Противоопухолевые

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 227,72 мг/1138,6 мг/1594,04 мг (еквівалентно 200, 1000 та 1400 мг гемцитабіну відповідно). Допоміжні речовини: ; манітол; 200/1000/1400 мг; натрію ацетату тригідрат; - 12,5/62,5/87,5 мг; хлористоводнева кислота ;— ;qs ;для коригування ;pH; натрію гідроксид ;— ;qs ;для коригування ;pH. Ліофілізат для виготовлення розчину для інфузій 1400 мг. ;У флаконах прозорого скла, тип I ;(USP). Флакони закупорені гумовою пробкою з алюмінієвою обкаткою та запобіжним ковпачком ;(flip-off) ;з пластмаси. Кожен флакон у картонній пачці.Опис лікарської формиЛіофілізат для виготовлення розчину для інфузій.Фармакотерапевтична групаГеміт - протипухлинний препарат, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазі S та на межі фаз G1 та S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованого лізису клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих, ніж цитотоксичні.Клінічна фармакологіяАнтиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний ;рак легкого ;як терапії першої лінії в комбінації з ;цисплатином ;і в монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2 (за шкалою ECOG-BОЗ); неоперабельний, місцево-рецидивний або метастатичний; місцево-поширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцево-поширений або метастатичний ;рак яєчників ;як монотерапії або в поєднанні з ;карбоплатином ;у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платино-вмісних препаратів; місцево-поширений або метастатичний; рак підшлункової залози; місцево-поширений або метастатичний; рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняВагітність; період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки); підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату. З обережністю слід призначати Геміту при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеній променевій інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (>1% до <10%); нечасто (>0.1% до <1%); рідко (>0.01% до <0.1%); дуже рідко (<0.01%). З боку органів кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ, АЛТ), ЛФ; часто - ;анорексія, ;діарея, запор, ;стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності ГГТ. З боку сечовидільної системи: дуже часто – гематурія та протеїнурія легкого ступеня; рідко – ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення концентрації білірубіну, креатиніну, сечовини та/або активності ЛДГ у сироватці крові). З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто -; шкірний свербіж, підвищена пітливість; рідко - виразки шкіри, утворення бульбашок; дуже рідко - виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання. З боку дихальної системи: дуже часто - задишка; часто – кашель, риніт; нечасто -; бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легені; рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко - зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмія. З боку нервової системи: часто - головний біль, підвищена сонливість, безсоння. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, ; астенія, болі в спині,; міалгія; нечасто – набряклість особи; дуже рідко – анафілактичні реакції. Антидот для; гемцитабіна; невідомий. При введенні Геміту в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно крапельно за 30 хвилин кожні 2 тижні рівень токсичності лікування залишався прийнятним. При підозрі на передозування; гемцитабіну; слід контролювати ступінь цитопенії і при необхідності призначити підтримуючу терапію.Взаємодія з лікарськими засобамиПроменева терапія Супутня променева терапія (одночасно з введенням Геміту або з інтервалом < 7 днів до початку лікування): в даній ситуації токсичність лікування залежить від багатьох факторів, включаючи дозу ;гемцитабіна ;і частоту його введення, дозу випромінювання, метод променевої терапії, характер опромінюваної тканини та її обсяг. Було показано, що ;гемцитабін ;має радіосенсибілізуючу активність. В одному дослідженні, де пацієнти з недрібноклітинним ; раком ; легкого отримували ; гемцитабін ; оболонок, головним чином ;езофагіта ;і пневмоніту,особливо у пацієнтів з великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінюваної тканини 4795 см3). У подальших дослідженнях було показано, що поєднання нижчих доз; гемцитабіна; і променевої терапії краще переноситься пацієнтами і характеризується передбачуваним профілем токсичності. Так, в одному з досліджень II фази пацієнтам з недрібноклітинним ;раком ;легкого проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням ;гемцитабіну ;(600 мг/м2 4 рази) і ;цисплатину ;(80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів.легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням ;гемцитабіну ;(600 мг/м2 4 рази) та ;цисплатину ;(80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів.легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням ;гемцитабіну ;(600 мг/м2 4 рази) та ;цисплатину ;(80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів. Послідовна терапія (перерва > 7 днів): за існуючими даними, введення; гемцитабіну; більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після її завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. Лікування; гемцитабіном; може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після вирішення всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні ;гемцитабіна ;і променевої терапії можливе променеве ураження опромінених тканин (наприклад, ;езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими атенуйованими вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Імунодепресанти (у тому числі ;азатіоприн, ;хлорамбуцил, глюкокортикоїд, ;циклофосфамід, ;циклоспорин, ;меркаптопурин) збільшують ризик виникнення інфекцій. Дослідження сумісності Геміт не проводилися. Змішувати препарат з іншими лікарськими засобами не рекомендується.Спосіб застосування та дозиВ/в; краплинно протягом 30 хв. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2; в 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного -денний цикл. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2; в 1-й день циклу на тлі водного навантаження після інфузії препарату Геміта. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату - 1000 або 1200 мг/м2; в 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5 мг/мл/хв у 1-й день циклу після інфузії препарату Геміта. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2; в 1-й і 8-й дні в поєднанні з паклітакселом, який вводиться після введення препарату у дозі 175 мг/м2; в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год. Уротеліальний рак Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні в поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2; відразу після інфузії препарату Геміта в 1-й або 2 день кожного 28-денного циклу. Рак яєчників Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м2; в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2; 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: при місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2; у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться після введення препарату Геміту в дозі 70 мг/м2; в 1-й день циклу на фоні гіпергідратації. При місцеворозповсюдженому раку при одночасної променевої терапії препарат Геміта вводиться 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів у дозі 125 мг/м2; з наступним (безпосередньо після введення препарату Геміту) введенням цисплатину в дозі 40 мг/м2; променевої терапії. Променеву терапію проводять за 28 фракцій у разовій осередковій дозі 1,8 Гр 5 днів на тиждень до сумарної осередкової дози 50,4 Гр. Зміна дози препарату у зв'язку із проявом гематологічної токсичності Початок циклу лікування. Незалежно від показань перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати кількість тромбоцитів та гранулоцитів. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза препарату Геміт може бути зменшена або її введення відкладено відповідно до наступних рекомендацій. 1. Модифікація дози препарату Геміту, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози: - при абсолютній кількості нейтрофілів >1000/мкл та кількості тромбоцитів >100000/мкл доза не змінюється та становить 100% від попередньої дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 500-1000/мкл або кількості тромбоцитів 50000-100000/мкл доза становить 75% від попередньої дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів <500/мкл або кількості тромбоцитів <50000/мкл введення препарату слід відкласти*. 2. Модифікація дози препарату Геміту, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози: - при абсолютній кількості нейтрофілів ≥1200/мкл та кількості тромбоцитів >75000/мкл доза не змінюється та становить 100% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 1000-1200/мкл або кількості тромбоцитів 50000-75000/мкл доза становить 75% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 700–<1000/мкл та кількості тромбоцитів ≥50000/мкл доза становить 50% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів <700/мкл чи кількості тромбоцитів <50000/мкл введення препарату необхідно відкласти**. 3. Модифікація дози препарату Геміту, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників: - при абсолютній кількості нейтрофілів >1500/мкл та кількості тромбоцитів ≥100000/мкл доза не змінюється та становить 100% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів 1000-1500/мкл або кількості тромбоцитів 75000-100000/мкл доза становить 50% від стандартної дози; - при абсолютній кількості нейтрофілів <1000/мкл чи кількості тромбоцитів <75000/мкл введення препарату необхідно відкласти**. * ;При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення препарату Геміту може бути продовжено в рамках циклу. ** ;Лікування в рамках циклу не відновлюється. Чергове введення препарату Геміт проводиться в 1-й день чергового циклу, коли кількість нейтрофілів досягає значень не менше 1500/мкл і тромбоцитів; - 100000/мкл. Доза препарату Геміта на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: - зниження абсолютної кількості нейтрофілів <500/мкл, що триває понад 5 днів; - зниження абсолютної кількості нейтрофілів <100/мкл, що триває понад 3 дні; - фебрильна нейтропенія; - зниження кількості тромбоцитів <25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Спосіб введення Інфузійне введення препарату Геміт зазвичай добре переноситься пацієнтами і може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення препарату Геміт пацієнт повинен спостерігатися протягом деякого часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок. ;Застосовувати препарат Геміту у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, т.к. достатніх даних щодо застосування препарату ця категорія пацієнтів не має. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років). Препарат Геміту добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (<18 років). ;Препарат Геміт не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину для інфузій вміст флакона 200 мг розчиняють не менш ніж у 5 мл, 1000 мг; - не менше ніж у 25 мл і 1400 мг; - не менш ніж у 35 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Використання розчинів з концентрацією вище 40 мг/мл може супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений розчин препарату Геміту, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатній для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору. Приготовлений розчин препарату Геміта стабільний з фізичної та хімічної точки зору протягом 24 годин за умови, що він зберігався при контрольованій кімнатній температурі (від 20 до 25°C). З мікробіологічної точки зору, приготовлений розчин повинен бути використаний негайно. У випадку, якщо приготований розчин не був використаний відразу і його приготування проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах, час зберігання зазвичай становить не більше ніж 24 години при кімнатній температурі (від 20 до 25 °C).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування Гемітою можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням препарату необхідно визначати лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого Гемітою, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Геміти при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на фоні лікування Гемітою лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту, сечовини або підвищення активності ЛДГ, препарат слід відмінити. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення лікування препаратом слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують Геміт, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування у зв'язку з ризиком безпліддя, зумовленим застосуванням даного препарату. Гемцитабін можна починати вводити після дозволу гострих променевих реакцій або не раніше, ніж через 7 днів після закінчення променевої терапії. Гемцитабін; в монотерапії або в комбінації з іншими протипухлинними засобами проявляє активність при прогресуючому дрібноклітинному раку легені, прогресуючому раку яєчка і раку жовчних проток. Дані про вплив терапії Гемітою на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. що вимагає дотримання обережності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат – 1 фл.: гемцитабін (у формі гідрохлориду) 1000 мг. Флакони (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузії білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаCmax гемцитабіну (від 3.2 до 45.5 мкг/мл) досягається через 5 хвилин після закінчення інфузій. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що Vd значною мірою залежить від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Гемцитабін швидко виводиться з організму з сечею переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого гемцитабіну. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі: швидкість виведення у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. T1/2 коливається від 42 хв до 94 хв. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом. При сумісному введенні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином. При сумісному введенні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок. Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.ФармакодинамікаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та Gl/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуваннямісцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапії першої лінії в комбінації з цисплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2; нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення; місцевопоширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцевопоширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платиносмістких препаратів; місцевопоширений або метастатичний рак підшлункової залози; місцеворозповсюджений або метастатичний рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність та період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеній променевій інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Вагітність та лактаціяПротипоказаний: вагітність та період годування груддю. Протипоказаний дітям до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (> 1% до 0.1% до 0.01% до З боку органів кровотворення: часто – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, підвищення активності “печінкових” трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази), лужної фосфатази; часто – анорексія, діарея, запор, стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази; частота не може бути оцінена на підставі наявних даних - ішемічний коліт, токсичне ураження печінки, включаючи печінкову недостатність з летальним кінцем. З боку сечовидільної системи: дуже часто – гематурія та протеїнурія легкого ступеня; частота не може бути оцінена на підставі наявних дачних – гостра ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення вмісту білірубіну, креатиніну, сечовини та/або лактатдегідрогенази у сироватці). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто - свербіж шкіри, підвищена пітливість; рідко - виразки, утворення бульбашок, дуже рідко - виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання; частота може бути оцінена - синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт, нечасто – бронхоспазм, інтеретиційна пневмонія; частота може бути оцінена - набряк легені, гострий респіраторний дистресс-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко – зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, частота не може бути оцінена – аритмія (переважно суправентрикулярна), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени. З боку нервової системи: часто – головний біль, підвищена сонливість, безсоння; частота може бути оцінена - інсульт. Інші: дуже часто – почуття нездужання, грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, астенія, біль у спині, міалгія; рідко – набряклість особи, реакції у місці введення; дуже рідко – анафілактичні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну не проводилося. Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно із введенням гемцитабіну або з інтервалом Послідовна терапія (перерва > 7 днів): за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. Лікування гемцитабіном може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після розв'язання всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин) збільшують ризик розвитку інфекцій. Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Тому через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у хворих зі зниженим імунним статусом, інтервал між застосуванням гемцитабіну та таких вакцин має бути не менше ніж 3 місяці або більше (до 12 місяців) залежно від імунного статусу хворого. Дослідження сумісності гемцитабіну не проводились. Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1000 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м 2 на 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу Цисплатин вводиться у дозі 70- /м 2 в перший день циклу на тлі водного навантаження після інфузії гемцитабіну. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 або 1200 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5.0 мг/мл*хв у 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з паклітакселом у дозі 175 мг/м 2 , який вводиться в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год, перед введенням гемцитабіну. Уротеліальний рак Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1250 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м 2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й або 2 -й день кожного 28-денного циклу Епітеліальний рак яєчників Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином у дозі AUC4.0 мг/мл*хв, який вводиться одразу після інфузії гемцитабіну у 1-й день кожного 21- денного циклу. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: При місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м 2 у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м 2 після введення гемцитабіну в 1-й день циклу на тлі гіпергідратації. Коректор дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу лікування Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати чисто тромбоцити та гранулоцити. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена або введіть її відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1000 і > 100 000 100 500 – 1000 або 50000 – 100000 75 < 500 або < 50000 Відкласти введення* * При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози ≥ 1200 і > 75 000 100 1000 - < 1200 або 50000 – 75000 75 700 - < 1000 і ≥ 50000 50 < 700 або < 50000 Відкласти введення* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при відновленні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл і тромбоцитів до 100000/мкл Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість нейтрофілів (1 каст) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1500 і ≥ 100000 100 1000 – 1500 або 75000 – 100000 50 < 1000 або < 75000 Скасування вступу* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при досягненні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл та тромбоцитів до 100000/мкл Доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютного чиста нейтрофілів < 500/мкл, що триває понад 5 днів; зниження абсолютної кількості нейтрофілів < 100/мкл, що триває понад 3 дні; фебрильна нейтропенія; зниження чистої тромбоцитів < 25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності препаратів, призначених пацієнтові. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дозування залежно від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен спостерігатися протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (< 18 років): гемцитабін не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і акуратно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5.26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26.3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37.5 мл 39.5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлодепресія, парестезія, виражена шкірна висипка. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно краплинно за 30 хвилин кожні 2 тижні ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати рівень цитопенії та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має короткостроковий характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на тлі лікування гемцитабіном лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням даного препарату. При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст у препараті натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3.5 мг ( флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17.5 мг ( флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26.3 мг ( Вплив на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами. Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій 1 мл: гемцитабін 10 мг. 100 мл - флакони (1) - картонні пачки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Чинить цитостатичну дію, яка пов'язана з інгібуванням синтезу ДНК. У клітині метаболізується до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази, за участю якої у клітині утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати, необхідні для синтезу ДНК, що призводить до зниження їх концентрації у клітині. Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують за включення до ланцюга ДНК, а також можуть включатися до РНК. Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК до ланцюгів, що ростуть, додається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини.ФармакокінетикаПри внутрішньовенній інфузії гемцитабіну в дозах 500-2592 мг/м2 протягом 0.4-1.2 години Cmax у плазмі становила 3.2-45.5 мкг/мл і визначалася протягом 5 хв наприкінці інфузії. Vd у центральній частині становить 12.4 л/м2 у жінок та 17.5 л/м2 у чоловіків (індивідуальні відмінності – 91.9%). Vd у периферичній частині становить 47.4 л/м2 та не залежить від підлоги. Зв'язування із білками практично відсутнє. Системний кліренс варіює від 29.2 л/год/м2 до 92.2 л/год/м2. У жінок кліренс приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків. Менше 10% виводиться із сечею у незміненому вигляді. Нирковий кліренс становить 2-7 л/год/м2. T1/2 залежить від віку та статі та становить 42-94 хв. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не кумулює. Гемцитабін швидко метаболізується за участю цитидиндеамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах. При внутрішньоклітинному метаболізмі активної речовини утворюються моно-, ди- та трифосфати гемцитабіну, які мають фармакологічну активність. Ці метаболіти не визначаються ні у плазмі, ні у сечі. Основний метаболіт 2-деокси-2,2-дифлуороуридин не має фармакологічної активності і визначається в плазмі та сечі.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняНедрібноклітинний рак легені (IIIa-IV стадії); пізні карциноми підшлункової залози.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну.Вагітність та лактаціяБезпека гемцитабіну при вагітності у людини не вивчена. В експериментальних дослідженнях показано, що гемцитабін має ембріо- та фетотоксичну дію, негативно впливає на перебіг вагітності та постнатальний розвиток. Слід уникати застосування гемцитабіну при вагітності. Жінкам дітородного віку під час лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. За необхідності застосування в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія. З боку травної системи: нудота, блювання, діарея; рідко – запор. З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія; рідко – периферичні набряки; у поодиноких випадках – ниркова недостатність. Дерматологічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, алопеція, стоматит; рідко - лущення, везикульозний висип, екзема. З боку лабораторних показників: транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, ЛФ, збільшення концентрації білірубіну в плазмі. З боку дихальної системи: рідко – бронхоспазм, задишка. З боку ЦНС та периферичної нервової системи: рідко – сонливість, слабкість, парестезії. З боку серцево-судинної системи: рідко – артеріальна гіпотензія, набряк легенів; у поодиноких випадках – інфаркт міокарда, аритмії. Інші: грипоподібний синдром.Взаємодія з лікарськими засобамиРизик розвитку та тяжкість лейкопенії та тромбоцитопенії підвищується після попередньої терапії цитостатиками.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМає деяку активність при пізніх стадіях раку молочної залози, яєчників, нирок, сечового міхура і передміхурової залози, дрібноклітинному раку легень. З обережністю застосовують у разі порушення процесів кровотворення; порушення функції печінки та/або нирок. У період лікування слід регулярно проводити контроль картини периферичної крові. При розвитку токсичного гематологічного ефекту потрібна корекція режиму дозування залежно від ступеня лейкопенії та тромбоцитопенії. Безпека та ефективність застосування гемцитабіну у дітей не вивчена. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій 1 мл: гемцитабін 10 мг. 20 мл - флакони (1) - картонні пачки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Чинить цитостатичну дію, яка пов'язана з інгібуванням синтезу ДНК. У клітині метаболізується до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази, за участю якої у клітині утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати, необхідні для синтезу ДНК, що призводить до зниження їх концентрації у клітині. Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують за включення до ланцюга ДНК, а також можуть включатися до РНК. Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК до ланцюгів, що ростуть, додається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини.ФармакокінетикаПри внутрішньовенній інфузії гемцитабіну в дозах 500-2592 мг/м2 протягом 0.4-1.2 години Cmax у плазмі становила 3.2-45.5 мкг/мл і визначалася протягом 5 хв наприкінці інфузії. Vd у центральній частині становить 12.4 л/м2 у жінок та 17.5 л/м2 у чоловіків (індивідуальні відмінності – 91.9%). Vd у периферичній частині становить 47.4 л/м2 та не залежить від підлоги. Зв'язування із білками практично відсутнє. Системний кліренс варіює від 29.2 л/год/м2 до 92.2 л/год/м2. У жінок кліренс приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків. Менше 10% виводиться із сечею у незміненому вигляді. Нирковий кліренс становить 2-7 л/год/м2. T1/2 залежить від віку та статі та становить 42-94 хв. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не кумулює. Гемцитабін швидко метаболізується за участю цитидиндеамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах. При внутрішньоклітинному метаболізмі активної речовини утворюються моно-, ди- та трифосфати гемцитабіну, які мають фармакологічну активність. Ці метаболіти не визначаються ні у плазмі, ні у сечі. Основний метаболіт 2-деокси-2,2-дифлуороуридин не має фармакологічної активності і визначається в плазмі та сечі.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняНедрібноклітинний рак легені (IIIa-IV стадії); пізні карциноми підшлункової залози.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну.Вагітність та лактаціяБезпека гемцитабіну при вагітності у людини не вивчена. В експериментальних дослідженнях показано, що гемцитабін має ембріо- та фетотоксичну дію, негативно впливає на перебіг вагітності та постнатальний розвиток. Слід уникати застосування гемцитабіну при вагітності. Жінкам дітородного віку під час лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. За необхідності застосування в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія. З боку травної системи: нудота, блювання, діарея; рідко – запор. З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія; рідко – периферичні набряки; у поодиноких випадках – ниркова недостатність. Дерматологічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, алопеція, стоматит; рідко - лущення, везикульозний висип, екзема. З боку лабораторних показників: транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, ЛФ, збільшення концентрації білірубіну в плазмі. З боку дихальної системи: рідко – бронхоспазм, задишка. З боку ЦНС та периферичної нервової системи: рідко – сонливість, слабкість, парестезії. З боку серцево-судинної системи: рідко – артеріальна гіпотензія, набряк легенів; у поодиноких випадках – інфаркт міокарда, аритмії. Інші: грипоподібний синдром.Взаємодія з лікарськими засобамиРизик розвитку та тяжкість лейкопенії та тромбоцитопенії підвищується після попередньої терапії цитостатиками.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМає деяку активність при пізніх стадіях раку молочної залози, яєчників, нирок, сечового міхура і передміхурової залози, дрібноклітинному раку легень. З обережністю застосовують у разі порушення процесів кровотворення; порушення функції печінки та/або нирок. У період лікування слід регулярно проводити контроль картини периферичної крові. При розвитку токсичного гематологічного ефекту потрібна корекція режиму дозування залежно від ступеня лейкопенії та тромбоцитопенії. Безпека та ефективність застосування гемцитабіну у дітей не вивчена. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: Гемцитабіну гідрохлорид – 1138,5 мг (відповідає гемцитабіну) – 1000 мг; Допоміжні речовини: Маннітол – 1000 мг; Натрію ацетату тригідрат 103,5 мг; Натрію гідроксид qs (для доведення pH до 2,7-3,3); Кислота хлористоводнева qs (для доведення pH до 2,7-3,3). Ліофілізат для виготовлення розчину для інфузій 1000 мг. По 200 мг, 1000 мг або 1500 мг гемцитабіну у флаконі з безбарвного скла (тип I, Е.Ф.), закупореному пробкою з хлорбутилової гуми та обжатий алюмінієвим ковпачком з полімерною захисною кришкою. На флакон наклеюється етикетка. Один флакон разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиБіла або майже біла ліофілізована маса чи порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаМаксимальна концентрація гемцитабіну в плазмі (від 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл) досягається протягом 5 хвилин після закінчення інфузії. Концентрація вихідної речовини в плазмі крові, виміряна після введення дози 1000 мг/м2/30 хвилин, перевищує 5 мкг/мл протягом приблизно 30 хвилин після закінчення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом наступної години. Розподіл Обсяг розподілу центрального компартменту становить 12,4 л/м2 у жінок та 17,5 л/м2 у чоловіків (варіабельність між суб'єктами становила 91,9%). Об'єм розподілу периферичного компартменту становив 47,4 л/м2 і залежав від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Період напіввиведення коливається від 42 хв до 94 хв залежно від статі та віку пацієнта. За дотримання рекомендованого режиму дозування гемцитабін практично повністю виводиться протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Метаболізм В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезаміназ в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт гемцитабіну - 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не є активним, визначається у плазмі крові та сечі. Виведення Системний кліренс варіює від 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, залежно від статі та віку пацієнта (варіабельність між суб'єктами 52,2%). Кліренс у жінок приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. При інфузійному введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 протягом 30 хвилин зниження значень кліренсу у жінок і чоловіків не обов'язково вимагає зниження дози препарату. Менше 10% введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Нирковий кліренс становить від 2 до 7 л/год/м2. Протягом тижня після введення гемцитабіну від 92 до 98% від введеної дози виводиться з організму: 99% із сечею, переважно, у вигляді 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину, та 1% з фекаліями. Кінетика гемцитабіну трифосфату (dFdCTP) Цей метаболіт виявляється в мононуклеарних клітинах периферичної крові, наведені нижче дані стосуються цих клітин. При введенні гемцитабіну в дозах від 35 до 350 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії концентрація dFdCTP зростає пропорційно до дози гемцитабіну, досягаючи величини рівноважної концентрації 0,4-5 мкг/мл. При значеннях концентрації гемцитабіну в плазмі більше 5 мкг/мл подальшого підвищення концентрації dFdCTP не відбувається, що свідчить про насичення процесу утворення цього метаболіту. Період напіввиведення dFdCTP у термінальній фазі становить 0,7-12 год. Кінетика 2'-дезокси-2',2'-дифторурідіна Максимальні значення концентрації у плазмі (через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії препарату у дозі 1000 мг/м2): 28-52 мкг/мл. Залишкова концентрація при застосуванні препарату один раз на тиждень: 0,07-1,12 мкг/мл без явних ознак накопичення. Процес зниження концентрації dFdU в плазмі має трифазний характер, середній період напіввиведення в заключній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 год). Ступінь утворення dFdU із вихідної речовини: 91-98%. Середній обсяг розподілу центрального компартменту: 18 л/м2 (діапазон 11-22 л/м2). Середнє значення обсягу розподілу у стаціонарній фазі (Vss): 150 л/м2 (в діапазоні 96-228 л/м2). Препарат добре розподіляється у тканинах. Середнє значення кліренсу: 2,5 л/год/м2 (в діапазоні 1-4 л/год/м2). Виведення із сечею: повне. Комбінована терапія гемцнтабіном та паклітакселом При сумісному застосуванні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином При сумісному застосуванні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.ФармакодинамікаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та G1/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптозу). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації з цисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність; період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: При порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи.Вагітність та лактаціяВагітність Адекватних досліджень із застосуванням гемцитабіну у жінок під час вагітності не проводилося. Проте дослідження, проведені на тваринах, виявили репродуктивну токсичність гемцитабіну, що виявляється у появі вроджених дефектів та інших впливах на розвиток ембріона або плода, перебіг вагітності та пери- та постнатальний розвиток. Застосування гемцитабіну протипоказане при вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко, тому не можна виключити можливий негативний вплив на дитину, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Грудне вигодовування слід припинити у період застосування гемцитабіну.Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції; нечасто – сепсис. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; нечасто – тромботична мікроангіопатія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), алантнамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну у сироватці крові; нечасто - гепатотоксичність важкого ступеня вираженості, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня виразності, гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня вираженості, що супроводжуються свербінням, алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто - свербіж шкіри, підвищена пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення шкіри, реакції з боку шкіри важкого ступеня вираженості, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, гострий респіраторний дистрес-синдром. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність, аритмія (переважно суправентрикулярна); рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко: - синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто – підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці введення, переважно легкого ступеня виразності. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко. Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 57%, тромбоцитопенія 53%, нейтропенія 313%. Негематологічна токсичність: фебрильна нсйтропенія 4,6%, підвищена втома 5,7%, діарея 3,1%, моторна нейропатія 2,3%, сенсорна нейропатія 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 1,1%, тромбоцитопенія 0,4%, нейтропенія 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія 0,4%, підвищена втома 0,8%, моторна нейропатія 0,4%, сенсорна нейропатія 0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 24%, тромбоцитопенія 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання 22%, діарея 3%, інфекція 2%, стоматит 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 4%, тромбоцитопенія 29%. Негематологічна токсичність: інфекція 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 22,3%, нейтропенія 41,7%, тромбоцитопенія 30,3%, лейкопенія 48%. Негематологічна токсичність: кровотеча 18%, фебрильна нейтропенія 11%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія 5,1%, нейтропенія 28,6%, тромбоцитопенія 4,6%, лейкопенія 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну нс проводилося. Взаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно із введенням гемцитабіну ши з інтервалом Було показано, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному дослідженні, де пацієнти з недрібноклітинним раком легені отримували гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 протягом 6 послідовних тижнів у поєднанні з терапевтичним опроміненням на ділянку грудної клітини, була відзначена значна токсичність у вигляді важкого та потенційно загрозливого для життя запалення слизової оболонки, езофагіту і пневмоніту, особливо у пацієнтів з великим об'ємом тканин, що опромінюються (медіана обсягу опромінюваної тканини 4795 см3). У подальших дослідженнях було показано, що поєднання нижчих доз гемцитабіну та променевої терапії краще переноситься пацієнтами та дозволяє забезпечити передбачуваний профіль токсичності. Так, в одному з досліджень II фази пацієнтам з недрібноклітинним раком легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням гемцитабіну (600 мг/м2 4 рази) та цисплатину (80 мг/м2 2 рази) протягом 6 тижнів. Послідовна променева терапія (перерва >7 днів): за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або через 7 днів після її завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. . Лікування гемцитабіном може бути розпочато після вирішення всіх гострих променевих реакцій, але не раніше як через 7 днів після опромінення. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші види взаємодії Через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у пацієнтів зі зниженим імунним статусом, не рекомендується застосовувати разом із гемцитабіном вакцину жовтої лихоманки та інші живі атенюйовані вакцини. Несумісність Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами та розчинниками за винятком зазначених у розділі "Рекомендації з приготування розчину для інфузій".Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Наведені нижче рекомендовані дози можуть бути скориговані з наступного циклу терапії або протягом циклу на підставі оцінки токсичності. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 у 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2 в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу . Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 у 1-й день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою "концентрація-час") 5,0 мг/мл/хв на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, містіорецидивуючий або метастатичний) Комбінована терапія з паклітакселом: як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає ашращпстини, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно краплинно протягом 3 годин на 1 день кожного 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату - 1250 мг/м2 у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнта має бути не менше ніж 1,5 х 109/л. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний і поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечівника) Монотерапія: рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й та 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й або 2 -й день кожного 28-денного циклу Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини) Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином, який вводиться одразу після інфузії гемцитабіну з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози Рекомендована доза препарату - 1000 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки Комбінована терапія При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 у 1-й день циклу на фоні гіпергідратації перед введенням гемцитабіну. При місцеворозповсюдженому раку при одночасної хіміопроменевої терапії (неоад'ювантно) гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії в дозі 1250 мг/м2, безпосередньо після введення цисплатину в дозі 40 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 у 1-й день циклу на фоні гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 у 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу. Корекція дози Корекція дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу терапії: незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати кількість тромбоцитів та гранулоцитів у крові. Умовою початку лікування є абсолютна кількість гранулоцитів не менше 1,5 х 109/л та кількість тромбоцитів не менше 100 х 109/л. Під час іїкла терапії: у разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена, або її введення відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Корекція дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість гранулоцитів (1 л) Кількість тромбоцитів (1 л) % від стандартної дози > 1 х 109 та > 100 х 109 100 0,5 х 109 - 1 х 109 або 50 х 109-100 х 109 75 < 0,5 х 109 або <50 х 109 Відкласти введення* *При збільшенні кількості нейтрофілів до 0,5 х 109/л та гранулоцитів до 50 х 109/л введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу. Корекція дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість гранулоцитів (1 л) Кількість тромбоцитів (1 л) % від стандартної дози > 1 х 109 та > 100 х 109 100 0,5 х 109 - 1 х 109 або 50 х 109-100 х 109 75 < 0,5 х 109 або <50 х 109 Відкласти введення* *Лікування в рамках циклу не відновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в день чергового циклу при відновленні кількості гранулоцитів як мінімум до 1,5 х 109/л і тромбоцитів до 100 х 109/л. Корекція дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість гранулоцитів (1 л) Кількість тромбоцитів (1 л) % від стандартної дози > 1,5 х 109 та ≥ 100 х 109 100 1 х 109 - 1,5 х 109 або 75 х 109 - 100 х 109 50 < 1 х 109 або < 75 х 109 Скасування вступу* *Лікування в рамках циклу не відновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в день чергового циклу при досягненні кількості гранулоцитів як мінімум до 1,5 х 109/л і тромбоцитів до 100 х 109/л. Наступні цикли терапії: доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютної кількості гранулоцитів зниження абсолютної кількості гранулоцитів фебрильна нейтропенія, зниження кількості тромбоцитів цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності у пацієнта. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дози в залежності від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Дані щодо корекції дози цисплатину, карбоплатину та паклітакселу, що застосовуються у комбінованій терапії з гемцитабіном, наведено у Резюмі характеристик цих препаратів. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну необхідно проводити ретельне спостереження пацієнта протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у пацієнтів з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня вираженості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не надає помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти ( Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник слід використовувати лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Сумісність препарату з іншими речовинами не вивчалася, тому не рекомендується змішувати приготовлений розчин гемцитабіну з іншими препаратами. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і обережно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5,26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26,3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37,5 мл 39,5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатній для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину. Розчин препарату не можна заморожувати (можлива кристалізація розчину). Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Необхідно дотримуватись правил безпечного приготування та поводження з цитотоксичними медичними препаратами, прийнятими в лікувальному закладі. Із препаратом не повинні працювати вагітні жінки. Приготування розчину препарату повинне проводитися досвідченим персоналом у спеціально призначеному приміщенні. Робоча поверхня повинна бути покрита одноразовим поглинаючим папером з пластиковим покриттям на звороті. Під час роботи необхідно використовувати захисні окуляри, одноразові рукавички, маску, одноразовий фартух. Необхідно використовувати запобіжні заходи, що виключають випадкове попадання препарату в очі. У разі випадкового контакту препарату з очима необхідно негайно ретельно промити їх водою. Слід акуратно збирати інфузійну систему, уникаючи протікання (рекомендується використовувати з'єднувачі типу Луєр лок). З метою зниження тиску та уникнення утворення аерозолю рекомендується використовувати голки з отворами великого діаметра. У разі прокидання препарату або протікання його розчину збирання слід проводити з використанням захисних рукавичок. При прибиранні екскрементів і блювотних мас слід бути обережними. Утилізація Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлосупресія, парестезія, виражений шкірний висип. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно крапельно за 30 хвилин кожні 2 тижнів ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати показники крові та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Збільшення тривалості інфузії та частоти введення препарату призводить до збільшення токсичності. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку носить короткочасний характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. У пацієнтів з порушеною функцією кровотворення лікування слід розпочинати з обережністю. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Недостатність функції печінки та нирок Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки (включаючи вірологічні тести). У пацієнтів з печінковою недостатністю або з порушенням функції нирок гемцитабін слід застосовувати з обережністю через відсутність чітких рекомендацій щодо дозування препарату у пацієнтів цих груп. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримують гемцитабін, рідко виявляють клінічні симптоми гемолітико-уремічного синдрому (ГУС). При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження концентрації гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Навіть при скасуванні терапії ниркова недостатність може виявитися незворотною, що вимагатиме проведення гемодіалізу. Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії Дуже рідко у пацієнтів, які отримували гемцитабін у режимі монотерапії або у складі комбінованої хіміотерапії, спостерігався синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ) із потенційно серйозними наслідками. Найчастіше у пацієнтів, які отримували гемцитабін з проявами СЗОЛ, зустрічаються гостре підвищення артеріального тиску та судоми, також можливі біль голови, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота. Діагноз СЗОЛ підтверджується МРТ (магнітно-резонансною томографією). СЗОЛ зазвичай оборотний у разі проведення відповідних терапевтичних заходів. Якщо під час терапії гемцитабіном розвивається СЗОЛ, необхідно відмінити застосування препарату та проводити підтримуючі заходи, включаючи контроль артеріального тиску та протисудомну терапію. Серцево-судинні захворювання У зв'язку з ризиком розвитку серцевих та/або судинних порушень, спричинених застосуванням гемцитабіну, лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі повинно проводитися з особливими запобіжними засобами. Синдром підвищеної проникності капілярів Дуже рідко у пацієнтів, які отримували гемцитабін як монотерапію або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами, спостерігався синдром підвищеної проникності капілярів. При його виявленні на ранніх термінах та вживання адекватних заходів, стан зазвичай піддається корекції, але були зареєстровані і смертельні випадки. Цей стан характеризується системним підвищенням проникності капілярів та переходом внутрішньосудинної рідини та білків в інтерстиціальний простір. Клінічні ознаки включають генералізовані набряки, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемію, виражене зниження артеріального тиску, гостру ниркову недостатність і набряк легенів. Якщо під час терапії гемцитабіном розвивається синдром підвищеної проникності капілярів, необхідно припинити застосування гемцитабіну та проводити підтримуючу терапію. Синдром підвищеної проникності капілярів може розвинутись у пізніх циклах хіміотерапії, у літературі описується його зв'язок із гострим респіраторним дистрес-синдромом. Захворювання легень У ході терапії гемцитабіном виявляють пов'язані з введенням препарату порушення функції легень, у деяких випадках тяжкого ступеня виразності (такі як набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт або гострий респіраторний дистрес-синдром). При розвитку цих ефектів слід вирішити питання про відміну терапії гемцитабіном і почати відповідне лікування. Етіологія цих ефектів невідома. При ранньому проведенні підтримуючих заходів можливе покращення стану. Супутня променева терапія Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності, дозу препарату можна знижувати ступінчасто під час кожного циклу або з початком нового циклу лікування. Фертильність Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. У разі настання вагітності на фоні лікування препаратом пацієнтці слід проінформувати про це свого лікаря. У дослідженнях фертильності на самцях мишей показано, що застосування гемцитабіну спричиняє гіпосперматогенез. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя. Пацієнти, що знаходяться на натрієвій дієті При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст препарату натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3,5 мг ( флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17,5 мг ( флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26,3 мг ( Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 1707.8 мг, що відповідає вмісту гемцитабіну 1500 мг. Допоміжні речовини: манітол, натрію ацетату тригідрат, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота. Флакони (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузій; білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та Gl/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.ФармакокінетикаC max ;гемцитабіну (від 3.2 мкг/мл до 45.5 мкг/мл) досягається через 5 хвилин після закінчення інфузій. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим і багаторазовим введенням доз показує, що Vd значною мірою залежить від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Гемцитабін швидко виводиться з організму з сечею переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого гемцитабіну. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2; до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі: швидкість виведення у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. T1/2; коливається від 42 хв до 94 хв. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом. ;При спільному введенні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином. ;При спільному введенні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок. ;Ніркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапії першої лінії в комбінації з цисплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2; нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення; місцевопоширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцевопоширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платиносмістких препаратів; місцевопоширений або метастатичний рак підшлункової залози; місцеворозповсюджений або метастатичний рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність та період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: ;при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеному промені. гострі інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Вагітність та лактаціяПротипоказаний: вагітність та період годування груддю. Застосування у дітей Протипоказаний дітям до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (>1% до <10%); нечасто (>0.1% до <1%); рідко (>0.01% до <0.1%); дуже рідко (<0.01%). З боку органів кровотворення: часто - лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку системи травлення: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази), лужної фосфатази; часто – анорексія, діарея, запор, стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази; частота не може бути оцінена на підставі наявних даних - ішемічний коліт, токсичне ураження печінки, включаючи печінкову недостатність з летальним кінцем. З боку сечовидільної системи: дуже часто - гематурія і протеїнурія легкого ступеня; частота не може бути оцінена на підставі наявних дачних – гостра ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення вмісту білірубіну, креатиніну, сечовини та/або лактатдегідрогенази у сироватці). З боку шкіри і шкірних придатків: дуже часто - шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто; шкірний свербіж, підвищена пітливість; рідко виразки, утворення бульбашок, дуже рідко виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання; частота може бути оцінена - синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона. З боку дихальної системи: дуже часто - задишка; часто – кашель, риніт, нечасто – бронхоспазм, інтеретиційна пневмонія; частота може бути оцінена - набряк легені, гострий респіраторний дистресс-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко - зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, частота не може бути оцінена - аритмія (в основному суправентрикулярна), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени. З боку нервової системи: часто - головний біль, підвищена сонливість, безсоння; частота може бути оцінена - інсульт. Інші: дуже часто - почуття нездужання, грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, астенія, біль у спині, міалгія; рідко – набряклість особи, реакції у місці введення; дуже рідко – анафілактичні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну не проводилося. Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно з введенням гемцитабіну або з інтервалом < 7 днів до початку лікування): ;в даній ситуації токсичність лікування залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну та частоту його введення, дозу випромінювання, метод променевої терапії, характер опроміненої тканини та її Об `єм. Було показано, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному дослідженні, де пацієнти з недрібноклітинним раком легені отримували гемцитабін у дозі 1000 мг/м2; протягом 6 послідовних тижнів у поєднанні з терапевтичним опроміненням на область грудної клітини, була відзначена значна токсичність, у вигляді важкого та потенційно загрозливого життя запалення слизу головним чином езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів з великим об'ємом опромінення тканин (медіана об'єму опромінюваної тканини 4795 см3).У подальших дослідженнях було показано, що поєднання нижчих доз гемцитабіну та променевої терапії краще переноситься пацієнтами та характеризується передбачуваним профілем токсичності. Так, в одному з досліджень II фази пацієнтам з недрібноклітинним раком легені проводилася променева терапія в дозі 60 Гр спільно з введенням гемцитабіну (600 мг/м2; 4 рази) та цисплатину (80 мг/м2; 2 рази) протягом 6 тижнів. Послідовна терапія (перерва > 7 днів): ;за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення . Лікування гемцитабіном може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після розв'язання всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин) збільшують ризик розвитку інфекцій. Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Тому через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у хворих зі зниженим імунним статусом, інтервал між застосуванням гемцитабіну та таких вакцин має бути не менше ніж 3 місяці або більше (до 12 місяців) залежно від імунного статусу хворого. Дослідження сумісності гемцитабіну не проводились. Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: ; рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 ;в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: ; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 ;в 1 і 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м 2 ;в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу Цисплатин вводиться в -100 мг/м 2 ;в 1-й день циклу на фоні водного навантаження після інфузії гемцитабіну. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 ; або 1200 мг/м 2 в 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5.0 мг/мл*хв у 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 ;в 1-й та 8-й дні у поєднанні з паклітакселом у дозі 175 мг/м 2 , який вводиться в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год, перед введенням гемцитабіну. Уротеліальний рак Монотерапія: ; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 ;в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: ; рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 ;в 1-й, 8-й і 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м 2 ; або на 2-й день кожного 28-денного циклу. Епітеліальний рак яєчників Монотерапія: ; рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м 2 ;в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: ; рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 ;в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином у дозі AUC4.0 мг/мл*хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й день кожного 21-денний цикл. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 ; 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: ;При місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) і при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м 2 ;в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м 2 ; після введення гемцитабіну в 1-й день циклу на фоні гіпергідратації. Коректор дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу лікування Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати чисто тромбоцити та гранулоцити. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності; під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена, або її введіть відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) ; Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1000 і > 100 000 100 500 – 1000 або 50000 – 100000 75 < 500 або < 50000 Відкласти введення* * При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) ; Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози ≥ 1200 і > 75 000 100 1000 - < 1200 або 50000 – 75000 75 700 - < 1000 і ≥ 50000 50 < 700 або < 50000 Відкласти введення* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при відновленні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл і тромбоцитів до 100000/мкл Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість нейтрофілів (1 каст) ; Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1500 і ≥ 100000 100 1000 – 1500 або 75000 – 100000 50 < 1000 або < 75000 Скасування вступу* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при досягненні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл та тромбоцитів до 100000/мкл Доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютного чиста нейтрофілів < 500/мкл, що триває понад 5 днів; зниження абсолютної кількості нейтрофілів < 100/мкл, що триває понад 3 дні; фебрильна нейтропенія; зниження чистої тромбоцитів < 25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності препаратів, призначених пацієнтові. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дозування залежно від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен спостерігатися протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (> 65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (< 18 років): ;гемцитабін не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і акуратно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5.26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26.3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37.5 мл 39.5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлодепресія, парестезія, виражена шкірна висипка. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно краплинно за 30 хвилин кожні 2 тижні ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати рівень цитопенії та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має короткостроковий характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на тлі лікування гемцитабіном лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням даного препарату. При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст у препараті натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3.5 мг (< 1 ммоль) натрію, флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17.5 мг (< 1 ммоль) натрію, флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26.3 мг (<1 ммоль) натрію. Вплив на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами. ;Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування розчину - 1 фл. Активні речовини: гемцитабіну гідрохлорид – 227.7 мг, що відповідає вмісту гемцитабіну – 200 мг; Допоміжні речовини: манітол, натрію ацетату тригідрат, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота. Флакони (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузії білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаCmax гемцитабіну (від 3.2 до 45.5 мкг/мл) досягається через 5 хвилин після закінчення інфузій. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що Vd значною мірою залежить від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах, в результаті чого утворюються гемцитабін моно-, ді-і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFd. Гемцитабін швидко виводиться з організму з сечею переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого гемцитабіну. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі: швидкість виведення у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків; як у чоловіків, і у жінок швидкість виведення знижується з віком. T1/2 коливається від 42 хв до 94 хв. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі. Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом. При сумісному введенні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетика препаратів не змінюється. Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином. При сумісному введенні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється. Порушення функції нирок. Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.ФармакодинамікаПротипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та Gl/S. Метаболізується у клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюжок ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК та запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуваннямісцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапії першої лінії в комбінації з цисплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2; нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення; місцевопоширений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри); місцевопоширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платиносмістких препаратів; місцевопоширений або метастатичний рак підшлункової залози; місцеворозповсюджений або метастатичний рак шийки матки.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність та період годування груддю; дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), серцево-судинних захворюваннях в анамнезі, при метастатичному ураженні печінки, гепатиті, алкоголізмі, при одночасно проведеній променевій інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у тому числі вітряної віспи, що оперізує лишаї).Вагітність та лактаціяПротипоказаний: вагітність та період годування груддю. Протипоказаний дітям до 18 років (відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки).Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (> 1% до 0.1% до 0.01% до З боку органів кровотворення: часто – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, підвищення активності “печінкових” трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази), лужної фосфатази; часто – анорексія, діарея, запор, стоматит, підвищення концентрації білірубіну; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази; частота не може бути оцінена на підставі наявних даних - ішемічний коліт, токсичне ураження печінки, включаючи печінкову недостатність з летальним кінцем. З боку сечовидільної системи: дуже часто – гематурія та протеїнурія легкого ступеня; частота не може бути оцінена на підставі наявних дачних – гостра ниркова недостатність, клінічні ознаки та симптоми, схожі з гемолітико-уремічним синдромом (зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, збільшення вмісту білірубіну, креатиніну, сечовини та/або лактатдегідрогенази у сироватці). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – шкірні висипання, що супроводжуються свербінням, алопеція; часто - свербіж шкіри, підвищена пітливість; рідко - виразки, утворення бульбашок, дуже рідко - виражені шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання; частота може бути оцінена - синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт, нечасто – бронхоспазм, інтеретиційна пневмонія; частота може бути оцінена - набряк легені, гострий респіраторний дистресс-синдром. З боку серцево-судинної системи: рідко – зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, частота не може бути оцінена – аритмія (переважно суправентрикулярна), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени. З боку нервової системи: часто – головний біль, підвищена сонливість, безсоння; частота може бути оцінена - інсульт. Інші: дуже часто – почуття нездужання, грипоподібний синдром, периферичні набряки; часто - підвищення температури тіла, озноб, астенія, біль у спині, міалгія; рідко – набряклість особи, реакції у місці введення; дуже рідко – анафілактичні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиСпецифічних досліджень взаємодій гемцитабіну не проводилося. Променева терапія Супутня променева терапія (одночасно із введенням гемцитабіну або з інтервалом Послідовна терапія (перерва > 7 днів): за існуючими даними, введення гемцитабіну більш ніж за 7 днів до початку променевої терапії або більш ніж через 7 днів після завершення не супроводжується збільшенням токсичності, за винятком ураження шкіри, пов'язаного з введенням хіміопрепарату після опромінення. Лікування гемцитабіном може бути розпочато через 7 днів після опромінення або після розв'язання всіх гострих променевих реакцій. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе променеве ураження тканин, що опромінюються (напр., езофагіт, коліт і пневмоніт). Імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклофосфамід, циклоспорин, меркаптопурин) збільшують ризик розвитку інфекцій. Інші види взаємодії При одночасному застосуванні з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини. Тому через ризик системних, можливо летальних ускладнень, особливо у хворих зі зниженим імунним статусом, інтервал між застосуванням гемцитабіну та таких вакцин має бути не менше ніж 3 місяці або більше (до 12 місяців) залежно від імунного статусу хворого. Дослідження сумісності гемцитабіну не проводились. Не можна змішувати гемцитабін з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Недрібноклітинний рак легені Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1000 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м 2 на 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу Цисплатин вводиться у дозі 70- /м 2 в перший день циклу на тлі водного навантаження після інфузії гемцитабіну. Комбінована терапія з карбоплатином: рекомендована доза препарату – 1000 мг/м 2 або 1200 мг/м 2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться в дозі AUC 5.0 мг/мл*хв у 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози Комбінована терапія: як терапія 1-ї лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної терапії, що включає антрацикліни; рекомендована доза препарату - 1250 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з паклітакселом у дозі 175 мг/м 2 , який вводиться в 1-й день кожного 21-денного циклу внутрішньовенно краплинно приблизно протягом 3 год, перед введенням гемцитабіну. Уротеліальний рак Монотерапія: доза препарату, що рекомендується, - 1250 мг/м 2 в 1, 8 і 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м 2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1-й або 2 -й день кожного 28-денного циклу Епітеліальний рак яєчників Монотерапія: рекомендована доза препарату - 800-1250 мг/м 2 в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні у поєднанні з карбоплатином у дозі AUC4.0 мг/мл*хв, який вводиться одразу після інфузії гемцитабіну у 1-й день кожного 21- денного циклу. Рак підшлункової залози Монотерапія: рекомендована доза препарату - 1000 мг/м 2 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний) Комбінована терапія: При місцеворозповсюдженому раку (неоад'ювантно) та при метастатичному раку гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м 2 у 1-му та 8-му дні кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м 2 після введення гемцитабіну в 1-й день циклу на тлі гіпергідратації. Коректор дози препарату у зв'язку із явищами гематологічної токсичності Початок циклу лікування Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно оцінювати чисто тромбоцити та гранулоцити. Умовою початку лікування є абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1500/мкл та кількість тромбоцитів не менше 100000/мкл. У разі розвитку гематологічної токсичності під час проведення циклу терапії доза гемцитабіну може бути зменшена або введіть її відкладено відповідно до наступних рекомендацій: Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в монотерапії або в комбінації з цисплатином при лікуванні раку сечового міхура, недрібноклітинного раку легені та раку підшлункової залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1000 і > 100 000 100 500 – 1000 або 50000 – 100000 75 < 500 або < 50000 Відкласти введення* * При збільшенні кількості нейтрофілів до 500/мкл та тромбоцитів до 50000/мкл введення гемцитабіну може бути продовжено в рамках циклу Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується у комбінації з паклітакселом при лікуванні раку молочної залози. Абсолютна кількість нейтрофілів (1 мкл) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози ≥ 1200 і > 75 000 100 1000 - < 1200 або 50000 – 75000 75 700 - < 1000 і ≥ 50000 50 < 700 або < 50000 Відкласти введення* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при відновленні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл і тромбоцитів до 100000/мкл Модифікація дози гемцитабіну, що застосовується в комбінації з карбоплатином при лікуванні раку яєчників Абсолютна кількість нейтрофілів (1 каст) Кількість тромбоцитів (1 мкл) % від стандартної дози > 1500 і ≥ 100000 100 1000 – 1500 або 75000 – 100000 50 < 1000 або < 75000 Скасування вступу* * Лікування в рамках циклу не поновлюється. Чергове введення гемцитабіну проводиться в 1 день чергового циклу при досягненні кількості нейтрофілів як мінімум до 1500/мкл та тромбоцитів до 100000/мкл Доза гемцитабіну на черговому циклі повинна бути зменшена на 25% при всіх показаннях у випадках, якщо за попереднього циклу спостерігалося: зниження абсолютного чиста нейтрофілів < 500/мкл, що триває понад 5 днів; зниження абсолютної кількості нейтрофілів < 100/мкл, що триває понад 3 дні; фебрильна нейтропенія; зниження чистої тромбоцитів < 25000/мкл; цикл був відкладений більш ніж на 1 тиждень через гематологічну токсичність. Корекція дози препарату у зв'язку із явищами негематологічної токсичності Для виявлення негематологічної токсичності повинні проводитись періодичний фізикальний огляд та контроль функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути зменшена у кожному наступному циклі або протягом вже розпочатого циклу залежно від ступеня прояву токсичності препаратів, призначених пацієнтові. У разі тяжкої (3 або 4 ступінь) негематологічної токсичності, за винятком випадків нудоти/блювоти, терапію гемцитабіном слід призупинити або знизити величину дозування залежно від рішення лікаря. Рішення про відновлення лікування приймає лікар. Спосіб введення Інфузійне введення гемцитабіну зазвичай добре переноситься пацієнтами та може проводитися в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію припиняють та відновлюють введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен спостерігатися протягом певного часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: застосовувати гемцитабін у хворих з печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність помірної або середньої тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не помітно впливає на фармакокінетику гемцитабіну. Літні пацієнти (>65 років): гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічних рекомендацій щодо зміни дози препарату для цієї популяції відсутні. Діти (< 18 років): гемцитабін не рекомендується призначати дітям до 18 років у зв'язку з недостатньою інформацією з безпеки та ефективності препарату в даній популяції. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування розчину препарату у флакон повільно вводять необхідну кількість 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (не менше кількості, зазначеної в таблиці нижче) і акуратно струшують флакон до повного розчинення вмісту. Дозування препарату у флаконі Необхідний об'єм 0.9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій Об'єм відновленого розчину Концентрація гемцитабіну в розчині 200 мг 5 мл 5.26 мл 38 мг/мл 1000 мг 25 мл 26.3 мл 38 мг/мл 1500 мг 37.5 мл 39.5 мл 38 мг/мл Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація відновленого розчину гемцитабіну не повинна перевищувати 38 мг/мл, оскільки при більш високих концентраціях можливе неповне розчинення препарату. Приготовлений розчин гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням розчину препарату слід переконатися у відсутності в ньому нерозчинених частинок та зміни кольору розчину Приготовлений розчин препарату призначений лише для одноразового застосування. Весь невикористаний препарат має бути утилізовано.ПередозуванняСимптоми: мієлодепресія, парестезія, виражена шкірна висипка. При введенні гемцитабіну в дозах до 5700 мг/м2 внутрішньовенно краплинно за 30 хвилин кожні 2 тижні ознак передозування не спостерігалося. Антидот для гемцитабіну невідомий. При підозрі на передозування гемцитабіну слід контролювати рівень цитопенії та при необхідності призначити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має короткостроковий характер, не вимагає зниження дози і рідко призводить до необхідності переривання лікування. Показники периферичної крові можуть погіршуватися після переривання терапії гемцитабіном. При застосуванні гемцитабіну у комбінації з іншими протипухлинними хіміопрепаратами необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення функції кісткового мозку. Необхідно проводити регулярне обстеження хворого та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. При появі ознак розвитку небажаних явищ з боку дихальної системи (наприклад, набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих) на тлі лікування гемцитабіном лікування слід припинити та призначити відповідну терапію. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення сироваткової концентрації білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або підвищення активності лактатдегідрогенази, гемцитабін повинен бути скасований. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Ризик шкірних реакцій зростає за наявності променевої терапії в анамнезі. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії гемцитабіном слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам, які отримують гемцитабін, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням даного препарату. При лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст у препараті натрію в наступних кількостях: флакон 200 мг Гемцитабіну медак містить 3.5 мг ( флакон 1000 мг Гемцитабіну медак містить 17.5 мг ( флакон 1500 мг Гемцитабіну медак містить 26.3 мг ( Вплив на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами. Дані про вплив терапії гемцитабіном на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами відсутні, однак деякі побічні дії препарату, такі як підвищена сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконувати такі дії. У період лікування гемцитабіном необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 1140 мг, еквівалентний 1 г гемцитабіну основи; допоміжні речовини: манітол 1000 мг, ацетат натрію 62,5 мг. Поміщають у флакони зі скла типу I. По одному флаконі з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку. На пачці допускається наявність стікера "Зразок. Не для продажу." у разі безоплатного розповсюдження зразка препарату медичним установам.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаГемцитабін швидко виводиться з організму нирками переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого препарату. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що обсяг розподілу значною мірою залежить від статі. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі. Період напіввиведення коливається від 32 до 94 хвилин.ФармакодинамікаГемцитабін є антиметаболітом групи аналогів піримідину. Препарат виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S (фаза реплікації) та Gi/S (проміжок між фазою початкового росту та фазою реплікації). Гемцитабін метаболізується всередині клітини під дією нуклеозидкіназ з утворенням активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди інгібують рибонуклеотидредуктазу, яка діє як єдиний каталізатор реакцій, що призводять до утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують з дезоксицитидинтрифосфатом за вбудовування в молекули ДНК та рибонуклеїнової кислоти-(РНК). Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК, до ниток, що її ростуть, додається ще один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації сцисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Вік до 18 років. З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на фоні супутньої променевої або хіміотерапії), гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (в тому числіПобічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність; аритмія, переважно суправентрикулярна; рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), аланінамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну; нечасто -гепатотоксичність важкого ступеня, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення концентрації гаммаглутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня, що супроводжуються свербінням; алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто-свербіж, пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня та гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто-підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці ін'єкції переважно легкого ступеня. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко (див. Взаємодія з іншими видами терапії). Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 5,7%, тромбоцитопенія – 5,3%, нейтропенія – 31,3%. Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 4,6%, підвищена стомлюваність – 5,7%, діарея – 3,1%, моторна нейропатія – 2,3%, сенсорна нейропатія – 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 1,1%, тромбоцитопенія – 0,4%, нейтропенія – 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 0,4%, підвищена стомлюваність – 0,8%, моторна нейропатія – 0,4%, сенсорна нейропатія –0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 24%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання – 22%, діарея – 3%, інфекція – 2%, стоматит – 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 4%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: інфекція – 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 22,3%, нейтропенія – 41,7%, тромбоцитопенія – 30,3%, лейкопенія –48,0%. Негематологічна токсичність: кровотеча – 1,8%, фебрильна нейтропенія – 1,1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія –5,1%, нейтропенія –28,6%, тромбоцитопенія – 4,6%, лейкопенія – 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії – 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Одночасне застосування (спільне або з інтервалом менше 7 днів): токсичність, пов'язана з таким мультимодальним лікуванням, залежить від багатьох різних факторів: дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози променевої терапії, техніки планування променевої терапії, типу та обсягу опромінюваної тканини. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу дію. У єдиному дослідженні, в якому гемцитабін вводився в дозі 1000 мг/м2 протягом 6 тижнів одночасно з терапевтичним опроміненням грудної клітини у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, була зафіксована значна токсичність у вигляді важкого та потенційно небезпечного для життя запалення слизових оболонок, ; а також пневмоніту,особливо у пацієнтів із великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінення 4795 см3). Дослідження (дослідження II фази при недрібноклітинному раку легені), що проводилися пізніше, свідчать про доцільність введення гемцитабіну в нижчих дозах з супутньою променевою терапією з прогнозованою токсичністю. Променева терапія на ділянку грудної клітки (СОД 66 Гр) проводилася одночасно з хіміотерапією гемцитабіном у дозі 600 мг/м2 (4 введення) та цисплатином у дозі 80 мг/м2 (2 введення) протягом 6 тижнів. Декілька досліджень I та II фази показали, що при недрібноклітинному раку легені та раку підшлункової залози доцільніше проводити монотерапію гемцитабіном (у дозі до 300 мг/м2/тиждень) паралельно з променевою терапією.Оптимальний режим безпечного введення гемцитабіну з терапевтичними дозами променевої терапії ще встановлено для всіх типів новоутворень. Послідовне застосування (інтервал більше 7 днів): крім променевої реакції при введенні гемцитабіну більш ніж за 7 днів до або після променевої терапії збільшення токсичності не зареєстровано. Ці дані дозволяють припустити, що гемцитабін можна вводити через тиждень після променевої терапії або після того, як будуть дозволені гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії. І при одночасному, і при послідовному застосуванні гемцитабіну з променевою терапією були зареєстровані променеві пошкодження тканин, що опромінюються (наприклад, езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші Не рекомендується спільне застосування з живими вакцинами жовтої лихоманки та іншими живими вакцинами внаслідок ризику системного захворювання з можливим летальним результатом, особливо у пацієнтів з імуносупресією.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою «концентрація-час») 5,0 мг/мл/хв за 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний). Комбінована терапія з паклітакселом: Як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно крапельно протягом 3 годин на день 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнтів має бути не менше ніж 1500/мкл. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний та поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечовипускального каналу). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату — 1000 мг/м2 в 1, 8 і 15 днів у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1 або 2 день кожного 28-денного циклу. Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 800-1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2, на 1 та 8 день у поєднанні з карбоплатином з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози (місцерозповсюджений або метастатичний, у т.ч. резистентний до терапії фторурацилом). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 один раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний). Комбінована терапія з цисплатином: При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. При місцевопоширеному раку при одночасної хіміопроменевої терапії цисплатин вводиться в дозі 40 мг/м2 з наступним (безпосередньо після введення цисплатину) введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії у дозі 125 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться у дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Корекція дози У разі розвитку гематологічної токсичності доза гемцитабіну може бути зменшена або його введення відкладено відповідно до наступних схем: А. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Абсолютна кількість гранулоцитів (× 109 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1 і >100 100 0,5-1 або 50–100 75 <0,5 або <50 Відкласти введення Б. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (× 109 /л) % від попередньої дози ≥1,2 і >75 100 1-<1,2 або 50–75 75 0,7-<1 і ≥50 50 <0,7 або <50 Відкласти введення В. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1,5 і ≥100 100 1-1,5 або 75–100 50 <1 або <75 Відкласти введення Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та контролювати функцію печінки та нирок. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Введення препарату має бути відкладено доти, доки, на думку лікаря, токсичність не вирішиться. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Немає даних, що дозволяють припустити, що у пацієнтів похилого віку необхідно коригувати дозу. Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: Застосовувати гемцитабін у пацієнтів із печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Діти: Гемцитабін вивчався в обмежених дослідженнях І та ІІ фази у дітей з різними типами новоутворень. Даних цих досліджень недостатньо для доказу ефективності та безпеки застосування гемцитабіну у дітей. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування концентрату вміст флакону 200 мг розчиняють не менше, ніж 5 мл, і 1 г - не менше, ніж 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Розчини, приготовані з концентрацією вище 40 мг/мл, можуть супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений концентрат гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору.ПередозуванняАнтидот для гемцитабіну невідомий. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при введенні одноразових доз до 5,7 г/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні два тижні. У разі підозри на передозування пацієнт повинен перебувати під постійним лікарським контролем, включаючи підрахунок формули крові. За потреби пацієнту проводять симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією або анемією. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Функція нирок та печінки Необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримували гемцитабін, гемолітико-уремічний синдром реєструвався у поодиноких випадках. Терапія гемцитабіном повинна бути припинена з появою перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, підвищення концентрації сироваткового білірубіну. Ниркова недостатність може бути незворотною після припинення терапії гемцитабіном, у зв'язку з чим може знадобитися гемодіаліз. Судинні порушення Синдром підвищеної проникності капілярів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, синдром оборотної задньої енцефалопатії з потенційно серйозними наслідками спостерігалися у пацієнтів,отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Ці синдроми можуть бути пов'язані з пошкодженням ендотелію судин, можливо індукованим гемцитабіном. У разі їх розвитку під час терапії слід припинити лікування гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Функція легенів Крім респіраторного дистрес-синдрому дорослих, інші порушення функції легень, іноді тяжкого ступеня (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт), були зареєстровані у пацієнтів, які отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими цитостатиками. Етіологія цих порушень невідома. При розвитку таких побічних ефектів необхідно припинити терапію гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Раннє використання симптоматичної терапії може покращити ситуацію. Фертильність У дослідженнях фертильності гемцитабін викликав гіпосперматогенез у самців мишей. Тому чоловікам, які отримують терапію гемцитабіном, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. До початку лікування слід звернутися за додатковою консультацією щодо кріоконсервації сперми через можливу безплідність внаслідок терапії гемцитабіном. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте відомо, що гемцитабін може викликати сонливість від слабкого до помірного ступеня, особливо спільно з вживанням алкоголю. Пацієнтів слід застерігати від управління механізмами у випадках, коли вони відчувають сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид 228 мг, еквівалентний 200 мг гемцитабіну основи; допоміжні речовини: манітол 200 мг, ацетат натрію 12,5 мг. Поміщають у флакони зі скла типу I. По одному флаконі з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку. На пачці допускається наявність стікера "Зразок. Не для продажу." у разі безоплатного розповсюдження зразка препарату медичним установам.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаГемцитабін швидко виводиться з організму нирками переважно у вигляді неактивного метаболіту 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину. Менше 10% введеної внутрішньовенної дози виявляється у сечі у формі незміненого препарату. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми незначне. Фармакокінетичний аналіз досліджень з одноразовим та багаторазовим введенням доз показує, що обсяг розподілу значною мірою залежить від статі. Системний кліренс, який коливається приблизно від 30 л/год/м2 до 90 л/год/м2, залежить від віку та статі. Період напіввиведення коливається від 32 до 94 хвилин.ФармакодинамікаГемцитабін є антиметаболітом групи аналогів піримідину. Препарат виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S (фаза реплікації) та Gi/S (проміжок між фазою початкового росту та фазою реплікації). Гемцитабін метаболізується всередині клітини під дією нуклеозидкіназ з утворенням активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди інгібують рибонуклеотидредуктазу, яка діє як єдиний каталізатор реакцій, що призводять до утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Трифосфатні нуклеозиди активно конкурують з дезоксицитидинтрифосфатом за вбудовування в молекули ДНК та рибонуклеїнової кислоти-(РНК). Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ланцюг ДНК, до ниток, що її ростуть, додається ще один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені як терапія першої лінії в комбінації сцисплатином або карбоплатином, а також у монотерапії у літніх пацієнтів з функціональним статусом, рівним 2. Нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний рак молочної залози у складі комбінованої терапії з паклітакселом після проведення неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії з включенням антрациклінів за відсутності протипоказань до їх призначення. Місцевий або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводів, уретри). Місцево поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників як монотерапія або у поєднанні з карбоплатином у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення першої лінії терапії на основі платинових препаратів. Місцевий або метастатичний рак підшлункової залози. Місцевий або метастатичний рак шийки матки. Рак жовчовивідних шляхів. Показана ефективність гемцитабіну при поширеному дрібноклітинному раку легені та поширеному рефрактерному раку яєчка.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гемцитабіну або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Вік до 18 років. З обережністю: при порушенні функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі на фоні супутньої променевої або хіміотерапії), гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (в тому числіПобічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія; часто – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактична реакція. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння, сонливість; нечасто – порушення мозкового кровообігу; дуже рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії. Порушення з боку серця: нечасто – серцева недостатність; аритмія, переважно суправентрикулярна; рідко – інфаркт міокарда. Порушення з боку судин: дуже часто – набряки, периферичні набряки; рідко – зниження артеріального тиску, васкуліт периферичних судин, гангрена; дуже рідко – синдром підвищеної проникності капілярів. Порушення з боку дихальної системи: дуже часто – задишка; часто – кашель, риніт; нечасто – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко – набряк легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих. Порушення з боку системи шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання, підвищення активності "печінкових" ферментів аспартатамінотрансферази (ACT), аланінамінотрансферази (АЛТ) та лужної фосфатази; часто – діарея, стоматит, виразкове ураження слизової оболонки порожнини рота, запор, підвищення концентрації білірубіну; нечасто -гепатотоксичність важкого ступеня, включаючи печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко – підвищення концентрації гаммаглутамілтрансферази (ГГТ); дуже рідко – ішемічний коліт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алергічні шкірні висипання легкого ступеня, що супроводжуються свербінням; алопеція (зазвичай мінімальна втрата волосся); часто-свербіж, пітливість; рідко - виразки, утворення везикул, лущення, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи десквамацію та бульозне ураження шкіри; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія легкого ступеня та гематурія; нечасто – ниркова недостатність; рідко – підвищення концентрації креатиніну, сечовини та лактатдегідрогенази (ЛДГ) при гемолітико-уремічному синдромі. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині, міалгія. Інші: дуже часто – грипоподібний синдром. Також були зареєстровані випадки нездужання, пітливість; часто-підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко – реакції у місці ін'єкції переважно легкого ступеня. Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції реєструвалися дуже рідко. Променева токсичність реєструвалася рідко (див. Взаємодія з іншими видами терапії). Застосування гемцитабіну в комбінації з паклітакселом при раку молочної залози Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 5,7%, тромбоцитопенія – 5,3%, нейтропенія – 31,3%. Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 4,6%, підвищена стомлюваність – 5,7%, діарея – 3,1%, моторна нейропатія – 2,3%, сенсорна нейропатія – 5,3%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 1,1%, тромбоцитопенія – 0,4%, нейтропенія – 17,2% (нейтропенія IV ступеня тривалістю понад 7 днів була зареєстрована у 12,6% пацієнтів). Негематологічна токсичність: фебрильна нейтропенія – 0,4%, підвищена стомлюваність – 0,8%, моторна нейропатія – 0,4%, сенсорна нейропатія –0,4%. Застосування гемцитабіну в комбінації з цисплатином при раку сечового міхура Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 24%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: нудота та блювання – 22%, діарея – 3%, інфекція – 2%, стоматит – 1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 4%, тромбоцитопенія – 29%. Негематологічна токсичність: інфекція – 1%. Застосування гемцитабіну в комбінації з карбоплатином при раку яєчників Небажані явища ІІІ ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія – 22,3%, нейтропенія – 41,7%, тромбоцитопенія – 30,3%, лейкопенія –48,0%. Негематологічна токсичність: кровотеча – 1,8%, фебрильна нейтропенія – 1,1%. Небажані явища IV ступеня тяжкості Гематологічна токсичність: анемія –5,1%, нейтропенія –28,6%, тромбоцитопенія – 4,6%, лейкопенія – 5,1%. Негематологічна токсичність: інфекція без нейтропенії – 0,6%.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з іншими видами терапії Променева терапія Одночасне застосування (спільне або з інтервалом менше 7 днів): токсичність, пов'язана з таким мультимодальним лікуванням, залежить від багатьох різних факторів: дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози променевої терапії, техніки планування променевої терапії, типу та обсягу опромінюваної тканини. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу дію. У єдиному дослідженні, в якому гемцитабін вводився в дозі 1000 мг/м2 протягом 6 тижнів одночасно з терапевтичним опроміненням грудної клітини у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, була зафіксована значна токсичність у вигляді важкого та потенційно небезпечного для життя запалення слизових оболонок, ; а також пневмоніту,особливо у пацієнтів із великим обсягом опромінення тканин (медіана обсягу опромінення 4795 см3). Дослідження (дослідження II фази при недрібноклітинному раку легені), що проводилися пізніше, свідчать про доцільність введення гемцитабіну в нижчих дозах з супутньою променевою терапією з прогнозованою токсичністю. Променева терапія на ділянку грудної клітки (СОД 66 Гр) проводилася одночасно з хіміотерапією гемцитабіном у дозі 600 мг/м2 (4 введення) та цисплатином у дозі 80 мг/м2 (2 введення) протягом 6 тижнів. Декілька досліджень I та II фази показали, що при недрібноклітинному раку легені та раку підшлункової залози доцільніше проводити монотерапію гемцитабіном (у дозі до 300 мг/м2/тиждень) паралельно з променевою терапією.Оптимальний режим безпечного введення гемцитабіну з терапевтичними дозами променевої терапії ще встановлено для всіх типів новоутворень. Послідовне застосування (інтервал більше 7 днів): крім променевої реакції при введенні гемцитабіну більш ніж за 7 днів до або після променевої терапії збільшення токсичності не зареєстровано. Ці дані дозволяють припустити, що гемцитабін можна вводити через тиждень після променевої терапії або після того, як будуть дозволені гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії.що гемцитабін можна вводити через один тиждень після променевої терапії або після того, як буде дозволено гострі наслідки променевої терапії. І при одночасному, і при послідовному застосуванні гемцитабіну з променевою терапією були зареєстровані променеві пошкодження тканин, що опромінюються (наприклад, езофагіт, коліт і пневмоніт). Інші Не рекомендується спільне застосування з живими вакцинами жовтої лихоманки та іншими живими вакцинами внаслідок ризику системного захворювання з можливим летальним результатом, особливо у пацієнтів з імуносупресією.Спосіб застосування та дозиГемцитабін вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Недрібноклітинний рак легені (місцерозповсюджений або метастатичний), перша лінія терапії. Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу або 1000 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Цисплатин вводиться у дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу після інфузії гемцитабіну на фоні гіпергідратації. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 або 1200 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Карбоплатин вводиться з розрахунку AUC (площа під кривою «концентрація-час») 5,0 мг/мл/хв за 1 день циклу після інфузії гемцитабіну. Рак молочної залози (нерезектабельний, місцеворецидивний або метастатичний). Комбінована терапія з паклітакселом: Як терапія першої лінії при прогресуванні захворювання після неоад'ювантної та/або ад'ювантної терапії, що включає антрацикліни, за відсутності протипоказань до них. Паклітаксел вводиться в дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно крапельно протягом 3 годин на день 21-денного циклу з подальшим введенням гемцитабіну. Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінованої терапії (гемцитабін + паклітаксел) абсолютна кількість гранулоцитів у крові у пацієнтів має бути не менше ніж 1500/мкл. Уротеліальний рак (рак сечового міхура (місцерозповсюджений, метастатичний та поверхневий), ниркової балії, сечоводу, сечовипускального каналу). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з цисплатином: Рекомендована доза препарату — 1000 мг/м2 в 1, 8 і 15 днів у поєднанні з цисплатином, який вводиться в дозі 70 мг/м2 відразу після інфузії гемцитабіну в 1 або 2 день кожного 28-денного циклу. Клінічні дослідження показали, що за дози цисплатину 100 мг/м2 спостерігається більш виражена мієлосупресія. Епітеліальний рак яєчників (місцерозповсюджений або метастатичний, резистентний до похідних платини). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 800-1250 мг/м2 у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Комбінована терапія з карбоплатином: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2, на 1 та 8 день у поєднанні з карбоплатином з розрахунку AUC 4,0 мг/мл/хв, який вводиться відразу після інфузії гемцитабіну на 1 день кожного 21-денного циклу. Рак підшлункової залози (місцерозповсюджений або метастатичний, у т.ч. резистентний до терапії фторурацилом). Монотерапія: Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м2 один раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Потім препарат вводиться в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Рак шийки матки (місцерозповсюджений або метастатичний). Комбінована терапія з цисплатином: При місцеворозповсюдженому раку при послідовній хіміопроменевій терапії (неоад'ювантно) та при метастатичному раку цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться в дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. При місцевопоширеному раку при одночасної хіміопроменевої терапії цисплатин вводиться в дозі 40 мг/м2 з наступним (безпосередньо після введення цисплатину) введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться 1 раз на тиждень за 1-2 години до початку променевої терапії у дозі 125 мг/м2. Рак жовчовивідних шляхів Комбінована терапія з цисплатином: Цисплатин вводиться в дозі 70 мг/м2 на 1 день циклу на тлі гіпергідратації з подальшим введенням гемцитабіну. Гемцитабін вводиться у дозі 1250 мг/м2 на 1 та 8 день кожного 21-денного циклу. Корекція дози У разі розвитку гематологічної токсичності доза гемцитабіну може бути зменшена або його введення відкладено відповідно до наступних схем: А. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при уротеліальному раку, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози як монотерапія або в комбінації з цисплатином. Абсолютна кількість гранулоцитів (× 109 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1 і >100 100 0,5-1 або 50–100 75 <0,5 або <50 Відкласти введення Б. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку молочної залози у комбінації з паклітакселом Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (× 109 /л) % від попередньої дози ≥1,2 і >75 100 1-<1,2 або 50–75 75 0,7-<1 і ≥50 50 <0,7 або <50 Відкласти введення В. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином. Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Корекція дози гемцитабіну в рамках циклу при раку яєчників у комбінації з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 9 /л) Кількість тромбоцитів (×10 9 /л) % від попередньої дози >1,5 і ≥100 100 1-1,5 або 75–100 50 <1 або <75 Відкласти введення Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та контролювати функцію печінки та нирок. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Введення препарату має бути відкладено доти, доки, на думку лікаря, токсичність не вирішиться. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти: Немає даних, що дозволяють припустити, що у пацієнтів похилого віку необхідно коригувати дозу. Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок: Застосовувати гемцитабін у пацієнтів із печінковою недостатністю або з порушеною функцією нирок слід з обережністю, оскільки достатніх даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів немає. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має помітного впливу на фармакокінетику гемцитабіну. Діти: Гемцитабін вивчався в обмежених дослідженнях І та ІІ фази у дітей з різними типами новоутворень. Даних цих досліджень недостатньо для доказу ефективності та безпеки застосування гемцитабіну у дітей. Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій Як розчинник використовується лише 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів. Для приготування концентрату вміст флакону 200 мг розчиняють не менше, ніж 5 мл, і 1 г - не менше, ніж 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим. Максимальна концентрація гемцитабіну не повинна перевищувати 40 мг/мл. Розчини, приготовані з концентрацією вище 40 мг/мл, можуть супроводжуватися неповним розчиненням. Приготовлений концентрат гемцитабіну, що містить потрібну дозу препарату, перед введенням розбавляють 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій у кількості, достатньому для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Перед парентеральним введенням необхідно візуально контролювати приготовлений розчин на наявність механічних домішок та зміну кольору.ПередозуванняАнтидот для гемцитабіну невідомий. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при введенні одноразових доз до 5,7 г/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні два тижні. У разі підозри на передозування пацієнт повинен перебувати під постійним лікарським контролем, включаючи підрахунок формули крові. За потреби пацієнту проводять симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування гемцитабіном можна проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Гематологічна токсичність Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією або анемією. Перед кожним введенням гемцитабіну необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів у крові. При ознаках пригнічення функції кісткового мозку, спричиненого препаратом, необхідно припинити лікування або скоригувати дозу. Функція нирок та печінки Необхідно проводити регулярне обстеження пацієнта та оцінку функції нирок та печінки. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки збільшує ризик розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів, які отримували гемцитабін, гемолітико-уремічний синдром реєструвався у поодиноких випадках. Терапія гемцитабіном повинна бути припинена з появою перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну, тромбоцитопенія, підвищення концентрації сироваткового білірубіну. Ниркова недостатність може бути незворотною після припинення терапії гемцитабіном, у зв'язку з чим може знадобитися гемодіаліз. Судинні порушення Синдром підвищеної проникності капілярів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, синдром оборотної задньої енцефалопатії з потенційно серйозними наслідками спостерігалися у пацієнтів,отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Ці синдроми можуть бути пов'язані з пошкодженням ендотелію судин, можливо індукованим гемцитабіном. У разі їх розвитку під час терапії слід припинити лікування гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Функція легенів Крім респіраторного дистрес-синдрому дорослих, інші порушення функції легень, іноді тяжкого ступеня (наприклад, набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт), були зареєстровані у пацієнтів, які отримували гемцитабін у монотерапії або у комбінації з іншими цитостатиками. Етіологія цих порушень невідома. При розвитку таких побічних ефектів необхідно припинити терапію гемцитабіном та вжити необхідних заходів. Раннє використання симптоматичної терапії може покращити ситуацію. Фертильність У дослідженнях фертильності гемцитабін викликав гіпосперматогенез у самців мишей. Тому чоловікам, які отримують терапію гемцитабіном, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. До початку лікування слід звернутися за додатковою консультацією щодо кріоконсервації сперми через можливу безплідність внаслідок терапії гемцитабіном. Збільшення тривалості інфузії та частоти введень призводить до зростання токсичності. Залежно від ступеня токсичності дозу можна знижувати протягом кожного циклу або з початком нового циклу ступінчасто. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте відомо, що гемцитабін може викликати сонливість від слабкого до помірного ступеня, особливо спільно з вживанням алкоголю. Пацієнтів слід застерігати від управління механізмами у випадках, коли вони відчувають сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. речовина, що діє: трастузумаб -150 мг; допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид – 3.36 мг, L-гістидин – 2.16 мг, а, а-трегалози дигідрат – 136.2 мг, полісорбат 20 – 0.60 мг. По 150 мг трастузумабу у флакони, виготовлені з безбарвного скла гідролітичного класу I, закупорені пробками з бутилкаучуку, закриті алюмінієвими ковпачками та пластмасовими кришками. По 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого кольору. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - моноклональні антитіла.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу оцінювалася на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу з використанням двокамерної моделі з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центральної камери. Завдяки нелінійному виведенню, зменшення концентрації препарату супроводжувалося збільшенням загального кліренсу. Лінійний кліренс склав 0.127 л/день у пацієнтів з раком молочної залози (метастатичний рак молочної залози (мРМЗ) та ранній рак молочної залози (рРМЗ)) та 0.176 л/день у пацієнтів з поширеним раком шлунка. Значення нелінійних параметрів виведення моделі Міхаеліса-Ментен склали 8.81 мг/день для максимальної швидкості виведення (Vmax) і 8.92 мг/л для константи Міхаеліса-Ментен (Кm). Об'єм розподілу в центральній камері становив 2.62 л у пацієнтів з РМЗ та 3.63 л у пацієнтів з поширеним раком шлунка.Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції препарату (5й - 95й перцентілі) та значення фармакокінетичних параметрів при клінічно значущих концентраціях (максимальна концентрація (Сmах) та мінімальна концентрація (Cmin)) у пацієнтів з РМЗ та поширеним раком шлунка (РРЖ) при застосуванні препарату і кожні 3 тижні представлені у таблицях 1 та 2 (у рівноважному стані). Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції в циклі 1 при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5й - 95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N – число пацієнтів з ''ПНІ (мкг/мл) с'-max (мкг/мл) AUC* (мкг.день/мл) 8 м г/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЖ/РРМЖ 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245) РРЖ 274 23.1 (6.1 -50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938) 4 м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЖ/РРМЖ 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754) *AUC - площа під кривою "концентрація-час" Таблиця 2. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції у рівноважному стані для режимів дозування препарату Герцептин® при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5-95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N-число пацієнтів C-min,ss (мкг/мл) C-max.ss (мкг/мл) AUCSS (мкг. день/м л) Час до досягнення рівноважного стану (тижня) Діапазон значень загального кліренсу у рівноважному стані (л/день) 8мг/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЗ/рРМЗ 1195 47.4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673 -3618) 12 0.173 – 0.283 РРЖ 274 32.9 (6.1 -88.9) 131 (72.5 -251) 1338 (557-2875) 9 0.189 – 0.337 4м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЗ/рРМЗ 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201 – 0.244 Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після внутрішньовенного введення оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні, у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу у сироватці крові досягає значення Циркулюючий "злущується" позаклітинний домен рецептора HER2 (HER2-ECD) Результати пошукового аналізу коваріант на підставі інформації в підгрупах пацієнтів дозволяють припускати, що у пацієнтів з високою концентрацією "слущивающегося" рецептора HER2-ECD в плазмі крові кліренс трастузума ). Спостерігалася кореляція між антигеном, що "слущується" з клітини, і активністю сироваткової глутамат оксалоацетат трансамінази (СГОТ)/ аспартатамінотрансферази (ACT): вплив "слущивающегося" з клітини антигену на кліренс може частково пояснюватися активністю СГОТ. Вихідні концентрації "HER2-ECD, що злущується", що спостерігалися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка, були зіставні з такими у пацієнтів з метастатичним і раннім раком молочної залози; явного впливу кліренс трастузумаба не відзначалося. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Детальні фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Літній вік Вік не впливає на розподіл трастузумабу. Ниркова недостатність За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.ФармакодинамікаТрастузумаб є рекомбінантними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла pl85 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% пацієнтів. Загальна частота виявлення HER2-позитивного статусу в тканині поширеного раку шлунка при скринінгу пацієнтів склала 15% ІГХ (метод імуно-гістохімічної реакції) 3+ та ІГХ2+/FISH+ (метод гібридизації in situ) або 22.1% при застосуванні ширшого визначення ІГХЗ+ . Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з пацієнтами без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність У дослідженні неоад'ювантно-ад'юван гної терапії раннього раку молочної залози (медіана наступного спостереження >70 місяців) у 10.1% пацієнтів, які отримували препарат Герцептин® внутрішньовенно, з'явилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені в порівнянні з вихідним рівнем у 2 з 30 пацієнтів, які отримували препарат Герцептин для внутрішньовенного введення. Клінічна значимість цих антитіл невідома. Дані антитіла не впливали на фармакокінетику, ефективність (визначена за повною патологічною відповіддю та виживання без подій) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) препарату Герцептинк при внутрішньовенному введенні. Дані щодо імуногенності при застосуванні препарату Герцептин для лікування раку шлунка відсутні.Показання до застосуванняРак молочної залози Метастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді монотерапії після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин®, при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі. Поширений рак шлунка Поширена аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу з гіперекспресією пухлинної HER2: у комбінації з капецитабіном або внутрішньовенним введенням фторурацилу та препаратом платини у разі відсутності попередньої протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до трастузумабу, будь-якого компонента препарату чи білка миші. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). Тяжка задишка у спокої, спричинена метастазами в легені, або потребує підтримуючої терапії киснем. Хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, застійною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ З обережністю: ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, супутні захворювання легень або метастази у легені, попередня терапія кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом, фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)Вагітність та лактаціяФертильність Невідомо, чи впливає Герцептин на репродуктивну здатність. Результати досліджень у тварин не виявили ознак порушення фертильності чи негативного впливу на плід. Контрацепція Жінкам дітородного потенціалу під час лікування препаратом Герцептин® та протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вагітність У разі настання вагітності під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози препарату необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна продовжить отримувати терапію препаратом Герцептин®, вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Період грудного вигодовування Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при використанні препарату Герцептин®, є дисфункція серця, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та порушення з боку легень. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але Нижче представлені небажані реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин як у монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому використанні. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції, назофарингіт; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, флегмона, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції+, анафілактичний шок+. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – синдром лізису пухлини, гіперкаліємія. Порушення психіки: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор1, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична нейропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – глухота. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже часто - зниження та підвищення артеріального тиску (АТ)1, порушення серцевого ритму1, серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)1, зниження фракції викиду лівого шлуночка*, "припливи"; часто – серцева недостатність (застійна)+, суправентрикулярна тахіаритмія+1, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія+1, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - хрипи в легенях+1, задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; часто – пневмонія+, бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випіт+; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз+, дихальна недостатність+, інфільтрація легень+, гострий набряк легень+, гострий респіраторний дистрес-синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насичення гемоглобіну киснем+, набряк гортані, ортопное, легкий, Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губи болю в животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – геморой, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатоцелюлярне пошкодження, гепатит, болючість у ділянці печінки; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи1 алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, м'язова скутість/міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: невідомо олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, стомлюваність, грипоподібний синдром, інфузійні реакції, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. + - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 1 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з інфузійними реакціями. Точна відсоткова кількість не встановлена. * - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Дисфункція серця Застійна серцева недостатність II-IV функціонального класу за NYHA (класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів) є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин® у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (а саме симптоматична застійна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®) і отримували препарат Герцептин®, послідовно після терапії таксанами (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин® спільно з таксанами (2.0%). Досвід використання препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 місяців і у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ЗСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум двома послідовними підвищеннями показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних із дисфункцією серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота серцевої дисфункції при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерапії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота серцевої дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ЗСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарат Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом.Більшість пацієнтів (79%) із серцевою дисфункцією спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ЗСН. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості Підраховано, що близько 40% пацієнтів, які отримують Герцептин, відчувають інфузійні реакції в тій чи іншій формі. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими та помірними за ступенем тяжкості (згідно з NCI-CTC) і мають тенденцію виникати на початку лікування, тобто. під час 1,2 та 3-ї інфузії, при наступних введеннях виникають рідше. Реакції включають наступні симптоми: озноб, лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висип, нудота, блювання і головний біль. Частота інфузійних реакцій всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався в монотерапії. Тяжкі анафілактичні реакції, що вимагають негайних додаткових медичних втручань, найчастіше можуть виникати під час першої або другої інфузій препарату Герцептин, такі реакції асоціювалися з летальним результатом. В окремих випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції. Гематологічна токсичність Дуже часто виникали фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (у тому числі з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення і, навпаки, у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальні дослідження лікарських взаємодій препарату Герцептин у людини не проводилися. У клінічних дослідженнях клінічно значимих взаємодій між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. У випадках, коли препарат Герцептин застосовувався у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, фармакокінетика вищезгаданих препаратів не змінювалася. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-альфа-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) не змінюються у присутності трастузумабу. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при використанні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну та триваліший період його напіввиведення при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розчиняти разом з іншими лікарськими засобами. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин і інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Препарат Герцептин повинен вводитися кваліфікованим медичним персоналом. Препарат призначений для введення як у амбулаторно-поліклінічних, так і в стаціонарних умовах. Перед застосуванням препарату Герцептин® необхідно перевірити етикетку на флаконі та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначеній пацієнтові ("ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій", а не "розчин для підшкірного введення"). Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" не призначений для підшкірного введення та повинен застосовуватись лише внутрішньовенно. Перехід із лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення та, навпаки, при введенні один раз на 3 тижні вивчався у клінічному дослідженні. Щоб не допустити помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед приготуванням розчину для інфузії та його введенням пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" вводять лише внутрішньовенно краплинно! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Увага! Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими засобами. Розчин препарату Герцептин сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену. Приготування розчину Підготовка препарату до введення має проводитись в асептичних умовах. Інструкція з приготування розчину Вміст флакону з 150 мг препарату Герцептин розчиняють у 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій. Під час розчинення слід акуратно поводитися з препаратом. При розчиненні слід уникати надлишкового піноутворення, останнє може утруднити набір потрібної дози з флакона. Стерильним шприцом повільно ввести 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон зі 150 мг препарату Герцептин®, спрямовуючи струмінь рідини прямо на паліофілізат. Для розчинення акуратно похитати флакон обертальними рухами. Не струшувати! При розчиненні препарату часто утворюється невелика кількість піни. Щоб уникнути цього, необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина. Умови зберігання приготовленого розчину Флакон із 150 мг препарату використовується лише одноразово. Розчин препарату Герцептин® фізично та хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8°С після розчинення стерильною водою для ін'єкцій. Чи не заморожувати! Приготування розчину для інфузії слід здійснювати безпосередньо після розчинення ліофілізату. У виняткових випадках розчин після розчинення ліофілізату може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату проходило в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який розчиняє ліофілізат. Інструкція з приготування розчину для інфузії Визначити об'єм розчину: Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)/21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг кожні 3 тижні, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча)/ 21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) З флакона з ліофілізатом, що розчинився, слід набрати відповідний об'єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0.9% розчину натрію хлориду. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Розчин для інфузій вводять відразу після приготування. У виняткових випадках приготований розчин для інфузії може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату та приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який готував розчин. Інструкції з утилізації невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського засобу у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Необхідно суворо дотримуватися наступних рекомендацій щодо використання та утилізації шприців та витратних матеріалів: Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Стандартний режим дозування Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (протягом 6 годин після початку першої інфузії та протягом 2 годин після початку подальших інфузій). Слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції. Відновлення інфузії можливе після зникнення симптомів інфузійних реакцій легкого та помірного ступеня тяжкості згідно з NCI-CTC (загальні критерії токсичності Національного інституту раку в США). Слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептин у разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій. Метастатичний рак молочної залози Щотижневе запровадження Доза навантаження: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 2 мг/кг маси тіла раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Альтернативне введення – через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом Паклітаксел або доцетаксел вводилися наступного дня після введення препарату Герцептин® (рекомендації з дозування див. у відповідних інструкціях з медичного застосування) або відразу після наступного введення препарату Герцептин®, якщо при попередньому введенні Герцептин® переносився добре. Застосування у комбінації з інгібітором ароматази Герцептин® та анастрозол вводилися на день 1. Обмежень за часом введення препарату Герцептин® та анастрозолу не було (рекомендації щодо дозування див. в інструкції з медичного застосування анастрозолу або інших інгібіторів ароматази). Ранні стадії раку молочної залози Щотижневе запровадження При щотижневому введенні Герцептин® вводиться в дозі навантаження 4 мг/кг маси тіла, далі в підтримує 2 мг/кг маси тіла один раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Навантажувальна доза вводиться у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Введення через 3 тижні При введенні через 3 тижні навантаження: 8 мг/кг маси тіла (у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії). Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування препарату Герцептин при ранніх стадіях раку молочної залози вивчено в комбінації з хіміотерапією згідно зі схемами, описаними нижче. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом Паклітаксел: 80 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної (в/в) інфузії, щотижня, протягом 12 тижнів або 175 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії, кожні 3 тижні протягом 4 циклів (в день 1 кожного циклу) . Доцетаксел: 100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, кожні 3 тижні, протягом 4 циклів (починаючи на день 2 у циклі 1, далі на день 1 у кожний наступний цикл). Герцептин®: починаючи з першої дози паклітакселу або доцетакселу, Герцептин® вводився згідно з щотижневою схемою під час хіміотерапії (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Надалі монотерапія препаратом Герцептин® тривала згідно з щотижневою схемою після застосування у комбінації з паклітакселом або згідно з введенням через 3 тижні після застосування у комбінації з доцетакселом. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо паклітаксел або доцетаксел і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то паклітаксел або доцетаксел вводився першим. Застосування у комбінації з доцетакселом та карбоплатином Доцетаксел/Карбоплатин (кожні 3 тижні протягом 6 циклів, починаючи з дня 2 першого циклу, далі на день 1 у кожний наступний цикл): доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 год, за яким слідував карбоплатин у дозі для досягнення цільової AUC - 6 мг/мл/хв у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хв. Герцептін®: Герцептин® разом з хіміотерапією вводився згідно з щотижневою схемою (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Після хіміотерапії монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з введенням через 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо доцетаксел, карбоплатин і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то першим вводився доцетаксел, за яким слідував карбоплатин, далі Герцептин. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Герцептин® вводився згідно з режимом кожні 3 тижні у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією (10 циклів): Доксорубіцин 60 мг/м2 та паклітаксел 150 мг/м2, кожні 3 тижні, протягом 3 циклів; далі паклітаксел 175 мг/м2, кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Далі циклофосфамід, метотрексат та фторурацил у день 1 та 8. кожні 4 тижні, протягом 3 циклів. Після проведення оперативного втручання ад'ювантна монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з режимом кожні 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин склала 1 рік. Поширений рак шлунка Введення через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Метастатичний та ранні стадії РМЗ та поширений рак шлунка Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ або поширеним раком шлунка проводиться до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад один рік не рекомендується. Пропуск у плановому введенні Якщо пропуск у плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, слід якнайшвидше ввести препарат у звичайній підтримуючій дозі (тижневий режим: 2 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг/кг маси тіла), не чекаючи наступного планового введення. Далі вводити препарат у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Якщо перерва у введенні препарату склала більше 7 днів, необхідно якнайшвидше знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу (щотижневий режим: 4 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 8 мг/кг маси тіла), у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Потім продовжити введення препарату у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ. %) на ≥10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Особливі вказівки з дозування Пацієнти похилого віку Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів ≥65 років не потрібне. Пацієнти з нирковою недостатністю Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. Пацієнти з печінковою недостатністю У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях випадків передозування не спостерігалося. Введення препарату Герцептин у разових дозах більше 10 мг/кг не вивчалося. Препарат Герцептин у дозах ≤10 мг/кг переносився добре.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування та номер серії препарату. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується виключно препарату Герцептин®. Терапія препаратом Герцептин повинна призначатися тільки лікарем, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Введення препарату проводиться за наявності доступу до набору для екстреної допомоги. Лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів, повинен бути доступний у процесі терапії. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка лише за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом ІГХ як ІГХ2+ та підтвердженої результатами S1SH або FISH, або ІГХЗ+. Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Дисфункція серця загальні вказівки Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ЗСН) (II-IV функціональний клас по NYHA) або безсимптомних порушень. функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідне кардіологічне обстеження має повторюватися кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, препарат Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин®, можливе підвищення ризику дисфункції серця. По можливості, лікарі повинні уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин®. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід моніторувати функцію серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не виявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, за винятком випадків, коли лікар вважає, що користь для конкретного пацієнта перевершує ризик. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулося порушення функції серця, не вивчалася. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ, %) на >10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ЗСН. У більшості пацієнтів з ЗСН або безсимптомною дисфункцією серця в базових дослідженнях спостерігалося поліпшення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ЗСН: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку дисфункції серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин1* не рекомендується пацієнтам на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування: ЗСН (II-IV функціональний клас за NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що вимагають лікування: клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. отримували Герцептин після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних і безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом і карбоплатином (режими, що не містять препарати антрациклінового ряду). При цьому різниця була більша у випадках спільного застосування препарату Герцептин і таксанів. ніж за послідовного використання. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 місяців лікування. В одному з 3 проведених базових досліджень (з медіаною періоду наступного спостереження 5.5 років) спостерігалося тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ: у 2.37% пацієнтів,отримували Герцептин® спільно з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрациклінами та циклофосфамідом, далі таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є вік >50 років, низька вихідна ФВЛШ (25 кг/м2). Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. яким може бути призначена неоад'ювантна-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® спільно з антрациклінами рекомендовано тільки у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна доза доксорубіцину 180 мг/2 ). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), у клінічному дослідженні частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), у клінічному дослідженні частота розвитку серцевої недостатності/застійної серцевої недостатності склала 0.3% при медіані спостереження. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості При введенні препарату Герцептин виникали серйозні інфузійні реакції: задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахіаритмія, зниження насичення гемоглобіну киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес Для зниження ризику виникнення цих явищ можна використовувати премедикація. Більшість цих реакцій виникала під час інфузії або протягом 2,5 годин від початку першого введення. При виникненні інфузійної реакції слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату і ретельно спостерігати за пацієнтом до усунення всіх симптомів. Для усунення цих симптомів можливе застосування анальгетиків/антипіретиків. таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін.Більшість пацієнтів після розв'язання симптомів інфузійних реакцій змогли продовжити терапію препаратом Герцептин. Ефективна терапія серйозних реакцій полягає у застосуванні бета-адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів, інгаляції кисню. У разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій слід розглянути питання щодо припинення подальшої терапії препаратом Герцептин. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Повідомлялися випадки, у яких після початкового поліпшення спостерігалося погіршення стану, і навіть випадки з відстроченим стрімким погіршенням стану. Летальний результат виникав протягом години або одного тижня після інфузії. У окремих випадках у пацієнтів з'являлися симптоми інфузійних реакцій або легеневі симптоми (через більш ніж 6 годин після початку введення препарату Герцептин®). Слід попередити пацієнтів про можливий відстрочений розвиток цих симптомів і про необхідність негайного контакту з лікарем у разі їх виникнення. Порушення з боку легень При застосуванні препарату Герцептин у реєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають: раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорельбін та променева терапія). Дані явища можуть бути як прояви інфузійних реакцій, і відстрочено. Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої.Тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептін. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через розвиток пневмоніту. Стерильна вода для ін'єкцій, що використовується для розчинення вмісту флакону з 150 мг препарату Герцептин, не містить бензилового спирту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення симптомів інфузійних реакцій пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. діюча речовина: трастузумаб – 440 мг; допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид – 9.9 мг, L-гістидин – 6.4 мг, ос, а-трегалози дигідрат – 400.0 мг, полісорбат 20 – 1.8 мг; Розчинник (бактеріостатична вода для ін'єкцій 20 мл, що містить 1.1% бензилового спирту як антимікробний консервант): бензиловий спирт - 229.9 мг, вода для ін'єкцій - 20.9 мл. По 440 мг трастузумабу у флакон безбарвного скла (гідролітичний клас 1 ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластиковою кришкою світло-зеленого кольору. По 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій у флакон безбарвного скла (гідролітичний клас 1 ЕФ), закупорений пробкою з бутилкаучуку, обжатий алюмінієвим ковпачком і закритий пластиковою кришкою білого кольору. 1 флакон з препаратом (ліофілізат) та 1 флакон з розчинником разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізат від білого до світло-жовтого кольору. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - моноклональні антитіла.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу оцінювалася на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу з використанням двокамерної моделі з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центральної камери. Завдяки нелінійному виведенню, зменшення концентрації препарату супроводжувалося збільшенням загального кліренсу. Лінійний кліренс склав 0.127 л/день у пацієнтів з раком молочної залози (метастатичний рак молочної залози (мРМЗ) та ранній рак молочної залози (рРМЗ)) та 0.176 л/день у пацієнтів з поширеним раком шлунка. Значення нелінійних параметрів виведення моделі Міхаеліса-Ментен склали 8.81 мг/день для максимальної швидкості виведення (Vmax) і 8.92 мг/л для константи Міхаеліса-Ментен (Кm). Об'єм розподілу в центральній камері становив 2.62 л у пацієнтів з РМЗ та 3.63 л у пацієнтів з поширеним раком шлунка.Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції препарату (5й - 95й перцентілі) та значення фармакокінетичних параметрів при клінічно значущих концентраціях (максимальна концентрація (Сmах) та мінімальна концентрація (Cmin)) у пацієнтів з РМЗ та поширеним раком шлунка (РРЖ) при застосуванні препарату і кожні 3 тижні представлені у таблицях 1 та 2 (у рівноважному стані). Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції в циклі 1 при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5й - 95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N – число пацієнтів з ''ПНІ (мкг/мл) с'-max (мкг/мл) AUC* (мкг.день/мл) 8 м г/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЖ/РРМЖ 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245) РРЖ 274 23.1 (6.1 -50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938) 4 м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЖ/РРМЖ 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754) *AUC - площа під кривою "концентрація-час" Таблиця 2. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції у рівноважному стані для режимів дозування препарату Герцептин® при внутрішньовенному введенні у пацієнтів з РМЗ та РРШ (5-95й перцентілі). Режим дозування Тип пухлини N-число пацієнтів C-min,ss (мкг/мл) C-max.ss (мкг/мл) AUCSS (мкг. день/м л) Час до досягнення рівноважного стану (тижня) Діапазон значень загального кліренсу у рівноважному стані (л/день) 8мг/кг + 6мг/кг 1 раз на 3 тижні мРМЗ/рРМЗ 1195 47.4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673 -3618) 12 0.173 – 0.283 РРЖ 274 32.9 (6.1 -88.9) 131 (72.5 -251) 1338 (557-2875) 9 0.189 – 0.337 4м г/кг + 2мг/кг 1 раз на тиждень мРМЗ/рРМЗ 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201 – 0.244 Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після внутрішньовенного введення оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні, у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу у сироватці крові досягає значення Циркулюючий "злущується" позаклітинний домен рецептора HER2 (HER2-ECD) Результати пошукового аналізу коваріант на підставі інформації в підгрупах пацієнтів дозволяють припускати, що у пацієнтів з високою концентрацією "слущивающегося" рецептора HER2-ECD в плазмі крові кліренс трастузума ). Спостерігалася кореляція між антигеном, що "слущується" з клітини, і активністю сироваткової глутамат оксалоацетат трансамінази (СГОТ)/ аспартатамінотрансферази (ACT): вплив "слущивающегося" з клітини антигену на кліренс може частково пояснюватися активністю СГОТ. Вихідні концентрації "HER2-ECD, що злущується", що спостерігалися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка, були зіставні з такими у пацієнтів з метастатичним і раннім раком молочної залози; явного впливу кліренс трастузумаба не відзначалося. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Детальні фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Літній вік Вік не впливає на розподіл трастузумабу. Ниркова недостатність За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.ФармакодинамікаТрастузумаб є рекомбінантними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла pl85 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% пацієнтів. Загальна частота виявлення HER2-позитивного статусу в тканині поширеного раку шлунка при скринінгу пацієнтів склала 15% ІГХ (метод імуно-гістохімічної реакції) 3+ та ІГХ2+/FISH+ (метод гібридизації in situ) або 22.1% при застосуванні ширшого визначення ІГХЗ+ . Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з пацієнтами без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність У дослідженні неоад'ювантно-ад'юван гної терапії раннього раку молочної залози (медіана наступного спостереження >70 місяців) у 10.1% пацієнтів, які отримували препарат Герцептин® внутрішньовенно, з'явилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені в порівнянні з вихідним рівнем у 2 з 30 пацієнтів, які отримували препарат Герцептин для внутрішньовенного введення. Клінічна значимість цих антитіл невідома. Дані антитіла не впливали на фармакокінетику, ефективність (визначена за повною патологічною відповіддю та виживання без подій) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) препарату Герцептинк при внутрішньовенному введенні. Дані щодо імуногенності при застосуванні препарату Герцептин для лікування раку шлунка відсутні.Показання до застосуванняРак молочної залози Метастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді монотерапії після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин®, при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі. Поширений рак шлунка Поширена аденокарцинома шлунка або стравохідно-шлункового переходу з гіперекспресією пухлинної HER2: у комбінації з капецитабіном або внутрішньовенним введенням фторурацилу та препаратом платини у разі відсутності попередньої протипухлинної терапії з приводу метастатичної хвороби.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до трастузумабу, будь-якого компонента препарату чи білка миші. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). Тяжка задишка у спокої, спричинена метастазами в легені, або потребує підтримуючої терапії киснем. Хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, застійною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ З обережністю: ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, супутні захворювання легень або метастази у легені, попередня терапія кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом, фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)Вагітність та лактаціяФертильність Невідомо, чи впливає Герцептин на репродуктивну здатність. Результати досліджень у тварин не виявили ознак порушення фертильності чи негативного впливу на плід. Контрацепція Жінкам дітородного потенціалу під час лікування препаратом Герцептин® та протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Вагітність У разі настання вагітності під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози препарату необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна продовжить отримувати терапію препаратом Герцептин®, вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Період грудного вигодовування Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при використанні препарату Герцептин®, є дисфункція серця, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та порушення з боку легень. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але Нижче представлені небажані реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин як у монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому використанні. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції, назофарингіт; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, флегмона, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції+, анафілактичний шок+. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – синдром лізису пухлини, гіперкаліємія. Порушення психіки: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор1, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична нейропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – глухота. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже часто - зниження та підвищення артеріального тиску (АТ)1, порушення серцевого ритму1, серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)1, зниження фракції викиду лівого шлуночка*, "припливи"; часто – серцева недостатність (застійна)+, суправентрикулярна тахіаритмія+1, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія+1, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - хрипи в легенях+1, задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; часто – пневмонія+, бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випіт+; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз+, дихальна недостатність+, інфільтрація легень+, гострий набряк легень+, гострий респіраторний дистрес-синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насичення гемоглобіну киснем+, набряк гортані, ортопное, легкий, Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губи болю в животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – геморой, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатоцелюлярне пошкодження, гепатит, болючість у ділянці печінки; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи1 алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, м'язова скутість/міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: невідомо олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, стомлюваність, грипоподібний синдром, інфузійні реакції, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. + - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 1 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з інфузійними реакціями. Точна відсоткова кількість не встановлена. * - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Дисфункція серця Застійна серцева недостатність II-IV функціонального класу за NYHA (класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів) є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин® у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (а саме симптоматична застійна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®) і отримували препарат Герцептин®, послідовно після терапії таксанами (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин® спільно з таксанами (2.0%). Досвід використання препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 місяців і у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ЗСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум двома послідовними підвищеннями показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних із дисфункцією серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота серцевої дисфункції при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерапії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота серцевої дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ЗСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарат Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом.Більшість пацієнтів (79%) із серцевою дисфункцією спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ЗСН. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості Підраховано, що близько 40% пацієнтів, які отримують Герцептин, відчувають інфузійні реакції в тій чи іншій формі. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими та помірними за ступенем тяжкості (згідно з NCI-CTC) і мають тенденцію виникати на початку лікування, тобто. під час 1,2 та 3-ї інфузії, при наступних введеннях виникають рідше. Реакції включають наступні симптоми: озноб, лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висип, нудота, блювання і головний біль. Частота інфузійних реакцій всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався в монотерапії. Тяжкі анафілактичні реакції, що вимагають негайних додаткових медичних втручань, найчастіше можуть виникати під час першої або другої інфузій препарату Герцептин, такі реакції асоціювалися з летальним результатом. В окремих випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції. Гематологічна токсичність Дуже часто виникали фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (у тому числі з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин на лікарську форму для підшкірного введення і, навпаки, у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальні дослідження лікарських взаємодій препарату Герцептин у людини не проводилися. У клінічних дослідженнях клінічно значимих взаємодій між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. У випадках, коли препарат Герцептин застосовувався у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, фармакокінетика вищезгаданих препаратів не змінювалася. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-альфа-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) не змінюються у присутності трастузумабу. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при використанні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну та триваліший період його напіввиведення при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розчиняти разом з іншими лікарськими засобами. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин і інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Препарат Герцептин повинен вводитися кваліфікованим медичним персоналом. Препарат призначений для введення як у амбулаторно-поліклінічних, так і в стаціонарних умовах. Перед застосуванням препарату Герцептин® необхідно перевірити етикетку на флаконі та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначеній пацієнтові ("ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій", а не "розчин для підшкірного введення"). Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" не призначений для підшкірного введення та повинен застосовуватись лише внутрішньовенно. Перехід із лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення та, навпаки, при введенні один раз на 3 тижні вивчався у клінічному дослідженні. Щоб не допустити помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед приготуванням розчину для інфузії та його введенням пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Герцептин® у лікарській формі "ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій" вводять лише внутрішньовенно краплинно! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Увага! Герцептин® не сумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка. Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими засобами. Розчин препарату Герцептин сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену. Приготування розчину Підготовка препарату до введення має проводитись в асептичних умовах. Інструкція з приготування розчину Вміст флакону з 150 мг препарату Герцептин розчиняють у 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій. Під час розчинення слід акуратно поводитися з препаратом. При розчиненні слід уникати надлишкового піноутворення, останнє може утруднити набір потрібної дози з флакона. Стерильним шприцом повільно ввести 7.2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон зі 150 мг препарату Герцептин®, спрямовуючи струмінь рідини прямо на паліофілізат. Для розчинення акуратно похитати флакон обертальними рухами. Не струшувати! При розчиненні препарату часто утворюється невелика кількість піни. Щоб уникнути цього, необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Відновлений розчин - прозора або злегка опалесцентна безбарвна або світло-жовтого кольору рідина. Умови зберігання приготовленого розчину Флакон із 150 мг препарату використовується лише одноразово. Розчин препарату Герцептин® фізично та хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8°С після розчинення стерильною водою для ін'єкцій. Чи не заморожувати! Приготування розчину для інфузії слід здійснювати безпосередньо після розчинення ліофілізату. У виняткових випадках розчин після розчинення ліофілізату може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату проходило в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який розчиняє ліофілізат. Інструкція з приготування розчину для інфузії Визначити об'єм розчину: Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)/21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) Необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг кожні 3 тижні, визначається за такою формулою: Об'єм (мл) = маса тіла (кг) х доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча)/ 21 (мг/мл, концентрація приготовленого розчину) З флакона з ліофілізатом, що розчинився, слід набрати відповідний об'єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0.9% розчину натрію хлориду. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, уникаючи піноутворення. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Розчин для інфузій вводять відразу після приготування. У виняткових випадках приготований розчин для інфузії може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, якщо розчинення ліофілізату та приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. При цьому за умови зберігання (правила зберігання та тривалість) відповідає спеціаліст, який готував розчин. Інструкції з утилізації невикористаного препарату або з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського засобу у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Необхідно суворо дотримуватися наступних рекомендацій щодо використання та утилізації шприців та витратних матеріалів: Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Стандартний режим дозування Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (протягом 6 годин після початку першої інфузії та протягом 2 годин після початку подальших інфузій). Слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату при розвитку інфузійної реакції. Відновлення інфузії можливе після зникнення симптомів інфузійних реакцій легкого та помірного ступеня тяжкості згідно з NCI-CTC (загальні критерії токсичності Національного інституту раку в США). Слід розглянути питання про припинення подальшої терапії препаратом Герцептин у разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій. Метастатичний рак молочної залози Щотижневе запровадження Доза навантаження: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 2 мг/кг маси тіла раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Альтернативне введення – через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом Паклітаксел або доцетаксел вводилися наступного дня після введення препарату Герцептин® (рекомендації з дозування див. у відповідних інструкціях з медичного застосування) або відразу після наступного введення препарату Герцептин®, якщо при попередньому введенні Герцептин® переносився добре. Застосування у комбінації з інгібітором ароматази Герцептин® та анастрозол вводилися на день 1. Обмежень за часом введення препарату Герцептин® та анастрозолу не було (рекомендації щодо дозування див. в інструкції з медичного застосування анастрозолу або інших інгібіторів ароматази). Ранні стадії раку молочної залози Щотижневе запровадження При щотижневому введенні Герцептин® вводиться в дозі навантаження 4 мг/кг маси тіла, далі в підтримує 2 мг/кг маси тіла один раз на тиждень. Підтримуюча доза вводиться через 1 тиждень після навантаження. Навантажувальна доза вводиться у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Введення через 3 тижні При введенні через 3 тижні навантаження: 8 мг/кг маси тіла (у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії). Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Застосування препарату Герцептин при ранніх стадіях раку молочної залози вивчено в комбінації з хіміотерапією згідно зі схемами, описаними нижче. Застосування у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом Паклітаксел: 80 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної (в/в) інфузії, щотижня, протягом 12 тижнів або 175 мг/м2 у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії, кожні 3 тижні протягом 4 циклів (в день 1 кожного циклу) . Доцетаксел: 100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, кожні 3 тижні, протягом 4 циклів (починаючи на день 2 у циклі 1, далі на день 1 у кожний наступний цикл). Герцептин®: починаючи з першої дози паклітакселу або доцетакселу, Герцептин® вводився згідно з щотижневою схемою під час хіміотерапії (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Надалі монотерапія препаратом Герцептин® тривала згідно з щотижневою схемою після застосування у комбінації з паклітакселом або згідно з введенням через 3 тижні після застосування у комбінації з доцетакселом. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо паклітаксел або доцетаксел і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то паклітаксел або доцетаксел вводився першим. Застосування у комбінації з доцетакселом та карбоплатином Доцетаксел/Карбоплатин (кожні 3 тижні протягом 6 циклів, починаючи з дня 2 першого циклу, далі на день 1 у кожний наступний цикл): доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 год, за яким слідував карбоплатин у дозі для досягнення цільової AUC - 6 мг/мл/хв у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хв. Герцептін®: Герцептин® разом з хіміотерапією вводився згідно з щотижневою схемою (навантажувальна доза 4 мг/кг, далі підтримуючою дозою 2 мг/кг щотижня). Після хіміотерапії монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з введенням через 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин від першого введення склала 1 рік, незалежно від кількості отриманих або пропущених доз. Якщо доцетаксел, карбоплатин і препарат Герцептин повинні були вводитися в один день, то першим вводився доцетаксел, за яким слідував карбоплатин, далі Герцептин. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Герцептин® вводився згідно з режимом кожні 3 тижні у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією (10 циклів): Доксорубіцин 60 мг/м2 та паклітаксел 150 мг/м2, кожні 3 тижні, протягом 3 циклів; далі паклітаксел 175 мг/м2, кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Далі циклофосфамід, метотрексат та фторурацил у день 1 та 8. кожні 4 тижні, протягом 3 циклів. Після проведення оперативного втручання ад'ювантна монотерапія препаратом Герцептин ® тривала згідно з режимом кожні 3 тижні. Загальна тривалість терапії препаратом Герцептин склала 1 рік. Поширений рак шлунка Введення через 3 тижні Доза навантаження: 8 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Підтримуюча доза вводиться через 3 тижні після навантаження. Якщо попередня доза навантаження переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної краплинної інфузії. Метастатичний та ранні стадії РМЗ та поширений рак шлунка Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ або поширеним раком шлунка проводиться до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад один рік не рекомендується. Пропуск у плановому введенні Якщо пропуск у плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, слід якнайшвидше ввести препарат у звичайній підтримуючій дозі (тижневий режим: 2 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 6 мг/кг маси тіла), не чекаючи наступного планового введення. Далі вводити препарат у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Якщо перерва у введенні препарату склала більше 7 днів, необхідно якнайшвидше знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу (щотижневий режим: 4 мг/кг маси тіла; режим кожні 3 тижні: 8 мг/кг маси тіла), у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Потім продовжити введення препарату у підтримуючій дозі через 7 днів або 21 день відповідно до щотижневого режиму або режиму кожні 3 тижні відповідно. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ. %) на ≥10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Особливі вказівки з дозування Пацієнти похилого віку Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів ≥65 років не потрібне. Пацієнти з нирковою недостатністю Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. Пацієнти з печінковою недостатністю У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях випадків передозування не спостерігалося. Введення препарату Герцептин у разових дозах більше 10 мг/кг не вивчалося. Препарат Герцептин у дозах ≤10 мг/кг переносився добре.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування та номер серії препарату. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується виключно препарату Герцептин®. Терапія препаратом Герцептин повинна призначатися тільки лікарем, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Введення препарату проводиться за наявності доступу до набору для екстреної допомоги. Лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів, повинен бути доступний у процесі терапії. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. Герцептин® повинен використовуватися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка лише за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом ІГХ як ІГХ2+ та підтвердженої результатами S1SH або FISH, або ІГХЗ+. Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Дисфункція серця загальні вказівки Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ЗСН) (II-IV функціональний клас по NYHA) або безсимптомних порушень. функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідне кардіологічне обстеження має повторюватися кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, препарат Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин®, можливе підвищення ризику дисфункції серця. По можливості, лікарі повинні уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин®. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід моніторувати функцію серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не виявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, за винятком випадків, коли лікар вважає, що користь для конкретного пацієнта перевершує ризик. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулося порушення функції серця, не вивчалася. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ, %) на >10 одиниць від вихідної І нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторна оцінка ФВЛШ має бути проведена приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або при появі симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Усі ці пацієнти повинні бути направлені до кардіолога для проведення обстеження та перебувати під наглядом. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ЗСН. У більшості пацієнтів з ЗСН або безсимптомною дисфункцією серця в базових дослідженнях спостерігалося поліпшення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ЗСН: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку дисфункції серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин1* не рекомендується пацієнтам на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування: ЗСН (II-IV функціональний клас за NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що вимагають лікування: клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин разом у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. отримували Герцептин після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних і безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом і карбоплатином (режими, що не містять препарати антрациклінового ряду). При цьому різниця була більша у випадках спільного застосування препарату Герцептин і таксанів. ніж за послідовного використання. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 місяців лікування. В одному з 3 проведених базових досліджень (з медіаною періоду наступного спостереження 5.5 років) спостерігалося тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ: у 2.37% пацієнтів,отримували Герцептин® спільно з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрациклінами та циклофосфамідом, далі таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є вік >50 років, низька вихідна ФВЛШ (25 кг/м2). Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ. яким може бути призначена неоад'ювантна-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® спільно з антрациклінами рекомендовано тільки у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна доза доксорубіцину 180 мг/2 ). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), у клінічному дослідженні частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення спільно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), у клінічному дослідженні частота розвитку серцевої недостатності/застійної серцевої недостатності склала 0.3% при медіані спостереження. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості При введенні препарату Герцептин виникали серйозні інфузійні реакції: задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахіаритмія, зниження насичення гемоглобіну киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес Для зниження ризику виникнення цих явищ можна використовувати премедикація. Більшість цих реакцій виникала під час інфузії або протягом 2,5 годин від початку першого введення. При виникненні інфузійної реакції слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату і ретельно спостерігати за пацієнтом до усунення всіх симптомів. Для усунення цих симптомів можливе застосування анальгетиків/антипіретиків. таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін.Більшість пацієнтів після розв'язання симптомів інфузійних реакцій змогли продовжити терапію препаратом Герцептин. Ефективна терапія серйозних реакцій полягає у застосуванні бета-адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів, інгаляції кисню. У разі розвитку тяжких або життєзагрозних інфузійних реакцій слід розглянути питання щодо припинення подальшої терапії препаратом Герцептин. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Повідомлялися випадки, у яких після початкового поліпшення спостерігалося погіршення стану, і навіть випадки з відстроченим стрімким погіршенням стану. Летальний результат виникав протягом години або одного тижня після інфузії. У окремих випадках у пацієнтів з'являлися симптоми інфузійних реакцій або легеневі симптоми (через більш ніж 6 годин після початку введення препарату Герцептин®). Слід попередити пацієнтів про можливий відстрочений розвиток цих симптомів і про необхідність негайного контакту з лікарем у разі їх виникнення. Порушення з боку легень При застосуванні препарату Герцептин у реєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають: раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорельбін та променева терапія). Дані явища можуть бути як прояви інфузійних реакцій, і відстрочено. Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої.Тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептін. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через розвиток пневмоніту. Стерильна вода для ін'єкцій, що використовується для розчинення вмісту флакону з 150 мг препарату Герцептин, не містить бензилового спирту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення симптомів інфузійних реакцій пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення - 1 фл.: Активні речовини: трастузумаб – 600 мг; Допоміжні речовини: рекомбінантна людська гіалуронідаза (rHuPH20) – 10 000 ОД, L-гістидин – 1.95 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 18.35 мг, α,α-трегалози – дигідрат – 397.2 мг, 0,7 мг 2 мг, вода д/і – до 5 мл. 5 мл – флакони безбарвного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення прозорий або опалесцентний, безбарвний або жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Трастузумаб є рекомбінантними ДНК-похідними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла p185 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% хворих. Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що хворі на рак молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з хворими без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність При неоад'ювантній та ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® у 14.9% пацієнтів, які отримували препарат у лікарській формі для підшкірного введення, утворювалися антитіла до трастузумабу (включаючи пацієнтів, у яких антитіла до трастузумабу виявлялися до лікування). Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу виявлялися у 4 з 44 пацієнтів, які отримували препарати у лікарській формі для підшкірного введення, після початкового забору проб. Клінічна значимість наявності антитіл до трастузумабу невідома. Не відмічено небажаного впливу даних антитіл на фармакокінетику, ефективність (визначається за повною патологічною відповіддю) або безпеку (що визначається за частотою реакцій, пов'язаних із введенням) препарату Герцептин®.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу, що вводиться підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою при внутрішньовенному введенні (8 мг/кг - навантажувальна доза, потім - підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні). Показники мінімальної концентрації трастузумабу (Ctrough, спільна перівкова фармакокінетична кінцева точка) перед введенням наступної дози 8 циклу свідчить про досягнення не меншої експозиції трастузумабу при п/к введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг кожен препарату Герцептин у дозі, скоригованій за масою тіла, кожні 3 тижні.Аналіз значень Ctrough трастузумабу у сироватці крові в циклі 1 підтвердив відсутність необхідності використання навантажувальної дози при підшкірному введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг на відміну від застосування препарату Герцептин® внутрішньовенно у дозі, скоригованій за масою тіла. Протягом періоду неоад'ювантної терапії середнє значення Ctrough перед введенням наступної дози 8 циклу було вище при підшкірному введенні трастузумабу (78.7 мкг/мл) порівняно з такою при внутрішньовенному введенні (57.8 мкг/мл). Під час ад'ювантної терапії середні значення Ctrough перед введенням наступної дози 13 циклу склали 90.4 мкг/мл при підшкірному введенні та 62.1 мкг/мл при внутрішньовенному введенні трастузумабу. У той час як Css при внутрішньовенному введенні досягається після 8 циклу, при підшкірному введенні Ctrough мають тенденцію до наростання аж до 13 циклу. Середнє значення Ctrough перед підшкірним введенням наступної дози в циклі 18 склало 90.7 мкг/мл, що відповідало такому показнику в циклі 13, що свідчить про відсутність наростання концентрації після циклу 13. Медіана Тmах після підшкірного введення препарату Герцептин склала приблизно 3 дні з високою індивідуальною варіабельністю (в діапазоні 1-14 днів). Середнє значення Cmax було, як і очікувалося, нижчим при підшкірному введенні препарату Герцептин® (149 мкг/мл), ніж при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин® (значення на момент закінчення інфузії 221 мкг/мл). Середнє значення AUC0-21сут після 7 циклу було приблизно на 10% вище при підшкірному введенні препарату Герцептин® порівняно з внутрішньовенним введенням препарату (AUC 2268 мкг×добу/мл і 2056 мкг×добу/мл відповідно). У зв'язку з вираженим впливом маси тіла на кліренс трастузумабу та використанням фіксованої дози для підшкірного введення, різниця в експозиціях між підшкірною та внутрішньовенною лікарською формою залежить від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла У підгрупах пацієнтів з різною масою тіла, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення, спостерігалися порівняні або підвищені показники концентрації трастузумабу перед наступним введенням та AUC0-21 діб порівняно з пацієнтами, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі /Введення. Аналіз множинної логістичної регресії показав відсутність кореляції між фармакокінетичними показниками трастузумабу та показниками ефективності (повна патологічна відповідь) або безпеки (небажані явища); корекція дози в залежності від маси тіла не потрібна. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу (модель з паралельним лінійним та нелінійним виведенням з центральної камери) розрахункова біодоступність при підшкірному введенні склала 77.1%, константа швидкості всмоктування першого порядку - 0.4 діб-1, лінійний кліренс. Vd у центральній камері (Vc) – 2.91 л. Значення нелінійних параметрів виведення за моделлю Міхаеліса-Ментена склали 11.9 мг/сут для максимальної швидкості (Vmax) і 33.9 мг/л для константи (Km). Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції (5-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення в дозі 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ представлені в таблиці 1. Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції (5 й-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для введення дози 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ. Тип первинної пухлини та режим введення Цикл N З min (мкг/мл) З max (мкг/мл ) AUC (мкг×добу/мл ) Рання стадія РМЗ Герцептин ® п/к у дозі 600 мг кожні 3 тижні Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504) Цикл 7 (рівноважний стан) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478) Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після введення препарату Герцептин п/к оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу в крові досягає значення. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Окремі фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Вік не впливає на розподіл трастузумабу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: як монотерапія, після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин® при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до трастузумабу, білка миші або до будь-якого компонента препарату; важка задишка у спокої, викликана метастазами в легені або потребує підтримуючої терапії киснем; хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, хронічною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ одночасне застосування препарату з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії у пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). З обережністю слід призначати препарат при ІХС; артеріальної гіпертензії; серцевої недостатності; супутніх захворюваннях легень або метастазів у легені; попередньої терапії кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом; фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) не більше 50%; пацієнтам похилого віку.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Герцептин і, як мінімум, протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. У разі настання вагітності необхідно попередити жінку про можливість шкідливого на плід. Якщо вагітна отримує терапію препаратом Герцептин або вагітність настає під час лікування, або протягом 7 місяців після останньої дози препарату, то вона повинна знаходитися під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Невідомо, чи Герцептин® впливає на репродуктивну здатність у жінок. Результати експериментальних досліджень на тваринах при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин не виявили ознак порушення фертильності або негативного впливу на плід. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®. Протипоказано застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин, є: порушення серця; реакції, пов'язані із запровадженням; гематотоксичність (зокрема, нейтропенія); інфекції та порушення з боку легень. Профіль безпеки препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ранніх стадіях РМЗ можна порівняти з відомим профілем безпеки для внутрішньовенної лікарської форми. Деякі небажані явища/реакції частіше розвивалися при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення:серйозні небажані явища (більшість з яких були пов'язані з госпіталізацією або продовженням госпіталізації): 14.1% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 21.5% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Відмінності по частоті серйозних небажаних явищ між лікарськими формами спостерігалися переважно за рахунок інфекцій з/без нейтропенії (4.4% проти 8.1%) та кардіологічних порушень (0.7% проти 1.7%); інфекції післяопераційної рани (важкі та/або серйозні): 1.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 3% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; реакції, пов'язані з введенням: 37.2% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 47.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; артеріальна гіпертензія: 4.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 9.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Для опису частоти небажаних реакцій у цьому розділі використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але менше 1/10), нечасто (≥1/1000, але менше 1/100), рідко (≥1/10 000, але менше 1/1000), дуже рідко (менше 1/10 000), невідомо (частота не може бути обчислена на основі наявних даних). У межах кожної групи небажані реакції представлені відповідно до зниження серйозності. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – назофарингіт, інфекції; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, запалення підшкірно-жирової клітковини, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції1, анафілактичний шок1. З боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – гіперкаліємія. Психічні порушення: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – тремор2, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична невропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. З боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. З боку органу слуху: нечасто – глухота. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – зниження та підвищення АД2, порушення серцевого ритму2, відчуття серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)2, зниження фракції викиду лівого шлуночка3, “припливи”; часто – серцева недостатність (хронічна)1, суправентрикулярна тахіаритмія1,2, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія1,2, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. З боку дихальної системи: дуже часто – хрипи1, 2, задишка1, кашель, пневмонія, носова кровотеча, ринорея; часто – бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випот1; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз1, дихальна недостатність1, інфільтрація легень1, гострий набряк легень1, гострий респіраторний дистрес-синдром1, бронхоспазм1, гіпоксія1, зниження насичення гемоглобіну киснем1, набряк гортані, ортопное, легкий, З боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губ2, біль у животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – панкреатит, геморой, сухість у роті. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатит, болючість у печінці, гепатоцелюлярне пошкодження; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи2, алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія, м'язова скутість2, міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. З боку сечовидільної системи: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Вплив протягом вагітності, післяпологові та перинатальні стани: невідомо – олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Загальні реакції та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, слабкість, грипоподібний синдром, реакції, пов'язані з введенням препарату, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. 1 - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 2 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з реакціями на введення. Точна відсоткова кількість не встановлена. 3 - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Порушення з боку серця Хронічна серцева недостатність (ХСН) II-IV функціонального класу за NYHA є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин в/в у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота порушень з боку серця 3/4 ступеня (а саме симптоматична хронічна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®), та у пацієнтів, які отримували Герцептин® після таксанів (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин разом з таксанами (2%). Досвід застосування препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 міс та у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ХСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум два послідовні підвищення показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних з порушеннями серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин®. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота порушень з боку серця при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерпії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота порушень з боку серця спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ХСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарати Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом. У більшості пацієнтів (79%) з порушеннями серця спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ХСН. Реакції, пов'язані з введенням, та реакції гіперчутливості Реакції, пов'язані з введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб та/або лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висипання, тош застосування препарату Герцептин®. Частота реакцій на введення всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався як монотерапія. При порівнянні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення з лікарською формою для підшкірного введення частота реакцій, пов'язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості склала 37.2% і 47.8%, відповідно. Серед тяжких реакцій спостерігалися лише явища 3 ступеня тяжкості у 2% та 1.7% пацієнтів відповідно. Реакції 4 та 5 ступеня тяжкості не зареєстровані. Всі тяжкі реакції при застосуванні препарату Герцептин® розвивалися на тлі спільного застосування хіміотерапії. Найчастішою тяжкою реакцією була лікарська гіперчутливість. Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель та задишку. Місцеві реакції включали почервоніння, свербіж, набряк та висип у місці введення. Гематологічна токсичність Дуже часто виникала фебрильна нейтропенія. Небажані реакції, що виникають часто, включають анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію і нейтропенію. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (в т.ч. з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Інфекції Частота важких інфекцій (≥3 ступеня тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку в США (NCI СТСАЕ) версія 3.0) становить 5% для препарату Герцептин® у лікарській формі для внутрішньовенного введення порівняно з 7.1% для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення. Частота серйозних інфекцій (більшість з яких була пов'язана із госпіталізацією або продовженням госпіталізації) становить 4.4% при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин® та 8.1% – при підшкірному введенні. Різниця між лікарськими формами спостерігалася в основному в рамках фази ад'ювантної терапії (монотерапії) і переважно за рахунок інфекцій післяопераційних ран, хоча були відмінності і за частотою інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Всі явища дозволилися в середньому протягом 13 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення та протягом 17 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення. Підвищення АТ Частота підвищення артеріального тиску на фоні застосування препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в 2 рази вище порівняно із застосуванням у лікарській формі для внутрішньовенного введення (9.8% порівняно з 4.7% відповідно). При цьому частка пацієнтів з тяжкими явищами (NCI СТСАЕ ≥3 ступеня) більша серед пацієнтів, які отримували препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (2%), порівняно з Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою. Безпека та переносимість препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ При вивченні безпеки та переносимості препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ад'ювантній терапії ранніх стадій HER2-позитивного РМЗ нових сигналів безпеки не отримано. Результати відповідали вже відомому профілю безпеки для препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного та підшкірного введення. Крім того, ад'ювантна терапія препаратом Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (фіксована доза) у пацієнтів з нижчою масою тіла не асоціювалася з підвищеним ризиком безпеки, небажаних явищ та серйозних небажаних явищ, порівняно з пацієнтами, які мають більш високу масу. тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Герцептин® не проводилося. У клінічних дослідженнях клінічно значущої взаємодії між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. При застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом фармакокінетичні параметри цих препаратів, включаючи трастузумаб, не змінювалися. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-α-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) у присутності трастузумабу не змінювалися. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну і триваліший його Т1/2 при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин для підшкірного введення та шприцами з поліпропілену не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Лікування препаратом Герцептин повинно проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії. Препарат повинен вводити медичний персонал за дотримання асептичних умов. Перед введенням препарату важливо перевірити його маркування та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначенню для підшкірного введення. Герцептин® у формі розчину для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення і повинен застосовуватися тільки підшкірно у вигляді ін'єкції. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення і навпаки при режимі введення 1 раз на 3 тижні вивчався в клінічному дослідженні. Щоб уникнути помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед введенням препарату пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Правила зберігання розчину для підшкірного введення після забору в шприц Т.к. розчин препарату Герцептин для п/к введення не містить антимікробного консерванта, з мікробіологічної точки зору препарат повинен бути використаний відразу після розкриття флакона і набору в шприц. Після набору в шприц лікарський препарат зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 48 годин при температурі 2-8°С та протягом 6 годин при кімнатній температурі (максимально 30°С) за розсіяного денного освітлення, за умови, що набір препарату у шприц проводиться у контрольованих, валідованих асептичних умовах. Якщо препарат у флаконі вже зберігався якийсь час при кімнатній температурі, зберігати препарат, набраний у шприц, при кімнатній температурі не можна. Після набору розчину в шприц рекомендується замінити голку-перехідник на шприц, що закриває ковпачок, щоб уникнути висихання розчину в голці і зниження якості лікарського препарату. Голку для підшкірного введення слід приєднувати до шприца безпосередньо перед введенням з корекцією об'єму розчину до 5 мл. Флакон із препаратом використовується лише одноразово. Стандартний режим дозування Препарат призначають підшкірно у фіксованій дозі 600 мг (незалежно від маси тіла пацієнта), протягом 2-5 хв, кожні 3 тижні. Доза навантаження не потрібна. Ін'єкції слід проводити поперемінно в ліве та праве стегно. Місце нової ін'єкції має відстояти від попереднього мінімум на 2.5 см, розташовуватися на здоровій ділянці шкіри та не торкатися ділянок почервоніння, синців, хворобливості та ущільнень. Для підшкірного введення інших препаратів слід використовувати інші місця введення. Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ проводиться до прогресування захворювання. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад 1 рік не рекомендується. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або появи симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Пропуск у плановому введенні При пропусканні фіксованої дози препарату Герцептин для п/к введення слід якнайшвидше ввести наступну (тобто пропущену) дозу 600 мг. Інтервал між наступними ін'єкціями препарату Герцептин® для підшкірного введення не повинен бути менше 3 тижнів. Особливі вказівки з дозування Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів похилого віку не потрібне. Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняВведення препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в разових дозах до 960 мг не супроводжувалося небажаними явищами.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування препарату та номер серії. Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. За відсутності даних про результати переведення пацієнтів з препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат, що підтверджують взаємозамінність, слід бути обережним при заміні препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат. Подана інформація стосується виключно препарату Герцептин®. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® слід застосовувати у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Порушення з боку серця Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку ХСН (II-IV функціональний клас за NYHA) або безсимптомних порушень функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ІХС, хронічною серцевою недостатністю, ФВЛШ Хворі, яким планується призначення препарату Герцептин®, особливо ті з них, які раніше отримували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію (ЕхоКГ) та/або радіоізо. ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ). Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідно проведене кардіологічне обстеження слід повторювати кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин, можливе підвищення ризику порушень функції серця. По можливості слід уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід проводити моніторинг функції серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не проявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, якщо клінічна користь від його застосування відсутня. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулися порушення з боку серця, не вивчалась. При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування слід призупинити. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності покращення показника ФВЛШ, або його подальшого зниження, або при появі симптомів ХСН необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направляти до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ХСН. У більшості пацієнтів з ХСН або безсимптомним порушенням функції серця в базових дослідженнях спостерігалося покращення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ХСН: інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку порушень з боку серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування, кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин не рекомендується хворим на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування; ХСН (II-IV функціональний клас з NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що потребують лікування; клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; та гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, які отримували Герцептин® (в/в) після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних та безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом та карбоплатином (режими, що не містять ). При цьому різниця була більша у випадках одночасного застосування препарату Герцептин і таксанів, ніж при послідовному застосуванні. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 міс лікування. Тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ, спостерігається у 2.37% пацієнтів, які отримували Герцептин® у комбінації з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрацикл таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є: вік понад 50 років, низька вихідна ФВЛШ (менше 55%) перед та після початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10-15 одиниць, попередній або супутній прийом препаратів. Ризик порушень з боку серця у пацієнтів, які отримували Герцептин після закінчення ад'ювантної хіміотерапії, асоціювався з вищою сумарною дозою антрациклінів перед початком лікування препаратом Герцептин і з ІМТ понад 25 кг/м2. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, яким може бути призначена неоад'ювантно-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® разом з антрациклінами рекомендовано лише у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна м2 або епірубіцину 360 мг/м2). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення разом з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 3 цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. У базовому дослідженні при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення спільно з неоад'ювантною терапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), частота хронічної серцевої недостатності склала 0.7% при медіані спостереження в 40 місяців. У пацієнтів з нижчою масою тіла (менше 59 кг, найменший квартиль маси тіла) використання фіксованої дози препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення не асоціювалося з підвищеним ризиком кардіальних явищ або значного зниження показника фракції викиду лівого шлуночка. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Реакції, пов'язані із запровадженням Для зниження ризику виникнення реакцій на вступ може використовуватися премедикація. Незважаючи на те, що серйозних реакцій (що включають задишку, артеріальну гіпотензію, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардію, зниження насичення гемоглобіну киснем та респіраторний дистрес-синдром), пов'язаних із введенням, для препарату Герцептин® у лікарській формі зареєстровано, необхідно бути обережними, оскільки дані явища спостерігалися при введенні внутрішньовенної лікарської форми препарату Герцептин®. Рекомендується нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення реакцій, пов'язаних із запровадженням препарату. Можливий прийом анальгетиків/антипіретиків, таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін. Серйозні реакції, пов'язані з внутрішньовенним введенням препарату Герцептин®, успішно піддавалися лікуванню, що полягало у застосуванні бета-адреностимуляторів, кортикостероїдів, інгаляції кисню. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних реакцій, пов'язаних із введенням, вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким хворим не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Порушення з боку легень Слід бути обережним при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення, т.к. при використанні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення в післяреєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Ці явища можуть виникнути як при введенні препарату, так і відстрочено. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорелбін та променева терапія).Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої, тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептин. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через можливість розвитку пневмоніту. Утилізація препарату та витратних матеріалів Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення реакцій, пов'язаних із введенням препарату, пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: гідроксикарбамід 500 мг; допоміжні речовини: лимонна кислота 12,8 мг, лактози моногідрат 42,2 мг, гідрофосфат натрію 36,0 мг, магнію стеарат 9,0 мг; склад оболонки капсули: желатин 93,743 мг, титану діоксид 2,016 мг, барвник заліза оксид червоний 0,115 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,110 мг, барвник індигокармін FD&C синій 2 0,017 мг; склад чорнила для напису: шеллак, заліза оксид чорний, N-бутиловий спирт, вода очищена, пропіленгліколь, промисловий метильований спирт, ізопропіловий спирт. По 10 капсул у блістер з алюмінієвої фольги/ПВХ/ПВДХ. По 2 блістери разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКапсули – тверді желатинові, непрозорі, розміром №0. Кришечка: зелена матова. Корпус: блідо-рожевий матовий. На капсулі є напис чорного кольору "BMS 303". капсули: порошок або ущільнена маса білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації препарату в плазмі досягаються протягом 2 годин після прийому. Даних щодо впливу їжі на всмоктування препарату немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при призначенні препарату таким пацієнтам.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1-S, що істотно для променевої терапії, що проводиться одночасно, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуваннярезистентний хронічний мієлолейкоз; істинна поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; есенціальна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; остеомієлофіброз; меланома; злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією; рак шийки матки у комбінації з променевою терапією.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або будь-якої іншої допоміжної речовини, що входить до складу препарату; вагітність та період грудного вигодовування; лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенію нижче 100000/мкл; дитячий вік (безпека та ефективність застосування не встановлена). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність; тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми); дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат не слід приймати під час вагітності. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Препарат проникає у грудне молоко. Слід припинити грудне вигодовування на період лікування або скасувати терапію, попередньо оцінивши важливість її проведення для матері.Побічна діяУмовні позначення небажаних явищ (НЯ): "дуже часто" (≥ 1/10), "часто" (≥1/100, Інфекції: частота невідома – гангрена. З боку органів кровотворення: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія). З боку органів травлення: частота невідома - гепатотоксичність, панкреатит, іноді з летальним кінцем (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту; підвищення активності "печінкових" ферментів та концентрації білірубіну в плазмі, холестаз, гепатит. З боку шкіри та шкірних придатків: частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, еритема, атрофія шкіри та нігтів, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену); рідко – алопеція, рак шкіри. З боку нервової системи: частота невідома – запаморочення, сонливість, дезорієнтація; головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. З боку респіраторної системи: частота невідома – фіброз легень, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку сечовидільної системи: частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія. Інше: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, шкірні алергічні реакції, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини; рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком), а також важкої периферичної нейропатії відмічені у хворих на ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Прийом гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні препарату Гідреа® та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжкі диспепсія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням прийому препарату Гідреа®. Болючість і дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та прийомом анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію препаратом Гідреа® тимчасово припиняють; у дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками можливий при сумісному застосуванні Гідреа® та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів – менше 2,5х109/л або вміст тромбоцитів – менше 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400х109/л. У більшості хворих вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість тромбоцитів на рівні нижче 600х109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз) Безперервна терапія: 20-30 мг/кг щодня раз на день протягом 3-х тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією, рак шийки матки у комбінації з променевою терапією 80 мг/кг один раз на день, кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за хворим та за відсутності у нього незвичайних чи тяжких токсичних реакцій. Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату таким пацієнтам. Хворим із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Хворим у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом у 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми. При застосуванні препарату в дозах, що у кілька разів перевищували рекомендовані, у хворих розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк з подальшим лущенням долонь рук та стоп ніг, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкіри та стоматит. Лікування. Специфічний антидот не відомий. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функції кісткового мозку, нирок та печінки. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки вміст їх не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у хворих після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом Гідреа. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, проте це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відзначені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин (зі ставудином та без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (зі ставудином та без нього). Під час лікування хворі повинні вживати достатньо рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у хворих при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у хворих з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок прийом препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату Гідреа у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні препарату Гідреа спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалася у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю препарату Гідреа® пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат Гідреа®, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 1 року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією препаратом Гідреа® можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене прийомом препарату Гідреа®. Вакцинація живими вакцинами під час прийому препарату Гідреа може призвести до розвитку важких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідреа® та проконсультуватися у спеціаліста. Препарат Гідреа® має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена. Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату у зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами не проводилося. У зв'язку з тим, що гідроксикарбамід може викликати запаморочення та інші небажані явища з боку нервової системи, у період лікування препаратом здатність до концентрації уваги може погіршуватись.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід – 500,00 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) – 42,20 мг; натрію гідрофосфату дигідрат – 36,00 мг; лимонної кислоти моногідрат – 12,8 мг; магнію стеарат – 9,00 мг; Склад корпусу капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%; Склад кришечки капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%. Капсули 500 мг. По 5, 10 капсул в контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 10, 20, 30, 50 або 100 капсул у банки з поліетилентерефталату для лікарських засобів або поліпропіленові для лікарських засобів, закупорені кришками з поліетилену високого тиску з контролем першого розтину або кришками поліпропіленовими з системою "натиснути-повернути" з контролем першого розтину. Одну банку або 1, 2, 3, 5 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну упаковку (пачку).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 0: корпус та кришечка білого кольору, непрозорі. Вміст капсул - суміш порошку та кристалів білого або майже білого кольору. Допускається ущільнення вмісту капсул у грудки за формою капсули, що легко руйнується при натисканні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ). Максимальна концентрація гідроксикарбаміду (Сmах) у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому. Даних про вплив їди на всмоктування немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Концентрація гідроксикарбаміду у лікворі становить 10-20% від плазмової концентрації, а концентрація в асцитичній рідині – 15-50%. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Метаболізм Частково метаболізується у печінці та нирках. Виведення Період напіввиведення (Т1/2) становить 3-4 години. На 80% гідроксикарбамід виводиться нирками протягом 12 годин. 50% гідроксикарбаміду виводиться у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді діоксиду вуглецю. Через 24 год гідроксикарбамід у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин у G1-S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеотидредуктази, викликає придушення синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), не впливаючи на синтез рибонуклеїнової кислоти (РНК) та синтез білка.Показання до застосуванняРезистентний хронічний мієлолейкоз. Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Меланома. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією. Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенія нижче 100000/мкл. Вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність. Тяжка анемія (має бути скомпенсована перед початком лікування). Пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми). Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяДоведено, що гідроксикарбамід має мутагенні та тератогенні ефекти. Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування гідроксикарбамідом, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Гідроксикарбамід проникає у грудне молоко. При необхідності застосування гідроксикарбаміду в період грудного вигодовування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяНебажані реакції, подані нижче, перераховані відповідно до ураження органів та систем органів. Частота виникнення небажаних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто – ≥ 10%; часто - ≥ 1% і Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома -пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія): Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома - панкреатит, іноді з летальним результатом (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що одночасно отримують антирети терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність, підвищення активності “печінкових” ферментів та концентрації білірубіну в плазмі крові, холестаз, гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: рідко – алопеція, рак шкіри; частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, атрофія шкіри та нігтів, лущення, папули фіолетового ), шкірні алергічні реакції. Порушення з боку нервової системи: частота невідома - запаморочення, сонливість, дезорієнтація, головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка; частота невідома – фіброз легень. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – дизурія; частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту, сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим летальним результатом), а також тяжкої периферичної нейропатії відзначалися у пацієнтів з ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні гідроксикарбаміду з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжка депресія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням застосування гідроксикарбаміду. Болючість та дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та застосуванням анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію гідроксикарбамідом тимчасово припиняють; а в дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельним наслідком можливий при сумісному застосуванні гідроксикарбаміду та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів становить менше 2,5 x 109/л або вміст тромбоцитів – менше 100 х 109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного рівня. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією, остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Справжня поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічного ускладнення Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400 x 109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 мг/добу до 1000 мг/добу. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Початкова добова доза гідроксикарбаміду становить 15 мг/кг, потім дозу підбирають так, щоб підтримувати кількість тромбоцитів на рівні нижче 600 x 109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4 х 109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг. Потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4 х 109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100 х 109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія: 20-30 хмг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією рак шийки матки у комбінації з променевою терапією - 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за пацієнтами та за відсутності у них незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Окремі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату пацієнтами з порушенням функції нирок. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Пацієнти похилого та старшого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату вище, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми: при застосуванні гідроксикарбаміду в дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, у пацієнтів розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк із подальшим лущенням шкіри долонь та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація. Лікування: специфічний антидот не відомий, лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування необхідно контролювати функції кісткового мозку, печінки та нирок. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки їх вміст не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (у комбінації зі ставудином або без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід, спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (у комбінації зі ставудином або без нього). Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок застосування препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як справжня поліцитемія та тромбоцитопенія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: застосування гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалися у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю гідроксикарбаміду пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом одного року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене застосуванням гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом та проконсультуватися у спеціаліста. Гідроксикарбамід має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку з капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування гідроксикарбаміду у дітей не встановлена. Застосування у пацієнтів похилого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вище, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату в зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу гідроксикарбаміду на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. У разі розвитку побічних реакцій з боку нервової системи (запаморочення та ін.) при застосуванні препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та механізмами, а також від занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід 500 мг; лактози моногідрат 25 мг, кальцію цитрат 25 мг, натрію цитрат 50 мг, магнію стеарат 6 мг; Оболонка капсули містить желатин 98 мг, титану діоксид (Е171) 2 мг. По 10 капсул у блістері. По 5 або 10 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №0 з білими непрозорими корпусом та кришечкою, заповнені порошком майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 0,5-2 годин після прийому внутрішньо. Дані щодо впливу їжі на всмоктування препарату відсутні. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними з алкілуючої дією), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1 - S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки у пухлинних клітин у фазі G1 з'являється синергічна чутливість до опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуванняХронічний мієлолейкоз (підготовка до лікування та симптоматична терапія). Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією). Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2,5x109/л, тромбоцитопенія нижче 100x109/л. Вік до 18 років. З обережністю: попередня радіо- або хіміотерапія; печінкова та/або ниркова недостатність, тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), дефіцит лактази, непереносимість галактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку необхідно розпочати застосовувати надійні заходи контрацепції до початку лікування гідроксикарбамідом та продовжувати їх застосування протягом усього періоду лікування. У разі настання вагітності на фоні лікування гідроксикарбамідом потрібна генетична консультація. Гідроксикарбамід проникає крізь плацентарний бар'єр. Період грудного вигодовування Оскільки гідроксикарбамід проникає у грудне молоко, при необхідності застосування препарату грудне вигодовування слід припинити до початку лікування гідроксикарбамідом.Побічна діяПобічні реакції згруповані за органами та системами та перераховані нижче відповідно до наступної градації за частотою народження: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, мегалобластоз, анемія, тромбоцитопенія). З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості. З боку обміну речовин та харчування: частота невідома – анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, синдром розпаду пухлини. Порушення психіки: частота невідома – дезорієнтація, галюцинації. З боку нервової системи: частота невідома – периферична нейропатія*, головний біль, запаморочення, судоми, сонливість, підвищена стомлюваність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – алергічний альвеоліт, фіброз легень, інтерстиційна хвороба легень, пневмоніт, альвеоліт, кашель, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – панкреатит*, стоматит, нудота, блювання, діарея, запор, диспепсія, мукозит, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність*, холестаз, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - шкірний васкуліт, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену), макулопапульозний висип, еритема, еритема обличчя та периферична еритема, шкірні виразки (особливо нижніх кінцівок). , гіперпігментація або атрофія шкіри та нігтів, папули фіолетового кольору, лущення, ексфоліація шкіри, шкірні алергічні реакції; нечасто – актинічний кератоз; рідко – алопеція; дуже рідко - свербіж шкіри. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – рак шкіри (плоскоклітинна та базальноклітинна карцинома). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: системний червоний вовчак. З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – транзиторні порушення функції ниркових канальців, що супроводжуються підвищенням вмісту сечової кислоти, азоту сечовини та креатиніну в крові, затримка сечовипускання, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія; дуже рідко – ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – азооспермія, олігоспермія. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – підвищення активності ферментів печінки та концентрації білірубіну в плазмі крові, підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, астенія. * Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним результатом), а також важкої периферичної нейропатії відзначалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували спільно з гідроксикарбамідом терапію антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Лікарська лихоманка: випадки підвищення температури тіла більше 39 ° С, які вимагають госпіталізації, були відмічені одночасно з проявами з боку шлунково-кишкового тракту, дихальної системи, скелетно-м'язової системи, шкіри, серця та судин. Така лихоманка зазвичай починалася протягом 6 тижнів після початку терапії гідроксикарбамідом і швидко закінчувалася після її припинення. У таких випадках при повторному призначенні гідроксикарбаміду пропасниця знову розвивалася протягом 24 годин. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії – такі ж, як і при монотерапії препаратом: головним чином – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються під час променевої терапії (такі як дискомфорт у шлунку та мукозит).Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими цитотоксичними або променевою терапією може зростати ступінь пригнічення функції кісткового мозку, також можливе збільшення частоти розвитку та ступеня тяжкості інших побічних ефектів, включаючи гастрит та мукозит. Крім цього, можливе загострення еритеми, викликаної попередньою або одночасною променевою терапією. У дослідженнях in vitro виявлено здатність гідроксикарбаміду посилювати цитотоксичний ефект цитарабіну та фторпіримідинів. Гідроксикарбамід може викликати збільшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові, тому при сумісному застосуванні може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Гідроксикарбамід може посилювати антиретровірусну активність нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІОТ), таких як диданозин та ставудін. Препарат інгібує синтез ДНК та реплікацію вірусу імунодефіциту людини за допомогою зменшення кількості внутрішньоклітинних дезоксинуклеотидів. Гідроксикарбамід також може посилювати побічні ефекти препаратів НДПТ, такі як панкреатит та периферична нейропатія. Відзначено випадки хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду з ферментами (уреазою, уриказою, лактатдегідрогеназою). При сумісному застосуванні гідроксикарбаміду з живими вакцинами підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи склянкою води. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід вживати досить велику кількість рідини. При виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Розрахунок дози необхідно проводити на основі меншого значення реальної або цільової маси тіла пацієнта. Хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Початкова доза, що рекомендується, становить 40 мг/кг маси тіла щодня один раз на день. При зниженні кількості лейкоцитів до величини менше 20х109/л дозу знижують до 20 мг/кг маси тіла на день. Далі дозу підбирають індивідуально з метою підтримки кількості лейкоцитів у діапазоні 5-10х109/л. Дозу знижують у разі зниження кількості лейкоцитів менше 5х109/л або збільшують при перевищенні показника 10х109/л. Лікування слід призупинити, якщо кількість лейкоцитів менша за 2,5x109/л або кількість тромбоцитів менша за 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють після відновлення даних показників до прийнятних значень (див. вище). Зазвичай відновлення даних показників відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні гідроксикарбаміду з променевою терапією остання може бути також припинена. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді терапію можна продовжувати необмежено довго. У разі прогресування захворювання на терапію гідроксикарбамідом слід відмінити. Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу підбирають індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400×109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай препарат призначають у початковій добовій дозі 15 мг/кг маси тіла; потім підбирають таку дозу, яка підтримує число тромбоцитів на рівні менше 600×109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Солідні пухлини Переривчаста терапія – 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія – 20-30 мг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією), рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією) 80 мг/кг один раз на день, кожен третій день у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час її проведення. Після закінчення променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при ретельному спостереженні за пацієнтом та за відсутності у нього незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо корекції доз цієї групи пацієнтів відсутні. Лікування слід проводити з особливою обережністю, особливо на початку терапії. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг показників крові. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, при застосуванні препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок потрібне зниження дози. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначають у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначають у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: вперше – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, вдруге – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені.ПередозуванняУ пацієнтів, які отримують гідроксикарбамід у дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, можуть розвиватися важкі реакції з боку шкірних покривів та слизових оболонок. Симптоми передозування: біль, фіолетова еритема, набряк долонь та стоп з подальшим лущенням кистей та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкірних покривів, стоматит. Лікування: промивання шлунка, симптоматична терапія, моніторинг системи кровотворення. При необхідності – проведення гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функцію кісткового мозку, нирок та печінки. Клінічний аналіз крові, що включає визначення гемоглобіну, розгорнутої лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, слід проводити регулярно не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом, включаючи терапію після підбору оптимальної дози. Лікування призначають лише в тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2,5×109/л, а тромбоцитів – 100х109/л. Якщо під час лікування виявлено, що вміст лейкоцитів у крові менше 2,5×109/л або тромбоцитів менше 100х109/л, лікування слід призупинити до нормалізації гематологічних показників. Анемія не є протипоказанням для лікування гідроксикарбаміду. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. У ході терапії анемію усувають без переривання лікування. Для усунення анемії при необхідності перед початком або під час лікування проводять переливання еритроцитарної маси. Розвиток мієлосупресії, головним чином лейкопенії, є найчастішим ускладненням під час лікування гідроксикарбамідом. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше, і дуже рідко без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія частіше розвивається у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат слід застосовувати з обережністю через можливе загострення постпроменевої еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазії кісткового мозку, диспепсії та виразкових уражень шлунково-кишкового тракту). На ранніх стадіях лікування гідроксикарбамідом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, проте вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 чи фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Препарат може уповільнювати кліренс заліза плазми крові та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. При розвитку тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія), терапію гідроксикарбамідом зупиняють, що зазвичай дозволяє усунути дані явища. У разі появи болю та дискомфорту при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та аналгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. Поєднане застосування гідроксикарбаміду з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НДТ) може підвищити ризик побічних ефектів НДТ (гепатотоксичність, панкреатит, периферична нейропатія). Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним наслідком), а також периферичної нейропатії (іноді тяжкої) були відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (зі ставудином та без нього). Слід уникати сумісного застосування гідроксикарбаміду з препаратами цієї групи. При порушеннях функції нирок може знадобитися зниження дози препарату. У пацієнтів з порушеною функцією нирок та печінки препарат слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів, які отримували лікування щодо мієлопроліферативних захворювань, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень, включаючи фіброз легень, легеневі інфільтрати, пневмоніт, альвеоліт/алергічний альвеоліт, здатні призвести до летального результату. При підвищенні температури тіла, появі кашлю, задишки, інших симптомів з боку органів дихання пацієнтам слід негайно повідомити про них лікаря, який має провести відповідні дослідження, забезпечити ретельне клінічне спостереження та провести відповідне лікування, оскільки ці симптоми можуть бути ознаками серйозного ураження легень. Швидке скасування терапії гідроксикарбамідом та проведення лікування кортикостероїдами сприяє усуненню зазначених симптомів з боку легень. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому терапію інтерфероном. У разі прогресування васкулітних виразок терапію гідроксикарбамідом необхідно припинити. У разі розвитку спричинених гідроксикарбамідом хворобливих виразок шкіри нижніх кінцівок відміна препарату зазвичай призводить до поступового загоєння виразок протягом кількох тижнів. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та самостійно проводити контроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікар повинен контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення вторинних злоякісних змін. У пацієнтів чоловічої статі спостерігалася оліго- та азооспермія, іноді оборотна. У зв'язку з цим пацієнтів слід проінформувати про можливість консервації сперми перед початком лікування гідроксикарбамідом. Гідроксикарбамід може мати генотоксичний ефект. Пацієнти чоловічої статі, які проходять лікування препаратом Гідроксикарбамід медак, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 1 року після його закінчення. Пацієнтам, які планують вагітність після завершення терапії гідроксикарбамідом, рекомендується генетична консультація. При вакцинації живими вірусними вакцинами під час терапії гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або розвиток інших небажаних реакцій унаслідок придушення захисних механізмів організму, спричиненого прийомом гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Також можливе зниження імунної відповіді на введення вакцини. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідроксикарбамід медак та протягом як мінімум шести місяців після її закінчення. У разі потреби вакцинації потрібна консультація спеціаліста. Препарат має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. При поводженні з препаратом необхідно дотримуватись правил використання та утилізації цитотоксичних препаратів. Застосування у педіатрії: безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені. Літні пацієнти: оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, у пацієнтів даної категорії може знадобитися зниження дози препарату. Препарат Гідроксикарбамід медак не слід застосовувати для лікування хворих з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази (хвороба Лаппа) або порушенням всмоктування глюкози та галактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час лікування гідроксикарбамідом можливий розвиток побічних реакцій (таких як запаморочення, порушення орієнтації, сплутаність свідомості), що впливають на здатність концентрувати увагу та швидкість психімоторних реакцій. У разі виникнення таких реакцій пацієнтам рекомендується утримуватись від керування транспортними засобами та використання механізмів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: афатиніб дималеат 59.12 мг, що відповідає вмісту афатинібу основи 40 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 247.72 мг, целюлоза мікрокристалічна – 36.96 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний – 1.8 мг, кросповідон – 7.2 мг, магнію стеарат – 7.2 мг. Склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910 – 4 мг, макрогол 400 – 0.8 мг, титану діоксид (E171) – 1.808 мг, тальк – 1.04 мг, полісорбат 80 – 0.24 мг, барвник індигокармін лак алюмінієвий. 30 шт. - флакони поліпропіленові (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою блакитного кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з гравіюванням символу компанії Берінгер Інгельхайм на одному боці та "Т40" - на іншій; на поперечному розрізі – ядро ​​майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат, інгібітор протеїнтирозинкінази. Афатиніб – потужний, селективний та незворотний блокатор протеїнтирозинкінази рецепторів сімейства ЕгbВ (рецептори епідермального фактора росту). Афатиніб ковалентно зв'язується та необоротно блокує передачу сигналів від усіх гомо- та гетеродимерів, утворених сімейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 та ErbB4). Передача спотвореного сигналу від ErbB, викликаного, наприклад, мутаціями та/або ампліфікацією EGFR, ампліфікацією або мутацією HER2 та/або надмірною експресією ліганду ErbB, сприяє розвитку злоякісного фенотипу у пацієнтів з різними типами раку. На доклінічних моделях пухлин, створюваних шляхом порушень регуляції системи ErbB, афатиніб, що використовується як єдиний препарат, ефективно блокує рецептори ErbB, і призводить до інгібування пухлинного росту або до регресу пухлини. Особливо чутливі до лікування афатинібом моделі недрібноклітинного раку легені, що викликається мутаціями EGFR (L858R або Del 19). Афатиніб зберігає суттєву протипухлинну активність in vitro на клітинних лініях недрібноклітинного раку легені та in vivo на моделях пухлин (моделі з використанням ксенотрансплантатів або трансгенні моделі), які індукуються мутантними ізоформами EGFR (наприклад, Т790М) та гефітиніб.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Після застосування препарату Гіотриф® внутрішньо Cmax  афатинібу відзначали приблизно через 2-5 годин. У діапазоні доз від 20 мг до 50 мг середні значення Cmax  та AUC0-∞ збільшувалися у пропорційному ступені. Застосування препарату разом із їжею призводило до суттєвого зменшення експозиції афатинібу в крові приблизно на 50% (C max) та на 39% (AUC0-∞) порівняно із застосуванням натще. Встановлено, що у разі вживання їжі протягом 3 годин до прийому препарату Гіотриф або через 1 годину після прийому препарату значення AUCt,ss у рівноважному стані в період прийому зменшувалися в середньому на 26%. Таким чином, у цей час не слід їсти. Після прийому внутрішньо у вигляді таблеток середня відносна біодоступність порівняно з розчином для внутрішнього прийому становить 92% (відношення скоригованих середніх величин AUC0-∞). Зв'язування афатинібу з білками плазми in vitro становить близько 95%. Css афатинібу у плазмі досягається протягом 8 днів після багаторазового застосування афатинібу. У дослідженнях in vitro було показано, що афатиніб є субстратом та інгібітором переносника білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Метаболізм та виведення Метаболічні реакції, що каталізуються ферментами, відіграють незначну роль у метаболізмі афатинібу in vivo. Основними циркулюючими метаболітами афатинібу є продукти ковалентного зв'язку з білками. Після прийому розчину, що містить 15 мг афатинібу, внутрішньо 85.4% від величини дози виявляється у калі та 4.3% - у сечі. Незмінений афатиніб становив 88% від величини дози, що виводиться. Кінцевий T1/2 становить 37 год. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вік. Значного впливу віку (в діапазоні від 28 до 87 років) на фармакокінетику афатинібу не встановлено. Спеціальних досліджень в дітей віком не проводилося. Маса тіла. У порівнянні з пацієнтом з масою тіла 62 кг (середня маса тіла у всій популяції пацієнтів) експозиція афатинібу в плазмі крові (AUC у рівноважному стані в період прийому або AUCt,ss) у пацієнта з масою тіла 42 кг збільшується на 26%, а у пацієнта із масою тіла 95 кг зменшується на 22%. Підлога. У жінок концентрація афатинібу в плазмі (оцінка AUC у рівноважному стані в період прийому або AUCt,ss з корекцією щодо маси тіла) була на 15% вищою, ніж у чоловіків. Раса. Статистично значної різниці фармакокінетики афатинібу між різними расами не відзначалося. Порушення функції нирок. Нирками виводиться менше ніж 5% від одноразової дози афатинібу. Експозиція афатинібу помірно збільшується зі зниженням КК. Наприклад, у пацієнтів з КК 60 або 30 мл/хв експозиція афатинібу (AUCt,ss) збільшується до 13% та 42% відповідно; і знижується до 6% та 20% у пацієнтів з КК 90 або 120 мл/хв відповідно. При дослідженні порівняння експозиції афатинібу після одноразового прийому препарату Гіотриф у дозі 40 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю та у здорових добровольців експозиція афатинібу становила 101% для показника Сmах та 122% для показника AUC0-tz (AUC від нуля до по) пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (ШКФ 30-59 мл/хв відповідно до формули MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) у порівнянні зі здоровими добровольцями. У осіб з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (ШКФ 15-29 мл/хв) ) експозиція становила 122% для показника Сmах та 150% для показника AUC0-tz у порівнянні зі здоровими добровольцями. На підставі результатів цього дослідження та даних популяційної фармакокінетики, отриманих у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з різними пухлинами, було зроблено висновок про відсутність необхідності корекції початкової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкої (СКФ 60-89 мл/хв), середньої (СКФ 30-59 мл/хв) або тяжкого (СКФ 15-29 мл/хв) ступеня, проте рекомендується вести спостереження за пацієнтами з нирковою недостатністю тяжкого ступеня. Дослідження застосування препарату Гіотриф у пацієнтів з СКФ < 15 мл/хв або пацієнтів, які перебувають на діалізі, не проводилося. Порушення функції печінки. Афатиніб виводиться, головним чином, із жовчю і потім з калом. У пацієнтів з легенями (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) або середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-Пью) порушеннями функції печінки та у здорових випробуваних після застосування одноразової дози препарату (50 мг) експозиція афатинібу в крові була подібною. У пацієнтів з легкими або середнім ступенем тяжкості порушення функції печінки зміни початкової дози не потрібні. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) фармакокінетика афатинібу не вивчалась. Інші характеристики/особливості пацієнтів. Вплив на експозицію афатинібу активності ЛДГ, ЛФ та концентрації загального білка, оцінки за опитувальником ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Східна Об'єднана Онкологічна Група) було клінічно не значуще. Наявність в анамнезі куріння, вживання алкоголю або метастазів у печінці не впливали на фармакокінетику афатинібу.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Інгібітор протеїнтірозінкінази.Показання до застосуванняЯк монотерапія для лікування: місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені (НМРЛ) з мутацією (мутаціями) рецептора епідермального фактора росту EGFR; місцево-поширеного або метастатичного плоскоклітинного НМРЛ у пацієнтів, які прогресують на фоні або після хіміотерапії на основі препаратів платини.Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки; дитячий та підлітковий вік до 18 років; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до афатинібу або будь-якого компонента препарату. Обережно: кератит; виразковий кератит; виражена сухість очей; інтерстиційна хвороба легень; порушення фракції викиду лівого шлуночка; супутні захворювання серця; непереносимість галактози, синдром порушення всмоктування галактози/глюкози або дефіцит лактази.Вагітність та лактаціяДосліджень у вагітних жінок не проводилося, тому потенційний ризик для людини невідомий. У доклінічних дослідженнях афатинібу при використанні в дозах, що досягали та перевищували летальні дози для самок тварин, ознак тератогенності не відзначалося. Небажані зміни відзначалися тільки при використанні доз, що значно перевищували токсичні. Жінкам із збереженою здатністю до зачаття слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування. Під час терапії та протягом принаймні 2 тижнів після застосування останньої дози препарату слід використовувати адекватні методи контрацепції. Якщо Гіотриф® застосовується при вагітності або якщо вагітність розвивається під час застосування препарату Гіотриф®, пацієнтку слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода. На підставі даних доклінічних досліджень проникнення афатинібу в грудне молоко вважається можливим. Не можна виключити наявність ризику для немовляти. Під час лікування пацієнткам слід рекомендувати відмовлятися від годування груддю. Досліджень фертильності з використанням препарату Гіотриф у людини не проводилося. Існуючі доклінічні дані про токсикологію свідчать про вплив препарату на репродуктивні органи у разі застосування високих доз. Тому виключити негативний вплив терапії на фертильність у людини неможливо. Застосування у дітей Протипоказаний дітям та підліткам до 18 років.Побічна діяВизначення частоти побічних реакцій: дуже часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1000; ≤1/100); рідко (>1/10 000; ≤1/1000); дуже рідко (≤1/10000). З боку нервової системи: часто – порушення смакової чутливості. З боку органу зору: часто – кон'юнктивіт, сухість очей; нечасто – кератит. З боку дихальної системи: дуже часто – кровотеча з носа; часто – ринорея; нечасто – інтерстиційна хвороба легень; задишка*, кашель*, пневмоніт*, дистрес-синдром*. З боку травної системи: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит; часто – хейліт, диспепсія; нечасто – панкреатит, запор*. З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення активності АЛТ, АСТ; підвищення концентрації загального білірубіну, цитолітичний гепатит, печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – висипання, акнеформний дерматит, свербіж, сухість шкіри; часто – долонно-підошовний синдром (еритродизестезія); зміни нігтів*; рідко – синдром Стівенса-Джонсона**, токсичний епідермальний некроліз**. Серцево-судинна система: серцева недостатність*. З боку кістково-м'язової системи: часто – спазми м'язів, біль у спині*. З боку сечовидільної системи: часто – порушення функції нирок/ниркова недостатність. З боку обміну речовин: дуже часто – зниження апетиту; часто – зневоднення, гіпокаліємія. Інфекції та інвазії: дуже часто – пароніхія; часто – цистит. Загальні реакції: часто – пірексія; стомлюваність*. Порушення, виявлені під час досліджень: часто - зменшення маси тіла; анемія, нейтропенія, підвищення активності ЛФ. * Дані побічні реакції спостерігалися при проведенні клінічних досліджень, проте зв'язок із прийомом препарату Гіотриф не доведений. ** дані отримані в рамках післяреєстраційного досвіду застосування.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія з індукторами/інгібіторами P-глікопротеїну На підставі даних, отриманих in vitro, встановлено, що афатиніб є субстратом Р-глікопротеїну. Зміни концентрацій інших субстратів Р-глікопротеїну в плазмі під час застосування препарату Гіотриф вважається малоймовірним. Клінічні дані вказують, що одночасне застосування сильних інгібіторів або індукторів P-глікопротеїну може змінювати вплив афатинібу. Гіотриф® можна безпечно комбінувати з інгібіторами P-глікопротеїну (такими як ритонавір) одночасно з прийомом або після прийому препарату Гіотриф®. Якщо ж сильні інгібітори P-глікопротеїну (включаючи, наприклад, ритонавір, циклоспорин, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, верапаміл, хінідин, такролімус, нелфінавір, саквінавір і аміодарон) застосовуються до прийому препарату Гіотриф® у цих випадках Гіотриф необхідно застосовувати з обережністю. Сильні індуктори P-глікопротеїну (включаючи, наприклад, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал або продирявлений звіробій (Hypericum perforatum) можуть зменшувати експозицію афатинібу. Лікарські транспортні системи Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок пригнічення транспортних молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 та ОСТ3 малоймовірна. Дослідження in vitro показали, що афатиніб є субстратом та інгібітором транспортера білка резистентності до раку молочної залози. Вплив індукторів та інгібіторів ізоферментів CYP на афатиніб Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок інгібування або індукції ізоферментів CYP лікарськими препаратами, що одночасно застосовуються, малоймовірна. У людини встановлено, що метаболічні реакції, які каталізуються ферментами, грають у метаболізмі афатинібу незначну роль. Приблизно 2% від величини дози афатинібу метаболізувалися FМО3 і шляхом СYР3А4-залежного N-деметилювання вміст метаболітів був настільки низьким, що не визначалося кількісно. UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1 Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок інгібування UDP-глюкуронозілтрансферази 1А1 є малоймовірною.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за 1 годину до їди або через 3 години після їди. Таблетки проковтують повністю, запиваючи водою. У пацієнтів з НМРЛ та позитивним результатом тесту на мутації EGFR, які раніше не отримували терапію інгібіторами тирозинкінази EGFR, рекомендована доза становить 40 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з НМРЛ та позитивним результатом тесту на мутації EGFR, які раніше отримували терапію інгібіторами тирозинкінази EGFR, становить 50 мг 1 раз на добу. У пацієнтів із плоскоклітинним НМРЛ, які раніше отримували терапію першої лінії на основі сполук платини, рекомендована доза становить 40 мг 1 раз на добу. Лікування має тривати до прогресування захворювання або розвитку ознак неприйнятної токсичності (див. Таблицю 1). Максимальна добова доза у всіх клінічних випадках становить 50 мг. Підвищення дози У разі переносимості препарату Гіотриф у  дозі 40 мг на добу протягом першого циклу лікування, тобто. у разі відсутності діареї, висипу на шкірі, стоматиту та інших викликаних препаратом небажаних явищ (ступінь тяжкості >1 за класифікацією СТСАЕ 1 ) доза препарату може бути збільшена до 50 мг на добу. Дозу не слід збільшувати в тих випадках, коли раніше вона була знижена. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій Подолати небажані реакції організму (наприклад, важку безперервну діарею або висипання на шкірі) можна шляхом перерви в лікуванні або зменшення дози препарату (таблиця 1). Таблиця 1. Інформація про зміну дози у разі небажаних реакцій Небажане явище, що викликається препаратом (відповідно до класифікації СТСАЕ 1 ) Рекомендована корекція дози препарату Гіотриф ® 1 або 2 ступінь тяжкості Перерва не потрібна 2 Дозування не змінюється 2 ступінь тяжкості ( 3 або нестерпні реакції, що затягнулися) або ≥3 ступеня тяжкості Перерва до зниження ступеня тяжкості до 0/1 2 Відновлення з поступовим зниженням дози щоразу на 10 мг 4 1  Єдині термінологічні критерії для небажаних явищ NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0). 2  У разі розвитку діареї слід негайно застосовувати протидіарейні засоби (наприклад, лоперамід). Їхнє застосування триває до припинення діареї. 3  Для діареї – понад 48 год, для висипу – понад 7 днів. 4  Якщо пацієнт не переносить дозу 20 мг на добу, слід мати на увазі остаточну відміну препарату. Якщо у пацієнта розвиваються гострі або посилюються хронічні респіраторні симптоми, слід враховувати можливість розвитку інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ). У цих випадках Гіотриф слід  тимчасово скасувати до отримання результатів обстеження. Якщо наявність ІХЛ підтверджується, лікування препаратом слід відмінити. За потреби проводиться відповідне лікування. Пропуск дози Якщо доза препарату пропущена, її слід прийняти того ж дня, як тільки пацієнт згадає про це. Але якщо до прийому наступної запланованої дози залишилося не більше 8 годин, пропущену дозу не слід приймати. Порушення функції нирок Було встановлено, що експозиція афатинібу підвищена у пацієнтів із середньою або тяжкою нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (ШКФ 15-29 мл/хв) зміни початкової дози препарату не потрібні. Необхідно здійснювати спостереження за пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю та проводити корекцію дози лікарського препарату Гіотриф у  разі непереносної токсичності. Не рекомендується проводити терапію з використанням лікарського препарату Гіотриф у  пацієнтів зі значенням СКФ<15 мл/хв або ж у пацієнтів, які перебувають на діалізі. Порушення функції печінки У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю) зміни початкової дози препарату не потрібні. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) афатиніб не вивчався. Лікування препаратом Гіотриф у  цих пацієнтів не рекомендується. Вік, раса, стать Зміна дози в залежності від віку, раси чи статі пацієнтів не потрібна. Альтернативний спосіб прийому Якщо прийом цілих таблеток препарату неможливий, вони можуть бути дисперговані приблизно 100 мл негазованої питної води. Інші рідини цього не використовуються. Таблетку слід помістити у воду, не розламуючи, і періодично розмішувати завись протягом 15 хв доти, доки таблетка не розпадеться на дуже дрібні частки. Отриману завись потрібно прийняти негайно. Склянку слід обполоснути приблизно 100 мл води, яку також потрібно випити. Дисперсія також може застосовуватись за допомогою шлункового зонда.ПередозуванняСимптоми: у клінічних дослідженнях у обмеженої кількості пацієнтів вивчалися дози 160 мг 1 раз на добу протягом 3 днів та 100 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів. Небажаними реакціями, які спостерігалися при прийомі препарату в цих дозах, були, перш за все, шкірні висипання (висипання/акне) та шлунково-кишкові розлади (в основному, діарея). Застосування препарату в дозі 360 мг разом з іншими лікарськими засобами супроводжувалося такими небажаними реакціями: нудота, блювання, астенія, запаморочення, головний біль, біль у животі та підвищення рівня амілази (що перевищував ВГН більш ніж у 1.5 рази). Лікування: при підозрі на передозування необхідно відмінити Гіотриф і проводити симптоматичну терапію. За наявності показань, видалити неабсорбований афатиніб можна шляхом промивання шлунка або індукції блювоти. Специфічного антидоту у разі передозування немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиОцінка статусу мутації EGFR Для оцінки статусу мутації EGFR у пацієнта важливо використовувати добре апробований і надійний метод, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів. Діарея Профілактичне лікування діареї має важливе значення, особливо у перші 6 тижнів терапії з появою перших ознак. Лікування полягає у заповненні втрати води організмом та одночасному застосуванні протидіарейних засобів (лоперамід), дозу яких за необхідності слід підвищувати до максимально рекомендованої. Антидіарейні засоби повинні перебувати в розпорядженні пацієнтів, щоб лікування могло починатися при перших ознаках діареї і продовжуватися доти, доки рідке випорожнення не буде відсутнє протягом 12 годин. У разі розвитку зневоднення може знадобитися внутрішньовенне застосування електролітів і рідин. Шкірні реакції Пацієнтам, які змушені бути на сонці, рекомендується носити сонцезахисний одяг та/або використовувати сонцезахисні екрани. Своєчасне втручання у разі дерматологічних реакцій (наприклад, пом'якшувальні засоби, антибіотики) може дозволити продовжити лікування. У пацієнтів з тривалими або вираженими шкірними реакціями можуть також знадобитися тимчасове переривання терапії, зменшення дози, додаткове терапевтичне втручання та консультація спеціаліста, який має досвід лікування таких дерматологічних реакцій. У разі розвитку у пацієнта серйозного бульозного висипу, пухирів або ексфоліативних змін лікування препаратом слід перервати або припинити. Жіноча підлога, низька маса тіла та супутні порушення функції нирок У жінок, у пацієнтів з нижчою масою тіла та при супутніх порушеннях функції нирок може підвищуватися ризик розвитку небажаних явищ, таких як діарея, висипання/акне та стоматит. За наявності цих факторів ризику рекомендується ретельніший контроль стану пацієнтів. Інтерстиціальні хвороби легень Досліджень у пацієнтів із наявністю ІХЛ в анамнезі не проводилося. Повідомлялося про розвиток ІХЛ або ІХЛ-подібних станів (такі як легенева інфільтрація, пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, алергічний альвеоліт), включаючи фатальні, у пацієнтів, які приймали афатиніб для лікування НМРЛ. Асоційовані з препаратом ІБЛ-подібні небажані явища спостерігалися у 0.7% пацієнтів, які приймали Гіотриф під час клінічних досліджень (включаючи 0.5% пацієнтів з ≥3 ступенем тяжкості за СТСАЕ). У всіх пацієнтів з гострим початком та/або з незрозумілим посиленням легеневих симптомів (задишка, кашель, лихоманка) має проводитися ретельне обстеження для виключення ІХЛ. До завершення цього обстеження прийом препарату слід перервати. Якщо діагноз ІХЛ встановлено, Гіотриф® слід скасувати.При необхідності має призначатись відповідне лікування. Значні порушення функції печінки У пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки рекомендується періодична перевірка функції печінки. У разі погіршення функції печінки може знадобитися переривання лікування препаратом. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки лікування препаратом слід припинити. Кератит У разі виникнення таких симптомів, що вперше виникли або посилилися, як запалення очей, сльозотеча, світлобоязнь, нечіткість зору, біль в очах та/або почервоніння очей, пацієнт повинен негайно проконсультуватися з офтальмологом. Якщо діагноз виразкового кератиту підтверджується, лікування препаратом Гіотриф слід перервати або припинити. Необхідно ретельно зважити користь та ризик продовження лікування. У пацієнтів з кератитом, виразковим кератитом або вираженою сухістю очей в анамнезі Гіотриф слід застосовувати з обережністю. Фактором ризику виникнення кератиту та виразок рогівки також є використання контактних лінз. Функція лівого шлуночка серця Інгібування рецептора HER2 може призводити до дисфункції лівого шлуночка. Після одноразового та багаторазового застосування препарату в добовій дозі 50 мг у пацієнтів з рецидивуючими або рефрактерними солідними пухлинами не викликає суттєвого подовження інтервалу QTcF. Змін показників, які викликали б клінічне занепокоєння, не спостерігалося, що свідчить про відсутність суттєвого впливу на інтервал QTcF. Однак у пацієнтів з порушеннями фракції викиду лівого шлуночка або у пацієнтів із серйозними супутніми захворюваннями серця Гіотриф не вивчався. У пацієнтів з факторами ризику захворювань серця та захворюваннями, які можуть порушувати фракцію викиду лівого шлуночка, перед призначенням препарату Гіотриф і під час лікування рекомендується оцінювати фракцію викиду лівого шлуночка.У разі розвитку під час лікування ознак/симптомів ураження серця слід проводити моніторування стану серця, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка. У тих випадках, коли значення фракції викиду лівого шлуночка знижуються нижче за нижню межу норми, встановленої в даному медичному закладі, рекомендується консультація кардіолога та розгляд питання про переривання або припинення лікування препаратом. Взаємодія з Р-глікопротеїном Сильні інгібітори Р-глікопротеїну, які призначаються до прийому препарату Гіотриф®, можуть призвести до збільшення експозиції афанітібу і тому мають призначатися з обережністю. При необхідності інгібітори Р-глікопротеїну слід призначати одночасно або після прийому Гіотрифу. Спільний прийом із сильними індукторами Р-глікопротеїну може знижувати експозицію афатинібу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо впливу препарату на здатність до керування транспортними засобами та іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаМазь – 10 р. : активні речовини: гліцифон 3 г; допоміжні речовини: медичний вазелін; ланолін безводний. У банках чи тубах алюмінієвих по 10 г.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: іматиніб 50,0 мг або 100,0 мг, що відповідає 59,75 мг або 119,50 мг іматинібу мезилату; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 46,00 мг, 92,00 мг, кросповідон 7,50 мг, 15,00 мг, кремнію діоксид колоїдний 1,00 мг, 2,00 мг, магнію стеарат 0,75 мг, 1,50 мг , титану діоксид 0,38 мг, 0,60 мг, желатин 47,51 мг, 74,81 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,11 мг, 0,03 мг; барвник заліза оксид червоний – 0,56 мг; Склад чорнила: шеллак, барвник заліза оксид червоний (Е172), пропіленгліколь, калію гідроксид. Капсули 50мг, 10 шт. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 3 блістери разом з інструкцією у картонній пачці. Капсули 100мг, 12 шт. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10 та 15 блістерів разом з інструкцією в картонній пачці.Опис лікарської формиВід оранжевого до оранжевого з сіруватим відтінком кольору непрозорі капсули № 1, з маркуванням "NVR SI" червоним чорнилом. Вміст капсул – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри іматинібу оцінювалися в діапазоні доз від 25 мг до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися в перший день, а також при досягненні рівноважних концентрацій іматинібу в плазмі на 7 або 28 день. Абсорбція Після внутрішнього застосування біодоступність препарату становить у середньому 98%. Коефіцієнт варіації для показника площа під кривою "концентрація-час" (AUC) становить 40-60%. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відзначено пряму лінійну залежність значення AUC від величини дози. При прийомі препарату з їжею з високим вмістом жирів, у порівнянні з прийомом натще, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення максимальної концентрації іматинібу в плазмі крові на 11%, AUC – на 7,4%) та уповільнення швидкості всмоктування (збільшення часу досягнення максимальної концентрації іматинібу у плазмі крові на 1,5 год). Розподіл Близько 95% іматинібу пов'язується з білками плазми (головним чином з альбуміном та кислими альфа-глікопротеїнами, у незначній мірі – з ліпопротеїнами). Метаболізм Іматініб метаболізується, головним чином, у печінці з утворенням основного метаболіту (N-деметилованого піперазинового похідного), що циркулює у кров'яному руслі. In vitro метаболіт іматинібу має фармакологічну активність, подібну до активності вихідної речовини. Значення AUC метаболіту становить 16% від AUC іматинібу. Зв'язування метаболіту з білками плазми подібне до такого для іматинібу. Виведення Після прийому однієї дози препарат виводиться з організму протягом 7 днів, переважно у вигляді метаболітів (68% – кишечником та 13% – нирками). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% – кишечником та 5% – нирками). Період напіввиведення іматинібу становить близько 18 год. При повторних прийомах препарату 1 раз на добу фармакокінетичні параметри не змінюються, а рівноважна концентрація іматинібу перевищує вихідну в 1,5-2,5 рази. У пацієнтів віком від 65 років обсяг розподілу збільшується незначно (на 12%). Для пацієнтів із масою тіла 50 кг середня величина кліренсу іматинібу становить 8,5 л/год, а для пацієнтів із масою тіла 100 кг – 11,8 л/год. Однак ці відмінності не є суттєвими та не вимагають корекції дозування препарату залежно від маси тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить від статі. Зміни показників кліренсу та обсягу розподілу іматинібу при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами несуттєві та не вимагають зміни дози. Як і у дорослих пацієнтів, у дітей та підлітків молодше 18 років відбувається швидке всмоктування препарату при прийомі внутрішньо. AUC у даної групи пацієнтів у діапазоні доз 260 та 340 мг/м2 подібна до такої у дорослих у діапазоні доз 400 мг та 600 мг відповідно. При порівнянні у дітей та підлітків значень AUC(0-24) на перший та восьмий дні після повторного прийому препарату по 340 мг/м 1 раз на добу відзначається зростання величини цього показника у 1,7 раза, що свідчить про кумуляцію іматинібу. На основі об'єднаного популяційного фармакокінетичного аналізу у дітей з гематологічними захворюваннями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ та ін.), було показано, що кліренс іматинібу прямо пропорційний площі поверхні тіла, інші демографічні показники (вік, маса тіла та індекс маси тіла) не мають клінічно Значного впливу експозицію иматиниба. Аналіз підтвердив, що вплив іматинібу на дітей у діапазоні доз 260 (не вище 400 мг) і 340 мг/м2 (не вище 600 мг) 1 раз на день подібно до такого у дорослих пацієнтів, які отримували іматиніб у дозах 400 мг або 600 мг один раз на день. У пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки середні значення AUC не збільшуються. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) відзначається підвищення експозиції препарату в плазмі в 1,5-2,0 рази, що відповідає збільшенню концентрації кислих альфа-глікопротеїнів (основних білків плазми, що зв'язуються) з іматинібом). Оскільки препарат незначно виводиться нирками, кліренс вільного іматинібу був однаковим для здорових добровольців та пацієнтів із порушеннями функції нирок. Кореляції між експозицією препарату та тяжкістю ниркових порушень не виявлено.ФармакодинамікаІматініб надає вибіркову інгібуючу дію на фермент Всr-Abl-тирозинкіназу, що утворюється при злитті ділянки гена Bcr (breakpoint cluster region) і протоонкогену Аbl (Abelson), на клітинному рівні, селективно пригнічує проліферацію та викликає апоптозин , включаючи незрілі лейкозні клітини, що утворюються у пацієнтів з позитивними за філадельфійською хромосомою хронічним мієлолейкозом та гострим лімфобластним лейкозом. Іматініб селективно пригнічує Всr-Аbl-позитивні колонії, отримані з клітин крові пацієнтів з хронічним мієлолейкозом. Іматініб інгібує проліферацію та індукує апоптоз клітин стромальних пухлин шлунково-кишкового тракту, що експресують тирозинкіназу з мутацією c-Kit рецептора. Активація рецепторів до факторів росту тромбоцитів або Аbl-фрагменту тирозинкінази може бути причиною розвитку як мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань, так і гіпереозинофільного синдрому та хронічного еозинофільного лейкозу та дерматофібросаркоми. Активація c-Kit рецептора тирозинкінази та рецепторів до факторів зростання тромбоцитів може лежати в основі патогенезу системного мастоцитозу. Іматініб інгібує передачу сигналу в клітинах та клітинну проліферацію, що виникають внаслідок порушення регуляції активності факторів росту тромбоцитів та стовбурових клітин, c-Kit-рецептора та Аbl-фрагменту тирозинкінази. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами відзначалося достовірне збільшення загальної виживаності пацієнтів (48,8 міс.) та виживання без ознак захворювання (21 міс.). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 1 року знижує ризик розвитку рецидивів на 89%, збільшує виживання без ознак захворювання (38 міс. іматиніб порівняно з 20 міс. плацебо). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 3 років призводить до значного збільшення загальної виживаності та виживання без ознак прогресування захворювання порівняно з терапією протягом 1 року.Показання до застосуванняВперше виявлений позитивний філадельфійська хромосома (Ph+) хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у дітей та дорослих. Ph+ ХМЛ у хронічній фазі при невдачі попередньої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або бластного кризу у дітей та дорослих. Вперше діагностований позитивний за філадельфійською хромосомою (Ph+) гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ) у дітей та дорослих пацієнтів у комбінації з хіміотерапією. Рецидивуючий або рефрактерний Ph+ ОЛЛ у дорослих пацієнтів як монотерапія. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, пов'язані з генними перебудовами рецептора фактора зростання тромбоцитів, у дорослих пацієнтів. Системний мастоцитоз у дорослих пацієнтів з відсутністю D816V з-Kit мутації або з невідомим з-Kit мутаційним статусом. Гіпереозинофільний синдром та/або хронічний еозинофільний лейкоз у дорослих з позитивною або негативною аномальною FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкіназою. Неоперабельні та/або метастатичні злоякісні гастроінтестинальні стромальні пухлини позитивні c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів. Ад'вантна терапія гастроінтестинальних стромальних позитивних пухлин по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів. Неоперабельна, рецидивна та/або метастатична дерматофібросаркома, що вибухає, у дорослих пацієнтів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іматинібу або будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека не встановлені): до 1-го року у пацієнтів із Ph+ гострим лімфобластним лейкозом; до 2-х років у пацієнтів з Ph+ хронічним мієлоїдним лейкозом; до 18 років за іншими показаннями. Якщо у Вас одне з перелічених захворювань перед прийомом препарату, обов'язково проконсультуйтеся з лікарем. Слід обережно застосовувати препарат Глівек®: у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня тяжкості; у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості; у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи або за наявності факторів ризику розвитку серцевої недостатності; під час проведення регулярної процедури гемодіалізу; при одночасному застосуванні з препаратами, що інгібують ізофермент CYP3A4, сильними індукторами ізоферменту CYP3A4, препаратами, що є субстратами ізоферменту CYP3A4; при одночасному застосуванні з парацетамолом, варфарином.Побічна діяПрофіль безпеки препарату Глівек добре вивчений. Більшість пацієнтів при застосуванні препарату зазнають тих чи інших небажаних явищ (НЯ). Найбільш частими НЯ (> 10%), пов'язаними з прийомом препарату, були: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, головний біль, диспепсія, набряки, збільшення маси тіла, нудота, блювання, діарея, міалгії, м'язові судоми, висипання, слабкість, біль животі. Часто відзначалися периферичні набряки переважно в періорбітальній ділянці та набряки нижніх кінцівок. Здебільшого ці НЯ були легкими чи помірно вираженими. Тільки 2-5% пацієнтів припиняли терапію препаратом Глівек через розвиток НЯ. Типи небажаних явищ та частота їх розвитку схожі при прийомі препарату Глівек® дорослими та дітьми з лейкозами. Мієлосупресія, НЯ з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), набряки та висипи виникають при застосуванні іматинібу як за показанням ХМЛ, так і з приводу злоякісних стромальних пухлин ШКТ. У пацієнтів з ХМЛ частіше розвивається мієлосупресія, а у пацієнтів зі злоякісними стромальними пухлинами ШКТ частіше виникають шлунково-кишкові та внутрішньопухлинні кровотечі. Інші порушення з боку шлунково-кишкового тракту, такі як обструкція шлунково-кишкового тракту, перфорація та виразка, зустрічаються частіше при стромальних пухлинах шлунково-кишкового тракту. Іншими серйозними НЯ при застосуванні іматинібу є гепатотоксичність. гостра ниркова недостатність, гіпофосфатемія, порушення дихальної системи, синдром лізису пухлини та затримка росту у дітей. Можлива корекція дози препарату залежно від ступеня НЯ, аж до відміни препарату. У ході клінічних досліджень у пацієнтів з ХМЛ та з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту відзначалися такі небажані явища, перераховані нижче за органами та системами із зазначенням частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/ 100, Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто – герпес простий, герпес оперізувальний, назофарингіт, пневмонія1, синусит, запалення підшкірної клітковини, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепс; рідко – мікоз. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – синдром лізису пухлини. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто – тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко гемолітична анемія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія; нечасто – гіпокаліємія, підвищення або зниження апетиту, гіпофосфатемія, дегідратація, гіперурикемія, подагра, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія; рідко – гіперкаліємія, гіпомагніємія. Порушення психіки: часто – безсоння; нечасто – депресія, тривога, зниження лібідо; рідко – сплутаність свідомості. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль2; часто – запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія; нечасто - мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, порушення пам'яті, ішіас, синдром "неспокійних" ніг, тремор, геморагічний інсульт; рідко – підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва. Порушення з боку органу зору: часто - набряк повік, підвищення сльозовиділення, кон'юнктивальний крововилив, кон'юнктивіт, синдром "сухого ока", нечіткість (затуманеність) зору; нечасто подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, ретинальний крововилив, блефарит, макулярний набряк; рідко – катаракта, набряк диска зорового нерва, глаукома. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто вертиго, шум у вухах, зниження слуху. Порушення з боку серця: нечасто - відчуття серцебиття, хронічна серцева недостатність, набряк легенів, тахікардія, "припливи"4; рідко - аритмія, фібриляція передсердь, раптова зупинка серця, інфаркт мокарда, стенокардія, перикардіальний випіт, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку судин: нечасто – крововилив4; рідко – гематома, субдуральна гематома, похолодання кінцівок, зниження артеріального тиску, синдром Рейно. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, задишка, кашель; нечасто - плевральний випот5, біль у горлянці або гортані, фарингіт; рідко – плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легеневе крововилив. Порушення з боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, диспепсія, біль у животі6, часто – здуття живота, метеоризм, запор, гастро-езофагеальний рефлюкс, сухість у роті, гастрит; нечасто – стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота, шлунково-кишкова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; рідко – коліт, паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, запалення кишківника. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто підвищення активності "печінкових" ферментів; нечасто – жовтяниця, гепатит, гіпербілірубінемія; рідко печінкова недостатність9, некроз печінки9. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – періорбітальний набряк, дерматит, екзема, шкірний висип; часто – набряклість обличчя, свербіж, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації; нечасто пустульозний висип, петехії, підвищене потовиділення, кропив'янка, екхімоз, схильність до утворення гематом, гіпотрихоз, гіперпігментація/гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, пошкодження нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світу), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гостра генералізована пустульозна екзантема. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – м'язові спазми та судоми, кістково-м'язовий біль, включаючи міалгію, артралгію, біль у кістках8; часто – припухання суглобів; нечасто – скутість миші та суглобів, рідко – м'язова слабкість, артрит; частота невідома – уповільнення зростання у дітей. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – біль у нирках, гематурія, гостра ниркова недостатність, часте сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: нечасто гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, сексуальна дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – затримка рідини та набряки, підвищена стомлюваність, збільшення маси тіла; часто – слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння, зниження маси тіла; нечасто біль у грудях, загальне нездужання. Лабораторні та інструментальні дослідження: нечасто – підвищення активності лужної фосфатази, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази та концентрації креатиніну у сироватці крові; рідко – підвищення активності амілази у плазмі крові. 1 Пневмонія найчастіше відзначалася у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, владного кризу та з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 2 Головний біль найчастіше спостерігався у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 3 Небажані явища з боку серця, включаючи хронічну серцеву недостатність, частіше відзначалися у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації та при бластному кризі та порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі (тривалість спостереження 1 рік). 4 "Припливи" найчастіше відзначалися у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ; кровотеча (гематоми, геморагії) найчастіше відзначалася у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, бластного кризу та з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 5 Плевральний випіт частіше відзначався у пацієнтів з ХМЛ у разі акселерації та при бластному кризі порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі (тривалість спостереження 1 рік). 6/7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі найчастіше відзначалися у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 8 М'язово-скелетний біль, включаючи міалгії, артралгії, біль у кістках, частіше спостерігався у пацієнтів з ХМЛ порівняно з пацієнтами з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами ШКТ. 9 Повідомлялося про окремі випадки розвитку печінкової недостатності та некрозу печінки. При застосуванні препарату Глівек у клінічній практиці, а також у ході додаткових клінічних досліджень відзначалися наступні НЯ, перелічені нижче за органами та системами із зазначенням частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100) Порушення з боку нервової системи: нечасто – набряк мозку. Порушення з боку органу зору: рідко – крововилив у склоподібне тіло. Порушення з боку серця: рідко – перикардит, тампонада серця; дуже рідко – анафілактичний шок. Порушення з боку судин: нечасто – тромбоз/емболія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – гостра дихальна недостатність1, інтерстиційна пневмонія. Порушення з боку травної системи: нечасто – паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, кровотечі з пухлини ШКТ, некроз пухлини ШКТ, перфорація ШКТ2; рідко дивертикуліт, судинна ектазія антрального відділу шлунка (GAVE-синдром). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – долоннопідошовна еритродизестезія; рідко – ліхеноїдний кератоз, червоний плоский лишай; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз; частота невідома - лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: рідко – аваскулярний некроз/некроз головки стегнової кістки, рабдоміоліз/міопатія. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: дуже рідко – кровотеча з кісти жовтого тіла/яєчника. 1 Є окремі повідомлення про розвиток вираженої гострої дихальної недостатності з летальним результатом у пацієнтів з тяжкими інфекційними захворюваннями, вираженою нейтропенією та іншими серйозними супутніми захворюваннями. 2 Повідомлялося про окремі випадки розвитку перфорацій ШКТ із летальним кінцем. Опис окремих небажаних лікарських реакцій Пригнічення кровотворення Частота пригнічення кровотворення та ступінь його виразності були максимальними у разі застосування препарату у високих дозах та, мабуть, залежали від стадії ХМЛ. Загалом, пригнічення кровотворення на фоні застосування препарату Глівек® у пацієнтів ХМЛ було оборотним і в більшості випадків не вимагало відміни препарату або зменшення його дози. Скасування препарату знадобилося в невеликій кількості випадків. Також відзначалися такі явища, як панцитопенія, лімфопенія та пригнічення кровотворення. Крововиливи/кровотечі Найбільш частими клінічно значущими кровотечами були кровотечі із шлунково-кишкового тракту. Найчастіше вони виникали у пацієнтів з пізніми стадіями ХМЛ та у пацієнтів із злоякісними стромальними пухлинами ШКТ, у яких вони можуть бути наслідком основного захворювання (кровотеча з пухлини, зумовлена ​​її некрозом). У післяреєстраційному періоді отримано окремі повідомлення про випадки судинної ектазії антрального відділу шлунка (GAVE-синдром). У пацієнтів з ХМЛ, у яких пригнічення кровотворення відзначалося до початку лікування, в ході лікування нерідко також спостерігаються крововиливи у ЦНС або ШКТ. Встановлено, що у пацієнтів з лейкозами з гострим розвитком захворювання нерідко виникають кровотечі/крововиливи, зумовлені тромбоцитопенією або тромбоцитопатією. Набряки та затримка рідини Набряки є частим побічним ефектом іматинібу. Частота виникнення набряків у пацієнтів, які отримують іматиніб за всіма показаннями, становить понад 50%. Частота та ступінь виразності набряків залежить від дози та, мабуть, корелює з концентрацією препарату у плазмі крові. Найчастіше виникає періорбітальний набряк, з дещо меншою частотою – набряк нижніх кінцівок. Специфічного лікування зазвичай не потрібне. Поєднані побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легенів та швидке збільшення маси тіла з периферичними набряками або без них можуть бути кваліфіковані як "затримка рідини" і в деяких випадках досягати ступеня серйозних (зокрема життєзагрозливих). У пацієнтів з набряками та затримкою рідини серцева недостатність відзначається рідко. У пацієнтів із пізніми стадіями ХМЛ частота розвитку серцевої недостатності була вищою, ніж у пацієнтів інших категорій, що можна пояснити їх ослабленим станом у цілому. Та ж тенденція спостерігалася щодо ниркової недостатності у пацієнтів з набряками та затримкою рідини. Більшість пацієнтів з набряками та затримкою рідини були особами похилого віку (>65 років). Висип та важкі шкірні небажані реакції У ряду пацієнтів, які отримували іматиніб, відзначався генералізований еритематозний, плямисто-папульозний і сверблячий висип, який міг вирішуватися самостійно, незважаючи на продовження лікування препаратом. У деяких пацієнтів виникав свербіж, що не супроводжується висипом; у ряді випадків була присутня еритродермія. Висип відзначався приблизно у третини всіх пацієнтів, які отримували іматиніб за всіма показаннями. Часто висип супроводжується свербінням і, як правило, проявляється у вигляді еритематозних, плямисто-папульозних або ексфоліативних уражень на передпліччі, тулубі або обличчі або у вигляді генералізованого висипу з системними проявами. Найчастіше у разі висипу, вираженість її була незначною, лікування не потрібно. Однак, у рідкісних випадках, наприклад, при синдромі Стівенса-Джонсона,мультиформної еритеми або лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), може знадобитися тимчасова або повна відміна препарату. Як правило, виразність висипу зменшується після застосування антигістамінних препаратів та глюкокортикостероїдів для місцевого застосування. У деяких випадках може виникнути потреба в системній терапії глюкокортикостероїдними препаратами. Гепатотоксичність Препарат може чинити токсичну дію на печінку. Порушення біохімічних показників функції печінки, як правило, полягає у незначному підвищенні активності амінотрансфераз та підвищенні концентрації білірубіну в сироватці крові. Токсична дія на печінку зазвичай проявляється протягом перших двох місяців лікування, однак у ряді випадків вона виявлялася і через 6-12 місяців після початку лікування. Як правило, після відміни препарату біохімічні показники функції печінки нормалізуються протягом 1-4 тижнів. Відзначалися випадки розвитку цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності, що в деяких випадках супроводжуються летальним результатом. Непрохідність, перфорація чи виразка шлунка чи кишечника У невеликої частини пацієнтів, які отримували іматиніб, відзначалося виразка ЖКГ, яке в окремих випадках може бути наслідком місцевої подразливої ​​дії іматинібу. Геморагічний некроз пухлини, а також непрохідність та перфорація шлунково-кишкового тракту найчастіше спостерігалися у пацієнтів зі злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту. У разі метастазування злоякісних стромальних пухлин ШКТ некроз пухлини може виникати на тлі пухлинної відповіді, що в окремих випадках веде до перфорації. Непрохідність шлунково-кишкового тракту найчастіше виникала у пацієнтів зі злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту, у яких її причиною можуть бути метастази або спайковий процес у черевній порожнині, що виникли в результаті раніше проведеної операції на шлунково-кишковому тракті (у разі застосування препарату як засіб ад'ювантної терапії). Тяжкі небажані явища з боку дихальної системи Тяжкі (іноді супроводжуються летальним наслідком) НЯ відзначалися на фоні прийому препарату Глівек®, а саме: гостра дихальна недостатність, легенева гіпертензія, інтерстиційна хвороба легень та фіброз легень. Супутня патологія серцево-судинної або дихальної системи може посилювати тяжкість НЯ. Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату Глівек® з препаратами, що інгібують ізофермент CYP3A4 цитохрому Р450, наприклад, інгібіторами протеази (індинавір, лопінавір, ритонавір, саквінавір, тілапревір, нелфінавір, боцепревір,конзолоз, золозокозол). , вориконазол), деякими антибіотиками-макролідами (еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можливе уповільнення метаболізму іматинібу та збільшення його концентрації у плазмі крові. Необхідна обережність при одночасному застосуванні препарату Глівек з препаратами - інгібіторами ізоферментів CYP3A4. Навпаки, одночасне застосування препаратів, що є індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, дексаметазону, препаратів звіробою продірявленого, протиепілептичних препаратів: карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, фосфенітонію, фосфенітонію у плазмі крові та неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування іматинібу та сильних індукторів ізоферменту CYP3A4. При одночасному застосуванні іматинібу та симвастатину відзначається збільшення Сmах та AUC симвастатину в 2 та 3,5 рази відповідно, що є наслідком інгібування ізоферменту CYP3A4 іматинібом. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні препарату Глівек® та препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4 та мають вузький діапазон терапевтичної концентрації (наприклад, циклоспорин, пімозід, такролімус, сиролімус, ерготамін, фентаніл, терфенадин, бортезоміні). Препарат Глівек® може збільшувати концентрації у сироватці крові інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодіазепіни, дигідропіридин, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, більшість інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в т.ч. стати. Іматиніб також інгібує ізофермент CYP2C9 та ізофермент CYP2C19 in vitro. При одночасному застосуванні препарату Глівек з варфарином спостерігалося збільшення протромбінового часу. При одночасному застосуванні з кумариновими похідними необхідний короткостроковий моніторинг протромбінового часу на початку та наприкінці терапії препаратом, а також при зміні режиму дозування препарату Глівек®. Як альтернативу варфарину слід розглянути питання про застосування низькомолекулярних гепаринів. Недостатньо вивчено питання лікарської взаємодії іматинібу та препаратів для хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ОЛЛ. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні іматинібу та хіміотерапевтичних препаратів у зв'язку з можливим збільшенням ризику розвитку лікарських ускладнень, таких як гепатотоксичність, мієлосупресія та ін.При комбінації іматинібу з хіміотерапевтичними препаратами у високих дозах можливий розвиток транзиторної печінкової токсичності у вигляді збільшення активності "печінкових" трансаміназ та гіпербілірубінемії. При комбінації іматинібу та режимів хіміотерапії, які потенційно можуть викликати порушення функції печінки, слід передбачити контроль функції печінки. In vitro іматиніб інгібує ізофермент CYP2D6 цитохрому Р450 у тих же концентраціях, у яких він інгібує ізофермент CYP3A4. При застосуванні іматинібу в дозі 400 мг 2 рази на добу разом із метопрололом, субстратом ізоферменту CYP2D6, відзначається помірне уповільнення метаболізму метопрололу, що супроводжується збільшенням Сmах та AUC приблизно на 21%. Враховуючи помірне посилення ефектів препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, метопрололу), при їх одночасному застосуванні з іматинібом, зміни режиму дозування не потрібні. In vitro іматиніб пригнічує О-глюкоронідацію ацетамінофену/парацетамолу (константа інгібування-Ki 58.5мкМ). Однак, застосування препарату Глівек® (доза 400 мг на добу протягом 8 днів) з ацетамінофеном/парацетамолом (одноразовий прийом 1000 мг на восьмий день) у пацієнтів з ХМЛ не призводила до зміни фармакокінетики ацетамінофену/парацетамолу. Фармакокінетика іматинібу не змінювалася при одноразовому прийомі ацетамінофену/парацетамолу. Відомості про фармакокінетику або безпеку одночасного застосування іматинібу в дозах >400 мг/день з ацетамінофеном/парацетамолом або тривалого одночасного застосування ацетамінофену/парацетамолу та іматинібу відсутні. У пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну гормональну терапію левотироксином натрію, можливе зниження його концентрації в плазмі при одночасному застосуванні з іматинібом. Відзначено повідомлення про розвиток ураження печінки при одночасному застосуванні іматинібу та аспарагінази.Спосіб застосування та дозиПрепарат слід приймати під час їжі, запиваючи повною склянкою води, щоб знизити ризик розвитку шлунково-кишкових розладів. Дози 400 і 600 мг на добу приймають один прийом; добову дозу 800 мг слід розділити на 2 прийоми – по 400 мг вранці та ввечері. Пацієнтам, які не мають можливості проковтнути капсулу цілком, наприклад, дітям, препарат можна приймати в розведеному вигляді; вміст капсул розводять водою або яблучним соком. Лікування препаратом проводять доти, доки зберігається клінічний ефект. Слід проводити рутинний контроль відповіді на терапію у пацієнтів з Ph+ хронічним мієлоїдним лейкозом, як під час застосування препарату, так і у разі зміни терапії, з метою виявлення субоптимальної відповіді на лікування, втрати відповіді, недостатньої прихильності пацієнта до лікування (комплаентності) або можливого лікарської взаємодії. Корекцію терапії слід проводити, ґрунтуючись на результатах моніторингу. При хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ) рекомендована доза препарату Глівек залежить від фази захворювання. У хронічну фазу ХМЛ доза становить 400 мг на добу; у фазу акселерації та при бластному кризі – 600 мг/добу. Препарат слід приймати 1 раз на день. За відсутності виражених побічних ефектів та нейтропенії або тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкозом, можливе підвищення дози: з 400 мг до 600 мг або до 800 мг у пацієнтів у хронічній фазі захворювання; з 600 мг до 800 мг на добу у пацієнтів у фазі акселерації та при бластному кризі. Таке підвищення дози може бути необхідним при прогресуванні ХМЛ (на будь-якій стадії), при відсутності задовільної гематологічної відповіді після 3 місяців лікування, цитогенетичної відповіді через 12 місяців терапії або при втраті раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Розрахунок режиму дозування в дітей віком старше 2-х років ґрунтується на площі поверхні тіла. Рекомендована доза на добу становить 340 мг/м2. Загальна добова доза в дітей віком має перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату можна приймати одномоментно або розділити на 2 рівні прийоми - вранці та ввечері. При Ph+гострому лімфобластному лейкозі рекомендована доза препарату Глівек становить 600 мг на добу. Розрахунок режиму дозування у дітей старше 1 року ґрунтується на площі поверхні тіла. Рекомендована доза на добу становить 340 мг/м2. Загальна добова доза в дітей віком має перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату рекомендується приймати миттєво. У дорослих пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним Ph+ гострим лімфобластним лейкозом рекомендована доза становить 600 мг на добу. При мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях рекомендована доза препарату Глівек® становить 400 мг на добу. При системному мастоцитозі за відсутності D816V c-Kit мутації рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг на добу. При невідомому мутаційному статусі та недостатній ефективності попередньої терапії рекомендована доза становить 400 мг на добу. При наявності аномальної FIP1L1-PDGFR α-тирозіїкінази, що утворюється в результаті злиття генів Fip like1 і PDGFR, початкова доза, що рекомендується, становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності та відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг на добу. При гіпереозинофільному синдромі та/або хронічному еозинофільному лейкозі (ГЕС/ХЕЛ) у дорослих пацієнтів рекомендована доза становить 400 мг на добу. У пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR α-тирозинкіназою, початкова доза, що рекомендується, становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності та відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг на добу. Лікування препаратом проводять доти, доки зберігається клінічний ефект. При неоперабельних та/або метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг на добу. За відсутності побічних ефектів препарату та недостатньої відповіді можливе збільшення добової дози препарату Глівек з 400 мг до 600 мг або до 800 мг. При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Глівек® слід припинити. При застосуванні препарату як ад'ювантна терапія у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами рекомендована доза становить 400 мг на добу. Мінімальна тривалість лікування становить 3 роки. Оптимальної тривалості ад'ювантної терапії не встановлено. При неоперабельній, рецидивній та/або метастатичній дерматофібросаркомі, що вибухає, рекомендована доза препарату Глівек® становить 800 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого, середнього та важкого ступенів тяжкості препарат Глівек® слід застосовувати у мінімальній добовій дозі 400 мг. У разі розвитку небажаних токсичних ефектів дозу препарату необхідно зменшити. Слід обережно застосовувати препарат у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції нирок Нирки не відіграють істотної ролі у виведенні іматинібу та його метаболітів. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або у пацієнтів, яким потрібне систематичне проведення гемодіалізу, лікування препаратом Глівек® слід розпочинати з мінімальної ефективної дози – 400 мг 1 раз на добу, дотримуючись обережності. При непереносимості препарату Глівек® початкова доза може бути знижена, при недостатній ефективності – збільшена. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку не потрібна корекція режиму дозування препарату. Коригування режиму дозування при розвитку негематологічних побічних ефектів препарату При розвитку будь-якого серйозного негематологічного побічного ефекту, пов'язаного з прийомом препарату, слід перервати терапію до вирішення ситуації. Потім лікування може бути відновлено в дозі, яка залежить від тяжкості побічного ефекту. При збільшенні концентрації білірубіну та активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 і 5 разів вище за верхню межу норми (ВГН) відповідно, лікування препаратом слід тимчасово призупинити до зниження концентрації білірубіну до значення менше 1,5хВГН та активності "печінкових" трансаміназ до значення менше 2,5хВГН. Терапію препаратом Глівек® відновлюють із зменшеною добовою дозою: у дорослих дозу зменшують з 400 мг до 300 мг на добу або з 600 мг до 400 мг на добу, або з 800 мг до 600 мг на добу; у дітей – з 340 до 260 мг/м2 на добу. Корекція режиму дозування у разі розвитку серйозних побічних ефектів з боку системи кровотворення (тромбоцитопенія, нейтропенія важкого ступеня тяжкості). При виникненні нейтропенії та тромбоцитопенії потрібна тимчасова відміна препарату або зменшення його дози залежно від ступеня виразності цих небажаних явищ. При системному мастоцитозі (СМ) та гіпереозинофільному синдромі та/або хронічному еозинофільному лейкозі (ГЕС/ХЕЛ), обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR α-тирозинкіназою (початкова доза препарату Глівек® становить 100 мг), у разі зниження абсолютної кількості відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1,5х109/л та тромбоцитів ≥75х109/л; відновити лікування препаратом Глівек у дозі, що застосовується до переривання терапії. При хронічній фазі ХМЛ у дітей та дорослих (початкова доза для дорослих – 400 мг, для дітей – 340 мг/м2), злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах, мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях, СМ та ГЕС/ХЕЛ у дорослих пацієнтів 400 мг) у разі зниження абсолютної кількості нейтрофілів відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1,5х109/л та тромбоцитів ≥75x109/л; відновити лікування препаратом Глівек у дозі, що застосовується до переривання терапії. У разі повторного зниження кількості нейтрофілів У фазу акселерації та бластного кризу ХМЛ у дітей та дорослих та при Рh+ гострому лімфобластному лейкозі у дорослих пацієнтів (початкова доза для дорослих – 600 мг. для дітей – 340 мг/м2) у разі зниження абсолютної кількості нейтрофілів упевнитися, чи є цитопенія наслідком лейкозу (дослідження кісткового мозку); якщо цитопенія не пов'язана з лейкозом, зменшити дозу препарату Глівек до 400 мг (у дітей – 260 мг/м2); якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг (у дітей – 200 мг/м2); якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та її зв'язок з лейкозом не підтверджено, відмінити препарат Глівек® доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1х109/л та тромбоцитів ≥20x109/л; потім відновити лікування препаратом Глівек у дозі 300 мг (у дітей - 260 мг/м2). При неоперабельній, рецидивній та/або метастатичній дерматофібросаркомі (початкова доза препарату Глівек® 800 мг) у разі зниження абсолютної кількості нейтрофілів. відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не збільшиться до ≥1,5х1-9/л та тромбоцитів ≥75х109/л; відновити лікування препаратом Глівек у дозі 600 мг. У разі повторного зниження кількості нейтрофілів менше 1х109/л та/або кількості тромбоцитів менше 50x109/л слід повторити дії, зазначені у пункті 1, а потім відновити лікування препаратом Глівек у зменшеній дозі 400 мг.ПередозуванняДосвід застосування препарату Глівек у дозах, що перевищують терапевтичні, обмежений. У клінічній практиці спостерігалися випадки передозування препарату. Загалом, результат випадків передозування препаратом Глівек® був сприятливим (відзначалося поліпшення стану пацієнтів). Антидот до препарату Глівек не відомий. При передозуванні рекомендується медичне спостереження та симптоматична терапія. Передозування у дорослих При прийомі препарату Глівек у дозі 1200-1600 мг протягом 1-10 днів спостерігалися нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряки, припухлість в основному особи, підвищена стомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія біль, зниження апетиту. При прийомі препарату в дозі 1800-3200 мг (найбільша доза становила 3200 мг на добу протягом 6 днів) відзначалися слабкість, міалгія, підвищення в крові активності креатинфосфокінази, концентрації білірубіну, шлунково-кишкові болі. При застосуванні препарату Глівек у дозі 6400 мг одноразово (інформація з опублікованого джерела) у пацієнта розвинулися нудота, блювання, біль у животі, гіпертермія, набряк обличчя, зниження кількості нейтрофілів та підвищення активності печінкових трансаміназ. При прийомі препарату в дозі 8-10 мг одноразово відзначалися блювання та шлунково-кишкові болі. Передозування у дітей та підлітків При прийомі препарату в дозі 400 мг одноразово у 3-річної дитини відзначалися блювання, діарея та анорексія. В іншому випадку при прийомі препарату Глівек у дозі 980 мг одноразово у дитини у віці 3-х років спостерігалося зниження кількості лейкоцитів та діарею.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Глівек слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. При поводженні з препаратом слід уникати потрапляння його на шкіру та очі, а також вдихання порошку препарату. Досвід лікування препаратом Глівек® дітей з ХМЛ молодше 2-х років обмежений, досвід застосування препарату за іншими показаннями обмежений у пацієнтів молодше 18 років, досвід застосування препарату у дітей з ОЛЛ молодше одного року обмежений. Довгострокові ефекти тривалого впливу препарату Глівек на зростання у дітей невідомі, але оскільки є повідомлення про випадки затримки росту, рекомендується проводити ретельний контроль зростання у дітей, які отримують препарат Глівек. При застосуванні препарату Глівек® рекомендується регулярно проводити клінічні аналізи крові та здійснювати контроль функції печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). Слід забезпечити ретельне спостереження за пацієнтами із захворюваннями серця та нирок. У зв'язку з тим, що при застосуванні препарату Глівек у 1-2% випадків відзначається виражена затримка рідини, рекомендується регулярно контролювати масу тіла пацієнтів. У разі несподіваного швидкого збільшення маси тіла слід провести обстеження пацієнта і при необхідності тимчасово припинити терапію препаратом Глівек® та/або призначити діуретики. Найбільша частота розвитку затримки рідини відзначається у літніх пацієнтів із супутнім та захворюваннями серцево-судинної системи. В окремих випадках виражена затримка рідини може мати тяжкий перебіг із летальним результатом. При застосуванні препарату відзначалася смерть пацієнта з бластним кризом та комплексною симптоматикою: плевральним випотом, застійною серцевою та нирковою недостатністю. При застосуванні препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки слід регулярно проводити клінічний аналіз крові та визначати активність "печінкових" ферментів. Оскільки є повідомлення про розвиток гіпотиреозу на фоні застосування препарату Глівек у пацієнтів, які перенесли тиреоїдектомію та отримують замісну терапію левотироксином натрію, необхідно регулярно проводити визначення концентрації тиреотропного гормону у даної категорії пацієнтів. У пацієнтів із синдромом гіпереозинофілії (СГЕ) та еозинофільною інфільтрацією міокарда на початку терапії іматинібом спостерігалися окремі випадки розвитку кардіогенного шоку/лівошлуночкової недостатності (пов'язані з дегрануляцією еозинофілів). Ці небажані явища купуються після додавання до терапії системних глюкокортикостероїдів, вжиття заходів, спрямованих на підтримку кровообігу, та тимчасової відміни препарату Глівек®. У пацієнтів з МДС/МПЗ та високим рівнем еозинофілів слід проводити ЕКГ-дослідження та визначати концентрацію кардіоспецифічного тропоніну у сироватці крові. При виявленні відхилень від норми на початку терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування системних глюкокортикостероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів одночасно з іматинібом. У пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами у клінічних дослідженнях 3 фази кровотечі різної локалізації відзначалися у 12,9% випадків; у дослідженнях 2 фази шлунково-кишкові кровотечі відзначалися у 8 пацієнтів (5,4%), кровотечі з пухлинних вогнищ – у 4 пацієнтів (2,7%). Кровотечі спостерігалися як із органів черевної порожнини, і печінки, залежно від локалізації пухлинних вогнищ. Крім того, у постреєстраційному періоді отримані окремі повідомлення про випадки судинної ектазії антрального відділу шлунка (GAVE-синдром), рідкісну причину шлунково-кишкової кровотечі, зареєстрованих у пацієнтів з ХМЛ та ОЛЛ та іншими захворюваннями. Необхідно контролювати стан шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, запор та ін.) на початку та на всьому протязі терапії іматинібом. У разі потреби слід розглянути можливість відміни терапії препаратом. Під час терапії препаратом Глівек® і як мінімум протягом 3-х місяців слід використовувати надійні способи контрацепції. Виражене підвищення активності "печінкових" трансаміназ або концентрації білірубіну відзначалося менш ніж у 3% пацієнтів з ХМЛ і зазвичай контролювалося зниженням дози препарату або тимчасовим перериванням лікування (середня тривалість таких епізодів становила близько 1 тижня). Внаслідок ризику розвитку синдрому лізису пухлини перед застосуванням препарату Глівек® слід за необхідності скоригувати клінічно виражену дегідратацію та підвищення концентрації сечової кислоти. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як запаморочення та нечіткість (затуманювання) зору, можуть негативно впливати на здатність до керування автотранспортом та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим пацієнтам, які отримують Глівек®, слід виявляти підвищену увагу та обережність при керуванні транспортними засобами та виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: лінограстим 33.6 млн. МО (263 мкг). Допоміжні речовини: манітол (D-манітол), полісорбат 20, аргінін (L-аргінін), фенілаланін (L-фенілаланін), метіонін (L-метіонін), хлористоводнева кислота. Розчинник: вода д/і – 1 мл. Флакони безбарвного скла (5) у комплекті з розчинником (амп. 5 шт.) – упаковки контурні пластикові (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення білого кольору.Фармакотерапевтична групаРекомбінантний людський глікозильований гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) відноситься до групи цитокінів, біологічно активних протеїнів, що регулюють диференціювання та проліферацію клітин. Г-КСФ є фактором, що стимулює клітини-попередники нейтрофілів кісткового мозку. Граноцит® 34 викликає помітне збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові, яка є дозозалежною в інтервалі доз 1-10 мкг/кг/добу. Повторне введення препарату в рекомендованих дозах викликає додаткове збільшення вмісту нейтрофілів у крові. Нейтрофіли, що продукуються у відповідь на введення Граноциту 34, мають нормальні хемотаксичні властивості та фагоцитарну активність. Г-КСФ здатний стимулювати проліферацію ендотеліальних клітин людини. Застосування Граноциту 34, як після хіміотерапії, так і незалежно від неї, призводить до мобілізації (виходу) у периферичну кров клітин-попередників гемопоезу, які можуть бути виділені з крові та введені внутрішньовенно хворому після високодозної хіміотерапії з метою відновлення пошкодженого кровотворення замість трансплантації. кісткового мозку або на додаток до неї. Показано, що введення хворому на аутологічні клітини-попередники гемопоезу з периферичної крові, отриманих за допомогою стимуляції Граноцитом 34, сприяє більш швидкому відновленню кровотворення порівняно з аутотрансплантацією кісткового мозку, що також суттєво зменшує тривалість тромбоцитопенії.ФармакокінетикаФармакокінетичні показники Граноциту 34 залежать від дози препарату та тривалості його введення. Існує пряма залежність між дозою та плазмовою концентрацією ленограстиму та між нейтрофільною відповіддю та концентрацією ленограстиму в плазмі. Всмоктування При повторному введенні (в/в та п/к) C max  пропорційна введеній дозі; кумуляції препарату не виявлено. При використанні дози, що рекомендуються, абсолютна біодоступність препарату становить 30%. Розподіл Середній час утримання в організмі при підшкірному введенні становить 7 год. Метаболізм Лінограстим біотрансформується до пептидів. Виведення T1/2 при підшкірному введенні становить 3-4 год, при внутрішньовенному повторному - 1-1.5 год. З сечею у незміненому вигляді виводиться менше 1% від введеної дози.Клінічна фармакологіяСтимулятор лейкопоезу.Показання до застосуванняДля скорочення періоду нейтропенії та пов'язаних з нею ускладнень (у хворих з немієлопроліферативними новоутвореннями, яким проводилася мієлосупресивна терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку, та у тих, хто перебуває у групі підвищеного ризику розвитку тривалої вираженої нейтропенії); для зменшення тривалості вираженої нейтропенії та пов'язаних з нею ускладнень після стандартної мієлосупресивної хіміотерапії; для мобілізації периферичних клітин-попередників гемопоезу у периферичній крові.Протипоказання до застосуванняМієлоїдні новоутворення (за винятком первинно виявленого гострого мієлобластного лейкозу); вперше виявлений гострий мієлобластний лейкоз у хворих віком до 55 років за наявності сприятливих цитогенетичних прогностичних ознак; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до ленограстиму або до інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування Граноциту 34 при вагітності. При необхідності застосування препарату у період лактації грудне вигодовування слід припинити. Застосування у дітей Встановлено безпеку та ефективність застосування препарату Граноцит® 34 при пересадці кісткового мозку у дітей віком від 2 років.Побічна діяПри застосуванні Граноциту 34 у здорових осіб найпоширенішими побічними ефектами були головний біль у 30%, біль у кістках у 23%, біль у попереку у 17.5%, астенія у 11%, біль у животі у 6% випадків. Ризик виникнення болю був вищим у осіб, що мають високі значення кількості лейкоцитів у крові, особливо, якщо кількість лейкоцитів перевищувала 50 000/мкл (відзначалося у 24% донорів), і пов'язана з аферезом тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів менше 100 000/м 42% донорів. Минуще підвищення рівня АСТ та/або АЛТ спостерігалося у 12%, а минуще підвищення рівня ЛФ - у 16% донорів. Побічні ефекти, що спостерігаються при трансплантації кісткового мозку, такі як інфекційно-запальні ураження порожнини рота, лихоманка, діарея, біль у животі, блювання, висипання, алопеція, сепсис та інфекції, пов'язані з режимами кондиціонування, а не з прийомом Граноцита 3 на частоту появи та вираженість гострої та хронічної реакції "трансплантат-против-господаря" достовірно не визначено. Особливу увагу при трансплантації кісткового мозку слід приділяти контролю над кількістю тромбоцитів у периферичної крові, т.к. їх рівень при застосуванні препарату може бути нижчим, ніж зазвичай. При застосуванні Граноциту 34 при нейтропенії, спричиненій хіміотерапією, зазвичай спостерігаються побічні ефекти, характерні для прийому цитостатиків. Дещо частіше відзначалися біль у кістках та реакції у місці ін'єкцій (гіперемія, набряклість). Зрідка повідомлялося про появу інфільтратів у легенях, які у кількох випадках призвели до розвитку легеневої недостатності або дистрес-синдрому у дорослих. З появою на тлі застосування Граноциту 34 таких симптомів, як кашель, лихоманка, задишка, у поєднанні з рентгенологічними змінами та порушеннями дихальної функції слід призначити відповідну терапію та розглянути питання про припинення введення Граноциту 34. У дуже поодиноких випадках відзначалися різні алергічні реакції, дуже рідко з розвитком анафілактичного шоку. Вкрай рідко відзначалися випадки васкуліту, вузлуватої еритеми, піодермії, синдром Лайєлла. Загальні, але здебільшого безсимптомні випадки збільшення селезінки та дуже рідкісні випадки розриву селезінки були відмічені у здорових донорів або у пацієнтів після введення ГКСФ.Взаємодія з лікарськими засобамиМожлива взаємодія препарату Граноцит® 34 з іншими факторами, що стимулюють кровотворення, та цитокінами дотепер у клінічних дослідженнях не вивчалися.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять підшкірно або внутрішньовенно краплинно протягом 30 хв. При пересадці кісткового мозку, при стандартній хіміотерапії цитотоксичними засобами та для мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові після застосування цитостатиків препарат призначають у дозі 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м2 поверхні тіла/добу, що еквівалентно 5 м. МЕ)/кг маси тіла/сут. Введення препарату починають наступного дня після трансплантації кісткового мозку або закінчення хіміотерапії. Препарат вводять щодня підшкірно (при трансплантації кісткового мозку можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії) доти, доки після настання очікуваного зниження рівня лейкоцитів їх кількість не відновиться до нормального показника, при досягненні якого препарат може бути відмінений. Максимальна тривалість щоденного введення препарату становить 28 днів. Для проведення мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові без застосування цитостатиків рекомендована доза препарату становить 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг маси тіла/добу, щоденно підшкірно протягом 4-6 днів. Лейкаферез слід проводити після відновлення кількості лейкоцитів або після визначення у крові CD34+-клітин за допомогою загальноприйнятих методик. У пацієнтів, які не отримували раніше масивної хіміотерапії, часто достатньо проведення одного лейкаферезу для отримання мінімально необхідної кількості клітин (≥ 2×10 6 CD34+-клітин/кг маси тіла). У здорових донорів застосування препарату п/к протягом 5-6 днів у дозі 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг маси тіла дозволяло отримати ≥3×106 CD34+-клітин/кг маси тіла в результаті одного лейкаферезу у 83% випадків та в результаті двох лейкаферезів у 97% випадків. Спеціальних досліджень в осіб похилого віку не проводилось. У зв'язку з цим рекомендацій щодо зміни режиму дозування у пацієнтів похилого віку немає. Встановлено безпеку та ефективність застосування препарату Граноцит® 34 при пересадці кісткового мозку у дітей віком від 2 років. Правила приготування розчину для ін'єкцій Для приготування розчину для підшкірного введення вміст флакона розчиняють в 1 мл розчинника, що додається, обережно перемішуючи (сильно не струшувати) близько 5 секунд. Для внутрішньовенного застосування отриманий розчин слід додатково розбавити 0.9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози до концентрації не менше ніж 0.32 млн. МО/мл (2.5 мкг/мл), але не більше ніж у 100 мл перерахованих вище розчинів. Відновлений розчин слід зберігати при температурі від 2°С до 8°С протягом 24 годин. Приготовлений розчин слід використовувати якнайшвидше.ПередозуванняЕфекти, що виникають при передозуванні препарату Граноцит 34, не вивчені.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування Граноцитом 34 повинно проводитись під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитостатичної терапії. Г-КСФ здатний посилювати ріст мієлоїдних пухлинних клітин in vitro, подібна дія in vitro може виявлятися і на деякі пухлинні клітини немієлоїдного ряду. Не встановлена ​​ефективність та безпека Граноциту 34 при мієлодиспластичному синдромі, вторинному гострому мієлобластному лейкозі або хронічному мієлолейкозі. Тому пацієнтам з вищезгаданою патологією Граноцит® 34 не слід призначати. Особлива увага потрібна при діагностуванні гострого мієлобластного лейкозу. Цей діагноз має бути чітко диференційований від бластного кризу хронічного мієлолейкозу. Вплив Граноциту 34 на прогресування мієлодиспластичного синдрому та трансформацію його в мієлолейкоз не було встановлено. Граноцит® 34 слід застосовувати з особливою обережністю при всіх передпухлинних ураженнях мієлоїдного паростка кісткового мозку. Т.к. деякі пухлини можуть, як виняток, мати Г-КСФ-рецептор, слід бути обережним у разі несподіваного рецидиву пухлини під час лікування людським Г-КСФ. При введенні препарату в дозі 5 мкг/кг/добу (0.64 млн. МЕ/кг/добу) при трансплантації кісткового мозку, в жодному разі кількість лейкоцитів не перевищувала 50 000/мкл. Менш ніж у 5% випадків при застосуванні препарату Граноцит® 34 у дозі 5 мкг/кг/добу (0.64 млн.МЕ/кг/добу) та цитотоксичній хіміотерапії число лейкоцитів дорівнювало або перевищувало 70 000/мкл. При цьому жодних побічних реакцій, безпосередньо пов'язаних із лейкоцитозом, не спостерігалося. У зв'язку з потенційним ризиком, пов'язаним із появою вираженого лейкоцитозу, під час лікування Граноцитом 34 слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів у крові. Якщо кількість лейкоцитів досягає 50000/мкл, застосування Граноциту 34 має бути негайно припинено. Під час застосування Граноциту 34 для мобілізації клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові препарат не повинен вводитись у разі підвищення кількості лейкоцитів понад 70 000/мкл. Особлива увага при трансплантації кісткового мозку має приділятись контролю кількості тромбоцитів у периферичній крові, т.к. їх рівень при застосуванні Граноциту 34 може бути нижчим, ніж зазвичай. Граноцит® 34 не слід застосовувати з метою зменшення встановлених інтервалів між курсами хіміотерапії та/або з метою збільшення доз хіміопрепаратів, т.я. Граноцит ® 34 зменшує тільки мієлотоксичність та не впливає на іншу побічну дію цитостатиків. У зв'язку з підвищеною чутливістю мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до цитотоксичної хіміотерапії застосування Граноциту 34 не рекомендується пізніше ніж за 24 години до і раніше ніж через 24 години після закінчення хіміотерапії. Мобілізація клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові при застосуванні Граноциту 34 після хіміотерапії порівняно із застосуванням лише одного Граноциту 34 вище. Однак вибір між обома методами мобілізації слід проводити індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням усіх цілей лікування. У пацієнтів, яким була проведена масивна мієлосупресивна терапія та/або променева терапія, мобілізація клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові може бути недостатньою для отримання мінімально необхідної кількості клітин і, отже, відновлення кровотворення може бути неадекватним. У пацієнтів зі значним зниженням кількості стовбурових клітин у кістковому мозку (внаслідок попередньої інтенсивної променевої або хіміотерапії) нейтрофільна відповідь іноді може бути знижена, безпека застосування препарату Граноцит® 34 у таких випадках не встановлена. Програма трансплантації клітин-попередників гемопоезу повинна плануватися на ранніх етапах курсового лікування пацієнтів, і особливу увагу слід привертати до кількості мобілізованих клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові перед застосуванням хіміотерапії у високих дозах. Якщо кількість отриманих клітин невелика, трансплантація клітин-попередників гемопоезу має бути замінена іншими методами лікування. Т.к. результати аналізів визначення CD34+-клеток, проведених методом проточної цитометрії, у різних лабораторіях різняться, особливу увагу слід приділяти методам кількісного визначення отриманих клітин-попередників. На підставі опублікованих даних, для адекватного відновлення кровотворення рекомендовано досягнення мінімально необхідної кількості CD34+-клітин >2.0×106 кг маси тіла. Оскільки мобілізація клітин у периферичній крові не несе прямої вигоди для здорових донорів, ця процедура повинна проводитись відповідно до правил трансплантації кісткового мозку, встановлених законодавством. Ефективність та безпека препарату Граноцит® 34 у групі донорів віком від 60 років не оцінювалася. У зв'язку з цим у цієї вікової групи донорів застосовувати препарат для забору клітин-попередників гемопоезу не рекомендується. Також не варто проводити процедуру мобілізації клітин-попередників гемопоезу в осіб, молодших 18 років. Процедуру мобілізації клітин-попередників гемопоезу слід проводити лише у донорів, у яких результати клінічних та лабораторних досліджень підходять для донорства кісткового мозку. Лейкаферез не слід проводити донорам, які приймають антикоагулянти або мають порушення гемостазу. Якщо потрібно проведення більше одного лейкаферезу, то особливу увагу слід звернути на тих донорів, у яких кількість тромбоцитів перед проведенням лейкаферезу була 100 000/мкл. В цілому лейкаферез не слід проводити за показником числа тромбоцитів <75 000/мкл. По можливості слід уникати установки центрального венозного катетера. За даними довготривалого спостереження (тривалість до 6 років) за донорами був виявлено якихось серйозних ускладнень. Незважаючи на це, можливий ризик стимуляції злоякісних клонів мієлоїдних клітин. У зв'язку з цим рекомендується вести систематичне спостереження за цими особами із веденням відповідної документації у центрах з проведення лейкаферезу. Трансплантація алогенних клітин-попередників гемопоезу, мобілізованих Граноцитом 34, може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку хронічної реакції "трансплантат проти господаря". Дані довгострокового спостереження функціонуванням трансплантата нечисленні. До цього часу не вивчена ефективність та безпека застосування Граноциту 34 у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки та нирок. У людей застосування препарату в дозі до 40 мкг/кг/добу не супроводжувалося появою токсичних побічних ефектів, за винятком болів у кістках та м'язах. Припинення лікування Граноцитом 34 зазвичай призводить до 50% зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові протягом 1-2 днів, потім цей показник повертається до норми протягом 1-7 днів. Збільшення кількості лейкоцитів на п'ятий день лікування до 50 000/мкл спостерігається у кожного третього хворого, який отримував Граноцит® 34 у максимальній дозі 40 мкг/кг/добу (5.12 млн. МО/кг/добу). Після введення Г-КСФ здоровим донорам або пацієнтам були відмічені випадки збільшення селезінки, в основному безсимптомні, і вкрай рідко випадки її розриву, у зв'язку з чим рекомендується ретельно контролювати розміри селезінки (фізикальний огляд, УЗД). При появі болю у верхній лівій половині черевної порожнини та під лопаткою слід виключити можливість розриву селезінки.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: гефітиніб 250 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 163,5 мг, целюлоза мікрокристалічна 50,0 мг, кроскармелоза натрію 20,0 мг, повідон (К29-32) 10,0 мг, лаурилсульфат натрію 1,5 мг, магнію стеарат 5, склад плівкової оболонки: гіпромелоза 7,65 мг, макрогол 300 1,5 мг, барвник заліза оксид червоний Е172 0,9 мг, барвник заліза оксид жовтий Е172 0,9 мг, титану діоксид Е171 0,5 мг. По 10 таблеток у блістер із ПВХ/алюмінію, по 3 блістери в пакет із алюмінієвої фольги. Пакет разом з інструкцією з медичного застосування поміщають у картонну пачку з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою, на одному боці таблетки гравіювання "IRESSA" та "250". На зламі таблетки ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаПісля вживання всмоктування відбувається відносно повільно. Рівноважна концентрація досягається після прийому 7-10 доз. Регулярне призначення препарату 1 раз на день призводить до збільшення концентрації у 2-8 разів у порівнянні з одноразовим прийомом. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 3-7 годин. Середні показники абсолютної біодоступності у пацієнтів становлять 59%. Їда не впливає на біодоступність препарату. При показнику pH шлункового соку вище 5, біодоступність гефітинібу знижується на 47%. Об'єм розподілу гефітинібу при досягненні рівноважної концентрації становить 1400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Зв'язок з білками плазми (з сироватковим альбуміном та альфа1-глікопротеїном) становить приблизно 90%. Гефітиніб піддається окисному "метаболізму" за допомогою ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro показали, що гефітиніб трохи інгібує фермент CYP2D6. Призначення гефітинібу спільно з метопрололом (субстрат для CYP2D6) призводило до незначного підвищення (на 35%) концентрації метопрололу, що не є клінічно значущим. Метаболізм гефітинібу відбувається трьома шляхами: метаболізм N-пропілморфолінової групи, деметилювання метоксильної групи на хіназолінову частину та окисне дефосфорилювання галогенованої фенільної групи. Основний метаболіт, що визначається в плазмі крові - О-десметилгефітініб, має у 14 разів меншу фармакологічну активність порівняно з гефітинібом у відносин клітинного росту, стимульованого епідермальним фактором росту, що робить малоймовірним його істотний вплив на клінічну активність гефітинібу. Загальний плазмовий кліренс гефітинібу – приблизно 500 мл/хв. Середній період напіввиведення становить 41 год. Препарат виводиться переважно з фекаліями. Нирками виводиться менше ніж 4% від введеної дози. Зв'язку між нижнім рівнем рівноважної концентрації препарату та віком, масою тіла, статтю, етнічною приналежністю або кліренсом креатиніну не виявлено. На фоні щоденного прийому препарату Іреса® у дозі 250 мг час досягнення рівноважної концентрації, загальний плазмовий кліренс та рівноважна концентрація були схожими для груп пацієнтів з нормальною функцією печінки та з помірною печінковою недостатністю. Дані по 4 пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю внаслідок метастазів у печінку дозволяють припустити, що рівноважна концентрація у даних пацієнтів схожа на таку у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Особливості дії препарату Іреса у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту не досліджено.ФармакодинамікаГефітиніб, будучи селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту, експресія яких спостерігається у багатьох солідних пухлинах, гальмує ріст пухлини, метастазування та ангіогенез, а також прискорює апоптоз пухлинних клітин. Гальмує зростання різних ліній пухлинних клітин людини та підвищує протипухлинну активність хіміотерапевтичних препаратів, променевої та гормональної терапії. Клінічні дані свідчать про те, що Пресса® має об'єктивну протипухлинну дію, статистично достовірно збільшує час до прогресування захворювання у пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легені. Показано, що Іреса®, у порівнянні з доцетакселом, забезпечує подібну загальну виживаність, більш сприятливий профіль переносимості та переважає якість життя у раніше лікованих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені. Пацієнти, які ніколи не курили, які мають морфологічний варіант пухлини аденокарцинома, жіноча стать або є представниками азіатської раси, більш імовірно матимуть ефект від терапії Пресса®. Ці клінічні характеристики асоціюються з високою частотою мутацій рецептора епідермального фактора росту пухлини. При порівнянні препарату Преса® та комбінації карбоплатин + паклітаксел у першій лінії терапії поширеного недрібноклітинного раку легені (стадія IIIБ та IV) у пацієнтів азіатської раси з гістологічною формою пухлини аденокарцинома з необтяженим анамнезом курця (1 кинули курити рік), Преса продемонструвала статистично значущі переваги у виживаності без ознак прогресування та об'єктивній відповіді порівняно з комбінацією карбоплатин + паклітаксел як у всій групі, так і у групі пацієнтів, у яких були виявлені мутації гена рецептора епідермального фактора росту. Статистично значущої різниці у спільній виживаності між групами лікування не відзначено. Чутливість до гефітинібу при наявності мутацій рецептора епідермального фактора росту (розподілі 19 екзону; L858R), що часто зустрічаються, була переконливо підтверджена результатами клінічних досліджень. Існують окремі дані про відповідь на гефітініб за наявності менш поширених мутацій. Показана чутливість до гефітинібу при рідких мутаціях G719X, L861Q та S7681, а при ізольованій мутації Т790М або ізольованих інсерціях 20 екзонів має місце резистентність до гефітинібу. Циркулююча пухлинна ДНК У дослідженні IFUM вивчалися мутації у зразках тканини пухлини та у зразках циркулюючої пухлинної ДНК, отриманих із плазми крові пацієнтів європеоїдної раси, з використанням тест-системи EGFR RGQ PCR (Qiagen). З 1060 пацієнтів, що пройшли процедури відбору в дослідження, 652 для вивчення були доступні як зразки пухлини, так і зразки циркулюючої пухлинної ДНК. Чутливість (частка пацієнтів з мутацією у тканині пухлини, у яких виявлена ​​мутація у циркулюючій ДНК) склала 65,7% (довірчий інтервал (ДІ): 55,8-74,7%), специфічність (частка пацієнтів з відсутністю мутації у тканині пухлини , у яких відсутня мутація в циркулюючій ДНК) склала 99,8% (ДІ: 99-100%).Ці дані узгоджуються з результатами дослідження циркулюючої ДНК у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS з використанням тест-системи EGFR Mutation Test Kit (чутливість становила 43,1%, специфічність – 100%). Частота об'єктивної відповіді на терапію гефітинібом у пацієнтів європеоїдної раси у дослідженні IFUM склала 70%, медіана виживання без ознак прогресування склала 9,7 місяців. Ці дані аналогічні результатам, отриманим у пацієнтів азіатської раси дослідження IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені з наявністю активуючих мутацій тирозинкіназного домену рецептора епідермального фактора росту в першій лінії терапії. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені, рефрактерний до режимів хіміотерапії, що містять похідні платини.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гефітинібу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період лактації. Дитячий та підлітковий вік (безпека та ефективність у цієї групи пацієнтів не оцінена). З обережністю: при ідіопатичному фіброзі легень, інтерстиціальній пневмонії, пневмоконіозі, постпроменевій пневмонії, лікарській пневмонії (зазначений підвищений рівень смертності від цих захворювань на фоні лікування препаратом Іреса®); при слабкому та помірному підвищенні активності “печінкових” трансаміназ та рівня білірубіну.Побічна діяНайбільш поширеними побічними ефектами, що спостерігаються більш ніж у 20% випадків, були діарея, шкірний та вугровий висип, свербіж, сухість шкіри. Зазвичай несприятливі реакції проявляються протягом першого місяця застосування препарату і, як правило, оборотні. Приблизно у 10% пацієнтів відзначалися серйозні небажані реакції (3-4 ступінь тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності). Однак тільки у 3% пацієнтів терапія була припинена через побічні реакції. Небажані реакції, що спостерігалися, представлені нижче. Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥10%); часто (≥1 - З боку системи згортання крові: часто - гематурія та носова кровотеча; нечасто – гіпокоагуляція та/або підвищення частоти кровотеч на фоні прийому варфарину. З боку органів травлення: дуже часто - діарея (в окремих випадках - виражена); помірного ступеня вираженості), підвищення активності АЛТ (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості); часто - дегідратація (внаслідок діареї, нудоти, блювоти та анорексії), сухість у роті (в основному слабкого ступеня вираженості), підвищення активності ACT (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості), підвищення рівня білірубіну (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості) ; нечасто – панкреатит, перфорації органів шлунково-кишкового тракту, гепатит (повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним результатом). З боку органів зору: часто - кон'юнктивіт, блефарит, ксерофтальмія (переважно слабкого ступеня вираженості); нечасто – кератит, оборотна ерозія рогівки, порушення зростання вій. З боку органів дихання: часто – інтерстиціальна пневмонія (3-4 ступені токсичності, аж до летального результату). З боку сечовивідної системи: часто – безсимптомне підвищення рівня креатиніну в крові, протеїнурія, цистит; рідко – геморагічний цистит. З боку шкіри та шкірних покривів: дуже часто – висипання (пустульозна), свербіж, сухість шкіри, включаючи утворення тріщин на тлі еритеми; часто – зміни нігтів, алопеція; рідко – бульозні зміни шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна ексудативна еритема, шкірний васкуліт. Алергічні реакції: нечасто – ангіоневротичний набряк, кропив'янка Інші: дуже часто – астенія (переважно слабкого ступеня вираженості); часто – пірексія.Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне призначення гефітинібу та рифампіцину (потужний індуктор ізоферменту CYP3A4) призводить до зменшення середніх значень "площі під кривою" (AUC) для гефітинібу на 83%. Одночасне призначення гефітинібу та ітраконазолу (інгібітор ізоферменту CYP3A4) призводить до збільшення на 80% AUC гефітинібу, що може бути клінічно значущим, оскільки небажані явища залежать від дози та концентрації. Одночасне призначення гефітинібу та препаратів, що сприяють значному (≥5) та тривалому підвищенню pH шлункового вмісту, призводило до зменшення AUC для гефітинібу на 47%. При сумісному застосуванні гефітинібу та винорельбіну можливе посилення нейтропенічної дії винорельбіну. Лікарські засоби, що індукують активність ізоферменту CYP3A4, можуть підвищувати метаболізм та знижувати концентрацію гефітинібу у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення гефітинібу з препаратами-індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, настоянка звіробою, може знизити ефективність гефітинібу.Спосіб застосування та дозиВнутрішньо по 250 мг 1 раз на добу незалежно від їди. У тому випадку, якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози, пропущену дозу слід прийняти в тому випадку, якщо до прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин. Не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози. Таблетка може бути диспергована в 100 мл питної (негазованої) води. Інші рідини використовувати не можна. Для правильного розчинення необхідно опустити таблетку у воду, не розминаючи, помішувати до повного руйнування (приблизно 15 хвилин) і випити отриману суспензію. Налити ще половину склянки води, ополіскуючи стінки та випити отриману суспензію. Суспензію препарату Іреса можна також призначати через назогастральний зонд. Не потрібна корекція дози препарату Іреса® залежно від віку пацієнтів, маси тіла, етнічної та статевої приналежності, функції нирок, а також при помірній та тяжкій печінковій недостатності, зумовленій метастатичним ураженням печінки. Корекція дози: у пацієнтів з діареєю, що погано купується, на фоні лікування або побічними реакціями з боку шкірних покривів можлива короткострокова перерва в лікуванні (до 14 днів), з подальшим відновленням лікування препаратом Іреса® у дозі 250 мг/добу.ПередозуванняМожливі симптоми - збільшення частоти та тяжкості деяких побічних реакцій, головним чином діареї та шкірного висипу. Лікування симптоматичне. Антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри вирішенні питання про призначення препарату Іреса в першій лінії терапії місцевопоширеного або метастатичного НМРЛ рекомендується визначення мутації EGFR (рецептора епідермального фактора росту) у пухлинній тканині у всіх хворих. Якщо зразок тканини пухлини недоступний для дослідження, можна використовувати пухлинну ДНК, що циркулює, отриману із зразків крові (плазми). Для визначення мутацій у зразках тканини пухлини та циркулюючої пухлинної ДНК важливо, щоб була обрана валідована і надійна методика, що дозволяє мінімізувати можливі як хибнонегативні, так і хибнопозитивні результати. У першій лінії терапії Іреса не може бути застосована замість хіміотерапії у хворих з відсутністю мутації EGFR. Іноді у пацієнтів, які приймають препарат Іреса®, відмічалося інтерстиційне ураження легень, у деяких випадках із летальним кінцем. При наростанні таких симптомів, як задишка, кашель, пропасниця, застосування препарату має бути припинено та негайно проведено обстеження. Якщо у пацієнта підтверджується наявність інтерстиціального легеневого захворювання, прийом препарату Іреса® припиняють та пацієнту призначається відповідне лікування. Найчастіше розвиток інтерстиціальних уражень легень спостерігався в Японії (приблизно у 2% випадків у 27000 пацієнтів, які приймають препарат Іреса®) порівняно з іншими країнами (у 0,3% випадків серед 39000 пацієнтів). Серед факторів, що підвищують ризик розвитку інтерстиціального ураження легень, були відзначені: куріння, тяжкий загальний стан (PS>2), нормальна легенева тканина за даними комп'ютерної томографії 55 років), супутні серцево-судинні захворювання. На фоні прийому препарату Іреса® було відзначено безсимптомне підвищення активності "печінкових" трансаміназ та рівня білірубіну, нечасто розвивався гепатит. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним кінцем, у зв'язку з чим рекомендується періодично оцінювати печінкову функцію. При вираженому підвищенні активності трансаміназ та рівня білірубіну прийом препарату має бути припинено. У клінічних дослідженнях препарату Іреса були відмічені серцево-судинні ускладнення. Зв'язок із прийомом препарату Іреса не була встановлена. У пацієнтів, які приймають варфарин, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час. При розвитку тяжкої або тривалої діареї, нудоти, блювання або анорексії пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря. При гострому розвитку або погіршенні ознак і симптомів кератиту: запалення очей, сльозотечі, світлочутливості, нечіткості зору, хворобливості та/або почервоніння очей пацієнт повинен негайно звернутися до офтальмолога. При підтвердженні виразкового кератиту терапію препаратом Іреса слід припинити. Якщо симптоми не зникають або повторно розвиваються при відновленні прийому препарату Іреса, слід розглянути можливість повної відміни даної терапії. При застосуванні препарату Іреса у комбінації з променевою терапією як терапія першої лінії у дітей з гліомою стовбура мозку або нерадикально віддаленою гліомою супратенторіальної локалізації повідомлялося про 4 випадки (один летальний) крововиливів у головний мозок. Ще один випадок крововиливу в головний мозок відмічений у дитини з епендимомою при монотерапії препаратом Іреса. У дорослих пацієнтів з недрібноклітинним раком легені при лікуванні препаратом Іреса® подібні побічні явища не зафіксовані в жодному разі. Повідомлялося про випадки розвитку перфорації органів шлунково-кишкового тракту у пацієнтів на фоні прийому препарату Іреса®. У більшості випадків це пов'язано з іншими відомими факторами ризику, такими як одночасний прийом стероїдів, нестероїдні протизапальні засоби, виразкова хвороба в анамнезі, літній вік, куріння, наявність метастазів у товсту кишку в місці перфорації. Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Іреса® та як мінімум протягом 3-х місяців після лікування слід використовувати надійні методи контрацепції. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції, препарат Іреса слід призначати з обережністю у зв'язку з наявністю у складі лактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Оскільки під час проведення терапії препаратом Іреса® можуть розвинутись такі побічні дії, як астенія, нудота та блювання, необхідно дотримуватися обережності при керуванні автомобілем та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат - 20 мг; Допоміжні речовини: сорбітол (100%), молочна кислота, хлористоводнева кислота або гідроксид натрію (для рН qs), вода д/і. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконі у картонній упаковці – 5 мл.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій від жовтуватого до жовтого кольору (допускається зелений відтінок), прозорий.Фармакотерапевтична групаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах препарат метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації.ФармакокінетикаФармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Розподіл препарату у плазмі дво- або трифазний. Об'єм розподілу – 157 л/м2. Cmax іринотекану і SN-38 досягається до кінця внутрішньовенних інфузій у рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а AUC - 34 мкг-год/мл і 451 нг-ч/мл. Метаболізується переважно у печінці під впливом ферменту карбоксиэстеразы до активного метаболіту SN-38. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 - 95%. Середній T1/2 у першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 год та в останній фазі – 14.2 год. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. З сечею протягом 24 годин виділяється в середньому 20% незміненого препарату та 0.25% у вигляді метаболіту SN-38. З жовчю виводиться близько 30% препарату,як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Фторурацил та кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику іринотекану.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.ІнструкціяІринотекан вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. Інструкції щодо приготування розчину для інфузій. Необхідну кількість препарату розбавити в 250 мл 0.5% розчину декстрози або 0.9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат повинен бути знищений. Розчин повинен бути використаний відразу після розведення. Якщо розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин Іринотекану може бути використаний у разі зберігання при кімнатній температурі протягом 12 годин (включаючи час інфузій) та у разі зберігання при температурі 2-8° С протягом 24 годин після розкриття флакона з концентратом.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний рак товстої та прямої кишки: У комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняХронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 1.5 рази ВГН; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ >2; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (дані з безпеки та ефективності у дітей відсутні); підвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: нейтропенія спостерігається в середньому у 80% хворих, у тому числі у половини з них відзначається зниження нейтрофілів менше ніж 1000 клітин на 1 мкл. Відновлення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 7-20 днів від початку лікування. Анемія різного ступеня тяжкості зустрічається в середньому у 60% хворих, тромбоцитопенія – у 7% пацієнтів. Описано один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл. З боку системи травлення: пізня діарея, що виникає більш ніж через 24 год. (в середньому через 5 днів) після введення препарату є токсичним проявом, що обмежує дозу, і спостерігається приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня - у 38%. Нудота та блювання виникає зазвичай у перший день введення або через 24 год. у 85% пацієнтів. Повідомлялося про розвиток зневоднення на тлі блювоти та діареї, дуже рідко з розвитком ниркової недостатності, гіпотензії та серцевої недостатності. Можливі біль у животі, анорексія, мукозити, запор. Гострий холінергічний синдром: спостерігається у 9% хворих протягом перших 24 год. після введення препарату і проявляється діареєю, болями в животі, посиленим потовиділенням, міозом, розладом зору, сльозотечею, слинотечею, зниженням артеріального тиску, запамороченням, ознобом та . З боку центральної нервової системи: мимовільні м'язові посмикування або судоми, парестезії, астенія. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип і дуже рідко – розвиток анафілактичного шоку. Інші: задишка, підвищення температури тіла, місцеві реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або з непереносимістю глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі звіробою (Hypericum perforatum), а також із протиепілептичними препаратами індукторами CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) концентрація в плазмі активного метаболіту SN-38 знижується. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ферментів CYP3A4 та UGT1A1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації в плазмі активного метаболіту SN-38. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії: Іринотекан застосовується у дозі 350 мг/м2 кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії доза Іринотекану становить: З фторурацилом та кальцію фолінатом при щотижневому введенні – 80 мг/м2; при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз/2 тижні – 180 мг/м2; у комбінації зі струминним введенням фторурацилу та кальцію фолінату – 125 мг/м щотижня. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. Введення Іринотекану не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. При розвитку на фоні лікування вираженого пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл, та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл), фебрильної нейтропенії (кількість нейтрофі/ поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°С), інфекційних ускладнень, тяжкої діареї, або іншої негематологічної токсичності 3-4 ступеня, наступні дози Іринотекану і при необхідності фторурацилу слід зменшити на 15-20%. Хворі на порушення функції печінки. При рівні білірубіну в сироватці крові перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні рівня білірубіну більш ніж у 1.5 рази – лікування Іринотеканом слід припинити. Хворі на порушення функції нирок. Лікування Іринотеканом проводити не рекомендується, оскільки дані щодо застосування іринотекану у цієї категорії пацієнтів відсутні. Хворі похилого віку. Які-небудь спеціальні інструкції щодо застосування іринотекану у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроменева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або тазу, лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї). Лікування Іринотеканом слід проводити у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують іринотекан, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату, зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення іринотекану (у більшості хворих у середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення антидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкого кишечника. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блювотою або лихоманкою,хворий має бути терміново госпіталізований у відділення інтенсивної терапії щодо комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не купується протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектру дії всередину. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії.яка не купірується протягом перших 48 год необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500/мкл) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. У період лікування іринотеканом не слід приймати препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та кетоконазол, які змінюють кліренс іринотекану. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень іринотекану. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38°С та кількість нейтрофілів <1000/мкл) має бути негайно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару. Гострий холінергічний синдром, який зазвичай виникає під час введення препарату або в перші 24 години після введення, швидко та ефективно усувається підшкірним введенням 0.25 мг атропіну (дотримуватися обережності у хворих з бронхіальною астмою). Лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, у зв'язку з чим Іринотекан не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Під час лікування Іринотеканом і принаймні протягом трьох місяців після припинення терапії повинні застосовуватися надійні заходи контрацепції. При попаданні Іринотекану на шкіру або слизові оболонки слід негайно промити водою з милом, слизові оболонки просто водою. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування Іринотеканом запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату. У разі виникнення цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом