Противоопухолевые

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл/1 фл. Активна речовина: пембролізумаб 25мг/100мг. Допоміжні речовини: L-гістидин – 1.2 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 6.8 мг, полісорбат 80 – 0.8 мг, сахароза – 280 мг, вода д/і – до 4 мл. 4 мл - флакони безбарвного скла типу I(1) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій; у вигляді прозорого або опалесцентного розчину від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПембролізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно блокує взаємодію між PD-1 та його лігандами PD-L1 та PD-L2. Пембролізумаб є імуноглобуліном ізотипу IgG4 каппа з молекулярною масою близько 149 кДа. Механізм дії PD-1 – рецептор, що є імунною контрольною точкою, який обмежує активність Т-лімфоцитів у периферичних тканинах. Пухлинні клітини можуть використовувати сигнальний шлях за участю PD-1 для пригнічення активного Т-клітинного імунологічного нагляду. Пембролізумаб є високоафінним антитілом до PD-1 рецептора, при інгібуванні якого здійснюється подвійна блокада сигнального шляху PD-1, що включає ліганди PD-L1 і PD-L2 на пухлинних або антигенпрезентуючих клітинах. В результаті інгібування зв'язування PD-1 рецептора з його лігандами пембролізумаб реактивує пухлину-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікрооточенні пухлини і, таким чином, реактивує протипухлинний імунітет. Фармакодинаміка У периферичній крові пацієнтів, які отримували пембролізумаб по 2 мг/кг кожні 3 тижні або по 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, спостерігалося збільшення відсоткового вмісту активованих (тобто HLA-DR+) CD4+ та CD8+ Т-клітин після лікування всіма дозами та схемами без підвищення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів.ФармакокінетикаФармакокінетику пембролізумабу вивчали в дослідженнях за участю 2188 пацієнтів з метастатичною або неоперабельною меланомою, недрібноклітинним раком легені (НМРЛ) або іншими видами злоякісних пухлин, які отримували препарат у дозуваннях від 1 до 10 мг/кг кожні. Фармакокінетика пембролізумабу була порівнянною за досліджуваними показаннями. Всмоктування Препарат Кітруда® вводять внутрішньовенно, тому пембролізумаб негайно і повністю стає біодоступним. Розподіл Відповідно до обмеженого позасудинного розподілу, Vdпембролізумабу у рівноважному стані незначний (приблизно 7.5 л; коефіцієнт варіації (CV): 21%). Як і інші антитіла, пембролізумаб не зв'язується із білками плазми специфічним шляхом. Метаболізм Пембролізумаб піддається катаболізму неспецифічними шляхами, метаболізм препарату не відбивається на його кліренсі. Виведення Системний кліренс пембролізумабу становить приблизно 0.2 л/добу (CV: 37%); кінцевий Т1/2 становить приблизно 26 днів (CV: 37%). Експозиція пембролізумабу, виражена як Сmах ;або AUC, збільшувалася пропорційно дозі в межах діапазону ефективних доз. При повторному введенні було показано, що кліренс пембролізумабу не залежить від часу, а системне накопичення приблизно в 2.2 рази вище за введення кожні 3 тижні. Навколорівноважні концентрації пембролізумабу досягалися на 18 тижні; медіана Cmin ;на 18 тижні становила приблизно 22.8 мкг/мл при режимі дозування 2 мг/кг кожні 3 тижні. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вплив різних кваріат на фармакокінетику пембролізумабу оцінювали в фармакокінетичному популяційному аналізі. Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на кліренс пембролізумабу: вік (від 15 до 94 років), стать, раса, легкий або помірний ступінь ниркової недостатності, легкий ступінь тяжкості печінкової недостатності, пухлинна маса. Взаємозв'язок між масою тіла та кліренсом підтверджує використання фіксованого режиму дозування або режиму дозування залежно від маси тіла для забезпечення адекватного та схожого контролю експозиції. Вплив ниркової недостатності на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з легкою (60 ≤ СКФ < 90 мл/хв/1.73 м2) або помірною (30 ≤ СКФ < 60 мл/хв/1.73 м2) порівняно з пацієнтом нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв/1.73 м2). Не виявлено клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу між пацієнтами з легкою або помірною нирковою недостатністю та з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (15 ≤ СКФ < 30 мл/хв/1.73 м2) дослідження щодо застосування пембролізумабу не проводили. Вплив порушення функції печінки на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (концентрація загального білірубіну (ОБ) від 1 до 1.5 разів вище ВГН або активність ACT вище ВГН) при порівнянні з пацієнтами з нормальною ПРО та активність ACT ≤ ВГН). Не виявлено клінічно значущих відмінностей щодо кліренсу пембролізумабу між пацієнтами з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та нормальною функцією печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірним (концентрація ОБ від 1.5 до 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) або тяжким (концентрація ОБ > 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) ступенем тяжкості дослідження із застосування пембролізумабу не проводили.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняДля лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою; як терапія 1-ї лінії у пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥50% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, за відсутності мутацій у генах епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (AL). для лікування пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥1% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, які раніше отримували терапію, що включає препарати платини. За наявності мутацій у генах EGFR або ALK пацієнти повинні отримати відповідну специфічну терапію, перш ніж їм буде призначено лікування препаратом Кітруда®.Протипоказання до застосуванняНиркова недостатність тяжкого ступеня; печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня; вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; підвищена чутливість до пембролізумабу або інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування пембролізумабу у вагітних жінок відсутні. Спеціальні дослідження з вивчення впливу пембролізумабу на репродуктивну функцію у тварин не проводилися, проте, у моделях вагітності мишей було показано, що блокада сигнальної системи PD-L1 призводить до зниження толерантності матері до плода та підвищення загрози загибелі плода. Ці результати вказують на можливий ризик (на підставі механізму дії) негативного впливу на плід, включаючи підвищення частоти викиднів або мертвонароджень, при застосуванні пембролізумабу під час вагітності. Відомо, що людський lgG4 (імуноглобулін) проникає через плацентарний бар'єр, отже пембролізумаб може проникати через плацентарний бар'єр від матері до плода. ;Жінки дітородного віку;повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пембролізумабом та протягом не менше 4 місяців після введення останньої інфузії пембролізумабу. Період грудного вигодовування Немає даних про секрецію пембролізумабу у грудне молоко. Пембролізумаб протипоказаний у період грудного вигодовування. Вплив на фертильність Клінічні дані про можливий вплив пембролізумабу на репродуктивну функцію відсутні. Незважаючи на те, що окремі дослідження токсичної дії пембролізумабу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток не проводилися, помітний вплив на репродуктивні органи самців та самок мавп у одномісячному та шестимісячному дослідженнях токсичності повторних доз виявлено не було. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату до 18 років.Побічна діяБезпека препарату Кітруда ® вивчалася у 2799 пацієнтів у контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях. Медіана тривалості лікування склала 4.2 місяці (діапазон від 1 дня до 30.4 місяців), включаючи 1153 пацієнти, які отримували лікування протягом ≥6 місяців, та 600 пацієнтів, які отримували лікування протягом ≥1 року. Прийом препарату Кітруда® був скасований у зв'язку з небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням, 5% пацієнтів. Пов'язані з лікуванням серйозні небажані явища (СНЯ), повідомлені протягом 90 днів після останнього введення препарату, відзначалися у 10% пацієнтів, які отримували Кіпру . Найчастішими СНЯ, пов'язаними з лікуванням, були пневмоніт, коліт, діарея та лихоманка. Імуноопосередковані небажані реакції (див. "Особливі вказівки") Імуноопосередковані небажані реакції представлені на підставі даних, отриманих серед 2799 пацієнтів з меланомою та НМРЛ. Профіль безпеки в цілому був схожим для пацієнтів з меланомою та НМРЛ. У таблиці 1 відповідно до ступеня тяжкості представлена ​​частота виникнення імуноопосередкованих небажаних реакцій, які відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда ® . Таблиця 1. Імуноопосередковані небажані реакції ; Кітруда ® 2 мг/кг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=2799 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості, (%) 2 ступінь тяжкості, (%) 3 ступінь тяжкості, (%) 4 ступінь тяжкості, (%) 5 ступінь тяжкості, (%) Гіпотиреоз 8.5 6.2 0.1 0 0 Гіпертиреоз 3.4 0.8 0.1 0 0 Пневмоніт 3.4 1.3 0.9 0.3 0.1 Коліт 1.7 0.4 1.1 <0.1 0 Гепатит 0.7 0.1 0.4 <0.1 0 Гіпофізит 0.6 0.2 0.3 <0.1 0 Нефрит 0.3 0.1 0.1 <0.1 0 Цукровий діабет 0.2 <0.1 0.1 0.1 0 Інші небажані явища Меланома У таблиці 2 узагальнено небажані явища, які спостерігалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда у клінічному дослідженні KEYNOTE-006. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були втома та висипання. Таблиця 2. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=555 Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні, n=256 Небажані явища Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Втома 28 0.9 28 3.1 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 24 0.2 23 1.2 Вітіліго 4 13 0 2 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 18 0.4 10 1.2 Біль у спині 12 0.9 7 0.8 Порушення з боку дихальної системи Кашель 17 0 7 0.4 Задишка 11 0.9 7 0.8 Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 16 0.5 14 0.8 Порушення з боку нервової системи Головний біль 14 0.2 14 0.8 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає висип, еритематозний висип, везикульозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип і ексфоліативний висип. 4 ; включаючи гіпопігментацію шкіри. Таблиця 3. Окремі 1 порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда (KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 45 4.2 45 3.8 Гіпертригліцеридемія 43 2.6 31 1.1 Гіпонатріємія 28 4.6 26 7 Підвищення активності АСТ 27 2.6 25 2.5 Гіперхолестеринемія 20 1.2 13 0 Гематологічні порушення Анемія 35 3.8 33 4 Лімфоспіння 33 7 25 6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: Кітруда ® ;(від 520 до 546 пацієнтів) та іпілімумаб (від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда ® ;n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда ® ;п=484 та іпілімумаб n=205. 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). У таблиці 4 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували терапію препаратом Кітруда ® у KEYNOTE-002. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були свербіж, висип, запор та діарея. Таблиця 4. Окремі 1 ; небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® (KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=357 Хіміотерапія 2 , n=171 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Лихоманка 14 0.3 9 0.6 Астенія 10 2 9 1.8 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Сверблячка 28 0 8 0 Висип 4 24 0.6 8 0 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Запор 22 0.3 20 2.3 Діарея 20 0.8 20 2.3 Біль в животі 13 1.7 8 1.2 Порушення з боку дихальної системи Кашель 18 0 16 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 14 0.6 10 1.2 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 4 ;включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип і сверблячий висип. Таблиця 5. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Хіміотерапія 2 Лабораторний показник 3 Усі ступеня тяжкості 4 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 49 6 44 6 Гіпоальбумінемія 37 1.9 33 0.6 Гіпонатріємія 37 7 24 3.8 Гіпертригліцеридемія 33 0 32 0.9 Підвищення активності лужної фосфатази 26 3.1 18 1.9 Підвищення активності ACT 24 2.2 16 0.6 Зниження концентрації бікарбонату 22 0.4 13 0 Гіпокальціємія 21 0,3 18 1.9 Підвищення активності АЛТ 21 1.8 16 0.6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 320 до 325 пацієнтів) та хіміотерапія (від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: препарат Кітруда ® n=247 і хіміотерапія n=116; зниження концентрації бікарбонату: препарат Кітруда ® ;n=263 та хіміотерапія n=123. 4 ;градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Загалом профіль безпеки був схожий між усіма дозами та між пацієнтами, які раніше отримували або не отримували лікування іпілімумабом. Недрібноклітинний рак легені У таблиці 6 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з НМРЛ (раніше лікованих), які отримували терапію препаратом Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-010. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були зниження апетиту, задишка та нудота. Небажані явища, які відзначалися у раніше нелікованих пацієнтів з НМРЛ, які отримували препарат Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-024, були переважно зіставні з небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-010. Таблиця 6. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у >10% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=682 Доцетаксел; 75 мг/м 2 ; кожні 3 тижні, n = 309 Небажане явище Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 25 1.5 23 2.6 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота 20 1.3 18 0.6 Запор 15 0.6 12 0.6 Блювота 13 0.9 10 0.6 Порушення з боку дихальної системи Задишка 23 3.7 20 2.6 Кашель 19 0.6 14 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 11 1 9 0.3 Біль у спині 11 1.5 8 0.3 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 17 0.4 8 0 Сверблячка 11 0 3 0.3 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає терміни "висип", "еритематозний висип", "макульозний висип", "макуло-папульозний висип", "папульозний висип", "зудить висип". Таблиця 7. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Доцетаксел; 75 мг/м 2 кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіпонатріємія 32 8 27 2.9 Підвищення активності лужної фосфатази 28 3 10 0.7 Підвищення активності ACT 26 1.6 12 0.7 Підвищення активності АЛТ 22 2.7 9 0.4 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 631 до 638 ​​пацієнтів) та доцетаксел (від 274 до 277 пацієнтів). 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Імуногенність У клінічних дослідженнях пацієнти отримували лікування пембролізумабом у наступних дозах: 2 мг/кг кожні 3 тижні, 200 мг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 чи 3 тижні; у 26 (2%) з 1289 пацієнтів результати тестування на антитіла до пембролізумабу були позитивними під час лікування Кітрудом . Не було жодних ознак зміни профілю фармакокінетики або профілю безпеки у зв'язку з розвитком антитіл до пембролізумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Кітруда® з іншими лікарськими препаратами не проводили. Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу за рахунок катаболізму, не слід очікувати на метаболічну лікарську взаємодію. Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресантів до початку терапії препаратом Кітруда®, враховуючи їх можливий вплив на фармакодинамічну активність та ефективність препарату Кітруда®. Тим не менш, системні кортикостероїди або інші імуносупресанти можна використовувати після початку лікування пембролізумабом для терапії імуноопосередкованих небажаних реакцій (див. "Особливі вказівки").Спосіб застосування та дозиЛікування слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованих та досвідчених лікарів онкологів. Відбір пацієнтів Недрібноклітинний рак легені Для лікування НМРЛ препаратом Кітруда® пацієнти повинні відбиратися на підставі наявності позитивної експресії PD-L1. Доза Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хв кожні 3 тижні. Рекомендована доза препарату Кітруда® становить: 200 мг для пацієнтів з НМРЛ, які раніше не отримували терапію; 2 мг/кг для пацієнтів з меланомою, а також для пацієнтів з НМРЛ, які раніше отримували терапію. Лікування препаратом Кітруда® проводять до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Спостерігалися атипові відповіді (тобто початкове короткочасне збільшення розміру пухлини або невеликі нові осередки протягом перших кількох місяців із подальшим зменшенням розміру пухлини). Рекомендується продовжити лікування клінічно стабільних пацієнтів із початковими ознаками прогресування захворювання до моменту підтвердження прогресування захворювання. Тимчасове або повне скасування лікування Рекомендації щодо тимчасової або повної відміни лікування препаратом Кітруда описані далі (див. також розділ "Особливі вказівки"). Застосування препарату Кітруда® слід тимчасово відмінити у разі виникнення наступних імунологічних небажаних реакцій, включаючи: пневмоніт - 2 (помірний) ступінь тяжкості (відповідно до класифікації Національного інституту раку США (NCI-СТСАЕ, видання 4)); коліт - 2 або 3 (помірна або важка) ступеня тяжкості; нефрит - 2 (помірний) ступінь тяжкості; ендокринопатії - 3 або 4 (важка або життєзагрозлива) ступеня тяжкості; гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (від 3 до 5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (від 1.5 до 3 разів вище ВГН). Застосування препарату Кітруда® слід відновити у пацієнтів при ослабленні небажаних реакцій до 0-1 ступеня тяжкості. Застосування препарату Кітруда® слід відмінити в наступних випадках: у разі неможливості зниження дози кортикостероїдів ≤10 мг преднізону або аналога на добу протягом 12 тижнів; якщо токсичність, пов'язана з лікуванням, не знижується до 0-1 ступеня тяжкості протягом 12 тижнів після введення останньої дози Кітруду; у разі повторного розвитку будь-якого небажаного явища тяжкого ступеня; при небажаних реакціях, включаючи: небажані реакції 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості, за винятком ендокринопатій, які покращуються до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролюються за допомогою замісної терапії; імуноопосередковані пневмоніти 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості або рецидивні 2 (помірного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані нефрити 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (>5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (>3 рази вище ВГН); у пацієнтів з метастазами в печінку, які почали лікування з помірним (2) ступенем підвищення АЛТ або ACT, якщо підвищення АЛТ або ACT ≥50% щодо вихідних значень утримується ≥1 тижні; інфузійні реакції 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості. Особливі групи пацієнтів Не повідомлялося про відмінності в безпеці або ефективності між літніми пацієнтами (≥65 років) та молодшими пацієнтами (<65 років). Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності; корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності. Ефективність та безпека препарату Кітруда® у дітей у віці до 18 років не встановлена. Дані відсутні. Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Кітруда® у пацієнтів з меланомою ока. Спосіб застосування Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин. Інструкція з приготування та введення розчину для інфузії Приготування та введення Флакон з лікарським препаратом необхідно зберігати у захищеному від світла місці. Чи не заморожувати. Чи не струшувати. Необхідно довести температуру флакона з препаратом Кітруда до кімнатної температури. Флакон з препаратом, до розведення, може бути поза холодильником (при температурі не більше 25°С) протягом 24 год. Лікарські препарати для парентерального введення перед застосуванням повинні перевірятися візуально на наявність сторонніх частинок та зміну кольору розчину. Препарат Кітруда®; являє собою прозорий або опалесцентний розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору. У разі наявності сторонніх частинок флакон із препаратом не можна використовувати. Необхідно набрати потрібний об'єм (до 4 мл, 100 мг) препарату Кітруда® і перенести в інфузійний мішок, що містить 0.9% розчин хлориду натрію або 5% розчин глюкози (декстрози), для приготування розведеного розчину з кінцевою концентрацією від 1 до 10 мл. Перемішувати розведений розчин, обережно перевертаючи інфузійний мішок. Приготовлений інфузійний розчин не заморожувати. Препарат не містить консервантів. Розведений препарат має бути використаний негайно. Якщо розведений розчин не використовується безпосередньо після приготування, його допускається зберігати при кімнатній температурі сумарно протягом 6 год. Розведений розчин допускається зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8°С, при цьому загальний час від приготування розведеного розчину до введення інфузії. не повинно перевищувати в сумі 24 год. Після вилучення з холодильника та перед використанням флакони та/або інфузійні мішки необхідно довести до кімнатної температури. Інфузійний розчин вводять внутрішньовенно протягом 30 хв через систему для внутрішньовенного введення з використанням стерильного, апірогенного, з низьким зв'язуванням білка фільтра з діаметром пор від 0.2 до 5 мкм, вбудованого або приєднується в інфузійну систему. Не слід вводити інші лікарські препарати через ту ж інфузійну систему, якою вводять препарат Кітруда®. Слід викинути будь-яку невикористану кількість препарату, що залишилася у флаконі.ПередозуванняІнформація про передозування препарату Кітруда відсутня. Максимальна доза для препарату Кітруда® не встановлена. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі до 10 мг/кг, профіль безпеки можна порівняти з таким у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг. У разі передозування необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак та симптомів небажаних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІмуноопосередковані небажані реакції У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, відзначалися імуноопосередковані небажані реакції. Більшість імуноопосередкованих небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, були оборотними та контролювалися за допомогою тимчасової відміни прийому Кітруду®, застосування кортикостероїдів та/або симптоматичної терапії. Імуноопосередковані небажані реакції, що зачіпають більше однієї системи організму, можуть розвиватися одночасно. При підозрі на імуноопосередковані небажані реакції потрібно провести ретельну оцінку з метою підтвердити етіологію та виключити інші можливі причини. Грунтуючись на тяжкості небажаної реакції, необхідно тимчасово відмінити прийом препарату Кітруда® та призначити кортикостероїди (див. нижче). З моменту поліпшення до 1 ступеня тяжкості або менше розпочати поступове зменшення дози кортикостероїдів та продовжити поступове зниження протягом щонайменше 1 місяця. Згідно з обмеженими даними, отриманими у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, у яких імуноопосередковані небажані реакції не піддавалися контролю за допомогою кортикостероїдів, може бути розглянута можливість призначення інших системних імуносупресантів. Відновлення прийому препарату Кітруда® можливе у випадку,якщо виразність небажаної реакції залишається 1 ступенем тяжкості або менше після поступового зменшення дози кортикостероїдів. При виникненні іншого епізоду небажаної реакції тяжкого ступеня необхідно повністю припинити застосування препарату Кітруда® (див. "Режим дозування" та "Побічна дія"). Імуноопосередкований пневмоніт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку пневмоніту (включаючи випадки з летальним наслідком). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт необхідно провести рентгенологічне дослідження, щоб уникнути інших причин. Терапію кортикостероїдами призначають при пневмоніті 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; при пневмоніті 2 (помірного) ступеня тяжкості і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; дозування"). Імуноопосередкований коліт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку коліту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів коліту та виключити інші причини його розвитку. Терапію кортикостероїдам і призначають при 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/сут преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда® ;при 2 (помірному) або 3 (важкому) ступені тяжкості коліту та прийом препарату Кітруда® ;повністю скасовують при коліті 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований гепатит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку гепатиту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо динаміки функціональних показників печінки (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та симптомів гепатиту та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при гепатиті 2 ступеня тяжкості (початкова доза 0.5-1 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з подальшим поступовим зменшенням дози) та при гепатиті 3 ступеня тяжкості або вище (1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; відповідно до рівня підвищення активності ферментів печінки (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований нефрит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку нефриту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо зміни функції нирок та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при розвитку небажаних явищ 2 ступеня тяжкості та вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у разі розвитку 2 (помірного) ступеня тяжкості нефриту і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; Імуноопосередковані ендокринопатії У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку гіпофізиту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів гіпофізиту (включаючи гіпопітуїтаризм та вторинну наднирникову недостатність) та виключити інші причини. У разі прояву вторинної надниркової недостатності призначають терапію кортикостероїдами або іншу замісну гормональну терапію відповідно до клінічної оцінки. Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у випадку 2 (помірного) ступеня тяжкості гіпофізиту, повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку цукрового діабету 1 типу,включаючи випадки розвитку діабетичного кетоацидозу. Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. При цукровому діабеті 1 типу призначають інсулін, а у випадках тяжкої гіперглікемії прийом препарату Кітруда® тимчасово скасовують до досягнення контролю над метаболізмом. У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про порушення щитовидної залози, вони можуть розвинутися в будь-який момент часу протягом лікування. Виходячи з цього, потрібне спостереження за пацієнтами щодо зміни функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та клінічних ознак та симптомів порушень функції щитовидної залози. Лікування гіпотиреозу може здійснюватися за допомогою замісної терапії без переривання лікування та без застосування кортикостероїдів. При гіпертиреозі можливе симптоматичне лікування. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозному) ступені тяжкості гіпертиреозу (див. "Режим дозування").У пацієнтів з 3 (тяжким) або 4 (життєзагрозним) ступенем тяжкості ендокринопатії при поліпшенні до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролем за допомогою замісної гормонотерапії може розглядатися продовження застосування препарату Кітруда®. Інші імуноопосередковані небажані реакції Наступні додаткові клінічно значущі імуноопосередковані небажані реакції відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів (якщо не вказана інша частота), які отримували лікування препаратом Кітруда®; синдром Гійєна-Барре, панкреатит та тяжкі реакції з боку шкіри (1.4%). Про ці випадки імуноопосередкованих небажаних реакцій, деякі з яких були важкими, повідомлялося як під час клінічних досліджень, так і в післяреєстраційному періоді застосування препарату. Інфузійні реакції Тяжкі інфузійні реакції повідомлялися у 6 (0.2%) з 2799 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®; у клінічних дослідженнях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 та KEYNOTE-010. При тяжкому ступені інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та повністю припинити прийом препарату Кітруда® (див. "Режим дозування"). У пацієнтів з легким або помірним ступенем тяжкості інфузійних реакцій може розглядатися можливість продовження прийому препарату Кітруда®; під ретельним наглядом лікаря-онколога; премедикацією за допомогою жарознижувальних та антигістамінних препаратів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кітруда® може впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Повідомлялося про втому після введення пембролізумабу (див. "Побічна дія").Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: клодронат динатрію тетрагідрат 500,0 мг, що відповідає клодронату динатрію 400,0 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 28,2 мг, гліцерил дипальмітостеарат подрібнений тип I (Precirol АТО 5) 10,8 мг; кремнію діоксид 1,0 мг; оболонка капсули тіло капсули: титану діоксид (Е 171) 2,0%, желатин до 100%; кришечка капсули: титану діоксид (Е 171) 0,6666%, індигокармін - FD&C Blue 2 (Е 132) 0,08%, барвник заліза оксид жовтий (Е 172) 0,55%, желатин до 100%. Капсули, 400мг. По 10 капсул у блістері з ПВХ/алюмінієва фольга або по 100 капсул у флаконі темного скла із пластиковою кришкою. По 1, 3, 6 або 10 блістерів або 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці. По 50, 100, 200, 400, 600 блістерів або по 10, 20, 40, 60, 80 або 100 флаконів у картонній коробці з інструкціями із застосування (для стаціонарів).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №1 з непрозорою зеленою кришечкою та непрозорим білим тілом з написом чорним чорнилом “SINDRONATE®” та "400 mg". Вміст капсул білий, частково гранульований порошок.Фармакотерапевтична групаКісткова резорбція інгібітор - бісфосфонат.ФармакокінетикаВсмоктування клодронової кислоти у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) відбувається швидко і становить приблизно 2%. Максимальна концентрація в сироватці після прийому внутрішньо однієї дози препарату досягається через 30 хвилин. Завдяки вираженій спорідненості клодронової кислоти до кальцію та інших двовалентних катіонів всмоктування клодронової кислоти значно знижується при прийомі препарату з їжею або лікарськими засобами, що містять двовалентні катіони. При прийомі клодронової кислоти внутрішньо за 1 годину до їжі відносна біодоступність становить 91%, за 30 хвилин - 69% відповідно (зниження біодоступності при цьому статистично не значуще). Істотні коливання в показниках всмоктування клодронової кислоти в ШКТ також спостерігаються як серед різних пацієнтів, так і в одного і того ж пацієнта.Незважаючи на значні коливання в показниках всмоктування в одного і того ж пацієнта, кількість клодронової кислоти, що отримується в ході тривалого лікування, залишається постійною. Об'єм розподілу – 20 л. Зв'язок з білками плазми низький - близько 30%. Виведення клодронової кислоти із сироватки крові характеризується двома фазами: фазою розподілу з періодом напіввиведення близько 2 годин та фазою елімінації, що протікає дуже повільно, оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною. Клодронова кислота виводиться з організму переважно нирками. Близько 80% визначається сечі протягом декількох днів після прийому препарату. Клодронова кислота, пов'язана з кістковою тканиною, виводиться з організму повільніше. Нирковий кліренс становить приблизно 75% плазмового кліренсу. Оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною, явний зв'язок між концентраціями клодронової кислоти в плазмі крові та терапевтичним ефектом або побічними реакціями препарату відсутній. Фармакокінетичний профіль препарату не залежить від віку, метаболізму препарату або функціональних порушень, за винятком ниркової недостатності, що викликає зниження ниркового кліренсу клодронової кислоти.ФармакодинамікаКлодронова кислота належить до групи бісфосфонатів та є аналогом природного пірофосфату. Дія бісфосфонатів заснована на високій спорідненості з мінеральними компонентами кісткової тканини. Основним механізмом дії клодронової кислоти є придушення активності остеокластів та зменшення опосередкованої ними резорбції кісткової тканини. Здатність клодронової кислоти пригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була підтверджена в процесі гістологічних, кінетичних та біохімічних досліджень. Проте точні механізми цього процесу остаточно не вивчені. Клодронова кислота пригнічує активність остеокластів, зменшуючи концентрацію кальцію в сироватці крові, а також виділення кальцію та гідроксипроліну із сечею. In vitro бісфосфонати гальмують преципітацію фосфату кальцію, блокують його трансформації в гідроксіапатит, затримують агрегацію кристалів апатитів у великі кристали і уповільнюють розчинення цих кристалів. При використанні клодронової кислоти в монотерапії в дозах, достатніх для пригнічення резорбції кісткової тканини, впливу на нормальну мінералізацію кістки у людини не спостерігалося. У хворих на рак молочної залози та множинною мієломою відзначалося зниження ймовірності переломів кісток. Клодронова кислота знижує частоту розвитку метастазів у кістки при первинному раку молочної залози. У хворих на операбельний рак молочної залози для профілактики метастазів у кістці також відзначалося зниження смертності.Показання до застосуванняОстеолітичні метастази злоякісних пухлин у кістки та мієломна хвороба (множинна мієлома); профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози; гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними пухлинамиПротипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клодронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату; вагітність та період годування груддю; супутня терапія іншими бісфосфонат; дитячий вік (у зв'язку з відсутністю клінічного досвіду). З обережністю: Хронічна ниркова недостатність; недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (до складу препарату входить лактоза).Побічна діяНайчастіше, приблизно в 10% пацієнтів, спостерігаються такі побічні реакції як нудота, блювання, діарея; ці реакції проявляються зазвичай у легкій формі та виникають найчастіше при використанні препарату у високих дозах. З боку ендокринної системи: підвищення концентрації паратиреоїдного гормону у сироватці (зазвичай у поєднанні з гіпокальціємією). З боку дихальної системи: дуже рідко – у пацієнтів із бронхіальною астмою, з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти в анамнезі спостерігались порушення функції дихання, бронхоспазм. З боку системи травлення: часто - нудота, блювання та діарея зазвичай у легкій формі. З боку шкіри та шкірних придатків: рідко – шкірні реакції, що за клінічною картиною відповідають алергічним реакціям (свербіж, кропив'янка, ексфоліативний дерматит). З боку сечовидільної системи: рідко – порушення функції нирок (підвищення вмісту креатиніну у сироватці та протеїнурія), тяжка ниркова недостатність. З боку лабораторних показників: часто – безсимптомна гіпокальціємія; рідко – гіпокальціємія, що супроводжується клінічними проявами. Підвищення рівня лужної фосфатази, амінотрансфераз та лактатдегідрогенази у сироватці крові. У пацієнтів з метастазами рівень лужної фосфатази також може підвищуватися через наявність метастазів у печінці та кістках.Взаємодія з лікарськими засобамиЄ дані про зв'язок між прийомом клодронової кислоти та порушенням функції нирок при одночасному призначенні нестероїдних протизапальних засобів, найчастіше диклофенаку. Внаслідок великої ймовірності розвитку гіпокальціємії, слід дотримуватися обережності при призначенні клодронової кислоти разом з аміноглікозидами. Повідомлялося, що одночасний прийом естрамустину разом з клодроновою кислотою призводить до збільшення концентрації естрамустину в сироватці крові до 80%. Клодронова кислота утворює з двовалентними катіонами (кальцію, заліза та ін) погано розчинні комплекси, тому одночасний прийом харчових продуктів або ліків, що містять дані катіони (наприклад, антацидами або препаратами заліза), веде до значного зниження біодоступності клодронової кислоти.Спосіб застосування та дозиВсередину. Капсули по 400 мг слід ковтати, не розжовуючи. Добову дозу 1600 мг рекомендується приймати одноразово вранці натще, запиваючи склянкою води. Після прийому препарату хворий повинен протягом години утримуватися від їжі, пиття (за винятком звичайної води) та прийому інших лікарських засобів. При перевищенні добової дози 1600 мг приймають у два прийоми. Першу дозу слід прийняти, як рекомендовано вище. Другу дозу слід прийняти в проміжку між їдою, через дві години після або за годину до їжі, пиття (крім звичайної води) або прийому внутрішньо інших лікарських засобів. Клодронову кислоту не можна приймати з молоком, їжею, а також із препаратами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, оскільки всі вони порушують всмоктування клодронової кислоти. Гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними новоутвореннями При неможливості внутрішньовенного введення препарату клодронову кислоту призначається внутрішньо у початковій дозі 2400-3200 мг щоденно. При зниженні вмісту кальцію у крові до нормального рівня дозу поступово зменшують до 1600 мг. Профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози. По 1600 мг щодня внутрішньо. Остеолітичні зміни кісток, зумовлені злоякісними пухлинами без гіперкальціємії Дозування у кожному разі визначається індивідуально. Початкова доза, що рекомендується, становить 1600 мг на добу. За клінічними показаннями вона може бути збільшена максимально до 3200 мг на добу. Хворі з нирковою недостатністю Клодронову кислоту в дозах, що перевищують 1600 мг на добу, не слід приймати протягом тривалого періоду часу.ПередозуванняСимптоми: гіперкреатинінемія; порушення функції нирок. У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування. Необхідно забезпечити хворому надходження достатньої кількості рідини, а також контролювати функцію нирок та вміст кальцію у сироватці крові.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо та під час лікування слід забезпечити достатнє надходження рідини хворому, а також контролювати функцію нирок та концентрацію кальцію у сироватці крові.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: кобіметініб – 20,00 мг (у вигляді кобіметинібу геміфумарату – 22,20 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 54,72 мг; лактози моногідрат – 36,48 мг, кроскармеллозу натрію – 4,80 мг, магнію стеарат – 1,80 мг; плівкова оболонка1: полівініловий спирт – 1,92 мг, титану діоксид (Е171) – 1,20 мг, макрогол 2 – 0,97 мг, тальк – 0,71 мг. 1 Допускається використання комерційно доступної суміші для нанесення плівкової оболонки ідентичного складу (наприклад, Opadry II White 85F18422). 2 Синонім - поліетиленгліколь, PEG 3350. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 21 таблетці в блістер із дуплексу (ПВХ/ПВДХ) та фольги алюмінієвої. 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. З метою контролю першого розкриття на упаковку наноситься голографічна захисна наклейка.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого кольору; на одному боці таблетки гравіювання "СОВ".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування При прийомі кобіметинібу в дозі 60 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями відзначається помірна швидкість всмоктування з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі (Тmах) 2.4 години. Середні показники Сmах у рівноважному стані та площі під кривою "концентрація-час" (AUC0-24) становлять 273 нг/мл і 4340 нг*ч/мл відповідно. Середнє значення коефіцієнта накопичення у рівноважному стані становить приблизно 2,4. Кобіметініб має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз приблизно від 3,5 мг до 100 мг. Абсолютна біодоступність кобіметинібу у здорових осіб становить 45,9%. У здорових осіб було показано, що кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник. Ступінь всмоктування становить приблизно 88%, що вказує на високий рівень всмоктування та пресистемний метаболізм. Фармакокінетика кобіметинібу не змінюється при прийомі препарату з їжею (у тому числі і з високим вмістом жирів) у порівнянні з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат можна приймати незалежно від їди. Розподіл Зв'язування кобіметинібу з білками плазми in vitro становить 94,8%. При цьому не спостерігається переважне зв'язування з еритроцитами людини (співвідношення кров-плазма 0,93). Об'єм розподілу у здорових осіб, які отримали дозу 2 мг внутрішньовенно, становить 1050 л. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу обсяг розподілу в онкологічних хворих становить 806 л. Метаболізм Співвідношення кобіметінібу та його метаболітів було вивчено під час дослідження масового балансу у здорових осіб. У середньому 94% дози відновлюється протягом 17 днів. Кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник; при цьому не відзначається переважання жодного метаболіту. Основні шляхи метаболізму кобіметинібу – окислення за допомогою ізоферменту CYP3A та глюкуронування за допомогою ізоферменту UGT2B7. Кобіметініб є основною речовиною, що виявляється у плазмі крові. Частка окислених метаболітів у плазмі становить не більше 10% від загальної кількості циркулюючої радіоактивності, при цьому специфічних для людини метаболітів не виявлено. Частка незміненого препарату в калі та сечі становить 6,6% та 1,6% від введеної дози, відповідно, що вказує на те, що кобіметиніб переважно піддається метаболізму та у незначній кількості виводиться нирками. Виведення Після внутрішньовенного введення кобіметинібу в дозі 2 мг середній кліренс становить 10,7 л/год. Середній кліренс у онкологічних хворих після прийому кобіметинібу в дозі 60 мг становить 13,8 л/год. Середній період напіввиведення кобіметинібу становить 43,6 годин (діапазон від 23,1 до 69,6 годин). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, вихідна оцінка ECOG, а також легке та помірне порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику кобіметинібу. Статистично значущими коваріантами для кліренсу та обсягу розподілу кобіметинібу є вік та маса тіла відповідно. Однак згідно з результатами аналізу чутливості жодна з цих коваріантів не надає клінічно значущого впливу на експозицію в рівноважному стані. Підлога За даними популяційного фармакокінетичного аналізу підлога не впливає на експозицію кобіметінібу. Особи похилого віку За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не впливає на експозицію кобіметінібу. Пацієнти з порушенням функції нирок За даними доклінічних досліджень та досліджень масового балансу, кобіметініб переважно піддається метаболізму з мінімальним виведенням нирками. Спеціальні дослідження фармакокінетики кобіметинібу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) >90 мл/хв) КК не має значного впливу на експозицію кобіметинібу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на експозицію кобіметинібу. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика кобіметинібу не була вивчена у хворих з тяжким та середнім ступенем печінкової недостатності.ФармакодинамікаМеханізм дії Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / позаклітинний сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіоген. Препарат Котеллік – пероральний високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектру пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантату пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметинібу з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються під час переходу МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметініб зберігає зв'язувальну здатність та інгібуючу активність при фосфорилуванні МЕК. Кобіметініб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК, що часто спостерігається в пухлинах з мутаціями BRAF. У доклінічних дослідженнях обробка кобіметинібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилування кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК 1/2. Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилують білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, що в свою чергу індукують прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметініб протидіє промітогенної та онкогенної активності, що індукується через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК 1/2. Комбінація вемурафенібу та препарату Котеллік інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК 1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, призводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у ​​доклінічних моделях порівняно з монотерапією. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенність Дослідження канцерогенності кобіметинібу не проводилися. Мутагенність Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні наслідки. Інше Подовження інтервалу QT В умовах in vitro кобіметініб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж максимальна концентрація у плазмі крові (Сmах) при застосуванні в дозі 60 мг (Сmах незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафенібу для hERG (0,6 мкМ) у комбінації з 0,3 мкМ кобіметинібу була приблизно в 2 рази нижчою, ніж раніше визначена IC50 при монотерапії вемурафенібом. При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом не спостерігалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT. За даними доклінічних досліджень (результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності) специфічних ризиків для людини не виявлено.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у поєднанні з вемурафенібом.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до кобіметинібу та інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3A та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. Тяжкий і середній ступінь печінкової недостатності. З обережністю: Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Відсутні дані щодо застосування препарату Котеллік у вагітних жінок. Доклінічні дослідження показали, що у тварин кобіметініб призводить до загибелі ембріонів і спричиняє вади розвитку магістральних судин та черепа у плода при клінічно значущих експозиціях (приблизно в 0,9-1,4 рази, що перевищують клінічну експозицію AUC у плазмі крові людини). Контрацепція у жінок та чоловіків Необхідно використовувати два ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Котеллік та протягом як мінімум трьох місяців після припинення лікування. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється кобіметініб із грудним молоком. Не можна виключити ризик для немовлят/грудних дітей. Рішення про рекомендацію грудного вигодовування або призначення препарату Котеллік повинне прийматися залежно від необхідності лікування препаратом для матері. Фертильність Вплив кобіметинібу на фертильність у людини невідомий. Спеціальні доклінічні дослідження щодо вивчення можливого негативного впливу препарату Котеллік на фертильність не проводились. У токсикологічних дослідженнях у тварин при багаторазовому застосуванні препарату спостерігалися дегенеративні зміни в репродуктивних тканинах, у тому числі підвищення рівня апоптозу/некрозу жовтих тіл та насіннєвих бульбашок, епітеліальних клітин придатка яєчка та піхви, а також епітеліальних клітин придатка яєчка.Побічна діяКлінічні дослідження У пацієнтів з пізніми стадіями меланоми з BRAF V600 мутацією при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до появи перших небажаних явищ ≥3 ступеня становила 0.5 місяців. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Нижче представлені небажані реакції (всіх ступенів), зареєстровані при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – серозна ретинопатія (включаючи явища хоріоретинопатії та відшарування сітківки, як показник серозної ретинопатії); часто – зниження гостроти зору, розлад зору. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, часто – озноб. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – базальноклітинний рак, шкірна плоскоклітинна карцинома*, кератоакантома*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – фоточутливість (включає реакції фоточутливості, сонячні опіки, сонячний дерматит, актинічний еластоз), висипання, макуло-папульозний висип, акнеіформний дерматит, гіперкератоз*. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, кровотеча**. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – пневмоніт. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності креатинфосфокінази (КФК), підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT), підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази, підвищення активності лужної фосфатази (ЩФ), гіпоциаль концентрації креатиніну, лімфопенії, тромбоцитопенії; часто – зниження фракції викиду, підвищення концентрації білірубіну. * Див. підрозділ "Кожна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз". **Див. підрозділ "Кровотеча". Додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій Кровотеча Явлення кровотечі (всіх видів та ступенів тяжкості) частіше реєстрували при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (10% порівняно з 6%). При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом спостерігалася більш висока частота внутрішньомозкових крововиливів (1% порівняно з 0%), кровотеч із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) (3% порівняно з 1%), кровотеч із органів репродуктивної системи (2 % порівняно з 1%) та гематурії (2% порівняно з 1%). Більшість явищ відносилися до 1 або 2 ступеня та були несерйозними (9% порівняно з 5%). Явища 3-5 ступеня розвинулися у 1% та 0,4% пацієнтів відповідно. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до першої появи небажаного явища становила 2,8 місяці (діапазон від 0 до 12,7 місяців). Фоточутливість Реакції фоточутливості спостерігалися з більш високою частотою при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (41% порівняно з 31%). Більшість явищ були 1 або 2 ступеня, а явища ≥3 ступеня виникали у 3% пацієнтів при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та не спостерігалися у контрольній групі (0%). Не спостерігалося жодних закономірностей за часом до появи явищ ≥3 ступеня. При виникненні явищ фоточутливості ≥3 ступеня у пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, проводили переважно місцеву терапію у поєднанні з перериванням терапії обома препаратами. Під час проведення монотерапії кобіметинібом не спостерігалося ознак фототоксичності. Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, що отримувала монотерапію вемурафенібом, рідше реєстрували наступні небажані явища: шкірну плоскоклітинну карциному (всіх ступенів: 3% порівняно з 11%), кератоакантому (всіх 1 8%), гіперкератоз (всіх ступенів: 10% порівняно з 29%). Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії. Пацієнтам, у яких вперше виникли чи посилилися порушення зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Оклюзія вен сітківки відзначалася в одного пацієнта в кожній із груп терапії (у групі застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та в контрольній групі, яка отримувала монотерапію вемурафенібом). Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримували Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Відхилення лабораторних показників Відхилення лабораторних показників функції печінки У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Лабораторні показники функції печінки необхідно оцінювати перед початком комбінованого лікування щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Підвищення активності КФК Безсимптомне підвищення активності КФК крові частіше зустрічалося при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (всіх ступенів: 65% порівняно з 13%; 3-4 ступеня: 11% порівняно зВзаємодія з лікарськими засобамиВплив супутніх лікарських препаратів на кобіметініб Інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб метаболізується за участю ізоферменту CYP3A. У здорових осіб у присутності потужного інгібітора ізоферменту CYP3A (ітраконозолу) AUC кобіметинібу збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії буде нижчою. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A під час лікування кобіметинібом. Приклади потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються ритонавіром, кобіцистатом, тіломпревіром, лопінавіром, ітраконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, телитроміцином, позаконазолом, нефазодоном і грейпфрутовим. Якщо одночасного застосування з сильним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A слід розглянути можливість припинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітору. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Приклади помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдіном, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметинібу з помірним інгібітором ізоферменту CYP3A слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб можна застосовувати одночасно із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A без корекції дози. Індуктори ізоферменту CYP3A Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором ізоферменту CYP3A не оцінювалося в ході клінічного дослідження, проте можливе зниження експозиції кобіметинібу. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметинібу при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3A. Інгібітори Р-глікопротеїну Кобіметініб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин і верапаміл, існує можливість підвищення концентрації кобіметинібу в плазмі крові. Препарати, що знижують кислотність Одночасне застосування інгібітору протонного насоса не впливає на фармакокінетику кобіметінібу. Для визначення впливу підвищення pH шлунка кобіметініб призначали здоровим особам разом із рабепразолом (інгібітором протонного насоса). При цьому підвищення pH шлунка не впливало на всмоктування кобіметінібу. Вплив кобіметинібу на супутні лікарські препарати Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6 Клінічне дослідження лікарських взаємодій у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметинібу концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) у плазмі крові не змінювалися. Субстрати ізоферменту CYP1A2 Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1А2 in vitro, таким чином, можливе зниження експозиції субстратів даного ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарських взаємодій з оцінки клінічної значимості даного явища не проводилося. Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein – білок стійкості раку молочної залози) Кобіметініб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарських взаємодій для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значимість інгібування інтестинального BCRP може бути виключена. Інші протипухлинні препарати Вемурафеніб У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою не відзначено клінічно значущих лікарських взаємодій між препаратом Котеллік та вемурафенібом, таким чином корекція дози не рекомендується. Вплив кобіметинібу на транспортні системи лікарських препаратів У дослідженнях in vitro показано, що кобіметініб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значимість цих даних встановлено.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Котеллік повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Перед застосуванням Котелліку в комбінації з вемурафенібом повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом див. також інструкцію з медичного застосування вемурафенібу. Стандартний режим дозування Рекомендована доза Котелліку становить 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрішньо, один раз на добу. Препарат Котеллік слід приймати 28-денними циклами. Кожна доза препарату Котеллік складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), і її слід приймати один раз на добу протягом 21 дня (період лікування з 1 по 21 день) з наступною 7-денною перервою в лікуванні препаратом Котеллік (перерва в лікування з 22 по 28 день). Кожну дозу (три таблетки по 20 мг на один прийом) можна приймати незалежно від їди. Таблетки препарату Котеллік слід ковтати повністю, запиваючи водою. Тривалість лікування Лікування препаратом Котеллік слід продовжувати доти, доки зберігається користь для пацієнта або до розвитку непереносимої токсичності. Затримка прийому або пропущені дози Якщо до прийому наступної дози залишилося 12 і більше годин, слід прийняти препарат Котеллік з метою збереження схеми лікування з прийомом один раз на добу. Якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12 годин, лікування слід продовжити наступного дня згідно з призначеною схемою. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Котеллік не слід приймати додаткову дозу препарату того ж дня, а слід продовжити лікування згідно з призначеною схемою наступного дня. Зміна дози Зміна дози препарату Котеллік має ґрунтуватися на оцінці лікарем безпеки та переносимості препарату у конкретного пацієнта. Якщо пропуск дози пов'язаний з появою токсичності, пропущені дози не слід відновлювати. Після зниження дози препарату не слід знову підвищувати дозу. Зміна дози Котелліку не залежить від зміни дози вемурафенібу. Рішення про зменшення дози одного або обох препаратів має ґрунтуватися на клінічній оцінці. У таблиці 1 наведено загальні рекомендації щодо зміни дози препарату Котеллік. Таблиця 1. Загальні рекомендації щодо зниження дози препарату Котеллік. Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована доза препарату Котеллік Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Без зниження дози. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3/4 1 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 40 мг один раз на добу 2 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 20 мг один раз на добу 3 прояв Розглянути припинення лікування * Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4,0 Зміна дози у разі розвитку окремих небажаних реакцій Дисфункція лівого шлуночка Слід розглянути необхідність повного припинення лікування Котелліком, якщо симптоми з боку серця пов'язані з лікуванням даним препаратом і в тому випадку, якщо не відбулося поліпшення після тимчасового переривання лікування. Таблиця 2. Зміна дози препарату Котеллік у пацієнтів із зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) порівняно з вихідним показником. Пацієнт Показник ФВЛШ Рекомендована зміна дози препарату Котеллік Показник ФВЛШ після перерви у лікуванні Рекомендована добова доза препарату Котеллік Без симптомів ≥50% (або 40-49% та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня) Продовжити лікування у поточній дозі - - <40% (або 40-49% та зниження ≥ 10% абсолютного показника від вихідного рівня) Переривання лікування на 2 тижні зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами Не застосовується Переривання лікування на 4 тижні Без симптомів та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування Без симптомів та <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами, незалежно від ФВЛШ Повне скасування При зміні дози Котелліку лікування вемурафенібом може бути продовжено (за наявності клінічних показань). Підвищення активності креатинфосфокінази У пацієнтів з безсимптомним підвищенням активності креатинфосфокінази (КФК) немає потреби змінювати дозу препарату Котеллік або переривати його прийом. Зміна дози препарату Котеллік при застосуванні у комбінації з вемурафенібом Відхилення лабораторних показників функції печінки У разі відхилень лабораторних показників функції печінки 1 та 2 ступеня тяжкості лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід продовжити у призначеній дозі. 3 ступінь тяжкості: слід продовжити лікування препаратом Котеллік у призначеній дозі. Доза вемурафенібу може бути знижена відповідно до клінічних показань (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). 4 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід перервати. Якщо відхилення лабораторних показників функції печінки зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг, застосування вемурафенібу слід відновити відповідно до клінічних показань згідно з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення лабораторних показників функції печінки не зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів або відхилення лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості відновлюються після початкового покращення. Фоточутливість Ведення пацієнтів з фоточутливістю ≤2 ступеня тяжкості (переносимої) має включати підтримуючу терапію. У разі розвитку фоточутливості 2 ступеня (непереносимої) або ≥3 ступеня лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом необхідно перервати до зменшення тяжкості симптомів до ≤1 ступеня. Лікування може бути відновлено без зміни дози Котелліку. Дозу вемурафенібу необхідно знизити згідно з інструкцією із застосування вемурафенібу (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). Висип Висипання може виникати як на фоні лікування препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. При розвитку висипу лікування препаратом Котеллік та/або вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або можливе зниження дози одного з препаратів або обох препаратів за клінічними показаннями. Додатково, при розвитку висипки: ≤2 ступеня (переносимого) - ведення пацієнтів має включати підтримуючу терапію, лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози; 2 ступеня (непереносимого) або ≥3 ступеня: акнеіформний висип: необхідно дотримуватися загальних рекомендацій щодо зміни дози препарату Котеллік згідно з таблицею 1; лікування вемурафенібом може бути продовжено за зміни схеми терапії препаратом Котеллік (за наявності клінічних показань); неакнеіформний або макуло-папульозний висип: лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози (за клінічними показаннями); лікування вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або його доза знижена. Оклюзія вен сітківки У разі виникнення оклюзії вен сітківки терапія препаратом Котеллік має бути припинена. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози Котелліку у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти дитячого віку та підлітки Безпека та ефективність препарату Котеллік у дітей та підлітків ( Пацієнти з порушенням функції нирок За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекції дози не потрібно. Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не встановлено. Порушення функції печінки Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з порушенням функції печінки не встановлені. У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях немає випадків передозування. У разі передбачуваного передозування лікування препаратом Котеллік слід призупинити та розпочати проведення підтримуючої терапії. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Котелліком, не існує.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні Котелліку в комбінації з вемурафенібом необхідно також уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітору BRAF Дані щодо застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежені. Згідно з цими даними, ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітору BRAF не встановлено. Препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із метастазами головного мозку Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (за наявності BRAF V600 мутації) з метастазами у головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметинібу наразі невідома. Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в межах шарів сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки. Медіана часу до появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, вирішилися, або їхня тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози. Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів під час кожного візиту. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування препаратом Котеллік до полегшення тяжкості зорових симптомів. Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримують Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. Медіана часу до виникнення явищ становить 4 місяці (1-7 місяців). ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. У всіх пацієнтів, яким було відновлено лікування препаратом Котеллік у нижчій дозі, необхідно проводити вимірювання ФВЛШ по можливості через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів та 16 тижнів, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче за нижню межу норми установи або нижче 50% не вивчалися. Відхилення лабораторних показників функції печінки При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, а також при монотерапії вемурафенібом (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу), можуть спостерігатися відхилення лабораторних показників функції печінки. У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Відхилення показників функції печінки слід оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3-го ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафенібу. Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості включає переривання, зниження дози або припинення терапії як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. Діарея У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік, були відмічені випадки тяжкої діареї та діареї ≥3 ступеня тяжкості. Ведення пацієнтів з діареєю включає застосування протидіарейних засобів і підтримуючу терапію. При діареї ≥3 ступеня тяжкості, що виникла, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, слід призупинити лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом доти, доки не буде відмічено зниження тяжкості явища до ≤1 ступеня. При відновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно зменшити дозу препарату Котеллік та вемурафенібу. Непереносимість лактози Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевершує ризики. Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування препарату Котеллік із потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також при необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 1. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Котеллік на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Котеллік, були зареєстровані розлади зору. Пацієнтам у разі порушень з боку зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації лікаря.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: капецитабін – 500 мг; допоміжні речовини: лактоза – 52.0 мг, целюлоза мікрокристалічна – 24.0 мг, кроскармелоза натрію – 20.0 мг, гіпромелоза (3 мПа.с) – 15.0 мг, магнію стеарат – 9.0 мг; оболонка: Опадрай рожевий 03А14380 (гіпромелоза (6 мПа.с), тальк, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), барвник заліза оксид червоний (Е172)) 18.0 мг. По 10 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої. По 6 (таблетки 150 мг) або 12 (таблетки 500 мг) блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДвоопуклі, довгастої форми таблетки, покриті плівковою оболонкою персикового (молочно-рожевого) кольору, з гравіюванням "XELODA" на одній стороні таблетки та "500" на іншій стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо капецитабін всмоктується швидко і повністю, після чого відбувається його трансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитідин (5'-ДФЦТ) та 5'-ДФУР. Їжа зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте на величину площі під кривою "концентрація-час" (AUC) 5'-ДФУР та наступного метаболіту ФУ впливає незначно. При призначенні капецитабіну після прийому їжі в дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації в плазмі (Сmaх) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ склали відповідно: 4.47, 3.05, 19. 5.46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) дорівнював 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 і 3.34 год. AUC0-∞ склала 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 і 36.3 мкг х ч/мл, Розподіл (зв'язування з білками) Дослідження in vitro у плазмі крові людини показало, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР та ФУ зв'язок з білками (головним чином, з альбуміном) становить 54%, 10%, 62% та 10%, відповідно. Метаболізм Первинно метаболізується в печінці під впливом карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезаміназ, що знаходиться в основному в печінці та пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитотоксичного метаболіту ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази. AUC для ФП у плазмі у 6-22 рази менше, ніж після внутрішньовенного болюсного введення ФП у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними лише після перетворення на ФУ та метаболіти ФУ. Далі ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів: дигідро-5 - фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреідопропіонової кислоти (ФУПК) та α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ); цей процес відбувається під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції. Виведення Період напіввиведення з організму Дщ) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ становить 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 та 3.23 години, відповідно. Фармакокінетику капецитабіну вивчали у дозах від 502 до 3514 мг/м на добу. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ та 5'-ДФУР на 1-й та 14-й день були однакові. AUC ФУ збільшувалася до 14-го дня на 30-35% і більше не зростала (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну та його метаболітів, за винятком ФУ, мали дозозалежний характер. Після прийому капецитабіну всередину його метаболіти виводяться головним чином із сечею. Більшість (95.5%) прийнятої дози капецитабіну виводиться із сечею. Виведення з калом мінімальне (2.6%). Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, на який припадає 57% прийнятої дози. Близько 3% прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Комбінована терапія Будь-якого впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу (Сmах і AUC), а також впливу доцетакселу або паклітакселу на фармакокінетику 5'-ДФУР (основного метаболіту капецитабіну) не виявлено. Фармакокінетика в спеціальних клінічних групах Стать, наявність або відсутність метастазів у печінці до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність ACT та АЛТ не справляли статистично значущого ефекту на фармакокінетичні властивості 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ. Хворі з печінковою недостатністю, зумовленою метастатичним ураженням печінки У хворих з легким та середнім ступенем порушень функції печінки, обумовлених метастазами, клінічно значущої зміни біоактивації та фармакокінетики капецитабіну не відбувається. Дані щодо фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Хворі з порушенням функції нирок Результати фармакокінетичного дослідження показують, що за різного ступеня (від легкої до тяжкої) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату та ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР - безпосередній попередник ФУ (збільшення AUC на 35% при зниженні КК на 50%) та ФБАЛ (збільшення AUC на 114% при зниженні КК на 50%). ФБАЛ - метаболіт, який не має антипроліферативної активності; 5'-ДФУР – безпосередній попередник ФУ. Хворі похилого віку Вік не впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР та ФУ. AUC ФБАЛ збільшувалася з віком (збільшення віку хворих на 20% супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, ймовірно, зумовлене зміною функції нирок. Раса Фармакокінетика капецитабіну у пацієнтів негроїдної раси не відрізняється від такої у пацієнтів європеоїдної раси.ФармакодинамікаКапецитабін - похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, що активується в тканині пухлини і надає на неї селективну цитотоксичну дію. In vitro капецитабін не має цитотоксичного ефекту, in vivo перетворюється на фторурацил (ФУ), який піддається подальшому метаболізму. Утворення ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази, що зводить до мінімуму системний вплив ФУ на здорові тканини організму. Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у ФУ створює більш високі концентрації препарату в тканинах пухлини, ніж у здорових тканинах. Після перорального призначення капецитабіну хворим на колоректальний рак (N=8) концентрація ФУ в тканині пухлини в 3.2 рази більша за його концентрацію в прилеглих здорових тканинах (діапазон від 0.9 до 8.0). Співвідношення концентрацій ФУ в тканині пухлини та плазмі – 21.4 (діапазон від 3.9 до 59.9), співвідношення його концентрації у здорових тканинах та у плазмі – 8.9 (діапазон від 3.0 до 25.8). Активність тимідинфосфорілази у первинній колоректальній пухлині так само в 4 рази вища, ніж у прилеглих здорових тканинах. У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, колоректальний рак, шийки матки та яєчників міститься більш високий рівень тимідинфосфорілази, здатної перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) у ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах. Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують ФУ в 5-фтор-2-дезоксіурідінмонофосфат (ФдУМФ) та 5-фторурідінтрифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини за допомогою двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ та фолатний кофактор N5-10-метилентетрагідрофолат зв'язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно пов'язаного третинного комплексу. Це зв'язування пригнічує утворення тимідилат з урацилу. Тіміділат є необхідним попередником тимідинтрифосфату, який, у свою чергу, вкрай важливий для синтезу ДНК, тому недолік цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, у процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити до неї ФУТФ замість урідінтріфосфату (УТФ). Ця метаболічна "помилка" порушує процесинг РНК та синтез білка.Показання до застосуванняРак молочної залози Комбінована терапія з доцетакселом місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози при неефективності хіміотерапії, що включає препарат антрациклінового ряду; монотерапія місцеворозповсюдженого або метастатичного раку молочної залози резистентного до хіміотерапії таксанами або препаратами антрациклінового ряду або за наявності протипоказань до них. Колоректальний рак Ад'ювантна терапія раку товстої кишки ІІІ стадії після хірургічного лікування; терапія метастатичного колоректального раку Рак шлунку Терапія першої лінії поширеного раку шлунка.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до капецитабіну або до будь-яких інших компонентів препарату. Гіперчутливість до фторурацилу або за зареєстрованих випадків розвитку несподіваних або тяжких побічних реакцій на лікування похідними фторпіримідину в анамнезі. Встановлений дефіцит ДПД (дигідропіримідиндегідрогенази), як і для інших фторпіримідинів. Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину. Тяжка печінкова недостатність, лейкопенія. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Початковий вміст нейтрофілів За наявності протипоказань до одного із препаратів комбінованої терапії його не слід використовувати. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: при ішемічній хворобі серця (ІХС), анемії та стенокардії в анамнезі, нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості або печінкової недостатності, гіпо- або гіперкальціємії, захворюваннях центральної та периферичної нервової системи, цукровому діабеті та порушеннях водно-електролітного балансу6 років, одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами кумаринового ряду, спадковому дефіциті лактази, непереносимості лактози, глюкозо-галактозної мальабсорбції.Побічна діяДля опису частоти небажаних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та 1/1000 та 1/10000 та Найчастішими та/або клінічно значущими небажаними реакціями в ході терапії препаратом Кселода® були порушення з боку шлунково-кишкового тракту (особливо діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долоново-підошовний синдром, стомлюваність, сонливість, анор прояви кардіотоксичності, наростання ниркової недостатності у пацієнтів з порушеннями ниркової функції в анамнезі, тромбоз/емболія. Монотерапія препаратом Кселода® Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – герпес вірусна інфекція, назофарингіт, інфекція нижніх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, грип, гастроентерит, грибкові інфекції, інфекції, абсцес зуба. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – нейтропенія; нечасто – фебрильна нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, подовження протромбінового часу. Порушення з боку імунної системи: нечасто – підвищення чутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія; часто – дегідратація, зниження маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлад травлення, гіпертригліцеридемія. Порушення з боку психіки: нечасто – панічні атаки, пригнічений настрій, зниження лібідо. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення (крім вертиго), млявість, парестезія, дисгевзія (перекручення смаку); нечасто – афазія, розлад пам'яті, непритомність, порушення рівноваги, втрата чутливості, периферична нейропатія. Порушення з боку органу зору: часто – підвищене сльозовиділення, кон'юнктивіт; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – вертиго, біль у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – стенокардія, у тому числі нестабільна, аритмія, синусова тахікардія, серцебиття. Порушення з боку судин: часто – тромбофлебіт; нечасто - тромбоз глибоких вен, підвищення артеріального тиску, петехії, зниження артеріального тиску, "припливи", похолодання дистальних відділів кінцівок. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, ринорея; нечасто – пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит (у тому числі виразковий), біль у животі; часто - запор, біль у епігастрії, диспепсія; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, дисфагія, біль унизу живота, дискомфорт у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, кров у стільці. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – зміна функціональних тестів печінки; нечасто – жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – долонно-підошовний синдром (парестезії, набряк, гіперемія, лущення шкіри, утворення пухирів), дерматит; часто - гіперпігментація шкіри, макулярний висип, висип, алопеція, еритема, сухість шкіри; нечасто - пухирі, виразки шкіри, кропив'янка, долонна еритема, набряк обличчя, пурпура. У менш ніж 2% пацієнтів у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949) повідомлялося про тріщини шкіри, принаймні, імовірно, пов'язані з терапією препаратом Кселода®. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - опухання суглобів, біль у кістках, біль у області обличчя, скутість, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення креатиніну у плазмі крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – вагінальні кровотечі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – стомлюваність, сонливість; часто – периферичні набряки, нездужання, біль у грудях, лихоманка, слабкість, астенія; нечасто – набряки, озноб, грипоподібний синдром, тремтіння, підвищення температури тіла. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – гіпербілірубінемія. Наступні небажані реакції є проявами токсичності, відомими терапії фторпиримидинами; повідомлялося принаймні про непрямий зв'язок між розвитком таких реакцій та застосуванням препарату Кселода у менш ніж 5% пацієнтів, які брали участь у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949). Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, метеоризм, небажані реакції, пов'язані із запаленням/виразкою слизових оболонок, такі як езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкова кровотеча. Порушення з боку серцево-судинної системи: набряки нижніх кінцівок, кардіалгія, включаючи стенокардію, кардіоміопатію, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, серцева недостатність, раптова смерть, тахікардія, надшлуночкові аритмії, включаючи фібриліляцію. Порушення з боку нервової системи: порушення смаку, безсоння, сплутаність свідомості, енцефалопатія, симптоми мозочкових порушень (атаксія, дизартрія, порушення рівноваги та координації). Порушення психіки: депресія. Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні ускладнення, пов'язані з мієлосупресією, ослабленням імунітету та/або мукозитом, такі як місцеві та фатальні системні інфекції (бактеріальної, вірусної або грибкової етіології) та сепсис; порушення з боку крові та лімфатичної системи: анемія, мієлосупресія/панцитопенія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, осередкове лущення шкіри, гіперпігментація шкіри, зміни нігтів, реакції фотосенсибілізації, променевий дерматит. Порушення органу зору: подразнення очей. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: артралгія, міалгія, біль у спині. Загальні розлади та порушення у місці введення: біль у грудях (некардіальній етіології), біль у кінцівках. Застосування препарату Кселода® у комбінованій терапії Профіль безпеки не відрізнявся при призначенні за різними показаннями та при різних комбінаціях, проте небажані реакції, перелічені при монотерапії, можуть спостерігатися з більшою частотою при застосуванні препарату Кселода1 у комбінованій терапії. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися додатково до таких при монотерапії. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – кандидоз слизової оболонки ротової порожнини, оперізувальний герпес, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекція, герпес порожнини рота; порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія; часто – мієлосупресія; порушення з боку імунної системи, часто – підвищена чутливість. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження маси тіла, зниження апетиту; часто - гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія. Порушення з боку психіки: часто – розлади сну, тривога; порушення з боку нервової системи: дуже часто – парестезія, дисгевзія, головний біль, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія; часто – нейротоксичність, тремор, невралгія, гіпестезія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – сльозотеча; часто - порушення зору, сухість, біль у власних очах, нечіткість зорового сприйняття. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – дзвін у вухах, приглухуватість. Порушення з боку серця: часто – фібриляція передсердь. Порушення з боку судин: дуже часто – тромбоз/емболія, підвищення артеріального тиску (АТ), набряк нижніх кінцівок; часто – гіперемія, зниження артеріального тиску, гіпертонічний криз, “припливи”, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – дизестезія глотки, біль у горлі; часто - носова кровотеча, дисфонія, ринорея, гикавка, біль у глотці та гортані. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто - кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки в порожнині рота, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у порожнині рота, дисфагія, кровотеча з прямої кишки, біль унизу живота, дизестезія, парестезія дискомфорт у животі. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – порушення функції печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, зміна нігтів; часто - гіпергідроз, еритематозний висип, кропив'янка, нічна пітливість; порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – міалгія, артралгія, біль у кінцівках; часто – біль у щелепі, м'язові спазми, тризм, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – слабкість, млявість, підвищена чутливість до високих та низьких температур; часто – лихоманка, біль, запалення слизової оболонки, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, контузія. У клінічних дослідженнях та в постмаркетинговому періоді реєструвалися випадки печінкової недостатності та холестатичного гепатиту. Причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату Кселода® не встановлено. При терапії препаратом Кселода® у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами часто (але менш ніж у 5% пацієнтів) повідомлялося про випадки реакцій гіперчутливості (2%) та ішемії/інфаркту міокарда (3%). Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Діарея Діарея спостерігалася у 50% пацієнтів під час терапії капецитабіном. В результаті метааналізу 14 клінічних досліджень, що включали більше 4700 пацієнтів, які отримували терапію капецитабіном, були виявлені кваріати, які статистично асоціювалися зі збільшенням ризику діареї: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), подовження досліджуваного періоду терапії (у тижнях на кожні 10 років) та жіноча стать. Кваріати, що статистично асоціювалися зі зменшенням ризику розвитку діареї: збільшення кумулятивної дози капецитабіну (0.1 *кг), збільшення відносної інтенсивності дози в перші 6 тижнів терапії. Кардіотоксичність В результаті аналізу профілю безпеки семи клінічних досліджень за участю 949 пацієнтів, які отримували капецитабін як монотерапію, були виявлені такі небажані реакції (частота менше 0.1%): кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова зупинка серця та шлуночкова екстрасистолія. Енцефалопатія Енцефалопатія також асоціювалася з прийомом капецитабіну як монотерапія (частота менше 0.1%). Небажані реакції в особливих клінічних групах Пацієнти похилого віку У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів віком >60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, а також як монотерапію, було виявлено збільшення числа серйозних небажаних реакцій та небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності, пов'язаних з лікуванням, порівняно з пацієнтами. у віці 60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, також раніше вибували з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій у порівнянні з пацієнтами у віці Підлога В результаті мета-аналізу 14 клінічних досліджень за участю понад 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі ризик розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї був вищим, тоді як ризик розвитку нейтропенії, навпаки, знижувався. Пацієнти з нирковою недостатністю У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували капецитабін як монотерапію (колоректальний рак), було виявлено збільшення частоти розвитку небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36% (n=268) пацієнтів) з нормальною функцією нирок порівняно з 41% (n=257) пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54% (п=59) пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня) (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Серед пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня найчастіше відзначався факт зменшення дози капецитабіну (44%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (33%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (32%). Відзначалося також збільшення кількості пацієнтів,вибули з дослідження на ранніх стадіях (21% пацієнтів, які вибули з дослідження протягом перших двох циклів) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (5%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (8%). Зміни з боку лабораторних показників Зниження числа нейтрофілів, зниження числа гранулоцитів, зниження числа лімфоцитів, зниження числа тромбоцитів, зниження гемоглобіну, гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатазія, гіперкреатинікаль. Післяреєстраційне спостереження Під час постмаркетингового застосування препарату Кселода® виявлено такі небажані реакції: Система Орган Клас Небажана реакція Частота З боку нирок та сечовивідних шляхів Гостра ниркова недостатність як наслідок дегідратації, зокрема з легальним результатом Рідко З боку нервової системи Токсична лейкоенцефалопатія Частота невідома З боку печінки та жовчовивідних шляхів Печінкова недостатність; холестатичний гепатит Дуже рідко З боку шкіри та підшкірних тканин Шкірна форма червоного вовчаку; такі важкі шкірні реакції як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз Дуже рідко З боку органу зору Стеноз слізного канальця неуточнений; ураження рогівки, включаючи кератит Дуже рідко Точковий кератит Рідко З боку серця та судин Фібриляція шлуночків; подовження інтервалу QT; аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірет"; брадикардія; вазоспазм Рідко Взаємодія з лікарськими засобамиАнтикоагулянти кумаринового ряду У хворих, які приймали капецитабін одночасно з антикоагулянтами кумаринового ряду (варфарин і фенпрокумон), повідомлялося про порушення показників згортання та/або кровотечі через кілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в кількох випадках – протягом одного місяця після її завершення. У дослідженні лікарської взаємодії після одноразового введення варфарину у дозі 20 мг капецитабін збільшив AUC S-варфарину на 57%, а величину міжнародного нормалізованого відношення (МНО) – на 91%. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін та антикоагулянти кумаринового ряду, необхідно ретельно стежити за показниками згортання (протромбіновий час або МНО), дозу антикоагулянту слід підбирати відповідно до цих показників. Субстрати цитохрому Р4502С9 Спеціальних досліджень лікарської взаємодії капецитабіну з іншими препаратами, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводилося. Слід бути обережними при призначенні капецитабіну разом з цими препаратами. Фенітоїн При одночасному прийомі капецитабіну та фенітоїну повідомлялося про збільшення концентрації останнього у плазмі. Спеціальних досліджень міжлікарської взаємодії капецитабіну і фенітоїну не проводилося, проте передбачається, що в основі механізму взаємодії лежить пригнічення ізоферменту Р4502С9 під впливом капецитабіну (див. вище "Антикоагулянти кумаринового ряду"), У пацієнтів, які отримують одночасно фенітоїн у плазмі. Антациди При оцінці фармакокінетичних параметрів капецитабіну при одночасному прийомі з антацидами, що містять алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, відмічено невелике підвищення концентрації капецитабіну та одного з метаболітів (5'-ДФЦТ) у плазмі крові. На три основні метаболіти капецитабіну (5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ) досліджувані засоби впливу не чинили. Алопуринол Слід уникати одночасного прийому алопуринолу та капецитабіну, оскільки можливе зниження ефективності фторурацилу внаслідок взаємодії фторурацилу з алопуринолом. Інтерферон альфа Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з інтерфероном 2-альфа (3 міжнародних млн-одиниці/м2 на добу) склала 2000 мг/м2 на добу, тоді як максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу. Променева терапія Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з променевою терапією при лікуванні пацієнтів з раком прямої кишки становила 2000 мг/м2 на добу (при безперервному режимі терапії або при режимі терапії з понеділка по п'ятницю і 6-денному курсі променевої терапії). максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу (інтермітуючий режим). Кальція фолінат (Лейковорин) Кальцію фолінат не впливає на фармакокінетичні властивості капецитабіну та його метаболітів. Однак, можливе посилення токсичного ефекту капецитабіну за рахунок впливу фолінату кальцію на фармакодинаміку капецитабіну. Соривудин та його аналоги У літературних джерелах описано клінічно значущу лікарську взаємодію соривудину та ФУ, в основі якої лежить інгібуючий ефект соривудину на ДПД. Вказана взаємодія може призводити до фатального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому не слід призначати капецитабін одночасно із соривудином або його структурними аналогами типу бривудину. Слід дотримуватися щонайменше чотиритижневого інтервалу між закінченням терапії соривудином або його структурними аналогами (включаючи бривудин) та початком лікування капецитабіном. Оксаліплатин Клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або метаболітів оксаліплатину (вільної платини або загальної платини) при комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину, незалежно від присутності бевацизумабу, не зазначено. Бевацизумаб Клінічно значущого ефекту бевацизумабу на фармакокінетику капецитабіну або його метаболітів не відмічено.Спосіб застосування та дозиВсередину запиваючи водою, не пізніше ніж через 30 хв після їди. Стандартний режим дозування Монотерапія Колоректальний рак, рак товстої кишки та рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу – вранці та ввечері (загальна добова доза 2500 мг/м2) протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Комбінована терапія Рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою, у комбінації з доцетакселом у дозі 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години. Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції щодо його застосування. Колоректальний рак та рак шлунка У складі комбінованої терапії (за винятком терапії в комбінації з іринотеканом) доза препарату Кселода® становить 800-1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою або до 625 мг/м2 2 рази на добу. режимі. У складі комбінованої терапії з іринотеканом (режим XELIRI) рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Додавання бевацизумабу до комбінованої терапії не впливає на початкову дозу Кселоду. Протиблювотні засоби та премедикація для забезпечення адекватної гідратації призначаються перед введенням цисплатину та оксаліплатину згідно з інструкціями щодо застосування цисплатину та оксаліплатину при застосуванні їх у комбінації з препаратом Кселода®. У ад'ювантній терапії раку товстої кишки III стадії рекомендована тривалість терапії препаратом Кселода становить 6 місяців, тобто. 8 курсів. У комбінації з цисплатином По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою в комбінації з цисплатином (80 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год, перша інфузія призначається в перший день циклу ). Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. У комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом. Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Після бевацизумабу вводиться оксаліплатин у дозі 130 мг/м2, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год. У комбінації з епірубіцином та препаратом на основі платини По 625 мг/м2 2 рази на добу в безперервному режимі в комбінації з епірубіцином (50 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенно болюсно, починаючи з першого дня циклу) та препаратом на основі платини. Препарат на основі платини (цисплатин у дозі 60 мг/м2 або оксаліплатин у дозі 130 мг/м2) повинен бути введений у перший день циклу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, далі 1 раз на 3 тижні. У комбінації з іринотеканом ши з іринотеканом та бевацизумабом Рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з іринотеканом або з іринотеканом та бевацизумабом. Іринотекан вводиться в дозі 200 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30 хв, перша інфузія в перший день циклу. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Наведені нижче таблиці показують приклади розрахунку стандартної та зниженої дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2 або 1000 мг/м2. Таблиця 1. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2, розраховані залежно від площі поверхні тіла. Доза – по 1250 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1250 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 950 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 625 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1500 - 3 1150 800 1.27-1.38 1650 1 3 1300 800 1.39-1.52 1800 2 3 1450 950 1.53-1.66 2000 - 4 1500 1000 1.67-1.78 2150 1 4 1650 1000 1.79-1.92 2300 2 4 1800 1150 1.93-2.06 2500 - 5 1950 1300 2.07-2.18 2650 1 5 2000 1300 >2.19 2800 2 5 2150 1450 Таблиця 2. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1000 мг/м2, розраховані в залежності від площі поверхні тіла. Доза – по 1000 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1000 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 750 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 500 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1150 1 2 800 600 1.27-1.38 1300 2 2 1000 600 1.39-1.52 1450 3 2 1100 750 1.53-1.66 1600 4 2 1200 800 1.67-1.78 1750 5 2 1300 800 1.79-1.92 1800 2 3 1400 900 1.93-2.06 2000 - 4 1500 1000 2.07-2.18 2150 1 4 1600 1050 >2.19 2300 2 4 1750 1100 Корекція дози під час лікування Загальні рекомендації Токсичні явища препарату Кселода можна усунути симптоматичною терапією та/або корекцією дози препарату (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, не можна збільшувати її згодом. Якщо за оцінкою лікаря токсичний ефект препарату Кселода не носить серйозного або загрозливого життя хворого характеру, лікування може бути продовжене в початковій дозі без її зменшення або переривання терапії. При токсичності першого ступеня дозу не змінюють. При токсичності 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати. При зникненні ознак токсичності або зменшенні останнього до 1-го ступеня проведення терапії препаратом Кселода® може бути відновлено у повній дозі або скориговано згідно з рекомендаціями, зазначеними в таблиці 3. При розвитку ознак токсичності 4-го ступеня лікування слід припинити або тимчасово перервати до усунення або зменшення симптомів до 1-го ступеня, після чого застосування препарату можна відновити у дозі, що становить 50% від початкової. Пацієнт повинен негайно повідомити лікаря про небажані явища, що розвинулися в нього. Слід негайно припинити прийом препарату Кселода при виникненні токсичності важкого або середнього ступеня тяжкості. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів препарату Кселода, то ці дози не заповнюються. Гематологічна токсичність Не слід призначати терапію капецитабіном пацієнтам, які мають початковий рівень нейтрофілів. Слід перервати лікування капецитабіном, якщо в ході позапланової оцінки лабораторних показників число нейтрофілів зменшилося нижче 1.0 х 109/л, а число тромбоцитів зменшилося нижче 75 х 109/л (гематологічна токсичність третього або четвертого ступеня). У наведеній нижче таблиці наведено рекомендації щодо зміни дози препарату Кселода у разі розвитку токсичних явищ, пов'язаних з його застосуванням. Таблиця 3. Схема корекції дози препарату Кселода® Ступінь токсичності NCIC* Зміна дози під час циклу терапії Корекція дози під час наступного циклу терапії (% від початкової дози) Ступінь 1 Продовжувати у тій же дозі Продовжувати у тій же дозі Ступінь 2 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 100% Друга поява 75% 3-та поява 50% 4-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 3 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 75% Друга поява 50% 3-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 4 l-oe поява Повністю припинити терапію АБО, якщо лікар вважає, що на користь пацієнта продовжувати лікування, перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 50% Друга поява Повністю припинити терапію Не застосовується *Відповідно до загальних критеріїв токсичності Групи з проведення клінічних досліджень Національного онкологічного інституту Канади (NCIC CTG, версія 1) або загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Програми з оцінки протипухлинної терапії Національного онкологічного інституту США (СТСАЕ, версія 3). Критерії токсичності долонно-підошовного синдрому та гіпербілірубінемії докладно описані у розділі "Особливі вказівки". Загальні рекомендації при комбінованій терапії У разі виникнення явищ токсичності при проведенні комбінованої терапії слід дотримуватись рекомендацій щодо корекції дози препарату Кселода®, зазначених вище в таблиці 3, та відповідних рекомендацій в інструкціях щодо застосування інших препаратів. На початку циклу терапії, якщо очікується відстрочка з прийомом препарату Кселода або іншого препарату, слід відкласти прийом всіх препаратів доти, доки не будуть досягнуті умови для відновлення терапії всіма препаратами. Якщо під час проведення циклу комбінованої терапії явища токсичності, на думку лікаря, не пов'язані із застосуванням препарату Кселода®, терапію препаратом Кселода® слід продовжити, а дозу іншого препарату коригувати відповідно до рекомендацій інструкції щодо його застосування. Якщо інший препарат доводиться відмінити, лікування препаратом Кселода® можна продовжити, задовольняючи вимоги щодо відновлення терапії препаратом Кселода®. Ці рекомендації застосовуються до всіх показань та всіх спеціальних груп пацієнтів. Корекція дози в окремих випадках Порушення функції печінки у хворих з метастазами у печінку Не потрібна зміна початкової дози у хворих з метастазами у печінку та порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Однак цих хворих слід ретельно спостерігати. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалось. Порушення функції нирок Рекомендується зменшення початкової дози до 75% від 1250 мг/м2 у хворих з початковою нирковою недостатністю середнього ступеня (КК 30-50 мл/хв, за формулою Cockroft-Gault), не потрібна корекція дози при початковій дозі 1000 мг/м2. У хворих з легким ступенем ниркової недостатності (КК 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. У разі виникнення у пацієнта небажаного явища 2-го, 3-го або 4-го ступеня тяжкості, необхідний його ретельний моніторинг і негайна перерва терапії з метою подальшої корекції дози препарату відповідно до рекомендацій, зазначених у таблиці 3. Якщо розрахований кліренскреати знизився під час проведення терапії до рівня менше 30 мл/хв, терапію препаратом Кселода слід припинити. Рекомендації щодо корекції дози препарату при нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості відносяться як до монотерапії, так і до комбінованої терапії. Розрахунок дози вказаний у таблицях 1 та 2. Діти Безпека та ефективність препарату Кселода® у дітей не встановлені. Пацієнти похилого та старечого віку Корекція початкової дози при монотерапії препаратом Кселода не потрібна. Однак важкі небажані явища 3-го і 4-го ступеня, пов'язані з терапією, що проводилася, розвивалися у пацієнтів старше 80 років частіше, ніж у молодших. При використанні препарату Кселода® у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у літніх пацієнтів (віком >65 років) небажані реакції 3-го та 4-го ступеня тяжкості, а також небажані реакції, що вимагали відміни терапії, відзначалися частіше, ніж у молодших. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих похилого віку. При лікуванні в комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком 60 років і старших відзначалося збільшення частоти небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня та серйозних небажаних явищ, пов'язаних з терапією. Для хворих віком 60 років і старше, які отримуватимуть комбінацію препарату Кселода з доцетакселом, рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 75% (950 мг/м2 2 рази на добу). Розрахунок дози наведено у таблиці 1. У разі відсутності проявів токсичності доза може бути збільшена до 1250 мг/м2 двічі на день. При лікуванні у комбінації з іринотеканом у пацієнтів віком 65 років та старших рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 800 мг/м2 2 рази на добу.ПередозуванняСимптоми гострого передозування включають нудоту, блювання, діарею, запалення слизової оболонки (мукозит), подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення функції кісткового мозку. Лікування передозування має включати стандартний комплекс терапевтичних та підтримуючих заходів, спрямованих на корекцію клінічних симптомів та запобігання можливим ускладненням.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПобічними реакціями, що обмежують дозу препарату, є діарея, біль у животі, нудота, стоматит та долоново-підошовний синдром. Необхідно ретельний медичний контроль за проявами токсичності у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Кселода®. Більшість небажаних явищ оборотні і не вимагають повного відміни препарату, хоча може виникнути потреба в корекції дози або тимчасової відміни препарату. Діарея: лікування препаратом Кселода може викликати діарею, іноді важку. Хворих із важкою діареєю слід ретельно спостерігати, а при розвитку дегідратації необхідно проводити регідратацію та відшкодування втрати електролітів. Стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід) слід призначати якомога раніше за медичними показаннями. Згідно з критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) діарея 2 ступеня визначається як почастішання випорожнень до 4-6 разів на добу або стілець у нічний час; діарея 3 ступеня - як почастішання випорожнення до 7-9 разів на добу або нетримання та синдром мальабсорбції; діарея 4 ступеня - як почастішання випорожнення до 10 і більше разів на добу, поява видимої крові в стільці або необхідність парентеральної підтримуючої терапії. При необхідності слід зменшити дозу Кселоду. Дегідратація: дегідратацію слід попереджати або усувати на самому початку виникнення. Дегідратація може швидко розвинутися у хворих на анорексію, астенію, нудоту, блювоту або діарею. Дегідратація може стати причиною розвитку гострої ниркової недостатності, в окремих випадках з летальним кінцем, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок на момент початку терапії або у випадку, якщо пацієнт приймає капецитабін одночасно з препаратами, що мають нефротоксичну дію. При розвитку дегідратації 2 ступеня або вище лікування препаратом Кселода® слід негайно перервати та провести регідратацію. Лікування не можна відновлювати до завершення регідратації і усунення або корекції факторів, що викликали її. Дозу препарату слід модифікувати відповідно до рекомендацій для небажаних явищ, що призвели до дегідратації. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при використанні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, зупинку серця, серцеву недостатність та зміни на ЕКГ. Ці небажані явища більш характерні для хворих, що страждають на ІХС в анамнезі. Необхідно бути обережними у пацієнтів з аритмією та стенокардією в анамнезі. У ході терапії капецитабіном відзначався розвиток гіпо-або гіперкальціємії. Необхідно бути обережними у пацієнтів з раніше діагностованою гіпо- або гіперкальціємією. Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів із захворюваннями центральної та периферичної нервової системи (наприклад, за наявності метастазів у головному мозку та нейропатії), а також у пацієнтів з цукровим діабетом та порушеннями водноелектролітного балансу, оскільки в ході лікування капецитабіном можливе загострення даних захворювань. У поодиноких випадках несподівані важкі явища токсичності (наприклад, стоматит, діарея, нейтропенія та нейротоксичність), асоційовані з ФУ, зумовлені недостатньою активністю дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Таким чином, не можна виключити зв'язок між зниженою активністю ДПД та більш вираженою, потенційно летальною токсичністю ФУ. Слід спостерігати пацієнтів щодо виникнення офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або патологія рогівки, особливо у разі наявності порушень з боку органу зору в анамнезі. У разі розвитку ускладнень органу зору необхідно призначити відповідне лікування. Препарат Кселода може викликати розвиток таких серйозних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При розвитку тяжких шкірних реакцій на фоні застосування препарату Кселода прийом препарату слід припинити і не відновлювати. Проявом шкірної токсичності препарату Кселода є розвиток долоново-підошовного синдрому (синоніми - долонно-підошовна еритродизестезія або акральна еритема, спричинена хіміотерапією). Медіана часу до розвитку проявів токсичності у пацієнтів, які отримують монотерапію препаратом Кселода®, становить 79 днів (в діапазоні від 11 до 360 днів), а ступінь тяжкості варіює від 1 до 3 ступеня. Долонно-підошовний синдром 1-го ступеня не порушує повсякденної активності хворого і проявляється онімінням, дизестезіями/парестезіями, поколюванням або почервонінням долонь та/або підошв, дискомфортом. Ладонно-підошовний синдром 2-го ступеня характеризується хворобливим почервонінням і набряками кистей та/або стоп, причому викликаний цими симптомами дискомфорт порушує повсякденну активність пацієнта.Долоново-підошовний синдром 3-го ступеня визначається як волога десквамація, виразка, утворення пухирів та різкі болі в кистях та/або стопах, а також сильний дискомфорт, що унеможливлює для пацієнта будь-які види повсякденної діяльності. При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені. Вітамін В6 (піридоксин) не рекомендується застосовувати для симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому при призначенні препарату Кселода у комбінації з цисплатином, оскільки він може знижувати ефективність цисплатину. Є дані щодо ефективності декспантенолу у профілактиці розвитку долонно-підошовного синдрому при терапії препаратом Кселода®. Препарат Кселода може викликати гіпербілірубінемію. Якщо у зв'язку з лікуванням препаратом Кселода відзначається гіпербілірубінемія >3.0хВГН (верхня межа норми) або підвищення активності печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5хВГН, лікування слід перервати. Проведення терапії можна відновити при зниженні концентрації білірубіну та активності "печінкових" амінотрансфераз нижчезазначених меж. У хворих, які одночасно приймають препарат Кселода і пероральні антикоагулянти - похідні кумарину, слід контролювати показники згортання (протромбіновий час або МНО) і відповідно добирати дозу антикоагулянту. Застосування препарату у пацієнтів похилого та старечого віку Частота токсичних явищ з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з колоректальним раком у віці 60-79 років, які отримували монотерапію препаратом Кселода, не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих. У пацієнтів 80 років і старше оборотні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту 3-го та 4-го ступеня, такі як діарея, нудота та блювання, розвивалися частіше. У пацієнтів >65 років, які отримували комбіновану терапію капецитабіном та іншими протипухлинними препаратами, відзначалося збільшення частоти небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня тяжкості та небажаних явищ, які призводили до припинення терапії порівняно з пацієнтами молодше 65 років. При аналізі даних безпеки у пацієнтів >60 років, які отримували комбіновану терапію препаратом Кселода® та доцетакселом, відмічено збільшення частоти пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня тяжкості, серйозних небажаних явищ та ранньої відміни терапії через небажані явища. порівняно з такими у пацієнтів, молодших 60 років. Ниркова недостатність Слід бути обережними при призначенні препарату Кселода® пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Як і при лікуванні фторурацилом, частота розвитку пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го і 4-го ступеня тяжкості була вищою у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв). Печінкова недостатність Пацієнти з печінковою недостатністю під час терапії препаратом Кселода повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Вплив порушення функції печінки, не обумовленої метастатичним ураженням печінки або тяжкою печінковою недостатністю, на розподіл препарату Кселода невідомий. Під час терапії препаратом Кселода® та як мінімум протягом 3-х місяців після її закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Якщо вагітність настала у період проведення терапії, пацієнтка має бути поінформована про потенційну загрозу для плода. Поводження з невикористаним препаратом і препаратом з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського препарату разом із відходами у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кселода® має невеликий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як запаморочення, слабкість або нудота, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаСклад: Суміш глікоалколоїдів - соласонін (solasonine) та соламаргін (solamargine). Діючі речовини: ; глікозиди соласодину 0,001гр. Допоміжні речовини: саліцилова кислота 2,0гр; сечовина 1,0 гр.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКаспули - 1 капс. Активні речовини: ленватиніб мезилат – 12,25 мг (еквівалентно 10,0 мг ленватинібу); допоміжні речовини: карбонат кальцію; манітол; целюлоза мікрокристалічна; гіпролоза; гіпозолоза низькозаміщена; тальк; оболонка з гіпромелози (гіпромелоза; титану діоксид; барвник заліза оксид жовтий (Е172); барвник заліза оксид червоний (Е172)); чорнило (шелак, барвник заліза оксид чорний (Е172), калію гідроксид, пропіленгліколь). Капсули 10мг. По 10 капсул в контурну осередкову упаковку (блістер) з алюмінієвої фольги, ламінованої полімером. По 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. Місця розкриття картонної пачки заклеєні двома прозорими захисними стікерами.Опис лікарської формиКапсули розміром №4 з кришечкою червоно-оранжевого кольору та корпусом жовтого кольору, з нанесеним чорним чорнилом знаком "€" на кришечці та "LENV 10 mg" на корпусі, що містять гранули білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри ленватинібу вивчалися у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок, а також дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Всмоктування Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому: час досягнення максимальної концентрації у плазмі (tmax) становить приблизно 1-4 години після прийому. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування, але уповільнює швидкість цього процесу. При прийомі препарату з їжею здоровими добровольцями досягнення максимальних концентрацій препарату у плазмі сповільнювалося на 2 години. Абсолютна біодоступність ленватинібу в організмі людини не визначена, проте дані дослідження балансу мас дозволяють припустити, що вона становить близько 85%. Ленватиніб показав хорошу біодоступність при пероральному прийомі собак (70,4%) і мавп (78,4%). Розподіл В умовах in vitro ленватиніб продемонстрував високий ступінь зв'язування з білками плазми людини, яка варіювалася від 98 до 99%. Препарат зв'язувався переважно з альбуміном і незначною мірою - з альфа-1-кислим глікопротеїном та гамма-глобуліном. Співвідношення концентрації ленватинібу in vitro у цільній крові та у плазмі варіювалося від 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл мезилату). Ленватиніб є субстратом Р-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом білків-переносників органічних аніонів та катіонів (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) та білка-перенос. Медіана уявного обсягу розподілу (Vz/F) першої дози у пацієнтів варіювала від 50,5 л до 92 л і в цілому була пропорційна дозі, у групах від 3,2 до 32 мг. Аналогічно, медіана здається обсягу розподілу в стаціонарному стані (Vz/Fss), загалом, була пропорційна дозі і була в межах від 43,2 л до 121 л. Метаболізм У дослідженнях in vitro було показано, що ізофермент CYP3A4 є переважаючою (>80%) ізоформою цитохрому Р450, що бере участь у Р450-опосередкованому метаболізмі ленватинібу. Однак в експериментах in vivo показано, що вклад шляхів метаболізму, відмінних від Р450-опосередкованого, є значущим. Відповідно, in vivo індуктори та інгібітори ізоферменту CYP3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу. У мікросомах клітин печінки людини була виявлена ​​деметильована форма ленватинібу (М2), яка є основним метаболітом препарату. Метаболіти М2 і М3 (виявлені в калових масах людини) утворюються з М2 і ленватинібу відповідно за участю альдегідоксидази. За даними радіохроматографічного дослідження зразків плазми крові, зібраних за період до 24 годин після прийому ленватинібу, незмінений ленватиніб генерував 97% радіоактивності, тоді як метаболіт М2 - лише 2,5%. Аналіз площі під кривою "концентрація-час" AUQ0-inf) показав, що радіоактивність ленватинібу становила 60% та 64% від загальної радіоактивності плазми та цільної крові відповідно. Дослідження балансу маси та екскреції ленватинібу показали, що препарат піддається активному метаболізму в організмі людини. Основні ідентифіковані шляхи метаболізму препарату у людини включають: окислення, опосередковане альдегідоксидазою, деметилювання за участю ізоферменту CYP3A4, кон'югацію з глутатіоном при елімінації О-арилової (хлорбензилової) групи та комбінації цих механізмів з подальшою біотрансформацією. цистеїнового залишку, а також внутрішньомолекулярне перегрупування цистеїніл-гліцинового та цистеїнового кон'югатів з подальшою димеризацією. Ідентифікація перерахованих метаболічних механізмів в умовах in vivo узгоджується з результатами досліджень in vitro із використанням біоматеріалів, отриманих у людини. Дослідження білків-переносників in vitro Для наступних транспортних білків клінічно значуще інгібування було виключено на основі закінчення збору даних при концентрації напівмаксимального інгібування IС50> 50 х Сmах незв'язаних. Ленватиніб показав мінімальну або відсутню інгібуючу активність по відношенню до Р-глікопротеїн-опосередкованого та BCRP-опосередкованого переносу. Аналогічно, індукції експресії Р-глікопротеїну та мРНК не спостерігалося. Ленватиніб показав мінімальний або відсутній інгібуючого ефекту на ОАТР1В3. Ленватиніб не пригнічує активність альдегідоксидази в цитозолях печінки людини. Виведення Після досягнення Смах, концентрація ленватинібу в плазмі крові знижується біекспоненційно. Період напіввиведення ленватинібу у фазі елімінації становить приблизно 28 годин. Після введення 6 пацієнтам із солідними пухлинами радіоактивно-міченого ленватинібу, приблизно 2/3 від введеної дози виводилося через кишечник та 1/4 – через нирки. Переважним метаболітом в екскретах був метаболіт М3 (близько 17% від дози), за яким слідували метаболіти М2' (близько 11% від дози) та М2 (близько 4,4% від дози). Лінійність/нелінійність Пропорційність показників дозі препарату та накопичення препарату в організмі У пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразові та багаторазові дози ленватинібу один раз на добу, показники системної експозиції препарату (Сmах та AUC) зростали прямо пропорційно до підвищення його дози від 3,2 до 32 мг один раз на добу. У рівноважному стані ленватиніб продемонстрував мінімальну здатність накопичувати в організмі. На тлі введення препарату у вказаному діапазоні доз медіана індексу накопичення (Rac) варіювалася від 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Фармакокінетика в окремих груп патентів Пацієнти з печінковою недостатністю Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легкою та середньою мірою тяжкості печінкової недостатністю (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю, відповідно), які отримували препарат в одноразових дозах по 10 мг. У 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) препарат застосовувався у дозі 5 мг. Контрольна група включала 8 здорових добровольців зі подібними демографічними показниками, які отримували ленватиніб у дозі 10 мг. Медіана періоду напіввиведення препарату мала порівняні значення у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності, варіюючись від 26 до 31 години, і була аналогічною у здорових добровольців. Частина дози ленватинібу, виведеної нирками, була низька у всіх когортах пацієнтів (менше 2,16%). Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався при використанні скоригованих за дозою показників AUC0-t та AUC0-inf у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності становив приблизно 119%, 107% та 180% (відповідно) від рівня експозиції препарату у пацієнтів нормальною функцією печінки. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів із печінковою недостатністю. Пацієнти з нирковою недостатністю Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат в одноразових дозах по 24 мг. Група порівняння включала 8 здорових добровольців зі схожими демографічними показниками. Дослідження ленватинібу у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Рівень експозиції ленватинібу, що оцінювався за показником AUC0-inf. У пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності становив 101%, 90% та 122% (відповідно) від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів із нирковою недостатністю. Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності Результати популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що у пацієнтів, які отримували ленватиніб у дозах до 24 мг один раз на добу, вік, стать, маса тіла та расова приналежність не впливають на кліренс препарату. Діти Дослідження ленватинібу в дітей віком не проводились.ФармакодинамікаЛенватиніб є мультикіназним інгібітором, який показав антиангіогенну активність in vitro та in vivo, а також пряме гальмування росту пухлини у моделях in vitro. Механізм дії Ленватиніб є інгібітором рецепторів тирозинкіназ, що вибірково пригнічує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) та VEGFR3 (FLT4). Також ленватиніб має інгібуючу дію на інші рецептори тирозинкіназ, задіяні в проангіогенних та онкогенних механізмах, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGFR1, 2, 3 та 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFRα). Підвищена антиангіогенна та протипухлинна активність спостерігалася при вивченні комбінації ленватинібу з еверолімусом у доклінічних моделях. Взаємозв'язок появи артеріальної гіпертензії на фоні лікування ленватинібом з особливостями його механізму дії окремо не вивчався, але, ймовірно, розвиток гіпертензії пов'язаний з інгібуванням рецептора фактора зростання ендотелію судин (VEGFR) другого типу, VEGFR 2. Аналогічно, не вивчався взаємозв'язок особливостей механізму дії ленватинібу з розвитком протеїнурії, імовірно, її виникнення зумовлено інгібуванням рецепторів VEGFR 1 і VEGFR 2 у підоцитах ниркового клубочка. Механізм дії ленватинібу на гіпотиреоз не з'ясований. Клінічна ефективність Ефективність препарату Ленвіма® при лікуванні диференційованого раку щитовидної залози, рефрактерного до радіоактивного йоду була підтверджена в ході багатоцентрового рандомізованого, подвійного-сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 392 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. а також загальна частота відповіді на лікування та загальне виживання. Ефективність препарату Ленвіма® при застосуванні в монотерапії або в комбінації з еверолімусом для лікування неоперабельної прогресуючої або метастатичної нирково-клітинної карциноми, була підтверджена в ході багатоцентрового, рандомізованого, відкритого клінічного дослідження за участю 153 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. (ВБП), а також загальне виживання та частота об'єктивної відповіді на лікування за оцінкою дослідника, у групі, що застосовує комбінацію ленватинібу з еверолімусом проти груп монотерапії ленватинібом та монотерапії еверолімусом. Подовження інтервалу QT Дослідження впливу ленватинібу на інтервал QT у здорових добровольців показало, що прийом одноразових доз ленватинібу 32 мг не збільшує тривалість інтервалу QT/QTc, проте випадки подовження інтервалу QT/QTc частіше зустрічалися у групі ленватинібу порівняно з групою плацебо.Показання до застосуванняПрепарат Ленвіма® показаний: для терапії пацієнтів з прогресуючою місцево-поширеною або метастатичною диференційованою (папілярною, фолікулярною, клітин Гюртле) карциномою щитовидної залози, рефрактерною до радіоактивного йоду; у комбінації з еверолімусом для терапії пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою, після одного попереднього курсу таргетної терапії інгібіторами рецепторів фактора зростання ендотелію судин.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки для цієї категорії пацієнтів відсутні). Хронічні захворювання нирок у термінальній стадії (дані щодо ефективності та безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні). З обережністю Пацієнти з гіпертензією. Пацієнти з тяжким ступенем печінкової недостатності. Пацієнти з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнти з артеріальною тромбоемболією в анамнезі за попередні 6 місяців. Перенесені хірургічні операції чи променева терапія. Пацієнти старші 75 років. Пацієнти з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також пацієнти, які одночасно одержують лікарські препарати, що подовжують інтервал QT (необхідний моніторинг електрокардіографічних показників).Вагітність та лактаціяІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи ефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше одного місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції. Вагітність Інформація щодо застосування ленватинібу у вагітних жінок не доступна. При введенні щурам та кроликам ленватиніб мав ембріотоксичний та тератогенний ефект. Ленватиніб не слід застосовувати під час вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється ленватиніб із грудним молоком людини. Ленватиніб та його метаболіти екскретуються з грудним молоком щурів. Через потенційні несприятливі ефекти для немовляти, грудне вигодовування слід припинити під час прийому матір'ю ленватинібу. Фертильність Вплив ленватинібу на фертильність людини не вивчений. Ведення препарату щурам, собакам і мавпам супроводжувалося токсичним впливом на яєчка та яєчники.Побічна діяУ клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою було виявлено схожі небажані реакції. Найчастіші небажані реакції у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою (≥ 30% випадків) включали діарею (80,6%), стомлюваність (59,7%), зниження апетиту (53,2%), блювання (48,4) %), нудоту (45,2%), артеріальну гіпертензію (40,3%), гіпертригліцеридемію (40,3%), кашель (37,1%), стоматит (35,5%), периферичний набряк (33,9%) %), зниження маси тіла (33,9%), диспное (30,6%), та гіперхолестеринемію (35,3%). Артеріальна гіпертензія здебільшого розвивалася на початку лікування ленватинібом. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями були порушення функції нирок та ниркова недостатність (11,3%), серцева недостатність (1,6%), внутрішньомозкова кровотеча (1,6%) та інфаркт міокарда (1,6%). Серед 458 пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, небажані явища призводили до зниження дози ленватинібу у 65,1% випадків та до повної відміни препарату – у 21,0% випадків. Найбільш частими небажаними реакціями, які були причиною зниження дози препарату (більш ніж у 5% пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, стомлюваність, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зменшення маси тіла, зниження апетиту та нудота. Найчастіші небажані реакції, що призводили до відміни препарату, включали протеїнурію, астенію, артеріальну гіпертензію, тромбоемболію легеневої артерії інсульт та діарею. Серед 62 пацієнтів, які отримали ленватиніб 18 мг у комбінації з еверолімусом 5 мг, небажані явища призводили до зниження доз препаратів у 67,7% випадків та до повного їх скасування – у 29,0% випадків (у 18 пацієнтів). Найчастішими небажаними реакціями, які були причиною зниження доз ленватинібу та еверолімусу (більш ніж у 5% пацієнтів), були діарея (21,0%), тромбоцитопенія (6,5%) та блювання (6,5%). У таблиці 2 наведені побічні реакції, виявлені у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою під час клінічних досліджень. Частота виникнення визначалася як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10) та нечасто (≥ 1/1000 < 1/100). У межах кожної категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження ступеня тяжкості. Таблиця 2. Побічні реакції, виявлені під час клінічних досліджень Клас систем та органів (відповідно до класифікації MedDRA*) Дуже часто Часто Не часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів Перінеальний абсцес Порушення з боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія (включаючи зниження кількості тромбоцитів у крові) Лімфопенія (включаючи зниження кількості лімфоцитів у крові) Інфаркт селезінки Порушення з боку ендокринної системи Гіпотиреоз Підвищення рівня ТТГ у крові Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіпокальціємія Гіперкалесіємія (включаючи підвищення рівня холестерину в крові) Гіпокаліємія Зниження апетиту Зниження маси тіла Зневоднення Гіпомагніємія (включаючи зниження рівня магнію в крові) Порушення психіки Безсоння Порушення з боку нервової системи Запаморочення Головний біль Дисгевзія Гостре порушення мозкового кровообігу Синдром оборотної задньої енцефалопатії Монопарез Минуще порушення мозкового кровообігу Порушення з боку серця Інфаркт міокарда (включаючи гострий інфаркт міокарда) Серцева недостатність Подовження інтервалу QT Зниження фракції викиду Порушення з боку судин Кровотеча (включаючи носову кровотечу, кровохаркання, гематурію, синець, гематохезію, кровоточивість ясен, петехії, легеневу кровотечу, ректальну кровотечу, присутність крові в сечі, гематому, вагінальна кровотеча, кон'юнктивальна кровотеча, кровотеча, кровотеча, кровотеча, , підвищення схильності до утворення синців, кровотеча після проведення медичних маніпуляцій, пурпура, шкірний крововилив, розрив аневризми, артеріальна кровотеча, очна крововилив, шлункова кровотеча, гастродуоденальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча, з нігтьового ложа, плевральна кровотеча, постменопаузальна кровотеча, геморагічний проктит, гематому нирки,кровотеча з селезінки, крововиливу біля основи нігтів, субарахноїдальний крововилив, кровотеча з трахеї, кровотеча з тканин пухлини) † Тромбоемболія легеневої артерії+ Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дисфонія Тромбоемболія легеневої артерії† Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Діарея Біль у животі (включаючи дискомфорт у черевній порожнині, біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, болючість живота при пальпації, дискомфорт в епігастральній ділянці) Блювота нудота , запалення слизових оболонок) Біль у порожнині рота (включаючи глосодинію, біль у орофарингеальній ділянці) Запор Диспепсія Сухість слизової оболонки порожнини рота Фістула прямої кишки Метеоризм Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності аспартатамінотрансферази Гіпоальбумінемія Підвищення активності аланінам інотрансферази Підвищення активності лужної фосфатази Порушення функції печінки Підвищення активності гамма-глутамілтрансферази Підвищення концентрації білірубіну в крові Пошкодження клітин печінки/гепатит (включаючи лікарсько-індуковане ураження печінки, стеатоз печінки, холестатичне ураження печінки) Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Долонева еритема Висип Алопеція Гіперкератоз Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Кістково-м'язовий біль Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Протеїнурія Епізоди ниркової недостатності (включаючи гостру преренальну недостатність, гостру ниркову недостатність, некроз ниркових канальців)+ Порушення функції нирок Підвищення концентрації креатиніну в крові Підвищення концентрації сечовини у крові Загальні розлади та порушення у місці введення Втома Астенія Периферичний набряк Почуття дискомфорту * MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) – медичний словник для нормативно-правової діяльності. † - включаючи випадки з летальним кінцем. Опис окремих небажаних реакцій Артеріальна гіпертензія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) була зареєстрована у 72,8% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 16,0% пацієнтів із групи плацебо . Медіана тривалість часу до виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 16 днів. Артеріальна гіпертензія 3-го і більш високих ступенів тяжкості (включаючи один клінічний випадок 4-го ступеня тяжкості) мала місце у 44,4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3,8% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення або зникнення небажаного явища після тимчасового припинення лікування ленватинібом (13,0% пацієнтів) або зниження дози препарату (13,4% пацієнтів). У 1,1% пацієнтів артеріальна гіпертензія була причиною повного скасування ленватинібу. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) була зареєстрована у 41,9% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 12,9% випадків 3 -й та 4-го ступеня тяжкості), у 48,1% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 17,3% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) та у 10,0% пацієнтів з групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2,0% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості). Медіана тривалості часу до виникнення артеріальної гіпертензії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 4,9 і 6,9 тижнів відповідно. Випадків артеріальної гіпертензії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, або яка була причиною повного скасування терапії, не зареєстровано. Протеїнурія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози протеїнурія була зареєстрована у 33,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3,1% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення протеїнурії становила 6,7 тижнів. Протеїнурія 3-го ступеня тяжкості мала місце у 10,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, і в жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення виразності або зникнення небажаного явища після тимчасового зупинення лікування ленватинібом (16,9% пацієнтів) або зниження дози препарату (10,7% пацієнтів). Протеїнурія була причиною повного скасування ленватинібу у 0,8% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою протеїнурія була зареєстрована у 30,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8,1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 30,8% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 19,2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 14,0% пацієнтів із групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2,0% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до виникнення протеїнурії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6,1 і 20,1 тижнів відповідно. Випадків протеїнурії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, не зареєстровано. Протеїнурія була причиною повного скасування терапії у 4,8% пацієнтів. Гепатотоксична дія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози найчастіші небажані реакції з боку печінки включали гіпоальбумінемію (9,6% пацієнтів із групи ленватинібу та 1,5% пацієнтів із групи плацебо), підвищення активності ферментів печінки – аланінам та нотрансферази ( 7,7% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо) та аспартатамінотрансферази (6,9% пацієнтів із групи ленватинібу та 1,5% пацієнтів із групи плацебо), а також підвищення концентрації білірубіну в крові (1,9% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо). Медіана тривалість часу до виникнення порушень з боку печінки у пацієнтів із групи ленватинібу становила 12,1 дня. Небажані явища з боку печінки 3-го та більш високих ступенів тяжкості (включаючи один випадок печінкової недостатності 5-го ступеня тяжкості) мала місце у 5,4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 0,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Небажані явища з боку печінки призводили до тимчасового припинення лікування у 4,6% пацієнтів, до зниження дози ленватинібу – у 2,7% пацієнтів та до повної відміни препарату – у 0,4% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, найчастіші небажані реакції з боку печінки включали підвищення активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази - у 9,7% випадків, аспартатамінотрансферази - у 4,8%. фосфатази – у 4,8% випадків та білірубіну – у 3,2% випадків). Медіана тривалості часу до виникнення порушень з боку печінки будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6,7 та 14,2 тижнів відповідно. Випадки порушень з боку печінки 3-го ступеня тяжкості зареєстровані у 32% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Випадків 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаних терапією, не зареєстровано. Порушення з боку печінки були причиною переривання або зниження дози препаратів у 1,6% та 1,6% випадків, відповідно, а також призводили до повного скасування терапії у 3,2% пацієнтів. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0,3%) випадки печінкової недостатності з летальним кінцем. Один із них мав місце у пацієнта з відсутністю метастазів у печінці. У одного пацієнта без метастазів у печінці також було діагностовано гострий гепатит. Кровотечі У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози кровотечі було зареєстровано у 34,9% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 18,3% пацієнтів із групи плацебо. Види кровотеч, частота яких у групі ленватинібу була на ≥0,75% вище, ніж у групі плацебо, включали: носову кровотечу (11,9%), гематурію (6,5%), синець (4,6%), кровотечу з ясен (2,3%), гематохезію (2,3%), кровотеча із прямої кишки (1,5%), гематому (1,1%), гемороїдальна кровотеча (1,1%), кровотеча із гортані (1 ,1%), петехію (1,1%) та крововилив у пухлину головного мозку (0,8%). При корекції з урахуванням у 4 рази більшої тривалості експозиції ленватинібу порівняно з плацебо, наступні реакції відбувалися рідше у групі ленватинібу, ніж у групі плацебо: кровохаркання (0,05 епізодів / пацієнто-років у групі ленватинібу проти 0,21 епізодів / пацієнто-років у групі плацебо) та легеневе кровотеча (0,02 епізодів / у групі ленватинібу проти 0,09 епізодів / пацієнто-років у групі плацебо). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі у пацієнтів із групи ленватинібу становила 10,1 тижня. При порівнянні групи ленватинібу та групи плацебо не було виявлено відмінностей щодо частоти виникнення серйозних небажаних явищ (3,4% та 3,8%), небажаних явищ, що зажадали дострокового припинення лікування (1,1% та 1,5%), а також небажаних явищ, що призвели до призупинення прийому ленватинібу (3,4% та 3,8%) або до зниження його дози (0,4% та 0%). У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою кровотечі були зареєстровані у 38,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8,1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Реакції, що виникали з частотою понад 2,0%, включали носову кровотечу (22,6%), гематурію (4,8%), гематому (3,2%) та шлункову кровотечу (3,2%). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 10,2 і 7,6 тижнів відповідно. Частота виникнення серйозних кровотеч (внутрішньомозковий крововилив, шлункова кровотеча та гемартроз) склала 4,8%. Скасування терапії через кровотечі зареєстровано у 3,2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0,3%) пацієнтів з кровотечами 4-го ступеня тяжкості та 5 (0,4%) пацієнтів з кровотечами 5-го ступеня тяжкості, включаючи артеріальну кровотечу, геморагічний інсульт, крововилив у пухлина головного мозку, кровохаркання та кровотеча з тканин пухлини. У дослідженні у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, був зареєстрований один випадок летального результату через внутрішньомозковий крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом і один випадок летального результату через внутрішньочерепний крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у моно. Гіпокальціємія У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози гіпокальціємія була зареєстрована у 12,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 11,1 тижня. Гіпокальціємія 3-го та 4-го ступеня тяжкості мала місце у 5,0% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокальціємія усувалася в результаті підтримуючого лікування, не призводячи до необхідності припинення лікування або зниження дози ленватинібу (що мало місце у 1,5% і у 1,1% пацієнтів, відповідно). У одного пацієнта з гіпокальціємією 4-го ступеня тяжкості прийом ленватинібу було скасовано. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпокальціємія була зареєстрована у 8,1% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 3,2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 5,8% пацієнтів, отримували ленватиніб у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 4,0% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 28,3 і 45,9 тижнів відповідно. Зареєстровано один випадок гіпокальціємії 4-го ступеня тяжкості, спричиненої терапією. Гіпокальціємія не призводила до припинення лікування, зниження дози препаратів або їх скасування. Підвищення рівня ТТГ у крові У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпотиреоз був зареєстрований у 24% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, у 37% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії. Всі випадки гіпотиреозу були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Більше того, 75% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, не отримували екзогенної замісної терапії і серед них 71% мали нормальний рівень ТТГ на етапі включення до дослідження. У пацієнтів із нормальним рівнем ТТГ у 63% випадків спостерігалося його підвищення у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, проти жодного випадку у групі монотерапії еверолімусом. Особливі групи пацієнтів Вплив віку Клінічні дані щодо застосування у дітей зараз недоступні. Даних щодо застосування у пацієнтів старше 75 років з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак пацієнти старше 75 років з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, зниження апетиту та дегідратації. У пацієнтів старше 65 років з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня не спостерігалося. Вплив статі У пацієнтів жіночої статі з диференційованим раком щитовидної залози спостерігалося підвищення частоти виникнення артеріальної гіпертензії (включаючи випадки 3-го та 4-го ступеня тяжкості), протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а у пацієнтів чоловічої статі також випадків гастроінтестинальної перфорації та утворення фістул. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня залежно від статі не спостерігалося. Вплив расової приналежності Даних щодо застосування у пацієнтів азіатської раси з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак у порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси, пацієнти азіатського походження з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу частоту виникнення периферичних набряків, артеріальної гіпертензії, стомлюваності, синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, тромбог. Пацієнти з наявністю артеріальної гіпертензії в анамнезі У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження була виявлена ​​більш висока частота епізодів артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мала місце тенденція до більш серйозної течії , артеріальної гіпотензії, тромбоемболії легеневої артерії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (болів у животі, діареї та блювання). У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту епізодів дегідратації, стомлюваності та артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з наявністю діабету в анамнезі У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю діабету на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту артеріальної гіпертензії, гіпертригліцеридемії та гостру ниркову недостатність 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції печінки Даних щодо застосування у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції печінки на етапі включення до дослідження недостатньо. Однак пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції печінки мали вищу частоту артеріальної гіпертензії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а також вищу частоту артеріальної гіпертензії та астенії, стомлюваності та гіпокальціємії 3-го або 4-го ступеня. з нормальною функцією печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції нирок на етапі включення в дослідження, частіше виявлялися такі небажані явища 3-го або 4-го ступеня тяжкості, як артеріальна гіпертензія, протеїнурія, стомлюваність, стоматит, периферичні набряки, тромбоцит інтервалу QT, гіпотиреоз, гіпонатріємія, підвищення рівня ТТГ та пневмонія у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. Крім того, у цих пацієнтів найчастіше зустрічалися небажані явища з боку нирок, а також відзначалася тенденція до підвищення частоти порушень печінки. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції нирок на етапі включення до дослідження, частіше спостерігалася стомлюваність 3-го ступеня тяжкості. Пацієнти з масою тіла менше 60 кг Даних щодо застосування у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг із нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози зі зниженою масою тіла (менше 60 кг), мали вищу частоту виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, гіпокальціємії та гіпонатріємії, а також ймовірності зниження апетиту 3-го чи 4-го ступеня тяжкості. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час післяреєстраційного застосування лікарського препарату. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику при його застосуванні. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб Інші хіміотерапевтичні препарати Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не супроводжувалося значними змінами фармакокінетики якогось із трьох препаратів. Вплив ленватинібу на інші лікарські препарати Немає даних, що дозволяють виключити ризик індукції ленвітинібом ізоферменту CYP3A4 або Р-глікопротеїну у шлунково-кишковому тракті. Це потенційно може призводити до зниження експозиції субстратів ізоферменту CYP3A4 або Р-глікопротеїну при пероральному прийомі, що необхідно враховувати при сумісному застосуванні цих препаратів, підтримуюча ефективність якого дуже важлива. Субстрати ізоферменту CYP3A4 з відомим вузьким терапевтичним індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозід, хінідин, беприділ або алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін)) повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які приймають. Пероральна контрацепція На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому жінкам, які приймають пероральну гормональну контрацепцію, рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції.Спосіб застосування та дозиВсередину, один раз на добу приблизно в один і той же час, незалежно від їди. Капсулу слід ковтати повністю, запиваючи водою. Також капсулу можна розчинити у воді чи яблучному соку. Для цього на невелику склянку наливають приблизно одну столову ложку води або яблучного соку і поміщають туди капсули, не відкриваючи і не ламаючи їх. Залишають капсули рідини приблизно на 10 хвилин, потім перемішують протягом приблизно 3 хвилин і випивають рідину. Після цього додають у склянку приблизно той самий обсяг рідини, обполіскують нею склянку і випивають вміст. При застосуванні ленватинібу в комбінації з еверолімусом їх приймають одночасно. Прочитайте інструкцію з медичного застосування еверолімусу (розділ "Спосіб застосування та дози"). Лікування препаратом Ленвіма® повинно проводитись під контролем лікаря з досвідом проведення протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма® для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози становить 24 мг (дві капсули 10 мг і одна капсула 4 мг) один раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин, ця доза повинна бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма для терапії пацієнтів з нирковоклітинною карциномою становить 18 мг (одна капсула 10 мг і дві капсули 4 мг) один раз на добу в комбінації з 5 мг еверолімусу один раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату. Добова доза еверолімусу повинна коригуватися відповідно до чинної інструкції з медичного застосування еверолімусу. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин, ця доза повинна бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Лікування препаратом має продовжуватись поки присутня клінічна користь або до прояву неприйнятної токсичності. Корекція дози Для усунення деяких небажаних реакцій може знадобитися тимчасове припинення лікування, корекція дози препарату або його повне відміна. Легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня тяжкості) здебільшого не вимагають переривання лікування, за винятком тих випадків, коли вони погано переносяться пацієнтами, незважаючи на проведення оптимально обраного лікування. При тяжких (3-му ступені тяжкості) або погано переносимих пацієнтом небажаних реакціях, необхідно призупинити лікування препаратом Ленвіма до зникнення або зменшення виразності небажаної реакції, після чого може бути відновлено прийом препарату в зменшеній дозі (пропоновані інструкції з корекції дози наведені в Таблиці 1 ). При небажаних реакціях, що загрожують життю (4-го ступеня тяжкості), необхідно припинити лікування препаратом Ленвіма®. Виняток становлять результати лабораторних досліджень, які можуть розцінюватися як такі, що не загрожують життю, тактика при яких може включати ті ж заходи, що і при важких реакціях (3-го ступеня тяжкості). При встановленні ступеня тяжкості небажаної реакції слід керуватися актуальною версією Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ Національного інституту раку (NCI). Оптимально обране лікування нудоти, блювання та діареї має бути розпочато до припинення лікування або зниження дози препарату Ленвіма®. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні зазнавати активного лікування, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Таблиця 1. Рекомендації щодо корекції дози препарату Рівень дози Добова доза для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози. Добова доза для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою Рекомендована добова доза 24 мг (дві капсули 10 мг та одна капсула 4 мг) 18 мг (одна капсула 10 мг та дві капсули 4 мг) Перше зниження дози 20 мг (дві капсули 10 мг) 14 мг (одна капсула 10 мг та одна капсула 4 мг) Друге зниження дози 14 мг (одна капсула 10 мг та одна капсула 4 мг) 10 мг (одна капсула 10 мг) Третє зниження дози 10 мг (одна капсула 10 мг) 8 мг (дві капсули 4 мг) а: Подальше зниження дози препарату має проводитися в індивідуальному порядку, у зв'язку з обмеженим обсягом даних про застосування препарату у дозах, нижчих за 10 мг. b: Зниження дози має відбуватися послідовно на основі попереднього рівня дози (18, 14, або 10 мг/добу). с: Дані щодо застосування препарату в дозах нижче 8 мг обмежені. Застосування в окремих груп пацієнтів Пацієнти старше 75 років, представники азіатської раси, пацієнти з супутніми захворюваннями (такими як артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки або нирок) або з масою тіла менше 60 кг можуть мати знижену переносимість ленватинібу. Всі пацієнти, крім тих, хто має печінкову або ниркову недостатність тяжкого ступеня (див. нижче), повинні починати лікування з рекомендованої дози 24 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 18 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною). карциномою) один раз на добу, після чого доза може бути скоригована залежно від індивідуальної переносимості препарату. Пацієнти з артеріальною гіпертензією Достатній контроль над артеріальним тиском (АТ) має бути досягнутий до початку лікування ленватинібом. Під час лікування слід проводити регулярний моніторинг показників артеріального тиску. Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів з легким (клас А за шкалою Чайлд-Пью) або помірним (клас В за шкалою Чайлд-Пью) ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату за станом функції печінки не потрібна. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендована доза ленватинібу становить 14 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 14 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною на добу. Може бути потрібна додаткова корекція дози препарату залежно від індивідуальної переносимості. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози за станом функції нирок не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю рекомендована доза ленватинібу становить 14 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 14 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою) один раз на добу. Може бути потрібна додаткова корекція дози препарату залежно від індивідуальної переносимості. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії, у зв'язку з чим застосування препарату у даної категорії пацієнтів не рекомендується. Застосування препарату у осіб похилого віку Корекція дози препарату за віком не потрібна. Дані щодо застосування у пацієнтів віком від 75 років обмежені. Застосування у дітей Застосування ленватинібу протипоказане у дітей віком до 2 років у зв'язку з наявністю загрози для зростання та розвитку внутрішніх органів. Безпека та ефективність ленватинібу у дітей віком від 2 до 18 років не встановлені. Відповідні дані відсутні. Расова приналежність Корекція дози препарату в залежності від расової приналежності пацієнта не потрібна. Дані щодо застосування у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, обмежені.ПередозуванняМаксимальні дози ленватинібу, вивчені клінічно, становили 32 мг та 40 мг на добу. Також під час клінічних досліджень спостерігалися випадки помилкового прийому в разових дозах від 40 мг до 48 мг. Ці випадки супроводжувалися виникненням таких небажаних реакцій, як артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втома, стоматит, протеїнурію, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Також повідомлялося про випадки передозування ленватинібом, включаючи його одноразове застосування у дозах від 6 до 10 разів, що перевищують рекомендовані добові дози. Ці випадки супроводжувалися виникненням небажаних реакцій, що узгоджуються з вивченим профілем безпеки ленватинібу (наприклад, виникнення ниркової або серцевої недостатності), або протікали за відсутності повідомлень про небажані реакції. Лікування Специфічний антидот при передозуванні ленватинібом відсутній. У разі підозрюваного передозування необхідно припинити прийом препарату та, при необхідності, розпочати відповідну підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Артеріальна гіпертензія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася артеріальна гіпертензія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. Достатній контроль показників артеріального тиску має бути досягнутий на початок лікування ленватинибом. Пацієнти зі схильністю до артеріальної гіпертензії повинні приймати стабільну дозу антигіпертензивної терапії протягом щонайменше 1 тижня до початку терапії ленватинібом. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії має велике значення для мінімізації необхідності тимчасового припинення лікування ленватинібом або зниження дози препарату. Прийом антигіпертензивних препаратів має бути розпочато відразу після підтвердження підвищення артеріального тиску. Обстеження для виявлення артеріальної гіпертензії має проводитись через один тиждень після початку прийому ленватинібу, протягом перших двох місяців лікування – кожні 2 тижні, потім – щомісяця. Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією, переважним є лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту або антагоністами рецепторів ангіотензину-II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3. Таблиця 3. Рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії Рівень артеріального тиску Рекомендовані заходи Систолічний АТ від 140 до 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ від 90 до 100 мм рт. ст. Продовжувати прийом ленватинібу та призначити антигіпертензивну терапію, якщо пацієнт її не отримує. АБО Продовжувати прийом ленватинібу і підвищити дозу антигіпертензивного препарату, що застосовується, або призначити додаткове лікування для нормалізації АТ. Систолічний артеріальний тиск більше 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ понад 100 мм рт. ст., незважаючи на проведення оптимально обраної антигіпертензивної терапії 1. Зупинити прийом ленватинібу. 2. При зниженні АД систоли до 150 мм рт. ст. та діастолічного АТ – до 95 мм рт. ст. та при отриманні стабільної дози антигіпертензивного препарату протягом не менше 48 годин, може бути відновлено прийом ленватинібу у зменшеній дозі Погрозливі для життя ускладнення (злоякісна гіпертензія, неврологічні розлади або гіпертонічний криз) Пацієнт потребує невідкладної медичної допомоги. Припинити прийом ленватинібу, розпочати відповідне лікування. * АТ - артеріальний тиск. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи високоефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше одного місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб підвищує ризик розвитку тромбоемболії в комбінації з пероральною контрацепцією. Протеїнурія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася протеїнурія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. У пацієнтів, які отримують ленватиніб, слід проводити регулярне дослідження сечі на наявність білка. При виявленні в сечі значних кількостей білка експрес-методом (≥ 2+) може знадобитися припинення лікування ленватинібом, корекція його дози або повне відміна препарату. При виникненні нефротичного синдрому лікування ленватинібом необхідно відмінити. Порушення функції нирок або ниркова недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалося порушення функції нирок, зокрема випадки ниркової недостатності. Основним ідентифікованим фактором ризику порушення функції нирок була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок токсичної дії на шлунково-кишковий тракт. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні зазнавати активного лікування, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу. Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася серцева недостатність (з частотою менше ніж 1%), а також зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні проходити обстеження для виявлення симптомів та клінічних ознак декомпенсації функції серця, наявність яких може вимагати тимчасового припинення лікування, корекції дози препарату або його повної відміни. Синдром оборотної задньої енцефалопатії / Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували синдром оборотної задньої енцефалопатії. Даний синдром є неврологічним захворюванням, клінічна картина якого може включати головний біль, судоми, летаргію, сплутаність свідомості, розлад розумових здібностей, блідість, порушення зору та інші неврологічні симптоми. Може мати місце артеріальна гіпертензія від помірного до тяжкого ступеня. Для підтвердження діагнозу потрібне проведення магнітно-резонансної томографії. Повинні бути вжиті відповідні заходи для контролю за показниками артеріального тиску. У пацієнтів з симптомами та клінічними ознаками синдрому оборотної задньої енцефалопатії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. Гепатотоксична дія Найчастіші небажані реакції, пов'язані з гепатотоксичною дією препарату, включали підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та концентрації білірубіну в крові. У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували печінкову недостатність та гострий гепатит. У більшості випадків печінкова недостатність розвивалася у пацієнтів з прогресуючим метастатичним ураженням печінки. Дослідження показників функції печінки має проводитися до початку прийому ленватинібу, протягом перших двох місяців лікування – кожні 2 тижні, потім – щомісяця протягом усього періоду лікування. У разі ознак гепатотоксичної дії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повна відміна. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу. Кровотечі У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися серйозні випадки кровотечі. Найчастіше реєстрованим небажаним явищем кровотечі була носова кровотеча середнього ступеня тяжкості. Проте при терапії ленватинібом були зареєстровані серйозні кровотечі, пов'язані з пухлиною, у тому числі зі смертельним результатом. Через потенційний ризик серйозної кровотечі, пов'язаний із зменшенням або некрозом пухлини на фоні терапії ленватинібом, слід враховувати ступінь інвазії пухлини, інфільтрацію великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії). У разі виникнення кровотечі може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. Тромбоемболії артерій У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували захворювання групи тромбоемболій артерій (ТЕА), у тому числі цереброваскулярні розлади, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з ТЕА, які були перенесені протягом попередніх 6 місяців, і тому його слід використовувати з обережністю у таких пацієнтів. Рішення про початок лікування має бути засноване на оцінці користь-ризик для конкретного пацієнта. У разі виникнення артеріальної тромбоемболії, терапію ленватинібом слід відмінити. Гастроінтестинальна перфорація та утворення фістул У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки гастроінтестинальної перфорації або утворення фістул. У більшості випадків вони мали місце у пацієнтів з наявністю факторів ризику, до яких належали перенесені хірургічні операції або променева терапія. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування. Подовження інтервал QТ Подовження інтервалу QT/QTc у пацієнтів, які отримували ленватиніб, зустрічалося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Моніторинг електрокардіографічних показників повинен проводитися у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT (включаючи антиаритмічні препарати класів Іа та ІІІ). Порушення балансу електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія та гіпомагніємія збільшують ризик подовження інтервалу QT, тому слід здійснювати контроль та корекцію балансу електролітів у всіх пацієнтів до початку лікування. У процесі лікування слід проводити періодичний моніторинг ЕКГ та електролітів (магнію, калію та кальцію). Порушення придушення рівня ТТГ у крові / Дисфункція щитовидної залози У пацієнтів, які отримували ленватиніб, були зареєстровані випадки гіпотиреозу. Моніторинг функції щитовидної залози слід проводити до початку, а також у процесі лікування ленватинібом. Лікування гіпотиреозу слід проводити відповідно до прийнятих стандартів лікування до досягнення еутиреоїдного стану. Ленватиніб порушує екзогенну супресію ТТГ. Слід проводити регулярний моніторинг рівня ТТГ і коригувати дозу гормонів щитовидної залози, що приймається, до досягнення прийнятного рівня ТТГ з урахуванням терапевтичної мішені конкретного пацієнта. Особливі групи пацієнтів Даних щодо застосування ленватинібу у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, а також у віці старше 75 років, недостатньо. Лікування ленватинібом у таких пацієнтів слід проводити з обережністю, зважаючи на знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азіатської раси та літніми пацієнтами. Немає даних про застосування ленватинібу відразу після терапії сорафенібом або іншими протипухлинними препаратами, тому можливий ризик розвитку доданої токсичності, якщо не дотримано адекватного періоду вимивання між курсами лікування. Мінімальний період вимивання у клінічних дослідженнях становив 4 тижні. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Інформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Ленватиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через небажані ефекти, такі як стомлюваність і запаморочення. Пацієнти, у яких мають місце це симптоми, повинні бути обережними при керуванні автотранспортом і роботі з рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: ленватиніб мезилат – 4.9 мг, що відповідає вмісту ленватинібу – 4 мг; допоміжні речовини: кальцію карбонат, манітол, целюлоза мікрокристалічна, гіпролоза, гіпролоза низькозаміщена, тальк; оболонка з гіпромелози (гіпромелоза, титану діоксид, барвник заліза оксид жовтий (E172), барвник заліза оксид червоний (E172)); чорнило (шелак, барвник заліза оксид чорний (E172), калію гідроксид, пропіленгліколь). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиКапсули розміром №4, з кришечкою та корпусом червоно-оранжевого кольору, з нанесеним чорним чорнилом знаком "Є" на кришечці та "LENV 4 mg" на корпусі; вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаЛенватиніб є мультикіназним інгібітором, який показав антиангіогенну активність in vitro та in vivo, а також пряме гальмування росту пухлини у моделях in vitro. Механізм дії Ленватиніб є інгібітором рецепторів тирозинкіназ, що вибірково пригнічує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) та VEGFR3 (FLT4). Також ленватиніб має інгібуючу дію на інші рецептори тирозинкіназ, задіяні в проангіогенних та онкогенних механізмах, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGFR1, 2, 3 та 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFRα). Підвищена антиангіогенна та протипухлинна активність спостерігалася при вивченні комбінації ленватинібу з еверолімусом у доклінічних моделях. Взаємозв'язок появи артеріальної гіпертензії на фоні лікування ленватинібом з особливостями його механізму дії окремо не вивчався, але, ймовірно, розвиток гіпертензії пов'язаний з інгібуванням рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR) другого типу, VEGFR2. Аналогічно, не вивчався взаємозв'язок особливостей механізму дії ленватинібу з розвитком протеїнурії, імовірно, її виникнення обумовлено інгібуванням рецепторів VEGFR1 і VEGFR2 у підоцитах ниркового клубочка. Механізм дії ленватинібу на гіпотиреоз не з'ясований. Клінічна ефективність Ефективність препарату Ленвіма® при лікуванні диференційованого раку щитовидної залози, рефрактерного до радіоактивного йоду була підтверджена в ході багатоцентрового рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 392 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. також загальна частота відповіді на лікування та загальне виживання. Ефективність препарату Ленвіма® при застосуванні в монотерапії або в комбінації з еверолімусом для лікування неоперабельної прогресуючої або метастатичної нирково-клітинної карциноми, була підтверджена в ході багатоцентрового, рандомізованого, відкритого клінічного дослідження за участю 153 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. (ВБП), а також загальне виживання та частота об'єктивної відповіді на лікування за оцінкою дослідника, у групі, що застосовує комбінацію ленватинібу з еверолімусом проти груп монотерапії ленватинібом та монотерапії еверолімусом. Подовження інтервалу QT Дослідження впливу ленватинібу на інтервал QT у здорових добровольців показало, що прийом ленватинібу в одноразових дозах 32 мг не збільшує тривалість інтервалу QT/QTc, проте випадки подовження інтервалу QT/QTc частіше зустрічалися в групі ленватинібу порівняно з групою плаце ( дію" та "Особливі вказівки").ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри ленватинібу вивчалися у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок, а також дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Всмоктування Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому: максимальна концентрація (Сmax) у плазмі досягається приблизно через 1-4 години після прийому. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування, але уповільнює швидкість цього процесу. При прийомі препарату з їжею здоровими добровольцями досягнення Cmax препарату в плазмі сповільнювалося на 2 год. Абсолютна біодоступність ленватинібу в організмі людини не визначена, проте дані дослідження балансу мас дозволяють припустити, що вона становить близько 85%. Ленватиніб показав хорошу біодоступність при пероральному прийомі собак (70.4%) і мавп (78.4%). Розподіл В умовах in vitro ленватиніб продемонстрував високий ступінь зв'язування з білками плазми людини, яка варіювалася від 98 до 99%. Препарат зв'язувався переважно з альбуміном і незначною мірою – з альфа-1-кислим глікопротеїном та гамма-глобуліном. Співвідношення концентрації ленватинібу in vitro у цільній крові та у плазмі варіювалося від 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилату). Ленватиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом білків-переносників органічних аніонів та катіонів (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) та білка-перенос. Медіана здається обсягу розподілу (Vd/F) першої дози у пацієнтів варіювала від 50.5 л до 92 л і в цілому була пропорційна дозі, в групах від 3.2 до 32 мг. Аналогічно, медіана здається обсягу розподілу в стаціонарному стані (Vd/Fss), загалом, була пропорційна дозі і була в межах від 43.2 л до 121 л. Метаболізм У дослідженнях in vitro було показано, що ізофермент CYP3A4 є переважаючою (>80%) ізоформою цитохрому Р450, що бере участь у метаболізмі ленватинібу. Однак в експериментах in vivo показано, що вклад шляхів метаболізму, відмінних від Р450-опосередкованого, є значущим. Відповідно, in vivo індуктори та інгібітори ізоферменту CYP3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу (див. розділ "Лікарська взаємодія"). У мікросомах клітин печінки людини була виявлена ​​деметильована форма ленватинібу (М2), яка є основним метаболітом препарату. Метаболіти М2 і М3 (виявлені в калових масах людини) утворюються з М2 і ленватинібу відповідно за участю альдегідоксидази. За даними радіохроматографічного дослідження зразків плазми крові, зібраних за період до 24 годин після прийому ленватинібу, незмінений ленватиніб генерував 97% радіоактивності, тоді як метаболіт М2 – лише 2.5%. Аналіз AUC(0-inf) показав, що радіоактивність ленватинібу становила 60% та 64% від загальної радіоактивності плазми та цільної крові відповідно. Дослідження балансу маси та екскреції ленватинібу показали, що препарат піддається активному метаболізму в організмі людини. Основні ідентифіковані шляхи метаболізму препарату у людини включають: окиснення, опосередковане альдегідоксидазою; деметилювання за участю ізоферменту CYP3A4, кон'югацію з глутатіоном при елімінації O-арилової (хлорбензилової) групи та комбінації цих механізмів з подальшою біотрансформацією, в числі яких глюкуронізація, гідроліз глутатіонової групи, руйнування цистеїнового шту подальшою димеризацією. Ідентифікація перерахованих метаболічних механізмів за умов in vivo узгоджується з результатами досліджень in vitro з використанням біоматеріалів, отриманих у людини. Дослідження білків-переносників in vitro. Для наступних транспортних білків клінічно значуще інгібування було виключено на основі закінчення збору даних при концентрації напівмаксимального інгібування IC50 >50×Cmax незв'язаних. Ленватиніб показав мінімальну або відсутню інгібуючу активність по відношенню до Р-глікопротеїн-опосередкованого та BCRP-опосередкованого переносу. Аналогічно, індукції експресії Р-глікопротеїну та мРНК не спостерігалося. Ленватиніб показав мінімальний або відсутній інгібуючий ефект на OATP1B3. Ленватиніб не пригнічує активність альдегідоксидази в цитозолях печінки людини. Виведення Після досягнення Cmax концентрація ленватинібу в плазмі знижується біекспоненційно. T1/2 ленватинібу у фазі елімінації становить приблизно 28 год. Після введення 6 пацієнтам із солідними пухлинами радіоактивно-міченого ленватинібу, приблизно 2/3 від введеної дози виводилося через кишечник та 1/4 – через нирки. Переважним метаболітом в екскретах був метаболіт М3 (близько 17% дози), за яким слідували метаболіти M2' (близько 11% дози) та М2 (близько 4.4% дози). Лінійність/нелінійність Пропорційність показників системної експозиції дозі препарату та накопичення препарату в організмі: у пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразові та багаторазові дози ленватинібу 1 раз на добу, показники системної експозиції препарату (Cmax та AUC) зростали прямо пропорційно до підвищення його дози від 3 1 до 3 . раз/сут. У рівноважному стані ленватиніб продемонстрував мінімальну здатність накопичувати в організмі. На тлі введення препарату у вказаному діапазоні доз медіана індексу накопичення (Rac) варіювала від 0.96 (20 мг) до 1.54 (6.4 мг). Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти із печінковою недостатністю. Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким та середнім ступенем тяжкості печінкової недостатністю (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю відповідно), які отримували препарат в одноразових дозах по 10 мг. У 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) препарат застосовувався у дозі 5 мг. Контрольна група включала 8 здорових добровольців зі подібними демографічними показниками, які отримували ленватиніб у дозі 10 мг. Медіана Т1/2 препарату мала порівняні значення у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності, варіюючись від 26 до 31 год, і була аналогічною у здорових добровольців. Частина дози ленватинібу, виведеної нирками, була низька у всіх когортах пацієнтів (менше 2.16%). Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався при використанні скоригованих за дозою показників AUC0-t та AUC0-inf у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності становив приблизно 65%, 122% та 273% (відповідно) від рівня системної експозиції препарату у пацієнта з нормальною функцією печінки. При використанні аналогічних величин AUC0-t та AUC0-inf було показано, що у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності рівень системної експозиції ленватинібу становив приблизно 119%, 107% та 180% (відповідно) від рівня системної експозиції препарату у пацієнтів. з нормальною функцією печінки. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів з печінковою недостатністю (див. розділ "Режим дозування", що містить рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів з печінковою недостатністю). Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат в одноразових дозах по 24 мг. Група порівняння включала 8 здорових добровольців зі схожими демографічними показниками. Дослідження ленватинібу у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався за показником AUC0-inf, у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності становив 101%, 90% та 122% (відповідно) від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ "Режим дозування", що містить рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів з нирковою недостатністю). Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що у пацієнтів, які отримували ленватиніб у дозах до 24 мг 1 раз на добу, вік, стать, маса тіла та расова приналежність не впливають на кліренс препарату (див. розділ "Режим дозування"). Діти. Дослідження ленватинібу в дітей віком не проводились.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Інгібітор протеїнтірозінкінази.Показання до застосуванняДля терапії пацієнтів з прогресуючою місцево-поширеною або метастатичною диференційованою (папілярною, фолікулярною, клітин Гюртле) карциномою щитовидної залози, рефрактерною до радіоактивного йоду; у комбінації з еверолімусом для терапії пацієнтів з поширеною нирково-клітинною карциномою після одного попереднього курсу таргетної терапії інгібіторами рецепторів фактора зростання ендотелію судин.Протипоказання до застосуваннявагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки для цієї категорії пацієнтів відсутні); хронічні захворювання нирок у термінальній стадії (дані щодо ефективності та безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні); підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату. З обережністю слід призначати препарат пацієнтам з артеріальною гіпертензією, печінковою недостатністю, нирковою недостатністю, після перенесених хірургічних операцій або променевої терапії, пацієнтам старше 75 років, пацієнтам з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також пацієнтам препарати, що подовжують інтервал QT (необхідний моніторинг показників ЕКГ).Вагітність та лактаціяІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні у комбінації з еверолімусом, необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи ефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше 1 місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції. Вагітність Інформація щодо застосування ленватинібу у вагітних жінок недоступна. При введенні щурам та кроликам ленватиніб мав ембріотоксичний та тератогенний ефект. Ленватиніб не слід застосовувати під час вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється ленватиніб із грудним молоком у жінок. Ленватиніб та його метаболіти екскретуються з грудним молоком щурів. Через потенційні несприятливі ефекти для немовляти грудне вигодовування слід припинити під час прийому матір'ю ленватинібу. Фертильність Вплив ленватинібу на фертильність людини не вивчений. Введення препарату щурам, собакам і мавпам супроводжувалося токсичним впливом на яєчка та яєчники. Застосування ленватинібу протипоказане у дітей віком до 2 років у зв'язку з наявністю загрози для зростання та розвитку внутрішніх органів. Безпека та ефективність ленватинібу у дітей віком від 2 до 18 років не встановлені. Відповідні дані відсутні.Побічна діяУ клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою було виявлено схожі небажані реакції. Найчастіші небажані реакції у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою (≥30% випадків) включали діарею (80.6%), стомлюваність (59.7%), зниження апетиту (53.2%), блювання (48.4%), нудоту (45.2%), артеріальну гіпертензію (40.3%), гіпертригліцеридемію (40.3%), кашель (37.1%), стоматит (35.5%), периферичний набряк (33.9%), зниження маси тіла (33.9%), диспное (30.6%) та гіперхолестерінемію (35.5%) ). Артеріальна гіпертензія здебільшого розвивалася на початку лікування ленватинібом. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями були порушення функції нирок та ниркова недостатність (11.3%), серцева недостатність (1.6%), внутрішньомозкова кровотеча (1.6%) та інфаркт міокарда (1.6%). Серед 458 пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, небажані явища призводили до зниження дози ленватинібу у 65.1% випадків та до повної відміни препарату – у 21% випадків. Найбільш частими небажаними реакціями, які були причиною зниження дози препарату (більш ніж у 5% пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, стомлюваність, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зменшення маси тіла, зниження апетиту та нудота. Найчастіші небажані реакції, що призводили до відміни препарату, включали протеїнурію, астенію, артеріальну гіпертензію, тромбоемболію легеневої артерії, інсульт та діарею. Серед 62 пацієнтів, які отримали ленватиніб 18 мг у комбінації з еверолімусом 5 мг, небажані явища призводили до зниження доз препаратів у 67.7% випадків та до повного їх відміни – у 29% випадків (у 18 пацієнтів). Найчастішими небажаними реакціями, які були причиною зниження доз ленватинібу та еверолімусу (більш ніж у 5% пацієнтів), були діарея (21%), тромбоцитопенія (6.5%) та блювання (6.5%). У таблиці 2 наведені побічні реакції, виявлені у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою під час клінічних досліджень. Частота виникнення визначалася як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 менше 1/10) і нечасто (≥1/1000 менше 1/100). У межах кожної категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження ступеня тяжкості. Таблиця 2. Побічні реакції, виявлені під час клінічних досліджень Клас систем та органів (відповідно до класифікації MedDRA*) Дуже часто Часто Не часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів Перінеальний абсцес З боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія (включаючи зниження кількості тромбоцитів у крові) Лімфопенія (включаючи зниження кількості лімфоцитів у крові) Інфаркт селезінки З боку ендокринної системи Гіпотиреоз Підвищення рівня ТТГ у крові З боку обміну речовин та харчування Гіпокальціємія Гіперкалесіємія (включаючи підвищення рівня холестерину в крові) Гіпокаліємія Зниження апетиту Зниження маси тіла Зневоднення Гіпомагніємія (включаючи зниження рівня магнію в крові) Порушення психіки Безсоння З боку нервової системи Запаморочення Головний біль Дисгевзія Гостре порушення мозкового кровообігу Синдром оборотної задньої енцефалопатії Монопарез Минуще порушення мозкового кровообігу З боку серця Інфаркт міокарда (включаючи гострий інфаркт міокарда) Серцева недостатність Подовження інтервалу QT Зниження фракції викиду З боку судин Кровотеча (включаючи носову кровотечу, кровохаркання, гематурію, синець, гематохезію, кровоточивість ясен, петехії, легеневу кровотечу, ректальну кровотечу, присутність крові в сечі, гематому, вагінальна кровотеча, кон'юнктивальна кровотеча, кровотеча, кровотеча, кровотеча, , підвищення схильності до утворення синців, кровотеча після проведення медичних маніпуляцій, пурпура, шкірний крововилив, розрив аневризми, артеріальна кровотеча, очна крововилив, шлункова кровотеча, гастродуоденальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча, з нігтьового ложа, плевральна кровотеча, постменопаузальна кровотеча, геморагічний проктит, гематому нирки,кровотеча із селезінки, крововиливу біля основи нігтів, субарахноїдальний крововилив, кровотеча з трахеї, кровотеча з тканин пухлини)† Артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного кров'яного тиску та підвищення кров'яного тиску) Артеріальна гіпотензія Тромбоемболія легеневої артерії † З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дисфонія Тромбоемболія легеневої артерії † З боку шлунково-кишкового тракту Діарея Біль у животі (включаючи дискомфорт у черевній порожнині , біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, болючість живота при пальпації, дискомфорт в епігастральній ділянці) Блювота нудота , запалення слизових оболонок) Біль у порожнині рота (включаючи глосодинію, біль у орофарингеальній ділянці) Запор Диспепсія Сухість слизової оболонки порожнини рота Фістула прямої кишки Метеоризм З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності АСТ Гіпоальбумінемія Підвищення активності АЛТ Підвищення активності лужної фосфатази Порушення функції печінки Підвищення активності гамма-глутамілтрансферази Підвищення концентрації білірубіну в крові Пошкодження клітин печінки/гепатит (включаючи лікарсько індуковане ураження печінки, стеатоз печінки, холестатичне ураження печінки) З боку шкіри та підшкірних тканин Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Долонева еритема Висип Алопеція Гіперкератоз З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Кістково-м'язовий біль З боку нирок та сечовивідних шляхів Протеїнурія Епізоди ниркової недостатності (включаючи гостру преренальну недостатність, гостру ниркову недостатність, некроз ниркових канальців) Порушення функції нирок Підвищення концентрації креатиніну в крові Підвищення концентрації сечовини в крові Загальні розлади та порушення у місці введення Втома Астенія Периферичний набряк Почуття дискомфорту * MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) - медичний словник для нормативно-правової діяльності. † включаючи випадки з летальним кінцем. Опис окремих небажаних реакцій (див. також розділ "Особливі вказівки") Артеріальна гіпертензія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного АТ та підвищення АТ) була зареєстрована у 72.8% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 16% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 16 днів. Артеріальна гіпертензія 3-го і більше високих ступенів тяжкості (включаючи 1 клінічний випадок 4-го ступеня тяжкості) мала місце у 44.4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3.8% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення або зникнення небажаного явища після тимчасового припинення лікування ленватинібом (13% пацієнтів) або зниження дози препарату (13.4% пацієнтів). У 1.1% пацієнтів артеріальна гіпертензія була причиною повного скасування ленватинібу. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного АТ та підвищення АТ) була зареєстрована у 41.9% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 12.9% випадків 3-й та 4-й ступеня тяжкості), у 48.1% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 17.3% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) та у 10% пацієнтів з групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) ). Медіана тривалості часу до виникнення артеріальної гіпертензії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 4.9 та 6.9 тижнів відповідно. Випадків артеріальної гіпертензії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією,або причиною повної скасування терапії, не зареєстровано. Протеїнурія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози протеїнурія була зареєстрована у 33.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3.1% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення протеїнурії становила 6.7 тижнів. Протеїнурія 3-го ступеня тяжкості мала місце у 10.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, і в жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення виразності або зникнення небажаного явища після тимчасового зупинення лікування ленватинібом (16.9% пацієнтів) або зниження дози препарату (10.7% пацієнтів). Протеїнурія була причиною повного скасування ленватинібу у 0.8% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою протеїнурія була зареєстрована у 30.6% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8.1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 30.8% пацієнтів із групи монотерапії ленватиніом. % випадків 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 14% пацієнтів із групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до виникнення протеїнурії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6.1 і 20.1 тижнів відповідно. Випадків протеїнурії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, не зареєстровано. Протеїнурія була причиною повного скасування терапії у 4.8% пацієнтів. Гепатотоксична дія У ході основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози найбільш часті небажані реакції з боку печінки включали гіпоальбумінемію (9.6% пацієнтів із групи ленватинібу та 1.5% пацієнтів із групи плацебо), підвищення активності ферментів печінки – АЛТ (7.7% пацієнтів з групи печінки). та 0% пацієнтів із групи плацебо) та АСТ (6.9% пацієнтів із групи ленватинібу та 1.5% пацієнтів із групи плацебо), а також підвищення концентрації білірубіну в крові (1.9% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо). Медіана тривалість часу до виникнення порушень з боку печінки у пацієнтів із групи ленватинібу становила 12.1 дня.Небажані явища з боку печінки 3-го та більш високих ступенів тяжкості (включаючи один випадок печінкової недостатності 5-го ступеня тяжкості) мала місце у 5.4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 0.8% пацієнтів, які отримували плацебо. Небажані явища з боку печінки призводили до тимчасового припинення лікування у 4.6% пацієнтів, до зниження дози ленватинібу – у 2.7% пацієнтів та до повної відміни препарату – у 0.4% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, найчастіші небажані реакції з боку печінки включали підвищення активності ферментів печінки (АЛТ – у 9.7% випадків, АСТ – у 4.8% випадків, лужної фосфатази – у . % випадків та білірубіну – у 3.2% випадків). Медіана тривалості часу до виникнення порушень з боку печінки будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6.7 та 14.2 тижнів відповідно. Випадки порушень з боку печінки 3-го ступеня тяжкості зареєстровані у 3.2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Випадків 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаних терапією, не зареєстровано.Порушення з боку печінки були причиною переривання або зниження дози препаратів у 1.6% та 1.6% випадків, відповідно, а також призводили до повного скасування терапії у 3.2% пацієнтів. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0.3%) випадки печінкової недостатності з летальним кінцем. Один із них мав місце у пацієнта з відсутністю метастазів у печінці. У одного пацієнта без метастазів у печінці також було діагностовано гострий гепатит. Кровотечі У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози кровотечі було зареєстровано у 34.9% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 18.3% пацієнтів із групи плацебо. Види кровотеч, частота яких у групі ленватинібу була на ≥0.75% вище, ніж у групі плацебо, включали: носову кровотечу (11.9%), гематурію (6.5%), синець (4.6%), кровотечу з ясен (2.3%), гематохезію (2.3%), кровотеча з прямої кишки (1.5%), гематому (1.1%), гемороїдальна кровотеча (1.1%), кровотеча з гортані (1.1%), петехії (1.1%) та крововилив у пухлину головного мозку (0.8%) . При корекції з урахуванням у 4 рази більшої тривалості експозиції ленватинібу порівняно з плацебо, наступні реакції відбувалися рідше у групі ленватинібу, ніж у групі плацебо: кровохаркання (0.05 епізодів/пацієнто-років у групі ленватинібу проти 0.21 епізодів/пацієнто-років у групі плацебо) та легенева кровотеча (0.02 епізодів/у групі ленватинібу проти 0.09 епізодів/пацієнто-років у групі плацебо). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі у пацієнтів із групи ленватинібу становила 10.1 тижня. При порівнянні групи ленватинібу і групи плацебо не було виявлено відмінностей за частотою виникнення серйозних небажаних явищ (3.4% і 3.8%), небажаних явищ, що зажадали дострокового припинення лікування (1.1% і 1.5%), а також небажаних явищ (3.4% та 3.8%) або до зниження його дози (0.4% та 0%). У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою кровотечі були зареєстровані у 38.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8.1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Реакції, що виникали з частотою понад 2%, включали носову кровотечу (22.6%), гематурію (4.8%), гематому (3.2%) та шлункову кровотечу (3.2%). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 10.2 і 7.6 тижнів відповідно. Частота виникнення серйозних кровотеч (внутрішньомозковий крововилив, шлункова кровотеча та гемартроз) склала 4.8%. Відміна терапії через кровотечі зареєстрована у 3.2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0.3%) пацієнтів з кровотечами 4-го ступеня тяжкості та 5 (0.4%) пацієнтів з кровотечами 5-го ступеня тяжкості, включаючи артеріальну кровотечу, геморагічний інсульт, крововилив в пухлину. кровохаркання та кровотеча з тканин пухлини. У дослідженні у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, був зареєстрований 1 випадок летального результату через внутрішньомозковий крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом і 1 випадок летального результату через внутрішньочерепний крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб. Гіпокальціємія У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози гіпокальціємія була зареєстрована у 12.6% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 11.1 тижня. Гіпокальціємія 3-го та 4-го ступеня тяжкості мала місце у 5% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокальціємія усувалася в результаті підтримуючого лікування, не призводячи до необхідності припинення лікування або зниження дози ленватинібу (що мало місце у 1.5% і у 1.1% пацієнтів відповідно). У 1 пацієнта з гіпокальціємією 4-го ступеня тяжкості прийом ленватинібу було скасовано. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпокальціємія була зареєстрована у 8.1% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 3.2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 5.8% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії одного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище), і у 4% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 28.3 і 45.9 тижнів відповідно. Зареєстровано 1 випадок гіпокальціємії 4-го ступеня тяжкості, спричиненої терапією. Гіпокальціємія не призводила до припинення лікування, зниження дози препаратів або їх скасування. Підвищення рівня ТТГ у крові У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпотиреоз був зареєстрований у 24% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, у 37% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії, та у 2% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії. Всі випадки гіпотиреозу були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Більше того, 75% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, не отримували екзогенної замісної терапії і серед них 71% мали нормальний рівень ТТГ на етапі включення до дослідження. У пацієнтів із нормальним рівнем ТТГ у 63% випадків спостерігалося його підвищення у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, проти жодного випадку у групі монотерапії еверолімусом. Особливі групи пацієнтів Вплив віку Клінічні дані щодо застосування у дітей зараз недоступні. Даних щодо застосування у пацієнтів старше 75 років з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти старше 75 років з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, зниження апетиту та дегідратації. У пацієнтів старше 65 років з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня не спостерігалося. Вплив статі У пацієнтів жіночої статі з диференційованим раком щитовидної залози спостерігалося підвищення частоти виникнення артеріальної гіпертензії (включаючи випадки 3-го та 4-го ступеня тяжкості), протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а у пацієнтів чоловічої статі також випадків гастроінтестинальної перфорації та утворення фістул. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня залежно від статі не спостерігалося. Вплив расової приналежності Даних щодо застосування у пацієнтів азіатської раси з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак у порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси, пацієнти азіатського походження з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу частоту виникнення периферичних набряків, артеріальної гіпертензії, стомлюваності, синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, тромбо. Пацієнти з наявністю артеріальної гіпертензії в анамнезі У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження була виявлена ​​більш висока частота епізодів артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мала місце тенденція до більш серйозної течії , артеріальної гіпотензії, тромбоемболії легеневої артерії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (болів у животі, діареї та блювання). У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту епізодів дегідратації, стомлюваності та артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з наявністю діабету в анамнезі У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю діабету на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту артеріальної гіпертензії, гіпертригліцеридемії та гостру ниркову недостатність 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції печінки Даних щодо застосування у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції печінки на етапі включення до дослідження недостатньо. Однак пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції печінки мали вищу частоту артеріальної гіпертензії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а також вищу частоту артеріальної гіпертензії та астенії, стомлюваності та гіпокальціємії 3-го або 4-го ступеня. з нормальною функцією печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції нирок на етапі включення в дослідження, частіше виявлялися такі небажані явища 3-го або 4-го ступеня тяжкості, як артеріальна гіпертензія, протеїнурія, стомлюваність, стоматит, периферичні набряки, тромбоцит інтервалу QT, гіпотиреоз, гіпонатріємія, підвищення рівня ТТГ та пневмонія у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. Крім того, у цих пацієнтів найчастіше зустрічалися небажані явища з боку нирок, а також відзначалася тенденція до підвищення частоти порушень печінки. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції нирок на етапі включення до дослідження, частіше спостерігалася стомлюваність 3-го ступеня тяжкості. Пацієнти з масою тіла менше 60 кг Даних щодо застосування у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг із нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози зі зниженою масою тіла (менше 60 кг), мали вищу частоту виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, гіпокальціємії та гіпонатріємії, а також ймовірності зниження апетиту 3-го чи 4-го ступеня тяжкості. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час післяреєстраційного застосування лікарського препарату. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику при його застосуванні. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб Інші хіміотерапевтичні препарати Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не супроводжувалося значними змінами фармакокінетики якогось із трьох препаратів. Вплив ленватинібу на інші лікарські препарати Немає даних, що дозволяють виключити ризик індукції ленвітинібом ізоферменту CYP3A4 або P-глікопротеїну у ШКТ. Це потенційно може призводити до зниження експозиції субстратів ізоферменту CYP3A4 або P-глікопротеїну при пероральному прийомі, що необхідно враховувати при сумісному застосуванні даних препаратів, підтримуюча ефективність якого дуже важлива. Субстрати ізоферменту CYP3A4 з відомим вузьким терапевтичним індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозід, хінідин, беприділ або алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін)) повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які приймають. Пероральна контрацепція На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому жінкам, які приймають пероральну гормональну контрацепцію, рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо, 1 раз на добу, приблизно в один і той же час, незалежно від їди. Капсулу слід ковтати повністю, запиваючи водою. Також капсулу можна розчинити у воді чи яблучному соку. Для цього на невелику склянку наливають приблизно 1 столову ложку води або яблучного соку і поміщають туди капсули, не відкриваючи і не ламаючи їх. Залишають капсули рідини приблизно на 10 хв, потім перемішують протягом приблизно 3 хв і випивають рідину. Після цього додають у склянку приблизно той самий обсяг рідини, обполіскують нею склянку і випивають вміст. При застосуванні ленватинібу в комбінації з еверолімусом їх приймають одночасно. Необхідно прочитати діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Лікування препаратом Ленвіма® повинно проводитись під контролем лікаря з досвідом проведення протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма® для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози становить 24 мг (2 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 1 раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату (див. підрозділ "Корекція дози"). У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин ця доза має бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою становить 18 мг (1 капс. 10 мг і 2 капс. 4 мг) 1 раз на добу в комбінації з 5 мг еверолімусу 1 раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату (див. підрозділ "Корекція дози"). Добова доза еверолімусу повинна коригуватися відповідно до чинної інструкції з медичного застосування еверолімусу. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин ця доза має бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Лікування препаратом має продовжуватись поки присутня клінічна користь або до прояву неприйнятної токсичності. Корекція дози Для усунення деяких небажаних реакцій може знадобитися тимчасове припинення лікування, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Особливі вказівки"). Легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня тяжкості) в більшості випадків не вимагають переривання лікування, за винятком тих випадків, коли вони погано переносяться пацієнтами, незважаючи на проведення оптимально вибраного лікування. При тяжких (3-му ступені тяжкості) або погано переносимих пацієнтом небажаних реакціях, необхідно призупинити лікування препаратом Ленвіма до зникнення або зменшення виразності небажаної реакції, після чого може бути відновлено прийом препарату в зменшеній дозі (пропоновані інструкції з корекції дози наведені в Таблиці 1 ). При небажаних реакціях, що загрожують життю (4-го ступеня тяжкості), необхідно припинити лікування препаратом Ленвіма®. Виняток становлять результати лабораторних досліджень, які можуть розцінюватися як такі, що не загрожують життю, тактика при яких може включати ті ж заходи, що і при важких реакціях (3-го ступеня тяжкості). При встановленні ступеня тяжкості небажаної реакції слід керуватися актуальною версією Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ Національного інституту раку (NCI). Оптимально обране лікування нудоти, блювання та діареї має бути розпочато до припинення лікування або зниження дози препарату Ленвіма®. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні піддаватися активному лікуванню, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності (див. розділ "Особливі вказівки"). Таблиця 1. Рекомендації щодо корекції дози препарату Рівень дози Добова доза для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози. Добова доза для лікування пацієнтів з нирково-клітинною карциномою b, c Рекомендована добова доза 24 мг (2 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 18 мг (1 капс. 10 мг та 2 капс. 4 мг) Перше зниження дози 20 мг (2 капс. 10 мг) 14 мг (1 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) Друге зниження дози 14 мг (1 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 10 мг (1 капс. 10 мг) Третє зниження дози 10 мг a (1 капс. 10 мг) 8 мг (1 капс. 4 мг) ПередозуванняМаксимальні дози ленватинібу, вивчені клінічно, становили 32 мг та 40 мг на добу. Також під час клінічних досліджень спостерігалися випадки помилкового прийому в разових дозах від 40 мг до 48 мг. Ці випадки супроводжувалися виникненням таких небажаних реакцій, як артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втома, стоматит, протеїнурія, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Також повідомлялося про випадки передозування ленватинібом, включаючи його одноразове застосування у дозах від 6 до 10 разів, що перевищують рекомендовані добові дози. Ці випадки супроводжувалися виникненням небажаних реакцій, що узгоджуються з вивченим профілем безпеки ленватинібу (наприклад, виникнення ниркової або серцевої недостатності), або протікали за відсутності повідомлень про небажані реакції. Лікування Специфічний антидот при передозуванні ленватинібом відсутній. У разі підозрюваного передозування необхідно припинити прийом препарату та, при необхідності, розпочати відповідну підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Артеріальна гіпертензія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася артеріальна гіпертензія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. Достатній контроль артеріального тиску має бути досягнутий до початку лікування ленватинібом. Пацієнти зі схильністю до артеріальної гіпертензії повинні приймати стабільну дозу антигіпертензивної терапії протягом щонайменше 1 тижня до початку терапії ленватинібом. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії має велике значення для мінімізації необхідності тимчасового припинення лікування ленватинібом або зниження дози препарату. Прийом антигіпертензивних препаратів має бути розпочато відразу після підтвердження підвищення артеріального тиску. Обстеження для виявлення артеріальної гіпертензії має проводитись через 1 тиждень після початку прийому ленватинібу, протягом перших 2 місяців лікування – кожні 2 тижні,потім – щомісяця. Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3.Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3.Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3. Таблиця 3. Рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії Рівень АТ* Рекомендовані заходи Систолічний артеріальний тиск від 140 до 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ від 90 до 100 мм рт. ст. Продовжувати прийом ленватинібу та призначити антигіпертензивну терапію, якщо пацієнт її не отримує. АБО Продовжувати прийом ленватинібу і підвищити дозу антигіпертензивного препарату, що застосовується, або призначити додаткове лікування для нормалізації АТ. Систолічний артеріальний тиск більше 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ понад 100 мм рт. ст., незважаючи на проведення оптимально обраної антигіпертензивної терапії 1. Зупинити прийом ленватинібу. 2. При зниженні АД систоли до 150 мм рт. ст. та діастолічного АТ – до 95 мм рт. ст. і при отриманні стабільної дози антигіпертензивного препарату протягом не менше 48 годин може бути відновлено прийом ленватинібу в зменшеній дозі (див. розділ "Режим дозування") Погрозливі для життя ускладнення (злоякісна гіпертензія, неврологічні розлади або гіпертонічний криз) Пацієнт потребує невідкладної медичної допомоги. Припинити прийом ленватинібу, розпочати відповідне лікування. * АТ - артеріальний тиск Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи високоефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше 1 місяця після завершення лікування. Невідомо, чи ленватиніб підвищує ризик розвитку тромбоемболії в комбінації з пероральною контрацепцією. Протеїнурія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася протеїнурія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. У пацієнтів, які отримують ленватиніб, слід проводити регулярне дослідження сечі на наявність білка. При виявленні в сечі значних кількостей білка експрес-методом (≥2+) може знадобитися припинення лікування ленватинібом, корекція його дози або повне скасування препарату (див. розділ "Режим дозування"). Порушення функції нирок або ниркова недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалося порушення функції нирок, зокрема. випадки ниркової недостатності (див. розділ "Побічна дія"). Основним ідентифікованим фактором ризику порушення функції нирок була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок токсичної дії на ШКТ. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні піддаватися активному лікуванню, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу (див. розділ "Режим дозування"). Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася серцева недостатність (з частотою менше ніж 1%), а також зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні проходити обстеження для виявлення симптомів та клінічних ознак декомпенсації функції серця, наявність яких може вимагати тимчасового припинення лікування, корекції дози препарату або його повної відміни (див. розділ "Режим дозування"). Синдром оборотної задньої енцефалопатії/Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували синдром оборотної задньої енцефалопатії (із частотою менше 1%). Даний синдром є неврологічним захворюванням, клінічна картина якого може включати головний біль, судоми, летаргію, сплутаність свідомості, розлад розумових здібностей, блідість, порушення зору та інші неврологічні симптоми. Може мати місце артеріальна гіпертензія від помірного до тяжкого ступеня. Для підтвердження діагнозу потрібне проведення магнітно-резонансної томографії. Потрібно вжити відповідних заходів для контролю показників АТ (див. підрозділ "Артеріальна гіпертензія"). У пацієнтів з симптомами та клінічними ознаками синдрому оборотної задньої енцефалопатії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Гепатотоксична дія Найчастіші небажані реакції, пов'язані з гепатотоксичною дією препарату, включали підвищення активності АЛТ, АСТ та концентрації білірубіну в крові. У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували печінкову недостатність та гострий гепатит (із частотою менше 1%). У більшості випадків печінкова недостатність розвивалася у пацієнтів з прогресуючим метастатичним ураженням печінки. Дослідження показників функції печінки має проводитися до початку прийому ленватинібу, протягом перших 2 місяців лікування – кожні 2 тижні, потім щомісячно протягом усього періоду лікування. У разі виникнення ознак гепатотоксичної дії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Кровотечі У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки кровотечі. Найчастіше реєстрованим небажаним явищем кровотечі була носова кровотеча середнього ступеня тяжкості. Тим не менш, при терапії ленватинібом були зареєстровані серйозні кровотечі, пов'язані з пухлиною, в т.ч. зі смертельним наслідком. Через потенційний ризик серйозної кровотечі, пов'язаний із зменшенням або некрозом пухлини на фоні терапії ленватинібом, слід враховувати ступінь інвазії пухлини, інфільтрацію великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії). У разі виникнення кровотечі може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Тромбоемболії артерій У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували захворювання групи тромбоемболій артерій (ТЕА), в т.ч. цереброваскулярні розлади, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з ТЕА, які були перенесені протягом попередніх 6 місяців, і тому його слід використовувати з обережністю у таких пацієнтів. Рішення про початок лікування має бути засноване на оцінці користь-ризик для конкретного пацієнта. У разі виникнення артеріальної тромбоемболії, терапію ленватинібом слід відмінити. Гастроінтестинальна перфорація та утворення фістул У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки гастроінтестинальної перфорації або утворення фістул. У більшості випадків вони мали місце у пацієнтів з наявністю факторів ризику, до яких належали перенесені хірургічні операції або променева терапія. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Подовження інтервалу QT Подовження інтервалу QT/QTc у пацієнтів, які отримували ленватиніб, зустрічалося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Моніторинг електрокардіографічних показників повинен проводитися у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT (включаючи антиаритмічні препарати класів ІА та ІІІ). Порушення балансу електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія та гіпомагніємія збільшують ризик подовження інтервалу QT, тому слід здійснювати контроль та корекцію балансу електролітів у всіх пацієнтів до початку лікування. У процесі лікування слід проводити періодичний моніторинг ЕКГ та електролітів (магнію, калію та кальцію). Порушення придушення рівня ТТГ у крові/Дисфункція щитовидної залози У пацієнтів, які отримували ленватиніб, було зареєстровано випадки гіпотиреозу. Моніторинг функції щитовидної залози слід проводити до початку, а також у процесі лікування ленватинібом. Лікування гіпотиреозу слід проводити відповідно до прийнятих стандартів лікування до досягнення еутиреоїдного стану. Ленватиніб порушує екзогенну супресію ТТГ. Слід проводити регулярний моніторинг рівня ТТГ і коригувати дозу гормонів щитовидної залози, що приймається, до досягнення прийнятного рівня ТТГ з урахуванням терапевтичної мішені конкретного пацієнта. Особливі групи пацієнтів Даних щодо застосування ленватинібу у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, а також у віці старше 75 років, недостатньо. Лікування ленватинібом у таких пацієнтів слід проводити з обережністю, зважаючи на знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азіатської раси та літніми пацієнтами. Немає даних про застосування ленватинібу відразу після терапії сорафенібом або іншими протипухлинними препаратами, тому можливий ризик розвитку доданої токсичності, якщо не дотримано адекватного періоду вимивання між курсами лікування. Мінімальний період вимивання у клінічних дослідженнях становив 4 тижні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами Інформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Ленватиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через небажані ефекти, такі як стомлюваність і запаморочення. Пацієнти, у яких мають місце це симптоми, повинні бути обережними при керуванні автотранспортом і роботі з рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Активна речовина: летрозол 25 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 61,5 мг, крохмаль кукурудзяний 6,6 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А) 4,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 25,0 мг, стеарат магнію 1,0 мг. 30 шт. в упаковці.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmax) становить 129+20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7+18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87+0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування з суб'єдиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак, частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Адьювантна терапія. Летрозол ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювань протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена адьювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період лактації. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлені). Виражена печінкова (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК) менше 10 мл/хв), недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат Лестродекс протипоказаний до застосування при вагітності та. у період лактації. Під час терапії препаратом Лестродекс з огляду на потенційну можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального рівня.Побічна діяЯк правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і, в основному, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів (наприклад, припливи крові до обличчя, алопеція та вагінальні кровотечі). Частота прояву побічних реакцій наведена відповідно до наступної шкали: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, >1/10), іноді (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000) , <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Інфекційні та паразитарні захворювання: іноді – інфекції сечовивідних шляхів. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): іноді – болі в пухлинних осередках (незастосовно при ад'ювантному та тривалому ад'ювантному лікуванні). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: іноді – лейкопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізовані набряки. Порушення психіки: часто – депресія; іноді - тривога, включаючи нервозність та дратівливість. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам'яті; розлад чутливості (дизестезія), включаючи парестезію; гіпестезія, порушення смакових відчуттів, епізоди порушення мозкового кровообігу. Порушення органу зору: іноді - катаракта, подразнення очей, нечітке зір. Порушення з боку серця: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія. Порушення з боку судин: іноді – тромбофлебіт, включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця; рідко – легенева емболія, артеріальний тромбоз, інсульт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: іноді – задишка, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: іноді – підвищення активності печінкових ферментів. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – підвищене потовиділення; часто – алопеція; висип, включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип; псоріазоподібні висипання; іноді - свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: іноді – прискорене сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: іноді – вагінальна кровотеча, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – припливи крові, втома, включаючи астенію; часто - нездужання, периферичні набряки; іноді – гіпертермія, сухість слизової оболонки, спрага. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – збільшення маси тіла; іноді – зниження маси тіла. Є окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування невідомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Відповідно до результатів досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 CYP2A6 та помірною мірою - CYP2C19. Слід бути обережними при спільному застосуванні летрозолу та препаратів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиРекомендована доза препарату Лестродекс – по 2,5 мг 1 раз на добу. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років або до появи ознак прогресування захворювання. У пацієнток із поширеним або метастатичним раком лікування препаратом Лестродекс слід продовжувати до явного прогресування пухлини. Не потрібна корекція дози для пацієнтів похилого віку. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (КК більше 10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Всередину, незалежно від їди.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток, у яких не зрозумілий статус постменопаузи, перед початком лікування рекомендується визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу для підтвердження статусу менопаузи. Порушення функції нирок. Немає достатніх даних про застосування летрозолу у пацієнток з КК менше 10 мл/хв. У хворих з КК менше 10 мл/хв слід оцінити співвідношення потенційного ризику та очікуваної користі. Порушення функції печінки. Препарат Лестродекс слід застосовувати з обережністю лише після ретельної оцінки співвідношення потенційної користі та можливого ризику у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) (див. розділ Фармакокінетика). Вплив на кісткову тканину. Летрозол сильно впливає зниження концентрації естрогенів. У пацієнток з остеопорозом та/або переломами в історії хвороби або з підвищеним ризиком розвитку остеопорозу, мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати методом денситометрії на початку лікування та регулярно на його протязі. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки (див. розділ Побічна дія). Інші запобіжні заходи. Оскільки кожна таблетка, покрита плівковою оболонкою, препарату Лестродекс містить 58,4 мг лактози у вигляді лактози моногідрату, його не рекомендується застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, з тяжкою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальаборою. Оскільки в період терапії препаратом Лестродекс можливий розвиток втоми та запаморочення, а також сонливості, слід з обережністю виконувати роботу, яка потребує підвищеної уваги, швидкості рухових та психічних реакцій (в т.ч. керування автомобілем або управління механізмами).Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активна речовина: летрозол у перерахунку на 100% речовину – 2,5 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбоксиметилкрохмаль, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат. склад оболонки: опадрай жовтий 03B82927 (гіпромелоза, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), макрогол 400, тальк). По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, гладкі з обох боків. На поперечному розрізі ядро ​​- таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7±18,6 нмоль/л при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація-час" " (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87±0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При порушенні функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вищі на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (АКТЕ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії інвазивного раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії інвазивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 5 років як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози при розвитку рецидиву або прогресування захворювання у жінок у постменопаузі (природній або спричиненій штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П'ю). Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв). Одночасне застосування летрозолу з препаратами, які мають низький терапевтичний індекс. Перед призначенням препарату Летрозол-Акрі таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто (≥ 10%), часто (≥1%, < 10%), нечасто (≥ 0,1%, < 1%), рідко (≥ 0,01%, < 0,1%), дуже рідко ( З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; нечасто – біль у животі, стоматит, сухість у роті. З боку системи печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – підвищення активності "печінкових" ферментів; дуже рідко – гепатит. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, депресія; нечасто – тривожність, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу, синдром зап'ясткового каналу. З боку органів кровотворення: нечасто – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих і глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (включаючи вперше виявлену або погіршення перебігу наявної стенокардії; міокарда), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: нечасто – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); нечасто - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), синдром Стівенса-Джонсона (злоякісна поліморфна ексудативна еритема). З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; нечасто – артрит; частота невідома – синдром клацаючого пальця. З боку органу зору: нечасто – катаракта, подразнення очей, затуманювання зору. З боку сечовивідної системи: нечасто – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: нечасто – вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки, підвищення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; нечасто - зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2C19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2C19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс. Одночасне застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин та телітроміцин) та ізоферменту CYP2A6 (наприклад, метоксален) може призвести до збільшення експозиції летрозолу. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні летрозолу та потужних інгібіторів ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6. Індуктори ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 здатні підвищувати метаболізм летрозолу, тим самим знижуючи його концентрацію у сироватці крові. Одночасне застосування індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений) та CYP2A6 може призвести до зниження експозиції летрозолу.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза препарату Летрозол-Акрі становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол-Акрі® не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (клас А або В за шкалою Чайлд-Пью) або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Даних про застосування у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) недостатньо, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнток має здійснюватися за постійного контролю лікаря.ПередозуванняСимптоми: Існують окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу, специфічна симптоматика не описана. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії препаратом Летрозол-Акрі® з огляду на можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального статусу. Оскільки препарат застосовується лише у пацієнток у постменопаузі, то у разі нез'ясованого статусу гормональної регуляції функції репродуктивної системи рекомендовано провести дослідження на визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу до початку лікування. Підвищення концентрації фолікулостимулюючого гормону в плазмі призводить до стимуляції росту фолікулів і може викликати овуляцію. Препарат не показаний для терапії раку молочної залози, що не містить рецепторів до стероїдних гормонів (естрогену та прогестерону). Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами і при появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активні речовини: летрозол – 2,50 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат - 50,00 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 2,50 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0,50 мг, целюлоза мікрокристалічна - 28,00 мг, кросповідон - 4,00 мг, крохмаль 1 мг, магнію стеарат – 1,0 мг; оболонка плівкова: «Опадрай Y 1-7000» [гіпромелоза, титану діоксид, макрогол (поліетиленгліколь)] – 3,73 мг, барвник заліза оксид жовтий – 0,27 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 2,5 мг. По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору. На поперечному розрізі ядро ​​таблетки білого чи білого із жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87 ± 0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3А4 та CYP2А6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинних тканинах, у жінок в постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени (насамперед, андростендіон і тестостерон), що синтезуються в надниркових залозах, в естрон і естрад. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (AKТГ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5 % на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, що експресують рецептори естрогенів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактази, глюкозогалактозна мальабсорбція. Немає даних про застосування летрозолу у пацієнток із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Перед призначенням летрозолу таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають "дуже часто" -> 10%, "часто" - 1-10%, "іноді" - 0,1-1%, "рідко" - 0,01-0,1% , "дуже рідко" - З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності «печінкових» ферментів. З боку нервової системи: часто головний біль, запаморочення, депресія; іноді – тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу. З боку органів кровотворення: іноді – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: іноді – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто — алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); іноді - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, іноді – артрит. З боку органів чуття: іноді катаракта, подразнення очей, «затуманювання» зору, порушення смакових відчуттів. З боку сечовивідної системи: іноді – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: іноді вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена втома, астенія, нездужання, периферичні набряки, збільшення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; іноді – зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2С19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2А6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза Летрозолу становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало (протягом 5 років або до рецидиву). Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 4 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату Летрозол слід припинити. У пацієнток із захворюванням на останній стадії або метастазуючою пухлини лікування летрозолом слід продовжувати доти, доки виражено прогресування пухлини. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Тим не менш, при тяжких порушеннях функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) пацієнтки повинні бути під постійним наглядом.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії летрозолом, враховуючи можливість настання вагітності, жінкам у перименопаузальному та ранньому постменопаузальному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузального гормонального статусу. Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та роботи з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, вкриті оболонкою - 1 табл. активні речовини: хлорамбуцил – 2 мг; допоміжні речовини: лактоза безводна; МКЦ; кремній колоїдний безводний; стеаринова кислота; Opadry коричневий (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний). у флаконах по 25, 50 або 100 шт.; у коробці 1 флакон.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, цитостатичне. Взаємодіє з нуклеофільними центрами ДНК та РНК (особливо гуанідиновими основами), утворюючи з ними міцні ковалентні зв'язки, що порушує реплікацію ДНК та ушкоджує РНК.ФармакодинамікаМає широкий спектр протипухлинної активності, більшою мірою діє на лімфоїдну тканину, ніж на гранулоцити. Може викликати необоротну мієлосупресію.Показання до застосуванняЛімфогранулематоз, неходжкінська лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, макроглобулінемія Вальденстрему.Протипоказання до застосуванняНе призначається хворим, які недавно отримували променеву або ін хіміотерапію.Вагітність та лактаціяПротипоказано (особливо у І триместрі вагітності).Побічна діяМієлосупресія, гастроінтестинальні порушення, порушення функції печінки, жовтяниця, висипання на шкірі, лихоманка, периферична нейропатія, пневмонія, асептичний цистит, судомні напади (у дітей з нефротоксичним синдромом), аменорея, азооспермія; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, легеневий фіброз (при тривалому застосуванні), гострий лейкоз (після лікування).Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки не слід ділити на частини. Лейкеран є одним з компонентів комбінованої терапії, у зв'язку з чим при виборі доз і режиму введення препарату слід звертатися до спеціальної літератури. Дорослим. Хвороба Ходжкіна: як монотерапії зазвичай застосовують у дозі 0,2 мг/кг/сут протягом 4–8 нед. Неходжкінські лімфоми: у вигляді монотерапії зазвичай застосовують спочатку в дозі 0,1-0,2 мг/кг/добу протягом 4-8 тижнів, потім проводять підтримуючу терапію в меншій добовій дозі або уривчастими курсами. Хронічний лімфолейкоз: початкова доза становить 0,15 мг/кг/добу (до зниження кількості лейкоцитів до 10·109/л), потім можна відновити лікування через 4 тижні в дозі 0,1 мг/кг/добу. Макроглобулінемія Вальденстрем. Лейкеран – препарат вибору. Початкова доза становить 6-12 мг на добу щодня (до появи лейкопенії), потім рекомендується перейти на підтримуючу терапію - 2-8 мг на добу щодня протягом невизначеного періоду часу. Дітям. Лейкеран застосовують для лікування хвороби Ходжкіна та неходжкінських лімфом, використовуючи ті ж схеми, що і у дорослих. При лімфоцитарній інфільтрації кісткового мозку або при гіпоплазії кісткового мозку добова доза Лейкерана не повинна перевищувати 0,1 мг/кг маси тіла.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПризначається під контролем аналізу крові, функції нирок та печінки. При гіпоплазії кісткового мозку добова доза не повинна перевищувати 0,1 мг/кг. Лікування хронічного лімфолейкозу у пацієнтів з ознаками кістковомозкової недостатності слід розпочинати з преднізолону. Терапію Лейкераном не слід припиняти при зменшенні кількості нейтрофілів, але слід враховувати, що протягом 10 днів після відміни лікування воно може тривати. Пацієнтам із вираженими порушеннями функції печінки рекомендується редукція дози. Хворі зі зниженою функцією виділення нирок повинні перебувати під строгим наглядом, т.к. у них можливий розвиток додаткової мієлодепресії, пов'язаної з азотемією.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 40 мг Фасування: N20 Форма випуску: капс. Упаковка: банку Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Медак(Німеччина) Діюча речовина: Ломустин. .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: Летрозол 2.5 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 61.5 мг, целюлоза мікрокристалічна – 20 мг, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований – 9.5 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 5 мг, магнію стеарат – 1 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний. Оболонка: ;Опадрай жовтий (03F32518) - 4 мг (макрогол 8000 - 0.33 мг, тальк - 1.33 мг, гіпромелоза - 1.84 мг, титану діоксид - 0.25 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.2). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; круглі, двоопуклі, жовтого кольору, з гравіюванням "L900" на одній стороні таблетки і "2.5" на іншій; на поперечному розрізі ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Є нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за участю якого відбувається синтез естрогенів у жінок у постменопаузному періоді. Ароматаза сприяє перетворенню андрогенів, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед андростендіону та тестостерону), на естрон та естрадіол. Гальмування активності ароматази реалізується шляхом конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах, у т.ч. у тканинах естрогензалежних пухлин.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.Показання до застосуванняЛікування злоякісних пухлин молочної залози у жінок у період природної чи штучно викликаної менопаузи після проведення терапії антиестрогенними препаратами.Протипоказання до застосуванняЕндокринний статус, характерний для пременопаузного періоду; вагітність, лактація, підвищена чутливість до летрозолу.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяМожливо: головний біль, нудота, периферичні набряки, загальна слабкість, припливи, витончення волосся, шкірний висип, блювання, диспепсія, збільшення маси тіла, м'язово-скелетні болі, анорексія, вагінальні кровотечі, лейкорея, запор, запаморочення, підвищення апетиту, потовиділення. Рідко: задишка, тромбофлебіт, кров'яні виділення з піхви.Спосіб застосування та дозиДоза становить 2.5 мг 1 раз на добу щодня. Лікування продовжується протягом періоду прогресування захворювання.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток з КК менше 10 мл/хв безпека летрозолу не вивчена, тому при необхідності його застосування у таких випадках слід ретельно зважувати співвідношення між очікуваним терапевтичним ефектом та можливим ризиком лікування. Під впливом летрозолу можливе зниження здатності до концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, тому в період лікування рекомендується уникати керування автотранспортом та іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозування: 3. 75 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування суспензії д/в/м пролонгованої дії Упаковка: амп. Виробник: ЕббВі Завод-производитель: Такеда Фармасьютикал Компани Лтд(Япония) Действующее вещество: Лейпрорелин.

Фасування: N2 Упакування: фл. Виробник: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-виробник: Ф.