Противоопухолевые

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 20 мг. Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 0.9 мл, натрію гідроксид 5% – qs, хлористоводнева кислота 5% – qs, вода д/і – qs до 1 мл. 2 мл – флакони темного скла типу I (1) – піддони з ПВХ (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорого розчину від світло-жовтого до жовтого кольору, без видимих ​​включень.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується ферментом карбоксисестеразою з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує іринотекан за своєю активністю. Інгібуючи топоізомеразу I, іринотекан та його метаболіт SN-38 викликають лінійні пошкодження ДНК, що перешкоджає її реплікації у S-фазі клітинного циклу. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують P-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії P388). Іншим фармакологічним ефектом іринотекану є його здатність інгібувати ацетилхолінестеразу.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Vd – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенної інфузії в рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – 34 мкг/год. /мл та 451 нг/ч/мл. У плазмі крові іринотекан перебуває у основному незмінному вигляді. Препарат метаболізується в печінці двома шляхами: під дією ферменту карбоксилестерази до активного метаболіту SN-38 з подальшим глюкуронуванням та під дією ізоферменту CYP3A4 з утворенням похідних амінопентанової кислоти та амінів. Значну цитотоксичну активність має тільки SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 – 95%.Середній період напіввиведення препарату в першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. Виводиться нирками у незмінному вигляді (у середньому 19.9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0.25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незмінному вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану. Виведення іринотекану знижено приблизно на 40% у пацієнтів із концентрацією білірубіну, що перевищує верхню межу норми у 1.5 – 3 рази.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМісцевий колоректальний рак: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію; у вигляді монотерапії у пацієнтів із прогресуванням захворювання після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази ВГН; ниркова недостатність (дані про безпечне застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю відсутні); загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ>2; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий вік (дані щодо ефективності та безпеки відсутні); З обережністю: загальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2; лейкоцитоз; пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї); променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини чи тазу; нейтропенія; порушення функції печінки; гіповолемія; схильність до тромбозів та тромбоемболій; одночасне застосування пневмотоксичних препаратів; терапія колонієстимулюючими факторами; літній вік.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосовувати препарат при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Протипоказано у дитячому віці (дані щодо ефективності та безпеки відсутні).Побічна діяВизначення частоти побічних ефектів: дуже часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), іноді (≥0.1%-<1%), рідко (≥0.01%-<0.1%), дуже рідко (< 0.01%), включаючи поодинокі випадки. З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія при призначенні препарату у складі монотерапії; дуже рідко – утворення антитромбоцитарних антитіл. Нейтропенія спостерігалася у 78.7% пацієнтів під час монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82.5%), у т.ч. у 22.6% пацієнтів вона була тяжкою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл). Нейтропенія була оборотною і не мала кумулятивного характеру. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день після закінчення монотерапії та на 7-8 день після закінчення застосування препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з тяжкою нейтропенією відзначалася у 6.2% та 3.4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 10.3% пацієнтів, у 5.3% пацієнтів вони поєднувалися з тяжкою нейтропенією при монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева у складі комбінованої терапії. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії анемія розвинулася у 58.7% пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотека-Тева у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалася у 97.2%. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії тромбоцитопенія (<100 000 клітин/мкл) спостерігалась у 7.4% (при комбінованій хіміотерапії у 32.6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії тяжкої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня після закінчення прийому препарату. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: дуже часто – пізня діарея; часто – нудота, блювання, запор; іноді – псевдомембранозний коліт (в одному випадку було виявлено Clostridium difficile), кишкову непрохідність, шлунково-кишкову кровотечу; рідко – коліт, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорація кишечника, анорексія, біль у животі, запалення слизових оболонок, панкреатит. При застосуванні препарату як монотерапія важка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів (при комбінованій терапії у 13.1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Іринотекан-Тева склало 5 днів. При застосуванні препарату як монотерапія приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2.1% та 2.8%, пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея, біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження АТ, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилене потовиділення, озноб, нездужання, запаморочення, розлад зору, міоз, 9% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева як монотерапію та у складі комбінованої хіміотерапії тільки у 1.4% пацієнтів. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: рідко – мимовільні м'язові скорочення, судоми, парестезії, астенія; дуже рідко – транзиторні порушення промови. З боку серцево-судинної системи: іноді – зниження артеріального тиску, гіповолемічний шок через зневоднення; рідко – підвищення артеріального тиску під час або після інфузії. З боку органів дихання: іноді – задишка, пропасниця, легеневі інфільтрати. Алергічні реакції: іноді – шкірний висип; рідко – розвиток анафілактичного шоку. З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – оборотна алопеція; іноді – легкі шкірні реакції. З боку лабораторних показників: дуже часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (комбінована терапія); часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (монотерапія), підвищення концентрації сироваткового креатиніну; рідко – гіпокаліємія та гіпонатріємія; дуже рідко – підвищення активності сироваткової амілази та/або ліпази. Інші: дуже часто – підвищення температури; часто – підвищена стомлюваність; рідко – місцеві постінфузійні реакції, приєднання вторинних інфекцій.Взаємодія з лікарськими засобамиІринотекан має ацетилхолінестеразну активність, тому можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у пацієнтів з цукровим діабетом або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може збільшувати частоту або тяжкість діареї. Спільне застосування іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного метаболіту. Спільне застосування іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте імунна відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. Препарат Іринотекан-Тева не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. . У складі комбінованої хіміотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить з фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози препарату Іринотекан-Тева від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг /м2 до 150 мг/м2 у режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано для пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2. Введення препарату Іринотекан-Тева не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У разі якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілом менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100 000/мкл) або фебрильна нейтропінія/кількість і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°C), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня, подальші дози препарату Іринотекан-Тева та за необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування пухлинного захворювання або розвитку недопустимих токсичних проявів терапію препаратом Іринотекан-Тева слід припинити. Пацієнти з порушенням функції печінки Монотерапія якщо концентрація білірубіну не перевищує в 1,5 рази ВГН, то корекція дози не потрібна, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН від 1.5 до 3 разів, то рекомендована доза препарату Іринотекан-Тева становить 200 мг/м2, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта через підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, лікування іринотеканом проводити не слід. Комбінована терапія Дані щодо застосування іринотекану в режимі комбінованої терапії при порушенні функції печінки відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Дані щодо застосування відсутні. Інструкції з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Іринотекан-Тева слід готувати в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузії) та у разі зберігання при температурі 2-8°C протягом 24 години після розкриття флакона з концентратом.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. При перевищенні терапевтичної дози вдвічі можливий летальний кінець. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Іринотекан-Тева слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У пацієнтів, які отримують препарат Іринотекан-Тева, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та слідкувати за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Іринотекан-Тева (у більшості пацієнтів у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг перший прийом і потім по 2 мг на кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки.Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також, якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою, пацієнт повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабовираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому пацієнта рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі пацієнтам, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Іринотекан-Тева. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю пацієнта, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла > 38°C та кількість нейтрофілів < 1000 клітин/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупність таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0.25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками в анамнезі в розвитку гострого холінергічного синдрому, зокрема. та у тяжкій формі, перед призначенням препарату Іринотекан-Тева рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Іринотекан-Тева рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, тому Іринотекан-Тева не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Слід уникати одночасного призначення інгібіторів (кетоконазол) або індукторів (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій продірявлений) ізоферменту CYP3A4 через зміну фармакокінетики іринотекану. Під час лікування препаратом Іринотекан-Тева та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Іринотекан-Тева та поводженні з препаратом, так само як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину іринотекану або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте її водою з милом. При попаданні іринотекану або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та іншими механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення іринотекану. Застосування іринотекану може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів, пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 20 мг. Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 0.9 мл, натрію гідроксид 5% – qs, хлористоводнева кислота 5% – qs, вода д/і – qs до 1 мл. 5 мл – флакони темного скла типу I (1) – піддони з ПВХ (1) – пачки картонні. Комплект №2: пачка картонна, елементи пристрою до інфузійних систем та шприців для розведення та введення лікарських препаратів "Тевадаптор" (адаптер до флакона, адаптер до шприца, адаптер для введення шприца, інструкція із застосування пристрою) у коробці картонної з ущільнювачем з картону або без нього та з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорого розчину від світло-жовтого до жовтого кольору, без видимих ​​включень.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується ферментом карбоксисестеразою з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує іринотекан за своєю активністю. Інгібуючи топоізомеразу I, іринотекан та його метаболіт SN-38 викликають лінійні пошкодження ДНК, що перешкоджає її реплікації у S-фазі клітинного циклу. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують P-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії P388). Іншим фармакологічним ефектом іринотекану є його здатність інгібувати ацетилхолінестеразу.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Vd – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенної інфузії в рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – 34 мкг/год. /мл та 451 нг/ч/мл. У плазмі крові іринотекан перебуває у основному незмінному вигляді. Препарат метаболізується в печінці двома шляхами: під дією ферменту карбоксилестерази до активного метаболіту SN-38 з подальшим глюкуронуванням та під дією ізоферменту CYP3A4 з утворенням похідних амінопентанової кислоти та амінів. Значну цитотоксичну активність має тільки SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 – 95%.Середній період напіввиведення препарату в першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. Виводиться нирками у незмінному вигляді (у середньому 19.9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0.25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незмінному вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану. Виведення іринотекану знижено приблизно на 40% у пацієнтів із концентрацією білірубіну, що перевищує верхню межу норми у 1.5 – 3 рази.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМісцевий колоректальний рак: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію; у вигляді монотерапії у пацієнтів із прогресуванням захворювання після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази ВГН; ниркова недостатність (дані про безпечне застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю відсутні); загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ>2; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий вік (дані щодо ефективності та безпеки відсутні); З обережністю: загальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2; лейкоцитоз; пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї); променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини чи тазу; нейтропенія; порушення функції печінки; гіповолемія; схильність до тромбозів та тромбоемболій; одночасне застосування пневмотоксичних препаратів; терапія колонієстимулюючими факторами; літній вік.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосовувати препарат при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Протипоказано у дитячому віці (дані щодо ефективності та безпеки відсутні).Побічна діяВизначення частоти побічних ефектів: дуже часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), іноді (≥0.1%-<1%), рідко (≥0.01%-<0.1%), дуже рідко (< 0.01%), включаючи поодинокі випадки. З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія при призначенні препарату у складі монотерапії; дуже рідко – утворення антитромбоцитарних антитіл. Нейтропенія спостерігалася у 78.7% пацієнтів під час монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82.5%), у т.ч. у 22.6% пацієнтів вона була тяжкою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл). Нейтропенія була оборотною і не мала кумулятивного характеру. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день після закінчення монотерапії та на 7-8 день після закінчення застосування препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з тяжкою нейтропенією відзначалася у 6.2% та 3.4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 10.3% пацієнтів, у 5.3% пацієнтів вони поєднувалися з тяжкою нейтропенією при монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева у складі комбінованої терапії. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії анемія розвинулася у 58.7% пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотека-Тева у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалася у 97.2%. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії тромбоцитопенія (<100 000 клітин/мкл) спостерігалась у 7.4% (при комбінованій хіміотерапії у 32.6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії тяжкої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня після закінчення прийому препарату. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: дуже часто – пізня діарея; часто – нудота, блювання, запор; іноді – псевдомембранозний коліт (в одному випадку було виявлено Clostridium difficile), кишкову непрохідність, шлунково-кишкову кровотечу; рідко – коліт, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорація кишечника, анорексія, біль у животі, запалення слизових оболонок, панкреатит. При застосуванні препарату як монотерапія важка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів (при комбінованій терапії у 13.1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Іринотекан-Тева склало 5 днів. При застосуванні препарату як монотерапія приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2.1% та 2.8%, пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея, біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження АТ, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилене потовиділення, озноб, нездужання, запаморочення, розлад зору, міоз, 9% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева як монотерапію та у складі комбінованої хіміотерапії тільки у 1.4% пацієнтів. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: рідко – мимовільні м'язові скорочення, судоми, парестезії, астенія; дуже рідко – транзиторні порушення промови. З боку серцево-судинної системи: іноді – зниження артеріального тиску, гіповолемічний шок через зневоднення; рідко – підвищення артеріального тиску під час або після інфузії. З боку органів дихання: іноді – задишка, пропасниця, легеневі інфільтрати. Алергічні реакції: іноді – шкірний висип; рідко – розвиток анафілактичного шоку. З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – оборотна алопеція; іноді – легкі шкірні реакції. З боку лабораторних показників: дуже часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (комбінована терапія); часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ або концентрації білірубіну (монотерапія), підвищення концентрації сироваткового креатиніну; рідко – гіпокаліємія та гіпонатріємія; дуже рідко – підвищення активності сироваткової амілази та/або ліпази. Інші: дуже часто – підвищення температури; часто – підвищена стомлюваність; рідко – місцеві постінфузійні реакції, приєднання вторинних інфекцій.Взаємодія з лікарськими засобамиІринотекан має ацетилхолінестеразну активність, тому можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у пацієнтів з цукровим діабетом або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може збільшувати частоту або тяжкість діареї. Спільне застосування іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного метаболіту. Спільне застосування іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте імунна відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. Препарат Іринотекан-Тева не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. . У складі комбінованої хіміотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить з фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози препарату Іринотекан-Тева від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг /м2 до 150 мг/м2 у режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано для пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, що дорівнює 2. Введення препарату Іринотекан-Тева не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У разі якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілом менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100 000/мкл) або фебрильна нейтропінія/кількість і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°C), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня, подальші дози препарату Іринотекан-Тева та за необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування пухлинного захворювання або розвитку недопустимих токсичних проявів терапію препаратом Іринотекан-Тева слід припинити. Пацієнти з порушенням функції печінки Монотерапія якщо концентрація білірубіну не перевищує в 1,5 рази ВГН, то корекція дози не потрібна, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН від 1.5 до 3 разів, то рекомендована доза препарату Іринотекан-Тева становить 200 мг/м2, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта через підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії; якщо концентрація білірубіну перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, лікування іринотеканом проводити не слід. Комбінована терапія Дані щодо застосування іринотекану в режимі комбінованої терапії при порушенні функції печінки відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Дані щодо застосування відсутні. Інструкції з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Іринотекан-Тева слід готувати в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузії) та у разі зберігання при температурі 2-8°C протягом 24 години після розкриття флакона з концентратом.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. При перевищенні терапевтичної дози вдвічі можливий летальний кінець. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Іринотекан-Тева слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У пацієнтів, які отримують препарат Іринотекан-Тева, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та слідкувати за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Іринотекан-Тева (у більшості пацієнтів у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг перший прийом і потім по 2 мг на кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки.Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також, якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою, пацієнт повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабовираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому пацієнта рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі пацієнтам, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Іринотекан-Тева. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю пацієнта, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла > 38°C та кількість нейтрофілів < 1000 клітин/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупність таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0.25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками в анамнезі в розвитку гострого холінергічного синдрому, зокрема. та у тяжкій формі, перед призначенням препарату Іринотекан-Тева рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Іринотекан-Тева рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, тому Іринотекан-Тева не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Слід уникати одночасного призначення інгібіторів (кетоконазол) або індукторів (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій продірявлений) ізоферменту CYP3A4 через зміну фармакокінетики іринотекану. Під час лікування препаратом Іринотекан-Тева та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Іринотекан-Тева та поводженні з препаратом, так само як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину іринотекану або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте її водою з милом. При попаданні іринотекану або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та іншими механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення іринотекану. Застосування іринотекану може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів, пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 900 мкг, натрію гідроксид – до рН3.5, вода д/і – до 1 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконі темного скла у картонній упаковці – 2 мл.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій від жовтуватого до жовтого кольору (допускається зелений відтінок), прозорий.Фармакотерапевтична групаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Об'єм розподілу – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенних інфузій у рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а AUC - 34 мкг-год/мл і 451 нг-ч/мл. Метаболізується переважно у печінці під впливом ферменту карбоксиэстеразы до активного метаболіту SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 - 95%. Середній T1/2 у першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. З сечею протягом 24 годин виділяється в середньому 20% незміненого препарату та 0.25% у вигляді метаболіту SN-38. З жовчю виводиться близько 30% препарату,як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.ІнструкціяІринотекан вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. Інструкції щодо приготування розчину для інфузій. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 0.5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин Іринотекану може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузій) та у разі зберігання при температурі 2-8° С протягом 24 годин після розкриття флакона з концентратом.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний рак товстої та прямої кишки: У комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняХронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 1.5 рази ВГН; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ >2; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (дані з безпеки та ефективності у дітей відсутні); підвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: нейтропенія спостерігається в середньому у 80% хворих, у тому числі у половини з них відзначається зниження нейтрофілів менше ніж 1000 клітин на 1 мкл. Відновлення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 7-20 днів від початку лікування. Анемія різного ступеня тяжкості зустрічається в середньому у 60% хворих, тромбоцитопенія – у 7% пацієнтів. Описано один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: пізня діарея, що виникає більш ніж через 24 год. (в середньому через 5 днів) після введення препарату є токсичним проявом, що обмежує дозу, і спостерігається приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня - у 38%. Нудота та блювання виникає зазвичай у перший день введення або через 24 год. у 85% пацієнтів. Повідомлялося про розвиток зневоднення на тлі блювоти та діареї, дуже рідко з розвитком ниркової недостатності, гіпотензії та серцевої недостатності. Можливі біль у животі, анорексія, мукозити, запор. Гострий холінергічний синдром: спостерігається у 9% хворих протягом перших 24 год. після введення препарату і проявляється діареєю, болями в животі, посиленим потовиділенням, міозом, розладом зору, сльозотечею, слинотечею, зниженням артеріального тиску, запамороченням, ознобом та . З боку центральної нервової системи: мимовільні м'язові посмикування або судоми, парестезії, астенія. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип і дуже рідко – розвиток анафілактичного шоку. Інші: задишка, підвищення температури тіла, місцеві реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або з непереносимістю глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою (Hypericum perforatum), а також із протиепілептичними препаратами індукторами CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) концентрація в плазмі активного метаболіту SN-38 знижується. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії: Іринотекан застосовується у дозі 350 мг/м2 кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії доза Іринотекану становить: З фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 80 мг/м2; при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз/2 тижні – 180 мг/м2; у комбінації зі струминним введенням фторурацилу та кальцію фолінату – 125 мг/м щотижня. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Введення Іринотекану не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. При розвитку на фоні лікування вираженого пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл, та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл), фебрильної нейтропенії (кількість нейтрофі/ поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°С), інфекційних ускладнень, тяжкої діареї, або іншої негематологічної токсичності 3-4 ступеня, наступні дози Іринотекану і при необхідності фторурацилу слід зменшити на 15-20%. Хворі на порушення функції печінки. При рівні білірубіну в сироватці крові перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні рівня білірубіну більш ніж у 1.5 рази – лікування Іринотеканом слід припинити. Хворі на порушення функції нирок. Лікування Іринотеканом проводити не рекомендується, оскільки дані щодо застосування іринотекану у цієї категорії пацієнтів відсутні. Хворі похилого віку. Які-небудь спеціальні інструкції щодо застосування іринотекану у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроменева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або тазу, лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї). Лікування Іринотеканом слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують іринотекан, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату, зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення іринотекану (у більшості хворих у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення антидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкого кишечника. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блювотою або лихоманкою,хворий має бути терміново госпіталізований у відділення інтенсивної терапії щодо комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не купується протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектру дії всередину. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. У період лікування іринотеканом не слід приймати препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та кетоконазол, які змінюють кліренс іринотекану. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень іринотекану. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38°С та кількість нейтрофілів <1000/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. Гострий холінергічний синдром, який зазвичай виникає під час введення препарату або в перші 24 години після введення, швидко та ефективно усувається підшкірним введенням 0.25 мг атропіну (дотримуватися обережності у хворих з бронхіальною астмою). Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, у зв'язку з чим Іринотекан не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Під час лікування Іринотеканом і принаймні протягом трьох місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні заходи контрацепції. При попаданні Іринотекану на шкіру або слизові оболонки слід негайно промити водою з милом, слизові оболонки просто водою. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування Іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату. У разі виникнення цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг, молочна кислота – 900 мкг, натрію гідроксид – до рН3.5, вода д/і – до 1 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконі темного скла у картонній упаковці – 5 мл.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій від жовтуватого до жовтого кольору (допускається зелений відтінок), прозорий.Фармакотерапевтична групаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Об'єм розподілу – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенних інфузій у рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а AUC - 34 мкг-год/мл і 451 нг-ч/мл. Метаболізується переважно у печінці під впливом ферменту карбоксиэстеразы до активного метаболіту SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 - 95%. Середній T1/2 у першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. З сечею протягом 24 годин виділяється в середньому 20% незміненого препарату та 0.25% у вигляді метаболіту SN-38. З жовчю виводиться близько 30% препарату,як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.ІнструкціяІринотекан вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. Інструкції щодо приготування розчину для інфузій. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 0.5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин Іринотекану може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузій) та у разі зберігання при температурі 2-8° С протягом 24 годин після розкриття флакона з концентратом.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний рак товстої та прямої кишки: У комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняХронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 1.5 рази ВГН; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ >2; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (дані з безпеки та ефективності у дітей відсутні); підвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: нейтропенія спостерігається в середньому у 80% хворих, у тому числі у половини з них відзначається зниження нейтрофілів менше ніж 1000 клітин на 1 мкл. Відновлення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 7-20 днів від початку лікування. Анемія різного ступеня тяжкості зустрічається в середньому у 60% хворих, тромбоцитопенія – у 7% пацієнтів. Описано один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: пізня діарея, що виникає більш ніж через 24 год. (в середньому через 5 днів) після введення препарату є токсичним проявом, що обмежує дозу, і спостерігається приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня - у 38%. Нудота та блювання виникає зазвичай у перший день введення або через 24 год. у 85% пацієнтів. Повідомлялося про розвиток зневоднення на тлі блювоти та діареї, дуже рідко з розвитком ниркової недостатності, гіпотензії та серцевої недостатності. Можливі біль у животі, анорексія, мукозити, запор. Гострий холінергічний синдром: спостерігається у 9% хворих протягом перших 24 год. після введення препарату і проявляється діареєю, болями в животі, посиленим потовиділенням, міозом, розладом зору, сльозотечею, слинотечею, зниженням артеріального тиску, запамороченням, ознобом та . З боку центральної нервової системи: мимовільні м'язові посмикування або судоми, парестезії, астенія. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип і дуже рідко – розвиток анафілактичного шоку. Інші: задишка, підвищення температури тіла, місцеві реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або з непереносимістю глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою (Hypericum perforatum), а також із протиепілептичними препаратами індукторами CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) концентрація в плазмі активного метаболіту SN-38 знижується. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії: Іринотекан застосовується у дозі 350 мг/м2 кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії доза Іринотекану становить: З фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 80 мг/м2; при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз/2 тижні – 180 мг/м2; у комбінації зі струминним введенням фторурацилу та кальцію фолінату – 125 мг/м щотижня. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Введення Іринотекану не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. При розвитку на фоні лікування вираженого пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл, та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл), фебрильної нейтропенії (кількість нейтрофі/ поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°С), інфекційних ускладнень, тяжкої діареї, або іншої негематологічної токсичності 3-4 ступеня, наступні дози Іринотекану і при необхідності фторурацилу слід зменшити на 15-20%. Хворі на порушення функції печінки. При рівні білірубіну в сироватці крові перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні рівня білірубіну більш ніж у 1.5 рази – лікування Іринотеканом слід припинити. Хворі на порушення функції нирок. Лікування Іринотеканом проводити не рекомендується, оскільки дані щодо застосування іринотекану у цієї категорії пацієнтів відсутні. Хворі похилого віку. Які-небудь спеціальні інструкції щодо застосування іринотекану у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроменева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або тазу, лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї). Лікування Іринотеканом слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують іринотекан, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату, зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення іринотекану (у більшості хворих у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення антидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкого кишечника. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блювотою або лихоманкою,хворий має бути терміново госпіталізований у відділення інтенсивної терапії щодо комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не купується протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектру дії всередину. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. У період лікування іринотеканом не слід приймати препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та кетоконазол, які змінюють кліренс іринотекану. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень іринотекану. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38°С та кількість нейтрофілів <1000/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. Гострий холінергічний синдром, який зазвичай виникає під час введення препарату або в перші 24 години після введення, швидко та ефективно усувається підшкірним введенням 0.25 мг атропіну (дотримуватися обережності у хворих з бронхіальною астмою). Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, у зв'язку з чим Іринотекан не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Під час лікування Іринотеканом і принаймні протягом трьох місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні заходи контрацепції. При попаданні Іринотекану на шкіру або слизові оболонки слід негайно промити водою з милом, слизові оболонки просто водою. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування Іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату. У разі виникнення цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол – 45 мг; молочна кислота – 0,9 мг; хлористоводнева кислота - qs для коригування значення pH; натрію гідроксид - qs для коригування значення pH; вода для ін'єкцій - qs до 1 мл. В упаковці флакон 5мл.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний.Спосіб застосування та дозиВ/в як інфузії тривалістю щонайменше 30 і трохи більше 90 хв. Препарат призначений лише для дорослих. Застосовується як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з фторурацилом та кальцієм фолінатом. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії препарат Ірінотел застосовується в дозі 125 мг/м2 щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою у 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Ірінотел становить при щотижневому введенні – 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози препарату Ірінотел від 125 до 100 мг/м2 та від 350 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 до 100 мг/м2 та від 180 до 150 мг/м2 у режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано. у пацієнтів 65 років і старше, при попередній екстенсивній променевій терапії, показник загального стану пацієнта, що дорівнює 2, підвищеної концентрації білірубіну в крові. Введення препарату Ірінотел не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить значення 1500/мкл крові та не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвиваються виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофілів/кількість 0 і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °C) або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня, подальші дози препарату Ірінотел і, при необхідності,фторурацилу слід зменшити на 15–20%. При появі об'єктивних ознак прогресування пухлинного захворювання або розвитку неприпустимих токсичних проявів лікування препаратом Ірінотел слід припинити. Особливі групи пацієнтів Порушення функції печінки. При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує ВГН не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Ірінотел слід припинити. Порушення функції нирок. Дані щодо застосування відсутні. Пацієнти похилого віку. Яких-небудь особливостей щодо застосування препарату Іринотел у літніх людей відсутні. Дозу препарату в кожному конкретному випадку слід підбирати з обережністю (див. також рекомендації щодо модифікації дози). Інструкція з приготування розчину для інфузії Розчин препарату Ірінотел повинен готуватись в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин повинен бути візуально оглянутий на прозорість, наявність механічних домішок, осад або зміну кольору. У разі виявлення препарат повинен бути утилізований. Після розведення препарат зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 24 годин у разі зберігання при температурі нижче 25 °C та протягом 48 годин у разі зберігання при температурі від 2 до 8 °C. З мікробіологічної точки зору, препарат повинен бути використаний відразу після першого розтину. У випадку, якщо препарат не був використаний відразу, час зберігання зазвичай не перевищує 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Верофарм ТОВ Завод-виробник: Верофарм(Росія) Действующее вещество: Иринотекан. .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 15 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 300 мг; допоміжні речовини: сорбітол 675 мг, молочна кислота 13,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 15 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 5 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 100 мг; допоміжні речовини: сорбітол 225 мг, молочна кислота 4,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 5 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активна речовина: капецитабін – 500 мг; Допоміжні речовини: лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, гіпромелоза, магнію стеарат. Склад оболонки: плівкове покриття (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид жовтий (Е172)). 120 шт. - Упаковки контурні осередкові, пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Чинить селективну цитотоксичну дію. У тканині пухлини капецитабін перетворюється на 5-фторурацил під дією тимідинфосфорілази (пухлинного ангіогенного фактора). Активність тимідинфосфорілази в первинній пухлині в 4 рази вища, ніж у здоровій тканині, тому концентрація 5-фторурацилу в пухлинній тканині вища, ніж у здоровій тканині та в плазмі. Як у здорових, так і в пухлинних клітинах 5-фторурацил метаболізується з утворенням 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфату та 5-фторуридину трифосфату, які мають цитотоксичну дію.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастазуючий рак молочної залози, при неефективності хіміотерапії, що включає паклітаксел та препарат антрациклінового ряду, або за наявності протипоказань до терапії антрациклінами.Протипоказання до застосуванняТяжкі непередбачувані реакції в анамнезі при лікуванні фторпіримідином, підвищена чутливість до капецитабіну та 5-фторурацилу.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування капецитабіну при вагітності не проводилося. В експериментальних дослідженнях показано, що капецитабін має фетотоксичну та тератогенну дію. Застосування при вагітності не рекомендується. Жінкам дітородного віку під час лікування слід використовувати надійні методи контрацепції. Невідомо, чи виділяється капецитабін із грудним молоком. При необхідності застосування в період лактації слід оцінити очікувану користь лікування для матері та ризик для дитини. Безпека та ефективність застосування капецитабіну у дітей не вивчена.Побічна діяЗ боку травної системи: діарея, нудота, блювання, стоматит, біль у животі, запор, біль в епігастрії, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, м'який стілець, анорексія, погіршення апетиту, кандидоз порожнини рота, гіпербілірубінемія, порушення смаку. З боку нервової системи: підвищена стомлюваність, слабкість, виражена сонливість, біль голови, парестезії, запаморочення, порушення сну, астенія. З боку шкіри та підшкірних тканин: долонно-підошовний синдром, дерматит, сухість шкіри, алопеція, свербіж, осередкове лущення, гіперпігментація шкіри, тріщини шкіри. Інші: посилення сльозовиділення, підвищення температури, можливе зневоднення, зменшення маси тіла, можливі задишка, кашель, біль у кінцівках, біль у попереку, міалгії, кардіотоксична дія (найбільш ймовірно у пацієнтів з ІХС), набряки нижніх кінцівок, анемія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні капецитабіну з кумариновими антикоагулянтами можливе порушення показників згортання крові та розвиток кровотеч (необхідно регулярно контролювати параметри згортання).Спосіб застосування та дозиСпосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежать від форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування і режиму дозування. Встановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки, зумовленими метастазами у печінку, та особам похилого віку потрібен ретельний контроль лікаря. При помірній або тяжкій гіпербілірубінемії прийом капецитабіну слід тимчасово припинити до відновлення значень до легкого ступеня тяжкості. Безпека та ефективність застосування капецитабіну у дітей не вивчена. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами З обережністю застосовувати у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. допоміжні речовини: вода д/і до 1 мл. 15 мл – флакони темного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій прозорий, безбарвний або жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб алкілуючої дії, що містить платину. Механізм дії пов'язують з утворенням зшивок між сусідніми парами основ гуаніну в ДНК, що призводить до придушення біосинтезу нуклеїнових кислот та загибелі клітин.ФармакокінетикаМетаболізується шляхом гідролізу з утворенням активних сполук, які взаємодіють із ДНК. Зв'язування із білками дуже низьке. Однак платина, що утворюється з карбоплатину, незворотно зв'язується з білками плазми крові та повільно виводиться із мінімальним T1/2 5 днів. T1/2 карбоплатину становить у початковій фазі - 1.1-2 год, у кінцевій фазі - 2.6-5.9 год. Виводиться нирками - 71% протягом 24 год при КК 60 мл/хв і більше.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняРак яєчників, герміногенні пухлини яєчка та яєчників, семінома, злоякісна меланома, пухлини голови та шиї, рак легені, рак шийки та тіла матки, рак сечового міхура, остеогенна саркома.Протипоказання до застосуванняВиражені порушення функції нирок, попередня виражена мієлодепресія, недавня значна крововтрата, вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до карбоплатину та препаратів, що містять платину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки дітородного віку, які отримують терапію карбоплатином, повинні застосовувати надійні заходи контрацепції. В експериментальних дослідженнях встановлено, що карбоплатин має тератогенну та ембріотоксичну дію.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: пригнічення кістковомозкового кровотворення. З боку травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея або запори, абдомінальні болі, зниження апетиту, порушення функції печінки (підвищення активності АСТ, ЛФ та концентрації білірубіну у сироватці крові). З боку нервової системи: астенія, периферична поліневропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору зазвичай відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату). у пацієнтів з порушенням функції нирок, які проходили лікування високими дозами карбоплатину, спостерігалася кіркова сліпота, зниження слуху, шум у вухах; Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну та сечовини у сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому карбоплатину підвищується при збільшенні дози карбоплатину, а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином). Порушення з боку статевої системи: азооспермія, аменорея. З боку водно-електролітного балансу: гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія та гіпомагніємія. Алергічні реакції: еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції у місці введення; рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлодепресивну, нефротоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати при пригніченні кістковомозкового кровотворення (в т.ч. на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), попередньої терапії нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплатином), порушеннях слуху, гострих інфекційних захворюваннях, вірусної, грибкової або бактерійної. ексудативним плевритом, поствакцинальний період. Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину у пацієнтів після курсу променевої терапії. Карбоплатин використовують лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії. Перед початком лікування та в ході його необхідно контролювати функцію нирок, картину периферичної крові, неврологічний статус, проводити аудіометрію. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію. На фоні застосування карбоплатину не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів або членів їх сімей.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. допоміжні речовини: вода д/і до 1 мл. 45 мл - флакони (1) - картонні пачки.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій прозорий, безбарвний або жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб алкілуючої дії, що містить платину. Механізм дії пов'язують з утворенням зшивок між сусідніми парами основ гуаніну в ДНК, що призводить до придушення біосинтезу нуклеїнових кислот та загибелі клітин.ФармакокінетикаМетаболізується шляхом гідролізу з утворенням активних сполук, які взаємодіють із ДНК. Зв'язування із білками дуже низьке. Однак платина, що утворюється з карбоплатину, незворотно зв'язується з білками плазми крові та повільно виводиться із мінімальним T1/2 5 днів. T1/2 карбоплатину становить у початковій фазі - 1.1-2 год, у кінцевій фазі - 2.6-5.9 год. Виводиться нирками - 71% протягом 24 год при КК 60 мл/хв і більше.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняРак яєчників, герміногенні пухлини яєчка та яєчників, семінома, злоякісна меланома, пухлини голови та шиї, рак легені, рак шийки та тіла матки, рак сечового міхура, остеогенна саркома.Протипоказання до застосуванняВиражені порушення функції нирок, попередня виражена мієлодепресія, недавня значна крововтрата, вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до карбоплатину та препаратів, що містять платину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки дітородного віку, які отримують терапію карбоплатином, повинні застосовувати надійні заходи контрацепції. В експериментальних дослідженнях встановлено, що карбоплатин має тератогенну та ембріотоксичну дію.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: пригнічення кістковомозкового кровотворення. З боку травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея або запори, абдомінальні болі, зниження апетиту, порушення функції печінки (підвищення активності АСТ, ЛФ та концентрації білірубіну у сироватці крові). З боку нервової системи: астенія, периферична поліневропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору зазвичай відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату). у пацієнтів з порушенням функції нирок, які проходили лікування високими дозами карбоплатину, спостерігалася кіркова сліпота, зниження слуху, шум у вухах; Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну та сечовини у сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому карбоплатину підвищується при збільшенні дози карбоплатину, а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином). Порушення з боку статевої системи: азооспермія, аменорея. З боку водно-електролітного балансу: гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія та гіпомагніємія. Алергічні реакції: еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції у місці введення; рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлодепресивну, нефротоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати при пригніченні кістковомозкового кровотворення (в т.ч. на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), попередньої терапії нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплатином), порушеннях слуху, гострих інфекційних захворюваннях, вірусної, грибкової або бактерійної. ексудативним плевритом, поствакцинальний період. Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину у пацієнтів після курсу променевої терапії. Карбоплатин використовують лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії. Перед початком лікування та в ході його необхідно контролювати функцію нирок, картину периферичної крові, неврологічний статус, проводити аудіометрію. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію. На фоні застосування карбоплатину не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів або членів їх сімей.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: бікалутамід 150 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 183,0 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 22,5 мг, повідон 15,0 мг, стеарат магнію 4,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 7,5 мг, макрогол 300 1,5 мг, титану діоксид (Е171) 2,3 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки білого кольору, покриті плівковою оболонкою; з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Casodex 150 – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняУ комбінації з аналогом ГнРГ (гонадотропін-рилізинг-гормон) або хірургічною кастрацією для лікування поширеного раку передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. Обережно: порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс® 150 мг слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середніми та тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активний інгредієнт: бікалутамід 50 мг; допоміжні інгредієнти: лактози моногідрат 61 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 7,5 мг, повідон 5,0 мг, стеарат магнію 1,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 2,5 мг, макрогол 300 0,5 мг, титану діоксид (Е171) 0,77 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Cdx – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняяк негайна монотерапія або ад'ювантна терапія у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової залози; як монотерапія для лікування пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози, коли інші медичні втручання не прийнятні або не застосовні.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. З обережністю: Порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): При поширеному раку передміхурової залози у комбінації з аналогом ГнРГ або хірургічною кастрацією: внутрішньо по 50 мг один раз на добу. Лікування препаратом Касодекс необхідно розпочинати одночасно з початком прийому аналога ГнРГ або хірургічною кастрацією. При місцеворозповсюдженому раку передміхурової залози: внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середнім та тяжким порушенням функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: активна речовина: доксорубіцину гідрохлорид пегільований ліпосомальний -2 мг; допоміжні речовини: натрію карбомоїлметоксиполіетиленглікольдистеароіл-гліцерофосфоетаноламін, фосфатидилхолін, холестерол, амонію сульфат, сахароза, гістидин, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій. По 20 мг/10 мл або 50 мг/25 мл у флаконах. По 1 або 10 флаконів разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиНапівпрозора суспензія червоного кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антибіотик.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному введенні препарату концентрація доксорубіцину в плазмі і площа під кривою "концентрація-час", що відносяться переважно до пегільованого ліпосомального доксорубіцину (відповідно від 90% до 95% виміряного доксорубіцину), істотно вище, ніж при введенні еквіваленту. . Фармакокінетичний профіль препарату вказує на те, що кліренс доксорубіцину із плазми крові визначається ліпосомним носієм. Доксорубіцин стає доступним лише після виходу ліпосом із судинного русла та проникнення їх у тканини. У низьких дозах (10-20 мг/м2) препарат демонструє лінійну фармакокінетику, у більш високих дозах (20-60 мг/м2) – нелінійну. Показники фармакокінетики при введенні в дозі від 10 до 60 мг/м2: кліренс доксорубіцину – в середньому 0,030 л/год/м2(0,008-0,152 л/год/м2); об'єм розподілу -1,93 л/м2(0,96-3,85 л/м2); період напіввиведення –73,9 год (24-231 год). Фармакокінетичні показники при порушенні функції печінки та гіпербілірубінемії незначно відрізняються від фармакокінетичних параметрів при нормальній концентрації загального білірубіну. Ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30-156 мл/хв) не впливає на фармакокінетичні параметри. Немає даних щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Вік пацієнтів (21-75 років) не суттєво впливає на фармакокінетичні показники доксорубіцину.ФармакодинамікаДоксорубіцин – цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, що виділяється із Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину не відомий. Вважають, що цитотоксичний ефект зумовлений його здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК та білків шляхом впровадження доксорубіцину між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає розгортанню спіралі для подальшої реплікації. Препарат являє собою пегільовану ліпосомальну форму доксорубіцину, що довго циркулює в крові і забезпечує більш високу концентрацію доксорубіцину в пухлинній тканині, ніж у нормальних тканинах. Ліпосоми містять поверхневі гідрофільні полімери метоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні групи МПЕГ створюють захисну оболонку, що виступає над поверхнею ліпосом, що зменшує можливість взаємодії між ліпідною двошаровою мембраною і компонентами плазми, що захищає ліпосоми від розпізнавання фагоцитарною системою і дозволяє подовжити час циркуляції доксорубіцину в кровотоку. Пегільовані ліпосоми мають також ліпідну матрицю з низькою проникністю та внутрішню водну буферну систему, що в комбінації дозволяє утримувати доксорубіцин усередині ліпосоми під час циркуляції її в кровотоку.Досить малий розмір пегільованих ліпосом (середній діаметр приблизно 100 нм) дозволяє проникати через дефекти кровоносних судин пухлини. Результати експериментальних досліджень свідчать про проникнення пегільованих ліпосом із кровоносних судин та їх кумуляції в пухлини.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози за наявності показань до терапії антрациклінами, у тому числі у разі підвищеного ризику кардіологічних ускладнень та при неефективності терапії таксанами. Поширений рак яєчників за неефективності першої лінії хіміотерапії препаратами платини. Прогресуюча множинна мієлома (у комбінації з бортезомібом) у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію хіміотерапії і перенесли трансплантацію кісткового мозку (ТКМ) або не є кандидатами на ТКМ. СНІД-асоційована саркома Капоші у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до якогось із компонентів препарату; дитячий вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; Саркома Капоші, що піддається місцевому лікуванню або системному лікуванню альфа інтерфероном. З обережністю: недостатність кровообігу; попереднє застосування інших антрациклінів; одночасне застосування з препаратами, що мають цитотоксичний (особливо мієлотоксичний) ефект; пригнічення кістковомозкового кровотворення (в т.ч. інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, що передує хіміо- або променева терапія), паразитарні та інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (нині або недавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з , оперізувальний герпес (віремічна фаза), вітряна віспа, кір, амебіаз, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний), подагра (в т.ч. в анамнезі), уратний нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), захворювання серця (кардито може відзначатись при нижчих сумарних дозах), печінкова недостатність; цукровий діабет.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Келікс при вагітності не рекомендується. Жінки дітородного віку повинні використовувати методи контрацепції, якщо пацієнтка або її партнер отримують терапію препаратом Келікс і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Невідомо, чи виділяється препарат із грудним молоком, тому для запобігання потенційним важким реакціям немовляти на препарат Келікс® жінки повинні припинити годування груддю в період терапії препаратом Келікс®.Побічна діяДані про небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень Нижче перераховані небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак молочної залози: Інфекції та інвазії – часто: фарингіт, фолікуліт, грибкові інфекції, гарячкові висипання на шкірі (не герпетичні), інфекції верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи – часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія. Порушення з боку нервової системи: - часто: парестезія, периферична нейропатія, припливи; Нечасто: сонливість. Порушення з боку органу зору: - Часто: сльозотеча, затуманений зір. Порушення з боку серця - Часто: шлуночкова аритмія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка, носова кровотеча. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: нудота, блювання, стоматит; Часто: виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у животі, запор, діарея, диспепсія, біль у ротовій порожнині. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: алопеція, долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: еритема, сухість шкіри, порушення пігментації, свербіж, зміна забарвлення шкіри, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, ураження нігтів, луската шкіра. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин - Часто: судоми ніг, біль у кістках, м'язовий біль. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: біль у молочній залозі. Загальні розлади та реакції у місці введення - Дуже часто: стомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок; Часто: слабкість, лихоманка, біль, зниження маси тіла, набряк, набряк у ділянці ніг Клінічно значущі відхилення лабораторних показників (ступеня III та IV) у цій групі хворих на рак молочної залози включали підвищення концентрації загального білірубіну (2,4%) та активності аспартатамінотрансферази (1,6%). Підвищення активності аланінамінотрансферази відзначалося рідше (< 1%). Не відзначалося клінічно значущого підвищення рівня сироваткового креатиніну. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак яєчників: Інфекції та інвазії: - Часто: інфекції, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, інші інфекції (в т.ч. грибкові інфекції, інфекції нижніх дихальних шляхів). Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Нерідко: гіпохромна анемія. Порушення з боку нервової системи: Часто: парестезія, сонливість, головний біль, запаморочення, нейропатія, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння – часто: фарингіт, задишка, посилення кашлю. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: стоматит, запор, діарея, нудота, блювання; Часто: біль у животі, диспепсія, виразка порожнини рота, езофагіт, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, спотворення смаку. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, алопеція, висипання; Часто: сухість шкіри, зміна забарвлення шкіри, везикулобулезний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, шкірні порушення, макулопапулярний висип, пітливість, вугри, шкірні виразки. Порушення з боку імунної системи: - Часто: алергічні реакції. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: дегідратація, кахексія. Порушення психіки - Часто: тривога, депресія, безсоння. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку серця: Часто: серцево-судинні розлади. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: біль у спині, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів - Часто: дизурія. Порушення з боку статевих органів та молочної залози - Часто: вагініт. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, порушення з боку слизових оболонок; Часто: лихоманка, біль, озноб, біль у грудній клітці, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: зниження маси тіла. Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що відзначалися у хворих на рак яєчників у ході клінічних досліджень препарату Келікс, включали підвищення загального білірубіну (зазвичай у хворих з метастазами в печінці) (5%) та рівнів креатиніну сироватки (5%). Підвищення ACT відзначалися менш часто (<1%). Сепсис при лейкопенії відзначався нечасто (<1%). Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів з множинною мієломою Інфекції та інвазії - Часто: простий герпес, оперізуючий лишай, назофарингіт, кандидоз порожнини рота, пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Часто: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: зниження апетиту, зневоднення, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія. Порушення психіки - Часто: тривога, безсоння. Порушення з боку нервової системи: - Дуже часто: головний біль, невралгія, периферична сенсорна нейропатія; Часто: запаморочення, дизестезія, дисгевзія, гіпестезія, загальмованість, нейропатія, парестезія, периферична нейропатія, полінейропатія, непритомність. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку судин: - Часто: припливи, зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: кашель, задишка, носова кровотеча, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, блювання, діарея, стоматит, запор; Часто: біль у животі, диспепсія, біль у верхній частині живота, виразка порожнини рота, сухість у роті, дисфагія, афтозний стоматит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: сухість шкіри, свербіж, папульозний висип, алергічний дерматит, еритема, гіперпігментація шкіри, петехії, алопеція, медикаментозна висипка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: артралгія, м'язові спазми, м'язова слабкість, м'язово-скелетний біль у ділянці грудної клітки, м'язово-скелетний біль, міалгія, біль у кінцівках. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: еритема мошонки. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, стомлюваність, пірексія; Часто: озноб, гіпертермія, грипоподібне захворювання, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: підвищення активності аланінамінотрансферази в крові, підвищення активності аспартатамінотрансферази в крові, підвищення концентрації креатиніну в крові, зниження фракції викиду, зниження маси тіла. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші: Інфекції та інвазії: - Часто: кандидоз порожнини рота. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія; Часто: тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Часто: анорексія. Порушення психіки - Часто: сплутаність свідомості. Порушення з боку нервової системи: - Часто: запаморочення; Нечасто: парестезія. Порушення з боку органу зору: - Часто: ретиніт. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота; Часто: діарея, стоматит, блювання, виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у ділянці живота, глосит, запор, нудота та блювання. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: алопеція, висипання; Нечасто: долонно-підошовний синдром. Загальні розлади та порушення в місці введення: - Часто: астенія, лихоманка, гострі реакції на інфузію. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень - Часто: втрата маси тіла. Гематологічні токсичні явища можуть вимагати зниження дози або припинення терапії. Слід тимчасово припинити терапію препаратом Келікс® у пацієнтів при абсолютній кількості нейтрофілів < 1000 /мм3 та/або кількості тромбоцитів 5 %) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс® і можуть бути пов'язані з опортуністичними інфекціями у популяції пацієнтів зі СНІДом. Оппортуністичні інфекції (ОІ) відзначалися у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші після застосування препарату Келікс®, і часто відмічаються у пацієнтів з обумовленим імунофіцитом ВІЛ. Найбільш часто відзначалися ОІ у клінічних дослідженнях були кандидоз, цитомегаловірусна інфекція, простий герпес, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii та комплекс mycobacterium avium. Клінічно значущі лабораторні порушення часто (>5%) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс®. Вони включали підвищення активності лужної фосфатази та підвищення активності ACT та концентрації білірубіну, які вважалися пов'язаними з основним захворюванням, а не з прийомом препарату Келікс. Зниження рівня гемоглобіну та числа тромбоцитів відзначалися рідко. Дані післяреєстраційного спостереження. Небажані реакції, що відзначалися під час постмаркетингового застосування препарату Келікс® та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації наведені нижче: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Порушення з боку судин: У пацієнтів із злоякісними пухлинами відзначається підвищення ризику розвитку тромбоемболії. У пацієнтів, які приймають препарат Келікс®, нечасто спостерігаються випадки тромбофлебіту та тромбозу вен, а також емболії легень. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Серйозні шкірні порушення, включаючи поліморфну ​​еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, відзначалися дуже рідко. Вторинні новоутворення порожнини рота: У пацієнтів при тривалому (більше одного року) застосуванні препарату Келікс® або у пацієнтів, які отримали сумарну дозу препарату Келікс® більше 720 мг/м2, дуже рідко спостерігалися випадки вторинного раку порожнини рота.Взаємодія з лікарськими засобамиПри сумісному застосуванні доксорубіцину з циклофосфамідом або таксанами у хворих із солідними пухлинами (включаючи рак яєчників та рак молочної залози) збільшення токсичності не виявлено. Тим не менш, слід враховувати, що препарат Келікс, як і інші препарати доксорубіцину гідрохлориду, може посилювати токсичну дію інших протипухлинних препаратів. Є повідомлення про загострення індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу та підвищення гепатотоксичності меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші при терапії стандартним доксорубіцином гідрохлоридом. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні будь-яких інших цитостатиків, особливо мієлотоксичних агентів. Препарат не можна змішувати з іншими розчинами, крім 5% розчину декстрози для інфузій.Спосіб застосування та дозиВнутрішньовенно краплинно. Препарат не можна вводити струминно або у нерозведеному вигляді. Лікування продовжують до появи ознак прогресування чи розвитку неприйнятної токсичності. Препарат Келікс® має унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен замінюватись іншими формами доксорубіцину гідрохлориду. Лікування препаратом Келікс® повинно проводитись лише під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Рак молочної залози або рак яєчників При раку молочної залози та раку яєчників препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 50 мг/м2 1 раз на 4 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл розчину 5% декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл розчину 5% декстрози для інфузій. Для зниження ризику інфузійних реакцій перше введення здійснюють зі швидкістю не більше 1 мг/хв. За відсутності реакцій наступні інфузії можна проводити протягом 60 хв. Повторне введення препарату пацієнтам, у яких відзначалися інфузійні реакції на попереднє введення, слід проводити таким чином: 5% розрахункової дози повільно вводять протягом 15 хв. За відсутності реакцій, введення продовжують з подвоєною швидкістю протягом ще 15 хв. При добрій переносимості інфузію продовжують протягом наступної години (загальний час введення -90 хв). Наступні інфузії препарату Келікс можуть бути проведені протягом 60 хвилин. Множинна мієлома При лікуванні множинної мієломи препарат вводять у дозі 30 мг/м2 на 4 день тритижневого циклу у поєднанні з бортезомібом (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 та 11 дні). Препарат вводиться одразу після бортезомібу протягом 1 години. Проведення терапії показано доти, доки спостерігається ефект від лікування, що проводиться, при його допустимій переносимості. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій. Внутрішньовенний катетер та систему краплинного введення між введенням бортезомібу та доксорубіцину слід промити розчином 5 % декстрози. При неможливості введення доксорубіцину і бортезомібу на 4 день циклу їх введення можна відкласти на 48 год. Якщо введення бортезомібу було проведено пізніше часу, позначеного схемою терапії, то наступне введення бортезомібу повинно здійснюватися не раніше ніж через 72 години після введення останньої дози препарату. Перша інфузія препарату Келікс може бути призначена протягом 90 хвилин за схемою: 10 мл перші 10 хв; 20 мл наступні 10 хвилин; 40 мл наступні 10 хвилин; потім кількість розчину, що залишилася, протягом 60 хвилин. У подальшому доза препарату Келікс може бути введена протягом 1 години. Якщо відзначається виникнення реакцій на проведення інфузії препаратом Келікс®, інфузію зупиняють та після зникнення симптомів призначають препарат Келікс® за наступною схемою: 10 мл за перші 10 хв; 20 мл за наступні 10 хв; 40 мл за наступні 10 хв; потім кількість розчину, що залишилася, за 60 хвилин. Інфузія може вводитись через центральний або периферичний венозний катетер. СНІД-асоційована саркома Капоші Препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 20 мг/м2 1 раз кожні 2-3 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. Слід уникати інтервалів між дозуванням менше 10 днів, оскільки в даному випадку можливе накопичення препарату в організмі та підвищення його токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту курс лікування становитиме 2-3 місяці. Лікування слід продовжувати для підтримки терапевтичного ефекту. Концентрат розводять у 250 мл 5% розчину декстрози для інфузій та вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій протягом 30 хв. Усі пацієнти. Якщо у пацієнта виникають початкові симптоми або ознаки реакції на введення препарату, інфузію негайно припиняють, здійснюють премедикацію антигістамінними препаратами та/або швидкодіючими глюкокортикостероїдами та відновлюють інфузію на більш повільній швидкості. Не можна вводити препарат як болюсних ін'єкцій або як нерозведеного розчину. При проведенні інфузій рекомендується об'єднання розчину препарату Келікс через крайній порт внутрішньовенної інфузії з водним розчином 5% декстрози для досягнення подальшого розчинення та зменшення ризику розвитку тромбозів та виникнення синців. Інфузія може проводитись через периферичну вену. Препарат Келікс® не повинен вводитися внутрішньом'язово або підшкірно, не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами. Для зниження проявів деяких побічних ефектів, таких як долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), стоматит або гематологічна токсичність, доза препарату може бути зменшена або відмінена. Модифікація режиму дозування Вказівки щодо зміни режиму дозування доксорубіцину наведено в таблицях нижче. Ступені токсичності, що наведені в таблицях, засновані на шкалі токсичності Національного інституту злоякісних новоутворень, США. Модифікація режиму дозування при розвитку долонно-підошовного синдрому та стоматиту Долонно-підошовний синдром (згідно з ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (слабка еритема, набряк, або десквамація, що не впливають на повсякденну діяльність) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на I тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) та відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями. II ступінь (еритема, десквамація, набряк, що впливають на повсякденну фізичну активність, але не обмежують її; маленькі пухирі або виразки ( Модифікація режиму дозування при розвитку стоматиту (за ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (безболісні виразки, еритема або слабо виражена болючість) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на 1 тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) і відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. II ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, але пацієнт може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, слід відновити терапію в редукованій на 25% дозі, дотримуючись початкового інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. III ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, пацієнт не може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. IV ступінь (стан вимагає парентерального або ентерального харчування) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. Модифікації режиму дозування при розвитку гематологічної токсичності (при раку молочної залози, раку яєчників) Гематологічна токсичність Ступінь Нейтрофіли (в 1 мкл) Тромбоцити (1 мкл) Зміна режиму дозування I 1500–1900 75000-150000 Продовження терапії без зменшення дози II 1000-<1500 50000-<75000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. III 500-<1000 25000-<50000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. IV Менш 500 Менш 25000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше і тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування, зменшивши дозу на 25%, або продовжити лікування в тій же дозі за допомогою колонієстимулюючих факторів. Модифікація режиму дозування при множинні мієломи Корекція доз доксорубіцину та бортезомібу у хворих з множинною мієломою Стан пацієнта Препарат Келікс® Бортезоміб Підвищення температури тіла > 38 °С та число нейтрофілів < 1000/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, наступну дозу знизити на 25%. Наступну дозу зменшити на 25 % Будь-якого дня застосування препарату після 1-го дня кожного циклу: Число тромбоцитів 25000/мкл Гемоглобін < 8 г/дл Число нейтрофілів 500/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, то наступну дозу зменшити на 25%, якщо доза бортезомібу знижена через гематологічну токсичність. Чи не вводити препарат; якщо циклі не вводяться 2 чи більше доз, то наступних циклах знизити дозу на 25 %. Негематологічна токсичність 3-4 ступеня Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Нейропатичний біль або периферична нейропатія Корекція дози не потрібна інструкцію із застосування бортезомібу * Докладнішу інформацію про схему застосування бортезомібу та корекцію його дози див. в інструкції з застосування бортезомібу у розділі "Спосіб застосування та дози". Якщо у пацієнта з множинною мієломою, що отримує комбіновану терапію препаратом Келікс® та бортезомібом, розвивається долоново-підошовний синдром або стоматит, то дозу препарату слід коригувати, як зазначено в таблицях 1 та 2 ("Модифікація режиму при розвитку долонно-підошвен" Модифікація режиму у разі розвитку стоматиту"). Пацієнти із порушенням функції печінки. При вмісті білірубіну у сироватці крові від 1,2 до 3 мг/дл розрахункову дозу знижують на 25%. Якщо вміст білірубіну перевищує 3,0 мг/дл, розрахункову дозу знижують на 50%. Якщо пацієнт добре переніс введення цієї дози (без гіпербілірубінемії або підвищення активності "печінкових" ферментів у сироватці крові), то наступну дозу збільшують до попереднього рівня (тобто при зниженні дози на 25 % її підвищують до повної дози, при зниженні дози на 50% – підвищують до 75% повної дози). При хорошій переносимості у наступних циклах дозу можна збільшити до повної дози. Препарат можна призначати пацієнтам з метастазами в печінці з супутньою гіпербілірубінемією та підвищенням активності "печінкових" ферментів, що до 4 разів перевищують верхню межу норми.Перед введенням доксорубіцину слід провести клініко-лабораторне дослідження функції печінки, включаючи визначення активності АЛТ/АСТ, лужної фосфатази, білірубіну. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекція режиму дозування не потрібна. Дані про фармакокінетику препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв відсутні. Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші та спленектомією Оскільки на даний момент немає клінічних даних щодо застосування препарату Келікс® для лікування цієї групи пацієнтів, застосування препарату Келікс® у цих пацієнтів не рекомендується. Діти Обмежені дані з безпеки, отримані в ході досліджень Фази I свідчу про те, що дози до 60 мг/м кожні 4 тижні добре переносяться в педіатричній практиці, проте ефективність застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів молодше 18 років не встановлена. Дорослі пацієнти У пацієнтів віком від 21 до 75 років значних відмінностей у фармакокінетиці препарату Келікс не виявлено. Правила приготування та введення розчину для інфузій Не можна використовувати препарат з ознаками випадання осаду або зваженими частинками. При використанні препарату необхідно дотримуватись правил роботи з протипухлинними препаратами. Необхідно використовувати рукавички. У разі потрапляння препарату на шкіру або слизові оболонки негайно промийте цю ділянку водою з милом. Визначте дозу доксорубіцину, необхідну для введення. Необхідний обсяг препарату набирається у стерильний шприц. Усі маніпуляції слід проводити із суворим дотриманням правил асептики (препарат не містить консервантів та бактеріостатичних добавок). Рекомендується вводити препарат через бічний порт інфузійної системи, через яку вводять розчин 5% декстрози для досягнення більшого розведення та мінімізації ризику тромбозу та екстравазації. Інфузію можна проводити у периферичну вену. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово чи підшкірно. НЕ МОЖНА ВИКОРИСТОВУВАТИ ДЛЯ ВСТУП ПРЕПАРАТУ КЕЛІКС® ІНФУЗІЙНІ СИСТЕМИ ІЗ ВБУДЕНИМ ФІЛЬТРОМ. Рекомендується вводити Келікс негайно після розведення розчином 5% декстрози для інфузій. У випадках, коли це неможливо, приготований розчин можна зберігати за температури 2-8 °С і використовувати протягом 24 год.ПередозуванняСимптоми: тяжка мієлосупресія (переважно лейкопенія та тромбоцитопенія), токсичні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (мукозит). Лікування гострого передозування у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією має проводитися в стаціонарі та включати антибактеріальні препарати, переливання гранулоцитарної та тромбоцитарної маси та симптоматичну терапію мукозиту.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнфузійні реакції На фоні застосування препарату Келікс® в основному під час першої інфузії та в результаті взаємодії з іншими лікарськими засобами спостерігалися анафілактоїдні реакції, напад задухи, астма, набряк обличчя, розширення судин, підвищення або зниження артеріального тиску, кропив'янка, біль у спині, біль у грудній клітині, озноб, лихоманка, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, утруднення дихання, фарингіт, висипання на шкірі, свербіж шкіри, підвищена пітливість, судоми (дуже рідко), а також реакції в місці введення. Тимчасове припинення інфузії зазвичай призводить до вирішення цих симптомів без додаткового лікування. Тим не менш, при введенні препарату повинні бути підготовлені лікарські засоби з метою проведення симптоматичної терапії, призначені для усунення інфузійних реакцій (епінефрін, антигістамінні засоби,протисудомні засоби, глюкокортикостероїди та ін. ЛЗ для надання невідкладної медичної допомоги). Практично у всіх пацієнтів, які отримували препарат Келікс, терапія може бути відновлена ​​після вирішення всіх симптомів без рецидиву. При появі симптомів інфузійної реакції слід негайно припинити інфузію та провести симптоматичну терапію (антигістамінні препарати та/або глюкокортикостероїди короткої дії). Відновлення інфузії можливе після повного усунення всіх симптомів зі зменшенням швидкості введення доксорубіцину. Інфузійні реакції рідко повторюються після першого циклу терапії препаратом. Стоматит Стоматит відмічався у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду і часто відзначався у пацієнтів, які отримували препарат Келікс, це не перешкоджало завершенню терапії пацієнтами. Корекція дози зазвичай не потрібна, за винятком випадків, коли стоматит призводить до неможливості прийому їжі пацієнтом. В даному випадку можливе продовження інтервалів між введеннями препаратів на 1-2 тижні або зниження дози. Долонно-підошовний синдром характеризується хворобливими макулярними шкірними висипаннями червоного кольору. У пацієнтів, що відзначають це явище, воно зазвичай спостерігається після двох-трьох циклів терапії. У більшості пацієнтів стан проходить протягом одного-двох тижнів при терапії глюкокортикостероїдами або без неї. Для профілактики та лікування цього синдрому застосовують піридоксин у дозі 50-150 мг на добу. Інші методи лікування та профілактики долонно-підошовного синдрому починають через 4-7 днів після введення препарату. Для профілактики цього синдрому слід містити руки та ноги у прохолодному стані (ванночки для кистей та стоп та ванни для тіла зі зниженою температурою води, плавання у прохолодній воді); також слід уникати зайвої дії теплої/гарячої води і намагатися не носити щільно облягаючі шкарпетки, рукавички, тісне взуття,щоб не порушувати кровообіг у ногах та руках. Стан, ймовірно, пов'язаний із дозою та схемою застосування та може бути знижений за рахунок збільшення інтервалу введення препарату на 1-2 тижні або зниження дози. Тим не менш, дана реакція у деяких пацієнтів може бути важкою і виснажливою і може вимагати відміни препарату. З появою симптомів екстравазального потрапляння препарату (печіння, почервоніння) негайно припиняють інфузію та обкладають льодом місце введення на 30 хв. Введення препарату продовжують до іншої вени. Повторні шкірні реакції, пов'язані з попередньою променевою терапією, рідко спостерігалися при застосуванні препарату Келікс. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень Кардіотоксичність Усім пацієнтам, які одержують терапію препаратом, рекомендується проводити контроль ЕКГ. Минущі зміни на ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, зниження сегмента ST і клінічно малозначущі порушення ритму не є обов'язковими показаннями до відміни доксорубіцину. Специфічним проявом кардіотоксичного впливу є зниження вольтажу комплексу QRS. При виникненні такої зміни слід розглянути можливість проведення біопсії міокарда як найбільш специфічного тесту для діагностики пошкодження серцевого м'яза, спричиненого антрациклінами. Методи вимірювання фракції викиду лівого шлуночка - ЕхоКГ і MUGA-сканування (багатовхідна артеріографія), що є кращим, відносяться до більш специфічних методів контролю стану функції серця в порівнянні з ЕКГ. Саме ці методи слід використовувати перед початком та під час проведення терапії препаратом. Вимірювання фракції викиду лівого шлуночка обов'язкове при кожному наступному введенні препарату при сумарній дозі препарату, що перевищує 450 мг/м2. За підозри на кардіоміопатію, тобто. при зниженні фракції викиду лівого шлуночка порівняно з цим показником до початку лікування та/або при прогностично значущому зниженні цього показника (менше 45%) слід провести біопсію міокарда. Перелічені методи дослідження для виявлення можливого негативного впливу терапії антрациклінами на серцеву діяльність рекомендується застосовувати у наступній послідовності: ЕКГ-контроль, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, біопсія міокарда. Якщо за результатами обстеження можна припустити пошкодження міокарда, пов'язане з терапією препаратом, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування препарату та ризику розвитку кардіотоксичності. Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може розвинутись несподівано, без попередніх змін на ЕКГ, а також може з'явитись через кілька тижнів після припинення терапії. Пацієнтам з кардіологічними захворюваннями, що вимагають відповідної терапії, застосування препарату можливе лише у випадку, коли користь від застосування препарату перевищує ризик для пацієнта. При розрахунку кумулятивної дози доксорубіцину слід приймати до уваги будь-яке попереднє або супутнє застосування кардіотоксичних препаратів (інші антрацикліни/антрахінони або фторурацил). Мієлосупресія Під час терапії доксорубіцином слід регулярно і, як мінімум, перед кожним введенням препарату контролювати картину периферичної крові з обов'язковим підрахунком кількості клітин. Мієлосупресія, що супроводжується анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та, в окремих випадках, фебрильною нейтропенією, відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Келікс. Стійка виражена мієлосупресія може призвести до розвитку суперінфекції або кровотечі. Вторинні гематологічні злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію, що включає доксорубіцин, (як і при застосуванні інших ДНК-зв'язувальних протипухлинних препаратів) відзначалися випадки розвитку вторинного гострого мієлобластного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, у зв'язку з чим таким пацієнтам рекомендується періодично проводити контроль геологічно. Цукровий діабет При застосуванні препарату у хворих на цукровий діабет слід враховувати, що препарат містить сахарозу, і що препарат вводять разом із 5% розчином декстрози. Діти Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років до кінця не вивчені. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування, а також протягом 6 місяців після його відміни повинні використовувати надійні методи контрацепції. Вторинний рак ротової порожнини Дуже рідкісні випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані у пацієнтів при довгостроковому (більше одного року) лікуванні препаратом Келікс® або у тих, хто отримує сукупні дози препарату, що перевищують 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини були діагностовані як під час лікування, так і протягом 6 років після прийому останньої дози. Пацієнти повинні регулярно проходити огляд на наявність виразок у ротовій порожнині або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак порожнини рота. Фармацевтична взаємодія Присутність в інфузійному розчині бактеріостатичних добавок, таких як бензиловий спирт, може спричинити осадження препарату. Препарат Келікс повинен застосовуватися під наглядом лікаря, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Оскільки препарат Келікс® має особливі фармакокінетичні властивості, не слід проводити цикли терапії препаратом Келікс® і традиційним доксорубіцином. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Хоча препарат безпосередньо не впливає на здатність до керування автомобілем, проте, у деяких пацієнтів може відзначатися запаморочення, сонливість. Тому в період лікування даним пацієнтам необхідно утримуватися від водіння автомобіля та керування механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат; - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. Допоміжна речовина: ;вода для ін'єкцій ;— ;qs ;до 1 мл. У флаконах з прозорого безбарвного скла типу I по USP, закупорених гумовою пробкою та запечатаних алюмінієвим ковпачком з пропіленовим диском, 5, 15 та 45 мл. 1 фл. на пластиковій підкладці або без неї, вкритий плівкою або без неї, у картонній пачці.Опис лікарської формиКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій, 10 мг/мл.Фармакотерапевтична групаКемокарб є неорганічне комплексне з'єднання, що містить важкий метал - платину. Припускають, що основний механізм дії даного препарату обумовлений зв'язуванням з ДНК, у результаті утворюються переважно внутрішньоспіральні зшивки, які змінюють структуру ДНК і пригнічують її синтез. Цей ефект проявляється незалежно від фази клітинного циклу. Гідратація карбоплатину, у результаті якої утворюється активна форма (форми) препарату, відбувається повільніше, ніж гідратація цисплатину.ФармакокінетикаФармакокінетика препарату Кемокарб є складним процесом і включає перетворення початкового карбоплатину, загальної платини і платини, що піддається ультрафільтрації. Загальна платина складається з пов'язаної з білками і незв'язаної з білками платини, у той час як платина, що піддається ультрафільтрації, складається з карбоплатину та незв'язаних з білками метаболітів карбоплатину. У фармакокінетичних дослідженнях препарату Кемокарб зазвичай вимірюється рівень платини, що піддається ультрафільтрації, оскільки цитотоксичними зазвичай є незв'язана з білками платина або її метаболіти, що містять платину. Після одноразового введення препарату Кемокарб у вигляді внутрішньовенної інфузії максимальні концентрації карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, досягаються практично негайно. Платина розподіляється у всіх тканинах та рідинах організму, причому найбільш високі концентрації спостерігаються в тканинах нирок, печінки, шкіри та пухлинних тканинах. Початкові періоди напіввиведення (Т1/2;) карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, при внутрішньовенному введенні практично однакові; ;Т1/2 ;карбоплатину становить 1-2 години. Власне; карбоплатин; з білками не зв'язується, а розпадається до продуктів, що містять платину, які дуже швидко зв'язуються з білками. Протягом перших 4 годин після запровадження карбоплатину менше 24% платини зв'язується з білками плазми; через 24 години кількість пов'язаної платини становить 87%. Концентрація карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, знижується відповідно до двофазної моделі. Концентрація загальної платини знижується відповідно до трифазної моделі. При нормальній функції нирок періоди напіввиведення карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, складають 2-3 години. Кінцевий період напіввиведення загальної платини становить 4-6 днів. Карбоплатин і його платиновмісні метаболіти в основному виводяться з сечею. При нормальній функції нирок близько 65% дози карбоплатину виводиться із сечею протягом 12 годин; Через 24 години виводиться 71% дози. Значна частина виводиться у вигляді незміненого карбоплатину. Кемокарб (як карбоплатину, що піддається ультрафільтрації) ефективно виводиться гемодіалізом. У сечі через 24 години вся платина є у вигляді карбоплатину. Тільки 3-5% введеної платини виводиться із сечею у період 24-96 годин. Оскільки Кемокарб виводиться майже повністю за допомогою клубочкової фільтрації, лише дуже мала концентрація препарату присутня у ниркових канальцях, що, можливо, пояснює невеликий нефротоксичний потенціал препарату порівняно з цисплатином.Клінічна фармакологіяПротипухлинний.Показання до застосуваннярак яєчників; герміногенні пухлини чоловіків та жінок; рак легені; рак шийки матки; злоякісні пухлини голови та шиї; перехідно-клітинний рак сечового міхура.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до карбоплатину або інших з'єднань; виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну дорівнює або нижче 15 мл/хв); виражена мієлосупресія; рясні кровотечі; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність вивчена недостатньо).Вагітність та лактаціяВагітність та період годування груддю є протипоказаннями.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: основним токсичним фактором, що обмежує дозу карбоплатину, є придушення функції кістковомозкового кровотворення. Мієлосупресія дозозалежна. Максимально низький рівень тромбоцитів та лейкоцитів/гранулоцитів, як правило, досягається через 2-3 тижні від початку прийому препарату, при цьому тромбоцитопенія зустрічається частіше. Адекватне відновлення рівня, що дозволяє прийом наступної дози карбоплатину, зазвичай, займає щонайменше 4-х тижнів. У досить великої кількості пацієнтів можуть виявлятися симптоми анемії (рівень гемоглобіну менше 11 г/дл), інтенсивність якої залежить від сумарної дози препарату. Може виникнути потреба у проведенні трансфузійної терапії, особливо у пацієнтів, які проходять тривале лікування (наприклад, понад 6 циклів прийому препарату). Існує також ймовірність клінічних ускладнень, таких як лихоманка, інфекційні захворювання, сепсис/септичний шок та кровотеча. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (можна запобігти попереднім призначенням протиблювотних засобів, безперервною внутрішньовенною інфузією препаратом Кемокарб протягом 24 годин або дробовим введенням дози протягом 5 днів поспіль), стоматит, діарея або запори, абін , порушення функції печінки (підвищення концентрацій; ACT, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові). З боку нервової системи: ; астенія, периферична полінейропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору, як правило, відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату;у пацієнтів з порушенням функції нирок, що проходили лікування високими дозами препарату Кемокарб, спостерігалася кіркова сліпота), зниження слуху, шум у вухах. Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну і сечовини в сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому препарату Кемокарб підвищується при збільшенні дози карбоплатину а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином), азо. З боку водно-електролітного обміну:; гіпокаліємія, гіпокальціємія,; гіпонатріємія і гіпомагніємія. Алергічні реакції: ; еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції в місці введення препарату. Рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, астенія, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування Кемокарбу в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією може підвищити ризик виникнення гематологічної токсичності. Застосування препарату в комбінації з аміноглікозидами, а також іншими нефротоксичними препаратами збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВ/в, ;крапельно. Кемокарб може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. При виборі дози та режиму дозування у кожному індивідуальному випадку слід скористатися спеціальною літературою. Режими дозування: 300-400 мг/м2; протягом 15-60 хв або у вигляді 24-годинної інфузії; 100 мг/м2; протягом 15-60 хв щодня протягом 5 днів. Введення препарату Кемокарб повторюють з інтервалом не менше 4 тижнів при показниках тромбоцитів не менше 100000 клітин/мкл крові та нейтрофілів не менше 2000 клітин/мкл крові на момент наступного введення. Введення рідини до або після застосування препарату Кемокарб, а також форсованого діурезу не потрібне. Залежно від стану кісткового мозку або функції нирок терапевтична доза препарату Кемокарб може коригуватися так: при зниженні кількості тромбоцитів до 50000/мкл та/або нейтрофілів до 500/мкл при попередніх курсах терапії карбоплатином корекція дози не потрібна; при мінімальних значеннях тромбоцитів, що спостерігалися, менше 50000/мкл та/або нейтрофілів менше 500/мкл при попередньому курсі терапії карбоплатином слід розглянути можливість зниження наступної дози на 25% як у випадках монотерапії, так і в комбінованих схемах лікування; при порушенні функції нирок (Cl; креатиніну менше 60 мл/хв) зростає ризик розвитку токсичних ефектів карбоплатину, у зв'язку з чим рекомендовані дози карбоплатину складають при; Cl; креатиніну 41-59 мл/хв; - 250 мг/м2; 16-40 мл / хв; - 200 мг / м2. Хворим з факторами ризику, такими як, наприклад, курси мієлосупресивної терапії, вік більше 65 років, низький функціональний статус (Eastern Cooperative Oncology Group ;— ECOG (Zubrod score) ;2–4 або показник за Карновським нижче 80%) рекомендується зниження вихідної дози карбоплатину на 20-25%. Визначення дози за формулою Визначити вихідну дозу препарату в мг можна за формулою Кальверта, що описує залежність значень швидкості гломерулярної фільтрації (СГФ, мл/хв) та бажану концентрацію препарату від часу (AUC, мг/мл × хв): загальна доза, мг = ;AUC ;× ( СГФ + 25). Інструкція з приготування розчину для інфузій Перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,5 мг/мл 5% розчином декстрози або розчином 0,9% натрію хлориду. Розведені розчини препарату стабільні протягом 8 годин при температурі 25 °C і протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при 4 °C.ПередозуванняСпеціальних антидотів, які застосовують у разі передозування препаратом Кемокарб невідомі. При передозуванні слід очікувати більш виражених перелічених вище побічних реакцій. Лікування симптоматичне. У перші 3 години після введення препарату можливе застосування гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кемокарб слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Не слід застосовувати для приготування та введення препарату голки, шприци, катетери та інфузійні системи, що містять алюміній, який може реагувати з карбоплатином, що призводить до утворення осаду або втрати активності препарату. Регулярно (раз на тиждень) слід проводити контроль формених елементів периферичної крові та показників функції нирок (найбільш чутливим показником є ​​кліренс креатиніну) та печінки. Періодично рекомендується проводити неврологічні огляди, особливо у пацієнтів, які раніше проходили терапію цисплатином та у пацієнтів віком від 65 років. Оскільки Кемокарб може викликати кумулятивні ототоксичні ефекти, пацієнтам рекомендується проводити аудіографічні дослідження до початку та протягом лікування. У разі клінічно значущого порушення функції слуху може знадобитися відповідна зміна дози препарату або припинення лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування препаратом Кемокарб слід використовувати надійні способи контрацепції. При застосуванні препарату Кемокарб повинні дотримуватися всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. Під час лікування не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів. Вказівка, при необхідності, спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів Невикористаний розчин повинен бути знищений відповідно до стандартної процедури утилізації цитологічних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат; - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. Допоміжна речовина: ;вода для ін'єкцій ;— ;qs ;до 1 мл. У флаконах з прозорого безбарвного скла типу I по USP, закупорених гумовою пробкою та запечатаних алюмінієвим ковпачком з пропіленовим диском, 5, 15 та 45 мл. 1 фл. на пластиковій підкладці або без неї, вкритий плівкою або без неї, у картонній пачці.Опис лікарської формиКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій, 10 мг/мл.Фармакотерапевтична групаКемокарб є неорганічне комплексне з'єднання, що містить важкий метал - платину. Припускають, що основний механізм дії даного препарату обумовлений зв'язуванням з ДНК, у результаті утворюються переважно внутрішньоспіральні зшивки, які змінюють структуру ДНК і пригнічують її синтез. Цей ефект проявляється незалежно від фази клітинного циклу. Гідратація карбоплатину, у результаті якої утворюється активна форма (форми) препарату, відбувається повільніше, ніж гідратація цисплатину.ФармакокінетикаФармакокінетика препарату Кемокарб є складним процесом і включає перетворення початкового карбоплатину, загальної платини і платини, що піддається ультрафільтрації. Загальна платина складається з пов'язаної з білками і незв'язаної з білками платини, у той час як платина, що піддається ультрафільтрації, складається з карбоплатину та незв'язаних з білками метаболітів карбоплатину. У фармакокінетичних дослідженнях препарату Кемокарб зазвичай вимірюється рівень платини, що піддається ультрафільтрації, оскільки цитотоксичними зазвичай є незв'язана з білками платина або її метаболіти, що містять платину. Після одноразового введення препарату Кемокарб у вигляді внутрішньовенної інфузії максимальні концентрації карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, досягаються практично негайно. Платина розподіляється у всіх тканинах та рідинах організму, причому найбільш високі концентрації спостерігаються в тканинах нирок, печінки, шкіри та пухлинних тканинах. Початкові періоди напіввиведення (Т1/2;) карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, при внутрішньовенному введенні практично однакові; ;Т1/2 ;карбоплатину становить 1-2 години. Власне; карбоплатин; з білками не зв'язується, а розпадається до продуктів, що містять платину, які дуже швидко зв'язуються з білками. Протягом перших 4 годин після запровадження карбоплатину менше 24% платини зв'язується з білками плазми; через 24 години кількість пов'язаної платини становить 87%. Концентрація карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, знижується відповідно до двофазної моделі. Концентрація загальної платини знижується відповідно до трифазної моделі. При нормальній функції нирок періоди напіввиведення карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, складають 2-3 години. Кінцевий період напіввиведення загальної платини становить 4-6 днів. Карбоплатин і його платиновмісні метаболіти в основному виводяться з сечею. При нормальній функції нирок близько 65% дози карбоплатину виводиться із сечею протягом 12 годин; Через 24 години виводиться 71% дози. Значна частина виводиться у вигляді незміненого карбоплатину. Кемокарб (як карбоплатину, що піддається ультрафільтрації) ефективно виводиться гемодіалізом. У сечі через 24 години вся платина є у вигляді карбоплатину. Тільки 3-5% введеної платини виводиться із сечею у період 24-96 годин. Оскільки Кемокарб виводиться майже повністю за допомогою клубочкової фільтрації, лише дуже мала концентрація препарату присутня у ниркових канальцях, що, можливо, пояснює невеликий нефротоксичний потенціал препарату порівняно з цисплатином.Клінічна фармакологіяПротипухлинний.Показання до застосуваннярак яєчників; герміногенні пухлини чоловіків та жінок; рак легені; рак шийки матки; злоякісні пухлини голови та шиї; перехідно-клітинний рак сечового міхура.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до карбоплатину або інших з'єднань; виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну дорівнює або нижче 15 мл/хв); виражена мієлосупресія; рясні кровотечі; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність вивчена недостатньо).Вагітність та лактаціяВагітність та період годування груддю є протипоказаннями.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: основним токсичним фактором, що обмежує дозу карбоплатину, є придушення функції кістковомозкового кровотворення. Мієлосупресія дозозалежна. Максимально низький рівень тромбоцитів та лейкоцитів/гранулоцитів, як правило, досягається через 2-3 тижні від початку прийому препарату, при цьому тромбоцитопенія зустрічається частіше. Адекватне відновлення рівня, що дозволяє прийом наступної дози карбоплатину, зазвичай, займає щонайменше 4-х тижнів. У досить великої кількості пацієнтів можуть виявлятися симптоми анемії (рівень гемоглобіну менше 11 г/дл), інтенсивність якої залежить від сумарної дози препарату. Може виникнути потреба у проведенні трансфузійної терапії, особливо у пацієнтів, які проходять тривале лікування (наприклад, понад 6 циклів прийому препарату). Існує також ймовірність клінічних ускладнень, таких як лихоманка, інфекційні захворювання, сепсис/септичний шок та кровотеча. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (можна запобігти попереднім призначенням протиблювотних засобів, безперервною внутрішньовенною інфузією препаратом Кемокарб протягом 24 годин або дробовим введенням дози протягом 5 днів поспіль), стоматит, діарея або запори, абін , порушення функції печінки (підвищення концентрацій; ACT, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові). З боку нервової системи: ; астенія, периферична полінейропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору, як правило, відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату;у пацієнтів з порушенням функції нирок, що проходили лікування високими дозами препарату Кемокарб, спостерігалася кіркова сліпота), зниження слуху, шум у вухах. Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну і сечовини в сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому препарату Кемокарб підвищується при збільшенні дози карбоплатину а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином), азо. З боку водно-електролітного обміну:; гіпокаліємія, гіпокальціємія,; гіпонатріємія і гіпомагніємія. Алергічні реакції: ; еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції в місці введення препарату. Рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, астенія, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування Кемокарбу в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією може підвищити ризик виникнення гематологічної токсичності. Застосування препарату в комбінації з аміноглікозидами, а також іншими нефротоксичними препаратами збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВ/в, ;крапельно. Кемокарб може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. При виборі дози та режиму дозування у кожному індивідуальному випадку слід скористатися спеціальною літературою. Режими дозування: 300-400 мг/м2; протягом 15-60 хв або у вигляді 24-годинної інфузії; 100 мг/м2; протягом 15-60 хв щодня протягом 5 днів. Введення препарату Кемокарб повторюють з інтервалом не менше 4 тижнів при показниках тромбоцитів не менше 100000 клітин/мкл крові та нейтрофілів не менше 2000 клітин/мкл крові на момент наступного введення. Введення рідини до або після застосування препарату Кемокарб, а також форсованого діурезу не потрібне. Залежно від стану кісткового мозку або функції нирок терапевтична доза препарату Кемокарб може коригуватися так: при зниженні кількості тромбоцитів до 50000/мкл та/або нейтрофілів до 500/мкл при попередніх курсах терапії карбоплатином корекція дози не потрібна; при мінімальних значеннях тромбоцитів, що спостерігалися, менше 50000/мкл та/або нейтрофілів менше 500/мкл при попередньому курсі терапії карбоплатином слід розглянути можливість зниження наступної дози на 25% як у випадках монотерапії, так і в комбінованих схемах лікування; при порушенні функції нирок (Cl; креатиніну менше 60 мл/хв) зростає ризик розвитку токсичних ефектів карбоплатину, у зв'язку з чим рекомендовані дози карбоплатину складають при; Cl; креатиніну 41-59 мл/хв; - 250 мг/м2; 16-40 мл / хв; - 200 мг / м2. Хворим з факторами ризику, такими як, наприклад, курси мієлосупресивної терапії, вік більше 65 років, низький функціональний статус (Eastern Cooperative Oncology Group ;— ECOG (Zubrod score) ;2–4 або показник за Карновським нижче 80%) рекомендується зниження вихідної дози карбоплатину на 20-25%. Визначення дози за формулою Визначити вихідну дозу препарату в мг можна за формулою Кальверта, що описує залежність значень швидкості гломерулярної фільтрації (СГФ, мл/хв) та бажану концентрацію препарату від часу (AUC, мг/мл × хв): загальна доза, мг = ;AUC ;× ( СГФ + 25). Інструкція з приготування розчину для інфузій Перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,5 мг/мл 5% розчином декстрози або розчином 0,9% натрію хлориду. Розведені розчини препарату стабільні протягом 8 годин при температурі 25 °C і протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при 4 °C.ПередозуванняСпеціальних антидотів, які застосовують у разі передозування препаратом Кемокарб невідомі. При передозуванні слід очікувати більш виражених перелічених вище побічних реакцій. Лікування симптоматичне. У перші 3 години після введення препарату можливе застосування гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кемокарб слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Не слід застосовувати для приготування та введення препарату голки, шприци, катетери та інфузійні системи, що містять алюміній, який може реагувати з карбоплатином, що призводить до утворення осаду або втрати активності препарату. Регулярно (раз на тиждень) слід проводити контроль формених елементів периферичної крові та показників функції нирок (найбільш чутливим показником є ​​кліренс креатиніну) та печінки. Періодично рекомендується проводити неврологічні огляди, особливо у пацієнтів, які раніше проходили терапію цисплатином та у пацієнтів віком від 65 років. Оскільки Кемокарб може викликати кумулятивні ототоксичні ефекти, пацієнтам рекомендується проводити аудіографічні дослідження до початку та протягом лікування. У разі клінічно значущого порушення функції слуху може знадобитися відповідна зміна дози препарату або припинення лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування препаратом Кемокарб слід використовувати надійні способи контрацепції. При застосуванні препарату Кемокарб повинні дотримуватися всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. Під час лікування не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів. Вказівка, при необхідності, спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів Невикористаний розчин повинен бути знищений відповідно до стандартної процедури утилізації цитологічних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для внутрішньовенного введення - 1 мл: Активні речовини: ерибулін – 0.5 мг; Допоміжні речовини: етанол - 0.05 мл, хлористоводнева кислота та натрію гідроксид - до pH 6.0-9.0, вода д/і - до 1 мл. 2 мл – флакони безбарвного скла, пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для внутрішньовенного введення прозорий, безбарвний.Фармакотерапевтична групаЕрибулін відноситься до інгібіторів динаміки мікротрубочок нетаксанового ряду, що належать до галіхондрінової групи протипухлинних засобів. За своєю структурою препарат є спрощеним синтетичним аналогом галіхондрину В, натуральною речовиною, виділеною з морської губки Halichondria okadai. Ерибулін гальмує фазу зростання мікротрубочок, не впливаючи на фазу укорочування, що призводить до формування тубулінових агрегатів, що не мають функціональної активності. Протипухлинна дія ерибуліна реалізується через тубулін-опосередкований антимітотичний механізм, що веде до блокади клітинного циклу у фазах G2/M та порушення формування мітотичних веретен, що, в результаті, призводить до апоптотичної загибелі клітини внаслідок тривалого блокування мітозу. Ерибулін також впливає на мікрооточення пухлини та її фенотип за допомогою механізмів, які не пов'язані з його антимітотичним ефектом. Ці додаткові ефекти ерибуліна включають: (I) ремоделювання судинного русла пухлини, при якому покращується перфузія центральної частини пухлини та знижується її гіпоксія, та (II) фенотипічний перехід більш агресивних мезенхімальних фенотипів у менш агресивні епітеліальні за допомогою інверсії епітелію. Клінічна ефективність Рак молочної залози Ефективність препарату Халавен® при лікуванні місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози була підтверджена у двох рандомізованих порівняльних дослідженнях III фази за участю понад 1800 пацієнтів, у яких кінцевими точками оцінки ефективності були загальне виживання та виживання без прогресування. Саркоми м'яких тканин Ефективність препарату Халавен® при лікуванні сарком м'яких тканин була підтверджена в ході двох досліджень II фази та одного рандомізованого дослідження III фази порівняно з дакарбазином за участю 452 пацієнтів з місцево-поширеними неоперабельними та/або метастатичними саркомами м'яких тканин. ліпосаркому. Кінцевою точкою оцінки ефективності була загальна виживання. Застосування у комбінації Застосування ерибуліна в комбінації з трастузумабом та капецитабіном вивчено під час двох досліджень ІІ фази.ФармакокінетикаРозподіл Фармакокінетика ерибуліна характеризується швидкою фазою розподілу, що змінюється тривалою фазою виведення з кінцевим T1/2, в середньому близько 40 год. Препарат має великий Vd (в середньому від 43 до 114 л/м2). Ерибулін слабко зв'язується із білками плазми. При концентраціях у плазмі людини від 100 до 1000 нг/мл частка пов'язаного з білками плазми ерибуліну становить від 49% до 65%. Метаболізм Після введення пацієнтам 14С-міченого ерибуліна фракція незміненого препарату в плазмі була переважною. Концентрації метаболітів відповідали менше 0.6% вихідного ерибуліна, підтверджуючи той факт, що значних метаболітів ерибуліна в організмі людини не утворюється. Виведення Ерибулін має низьке значення кліренсу (в середньому, що варіює від 1.16 до 2.42 л/год/м2). При щотижневому введенні ерибуліна значної кумуляції немає. Фармакокінетичні параметри ерибуліна не залежать від дози або часу в інтервалі від 0,22 до 3,53 мг/м2. Виводиться ерибулін, головним чином, із жовчю. Транспортний білок, який відповідає за екскрецію препарату з жовчю, зараз невідомий. Доклінічні дослідження вказують на участь у цьому процесі Р-глікопротеїну. Однак показано, що у клінічно значущих концентраціях ерибулін не є інгібітором P-глікопротеїну in vitro. In vivo супутнє введення кетоконазолу, що є інгібітором P-глікопротеїну, не впливає на фармакокінетичні параметри ерибуліна (AUC та Cmax). Дослідження in vitro показали, що ерибулін не субстрат транспортера органічних катіонів (ОСТ1). Після введення пацієнтам 14С-міченого ерибуліна приблизно 82% дози виводилося з калом і 9% – із сечею, що свідчить про те, що нирковий кліренс не є значущим шляхом виведення препарату. Більшість радіоактивної мітки в калі та сечі представляв незмінений ерибулін. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Печінкова недостатність. Оцінка фармакокінетики ерибуліна у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А по Чайлд-П'ю) або середнього (клас В по Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості, пов'язаної з утворенням метастазів у печінці, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n=6) , показала, що експозиція ерибуліна у перших двох групах пацієнтів була вищою, відповідно, у 1.8 та 3 рази. Застосування препарату Халавен у дозі 1.1 мг/м2 у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю та у дозі 0.7 мг/м2 - у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю забезпечувало приблизно ту ж експозицію, що і при застосуванні 1.4 мг/м2 у пацієнтів з нормальною функцією печінки. . Застосування препарату Халавен у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю), а також із печінковою недостатністю, пов'язаною з цирозом, не вивчалося. Ниркова недостатність. У деяких пацієнтів із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня спостерігалося збільшення експозиції ерибуліна з високим ступенем варіабельності. Фармакокінетика ерибуліна у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК понад 80 мл/хв), з нирковою недостатністю середньої (КК 30-50 мл/хв) та тяжкої (КК 15-менш 30 мл/хв) ступеня вивчалася у дослідженні фази I. Величина КК оцінювалася за формулою Кокрофт-Голта. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня спостерігалося збільшення AUC з поправкою на дозу в 1,5 рази.Показання до застосуваннямісцево-поширений або метастатичний рак молочної залози у пацієнтів, які отримували раніше не менше одного режиму хіміотерапії щодо поширеного захворювання. Попередня терапія повинна включати антрацикліни та таксани в ад'ювантному режимі або в умовах метастатичної форми захворювання за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати; неоперабельна ліпосаркома у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію антрациклінами з приводу поширеного або метастатичного захворювання (за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати).Протипоказання до застосуваннявагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років; підвищена чутливість до ерибуліну або будь-якої з допоміжних речовин. З обережністю слід призначати препарат у разі синдрому вродженого подовження інтервалу QT; захворювання серця (серцева недостатність, брадіаритмія); електролітному дисбалансі (наприклад, гіпокаліємія, гіпомагніємія); одночасному прийомі лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних IA та III класів); одночасному прийомі лікарських засобів, що мають вузький терапевтичний діапазон і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (див. розділ "Лікарська взаємодія"); при тяжкій печінковій недостатності та порушенні функції печінки, пов'язаному з цирозом (застосування препарату у цієї групи пацієнтів не вивчалося); ниркової недостатності середнього та тяжкого ступеня (див. розділ "Режим дозування").Вагітність та лактаціяВагітність Даних щодо застосування препарату Халавен у вагітних немає. У доклінічних дослідженнях ерибулін мав ембріотоксичну, фетотоксичну та тератогенну дію. Халавен не слід застосовувати при вагітності. Жінки фертильного віку повинні бути проінформовані про необхідність запобігання вагітності при використанні ними або їх партнерами препарату Халавен®, а також обов'язкове застосування ефективних методів контрацепції в період лікування препаратом Халавен® і протягом 3 місяців після його завершення. Лактація Даних про проникнення ерибуліна або його метаболітів у грудне молоко людини чи тварин немає. Оскільки ризик для новонароджених та немовлят не може бути виключений, Халавен® не слід застосовувати в період грудного вигодовування. Фертильність У доклінічних дослідженнях спостерігали тестикулярну токсичність препарату. До початку лікування пацієнтам чоловічої статі слід звернутися за консультацією з приводу консервації сперми, оскільки при лікуванні препаратом Халавен існує ймовірність розвитку необоротної безплідності. Застосування препарату протипоказане у віці до 18 років (дані з безпеки та ефективності препарату Халавен у пацієнтів молодше 18 років відсутні).Побічна діяДо найпоширеніших побічних реакцій при терапії препаратом Халавен відносять пригнічення функції кісткового мозку, що виражається в нейтропенії, лейкопенії, анемії та тромбоцитопенії з супутніми інфекціями. Також повідомлялося про нові прояви або погіршення раніше наявної периферичної невропатії. Гастроінтестинальна токсичність, що виявляється у вигляді анорексії, нудоти, блювання, діареї, запорів та стоматиту також відноситься до побічних ефектів при терапії препаратом Халавен. Інші побічні ефекти включають стомлюваність, алопецію, підвищення активності печінкових ферментів, сепсис та м'язово-скелетний біль. Профіль безпеки комбінації препарату Халавен з трастузумабом або капецитабіном відповідає відомому профілю безпеки кожного з цих препаратів окремо. У Таблиці 2 представлена ​​частота виникнення побічних ефектів, що спостерігаються у пацієнтів з раком молочної залози та саркомами м'яких тканин, які отримували рекомендовану дозу препарату Халавен у монотерапії у клінічних дослідженнях фази II та III. Для позначення частоти небажаних явищ використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10 випадків); часто (≥1/100, Таблиця 2. Системи органів Дуже часто Часто Не часто Рідко Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів (8.5%) (G3/4 0.7%) Пневмонія (1.6%) (G3/4 1.0%) Кандидоз порожнини рота Герпес слизової оболонки порожнини рота Інфекція верхніх дихальних шляхів Назофарингіт Сепсис (0.5%) (G3/4 0.4%) а Нейтропенічний сепсис (0.2%) (G3/4 0.1%) Септичний шок (0.2%) (G3/4 0.2%) а З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (53.6%) (G3/4 46.0%) Лейкопенія (27.9%) (G3/4 17.0%) Анемія (21.8%) (G3/4 3.0%) Лімфопенія (5.7%) (G3/4 2.1%) Фебрильна нейтропенія (4.5%) (G3/4 4.4%) а Тромбоцитопенія (4.2%) (G3/4 0.7%) *Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові b З боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту (22.5%) (G3/4 0.7%). Гіпокаліємія (6.8%) (G3/4 2.0%) Гіпомагніємія (2.8%) (G3/4 0.3%) Зневоднення (2.8%) (G3/4 0.5%) d Гіперглікемія Гіпофосфатемія Порушення психіки Безсоння Депресія З боку нервової системи Периферична невропатія з (35.9%) (G3/4 7.3%) Головний біль (17.5%) (G3/4 0.7%) Дисгевзія Запаморочення (9.0%) (G3/4 0.4%) d Гіпестезія Летаргія Нейротоксичність З боку органу зору Підвищення сльозовиділення (5.8%) (G3/4 0.1%) d Кон'юнктивіт З боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертиго Дзвін у вухах З боку серця Тахікардія З боку судин "Припливи" Тромбоемболія легеневої артерії (1.3%) (G3/4 1.1%) a Тромбоз глибоких вен З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Диспное (15.2%) (G3/4 3.5%) а Кашель (15.0%) (G3/4 0.5%) d Орофарингеальний біль Носова кровотеча Ринорея Інтерстиціальні захворювання легень (0.2%) (G3/4 0.1%) З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (35.7%) (G3/4 1.1%) d Запор (22.3%) (G3/4 0.7%) d Діарея (18.7%) (G3/4 0.8%) Блювота (18.1%) (G3/4 1.0%) Біль у животі Стоматит (11.1%) (G3/4 1.0%) d Сухість ротової порожнини Диспепсія (6.5%) (G3/4 0.3%) d Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба Здуття живота Виразка слизової оболонки ротової порожнини Панкреатит (0.1%) З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності АСТ (7.7%) (G3/4 1.4%) d Підвищення активності АЛТ (7.6%) (G3/4 1.9%) d Підвищення активності ГГТ (1.7%) (G3/4 0.9%) d Гіпербілірубінемія (1.4%) (G3/4 0.4%) Гепатотоксичність (0.8%) (G3/4 0.6%) З боку шкіри та підшкірних тканин Алопеція Висипання (4,9%) (G3/4 0.1%) Свербіж (3.9%) (G3/4 0.1%) d Ураження нігтів Нічна пітливість Сухість шкіри Еритема Гіпергідроз Ладонно-підошовна еритродизестезія (1.0%) (G3/4 0.1%) d Ангіоневротичний набряк (0.1%) **Синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз b З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія та міалгія (20.4%) (G3/4 1.0%) Біль у спині (12.8%) (G3/4 1.5%) Біль у кінцівках (10.0%) (G3/4 0.7%) d Біль у кістках (6.7%) (G3/4 1.2%) М'язовий спазм (5.3%) (G3/4 0.1%) d М'язово-скелетний біль та біль у грудях М'язова слабкість З боку нирок та сечовивідних шляхів Дизурія Гематурія Протеїнурія Ниркова недостатність Загальні розлади та порушення у місці введення Втома/астенія (53.2%) (G3/4 7.7%) Гарячка (21.8%) (G3/4 0.7%) Запалення слизових оболонок (6.4%) (G3/4 0.9%) d Периферичний набряк Біль Озноб Біль у грудях Грипоподібний синдром Лабораторні та інструментальні дані Зниження маси тіла (11.4%) (G3/4 0.4%) d a Включаючи 1 або 2 випадки 5-го ступеня. b Спонтанні повідомлення. c Включаючи терміни: периферична невропатія, периферична моторна невропатія, поліневропатія, парестезія, периферична сенсорна невропатія, периферична сенсомоторна невропатія та демієлінізуюча поліневропатія. d Тільки ступінь 3 * Рідко. ** Частота невідома. Загалом препарат Халавен® має схожий профіль безпеки при застосуванні при раку молочної залози та при саркомах м'яких тканин. Додаткова інформація щодо деяких побічних ефектів Нейтропенія Нейтропенія, що спостерігалася, була оборотною і некумулятивною. Середній час до очікуваного мінімуму числа нейтрофілів (надира) становило 13 днів, а середній час до відновлення після тяжкої нейтропенії (АЧН) У дослідженні EMBRACE зниження кількості нейтрофілів до значень При саркомах м'яких тканин нейтропенія спостерігалася рідше (37,4% випадків), ніж при раку молочної залози (57,9% випадків). Усього нейтропенія разом із патологічно зміненими нейтрофілами зустрічалася з частотою 76% та 84.3% відповідно. Медіана тривалості терапії склала 12 тижнів для пацієнтів з саркомами м'яких тканин та 15.9 тижнів для пацієнтів з раком молочної залози. Повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії, нейтропенічного сепсису, сепсису та септичного шоку з летальним результатом. Серед 1963 пацієнтів з саркомами м'яких тканин та раком молочної залози, які отримували ерибулін у рекомендованих дозах у ході клінічних досліджень спостерігалося по 1 летальному випадку нейтропенічного сепсису (0.1%) та фебрильної нейтропенії (0.1%), а також 3% летальних випадків. та 1 випадок септичного шоку (0.1%). При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог. У двох клінічних дослідженнях фази III (Дослідження 305 та 301) Г-КФС отримували 18% та 13% пацієнтів відповідно. У дослідженні фази III у пацієнтів з саркомами м'яких тканин ГКСФ отримували 26% пацієнтів. Нейтропенія призводила до припинення участі у дослідженні менше 1% пацієнтів, які отримують ерибулін. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові Повідомлялося про випадки розвитку дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, зазвичай асоційованого з нейтропенією та/або сепсисом. Периферична невропатія Серед 1559 пацієнтів з раком молочної залози найчастішим побічним явищем, що призводить до скасування терапії ерибуліном, була периферична невропатія (3.4%). Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 12.6 тижнів (після 4 циклів). У 2 із 404 пацієнтів із саркомами м'яких тканин периферична невропатія призвела до скасування терапії ерибуліном. Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 18.4 тижнів. Розвиток периферичної невропатії ступеня 3 та 4 виникало у 7.4% пацієнтів із раком молочної залози та у 3.5% пацієнтів із саркомами м'яких тканин. У клінічних дослідженнях було показано, що у пацієнтів з невропатією, що була до початку терапії препаратом Халавен®, не було більшого ризику розвитку нових або погіршення наявних її симптомів, на відміну від пацієнтів, які не мали периферичної невропатії до початку терапії препаратом Халавен®. У пацієнтів з раком молочної залози з попередньою периферичною нейропатією 1 або 2 ступеня частота виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня при лікуванні препаратом Халавен становила 14%. Гепатотоксичність У деяких пацієнтів спостерігалося збільшення активності печінкових ферментів на початку лікування ерибуліном (найчастіше в 1-2 циклах). Хоча це відбувалося, швидше за все, через адаптацію печінки до лікування ерибуліном, про гепатотоксичність також повідомлялося. Додаткова інформація з безпеки в спеціальних групах пацієнтів Пацієнти похилого віку Серед 1559 пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ерибулін у рекомендованих дозах 283 (18.2%) були старші 65 років. У дослідженні за участю 404 пацієнтів з саркомами 90 пацієнтів (22.3%), які отримували ерибулін, були старші 65 років. Профіль безпеки ерибуліна у літніх пацієнтів (старше 65 років) аналогічний профілю безпеки препарату у молодшої популяції за винятком стомлюваності та астенії, які посилювалися з віком. Спеціальних рекомендацій щодо зниження дози у літніх пацієнтів немає. Пацієнти з печінковою недостатністю При активності АЛТ або АСТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі, у пацієнта підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії. При значеннях білірубіну, що перевищують верхню межу норми більш ніж у півтора рази, також підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії, хоча дані, що підтверджують цю залежність, обмежені. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час постреєстраційного застосування лікарського засобу. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику лікарського засобу. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарська несумісність Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами. Розчин для ін'єкцій Халавен не слід розводити в 5% розчині декстрози для інфузій. Ерибулін переважно (до 70%) екскретується із жовчю. Транспортний білок, який відповідає за цей процес, не виявлено. Ерибулін не є субстратом білка резистентності раку молочної залози (BCRP), білків-переносників органічних аніонів (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), білків множинної лікарської резистентності (MRP2, MRP4) та транспортного білка жовчних. Лікарська взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 не очікується. Клінічно значимих відмінностей в експозиції ерибуліна (AUC та Cmax) при його застосуванні спільно з кетоконазолом (інгібітором ізоферменту СYP3А4 та Р-глікопротеїну) та рифампіцином (індуктором ізоферменту CYP3A4) не спостерігалося. Вплив ерибуліна на фармакокінетику інших лікарських засобів Згідно досліджень in vitro, ерибулін може бути слабким інгібітором ізоферменту СYP3А4. Дані in vivo недоступні. При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що володіють вузьким терапевтичним діапазоном і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, ерготамін, фентаніл, пімозід, хінідин, сиролімус, такролімус) слід виявляти обережність та естезію. Ерибулін не має інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 у терапевтичному діапазоні концентрацій. У клінічно значущих концентраціях ерибулін не надавав інгібуючої дії на транспортну активність BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 та OATP1B3.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять внутрішньовенно. Лікування препаратом Халавен слід проводити тільки під контролем лікаря, який має відповідний досвід застосування цитотоксичних лікарських препаратів. Протиблювотні засоби та глюкокортикостероїди рекомендуються у разі виникнення у пацієнта нудоти та блювання. Рекомендована доза препарату Халавен становить 1.4 мг/м2. Дана доза вводиться внутрішньовенно протягом 2-5 хв у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Відстрочення введення чергової дози під час терапії Введення препарату Халавен у 1-й або 8-й день циклу терапії необхідно відкласти за наявності будь-якого з наступних станів: абсолютне число нейтрофілів (АЧН) менше 1×109/л; кількість тромбоцитів понад 75×109/л; негематологічна токсичність 3 або 4 ступені. Введення препарату Халавен на 8-й день циклу може бути відкладено максимум на 1 тиждень. Якщо до 15 дня токсичні прояви не вирішилися або їхня виразність не зменшилася до 2 ступеня та менше, введення чергової дози препарату слід пропустити. У разі вирішення або зниження вираженості токсичних проявів до 2 ступеня або нижче до 15 дня препарат Халавен® повинен вводитися у зниженій дозі, при цьому проведення наступного циклу лікування має бути розпочато не раніше ніж через 2 тижні. Зниження дози під час лікування Рекомендації щодо розрахунку дози при відновленні терапії наведені в Таблиці 1. Таблиця 1. Небажані реакції після попереднього введення препарату Халавен ® Рекомендована доза Гематологічні: Нейтропенія <0.5× 109 /л, тривалістю більше 7 днів 1.1 мг/ м2 Нейтропенія <1× 109 /л, ускладнена лихоманкою або інфекцією Тромбоцитопенія <25×10 9 /л Тромбоцитопенія <50×10 9 /л, ускладнена кровотечею або потребує переливання крові/тромбоцитарної маси Негематологічні: Будь-які небажані реакції 3 або 4 ступеня у попередньому циклі 1.1 мг/ м2 Рецидив будь-якої з вищезгаданих гематологічних або негематологічних небажаних реакцій Незважаючи на зниження дози до 1.1 мг/ м2 0.7 мг/ м2 Незважаючи на зниження дози до 0.7 мг/ м2 Припинення терапії препаратом Халавен® Після зниження дози ерибуліна її зворотне підвищення у наступних циклах не рекомендується. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Порушення функції печінки, пов'язане з утворенням метастазів Рекомендована доза препарату Халавен для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А по Чайлд-П'ю) становить 1.1 мг/м2 внутрішньовенно протягом 2-5 хв в 1-й та 8-й дні 21-денного лікувального циклу. Рекомендована доза препарату Халавен® для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) становить 0.7 мг/м внутрішньовенно протягом 2-5 хв у 1-му та 8-му дні 21-денного циклу терапії. Застосування препарату Халавен® у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) не вивчалося, але очікується, що може знадобитися значне зниження дози препарату Халавен®. Порушення функції печінки, пов'язане з цирозом Застосування препарату цієї групи пацієнтів не вивчалося. Наведені вище дози можуть застосовуватися для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості за умови ретельного моніторингу, т.к. може знадобитися подальше зниження дози. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У деяких пацієнтів з нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня тяжкості (КК менше 50 мл/хв) може спостерігатися збільшення експозиції ерибуліна і, як наслідок, може знадобитися зниження початкової дози. Для всіх пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендуються додаткові запобіжні заходи та моніторинг побічних явищ. Застосування у дітей Застосування препарату у дітей та підлітків за показанням рак молочної залози не передбачено. Безпека та ефективність препарату Халавен® у пацієнтів молодше 18 років з саркомами м'яких тканин досі не оцінювалася. Застосування в осіб похилого віку Спеціальних рекомендацій для осіб похилого віку щодо зміни дози не передбачено. Препарат Халавен розводять в асептичних умовах не більше ніж у 100 мл 0.9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, а також розводити у 5% розчині декстрози. Перед введенням слід забезпечити хороший доступ до периферичних вен або центральної вені. Халавен® не має дратівливої ​​або некротизуючої дії в місці введення. У разі екстравазації лікування має бути симптоматичним.ПередозуванняВ одному з випадків передозування пацієнту помилково було введено 8.6 мг препарату Халавен (приблизно в 4 рази вище запланованої дози), внаслідок чого розвинулась реакція гіперчутливості 3 ступеня на 3-й день та нейтропенія 3 ступеня – на 7-й. Обидві небажані реакції вирішилися за допомогою підтримуючої терапії. Лікування: антидот при передозуванні препаратом Халавен невідомий. У разі передозування рекомендується постійне спостереження за пацієнтом та використання симптоматичної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиГематологічні Мієлосупресія є дозозалежною і насамперед виявляється у вигляді нейтропенії (див. розділ "Побічна дія"). У кожного пацієнта перед введенням будь-якої дози препарату Халавен слід провести клінічний аналіз крові. Лікування препаратом Халавен можна починати тільки при АЧН вище 1.5×109/л і числі тромбоцитів вище 100×109/л. Менш ніж у 5% пацієнтів, які отримують Халавен, спостерігалася фебрильна нейтропенія. При розвитку у пацієнта фебрильної нейтропенії, а також при тяжкій нейтропенії або тромбоцитопенії слід скоригувати лікування відповідно до рекомендацій, наведених у розділі "Режим дозування". При активності АЛТ або АСТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі, у пацієнта підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії. При значеннях білірубіну, що перевищують верхню межу норми більш ніж у півтора рази, також підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії, хоча дані, що підтверджують цю залежність, обмежені. Повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії, нейтропенічного сепсису, сепсису та септичного шоку з летальним результатом. При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог. Периферична невропатія Слід проводити постійне спостереження за можливими ознаками периферичної моторної або сенсорної невропатії у пацієнтів. Розвиток тяжкої периферичної невропатії потребує затримки введення або зменшення дози. Пацієнти з попередньою периферичною нейропатією більш ніж 2 ступеня тяжкості не включалися до клінічних досліджень. Тим не менш, у пацієнтів з попередньою невропатією 1 або 2 ступеня тяжкості не спостерігався більший ризик розвитку нових або погіршення наявних її симптомів у порівнянні з пацієнтами, включеними в дослідження без даного стану. Подовження інтервалу QT У неконтрольованому відкритому дослідженні ЕКГ на 26 пацієнтах, подовження інтервалу QT відзначалося на 8-й день, незалежно від концентрації ерибуліна та при нормальних значеннях інтервалу в 1-й день. На фоні лікування препаратом Халавен® моніторинг ЕКГ рекомендується проводити у пацієнтів із серцевою недостатністю та брадіаритміями, а також при одночасному прийомі лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних ІА та ІІІ класів). До початку лікування препаратом Халавен® рекомендується усунути електролітний дисбаланс (наприклад, гіпокаліємію, гіпомагніємію), а на фоні лікування моніторувати вміст цих електролітів у крові. Не рекомендується призначати препарат Халавен пацієнтам, які мають синдром вродженого подовження інтервалу QT. Використання у комбінаціях Встановлено, що застосування ерибуліна в комбінації з анти-HER2 терапією та капецитабіном є безпечним. Допоміжні речовини Халавен містить невелику кількість етанолу (менше 100 мг на дозу). Спеціальні запобіжні заходи при утилізації та використанні Підготовка та введення препарату може здійснюватися виключно особами, які мають відповідний досвід роботи з цитостатиками. Халавен® є цитотоксичним протипухлинним препаратом і при роботі з ним, як і з іншими токсичними речовинами, слід проявляти обережність. Рекомендується використовувати рукавички, захисні окуляри та захисний одяг. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру необхідно відразу ж ретельно промити цю ділянку шкіри водою з милом. При контакті препарату зі слизовими оболонками місце контакту необхідно ретельно промити водою. При вагітності не слід працювати з препаратом Халавен. Зберігання розкритої упаковки З мікробіологічної точки зору Халавен слід використовувати негайно після розтину. Якщо препарат не застосовується відразу після розкриття упаковки, за терміни та умови його зберігання відповідає особа, яка працює з препаратом. Якщо Халавен не застосовується відразу ж після розкриття упаковки у вигляді нерозведеного розчину, максимальний термін зберігання при 25°С на розсіяному світлі становить 4 год, а в холодильнику (2-8°С) – 24 год. Розведений розчин препарату Халавен® (в концентраціях від 0.02 мг/мл до 0.2 мг/мл у 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій) може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, за винятком тих ситуацій, коли розведення вихідного розчину здійснювалося у стандартизованих контрольованих асептичних умовах. Невикористані залишки препарату і використані матеріали слід утилізувати згідно з діючими в РФ вимогами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При прийомі препарату Халавен можуть спостерігатися такі побічні ефекти, як втома або запаморочення, які можуть мати слабкий або помірний вплив на можливість керувати автомобілем або працювати з механізмами. Пацієнтів слід інформувати про те, що з появою втоми або запаморочення їм не можна керувати автомобілем або працювати з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена ​​алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої ​​обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена ​​алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої ​​обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена ​​алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої ​​обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему