Противоопухолевые Рафарма

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Діюча речовина: Бортезоміб у формі тривимірного бороксину – 3,336 мг (у перерахунку на бортезоміб у формі мономеру – 3,5 мг); Допоміжна речовина: маннітол – 35,0 мг. По 38,336 мг (відповідає 3,5 мг бортезомібу) препарату у флакони безбарвного скла, закупорені гумовими пробками та обжаті алюмінієвими ковпачками з нанесеним номером серії або без нанесення номера серії, забезпеченими пластмасовими кришечками з написом "FL". 1 флакон разом з інструкцією із застосування у пачці з картону.Опис лікарської формиЛіофілізована маса чи порошок білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному струменевому введенні бортезомібу в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою максимальні концентрації (Сmах) у плазмі становлять відповідно 55-60 нг/мл та 110-115 нг/мл. При подальшому введенні бортезомібу максимальні концентрації у плазмі крові знаходяться в межах 60-110 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та 85-125 нг/мл для дози 1,3 мг/м2. Середній період напіввиведення бортезомібу при багаторазовому введенні становить 40-193 години. Бортезоміб швидше виводиться після першої дози порівняно з наступними дозами. Після першого введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній загальний кліренс становить відповідно 102 л/год та 112 л/год, а після наступних введень – відповідно 15-32 л/год. При введенні в дозі 13 мг/м2 підшкірно або внутрішньовенно пацієнтам з множинною мієломою загальна системна дія після повторного введення в тій же дозі була еквівалентною для обох шляхів введення. Схах після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Після одноразового або багаторазового введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній обсяг розподілу бортезомібу у пацієнтів із множинною мієломою становить 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Це дозволяє припустити, що бортезоміб інтенсивно розподіляється у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 100-1000 нг/мл зв'язування препарату з білками плазми становить у середньому 83%. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу переважно здійснюється ізоферментами цитохрому Р450 – CYP3A4, CYP2C19 та CYP1А2. Участь ізоферментів CYP2D6 та CYP2C9 у метаболізмі бортезомібу незначна. Основним шляхом метаболізму є відщеплення атомів бору з утворенням двох метаболітів, які надалі гідроксилюються з утворенням кількох інших метаболітів. Метаболіти бортезомібу не пригнічують протеасому 26S. Шляхи виведення бортезомібу у людини не вивчали. Вплив віку, статі та раси на фармакокінетику бортезомібу не вивчався. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня спостерігається 60% збільшення ЛПС (площа під кривою "концентрація-час") бортезомібу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня рекомендується зменшення початкової дози бортезомібу. Потрібне уважне спостереження таких пацієнтів. Легкі порушення функції печінки не впливають на фармакокінетику бортезомібу. Фармакокінетика бортезомібу в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутрішньовенно 2 рази та тиждень у пацієнтів з легкими, середніми або тяжкими порушеннями функції нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі, можна порівняти з фармакокінетикою препарату у пацієнтів з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаБортезоміб - це оборотний інгібітор хімотрипсинподобної активності 26S-протеасоми клітин ссавців. Ця протеасома є великим білковим комплексом, який розщеплює білки, кон'юговані з убіквітіном. Убіквітін-протеасомний шлях відіграє ключову роль у регуляції внутрішньоклітинної концентрації деяких білків і, таким чином, підтримує внутрішньоклітинний гомеостаз. Пригнічення активності протеасоми запобігає цьому селективному протеолізу, що може впливати на багато каскадів реакцій передачі сигналу в клітині. Порушення механізму підтримки гомеостазу може призводити до загибелі клітини, in vivo бортезоміб викликав уповільнення росту пухлини у багатьох експериментальних моделях, включаючи множинну мієлому. В експериментах in vitro, ex vivo та на тваринних моделях бортезоміб посилював диференціювання та активність остеобластів та інгібував функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою з множинними осередками остеолізу, які отримують терапію бортезомібом.Показання до застосуванняМножинна мієлома; мантійноклітинна лімфома у пацієнтів, які раніше отримали принаймні 1 лінію терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бортезомібу, бору та манітолу; гострі дифузні інфільтративні захворювання легень; ураження перикарда; одночасне застосування з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій продірявлений); вагітність та період годування груддю; дитячий та підлітковий вік до 18 років (відсутність досвіду застосування). З обережністю: Порушення функції печінки важкого та середнього ступеня; тяжкі порушення функції нирок; судоми або епілепсія в анамнезі; непритомність; діабетична нейропатія в анамнезі; одночасний прийом гіпотензивних препаратів; зневоднення на фоні діареї або блювання; запор; ризик розвитку хронічної серцевої недостатності; одночасний прийом інгібіторів або субстратів ізоферменту CYP3A4, одночасний прийом субстратів ізоферменту CYP2C9, пероральних гіпоглікемічних препаратів.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Бартізар під час вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. На час лікування препаратом слід припинити годування груддю.Побічна діяПоказники безпеки бортезомібу при застосуванні монотерапії подібні з відповідними показниками при застосуванні бортезомібу в комбінації з мелфаланом і преднізоном. Серйозні небажані реакції нечасто спостерігалися під час терапії бортезомібом та включали серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії, гострі дифузні інфільтративні легеневі захворювання. Крім того, в окремих випадках спостерігалася вегетативна нейропатія. Найчастіше під час терапії бортезомібом відзначалися такі небажані реакції: нудота, діарея, запор, блювання, підвищена стомлюваність, лихоманка, тромбоцитопенія, анемії, нейтропенія, периферична нейропатія (в т.ч. сенсорна), головний біль, парестеза, , висип, оперізуючий герпес та міалгія. Нижче перераховані побічні ефекти, які були розцінені як імовірно або, можливо, пов'язані із застосуванням бортезомібу. Побічні дії згруповані за частотою появи: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - простий герпес, оперізуючий герпес (у т. ч. дисемінований та офтальмогерпес), грибкові інфекції; нечасто - бактеріальні, вірусні інфекції, сепсис (включаючи септичний шок), бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт, бактеріємія (в т.ч. стафілококова), ячмінь, грип, запалення шкіри, інфекції , зубні інфекції; рідко менінгіт (в т.ч. бактеріальний); Епштейна-Барр; вірусна інфекція, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, синдром хронічної втоми. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – злоякісні новоутворення, плазмоцитарний лейкоз, карцинома нирки, новоутворення, грибоподібний мікоз, доброякісні новоутворення. З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенії, нейтропенія, анемія; часто - лейкопенія, лімфопенія; нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, лімфаденопатія, коагулопатія, лейкоцитоз; рідко – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром підвищеної в'язкості крові, порушення з боку тромбоцитів, тромбоцитопенічна пурпура, порушення з боку крові, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація. З боку імунної системи: нечасто – набряк Квінке, гіперчутливість; рідко – анафілактичний шок, амілоїдоз, реакції з утворенням імунних комплексів (тип III). З боку ендокринної системи: нечасто – синдром Іценко-Кушинга, гіпертиреоз, порушення секреції антидіуретичного гормону; рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту; часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперглікемія, зміна активності ферментів; нечасто - синдром лізису пухлини, відсутність збільшення маси тіла, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпернатріємія, гіперурикемія, цукровий діабет, затримка рідини, кахексія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, зменшення маси тіла; рідко - гіпермагніємія, ацидоз, порушення водно-електролітного балансу, надмірне накопичення рідини, гіпохлоремія, гіповолемія, гіперхлоремія, гіперфосфатемія, порушення обміну речовин, дефіцит вітамінів групи В, дефіцит вітаміну В12, подагра, непереносимість алкоголю. Порушення психіки: часто - розлади та порушення настрою, тривожність, розлади та порушення сну; нечасто – зміни психічного статусу, галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості, збуджений стан; рідко – суїцидальні думки, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо. З боку нервової системи: дуже часто – нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія; часто - рухова нейропатія, втрата свідомості (в т. ч. непритомність), запаморочення, спотворення смаку, млявість, біль голови; нечасто - тремор, периферична сенсомоторна нейропатія, дискінезія, порушення рівноваги, втрата пам'яті (викл. деменцію), енцефалопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії, нейротоксичність, судоми, постгерпетична невралгія, розлад мови, синдром "неспокійних ніг", мс уваги, патологічні рефлекси, паросмія; рідко – внутрішньомозковий крововилив, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний), набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, дисбаланс вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепних нервів, параліч,парез, переднепритомний стан, синдром ураження стовбура мозку, порушення мозкового кровообігу, корінцевий синдром, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, когнітивні розлади, розлади руху, розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія м'язів. З боку органу зору: часто – навколоочковий набряк, порушення зору, кон'юнктивіт; зниження чіткості зору; нечасто – крововилив у око, інфекції повік, запалення очей, диплопія, сухість очей, подразнення очей, біль у газах, посилена сльозотеча, виділення з очей, гіперемія кон'юнктиви; рідко – ураження рогівки, екзофтальм, ретиніт, худоба, ураження очей (в т.ч. століття), дакріоаденіт, світлобоязнь, фотопсія. оптична нейропатія, сліпота. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго; нечасто – дзвін у вухах, порушення слуху (до глухоти), дискомфорт у ділянці вуха; рідко – кровотеча, вестибулярний нейроніт, порушення з боку вуха. З боку серця: часто – зупинка серця, серцево-судинні порушення (в т. ч. кардіогенний шок), інфаркт міокарда, стенокардія, розвиток та загострення хронічної серцевої недостатності, гіпокінезія шлуночків, зупинка синусового вузла, атріовентрикулярна блокада, тахікардія (в т.ч. ч. синусова та суправентрикулярна), аритмія, фібриляція передсердь, відчуття серцебиття; нечасто – тріпотіння передсердя, брадикардія, кардіопульмонарний шок, фібриляція серця (у т. ч. фібриляція передсердь), перикардит (у т. ч. ексудативний перикардит), кардіоміопатія, шлуночкова дисфункція; рідко – зниження фракції викиду лівого шлуночка, тампонада серця, аритмія шлуночкова тахісистолічна типу “пірует”, стенокардія нестабільна, захворювання клапанів серця, коронарна недостатність. З боку судин: часто – зниження артеріального тиску, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома (у т. ч. периренальна), підвищення артеріального тиску; нечасто - васкуліт, інсульт, петехії, екхімоз, пурпура, зміна забарвлення вен, набухання вен, кровоточивість ран, "припливи" крові, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, кровотеча, циркуляторний колапс (в т.ч. , гіперемія (у т. ч. окулярна); рідко – емболія легеневої артерії, емболія периферичних судин, лімфедема, блідість, еритромелолгія, вазодилатація, венозна недостатність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка; часто - задишка при фізичних навантаженнях, носова кровотеча, кашель, ринорея, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів; нечасто - зупинка дихання, гіпоксія, плевральний випіт, набряк легень (в т.ч. гострий), бронхоспазм, респіраторний алкалоз, тахіпное, свистяче дихання, закладеність носа, хрипоту, риніт, гіпервентиляція легень, ортопное, у придаткових пазухах носа, почуття стиснення у горлі, кровохаркання, хронічна обструктивна хвороба легень, гіпоксемія, плеврит, дисфонія; рідко - пневмоніт, пневмонія (в т. ч. інтерстиціальна), синдром гострої дихальної недостатності, гостре дифузне інфільтративне ураження легень, легенева гіпертензія, дихальна недостатність, альвеолярний крововилив у легені,гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмоторакс, ателектаз, фіброз легень, порушення з боку бронхів, інтерстиціальне захворювання легень, гіпокапнія, сухість у горлі, підвищена секреція у верхніх дихальних шляхах, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних пут. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор; часто - болі в ділянці живота, стоматит, диспепсія, рідкий стілець, метеоризм, гикавка, біль у ділянці горла та глотки, порушення з боку ротової порожнини; нечасто - панкреатит (в т. ч. хронічний), паралітична кишкова непрохідність, коліт, мелена, кровотеча з ШКТ, ентерит, дисфагія, відрижка, болі в області селезінки, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, петехії , наліт на язиці, зміна забарвлення язика, виразки на язиці, підвищення апетиту, блювання кров'ю, набряклість губ, дискомфорт у животі, виразка слизової оболонки порожнини рота, кровотеча з ясен, псевдомембранозний коліт, запалення слизової оболонки ШКТ, порушення мотор кишківника;рідко - ішемічний коліт, перитоніт, набряк язика, асцит, хейліт, нетримання калу, атонія анального сфінктера, фекалому, виразки та перфорація ШКТ, гіпертрофія ясен, мегаколон, виділення з прямої кишки, поява пухирів у ковтці, біль у тріщина, зміна ритму дефекації, прокталгія, порушення випорожнень. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – гепатит, крововилив у печінку, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія, збільшення активності аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, гепатотоксичність, холестаз; рідко – печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, жовчнокам'яна хвороба. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірний висип; часто - кропив'янка, свербіж висипання, свербіж, почервоніння, посилення потовиділення, сухість шкіри, екзема; нечасто - мультиформна еритема, еритематозний висип, фотосенсибілізація, синець, генералізований свербіж, макульозний висип, папульозний висип, псоріаз, генералізований висип, набряк повік, набряк обличчя, дерматит, алопеція, ураження нігтів, зміна, нічна пітливість, іхтіоз, вузлики на шкірі, токсичний шкірний висип, ураження шкіри, новоутворення шкіри, пролежні, вугровий висип, пухирі; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світу), реакції з боку шкіри, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, долонно-підошовна еритродизестезія, підшкірні кровотечі, сітчасте ліведо, ущільнення шкіри, себорея, холоднийеритроз, виразки шкіри; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – міалгія; часто - слабкість м'язів, кістково-м'язові болі, біль у кінцівках, м'язові судоми, артралгія, біль у кістках, біль у спині; нечасто – м'язові спазми, м'язові посмикування, ригідність м'язів, набряки суглобів, тугорухливість суглобів, біль у щелепах, артрит, міопатія, відчуття тяжкості; рідко - рабдоміоліз, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, кісткові порушення, інфекції та запалення кістково-м'язової та сполучної тканини, синовіальна кіста. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок, дизурія; нечасто - ниркова недостатність (в т.ч. гостра), олігурія, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, затримка сечовипускання, часті сечовипускання, утруднення сечовипускання, біль у попереку, нетримання сечі, інфекції сечовивідних шляхів, скарги з боку півлакіурія; рідко – подразнення сечового міхура. З боку статевих органів та молочної залози: нечасто – еректильна дисфункція, вагінальні кровотечі, біль у геніталіях; рідко - порушення функції яєчок, простатит, порушення функції молочної залози, болючість придатків яєчок, біль у ділянці малого тазу, епідидиміт, виразка вульви. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – підвищена стомлюваність, астенія, підвищення температури тіла; часто – погіршення загального фізичного здоров'я, порушення з боку слизових оболонок, порушення ходи, відчуття холоду, слабкість, почуття нездужання, грипоподібні симптоми, периферичні набряки, набряки; нечасто - озноб, відчуття здавлення у грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, зміна відчуття спраги, відчуття зміни температури тіла, біль у місці введення, ускладнення, асоційовані із застосуванням медичних приладів (у т. ч. з катетером); рідко – смерть (у т. ч. раптова), поліорганна недостатність, кровотеча у місці введення, грижа, порушення процесів загоєння, некардіальний біль у грудях, дратівливість, відчуття стороннього тіла, запалення, флебіт у місці введення.При екстравазації – запалення підшкірно-жирової клітковини. Лабораторні та інструментальні дані: часто – підвищення активності лактатдегідрогенази крові; нечасто – підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення концентрації сечовини у крові, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, підвищення активності амілази крові, зниження концентрації гідрокарбонатів у крові, збільшення концентрації С-реактивного білка; рідко – зміна вмісту газів у крові, зміни електрокардіограми (у т. ч. збільшення зубця QT), зміна протромбінового часу, зниження рН шлункового соку, збільшення агрегації тромбоцитів, підвищення концетрації тропоніну I, виявлення вірусів та зміна серології, зміни в аналізі сечі. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляції: нечасто – падіння, контузії; рідко – трансфузійні реакції, переломи, ригідність, травми обличчя, травми суглобів, опіки, розриви, біль під час процедури, радіаційне ураження. Хірургічні та терапевтичні маніпуляції: рідко – активація макрофагів. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: рідко – аплазія, мальформація ШКТ, іхтіоз. Пацієнти з мантійноклітинною лімфомою Показники безпеки бортезомібу у цих пацієнтів подібні до відповідних показників у пацієнтів з множинною мієломою. Значні відмінності між двома групами пацієнтів полягали в тому, що тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, нудота, блювання і підвищення температури тіла частіше спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою в порівнянні з пацієнтами з мантійноклітинною лімфомою, а периферична нейропатія, висипання та свербіж мантійноклітинною лімфомою.Взаємодія з лікарськими засобамиБортезоміб виявляє властивості слабкого інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного внеску ізоферменту CYP2D6 в метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю разом із ізоферментом не очікується зміни загального розподілу препарату. Дослідження впливу лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом на фармакокінетику бортезомібу показало збільшення середніх значень AUC (площа під кривою "концентрація-час") бортезомібу в середньому на 35%. Тому слід ретельно спостерігати за хворими, які застосовують одночасно бортезоміб та сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ритонавір). У дослідженні впливу лікарської взаємодії з сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19 омепразолом на фармакокінетику бортезоміба нс виявлено суттєву зміну фармакокінетики бортезомібу. Дослідження впливу лікарської взаємодії з рифампіцином – сильним індуктором ізоферменту CYP3A4 – на фармакокінетику бортезомібу показало зниження середніх значень AUC для бортезомібу в середньому на 45%. Тому не рекомендується застосовувати Бартізар разом з сильними індукторами CYP3A4. т.к. ефективність терапії може бути знижена. До індукторів CYP3A4 відносяться рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та звіробій продірявлений. У тому ж дослідженні оцінювали ефект дексаметазону - слабшого індуктора CYP3A4. Виходячи з результатів дослідження не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження лікарської взаємодії з комбінацією мелфалан-преднізону показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу на 17%. Ця зміна вважається клінічно незначущою. У хворих на цукровий діабет, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії. При застосуванні бортезомібу у поєднанні з препаратами, які можуть асоціюватися з периферичною невропатією (такі як аміодарон, противірусні засоби, ізоніазид, нітрофурантоїн або статини) та препаратами, що знижують артеріальний тиск, слід бути обережним.Спосіб застосування та дозиБартизар® у дозі 3,5 мг показаний для внутрішньовенного введення та підшкірного введення. При інтратекальному введенні було зафіксовано випадки смерті. При внутрішньовенному введенні концентрація розчину має становити 1 мг/мл. При підшкірному введенні концентрація розчину становитиме 2,5 мг/мл. Концентрація розчину повинна розраховуватися дуже ретельно у зв'язку з різницею концентрації розчину для внутрішньовенного введення та розчину для підшкірного введення. Монотерапія Бартизар® вводиться внутрішньовенно (в/в) струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно (п/к). Рекомендована доза препарату Бартизар становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом 2-х тижнів (дні 1, 4, 8 та 11), з наступною 10-денною перервою (дні 12-21). Між введенням послідовних доз препарату Бартізар має пройти не менше 72 год. Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3-х та 5-ти циклів лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При тривалості лікування більше 8-ми циклів Бартизар® можна застосовувати за стандартною схемою або за схемою підтримуючої терапії – щотижня протягом 4-х тижнів (дні 1, 8, 15, 22) з наступним 13-денним періодом відпочинку (дні 23-35) ). Пацієнтам, у яких терапія препаратом Бартизар не показала клінічної відповіді (прогресування або стабілізація захворювання після 2 або 4 циклів відповідно), може бути призначена комбінація високих доз дексаметазону з бортезомібом. У цьому випадку 40 мг дексаметазону призначається перорально з кожною дозою препарату Бартізар: 20 мг на день введення та 20 мг на наступний день після введення бортезомібу. Таким чином, прийом дексаметазону виробляють 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 день, сумарно 160 мг за 3 тижні. Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Бартізар® При розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатії, лікування препаратом Бартізар слід припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом можна відновити у дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або з'являються знову при мінімальній дозі, слід розглянути можливість відміни препарату Бартизар, якщо тільки користь від його застосування явно не перевищує ризик. При появі пов'язаної із застосуванням препарату Бартизар® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. У хворих з тяжкою нейропатією в анамнезі Бартизар® можна застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користу. Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку викликаного препаратом Бартизар® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної або рухової нейропатії Тяжкість периферичної нейропатії Зміна дози та частоти введення 1-й ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функції Доза та режим введення не потребують корекції 1-й ступінь з болем або 2-й ступінь (порушення функції, але не повсякденної активності) Зменшити дозу до 1,0 мг/м2 2-й ступінь з болем або 3-й ступінь (порушення повсякденної активності) Припинити застосування препарату Бартізар до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу препарату до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень 4-й ступінь (сенсорна нейропатія, що призводить до інвалідності або рухова нейропатія, що загрожує життю або призводить до паралічу) Припинити застосування препарату Бартізар Пацієнти з порушеннями функції нирок Ступінь порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику препарату Бартізар. Для хворих з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Діаліз може знижувати концентрацію бортезомібу в крові, тому Бартизар слід вводити після проведення діалізу. Пацієнти з порушеннями функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки легко не потрібні зміни початкової дози. Слід призначати дозу, що рекомендується. Пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня слід призначати Бартизар у зменшеній дозі (таблиця 2). Таблиця 2. Рекомендовані зміни початкової дози Бартизару у пацієнтів з порушеннями функції печінки Ступінь тяжкості порушень функції печінки Концентрація; білірубіну Активність ACT* Зміна початкової дози Легка ≤1,0х ВДН > ВДН** Не вимагається > 1,0 х - 1,5 х ВДН Будь-яка Не вимагається Середня >1,5х - 3х ВДН Будь-яка Потрібно призначати Бартізар у зменшеній дозі 0,7 мг/м2 протягом першого циклу. Слід розглянути можливість збільшення дози до 1,0 мг/м2 або подальше зменшення дози до 0,5 мг/м2 у наступних циклах залежно від переносимості пацієнтом. Важка >3х ВДН Будь-яка * АСТ - аспартатамінотрансфераза ** ВГН – верхня межа норми Комбінована терапія Рекомендована доза Бартизар® вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, що приймаються внутрішньо. Проводять дев'ять 6-тижневих циклів, як показано в таблиці 3. У циклах 1-4 Бартизар® застосовують 2 рази на тиждень (дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32), а в циклах 5-9 - 1 раз на тиждень (дні 1, 8, 22 та 29). Таблиця 3. Рекомендована схема дозування препарату Бартизар®, що застосовується в комбінації з мелфаланом та преднізолоном у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою Бартізар® 2 рази на тиждень (цикли 1-4) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Бартізар® 1,3 мг/м2 день 1 - - день 4 день 8 день 11 період відпочинку день 22 день 25 день 29 день 32 період відпочинку Мелфалан 9 мг/м2 + Преднізолон 60 мг/м2 день 1 день 2 день 3 день 4 період відпочинку Бартізар® 1 раз на тиждень (цикли 5-9) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Бартізар® 1,3 мг/м2 день 1 - - - день 8 період відпочинку день 22 день 29 період відпочинку Мелфалан 9 мг/м2 + Преднізолон 60 мг/м2 день 1 день 2 день 3 день 4 період відпочинку Рекомендації щодо корекції дози при комбінованій терапії Перед початком нового циклу лікування: вміст тромбоцитів має бути >70x109/л, абсолютний вміст нейтрофілів (АСН) > 1,0x109/л, негематологічна токсичність повинна знизитись до 1 ступеня або до вихідного рівня. Таблиця 4. Корекції дози при наступних циклах лікування Токсичність Корекція або відстрочення дози Гематологічна токсичність у ході попереднього циклу: Тривала нейтропенія або тромбоцитопенія 4-го ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею У наступному циклі дозу мелфалан слід зменшити на 25%. Зміст тромбоцитів ≤30x109/л, або АСН ≤0,75x109/л, у день введення препарату Бартізар® (крім дня 1) Відкласти введення препарату Бартізар® Декілька відстрочок введення препарату Бартизар в одному циклі (>3 рази при введенні 2 рази на тиждень або ≥2 рази при введенні 1 рази на тиждень) Дозу препарату Бартізар® знижують на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) Негематологічна токсичність ≥ 3-го ступеня Застосування препарату Бартизар відкладають до зниження негематологічної токсичності до 1 ступеня або до вихідного рівня. Після цього лікування препаратом можна відновити у дозі, зниженій на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м до 0,7 мг/м2). При розвитку нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії, пов'язаної із застосуванням препарату Бартизар®, введення чергової дози відкладають та/або коригують дозу, як описано в таблиці 1. Додаткову інформацію про мелфалан і преднізон викладено в інструкціях з медичного застосування цих препаратів. Спосіб приготування та введення розчину препарату Бартізар® Приготування та введення препарату Бартізар® має здійснюватися медичним персоналом, навченим правилам безпечного поводження з цитотоксичними препаратами. Для запобігання прямому контакту з препаратом необхідно використовувати засоби індивідуального захисту (халат, рукавички, маска та ін.). Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім 0,9% розчину натрію хлориду. Розчин препарату Бартизар® має бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічного включення або зміни кольору приготований розчин використовувати не можна. Для внутрішньовенного введення Вміст флакону Бартізар® (3,5 мг бортезомібу у флаконі) розчиняють у 3,5 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація розчину для внутрішньовенного введення 1,0 мг/мл. Отриманий розчин вводять шляхом 3-5 секунд внутрішньовенної ін'єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який потім промивають 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Для підшкірного введення Вміст флакону Бартізар® (3,5 мг бортезомібу у флаконі) розчиняють у 1,4 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація розчину для підшкірного введення 2,5 мг/мл. Отриманий розчин вводять підшкірно в область стегна (праве або ліве) або область живота (праворуч або ліворуч). Необхідно постійно змінювати моє введення препарату. Кожна наступна ін'єкція повинна вводитись на відстані як мінімум 2,5 см від місця попередньої ін'єкції. Не можна вводити препарат у чутливі області, пошкоджені області (почервоніння, синці), а також у ділянці, де введення голки утруднене. У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірного введення препарату Бартизар® можна використовувати менш концентрований розчин для підшкірного введення (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенне введення препарату.ПередозуванняСимптоми: передозування, що перевищує рекомендовану дозу більш ніж у 2 рази, супроводжувалося у хворих на гостре зниження артеріального тиску та тромбоцитопенію зі смертельним результатом. Лікування: слід контролювати показники життєвих функцій пацієнта та температури тіла, проводити відповідну терапію для підтримання артеріального тиску (інфузійна терапія, судинозвужувальні та/або інотропні препарати). Специфічний антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Бартізар слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Бартизар® показаний тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. Чи не вводити інтратекально. До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Тромбоцитопенія Найчастіше при терапії бортезомібом спостерігається минуща тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів зазвичай спостерігається на 11 день циклу. Циклова періодичність зменшення та збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося протягом усіх 8 циклів при застосуванні препарату 2 рази на тиждень, таким чином немає даних, що підтверджують наростаючу тромбоцитопенію. При зниженні кількості тромбоцитів Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори, переливання тромбоцитарної та еритроцитарної маси. Шлунково-кишкові порушення З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних препаратів. У разі виникнення діареї призначають протидіарейні лікарські засоби. Для запобігання або лікування зневоднення хворим необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс. У зв'язку з можливим розвитком непрохідності кишечника необхідно проводити динамічний нагляд за пацієнтами із запорами. Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія Дуже рідко траплялися випадки з невстановленою причиною виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) зі смертельним результатом при застосуванні бортезомібу. Пацієнти з діагнозом ПМЛ проходили лікування імунодепресантами до або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ було діагностовано протягом 12 місяців від початку лікування бортезомібом. Потрібна особлива увага щодо підозрілих ПМЛ симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психіатричні). При підозрі на ПМЛ слід призупинити подальше лікування бортезоміб до виключення діагнозу ПМЛ. Периферична нейропатія У разі виникнення нейропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом. З появою нових або посиленням наявних симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення препарату. Пацієнти повинні бути під постійним наглядом у зв'язку з можливістю виникнення симптомів нейропатії (відчуття печіння, гіперестезія, кінестезія, парестезія, відчуття дискомфорту, невропатичний біль або слабкість). Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом спільно з іншими препаратами, що сприяють виникненню нейропатії (зокрема одночасний прийом талідоміду). Частота виникнення нейропатії при підшкірному введенні препарату Бартизар нижча, ніж така при внутрішньовенному введенні. У пацієнтів із судомами чи епілепсією в анамнезі описані нечасті випадки розвитку судом. Потрібна особлива обережність при лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори ризику судом. Ортостатична гіпотензія Терапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкою або середньою тяжкістю і може спостерігатися в ході лікування. Рідко спостерігалися короткочасні втрати свідомості. Слід дотримуватись обережності при застосуванні бортезомібу у пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність, діабетичну нейропатію, які отримують гіпотензивні препарати, а також у пацієнтів, які мають зневоднення на фоні діареї або блювання. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі запаморочення, почуття "легкості в голові" або непритомності. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Серцева недостатність При застосуванні бортезомібу описано розвиток або посилення наявної хронічної серцевої недостатності. До розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може призводити затримка рідини. Пацієнти з факторами ризику або із захворюваннями серця в анамнезі повинні піддаватися ретельному спостереженню. Печінкова недостатність Описано випадки виникнення гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які на тлі терапії бортезомібом одночасно приймали як супутнє лікування інші препарати. Такі ознаки порушення функції печінки, як збільшення активності печінкових ферментів, гіпербілірубінемія або гепатит, зазвичай проходили при відміні бортезомібу. Пацієнтам із симптомами порушення функції печінки слід призначати препарат у нижчих початкових дозах та проводити моніторинг на предмет виникнення токсичності, оскільки бортезоміб метаболізується “печінковими” ферментами і його концентрація може збільшитись при порушенні функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які приймають бортезоміб, відзначався синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії - рідкісне, оборотне неврологічне порушення, яке може супроводжуватися судомами, підвищенням артеріального тиску, головним болем, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими візуальними та неврологічними порушеннями. Для підтвердження діагнозу проводиться магнітно-резонансна томографія мозку. При розвитку синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії слід припинити застосування бортезомібу. Безпека відновлення лікування бортезомібом після раніше виявленого синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії невідома. Реактивація вірусу Herpes zoster Лікарям слід розглянути можливість проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Бартізар®. У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, мелфаланом та преднізоном, частота реактивації вірусу Herpes zoster була більшою порівняно з пацієнтами, які отримують терапію мелфаланом та преднізоном (14% та 4% відповідно). Проведення противірусної профілактики достовірно знижує частоту реактивації вірусу Herpes zoster. Порушення функції легень У поодиноких випадках при застосуванні бортезомібу спостерігалися гострі дифузні інфільтративні захворювання легень невідомої етіології, такі як пневмонії, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності. Деякі з цих станів призвели до смерті. У разі появи симптомів розладу функції легень або погіршення наявних симптомів необхідно відразу ж провести діагностику та призначити пацієнтам відповідне лікування. Не рекомендується схема терапії бортезомібом з одночасним застосуванням високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) безперервною протягом 24 годин інфузії (може призвести до летального результату). Синдром лізису пухлини У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти та креатиніну у сироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне питво, при необхідності алопуринол та залужування сечі. При застосуванні препарату Бартізар у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати концентрацію глюкози в крові та за необхідності провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів. Реакції імунокомплексного типу Описано випадки виникнення реакцій імунокомплексного типу (сироваткова хвороба, поліартрит з висипом та проліферативний гломерулонефрит). У цих випадках лікування бортезоміб слід припинити. У період лікування будь-якого із статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. При роботі з препаратом Бартізар слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час лікування бортезомібом можливі виникнення запаморочення, непритомності, зорових розладів та інших небажаних явищ, які можуть негативно вплинути на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.