Противоопухолевые Джонсон & Джонсон

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: активна речовина: доксорубіцину гідрохлорид пегільований ліпосомальний -2 мг; допоміжні речовини: натрію карбомоїлметоксиполіетиленглікольдистеароіл-гліцерофосфоетаноламін, фосфатидилхолін, холестерол, амонію сульфат, сахароза, гістидин, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій. По 20 мг/10 мл або 50 мг/25 мл у флаконах. По 1 або 10 флаконів разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиНапівпрозора суспензія червоного кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антибіотик.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному введенні препарату концентрація доксорубіцину в плазмі і площа під кривою "концентрація-час", що відносяться переважно до пегільованого ліпосомального доксорубіцину (відповідно від 90% до 95% виміряного доксорубіцину), істотно вище, ніж при введенні еквіваленту. . Фармакокінетичний профіль препарату вказує на те, що кліренс доксорубіцину із плазми крові визначається ліпосомним носієм. Доксорубіцин стає доступним лише після виходу ліпосом із судинного русла та проникнення їх у тканини. У низьких дозах (10-20 мг/м2) препарат демонструє лінійну фармакокінетику, у більш високих дозах (20-60 мг/м2) – нелінійну. Показники фармакокінетики при введенні в дозі від 10 до 60 мг/м2: кліренс доксорубіцину – в середньому 0,030 л/год/м2(0,008-0,152 л/год/м2); об'єм розподілу -1,93 л/м2(0,96-3,85 л/м2); період напіввиведення –73,9 год (24-231 год). Фармакокінетичні показники при порушенні функції печінки та гіпербілірубінемії незначно відрізняються від фармакокінетичних параметрів при нормальній концентрації загального білірубіну. Ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30-156 мл/хв) не впливає на фармакокінетичні параметри. Немає даних щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Вік пацієнтів (21-75 років) не суттєво впливає на фармакокінетичні показники доксорубіцину.ФармакодинамікаДоксорубіцин – цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, що виділяється із Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину не відомий. Вважають, що цитотоксичний ефект зумовлений його здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК та білків шляхом впровадження доксорубіцину між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає розгортанню спіралі для подальшої реплікації. Препарат являє собою пегільовану ліпосомальну форму доксорубіцину, що довго циркулює в крові і забезпечує більш високу концентрацію доксорубіцину в пухлинній тканині, ніж у нормальних тканинах. Ліпосоми містять поверхневі гідрофільні полімери метоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні групи МПЕГ створюють захисну оболонку, що виступає над поверхнею ліпосом, що зменшує можливість взаємодії між ліпідною двошаровою мембраною і компонентами плазми, що захищає ліпосоми від розпізнавання фагоцитарною системою і дозволяє подовжити час циркуляції доксорубіцину в кровотоку. Пегільовані ліпосоми мають також ліпідну матрицю з низькою проникністю та внутрішню водну буферну систему, що в комбінації дозволяє утримувати доксорубіцин усередині ліпосоми під час циркуляції її в кровотоку.Досить малий розмір пегільованих ліпосом (середній діаметр приблизно 100 нм) дозволяє проникати через дефекти кровоносних судин пухлини. Результати експериментальних досліджень свідчать про проникнення пегільованих ліпосом із кровоносних судин та їх кумуляції в пухлини.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози за наявності показань до терапії антрациклінами, у тому числі у разі підвищеного ризику кардіологічних ускладнень та при неефективності терапії таксанами. Поширений рак яєчників за неефективності першої лінії хіміотерапії препаратами платини. Прогресуюча множинна мієлома (у комбінації з бортезомібом) у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію хіміотерапії і перенесли трансплантацію кісткового мозку (ТКМ) або не є кандидатами на ТКМ. СНІД-асоційована саркома Капоші у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до якогось із компонентів препарату; дитячий вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; Саркома Капоші, що піддається місцевому лікуванню або системному лікуванню альфа інтерфероном. З обережністю: недостатність кровообігу; попереднє застосування інших антрациклінів; одночасне застосування з препаратами, що мають цитотоксичний (особливо мієлотоксичний) ефект; пригнічення кістковомозкового кровотворення (в т.ч. інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, що передує хіміо- або променева терапія), паразитарні та інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (нині або недавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з , оперізувальний герпес (віремічна фаза), вітряна віспа, кір, амебіаз, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний), подагра (в т.ч. в анамнезі), уратний нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), захворювання серця (кардито може відзначатись при нижчих сумарних дозах), печінкова недостатність; цукровий діабет.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Келікс при вагітності не рекомендується. Жінки дітородного віку повинні використовувати методи контрацепції, якщо пацієнтка або її партнер отримують терапію препаратом Келікс і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Невідомо, чи виділяється препарат із грудним молоком, тому для запобігання потенційним важким реакціям немовляти на препарат Келікс® жінки повинні припинити годування груддю в період терапії препаратом Келікс®.Побічна діяДані про небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень Нижче перераховані небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак молочної залози: Інфекції та інвазії – часто: фарингіт, фолікуліт, грибкові інфекції, гарячкові висипання на шкірі (не герпетичні), інфекції верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи – часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія. Порушення з боку нервової системи: - часто: парестезія, периферична нейропатія, припливи; Нечасто: сонливість. Порушення з боку органу зору: - Часто: сльозотеча, затуманений зір. Порушення з боку серця - Часто: шлуночкова аритмія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка, носова кровотеча. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: нудота, блювання, стоматит; Часто: виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у животі, запор, діарея, диспепсія, біль у ротовій порожнині. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: алопеція, долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: еритема, сухість шкіри, порушення пігментації, свербіж, зміна забарвлення шкіри, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, ураження нігтів, луската шкіра. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин - Часто: судоми ніг, біль у кістках, м'язовий біль. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: біль у молочній залозі. Загальні розлади та реакції у місці введення - Дуже часто: стомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок; Часто: слабкість, лихоманка, біль, зниження маси тіла, набряк, набряк у ділянці ніг Клінічно значущі відхилення лабораторних показників (ступеня III та IV) у цій групі хворих на рак молочної залози включали підвищення концентрації загального білірубіну (2,4%) та активності аспартатамінотрансферази (1,6%). Підвищення активності аланінамінотрансферази відзначалося рідше (< 1%). Не відзначалося клінічно значущого підвищення рівня сироваткового креатиніну. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак яєчників: Інфекції та інвазії: - Часто: інфекції, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, інші інфекції (в т.ч. грибкові інфекції, інфекції нижніх дихальних шляхів). Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Нерідко: гіпохромна анемія. Порушення з боку нервової системи: Часто: парестезія, сонливість, головний біль, запаморочення, нейропатія, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння – часто: фарингіт, задишка, посилення кашлю. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: стоматит, запор, діарея, нудота, блювання; Часто: біль у животі, диспепсія, виразка порожнини рота, езофагіт, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, спотворення смаку. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, алопеція, висипання; Часто: сухість шкіри, зміна забарвлення шкіри, везикулобулезний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, шкірні порушення, макулопапулярний висип, пітливість, вугри, шкірні виразки. Порушення з боку імунної системи: - Часто: алергічні реакції. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: дегідратація, кахексія. Порушення психіки - Часто: тривога, депресія, безсоння. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку серця: Часто: серцево-судинні розлади. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: біль у спині, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів - Часто: дизурія. Порушення з боку статевих органів та молочної залози - Часто: вагініт. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, порушення з боку слизових оболонок; Часто: лихоманка, біль, озноб, біль у грудній клітці, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: зниження маси тіла. Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що відзначалися у хворих на рак яєчників у ході клінічних досліджень препарату Келікс, включали підвищення загального білірубіну (зазвичай у хворих з метастазами в печінці) (5%) та рівнів креатиніну сироватки (5%). Підвищення ACT відзначалися менш часто (<1%). Сепсис при лейкопенії відзначався нечасто (<1%). Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів з множинною мієломою Інфекції та інвазії - Часто: простий герпес, оперізуючий лишай, назофарингіт, кандидоз порожнини рота, пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Часто: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: зниження апетиту, зневоднення, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія. Порушення психіки - Часто: тривога, безсоння. Порушення з боку нервової системи: - Дуже часто: головний біль, невралгія, периферична сенсорна нейропатія; Часто: запаморочення, дизестезія, дисгевзія, гіпестезія, загальмованість, нейропатія, парестезія, периферична нейропатія, полінейропатія, непритомність. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку судин: - Часто: припливи, зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: кашель, задишка, носова кровотеча, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, блювання, діарея, стоматит, запор; Часто: біль у животі, диспепсія, біль у верхній частині живота, виразка порожнини рота, сухість у роті, дисфагія, афтозний стоматит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: сухість шкіри, свербіж, папульозний висип, алергічний дерматит, еритема, гіперпігментація шкіри, петехії, алопеція, медикаментозна висипка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: артралгія, м'язові спазми, м'язова слабкість, м'язово-скелетний біль у ділянці грудної клітки, м'язово-скелетний біль, міалгія, біль у кінцівках. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: еритема мошонки. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, стомлюваність, пірексія; Часто: озноб, гіпертермія, грипоподібне захворювання, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: підвищення активності аланінамінотрансферази в крові, підвищення активності аспартатамінотрансферази в крові, підвищення концентрації креатиніну в крові, зниження фракції викиду, зниження маси тіла. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші: Інфекції та інвазії: - Часто: кандидоз порожнини рота. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія; Часто: тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Часто: анорексія. Порушення психіки - Часто: сплутаність свідомості. Порушення з боку нервової системи: - Часто: запаморочення; Нечасто: парестезія. Порушення з боку органу зору: - Часто: ретиніт. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота; Часто: діарея, стоматит, блювання, виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у ділянці живота, глосит, запор, нудота та блювання. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: алопеція, висипання; Нечасто: долонно-підошовний синдром. Загальні розлади та порушення в місці введення: - Часто: астенія, лихоманка, гострі реакції на інфузію. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень - Часто: втрата маси тіла. Гематологічні токсичні явища можуть вимагати зниження дози або припинення терапії. Слід тимчасово припинити терапію препаратом Келікс® у пацієнтів при абсолютній кількості нейтрофілів < 1000 /мм3 та/або кількості тромбоцитів 5 %) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс® і можуть бути пов'язані з опортуністичними інфекціями у популяції пацієнтів зі СНІДом. Оппортуністичні інфекції (ОІ) відзначалися у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші після застосування препарату Келікс®, і часто відмічаються у пацієнтів з обумовленим імунофіцитом ВІЛ. Найбільш часто відзначалися ОІ у клінічних дослідженнях були кандидоз, цитомегаловірусна інфекція, простий герпес, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii та комплекс mycobacterium avium. Клінічно значущі лабораторні порушення часто (>5%) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс®. Вони включали підвищення активності лужної фосфатази та підвищення активності ACT та концентрації білірубіну, які вважалися пов'язаними з основним захворюванням, а не з прийомом препарату Келікс. Зниження рівня гемоглобіну та числа тромбоцитів відзначалися рідко. Дані післяреєстраційного спостереження. Небажані реакції, що відзначалися під час постмаркетингового застосування препарату Келікс® та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації наведені нижче: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Порушення з боку судин: У пацієнтів із злоякісними пухлинами відзначається підвищення ризику розвитку тромбоемболії. У пацієнтів, які приймають препарат Келікс®, нечасто спостерігаються випадки тромбофлебіту та тромбозу вен, а також емболії легень. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Серйозні шкірні порушення, включаючи поліморфну ​​еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, відзначалися дуже рідко. Вторинні новоутворення порожнини рота: У пацієнтів при тривалому (більше одного року) застосуванні препарату Келікс® або у пацієнтів, які отримали сумарну дозу препарату Келікс® більше 720 мг/м2, дуже рідко спостерігалися випадки вторинного раку порожнини рота.Взаємодія з лікарськими засобамиПри сумісному застосуванні доксорубіцину з циклофосфамідом або таксанами у хворих із солідними пухлинами (включаючи рак яєчників та рак молочної залози) збільшення токсичності не виявлено. Тим не менш, слід враховувати, що препарат Келікс, як і інші препарати доксорубіцину гідрохлориду, може посилювати токсичну дію інших протипухлинних препаратів. Є повідомлення про загострення індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу та підвищення гепатотоксичності меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші при терапії стандартним доксорубіцином гідрохлоридом. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні будь-яких інших цитостатиків, особливо мієлотоксичних агентів. Препарат не можна змішувати з іншими розчинами, крім 5% розчину декстрози для інфузій.Спосіб застосування та дозиВнутрішньовенно краплинно. Препарат не можна вводити струминно або у нерозведеному вигляді. Лікування продовжують до появи ознак прогресування чи розвитку неприйнятної токсичності. Препарат Келікс® має унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен замінюватись іншими формами доксорубіцину гідрохлориду. Лікування препаратом Келікс® повинно проводитись лише під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Рак молочної залози або рак яєчників При раку молочної залози та раку яєчників препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 50 мг/м2 1 раз на 4 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл розчину 5% декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл розчину 5% декстрози для інфузій. Для зниження ризику інфузійних реакцій перше введення здійснюють зі швидкістю не більше 1 мг/хв. За відсутності реакцій наступні інфузії можна проводити протягом 60 хв. Повторне введення препарату пацієнтам, у яких відзначалися інфузійні реакції на попереднє введення, слід проводити таким чином: 5% розрахункової дози повільно вводять протягом 15 хв. За відсутності реакцій, введення продовжують з подвоєною швидкістю протягом ще 15 хв. При добрій переносимості інфузію продовжують протягом наступної години (загальний час введення -90 хв). Наступні інфузії препарату Келікс можуть бути проведені протягом 60 хвилин. Множинна мієлома При лікуванні множинної мієломи препарат вводять у дозі 30 мг/м2 на 4 день тритижневого циклу у поєднанні з бортезомібом (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 та 11 дні). Препарат вводиться одразу після бортезомібу протягом 1 години. Проведення терапії показано доти, доки спостерігається ефект від лікування, що проводиться, при його допустимій переносимості. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій. Внутрішньовенний катетер та систему краплинного введення між введенням бортезомібу та доксорубіцину слід промити розчином 5 % декстрози. При неможливості введення доксорубіцину і бортезомібу на 4 день циклу їх введення можна відкласти на 48 год. Якщо введення бортезомібу було проведено пізніше часу, позначеного схемою терапії, то наступне введення бортезомібу повинно здійснюватися не раніше ніж через 72 години після введення останньої дози препарату. Перша інфузія препарату Келікс може бути призначена протягом 90 хвилин за схемою: 10 мл перші 10 хв; 20 мл наступні 10 хвилин; 40 мл наступні 10 хвилин; потім кількість розчину, що залишилася, протягом 60 хвилин. У подальшому доза препарату Келікс може бути введена протягом 1 години. Якщо відзначається виникнення реакцій на проведення інфузії препаратом Келікс®, інфузію зупиняють та після зникнення симптомів призначають препарат Келікс® за наступною схемою: 10 мл за перші 10 хв; 20 мл за наступні 10 хв; 40 мл за наступні 10 хв; потім кількість розчину, що залишилася, за 60 хвилин. Інфузія може вводитись через центральний або периферичний венозний катетер. СНІД-асоційована саркома Капоші Препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 20 мг/м2 1 раз кожні 2-3 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. Слід уникати інтервалів між дозуванням менше 10 днів, оскільки в даному випадку можливе накопичення препарату в організмі та підвищення його токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту курс лікування становитиме 2-3 місяці. Лікування слід продовжувати для підтримки терапевтичного ефекту. Концентрат розводять у 250 мл 5% розчину декстрози для інфузій та вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій протягом 30 хв. Усі пацієнти. Якщо у пацієнта виникають початкові симптоми або ознаки реакції на введення препарату, інфузію негайно припиняють, здійснюють премедикацію антигістамінними препаратами та/або швидкодіючими глюкокортикостероїдами та відновлюють інфузію на більш повільній швидкості. Не можна вводити препарат як болюсних ін'єкцій або як нерозведеного розчину. При проведенні інфузій рекомендується об'єднання розчину препарату Келікс через крайній порт внутрішньовенної інфузії з водним розчином 5% декстрози для досягнення подальшого розчинення та зменшення ризику розвитку тромбозів та виникнення синців. Інфузія може проводитись через периферичну вену. Препарат Келікс® не повинен вводитися внутрішньом'язово або підшкірно, не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами. Для зниження проявів деяких побічних ефектів, таких як долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), стоматит або гематологічна токсичність, доза препарату може бути зменшена або відмінена. Модифікація режиму дозування Вказівки щодо зміни режиму дозування доксорубіцину наведено в таблицях нижче. Ступені токсичності, що наведені в таблицях, засновані на шкалі токсичності Національного інституту злоякісних новоутворень, США. Модифікація режиму дозування при розвитку долонно-підошовного синдрому та стоматиту Долонно-підошовний синдром (згідно з ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (слабка еритема, набряк, або десквамація, що не впливають на повсякденну діяльність) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на I тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) та відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями. II ступінь (еритема, десквамація, набряк, що впливають на повсякденну фізичну активність, але не обмежують її; маленькі пухирі або виразки ( Модифікація режиму дозування при розвитку стоматиту (за ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (безболісні виразки, еритема або слабо виражена болючість) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на 1 тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) і відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. II ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, але пацієнт може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, слід відновити терапію в редукованій на 25% дозі, дотримуючись початкового інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. III ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, пацієнт не може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. IV ступінь (стан вимагає парентерального або ентерального харчування) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. Модифікації режиму дозування при розвитку гематологічної токсичності (при раку молочної залози, раку яєчників) Гематологічна токсичність Ступінь Нейтрофіли (в 1 мкл) Тромбоцити (1 мкл) Зміна режиму дозування I 1500–1900 75000-150000 Продовження терапії без зменшення дози II 1000-<1500 50000-<75000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. III 500-<1000 25000-<50000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. IV Менш 500 Менш 25000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше і тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування, зменшивши дозу на 25%, або продовжити лікування в тій же дозі за допомогою колонієстимулюючих факторів. Модифікація режиму дозування при множинні мієломи Корекція доз доксорубіцину та бортезомібу у хворих з множинною мієломою Стан пацієнта Препарат Келікс® Бортезоміб Підвищення температури тіла > 38 °С та число нейтрофілів < 1000/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, наступну дозу знизити на 25%. Наступну дозу зменшити на 25 % Будь-якого дня застосування препарату після 1-го дня кожного циклу: Число тромбоцитів 25000/мкл Гемоглобін < 8 г/дл Число нейтрофілів 500/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, то наступну дозу зменшити на 25%, якщо доза бортезомібу знижена через гематологічну токсичність. Чи не вводити препарат; якщо циклі не вводяться 2 чи більше доз, то наступних циклах знизити дозу на 25 %. Негематологічна токсичність 3-4 ступеня Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Нейропатичний біль або периферична нейропатія Корекція дози не потрібна інструкцію із застосування бортезомібу * Докладнішу інформацію про схему застосування бортезомібу та корекцію його дози див. в інструкції з застосування бортезомібу у розділі "Спосіб застосування та дози". Якщо у пацієнта з множинною мієломою, що отримує комбіновану терапію препаратом Келікс® та бортезомібом, розвивається долоново-підошовний синдром або стоматит, то дозу препарату слід коригувати, як зазначено в таблицях 1 та 2 ("Модифікація режиму при розвитку долонно-підошвен" Модифікація режиму у разі розвитку стоматиту"). Пацієнти із порушенням функції печінки. При вмісті білірубіну у сироватці крові від 1,2 до 3 мг/дл розрахункову дозу знижують на 25%. Якщо вміст білірубіну перевищує 3,0 мг/дл, розрахункову дозу знижують на 50%. Якщо пацієнт добре переніс введення цієї дози (без гіпербілірубінемії або підвищення активності "печінкових" ферментів у сироватці крові), то наступну дозу збільшують до попереднього рівня (тобто при зниженні дози на 25 % її підвищують до повної дози, при зниженні дози на 50% – підвищують до 75% повної дози). При хорошій переносимості у наступних циклах дозу можна збільшити до повної дози. Препарат можна призначати пацієнтам з метастазами в печінці з супутньою гіпербілірубінемією та підвищенням активності "печінкових" ферментів, що до 4 разів перевищують верхню межу норми.Перед введенням доксорубіцину слід провести клініко-лабораторне дослідження функції печінки, включаючи визначення активності АЛТ/АСТ, лужної фосфатази, білірубіну. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекція режиму дозування не потрібна. Дані про фармакокінетику препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв відсутні. Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші та спленектомією Оскільки на даний момент немає клінічних даних щодо застосування препарату Келікс® для лікування цієї групи пацієнтів, застосування препарату Келікс® у цих пацієнтів не рекомендується. Діти Обмежені дані з безпеки, отримані в ході досліджень Фази I свідчу про те, що дози до 60 мг/м кожні 4 тижні добре переносяться в педіатричній практиці, проте ефективність застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів молодше 18 років не встановлена. Дорослі пацієнти У пацієнтів віком від 21 до 75 років значних відмінностей у фармакокінетиці препарату Келікс не виявлено. Правила приготування та введення розчину для інфузій Не можна використовувати препарат з ознаками випадання осаду або зваженими частинками. При використанні препарату необхідно дотримуватись правил роботи з протипухлинними препаратами. Необхідно використовувати рукавички. У разі потрапляння препарату на шкіру або слизові оболонки негайно промийте цю ділянку водою з милом. Визначте дозу доксорубіцину, необхідну для введення. Необхідний обсяг препарату набирається у стерильний шприц. Усі маніпуляції слід проводити із суворим дотриманням правил асептики (препарат не містить консервантів та бактеріостатичних добавок). Рекомендується вводити препарат через бічний порт інфузійної системи, через яку вводять розчин 5% декстрози для досягнення більшого розведення та мінімізації ризику тромбозу та екстравазації. Інфузію можна проводити у периферичну вену. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово чи підшкірно. НЕ МОЖНА ВИКОРИСТОВУВАТИ ДЛЯ ВСТУП ПРЕПАРАТУ КЕЛІКС® ІНФУЗІЙНІ СИСТЕМИ ІЗ ВБУДЕНИМ ФІЛЬТРОМ. Рекомендується вводити Келікс негайно після розведення розчином 5% декстрози для інфузій. У випадках, коли це неможливо, приготований розчин можна зберігати за температури 2-8 °С і використовувати протягом 24 год.ПередозуванняСимптоми: тяжка мієлосупресія (переважно лейкопенія та тромбоцитопенія), токсичні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (мукозит). Лікування гострого передозування у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією має проводитися в стаціонарі та включати антибактеріальні препарати, переливання гранулоцитарної та тромбоцитарної маси та симптоматичну терапію мукозиту.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнфузійні реакції На фоні застосування препарату Келікс® в основному під час першої інфузії та в результаті взаємодії з іншими лікарськими засобами спостерігалися анафілактоїдні реакції, напад задухи, астма, набряк обличчя, розширення судин, підвищення або зниження артеріального тиску, кропив'янка, біль у спині, біль у грудній клітині, озноб, лихоманка, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, утруднення дихання, фарингіт, висипання на шкірі, свербіж шкіри, підвищена пітливість, судоми (дуже рідко), а також реакції в місці введення. Тимчасове припинення інфузії зазвичай призводить до вирішення цих симптомів без додаткового лікування. Тим не менш, при введенні препарату повинні бути підготовлені лікарські засоби з метою проведення симптоматичної терапії, призначені для усунення інфузійних реакцій (епінефрін, антигістамінні засоби,протисудомні засоби, глюкокортикостероїди та ін. ЛЗ для надання невідкладної медичної допомоги). Практично у всіх пацієнтів, які отримували препарат Келікс, терапія може бути відновлена ​​після вирішення всіх симптомів без рецидиву. При появі симптомів інфузійної реакції слід негайно припинити інфузію та провести симптоматичну терапію (антигістамінні препарати та/або глюкокортикостероїди короткої дії). Відновлення інфузії можливе після повного усунення всіх симптомів зі зменшенням швидкості введення доксорубіцину. Інфузійні реакції рідко повторюються після першого циклу терапії препаратом. Стоматит Стоматит відмічався у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду і часто відзначався у пацієнтів, які отримували препарат Келікс, це не перешкоджало завершенню терапії пацієнтами. Корекція дози зазвичай не потрібна, за винятком випадків, коли стоматит призводить до неможливості прийому їжі пацієнтом. В даному випадку можливе продовження інтервалів між введеннями препаратів на 1-2 тижні або зниження дози. Долонно-підошовний синдром характеризується хворобливими макулярними шкірними висипаннями червоного кольору. У пацієнтів, що відзначають це явище, воно зазвичай спостерігається після двох-трьох циклів терапії. У більшості пацієнтів стан проходить протягом одного-двох тижнів при терапії глюкокортикостероїдами або без неї. Для профілактики та лікування цього синдрому застосовують піридоксин у дозі 50-150 мг на добу. Інші методи лікування та профілактики долонно-підошовного синдрому починають через 4-7 днів після введення препарату. Для профілактики цього синдрому слід містити руки та ноги у прохолодному стані (ванночки для кистей та стоп та ванни для тіла зі зниженою температурою води, плавання у прохолодній воді); також слід уникати зайвої дії теплої/гарячої води і намагатися не носити щільно облягаючі шкарпетки, рукавички, тісне взуття,щоб не порушувати кровообіг у ногах та руках. Стан, ймовірно, пов'язаний із дозою та схемою застосування та може бути знижений за рахунок збільшення інтервалу введення препарату на 1-2 тижні або зниження дози. Тим не менш, дана реакція у деяких пацієнтів може бути важкою і виснажливою і може вимагати відміни препарату. З появою симптомів екстравазального потрапляння препарату (печіння, почервоніння) негайно припиняють інфузію та обкладають льодом місце введення на 30 хв. Введення препарату продовжують до іншої вени. Повторні шкірні реакції, пов'язані з попередньою променевою терапією, рідко спостерігалися при застосуванні препарату Келікс. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень Кардіотоксичність Усім пацієнтам, які одержують терапію препаратом, рекомендується проводити контроль ЕКГ. Минущі зміни на ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, зниження сегмента ST і клінічно малозначущі порушення ритму не є обов'язковими показаннями до відміни доксорубіцину. Специфічним проявом кардіотоксичного впливу є зниження вольтажу комплексу QRS. При виникненні такої зміни слід розглянути можливість проведення біопсії міокарда як найбільш специфічного тесту для діагностики пошкодження серцевого м'яза, спричиненого антрациклінами. Методи вимірювання фракції викиду лівого шлуночка - ЕхоКГ і MUGA-сканування (багатовхідна артеріографія), що є кращим, відносяться до більш специфічних методів контролю стану функції серця в порівнянні з ЕКГ. Саме ці методи слід використовувати перед початком та під час проведення терапії препаратом. Вимірювання фракції викиду лівого шлуночка обов'язкове при кожному наступному введенні препарату при сумарній дозі препарату, що перевищує 450 мг/м2. За підозри на кардіоміопатію, тобто. при зниженні фракції викиду лівого шлуночка порівняно з цим показником до початку лікування та/або при прогностично значущому зниженні цього показника (менше 45%) слід провести біопсію міокарда. Перелічені методи дослідження для виявлення можливого негативного впливу терапії антрациклінами на серцеву діяльність рекомендується застосовувати у наступній послідовності: ЕКГ-контроль, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, біопсія міокарда. Якщо за результатами обстеження можна припустити пошкодження міокарда, пов'язане з терапією препаратом, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування препарату та ризику розвитку кардіотоксичності. Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може розвинутись несподівано, без попередніх змін на ЕКГ, а також може з'явитись через кілька тижнів після припинення терапії. Пацієнтам з кардіологічними захворюваннями, що вимагають відповідної терапії, застосування препарату можливе лише у випадку, коли користь від застосування препарату перевищує ризик для пацієнта. При розрахунку кумулятивної дози доксорубіцину слід приймати до уваги будь-яке попереднє або супутнє застосування кардіотоксичних препаратів (інші антрацикліни/антрахінони або фторурацил). Мієлосупресія Під час терапії доксорубіцином слід регулярно і, як мінімум, перед кожним введенням препарату контролювати картину периферичної крові з обов'язковим підрахунком кількості клітин. Мієлосупресія, що супроводжується анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та, в окремих випадках, фебрильною нейтропенією, відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Келікс. Стійка виражена мієлосупресія може призвести до розвитку суперінфекції або кровотечі. Вторинні гематологічні злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію, що включає доксорубіцин, (як і при застосуванні інших ДНК-зв'язувальних протипухлинних препаратів) відзначалися випадки розвитку вторинного гострого мієлобластного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, у зв'язку з чим таким пацієнтам рекомендується періодично проводити контроль геологічно. Цукровий діабет При застосуванні препарату у хворих на цукровий діабет слід враховувати, що препарат містить сахарозу, і що препарат вводять разом із 5% розчином декстрози. Діти Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років до кінця не вивчені. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування, а також протягом 6 місяців після його відміни повинні використовувати надійні методи контрацепції. Вторинний рак ротової порожнини Дуже рідкісні випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані у пацієнтів при довгостроковому (більше одного року) лікуванні препаратом Келікс® або у тих, хто отримує сукупні дози препарату, що перевищують 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини були діагностовані як під час лікування, так і протягом 6 років після прийому останньої дози. Пацієнти повинні регулярно проходити огляд на наявність виразок у ротовій порожнині або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак порожнини рота. Фармацевтична взаємодія Присутність в інфузійному розчині бактеріостатичних добавок, таких як бензиловий спирт, може спричинити осадження препарату. Препарат Келікс повинен застосовуватися під наглядом лікаря, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Оскільки препарат Келікс® має особливі фармакокінетичні властивості, не слід проводити цикли терапії препаратом Келікс® і традиційним доксорубіцином. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Хоча препарат безпосередньо не впливає на здатність до керування автомобілем, проте, у деяких пацієнтів може відзначатися запаморочення, сонливість. Тому в період лікування даним пацієнтам необхідно утримуватися від водіння автомобіля та керування механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом