії цитотоксичними засобами та для мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові після застосування цитостатиків препарат призначають у дозі 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м2 поверхні тіла/добу, що еквівалентно 5 м. МЕ)/кг маси тіла/сут. Введення препарату починають наступного дня після трансплантації кісткового мозку або закінчення хіміотерапії. Препарат вводять щодня підшкірно (при трансплантації кісткового мозку можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії) доти, доки після настання очікуваного зниження рівня лейкоцитів їх кількість не відновиться до нормального показника, при досягненні якого препарат може бути відмінений. Максимальна тривалість щоденного введення препарату становить 28 днів. Для проведення мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові без застосування цитостатиків рекомендована доза препарату становить 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг маси тіла/добу, щоденно підшкірно протягом 4-6 днів. Лейкаферез слід проводити після відновлення кількості лейкоцитів або після визначення у крові CD34+-клітин за допомогою загальноприйнятих методик. У пацієнтів, які не отримували раніше масивної хіміотерапії, часто достатньо проведення одного лейкаферезу для отримання мінімально необхідної кількості клітин (≥ 2×10 6 CD34+-клітин/кг маси тіла). У здорових донорів застосування препарату п/к протягом 5-6 днів у дозі 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг маси тіла дозволяло отримати ≥3×106 CD34+-клітин/кг маси тіла в результаті одного лейкаферезу у 83% випадків та в результаті двох лейкаферезів у 97% випадків. Спеціальних досліджень в осіб похилого віку не проводилось. У зв'язку з цим рекомендацій щодо зміни режиму дозування у пацієнтів похилого віку немає. Встановлено безпеку та ефективність застосування препарату Граноцит® 34 при пересадці кісткового мозку у дітей віком від 2 років. Правила приготування розчину для ін'єкцій Для приготування розчину для підшкірного введення вміст флакона розчиняють в 1 мл розчинника, що додається, обережно перемішуючи (сильно не струшувати) близько 5 секунд. Для внутрішньовенного застосування отриманий розчин слід додатково розбавити 0.9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози до концентрації не менше ніж 0.32 млн. МО/мл (2.5 мкг/мл), але не більше ніж у 100 мл перерахованих вище розчинів. Відновлений розчин слід зберігати при температурі від 2°С до 8°С протягом 24 годин. Приготовлений розчин слід використовувати якнайшвидше.ПередозуванняЕфекти, що виникають при передозуванні препарату Граноцит 34, не вивчені.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування Граноцитом 34 повинно проводитись під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитостатичної терапії. Г-КСФ здатний посилювати ріст мієлоїдних пухлинних клітин in vitro, подібна дія in vitro може виявлятися і на деякі пухлинні клітини немієлоїдного ряду. Не встановлена ​​ефективність та безпека Граноциту 34 при мієлодиспластичному синдромі, вторинному гострому мієлобластному лейкозі або хронічному мієлолейкозі. Тому пацієнтам з вищезгаданою патологією Граноцит® 34 не слід призначати. Особлива увага потрібна при діагностуванні гострого мієлобластного лейкозу. Цей діагноз має бути чітко диференційований від бластного кризу хронічного мієлолейкозу. Вплив Граноциту 34 на прогресування мієлодиспластичного синдрому та трансформацію його в мієлолейкоз не було встановлено. Граноцит® 34 слід застосовувати з особливою обережністю при всіх передпухлинних ураженнях мієлоїдного паростка кісткового мозку. Т.к. деякі пухлини можуть, як виняток, мати Г-КСФ-рецептор, слід бути обережним у разі несподіваного рецидиву пухлини під час лікування людським Г-КСФ. При введенні препарату в дозі 5 мкг/кг/добу (0.64 млн. МЕ/кг/добу) при трансплантації кісткового мозку, в жодному разі кількість лейкоцитів не перевищувала 50 000/мкл. Менш ніж у 5% випадків при застосуванні препарату Граноцит® 34 у дозі 5 мкг/кг/добу (0.64 млн.МЕ/кг/добу) та цитотоксичній хіміотерапії число лейкоцитів дорівнювало або перевищувало 70 000/мкл. При цьому жодних побічних реакцій, безпосередньо пов'язаних із лейкоцитозом, не спостерігалося. У зв'язку з потенційним ризиком, пов'язаним із появою вираженого лейкоцитозу, під час лікування Граноцитом 34 слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів у крові. Якщо кількість лейкоцитів досягає 50000/мкл, застосування Граноциту 34 має бути негайно припинено. Під час застосування Граноциту 34 для мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові препарат не повинен вводитись у разі підвищення кількості лейкоцитів понад 70 000/мкл. Особлива увага при трансплантації кісткового мозку має приділятись контролю кількості тромбоцитів у периферичній крові, т.к. їх рівень при застосуванні Граноциту 34 може бути нижчим, ніж зазвичай. Граноцит® 34 не слід застосовувати з метою зменшення встановлених інтервалів між курсами хіміотерапії та/або з метою збільшення доз хіміопрепаратів, т.я. Граноцит ® 34 зменшує тільки мієлотоксичність та не впливає на іншу побічну дію цитостатиків. У зв'язку з підвищеною чутливістю мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до цитотоксичної хіміотерапії застосування Граноциту 34 не рекомендується пізніше ніж за 24 години до і раніше ніж через 24 години після закінчення хіміотерапії. Мобілізація клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові при застосуванні Граноциту 34 після хіміотерапії порівняно із застосуванням лише одного Граноциту 34 вище. Однак вибір між обома методами мобілізації слід проводити індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням усіх цілей лікування. У пацієнтів, яким була проведена масивна мієлосупресивна терапія та/або променева терапія, мобілізація клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові може бути недостатньою для отримання мінімально необхідної кількості клітин і, отже, відновлення кровотворення може бути неадекватним. У пацієнтів зі значним зниженням кількості стовбурових клітин у кістковому мозку (внаслідок попередньої інтенсивної променевої або хіміотерапії) нейтрофільна відповідь іноді може бути знижена, безпека застосування препарату Граноцит® 34 у таких випадках не встановлена. Програма трансплантації клітин-попередників гемопоезу повинна плануватися на ранніх етапах курсового лікування пацієнтів, і особливу увагу слід привертати до кількості мобілізованих клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові перед застосуванням хіміотерапії у високих дозах. Якщо кількість отриманих клітин невелика, трансплантація клітин-попередників гемопоезу має бути замінена іншими методами лікування. Т.к. результати аналізів визначення CD34+-клеток, проведених методом проточної цитометрії, у різних лабораторіях різняться, особливу увагу слід приділяти методам кількісного визначення отриманих клітин-попередників. На підставі опублікованих даних, для адекватного відновлення кровотворення рекомендовано досягнення мінімально необхідної кількості CD34+-клітин >2.0×106 кг маси тіла. Оскільки мобілізація клітин у периферичній крові не несе прямої вигоди для здорових донорів, ця процедура повинна проводитись відповідно до правил трансплантації кісткового мозку, встановлених законодавством. Ефективність та безпека препарату Граноцит® 34 у групі донорів віком від 60 років не оцінювалася. У зв'язку з цим у цієї вікової групи донорів застосовувати препарат для забору клітин-попередників гемопоезу не рекомендується. Також не варто проводити процедуру мобілізації клітин-попередників гемопоезу в осіб, молодших 18 років. Процедуру мобілізації клітин-попередників гемопоезу слід проводити лише у донорів, у яких результати клінічних та лабораторних досліджень підходять для донорства кісткового мозку. Лейкаферез не слід проводити донорам, які приймають антикоагулянти або мають порушення гемостазу. Якщо потрібно проведення більше одного лейкаферезу, то особливу увагу слід звернути на тих донорів, у яких кількість тромбоцитів перед проведенням лейкаферезу була 100 000/мкл. В цілому лейкаферез не слід проводити за показником числа тромбоцитів <75 000/мкл. По можливості слід уникати установки центрального венозного катетера. За даними довготривалого спостереження (тривалість до 6 років) за донорами був виявлено якихось серйозних ускладнень. Незважаючи на це, можливий ризик стимуляції злоякісних клонів мієлоїдних клітин. У зв'язку з цим рекомендується вести систематичне спостереження за цими особами із веденням відповідної документації у центрах з проведення лейкаферезу. Трансплантація алогенних клітин-попередників гемопоезу, мобілізованих Граноцитом 34, може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку хронічної реакції "трансплантат проти господаря". Дані довгострокового спостереження функціонуванням трансплантата нечисленні. До цього часу не вивчена ефективність та безпека застосування Граноциту 34 у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки та нирок. У людей застосування препарату в дозі до 40 мкг/кг/добу не супроводжувалося появою токсичних побічних ефектів, за винятком болів у кістках та м'язах. Припинення лікування Граноцитом 34 зазвичай призводить до 50% зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові протягом 1-2 днів, потім цей показник повертається до норми протягом 1-7 днів. Збільшення кількості лейкоцитів на п'ятий день лікування до 50 000/мкл спостерігається у кожного третього хворого, який отримував Граноцит® 34 у максимальній дозі 40 мкг/кг/добу (5.12 млн. МО/кг/добу). Після введення Г-КСФ здоровим донорам або пацієнтам були відмічені випадки збільшення селезінки, в основному безсимптомні, і вкрай рідко випадки її розриву, у зв'язку з чим рекомендується ретельно контролювати розміри селезінки (фізикальний огляд, УЗД). При появі болю у верхній лівій половині черевної порожнини та під лопаткою слід виключити можливість розриву селезінки.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 фл. активна речовина: доцетаксел, тригідрат (кількість, еквівалентно безводному доцетакселу) 20 мг; допоміжна речовина: полісорбат від 80 до 0,5 мл; розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): етанол 95% (V/V) 191,1 мг, вода для ін'єкцій до 1,5 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій: по 0,61 мл концентрату у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off" зеленого кольору. Розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): по 1,98 мл розчинника у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off". Флакон з концентратом разом з флаконом з розчинником у контурне осередкове пакування з ПВХ, запаяну поліетиленовою плівкою. Контурне осередкове впакування разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій: прозорий, маслянистий розчин від жовтого до коричнево-жовтого кольору. Розчинник: прозорий безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика у дорослих Фармакокінетика доцетакселу не залежить від дози і відповідає трифазній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α, β та γ фаз - 4 хв, 36 хв та 11,1 год відповідно. Після одногодинної інфузії доцетакселу в дозі 100 мг/м2 середні значення максимальної концентрації (Сmах) доцетакселу в плазмі крові становили 3,7 мкг/мл із відповідною площею під кривою "концентрація-час" (AUC) 4,6 мкг.ч/мл. Середні значення для загального кліренсу та обсягу розподілу у рівноважному стані становили 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Значення загального кліренсу доцетакселу у різних пацієнтів відрізнялися приблизно на 50%. Доцетаксел більш ніж на 95% зв'язується із білками плазми крові. Доцетаксел після окислення терт-бутилової ефірної групи за допомогою ізоферментів цитохрому Р450 протягом 7 днів виводиться через нирки із сечею (6% введеної дози) та через шлунково-кишковий тракт із калом (75% введеної дози). Близько 80% від введеної дози доцетакселу протягом 48 годин виводиться з калом у вигляді метаболітів (основного неактивного метаболіту та трьох менш значущих неактивних метаболітів) та у дуже незначній кількості – у незміненому вигляді. Фармакокінетика доцетакселу не залежить від віку та статі пацієнта. При слабко та помірно виражених порушеннях функції печінки (активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT) ≥ 1,5 їх верхніх меж норми (ВГН) у поєднанні з активністю лужної фосфатази ≥ 2,5 ВГН) загальний кліренс доцетакселу %. При слабкій чи помірній затримці рідини кліренс доцетакселу не змінюється; відомостей про його кліренс при вираженій затримці рідини немає. При комбінованому застосуванні доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину та концентрацію доксорубіцинолу (метаболіту доксорубіцину) у плазмі крові. Фармакокінетичні показники доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при їх одночасному застосуванні. Капецитабін не впливає на фармакокінетику доцетакселу (Cmax, AUC), а доцетаксел, у свою чергу, не впливає на фармакокінетику капецитабіну та найважливішого метаболіту капецитабіну (5'-DFUR). Кліренс доцетакселу при комбінованій терапії з цисплатином не змінюється проти його кліренсом при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що вводиться незабаром після інфузії доцетакселу, не відрізнявся від такого при введенні одного цисплатину. Преднізон не впливає на фармакокінетику доцетакселу, що вводиться після стандартної премедикації дексаметазоном.Комбінована терапія доцетакселом, цисплатином та фторурацилом не змінює їх фармакокінетичних показників. Фармакокінетика у дітей У дітей фармакокінетичні показники при монотерапії доцетакселом та терапії доцетакселом у комбінації з цисплатином та фторурацилом були аналогічними таким у дорослих.ФармакодинамікаДоцетаксел – протипухлинний препарат рослинного походження (з групи таксоїдів). Накопичує тубулін у мікротрубочках, перешкоджає їх розпаду, що порушує процес розподілу пухлинних клітин. Доцетаксел тривалий час зберігається у клітинах, де концентрація його досягає високих значень. Крім того, доцетаксел проявляє активність щодо деяких, хоча і не всіх, клітин, що продукують у надмірній кількості Р-глікопротеїн (P-gP), що кодується геном множинної резистентності до хіміотерапевтичних препаратів. In vivo доцетаксел має широкий спектр активності щодо пухлин мишей і пухлинних клітин людини, що перевиваються. Ефективність доцетакселу була доведена при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легені, раку яєчників, гормонорезистентному раку передміхурової залози, раку шлунка, раку голови та шиї.Показання до застосуванняРак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна та неоад'ювантна терапія Ад'ювантна терапія Операбельний РМЗ (препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом, ад'ювантна хіміотерапія): операбельний РМЗ із поразкою регіонарних лімфовузлів; операбельний РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів у пацієнток, яким показано проведення хіміотерапії згідно з встановленими міжнародними критеріями відбору для первинної хіміотерапії ранніх стадій РМЗ (за наявності одного або більше факторів високого ризику розвитку рецидиву: розмір пухлини більше 2 см, негативний статус естроген гістологічний/нуклеарний рівень злоякісності пухлини (ступінь 2-3), вік менше 35 років). Операбельний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер у комбінації з трастузумабом (схема АС ТН)). Неоад'ювантна терапія Операбельний та місцево-поширений РМЗ (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер®). Метастатичний та/або місцево-поширений РМЗ Місцево-поширений або метастатичний РМЗ (Таксотер у комбінації з доксорубіцином, терапія 1-ої лінії). Метастатичний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом, терапія 1-ої лінії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни або алкілуючі засоби (препарат Таксотер у монотерапії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни (препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном). Недрібноклітинний рак легені Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені при неефективності попередньої хіміотерапії (препарат Таксотер у монотерапії). Нерезектабельний місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином, препарат Таксотер у комбінації з карбоплатином представляє альтернативний варіант лікування для заснованої на цисплатині терапії, терапія 1-ої лінії). Рак яєчників Метастатичний рак яєчників при неефективності попередньої терапії 1-ої лінії (препарат Таксотер у монотерапії, терапія 2-ої лінії). Рак передміхурової залози Метастатичний гормонорезистентний (андроген-незалежний) рак передміхурової залози (препарат Таксотер у комбінації з преднізоном або преднізолоном). Рак шлунку Метастатичний рак шлунка, включаючи рак зони стравохідно-шлункового переходу (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, терапія 1-ої лінії). Рак голови та шиї Місцево-поширений плоскоклітинний рак голови та шиї (препарат Таксотер® у комбінації з цисплатином та фторурацилом, індукційна терапія).Протипоказання до застосуванняВиражені реакції підвищеної чутливості до доцетакселу або полісорбату 80. Початкова кількість нейтрофілів у периферичній крові Виражені порушення функції печінки. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік віком до 18 років. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами слід також враховувати протипоказання до їх застосування. З обережністю: При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телитроміцином, вориконазолом). При одночасному застосуванні препаратів, що індукують або інгібують ізоферменти CYP3A, або метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP3A, таких як циклоспорин, терфенадин, еритроміцин та тролеандоміцин.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних побічних реакцій (НПР) використовується класифікація НПР Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто ≥ 10%; часто ≥ 1% та < 10%; нечасто ≥ 0,1% та < 1%; рідко ≥ 0,01% та Монотерапія препаратом Таксотер® (75 мг/м2 та 100 мг/м2) Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто Оборотна і некумулятивна (не посилюється при повторних введеннях) нейтропенія, що спостерігалася у 96,6% пацієнтів, які не отримували ГКСФ. Кількість нейтрофілів знижується до мінімальних значень у середньому через 7 днів (у пацієнтів з інтенсивною попередньою хіміотерапією цей період може бути коротшим), середня тривалість вираженої нейтропенії ( Фебрильна нейтропенія, інфекції. Часто Тяжкі інфекції, що поєднуються зі зниженням кількості нейтрофілів у периферичній крові Не часто Тяжка тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи Дуже часто Алергічні реакції, які зазвичай виникають протягом декількох хвилин після початку внутрішньовенної інфузії препарату Таксотер® і бувають легко або помірно вираженими ("припливи" крові до шкірних покривів; висипання у поєднанні із свербінням і без нього; почуття сорому в грудях; біль у спині; задишка, лікарська лихоманка або озноб). Часто Тяжкі алергічні реакції, що характеризуються зниженням артеріального тиску та/або бронхоспазмом або генералізованим висипом/еритемою, що зникали після припинення внутрішньовенної інфузії та проведення відповідної терапії. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин У деяких випадках додатковий вплив на виникнення цих реакцій чинило поєднання кількох факторів, таких як супутні інфекції, супутня терапія та основне захворювання. Дуже часто Оборотні шкірні реакції, зазвичай слабкі або помірно виражені: локалізовані висипання, головним чином, на руках і ногах, а також на обличчі та грудній клітці, які часто супроводжуються свербінням. Висипання зазвичай виникали протягом одного тижня після внутрішньовенної інфузії доцетакселу. Порушення з боку нігтів характеризуються гіпо- та гіперпігментацією, болем та оніхолізом (втратою нігтів з боку вільного краю нігтя). Алопеція. Часто Тяжкі шкірні реакції, такі як висипання з подальшою десквамацією, включаючи важкий долоново-підошовний синдром, які можуть вимагати переривання або припинення лікування доцетакселом. Не часто Тяжка алопеція. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота, блювання, діарея, анорексія, стоматит. Часто Тяжка нудота; важке блювання; важка діарея; запор; тяжкий стоматит; езофагіт; біль у животі, включаючи сильні; шлунково-кишкові кровотечі. Не часто Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, важкі запори, важкий езофагіт. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто Підвищення активності ACT, АЛТ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові, що більш ніж у 2,5 рази перевищує ВГН. Порушення з боку нервової системи Дуже часто Легкі або помірно виражені нейросенсорні реакції (парестезія, дизестезія, болі, включаючи відчуття печіння) і нейромоторні реакції, що головним чином проявляються м'язовою слабкістю; порушення смакових відчуттів. Часто Тяжкі нейросенсорні та нейромоторні реакції (3-4 ступеня тяжкості). Не часто Тяжке порушення смакових відчуттів. У разі виникнення цих неврологічних симптомів слід провести корекцію режиму дозування. Якщо симптоми нейропатії вперто зберігаються, лікування слід припинити. Середній час до спонтанного дозволу нейротоксичних реакцій становило 81 день від початку (від 1 до 741 дня). Порушення з боку серця Часто Порушення серцевого ритму. Не часто Серцева недостатність. Порушення з боку судин Часто Підвищення чи зниження артеріального тиску, кровотеча. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто Задишка. Часто Тяжка задишка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто Міалгія. Часто Артралгія. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто Астенія, включаючи тяжку астенію; генералізований та локалізований больовий синдром, включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Затримка рідини: повідомлялося про розвиток периферичних набряків та збільшення маси тіла і менш часто про появу випоту в плевральну та перикардіальну порожнину, асциту та збільшення маси тіла. Периферичні набряки зазвичай починалися з нижніх кінцівок і могли переходити до генералізованих зі збільшенням маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини є кумулятивною (збільшується при повторному введенні препарату). Затримка рідини не супроводжувалася гострими епізодами олігурії чи зниження артеріального тиску. Часто Реакції в місці введення препарату, зазвичай слабко виражені, і виявляються у вигляді гіперпігментації, запалення, почервоніння або сухості шкіри, флебітів, крововиливів з пунктованої вени або набряку вени. Різко виражений генералізований та локалізований больовий синдром; включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Тяжкі форми затримки рідини. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у монотерапії в дозі 100 мг/м2, медіана сумарної дози до закінчення лікування через затримку рідини становила більше 1000 мг/м2, а медіана часу до зворотного розвитку затримки рідини – 16,4 тижня (від 0 до 42). тижнів). У пацієнтів, яким проводилася премедикація, спостерігалося відстрочення початку помірної або вираженої затримки рідини (середні сумарні дози доцетакселу, при яких спостерігалася затримка рідини, становили при проведенні премедикації 818,9 мг/м2 та без проведення премедикації – 489,7 мг/м2), однак у деяких випадках затримка рідини розвивалася вже під час перших курсів терапії. Препарат Таксотер у комбінації з іншими препаратами Препарат Таксотера® комбінації з доксорубіцином При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином у порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер спостерігалася велика частота нейтропенії, включаючи важку нейтропенію; фебрильної нейтропенії; тромбоцитопенії, включаючи тяжку тромбоцитопенію; анемії; інфекцій, включаючи тяжкі інфекції; нудоти; блювання; діареї, включаючи тяжку діарею; запору; стоматиту, включаючи тяжкий стоматит; серцевої недостатності; алопеції; та менша частота алергічних реакцій; шкірних реакцій, зокрема і тяжких; ураження нігтів, у тому числі і тяжкого; затримки рідини, зокрема і важкої; анорексії; нейросенсорних та нейромоторних реакцій, включаючи важкі форми; гіпотензії; порушень ритму; підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази; підвищення концентрації білірубіну в крові; міалгії; астенії. Препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС) При застосуванні цієї хіміотерапевтичної схеми в порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер® спостерігалася менша частота розвитку нейтропенії, тяжкої анемії, фебрильної нейтропенії, інфекцій, алергічних реакцій, периферичних набряків, нейросенсорних та нейромоторних реакцій, ураження нігтів, діареї анемії, тромбоцитопенії, нудоти, блювання, стоматиту, порушень смаку, запору, астенії, артралгії, алопеції. Додатково спостерігалися: коліт, ентероколіт, перфорація товстого кишечника без летальних наслідків (у 2-х з 4-х пацієнтів знадобилося припинення лікування), гострий мієлоїдний лейкоз/мієлодіспластичний синдром. При довгостроковому періоді спостереження (10 років та 5 місяців) було відзначено: 3 випадки розвитку застійної серцевої недостатності; 1 випадок дилатаційної кардіоміопатії з летальним кінцем; алопеція, аменорея, астенія, які зберігалися до кінця періоду спостереження. Профілактичне застосування Г-КСФ зменшувало частоту виникнення нейтропенії (на 60%) та нейтропенічних інфекцій 2-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном спостерігався частіший розвиток небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (стоматит, діарея, блювання, запор, біль у животі, порушення смакового сприйняття); артралгії; тяжкої тромбоцитопенії та анемії; гіпербілірубінемії; долонно-підошовного синдрому (гіперемія шкіри кінцівок (долонь і стоп) з наступним набряком та десквамацією); але більш рідкісний розвиток тяжкої нейтропенії; алопеції; порушень з боку нігтів, включаючи оніхоліз; астенії; міалгії; зниження апетиту та анорексії. Додатково спостерігалися: диспепсія, сухість у роті, біль у горлі, кандидоз порожнини рота, дерматит, еритематозний висип, зміна кольору нігтів, пірексія, біль у кінцівках, біль, біль у спині, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння) , носова кровотеча, парестезія, запаморочення, біль голови, периферична нейропатія, дегідратація, сльозотеча, зниження маси тіла. У порівнянні з пацієнтами молодшого віку у пацієнтів 60 років і старше, які отримували комбінацію препарату Таксотер з капецитабіном, частіше відзначався розвиток токсичності 3-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом У пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Таксотер® з трастузумабом (порівняно з монотерапією препаратом Таксотер®), частіше виявлялися нудота, діарея, запор, біль у животі, порушення смаку, фебрильна нейтропенія, артралгія, анорексія, токсичні явища 4 ступеня тяжкості серцевої недостатності, особливо у пацієнтів, які попередньо отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, проте рідше спостерігалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, астенія, слабкість, алопеція, ураження нігтів, шкірні висипання, блювання, стоматит та міалгія. Додатково спостерігалися: сльозотеча, кон'юнктивіт, запалення слизових оболонок, назофарингіт, біль у горлянці та гортані, носова кровотеча, ринорея, грипоподібні захворювання, кашель, пірексія, озноб, біль, біль у грудній клітці, біль у кінцівках, біль у спині кістках, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), безсоння, задишка, еритема, диспепсія, парестезія, біль голови, гіпестезія. У порівнянні з монотерапією доцетакселом спостерігалося збільшення частоти виникнення тяжких побічних реакцій. Препарат Таксатер у схемі АС-ТН Застосування цих схем порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® супроводжувалося збільшенням частоти виникнення багатьох побічних ефектів: частіше спостерігалися алопеція, анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості, нудота, включаючи нудоту тяжкості, стоматит, блювання, діарея, запор, анорексія, біль у животі, підвищення активності ACT, АЛТ та лужної фосфатази, міалгія, ураження нігтів, артралгія, інфекції 3-4 ступеня тяжкості, серцева недостатність. Не спостерігалося збільшення фебрильної нейтропенії. Рідше відзначалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, затримка рідини, нейросенсорні та нейромоторні реакції, висип та десквамація, алергічні реакції. Додатково спостерігалися безсоння, підвищення концентрації креатиніну в крові. Комбінація препарату Таксотер з цисплатином або карбоплатином При застосуванні цієї схеми хіміотерапії порівняно з монотерапією препаратом Таксотер частіше виникали тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості; нудота, включаючи нудоту 3-4 ступеня тяжкості; діарея 3-4 ступеня тяжкості; анорексія (переважно при застосуванні цисплатину), включаючи анорексію 3-4 ступеня тяжкості; реакції у місці введення. Однак рідше спостерігалися нейтропенія, включаючи нейтропенію 3-4 ступеня тяжкості; анемія, включаючи анемію 3-4 ступенів тяжкості, інфекції; фебрильна нейтропенія; алергічні реакції; шкірні реакції; ураження нігтів; затримка рідини; включаючи затримку рідини 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); стоматит, нейросенсорна та, меншою мірою, нейромоторна нейропатія;алопеція; астенія та міалгія. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції, зокрема 3-4 ступеня тяжкості; біль. Комбінація препарату Таксотер з преднізолоном або преднізоном При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з преднізолоном або преднізоном порівняно з монотерапією препаратом Таксотер значно зменшувалась частота виникнення побічних ефектів, таких як: анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; інфекції; нейтропенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія; фебрильна нейтропенія; слабкість; алергічні реакції; нейросенсорні та нейромоторні реакції; алопеція; висип; десквамація; нудота; діарея; стоматит; блювання; анорексія; міалгія; артралгія; затримка рідини; але частіше спостерігалися порушення смаку та серцева недостатність. Додатково спостерігалися носова кровотеча, кашель, задишка, слабкість, сльозотеча. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином та фторурацилом При застосуванні цієї комбінації порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® частіше спостерігалася анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; фебрильна нейтропенія; нейтропенічні інфекції (навіть у разі застосування Г-КСФ); нудота; блювання; анорексія; стоматит; діарея; езофагіт/дисфагія/болі при ковтанні; та рідше спостерігалися інфекції; алергічні реакції; затримка рідини; нейросенсорні та нейромоторні реакції; міалгія; алопеція; висип; свербіння; ураження нігтів; шкірна десквамація; порушення ритму серця. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції; летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння); зміни слуху; запаморочення; сльозотеча; сухість шкіри; печія; ішемія міокарда; венозні порушення; болі, зумовлені пухлиною; кон'юнктивіт; зниження маси тіла. Профілактичне застосування Г-КСФ знижує частоту розвитку фебрильної нейтропенії та/або нейтропенічних інфекційних ускладнень. Дані, отримані при застосуванні препарату після його реєстрації Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Дуже рідко Гострий мієлоїдний лейкоз та мієлодиспластичний синдром, пов'язані з доцетакселом, при його застосуванні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичним та засобами та та/або опроміненням. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Повідомлялося про пригнічення кістковомозкового кровотворення та інші гематологічні побічні реакції. Повідомлялося про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдрому), часто у поєднанні із сепсисом або мультиорганною недостатністю. Порушення з боку імунної системи Рідко Анафілактичний шок, іноді зі смертельним наслідком, У пацієнтів, які отримували премедикацію, ці випадки закінчувалися летальним кінцем дуже рідко. Порушення з боку нервової системи Рідко Судоми або минущі втрати свідомості, що іноді розвилися під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату. Порушення з боку органу зору Рідко Сльозотеча у поєднанні з кон'юнктивітом або без нього і дуже рідко – випадки обструкції слізного каналу, що призводять до надмірної сльозотечі. Минущі візуальні розлади (спалахи світла в очах, поява худобою) зазвичай виникають під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату і поєднуються з розвитком реакцій гіперчутливості, які зазвичай зникали після припинення внутрішньовенної інфузії. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про випадки розвитку кістозного набряку макули. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Рідко Ототоксична дія препарату, порушення слуху та/або втрата слуху, включаючи випадки, що асоціюються з іншими ототоксичними препаратами. Порушення з боку серця та судин Рідко Випадки венозних тромбоемболічних ускладнень та інфаркту міокарда. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Рідко Гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт, інтерстиціальна хвороба легень, легеневий фіброз, дихальна недостатність, які могли призводити до летального результату. При одночасному проведенні опромінення поодинокі випадки радіаційного пневмоніту. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Рідко Дегідратація як наслідок розвитку реакцій з боку шлунково-кишкового тракту; перфорація шлунка чи кишечника; коліт, включаючи ішемічний; нейтропенічний ентероколіт; випадки ілеуса (кишкової непрохідності) та кишкової обструкції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Рідко Випадки гепатиту, іноді зі смертельним наслідком, переважно у пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже рідко Випадки шкірного червоного вовчаку, бульозного висипу, такий як багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про розвиток змін, подібних до склеродермії, яким зазвичай передував периферичний лімфангіектатичний набряк. У деяких випадках у розвиток цих станів вносили свій внесок кілька факторів, такі як супутні інфекції, одночасно прийняті інші лікарські засоби та супутні захворювання. Загальні розлади та порушення у місці введення Рідко Феномен повернення місцевої променевої реакції в раніше опроміненій ділянці, дегідратація, набряк легенів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Повідомлялося про погіршення функції нирок та розвиток ниркової недостатності, що у більшості випадків асоціюються з одночасним застосуванням нефротоксичних препаратів. Порушення з боку обміну речовин та харчування Повідомлялося про розвиток випадків гіпонатріємії, головним чином, у поєднанні з дегідратацією, блюванням та пневмонією.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження in vitro показали, що біотрансформація препарату може змінюватися при одночасному застосуванні речовин, що індукують або інгібують ізоферменти цитохрому CYP3A, або метаболізуються (конкурентне інгібування) за допомогою ізоферментів цитохрому CYP3A, таких як циклоспорин, теріне У зв'язку з цим необхідно бути обережними при одночасному призначенні подібних препаратів, враховуючи можливість вираженої взаємодії. При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 частота розвитку побічних ефектів препарату Таксотер може збільшуватися внаслідок зниження його метаболізму. У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів, спільне застосування доцетакселу та сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 кетоконазолу призводило до значного зменшення (на 49%) кліренсу доцетакселу. Якщо неможливо уникнути спільного застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телитроміцин і вориконазол), то дану комбінацію слід означати. при цьому потрібне ретельне клінічне спостереження та можливість корекції дози препарату Таксотер. Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізолону була вивчена у хворих на метастатичний рак передміхурової залози. Незважаючи на те, що доцетаксел метаболізується за допомогою ізоферменту CYP3A4, а преднізолон є індуктором ізоферменту CYP3A4, не спостерігалося статистично достовірного впливу преднізолону на фармакокінетику доцетакселу. Доцетаксел має високий зв'язок з білками плазми (>95%). In vitro лікарські препарати, що міцно зв'язуються з білками плазми крові, такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат, не порушують зв'язування доцетакселу білками плазми крові. Дексаметазон також не впливає на рівень зв'язування доцетакселу з білками плазми. Доцетаксел не впливає на зв'язування дигітоксину з білками плазми. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх спільному застосуванні. Є відомості про взаємодію доцетакселу та карбоплатину. При застосуванні комбінації карбоплатину та доцетакселу кліренс карбоплатину збільшується на 50% порівняно з монотерапією карбоплатином.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Таксотер слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії в умовах спеціалізованого стаціонару. Для попередження реакцій підвищеної чутливості, а також з метою зменшення затримки рідини всім пацієнтам, які отримують препарат Таксотер® (крім пацієнтів з раком передміхурової залози, рекомендації щодо премедикації у яких див. нижче), у разі відсутності протипоказань до його введення проводиться премедикація глюкокортикостероїдом, наприклад , дексаметазоном внутрішньо у дозі 16 мг/добу (по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення препарату Таксотер. У пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримують супутнє лікування переднізоном або преднізолоном, проводиться премедикація дексаметазоном у дозі 8 мг за 12, 3 та 1 годину до початку введення препарату Таксотер Для зниження ризику розвитку гематологічних ускладнень рекомендується профілактичне введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ). Препарат Таксотер® вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 1 години 1 раз на 3 тижні. Рак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна терапія При ад'ювантній терапії операбельного РМЗ з ураженням регіонарних лімфовузлів та операбельного РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 через 1 годину після введення доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфами (схема ТАС). Усього 6 циклів (див. також далі "Корекція доз при хіміотерапії"). При ад'ювантній терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер. Хіміотерапія за схемою АС ТН АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. ТН (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли та трастузумаб (Н), що вводиться щотижня відповідно до наступної схеми: Цикл 5 (починається через 3 тижні після останнього циклу АС): день 1 – трастузумаб 4 мг/кг (навантажувальна доза), день 2 - доцетаксел 100 мг/м2 день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Цикли 6-8: день 1: доцетаксел 100 мг/м2 та трастузумаб 2 мг/кг, день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Через три тижні після дня 1 циклу 8: трастузумаб 6 мг/кг кожні 3 тижні. Трастузумаб вводиться загалом протягом 1 року. Неоад'ювантна терапія Для проведення неоад'ювантної терапії пацієнтів з операбельним та місцево-поширеним раком молочної залози рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер®: АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 - з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. Т (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли. Місцево-поширений або метастатичний РМЗ При місцево-поширеному або метастатичному РМЗ як терапія першої лінії доцетаксел 75 мг/м2-вводиться в комбінації з доксорубіцином 50 мг/м2; як терапія 2 лінії рекомендована доза доцетакселу в монотерапії становить 100 мг/м2. Для комбінації препарат Таксотер плюс трастузумаб рекомендована доза препарату Таксотер становить 100 мг/м2 кожні 3 тижні з щотижневим введенням трастузумабу. Початкова внутрішньовенна інфузія доцетакселу проводиться наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводяться безпосередньо після закінчення внутрішньовенної інфузії трастузумабу (при хорошій переносимості попередньої дози трастузумабу). Для отримання інформації про дози та спосіб введення трастузумабу див. інструкцію з медичного застосування трастузумабу. При комбінації з капецитабіном рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 кожні 3 тижні, а капецитабіну – 1250 мг/м2 внутрішньо двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2-х тижнів з наступним однотижневим періодом відпочинку. Для розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла див. інструкцію щодо застосування капецитабіну. Недрібноклітинний рак легені У пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію, рекомендується наступна схема лікування: доцетаксел 75 мг/м2, відразу після нього введення цисплатину 75 мг/м2 протягом 30-60 хв або карбоплатину (AUC 6 мг/мл/хв) протягом 30- 60 хв. Для лікування після неефективності хіміотерапії на основі препаратів платини рекомендується монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2. Метастатичний рак яєчників Для терапії 2-ої лінії раку яєчників рекомендується доза доцетакселу 100 мг/м2 кожні 3 тижні у монотерапії. Рак передміхурової залози Для лікування пацієнтів з раком передміхурової залози рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 раз на три тижні. Преднізон або преднізолон застосовують тривало по 5 мг внутрішньо 2 рази на добу. Рак шлунку Для лікування раку шлунка рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з наступною внутрішньовенною інфузією цисплатину 75 мг/м2 протягом 1-3 годин (обидва препарати лише в перший день кожного циклу хіміотерапії). Після завершення введення цисплатину проводять 24-годинну внутрішньовенну інфузію фторурацилу 750 мг/м2/добу протягом 5 діб. Лікування повторюється кожні 3 тижні. Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними препаратами та відповідне додаткове введення рідини (гідратацію) для введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічної токсичності (див. "Корекція доз при хіміотерапії") з ​​профілактичною метою показано введення Г-КСФ. Рак голови та шиї Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними засобами, їм повинна проводитися відповідна гідратація (до та після введення цисплатину). Слід проводити профілактику розвитку нейтропенічних інфекцій. Усі пацієнти, у яких застосовувалися схеми лікування Таксотер®, профілактично отримували антибіотики. Індукційна хіміотерапія з наступною променевою терапією Для індукційної терапії при місцево-поширеному неоперабельному плоскоклітинному раку голови та шиї рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшим введенням цисплатину в дозі 75 мг/м2 протягом 1 години. кожного циклу хіміотерапії). Після цього проводиться безперервна внутрішньовенна інфузія фторурацилу в дозі 750 мг/м2 на добу протягом 5 діб. Ця схема повторюється кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена променева терапія. Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією Для індукційної терапії місцево-поширеного плоскоклітинного раку голови та шиї (технічно нерезектабельного, з низькою ймовірністю хірургічного лікування або при вирішенні збереження органу) рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшою годинної внутрішньовенної інфузією цисплатину 100 мг/м2 (обидва препарати вводяться тільки в перший день кожного циклу хіміотерапії) та з наступною безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 1000 мг/м2/добу з 1 по 4 день. Ця схема лікування повторюється кожні 3 тижні, лише 3 цикли. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена хіміопроменева терапія. Для отримання відомостей про корекцію доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо застосування цих препаратів. Корекція доз при хіміотерапії Загальні принципи Препарат Таксотер® повинен вводитись при кількості нейтрофілів у периферичній крові ≥ 1500/мкл. У разі розвитку фебрильної нейтропенії, зниження кількості нейтрофілів Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер для лікування РМЗ Ад'ювантна терапія раку молочної залози Пацієнткам з раком молочної залози, які отримують ад'ювантну терапію препаратом Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС), з метою первинної профілактики рекомендується введення Г-КСФ. Пацієнткам, які перенесли фебрильну нейтропенію або нейтропенічну інфекцію, у всіх наступних циклах необхідно зменшити дозу препарату Таксотер до 60 мг/м2. У пацієнток, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня тяжкості, потрібне зниження дози доцетакселу до 60 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АСТ При операбельному та місцевопоширеному раку молочної залози після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на фоні неоад'ювантної терапії за схемою АСТ необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза препарату Таксотер у схемі АСТ повинна бути знижена з 1 75 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АС ТН При операбельному раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на тлі ад'ювантної терапії за схемою АС ТН необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза доцетакселу у схемі АС ТН0 м2 до 75 мг/м2. Так як у клінічній практиці спостерігався розвиток нейтропенії на першому ж циклі хіміотерапії, слід враховувати нейтропенічний ризик та загальноприйняті в даний час рекомендації та при необхідності застосовувати Г-КСФ. У разі розвитку стоматиту 3 або 4 ступеня тяжкості, залежно від схеми хіміотерапії, дозу доцетакселу у схемі АС ТН слід зменшити зі 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Для корекції дози трастузумабу див. інструкції із застосування трастузумабу. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. Для корекції дози капецитабіну при його комбінації з препаратом Таксотер див. інструкцію з медичного застосування капецитабіну. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном при першій появі токсичності 2 ступеня тяжкості, яка зберігається на початок наступного циклу, наступний цикл лікування може бути відкладений до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, при цьому під час наступного циклу лікування вводиться 100% початкової дози. У пацієнтів з повторним розвитком токсичності 2 ступеня тяжкості або першим розвитком токсичності 3 ступеня тяжкості в будь-який час циклу лікування відкладається до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, потім лікування препаратом Таксотер відновлюється в дозі 55 мг/м2. При будь-якій подальшій появі токсичності або появі будь-якої токсичності 4 ступеня тяжкості введення препарату Таксотер® має бути припинено. Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер®, при недрібноклітинному раку легені Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином або карбоплатином У пацієнтів, які спочатку отримували доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином або карбоплатином і у яких кількість тромбоцитів у попередньому циклі знижувалася до 25000/мкл, або у пацієнтів, у яких розвинулася фебрильна нейтропенія, або у пацієнтів з тяжкою Доза доцетакселу в наступних циклах повинна бути знижена до 65 мг/м2. Для корекції дози цисплатину див. інструкцію із застосування цисплатину. Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом при раку шлунка або раку голови та шиї. Пацієнти, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, відповідно до існуючих загальноприйнятих рекомендацій повинні отримувати протиблювотні препарати та достатню гідратацію. Для зменшення ризику ускладненої нейтропенії слід застосовувати ГКСФ. Якщо незважаючи на застосування Г-КСФ, виникає фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або нейтропенічна інфекція, дозу препарату Таксотер слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. При подальшому розвитку епізодів ускладненої нейтропенії рекомендовано зменшити дозу препарату Таксотер з 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При розвитку тромбоцитопенії 4-го ступеня тяжкості дозу препарату Таксотер® рекомендується зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Наступні цикли із застосуванням доцетакселу можливі за кількості нейтрофілів > 1500/мкл та тромбоцитів > 100000/мкл. При завзятому збереженні даних токсичних проявів лікування слід припинити. Рекомендована корекція доз при розвитку токсичності у пацієнтів, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом (ФУ): Діарея 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Діарея 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: зменшити дози препарату Таксотер та ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити лікування. Стоматит/мукозит 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Третій епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20% Стоматит/мукозит 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Для отримання рекомендацій щодо корекції доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо їх застосування. У пацієнтів із плоскоклітинним раком голови та шиї, у яких розвинулася ускладнена нейтропенія (включаючи пролонговану нейтропенію, фебрильну нейтропенію або інфекцію), у всіх наступних циклах з профілактичною метою рекомендується застосування Г-КСФ (наприклад, з 1 по 15 день циклу). Особливі групи пацієнтів Діти Безпека та ефективність препарату Таксотер у дітей не вивчена. Є обмежений досвід застосування препарату Таксотер у дітей. Поки не встановлена ​​ефективність та безпека застосування препарату Таксотер при раку носоглотки у дітей та підлітків від 1 міс до 18 років. Препарат Таксотер® не застосовувався у дітей за показаннями: рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, рак шлунка та рак голови та шиї, за винятком малодиференційованого раку носоглотки (тип I та II). Пацієнти похилого віку Виходячи з даних популяційного фармакокінетичного аналізу, відсутні спеціальні вказівки щодо застосування препарату Таксотер у пацієнтів похилого віку. У пацієнтів 60 років і старше при комбінації препарату Таксотер з капецитабіном рекомендується зниження дози капецитабіну на 25% (див. інструкцію щодо застосування капецитабіну). Пацієнти з печінковою недостатністю Виходячи з фармакокінетичних даних, отриманих для препарату Таксотер® у монотерапії в дозі 100 мг/м2, у пацієнтів з активністю АЛТ та/або ACT > 1,5 ВГН або активністю лужної фосфатази >2,5 ВГН, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2. У пацієнтів з підвищенням концентрації білірубіну в крові (> 1 ВГН) та/або з підвищенням активності АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 6 ВГН), не може бути рекомендовано зниження дози та не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином і фторурацилом при лікуванні раку шлунка не застосовувалася у пацієнтів з підвищенням активності АЛТ та/або ACT (> 1,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 2,5 ВГН) та підвищеною концентрацією білірубіну в крові (> 1 ВГН). У таких пацієнтів не може бути рекомендовано зниження дози і не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушеннями функції нирок Відсутні дані щодо застосування доцетакселу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Приготування інфузійного розчину Концентрат для приготування розчину для інфузії 20 мг/0,5 мл: реальний вміст у флаконі 24,4 мг/0,61 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого" простору". Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 2 мл, що містять 10 мг/мл донетакселу, що відповідає 20 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). Концентрат для приготування розчину для інфузій 80 мг/2 мл: реальний вміст у флаконі 94,4 мг/2,36 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого простору" . Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 8 мл, що містять 10 мг/мл доцетакселу, що відповідає 80 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). При проведенні однієї внутрішньовенної інфузії НЕ МОЖНА використовувати препарат Таксотер®, концентрат для приготування інфузійного розчину (20 мг/0,5 мл та 80 мг/2 мл), у формах випуску у двох флаконах (концентрат та розчинник), разом з формами випуску препарату Таксотер ® в одному флаконі (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл або 160 мг/8 мл). а) Приготування попередньо змішаного розчину препарату Таксотер (з концентрацією доцетакселу 10 мг/мл) Концентрат для приготування розчину для інфузій препарату Таксотер® необхідно попередньо розвести в розчиннику, що додається. Якщо флакони з препаратом і розчинником зберігалися в холодильнику, перед розведенням їх необхідно протягом 5 хв витримати при кімнатній температурі (нижче 25 °С). Весь вміст флакона з розчинником в асептичних умовах набирається за допомогою голки в шприц (флакон розміщується трохи під кутом) і вводиться у флакон з препаратом Таксотер®. Після вилучення голки вміст флакона з отриманою сумішшю перемішують шляхом перевертання флакона вгору і вниз протягом 45 с (не струшувати!) і залишають на 5 хв при кімнатній температурі, після чого розчин перевіряється на гомогенність та прозорість (наявність піни навіть через 5 хв є нормою через вміст полісорбату 80 у складі препарату). Попередньо змішаний розчин містить доцетаксел у концентрації 10 мг/мл і має бути негайно використаний для приготування розчину для інфузій. б) Приготування розчину для інфузії Необхідний об'єм попередньо змішаного розчину відповідно до необхідної дози вводиться в мішок для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% натрію розчину хлориду. Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, її слід розводити у більшому обсязі розчину для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою 0,74 мг/мл. Вміст мішка для інфузій або флакона слід перемішати за допомогою обертальних рухів. Інфузія отриманого розчину повинна бути проведена не пізніше 4 годин після приготування (включаючи 1 год введення) при зберіганні при кімнатній температурі (нижче 25 ° С) та звичайних умовах освітленості. Попередньо змішаний розчин препарату Таксотер і розчин для інфузії, як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду розчин слід знищити. Залишки препарату та всі матеріали, використані для його розведення та введення, слід утилізувати відповідно до стандартних приписів.ПередозуванняСимптоми Є незначна кількість повідомлень про передозування. Основними проявами передозування були пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит (запалення слизових оболонок). Лікування Нині антидот до доцетакселу не відомий. У разі передозування хворого слід госпіталізувати до спеціалізованого відділення та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Хворим слід, якнайшвидше, призначити Г-КСФ. При необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНейтропенія Слід проводити частий контроль клінічного аналізу крові у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Таксотер. Максимальне зниження нейтрофілів настає до 7 дня, але у пацієнтів, які раніше проходили інтенсивний курс хіміотерапії, цей інтервал може бути коротшим. При розвитку вираженої нейтропенії ( У разі введення Г-КСФ пацієнтам, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом, фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічні інфекції розвиваються рідше. Тому при застосуванні цієї комбінації необхідно з профілактичною метою введення ГКСФ для зменшення ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції). Слід ретельно стежити за станом та лабораторними показниками пацієнтів, які отримують цю хіміотерапевтичну схему. Якщо пацієнти отримують первинну профілактику Г-КСФ (з першого циклу) при застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (режим хіміотерапії ТАС) фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція розвиваються рідше. Тому при ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози за схемою ТАС для зменшення ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції) слід розглядати питання про профілактичне введення Г-КСФ з першого циклу. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які отримують хіміотерапевтичну схему ТАС. Реакції гіперчутливості З метою виявлення реакцій підвищеної чутливості пацієнтів слід ретельно спостерігати, особливо під час першої та другої інфузій. Розвиток реакцій гіперчутливості можливий на перших хвилинах інфузії препарату Таксотер, тому при його введенні необхідно мати лікарські засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотонії та бронхоспазму. Легкі прояви гіперчутливості (почервоніння обличчя або локалізовані шкірні реакції) не вимагають переривання препарату. Незважаючи на премедикацію, у пацієнтів спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, такі як виражене зниження артеріального тиску, бронхоспазм або генералізований висип/еритема та дуже рідко летальні анафілактичні реакції. Поява реакцій гіперчутливості вимагає негайного припинення введення препарату Таксотер і проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжкі реакції гіперчутливості, не слід відновлювати лікування препаратом Таксотер. Шкірні реакції При застосуванні доцетакселу спостерігалася локалізована еритема кінцівок (долонь та ступнів) з набряком та подальшим лущенням (долонно-підошовний синдром). Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів, які отримують монотерапію доцетакселом у дозі 100 мг/м2 та мають підвищену активність "печінкових" трансаміназ (АЛТ та/або ACT), що більш ніж у 1,5 рази перевищує ВГН, у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази, більш ніж у 2 ,5 рази вище ВГН, дуже високий ризик розвитку тяжких побічних ефектів, таких як сепсис, шлунково-кишкові кровотечі, фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, тяжкі токсичні ураження шкіри аж до летального результату, а також стоматиту та астенії. У зв'язку з цим у таких пацієнтів з підвищеними показниками функціональних проб печінки рекомендована доза препарату Tacoter® становить 75 мг/м2. Функціональні проби печінки повинні проводитися до початку лікування та перед кожним наступним циклом терапії препаратом Таксотер. У пацієнтів з підвищеними концентраціями білірубіну та/або підвищеною активністю АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази > 6 ВГН препарат Таксотер® застосовувати не рекомендується. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Затримка рідини Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами з вираженою затримкою рідини: з випотом у плевральну порожнину, перикард або асцитом. При появі набряків показано обмеження сольового та питного режиму та застосування діуретиків. Лейкоз При застосуванні комбінації препарату Таксотер з доксорубіцином та циклофосфамідом з приводу операбельного РМЗ у зв'язку з ризиком розвитку відстрочених мієлодисплазії та/або мієлоїдного лейкозу потрібен гематологічний контроль. Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом з приводу метастатичного РМЗ з пухлинною гіперекспресією НER2, особливо після хіміотерапії, що містить антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), можливий розвиток серцевої недостатності, яка може бути середньої тяжкості або тяжкої і може призвести до смерті. Коли пацієнтці показано лікування препаратом Таксотер у комбінації з трастузумабом, вона повинна пройти кардіологічне обстеження до початку терапії. Кожні три місяці слід контролювати серцеву функцію, що дозволяє виявити пацієнток, у яких може розвинутись серцева недостатність. Докладніше див. Інструкцію із застосування трастузумабу. Порушення з боку органу зору У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про розвиток кістозного набряку макули. Пацієнти, які мають порушення зору, терміново мають пройти повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування кістозного набряку макули лікування доцетакселом слід припинити, і пацієнту має бути розпочато відповідне лікування. Пацієнти похилого віку У порівнянні з пацієнтами молодше 60 років у пацієнтів віком 60 років і старших, які отримують комбіновану хіміотерапію Таксотер+капецитабін, спостерігалося збільшення частоти пов'язаних з лікуванням несприятливих явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, пов'язаних з лікуванням серйозних НПР та ранньої відміни лікування внаслідок розвитку НПР . Є обмежені дані про застосування комбінації доцетакселу з доксорубіцином та циклофосфамідом у пацієнток віком від 70 років. У пацієнтів 65 років і старше, які отримували лікування препаратом Таксотер кожні 3 тижні з приводу раку передміхурової залози, частота змін нігтів, розвитку анемії, інфекцій, анорексії, зниження маси тіла була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів 75 років і старше частота лихоманки, діареї, анорексії та периферичних набряків була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку. Однак відмінностей щодо ефективності терапії при порівнянні літніх та молодших пацієнтів виявлено не було. При застосуванні комбінації доцетакселу з цисплатином і фторурацилом наступні побічні реакції (всіх ступенів тяжкості): летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), стоматит, фебрильна нейтропенія/нейтропенічна інфекція, діарея у пацієнтів старше 65 років. молодшого віку. Тому пацієнти старше 65 років, які отримують цю комбінацію, потребують ретельного спостереження. Необхідність контрацепції Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Таксотер необхідно застосовувати надійні методи контрацепції. Так як у доклінічних дослідженнях було показано, що доцетаксел має генотоксичну дію і може порушити чоловічу фертильність (здатність до зачаття), чоловікам, які отримують лікування доцетакселом, рекомендується утримуватися від зачаття дитини під час лікування доцетакселом та протягом не менше 6 місяців після закінчення хіміотерапії та порадити до лікування зробити консервацію сперми. Жінкам у разі настання у них вагітності під час лікування слід терміново повідомити про це свого лікаря. Нейротоксичність Розвиток тяжкої сенсорної нейропатії потребує зниження дози препарату Таксотер. Зміст етанолу У препараті Таксотер міститься етанол у концентрації 50 об'ємних відсотків (тобто до 0,385 г (0,5 мл) безводного етанолу у флаконі 20 мг/1 мл, до 1,58 г (2 мл) безводного етанолу у флаконі 80 мг/4 мл). Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів з алкоголізмом та пацієнтів із групи ризику (пацієнтів із захворюваннями печінки, печінковою недостатністю та епілепсією). Також слід брати до уваги можливий вплив етанолу на центральну нервову систему. Етанол, що міститься у даній лікарській формі, може змінювати дію інших лікарських засобів. Звернення та запобіжні заходи при поводженні з препаратом Таксотер® Препарат Таксотер є протипухлинним препаратом; як і у випадку інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватися обережності при його застосуванні та приготуванні розчинів. Рекомендується користуватися рукавичками. Якщо розчин препарату Таксотер або інфузійний розчин препарату Таксотер потрапляє на шкіру, то її слід негайно ретельно вимити водою з милом. При попаданні концентрату або інфузійного розчину препарату Таксотер на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою. Неоад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози При досягненні повного або часткового морфологічного регресу пухлини на неоад'ювантній хіміотерапії проводиться хірургічне видалення пухлини та при можливості пахвова лімфодисекція. Проведення додаткової ад'ювантної хіміотерапії після досягнення повного або часткового морфологічного регресу не покращує виживання пацієнтів. Тому проведення ад'ювантної хіміотерапії не обґрунтовано для хворих, які досягли повного або часткового морфологічного регресу пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії. Якщо відповідь є мінімальною після кількох циклів неоад'ювантної хіміотерапії, або хвороба прогресує у будь-який момент, необхідно розглянути альтернативний режим хіміотерапії та/або передопераційної променевої терапії з подальшим хірургічним втручанням у вигляді мастектомії з пахвою лімфодисекцією. Післяопераційна ад'ювантна терапія для цих пацієнтів складається із завершення запланованої хіміотерапії, якщо вона не була завершена до хірургічного втручання, з подальшою гормональною терапією у жінок з позитивним статусом естрогенових та/або прогестеронових рецепторів. Хворим на рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 призначається трастузумаб до одного року. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Спеціальних досліджень не проводилось. Однак розвиток побічних реакцій з боку нервової системи, органу зору, шлунково-кишкового тракту та ін., а також наявність у складі препарату етанолу можуть призвести до зниження швидкості психомоторної реакції та уваги. У зв'язку з цим не рекомендується під час лікування препаратом Таксотер® керувати автомобілем та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 фл. активна речовина: доцетаксел, тригідрат (кількість еквівалентна безводному доцетакселу) 80 мг; допоміжна речовина: полісорбат від 80 до 2,0 мл; розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): етанол 95% (V/V) 764,4 мг, вода для ін'єкцій до 6,0 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій: по 2,36 мл концентрату у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off" червоного кольору. Розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): по 7,33 мл розчинника у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off". Флакон з концентратом разом з флаконом з розчинником у контурне осередкове пакування з ПВХ, запаяну поліетиленовою плівкою. Контурне осередкове впакування разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій: прозорий, маслянистий розчин від жовтого до коричнево-жовтого кольору. Розчинник: прозорий безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика у дорослих Фармакокінетика доцетакселу не залежить від дози і відповідає трифазній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α, β та γ фаз - 4 хв, 36 хв та 11,1 год відповідно. Після одногодинної інфузії доцетакселу в дозі 100 мг/м2 середні значення максимальної концентрації (Сmах) доцетакселу в плазмі крові становили 3,7 мкг/мл із відповідною площею під кривою "концентрація-час" (AUC) 4,6 мкг.ч/мл. Середні значення для загального кліренсу та обсягу розподілу у рівноважному стані становили 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Значення загального кліренсу доцетакселу у різних пацієнтів відрізнялися приблизно на 50%. Доцетаксел більш ніж на 95% зв'язується із білками плазми крові. Доцетаксел після окислення терт-бутилової ефірної групи за допомогою ізоферментів цитохрому Р450 протягом 7 днів виводиться через нирки із сечею (6% введеної дози) та через шлунково-кишковий тракт із калом (75% введеної дози). Близько 80% від введеної дози доцетакселу протягом 48 годин виводиться з калом у вигляді метаболітів (основного неактивного метаболіту та трьох менш значущих неактивних метаболітів) та у дуже незначній кількості – у незміненому вигляді. Фармакокінетика доцетакселу не залежить від віку та статі пацієнта. При слабко та помірно виражених порушеннях функції печінки (активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT) ≥ 1,5 їх верхніх меж норми (ВГН) у поєднанні з активністю лужної фосфатази ≥ 2,5 ВГН) загальний кліренс доцетакселу %. При слабкій чи помірній затримці рідини кліренс доцетакселу не змінюється; відомостей про його кліренс при вираженій затримці рідини немає. При комбінованому застосуванні доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину та концентрацію доксорубіцинолу (метаболіту доксорубіцину) у плазмі крові. Фармакокінетичні показники доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при їх одночасному застосуванні. Капецитабін не впливає на фармакокінетику доцетакселу (Cmax, AUC), а доцетаксел, у свою чергу, не впливає на фармакокінетику капецитабіну та найважливішого метаболіту капецитабіну (5'-DFUR). Кліренс доцетакселу при комбінованій терапії з цисплатином не змінюється проти його кліренсом при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що вводиться незабаром після інфузії доцетакселу, не відрізнявся від такого при введенні одного цисплатину. Преднізон не впливає на фармакокінетику доцетакселу, що вводиться після стандартної премедикації дексаметазоном.Комбінована терапія доцетакселом, цисплатином та фторурацилом не змінює їх фармакокінетичних показників. Фармакокінетика у дітей У дітей фармакокінетичні показники при монотерапії доцетакселом та терапії доцетакселом у комбінації з цисплатином та фторурацилом були аналогічними таким у дорослих.ФармакодинамікаДоцетаксел – протипухлинний препарат рослинного походження (з групи таксоїдів). Накопичує тубулін у мікротрубочках, перешкоджає їх розпаду, що порушує процес розподілу пухлинних клітин. Доцетаксел тривалий час зберігається у клітинах, де концентрація його досягає високих значень. Крім того, доцетаксел проявляє активність щодо деяких, хоча і не всіх, клітин, що продукують у надмірній кількості Р-глікопротеїн (P-gP), що кодується геном множинної резистентності до хіміотерапевтичних препаратів. In vivo доцетаксел має широкий спектр активності щодо пухлин мишей і пухлинних клітин людини, що перевиваються. Ефективність доцетакселу була доведена при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легені, раку яєчників, гормонорезистентному раку передміхурової залози, раку шлунка, раку голови та шиї.Показання до застосуванняРак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна та неоад'ювантна терапія Ад'ювантна терапія Операбельний РМЗ (препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом, ад'ювантна хіміотерапія): операбельний РМЗ із поразкою регіонарних лімфовузлів; операбельний РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів у пацієнток, яким показано проведення хіміотерапії згідно з встановленими міжнародними критеріями відбору для первинної хіміотерапії ранніх стадій РМЗ (за наявності одного або більше факторів високого ризику розвитку рецидиву: розмір пухлини більше 2 см, негативний статус естроген гістологічний/нуклеарний рівень злоякісності пухлини (ступінь 2-3), вік менше 35 років). Операбельний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер у комбінації з трастузумабом (схема АС ТН)). Неоад'ювантна терапія Операбельний та місцево-поширений РМЗ (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер®). Метастатичний та/або місцево-поширений РМЗ Місцево-поширений або метастатичний РМЗ (Таксотер у комбінації з доксорубіцином, терапія 1-ої лінії). Метастатичний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом, терапія 1-ої лінії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни або алкілуючі засоби (препарат Таксотер у монотерапії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни (препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном). Недрібноклітинний рак легені Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені при неефективності попередньої хіміотерапії (препарат Таксотер у монотерапії). Нерезектабельний місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином, препарат Таксотер у комбінації з карбоплатином представляє альтернативний варіант лікування для заснованої на цисплатині терапії, терапія 1-ої лінії). Рак яєчників Метастатичний рак яєчників при неефективності попередньої терапії 1-ої лінії (препарат Таксотер у монотерапії, терапія 2-ої лінії). Рак передміхурової залози Метастатичний гормонорезистентний (андроген-незалежний) рак передміхурової залози (препарат Таксотер у комбінації з преднізоном або преднізолоном). Рак шлунку Метастатичний рак шлунка, включаючи рак зони стравохідно-шлункового переходу (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, терапія 1-ої лінії). Рак голови та шиї Місцево-поширений плоскоклітинний рак голови та шиї (препарат Таксотер® у комбінації з цисплатином та фторурацилом, індукційна терапія).Протипоказання до застосуванняВиражені реакції підвищеної чутливості до доцетакселу або полісорбату 80. Початкова кількість нейтрофілів у периферичній крові Виражені порушення функції печінки. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік віком до 18 років. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами слід також враховувати протипоказання до їх застосування. З обережністю: При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телитроміцином, вориконазолом). При одночасному застосуванні препаратів, що індукують або інгібують ізоферменти CYP3A, або метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP3A, таких як циклоспорин, терфенадин, еритроміцин та тролеандоміцин.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних побічних реакцій (НПР) використовується класифікація НПР Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто ≥ 10%; часто ≥ 1% та < 10%; нечасто ≥ 0,1% та < 1%; рідко ≥ 0,01% та Монотерапія препаратом Таксотер® (75 мг/м2 та 100 мг/м2) Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто Оборотна і некумулятивна (не посилюється при повторних введеннях) нейтропенія, що спостерігалася у 96,6% пацієнтів, які не отримували ГКСФ. Кількість нейтрофілів знижується до мінімальних значень у середньому через 7 днів (у пацієнтів з інтенсивною попередньою хіміотерапією цей період може бути коротшим), середня тривалість вираженої нейтропенії ( Фебрильна нейтропенія, інфекції. Часто Тяжкі інфекції, що поєднуються зі зниженням кількості нейтрофілів у периферичній крові Не часто Тяжка тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи Дуже часто Алергічні реакції, які зазвичай виникають протягом декількох хвилин після початку внутрішньовенної інфузії препарату Таксотер® і бувають легко або помірно вираженими ("припливи" крові до шкірних покривів; висипання у поєднанні із свербінням і без нього; почуття сорому в грудях; біль у спині; задишка, лікарська лихоманка або озноб). Часто Тяжкі алергічні реакції, що характеризуються зниженням артеріального тиску та/або бронхоспазмом або генералізованим висипом/еритемою, що зникали після припинення внутрішньовенної інфузії та проведення відповідної терапії. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин У деяких випадках додатковий вплив на виникнення цих реакцій чинило поєднання кількох факторів, таких як супутні інфекції, супутня терапія та основне захворювання. Дуже часто Оборотні шкірні реакції, зазвичай слабкі або помірно виражені: локалізовані висипання, головним чином, на руках і ногах, а також на обличчі та грудній клітці, які часто супроводжуються свербінням. Висипання зазвичай виникали протягом одного тижня після внутрішньовенної інфузії доцетакселу. Порушення з боку нігтів характеризуються гіпо- та гіперпігментацією, болем та оніхолізом (втратою нігтів з боку вільного краю нігтя). Алопеція. Часто Тяжкі шкірні реакції, такі як висипання з подальшою десквамацією, включаючи важкий долоново-підошовний синдром, які можуть вимагати переривання або припинення лікування доцетакселом. Не часто Тяжка алопеція. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота, блювання, діарея, анорексія, стоматит. Часто Тяжка нудота; важке блювання; важка діарея; запор; тяжкий стоматит; езофагіт; біль у животі, включаючи сильні; шлунково-кишкові кровотечі. Не часто Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, важкі запори, важкий езофагіт. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто Підвищення активності ACT, АЛТ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові, що більш ніж у 2,5 рази перевищує ВГН. Порушення з боку нервової системи Дуже часто Легкі або помірно виражені нейросенсорні реакції (парестезія, дизестезія, болі, включаючи відчуття печіння) і нейромоторні реакції, що головним чином проявляються м'язовою слабкістю; порушення смакових відчуттів. Часто Тяжкі нейросенсорні та нейромоторні реакції (3-4 ступеня тяжкості). Не часто Тяжке порушення смакових відчуттів. У разі виникнення цих неврологічних симптомів слід провести корекцію режиму дозування. Якщо симптоми нейропатії вперто зберігаються, лікування слід припинити. Середній час до спонтанного дозволу нейротоксичних реакцій становило 81 день від початку (від 1 до 741 дня). Порушення з боку серця Часто Порушення серцевого ритму. Не часто Серцева недостатність. Порушення з боку судин Часто Підвищення чи зниження артеріального тиску, кровотеча. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто Задишка. Часто Тяжка задишка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто Міалгія. Часто Артралгія. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто Астенія, включаючи тяжку астенію; генералізований та локалізований больовий синдром, включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Затримка рідини: повідомлялося про розвиток периферичних набряків та збільшення маси тіла і менш часто про появу випоту в плевральну та перикардіальну порожнину, асциту та збільшення маси тіла. Периферичні набряки зазвичай починалися з нижніх кінцівок і могли переходити до генералізованих зі збільшенням маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини є кумулятивною (збільшується при повторному введенні препарату). Затримка рідини не супроводжувалася гострими епізодами олігурії чи зниження артеріального тиску. Часто Реакції в місці введення препарату, зазвичай слабко виражені, і виявляються у вигляді гіперпігментації, запалення, почервоніння або сухості шкіри, флебітів, крововиливів з пунктованої вени або набряку вени. Різко виражений генералізований та локалізований больовий синдром; включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Тяжкі форми затримки рідини. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у монотерапії в дозі 100 мг/м2, медіана сумарної дози до закінчення лікування через затримку рідини становила більше 1000 мг/м2, а медіана часу до зворотного розвитку затримки рідини – 16,4 тижня (від 0 до 42). тижнів). У пацієнтів, яким проводилася премедикація, спостерігалося відстрочення початку помірної або вираженої затримки рідини (середні сумарні дози доцетакселу, при яких спостерігалася затримка рідини, становили при проведенні премедикації 818,9 мг/м2 та без проведення премедикації – 489,7 мг/м2), однак у деяких випадках затримка рідини розвивалася вже під час перших курсів терапії. Препарат Таксотер у комбінації з іншими препаратами Препарат Таксотера® комбінації з доксорубіцином При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином у порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер спостерігалася велика частота нейтропенії, включаючи важку нейтропенію; фебрильної нейтропенії; тромбоцитопенії, включаючи тяжку тромбоцитопенію; анемії; інфекцій, включаючи тяжкі інфекції; нудоти; блювання; діареї, включаючи тяжку діарею; запору; стоматиту, включаючи тяжкий стоматит; серцевої недостатності; алопеції; та менша частота алергічних реакцій; шкірних реакцій, зокрема і тяжких; ураження нігтів, у тому числі і тяжкого; затримки рідини, зокрема і важкої; анорексії; нейросенсорних та нейромоторних реакцій, включаючи важкі форми; гіпотензії; порушень ритму; підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази; підвищення концентрації білірубіну в крові; міалгії; астенії. Препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС) При застосуванні цієї хіміотерапевтичної схеми в порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер® спостерігалася менша частота розвитку нейтропенії, тяжкої анемії, фебрильної нейтропенії, інфекцій, алергічних реакцій, периферичних набряків, нейросенсорних та нейромоторних реакцій, ураження нігтів, діареї анемії, тромбоцитопенії, нудоти, блювання, стоматиту, порушень смаку, запору, астенії, артралгії, алопеції. Додатково спостерігалися: коліт, ентероколіт, перфорація товстого кишечника без летальних наслідків (у 2-х з 4-х пацієнтів знадобилося припинення лікування), гострий мієлоїдний лейкоз/мієлодіспластичний синдром. При довгостроковому періоді спостереження (10 років та 5 місяців) було відзначено: 3 випадки розвитку застійної серцевої недостатності; 1 випадок дилатаційної кардіоміопатії з летальним кінцем; алопеція, аменорея, астенія, які зберігалися до кінця періоду спостереження. Профілактичне застосування Г-КСФ зменшувало частоту виникнення нейтропенії (на 60%) та нейтропенічних інфекцій 2-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном спостерігався частіший розвиток небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (стоматит, діарея, блювання, запор, біль у животі, порушення смакового сприйняття); артралгії; тяжкої тромбоцитопенії та анемії; гіпербілірубінемії; долонно-підошовного синдрому (гіперемія шкіри кінцівок (долонь і стоп) з наступним набряком та десквамацією); але більш рідкісний розвиток тяжкої нейтропенії; алопеції; порушень з боку нігтів, включаючи оніхоліз; астенії; міалгії; зниження апетиту та анорексії. Додатково спостерігалися: диспепсія, сухість у роті, біль у горлі, кандидоз порожнини рота, дерматит, еритематозний висип, зміна кольору нігтів, пірексія, біль у кінцівках, біль, біль у спині, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння) , носова кровотеча, парестезія, запаморочення, біль голови, периферична нейропатія, дегідратація, сльозотеча, зниження маси тіла. У порівнянні з пацієнтами молодшого віку у пацієнтів 60 років і старше, які отримували комбінацію препарату Таксотер з капецитабіном, частіше відзначався розвиток токсичності 3-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом У пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Таксотер® з трастузумабом (порівняно з монотерапією препаратом Таксотер®), частіше виявлялися нудота, діарея, запор, біль у животі, порушення смаку, фебрильна нейтропенія, артралгія, анорексія, токсичні явища 4 ступеня тяжкості серцевої недостатності, особливо у пацієнтів, які попередньо отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, проте рідше спостерігалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, астенія, слабкість, алопеція, ураження нігтів, шкірні висипання, блювання, стоматит та міалгія. Додатково спостерігалися: сльозотеча, кон'юнктивіт, запалення слизових оболонок, назофарингіт, біль у горлянці та гортані, носова кровотеча, ринорея, грипоподібні захворювання, кашель, пірексія, озноб, біль, біль у грудній клітці, біль у кінцівках, біль у спині кістках, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), безсоння, задишка, еритема, диспепсія, парестезія, біль голови, гіпестезія. У порівнянні з монотерапією доцетакселом спостерігалося збільшення частоти виникнення тяжких побічних реакцій. Препарат Таксатер у схемі АС-ТН Застосування цих схем порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® супроводжувалося збільшенням частоти виникнення багатьох побічних ефектів: частіше спостерігалися алопеція, анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості, нудота, включаючи нудоту тяжкості, стоматит, блювання, діарея, запор, анорексія, біль у животі, підвищення активності ACT, АЛТ та лужної фосфатази, міалгія, ураження нігтів, артралгія, інфекції 3-4 ступеня тяжкості, серцева недостатність. Не спостерігалося збільшення фебрильної нейтропенії. Рідше відзначалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, затримка рідини, нейросенсорні та нейромоторні реакції, висип та десквамація, алергічні реакції. Додатково спостерігалися безсоння, підвищення концентрації креатиніну в крові. Комбінація препарату Таксотер з цисплатином або карбоплатином При застосуванні цієї схеми хіміотерапії порівняно з монотерапією препаратом Таксотер частіше виникали тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості; нудота, включаючи нудоту 3-4 ступеня тяжкості; діарея 3-4 ступеня тяжкості; анорексія (переважно при застосуванні цисплатину), включаючи анорексію 3-4 ступеня тяжкості; реакції у місці введення. Однак рідше спостерігалися нейтропенія, включаючи нейтропенію 3-4 ступеня тяжкості; анемія, включаючи анемію 3-4 ступенів тяжкості, інфекції; фебрильна нейтропенія; алергічні реакції; шкірні реакції; ураження нігтів; затримка рідини; включаючи затримку рідини 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); стоматит, нейросенсорна та, меншою мірою, нейромоторна нейропатія;алопеція; астенія та міалгія. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції, зокрема 3-4 ступеня тяжкості; біль. Комбінація препарату Таксотер з преднізолоном або преднізоном При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з преднізолоном або преднізоном порівняно з монотерапією препаратом Таксотер значно зменшувалась частота виникнення побічних ефектів, таких як: анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; інфекції; нейтропенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія; фебрильна нейтропенія; слабкість; алергічні реакції; нейросенсорні та нейромоторні реакції; алопеція; висип; десквамація; нудота; діарея; стоматит; блювання; анорексія; міалгія; артралгія; затримка рідини; але частіше спостерігалися порушення смаку та серцева недостатність. Додатково спостерігалися носова кровотеча, кашель, задишка, слабкість, сльозотеча. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином та фторурацилом При застосуванні цієї комбінації порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® частіше спостерігалася анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; фебрильна нейтропенія; нейтропенічні інфекції (навіть у разі застосування Г-КСФ); нудота; блювання; анорексія; стоматит; діарея; езофагіт/дисфагія/болі при ковтанні; та рідше спостерігалися інфекції; алергічні реакції; затримка рідини; нейросенсорні та нейромоторні реакції; міалгія; алопеція; висип; свербіння; ураження нігтів; шкірна десквамація; порушення ритму серця. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції; летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння); зміни слуху; запаморочення; сльозотеча; сухість шкіри; печія; ішемія міокарда; венозні порушення; болі, зумовлені пухлиною; кон'юнктивіт; зниження маси тіла. Профілактичне застосування Г-КСФ знижує частоту розвитку фебрильної нейтропенії та/або нейтропенічних інфекційних ускладнень. Дані, отримані при застосуванні препарату після його реєстрації Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Дуже рідко Гострий мієлоїдний лейкоз та мієлодиспластичний синдром, пов'язані з доцетакселом, при його застосуванні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичним та засобами та та/або опроміненням. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Повідомлялося про пригнічення кістковомозкового кровотворення та інші гематологічні побічні реакції. Повідомлялося про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдрому), часто у поєднанні із сепсисом або мультиорганною недостатністю. Порушення з боку імунної системи Рідко Анафілактичний шок, іноді зі смертельним наслідком, У пацієнтів, які отримували премедикацію, ці випадки закінчувалися летальним кінцем дуже рідко. Порушення з боку нервової системи Рідко Судоми або минущі втрати свідомості, що іноді розвилися під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату. Порушення з боку органу зору Рідко Сльозотеча у поєднанні з кон'юнктивітом або без нього і дуже рідко – випадки обструкції слізного каналу, що призводять до надмірної сльозотечі. Минущі візуальні розлади (спалахи світла в очах, поява худобою) зазвичай виникають під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату і поєднуються з розвитком реакцій гіперчутливості, які зазвичай зникали після припинення внутрішньовенної інфузії. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про випадки розвитку кістозного набряку макули. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Рідко Ототоксична дія препарату, порушення слуху та/або втрата слуху, включаючи випадки, що асоціюються з іншими ототоксичними препаратами. Порушення з боку серця та судин Рідко Випадки венозних тромбоемболічних ускладнень та інфаркту міокарда. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Рідко Гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт, інтерстиціальна хвороба легень, легеневий фіброз, дихальна недостатність, які могли призводити до летального результату. При одночасному проведенні опромінення поодинокі випадки радіаційного пневмоніту. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Рідко Дегідратація як наслідок розвитку реакцій з боку шлунково-кишкового тракту; перфорація шлунка чи кишечника; коліт, включаючи ішемічний; нейтропенічний ентероколіт; випадки ілеуса (кишкової непрохідності) та кишкової обструкції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Рідко Випадки гепатиту, іноді зі смертельним наслідком, переважно у пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже рідко Випадки шкірного червоного вовчаку, бульозного висипу, такий як багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про розвиток змін, подібних до склеродермії, яким зазвичай передував периферичний лімфангіектатичний набряк. У деяких випадках у розвиток цих станів вносили свій внесок кілька факторів, такі як супутні інфекції, одночасно прийняті інші лікарські засоби та супутні захворювання. Загальні розлади та порушення у місці введення Рідко Феномен повернення місцевої променевої реакції в раніше опроміненій ділянці, дегідратація, набряк легенів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Повідомлялося про погіршення функції нирок та розвиток ниркової недостатності, що у більшості випадків асоціюються з одночасним застосуванням нефротоксичних препаратів. Порушення з боку обміну речовин та харчування Повідомлялося про розвиток випадків гіпонатріємії, головним чином, у поєднанні з дегідратацією, блюванням та пневмонією.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження in vitro показали, що біотрансформація препарату може змінюватися при одночасному застосуванні речовин, що індукують або інгібують ізоферменти цитохрому CYP3A, або метаболізуються (конкурентне інгібування) за допомогою ізоферментів цитохрому CYP3A, таких як циклоспорин, теріне У зв'язку з цим необхідно бути обережними при одночасному призначенні подібних препаратів, враховуючи можливість вираженої взаємодії. При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 частота розвитку побічних ефектів препарату Таксотер може збільшуватися внаслідок зниження його метаболізму. У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів, спільне застосування доцетакселу та сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 кетоконазолу призводило до значного зменшення (на 49%) кліренсу доцетакселу. Якщо неможливо уникнути спільного застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телитроміцин і вориконазол), то дану комбінацію слід означати. при цьому потрібне ретельне клінічне спостереження та можливість корекції дози препарату Таксотер. Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізолону була вивчена у хворих на метастатичний рак передміхурової залози. Незважаючи на те, що доцетаксел метаболізується за допомогою ізоферменту CYP3A4, а преднізолон є індуктором ізоферменту CYP3A4, не спостерігалося статистично достовірного впливу преднізолону на фармакокінетику доцетакселу. Доцетаксел має високий зв'язок з білками плазми (>95%). In vitro лікарські препарати, що міцно зв'язуються з білками плазми крові, такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат, не порушують зв'язування доцетакселу білками плазми крові. Дексаметазон також не впливає на рівень зв'язування доцетакселу з білками плазми. Доцетаксел не впливає на зв'язування дигітоксину з білками плазми. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх спільному застосуванні. Є відомості про взаємодію доцетакселу та карбоплатину. При застосуванні комбінації карбоплатину та доцетакселу кліренс карбоплатину збільшується на 50% порівняно з монотерапією карбоплатином.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Таксотер слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії в умовах спеціалізованого стаціонару. Для попередження реакцій підвищеної чутливості, а також з метою зменшення затримки рідини всім пацієнтам, які отримують препарат Таксотер® (крім пацієнтів з раком передміхурової залози, рекомендації щодо премедикації у яких див. нижче), у разі відсутності протипоказань до його введення проводиться премедикація глюкокортикостероїдом, наприклад , дексаметазоном внутрішньо у дозі 16 мг/добу (по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення препарату Таксотер. У пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримують супутнє лікування переднізоном або преднізолоном, проводиться премедикація дексаметазоном у дозі 8 мг за 12, 3 та 1 годину до початку введення препарату Таксотер Для зниження ризику розвитку гематологічних ускладнень рекомендується профілактичне введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ). Препарат Таксотер® вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 1 години 1 раз на 3 тижні. Рак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна терапія При ад'ювантній терапії операбельного РМЗ з ураженням регіонарних лімфовузлів та операбельного РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 через 1 годину після введення доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфами (схема ТАС). Усього 6 циклів (див. також далі "Корекція доз при хіміотерапії"). При ад'ювантній терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер. Хіміотерапія за схемою АС ТН АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. ТН (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли та трастузумаб (Н), що вводиться щотижня відповідно до наступної схеми: Цикл 5 (починається через 3 тижні після останнього циклу АС): день 1 – трастузумаб 4 мг/кг (навантажувальна доза), день 2 - доцетаксел 100 мг/м2 день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Цикли 6-8: день 1: доцетаксел 100 мг/м2 та трастузумаб 2 мг/кг, день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Через три тижні після дня 1 циклу 8: трастузумаб 6 мг/кг кожні 3 тижні. Трастузумаб вводиться загалом протягом 1 року. Неоад'ювантна терапія Для проведення неоад'ювантної терапії пацієнтів з операбельним та місцево-поширеним раком молочної залози рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер®: АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 - з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. Т (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли. Місцево-поширений або метастатичний РМЗ При місцево-поширеному або метастатичному РМЗ як терапія першої лінії доцетаксел 75 мг/м2-вводиться в комбінації з доксорубіцином 50 мг/м2; як терапія 2 лінії рекомендована доза доцетакселу в монотерапії становить 100 мг/м2. Для комбінації препарат Таксотер плюс трастузумаб рекомендована доза препарату Таксотер становить 100 мг/м2 кожні 3 тижні з щотижневим введенням трастузумабу. Початкова внутрішньовенна інфузія доцетакселу проводиться наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводяться безпосередньо після закінчення внутрішньовенної інфузії трастузумабу (при хорошій переносимості попередньої дози трастузумабу). Для отримання інформації про дози та спосіб введення трастузумабу див. інструкцію з медичного застосування трастузумабу. При комбінації з капецитабіном рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 кожні 3 тижні, а капецитабіну – 1250 мг/м2 внутрішньо двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2-х тижнів з наступним однотижневим періодом відпочинку. Для розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла див. інструкцію щодо застосування капецитабіну. Недрібноклітинний рак легені У пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію, рекомендується наступна схема лікування: доцетаксел 75 мг/м2, відразу після нього введення цисплатину 75 мг/м2 протягом 30-60 хв або карбоплатину (AUC 6 мг/мл/хв) протягом 30- 60 хв. Для лікування після неефективності хіміотерапії на основі препаратів платини рекомендується монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2. Метастатичний рак яєчників Для терапії 2-ої лінії раку яєчників рекомендується доза доцетакселу 100 мг/м2 кожні 3 тижні у монотерапії. Рак передміхурової залози Для лікування пацієнтів з раком передміхурової залози рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 раз на три тижні. Преднізон або преднізолон застосовують тривало по 5 мг внутрішньо 2 рази на добу. Рак шлунку Для лікування раку шлунка рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з наступною внутрішньовенною інфузією цисплатину 75 мг/м2 протягом 1-3 годин (обидва препарати лише в перший день кожного циклу хіміотерапії). Після завершення введення цисплатину проводять 24-годинну внутрішньовенну інфузію фторурацилу 750 мг/м2/добу протягом 5 діб. Лікування повторюється кожні 3 тижні. Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними препаратами та відповідне додаткове введення рідини (гідратацію) для введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічної токсичності (див. "Корекція доз при хіміотерапії") з ​​профілактичною метою показано введення Г-КСФ. Рак голови та шиї Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними засобами, їм повинна проводитися відповідна гідратація (до та після введення цисплатину). Слід проводити профілактику розвитку нейтропенічних інфекцій. Усі пацієнти, у яких застосовувалися схеми лікування Таксотер®, профілактично отримували антибіотики. Індукційна хіміотерапія з наступною променевою терапією Для індукційної терапії при місцево-поширеному неоперабельному плоскоклітинному раку голови та шиї рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшим введенням цисплатину в дозі 75 мг/м2 протягом 1 години. кожного циклу хіміотерапії). Після цього проводиться безперервна внутрішньовенна інфузія фторурацилу в дозі 750 мг/м2 на добу протягом 5 діб. Ця схема повторюється кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена променева терапія. Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією Для індукційної терапії місцево-поширеного плоскоклітинного раку голови та шиї (технічно нерезектабельного, з низькою ймовірністю хірургічного лікування або при вирішенні збереження органу) рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшою годинної внутрішньовенної інфузією цисплатину 100 мг/м2 (обидва препарати вводяться тільки в перший день кожного циклу хіміотерапії) та з наступною безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 1000 мг/м2/добу з 1 по 4 день. Ця схема лікування повторюється кожні 3 тижні, лише 3 цикли. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена хіміопроменева терапія. Для отримання відомостей про корекцію доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо застосування цих препаратів. Корекція доз при хіміотерапії Загальні принципи Препарат Таксотер® повинен вводитись при кількості нейтрофілів у периферичній крові ≥ 1500/мкл. У разі розвитку фебрильної нейтропенії, зниження кількості нейтрофілів Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер для лікування РМЗ Ад'ювантна терапія раку молочної залози Пацієнткам з раком молочної залози, які отримують ад'ювантну терапію препаратом Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС), з метою первинної профілактики рекомендується введення Г-КСФ. Пацієнткам, які перенесли фебрильну нейтропенію або нейтропенічну інфекцію, у всіх наступних циклах необхідно зменшити дозу препарату Таксотер до 60 мг/м2. У пацієнток, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня тяжкості, потрібне зниження дози доцетакселу до 60 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АСТ При операбельному та місцевопоширеному раку молочної залози після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на фоні неоад'ювантної терапії за схемою АСТ необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза препарату Таксотер у схемі АСТ повинна бути знижена з 1 75 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АС ТН При операбельному раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на тлі ад'ювантної терапії за схемою АС ТН необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза доцетакселу у схемі АС ТН0 м2 до 75 мг/м2. Так як у клінічній практиці спостерігався розвиток нейтропенії на першому ж циклі хіміотерапії, слід враховувати нейтропенічний ризик та загальноприйняті в даний час рекомендації та при необхідності застосовувати Г-КСФ. У разі розвитку стоматиту 3 або 4 ступеня тяжкості, залежно від схеми хіміотерапії, дозу доцетакселу у схемі АС ТН слід зменшити зі 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Для корекції дози трастузумабу див. інструкції із застосування трастузумабу. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. Для корекції дози капецитабіну при його комбінації з препаратом Таксотер див. інструкцію з медичного застосування капецитабіну. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном при першій появі токсичності 2 ступеня тяжкості, яка зберігається на початок наступного циклу, наступний цикл лікування може бути відкладений до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, при цьому під час наступного циклу лікування вводиться 100% початкової дози. У пацієнтів з повторним розвитком токсичності 2 ступеня тяжкості або першим розвитком токсичності 3 ступеня тяжкості в будь-який час циклу лікування відкладається до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, потім лікування препаратом Таксотер відновлюється в дозі 55 мг/м2. При будь-якій подальшій появі токсичності або появі будь-якої токсичності 4 ступеня тяжкості введення препарату Таксотер® має бути припинено. Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер®, при недрібноклітинному раку легені Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином або карбоплатином У пацієнтів, які спочатку отримували доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином або карбоплатином і у яких кількість тромбоцитів у попередньому циклі знижувалася до 25000/мкл, або у пацієнтів, у яких розвинулася фебрильна нейтропенія, або у пацієнтів з тяжкою Доза доцетакселу в наступних циклах повинна бути знижена до 65 мг/м2. Для корекції дози цисплатину див. інструкцію із застосування цисплатину. Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом при раку шлунка або раку голови та шиї. Пацієнти, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, відповідно до існуючих загальноприйнятих рекомендацій повинні отримувати протиблювотні препарати та достатню гідратацію. Для зменшення ризику ускладненої нейтропенії слід застосовувати ГКСФ. Якщо незважаючи на застосування Г-КСФ, виникає фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або нейтропенічна інфекція, дозу препарату Таксотер слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. При подальшому розвитку епізодів ускладненої нейтропенії рекомендовано зменшити дозу препарату Таксотер з 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При розвитку тромбоцитопенії 4-го ступеня тяжкості дозу препарату Таксотер® рекомендується зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Наступні цикли із застосуванням доцетакселу можливі за кількості нейтрофілів > 1500/мкл та тромбоцитів > 100000/мкл. При завзятому збереженні даних токсичних проявів лікування слід припинити. Рекомендована корекція доз при розвитку токсичності у пацієнтів, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом (ФУ): Діарея 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Діарея 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: зменшити дози препарату Таксотер та ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити лікування. Стоматит/мукозит 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Третій епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20% Стоматит/мукозит 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Для отримання рекомендацій щодо корекції доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо їх застосування. У пацієнтів із плоскоклітинним раком голови та шиї, у яких розвинулася ускладнена нейтропенія (включаючи пролонговану нейтропенію, фебрильну нейтропенію або інфекцію), у всіх наступних циклах з профілактичною метою рекомендується застосування Г-КСФ (наприклад, з 1 по 15 день циклу). Особливі групи пацієнтів Діти Безпека та ефективність препарату Таксотер у дітей не вивчена. Є обмежений досвід застосування препарату Таксотер у дітей. Поки не встановлена ​​ефективність та безпека застосування препарату Таксотер при раку носоглотки у дітей та підлітків від 1 міс до 18 років. Препарат Таксотер® не застосовувався у дітей за показаннями: рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, рак шлунка та рак голови та шиї, за винятком малодиференційованого раку носоглотки (тип I та II). Пацієнти похилого віку Виходячи з даних популяційного фармакокінетичного аналізу, відсутні спеціальні вказівки щодо застосування препарату Таксотер у пацієнтів похилого віку. У пацієнтів 60 років і старше при комбінації препарату Таксотер з капецитабіном рекомендується зниження дози капецитабіну на 25% (див. інструкцію щодо застосування капецитабіну). Пацієнти з печінковою недостатністю Виходячи з фармакокінетичних даних, отриманих для препарату Таксотер® у монотерапії в дозі 100 мг/м2, у пацієнтів з активністю АЛТ та/або ACT > 1,5 ВГН або активністю лужної фосфатази >2,5 ВГН, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2. У пацієнтів з підвищенням концентрації білірубіну в крові (> 1 ВГН) та/або з підвищенням активності АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 6 ВГН), не може бути рекомендовано зниження дози та не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином і фторурацилом при лікуванні раку шлунка не застосовувалася у пацієнтів з підвищенням активності АЛТ та/або ACT (> 1,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 2,5 ВГН) та підвищеною концентрацією білірубіну в крові (> 1 ВГН). У таких пацієнтів не може бути рекомендовано зниження дози і не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушеннями функції нирок Відсутні дані щодо застосування доцетакселу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Приготування інфузійного розчину Концентрат для приготування розчину для інфузії 20 мг/0,5 мл: реальний вміст у флаконі 24,4 мг/0,61 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого" простору". Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 2 мл, що містять 10 мг/мл донетакселу, що відповідає 20 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). Концентрат для приготування розчину для інфузій 80 мг/2 мл: реальний вміст у флаконі 94,4 мг/2,36 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого простору" . Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 8 мл, що містять 10 мг/мл доцетакселу, що відповідає 80 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). При проведенні однієї внутрішньовенної інфузії НЕ МОЖНА використовувати препарат Таксотер®, концентрат для приготування інфузійного розчину (20 мг/0,5 мл та 80 мг/2 мл), у формах випуску у двох флаконах (концентрат та розчинник), разом з формами випуску препарату Таксотер ® в одному флаконі (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл або 160 мг/8 мл). а) Приготування попередньо змішаного розчину препарату Таксотер (з концентрацією доцетакселу 10 мг/мл) Концентрат для приготування розчину для інфузій препарату Таксотер® необхідно попередньо розвести в розчиннику, що додається. Якщо флакони з препаратом і розчинником зберігалися в холодильнику, перед розведенням їх необхідно протягом 5 хв витримати при кімнатній температурі (нижче 25 °С). Весь вміст флакона з розчинником в асептичних умовах набирається за допомогою голки в шприц (флакон розміщується трохи під кутом) і вводиться у флакон з препаратом Таксотер®. Після вилучення голки вміст флакона з отриманою сумішшю перемішують шляхом перевертання флакона вгору і вниз протягом 45 с (не струшувати!) і залишають на 5 хв при кімнатній температурі, після чого розчин перевіряється на гомогенність та прозорість (наявність піни навіть через 5 хв є нормою через вміст полісорбату 80 у складі препарату). Попередньо змішаний розчин містить доцетаксел у концентрації 10 мг/мл і має бути негайно використаний для приготування розчину для інфузій. б) Приготування розчину для інфузії Необхідний об'єм попередньо змішаного розчину відповідно до необхідної дози вводиться в мішок для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% натрію розчину хлориду. Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, її слід розводити у більшому обсязі розчину для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою 0,74 мг/мл. Вміст мішка для інфузій або флакона слід перемішати за допомогою обертальних рухів. Інфузія отриманого розчину повинна бути проведена не пізніше 4 годин після приготування (включаючи 1 год введення) при зберіганні при кімнатній температурі (нижче 25 ° С) та звичайних умовах освітленості. Попередньо змішаний розчин препарату Таксотер і розчин для інфузії, як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду розчин слід знищити. Залишки препарату та всі матеріали, використані для його розведення та введення, слід утилізувати відповідно до стандартних приписів.ПередозуванняСимптоми Є незначна кількість повідомлень про передозування. Основними проявами передозування були пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит (запалення слизових оболонок). Лікування Нині антидот до доцетакселу не відомий. У разі передозування хворого слід госпіталізувати до спеціалізованого відділення та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Хворим слід, якнайшвидше, призначити Г-КСФ. При необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНейтропенія Слід проводити частий контроль клінічного аналізу крові у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Таксотер. Максимальне зниження нейтрофілів настає до 7 дня, але у пацієнтів, які раніше проходили інтенсивний курс хіміотерапії, цей інтервал може бути коротшим. При розвитку вираженої нейтропенії ( У разі введення Г-КСФ пацієнтам, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом, фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічні інфекції розвиваються рідше. Тому при застосуванні цієї комбінації необхідно з профілактичною метою введення ГКСФ для зменшення ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції). Слід ретельно стежити за станом та лабораторними показниками пацієнтів, які отримують цю хіміотерапевтичну схему. Якщо пацієнти отримують первинну профілактику Г-КСФ (з першого циклу) при застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (режим хіміотерапії ТАС) фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція розвиваються рідше. Тому при ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози за схемою ТАС для зменшення ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції) слід розглядати питання про профілактичне введення Г-КСФ з першого циклу. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які отримують хіміотерапевтичну схему ТАС. Реакції гіперчутливості З метою виявлення реакцій підвищеної чутливості пацієнтів слід ретельно спостерігати, особливо під час першої та другої інфузій. Розвиток реакцій гіперчутливості можливий на перших хвилинах інфузії препарату Таксотер, тому при його введенні необхідно мати лікарські засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотонії та бронхоспазму. Легкі прояви гіперчутливості (почервоніння обличчя або локалізовані шкірні реакції) не вимагають переривання препарату. Незважаючи на премедикацію, у пацієнтів спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, такі як виражене зниження артеріального тиску, бронхоспазм або генералізований висип/еритема та дуже рідко летальні анафілактичні реакції. Поява реакцій гіперчутливості вимагає негайного припинення введення препарату Таксотер і проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжкі реакції гіперчутливості, не слід відновлювати лікування препаратом Таксотер. Шкірні реакції При застосуванні доцетакселу спостерігалася локалізована еритема кінцівок (долонь та ступнів) з набряком та подальшим лущенням (долонно-підошовний синдром). Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів, які отримують монотерапію доцетакселом у дозі 100 мг/м2 та мають підвищену активність "печінкових" трансаміназ (АЛТ та/або ACT), що більш ніж у 1,5 рази перевищує ВГН, у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази, більш ніж у 2 ,5 рази вище ВГН, дуже високий ризик розвитку тяжких побічних ефектів, таких як сепсис, шлунково-кишкові кровотечі, фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, тяжкі токсичні ураження шкіри аж до летального результату, а також стоматиту та астенії. У зв'язку з цим у таких пацієнтів з підвищеними показниками функціональних проб печінки рекомендована доза препарату Tacoter® становить 75 мг/м2. Функціональні проби печінки повинні проводитися до початку лікування та перед кожним наступним циклом терапії препаратом Таксотер. У пацієнтів з підвищеними концентраціями білірубіну та/або підвищеною активністю АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази > 6 ВГН препарат Таксотер® застосовувати не рекомендується. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Затримка рідини Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами з вираженою затримкою рідини: з випотом у плевральну порожнину, перикард або асцитом. При появі набряків показано обмеження сольового та питного режиму та застосування діуретиків. Лейкоз При застосуванні комбінації препарату Таксотер з доксорубіцином та циклофосфамідом з приводу операбельного РМЗ у зв'язку з ризиком розвитку відстрочених мієлодисплазії та/або мієлоїдного лейкозу потрібен гематологічний контроль. Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом з приводу метастатичного РМЗ з пухлинною гіперекспресією НER2, особливо після хіміотерапії, що містить антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), можливий розвиток серцевої недостатності, яка може бути середньої тяжкості або тяжкої і може призвести до смерті. Коли пацієнтці показано лікування препаратом Таксотер у комбінації з трастузумабом, вона повинна пройти кардіологічне обстеження до початку терапії. Кожні три місяці слід контролювати серцеву функцію, що дозволяє виявити пацієнток, у яких може розвинутись серцева недостатність. Докладніше див. Інструкцію із застосування трастузумабу. Порушення з боку органу зору У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про розвиток кістозного набряку макули. Пацієнти, які мають порушення зору, терміново мають пройти повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування кістозного набряку макули лікування доцетакселом слід припинити, і пацієнту має бути розпочато відповідне лікування. Пацієнти похилого віку У порівнянні з пацієнтами молодше 60 років у пацієнтів віком 60 років і старших, які отримують комбіновану хіміотерапію Таксотер+капецитабін, спостерігалося збільшення частоти пов'язаних з лікуванням несприятливих явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, пов'язаних з лікуванням серйозних НПР та ранньої відміни лікування внаслідок розвитку НПР . Є обмежені дані про застосування комбінації доцетакселу з доксорубіцином та циклофосфамідом у пацієнток віком від 70 років. У пацієнтів 65 років і старше, які отримували лікування препаратом Таксотер кожні 3 тижні з приводу раку передміхурової залози, частота змін нігтів, розвитку анемії, інфекцій, анорексії, зниження маси тіла була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів 75 років і старше частота лихоманки, діареї, анорексії та периферичних набряків була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку. Однак відмінностей щодо ефективності терапії при порівнянні літніх та молодших пацієнтів виявлено не було. При застосуванні комбінації доцетакселу з цисплатином і фторурацилом наступні побічні реакції (всіх ступенів тяжкості): летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), стоматит, фебрильна нейтропенія/нейтропенічна інфекція, діарея у пацієнтів старше 65 років. молодшого віку. Тому пацієнти старше 65 років, які отримують цю комбінацію, потребують ретельного спостереження. Необхідність контрацепції Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Таксотер необхідно застосовувати надійні методи контрацепції. Так як у доклінічних дослідженнях було показано, що доцетаксел має генотоксичну дію і може порушити чоловічу фертильність (здатність до зачаття), чоловікам, які отримують лікування доцетакселом, рекомендується утримуватися від зачаття дитини під час лікування доцетакселом та протягом не менше 6 місяців після закінчення хіміотерапії та порадити до лікування зробити консервацію сперми. Жінкам у разі настання у них вагітності під час лікування слід терміново повідомити про це свого лікаря. Нейротоксичність Розвиток тяжкої сенсорної нейропатії потребує зниження дози препарату Таксотер. Зміст етанолу У препараті Таксотер міститься етанол у концентрації 50 об'ємних відсотків (тобто до 0,385 г (0,5 мл) безводного етанолу у флаконі 20 мг/1 мл, до 1,58 г (2 мл) безводного етанолу у флаконі 80 мг/4 мл). Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів з алкоголізмом та пацієнтів із групи ризику (пацієнтів із захворюваннями печінки, печінковою недостатністю та епілепсією). Також слід брати до уваги можливий вплив етанолу на центральну нервову систему. Етанол, що міститься у даній лікарській формі, може змінювати дію інших лікарських засобів. Звернення та запобіжні заходи при поводженні з препаратом Таксотер® Препарат Таксотер є протипухлинним препаратом; як і у випадку інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватися обережності при його застосуванні та приготуванні розчинів. Рекомендується користуватися рукавичками. Якщо розчин препарату Таксотер або інфузійний розчин препарату Таксотер потрапляє на шкіру, то її слід негайно ретельно вимити водою з милом. При попаданні концентрату або інфузійного розчину препарату Таксотер на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою. Неоад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози При досягненні повного або часткового морфологічного регресу пухлини на неоад'ювантній хіміотерапії проводиться хірургічне видалення пухлини та при можливості пахвова лімфодисекція. Проведення додаткової ад'ювантної хіміотерапії після досягнення повного або часткового морфологічного регресу не покращує виживання пацієнтів. Тому проведення ад'ювантної хіміотерапії не обґрунтовано для хворих, які досягли повного або часткового морфологічного регресу пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії. Якщо відповідь є мінімальною після кількох циклів неоад'ювантної хіміотерапії, або хвороба прогресує у будь-який момент, необхідно розглянути альтернативний режим хіміотерапії та/або передопераційної променевої терапії з подальшим хірургічним втручанням у вигляді мастектомії з пахвою лімфодисекцією. Післяопераційна ад'ювантна терапія для цих пацієнтів складається із завершення запланованої хіміотерапії, якщо вона не була завершена до хірургічного втручання, з подальшою гормональною терапією у жінок з позитивним статусом естрогенових та/або прогестеронових рецепторів. Хворим на рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 призначається трастузумаб до одного року. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Спеціальних досліджень не проводилось. Однак розвиток побічних реакцій з боку нервової системи, органу зору, шлунково-кишкового тракту та ін., а також наявність у складі препарату етанолу можуть призвести до зниження швидкості психомоторної реакції та уваги. У зв'язку з цим не рекомендується під час лікування препаратом Таксотер® керувати автомобілем та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: Активні речовини: афліберцепт – 25 мг; Допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату моногідрат - 0.5774 мг, натрію 100000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000-00-10-10-10-10-10-10-10-20-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10:00 Натрію хлор. pH 5.9-6.5, сахароза – 200 мг, полісорбат 20 – 1 мг, вода д/і – до 1 мл. 4 мл – флакони безбарвного скла, пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорої безбарвної або світло-жовтої рідини.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Афліберцепт - це рекомбінантний гібридний білок, що складається з частин позаклітинних доменів рецептора VEGF 1 і рецептора VEGF 2, з'єднаних з доменом Fc (фрагменту здатного до кристалізації) імуноглобуліну G. Афліберцепт виробляється за допомогою технології рекомбінантної ДНК з використанням експресійної системи клітин яєчника китайського хом'ячка (СНТ) К-1. Афліберцепт є химерним глікопротеїном з молекулярною масою 97 кДа, глікозилювання білка додає 15% загальної молекулярної маси, в результаті чого загальна молекулярна маса афліберцепту становить 115 кДа. Ендотеліальний фактор росту судин A (VEGF-A), ендотеліальний фактор росту судин В (VEGF-B) і плацентарний фактор росту (P1GF) відносяться до VEGF-родини ангіогенних факторів, які можуть діяти як сильні мітогенні, хемотаксичні та впливають на судинну для ендотеліальних клітин. Дія VEGF-A здійснюється через дві рецепторні тирозинкінази - VEGFR-1 і VEGFR-2, що знаходяться на поверхні ендотеліальних клітин. P1GF та VEGF-B зв'язуються тільки з рецепторною тирозинкіназою VEGFR-1, яка, крім присутності на поверхні ендотеліальних клітин, знаходиться ще й на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та підвищення проникності судин.P1GF також має відношення до розвитку патологічної неоваскуляризації та інфільтрації пухлини клітин запалення. Афліберцепт діє як розчинний "рецептор-пастка", який зв'язується з VEGF-A з більшою афінністю, ніж нативні рецептори VEGF-A, крім цього він також зв'язується з родинними лігандами VEGF-B та P1GF. Афліберцепт зв'язується з людськими VEGF-A, VEGF-B та P1GF з утворенням стабільних інертних комплексів, що не мають біологічної активності. Діючи як "пастки" для лігандів, афліберцепт запобігає зв'язування ендогенних лігандів з відповідними рецепторами, і завдяки цьому блокує передачу сигналів через ці рецептори. Афліберцепт блокує активацію рецепторів VEGF та проліферацію ендотеліальних клітин, тим самим пригнічуючи утворення нових судин, що забезпечують пухлини киснем та поживними речовинами. Афліберцепт зв'язується з VEGF-A людини (рівноважна константа дисоціації (Кд) - 0.5 пмоль для VEGF-A165 та 0.36 пмоль для VEGF-A121), з P1GF людини (Кд 39 пмоль для P1GF-2), з VEGF-B 1.92 пмоль) з утворенням стабільного інертного комплексу, що не має біологічної активності, що піддається визначенню. Застосування афліберцепту у мишей з ксенотрансплантованими або алотрансплантованими пухлинами інгібувало зростання різних типів аденокарцином. У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, яким раніше проводилася оксаліплатин-що містить хіміотерапія (з попереднім введенням бевацизумабу або без попереднього введення бевацизумабу), хіміотерапевтична схема Залтрап®/FOLFIRI. схемою FOLFIRI.ФармакокінетикаВсмоктування У доклінічних дослідженнях, проведених на моделях пухлин, біологічно активні дози афліберцепту корелювали з дозами, необхідними для створення концентрацій вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, перевищують концентрації циркулюючого в системному кровотоку афліберцепту, пов'язаного з VEGF. Концентрації циркулюючого в системному кровотоку пов'язаного з VEGF афліберцепту при підвищенні його дози збільшуються доти, доки більша частина VEGF не є пов'язаною. Подальше збільшення дози афліберцепту призводить до дозозалежного збільшення концентрації вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, і тільки до невеликого подальшого зростання концентрації пов'язаного з VEGF афліберцепту. Залтрап® вводили пацієнтам у дозі 4 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні, протягом яких має місце надлишок концентрації циркулюючого вільного афліберцепту по відношенню до концентрації афліберцепту, пов'язаного з VEGF. При рекомендованій дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні концентрації вільного афліберцепту, близькі до величин Css, досягалися протягом другого циклу лікування практично без накопичення (коефіцієнт накопичення 1.2 у рівноважному стані порівняно з концентрацією вільного афліберцепту при першому введенні) . Розподіл Vd вільного афліберцепту у рівноважному стані становить 8 л. Метаболізм Т.к. афліберцепт є білком, досліджень його метаболізму не проводилося. Очікується, що афліберцепт розщеплюватиметься на невеликі пептиди та окремі амінокислоти. Виведення Циркулюючий у системному кровотоку вільний афліберцепт, головним чином, пов'язується з VEGF-родиною з утворенням стабільних неактивних комплексів. Очікується, що, як і інші великі білки, пов'язаний з VEGF і вільний афліберцепт, будуть поступово виводитися із системного кровотоку за рахунок інших біологічних механізмів, таких як протеолітичний катаболізм. При дозах, що перевищують 2 мг/кг, кліренс вільного афліберцепту становив 1 л/добу з кінцевим T1/2 - 6 днів. Високомолекулярні білки не виводяться нирками, тому очікується, що ниркове виведення афліберцепту буде мінімальним. Лінійність/нелінійність елімінації У зв'язку з цільовим зв'язуванням афліберцепту з його "мішенню" (ендогенним VEGF), вільний афліберцепт при дозах нижче 2 мг/кг показав швидке (нелінійне) зниження його концентрацій у системному кровотоку, мабуть, пов'язане з його високоафінним зв'язуванням з ендогенним VEG. У діапазоні доз від 2 до 9 мг/кг кліренс вільного афліберцепту стає лінійним, мабуть, за рахунок ненасичених біологічних механізмів виведення, таких як катаболізм білка. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках При внутрішньовенному введенні препарату Залтрап у дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг кожні 2 тижні 8 пацієнтам дитячого віку з солідними пухлинами (віком від 5 до 17 років), середній T1/2 вільного афліберцепту, який визначається після введення першої дози, становив приблизно 4 дні (від 3 до 6 днів). Вік не впливає на фармакокінетику афліберцепту. Незважаючи на відмінності у кліренсі вільного афліберцепту та значеннях Vd у чоловіків та жінок, не спостерігалося пов'язаних із статевою приналежністю відмінностей у його системній експозиції при застосуванні у дозі 4 мг/кг маси тіла. Маса тіла впливала на кліренс вільного афліберцепту та його Vd, так, у пацієнтів з масою тіла > 100 кг спостерігалося збільшення системної експозиції афліберцепту на 29%. Расова та етнічна приналежність не впливала на фармакокінетику афліберцепту. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. У пацієнтів з легкою (концентрація загального білірубіну в крові ≤1.5×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) та середньою (концентрація загального білірубіну в крові більше 1.5-3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) печінковою недостатністю не було виявлено зміни кліренсу афліберцепту. Відсутні дані щодо фармакокінетики афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (концентрація загального білірубіну в крові більше 3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT). Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Не виявлено відмінностей у системній експозиції (AUC) вільного афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю різних ступенів тяжкості при застосуванні препарату Залтрап у дозі 4 мг/кг маси тіла.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак (МКРР) (у дорослих пацієнтів), резистентний до оксаліплатин-хіміотерапії, що містить, або прогресуючий після її застосування (препарат Залтрап® у комбінації з режимом, що включає іринотекан, фторурацил, кальцію фолінат (FOLFIRI)).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до афліберцепту або будь-якої з допоміжних речовин препарату Залтрап®; тяжкі кровотечі; артеріальна гіпертензія, що не піддається медикаментозній корекції; хронічна серцева недостатність ІІІ-ІV класу (за класифікацією NYHA); печінкова недостатність тяжкого ступеня (відсутність даних щодо застосування); офтальмологічне застосування або введення в склоподібне тіло (у зв'язку з гіперосмотичних властивостей препарату Залтрап®); вагітність; період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю достатнього досвіду застосування). З обережністю: ниркова недостатність тяжкого ступеня; артеріальна гіпертензія; клінічно значущі захворювання серцево-судинної системи (ІХС, хронічна серцева недостатність І-ІІ класу за класифікацією NYHA); літній вік; загальний стан ≥2 балів за шкалою для оцінки загального стану пацієнта ECOG (Східної групи онкологів).Вагітність та лактаціяДані щодо застосування афліберцепту у вагітних жінок відсутні. В експериментальних дослідженнях виявлено ембріотоксичну та тератогенну дію афліберцепту у тварин. Т.к. Ангіогенез має велике значення для розвитку ембріона, інгібування ангіогенезу при введенні препарату Залтрап може викликати ефекти, несприятливі для розвитку вагітності. Застосування Залтрапу при вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати зачаття під час лікування препаратом Залтрап®. Вони повинні бути поінформовані про можливість несприятливого впливу препарату Залтрап на плід. Жінки дітородного віку та фертильні чоловіки повинні використовувати ефективні способи контрацепції під час лікування та, як мінімум, протягом 6 місяців після введення останньої дози препарату. Існує ймовірність порушення фертильності у чоловіків та жінок під час лікування афліберцептом (виходячи з даних, отриманих у дослідженнях, проведених на мавпах, у самців та самок яких афліберцепт викликав порушення фертильності, повністю оборотні через 8-18 тижнів). Клінічних досліджень для оцінки впливу препарату Залтрап на вироблення грудного молока, виділення афліберцепту з грудним молоком та впливу препарату на немовлят не проводилося. Невідомо, чи виділяється афліберцепт із грудним молоком у жінок. Однак через те, що не можна поки що виключити можливість проникнення афліберцепту в грудне молоко, а також через можливість розвитку серйозних небажаних реакцій, які афліберцепт може викликати у немовлят, необхідно або відмовитися від грудного вигодовування, або не застосовувати препарат Залтрап® ( залежно від важливості застосування препарату для матері).Побічна діяНайчастіше спостерігалися такі небажані реакції (HP) всіх ступенів тяжкості (з частотою ≥20%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення) : лейкопенія, діарея, нейтропенія, протеїнурія, підвищення активності ACT, стоматит, стомлюваність, тромбоцитопенія, підвищення активності АЛТ, підвищення АТ, зниження маси тіла, зменшення апетиту, носові кровотечі, абдомінальні болі, дисфонія, підвищення концентрації креатиніну . Найчастіше спостерігалися наступні HP 3-4 ступеня тяжкості (з частотою ≥5%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення): нейтропенія , діарея, підвищення артеріального тиску, лейкопенія, стоматит, стомлюваність, протеїнурія та астенія. Загалом припинення терапії у зв'язку з виникненням небажаних явищ (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося у 26.8% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 12.1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Найбільш частими НР, які спричинили відмову від терапії у ≥1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були астенія/стомлюваність, інфекції, діарея, дегідратація, підвищення артеріального тиску, стоматит, венозні тромбоемболічні ускладнення. Корекція дози препарату Залтрап® (зменшення дози та/або пропуску введення) проводилася у 16.7%. Відстрочення наступних циклів терапії, що перевищують 7 днів, спостерігалися у 59.7% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 42.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Смерть від інших причин, крім смерті від прогресування захворювання, що спостерігалася протягом 30 днів після останнього циклу хіміотерапевтичної схеми, що вивчається, була зафіксована у 2.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI, і у 1.0% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему. Причиною смерті пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були інфекція (в т.ч. нейтропенічний сепсис) у 4 пацієнтів; дегідратація у 2 пацієнтів; гіповолемія у 1 пацієнта; метаболічна енцефалопатія у 1 пацієнта; захворювання дихальних шляхів (гостра дихальна недостатність, аспіраційна пневмонія та тромбоемболія легеневої артерії) у 3 пацієнтів; ураження з боку шлунково-кишкового тракту (кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, запалення шлунково-кишкового тракту, повна непрохідність кишечника) у 3 пацієнтів;смерть від невідомих причин у 2 пацієнтів. Нижче представлені HP та відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI (відповідно до MedDRA). Дані HP визначалися як будь-які небажані клінічні реакції або відхилення від норми лабораторних показників, частота яких була на ≥2% більша (для HP всіх ступенів тяжкості) у групі лікування афліберцептом порівняно з групою плацебо у дослідженні, проведеному у пацієнтів з МКРР. Інтенсивність HP класифікувалась відповідно до NCI CTC (Оцінна шкала загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку США) версія 3.0. Визначення частоти HP (відповідно до класифікації ВООЗ): дуже часто (≥10%), часто (≥1% - менше 10%); нечасто (≥0.1% - менше 1%), рідко (≥0.01% - менше 0.1%), дуже рідко (менше 0.001%), частота невідома - за наявними даними визначити частоту народження неможливо. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції (всіх ступенів тяжкості), включаючи інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекції у місці введення катетера; зубні інфекції; часто - нейтропенічні інфекції/сепсис (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), нейтропенія (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), тромбоцитопенія (всіх ступенів тяжкості); часто - фебрильна нейтропенія всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія ≥3 ступеня тяжкості. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості (всіх ступенів тяжкості); нечасто – реакції гіперчутливості ≥3 ступеня тяжкості. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту (всіх ступенів тяжкості); часто - дегідратація (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості); зниження апетиту ≥3 ступеня тяжкості. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль (всіх ступенів тяжкості); часто – головний біль ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – СОЗЛ. З боку серцево-судинної системи: дуже часто - підвищення артеріального тиску (всіх ступенів тяжкості) (у 54% пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення артеріального тиску ≥3 ступеня тяжкості, підвищення артеріального тиску розвивалося протягом двох перших циклів лікування); кровотечі/крововиливи (всіх ступенів тяжкості), причому найчастішим видом кровотеч були малі носові кровотечі (1-2 ступеня тяжкості); часто - артеріальні тромбоемболічні ускладнення (АТЕО) (такі як гострі порушення мозкового кровообігу, включаючи транзиторні цереброваскулярні ішемічні атаки, стенокардія, внутрішньосерцевий тромб, інфаркт міокарда, артеріальна тромбоемболія та ішемічний коліт). глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії) всіх ступенів тяжкості, кровотечі ≥3 ступеня тяжкості,іноді з летальним кінцем, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, гематурію, кровотечі після медичних процедур; частота невідома - у пацієнтів, які отримували Залтрап®, повідомлялося про розвиток тяжких внутрішньочерепних крововиливів та легеневих кровотеч/кровохаркання, в т.ч. і з летальним кінцем. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка (всіх ступенів тяжкості), носова кровотеча (всіх ступенів тяжкості), дисфонія (всіх ступенів тяжкості); часто - біль у ділянці ротоглотки (всіх ступенів тяжкості), ринорея (спостерігалася ринорея лише 1-2 ступеня тяжкості); нечасто – задишка ≥3 ступеня тяжкості, носова кровотеча ≥3 ступеня тяжкості, дисфонія ≥3 ступеня тяжкості, біль у ділянці ротоглотки ≥3 ступеня тяжкості. З боку травної системи: дуже часто - діарея (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), стоматит (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), абдомінальні болі (всіх ступенів тяжкості), болі у верхньому відділі живота (всіх ступенів) ; часто - абдомінальні болі ≥3 ступеня тяжкості, болі у верхньому відділі живота ≥3 ступеня тяжкості; геморой (всіх ступенів тяжкості); кровотеча із прямої кишки (всіх ступенів тяжкості); болі у прямій кишці (всіх ступенів тяжкості); зубний біль (всіх ступенів тяжкості); афтозний стоматит (всіх ступенів тяжкості); утворення свищів (анального, тонкокишково-сечопузирного, зовнішнього тонкокишкового [тонкокишково-шкірного], товстокишково-піхвового, міжкишкового) (всіх ступенів тяжкості); нечасто – утворення шлунково-кишкових свищів ≥3 ступеня тяжкості,перфорації стінок шлунково-кишкового тракту всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості, включаючи фатальні перфорації стінок шлунково-кишкового тракту, кровотеча з прямої кишки ≥3 ступеня тяжкості, афтозний стоматит ≥3 ступеня тяжкості, болі у прямій кишці ≥3 ступеня тяжкості. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (всіх ступенів тяжкості); часто - гіперпігментація шкіри (всіх ступенів тяжкості), синдром долонно-підошовної еритродизестезії ≥3 ступеня тяжкості. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія (за об'єднаними клінічними та лабораторними даними) (всіх ступенів тяжкості), збільшення концентрації креатиніну в сироватці крові (всіх ступенів тяжкості); часто - протеїнурія ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – нефротичний синдром. Одному пацієнту з протеїнурією та підвищенням АТ із 611 пацієнтів, які отримували лікування за хіміотерапевтичною схемою Залтрап®/FOLFIRI, було встановлено діагноз тромботичної мікроангіопатії. Загальні реакції: дуже часто – астенічні стани (всіх ступенів тяжкості); почуття втоми (всіх ступенів тяжкості та більше 3 ступеня тяжкості); часто – астенічні стани (≥3 ступеня тяжкості); нечасто – порушення загоєння ран (розбіжність країв рани, неспроможність анастомозів) (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ (всіх ступенів тяжкості), зниження маси тіла (всіх ступенів тяжкості); часто - підвищення активності ACT, АЛТ ≥3 ступеня тяжкості, зниження маси тіла ≥3 ступеня тяжкості. Частота HP у спеціальних груп пацієнтів У пацієнтів похилого віку (≥65 років) частота виникнення діареї, запаморочення, астенії, зменшення маси тіла та дегідратації була більш ніж на 5% вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку. Пацієнти похилого віку повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку діареї та/або можливої ​​дегідратації. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня на момент початку застосування препарату Залтрап® частота виникнення HP була порівнянна з такою у пацієнтів без порушення функції нирок на момент початку застосування препарату Залтрап®. У пацієнтів із середнім і тяжким ступенем порушень функції нирок виникнення HP не з боку нирок загалом можна порівняти з таким у пацієнтів без ниркової недостатності, крім збільшення частоти розвитку дегідратації (всіх ступенів тяжкості) більш 10%. Імуногенність Як у всіх інших білкових лікарських препаратів, у афліберцепту існує потенційний ризик імуногенності. Загалом, за результатами всіх онкологічних клінічних досліджень, у жодного з пацієнтів не було виявлено високого титру антитіл до афліберцепту. Постмаркетингове застосування препарату З боку серця: частота невідома – серцева недостатність, зниження фракції викиду лівого шлуночка. З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – остеонекроз щелепи. У пацієнтів, які приймають афліберцепт, повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу щелепи, особливо у тих пацієнтів, які мали певні фактори ризику розвитку остеонекрозу щелепи, такі як застосування бісфосфонатів та/або інвазивні стоматологічні процедури.Взаємодія з лікарськими засобамиОфіційних досліджень з лікарської взаємодії з препаратом Залтрап не проводилося. У порівняльних дослідженнях концентрації вільного та пов'язаного афліберцепту в комбінації з іншими препаратами були подібні до концентрацій афліберцепту при монотерапії, це вказує на те, що дані комбінації (оксаліплатин, цисплатин, фторурацил, іринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабін афліберцепт. У свою чергу, афліберцепт не впливав на фармакокінетику іринотекану, фторурацилу, оксаліплатину, цисплатину, доцетакселу, пеметрекседу, гемцитабіну та ерлотинібу.Спосіб застосування та дозиЗалтрап® вводять внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 1 години з подальшим застосуванням хіміотерапевтичного режиму FOLFIRI. Рекомендована доза препарату Залтрап у поєднанні з хіміотерапевтичним режимом FOLFIRI становить 4 мг/кг маси тіла. Хіміотерапевтична схема FOLFIRI: у перший день циклу - одночасна внутрішньовенна інфузія через Y-подібний катетер іринотекану в дозі 180 мг/м2 протягом 90 хв та кальцію фолінату (ліво- та правообертальні рацемати) у дозі 400 мг/м2 протягом 2 год. , з наступним внутрішньовенним (болюсним) введенням фторурацилу в дозі 400 мг/м2, з подальшою безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 2400 мг/м2 протягом 46 год. Цикли хіміотерапії повторюються кожні 2 тижні. Лікування з препаратом Залтрап слід продовжувати до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування/відстрочення лікування Лікування препаратом Залтрап слід припинити: при розвитку тяжких кровотеч; у разі розвитку перфорації стінок ШКТ; при утворенні свища; при розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії; у разі розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень; при розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії; при розвитку тяжких реакцій гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк, анафілаксію); при порушенні загоєння ран, що потребує медичного втручання; при розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ), також відомого під назвою оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Принаймні за 4 тижні до планової операції слід тимчасово припинити лікування препаратом Залтрап. Відстрочка хіміотерапії Зaлтpaп ® /FOLFIRI Нейтропенія або тромбоцитопенія Застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI слід відкласти доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не збільшиться до ≥1.5×10 9 /л та/або кількість тромбоцитів у периферичній крові не збільшиться до ≥75×10 9 /л. Легкі або помірно виражені реакції гіперчутливості (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку та свербіж) Слід тимчасово припинити лікування до припинення реакції. У разі необхідності для усунення реакції гіперчутливості можливе застосування кортикостероїдів та/або антигістамінних препаратів. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. Тяжкі реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) Слід припинити застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI і проводити терапію, спрямовану на усунення реакції гіперчутливості. Відстрочення лікування препаратом Зaлтpaп® та корекція його дози Підвищення АТ Слід призупинити застосування препарату Залтрап до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску. При повторному розвитку вираженого підвищення артеріального тиску слід призупинити застосування препарату до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску і в наступних циклах знизити дозу Залтрапу до 2 мг/кг. Протеїнурія Слід зупинити застосування препарату Залтрап при протеїнурії ≥2 г на добу, відновлення лікування можливе після зменшення протеїнурії до <2 г на добу. При повторному розвитку протеїнурії ≥ 2 г на добу слід призупинити застосування препарату Залтрап до зменшення протеїнурії < 2 г на добу, та в наступних циклах зменшити його дозу до 2 мг/кг. Корекція доз хіміотерапії FOLFIRI при застосуванні препарату Залтрап ® Тяжкий стоматит та синдром долоново-підошовної еритродизестезії Слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Тяжка діарея Слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. Якщо важка діарея розвивається повторно, у наступному циклі додатково слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Якщо тяжка діарея зберігається при зниженні доз обох препаратів, слід припинити застосування FOLFIRI. При необхідності можна проводити лікування протидіарейними препаратами та поповнення втрат рідини та електролітів. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічний сепсис У наступних циклах слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. При повторному розвитку в наступних циклах слід додатково зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Може бути розглянуто питання застосування Г-КСФ. Додаткові відомості про токсичність іринотекану, фторурацилу та кальцію фолінату див. у відповідних інструкціях із застосування. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Безпека та ефективність у пацієнтів дитячого віку не встановлені. У дослідженні безпеки та переносимості зі збільшенням дози 21 пацієнт віком від 2 до 21 року (середній вік 12.9 років) із солідними пухлинами отримував препарат Залтрап у дозах від 2 до 3 мг/кг внутрішньовенно кожні два тижні. Фармакокінетичні показники вільного афліберцепту були оцінені у 8 із цих пацієнтів (віком від 5 до 17 років). Максимальною переносною дозою в дослідженні була доза 2.5 мг/кг, яка була нижчою за безпечну та ефективну дозу для дорослих з метастатичним колоректальним раком. Пацієнтам похилого віку корекції дози Залтрапу не потрібно. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з легким і середнім ступенем печінкової недостатності була подібною до пацієнтів з нормальною функцією печінки. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція дози афліберцепту у пацієнтів з легким та середнім ступенем печінкової недостатності. Відсутні дані щодо застосування афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з порушеннями функції нирок не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості була подібною до пацієнтів з нормальною функцією нирок. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція початкової дози афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Є дуже мало даних щодо застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, тому при застосуванні препарату у таких пацієнтів слід бути обережним. Правила приготування розчинів та проведення інфузії Препарат слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Не можна вводити нерозведений концентрат. Не вводити внутрішньовенно струминно (ні швидко, ні повільно). Залтрап® не призначений для введення у склоподібне тіло. Як і при застосуванні всіх парентеральних препаратів, перед введенням розведений розчин Залтрапу® повинен бути візуально оглянутий на наявність нерозчинених частинок або зміну кольору. Розведені розчини препарату Залтрап® слід вводити за допомогою наборів для внутрішньовенних інфузій, виготовлених з наступних матеріалів: полівінілхлорид (ПВХ), що містить діетілгексілфталат (ДЕГФ); полівінілхлорид, що не містить ДЕГФ, але містить триоктилтримелітат (ТОТМ); поліпропілен; поліетилен, вкритий зсередини ПВХ; поліуретану. Набори для внутрішньовенних інфузій повинні містити поліефірсульфонові фільтри з діаметром пор 0.2 мкм. Не можна використовувати фільтри з полівініліденфториду (ПВДФ) або нейлону. У зв'язку з відсутністю досліджень із сумісності препарат Залтрап® не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами або розчинниками, за винятком 0.9% розчину натрію хлориду та 5% розчину декстрози. Приготування інфузійного розчину та поводження з препаратом Інфузійний розчин препарату Залтрап® повинен готуватися медичним працівником в асептичних умовах з дотриманням процедур безпечного поводження з препаратом. Приготування розчину для інфузій Не використовуйте флакон з препаратом, якщо в розчині концентрату присутні нерозчинені частинки або зміна його кольору. Слід використовувати інфузійні ємності, виготовлені з ПВХ, що містить ДЕГФ або поліолефіну (без ПВХ і ДЕГФ). Тільки для внутрішньовенного інфузійного введення внаслідок гіперосмолярності (1000 мОсм/кг) концентрату препарату Залтрап®. Препарат не призначений для ін'єкцій у склоподібне тіло. Концентрат препарату Залтрап необхідно розвести. Слід витягти необхідну кількість концентрату Залтрапу і розвести його до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій або 5% розчином декстрози для ін'єкцій. Концентрація афліберцепту в інфузійному розчині після розведення концентрату препарату Залтрап® повинна знаходитись у діапазоні 0.6-8 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розведений розчин препарату Залтрап® повинен бути використаний негайно, його фізична та хімічна стабільність зберігається до 24 годин при температурі від 2°С до 8°С і до 8 годин при температурі 25°С. Утилізація Флакони препарату Залтрап призначені для одноразового використання. Будь-яка кількість невикористаного препарату, що залишився у флаконі, має бути утилізована відповідно до відповідних російських вимог. Не проколювати повторно пробку флакона голкою після того, як у неї вже вводилася голка.ПередозуванняДані щодо безпеки прийому препарату Залтрап у дозах, що перевищують 7 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 9 мг/кг 1 раз на 3 тижні, відсутні. Найбільш поширені HP, що спостерігалися при цих режимах дозування, були подібні до HP, що спостерігалися при застосуванні препарату в терапевтичних дозах. Лікування: відсутній специфічний антидот для Залтрапу. У разі передозування пацієнтам потрібне підтримуюче лікування, зокрема моніторинг та лікування артеріальної гіпертензії та протеїнурії. Пацієнт повинен знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення та контролю за будь-якими HP.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком лікування та перед початком кожного нового циклу лікування афліберцептом рекомендується проводити загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули. При першому розвитку нейтропенії ≥3 ступеня тяжкості слід розглянути питання про терапевтичне застосування ГКСФ, крім цього, у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку нейтропенічних ускладнень, рекомендується введення ГКСФ для профілактики нейтропенії. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом щодо виявлення ознак і симптомів шлунково-кишкових та інших важких кровотеч. Не можна вводити афліберцепт пацієнтам із тяжкими кровотечами. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Залтрап®, повідомлялося про розвиток серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом на предмет виявлення ознак та симптомів серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. У пацієнтів, у яких виникає серцева недостатність або зниження фракції викиду лівого шлуночка, застосування препарату Залтрап® має бути припинено. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням щодо виявлення ознак і симптомів перфорації стінок ШКТ. У разі розвитку перфорації стінок ШКТ лікування афліберцептом слід припинити. При розвитку нориць лікування афліберцептом слід припинити. Під час лікування афліберцептом рекомендується контролювати артеріальний тиск кожні 2 тижні, включаючи контроль артеріального тиску перед введенням афліберцепту, або частіше за клінічними показаннями під час лікування афліберцептом. У разі підвищення АТ під час лікування афліберцептом необхідно застосовувати відповідну антигіпертензивну терапію та регулярно контролювати АТ. При надмірному підвищенні артеріального тиску лікування афліберцептом слід призупинити до зниження артеріального тиску до цільових значень, і в наступних циклах дозу афліберцепту слід знизити до 2 мг/кг. У разі розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії введення препарату афліберцепт слід припинити. Слід бути обережними при введенні препарату Залтрап® пацієнтам з клінічно вираженою серцево-судинною патологією, такою як ІХС та серцева недостатність. Дані клінічних досліджень щодо введення препарату Залтрап® пацієнтам із серцевою недостатністю III та IV ФК за класифікацією NYHA відсутні. У разі розвитку у пацієнта АТЕ лікування афліберцептом слід припинити. Перед кожним введенням афліберцепту слід визначати величину протеїнурії за допомогою індикаторної тест-смужки або шляхом визначення співвідношення білок/креатинін у сечі для виявлення розвитку або збільшення протеїнурії. Пацієнтам із співвідношенням білок/креатинін у сечі більше 1 слід провести визначення кількості білка у сечі. При розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії лікування афліберцептом слід припинити. У разі розвитку тяжкої реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) слід припинити лікування та розпочати відповідну терапію, спрямовану на усунення цих реакцій. У разі розвитку помірно вираженої реакції гіперчутливості на афліберцепт (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку, свербіж) слід тимчасово призупинити лікування до вирішення реакції. У разі клінічної необхідності для усунення цих реакцій можна застосовувати кортикостероїди та/або антигістамінні препарати. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. При відновленні лікування пацієнтів, які мали раніше реакції гіперчутливості, слід бути обережним, т.к. у деяких пацієнтів спостерігався повторний розвиток реакцій гіперчутливості, незважаючи на їх профілактику, що включає застосування кортикостероїдів. Застосування афліберцепту слід призупинити протягом не менше 4 тижнів після великих хірургічних втручань та до повного загоєння операційної рани. При невеликих хірургічних втручаннях, таких як установка центрального венозного катетера, біопсія, екстракція зубів, лікування афліберцептом може бути розпочато/відновлено після повного загоєння операційної рани. У пацієнтів з порушенням загоєння рани, що вимагали медичного втручання, застосування афліберцепту слід перервати. СОЗЛ може проявлятися зміною психічного стану, епілептичними нападами, нудотою, блюванням, головними болями та зоровими розладами. Діагноз СОЗЛ підтверджується дослідженням мозку за допомогою МРТ. У пацієнтів із СОЗЛ застосування афліберцепту слід припинити. У пацієнтів похилого віку (> 65 років) є підвищений ризик розвитку діареї, запаморочення, астенії, зниження маси тіла та дегідратації. З метою мінімізації ризику такі пацієнти потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення та лікування ознак та симптомів діареї та дегідратації. Пацієнти, які мають індекс загального стану ≥2 балів (за п'ятибальною [0-4 бали] оцінною шкалою ECOG [Східної об'єднаної групи онкологів]) або мають серйозні супутні захворювання, можуть мати більш високий ризик несприятливого клінічного результату і потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення клінічного погіршення Залтрап® є гіперосмотичним розчином, склад якого несумісний із введенням у внутрішньоочний простір. Препарат Залтрап® не можна вводити у склоподібне тіло. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Не проводилося досліджень щодо впливу препарату Залтрап® на здатність до керування транспортними засобами або до інших потенційно небезпечних видів діяльності. Якщо у пацієнтів з'являються симптоми, що впливають на зір та здатність до концентрації, а також уповільнюють психомоторні реакції, слід рекомендувати пацієнтам утриматися від керування транспортними засобами та іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: Активні речовини: афліберцепт – 25 мг; Допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату моногідрат - 0.5774 мг, натрію 100000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000-00-10-10-10-10-10-10-10-20-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10:00 Натрію хлор. pH 5.9-6.5, сахароза – 200 мг, полісорбат 20 – 1 мг, вода д/і – до 1 мл. 8 мл – флакони безбарвного скла, пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорої безбарвної або світло-жовтої рідини.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Афліберцепт - це рекомбінантний гібридний білок, що складається з частин позаклітинних доменів рецептора VEGF 1 і рецептора VEGF 2, з'єднаних з доменом Fc (фрагменту здатного до кристалізації) імуноглобуліну G. Афліберцепт виробляється за допомогою технології рекомбінантної ДНК з використанням експресійної системи клітин яєчника китайського хом'ячка (СНТ) К-1. Афліберцепт є химерним глікопротеїном з молекулярною масою 97 кДа, глікозилювання білка додає 15% загальної молекулярної маси, в результаті чого загальна молекулярна маса афліберцепту становить 115 кДа. Ендотеліальний фактор росту судин A (VEGF-A), ендотеліальний фактор росту судин В (VEGF-B) і плацентарний фактор росту (P1GF) відносяться до VEGF-родини ангіогенних факторів, які можуть діяти як сильні мітогенні, хемотаксичні та впливають на судинну для ендотеліальних клітин. Дія VEGF-A здійснюється через дві рецепторні тирозинкінази - VEGFR-1 і VEGFR-2, що знаходяться на поверхні ендотеліальних клітин. P1GF та VEGF-B зв'язуються тільки з рецепторною тирозинкіназою VEGFR-1, яка, крім присутності на поверхні ендотеліальних клітин, знаходиться ще й на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та підвищення проникності судин.P1GF також має відношення до розвитку патологічної неоваскуляризації та інфільтрації пухлини клітин запалення. Афліберцепт діє як розчинний "рецептор-пастка", який зв'язується з VEGF-A з більшою афінністю, ніж нативні рецептори VEGF-A, крім цього він також зв'язується з родинними лігандами VEGF-B та P1GF. Афліберцепт зв'язується з людськими VEGF-A, VEGF-B та P1GF з утворенням стабільних інертних комплексів, що не мають біологічної активності. Діючи як "пастки" для лігандів, афліберцепт запобігає зв'язування ендогенних лігандів з відповідними рецепторами, і завдяки цьому блокує передачу сигналів через ці рецептори. Афліберцепт блокує активацію рецепторів VEGF та проліферацію ендотеліальних клітин, тим самим пригнічуючи утворення нових судин, що забезпечують пухлини киснем та поживними речовинами. Афліберцепт зв'язується з VEGF-A людини (рівноважна константа дисоціації (Кд) - 0.5 пмоль для VEGF-A165 та 0.36 пмоль для VEGF-A121), з P1GF людини (Кд 39 пмоль для P1GF-2), з VEGF-B 1.92 пмоль) з утворенням стабільного інертного комплексу, що не має біологічної активності, що піддається визначенню. Застосування афліберцепту у мишей з ксенотрансплантованими або алотрансплантованими пухлинами інгібувало зростання різних типів аденокарцином. У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, яким раніше проводилася оксаліплатин-що містить хіміотерапія (з попереднім введенням бевацизумабу або без попереднього введення бевацизумабу), хіміотерапевтична схема Залтрап®/FOLFIRI. схемою FOLFIRI.ФармакокінетикаВсмоктування У доклінічних дослідженнях, проведених на моделях пухлин, біологічно активні дози афліберцепту корелювали з дозами, необхідними для створення концентрацій вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, перевищують концентрації циркулюючого в системному кровотоку афліберцепту, пов'язаного з VEGF. Концентрації циркулюючого в системному кровотоку пов'язаного з VEGF афліберцепту при підвищенні його дози збільшуються доти, доки більша частина VEGF не є пов'язаною. Подальше збільшення дози афліберцепту призводить до дозозалежного збільшення концентрації вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, і тільки до невеликого подальшого зростання концентрації пов'язаного з VEGF афліберцепту. Залтрап® вводили пацієнтам у дозі 4 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні, протягом яких має місце надлишок концентрації циркулюючого вільного афліберцепту по відношенню до концентрації афліберцепту, пов'язаного з VEGF. При рекомендованій дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні концентрації вільного афліберцепту, близькі до величин Css, досягалися протягом другого циклу лікування практично без накопичення (коефіцієнт накопичення 1.2 у рівноважному стані порівняно з концентрацією вільного афліберцепту при першому введенні) . Розподіл Vd вільного афліберцепту у рівноважному стані становить 8 л. Метаболізм Т.к. афліберцепт є білком, досліджень його метаболізму не проводилося. Очікується, що афліберцепт розщеплюватиметься на невеликі пептиди та окремі амінокислоти. Виведення Циркулюючий у системному кровотоку вільний афліберцепт, головним чином, пов'язується з VEGF-родиною з утворенням стабільних неактивних комплексів. Очікується, що, як і інші великі білки, пов'язаний з VEGF і вільний афліберцепт, будуть поступово виводитися із системного кровотоку за рахунок інших біологічних механізмів, таких як протеолітичний катаболізм. При дозах, що перевищують 2 мг/кг, кліренс вільного афліберцепту становив 1 л/добу з кінцевим T1/2 - 6 днів. Високомолекулярні білки не виводяться нирками, тому очікується, що ниркове виведення афліберцепту буде мінімальним. Лінійність/нелінійність елімінації У зв'язку з цільовим зв'язуванням афліберцепту з його "мішенню" (ендогенним VEGF), вільний афліберцепт при дозах нижче 2 мг/кг показав швидке (нелінійне) зниження його концентрацій у системному кровотоку, мабуть, пов'язане з його високоафінним зв'язуванням з ендогенним VEG. У діапазоні доз від 2 до 9 мг/кг кліренс вільного афліберцепту стає лінійним, мабуть, за рахунок ненасичених біологічних механізмів виведення, таких як катаболізм білка. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках При внутрішньовенному введенні препарату Залтрап у дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг кожні 2 тижні 8 пацієнтам дитячого віку з солідними пухлинами (віком від 5 до 17 років), середній T1/2 вільного афліберцепту, який визначається після введення першої дози, становив приблизно 4 дні (від 3 до 6 днів). Вік не впливає на фармакокінетику афліберцепту. Незважаючи на відмінності у кліренсі вільного афліберцепту та значеннях Vd у чоловіків та жінок, не спостерігалося пов'язаних із статевою приналежністю відмінностей у його системній експозиції при застосуванні у дозі 4 мг/кг маси тіла. Маса тіла впливала на кліренс вільного афліберцепту та його Vd, так, у пацієнтів з масою тіла > 100 кг спостерігалося збільшення системної експозиції афліберцепту на 29%. Расова та етнічна приналежність не впливала на фармакокінетику афліберцепту. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. У пацієнтів з легкою (концентрація загального білірубіну в крові ≤1.5×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) та середньою (концентрація загального білірубіну в крові більше 1.5-3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) печінковою недостатністю не було виявлено зміни кліренсу афліберцепту. Відсутні дані щодо фармакокінетики афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (концентрація загального білірубіну в крові більше 3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT). Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Не виявлено відмінностей у системній експозиції (AUC) вільного афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю різних ступенів тяжкості при застосуванні препарату Залтрап у дозі 4 мг/кг маси тіла.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак (МКРР) (у дорослих пацієнтів), резистентний до оксаліплатин-хіміотерапії, що містить, або прогресуючий після її застосування (препарат Залтрап® у комбінації з режимом, що включає іринотекан, фторурацил, кальцію фолінат (FOLFIRI)).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до афліберцепту або будь-якої з допоміжних речовин препарату Залтрап®; тяжкі кровотечі; артеріальна гіпертензія, що не піддається медикаментозній корекції; хронічна серцева недостатність ІІІ-ІV класу (за класифікацією NYHA); печінкова недостатність тяжкого ступеня (відсутність даних щодо застосування); офтальмологічне застосування або введення в склоподібне тіло (у зв'язку з гіперосмотичних властивостей препарату Залтрап®); вагітність; період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю достатнього досвіду застосування). З обережністю: ниркова недостатність тяжкого ступеня; артеріальна гіпертензія; клінічно значущі захворювання серцево-судинної системи (ІХС, хронічна серцева недостатність І-ІІ класу за класифікацією NYHA); літній вік; загальний стан ≥2 балів за шкалою для оцінки загального стану пацієнта ECOG (Східної групи онкологів).Вагітність та лактаціяДані щодо застосування афліберцепту у вагітних жінок відсутні. В експериментальних дослідженнях виявлено ембріотоксичну та тератогенну дію афліберцепту у тварин. Т.к. Ангіогенез має велике значення для розвитку ембріона, інгібування ангіогенезу при введенні препарату Залтрап може викликати ефекти, несприятливі для розвитку вагітності. Застосування Залтрапу при вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати зачаття під час лікування препаратом Залтрап®. Вони повинні бути поінформовані про можливість несприятливого впливу препарату Залтрап на плід. Жінки дітородного віку та фертильні чоловіки повинні використовувати ефективні способи контрацепції під час лікування та, як мінімум, протягом 6 місяців після введення останньої дози препарату. Існує ймовірність порушення фертильності у чоловіків та жінок під час лікування афліберцептом (виходячи з даних, отриманих у дослідженнях, проведених на мавпах, у самців та самок яких афліберцепт викликав порушення фертильності, повністю оборотні через 8-18 тижнів). Клінічних досліджень для оцінки впливу препарату Залтрап на вироблення грудного молока, виділення афліберцепту з грудним молоком та впливу препарату на немовлят не проводилося. Невідомо, чи виділяється афліберцепт із грудним молоком у жінок. Однак через те, що не можна поки що виключити можливість проникнення афліберцепту в грудне молоко, а також через можливість розвитку серйозних небажаних реакцій, які афліберцепт може викликати у немовлят, необхідно або відмовитися від грудного вигодовування, або не застосовувати препарат Залтрап® ( залежно від важливості застосування препарату для матері).Побічна діяНайчастіше спостерігалися такі небажані реакції (HP) всіх ступенів тяжкості (з частотою ≥20%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення) : лейкопенія, діарея, нейтропенія, протеїнурія, підвищення активності ACT, стоматит, стомлюваність, тромбоцитопенія, підвищення активності АЛТ, підвищення АТ, зниження маси тіла, зменшення апетиту, носові кровотечі, абдомінальні болі, дисфонія, підвищення концентрації креатиніну . Найчастіше спостерігалися наступні HP 3-4 ступеня тяжкості (з частотою ≥5%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення): нейтропенія , діарея, підвищення артеріального тиску, лейкопенія, стоматит, стомлюваність, протеїнурія та астенія. Загалом припинення терапії у зв'язку з виникненням небажаних явищ (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося у 26.8% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 12.1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Найбільш частими НР, які спричинили відмову від терапії у ≥1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були астенія/стомлюваність, інфекції, діарея, дегідратація, підвищення артеріального тиску, стоматит, венозні тромбоемболічні ускладнення. Корекція дози препарату Залтрап® (зменшення дози та/або пропуску введення) проводилася у 16.7%. Відстрочення наступних циклів терапії, що перевищують 7 днів, спостерігалися у 59.7% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 42.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Смерть від інших причин, крім смерті від прогресування захворювання, що спостерігалася протягом 30 днів після останнього циклу хіміотерапевтичної схеми, що вивчається, була зафіксована у 2.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI, і у 1.0% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему. Причиною смерті пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були інфекція (в т.ч. нейтропенічний сепсис) у 4 пацієнтів; дегідратація у 2 пацієнтів; гіповолемія у 1 пацієнта; метаболічна енцефалопатія у 1 пацієнта; захворювання дихальних шляхів (гостра дихальна недостатність, аспіраційна пневмонія та тромбоемболія легеневої артерії) у 3 пацієнтів; ураження з боку шлунково-кишкового тракту (кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, запалення шлунково-кишкового тракту, повна непрохідність кишечника) у 3 пацієнтів;смерть від невідомих причин у 2 пацієнтів. Нижче представлені HP та відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI (відповідно до MedDRA). Дані HP визначалися як будь-які небажані клінічні реакції або відхилення від норми лабораторних показників, частота яких була на ≥2% більша (для HP всіх ступенів тяжкості) у групі лікування афліберцептом порівняно з групою плацебо у дослідженні, проведеному у пацієнтів з МКРР. Інтенсивність HP класифікувалась відповідно до NCI CTC (Оцінна шкала загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку США) версія 3.0. Визначення частоти HP (відповідно до класифікації ВООЗ): дуже часто (≥10%), часто (≥1% - менше 10%); нечасто (≥0.1% - менше 1%), рідко (≥0.01% - менше 0.1%), дуже рідко (менше 0.001%), частота невідома - за наявними даними визначити частоту народження неможливо. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції (всіх ступенів тяжкості), включаючи інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекції у місці введення катетера; зубні інфекції; часто - нейтропенічні інфекції/сепсис (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), нейтропенія (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), тромбоцитопенія (всіх ступенів тяжкості); часто - фебрильна нейтропенія всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія ≥3 ступеня тяжкості. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості (всіх ступенів тяжкості); нечасто – реакції гіперчутливості ≥3 ступеня тяжкості. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту (всіх ступенів тяжкості); часто - дегідратація (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості); зниження апетиту ≥3 ступеня тяжкості. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль (всіх ступенів тяжкості); часто – головний біль ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – СОЗЛ. З боку серцево-судинної системи: дуже часто - підвищення артеріального тиску (всіх ступенів тяжкості) (у 54% пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення артеріального тиску ≥3 ступеня тяжкості, підвищення артеріального тиску розвивалося протягом двох перших циклів лікування); кровотечі/крововиливи (всіх ступенів тяжкості), причому найчастішим видом кровотеч були малі носові кровотечі (1-2 ступеня тяжкості); часто - артеріальні тромбоемболічні ускладнення (АТЕО) (такі як гострі порушення мозкового кровообігу, включаючи транзиторні цереброваскулярні ішемічні атаки, стенокардія, внутрішньосерцевий тромб, інфаркт міокарда, артеріальна тромбоемболія та ішемічний коліт). глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії) всіх ступенів тяжкості, кровотечі ≥3 ступеня тяжкості,іноді з летальним кінцем, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, гематурію, кровотечі після медичних процедур; частота невідома - у пацієнтів, які отримували Залтрап®, повідомлялося про розвиток тяжких внутрішньочерепних крововиливів та легеневих кровотеч/кровохаркання, в т.ч. і з летальним кінцем. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка (всіх ступенів тяжкості), носова кровотеча (всіх ступенів тяжкості), дисфонія (всіх ступенів тяжкості); часто - біль у ділянці ротоглотки (всіх ступенів тяжкості), ринорея (спостерігалася ринорея лише 1-2 ступеня тяжкості); нечасто – задишка ≥3 ступеня тяжкості, носова кровотеча ≥3 ступеня тяжкості, дисфонія ≥3 ступеня тяжкості, біль у ділянці ротоглотки ≥3 ступеня тяжкості. З боку травної системи: дуже часто - діарея (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), стоматит (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), абдомінальні болі (всіх ступенів тяжкості), болі у верхньому відділі живота (всіх ступенів) ; часто - абдомінальні болі ≥3 ступеня тяжкості, болі у верхньому відділі живота ≥3 ступеня тяжкості; геморой (всіх ступенів тяжкості); кровотеча із прямої кишки (всіх ступенів тяжкості); болі у прямій кишці (всіх ступенів тяжкості); зубний біль (всіх ступенів тяжкості); афтозний стоматит (всіх ступенів тяжкості); утворення свищів (анального, тонкокишково-сечопузирного, зовнішнього тонкокишкового [тонкокишково-шкірного], товстокишково-піхвового, міжкишкового) (всіх ступенів тяжкості); нечасто – утворення шлунково-кишкових свищів ≥3 ступеня тяжкості,перфорації стінок шлунково-кишкового тракту всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості, включаючи фатальні перфорації стінок шлунково-кишкового тракту, кровотеча з прямої кишки ≥3 ступеня тяжкості, афтозний стоматит ≥3 ступеня тяжкості, болі у прямій кишці ≥3 ступеня тяжкості. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (всіх ступенів тяжкості); часто - гіперпігментація шкіри (всіх ступенів тяжкості), синдром долонно-підошовної еритродизестезії ≥3 ступеня тяжкості. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія (за об'єднаними клінічними та лабораторними даними) (всіх ступенів тяжкості), збільшення концентрації креатиніну в сироватці крові (всіх ступенів тяжкості); часто - протеїнурія ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – нефротичний синдром. Одному пацієнту з протеїнурією та підвищенням АТ із 611 пацієнтів, які отримували лікування за хіміотерапевтичною схемою Залтрап®/FOLFIRI, було встановлено діагноз тромботичної мікроангіопатії. Загальні реакції: дуже часто – астенічні стани (всіх ступенів тяжкості); почуття втоми (всіх ступенів тяжкості та більше 3 ступеня тяжкості); часто – астенічні стани (≥3 ступеня тяжкості); нечасто – порушення загоєння ран (розбіжність країв рани, неспроможність анастомозів) (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ (всіх ступенів тяжкості), зниження маси тіла (всіх ступенів тяжкості); часто - підвищення активності ACT, АЛТ ≥3 ступеня тяжкості, зниження маси тіла ≥3 ступеня тяжкості. Частота HP у спеціальних груп пацієнтів У пацієнтів похилого віку (≥65 років) частота виникнення діареї, запаморочення, астенії, зменшення маси тіла та дегідратації була більш ніж на 5% вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку. Пацієнти похилого віку повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку діареї та/або можливої ​​дегідратації. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня на момент початку застосування препарату Залтрап® частота виникнення HP була порівнянна з такою у пацієнтів без порушення функції нирок на момент початку застосування препарату Залтрап®. У пацієнтів із середнім і тяжким ступенем порушень функції нирок виникнення HP не з боку нирок загалом можна порівняти з таким у пацієнтів без ниркової недостатності, крім збільшення частоти розвитку дегідратації (всіх ступенів тяжкості) більш 10%. Імуногенність Як у всіх інших білкових лікарських препаратів, у афліберцепту існує потенційний ризик імуногенності. Загалом, за результатами всіх онкологічних клінічних досліджень, у жодного з пацієнтів не було виявлено високого титру антитіл до афліберцепту. Постмаркетингове застосування препарату З боку серця: частота невідома – серцева недостатність, зниження фракції викиду лівого шлуночка. З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – остеонекроз щелепи. У пацієнтів, які приймають афліберцепт, повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу щелепи, особливо у тих пацієнтів, які мали певні фактори ризику розвитку остеонекрозу щелепи, такі як застосування бісфосфонатів та/або інвазивні стоматологічні процедури.Взаємодія з лікарськими засобамиОфіційних досліджень з лікарської взаємодії з препаратом Залтрап не проводилося. У порівняльних дослідженнях концентрації вільного та пов'язаного афліберцепту в комбінації з іншими препаратами були подібні до концентрацій афліберцепту при монотерапії, це вказує на те, що дані комбінації (оксаліплатин, цисплатин, фторурацил, іринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабін афліберцепт. У свою чергу, афліберцепт не впливав на фармакокінетику іринотекану, фторурацилу, оксаліплатину, цисплатину, доцетакселу, пеметрекседу, гемцитабіну та ерлотинібу.Спосіб застосування та дозиЗалтрап® вводять внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 1 години з подальшим застосуванням хіміотерапевтичного режиму FOLFIRI. Рекомендована доза препарату Залтрап у поєднанні з хіміотерапевтичним режимом FOLFIRI становить 4 мг/кг маси тіла. Хіміотерапевтична схема FOLFIRI: у перший день циклу - одночасна внутрішньовенна інфузія через Y-подібний катетер іринотекану в дозі 180 мг/м2 протягом 90 хв та кальцію фолінату (ліво- та правообертальні рацемати) у дозі 400 мг/м2 протягом 2 год. , з наступним внутрішньовенним (болюсним) введенням фторурацилу в дозі 400 мг/м2, з подальшою безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 2400 мг/м2 протягом 46 год. Цикли хіміотерапії повторюються кожні 2 тижні. Лікування з препаратом Залтрап слід продовжувати до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування/відстрочення лікування Лікування препаратом Залтрап слід припинити: при розвитку тяжких кровотеч; у разі розвитку перфорації стінок ШКТ; при утворенні свища; при розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії; у разі розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень; при розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії; при розвитку тяжких реакцій гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк, анафілаксію); при порушенні загоєння ран, що потребує медичного втручання; при розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ), також відомого під назвою оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Принаймні за 4 тижні до планової операції слід тимчасово припинити лікування препаратом Залтрап. Відстрочка хіміотерапії Зaлтpaп ® /FOLFIRI Нейтропенія або тромбоцитопенія Застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI слід відкласти доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не збільшиться до ≥1.5×10 9 /л та/або кількість тромбоцитів у периферичній крові не збільшиться до ≥75×10 9 /л. Легкі або помірно виражені реакції гіперчутливості (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку та свербіж) Слід тимчасово припинити лікування до припинення реакції. У разі необхідності для усунення реакції гіперчутливості можливе застосування кортикостероїдів та/або антигістамінних препаратів. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. Тяжкі реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) Слід припинити застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI і проводити терапію, спрямовану на усунення реакції гіперчутливості. Відстрочення лікування препаратом Зaлтpaп® та корекція його дози Підвищення АТ Слід призупинити застосування препарату Залтрап до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску. При повторному розвитку вираженого підвищення артеріального тиску слід призупинити застосування препарату до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску і в наступних циклах знизити дозу Залтрапу до 2 мг/кг. Протеїнурія Слід зупинити застосування препарату Залтрап при протеїнурії ≥2 г на добу, відновлення лікування можливе після зменшення протеїнурії до <2 г на добу. При повторному розвитку протеїнурії ≥ 2 г на добу слід призупинити застосування препарату Залтрап до зменшення протеїнурії < 2 г на добу, та в наступних циклах зменшити його дозу до 2 мг/кг. Корекція доз хіміотерапії FOLFIRI при застосуванні препарату Залтрап ® Тяжкий стоматит та синдром долоново-підошовної еритродизестезії Слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Тяжка діарея Слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. Якщо важка діарея розвивається повторно, у наступному циклі додатково слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Якщо тяжка діарея зберігається при зниженні доз обох препаратів, слід припинити застосування FOLFIRI. При необхідності можна проводити лікування протидіарейними препаратами та поповнення втрат рідини та електролітів. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічний сепсис У наступних циклах слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. При повторному розвитку в наступних циклах слід додатково зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Може бути розглянуто питання застосування Г-КСФ. Додаткові відомості про токсичність іринотекану, фторурацилу та кальцію фолінату див. у відповідних інструкціях із застосування. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Безпека та ефективність у пацієнтів дитячого віку не встановлені. У дослідженні безпеки та переносимості зі збільшенням дози 21 пацієнт віком від 2 до 21 року (середній вік 12.9 років) із солідними пухлинами отримував препарат Залтрап у дозах від 2 до 3 мг/кг внутрішньовенно кожні два тижні. Фармакокінетичні показники вільного афліберцепту були оцінені у 8 із цих пацієнтів (віком від 5 до 17 років). Максимальною переносною дозою в дослідженні була доза 2.5 мг/кг, яка була нижчою за безпечну та ефективну дозу для дорослих з метастатичним колоректальним раком. Пацієнтам похилого віку корекції дози Залтрапу не потрібно. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з легким і середнім ступенем печінкової недостатності була подібною до пацієнтів з нормальною функцією печінки. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція дози афліберцепту у пацієнтів з легким та середнім ступенем печінкової недостатності. Відсутні дані щодо застосування афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з порушеннями функції нирок не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості була подібною до пацієнтів з нормальною функцією нирок. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція початкової дози афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Є дуже мало даних щодо застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, тому при застосуванні препарату у таких пацієнтів слід бути обережним. Правила приготування розчинів та проведення інфузії Препарат слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Не можна вводити нерозведений концентрат. Не вводити внутрішньовенно струминно (ні швидко, ні повільно). Залтрап® не призначений для введення у склоподібне тіло. Як і при застосуванні всіх парентеральних препаратів, перед введенням розведений розчин Залтрапу® повинен бути візуально оглянутий на наявність нерозчинених частинок або зміну кольору. Розведені розчини препарату Залтрап® слід вводити за допомогою наборів для внутрішньовенних інфузій, виготовлених з наступних матеріалів: полівінілхлорид (ПВХ), що містить діетілгексілфталат (ДЕГФ); полівінілхлорид, що не містить ДЕГФ, але містить триоктилтримелітат (ТОТМ); поліпропілен; поліетилен, вкритий зсередини ПВХ; поліуретану. Набори для внутрішньовенних інфузій повинні містити поліефірсульфонові фільтри з діаметром пор 0.2 мкм. Не можна використовувати фільтри з полівініліденфториду (ПВДФ) або нейлону. У зв'язку з відсутністю досліджень із сумісності препарат Залтрап® не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами або розчинниками, за винятком 0.9% розчину натрію хлориду та 5% розчину декстрози. Приготування інфузійного розчину та поводження з препаратом Інфузійний розчин препарату Залтрап® повинен готуватися медичним працівником в асептичних умовах з дотриманням процедур безпечного поводження з препаратом. Приготування розчину для інфузій Не використовуйте флакон з препаратом, якщо в розчині концентрату присутні нерозчинені частинки або зміна його кольору. Слід використовувати інфузійні ємності, виготовлені з ПВХ, що містить ДЕГФ або поліолефіну (без ПВХ і ДЕГФ). Тільки для внутрішньовенного інфузійного введення внаслідок гіперосмолярності (1000 мОсм/кг) концентрату препарату Залтрап®. Препарат не призначений для ін'єкцій у склоподібне тіло. Концентрат препарату Залтрап необхідно розвести. Слід витягти необхідну кількість концентрату Залтрапу і розвести його до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій або 5% розчином декстрози для ін'єкцій. Концентрація афліберцепту в інфузійному розчині після розведення концентрату препарату Залтрап® повинна знаходитись у діапазоні 0.6-8 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розведений розчин препарату Залтрап® повинен бути використаний негайно, його фізична та хімічна стабільність зберігається до 24 годин при температурі від 2°С до 8°С і до 8 годин при температурі 25°С. Утилізація Флакони препарату Залтрап призначені для одноразового використання. Будь-яка кількість невикористаного препарату, що залишився у флаконі, має бути утилізована відповідно до відповідних російських вимог. Не проколювати повторно пробку флакона голкою після того, як у неї вже вводилася голка.ПередозуванняДані щодо безпеки прийому препарату Залтрап у дозах, що перевищують 7 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 9 мг/кг 1 раз на 3 тижні, відсутні. Найбільш поширені HP, що спостерігалися при цих режимах дозування, були подібні до HP, що спостерігалися при застосуванні препарату в терапевтичних дозах. Лікування: відсутній специфічний антидот для Залтрапу. У разі передозування пацієнтам потрібне підтримуюче лікування, зокрема моніторинг та лікування артеріальної гіпертензії та протеїнурії. Пацієнт повинен знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення та контролю за будь-якими HP.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком лікування та перед початком кожного нового циклу лікування афліберцептом рекомендується проводити загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули. При першому розвитку нейтропенії ≥3 ступеня тяжкості слід розглянути питання про терапевтичне застосування ГКСФ, крім цього, у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку нейтропенічних ускладнень, рекомендується введення ГКСФ для профілактики нейтропенії. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом щодо виявлення ознак і симптомів шлунково-кишкових та інших важких кровотеч. Не можна вводити афліберцепт пацієнтам із тяжкими кровотечами. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Залтрап®, повідомлялося про розвиток серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом на предмет виявлення ознак та симптомів серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. У пацієнтів, у яких виникає серцева недостатність або зниження фракції викиду лівого шлуночка, застосування препарату Залтрап® має бути припинено. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням щодо виявлення ознак і симптомів перфорації стінок ШКТ. У разі розвитку перфорації стінок ШКТ лікування афліберцептом слід припинити. При розвитку нориць лікування афліберцептом слід припинити. Під час лікування афліберцептом рекомендується контролювати артеріальний тиск кожні 2 тижні, включаючи контроль артеріального тиску перед введенням афліберцепту, або частіше за клінічними показаннями під час лікування афліберцептом. У разі підвищення АТ під час лікування афліберцептом необхідно застосовувати відповідну антигіпертензивну терапію та регулярно контролювати АТ. При надмірному підвищенні артеріального тиску лікування афліберцептом слід призупинити до зниження артеріального тиску до цільових значень, і в наступних циклах дозу афліберцепту слід знизити до 2 мг/кг. У разі розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії введення препарату афліберцепт слід припинити. Слід бути обережними при введенні препарату Залтрап® пацієнтам з клінічно вираженою серцево-судинною патологією, такою як ІХС та серцева недостатність. Дані клінічних досліджень щодо введення препарату Залтрап® пацієнтам із серцевою недостатністю III та IV ФК за класифікацією NYHA відсутні. У разі розвитку у пацієнта АТЕ лікування афліберцептом слід припинити. Перед кожним введенням афліберцепту слід визначати величину протеїнурії за допомогою індикаторної тест-смужки або шляхом визначення співвідношення білок/креатинін у сечі для виявлення розвитку або збільшення протеїнурії. Пацієнтам із співвідношенням білок/креатинін у сечі більше 1 слід провести визначення кількості білка у сечі. При розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії лікування афліберцептом слід припинити. У разі розвитку тяжкої реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) слід припинити лікування та розпочати відповідну терапію, спрямовану на усунення цих реакцій. У разі розвитку помірно вираженої реакції гіперчутливості на афліберцепт (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку, свербіж) слід тимчасово призупинити лікування до вирішення реакції. У разі клінічної необхідності для усунення цих реакцій можна застосовувати кортикостероїди та/або антигістамінні препарати. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. При відновленні лікування пацієнтів, які мали раніше реакції гіперчутливості, слід бути обережним, т.к. у деяких пацієнтів спостерігався повторний розвиток реакцій гіперчутливості, незважаючи на їх профілактику, що включає застосування кортикостероїдів. Застосування афліберцепту слід призупинити протягом не менше 4 тижнів після великих хірургічних втручань та до повного загоєння операційної рани. При невеликих хірургічних втручаннях, таких як установка центрального венозного катетера, біопсія, екстракція зубів, лікування афліберцептом може бути розпочато/відновлено після повного загоєння операційної рани. У пацієнтів з порушенням загоєння рани, що вимагали медичного втручання, застосування афліберцепту слід перервати. СОЗЛ може проявлятися зміною психічного стану, епілептичними нападами, нудотою, блюванням, головними болями та зоровими розладами. Діагноз СОЗЛ підтверджується дослідженням мозку за допомогою МРТ. У пацієнтів із СОЗЛ застосування афліберцепту слід припинити. У пацієнтів похилого віку (> 65 років) є підвищений ризик розвитку діареї, запаморочення, астенії, зниження маси тіла та дегідратації. З метою мінімізації ризику такі пацієнти потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення та лікування ознак та симптомів діареї та дегідратації. Пацієнти, які мають індекс загального стану ≥2 балів (за п'ятибальною [0-4 бали] оцінною шкалою ECOG [Східної об'єднаної групи онкологів]) або мають серйозні супутні захворювання, можуть мати більш високий ризик несприятливого клінічного результату і потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення клінічного погіршення Залтрап® є гіперосмотичним розчином, склад якого несумісний із введенням у внутрішньоочний простір. Препарат Залтрап® не можна вводити у склоподібне тіло. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Не проводилося досліджень щодо впливу препарату Залтрап® на здатність до керування транспортними засобами або до інших потенційно небезпечних видів діяльності. Якщо у пацієнтів з'являються симптоми, що впливають на зір та здатність до концентрації, а також уповільнюють психомоторні реакції, слід рекомендувати пацієнтам утриматися від керування транспортними засобами та іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему