Противоопухолевые Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 фл. активна речовина: бевацизумаб - 100 мг (концентрація у флаконі 100 мг/4 мл)/400 мг (концентрація у флаконі 400 мг/16 мл); допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат - 240.0/960.0 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат - 23.2/92.8 мг, натрію гідрофосфат безводний - 4.8/19.2 мг, полісорбат 20 - 1.6/6 . Концентрат для приготування розчину для інфузій 100 мг/4 мл та 400 мг/16 мл. По 100 мг/4 мл або 400 мг/16 мл препарату у скляний флакон (скло гідролітичного класу I ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластмасовою кришкою. 1 флакон разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. Упаковка на ЗАТ "ОРТАТ": 1 флакон з препаратом поміщають у пластиковий або картонний піддон, який разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону для споживчої тари підгруп хром-ерзац за ГОСТ 7933-89 або імпортного. З метою контролю першого розкриття на пачку наклеюють самоклеючі стікери з логотипом ЗАТ "ОРТАТ".Опис лікарської формиПрозора або опалесцентна рідина, безбарвна або світло-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антитіла моноклональні.ФармакокінетикаВивчалася фармакокінетика препарату Авастин після внутрішньовенного введення (в/в) у різних дозах (0.1-10 мг/кг щотижня; 3-20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів із різними солідними пухлинами. Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл препарату Авастин® характеризується низьким кліренсом, низьким об'ємом розподілу в центральній камері (Vc) та тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє досягти підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату у плазмі при введенні 1 раз на 2-3 тижні. Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну та на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну та пухлинної маси. Розподіл Vc становить 2.73 л та 3.28 л у жінок та чоловіків, відповідно, що відповідає обсягу розподілу імуноглобулінів класу G (IgG) та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичній камері (Vp) становить 1.69 л і 2.35 л у жінок і чоловіків відповідно при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла чоловіки Vc на 20% більше, ніж жінок. Метаболізм Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної молекули IgG, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм та виведення бевацизумабу відповідає метаболізму та виведенню ендогенного IgG, тобто. в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з неонатальними рецепторами до кристалізуючого фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий період напіввиведення. Виведення Фармакокінетика бевацизумабу у діапазоні доз від 1.5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер. Кліренс бевацизумабу становить 0.188 л/добу у жінок та 0.220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більший, ніж у жінок. Відповідно до двокамерної моделі період напіввиведення для жінок становить 18 днів, а для чоловіків – 20 днів. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Не виявлено значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку. Діти та підлітки Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між обсягом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Пацієнти з нирковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, т.к. нирки не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу. Пацієнти з печінковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалася, т.к. печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.ФармакодинамікаПрепарат Авастин® (бевацизумаб) – гуманізоване рекомбінантне гіперхімерне моноклональне антитіло, яке селективно зв'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor – VEGF) та нейтралізує його. Препарат Авастин інгібує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами 1 і 2 типу (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини. Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхимерного антитіла миші, що зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в системі експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 000 дальтон. Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний та мутагенний потенціал препарату Авастин не вивчався. При введенні тваринам препарату Авастин® спостерігалася ембріотоксична та тератогенна дія. У тварин, що активно ростуть, з відкритими зонами росту застосування препарату Авастин® асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.ІнструкціяПеред застосуванням розчин необхідно оглянути на предмет механічних включень та зміни кольору. Препарат Авастин не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі від +2°С до +8°С, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність приготованого розчину зберігаються протягом 48 годин при температурі від +2°С до +30°С у 0.9% розчині натрію хлориду. Невикористаний препарат, що залишився у флаконі, знищують, оскільки він не містить консервантів.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак: у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину. Місцевий рецидивний або метастатичний рак молочної залози: як перша лінія терапії в комбінації з паклітакселом. Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклітинний рак легені: як перша лінія терапії додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак: як перша лінія терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2а. Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ)): у комбінації з променевою терапією та темозоломідом у пацієнтів із вперше діагностованою гліобластомою; у монотерапії або у комбінації з іринотеканом при рецидиві гліобластоми або прогресуванні захворювання. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини: як перша лінія терапії в комбінації з карбоплатином і паклітакселом при поширеному (ШВ, ШС та IV стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (FIGO)) епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини; у комбінації з карбоплатином і гемцитабіном при рецидивному, чутливому до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які раніше не отримували терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF; у комбінації з паклітакселом, або топотеканом, або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином при рецидивному, резистентному до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які отримали раніше не більше двох режимів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік до 18 років, ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: При артеріальній тромбоемболії в анамнезі; цукровий діабет; старше 65 років; уродженому геморагічному діатезі та набутій коагулопатії; при прийомі антикоагулянтів на лікування тромбоемболії до початку терапії препаратом Авастин®; клінічно значущому серцево-судинному захворюванні (ішемічна хвороба серця або хронічна серцева недостатність в анамнезі); артеріальної гіпертензії; венозної тромбоемболії; загоєнні ран; кровотечі/кровохаркання; шлунково-кишкової перфорації в анамнезі; синдром задньої оборотної енцефалопатії; нейтропенії; протеїнурії.Побічна діяНайбільш серйозні побічні дії: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (найчастіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин®, найчастіше спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея та біль у животі. Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер. Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), що зустрічалися у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з різними хіміотерапевтичними режимами за всіма показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>10%), часто (>1% -0.1% -0.01% - Небажані реакції віднесені до певної категорії відповідно до найбільшої частоти виникнення. У межах однієї категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження серйозності. Деякі з перелічених небажаних реакцій часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, долонопідошовний синдром при терапії капецитабіном та периферична сенсорна нейропатія при терапії паклітакселом або оксаліплатином); однак не можна виключити обтяження стану при терапії препаратом Авастін®. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином можливе підвищення ризику розвитку долоннопідошовного синдрому. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто – анемія. З боку нервової системи: дуже часто – периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, головний біль, дизартрія; часто – інсульт, синкопе, сонливість. З боку органу зору: дуже часто – порушення зору, підвищена сльозотеча. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – підвищення артеріального тиску; часто - хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча, у тому числі легенева, внутрішньочерепна, з боку слизової оболонки та шкіри, ШКТ та з пухлини. З боку органів дихання: дуже часто – задишка, носова кровотеча, риніт; часто – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), гіпоксія. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – анорексія, діарея, нудота, блювання, запор, стоматит, ректальна кровотеча; часто - перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність кишечника, зокрема обтураційна, біль у животі, гастроінтестинальні розлади. З боку репродуктивної системи: дуже часто - недостатність функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс. і більше (концентрація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ)>30мМЕ/мл при негативному тесті на вагітність з визначенням бета хоріонічного гонадотропіну людини ((3-ХГЛ)) . З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто – долонно-підошовний синдром. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – м'язова слабкість, міалгія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія; часто - інфекція сечовивідних шляхів. Місцеві реакції: дуже часто – біль, у тому числі у місці введення препарату. Інші: дуже часто – астенія, підвищена втома, пірексія, запалення слизових оболонок різної локалізації; часто – летаргія, загальмованість, сепсис, абсцес, приєднання вторинних інфекцій, дегідратація. Порушення лабораторних показників: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, збільшення протромбінового часу, збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Постмаркетингове спостереження. З боку нервової системи: гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко); синдром задньої оборотної енцефалопатії (рідко). З боку серцево-судинної системи: тромботична мікроангіопатія нирок, що клінічно проявляється протеїнурією (частота виникнення невідома). З боку органів дихання: перфорація носової перегородки (частота виникнення невідома), легенева гіпертензія (частота виникнення невідома), дисфонія (часто). З боку шлунково-кишкового тракту: гастроінтестинальна виразка (частота виникнення невідома). З боку печінки та жовчовивідних шляхів: перфорація жовчного міхура (частота виникнення невідома). Алергічні та інфузійні реакції: реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (частота виникнення невідома); з такими можливими одночасними проявами: задишка/утруднення дихання, "припливи"/почервоніння/висип, зниження або підвищення артеріального тиску, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота/блювота. З боку кістково-м'язової системи: остеонекроз щелепи (переважно у пацієнтів, які отримували супутню терапію бісфосфонатами або отримували терапію бісфосфонатами раніше). Інші: некротизуючий фасціїт, як правило, на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули (рідко).Взаємодія з лікарськими засобамиВплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику препарату Авастін®. Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику препарату Авастин при спільному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значимих відмінностей кліренсу препарату Авастин® у пацієнтів, які отримували монотерапію, та у пацієнтів, які отримували препарат Авастин® у комбінації з інтерфероном альфа-2а або іншими хіміотерапевтичними препаратами (ІФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклітаксел, капець або цисплатин/гемцитабін). Вплив препарату Авастин на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів. Препарат Авастин® не має значного впливу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту (SN38); капецитабіну та його метаболітів, а також оксаліплатину (визначалося за вільним та загальним рівнем платини); інтерферону альфа-2а; цисплатин. Достовірних даних про вплив препарату Авастин на фармакокінетику гемцитабіну немає. Комбінація препарату Авастин і сунітінібу. При застосуванні препарату Авастин® (10 мг/кг один раз на 2 тижні) у комбінації із сунітінібом (50 мг щоденно) у пацієнтів із метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може виявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково спостерігаються неврологічні порушення, підвищення концентрації креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були оборотні після припинення терапії бевацизумабом та сунітінібом. Променева терапія. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з променевою терапією та хіміотерапією (темозоломідом) у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою профіль безпеки препарату залишається незмінним. Безпека та ефективність препарату Авастин у комбінації з променевою терапією при інших показаннях не встановлена. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози.Спосіб застосування та дозиПрепарат Авастин® вводять лише внутрішньовенно; Вводити препарат внутрішньовенно струминно не можна! Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози. Необхідну кількість препарату Авастин розводять до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготовленому розчині повинна бути в межах 1.4-16.5 мг/мл. Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу інфузію можна проводити протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин добре переноситься, всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин. Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через небажані явища. У разі необхідності лікування препаратом Авастин слід повністю або тимчасово припинити. Стандартний режим дозування. Метастатичний колоректальний рак. Як перша лінія терапії: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Рекомендується проводити терапію препаратом Авастин до появи ознак прогресування захворювання або до неприйнятної токсичності. Як друга лінія терапії: пацієнти, які раніше отримували терапію препаратом Авастин®, після першого прогресування захворювання можуть продовжити лікування препаратом Авастин® за умови зміни режиму хіміотерапії: при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що включала препарат Авастин®: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало; при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, яка не включала препарат Авастин®: 10 мг/кг один раз на 2 тижні або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Місцевий рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози (РМЗ) 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Поширений неоперабельний, метастатичний або реієвівірующій неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені. Препарат Авастин® призначається додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває як монотерапія. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Рекомендовані дози: 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину; 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Гліобластома (Гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ). При вперше діагностованому захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з променевою терапією та темозоломідом протягом 6 тижнів. Після 4-тижневої перерви введення препарату Авастин відновлюють у дозі 10 мг/кг один раз на 2 тижні у комбінації з темозоломідом. Темозоломід призначають 4-тижневими циклами, тривалість терапії темозоломідом – до 6 циклів. Далі введення препарату Авастин ® продовжується у вигляді монотерапії в дозі 15 мг/кг один раз на 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини. Як перша лінія терапії: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до карбоплатину та паклітакселу (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває у вигляді монотерапії. Загальна тривалість терапії препаратом Авастін® – 15 місяців. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: чутливому до препаратів платини: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з карбоплатином та гемцитабіном (6-10 циклів), далі введення препарату Авастин® продовжується у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. резистентному до препаратів платини: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з одним із наступних препаратів: паклітакселом, топотеканом (при "тижневому" режимі введення топотекану - тобто в 1, 8 та 15-й дні кожні 4 тижні) або пегільованим ліпосомальним доксорубцином або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з топотеканом, що застосовується щодня протягом 5 послідовних днів кожні 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Режим дозування спеціальних груп пацієнтів. Діти та підлітки. Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей та підлітків не встановлена. Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Корекції дози у пацієнтів старше 65 років не потрібні. Пацієнти з нирковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. Пацієнти із печінковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалась.ПередозуванняПри призначенні бевацизумабу у максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні внутрішньовенно у кількох пацієнтів відмічено головний біль (мігрень) тяжкого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перелічених вище дозозалежних побічних явищ. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід вказувати торговельну назву препарату (Авастин®). Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується лише препарату Авастин®. Лікування препаратом Авастин можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі і фатальні (у 0.2%-1% усіх пацієнтів, які отримували препарат Авастин®). Клінічна картина перфорацій шлунково-кишкового тракту відрізнялася за тяжкістю і варіювала в залежності від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини та летальним кінцем. У деяких випадках відбулося вихідне внутрішньоочеревинне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньобрюшинного запалення та перфорацій ШКТ та терапією препаратом Авастин® не встановлений.При розвитку перфорації ШКТ лікування препаратом Авастин слід припинити. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані серйозні випадки утворення свищів, включаючи летальні випадки. Свищі ШКТ найчастіше виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчника (до 2% пацієнтів), рідше за інших локалізації пухлини. Нечасто (>0.1% - При виникненні трахеоезофагеального нориці або нориці будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авастин® слід відмінити. Існують обмежені відомості про продовження застосування препарату Авастин у пацієнтів зі свищами інших локалізацій. При виникненні внутрішньої нориці, що не проникає в шлунково-кишковий тракт, слід розглянути питання про відміну препарату Авастин®. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо кровотеч пухлини. Препарат Авастин слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-СТС. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями становить 0.4%-6.5%. Найчастіше спостерігалися кровотечі з пухлини або невеликі кровотечі з боку слизової оболонки та шкіри (наприклад, носова кровотеча). Найчастіше спостерігалися носові кровотечі 1 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC, що тривали менше 5 хвилин, що вирішилися без медичного втручання та не вимагали зміни дозування препарату Авастин*. Частота невеликих кровотеч із боку слизової оболонки та шкіри залежить від дози препарату.Рідше виникали невелика кровоточивість ясен чи вагінальні кровотечі. Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®. У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі ШКТ, пов'язані з пухлиною, у тому числі ректальна кровотеча та мелена. Рідко спостерігалися кровотечі, у тому числі внутрішньочерепні крововиливи, у пацієнтів із метастатичним ураженням центральної нервової системи (ЦНС) або з гліобластомою. Необхідно проводити моніторинг симптомів внутрішньочерепних крововиливів, у разі виникнення відмінити терапію препаратом Авастин®. У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авастин® слід бути обережним через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище у пацієнтів, які отримували препарат Авастин і варфарин. Повідомлялися окремі випадки, а також серії випадків серйозних небажаних явищ з боку органу зору (включно з інфекційним ендофтальмітом та іншими запальними захворюваннями) після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин®. Деякі з цих явищ призвели до втрати гостроти зору різного ступеня важкості, включаючи стійку сліпоту. Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії всіх ступенів тяжкості (до 42.1%). За всіма показаннями частота артеріальної гіпертензії 3-4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC становила 0.4%-17.9%; 4 ступеня тяжкості (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1% пацієнтів. Клінічні дані безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення артеріального тиску (АТ), ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Препарат Авастин може бути призначений тільки хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. Інформація про вплив препарату Авастин у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії відсутня. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яка потребує лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авастин до досягнення нормалізації АТ. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), діуретиків та блокаторів "повільних" кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Відміна терапії препаратом Авастин або госпіталізація була потрібна рідко. Дуже рідко спостерігалися випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з летальним кінцем. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, що асоціюється з терапією препаратом Авастин®, не корелює з вихідними характеристиками хворого, супутнім захворюванням або супутньою терапією. Терапію препаратом Авастин необхідно припинити за відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані поодинокі випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії, що проявляється епілептичним нападом, головним болем, психічними порушеннями, порушенням зору, ураженням зорових центрів кори головного мозку, з або без артеріальної гіпертензії та іншими симптомами. Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку (переважно, за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ)). У разі розвитку синдрому задньої оборотної енцефалопатії слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск та відмінити препарат Авастин®. Зазвичай, дозвіл або поліпшення симптоматики настає через кілька днів, однак у деяких пацієнтів спостерігалися неврологічні ускладнення. Безпека повторного призначення препарату Авастин у таких пацієнтів не встановлена. При терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні тільки хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії становить 5%. При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авастин необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі, цукровий діабет або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність. Під час лікування препаратом Авастин є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ТЕЛА, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та ТЕЛА) варіює від 2.8% до 17.3%. Терапію препаратом Авастин® необхідно припинити при виникненні життєзагрозливого явища (4 ступінь тяжкості) венозної тромбоемболії, включаючи ТЕЛА, а при ступеню тяжкості венозної тромбоемболії ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Хронічна серцева недостатність (ХСН) виникала при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями, але в основному при метастатичному раку молочної залози. Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ХСН, що вимагала терапії або госпіталізації. ХСН 3 ступеня тяжкості та вище спостерігалася у 3.5% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з препаратами антрациклінового ряду, частота ХСН 3 ступеня тяжкості та вище не відрізнялася від наявних даних при терапії метастатичного раку молочної залози. У більшості пацієнтів спостерігалося покращення симптомів та/або фракції викиду лівого шлуночка при відповідному лікуванні. Дані про ризик розвитку ХСН у пацієнтів із ХСН ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) в анамнезі відсутні. У більшості випадків ХСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами, променеву терапію на ділянку грудної клітки в анамнезі або з іншими факторами ризику розвитку ХСН. Необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Авастин® пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезі, таким як ішемічна хвороба серця або ХСН. У пацієнтів, які не отримували терапію препаратами антрациклінового ряду раніше, при застосуванні препарату Авастин і препаратів антрациклінового ряду не спостерігалося збільшення частоти ХСН будь-якого ступеня тяжкості порівняно з монотерапією препаратами антрациклінового ряду. ХСН 3 ступеня тяжкості і вище виникала дещо частіше у групі терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією порівняно з тільки хіміотерапією, що відповідає й іншим даним, отриманим у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози і не одержують супутню терапію антрациклінами. У пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою при терапії бевацизумабом та доксорубіцином у кумулятивній дозі понад 300 мг/м2 спостерігалося підвищення кількості нових випадків ХСН. При порівнянні терапії ритуксімаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб та R-CHOP число нових випадків не відрізнялося, але було вищим, ніж те, що спостерігалося при терапії доксорубіцином. Частота ХСН була вищою у групі R-CHOP + бевацизумаб. Препарат Авастин може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом слід розпочинати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, препарат Авастин необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Введення препарату Авастин також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання. Зареєстровані рідкісні випадки некротизуючого фасціїту (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®. Дане явище, як правило, розвивалося на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістул. У разі виявлення некротизуючого фасціїту препарат Авастин® повинен бути скасований і негайно розпочато відповідне лікування. Протеїнурія спостерігалася у 0.7%-38% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі і у 1.4% пацієнтів до нефротичного синдрому (протеїнурія 4 ступеня тяжкості). Протеїнурія 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 8.1% пацієнтів, які отримували препарат Авастин за різними показаннями. Протеїнурія не асоціювалася з порушенням функції нирок і рідко вимагала відміни терапії препаратом Авастин®. Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, протеїнурія 1 ступеня залежить від дози препарату Авастин. При розвитку протеїнурії 4 ступеня препарат Авастин необхідно відмінити. До початку та під час терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію. У більшості випадків при протеїнурії >2 г на добу терапія препаратом Авастин 8 тимчасово припинялася до зниження протеїнурії. При терапії препаратом Авастин у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним результатом). У пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Існують дані про частіший розвиток анафілактичних реакцій та реакцій анафілактоїдного типу у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення препарату Авастин®. У разі виникнення інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та провести відповідні медичні заходи. Систематична премедикація не може бути гарантією відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Остеонекроз щелепи. Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи у онкологічних пацієнтів, які отримували препарат Авастин®. Більшість з цих пацієнтів отримували бісфосфонати внутрішньовенно раніше або супутньої терапії; Остеонекроз щелепи є ідентифікованим ризиком для бісфосфонатів. Необхідно бути обережними при одночасному або послідовному застосуванні препарату Авастин і бісфосфонатів внутрішньовенно. Інвазивні стоматологічні процедури є ідентифікованим фактором ризику. До початку лікування препаратом Авастин слід провести стоматологічне обстеження та відповідні профілактичні стоматологічні заходи. По можливості слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які раніше отримували або отримують нині бісфосфонати внутрішньовенно. Пацієнти старше 65 років: при призначенні препарату Авастин® пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3-4 ступеня тяжкості та тромбоципенії. , діареї, нудоти, головного болю та стомлюваності в порівнянні з пацієнтами Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Препарат Авастин може порушувати фертильність у жінок. Більшість пацієнток фертильність відновлювалася після припинення терапії препаратом Авастин®. Віддалені ефекти терапії препаратом Авастин на фертильність невідомі. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авастин®. Утилізація невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув, повинна проводитися відповідно до вимог лікувального закладу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами, механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як синкопе, сонливість або порушення зору, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 фл. активна речовина: бевацизумаб - 100 мг (концентрація у флаконі 100 мг/4 мл)/400 мг (концентрація у флаконі 400 мг/16 мл); допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат - 240.0/960.0 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат - 23.2/92.8 мг, натрію гідрофосфат безводний - 4.8/19.2 мг, полісорбат 20 - 1.6/6 . Концентрат для приготування розчину для інфузій 100 мг/4 мл та 400 мг/16 мл. По 100 мг/4 мл або 400 мг/16 мл препарату у скляний флакон (скло гідролітичного класу I ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластмасовою кришкою. 1 флакон разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. Упаковка на ЗАТ "ОРТАТ": 1 флакон з препаратом поміщають у пластиковий або картонний піддон, який разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону для споживчої тари підгруп хром-ерзац за ГОСТ 7933-89 або імпортного. З метою контролю першого розкриття на пачку наклеюють самоклеючі стікери з логотипом ЗАТ "ОРТАТ".Опис лікарської формиПрозора або опалесцентна рідина, безбарвна або світло-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антитіла моноклональні.ФармакокінетикаВивчалася фармакокінетика препарату Авастин після внутрішньовенного введення (в/в) у різних дозах (0.1-10 мг/кг щотижня; 3-20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів із різними солідними пухлинами. Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл препарату Авастин® характеризується низьким кліренсом, низьким об'ємом розподілу в центральній камері (Vc) та тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє досягти підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату у плазмі при введенні 1 раз на 2-3 тижні. Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта. Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну та на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну та пухлинної маси. Розподіл Vc становить 2.73 л та 3.28 л у жінок та чоловіків, відповідно, що відповідає обсягу розподілу імуноглобулінів класу G (IgG) та інших моноклональних антитіл. Об'єм розподілу в периферичній камері (Vp) становить 1.69 л і 2.35 л у жінок і чоловіків відповідно при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням маси тіла чоловіки Vc на 20% більше, ніж жінок. Метаболізм Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної молекули IgG, яка не зв'язується з VEGF. Метаболізм та виведення бевацизумабу відповідає метаболізму та виведенню ендогенного IgG, тобто. в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з неонатальними рецепторами до кристалізуючого фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий період напіввиведення. Виведення Фармакокінетика бевацизумабу у діапазоні доз від 1.5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер. Кліренс бевацизумабу становить 0.188 л/добу у жінок та 0.220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більший, ніж у жінок. Відповідно до двокамерної моделі період напіввиведення для жінок становить 18 днів, а для чоловіків – 20 днів. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Не виявлено значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку. Діти та підлітки Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між обсягом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Пацієнти з нирковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, т.к. нирки не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу. Пацієнти з печінковою недостатністю Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалася, т.к. печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.ФармакодинамікаПрепарат Авастин® (бевацизумаб) – гуманізоване рекомбінантне гіперхімерне моноклональне антитіло, яке селективно зв'язується з біологічно активним фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor – VEGF) та нейтралізує його. Препарат Авастин інгібує зв'язування фактора росту ендотелію судин з його рецепторами 1 і 2 типу (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини. Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхимерного антитіла миші, що зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб отримують за технологією рекомбінантної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в системі експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 000 дальтон. Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний та мутагенний потенціал препарату Авастин не вивчався. При введенні тваринам препарату Авастин® спостерігалася ембріотоксична та тератогенна дія. У тварин, що активно ростуть, з відкритими зонами росту застосування препарату Авастин® асоціювалося з дисплазією хрящової пластини.ІнструкціяПеред застосуванням розчин необхідно оглянути на предмет механічних включень та зміни кольору. Препарат Авастин не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі від +2°С до +8°С, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність приготованого розчину зберігаються протягом 48 годин при температурі від +2°С до +30°С у 0.9% розчині натрію хлориду. Невикористаний препарат, що залишився у флаконі, знищують, оскільки він не містить консервантів.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак: у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину. Місцевий рецидивний або метастатичний рак молочної залози: як перша лінія терапії в комбінації з паклітакселом. Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неплоскоклітинний рак легені: як перша лінія терапії додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак: як перша лінія терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2а. Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ)): у комбінації з променевою терапією та темозоломідом у пацієнтів із вперше діагностованою гліобластомою; у монотерапії або у комбінації з іринотеканом при рецидиві гліобластоми або прогресуванні захворювання. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини: як перша лінія терапії в комбінації з карбоплатином і паклітакселом при поширеному (ШВ, ШС та IV стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (FIGO)) епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини; у комбінації з карбоплатином і гемцитабіном при рецидивному, чутливому до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які раніше не отримували терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF; у комбінації з паклітакселом, або топотеканом, або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином при рецидивному, резистентному до препаратів платини епітеліальному раку яєчника, маткової труби та первинному раку очеревини у пацієнтів, які отримали раніше не більше двох режимів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік до 18 років, ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: При артеріальній тромбоемболії в анамнезі; цукровий діабет; старше 65 років; уродженому геморагічному діатезі та набутій коагулопатії; при прийомі антикоагулянтів на лікування тромбоемболії до початку терапії препаратом Авастин®; клінічно значущому серцево-судинному захворюванні (ішемічна хвороба серця або хронічна серцева недостатність в анамнезі); артеріальної гіпертензії; венозної тромбоемболії; загоєнні ран; кровотечі/кровохаркання; шлунково-кишкової перфорації в анамнезі; синдром задньої оборотної енцефалопатії; нейтропенії; протеїнурії.Побічна діяНайбільш серйозні побічні дії: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (найчастіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин®, найчастіше спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея та біль у животі. Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер. Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), що зустрічалися у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з різними хіміотерапевтичними режимами за всіма показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>10%), часто (>1% -0.1% -0.01% - Небажані реакції віднесені до певної категорії відповідно до найбільшої частоти виникнення. У межах однієї категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження серйозності. Деякі з перелічених небажаних реакцій часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, долонопідошовний синдром при терапії капецитабіном та периферична сенсорна нейропатія при терапії паклітакселом або оксаліплатином); однак не можна виключити обтяження стану при терапії препаратом Авастін®. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином можливе підвищення ризику розвитку долоннопідошовного синдрому. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; часто – анемія. З боку нервової системи: дуже часто – периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, головний біль, дизартрія; часто – інсульт, синкопе, сонливість. З боку органу зору: дуже часто – порушення зору, підвищена сльозотеча. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – підвищення артеріального тиску; часто - хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, артеріальна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, кровотеча, у тому числі легенева, внутрішньочерепна, з боку слизової оболонки та шкіри, ШКТ та з пухлини. З боку органів дихання: дуже часто – задишка, носова кровотеча, риніт; часто – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), гіпоксія. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – анорексія, діарея, нудота, блювання, запор, стоматит, ректальна кровотеча; часто - перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність кишечника, зокрема обтураційна, біль у животі, гастроінтестинальні розлади. З боку репродуктивної системи: дуже часто - недостатність функції яєчників (аменорея тривалістю 3 міс. і більше (концентрація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ)>30мМЕ/мл при негативному тесті на вагітність з визначенням бета хоріонічного гонадотропіну людини ((3-ХГЛ)) . З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, зміна кольору шкіри; часто – долонно-підошовний синдром. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – м'язова слабкість, міалгія. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія; часто - інфекція сечовивідних шляхів. Місцеві реакції: дуже часто – біль, у тому числі у місці введення препарату. Інші: дуже часто – астенія, підвищена втома, пірексія, запалення слизових оболонок різної локалізації; часто – летаргія, загальмованість, сепсис, абсцес, приєднання вторинних інфекцій, дегідратація. Порушення лабораторних показників: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, збільшення протромбінового часу, збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Постмаркетингове спостереження. З боку нервової системи: гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко); синдром задньої оборотної енцефалопатії (рідко). З боку серцево-судинної системи: тромботична мікроангіопатія нирок, що клінічно проявляється протеїнурією (частота виникнення невідома). З боку органів дихання: перфорація носової перегородки (частота виникнення невідома), легенева гіпертензія (частота виникнення невідома), дисфонія (часто). З боку шлунково-кишкового тракту: гастроінтестинальна виразка (частота виникнення невідома). З боку печінки та жовчовивідних шляхів: перфорація жовчного міхура (частота виникнення невідома). Алергічні та інфузійні реакції: реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (частота виникнення невідома); з такими можливими одночасними проявами: задишка/утруднення дихання, "припливи"/почервоніння/висип, зниження або підвищення артеріального тиску, зниження насичення киснем, біль у грудях, озноб і нудота/блювота. З боку кістково-м'язової системи: остеонекроз щелепи (переважно у пацієнтів, які отримували супутню терапію бісфосфонатами або отримували терапію бісфосфонатами раніше). Інші: некротизуючий фасціїт, як правило, на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули (рідко).Взаємодія з лікарськими засобамиВплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику препарату Авастін®. Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику препарату Авастин при спільному з хіміотерапією застосуванні. Не виявлено статистично або клінічно значимих відмінностей кліренсу препарату Авастин® у пацієнтів, які отримували монотерапію, та у пацієнтів, які отримували препарат Авастин® у комбінації з інтерфероном альфа-2а або іншими хіміотерапевтичними препаратами (ІФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклітаксел, капець або цисплатин/гемцитабін). Вплив препарату Авастин на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів. Препарат Авастин® не має значного впливу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту (SN38); капецитабіну та його метаболітів, а також оксаліплатину (визначалося за вільним та загальним рівнем платини); інтерферону альфа-2а; цисплатин. Достовірних даних про вплив препарату Авастин на фармакокінетику гемцитабіну немає. Комбінація препарату Авастин і сунітінібу. При застосуванні препарату Авастин® (10 мг/кг один раз на 2 тижні) у комбінації із сунітінібом (50 мг щоденно) у пацієнтів із метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може виявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково спостерігаються неврологічні порушення, підвищення концентрації креатиніну, артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз. Ці симптоми були оборотні після припинення терапії бевацизумабом та сунітінібом. Променева терапія. При застосуванні препарату Авастин у комбінації з променевою терапією та хіміотерапією (темозоломідом) у пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою профіль безпеки препарату залишається незмінним. Безпека та ефективність препарату Авастин у комбінації з променевою терапією при інших показаннях не встановлена. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози.Спосіб застосування та дозиПрепарат Авастин® вводять лише внутрішньовенно; Вводити препарат внутрішньовенно струминно не можна! Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. Препарат Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози. Необхідну кількість препарату Авастин розводять до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготовленому розчині повинна бути в межах 1.4-16.5 мг/мл. Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу інфузію можна проводити протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин добре переноситься, всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин. Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через небажані явища. У разі необхідності лікування препаратом Авастин слід повністю або тимчасово припинити. Стандартний режим дозування. Метастатичний колоректальний рак. Як перша лінія терапії: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Рекомендується проводити терапію препаратом Авастин до появи ознак прогресування захворювання або до неприйнятної токсичності. Як друга лінія терапії: пацієнти, які раніше отримували терапію препаратом Авастин®, після першого прогресування захворювання можуть продовжити лікування препаратом Авастин® за умови зміни режиму хіміотерапії: при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, що включала препарат Авастин®: 5 мг/кг один раз на 2 тижні або 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало; при прогресуванні захворювання після терапії першої лінії, яка не включала препарат Авастин®: 10 мг/кг один раз на 2 тижні або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. Місцевий рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози (РМЗ) 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Поширений неоперабельний, метастатичний або реієвівірующій неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені. Препарат Авастин® призначається додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває як монотерапія. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Рекомендовані дози: 7.5 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину; 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину. Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Гліобластома (Гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ). При вперше діагностованому захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з променевою терапією та темозоломідом протягом 6 тижнів. Після 4-тижневої перерви введення препарату Авастин відновлюють у дозі 10 мг/кг один раз на 2 тижні у комбінації з темозоломідом. Темозоломід призначають 4-тижневими циклами, тривалість терапії темозоломідом – до 6 циклів. Далі введення препарату Авастин ® продовжується у вигляді монотерапії в дозі 15 мг/кг один раз на 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Епітеліальний рак яєчника, маткової труби та первинний рак очеревини. Як перша лінія терапії: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до карбоплатину та паклітакселу (максимальна тривалість хіміотерапії 6 циклів), далі введення препарату Авастин® триває у вигляді монотерапії. Загальна тривалість терапії препаратом Авастін® – 15 місяців. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. При рецидивному захворюванні: чутливому до препаратів платини: 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з карбоплатином та гемцитабіном (6-10 циклів), далі введення препарату Авастин® продовжується у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. резистентному до препаратів платини: 10 мг/кг один раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії в комбінації з одним із наступних препаратів: паклітакселом, топотеканом (при "тижневому" режимі введення топотекану - тобто в 1, 8 та 15-й дні кожні 4 тижні) або пегільованим ліпосомальним доксорубцином або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з топотеканом, що застосовується щодня протягом 5 послідовних днів кожні 3 тижні. При появі ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності терапію препаратом Авастин слід припинити. Режим дозування спеціальних груп пацієнтів. Діти та підлітки. Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей та підлітків не встановлена. Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Корекції дози у пацієнтів старше 65 років не потрібні. Пацієнти з нирковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась. Пацієнти із печінковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалась.ПередозуванняПри призначенні бевацизумабу у максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні внутрішньовенно у кількох пацієнтів відмічено головний біль (мігрень) тяжкого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перелічених вище дозозалежних побічних явищ. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід вказувати торговельну назву препарату (Авастин®). Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується лише препарату Авастин®. Лікування препаратом Авастин можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) та жовчного міхура. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі і фатальні (у 0.2%-1% усіх пацієнтів, які отримували препарат Авастин®). Клінічна картина перфорацій шлунково-кишкового тракту відрізнялася за тяжкістю і варіювала в залежності від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини та летальним кінцем. У деяких випадках відбулося вихідне внутрішньоочеревинне запалення в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньобрюшинного запалення та перфорацій ШКТ та терапією препаратом Авастин® не встановлений.При розвитку перфорації ШКТ лікування препаратом Авастин слід припинити. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані серйозні випадки утворення свищів, включаючи летальні випадки. Свищі ШКТ найчастіше виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчника (до 2% пацієнтів), рідше за інших локалізації пухлини. Нечасто (>0.1% - При виникненні трахеоезофагеального нориці або нориці будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авастин® слід відмінити. Існують обмежені відомості про продовження застосування препарату Авастин у пацієнтів зі свищами інших локалізацій. При виникненні внутрішньої нориці, що не проникає в шлунково-кишковий тракт, слід розглянути питання про відміну препарату Авастин®. У пацієнтів, які отримують препарат Авастин®, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо кровотеч пухлини. Препарат Авастин слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-СТС. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями становить 0.4%-6.5%. Найчастіше спостерігалися кровотечі з пухлини або невеликі кровотечі з боку слизової оболонки та шкіри (наприклад, носова кровотеча). Найчастіше спостерігалися носові кровотечі 1 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC, що тривали менше 5 хвилин, що вирішилися без медичного втручання та не вимагали зміни дозування препарату Авастин*. Частота невеликих кровотеч із боку слизової оболонки та шкіри залежить від дози препарату.Рідше виникали невелика кровоточивість ясен чи вагінальні кровотечі. Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися переважно при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®.утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/ кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлено статистично достовірний зв'язок з розвитком кровотеч. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2.5 мл крові), не повинні отримувати препарат Авастин®. У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі ШКТ, пов'язані з пухлиною, у тому числі ректальна кровотеча та мелена. Рідко спостерігалися кровотечі, у тому числі внутрішньочерепні крововиливи, у пацієнтів із метастатичним ураженням центральної нервової системи (ЦНС) або з гліобластомою. Необхідно проводити моніторинг симптомів внутрішньочерепних крововиливів, у разі виникнення відмінити терапію препаратом Авастин®. У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авастин® слід бути обережним через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище у пацієнтів, які отримували препарат Авастин і варфарин. Повідомлялися окремі випадки, а також серії випадків серйозних небажаних явищ з боку органу зору (включно з інфекційним ендофтальмітом та іншими запальними захворюваннями) після незареєстрованого інтравітреального введення препарату Авастин®. Деякі з цих явищ призвели до втрати гостроти зору різного ступеня важкості, включаючи стійку сліпоту. Препарат Авастин не призначений для інтравітреального введення. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії всіх ступенів тяжкості (до 42.1%). За всіма показаннями частота артеріальної гіпертензії 3-4 ступеня тяжкості за класифікацією NCI-CTC становила 0.4%-17.9%; 4 ступеня тяжкості (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1% пацієнтів. Клінічні дані безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення артеріального тиску (АТ), ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Препарат Авастин може бути призначений тільки хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. Інформація про вплив препарату Авастин у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії відсутня. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яка потребує лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авастин до досягнення нормалізації АТ. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), діуретиків та блокаторів "повільних" кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Відміна терапії препаратом Авастин або госпіталізація була потрібна рідко. Дуже рідко спостерігалися випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з летальним кінцем. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, що асоціюється з терапією препаратом Авастин®, не корелює з вихідними характеристиками хворого, супутнім захворюванням або супутньою терапією. Терапію препаратом Авастин необхідно припинити за відсутності нормалізації АТ, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії. При терапії препаратом Авастин® зареєстровані поодинокі випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії, що проявляється епілептичним нападом, головним болем, психічними порушеннями, порушенням зору, ураженням зорових центрів кори головного мозку, з або без артеріальної гіпертензії та іншими симптомами. Діагноз можна підтвердити за допомогою методів візуалізації головного мозку (переважно, за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ)). У разі розвитку синдрому задньої оборотної енцефалопатії слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск та відмінити препарат Авастин®. Зазвичай, дозвіл або поліпшення симптоматики настає через кілька днів, однак у деяких пацієнтів спостерігалися неврологічні ускладнення. Безпека повторного призначення препарату Авастин у таких пацієнтів не встановлена. При терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні тільки хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії становить 5%. При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авастин необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі, цукровий діабет або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність. Під час лікування препаратом Авастин є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (ТЕЛА, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та ТЕЛА) варіює від 2.8% до 17.3%. Терапію препаратом Авастин® необхідно припинити при виникненні життєзагрозливого явища (4 ступінь тяжкості) венозної тромбоемболії, включаючи ТЕЛА, а при ступеню тяжкості венозної тромбоемболії ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Хронічна серцева недостатність (ХСН) виникала при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями, але в основному при метастатичному раку молочної залози. Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ХСН, що вимагала терапії або госпіталізації. ХСН 3 ступеня тяжкості та вище спостерігалася у 3.5% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. У пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з препаратами антрациклінового ряду, частота ХСН 3 ступеня тяжкості та вище не відрізнялася від наявних даних при терапії метастатичного раку молочної залози. У більшості пацієнтів спостерігалося покращення симптомів та/або фракції викиду лівого шлуночка при відповідному лікуванні. Дані про ризик розвитку ХСН у пацієнтів із ХСН ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) в анамнезі відсутні. У більшості випадків ХСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами, променеву терапію на ділянку грудної клітки в анамнезі або з іншими факторами ризику розвитку ХСН. Необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Авастин® пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезі, таким як ішемічна хвороба серця або ХСН. У пацієнтів, які не отримували терапію препаратами антрациклінового ряду раніше, при застосуванні препарату Авастин і препаратів антрациклінового ряду не спостерігалося збільшення частоти ХСН будь-якого ступеня тяжкості порівняно з монотерапією препаратами антрациклінового ряду. ХСН 3 ступеня тяжкості і вище виникала дещо частіше у групі терапії препаратом Авастин у комбінації з хіміотерапією порівняно з тільки хіміотерапією, що відповідає й іншим даним, отриманим у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози і не одержують супутню терапію антрациклінами. У пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою при терапії бевацизумабом та доксорубіцином у кумулятивній дозі понад 300 мг/м2 спостерігалося підвищення кількості нових випадків ХСН. При порівнянні терапії ритуксімаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб та R-CHOP число нових випадків не відрізнялося, але було вищим, ніж те, що спостерігалося при терапії доксорубіцином. Частота ХСН була вищою у групі R-CHOP + бевацизумаб. Препарат Авастин може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом слід розпочинати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, препарат Авастин необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Введення препарату Авастин також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання. Зареєстровані рідкісні випадки некротизуючого фасціїту (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®. Дане явище, як правило, розвивалося на тлі порушення загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістул. У разі виявлення некротизуючого фасціїту препарат Авастин® повинен бути скасований і негайно розпочато відповідне лікування. Протеїнурія спостерігалася у 0.7%-38% пацієнтів, які отримували препарат Авастин. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі і у 1.4% пацієнтів до нефротичного синдрому (протеїнурія 4 ступеня тяжкості). Протеїнурія 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 8.1% пацієнтів, які отримували препарат Авастин за різними показаннями. Протеїнурія не асоціювалася з порушенням функції нирок і рідко вимагала відміни терапії препаратом Авастин®. Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Можливо, протеїнурія 1 ступеня залежить від дози препарату Авастин. При розвитку протеїнурії 4 ступеня препарат Авастин необхідно відмінити. До початку та під час терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію. У більшості випадків при протеїнурії >2 г на добу терапія препаратом Авастин 8 тимчасово припинялася до зниження протеїнурії. При терапії препаратом Авастин у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним результатом). У пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Існують дані про частіший розвиток анафілактичних реакцій та реакцій анафілактоїдного типу у пацієнтів, які отримували препарат Авастин у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення препарату Авастин®. У разі виникнення інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та провести відповідні медичні заходи. Систематична премедикація не може бути гарантією відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості. Остеонекроз щелепи. Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи у онкологічних пацієнтів, які отримували препарат Авастин®. Більшість з цих пацієнтів отримували бісфосфонати внутрішньовенно раніше або супутньої терапії; Остеонекроз щелепи є ідентифікованим ризиком для бісфосфонатів. Необхідно бути обережними при одночасному або послідовному застосуванні препарату Авастин і бісфосфонатів внутрішньовенно. Інвазивні стоматологічні процедури є ідентифікованим фактором ризику. До початку лікування препаратом Авастин слід провести стоматологічне обстеження та відповідні профілактичні стоматологічні заходи. По можливості слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які раніше отримували або отримують нині бісфосфонати внутрішньовенно. Пацієнти старше 65 років: при призначенні препарату Авастин® пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3-4 ступеня тяжкості та тромбоципенії. , діареї, нудоти, головного болю та стомлюваності в порівнянні з пацієнтами Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Препарат Авастин може порушувати фертильність у жінок. Більшість пацієнток фертильність відновлювалася після припинення терапії препаратом Авастин®. Віддалені ефекти терапії препаратом Авастин на фертильність невідомі. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування препаратом Авастин® та, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авастин®. Утилізація невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув, повинна проводитися відповідно до вимог лікувального закладу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами, механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як синкопе, сонливість або порушення зору, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. речовина, що діє: трастузумаб -150 мг; допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид – 3.36 мг, L-гістидин – 2.16 мг, а, а-трегалози дигідрат – 136.2 мг, полісорбат 20 – 0.60 мг. По 150 мг трастузумабу у флакони, виготовлені з безбарвного скла гідролітичного класу I, закупорені пробками з бутилкаучуку, закриті алюмінієвими ковпачками та пластмасовими кришками. По 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого кольору. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - моноклональні антитіла.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу оцінювалася на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу з використанням двокамерної моделі з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центральної камери. Завдяки нелінійному виведенню, зменшення концентрації препарату супроводжувалося збільшенням загального кліренсу. Лінійний кліренс склав 0.127 л/день у пацієнтів з раком молочної залози (метастатичний рак молочної залози (мРМЗ) та ранній рак молочної залози (рРМЗ)) та 0.176 л/день у пацієнтів з поширеним раком шлунка. Значення нелінійних параметрів виведення моделі Міхаеліса-Ментен склали 8.81 мг/день для максимальної швидкості виведення (Vmax) і 8.92 мг/л для константи Міхаеліса-Ментен (Кm). Об'єм розподілу в центральній камері становив 2.62 л у пацієнтів з РМЗ та 3.63 л у пацієнтів з поширеним раком шлунка.Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції препарату (5й - 95й перцентілі) та значення фармакокінетичних параметрів при клінічно значущих концентраціях (максимальна концентрація (Сmах) та мінімальна концентрація (Cmin)) у пацієнтів з РМЗ та поширеним раком шлунка (РРЖ) при застосуванні препарату і кожні 3 тижні представлені у таблицях 1 та 2 (у рівноважному стані). Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції в циклі 1 при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5й - 95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N – число пацієнтів з ''ПНІ (мкг/мл) с'-max (мкг/мл) AUC* (мкг.день/мл) 8 м г/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЖ/РРМЖ 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245) РРЖ 274 23.1 (6.1 -50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938) 4 м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЖ/РРМЖ 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754) *AUC - площа під кривою "концентрація-час" Таблиця 2. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції у рівноважному стані для режимів дозування препарату Герцептин® при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5-95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N-число пацієнтів C-min,ss (мкг/мл) C-max.ss (мкг/мл) AUCSS (мкг. день/м л) Час до досягнення рівноважного стану (тижня) Діапазон значень загального кліренсу у рівноважному стані (л/день) 8мг/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЗ/рРМЗ 1195 47.4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673 -3618) 12 0.173 – 0.283 РРЖ 274 32.9 (6.1 -88.9) 131 (72.5 -251) 1338 (557-2875) 9 0.189 – 0.337 4м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЗ/рРМЗ 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201 – 0.244 Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після внутрішньовенного введення оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні, у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу у сироватці крові досягає значення Циркулюючий "злущується" позаклітинний домен рецептора HER2 (HER2-ECD) Результати пошукового аналізу коваріант на підставі інформації в підгрупах пацієнтів дозволяють припускати, що у пацієнтів з високою концентрацією "слущивающегося" рецептора HER2-ECD в плазмі крові кліренс трастузума ). Спостерігалася кореляція між антигеном, що "слущується" з клітини, і активністю сироваткової глутамат оксалоацетат трансамінази (СГОТ)/ аспартатамінотрансферази (ACT): вплив "слущивающегося" з клітини антигену на кліренс може частково пояснюватися активністю СГОТ. Вихідні концентрації "HER2-ECD, що злущується", що спостерігалися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка, були зіставні з такими у пацієнтів з метастатичним і раннім раком молочної залози; явного впливу кліренс трастузумаба не відзначалося. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Детальні фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Літній вік Вік не впливає на розподіл трастузумабу. Ниркова недостатність За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.ФармакодинамікаТрастузумаб є рекомбінантними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла pl85 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% пацієнтів. Загальна частота виявлення HER2-позитивного статусу в тканині поширеного раку шлунка при скринінгу пацієнтів склала 15% ІГХ (метод імуно-гістохімічної реакції) 3+ та ІГХ2+/FISH+ (метод гібридизації in situ) або 22.1% при застосуванні ширшого визначення ІГХЗ+ . Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з пацієнтами без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність У дослідженні неоад'ювантно-ад'юван гної терапії раннього раку молочної залози (медіана наступного спостереження >70 місяців) у 10.1% пацієнтів, які отримували препарат Герцептин® внутрішньовенно, з'явилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені в порівнянні з вихідним рівнем у 2 з 30 пацієнтів, які отримували препарат Герцептин для внутрішньовенного введення. Клінічна значимість цих антитіл невідома. Дані антитіла не впливали на фармакокінетику, ефективність (визначена за повною патологічною відповіддю та виживання без подій) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) препарату Герцептинк при внутрішньовенному введенні. Дані щодо імуногенності при застосуванні препарату Герцептин для лікування раку шлунка відсутні.Показання до застосуванняРак молочної залози Метастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді монотерапії після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин®, при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі. Поширений рак шлунка Поширена аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу з гіперекспресією пухлинної HER2: у комбінації з капецитабіном або внутрішньовенним введенням фторурацилу та препаратом платини у разі відсутності попередньої протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до трастузумабу, будь-якого компонента препарату чи білка миші. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). Тяжка задишка у спокої, спричинена метастазами в легені, або потребує підтримуючої терапії киснем. Хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, застійною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ З обережністю: ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, супутні захворювання легень або метастази у легені, попередня терапія кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом, фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)Вагітність та лактаціяФертильність Невідомо, чи впливає Герцептин на репродуктивну здатність. Результати досліджень у тварин не виявили ознак порушення фертильності чи негативного впливу на плід. Контрацепція Жінкам дітородного потенціалу під час лікування препаратом Герцептин® та протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вагітність У разі настання вагітності під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози препарату необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна продовжить отримувати терапію препаратом Герцептин®, вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Період грудного вигодовування Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при використанні препарату Герцептин®, є дисфункція серця, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та порушення з боку легень. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але Нижче представлені небажані реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин як у монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому використанні. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції, назофарингіт; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, флегмона, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції+, анафілактичний шок+. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – синдром лізису пухлини, гіперкаліємія. Порушення психіки: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор1, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична нейропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – глухота. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже часто - зниження та підвищення артеріального тиску (АТ)1, порушення серцевого ритму1, серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)1, зниження фракції викиду лівого шлуночка*, "припливи"; часто – серцева недостатність (застійна)+, суправентрикулярна тахіаритмія+1, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія+1, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - хрипи в легенях+1, задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; часто – пневмонія+, бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випіт+; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз+, дихальна недостатність+, інфільтрація легень+, гострий набряк легень+, гострий респіраторний дистрес-синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насичення гемоглобіну киснем+, набряк гортані, ортопное, легкий, Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губи болю в животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – геморой, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатоцелюлярне пошкодження, гепатит, болючість у ділянці печінки; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи1 алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, м'язова скутість/міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: невідомо олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, стомлюваність, грипоподібний синдром, інфузійні реакції, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. + - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 1 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з інфузійними реакціями. Точна відсоткова кількість не встановлена. * - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Дисфункція серця Застійна серцева недостатність II-IV функціонального класу за NYHA (класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів) є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин® у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (а саме симптоматична застійна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®) і отримували препарат Герцептин®, послідовно після терапії таксанами (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин® спільно з таксанами (2.0%). Досвід використання препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 місяців і у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ЗСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум двома послідовними підвищеннями показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних із дисфункцією серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота серцевої дисфункції при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерапії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота серцевої дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ЗСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарат Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом.Більшість пацієнтів (79%) із серцевою дисфункцією спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ЗСН. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості Підраховано, що близько 40% пацієнтів, які отримують Герцептин, відчувають інфузійні реакції в тій чи іншій формі. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими та помірними за ступенем тяжкості (згідно з NCI-CTC) і мають тенденцію виникати на початку лікування, тобто. під час 1,2 та 3-ї інфузії, при наступних введеннях виникають рідше. Реакції включають наступні симптоми: озноб, лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висип, нудота, блювання і головний біль. Частота інфузійних реакцій всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався в монотерапії. Тяжкі анафілактичні реакції, що вимагають негайних додаткових медичних втручань, найчастіше можуть виникати під час першої або другої інфузій препарату Герцептин, такі реакції асоціювалися з летальним результатом. В окремих випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції. Гематологічна токсичність Дуже часто виникали фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (у тому числі з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення і, навпаки, у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальні дослідження лікарських взаємодій препарату Герцептин у людини не проводилися. У клінічних дослідженнях клінічно значимих взаємодій між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. У випадках, коли препарат Герцептин застосовувався у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, фармакокінетика вищезгаданих препаратів не змінювалася. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-альфа-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) не змінюються у присутності трастузумабу. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при використанні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну та триваліший період його напіввиведення при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розчиняти разом з іншими лікарськими засобами. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин і інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Препарат Герцептин повинен вводитися кваліфікованим медичним персоналом. Препарат призначений для введення як у амбулаторно-поліклінічних, так і в стаціонарних умовах. Перед застосуванням препарату Герцептин® необхідно перевірити етикетку на флаконі та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначеній пацієнтові ("ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій", а не "розчин для підшкірного введення"). Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" не призначений для підшкірного введення та повинен застосовуватись лише внутрішньовенно. Перехід із лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення та, навпаки, при введенні один раз на 3 тижні вивчався у клінічному дослідженні. Щоб не допустити помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед приготуванням розчину для інфузії та його введенням пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" вводять лише внутрішньовенно краплинно! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Увага! Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими засобами. Розчин препарату Герцептин сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену. Приготування розчину Підготовка препарату до введення має проводитись в асептичних умовах. Інструкція з приготування розчину Вміст флакону з 150 мг препарату Герцептин розчиняють у 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій. Під час розчинення слід акуратно поводитися з препаратом. При розчиненні слід уникати надлишкового піноутворення, останнє може утруднити набір потрібної дози з флакона. Стерильним шприцом повільно ввести 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон зі 150 мг препарату Герцептин®, спрямовуючи струмінь рідини прямо на паліофілізат. Для розчинення акуратно похитати флакон обертальними рухами. Не струшувати! При розчиненні препарату часто утворюється невелика кількість піни. Щоб уникнути цього, необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина. Умови зберігання приготовленого розчину Флакон із 150 мг препарату використовується лише одноразово. Розчин препарату Герцептин® фізично та хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8°С після розчинення стерильною водою для ін'єкцій. Чи не заморожувати! Приготування розчину для інфузії слід здійснювати безпосередньо після розчинення ліофілізату. У виняткових випадках розчин після розчинення ліофілізату може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату проходило в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який розчиняє ліофілізат. Інструкція з приготування розчину для інфузії Визначити об'єм розчину: Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)/21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг кожні 3 тижні, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча)/ 21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) З флакона з ліофілізатом, що розчинився, слід набрати відповідний об'єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0.9% розчину натрію хлориду. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Розчин для інфузій вводять відразу після приготування. У виняткових випадках приготований розчин для інфузії може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату та приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який готував розчин. Інструкції з утилізації невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського засобу у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Необхідно суворо дотримуватися наступних рекомендацій щодо використання та утилізації шприців та витратних матеріалів: Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Стандартний режим дозування Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (протягом 6 годин після початку першої інфузії та протягом 2 годин після початку подальших інфузій). Слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції. Відновлення інфузії можливе після зникнення симптомів інфузійних реакцій легкого та помірного ступеня тяжкості згідно з NCI-CTC (загальні критерії токсичності Національного інституту раку в США). Слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептин у разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій. Метастатичний рак молочної залози Щотижневе запровадження Доза навантаження: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 2 мг/кг маси тіла раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Альтернативне введення – через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом Паклітаксел або доцетаксел вводилися наступного дня після введення препарату Герцептин® (рекомендації з дозування див. у відповідних інструкціях з медичного застосування) або відразу після наступного введення препарату Герцептин®, якщо при попередньому введенні Герцептин® переносився добре. Застосування у комбінації з інгібітором ароматази Герцептин® та анастрозол вводилися на день 1. Обмежень за часом введення препарату Герцептин® та анастрозолу не було (рекомендації щодо дозування див. в інструкції з медичного застосування анастрозолу або інших інгібіторів ароматази). Ранні стадії раку молочної залози Щотижневе запровадження При щотижневому введенні Герцептин® вводиться в дозі навантаження 4 мг/кг маси тіла, далі в підтримує 2 мг/кг маси тіла один раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Навантажувальна доза вводиться у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Введення через 3 тижні При введенні через 3 тижні навантаження: 8 мг/кг маси тіла (у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії). Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування препарату Герцептин при ранніх стадіях раку молочної залози вивчено в комбінації з хіміотерапією згідно зі схемами, описаними нижче. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом Паклітаксел: 80 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної (в/в) інфузії, щотижня, протягом 12 тижнів або 175 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії, кожні 3 тижні протягом 4 циклів (в день 1 кожного циклу) . Доцетаксел: 100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, кожні 3 тижні, протягом 4 циклів (починаючи на день 2 у циклі 1, далі на день 1 у кожний наступний цикл). Герцептин®: починаючи з першої дози паклітакселу або доцетакселу, Герцептин® вводився згідно з щотижневою схемою під час хіміотерапії (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Надалі монотерапія препаратом Герцептин® тривала згідно з щотижневою схемою після застосування у комбінації з паклітакселом або згідно з введенням через 3 тижні після застосування у комбінації з доцетакселом. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо паклітаксел або доцетаксел і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то паклітаксел або доцетаксел вводився першим. Застосування у комбінації з доцетакселом та карбоплатином Доцетаксел/Карбоплатин (кожні 3 тижні протягом 6 циклів, починаючи з дня 2 першого циклу, далі на день 1 у кожний наступний цикл): доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 год, за яким слідував карбоплатин у дозі для досягнення цільової AUC - 6 мг/мл/хв у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хв. Герцептін®: Герцептин® разом з хіміотерапією вводився згідно з щотижневою схемою (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Після хіміотерапії монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з введенням через 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо доцетаксел, карбоплатин і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то першим вводився доцетаксел, за яким слідував карбоплатин, далі Герцептин. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Герцептин® вводився згідно з режимом кожні 3 тижні у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією (10 циклів): Доксорубіцин 60 мг/м2 та паклітаксел 150 мг/м2, кожні 3 тижні, протягом 3 циклів; далі паклітаксел 175 мг/м2, кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Далі циклофосфамід, метотрексат та фторурацил у день 1 та 8. кожні 4 тижні, протягом 3 циклів. Після проведення оперативного втручання ад'ювантна монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з режимом кожні 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин склала 1 рік. Поширений рак шлунка Введення через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Метастатичний та ранні стадії РМЗ та поширений рак шлунка Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ або поширеним раком шлунка проводиться до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад один рік не рекомендується. Пропуск у плановому введенні Якщо пропуск у плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, слід якнайшвидше ввести препарат у звичайній підтримуючій дозі (тижневий режим: 2 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг/кг маси тіла), не чекаючи наступного планового введення. Далі вводити препарат у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Якщо перерва у введенні препарату склала більше 7 днів, необхідно якнайшвидше знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу (щотижневий режим: 4 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 8 мг/кг маси тіла), у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Потім продовжити введення препарату у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ. %) на ≥10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Особливі вказівки з дозування Пацієнти похилого віку Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів ≥65 років не потрібне. Пацієнти з нирковою недостатністю Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. Пацієнти з печінковою недостатністю У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях випадків передозування не спостерігалося. Введення препарату Герцептин у разових дозах більше 10 мг/кг не вивчалося. Препарат Герцептин у дозах ≤10 мг/кг переносився добре.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування та номер серії препарату. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується виключно препарату Герцептин®. Терапія препаратом Герцептин повинна призначатися тільки лікарем, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Введення препарату проводиться за наявності доступу до набору для екстреної допомоги. Лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів, повинен бути доступний у процесі терапії. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка лише за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом ІГХ як ІГХ2+ та підтвердженої результатами S1SH або FISH, або ІГХЗ+. Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Дисфункція серця загальні вказівки Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ЗСН) (II-IV функціональний клас по NYHA) або безсимптомних порушень. функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідне кардіологічне обстеження має повторюватися кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, препарат Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин®, можливе підвищення ризику дисфункції серця. По можливості, лікарі повинні уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин®. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід моніторувати функцію серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не виявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, за винятком випадків, коли лікар вважає, що користь для конкретного пацієнта перевершує ризик. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулося порушення функції серця, не вивчалася. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ, %) на >10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ЗСН. У більшості пацієнтів з ЗСН або безсимптомною дисфункцією серця в базових дослідженнях спостерігалося поліпшення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ЗСН: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку дисфункції серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин1* не рекомендується пацієнтам на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування: ЗСН (II-IV функціональний клас за NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що вимагають лікування: клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. отримували Герцептин після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних і безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом і карбоплатином (режими, що не містять препарати антрациклінового ряду). При цьому різниця була більша у випадках спільного застосування препарату Герцептин і таксанів. ніж за послідовного використання. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 місяців лікування. В одному з 3 проведених базових досліджень (з медіаною періоду наступного спостереження 5.5 років) спостерігалося тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ: у 2.37% пацієнтів,отримували Герцептин® спільно з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрациклінами та циклофосфамідом, далі таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є вік >50 років, низька вихідна ФВЛШ (25 кг/м2). Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. яким може бути призначена неоад'ювантна-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® спільно з антрациклінами рекомендовано тільки у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна доза доксорубіцину 180 мг/2 ). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), у клінічному дослідженні частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), у клінічному дослідженні частота розвитку серцевої недостатності/застійної серцевої недостатності склала 0.3% при медіані спостереження. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості При введенні препарату Герцептин виникали серйозні інфузійні реакції: задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахіаритмія, зниження насичення гемоглобіну киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес Для зниження ризику виникнення цих явищ можна використовувати премедикація. Більшість цих реакцій виникала під час інфузії або протягом 2,5 годин від початку першого введення. При виникненні інфузійної реакції слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату і ретельно спостерігати за пацієнтом до усунення всіх симптомів. Для усунення цих симптомів можливе застосування анальгетиків/антипіретиків. таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін.Більшість пацієнтів після розв'язання симптомів інфузійних реакцій змогли продовжити терапію препаратом Герцептин. Ефективна терапія серйозних реакцій полягає у застосуванні бета-адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів, інгаляції кисню. У разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій слід розглянути питання щодо припинення подальшої терапії препаратом Герцептин. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Повідомлялися випадки, у яких після початкового поліпшення спостерігалося погіршення стану, і навіть випадки з відстроченим стрімким погіршенням стану. Летальний результат виникав протягом години або одного тижня після інфузії. У окремих випадках у пацієнтів з'являлися симптоми інфузійних реакцій або легеневі симптоми (через більш ніж 6 годин після початку введення препарату Герцептин®). Слід попередити пацієнтів про можливий відстрочений розвиток цих симптомів і про необхідність негайного контакту з лікарем у разі їх виникнення. Порушення з боку легень При застосуванні препарату Герцептин у реєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають: раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорельбін та променева терапія). Дані явища можуть бути як прояви інфузійних реакцій, і відстрочено. Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої.Тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептін. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через розвиток пневмоніту. Стерильна вода для ін'єкцій, що використовується для розчинення вмісту флакону з 150 мг препарату Герцептин, не містить бензилового спирту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення симптомів інфузійних реакцій пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. діюча речовина: трастузумаб – 440 мг; допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид – 9.9 мг, L-гістидин – 6.4 мг, ос, а-трегалози дигідрат – 400.0 мг, полісорбат 20 – 1.8 мг; Розчинник (бактеріостатична вода для ін'єкцій 20 мл, що містить 1.1% бензилового спирту як антимікробний консервант): бензиловий спирт - 229.9 мг, вода для ін'єкцій - 20.9 мл. По 440 мг трастузумабу у флакон безбарвного скла (гідролітичний клас 1 ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластиковою кришкою світло-зеленого кольору. По 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій у флакон безбарвного скла (гідролітичний клас 1 ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластиковою кришкою білого кольору. 1 флакон з препаратом (ліофілізат) та 1 флакон з розчинником разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого кольору. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - моноклональні антитіла.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу оцінювалася на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу з використанням двокамерної моделі з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центральної камери. Завдяки нелінійному виведенню, зменшення концентрації препарату супроводжувалося збільшенням загального кліренсу. Лінійний кліренс склав 0.127 л/день у пацієнтів з раком молочної залози (метастатичний рак молочної залози (мРМЗ) та ранній рак молочної залози (рРМЗ)) та 0.176 л/день у пацієнтів з поширеним раком шлунка. Значення нелінійних параметрів виведення моделі Міхаеліса-Ментен склали 8.81 мг/день для максимальної швидкості виведення (Vmax) і 8.92 мг/л для константи Міхаеліса-Ментен (Кm). Об'єм розподілу в центральній камері становив 2.62 л у пацієнтів з РМЗ та 3.63 л у пацієнтів з поширеним раком шлунка.Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції препарату (5й - 95й перцентілі) та значення фармакокінетичних параметрів при клінічно значущих концентраціях (максимальна концентрація (Сmах) та мінімальна концентрація (Cmin)) у пацієнтів з РМЗ та поширеним раком шлунка (РРЖ) при застосуванні препарату і кожні 3 тижні представлені у таблицях 1 та 2 (у рівноважному стані). Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції в циклі 1 при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5й - 95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N – число пацієнтів з ''ПНІ (мкг/мл) с'-max (мкг/мл) AUC* (мкг.день/мл) 8 м г/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЖ/РРМЖ 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245) РРЖ 274 23.1 (6.1 -50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938) 4 м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЖ/РРМЖ 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754) *AUC - площа під кривою "концентрація-час" Таблиця 2. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції у рівноважному стані для режимів дозування препарату Герцептин® при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5-95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N-число пацієнтів C-min,ss (мкг/мл) C-max.ss (мкг/мл) AUCSS (мкг. день/м л) Час до досягнення рівноважного стану (тижня) Діапазон значень загального кліренсу у рівноважному стані (л/день) 8мг/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЗ/рРМЗ 1195 47.4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673 -3618) 12 0.173 – 0.283 РРЖ 274 32.9 (6.1 -88.9) 131 (72.5 -251) 1338 (557-2875) 9 0.189 – 0.337 4м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЗ/рРМЗ 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201 – 0.244 Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після внутрішньовенного введення оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні, у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу у сироватці крові досягає значення Циркулюючий "злущується" позаклітинний домен рецептора HER2 (HER2-ECD) Результати пошукового аналізу коваріант на підставі інформації в підгрупах пацієнтів дозволяють припускати, що у пацієнтів з високою концентрацією "слущивающегося" рецептора HER2-ECD в плазмі крові кліренс трастузума ). Спостерігалася кореляція між антигеном, що "слущується" з клітини, і активністю сироваткової глутамат оксалоацетат трансамінази (СГОТ)/ аспартатамінотрансферази (ACT): вплив "слущивающегося" з клітини антигену на кліренс може частково пояснюватися активністю СГОТ. Вихідні концентрації "HER2-ECD, що злущується", що спостерігалися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка, були зіставні з такими у пацієнтів з метастатичним і раннім раком молочної залози; явного впливу кліренс трастузумаба не відзначалося. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Детальні фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Літній вік Вік не впливає на розподіл трастузумабу. Ниркова недостатність За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.ФармакодинамікаТрастузумаб є рекомбінантними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла pl85 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% пацієнтів. Загальна частота виявлення HER2-позитивного статусу в тканині поширеного раку шлунка при скринінгу пацієнтів склала 15% ІГХ (метод імуно-гістохімічної реакції) 3+ та ІГХ2+/FISH+ (метод гібридизації in situ) або 22.1% при застосуванні ширшого визначення ІГХЗ+ . Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з пацієнтами без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність У дослідженні неоад'ювантно-ад'юван гної терапії раннього раку молочної залози (медіана наступного спостереження >70 місяців) у 10.1% пацієнтів, які отримували препарат Герцептин® внутрішньовенно, з'явилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені в порівнянні з вихідним рівнем у 2 з 30 пацієнтів, які отримували препарат Герцептин для внутрішньовенного введення. Клінічна значимість цих антитіл невідома. Дані антитіла не впливали на фармакокінетику, ефективність (визначена за повною патологічною відповіддю та виживання без подій) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) препарату Герцептинк при внутрішньовенному введенні. Дані щодо імуногенності при застосуванні препарату Герцептин для лікування раку шлунка відсутні.Показання до застосуванняРак молочної залози Метастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді монотерапії після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин®, при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі. Поширений рак шлунка Поширена аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу з гіперекспресією пухлинної HER2: у комбінації з капецитабіном або внутрішньовенним введенням фторурацилу та препаратом платини у разі відсутності попередньої протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до трастузумабу, будь-якого компонента препарату чи білка миші. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). Тяжка задишка у спокої, спричинена метастазами в легені, або потребує підтримуючої терапії киснем. Хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, застійною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ З обережністю: ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, супутні захворювання легень або метастази у легені, попередня терапія кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом, фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)Вагітність та лактаціяФертильність Невідомо, чи впливає Герцептин на репродуктивну здатність. Результати досліджень у тварин не виявили ознак порушення фертильності чи негативного впливу на плід. Контрацепція Жінкам дітородного потенціалу під час лікування препаратом Герцептин® та протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вагітність У разі настання вагітності під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози препарату необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна продовжить отримувати терапію препаратом Герцептин®, вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Період грудного вигодовування Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при використанні препарату Герцептин®, є дисфункція серця, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та порушення з боку легень. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але Нижче представлені небажані реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин як у монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому використанні. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції, назофарингіт; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, флегмона, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції+, анафілактичний шок+. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – синдром лізису пухлини, гіперкаліємія. Порушення психіки: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор1, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична нейропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – глухота. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже часто - зниження та підвищення артеріального тиску (АТ)1, порушення серцевого ритму1, серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)1, зниження фракції викиду лівого шлуночка*, "припливи"; часто – серцева недостатність (застійна)+, суправентрикулярна тахіаритмія+1, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія+1, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - хрипи в легенях+1, задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; часто – пневмонія+, бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випіт+; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз+, дихальна недостатність+, інфільтрація легень+, гострий набряк легень+, гострий респіраторний дистрес-синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насичення гемоглобіну киснем+, набряк гортані, ортопное, легкий, Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губи болю в животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – геморой, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатоцелюлярне пошкодження, гепатит, болючість у ділянці печінки; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи1 алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, м'язова скутість/міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: невідомо олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, стомлюваність, грипоподібний синдром, інфузійні реакції, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. + - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 1 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з інфузійними реакціями. Точна відсоткова кількість не встановлена. * - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Дисфункція серця Застійна серцева недостатність II-IV функціонального класу за NYHA (класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів) є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин® у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (а саме симптоматична застійна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®) і отримували препарат Герцептин®, послідовно після терапії таксанами (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин® спільно з таксанами (2.0%). Досвід використання препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 місяців і у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ЗСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум двома послідовними підвищеннями показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних із дисфункцією серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота серцевої дисфункції при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерапії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота серцевої дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ЗСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарат Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом.Більшість пацієнтів (79%) із серцевою дисфункцією спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ЗСН. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості Підраховано, що близько 40% пацієнтів, які отримують Герцептин, відчувають інфузійні реакції в тій чи іншій формі. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими та помірними за ступенем тяжкості (згідно з NCI-CTC) і мають тенденцію виникати на початку лікування, тобто. під час 1,2 та 3-ї інфузії, при наступних введеннях виникають рідше. Реакції включають наступні симптоми: озноб, лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висип, нудота, блювання і головний біль. Частота інфузійних реакцій всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався в монотерапії. Тяжкі анафілактичні реакції, що вимагають негайних додаткових медичних втручань, найчастіше можуть виникати під час першої або другої інфузій препарату Герцептин, такі реакції асоціювалися з летальним результатом. В окремих випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції. Гематологічна токсичність Дуже часто виникали фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (у тому числі з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення і, навпаки, у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальні дослідження лікарських взаємодій препарату Герцептин у людини не проводилися. У клінічних дослідженнях клінічно значимих взаємодій між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. У випадках, коли препарат Герцептин застосовувався у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, фармакокінетика вищезгаданих препаратів не змінювалася. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-альфа-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) не змінюються у присутності трастузумабу. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при використанні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну та триваліший період його напіввиведення при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розчиняти разом з іншими лікарськими засобами. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин і інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Препарат Герцептин повинен вводитися кваліфікованим медичним персоналом. Препарат призначений для введення як у амбулаторно-поліклінічних, так і в стаціонарних умовах. Перед застосуванням препарату Герцептин® необхідно перевірити етикетку на флаконі та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначеній пацієнтові ("ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій", а не "розчин для підшкірного введення"). Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" не призначений для підшкірного введення та повинен застосовуватись лише внутрішньовенно. Перехід із лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення та, навпаки, при введенні один раз на 3 тижні вивчався у клінічному дослідженні. Щоб не допустити помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед приготуванням розчину для інфузії та його введенням пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" вводять лише внутрішньовенно краплинно! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Увага! Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими засобами. Розчин препарату Герцептин сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену. Приготування розчину Підготовка препарату до введення має проводитись в асептичних умовах. Інструкція з приготування розчину Вміст флакону з 150 мг препарату Герцептин розчиняють у 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій. Під час розчинення слід акуратно поводитися з препаратом. При розчиненні слід уникати надлишкового піноутворення, останнє може утруднити набір потрібної дози з флакона. Стерильним шприцом повільно ввести 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон зі 150 мг препарату Герцептин®, спрямовуючи струмінь рідини прямо на паліофілізат. Для розчинення акуратно похитати флакон обертальними рухами. Не струшувати! При розчиненні препарату часто утворюється невелика кількість піни. Щоб уникнути цього, необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина. Умови зберігання приготовленого розчину Флакон із 150 мг препарату використовується лише одноразово. Розчин препарату Герцептин® фізично та хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8°С після розчинення стерильною водою для ін'єкцій. Чи не заморожувати! Приготування розчину для інфузії слід здійснювати безпосередньо після розчинення ліофілізату. У виняткових випадках розчин після розчинення ліофілізату може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату проходило в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який розчиняє ліофілізат. Інструкція з приготування розчину для інфузії Визначити об'єм розчину: Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)/21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг кожні 3 тижні, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча)/ 21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) З флакона з ліофілізатом, що розчинився, слід набрати відповідний об'єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0.9% розчину натрію хлориду. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Розчин для інфузій вводять відразу після приготування. У виняткових випадках приготований розчин для інфузії може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату та приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який готував розчин. Інструкції з утилізації невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського засобу у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Необхідно суворо дотримуватися наступних рекомендацій щодо використання та утилізації шприців та витратних матеріалів: Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Стандартний режим дозування Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (протягом 6 годин після початку першої інфузії та протягом 2 годин після початку подальших інфузій). Слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції. Відновлення інфузії можливе після зникнення симптомів інфузійних реакцій легкого та помірного ступеня тяжкості згідно з NCI-CTC (загальні критерії токсичності Національного інституту раку в США). Слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептин у разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій. Метастатичний рак молочної залози Щотижневе запровадження Доза навантаження: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 2 мг/кг маси тіла раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Альтернативне введення – через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом Паклітаксел або доцетаксел вводилися наступного дня після введення препарату Герцептин® (рекомендації з дозування див. у відповідних інструкціях з медичного застосування) або відразу після наступного введення препарату Герцептин®, якщо при попередньому введенні Герцептин® переносився добре. Застосування у комбінації з інгібітором ароматази Герцептин® та анастрозол вводилися на день 1. Обмежень за часом введення препарату Герцептин® та анастрозолу не було (рекомендації щодо дозування див. в інструкції з медичного застосування анастрозолу або інших інгібіторів ароматази). Ранні стадії раку молочної залози Щотижневе запровадження При щотижневому введенні Герцептин® вводиться в дозі навантаження 4 мг/кг маси тіла, далі в підтримує 2 мг/кг маси тіла один раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Навантажувальна доза вводиться у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Введення через 3 тижні При введенні через 3 тижні навантаження: 8 мг/кг маси тіла (у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії). Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування препарату Герцептин при ранніх стадіях раку молочної залози вивчено в комбінації з хіміотерапією згідно зі схемами, описаними нижче. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом Паклітаксел: 80 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної (в/в) інфузії, щотижня, протягом 12 тижнів або 175 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії, кожні 3 тижні протягом 4 циклів (в день 1 кожного циклу) . Доцетаксел: 100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, кожні 3 тижні, протягом 4 циклів (починаючи на день 2 у циклі 1, далі на день 1 у кожний наступний цикл). Герцептин®: починаючи з першої дози паклітакселу або доцетакселу, Герцептин® вводився згідно з щотижневою схемою під час хіміотерапії (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Надалі монотерапія препаратом Герцептин® тривала згідно з щотижневою схемою після застосування у комбінації з паклітакселом або згідно з введенням через 3 тижні після застосування у комбінації з доцетакселом. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо паклітаксел або доцетаксел і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то паклітаксел або доцетаксел вводився першим. Застосування у комбінації з доцетакселом та карбоплатином Доцетаксел/Карбоплатин (кожні 3 тижні протягом 6 циклів, починаючи з дня 2 першого циклу, далі на день 1 у кожний наступний цикл): доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 год, за яким слідував карбоплатин у дозі для досягнення цільової AUC - 6 мг/мл/хв у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хв. Герцептін®: Герцептин® разом з хіміотерапією вводився згідно з щотижневою схемою (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Після хіміотерапії монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з введенням через 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо доцетаксел, карбоплатин і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то першим вводився доцетаксел, за яким слідував карбоплатин, далі Герцептин. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Герцептин® вводився згідно з режимом кожні 3 тижні у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією (10 циклів): Доксорубіцин 60 мг/м2 та паклітаксел 150 мг/м2, кожні 3 тижні, протягом 3 циклів; далі паклітаксел 175 мг/м2, кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Далі циклофосфамід, метотрексат та фторурацил у день 1 та 8. кожні 4 тижні, протягом 3 циклів. Після проведення оперативного втручання ад'ювантна монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з режимом кожні 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин склала 1 рік. Поширений рак шлунка Введення через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Метастатичний та ранні стадії РМЗ та поширений рак шлунка Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ або поширеним раком шлунка проводиться до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад один рік не рекомендується. Пропуск у плановому введенні Якщо пропуск у плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, слід якнайшвидше ввести препарат у звичайній підтримуючій дозі (тижневий режим: 2 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг/кг маси тіла), не чекаючи наступного планового введення. Далі вводити препарат у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Якщо перерва у введенні препарату склала більше 7 днів, необхідно якнайшвидше знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу (щотижневий режим: 4 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 8 мг/кг маси тіла), у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Потім продовжити введення препарату у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ. %) на ≥10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Особливі вказівки з дозування Пацієнти похилого віку Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів ≥65 років не потрібне. Пацієнти з нирковою недостатністю Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. Пацієнти з печінковою недостатністю У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях випадків передозування не спостерігалося. Введення препарату Герцептин у разових дозах більше 10 мг/кг не вивчалося. Препарат Герцептин у дозах ≤10 мг/кг переносився добре.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування та номер серії препарату. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується виключно препарату Герцептин®. Терапія препаратом Герцептин повинна призначатися тільки лікарем, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Введення препарату проводиться за наявності доступу до набору для екстреної допомоги. Лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів, повинен бути доступний у процесі терапії. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка лише за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом ІГХ як ІГХ2+ та підтвердженої результатами S1SH або FISH, або ІГХЗ+. Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Дисфункція серця загальні вказівки Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ЗСН) (II-IV функціональний клас по NYHA) або безсимптомних порушень. функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідне кардіологічне обстеження має повторюватися кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, препарат Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин®, можливе підвищення ризику дисфункції серця. По можливості, лікарі повинні уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин®. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід моніторувати функцію серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не виявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, за винятком випадків, коли лікар вважає, що користь для конкретного пацієнта перевершує ризик. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулося порушення функції серця, не вивчалася. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ, %) на >10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ЗСН. У більшості пацієнтів з ЗСН або безсимптомною дисфункцією серця в базових дослідженнях спостерігалося поліпшення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ЗСН: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку дисфункції серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин1* не рекомендується пацієнтам на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування: ЗСН (II-IV функціональний клас за NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що вимагають лікування: клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. отримували Герцептин після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних і безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом і карбоплатином (режими, що не містять препарати антрациклінового ряду). При цьому різниця була більша у випадках спільного застосування препарату Герцептин і таксанів. ніж за послідовного використання. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 місяців лікування. В одному з 3 проведених базових досліджень (з медіаною періоду наступного спостереження 5.5 років) спостерігалося тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ: у 2.37% пацієнтів,отримували Герцептин® спільно з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрациклінами та циклофосфамідом, далі таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є вік >50 років, низька вихідна ФВЛШ (25 кг/м2). Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. яким може бути призначена неоад'ювантна-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® спільно з антрациклінами рекомендовано тільки у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна доза доксорубіцину 180 мг/2 ). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), у клінічному дослідженні частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), у клінічному дослідженні частота розвитку серцевої недостатності/застійної серцевої недостатності склала 0.3% при медіані спостереження. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості При введенні препарату Герцептин виникали серйозні інфузійні реакції: задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахіаритмія, зниження насичення гемоглобіну киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес Для зниження ризику виникнення цих явищ можна використовувати премедикація. Більшість цих реакцій виникала під час інфузії або протягом 2,5 годин від початку першого введення. При виникненні інфузійної реакції слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату і ретельно спостерігати за пацієнтом до усунення всіх симптомів. Для усунення цих симптомів можливе застосування анальгетиків/антипіретиків. таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін.Більшість пацієнтів після розв'язання симптомів інфузійних реакцій змогли продовжити терапію препаратом Герцептин. Ефективна терапія серйозних реакцій полягає у застосуванні бета-адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів, інгаляції кисню. У разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій слід розглянути питання щодо припинення подальшої терапії препаратом Герцептин. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Повідомлялися випадки, у яких після початкового поліпшення спостерігалося погіршення стану, і навіть випадки з відстроченим стрімким погіршенням стану. Летальний результат виникав протягом години або одного тижня після інфузії. У окремих випадках у пацієнтів з'являлися симптоми інфузійних реакцій або легеневі симптоми (через більш ніж 6 годин після початку введення препарату Герцептин®). Слід попередити пацієнтів про можливий відстрочений розвиток цих симптомів і про необхідність негайного контакту з лікарем у разі їх виникнення. Порушення з боку легень При застосуванні препарату Герцептин у реєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають: раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорельбін та променева терапія). Дані явища можуть бути як прояви інфузійних реакцій, і відстрочено. Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої.Тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептін. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через розвиток пневмоніту. Стерильна вода для ін'єкцій, що використовується для розчинення вмісту флакону з 150 мг препарату Герцептин, не містить бензилового спирту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення симптомів інфузійних реакцій пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення - 1 фл.: Активні речовини: трастузумаб – 600 мг; Допоміжні речовини: рекомбінантна людська гіалуронідаза (rHuPH20) – 10 000 ОД, L-гістидин – 1.95 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 18.35 мг, α,α-трегалози – дигідрат – 397.2 мг, 0,7 мг 2 мг, вода д/і – до 5 мл. 5 мл – флакони безбарвного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення прозорий або опалесцентний, безбарвний або жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Трастузумаб є рекомбінантними ДНК-похідними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла p185 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% хворих. Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що хворі на рак молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з хворими без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність При неоад'ювантній та ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® у 14.9% пацієнтів, які отримували препарат у лікарській формі для підшкірного введення, утворювалися антитіла до трастузумабу (включаючи пацієнтів, у яких антитіла до трастузумабу виявлялися до лікування). Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу виявлялися у 4 з 44 пацієнтів, які отримували препарати у лікарській формі для підшкірного введення, після початкового забору проб. Клінічна значимість наявності антитіл до трастузумабу невідома. Не відмічено небажаного впливу даних антитіл на фармакокінетику, ефективність (визначається за повною патологічною відповіддю) або безпеку (що визначається за частотою реакцій, пов'язаних із введенням) препарату Герцептин®.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу, що вводиться підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою при внутрішньовенному введенні (8 мг/кг - навантажувальна доза, потім - підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні). Показники мінімальної концентрації трастузумабу (Ctrough, спільна перівкова фармакокінетична кінцева точка) перед введенням наступної дози 8 циклу свідчить про досягнення не меншої експозиції трастузумабу при п/к введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг кожен препарату Герцептин у дозі, скоригованій за масою тіла, кожні 3 тижні.Аналіз значень Ctrough трастузумабу у сироватці крові в циклі 1 підтвердив відсутність необхідності використання навантажувальної дози при підшкірному введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг на відміну від застосування препарату Герцептин® внутрішньовенно у дозі, скоригованій за масою тіла. Протягом періоду неоад'ювантної терапії середнє значення Ctrough перед введенням наступної дози 8 циклу було вище при підшкірному введенні трастузумабу (78.7 мкг/мл) порівняно з такою при внутрішньовенному введенні (57.8 мкг/мл). Під час ад'ювантної терапії середні значення Ctrough перед введенням наступної дози 13 циклу склали 90.4 мкг/мл при підшкірному введенні та 62.1 мкг/мл при внутрішньовенному введенні трастузумабу. У той час як Css при внутрішньовенному введенні досягається після 8 циклу, при підшкірному введенні Ctrough мають тенденцію до наростання аж до 13 циклу. Середнє значення Ctrough перед підшкірним введенням наступної дози в циклі 18 склало 90.7 мкг/мл, що відповідало такому показнику в циклі 13, що свідчить про відсутність наростання концентрації після циклу 13. Медіана Тmах після підшкірного введення препарату Герцептин склала приблизно 3 дні з високою індивідуальною варіабельністю (в діапазоні 1-14 днів). Середнє значення Cmax було, як і очікувалося, нижчим при підшкірному введенні препарату Герцептин® (149 мкг/мл), ніж при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин® (значення на момент закінчення інфузії 221 мкг/мл). Середнє значення AUC0-21сут після 7 циклу було приблизно на 10% вище при підшкірному введенні препарату Герцептин® порівняно з внутрішньовенним введенням препарату (AUC 2268 мкг×добу/мл і 2056 мкг×добу/мл відповідно). У зв'язку з вираженим впливом маси тіла на кліренс трастузумабу та використанням фіксованої дози для підшкірного введення, різниця в експозиціях між підшкірною та внутрішньовенною лікарською формою залежить від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла У підгрупах пацієнтів з різною масою тіла, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення, спостерігалися порівняні або підвищені показники концентрації трастузумабу перед наступним введенням та AUC0-21 діб порівняно з пацієнтами, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі /Введення. Аналіз множинної логістичної регресії показав відсутність кореляції між фармакокінетичними показниками трастузумабу та показниками ефективності (повна патологічна відповідь) або безпеки (небажані явища); корекція дози в залежності від маси тіла не потрібна. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу (модель з паралельним лінійним та нелінійним виведенням з центральної камери) розрахункова біодоступність при підшкірному введенні склала 77.1%, константа швидкості всмоктування першого порядку - 0.4 діб-1, лінійний кліренс. Vd у центральній камері (Vc) – 2.91 л. Значення нелінійних параметрів виведення за моделлю Міхаеліса-Ментена склали 11.9 мг/сут для максимальної швидкості (Vmax) і 33.9 мг/л для константи (Km). Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції (5-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення в дозі 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ представлені в таблиці 1. Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції (5 й-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для введення дози 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ. Тип первинної пухлини та режим введення Цикл N З min (мкг/мл) З max (мкг/мл ) AUC (мкг×добу/мл ) Рання стадія РМЗ Герцептин ® п/к у дозі 600 мг кожні 3 тижні Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504) Цикл 7 (рівноважний стан) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478) Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після введення препарату Герцептин п/к оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу в крові досягає значення. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Окремі фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Вік не впливає на розподіл трастузумабу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: як монотерапія, після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин® при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до трастузумабу, білка миші або до будь-якого компонента препарату; важка задишка у спокої, викликана метастазами в легені або потребує підтримуючої терапії киснем; хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, хронічною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ одночасне застосування препарату з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії у пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). З обережністю слід призначати препарат при ІХС; артеріальної гіпертензії; серцевої недостатності; супутніх захворюваннях легень або метастазів у легені; попередньої терапії кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом; фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) не більше 50%; пацієнтам похилого віку.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Герцептин і, як мінімум, протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. У разі настання вагітності необхідно попередити жінку про можливість шкідливого на плід. Якщо вагітна отримує терапію препаратом Герцептин або вагітність настає під час лікування, або протягом 7 місяців після останньої дози препарату, то вона повинна знаходитися під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Невідомо, чи Герцептин® впливає на репродуктивну здатність у жінок. Результати експериментальних досліджень на тваринах при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин не виявили ознак порушення фертильності або негативного впливу на плід. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®. Протипоказано застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин, є: порушення серця; реакції, пов'язані із запровадженням; гематотоксичність (зокрема, нейтропенія); інфекції та порушення з боку легень. Профіль безпеки препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ранніх стадіях РМЗ можна порівняти з відомим профілем безпеки для внутрішньовенної лікарської форми. Деякі небажані явища/реакції частіше розвивалися при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення:серйозні небажані явища (більшість з яких були пов'язані з госпіталізацією або продовженням госпіталізації): 14.1% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 21.5% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Відмінності по частоті серйозних небажаних явищ між лікарськими формами спостерігалися переважно за рахунок інфекцій з/без нейтропенії (4.4% проти 8.1%) та кардіологічних порушень (0.7% проти 1.7%); інфекції післяопераційної рани (важкі та/або серйозні): 1.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 3% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; реакції, пов'язані з введенням: 37.2% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 47.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; артеріальна гіпертензія: 4.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 9.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Для опису частоти небажаних реакцій у цьому розділі використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але менше 1/10), нечасто (≥1/1000, але менше 1/100), рідко (≥1/10 000, але менше 1/1000), дуже рідко (менше 1/10 000), невідомо (частота не може бути обчислена на основі наявних даних). У межах кожної групи небажані реакції представлені відповідно до зниження серйозності. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – назофарингіт, інфекції; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, запалення підшкірно-жирової клітковини, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції1, анафілактичний шок1. З боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – гіперкаліємія. Психічні порушення: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – тремор2, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична невропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. З боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. З боку органу слуху: нечасто – глухота. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – зниження та підвищення АД2, порушення серцевого ритму2, відчуття серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)2, зниження фракції викиду лівого шлуночка3, “припливи”; часто – серцева недостатність (хронічна)1, суправентрикулярна тахіаритмія1,2, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія1,2, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. З боку дихальної системи: дуже часто – хрипи1, 2, задишка1, кашель, пневмонія, носова кровотеча, ринорея; часто – бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випот1; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз1, дихальна недостатність1, інфільтрація легень1, гострий набряк легень1, гострий респіраторний дистрес-синдром1, бронхоспазм1, гіпоксія1, зниження насичення гемоглобіну киснем1, набряк гортані, ортопное, легкий, З боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губ2, біль у животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – панкреатит, геморой, сухість у роті. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатит, болючість у печінці, гепатоцелюлярне пошкодження; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи2, алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія, м'язова скутість2, міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. З боку сечовидільної системи: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Вплив протягом вагітності, післяпологові та перинатальні стани: невідомо – олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Загальні реакції та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, слабкість, грипоподібний синдром, реакції, пов'язані з введенням препарату, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. 1 - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 2 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з реакціями на введення. Точна відсоткова кількість не встановлена. 3 - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Порушення з боку серця Хронічна серцева недостатність (ХСН) II-IV функціонального класу за NYHA є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин в/в у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота порушень з боку серця 3/4 ступеня (а саме симптоматична хронічна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®), та у пацієнтів, які отримували Герцептин® після таксанів (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин разом з таксанами (2%). Досвід застосування препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 міс та у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ХСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум два послідовні підвищення показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних з порушеннями серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин®. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота порушень з боку серця при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерпії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота порушень з боку серця спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ХСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарати Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом. У більшості пацієнтів (79%) з порушеннями серця спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ХСН. Реакції, пов'язані з введенням, та реакції гіперчутливості Реакції, пов'язані з введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб та/або лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висипання, тош застосування препарату Герцептин®. Частота реакцій на введення всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався як монотерапія. При порівнянні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення з лікарською формою для підшкірного введення частота реакцій, пов'язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості склала 37.2% і 47.8%, відповідно. Серед тяжких реакцій спостерігалися лише явища 3 ступеня тяжкості у 2% та 1.7% пацієнтів відповідно. Реакції 4 та 5 ступеня тяжкості не зареєстровані. Всі тяжкі реакції при застосуванні препарату Герцептин® розвивалися на тлі спільного застосування хіміотерапії. Найчастішою тяжкою реакцією була лікарська гіперчутливість. Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель та задишку. Місцеві реакції включали почервоніння, свербіж, набряк та висип у місці введення. Гематологічна токсичність Дуже часто виникала фебрильна нейтропенія. Небажані реакції, що виникають часто, включають анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію і нейтропенію. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (в т.ч. з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Інфекції Частота важких інфекцій (≥3 ступеня тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку в США (NCI СТСАЕ) версія 3.0) становить 5% для препарату Герцептин® у лікарській формі для внутрішньовенного введення порівняно з 7.1% для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення. Частота серйозних інфекцій (більшість з яких була пов'язана із госпіталізацією або продовженням госпіталізації) становить 4.4% при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин® та 8.1% – при підшкірному введенні. Різниця між лікарськими формами спостерігалася в основному в рамках фази ад'ювантної терапії (монотерапії) і переважно за рахунок інфекцій післяопераційних ран, хоча були відмінності і за частотою інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Всі явища дозволилися в середньому протягом 13 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення та протягом 17 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення. Підвищення АТ Частота підвищення артеріального тиску на фоні застосування препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в 2 рази вище порівняно із застосуванням у лікарській формі для внутрішньовенного введення (9.8% порівняно з 4.7% відповідно). При цьому частка пацієнтів з тяжкими явищами (NCI СТСАЕ ≥3 ступеня) більша серед пацієнтів, які отримували препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (2%), порівняно з Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою. Безпека та переносимість препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ При вивченні безпеки та переносимості препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ад'ювантній терапії ранніх стадій HER2-позитивного РМЗ нових сигналів безпеки не отримано. Результати відповідали вже відомому профілю безпеки для препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного та підшкірного введення. Крім того, ад'ювантна терапія препаратом Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (фіксована доза) у пацієнтів з нижчою масою тіла не асоціювалася з підвищеним ризиком безпеки, небажаних явищ та серйозних небажаних явищ, порівняно з пацієнтами, які мають більш високу масу. тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Герцептин® не проводилося. У клінічних дослідженнях клінічно значущої взаємодії між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. При застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом фармакокінетичні параметри цих препаратів, включаючи трастузумаб, не змінювалися. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-α-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) у присутності трастузумабу не змінювалися. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну і триваліший його Т1/2 при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин для підшкірного введення та шприцами з поліпропілену не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Лікування препаратом Герцептин повинно проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії. Препарат повинен вводити медичний персонал за дотримання асептичних умов. Перед введенням препарату важливо перевірити його маркування та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначенню для підшкірного введення. Герцептин® у формі розчину для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення і повинен застосовуватися тільки підшкірно у вигляді ін'єкції. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення і навпаки при режимі введення 1 раз на 3 тижні вивчався в клінічному дослідженні. Щоб уникнути помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед введенням препарату пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Правила зберігання розчину для підшкірного введення після забору в шприц Т.к. розчин препарату Герцептин для п/к введення не містить антимікробного консерванта, з мікробіологічної точки зору препарат повинен бути використаний відразу після розкриття флакона і набору в шприц. Після набору в шприц лікарський препарат зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 48 годин при температурі 2-8°С та протягом 6 годин при кімнатній температурі (максимально 30°С) за розсіяного денного освітлення, за умови, що набір препарату у шприц проводиться у контрольованих, валідованих асептичних умовах. Якщо препарат у флаконі вже зберігався якийсь час при кімнатній температурі, зберігати препарат, набраний у шприц, при кімнатній температурі не можна. Після набору розчину в шприц рекомендується замінити голку-перехідник на шприц, що закриває ковпачок, щоб уникнути висихання розчину в голці і зниження якості лікарського препарату. Голку для підшкірного введення слід приєднувати до шприца безпосередньо перед введенням з корекцією об'єму розчину до 5 мл. Флакон із препаратом використовується лише одноразово. Стандартний режим дозування Препарат призначають підшкірно у фіксованій дозі 600 мг (незалежно від маси тіла пацієнта), протягом 2-5 хв, кожні 3 тижні. Доза навантаження не потрібна. Ін'єкції слід проводити поперемінно в ліве та праве стегно. Місце нової ін'єкції має відстояти від попереднього мінімум на 2.5 см, розташовуватися на здоровій ділянці шкіри та не торкатися ділянок почервоніння, синців, хворобливості та ущільнень. Для підшкірного введення інших препаратів слід використовувати інші місця введення. Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ проводиться до прогресування захворювання. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад 1 рік не рекомендується. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або появи симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Пропуск у плановому введенні При пропусканні фіксованої дози препарату Герцептин для п/к введення слід якнайшвидше ввести наступну (тобто пропущену) дозу 600 мг. Інтервал між наступними ін'єкціями препарату Герцептин® для підшкірного введення не повинен бути менше 3 тижнів. Особливі вказівки з дозування Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів похилого віку не потрібне. Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняВведення препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в разових дозах до 960 мг не супроводжувалося небажаними явищами.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування препарату та номер серії. Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. За відсутності даних про результати переведення пацієнтів з препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат, що підтверджують взаємозамінність, слід бути обережним при заміні препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат. Подана інформація стосується виключно препарату Герцептин®. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® слід застосовувати у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Порушення з боку серця Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку ХСН (II-IV функціональний клас за NYHA) або безсимптомних порушень функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ІХС, хронічною серцевою недостатністю, ФВЛШ Хворі, яким планується призначення препарату Герцептин®, особливо ті з них, які раніше отримували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію (ЕхоКГ) та/або радіоізо. ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ). Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідно проведене кардіологічне обстеження слід повторювати кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин, можливе підвищення ризику порушень функції серця. По можливості слід уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід проводити моніторинг функції серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не проявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, якщо клінічна користь від його застосування відсутня. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулися порушення з боку серця, не вивчалась. При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування слід призупинити. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності покращення показника ФВЛШ, або його подальшого зниження, або при появі симптомів ХСН необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направляти до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ХСН. У більшості пацієнтів з ХСН або безсимптомним порушенням функції серця в базових дослідженнях спостерігалося покращення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ХСН: інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку порушень з боку серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування, кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин не рекомендується хворим на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування; ХСН (II-IV функціональний клас з NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що потребують лікування; клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; та гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, які отримували Герцептин® (в/в) після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних та безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом та карбоплатином (режими, що не містять ). При цьому різниця була більша у випадках одночасного застосування препарату Герцептин і таксанів, ніж при послідовному застосуванні. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 міс лікування. Тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ, спостерігається у 2.37% пацієнтів, які отримували Герцептин® у комбінації з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрацикл таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є: вік понад 50 років, низька вихідна ФВЛШ (менше 55%) перед та після початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10-15 одиниць, попередній або супутній прийом препаратів. Ризик порушень з боку серця у пацієнтів, які отримували Герцептин після закінчення ад'ювантної хіміотерапії, асоціювався з вищою сумарною дозою антрациклінів перед початком лікування препаратом Герцептин і з ІМТ понад 25 кг/м2. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, яким може бути призначена неоад'ювантно-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® разом з антрациклінами рекомендовано лише у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна м2 або епірубіцину 360 мг/м2). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення разом з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 3 цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. У базовому дослідженні при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення спільно з неоад'ювантною терапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), частота хронічної серцевої недостатності склала 0.7% при медіані спостереження в 40 місяців. У пацієнтів з нижчою масою тіла (менше 59 кг, найменший квартиль маси тіла) використання фіксованої дози препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення не асоціювалося з підвищеним ризиком кардіальних явищ або значного зниження показника фракції викиду лівого шлуночка. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Реакції, пов'язані із запровадженням Для зниження ризику виникнення реакцій на вступ може використовуватися премедикація. Незважаючи на те, що серйозних реакцій (що включають задишку, артеріальну гіпотензію, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардію, зниження насичення гемоглобіну киснем та респіраторний дистрес-синдром), пов'язаних із введенням, для препарату Герцептин® у лікарській формі зареєстровано, необхідно бути обережними, оскільки дані явища спостерігалися при введенні внутрішньовенної лікарської форми препарату Герцептин®. Рекомендується нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення реакцій, пов'язаних із запровадженням препарату. Можливий прийом анальгетиків/антипіретиків, таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін. Серйозні реакції, пов'язані з внутрішньовенним введенням препарату Герцептин®, успішно піддавалися лікуванню, що полягало у застосуванні бета-адреностимуляторів, кортикостероїдів, інгаляції кисню. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних реакцій, пов'язаних із введенням, вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким хворим не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Порушення з боку легень Слід бути обережним при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення, т.к. при використанні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення в післяреєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Ці явища можуть виникнути як при введенні препарату, так і відстрочено. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорелбін та променева терапія).Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої, тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептин. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через можливість розвитку пневмоніту. Утилізація препарату та витратних матеріалів Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення реакцій, пов'язаних із введенням препарату, пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: кобіметініб – 20,00 мг (у вигляді кобіметинібу геміфумарату – 22,20 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 54,72 мг; лактози моногідрат – 36,48 мг, кроскармеллозу натрію – 4,80 мг, магнію стеарат – 1,80 мг; плівкова оболонка1: полівініловий спирт – 1,92 мг, титану діоксид (Е171) – 1,20 мг, макрогол 2 – 0,97 мг, тальк – 0,71 мг. 1 Допускається використання комерційно доступної суміші для нанесення плівкової оболонки ідентичного складу (наприклад, Opadry II White 85F18422). 2 Синонім - поліетиленгліколь, PEG 3350. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 21 таблетці в блістер із дуплексу (ПВХ/ПВДХ) та фольги алюмінієвої. 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. З метою контролю першого розкриття на упаковку наноситься голографічна захисна наклейка.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого кольору; на одному боці таблетки гравіювання "СОВ".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування При прийомі кобіметинібу в дозі 60 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями відзначається помірна швидкість всмоктування з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі (Тmах) 2.4 години. Середні показники Сmах у рівноважному стані та площі під кривою "концентрація-час" (AUC0-24) становлять 273 нг/мл і 4340 нг*ч/мл відповідно. Середнє значення коефіцієнта накопичення у рівноважному стані становить приблизно 2,4. Кобіметініб має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз приблизно від 3,5 мг до 100 мг. Абсолютна біодоступність кобіметинібу у здорових осіб становить 45,9%. У здорових осіб було показано, що кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник. Ступінь всмоктування становить приблизно 88%, що вказує на високий рівень всмоктування та пресистемний метаболізм. Фармакокінетика кобіметинібу не змінюється при прийомі препарату з їжею (у тому числі і з високим вмістом жирів) у порівнянні з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат можна приймати незалежно від їди. Розподіл Зв'язування кобіметинібу з білками плазми in vitro становить 94,8%. При цьому не спостерігається переважне зв'язування з еритроцитами людини (співвідношення кров-плазма 0,93). Об'єм розподілу у здорових осіб, які отримали дозу 2 мг внутрішньовенно, становить 1050 л. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу обсяг розподілу в онкологічних хворих становить 806 л. Метаболізм Співвідношення кобіметінібу та його метаболітів було вивчено під час дослідження масового балансу у здорових осіб. У середньому 94% дози відновлюється протягом 17 днів. Кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник; при цьому не відзначається переважання жодного метаболіту. Основні шляхи метаболізму кобіметинібу – окислення за допомогою ізоферменту CYP3A та глюкуронування за допомогою ізоферменту UGT2B7. Кобіметініб є основною речовиною, що виявляється у плазмі крові. Частка окислених метаболітів у плазмі становить не більше 10% від загальної кількості циркулюючої радіоактивності, при цьому специфічних для людини метаболітів не виявлено. Частка незміненого препарату в калі та сечі становить 6,6% та 1,6% від введеної дози, відповідно, що вказує на те, що кобіметиніб переважно піддається метаболізму та у незначній кількості виводиться нирками. Виведення Після внутрішньовенного введення кобіметинібу в дозі 2 мг середній кліренс становить 10,7 л/год. Середній кліренс у онкологічних хворих після прийому кобіметинібу в дозі 60 мг становить 13,8 л/год. Середній період напіввиведення кобіметинібу становить 43,6 годин (діапазон від 23,1 до 69,6 годин). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, вихідна оцінка ECOG, а також легке та помірне порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику кобіметинібу. Статистично значущими коваріантами для кліренсу та обсягу розподілу кобіметинібу є вік та маса тіла відповідно. Однак згідно з результатами аналізу чутливості жодна з цих коваріантів не надає клінічно значущого впливу на експозицію в рівноважному стані. Підлога За даними популяційного фармакокінетичного аналізу підлога не впливає на експозицію кобіметінібу. Особи похилого віку За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не впливає на експозицію кобіметінібу. Пацієнти з порушенням функції нирок За даними доклінічних досліджень та досліджень масового балансу, кобіметініб переважно піддається метаболізму з мінімальним виведенням нирками. Спеціальні дослідження фармакокінетики кобіметинібу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) >90 мл/хв) КК не має значного впливу на експозицію кобіметинібу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на експозицію кобіметинібу. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика кобіметинібу не була вивчена у хворих з тяжким та середнім ступенем печінкової недостатності.ФармакодинамікаМеханізм дії Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / позаклітинний сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіоген. Препарат Котеллік – пероральний високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектру пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантату пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметинібу з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються під час переходу МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметініб зберігає зв'язувальну здатність та інгібуючу активність при фосфорилуванні МЕК. Кобіметініб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК, що часто спостерігається в пухлинах з мутаціями BRAF. У доклінічних дослідженнях обробка кобіметинібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилування кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК 1/2. Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилують білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, що в свою чергу індукують прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметініб протидіє промітогенної та онкогенної активності, що індукується через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК 1/2. Комбінація вемурафенібу та препарату Котеллік інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК 1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, призводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у ​​доклінічних моделях порівняно з монотерапією. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенність Дослідження канцерогенності кобіметинібу не проводилися. Мутагенність Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні наслідки. Інше Подовження інтервалу QT В умовах in vitro кобіметініб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж максимальна концентрація у плазмі крові (Сmах) при застосуванні в дозі 60 мг (Сmах незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафенібу для hERG (0,6 мкМ) у комбінації з 0,3 мкМ кобіметинібу була приблизно в 2 рази нижчою, ніж раніше визначена IC50 при монотерапії вемурафенібом. При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом не спостерігалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT. За даними доклінічних досліджень (результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності) специфічних ризиків для людини не виявлено.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у поєднанні з вемурафенібом.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до кобіметинібу та інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3A та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. Тяжкий і середній ступінь печінкової недостатності. З обережністю: Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Відсутні дані щодо застосування препарату Котеллік у вагітних жінок. Доклінічні дослідження показали, що у тварин кобіметініб призводить до загибелі ембріонів і спричиняє вади розвитку магістральних судин та черепа у плода при клінічно значущих експозиціях (приблизно в 0,9-1,4 рази, що перевищують клінічну експозицію AUC у плазмі крові людини). Контрацепція у жінок та чоловіків Необхідно використовувати два ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Котеллік та протягом як мінімум трьох місяців після припинення лікування. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється кобіметініб із грудним молоком. Не можна виключити ризик для немовлят/грудних дітей. Рішення про рекомендацію грудного вигодовування або призначення препарату Котеллік повинне прийматися залежно від необхідності лікування препаратом для матері. Фертильність Вплив кобіметинібу на фертильність у людини невідомий. Спеціальні доклінічні дослідження щодо вивчення можливого негативного впливу препарату Котеллік на фертильність не проводились. У токсикологічних дослідженнях у тварин при багаторазовому застосуванні препарату спостерігалися дегенеративні зміни в репродуктивних тканинах, у тому числі підвищення рівня апоптозу/некрозу жовтих тіл та насіннєвих бульбашок, епітеліальних клітин придатка яєчка та піхви, а також епітеліальних клітин придатка яєчка.Побічна діяКлінічні дослідження У пацієнтів з пізніми стадіями меланоми з BRAF V600 мутацією при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до появи перших небажаних явищ ≥3 ступеня становила 0.5 місяців. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Нижче представлені небажані реакції (всіх ступенів), зареєстровані при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – серозна ретинопатія (включаючи явища хоріоретинопатії та відшарування сітківки, як показник серозної ретинопатії); часто – зниження гостроти зору, розлад зору. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, часто – озноб. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – базальноклітинний рак, шкірна плоскоклітинна карцинома*, кератоакантома*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – фоточутливість (включає реакції фоточутливості, сонячні опіки, сонячний дерматит, актинічний еластоз), висипання, макуло-папульозний висип, акнеіформний дерматит, гіперкератоз*. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, кровотеча**. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – пневмоніт. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності креатинфосфокінази (КФК), підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT), підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази, підвищення активності лужної фосфатази (ЩФ), гіпоциаль концентрації креатиніну, лімфопенії, тромбоцитопенії; часто – зниження фракції викиду, підвищення концентрації білірубіну. * Див. підрозділ "Кожна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз". **Див. підрозділ "Кровотеча". Додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій Кровотеча Явлення кровотечі (всіх видів та ступенів тяжкості) частіше реєстрували при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (10% порівняно з 6%). При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом спостерігалася більш висока частота внутрішньомозкових крововиливів (1% порівняно з 0%), кровотеч із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) (3% порівняно з 1%), кровотеч із органів репродуктивної системи (2 % порівняно з 1%) та гематурії (2% порівняно з 1%). Більшість явищ відносилися до 1 або 2 ступеня та були несерйозними (9% порівняно з 5%). Явища 3-5 ступеня розвинулися у 1% та 0,4% пацієнтів відповідно. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до першої появи небажаного явища становила 2,8 місяці (діапазон від 0 до 12,7 місяців). Фоточутливість Реакції фоточутливості спостерігалися з більш високою частотою при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (41% порівняно з 31%). Більшість явищ були 1 або 2 ступеня, а явища ≥3 ступеня виникали у 3% пацієнтів при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та не спостерігалися у контрольній групі (0%). Не спостерігалося жодних закономірностей за часом до появи явищ ≥3 ступеня. При виникненні явищ фоточутливості ≥3 ступеня у пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, проводили переважно місцеву терапію у поєднанні з перериванням терапії обома препаратами. Під час проведення монотерапії кобіметинібом не спостерігалося ознак фототоксичності. Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, що отримувала монотерапію вемурафенібом, рідше реєстрували наступні небажані явища: шкірну плоскоклітинну карциному (всіх ступенів: 3% порівняно з 11%), кератоакантому (всіх 1 8%), гіперкератоз (всіх ступенів: 10% порівняно з 29%). Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії. Пацієнтам, у яких вперше виникли чи посилилися порушення зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Оклюзія вен сітківки відзначалася в одного пацієнта в кожній із груп терапії (у групі застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та в контрольній групі, яка отримувала монотерапію вемурафенібом). Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримували Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Відхилення лабораторних показників Відхилення лабораторних показників функції печінки У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Лабораторні показники функції печінки необхідно оцінювати перед початком комбінованого лікування щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Підвищення активності КФК Безсимптомне підвищення активності КФК крові частіше зустрічалося при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (всіх ступенів: 65% порівняно з 13%; 3-4 ступеня: 11% порівняно зВзаємодія з лікарськими засобамиВплив супутніх лікарських препаратів на кобіметініб Інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб метаболізується за участю ізоферменту CYP3A. У здорових осіб у присутності потужного інгібітора ізоферменту CYP3A (ітраконозолу) AUC кобіметинібу збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії буде нижчою. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A під час лікування кобіметинібом. Приклади потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються ритонавіром, кобіцистатом, тіломпревіром, лопінавіром, ітраконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, телитроміцином, позаконазолом, нефазодоном і грейпфрутовим. Якщо одночасного застосування з сильним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A слід розглянути можливість припинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітору. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Приклади помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдіном, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметинібу з помірним інгібітором ізоферменту CYP3A слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб можна застосовувати одночасно із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A без корекції дози. Індуктори ізоферменту CYP3A Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором ізоферменту CYP3A не оцінювалося в ході клінічного дослідження, проте можливе зниження експозиції кобіметинібу. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметинібу при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3A. Інгібітори Р-глікопротеїну Кобіметініб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин і верапаміл, існує можливість підвищення концентрації кобіметинібу в плазмі крові. Препарати, що знижують кислотність Одночасне застосування інгібітору протонного насоса не впливає на фармакокінетику кобіметінібу. Для визначення впливу підвищення pH шлунка кобіметініб призначали здоровим особам разом із рабепразолом (інгібітором протонного насоса). При цьому підвищення pH шлунка не впливало на всмоктування кобіметінібу. Вплив кобіметинібу на супутні лікарські препарати Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6 Клінічне дослідження лікарських взаємодій у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметинібу концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) у плазмі крові не змінювалися. Субстрати ізоферменту CYP1A2 Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1А2 in vitro, таким чином, можливе зниження експозиції субстратів даного ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарських взаємодій з оцінки клінічної значимості даного явища не проводилося. Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein – білок стійкості раку молочної залози) Кобіметініб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарських взаємодій для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значимість інгібування інтестинального BCRP може бути виключена. Інші протипухлинні препарати Вемурафеніб У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою не відзначено клінічно значущих лікарських взаємодій між препаратом Котеллік та вемурафенібом, таким чином корекція дози не рекомендується. Вплив кобіметинібу на транспортні системи лікарських препаратів У дослідженнях in vitro показано, що кобіметініб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значимість цих даних встановлено.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Котеллік повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Перед застосуванням Котелліку в комбінації з вемурафенібом повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом див. також інструкцію з медичного застосування вемурафенібу. Стандартний режим дозування Рекомендована доза Котелліку становить 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрішньо, один раз на добу. Препарат Котеллік слід приймати 28-денними циклами. Кожна доза препарату Котеллік складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), і її слід приймати один раз на добу протягом 21 дня (період лікування з 1 по 21 день) з наступною 7-денною перервою в лікуванні препаратом Котеллік (перерва в лікування з 22 по 28 день). Кожну дозу (три таблетки по 20 мг на один прийом) можна приймати незалежно від їди. Таблетки препарату Котеллік слід ковтати повністю, запиваючи водою. Тривалість лікування Лікування препаратом Котеллік слід продовжувати доти, доки зберігається користь для пацієнта або до розвитку непереносимої токсичності. Затримка прийому або пропущені дози Якщо до прийому наступної дози залишилося 12 і більше годин, слід прийняти препарат Котеллік з метою збереження схеми лікування з прийомом один раз на добу. Якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12 годин, лікування слід продовжити наступного дня згідно з призначеною схемою. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Котеллік не слід приймати додаткову дозу препарату того ж дня, а слід продовжити лікування згідно з призначеною схемою наступного дня. Зміна дози Зміна дози препарату Котеллік має ґрунтуватися на оцінці лікарем безпеки та переносимості препарату у конкретного пацієнта. Якщо пропуск дози пов'язаний з появою токсичності, пропущені дози не слід відновлювати. Після зниження дози препарату не слід знову підвищувати дозу. Зміна дози Котелліку не залежить від зміни дози вемурафенібу. Рішення про зменшення дози одного або обох препаратів має ґрунтуватися на клінічній оцінці. У таблиці 1 наведено загальні рекомендації щодо зміни дози препарату Котеллік. Таблиця 1. Загальні рекомендації щодо зниження дози препарату Котеллік. Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована доза препарату Котеллік Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Без зниження дози. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3/4 1 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 40 мг один раз на добу 2 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 20 мг один раз на добу 3 прояв Розглянути припинення лікування * Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4,0 Зміна дози у разі розвитку окремих небажаних реакцій Дисфункція лівого шлуночка Слід розглянути необхідність повного припинення лікування Котелліком, якщо симптоми з боку серця пов'язані з лікуванням даним препаратом і в тому випадку, якщо не відбулося поліпшення після тимчасового переривання лікування. Таблиця 2. Зміна дози препарату Котеллік у пацієнтів із зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) порівняно з вихідним показником. Пацієнт Показник ФВЛШ Рекомендована зміна дози препарату Котеллік Показник ФВЛШ після перерви у лікуванні Рекомендована добова доза препарату Котеллік Без симптомів ≥50% (або 40-49% та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня) Продовжити лікування у поточній дозі - - <40% (або 40-49% та зниження ≥ 10% абсолютного показника від вихідного рівня) Переривання лікування на 2 тижні зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами Не застосовується Переривання лікування на 4 тижні Без симптомів та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування Без симптомів та <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами, незалежно від ФВЛШ Повне скасування При зміні дози Котелліку лікування вемурафенібом може бути продовжено (за наявності клінічних показань). Підвищення активності креатинфосфокінази У пацієнтів з безсимптомним підвищенням активності креатинфосфокінази (КФК) немає потреби змінювати дозу препарату Котеллік або переривати його прийом. Зміна дози препарату Котеллік при застосуванні у комбінації з вемурафенібом Відхилення лабораторних показників функції печінки У разі відхилень лабораторних показників функції печінки 1 та 2 ступеня тяжкості лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід продовжити у призначеній дозі. 3 ступінь тяжкості: слід продовжити лікування препаратом Котеллік у призначеній дозі. Доза вемурафенібу може бути знижена відповідно до клінічних показань (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). 4 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід перервати. Якщо відхилення лабораторних показників функції печінки зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг, застосування вемурафенібу слід відновити відповідно до клінічних показань згідно з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення лабораторних показників функції печінки не зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів або відхилення лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості відновлюються після початкового покращення. Фоточутливість Ведення пацієнтів з фоточутливістю ≤2 ступеня тяжкості (переносимої) має включати підтримуючу терапію. У разі розвитку фоточутливості 2 ступеня (непереносимої) або ≥3 ступеня лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом необхідно перервати до зменшення тяжкості симптомів до ≤1 ступеня. Лікування може бути відновлено без зміни дози Котелліку. Дозу вемурафенібу необхідно знизити згідно з інструкцією із застосування вемурафенібу (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). Висип Висипання може виникати як на фоні лікування препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. При розвитку висипу лікування препаратом Котеллік та/або вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або можливе зниження дози одного з препаратів або обох препаратів за клінічними показаннями. Додатково, при розвитку висипки: ≤2 ступеня (переносимого) - ведення пацієнтів має включати підтримуючу терапію, лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози; 2 ступеня (непереносимого) або ≥3 ступеня: акнеіформний висип: необхідно дотримуватися загальних рекомендацій щодо зміни дози препарату Котеллік згідно з таблицею 1; лікування вемурафенібом може бути продовжено за зміни схеми терапії препаратом Котеллік (за наявності клінічних показань); неакнеіформний або макуло-папульозний висип: лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози (за клінічними показаннями); лікування вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або його доза знижена. Оклюзія вен сітківки У разі виникнення оклюзії вен сітківки терапія препаратом Котеллік має бути припинена. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози Котелліку у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти дитячого віку та підлітки Безпека та ефективність препарату Котеллік у дітей та підлітків ( Пацієнти з порушенням функції нирок За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекції дози не потрібно. Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не встановлено. Порушення функції печінки Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з порушенням функції печінки не встановлені. У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях немає випадків передозування. У разі передбачуваного передозування лікування препаратом Котеллік слід призупинити та розпочати проведення підтримуючої терапії. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Котелліком, не існує.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні Котелліку в комбінації з вемурафенібом необхідно також уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітору BRAF Дані щодо застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежені. Згідно з цими даними, ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітору BRAF не встановлено. Препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із метастазами головного мозку Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (за наявності BRAF V600 мутації) з метастазами у головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметинібу наразі невідома. Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в межах шарів сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки. Медіана часу до появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, вирішилися, або їхня тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози. Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів під час кожного візиту. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування препаратом Котеллік до полегшення тяжкості зорових симптомів. Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримують Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. Медіана часу до виникнення явищ становить 4 місяці (1-7 місяців). ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. У всіх пацієнтів, яким було відновлено лікування препаратом Котеллік у нижчій дозі, необхідно проводити вимірювання ФВЛШ по можливості через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів та 16 тижнів, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче за нижню межу норми установи або нижче 50% не вивчалися. Відхилення лабораторних показників функції печінки При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, а також при монотерапії вемурафенібом (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу), можуть спостерігатися відхилення лабораторних показників функції печінки. У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Відхилення показників функції печінки слід оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3-го ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафенібу. Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості включає переривання, зниження дози або припинення терапії як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. Діарея У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік, були відмічені випадки тяжкої діареї та діареї ≥3 ступеня тяжкості. Ведення пацієнтів з діареєю включає застосування протидіарейних засобів і підтримуючу терапію. При діареї ≥3 ступеня тяжкості, що виникла, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, слід призупинити лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом доти, доки не буде відмічено зниження тяжкості явища до ≤1 ступеня. При відновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно зменшити дозу препарату Котеллік та вемурафенібу. Непереносимість лактози Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевершує ризики. Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування препарату Котеллік із потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також при необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 1. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Котеллік на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Котеллік, були зареєстровані розлади зору. Пацієнтам у разі порушень з боку зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації лікаря.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: капецитабін – 500 мг; допоміжні речовини: лактоза – 52.0 мг, целюлоза мікрокристалічна – 24.0 мг, кроскармелоза натрію – 20.0 мг, гіпромелоза (3 мПа.с) – 15.0 мг, магнію стеарат – 9.0 мг; оболонка: Опадрай рожевий 03А14380 (гіпромелоза (6 мПа.с), тальк, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), барвник заліза оксид червоний (Е172)) 18.0 мг. По 10 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої. По 6 (таблетки 150 мг) або 12 (таблетки 500 мг) блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДвоопуклі, довгастої форми таблетки, покриті плівковою оболонкою персикового (молочно-рожевого) кольору, з гравіюванням "XELODA" на одній стороні таблетки та "500" на іншій стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо капецитабін всмоктується швидко і повністю, після чого відбувається його трансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитідин (5'-ДФЦТ) та 5'-ДФУР. Їжа зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте на величину площі під кривою "концентрація-час" (AUC) 5'-ДФУР та наступного метаболіту ФУ впливає незначно. При призначенні капецитабіну після прийому їжі в дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації в плазмі (Сmaх) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ склали відповідно: 4.47, 3.05, 19. 5.46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) дорівнював 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 і 3.34 год. AUC0-∞ склала 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 і 36.3 мкг х ч/мл, Розподіл (зв'язування з білками) Дослідження in vitro у плазмі крові людини показало, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР та ФУ зв'язок з білками (головним чином, з альбуміном) становить 54%, 10%, 62% та 10%, відповідно. Метаболізм Первинно метаболізується в печінці під впливом карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезаміназ, що знаходиться в основному в печінці та пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитотоксичного метаболіту ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази. AUC для ФП у плазмі у 6-22 рази менше, ніж після внутрішньовенного болюсного введення ФП у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними лише після перетворення на ФУ та метаболіти ФУ. Далі ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів: дигідро-5 - фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреідопропіонової кислоти (ФУПК) та α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ); цей процес відбувається під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції. Виведення Період напіввиведення з організму Дщ) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ становить 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 та 3.23 години, відповідно. Фармакокінетику капецитабіну вивчали у дозах від 502 до 3514 мг/м на добу. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ та 5'-ДФУР на 1-й та 14-й день були однакові. AUC ФУ збільшувалася до 14-го дня на 30-35% і більше не зростала (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну та його метаболітів, за винятком ФУ, мали дозозалежний характер. Після прийому капецитабіну всередину його метаболіти виводяться головним чином із сечею. Більшість (95.5%) прийнятої дози капецитабіну виводиться із сечею. Виведення з калом мінімальне (2.6%). Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, на який припадає 57% прийнятої дози. Близько 3% прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Комбінована терапія Будь-якого впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу (Сmах і AUC), а також впливу доцетакселу або паклітакселу на фармакокінетику 5'-ДФУР (основного метаболіту капецитабіну) не виявлено. Фармакокінетика в спеціальних клінічних групах Стать, наявність або відсутність метастазів у печінці до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність ACT та АЛТ не справляли статистично значущого ефекту на фармакокінетичні властивості 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ. Хворі з печінковою недостатністю, зумовленою метастатичним ураженням печінки У хворих з легким та середнім ступенем порушень функції печінки, обумовлених метастазами, клінічно значущої зміни біоактивації та фармакокінетики капецитабіну не відбувається. Дані щодо фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Хворі з порушенням функції нирок Результати фармакокінетичного дослідження показують, що за різного ступеня (від легкої до тяжкої) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату та ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР - безпосередній попередник ФУ (збільшення AUC на 35% при зниженні КК на 50%) та ФБАЛ (збільшення AUC на 114% при зниженні КК на 50%). ФБАЛ - метаболіт, який не має антипроліферативної активності; 5'-ДФУР – безпосередній попередник ФУ. Хворі похилого віку Вік не впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР та ФУ. AUC ФБАЛ збільшувалася з віком (збільшення віку хворих на 20% супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, ймовірно, зумовлене зміною функції нирок. Раса Фармакокінетика капецитабіну у пацієнтів негроїдної раси не відрізняється від такої у пацієнтів європеоїдної раси.ФармакодинамікаКапецитабін - похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, що активується в тканині пухлини і надає на неї селективну цитотоксичну дію. In vitro капецитабін не має цитотоксичного ефекту, in vivo перетворюється на фторурацил (ФУ), який піддається подальшому метаболізму. Утворення ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази, що зводить до мінімуму системний вплив ФУ на здорові тканини організму. Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у ФУ створює більш високі концентрації препарату в тканинах пухлини, ніж у здорових тканинах. Після перорального призначення капецитабіну хворим на колоректальний рак (N=8) концентрація ФУ в тканині пухлини в 3.2 рази більша за його концентрацію в прилеглих здорових тканинах (діапазон від 0.9 до 8.0). Співвідношення концентрацій ФУ в тканині пухлини та плазмі – 21.4 (діапазон від 3.9 до 59.9), співвідношення його концентрації у здорових тканинах та у плазмі – 8.9 (діапазон від 3.0 до 25.8). Активність тимідинфосфорілази у первинній колоректальній пухлині так само в 4 рази вища, ніж у прилеглих здорових тканинах. У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, колоректальний рак, шийки матки та яєчників міститься більш високий рівень тимідинфосфорілази, здатної перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) у ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах. Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують ФУ в 5-фтор-2-дезоксіурідінмонофосфат (ФдУМФ) та 5-фторурідінтрифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини за допомогою двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ та фолатний кофактор N5-10-метилентетрагідрофолат зв'язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно пов'язаного третинного комплексу. Це зв'язування пригнічує утворення тимідилат з урацилу. Тіміділат є необхідним попередником тимідинтрифосфату, який, у свою чергу, вкрай важливий для синтезу ДНК, тому недолік цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, у процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити до неї ФУТФ замість урідінтріфосфату (УТФ). Ця метаболічна "помилка" порушує процесинг РНК та синтез білка.Показання до застосуванняРак молочної залози Комбінована терапія з доцетакселом місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози при неефективності хіміотерапії, що включає препарат антрациклінового ряду; монотерапія місцеворозповсюдженого або метастатичного раку молочної залози резистентного до хіміотерапії таксанами або препаратами антрациклінового ряду або за наявності протипоказань до них. Колоректальний рак Ад'ювантна терапія раку товстої кишки ІІІ стадії після хірургічного лікування; терапія метастатичного колоректального раку Рак шлунку Терапія першої лінії поширеного раку шлунка.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до капецитабіну або до будь-яких інших компонентів препарату. Гіперчутливість до фторурацилу або за зареєстрованих випадків розвитку несподіваних або тяжких побічних реакцій на лікування похідними фторпіримідину в анамнезі. Встановлений дефіцит ДПД (дигідропіримідиндегідрогенази), як і для інших фторпіримідинів. Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину. Тяжка печінкова недостатність, лейкопенія. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Початковий вміст нейтрофілів За наявності протипоказань до одного із препаратів комбінованої терапії його не слід використовувати. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: при ішемічній хворобі серця (ІХС), анемії та стенокардії в анамнезі, нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості або печінкової недостатності, гіпо- або гіперкальціємії, захворюваннях центральної та периферичної нервової системи, цукровому діабеті та порушеннях водно-електролітного балансу6 років, одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами кумаринового ряду, спадковому дефіциті лактази, непереносимості лактози, глюкозо-галактозної мальабсорбції.Побічна діяДля опису частоти небажаних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та 1/1000 та 1/10000 та Найчастішими та/або клінічно значущими небажаними реакціями в ході терапії препаратом Кселода® були порушення з боку шлунково-кишкового тракту (особливо діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долоново-підошовний синдром, стомлюваність, сонливість, анор прояви кардіотоксичності, наростання ниркової недостатності у пацієнтів з порушеннями ниркової функції в анамнезі, тромбоз/емболія. Монотерапія препаратом Кселода® Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – герпес вірусна інфекція, назофарингіт, інфекція нижніх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, грип, гастроентерит, грибкові інфекції, інфекції, абсцес зуба. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – нейтропенія; нечасто – фебрильна нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, подовження протромбінового часу. Порушення з боку імунної системи: нечасто – підвищення чутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія; часто – дегідратація, зниження маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлад травлення, гіпертригліцеридемія. Порушення з боку психіки: нечасто – панічні атаки, пригнічений настрій, зниження лібідо. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення (крім вертиго), млявість, парестезія, дисгевзія (перекручення смаку); нечасто – афазія, розлад пам'яті, непритомність, порушення рівноваги, втрата чутливості, периферична нейропатія. Порушення з боку органу зору: часто – підвищене сльозовиділення, кон'юнктивіт; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – вертиго, біль у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – стенокардія, у тому числі нестабільна, аритмія, синусова тахікардія, серцебиття. Порушення з боку судин: часто – тромбофлебіт; нечасто - тромбоз глибоких вен, підвищення артеріального тиску, петехії, зниження артеріального тиску, "припливи", похолодання дистальних відділів кінцівок. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, ринорея; нечасто – пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит (у тому числі виразковий), біль у животі; часто - запор, біль у епігастрії, диспепсія; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, дисфагія, біль унизу живота, дискомфорт у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, кров у стільці. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – зміна функціональних тестів печінки; нечасто – жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – долонно-підошовний синдром (парестезії, набряк, гіперемія, лущення шкіри, утворення пухирів), дерматит; часто - гіперпігментація шкіри, макулярний висип, висип, алопеція, еритема, сухість шкіри; нечасто - пухирі, виразки шкіри, кропив'янка, долонна еритема, набряк обличчя, пурпура. У менш ніж 2% пацієнтів у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949) повідомлялося про тріщини шкіри, принаймні, імовірно, пов'язані з терапією препаратом Кселода®. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - опухання суглобів, біль у кістках, біль у області обличчя, скутість, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення креатиніну у плазмі крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – вагінальні кровотечі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – стомлюваність, сонливість; часто – периферичні набряки, нездужання, біль у грудях, лихоманка, слабкість, астенія; нечасто – набряки, озноб, грипоподібний синдром, тремтіння, підвищення температури тіла. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – гіпербілірубінемія. Наступні небажані реакції є проявами токсичності, відомими терапії фторпиримидинами; повідомлялося принаймні про непрямий зв'язок між розвитком таких реакцій та застосуванням препарату Кселода у менш ніж 5% пацієнтів, які брали участь у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949). Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, метеоризм, небажані реакції, пов'язані із запаленням/виразкою слизових оболонок, такі як езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкова кровотеча. Порушення з боку серцево-судинної системи: набряки нижніх кінцівок, кардіалгія, включаючи стенокардію, кардіоміопатію, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, серцева недостатність, раптова смерть, тахікардія, надшлуночкові аритмії, включаючи фібриліляцію. Порушення з боку нервової системи: порушення смаку, безсоння, сплутаність свідомості, енцефалопатія, симптоми мозочкових порушень (атаксія, дизартрія, порушення рівноваги та координації). Порушення психіки: депресія. Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні ускладнення, пов'язані з мієлосупресією, ослабленням імунітету та/або мукозитом, такі як місцеві та фатальні системні інфекції (бактеріальної, вірусної або грибкової етіології) та сепсис; порушення з боку крові та лімфатичної системи: анемія, мієлосупресія/панцитопенія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, осередкове лущення шкіри, гіперпігментація шкіри, зміни нігтів, реакції фотосенсибілізації, променевий дерматит. Порушення органу зору: подразнення очей. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: артралгія, міалгія, біль у спині. Загальні розлади та порушення у місці введення: біль у грудях (некардіальній етіології), біль у кінцівках. Застосування препарату Кселода® у комбінованій терапії Профіль безпеки не відрізнявся при призначенні за різними показаннями та при різних комбінаціях, проте небажані реакції, перелічені при монотерапії, можуть спостерігатися з більшою частотою при застосуванні препарату Кселода1 у комбінованій терапії. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися додатково до таких при монотерапії. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – кандидоз слизової оболонки ротової порожнини, оперізувальний герпес, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекція, герпес порожнини рота; порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія; часто – мієлосупресія; порушення з боку імунної системи, часто – підвищена чутливість. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження маси тіла, зниження апетиту; часто - гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія. Порушення з боку психіки: часто – розлади сну, тривога; порушення з боку нервової системи: дуже часто – парестезія, дисгевзія, головний біль, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія; часто – нейротоксичність, тремор, невралгія, гіпестезія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – сльозотеча; часто - порушення зору, сухість, біль у власних очах, нечіткість зорового сприйняття. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – дзвін у вухах, приглухуватість. Порушення з боку серця: часто – фібриляція передсердь. Порушення з боку судин: дуже часто – тромбоз/емболія, підвищення артеріального тиску (АТ), набряк нижніх кінцівок; часто – гіперемія, зниження артеріального тиску, гіпертонічний криз, “припливи”, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – дизестезія глотки, біль у горлі; часто - носова кровотеча, дисфонія, ринорея, гикавка, біль у глотці та гортані. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто - кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки в порожнині рота, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у порожнині рота, дисфагія, кровотеча з прямої кишки, біль унизу живота, дизестезія, парестезія дискомфорт у животі. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – порушення функції печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, зміна нігтів; часто - гіпергідроз, еритематозний висип, кропив'янка, нічна пітливість; порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – міалгія, артралгія, біль у кінцівках; часто – біль у щелепі, м'язові спазми, тризм, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – слабкість, млявість, підвищена чутливість до високих та низьких температур; часто – лихоманка, біль, запалення слизової оболонки, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, контузія. У клінічних дослідженнях та в постмаркетинговому періоді реєструвалися випадки печінкової недостатності та холестатичного гепатиту. Причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату Кселода® не встановлено. При терапії препаратом Кселода® у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами часто (але менш ніж у 5% пацієнтів) повідомлялося про випадки реакцій гіперчутливості (2%) та ішемії/інфаркту міокарда (3%). Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Діарея Діарея спостерігалася у 50% пацієнтів під час терапії капецитабіном. В результаті метааналізу 14 клінічних досліджень, що включали більше 4700 пацієнтів, які отримували терапію капецитабіном, були виявлені кваріати, які статистично асоціювалися зі збільшенням ризику діареї: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), подовження досліджуваного періоду терапії (у тижнях на кожні 10 років) та жіноча стать. Кваріати, що статистично асоціювалися зі зменшенням ризику розвитку діареї: збільшення кумулятивної дози капецитабіну (0.1 *кг), збільшення відносної інтенсивності дози в перші 6 тижнів терапії. Кардіотоксичність В результаті аналізу профілю безпеки семи клінічних досліджень за участю 949 пацієнтів, які отримували капецитабін як монотерапію, були виявлені такі небажані реакції (частота менше 0.1%): кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова зупинка серця та шлуночкова екстрасистолія. Енцефалопатія Енцефалопатія також асоціювалася з прийомом капецитабіну як монотерапія (частота менше 0.1%). Небажані реакції в особливих клінічних групах Пацієнти похилого віку У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів віком >60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, а також як монотерапію, було виявлено збільшення числа серйозних небажаних реакцій та небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності, пов'язаних з лікуванням, порівняно з пацієнтами. у віці 60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, також раніше вибували з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій у порівнянні з пацієнтами у віці Підлога В результаті мета-аналізу 14 клінічних досліджень за участю понад 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі ризик розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї був вищим, тоді як ризик розвитку нейтропенії, навпаки, знижувався. Пацієнти з нирковою недостатністю У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували капецитабін як монотерапію (колоректальний рак), було виявлено збільшення частоти розвитку небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36% (n=268) пацієнтів) з нормальною функцією нирок порівняно з 41% (n=257) пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54% (п=59) пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня) (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Серед пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня найчастіше відзначався факт зменшення дози капецитабіну (44%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (33%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (32%). Відзначалося також збільшення кількості пацієнтів,вибули з дослідження на ранніх стадіях (21% пацієнтів, які вибули з дослідження протягом перших двох циклів) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (5%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (8%). Зміни з боку лабораторних показників Зниження числа нейтрофілів, зниження числа гранулоцитів, зниження числа лімфоцитів, зниження числа тромбоцитів, зниження гемоглобіну, гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатазія, гіперкреатинікаль. Післяреєстраційне спостереження Під час постмаркетингового застосування препарату Кселода® виявлено такі небажані реакції: Система Орган Клас Небажана реакція Частота З боку нирок та сечовивідних шляхів Гостра ниркова недостатність як наслідок дегідратації, зокрема з легальним результатом Рідко З боку нервової системи Токсична лейкоенцефалопатія Частота невідома З боку печінки та жовчовивідних шляхів Печінкова недостатність; холестатичний гепатит Дуже рідко З боку шкіри та підшкірних тканин Шкірна форма червоного вовчаку; такі важкі шкірні реакції як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз Дуже рідко З боку органу зору Стеноз слізного канальця неуточнений; ураження рогівки, включаючи кератит Дуже рідко Точковий кератит Рідко З боку серця та судин Фібриляція шлуночків; подовження інтервалу QT; аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірет"; брадикардія; вазоспазм Рідко Взаємодія з лікарськими засобамиАнтикоагулянти кумаринового ряду У хворих, які приймали капецитабін одночасно з антикоагулянтами кумаринового ряду (варфарин і фенпрокумон), повідомлялося про порушення показників згортання та/або кровотечі через кілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в кількох випадках – протягом одного місяця після її завершення. У дослідженні лікарської взаємодії після одноразового введення варфарину у дозі 20 мг капецитабін збільшив AUC S-варфарину на 57%, а величину міжнародного нормалізованого відношення (МНО) – на 91%. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін та антикоагулянти кумаринового ряду, необхідно ретельно стежити за показниками згортання (протромбіновий час або МНО), дозу антикоагулянту слід підбирати відповідно до цих показників. Субстрати цитохрому Р4502С9 Спеціальних досліджень лікарської взаємодії капецитабіну з іншими препаратами, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводилося. Слід бути обережними при призначенні капецитабіну разом з цими препаратами. Фенітоїн При одночасному прийомі капецитабіну та фенітоїну повідомлялося про збільшення концентрації останнього у плазмі. Спеціальних досліджень міжлікарської взаємодії капецитабіну і фенітоїну не проводилося, проте передбачається, що в основі механізму взаємодії лежить пригнічення ізоферменту Р4502С9 під впливом капецитабіну (див. вище "Антикоагулянти кумаринового ряду"), У пацієнтів, які отримують одночасно фенітоїн у плазмі. Антациди При оцінці фармакокінетичних параметрів капецитабіну при одночасному прийомі з антацидами, що містять алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, відмічено невелике підвищення концентрації капецитабіну та одного з метаболітів (5'-ДФЦТ) у плазмі крові. На три основні метаболіти капецитабіну (5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ) досліджувані засоби впливу не чинили. Алопуринол Слід уникати одночасного прийому алопуринолу та капецитабіну, оскільки можливе зниження ефективності фторурацилу внаслідок взаємодії фторурацилу з алопуринолом. Інтерферон альфа Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з інтерфероном 2-альфа (3 міжнародних млн-одиниці/м2 на добу) склала 2000 мг/м2 на добу, тоді як максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу. Променева терапія Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з променевою терапією при лікуванні пацієнтів з раком прямої кишки становила 2000 мг/м2 на добу (при безперервному режимі терапії або при режимі терапії з понеділка по п'ятницю і 6-денному курсі променевої терапії). максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу (інтермітуючий режим). Кальція фолінат (Лейковорин) Кальцію фолінат не впливає на фармакокінетичні властивості капецитабіну та його метаболітів. Однак, можливе посилення токсичного ефекту капецитабіну за рахунок впливу фолінату кальцію на фармакодинаміку капецитабіну. Соривудин та його аналоги У літературних джерелах описано клінічно значущу лікарську взаємодію соривудину та ФУ, в основі якої лежить інгібуючий ефект соривудину на ДПД. Вказана взаємодія може призводити до фатального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому не слід призначати капецитабін одночасно із соривудином або його структурними аналогами типу бривудину. Слід дотримуватися щонайменше чотиритижневого інтервалу між закінченням терапії соривудином або його структурними аналогами (включаючи бривудин) та початком лікування капецитабіном. Оксаліплатин Клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або метаболітів оксаліплатину (вільної платини або загальної платини) при комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину, незалежно від присутності бевацизумабу, не зазначено. Бевацизумаб Клінічно значущого ефекту бевацизумабу на фармакокінетику капецитабіну або його метаболітів не відмічено.Спосіб застосування та дозиВсередину запиваючи водою, не пізніше ніж через 30 хв після їди. Стандартний режим дозування Монотерапія Колоректальний рак, рак товстої кишки та рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу – вранці та ввечері (загальна добова доза 2500 мг/м2) протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Комбінована терапія Рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою, у комбінації з доцетакселом у дозі 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години. Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції щодо його застосування. Колоректальний рак та рак шлунка У складі комбінованої терапії (за винятком терапії в комбінації з іринотеканом) доза препарату Кселода® становить 800-1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою або до 625 мг/м2 2 рази на добу. режимі. У складі комбінованої терапії з іринотеканом (режим XELIRI) рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Додавання бевацизумабу до комбінованої терапії не впливає на початкову дозу Кселоду. Протиблювотні засоби та премедикація для забезпечення адекватної гідратації призначаються перед введенням цисплатину та оксаліплатину згідно з інструкціями щодо застосування цисплатину та оксаліплатину при застосуванні їх у комбінації з препаратом Кселода®. У ад'ювантній терапії раку товстої кишки III стадії рекомендована тривалість терапії препаратом Кселода становить 6 місяців, тобто. 8 курсів. У комбінації з цисплатином По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою в комбінації з цисплатином (80 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год, перша інфузія призначається в перший день циклу ). Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. У комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом. Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Після бевацизумабу вводиться оксаліплатин у дозі 130 мг/м2, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год. У комбінації з епірубіцином та препаратом на основі платини По 625 мг/м2 2 рази на добу в безперервному режимі в комбінації з епірубіцином (50 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенно болюсно, починаючи з першого дня циклу) та препаратом на основі платини. Препарат на основі платини (цисплатин у дозі 60 мг/м2 або оксаліплатин у дозі 130 мг/м2) повинен бути введений у перший день циклу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, далі 1 раз на 3 тижні. У комбінації з іринотеканом ши з іринотеканом та бевацизумабом Рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з іринотеканом або з іринотеканом та бевацизумабом. Іринотекан вводиться в дозі 200 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30 хв, перша інфузія в перший день циклу. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Наведені нижче таблиці показують приклади розрахунку стандартної та зниженої дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2 або 1000 мг/м2. Таблиця 1. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2, розраховані залежно від площі поверхні тіла. Доза – по 1250 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1250 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 950 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 625 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1500 - 3 1150 800 1.27-1.38 1650 1 3 1300 800 1.39-1.52 1800 2 3 1450 950 1.53-1.66 2000 - 4 1500 1000 1.67-1.78 2150 1 4 1650 1000 1.79-1.92 2300 2 4 1800 1150 1.93-2.06 2500 - 5 1950 1300 2.07-2.18 2650 1 5 2000 1300 >2.19 2800 2 5 2150 1450 Таблиця 2. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1000 мг/м2, розраховані в залежності від площі поверхні тіла. Доза – по 1000 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1000 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 750 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 500 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1150 1 2 800 600 1.27-1.38 1300 2 2 1000 600 1.39-1.52 1450 3 2 1100 750 1.53-1.66 1600 4 2 1200 800 1.67-1.78 1750 5 2 1300 800 1.79-1.92 1800 2 3 1400 900 1.93-2.06 2000 - 4 1500 1000 2.07-2.18 2150 1 4 1600 1050 >2.19 2300 2 4 1750 1100 Корекція дози під час лікування Загальні рекомендації Токсичні явища препарату Кселода можна усунути симптоматичною терапією та/або корекцією дози препарату (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, не можна збільшувати її згодом. Якщо за оцінкою лікаря токсичний ефект препарату Кселода не носить серйозного або загрозливого життя хворого характеру, лікування може бути продовжене в початковій дозі без її зменшення або переривання терапії. При токсичності першого ступеня дозу не змінюють. При токсичності 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати. При зникненні ознак токсичності або зменшенні останнього до 1-го ступеня проведення терапії препаратом Кселода® може бути відновлено у повній дозі або скориговано згідно з рекомендаціями, зазначеними в таблиці 3. При розвитку ознак токсичності 4-го ступеня лікування слід припинити або тимчасово перервати до усунення або зменшення симптомів до 1-го ступеня, після чого застосування препарату можна відновити у дозі, що становить 50% від початкової. Пацієнт повинен негайно повідомити лікаря про небажані явища, що розвинулися в нього. Слід негайно припинити прийом препарату Кселода при виникненні токсичності важкого або середнього ступеня тяжкості. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів препарату Кселода, то ці дози не заповнюються. Гематологічна токсичність Не слід призначати терапію капецитабіном пацієнтам, які мають початковий рівень нейтрофілів. Слід перервати лікування капецитабіном, якщо в ході позапланової оцінки лабораторних показників число нейтрофілів зменшилося нижче 1.0 х 109/л, а число тромбоцитів зменшилося нижче 75 х 109/л (гематологічна токсичність третього або четвертого ступеня). У наведеній нижче таблиці наведено рекомендації щодо зміни дози препарату Кселода у разі розвитку токсичних явищ, пов'язаних з його застосуванням. Таблиця 3. Схема корекції дози препарату Кселода® Ступінь токсичності NCIC* Зміна дози під час циклу терапії Корекція дози під час наступного циклу терапії (% від початкової дози) Ступінь 1 Продовжувати у тій же дозі Продовжувати у тій же дозі Ступінь 2 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 100% Друга поява 75% 3-та поява 50% 4-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 3 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 75% Друга поява 50% 3-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 4 l-oe поява Повністю припинити терапію АБО, якщо лікар вважає, що на користь пацієнта продовжувати лікування, перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 50% Друга поява Повністю припинити терапію Не застосовується *Відповідно до загальних критеріїв токсичності Групи з проведення клінічних досліджень Національного онкологічного інституту Канади (NCIC CTG, версія 1) або загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Програми з оцінки протипухлинної терапії Національного онкологічного інституту США (СТСАЕ, версія 3). Критерії токсичності долонно-підошовного синдрому та гіпербілірубінемії докладно описані у розділі "Особливі вказівки". Загальні рекомендації при комбінованій терапії У разі виникнення явищ токсичності при проведенні комбінованої терапії слід дотримуватись рекомендацій щодо корекції дози препарату Кселода®, зазначених вище в таблиці 3, та відповідних рекомендацій в інструкціях щодо застосування інших препаратів. На початку циклу терапії, якщо очікується відстрочка з прийомом препарату Кселода або іншого препарату, слід відкласти прийом всіх препаратів доти, доки не будуть досягнуті умови для відновлення терапії всіма препаратами. Якщо під час проведення циклу комбінованої терапії явища токсичності, на думку лікаря, не пов'язані із застосуванням препарату Кселода®, терапію препаратом Кселода® слід продовжити, а дозу іншого препарату коригувати відповідно до рекомендацій інструкції щодо його застосування. Якщо інший препарат доводиться відмінити, лікування препаратом Кселода® можна продовжити, задовольняючи вимоги щодо відновлення терапії препаратом Кселода®. Ці рекомендації застосовуються до всіх показань та всіх спеціальних груп пацієнтів. Корекція дози в окремих випадках Порушення функції печінки у хворих з метастазами у печінку Не потрібна зміна початкової дози у хворих з метастазами у печінку та порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Однак цих хворих слід ретельно спостерігати. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалось. Порушення функції нирок Рекомендується зменшення початкової дози до 75% від 1250 мг/м2 у хворих з початковою нирковою недостатністю середнього ступеня (КК 30-50 мл/хв, за формулою Cockroft-Gault), не потрібна корекція дози при початковій дозі 1000 мг/м2. У хворих з легким ступенем ниркової недостатності (КК 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. У разі виникнення у пацієнта небажаного явища 2-го, 3-го або 4-го ступеня тяжкості, необхідний його ретельний моніторинг і негайна перерва терапії з метою подальшої корекції дози препарату відповідно до рекомендацій, зазначених у таблиці 3. Якщо розрахований кліренскреати знизився під час проведення терапії до рівня менше 30 мл/хв, терапію препаратом Кселода слід припинити. Рекомендації щодо корекції дози препарату при нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості відносяться як до монотерапії, так і до комбінованої терапії. Розрахунок дози вказаний у таблицях 1 та 2. Діти Безпека та ефективність препарату Кселода® у дітей не встановлені. Пацієнти похилого та старечого віку Корекція початкової дози при монотерапії препаратом Кселода не потрібна. Однак важкі небажані явища 3-го і 4-го ступеня, пов'язані з терапією, що проводилася, розвивалися у пацієнтів старше 80 років частіше, ніж у молодших. При використанні препарату Кселода® у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у літніх пацієнтів (віком >65 років) небажані реакції 3-го та 4-го ступеня тяжкості, а також небажані реакції, що вимагали відміни терапії, відзначалися частіше, ніж у молодших. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих похилого віку. При лікуванні в комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком 60 років і старших відзначалося збільшення частоти небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня та серйозних небажаних явищ, пов'язаних з терапією. Для хворих віком 60 років і старше, які отримуватимуть комбінацію препарату Кселода з доцетакселом, рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 75% (950 мг/м2 2 рази на добу). Розрахунок дози наведено у таблиці 1. У разі відсутності проявів токсичності доза може бути збільшена до 1250 мг/м2 двічі на день. При лікуванні у комбінації з іринотеканом у пацієнтів віком 65 років та старших рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 800 мг/м2 2 рази на добу.ПередозуванняСимптоми гострого передозування включають нудоту, блювання, діарею, запалення слизової оболонки (мукозит), подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення функції кісткового мозку. Лікування передозування має включати стандартний комплекс терапевтичних та підтримуючих заходів, спрямованих на корекцію клінічних симптомів та запобігання можливим ускладненням.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПобічними реакціями, що обмежують дозу препарату, є діарея, біль у животі, нудота, стоматит та долоново-підошовний синдром. Необхідно ретельний медичний контроль за проявами токсичності у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Кселода®. Більшість небажаних явищ оборотні і не вимагають повного відміни препарату, хоча може виникнути потреба в корекції дози або тимчасової відміни препарату. Діарея: лікування препаратом Кселода може викликати діарею, іноді важку. Хворих із важкою діареєю слід ретельно спостерігати, а при розвитку дегідратації необхідно проводити регідратацію та відшкодування втрати електролітів. Стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід) слід призначати якомога раніше за медичними показаннями. Згідно з критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) діарея 2 ступеня визначається як почастішання випорожнень до 4-6 разів на добу або стілець у нічний час; діарея 3 ступеня - як почастішання випорожнення до 7-9 разів на добу або нетримання та синдром мальабсорбції; діарея 4 ступеня - як почастішання випорожнення до 10 і більше разів на добу, поява видимої крові в стільці або необхідність парентеральної підтримуючої терапії. При необхідності слід зменшити дозу Кселоду. Дегідратація: дегідратацію слід попереджати або усувати на самому початку виникнення. Дегідратація може швидко розвинутися у хворих на анорексію, астенію, нудоту, блювоту або діарею. Дегідратація може стати причиною розвитку гострої ниркової недостатності, в окремих випадках з летальним кінцем, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок на момент початку терапії або у випадку, якщо пацієнт приймає капецитабін одночасно з препаратами, що мають нефротоксичну дію. При розвитку дегідратації 2 ступеня або вище лікування препаратом Кселода® слід негайно перервати та провести регідратацію. Лікування не можна відновлювати до завершення регідратації і усунення або корекції факторів, що викликали її. Дозу препарату слід модифікувати відповідно до рекомендацій для небажаних явищ, що призвели до дегідратації. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при використанні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, зупинку серця, серцеву недостатність та зміни на ЕКГ. Ці небажані явища більш характерні для хворих, що страждають на ІХС в анамнезі. Необхідно бути обережними у пацієнтів з аритмією та стенокардією в анамнезі. У ході терапії капецитабіном відзначався розвиток гіпо-або гіперкальціємії. Необхідно бути обережними у пацієнтів з раніше діагностованою гіпо- або гіперкальціємією. Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів із захворюваннями центральної та периферичної нервової системи (наприклад, за наявності метастазів у головному мозку та нейропатії), а також у пацієнтів з цукровим діабетом та порушеннями водноелектролітного балансу, оскільки в ході лікування капецитабіном можливе загострення даних захворювань. У поодиноких випадках несподівані важкі явища токсичності (наприклад, стоматит, діарея, нейтропенія та нейротоксичність), асоційовані з ФУ, зумовлені недостатньою активністю дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Таким чином, не можна виключити зв'язок між зниженою активністю ДПД та більш вираженою, потенційно летальною токсичністю ФУ. Слід спостерігати пацієнтів щодо виникнення офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або патологія рогівки, особливо у разі наявності порушень з боку органу зору в анамнезі. У разі розвитку ускладнень органу зору необхідно призначити відповідне лікування. Препарат Кселода може викликати розвиток таких серйозних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При розвитку тяжких шкірних реакцій на фоні застосування препарату Кселода прийом препарату слід припинити і не відновлювати. Проявом шкірної токсичності препарату Кселода є розвиток долоново-підошовного синдрому (синоніми - долонно-підошовна еритродизестезія або акральна еритема, спричинена хіміотерапією). Медіана часу до розвитку проявів токсичності у пацієнтів, які отримують монотерапію препаратом Кселода®, становить 79 днів (в діапазоні від 11 до 360 днів), а ступінь тяжкості варіює від 1 до 3 ступеня. Долонно-підошовний синдром 1-го ступеня не порушує повсякденної активності хворого і проявляється онімінням, дизестезіями/парестезіями, поколюванням або почервонінням долонь та/або підошв, дискомфортом. Ладонно-підошовний синдром 2-го ступеня характеризується хворобливим почервонінням і набряками кистей та/або стоп, причому викликаний цими симптомами дискомфорт порушує повсякденну активність пацієнта.Долоново-підошовний синдром 3-го ступеня визначається як волога десквамація, виразка, утворення пухирів та різкі болі в кистях та/або стопах, а також сильний дискомфорт, що унеможливлює для пацієнта будь-які види повсякденної діяльності. При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені. Вітамін В6 (піридоксин) не рекомендується застосовувати для симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому при призначенні препарату Кселода у комбінації з цисплатином, оскільки він може знижувати ефективність цисплатину. Є дані щодо ефективності декспантенолу у профілактиці розвитку долонно-підошовного синдрому при терапії препаратом Кселода®. Препарат Кселода може викликати гіпербілірубінемію. Якщо у зв'язку з лікуванням препаратом Кселода відзначається гіпербілірубінемія >3.0хВГН (верхня межа норми) або підвищення активності печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5хВГН, лікування слід перервати. Проведення терапії можна відновити при зниженні концентрації білірубіну та активності "печінкових" амінотрансфераз нижчезазначених меж. У хворих, які одночасно приймають препарат Кселода і пероральні антикоагулянти - похідні кумарину, слід контролювати показники згортання (протромбіновий час або МНО) і відповідно добирати дозу антикоагулянту. Застосування препарату у пацієнтів похилого та старечого віку Частота токсичних явищ з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з колоректальним раком у віці 60-79 років, які отримували монотерапію препаратом Кселода, не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих. У пацієнтів 80 років і старше оборотні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту 3-го та 4-го ступеня, такі як діарея, нудота та блювання, розвивалися частіше. У пацієнтів >65 років, які отримували комбіновану терапію капецитабіном та іншими протипухлинними препаратами, відзначалося збільшення частоти небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня тяжкості та небажаних явищ, які призводили до припинення терапії порівняно з пацієнтами молодше 65 років. При аналізі даних безпеки у пацієнтів >60 років, які отримували комбіновану терапію препаратом Кселода® та доцетакселом, відмічено збільшення частоти пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня тяжкості, серйозних небажаних явищ та ранньої відміни терапії через небажані явища. порівняно з такими у пацієнтів, молодших 60 років. Ниркова недостатність Слід бути обережними при призначенні препарату Кселода® пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Як і при лікуванні фторурацилом, частота розвитку пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го і 4-го ступеня тяжкості була вищою у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв). Печінкова недостатність Пацієнти з печінковою недостатністю під час терапії препаратом Кселода повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Вплив порушення функції печінки, не обумовленої метастатичним ураженням печінки або тяжкою печінковою недостатністю, на розподіл препарату Кселода невідомий. Під час терапії препаратом Кселода® та як мінімум протягом 3-х місяців після її закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Якщо вагітність настала у період проведення терапії, пацієнтка має бути поінформована про потенційну загрозу для плода. Поводження з невикористаним препаратом і препаратом з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського препарату разом із відходами у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кселода® має невеликий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як запаморочення, слабкість або нудота, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Фасування: N2 Упакування: фл. Виробник: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-виробник: Ф.

Фасовка: N1 Упаковка: фл. Производитель: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-производитель: Ф.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. діюча речовина: третиноїн – 10 мг; допоміжні речовини: соєвих бобів масло, віск бджолиний жовтий, соєвих бобів масло гідроване, соєвих бобів масло частково гідроване; оболонка капсули: [гліцерол 85%, желатин, Каріон 83 (крохмаль кукурудзяний гідролізований, манітол, сорбітол), титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), барвник заліза оксид червоний (Е172)]. По 100 капсул у флакон бурштинового скла з кришкою з ПЕВП, що загвинчується, що забезпечує контроль першого розтину. Кожен флакон разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиМ'які желатинові капсули овальної форми, довжиною 88-112 мм, діаметром 58-82 мм; одна половина капсули оранжево-жовтого кольору, непрозора; інша половина -червоно-коричневого кольору, непрозора. Вміст капсул - суспензія від жовтого до зеленувато-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаТретиноїн є ендогенним метаболітом вітаміну А і зазвичай присутній у плазмі. Після перорального прийому третиноїн добре всмоктується, і максимальні концентрації у плазмі досягаються через 3 години. Всмоктування третиноїну характеризується значною варіабельністю в тих самих і в різних пацієнтів. Зв'язок з білками плазми третиноїну високий. Після досягнення піку плазмова концентрація знижується, середній період напіввиведення дорівнює 0,7 години. Після одноразового прийому 40 мг препарату концентрація у плазмі повертається до ендогенного рівня через 7-12 годин. При багаторазовому прийомі кумуляції третиноїну немає, в тканинах препарат не затримується. Основним шляхом елімінації (60%) є виведення через нирки у вигляді метаболітів, що утворюються при окисненні та глюкуронізації. Третиноїн ізомеризується в 13-цис-ретиноевую кислоту і окислюється до 4-оксо-метаболітів. Метаболіти мають більш тривалий період напіввиведення, ніж третиноїн, і можлива їхня акумуляція в невеликих кількостях. При тривалому прийомі концентрація препарату в плазмі може значно знизитись, можливо, внаслідок індукції ферментної системи цитохрому.Р450, що збільшує кліренс та зменшує біодоступність препарату після перорального прийому. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Фармакокінетика третиноїну у пацієнтів із порушенням функції нирок чи печінки не досліджувалась.ФармакодинамікаТретиноїн (повністю транс-ретиноєва кислота) є природним метаболітом ретинолу і належить до класу ретиноїдів, який включає природні та синтетичні аналоги. Третиноїн індукує диференціацію та інгібує проліферацію трансформованих клітин гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини. Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі може полягати у зміні зв'язування трансретиноєвої кислоти з ядерними рецепторами ретиноєвої кислоти, причому α-рецептор ретиноєвої кислоти також змінюється внаслідок злиття з білком PML.Показання до застосуванняІндукція ремісії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ОПМЛ; класифікація за FAB-AML-M3). Весаноїд може призначатися раніше не лікованим пацієнтам, пацієнтам з рецидивами або рефрактерним до стандартної хіміотерапії (даунорубіцину та цитарабіну або їх аналогам).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до третиноїну або до будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність та період годування груддю. Одночасний прийом вітаміну А. Пацієнти з алергічною реакцією на арахіс чи сою. З обережністю: одночасний прийом тетрациклінів, антифібринолітичних препаратів і таблетованих контрацептивів, що містять гестаген (міні-пілі). Непереносимість фруктози.Побічна діяПри лікуванні рекомендованими дозами Весаноїда найчастішими побічними діями були симптоми гіпервітамінозу А, які також виникають при терапії іншими ретиноїдами. З боку шкіри та її придатків: сухість шкіри, еритема, висипання, свербіж, посилене потовиділення, алопеція, хейліт, сухість слизових оболонок порожнини рота, носа, кон'юнктиви та інших слизових оболонок з ознаками запалення або без; рідко: утворення виразок на слизовій оболонці статевих органів, синдром Світу, вузлувата еритема. З боку центральної нервової системи: головний біль, внутрішньочерепна гіпертензія (переважно у дітей), лихоманка, озноб, запаморочення, сплутаність свідомості, тривога, збудження, депресія, парестезії, безсоння, слабкість. З боку органів чуття: порушення зору та слуху. З боку кістково-м'язової системи: біль у кістках, біль у грудній клітці; рідко: міозит. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, запор, зниження апетиту, панкреатит. З боку обміну речовин, печінки та нирок: підвищення концентрації тригліцеридів, холестерину, креатиніну у сироватці крові, підвищення активності трансаміназ (AJIT, ACT); окремі випадки гіперкальціємії. З боку органів дихання: плевральний випіт, задишка, дихальна недостатність, бронхоспазм. З боку серцево-судинної системи: порушення ритму, припливи, набряки, окремі випадки тромбозу (венозного та артеріального). З боку системи кровотворення: рідкісні випадки тромбоцитозу, вираженої базофілії з клінічно проявляється гіпергістамінемією або без неї, головним чином, у пацієнтів з рідкісним варіантом ОПМЛ з базофільною диференціацією. З боку організму загалом: рідкісні випадки шкірного васкуліту. Синдром ретиноєвої кислоти" при ОПМЛ. У багатьох хворих ОПМЛ (до 25%) на фоні лікування третиноїном виникає синдром ретиноєвої кислоти (СРК). СРК характеризується лихоманкою, задишкою, гострим респіраторним дистресс-синдромом, виникненням легеневих випоту, набряків, збільшення маси тіла, печінкової, ниркової та поліорганної недостатності.GPK нерідко супроводжується гіперлейкоцитозом і може призвести до летального результату. Рішення про переривання або продовження терапії має ґрунтуватися на оцінці співвідношення переваг лікування та ступеня тяжкості побічних ефектів. Інформація щодо застосування третиноїну у дітей обмежена. Є повідомлення про почастішання токсичних явищ дітей, які отримують третиноїн, зокрема внутрішньочерепної гіпертензії.Взаємодія з лікарськими засобамиОскільки Весаноїд метаболізується печінковою системою цитохрому Р450, існує можливість зміни фармакокінетики при одночасному прийомі препаратів, які є індукторами або інгібіторами цієї ферментної системи. До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментів системи цитохрому Р450, відносяться рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал та пентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментів системи Р450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем та циклоспорин. Даних, які свідчили б про зміну ефективності або токсичності цих препаратів при одночасному застосуванні з третиноїном, немає. Відомості про можливі фармакокінетичні взаємодії між третиноїном та даунорубіцином та цитарабшюм відсутні. Антифібринолітичні засоби, такі як транексамова кислота, амінокапронова кислота та апротинін: у пацієнтів, які одночасно отримують третиноїн та антифібринолітичні препарати, описані рідкісні випадки тромботичних ускладнень з летальним кінцем. При призначенні третиноїну разом з цими препаратами необхідно бути обережними. Тетрацикліни: системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду також можуть збільшувати внутрішньочерепний тиск, їх не слід призначати одночасно з третиноїном. Вітамін А: як і інші ретиноїди, Весаноїд протипоказаний у поєднанні з вітаміном А через посилення симптомів гіпервітамінозу А. Таблетовані гестагенсодержащіе контрацептиви (міні-пілі): при одночасному прийомі Весаноїда та міні-пили надійність контрацептивної дії міні-пілі зменшується.Спосіб застосування та дозиДобова доза становить 45 мг/кв.м поверхні тіла внутрішньо у два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8 капсул. Для дітей рекомендується та сама доза, якщо не виникають тяжкі токсичні явища. Дозу необхідно зменшити, якщо у дитини з'являються виражені головні болі. Лікування слід продовжувати від 30 до 90 днів, до досягнення повної ремісії. Після цього слід негайно перейти на стандартну схему консолідуючою хіміотерапії, наприклад, три курси даунорубідину та цитарабіну з інтервалом 5-6 тижнів. Якщо ремісія настала при монотерапії Весаноїдом, змінювати його дозу при призначенні хіміотерапії не потрібно. Дозування в особливих випадках У зв'язку з відсутністю фармакокінетичних даних Весаноїду у хворих з нирковою та/або печінковою недостатністю дозу препарату для даної категорії хворих необхідно зменшити до 25 мг/кв.м.ПередозуванняПри передозуванні виявляються оборотні симптоми, характерні для гіпервітамінозу А (головний біль, нудота, блювання, ознаки ураження шкіри та слизових оболонок). Доза, рекомендована для хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, становить 1/4 від дози, що максимально переноситься пацієнтами з солідними пухлинами, і є меншою, ніж максимально переносима доза для дітей. Специфічного лікування передозування немає, проте важливо, щоб пацієнт був поміщений до гематологічного відділення.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВесаноїд повинен призначатися лише пацієнтам із гострим промієлоцитарним лейкозом під ретельним наглядом гематолога або онколога. Профілактика синдрому ретиноєвої кислоти (СРК) у пацієнтів з гіперлейкоцитозом, що виникає на тлі монотерапії Весаноїдом, полягає у підключенні хіміотерапії антрациклінами в адекватних дозах під контролем показника лейкоцитів за наступною схемою: одночасне призначення хіміотерапії та терапії Весаноїдом при кількості лейкоцитів, що перевищує 5000 в 1 мкл на момент початку лікування; підключення хіміотерапії в адекватних дозах до лікування Весаноїдом у пацієнтів з числом лейкоцитів менше 5000 в 1 мкл на момент призначення Весаноїду та при зростанні кількості лейкоцитів на фоні його прийому до: ≥ 6000 в 1 мкл – на 1-6 дні терапії; ≥10 000 за 1 мкл - на 7-10 дні терапії; ≥ 15 000 за 1 мкл - на 11-28 дні терапії. При виникненні ранніх ознак СРК необхідно розпочати курс лікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 годин протягом максимум 3 днів або до купірування СРК). При помірному та тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання про тимчасове переривання терапії Весаноїдом. Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу, необхідно дотримуватися обережності при лікуванні хворих на комбінацію Весаноїду та антифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапронова кислота або апротинін. Системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Весаноїд не слід призначати у комбінації з препаратами, що підвищують внутрішньочерепний тиск, наприклад, з тетрациклінами. У ході терапії Весаноїдом пацієнтам з гострим промієлоцитарним лейкозом повинна проводитися симптоматична терапія, наприклад, профілактика кровотечі та інфекцій. Слід часто контролювати формулу крові, показники згортання, функцію печінки та концентрації тригліцеридів та холестерину. При одночасному прийомі Весаноїда і таблетованих контрацептивів, що містять гестаген (міні-пілі), останні не є надійним методом контрацепції. Весаноїд має виражену тератогенну дію. Під час терапії Весаноїдом і, як мінімум, протягом 3-х місяців після цього необхідно використовувати надійні бар'єрні методи контрацепції. Жінкам дітородного віку під час лікування слід проводити тести на вагітність не рідше ніж 1 раз на місяць. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії Весаноїда, наприклад, такі як запаморочення або сильний головний біль, можуть негативно впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. речовина, що діє: вемурафеніб(1) 240,000 мг; допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний 10,400 мг, кроскармелоза натрію 29,400 мг, гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 4,250 мг, магнію стеарат 5,950 мг; плівкова оболонка(2): полівініловий спирт 8,000 мг, титану діоксид (Е171) 4,982 мг, макрогол 3350 4,040 мг, тальк 2,960 мг, барвник заліза оксид червоний (Е 172) 0,018 мг. (1) Вемурафеніб міститься у вигляді ко-преципітату вемурафенібу та гіпромелози ацетату сукцинату 800 мг. (2) Допускається використання готової суміші Opadry II Pink 85F14411. Якісний та кількісний склад готової суміші Opadry II Pink 85F14411 аналогічний складу плівкової оболонки, зазначеному в розділі. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 240 мг. По 8 таблеток у блістер, виготовлений з триплексу (орієнтований поліaмід/алюміній/плівки полівінілхлоридної (ОПА/АЛ/ПВХ)) та фольги алюмінієвої високотемпературної. 7 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від рожево-білого до оранжево-білого кольору; на одній стороні таблетки гравіювання "VEM".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВемурафеніб - речовина з низькою розчинністю та низькою проникністю (клас 4 за системою біофармацевтичної класифікації). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювали методом некомпартментного аналізу, а також за допомогою фармакокінетичного аналізу популяції. Фармакокінетика вемурафенібу має дозозалежний характер у діапазоні доз від 240 до 960 мг при прийомі 2 рази на добу. Лінійність фармакокінетики також підтверджена даними популяційного фармакокінетичного аналізу. Всмоктування Абсолютна біодоступність вемурафенібу для таблеток 240 мг невідома. При прийомі вемурафенібу в одноразовій дозі 960 мг (4 таблетки 240 мг) медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі (Тmах) становить приблизно 4 години. При багаторазовому прийомі вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на день спостерігається накопичення препарату, що характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю. Середні показники площі під кривою "концентрація-час" AUC0-8год та максимальна концентрація в плазмі крові (Сmах) (± стандартне відхилення) в 1 добу становило 22,1±12,7 мкг*ч/мл та 4,1±2 3 мкг/мл відповідно. У ході некомпартментного аналізу прийому вемурафенібу в дозі 960 мг двічі на день AUC на 15 добу збільшилася в 15-17 разів порівняно з AUC в 1 добу,Стах на 15 добу збільшилася в 13-14 разів у порівнянні з Сmax в 1 добу. У рівноважному стані AUC0-8год та Сmax склали 380,2±143,6 мкг*ч/мл та 56,7±21,8 мкг/мл відповідно. Їжа, багата на жири, підвищує експозицію вемурафенібу при одноразовому застосуванні в дозі 960 мг. Середні геометричні показники Сmax та AUC збільшувалися при прийомі вемурафенібу з їжею порівняно з прийомом натще у 2,5 та з 4,6 до 5,1 разу відповідно. Медіана Тmах збільшувалася з 4 годин до 7,5 годин при одноразовому прийомі вемурафенібу з їжею. Даних щодо впливу їжі на експозицію вемурафенібу в рівноважному стані немає. Тривалий прийом вемурафенібу натщесерце може призвести до значного зниження експозиції вемурафенібу в рівноважному стані порівняно з прийомом вемурафенібу з їжею або незадовго до їди. Очікується, що при нерегулярному прийомі вемурафенібу натще експозиція вемурафенібу в рівноважному стані зміниться незначно через високий рівень накопичення вемурафенібу в рівноважному стані.Безпека та ефективність вемурафенібу в опорних дослідженнях були вивчені у пацієнтів, які приймали вемурафеніб як з їжею, так і окремо від їди. Можлива зміна експозиції вемурафенібу залежно від складу, об'єму та кислотності (pH) рідини шлунково-кишкового тракту, моторики та часу проходження їжі, складу жовчі. У рівноважному стані (досягається на 15 добу у 80% пацієнтів) середня експозиція вемурафенібу в плазмі характеризується стабільністю протягом 24 годин, про що свідчить середнє співвідношення концентрації в плазмі крові до і через 2-4 години після прийому ранкової дози, що дорівнює 1, 13. Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у пацієнтів із метастатичною меланомою становить 0,19 год-1 (міжіндивідуальна варіабельність становить 101%). Розподіл За даними популяційного аналізу обсяг розподілу вемурафенібу, що здається, у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 91 л (міжіндивідуальна варіабельність становить 64,8%). Вемурафеніб характеризується високим ступенем зв'язування з білками плазми людини in vitro (більше 99%). Метаболізм Ізофермент цитохрому Р450 (CYP) 3А4 – основний фермент, який бере участь у метаболізмі вемурафенібу in vitro. У людини також виявлені продукти кон'югації з глюкуроновою кислотою та продукти глікозилювання. Співвідношення вемурафенібу та його метаболітів було вивчено в ході клінічного дослідження матеріального балансу після одноразового прийому вемурафенібу з 14С-радіоактивною міткою. У плазмі крові препарат міститься переважно у незміненому вигляді (>95%), тоді як метаболіти становлять ≤5%. Виведення За даними популяційного аналізу кліренс вемурафенібу, що здається, у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 29,3 л/день (міжіндивідуальна варіабельність становить 31,9%), медіана періоду напіввиведення вемурафенібу становить 51,6 години (діапазон індивідуальних значень між перцентилем становить 298-1195 години). Згідно з дослідженням матеріального балансу в середньому 95% дози вемурафенібу виводиться протягом 18 днів. Більшість (94%) вемурафенібу в постійному вигляді та його метаболітів виводиться кишечником, не більше 1% - нирками. Виведення препарату у незмінному вигляді із жовчю може бути важливим шляхом виведення. Однак оскільки абсолютна біодоступність препарату невідома, значення впливу печінкової та ниркової екскреції на кліренс препарату у незмінному вигляді також не може бути оцінено. Вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну in vitro. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не надає статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу. Підлога Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у чоловіків здається кліренс препарату більше на 17%, а обсяг розподілу, що здається, - на 48% порівняно з жінками. При цьому відмінності в експозиції вемурафенібу відносно невеликі, що вказує на відсутність необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта, індексу маси тіла або маси тіла. Пацієнти дитячого віку та підлітки Дослідження фармакокінетики вемурафенібу пацієнтів дитячого віку та підлітків не проводились. Пацієнти з порушенням функції нирок Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою легкий і середній ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну >40 мл/хв) не впливає на кліренс вемурафенібу. Клінічні дані та дані з фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності недостатні для визначення необхідності корекції дози. Пацієнти з порушенням функції печінки Вемурафеніб переважно виводиться із жовчю. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ) до значення, що в 3 рази перевищує верхню межу норми, не впливає на кліренс вемурафенібу. Клінічних даних та даних щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності недостатньо для визначення впливу порушення метаболічної або екскреторної функції печінки на фармакокінетику вемурафенібу.ФармакодинамікаВемурафеніб є інгібітором серін-треонін кінази, що кодується геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результаті мутацій у гені BRAF відбувається конститутивна активація онкогенного білка BRAF і, як наслідок, проліферація клітин за відсутності факторів зростання. Згідно з проведеними біохімічними дослідженнями, вемурафеніб є потужним інгібітором BRAF-кіназ з активуючими мутаціями в кодоні 600. Даний інгібуючий ефект був підтверджений у ході реакції фосфорилювання позаклітинної сигнал-регулюючої кінази та клітинної антипроліферації у доступних клітинних лініях меланоми, що експресують ген BRAF з V600 мутаціями. У тестах антипроліферації в клітинних лініях з V600 мутаціями (лінії V600E, V600R, V600D і V600K) концентрація напівмаксимального інгібування (IC50) варіювала від 0,016 до 1,131 мкмоль, в той час як IС50 ,06 та 14,32 мкмоль відповідно.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома із BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у вигляді монотерапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату в анамнезі. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Порушення водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію), синдром подовженого інтервалу QT, прийом лікарських препаратів, що сприяють подовженню інтервалу QT, коригований інтервал QT (QTc)>500 мс до початку терапії. Тяжкий ступінь ниркової та печінкової недостатності. З обережністю Одночасний прийом з варфарином, потужними інгібіторами та індукторами ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (включаючи Р-глікопротеїн), лікарськими препаратами, що є субстратами ізоферменту CYP1А2. Слід бути обережними при сумісному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном.Побічна діяДля опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (>1% і Найчастішими небажаними реакціями (>30%) при застосуванні препарату Зелбораф® були артралгія, стомлюваність, висипання, реакція фотосенсибілізації, нудота, діарея, алопеція, свербіж та папілома шкіри. Повідомлялося про дуже часті випадки плоскоклітинної карциноми шкіри; лікування, як правило, було хірургічним. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто – плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; часто – базальноклітинний рак, нові первинні меланоми; нечасто – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження апетиту, зниження маси тіла. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів), периферична нейропатія; часто - параліч лицевого нерва, запаморочення. Порушення з боку органу зору: часто - увеїт, включаючи ірит; нечасто – оклюзія вен сітківки. Порушення з боку судин: нечасто – васкуліт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, запор. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - реакція фотосенсибілізації, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік, синдром ладонно-підо; часто - паннікуліт, включаючи вузлувату еритему, фолікулярний кератоз, фолікуліт; нечасто – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, біль у спині, артрит. Інші: дуже часто – стомлюваність, лихоманка, периферичні набряки, астенія. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази**; часто - підвищення активності АЛТ, лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну; нечасто – підвищення активності ACT**. * - 3 ступеня тяжкості ** - 3 або 4 ступеня тяжкості Реакції гіперчутливості При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, у тому числі про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Післяреєстраційне застосування Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): прогресування попереднього хронічного мієломоноцитарного лейкозу з мутацією в гені NRAS (частота невідома); прогресування попередньої аденокарциноми підшлункової залози з мутацією у гені KRAS (частота невідома). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (частота невідома). Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: ураження печінки (нечасто). Порушення шлунково-кишкового тракту: панкреатит (нечасто). Порушення з боку кропі та лімфатичної системи: нейтропенія (нечасто). Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: променева хвороба (частота невідома), включаючи променевий дерматит, променеве ураження шкіри, променевий пневмоніт, променевий езофагіт, променевий проктит, променевий гепатит, променевий цистит та променевий некроз. Лабораторні та інструментальні дані: відхилення лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки, включаючи підвищення активності АЛТ у 5 і більше разів, що перевищує верхню межу норми (ВГН), підвищення активності лужної фосфатази у 2 і більше рази вище за ВГН, підвищення активності АЛТ у 3 і більше разів. вище ВГН з одночасним підвищенням концентрації білірубіну у понад 2 рази вище ВГН. Особливі популяції хворих Пацієнти похилого віку У пацієнтів віком 65 років і більше ймовірніший розвиток небажаних реакцій, у тому числі таких як плоскоклітинна карцинома шкіри, зниження апетиту та порушення з боку серця. Підлога При застосуванні препарату Зелбораф® серед небажаних реакцій 3 ступеня тяжкості, що спостерігалися частіше у жінок, ніж у чоловіків, були висипання, артралгія та фотосенсибілізація.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія вемурафенібу та субстратів цитохрому Р450 (СYР) Результати дослідження лікарських взаємодій in vivo, проведеного за участю пацієнтів із метастатичною меланомою, свідчать про те, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP1А2 та індуктором ізоферменту CYP3A4. Вемурафеніб може зменшувати експозицію речовин, що метаболізуються переважно за участю ізоферменту CYP3A4. У зв'язку з цим можливе зменшення ефективності контрацептивних препаратів, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування вемурафенібу з лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP1A2 і CYP3A4, і такими, що мають вузький терапевтичний індекс, не рекомендується. При неможливості уникнути їх спільного застосування слід бути обережним, оскільки вемурафеніб може збільшувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP1А2 і знижувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. При необхідності рекомендується зниження дози лікарського засобу, що є субстратом ізоферменту CYP1А2. У ході проведення клінічного дослідження було виявлено, що спільне застосування з вемурафенібом підвищує AUC кофеїну (субстрату ізоферменту CYP1А2) у середньому у 2,6 рази (максимально у 5 разів),тоді як AUC мідазоламу (субстрат ізоферменту CYP3A4) знижується в середньому на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфану (субстрату CYP2D6) та його метаболіту декстрофана збільшувалася приблизно на 47% внаслідок ефекту на кінетику декстрометорфану, який може не опосередковуватись пригніченням ізоферменту CYP2D6. У дослідженні in vitro вемурафеніб у концентрації 10 мкМ викликав слабке інгібування ізоферменту CYP2B6. Невідомо, чи вемурафеніб при досягненні рівноважної концентрації 100 мкМ у крові пацієнтів (приблизно 50 мкг/мл) зменшуватиме вміст субстратів ізоферменту CYP2B6, таких як бупропіон, при їх одночасному застосуванні. Одночасне застосування вемурафенібу та варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) може спричинити збільшення AUC останнього на 18%. Слід дотримуватись обережності та передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (MНО) у разі, якщо вемурафеніб використовується одночасно з варфарином. Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP2C8. Значення цього спостереження для людини невідоме, проте ризик клінічно значущого впливу на субстрати ізоферменту CYP2C8 при сумісному застосуванні може бути виключений. Слід бути обережними при сумісному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном, оскільки вемурафеніб може підвищувати концентрацію останніх. Щоб уникнути взаємодій з лікарськими препаратами після припинення застосування вемурафенібу, може знадобитися період вимивання тривалістю 8 днів. Вемурафеніба з переносниками лікарських препаратів У ході досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну та BCRP (breast cancer resistance protein, білок стійкості раку молочної залози). Клінічне значення цих даних невідоме. Не можна виключати, що при одночасному застосуванні з вемурафенібом можливе підвищення експозиції препаратів, що транспортуються за допомогою Р-глікопротеїну (наприклад, аліскірен, колхіцин, дигоксин, еверолімус, фексофенадин) або ВCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин). У ході клінічного дослідження лікарської взаємодії із застосуванням дигоксину (препарат-субстрат Р-глікопротеїну) було виявлено, що при використанні багаторазових пероральних доз вемурафенібу (960 мг 2 рази на день) збільшувалася експозиція одноразової пероральної дози дигоксину (Збільшення загальної системної експозиції) дигоксину в 1,8 та 1,5 разів відповідно). Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні вемурафенібу та субстратів Р-глікопротеїну. У разі потреби рекомендується знизити дозу супутнього препарату-субстрату Р-глікопротеїну. Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є інгібітором білка BSEP (Bile Salt Export Pump, що експортує помпа жовчних кислот). Клінічне значення цих даних невідоме. Дані щодо впливу вемурафенібу на інші переносники відсутні. Вплив супутніх препаратів на вемурафеніб У дослідженнях in vitro показано, що метаболізм вемурафенібу відбувається за участю ізоферменту CYP3A4 та шляхом глюкуронування. Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, кетоконазолу, ітраконазолу, вориконазолу, позакону). Слід уникати одночасного застосування вемурафенібу та з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробою продірявленим) через можливе зниження експозиції. У дослідженнях in vitro показано, що вемурафеніб є субстратом Р-глікопротеїну та BCRP. Даних щодо впливу індукторів або інгібіторів Р-глікопротеїну та BCRP на експозицію вемурафенібу немає. Не можна виключити, що на фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконізол). Дані про те, чи є вемурафеніб субстратом для інших переносників, відсутні. Посилення дії променевої терапії У пацієнтів, які отримують вемурафеніб, спостерігалося посилення токсичної дії променевої терапії. У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію у режимі ≥2 Гp/добу (гіпофракційний режим).Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Зелбораф слід проводити під наглядом онколога. Перед застосуванням препарату Зелбораф повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. Рекомендована доза препарату Зелбораф® становить 960 мг (чотири таблетки по 240 мг) раз на день (добова доза становить 1920 мг), внутрішньо. Препарат Зелбораф® можна приймати як під час їжі, так і окремо від їди, проте слід уникати тривалого прийому обох доз натще. Таблетку слід проковтнути повністю, запиваючи водою. Розжовувати чи подрібнювати таблетку не можна. Тривалість прийому препарату При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Зелбораф® слід припинити. У разі розвитку непереносної токсичності терапію препаратом Зелбораф слід припинити або припинити (див. таблиці 1 та 2). Пропущені дози Якщо прийом чергової дози пропущений, її можна прийняти пізніше для підтримання режиму прийому двічі на день, однак інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної дози повинен становити не менше 4 годин. Приймати обидві дози препарату не слід. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Зелбораф не слід приймати додаткову дозу, а далі продовжити лікування як завжди. Зміна дози При появі небажаних реакцій або при подовженні інтервалу QT, коригованого відповідно до частоти серцевих скорочень (QTc), може знадобитися зменшення дози, тимчасове переривання або припинення прийому препарату Зелбораф® (див. таблиці 1 та 2). Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на день. При розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування без корекції дози. Таблиця 1. Зміна дози в залежності від тяжкості небажаних явищ Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована тактика щодо лози препарату Зелбораф® протягом поточного періоду лікування Рекомендована тактика щодо дози препарату Зелбораф® при відновленні лікування Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Прийом без змін. Не застосовується. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3 Перший прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до 0-1. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Другий прояв будь-яких небажаних явищ^2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після зупинення терапії Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1 Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Третій прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після 2-го зниження дози Припинити прийом препарату. Не застосовується. Ступінь 4 Перший прояв будь-яких небажаних явищ 4 ступеня тяжкості Припинити прийом препарату або припинити до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1. Зменшити дозу до 480 мг двічі на день. Другий прояв будь-яких небажаних явищ 4 ступеня тяжкості після 1-го зниження дози Припинити прийом препарату. Не застосовується. * Ступінь тяжкості небажаного явища відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаного явища національного інституту раку США, версія 4.0. Будь-яке небажане явище, при якому знижувалася доза або лікування переривалася за медичними показаннями. При застосуванні препарату Зелбораф ® спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. При подовженні QTc може знадобитися проведення моніторингу. Таблиця 2. Зміна дози при подовженні інтервалу QT Значення QTc Рекомендована тактика щодо дози препарату Зелбораф® QTc>500 мс на початок терапії Прийом препарату не рекомендується. QTc>500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату більш ніж на 60 мс Прийом препарату слід припинити. Перше виявлення QTc>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Тимчасово припинити прийом препарату до зниження QTc нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Друге виявлення QTc>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Тимчасово припинити прийом препарату до зниження QTc нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Третє виявлення QTс>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Припинити прийом препарату. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнти з порушенням функції печінки Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем печінкової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності. Пацієнти, що не належать до європеоїдної раси Безпека та ефективність препарату Зелбораф® у пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, не встановлена.ПередозуванняСпецифічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Зелборафом, не існує. З появою небажаних реакцій необхідно призначити відповідне симптоматичне лікування. Дозолімітуюча токсичність препарату Зелбораф® виявлялася у вигляді висипу із свербежем та стомлюваністю. У разі підозри на передозування необхідно припинити прийом препарату Зелбораф і призначити підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням препарату Зелбораф® пацієнти повинні пройти валідований тест на наявність мутації BRAF V600. Ефективність та безпека препарату Зелбораф® у пацієнтів, пухлини яких несуть рідкісні BRAF V600 мутації, відмінні від V600E та Y600K, не була переконливо доведена. Препарат Зелбораф® не слід застосовувати у пацієнтів із злоякісною меланомою, що експресує BRAF дикого типу. Реакції гіперчутливості При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, у тому числі про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Дерматологічні реакції При застосуванні препарату Зелбораф® повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції, включаючи рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу в опорному клінічному дослідженні. Зареєстровані випадки появи лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдрому) на фоні застосування препарату Зелбораф®. При розвитку тяжких дерматологічних реакцій подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Посилення дії променевої терапії У пацієнтів, які отримують променеву терапію до, під час або після застосування вемурафенібу, спостерігалися випадки підвищення чутливості до променевої терапії та променевої дерматиту. Необхідно бути обережними при застосуванні вемурафенібу одночасно або послідовно з променевою терапією. Подовження інтервалу QT При застосуванні препарату Зелбораф ® спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует". Застосування препарату Зелбораф® не рекомендується у пацієнтів з порушеннями водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію), синдромом подовженого інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT. ЕКГ та дослідження водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію) необхідно виконати перед початком прийому препарату та після зміни дози препарату Зелбораф®. Надалі реєстрацію ЕКГ та визначення вмісту електролітів рекомендується проводити щомісяця протягом перших 3 місяців прийому препарату, а потім через кожні 3 місяці або частіше за наявності клінічних симптомів. Якщо інтервал QTc>500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування інтервал QTc складе більше 500 мс, необхідно тимчасово перервати прийом препарату Зелбораф®, усунути порушення водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію) та домогтися корекції факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, хронічної серцевої недостатності, брадиаритми). Після зменшення інтервалу QTc до значеннястановить менше 500 мс, слід відновити прийом препарату в нижчій дозі, як описано в таблицях 1 і 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення інтервалу QTc становить >500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більш ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф необхідно припинити. Офтальмологічні реакції При застосуванні препарату Зелбораф® були зареєстровані серйозні офтальмологічні реакції, що включали увеїт (у тому числі ірит) та оклюзію вен сітківки. Лікарю рекомендується регулярно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку офтальмологічних реакцій. Спільне застосування з іпілімумабом При сумісному застосуванні вемурафенібу (960 мг або 720 мг двічі на день) з іпілімумабом (3 мг/кг) було зареєстровано безсимптомне підвищення активності трансаміназ та концентрації білірубіну 3 ступеня тяжкості. На підставі цих даних спільне застосування вемурафенібу та іпілімумабу не рекомендується. Злоякісні новоутворення Плоскоклітинна карцинома шкіри У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф®, описані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома та змішана кератоакантома. Усім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату. У разі виникнення будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно висікти, направити на дерматопатологічне дослідження та провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. При розвитку у пацієнта плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування препаратом Зелбораф без корекції дози. Лікар повинен проводити обстеження пацієнта щомісяця під час терапії та протягом 6 місяців після лікування препаратом або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність поінформувати лікаря про будь-які зміни на шкірі. Плоскоклітинна карцинома іншої (нешкірної) локалізації У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, зареєстровані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми іншої локалізації. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови та шиї, що складається щонайменше з візуального огляду слизової оболонки порожнини рота та пальпації лімфатичних вузлів, і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп'ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців. Перед початком прийому препарату та після завершення терапії або за наявності клінічних симптомів рекомендується проводити дослідження органів малого тазу (у жінок) та прямої кишки. Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення плоскоклітинної карциноми іншої локалізації необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід проводити відповідно до клінічної практики. Нове вогнище первинної меланоми При застосуванні препарату Зелбораф були зареєстровані випадки виникнення нових вогнищ первинної меланоми. У всіх випадках лікування було хірургічним і пацієнти продовжили лікування без корекції дози. Обстеження щодо уражень шкіри слід проводити відповідно до рекомендацій, наведених вище для плоскоклітинної карциноми шкіри. Інші злоякісні новоутворення З механізму дії, вемурафениб може викликати прогресування злоякісних новоутворень, асоційованих з мутаціями у гені RAS. Потрібно ретельно розглянути питання щодо очікуваної користі до можливого ризику застосування препарату у пацієнтів з раніше перенесеними або супутніми злоякісними новоутвореннями, асоційованими з мутаціями в гені RAS. Поразка печінки При застосуванні вемурафенібу зареєстровані випадки ураження печінки, включаючи тяжкі. На тлі прийому препарату Зелбораф можуть виникнути патологічні зміни лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки. Перед початком прийому препарату необхідно оцінити активність "печінкових" ферментів (трансаміназ та лужної фосфатази), а також концентрацію білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісяця або частіше у разі виникнення клінічних симптомів. У разі виявлення патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. таблицю 1). Пацієнти з порушенням функції нирок Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Фотосенсибілізація У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, були зареєстровані реакції фотосенсибілізації від легкого до тяжкого ступеня тяжкості. Усім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. Пацієнтам, які приймають препарат, під час перебування на відкритому повітрі слід носити одяг, що захищає від сонця, та використовувати сонцезахисні засоби з УФА (ультрафіолетове випромінювання діапазону А) – та УФВ (ультрафіолетове випромінювання діапазону В) – фільтрами та бальзам для губ (сонцеза 30) захисту від сонячних опіків. При реакціях фотосенсибілізації 2 ступеня (непереносимість) та вище рекомендується змінити дозу препарату (див. таблицю 1). Вплив вемурафенібу на інші лікарські препарати Вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP1А2, та знижувати експозицію препаратів, які переважно метаболізуються за участі ізоферменту CYP3A4, у тому числі пероральних контрацептивів. Необхідність корекції дози препаратів, що метаболізуються переважно за участю ізоферментів CYP1А2 та CYP3A4, слід оцінити до початку терапії препаратом Зелбораф® залежно від терапевтичного індексу препарату. При одночасному застосуванні препарату Зелбораф і варфарину слід бути обережним і брати до уваги MНО. Вплив лікарських засобів на вемурафеніб На фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин). По можливості слід уникати одночасного застосування препарату Зелбораф з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном, звіробою продірявленим). З метою збереження ефективності препарату Зелбораф слід розглянути альтернативні варіанти лікування препаратами з меншим індукувальним потенціалом. Контрацепція у жінок та чоловіків Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу прийому препарату Зелбораф® та як мінімум протягом 6 місяців після припинення прийому препарату. Препарат Зелбораф може зменшувати ефективність гормональних контрацептивів, у зв'язку з чим рекомендується використовувати альтернативний або додатковий метод контрацепції. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Зелбораф® на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити про можливий розвиток запаморочення, порушень з боку очей та стомлюваності, які можуть стати підставою для відмови від водіння.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему