Пфайзер

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: хінаприлу гідрохлорид – 10,832 мг (еквівалентно 10 мг хінаприлу відповідно); допоміжні речовини: магнію карбонат – 93,168 мг; желатин – 10 мг; лактози моногідрат – 76 мг; кросповідон - 8 мг; магнію стеарат – 2 мг; оболонка плівкова: Opadry білий OY-S-7331 (гіпромелоза – 2,4 мг, гіпоролоза – 1,8 мг, титану діоксид – 1,2 мг, макрогол 400 – 0,6 мг) – /6 мг; віск трав'яний -0,1 мг; Пігулки, покриті плівковою оболонкою. У блістері із алюміній-поліамід/алюміній/ПВХ-фольги, 10 шт. 3 блістери у картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки, 10 мг: білі, трикутні, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою, з ризиком на обох сторонах і цифрою «10» на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіпотензивний.ФармакокінетикаTmax хінаприлу в плазмі після прийому внутрішньо - 1 год, хінаприлату - 2 год. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування, але може збільшити Tmax (жирна їжа може зменшити всмоктування). З урахуванням виведення хінаприлу та його метаболітів нирками ступінь всмоктування становить приблизно 60%. Під дією печінкових ферментів хінаприл швидко метаболізується до хінапрілату шляхом відщеплення ефірної групи. Основний метаболіт – двоосновна кислота хінаприлу, який є потужним інгібітором АПФ. Близько 38% від прийнятої внутрішньо дози хінаприлу циркулює у плазмі у вигляді хінаприлату. T1/2 хінаприлу з плазми крові становить 1-2 год, хінаприлату - 3 год. Виводиться нирками - 61% (56% - у вигляді хінаприлу та хінаприлату) і через кишечник - 37%. Приблизно 97% хінаприлу та хінаприлату циркулюють у плазмі крові у зв'язаному з білками вигляді. Хінаприл та його метаболіти не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Особливі групи пацієнтів У пацієнтів з нирковою недостатністю T1/2 хінаприлату збільшується зі зниженням кліренсу креатиніну. Виведення хінаприлату знижується також у літніх пацієнтів (старше 65 років) і тісно корелює з порушеннями функції нирок, проте загалом відмінностей у ефективності та безпеці лікування пацієнтів похилого та молодшого віку не виявлено. У хворих на алкогольний цироз печінки концентрація хінаприлату знижується за рахунок порушення деетерифікації хінаприлу.ФармакодинамікаАПФ являє собою фермент, що каталізує перетворення ангіотензину I на ангіотензин II, який має судинозвужувальну дію і підвищує тонус судин, в т.ч. за рахунок стимуляції секреції альдостерону корою надниркових залоз. Хінаприл конкурентно інгібує АПФ та викликає зниження вазопресорної активності та секреції альдостерону. Усунення негативного впливу ангіотензину II на секрецію реніну за механізмом зворотного зв'язку призводить до збільшення активності реніну плазми. При цьому зниження АТ супроводжується зменшенням ОПСС та опору ниркових судин, у той час як зміни ЧСС, серцевого викиду, ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації та фільтраційної фракції є незначними або відсутні. Хінапріл підвищує толерантність до фізичного навантаження. При тривалому застосуванні сприяє зворотному розвитку гіпертрофії міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію; покращує кровопостачання ішемізованого міокарда. Підсилює коронарний та нирковий кровообіг. Знижує агрегацію тромбоцитів. Початок дії після прийому одноразової дози – через 1 годину, максимум – через 2-4 години, тривалість дії залежить від величини прийнятої дози (до 24 годин). Клінічно виражений ефект розвивається за кілька тижнів після початку терапії.Показання до застосуванняартеріальна гіпертензія (в монотерапії або в комбінації з тіазидними діуретиками та бета-адреноблокаторами); хронічна серцева недостатність (у комбінації з діуретиками та/або серцевими глікозидами).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; ангіоневротичний набряк в анамнезі внаслідок попередньої терапії інгібіторами АПФ, спадковий та/або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; одночасне застосування з аліскіреном та аліскіренсодержащими засобами або з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II) або іншими препаратами, що інгібують РААС (подвійна блокада РААС) при наступних станах та захворюваннях: цукровий діабет з або без ураження органів-мішеней (діабетична нефропатія); порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ)) гіперкаліємія (>5 ммоль/л); хронічна серцева недостатність та артеріальна гіпертензія; дефіцит лактази, непереносимість лактози та синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції; вагітність; період лактації; дитячий вік (до 18 років). З обережністю: симптоматична артеріальна гіпотензія у пацієнтів, які раніше приймали діуретики та дотримувалися дієти з обмеженням споживання кухонної солі; тяжка серцева недостатність у пацієнтів із високим ризиком артеріальної гіпотензії; стани, що супроводжуються зниженням ОЦК (в т.ч. блювання та діарея); гіперкаліємія; пригнічення кістковомозкового кровотворення; аортальний стеноз; недостатність мозкового кровообігу, ішемічна хвороба серця, коронарна недостатність (різке зниження артеріального тиску на фоні терапії інгібіторами АПФ, може погіршити перебіг даних захворювань); двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної нирки; стан після трансплантації нирок; порушення функції нирок у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (Cl креатиніну менше 10 мл/хв) (даних про застосування Аккупро® у таких пацієнтів недостатньо);аутоімунні системні захворювання сполучної тканини (в т.ч. системний червоний вовчак, склеродермія); порушення функції печінки (особливо при одночасному застосуванні з діуретиками); одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками; цукровий діабет; великі хірургічні втручання та проведення загальної анестезії; одночасний прийом інших гіпотензивних засобів, а також інгібіторів ферментів mTOR та ДПП-4.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Аккупро® протипоказане під час вагітності, у жінок, які планують вагітність, а також репродуктивного віку, які не застосовують надійні методи контрацепції. Жінки репродуктивного віку, які приймають Аккупро®, повинні застосовувати надійні методи контрацепції. При діагностуванні вагітності препарат Аккупро слід відмінити якомога раніше. Застосування інгібіторів АПФ під час вагітності супроводжується збільшенням ризику розвитку аномалій з боку ССС та нервової системи плода. Крім того, на фоні прийому інгібіторів АПФ під час вагітності описані випадки маловоддя, передчасних пологів, народження дітей з артеріальною гіпотензією, патологією нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), гіпоплазією кісток черепа, контрактурами кінцівок, черепно-лицьовими каліцтво, гіпоплазією легень розвитку, відкритою артеріальною протокою, а також випадки внутрішньоутробної загибелі плода та смерті новонародженого. Часто маловоддя діагностується після того, як плід був необоротно пошкоджений. Новонароджених, які піддавалися впливу інгібіторів АПФ внутрішньоутробно, слід спостерігати з метою виявлення артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. При появі олігурії слід підтримувати артеріальний тиск і перфузію нирок. Препарат Аккупро не слід призначати в період грудного вигодовування.Побічна діяНебажані явища при застосуванні препарату Аккупро® зазвичай є слабовираженими та минущими. Найчастіше відзначаються головний біль (7,2%), запаморочення (5,5%), кашель (3,9%), підвищена стомлюваність (3,5%), риніт (3,2%), нудота та/або блювання (2,8%) та міалгія (2,2%). Слід зазначити, що в типовому випадку кашель є непродуктивним, стійким та проходить після припинення лікування. Відміна препарату Аккупро® внаслідок прояву побічних ефектів спостерігалась у 5,3% випадків. Нижче наведено перелік небажаних реакцій, розподілених за системами органів та частотою виникнення (класифікація ВООЗ): дуже часто – понад 1/10; часто - від понад 1/100 до менше ніж 1/10; нечасто - від понад 1/1000 до менше 1/100; рідко - від понад 1/10000 до менше ніж 1/1000; дуже рідко – менше 1/10000, включаючи окремі повідомлення. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, підвищена стомлюваність; нечасто – депресія, підвищена збудливість, сонливість, вертиго. З боку травного тракту: часто – нудота та/або блювання, діарея, диспепсія, біль у животі; нечасто - сухість слизової оболонки рота або горла, метеоризм, панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечника, шлунково-кишкова кровотеча; рідко – гепатит. Загальні розлади та порушення у місці введення: нечасто – набряки (периферичні або генералізовані), нездужання, вірусні інфекції. З боку кровоносної та лімфатичної систем: нечасто – гемолітична анемія*, тромбоцитопенія*. З боку ССС: часто – виражене зниження артеріального тиску; нечасто – стенокардія, відчуття серцебиття, тахікардія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, підвищення артеріального тиску, кардіогенний шок, постуральна гіпотензія*, непритомність*, симптоми вазодилатації. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель, диспное, фарингіт, біль у грудях. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — алопеція*, ексфоліативний дерматит*, підвищене потовиділення, пухирчатка*, реакції фоточутливості*, свербіж шкіри, висипання. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині; нечасто – артралгія. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – інфекції сечових шляхів, гостра ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: нечасто – зниження потенції. З боку органу зору: не часто – порушення зору. З боку імунної системи: нечасто – анафілактичні реакції*; рідко – ангіоневротичний набряк. Інші: рідко – еозинофільний пневмоніт. Лабораторні показники: дуже рідко – агранулоцитоз та нейтропенія, хоча причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Аккупро® поки не встановлено, гіперкаліємія (див. «Особливі вказівки»); підвищення рівня креатиніну та азоту сечовини крові (більш ніж у 1,25 рази порівняно з ВГН), що спостерігалися у 2% пацієнтів, які отримували монотерапію Аккупро®. Ймовірність збільшення цих показників у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики, вища, ніж на фоні застосування одного препарату Аккупро®. Під час проведення подальшої терапії показники часто повертаються до норми. * Менш часті небажані явища або відмічені під час постмаркетингових досліджень. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротіомалат, внутрішньовенно) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та зниження артеріального тиску.Взаємодія з лікарськими засобамиТетрациклін та інші препарати, що взаємодіють з магнієм. Одночасне застосування тетрацикліну з хінаприлом знижує всмоктування тетрацикліну приблизно на 28-37% за рахунок наявності магнію карбонату як допоміжний компонент препарату. При одночасному застосуванні слід враховувати можливість такої взаємодії. Літій. У пацієнтів, які одночасно отримували препарати літію та інгібітори АПФ, спостерігали підвищення концентрації літію у сироватці крові та ознаки інтоксикації літієм за рахунок посилення виведення натрію. Застосовувати зазначені препарати слід з обережністю; при лікуванні показано регулярне визначення концентрації літію у сироватці крові. Одночасний прийом діуретиків може посилити ризик інтоксикації літієм. Діуретики. При одночасному застосуванні хінаприлу з діуретиками спостерігається посилення антигіпертензивної дії. Препарати, що підвищують концентрацію калію у сироватці крові. Якщо пацієнту, який отримує хінаприл, показані калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, тріамтерен або амілорид), препарати калію та замінники солі, що містять калій, застосовувати їх слід обережно, під контролем вмісту калію в сироватці крові. Етанол (напої, що містять алкоголь). Підсилює антигіпертензивну дію хінаприлу. Гіпоглікемічні засоби для внутрішнього прийому та інсулін. Терапія інгібіторами АПФ іноді супроводжується розвитком гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо. Хінаприл посилює ефект гіпоглікемічних засобів для прийому внутрішньо та інсуліну. Інші препарати. Ознаки клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії хінаприлу з пропранололом, гідрохлортіазидом, дигоксином або циметидином не виявлено. Застосування хінаприлу 2 рази на день суттєво не відбивалось на антикоагулянтному ефекті варфарину при його одноразовому застосуванні (оцінювали на підставі ПВ). Одночасне багаторазове застосування аторвастатину в дозі 10 мг з хінаприлом у дозі 80 мг не призводило до значних змін у рівноважних фармакокінетичних параметрах аторвастатину. Хінаприл збільшує ризик розвитку лейкопенії при одночасному застосуванні з алопуринолом, цитостатичними засобами, імунодепресантами, прокаїнамідом. Гіпотензивні препарати, наркотичні аналгетики, лікарські засоби для загальної анестезії посилюють антигіпертензивну дію хінаприлу. Естрогени, НПЗЗ (в т.ч. селективні інгібітори ЦОГ-2) послаблюють антигіпертензивний ефект хінаприлу внаслідок затримки рідини. Крім того, у літніх пацієнтів, пацієнтів зі зниженим ОЦК (включно з пацієнтами, які отримують терапію діуретиками) або з порушеною функцією нирок, одночасне застосування НПЗЗ (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) з інгібіторами АПФ, у т.ч. хінаприлом може призводити до погіршення ниркової функції, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Слід регулярно контролювати стан функції нирок у пацієнтів, які отримують одночасно НПЗЗ та хінаприл. Застосування АРА II, інгібіторів АПФ або аліскірену може призводити до подвійної блокади активності РААС. Цей ефект може проявлятися зниженням АТ, гіперкаліємією та змінами функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Не слід одночасно застосовувати хінаприл з аліскіреном та аліскіренсодержащими засобами або АРА II або іншими препаратами, що інгібують РААС (подвійна блокада РААС) при наступних станах та захворюваннях: цукровий діабет з або без ураження органів-мішеней (діабетична нефропатія); порушення функції нирок (СКФ гіперкаліємія (>5 ммоль/л); ХСН та артеріальна гіпертензія. ЛЗ, що викликають пригнічення функції кісткового мозку, підвищують ризик розвитку нейтропенії та/або агранулоцитозу. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротіомалат, внутрішньовенно) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та зниження артеріального тиску. Пацієнти, які одночасно отримують терапію інгібіторами ферментів mTOR (наприклад, темсиролімус) або інгібіторами ДПП-4 (гліптини), або естрамустином, можуть бути схильні до більшого ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів з препаратом Аккупро®.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовуючи, незалежно від часу їди, запиваючи водою. Артеріальна гіпертензія Монотерапія: рекомендована початкова доза Аккупро® у хворих, які не отримують діуретики, становить 10 мг 1 раз на добу. Залежно від клінічного ефекту, дозу можна збільшувати (збільшуючи вдвічі) до підтримуючої дози 20 або 40 мг на добу, яку зазвичай призначають у 1 або 2 прийоми. Як правило, змінювати дозу слід з інтервалами 4 тижні. У більшості пацієнтів застосування препарату Аккупро® 1 раз на добу дозволяє досягти стійкої терапевтичної відповіді. Максимальна добова доза – 80 мг на добу. Комбінація з діуретиками: рекомендована початкова доза Аккупро® у хворих, які продовжують прийом діуретиків, становить 5 мг 1 раз на добу; в подальшому її підвищують (як зазначено вище) доти, доки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. ХСН Початкова доза препарату Аккупро®, що рекомендується, становить 5 мг 1 або 2 рази на добу. Після прийому препарату пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом з метою виявлення симптоматичної гіпотензії. У разі хорошої переносимості початкової дози препарату Аккупро® її можна підвищувати до 10–40 мг на добу, розділивши на 2 прийоми. Особливі групи пацієнтів Порушення функції нирок. З урахуванням клінічних та фармакокінетичних даних у пацієнтів з порушеною функцією нирок початкову дозу рекомендується підбирати наступним чином: при Cl креатиніну >60 мл/хв рекомендована початкова доза становить 10 мг; 30-60 мл/хв - 5 мг, 10-30 мл/хв - 2,5 мг (1/2 табл. по 5 мг). Якщо переносимість початкової дози хороша, препарат Аккупро® можна застосовувати 2 рази на добу. Дозу препарату Аккупро можна поступово, не частіше 1 разу на тиждень, збільшувати з урахуванням клінічного, гемодинамічного ефектів, а також функції нирок. Літні пацієнти. Рекомендована початкова доза - 10 мг 1 раз на добу, потім її підвищують доти, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект.ПередозуванняСимптоми: виражене зниження артеріального тиску, запаморочення, слабкість, порушення зору. Лікування: симптоматичне. Пацієнту слід прийняти горизонтальне положення, доцільно проведення внутрішньовенної інфузії 0,9% розчину натрію хлориду (з метою збільшення ОЦК). Гемодіаліз та перитонеальний діаліз неефективні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні інгібіторами АПФ описані випадки ангіоневротичного набряку у ділянці голови та шиї, в т.ч. та у 0,1% хворих, які отримували Аккупро®. При появі гортанного свисту або ангіоневротичного набряку обличчя, язика або голосових складок препарат Аккупро слід негайно відмінити. Пацієнту необхідно призначити адекватне лікування та спостерігати до регресії симптомів набряку. Для зменшення симптомів можуть бути застосовані антигістамінні засоби. Ангіоневротичний набряк із залученням гортані може призвести до смерті. Якщо набряк язика, голосових складок або гортані загрожує розвитком обструкції дихальних шляхів, необхідна адекватна невідкладна терапія, що включає підшкірне введення розчину епінефрину (адреналіну) 1:1000 (0,3–0,5 мл). При лікуванні інгібіторами АПФ описані також випадки ангіоневротичного набряку кишківника. У пацієнтів відзначали біль у животі (з/без нудоти чи блювання); у деяких випадках без попереднього ангіоневротичного набряку особи та нормальною активністю С1-естерази. Діагноз встановлювали за допомогою УЗД, комп'ютерної томографії черевної області або на момент хірургічного втручання. Симптоми зникали після припинення інгібіторів АПФ. Тому у пацієнтів з болем у животі, які приймають інгібітори АПФ, при встановленні диференціального діагнозу необхідно враховувати можливість розвитку ангіоневротичного набряку кишечника. У пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігався ангіоневротичний набряк, не пов'язаний з інгібітором АПФ, може бути підвищений ризик розвитку при лікуванні препаратами цієї групи. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час проведення десенсибілізуючої терапії отрутою перетинчастокрилих, можуть розвинутись анафілактоїдні реакції, що загрожують життю. Шляхом тимчасового припинення застосування інгібіторів АПФ цих реакцій вдалося уникнути, проте вони виникали знову при випадковому прийомі зазначених препаратів. Анафілактоїдні реакції можуть також розвиватися при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих, яким проводили аферез ЛПНГ абсорбцією за допомогою декстран сульфату, або у хворих, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран, таких як поліакрилонітрилові. Тому подібних комбінацій слід уникати, застосовуючи інші гіпотензивні препарати, або альтернативні мембрани для гемодіалізу. Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко зустрічається при лікуванні препаратом Аккупро® у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією, проте вона може розвинутись внаслідок терапії інгібіторами АПФ у хворих зі зниженим ОЦК, наприклад, при дотриманні дієти з обмеженим споживанням кухонної солі, проведенні гемодіалізу. У разі появи симптоматичної артеріальної гіпотензії необхідно провести симптоматичну терапію (пацієнту слід прийняти горизонтальне положення та за необхідності провести йому внутрішньовенну інфузію 0,9% розчину натрію хлориду). Минуща артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату, однак у подібних випадках слід зменшити його дозу або оцінити доцільність одночасної терапії з діуретиками. Інші причини зниження ОЦК, такі як блювання або діарея, можуть призвести до вираженого зниження АТ. У таких випадках пацієнтам слід звернутися до лікаря. У пацієнтів, які отримують діуретики, застосування Аккупро також може призвести до розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії. Таким хворим доцільно тимчасово припинити прийом діуретика за 2-3 дні до початку лікування препаратом Аккупро®, крім хворих зі злоякісною або артеріальною гіпертензією, що важко піддається лікуванню. Якщо монотерапія препаратом Аккупро не дає необхідного терапевтичного ефекту, то лікування діуретиками слід відновити. Якщо відмінити діуретик неможливо, препарат Аккупро® застосовують у низькій початковій дозі. У пацієнтів з ХСН, у яких підвищений ризик артеріальної гіпотензії, лікування препаратом Аккупро® слід розпочати з рекомендованої дози під ретельним контролем лікаря; хворих слід спостерігати протягом перших 2 тижнів лікування, а також у всіх випадках, коли підвищується доза препарату Аккупро®. При терапії інгібіторами АПФ у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією у поодиноких випадках розвивався агранулоцитоз, який найчастіше зустрічався у хворих з порушеною функцією нирок та захворюваннями сполучної тканини. При лікуванні препаратом Аккупро агранулоцитоз розвивався рідко. При застосуванні цього препарату (як і інших інгібіторів АПФ) у хворих із захворюваннями сполучної тканини та/або захворюванням нирок слід контролювати кількість лейкоцитів у крові. У сприйнятливих пацієнтів пригнічення активності РААС може спричинити порушення функції нирок. У хворих на тяжку хронічну серцеву недостатність, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл, може супроводжуватися олігурією та/або прогресуючою азотемією, а в окремих випадках – гострою нирковою недостатністю та/або летальним результатом. Застосування АРА II, інгібіторів АПФ або аліскірену може призводити до подвійної блокади активності РААС. Цей ефект може виявлятися зниженням АТ, гіперкаліємією та змінами функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Слід ретельно контролювати АТ, функцію нирок та вміст електролітів у плазмі крові у пацієнтів, які приймають препарат Аккупро® та інші препарати, що впливають на РААС. Слід уникати одночасного застосування РААС-активних засобів та хінаприлу. При необхідності застосування цієї комбінації слід у кожному індивідуальному випадку оцінювати ставлення очікуваної користі до можливого ризику застосування комбінації та регулярно контролювати функцію нирок та вміст калію. У пацієнтів з ХСН або артеріальною гіпертензією з одностороннім або двостороннім стенозом ниркової артерії при лікуванні інгібіторами АПФ у деяких випадках спостерігали підвищення концентрації азоту сечовини у крові та сироваткового креатиніну. Ці зміни практично завжди були оборотними та зникали після відміни інгібітору АПФ та/або діуретика. У таких випадках протягом перших кількох тижнів лікування слід контролювати функцію нирок. T1/2 хінаприлату збільшується при зниженні кліренсу креатиніну. У пацієнтів з Cl креатиніну менше 60 мл/хв препарат Аккупро® слід застосовувати у нижчій початковій дозі. У таких пацієнтів дозу препарату слід збільшувати з урахуванням терапевтичного ефекту, при регулярному контролі функції нирок, хоча у клінічних дослідженнях не було відзначено подальшого погіршення функції нирок при лікуванні препаратом. Аккупро® у комбінації з діуретиками слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції або прогресуючим захворюванням печінки, т.к. невеликі зміни водно-електролітного балансу можуть спричинити розвиток печінкової коми. Інгібітори АПФ, включаючи хінаприл, можуть збільшувати вміст калію у сироватці крові. Аккупро® може зменшити гіпокаліємію, що викликається тіазидними діуретиками при одночасному застосуванні. Застосування препарату Аккупро® у комбінованій терапії з калійзберігаючими діуретиками не вивчалося. Враховуючи ризик подальшого збільшення вмісту калію у сироватці крові, комбіновану терапію з калійзберігаючими діуретиками слід проводити з обережністю, під контролем вмісту калію у сироватці крові. Пацієнтам з цукровим діабетом може знадобитися більш ретельне спостереження та корекції дози гіпоглікемічних засобів для внутрішнього застосування та інсуліну, особливо під час першого місяця терапії інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл. При лікуванні інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл, відзначали розвиток кашлю. У типовому випадку він є непродуктивним, стійким та проходить після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід зважати на його можливий зв'язок з інгібіторами АПФ. Перед хірургічним втручанням (включаючи стоматологію) необхідно попередити хірурга/анестезіолога про застосування інгібіторів АПФ. З появою будь-яких симптомів інфекції (наприклад, гострий тонзиліт, гарячка) хворому слід негайно звернутися до лікаря, т.к. вони можуть бути проявом нейтропенії. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. При застосуванні препарату Аккупро® слід дотримуватись обережності при керуванні транспортними засобами або виконанні іншої роботи, що потребує підвищеної уваги, особливо на початку лікування.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: хінаприлу гідрохлорид – 10,832 мг (еквівалентно 10 мг хінаприлу відповідно); допоміжні речовини: магнію карбонат – 93,168 мг; желатин – 10 мг; лактози моногідрат – 76 мг; кросповідон - 8 мг; магнію стеарат – 2 мг; оболонка плівкова: Opadry білий OY-S-7331 (гіпромелоза – 2,4 мг, гіпоролоза – 1,8 мг, титану діоксид – 1,2 мг, макрогол 400 – 0,6 мг) – /6 мг; віск трав'яний -0,1 мг; Пігулки, покриті плівковою оболонкою. У блістері із алюміній-поліамід/алюміній/ПВХ-фольги, 10 шт. 3 блістери у картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки, 20 мг: білі, круглі, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою, з ризиком на обох сторонах і цифрою «20» на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіпотензивний.ФармакокінетикаTmax хінаприлу в плазмі після прийому внутрішньо - 1 год, хінаприлату - 2 год. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування, але може збільшити Tmax (жирна їжа може зменшити всмоктування). З урахуванням виведення хінаприлу та його метаболітів нирками ступінь всмоктування становить приблизно 60%. Під дією печінкових ферментів хінаприл швидко метаболізується до хінапрілату шляхом відщеплення ефірної групи. Основний метаболіт – двоосновна кислота хінаприлу, який є потужним інгібітором АПФ. Близько 38% від прийнятої внутрішньо дози хінаприлу циркулює у плазмі у вигляді хінаприлату. T1/2 хінаприлу з плазми крові становить 1-2 год, хінаприлату - 3 год. Виводиться нирками - 61% (56% - у вигляді хінаприлу та хінаприлату) і через кишечник - 37%. Приблизно 97% хінаприлу та хінаприлату циркулюють у плазмі крові у зв'язаному з білками вигляді. Хінаприл та його метаболіти не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Особливі групи пацієнтів У пацієнтів з нирковою недостатністю T1/2 хінаприлату збільшується зі зниженням кліренсу креатиніну. Виведення хінаприлату знижується також у літніх пацієнтів (старше 65 років) і тісно корелює з порушеннями функції нирок, проте загалом відмінностей у ефективності та безпеці лікування пацієнтів похилого та молодшого віку не виявлено. У хворих на алкогольний цироз печінки концентрація хінаприлату знижується за рахунок порушення деетерифікації хінаприлу.ФармакодинамікаАПФ являє собою фермент, що каталізує перетворення ангіотензину I на ангіотензин II, який має судинозвужувальну дію і підвищує тонус судин, в т.ч. за рахунок стимуляції секреції альдостерону корою надниркових залоз. Хінаприл конкурентно інгібує АПФ та викликає зниження вазопресорної активності та секреції альдостерону. Усунення негативного впливу ангіотензину II на секрецію реніну за механізмом зворотного зв'язку призводить до збільшення активності реніну плазми. При цьому зниження АТ супроводжується зменшенням ОПСС та опору ниркових судин, у той час як зміни ЧСС, серцевого викиду, ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації та фільтраційної фракції є незначними або відсутні. Хінапріл підвищує толерантність до фізичного навантаження. При тривалому застосуванні сприяє зворотному розвитку гіпертрофії міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію; покращує кровопостачання ішемізованого міокарда. Підсилює коронарний та нирковий кровообіг. Знижує агрегацію тромбоцитів. Початок дії після прийому одноразової дози – через 1 годину, максимум – через 2-4 години, тривалість дії залежить від величини прийнятої дози (до 24 годин). Клінічно виражений ефект розвивається за кілька тижнів після початку терапії.Показання до застосуванняартеріальна гіпертензія (в монотерапії або в комбінації з тіазидними діуретиками та бета-адреноблокаторами); хронічна серцева недостатність (у комбінації з діуретиками та/або серцевими глікозидами).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; ангіоневротичний набряк в анамнезі внаслідок попередньої терапії інгібіторами АПФ, спадковий та/або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; одночасне застосування з аліскіреном та аліскіренсодержащими засобами або з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II) або іншими препаратами, що інгібують РААС (подвійна блокада РААС) при наступних станах та захворюваннях: цукровий діабет з або без ураження органів-мішеней (діабетична нефропатія); порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ)) гіперкаліємія (>5 ммоль/л); хронічна серцева недостатність та артеріальна гіпертензія; дефіцит лактази, непереносимість лактози та синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції; вагітність; період лактації; дитячий вік (до 18 років). З обережністю: симптоматична артеріальна гіпотензія у пацієнтів, які раніше приймали діуретики та дотримувалися дієти з обмеженням споживання кухонної солі; тяжка серцева недостатність у пацієнтів із високим ризиком артеріальної гіпотензії; стани, що супроводжуються зниженням ОЦК (в т.ч. блювання та діарея); гіперкаліємія; пригнічення кістковомозкового кровотворення; аортальний стеноз; недостатність мозкового кровообігу, ішемічна хвороба серця, коронарна недостатність (різке зниження артеріального тиску на фоні терапії інгібіторами АПФ, може погіршити перебіг даних захворювань); двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної нирки; стан після трансплантації нирок; порушення функції нирок у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (Cl креатиніну менше 10 мл/хв) (даних про застосування Аккупро® у таких пацієнтів недостатньо);аутоімунні системні захворювання сполучної тканини (в т.ч. системний червоний вовчак, склеродермія); порушення функції печінки (особливо при одночасному застосуванні з діуретиками); одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками; цукровий діабет; великі хірургічні втручання та проведення загальної анестезії; одночасний прийом інших гіпотензивних засобів, а також інгібіторів ферментів mTOR та ДПП-4.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Аккупро® протипоказане під час вагітності, у жінок, які планують вагітність, а також репродуктивного віку, які не застосовують надійні методи контрацепції. Жінки репродуктивного віку, які приймають Аккупро®, повинні застосовувати надійні методи контрацепції. При діагностуванні вагітності препарат Аккупро слід відмінити якомога раніше. Застосування інгібіторів АПФ під час вагітності супроводжується збільшенням ризику розвитку аномалій з боку ССС та нервової системи плода. Крім того, на фоні прийому інгібіторів АПФ під час вагітності описані випадки маловоддя, передчасних пологів, народження дітей з артеріальною гіпотензією, патологією нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), гіпоплазією кісток черепа, контрактурами кінцівок, черепно-лицьовими каліцтво, гіпоплазією легень розвитку, відкритою артеріальною протокою, а також випадки внутрішньоутробної загибелі плода та смерті новонародженого. Часто маловоддя діагностується після того, як плід був необоротно пошкоджений. Новонароджених, які піддавалися впливу інгібіторів АПФ внутрішньоутробно, слід спостерігати з метою виявлення артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. При появі олігурії слід підтримувати артеріальний тиск і перфузію нирок. Препарат Аккупро не слід призначати в період грудного вигодовування.Побічна діяНебажані явища при застосуванні препарату Аккупро® зазвичай є слабовираженими та минущими. Найчастіше відзначаються головний біль (7,2%), запаморочення (5,5%), кашель (3,9%), підвищена стомлюваність (3,5%), риніт (3,2%), нудота та/або блювання (2,8%) та міалгія (2,2%). Слід зазначити, що в типовому випадку кашель є непродуктивним, стійким та проходить після припинення лікування. Відміна препарату Аккупро® внаслідок прояву побічних ефектів спостерігалась у 5,3% випадків. Нижче наведено перелік небажаних реакцій, розподілених за системами органів та частотою виникнення (класифікація ВООЗ): дуже часто – понад 1/10; часто - від понад 1/100 до менше ніж 1/10; нечасто - від понад 1/1000 до менше 1/100; рідко - від понад 1/10000 до менше ніж 1/1000; дуже рідко – менше 1/10000, включаючи окремі повідомлення. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, підвищена стомлюваність; нечасто – депресія, підвищена збудливість, сонливість, вертиго. З боку травного тракту: часто – нудота та/або блювання, діарея, диспепсія, біль у животі; нечасто - сухість слизової оболонки рота або горла, метеоризм, панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечника, шлунково-кишкова кровотеча; рідко – гепатит. Загальні розлади та порушення у місці введення: нечасто – набряки (периферичні або генералізовані), нездужання, вірусні інфекції. З боку кровоносної та лімфатичної систем: нечасто – гемолітична анемія*, тромбоцитопенія*. З боку ССС: часто – виражене зниження артеріального тиску; нечасто – стенокардія, відчуття серцебиття, тахікардія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, підвищення артеріального тиску, кардіогенний шок, постуральна гіпотензія*, непритомність*, симптоми вазодилатації. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель, диспное, фарингіт, біль у грудях. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — алопеція*, ексфоліативний дерматит*, підвищене потовиділення, пухирчатка*, реакції фоточутливості*, свербіж шкіри, висипання. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині; нечасто – артралгія. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – інфекції сечових шляхів, гостра ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: нечасто – зниження потенції. З боку органу зору: не часто – порушення зору. З боку імунної системи: нечасто – анафілактичні реакції*; рідко – ангіоневротичний набряк. Інші: рідко – еозинофільний пневмоніт. Лабораторні показники: дуже рідко – агранулоцитоз та нейтропенія, хоча причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Аккупро® поки не встановлено, гіперкаліємія (див. «Особливі вказівки»); підвищення рівня креатиніну та азоту сечовини крові (більш ніж у 1,25 рази порівняно з ВГН), що спостерігалися у 2% пацієнтів, які отримували монотерапію Аккупро®. Ймовірність збільшення цих показників у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики, вища, ніж на фоні застосування одного препарату Аккупро®. Під час проведення подальшої терапії показники часто повертаються до норми. * Менш часті небажані явища або відмічені під час постмаркетингових досліджень. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротіомалат, внутрішньовенно) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та зниження артеріального тиску.Взаємодія з лікарськими засобамиТетрациклін та інші препарати, що взаємодіють з магнієм. Одночасне застосування тетрацикліну з хінаприлом знижує всмоктування тетрацикліну приблизно на 28-37% за рахунок наявності магнію карбонату як допоміжний компонент препарату. При одночасному застосуванні слід враховувати можливість такої взаємодії. Літій. У пацієнтів, які одночасно отримували препарати літію та інгібітори АПФ, спостерігали підвищення концентрації літію у сироватці крові та ознаки інтоксикації літієм за рахунок посилення виведення натрію. Застосовувати зазначені препарати слід з обережністю; при лікуванні показано регулярне визначення концентрації літію у сироватці крові. Одночасний прийом діуретиків може посилити ризик інтоксикації літієм. Діуретики. При одночасному застосуванні хінаприлу з діуретиками спостерігається посилення антигіпертензивної дії. Препарати, що підвищують концентрацію калію у сироватці крові. Якщо пацієнту, який отримує хінаприл, показані калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, тріамтерен або амілорид), препарати калію та замінники солі, що містять калій, застосовувати їх слід обережно, під контролем вмісту калію в сироватці крові. Етанол (напої, що містять алкоголь). Підсилює антигіпертензивну дію хінаприлу. Гіпоглікемічні засоби для внутрішнього прийому та інсулін. Терапія інгібіторами АПФ іноді супроводжується розвитком гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо. Хінаприл посилює ефект гіпоглікемічних засобів для прийому внутрішньо та інсуліну. Інші препарати. Ознаки клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії хінаприлу з пропранололом, гідрохлортіазидом, дигоксином або циметидином не виявлено. Застосування хінаприлу 2 рази на день суттєво не відбивалось на антикоагулянтному ефекті варфарину при його одноразовому застосуванні (оцінювали на підставі ПВ). Одночасне багаторазове застосування аторвастатину в дозі 10 мг з хінаприлом у дозі 80 мг не призводило до значних змін у рівноважних фармакокінетичних параметрах аторвастатину. Хінаприл збільшує ризик розвитку лейкопенії при одночасному застосуванні з алопуринолом, цитостатичними засобами, імунодепресантами, прокаїнамідом. Гіпотензивні препарати, наркотичні аналгетики, лікарські засоби для загальної анестезії посилюють антигіпертензивну дію хінаприлу. Естрогени, НПЗЗ (в т.ч. селективні інгібітори ЦОГ-2) послаблюють антигіпертензивний ефект хінаприлу внаслідок затримки рідини. Крім того, у літніх пацієнтів, пацієнтів зі зниженим ОЦК (включно з пацієнтами, які отримують терапію діуретиками) або з порушеною функцією нирок, одночасне застосування НПЗЗ (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) з інгібіторами АПФ, у т.ч. хінаприлом може призводити до погіршення ниркової функції, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Слід регулярно контролювати стан функції нирок у пацієнтів, які отримують одночасно НПЗЗ та хінаприл. Застосування АРА II, інгібіторів АПФ або аліскірену може призводити до подвійної блокади активності РААС. Цей ефект може проявлятися зниженням АТ, гіперкаліємією та змінами функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Не слід одночасно застосовувати хінаприл з аліскіреном та аліскіренсодержащими засобами або АРА II або іншими препаратами, що інгібують РААС (подвійна блокада РААС) при наступних станах та захворюваннях: цукровий діабет з або без ураження органів-мішеней (діабетична нефропатія); порушення функції нирок (СКФ гіперкаліємія (>5 ммоль/л); ХСН та артеріальна гіпертензія. ЛЗ, що викликають пригнічення функції кісткового мозку, підвищують ризик розвитку нейтропенії та/або агранулоцитозу. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротіомалат, внутрішньовенно) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та зниження артеріального тиску. Пацієнти, які одночасно отримують терапію інгібіторами ферментів mTOR (наприклад, темсиролімус) або інгібіторами ДПП-4 (гліптини), або естрамустином, можуть бути схильні до більшого ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів з препаратом Аккупро®.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовуючи, незалежно від часу їди, запиваючи водою. Артеріальна гіпертензія Монотерапія: рекомендована початкова доза Аккупро® у хворих, які не отримують діуретики, становить 10 мг 1 раз на добу. Залежно від клінічного ефекту, дозу можна збільшувати (збільшуючи вдвічі) до підтримуючої дози 20 або 40 мг на добу, яку зазвичай призначають у 1 або 2 прийоми. Як правило, змінювати дозу слід з інтервалами 4 тижні. У більшості пацієнтів застосування препарату Аккупро® 1 раз на добу дозволяє досягти стійкої терапевтичної відповіді. Максимальна добова доза – 80 мг на добу. Комбінація з діуретиками: рекомендована початкова доза Аккупро® у хворих, які продовжують прийом діуретиків, становить 5 мг 1 раз на добу; в подальшому її підвищують (як зазначено вище) доти, доки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. ХСН Початкова доза препарату Аккупро®, що рекомендується, становить 5 мг 1 або 2 рази на добу. Після прийому препарату пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом з метою виявлення симптоматичної гіпотензії. У разі хорошої переносимості початкової дози препарату Аккупро® її можна підвищувати до 10–40 мг на добу, розділивши на 2 прийоми. Особливі групи пацієнтів Порушення функції нирок. З урахуванням клінічних та фармакокінетичних даних у пацієнтів з порушеною функцією нирок початкову дозу рекомендується підбирати наступним чином: при Cl креатиніну >60 мл/хв рекомендована початкова доза становить 10 мг; 30-60 мл/хв - 5 мг, 10-30 мл/хв - 2,5 мг (1/2 табл. по 5 мг). Якщо переносимість початкової дози хороша, препарат Аккупро® можна застосовувати 2 рази на добу. Дозу препарату Аккупро можна поступово, не частіше 1 разу на тиждень, збільшувати з урахуванням клінічного, гемодинамічного ефектів, а також функції нирок. Літні пацієнти. Рекомендована початкова доза - 10 мг 1 раз на добу, потім її підвищують доти, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект.ПередозуванняСимптоми: виражене зниження артеріального тиску, запаморочення, слабкість, порушення зору. Лікування: симптоматичне. Пацієнту слід прийняти горизонтальне положення, доцільно проведення внутрішньовенної інфузії 0,9% розчину натрію хлориду (з метою збільшення ОЦК). Гемодіаліз та перитонеальний діаліз неефективні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні інгібіторами АПФ описані випадки ангіоневротичного набряку у ділянці голови та шиї, в т.ч. та у 0,1% хворих, які отримували Аккупро®. При появі гортанного свисту або ангіоневротичного набряку обличчя, язика або голосових складок препарат Аккупро слід негайно відмінити. Пацієнту необхідно призначити адекватне лікування та спостерігати до регресії симптомів набряку. Для зменшення симптомів можуть бути застосовані антигістамінні засоби. Ангіоневротичний набряк із залученням гортані може призвести до смерті. Якщо набряк язика, голосових складок або гортані загрожує розвитком обструкції дихальних шляхів, необхідна адекватна невідкладна терапія, що включає підшкірне введення розчину епінефрину (адреналіну) 1:1000 (0,3–0,5 мл). При лікуванні інгібіторами АПФ описані також випадки ангіоневротичного набряку кишківника. У пацієнтів відзначали біль у животі (з/без нудоти чи блювання); у деяких випадках без попереднього ангіоневротичного набряку особи та нормальною активністю С1-естерази. Діагноз встановлювали за допомогою УЗД, комп'ютерної томографії черевної області або на момент хірургічного втручання. Симптоми зникали після припинення інгібіторів АПФ. Тому у пацієнтів з болем у животі, які приймають інгібітори АПФ, при встановленні диференціального діагнозу необхідно враховувати можливість розвитку ангіоневротичного набряку кишечника. У пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігався ангіоневротичний набряк, не пов'язаний з інгібітором АПФ, може бути підвищений ризик розвитку при лікуванні препаратами цієї групи. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час проведення десенсибілізуючої терапії отрутою перетинчастокрилих, можуть розвинутись анафілактоїдні реакції, що загрожують життю. Шляхом тимчасового припинення застосування інгібіторів АПФ цих реакцій вдалося уникнути, проте вони виникали знову при випадковому прийомі зазначених препаратів. Анафілактоїдні реакції можуть також розвиватися при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих, яким проводили аферез ЛПНГ абсорбцією за допомогою декстран сульфату, або у хворих, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран, таких як поліакрилонітрилові. Тому подібних комбінацій слід уникати, застосовуючи інші гіпотензивні препарати, або альтернативні мембрани для гемодіалізу. Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко зустрічається при лікуванні препаратом Аккупро® у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією, проте вона може розвинутись внаслідок терапії інгібіторами АПФ у хворих зі зниженим ОЦК, наприклад, при дотриманні дієти з обмеженим споживанням кухонної солі, проведенні гемодіалізу. У разі появи симптоматичної артеріальної гіпотензії необхідно провести симптоматичну терапію (пацієнту слід прийняти горизонтальне положення та за необхідності провести йому внутрішньовенну інфузію 0,9% розчину натрію хлориду). Минуща артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату, однак у подібних випадках слід зменшити його дозу або оцінити доцільність одночасної терапії з діуретиками. Інші причини зниження ОЦК, такі як блювання або діарея, можуть призвести до вираженого зниження АТ. У таких випадках пацієнтам слід звернутися до лікаря. У пацієнтів, які отримують діуретики, застосування Аккупро також може призвести до розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії. Таким хворим доцільно тимчасово припинити прийом діуретика за 2-3 дні до початку лікування препаратом Аккупро®, крім хворих зі злоякісною або артеріальною гіпертензією, що важко піддається лікуванню. Якщо монотерапія препаратом Аккупро не дає необхідного терапевтичного ефекту, то лікування діуретиками слід відновити. Якщо відмінити діуретик неможливо, препарат Аккупро® застосовують у низькій початковій дозі. У пацієнтів з ХСН, у яких підвищений ризик артеріальної гіпотензії, лікування препаратом Аккупро® слід розпочати з рекомендованої дози під ретельним контролем лікаря; хворих слід спостерігати протягом перших 2 тижнів лікування, а також у всіх випадках, коли підвищується доза препарату Аккупро®. При терапії інгібіторами АПФ у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією у поодиноких випадках розвивався агранулоцитоз, який найчастіше зустрічався у хворих з порушеною функцією нирок та захворюваннями сполучної тканини. При лікуванні препаратом Аккупро агранулоцитоз розвивався рідко. При застосуванні цього препарату (як і інших інгібіторів АПФ) у хворих із захворюваннями сполучної тканини та/або захворюванням нирок слід контролювати кількість лейкоцитів у крові. У сприйнятливих пацієнтів пригнічення активності РААС може спричинити порушення функції нирок. У хворих на тяжку хронічну серцеву недостатність, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл, може супроводжуватися олігурією та/або прогресуючою азотемією, а в окремих випадках – гострою нирковою недостатністю та/або летальним результатом. Застосування АРА II, інгібіторів АПФ або аліскірену може призводити до подвійної блокади активності РААС. Цей ефект може виявлятися зниженням АТ, гіперкаліємією та змінами функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Слід ретельно контролювати АТ, функцію нирок та вміст електролітів у плазмі крові у пацієнтів, які приймають препарат Аккупро® та інші препарати, що впливають на РААС. Слід уникати одночасного застосування РААС-активних засобів та хінаприлу. При необхідності застосування цієї комбінації слід у кожному індивідуальному випадку оцінювати ставлення очікуваної користі до можливого ризику застосування комбінації та регулярно контролювати функцію нирок та вміст калію. У пацієнтів з ХСН або артеріальною гіпертензією з одностороннім або двостороннім стенозом ниркової артерії при лікуванні інгібіторами АПФ у деяких випадках спостерігали підвищення концентрації азоту сечовини у крові та сироваткового креатиніну. Ці зміни практично завжди були оборотними та зникали після відміни інгібітору АПФ та/або діуретика. У таких випадках протягом перших кількох тижнів лікування слід контролювати функцію нирок. T1/2 хінаприлату збільшується при зниженні кліренсу креатиніну. У пацієнтів з Cl креатиніну менше 60 мл/хв препарат Аккупро® слід застосовувати у нижчій початковій дозі. У таких пацієнтів дозу препарату слід збільшувати з урахуванням терапевтичного ефекту, при регулярному контролі функції нирок, хоча у клінічних дослідженнях не було відзначено подальшого погіршення функції нирок при лікуванні препаратом. Аккупро® у комбінації з діуретиками слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції або прогресуючим захворюванням печінки, т.к. невеликі зміни водно-електролітного балансу можуть спричинити розвиток печінкової коми. Інгібітори АПФ, включаючи хінаприл, можуть збільшувати вміст калію у сироватці крові. Аккупро® може зменшити гіпокаліємію, що викликається тіазидними діуретиками при одночасному застосуванні. Застосування препарату Аккупро® у комбінованій терапії з калійзберігаючими діуретиками не вивчалося. Враховуючи ризик подальшого збільшення вмісту калію у сироватці крові, комбіновану терапію з калійзберігаючими діуретиками слід проводити з обережністю, під контролем вмісту калію у сироватці крові. Пацієнтам з цукровим діабетом може знадобитися більш ретельне спостереження та корекції дози гіпоглікемічних засобів для внутрішнього застосування та інсуліну, особливо під час першого місяця терапії інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл. При лікуванні інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл, відзначали розвиток кашлю. У типовому випадку він є непродуктивним, стійким та проходить після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід зважати на його можливий зв'язок з інгібіторами АПФ. Перед хірургічним втручанням (включаючи стоматологію) необхідно попередити хірурга/анестезіолога про застосування інгібіторів АПФ. З появою будь-яких симптомів інфекції (наприклад, гострий тонзиліт, гарячка) хворому слід негайно звернутися до лікаря, т.к. вони можуть бути проявом нейтропенії. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. При застосуванні препарату Аккупро® слід бути обережним при керуванні транспортними засобами або виконанні іншої роботи, що потребує підвищеної уваги, особливо на початку лікування.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: хінаприлу гідрохлорид – 43,328 мг (еквівалентно 40 мг хінаприлу відповідно); допоміжні речовини: магнію карбонат – 250 мг; желатин – 20 мг; лактози моногідрат – 66,672 мг; кросповідон - 16 мг; магнію стеарат – 4 мг; оболонка плівкова: Opadry коричневий Y-5-9020G (гіпромелоза - 4,8 мг, гіпоролоза - 3,6 мг, титану діоксид - 1,368 мг, макрогол 400 - 1,2 мг, барвник заліза оксид червоний - 1,032 мг) - 12 мг ; віск трав'яний – 0,2 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою. У блістері із алюміній-поліамід/алюміній/ПВХ-фольги, 6 шт. 5 блістерів у картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки, 40 мг: червоно-коричневі, овальні, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою, з цифрою «40» на одному боці та «PD 535» — на іншій.Фармакотерапевтична групаГіпотензивний.ФармакокінетикаTmax хінаприлу в плазмі після прийому внутрішньо - 1 год, хінаприлату - 2 год. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування, але може збільшити Tmax (жирна їжа може зменшити всмоктування). З урахуванням виведення хінаприлу та його метаболітів нирками ступінь всмоктування становить приблизно 60%. Під дією печінкових ферментів хінаприл швидко метаболізується до хінапрілату шляхом відщеплення ефірної групи. Основний метаболіт – двоосновна кислота хінаприлу, який є потужним інгібітором АПФ. Близько 38% від прийнятої внутрішньо дози хінаприлу циркулює у плазмі у вигляді хінаприлату. T1/2 хінаприлу з плазми крові становить 1-2 год, хінаприлату - 3 год. Виводиться нирками - 61% (56% - у вигляді хінаприлу та хінаприлату) і через кишечник - 37%. Приблизно 97% хінаприлу та хінаприлату циркулюють у плазмі крові у зв'язаному з білками вигляді. Хінаприл та його метаболіти не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Особливі групи пацієнтів У пацієнтів з нирковою недостатністю T1/2 хінаприлату збільшується зі зниженням кліренсу креатиніну. Виведення хінаприлату знижується також у літніх пацієнтів (старше 65 років) і тісно корелює з порушеннями функції нирок, проте загалом відмінностей у ефективності та безпеці лікування пацієнтів похилого та молодшого віку не виявлено. У хворих на алкогольний цироз печінки концентрація хінаприлату знижується за рахунок порушення деетерифікації хінаприлу.ФармакодинамікаАПФ являє собою фермент, що каталізує перетворення ангіотензину I на ангіотензин II, який має судинозвужувальну дію і підвищує тонус судин, в т.ч. за рахунок стимуляції секреції альдостерону корою надниркових залоз. Хінаприл конкурентно інгібує АПФ та викликає зниження вазопресорної активності та секреції альдостерону. Усунення негативного впливу ангіотензину II на секрецію реніну за механізмом зворотного зв'язку призводить до збільшення активності реніну плазми. При цьому зниження АТ супроводжується зменшенням ОПСС та опору ниркових судин, у той час як зміни ЧСС, серцевого викиду, ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації та фільтраційної фракції є незначними або відсутні. Хінапріл підвищує толерантність до фізичного навантаження. При тривалому застосуванні сприяє зворотному розвитку гіпертрофії міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію; покращує кровопостачання ішемізованого міокарда. Підсилює коронарний та нирковий кровообіг. Знижує агрегацію тромбоцитів. Початок дії після прийому одноразової дози – через 1 годину, максимум – через 2-4 години, тривалість дії залежить від величини прийнятої дози (до 24 годин). Клінічно виражений ефект розвивається за кілька тижнів після початку терапії.Показання до застосуванняартеріальна гіпертензія (в монотерапії або в комбінації з тіазидними діуретиками та бета-адреноблокаторами); хронічна серцева недостатність (у комбінації з діуретиками та/або серцевими глікозидами).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; ангіоневротичний набряк в анамнезі внаслідок попередньої терапії інгібіторами АПФ, спадковий та/або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; одночасне застосування з аліскіреном та аліскіренсодержащими засобами або з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II) або іншими препаратами, що інгібують РААС (подвійна блокада РААС) при наступних станах та захворюваннях: цукровий діабет з або без ураження органів-мішеней (діабетична нефропатія); порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ)) гіперкаліємія (>5 ммоль/л); хронічна серцева недостатність та артеріальна гіпертензія; дефіцит лактази, непереносимість лактози та синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції; вагітність; період лактації; дитячий вік (до 18 років). З обережністю: симптоматична артеріальна гіпотензія у пацієнтів, які раніше приймали діуретики та дотримувалися дієти з обмеженням споживання кухонної солі; тяжка серцева недостатність у пацієнтів із високим ризиком артеріальної гіпотензії; стани, що супроводжуються зниженням ОЦК (в т.ч. блювання та діарея); гіперкаліємія; пригнічення кістковомозкового кровотворення; аортальний стеноз; недостатність мозкового кровообігу, ішемічна хвороба серця, коронарна недостатність (різке зниження артеріального тиску на фоні терапії інгібіторами АПФ, може погіршити перебіг даних захворювань); двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної нирки; стан після трансплантації нирок; порушення функції нирок у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (Cl креатиніну менше 10 мл/хв) (даних про застосування Аккупро® у таких пацієнтів недостатньо);аутоімунні системні захворювання сполучної тканини (в т.ч. системний червоний вовчак, склеродермія); порушення функції печінки (особливо при одночасному застосуванні з діуретиками); одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками; цукровий діабет; великі хірургічні втручання та проведення загальної анестезії; одночасний прийом інших гіпотензивних засобів, а також інгібіторів ферментів mTOR та ДПП-4.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Аккупро® протипоказане під час вагітності, у жінок, які планують вагітність, а також репродуктивного віку, які не застосовують надійні методи контрацепції. Жінки репродуктивного віку, які приймають Аккупро®, повинні застосовувати надійні методи контрацепції. При діагностуванні вагітності препарат Аккупро слід відмінити якомога раніше. Застосування інгібіторів АПФ під час вагітності супроводжується збільшенням ризику розвитку аномалій з боку ССС та нервової системи плода. Крім того, на фоні прийому інгібіторів АПФ під час вагітності описані випадки маловоддя, передчасних пологів, народження дітей з артеріальною гіпотензією, патологією нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), гіпоплазією кісток черепа, контрактурами кінцівок, черепно-лицьовими каліцтво, гіпоплазією легень розвитку, відкритою артеріальною протокою, а також випадки внутрішньоутробної загибелі плода та смерті новонародженого. Часто маловоддя діагностується після того, як плід був необоротно пошкоджений. Новонароджених, які піддавалися впливу інгібіторів АПФ внутрішньоутробно, слід спостерігати з метою виявлення артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. При появі олігурії слід підтримувати артеріальний тиск і перфузію нирок. Препарат Аккупро не слід призначати в період грудного вигодовування.Побічна діяНебажані явища при застосуванні препарату Аккупро® зазвичай є слабовираженими та минущими. Найчастіше відзначаються головний біль (7,2%), запаморочення (5,5%), кашель (3,9%), підвищена стомлюваність (3,5%), риніт (3,2%), нудота та/або блювання (2,8%) та міалгія (2,2%). Слід зазначити, що в типовому випадку кашель є непродуктивним, стійким та проходить після припинення лікування. Відміна препарату Аккупро® внаслідок прояву побічних ефектів спостерігалась у 5,3% випадків. Нижче наведено перелік небажаних реакцій, розподілених за системами органів та частотою виникнення (класифікація ВООЗ): дуже часто – понад 1/10; часто - від понад 1/100 до менше ніж 1/10; нечасто - від понад 1/1000 до менше 1/100; рідко - від понад 1/10000 до менше ніж 1/1000; дуже рідко – менше 1/10000, включаючи окремі повідомлення. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, підвищена стомлюваність; нечасто – депресія, підвищена збудливість, сонливість, вертиго. З боку травного тракту: часто – нудота та/або блювання, діарея, диспепсія, біль у животі; нечасто - сухість слизової оболонки рота або горла, метеоризм, панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечника, шлунково-кишкова кровотеча; рідко – гепатит. Загальні розлади та порушення у місці введення: нечасто – набряки (периферичні або генералізовані), нездужання, вірусні інфекції. З боку кровоносної та лімфатичної систем: нечасто – гемолітична анемія*, тромбоцитопенія*. З боку ССС: часто – виражене зниження артеріального тиску; нечасто – стенокардія, відчуття серцебиття, тахікардія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, підвищення артеріального тиску, кардіогенний шок, постуральна гіпотензія*, непритомність*, симптоми вазодилатації. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель, диспное, фарингіт, біль у грудях. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — алопеція*, ексфоліативний дерматит*, підвищене потовиділення, пухирчатка*, реакції фоточутливості*, свербіж шкіри, висипання. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у спині; нечасто – артралгія. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – інфекції сечових шляхів, гостра ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: нечасто – зниження потенції. З боку органу зору: не часто – порушення зору. З боку імунної системи: нечасто – анафілактичні реакції*; рідко – ангіоневротичний набряк. Інші: рідко – еозинофільний пневмоніт. Лабораторні показники: дуже рідко – агранулоцитоз та нейтропенія, хоча причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Аккупро® поки не встановлено, гіперкаліємія (див. «Особливі вказівки»); підвищення рівня креатиніну та азоту сечовини крові (більш ніж у 1,25 рази порівняно з ВГН), що спостерігалися у 2% пацієнтів, які отримували монотерапію Аккупро®. Ймовірність збільшення цих показників у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики, вища, ніж на фоні застосування одного препарату Аккупро®. Під час проведення подальшої терапії показники часто повертаються до норми. * Менш часті небажані явища або відмічені під час постмаркетингових досліджень. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротіомалат, внутрішньовенно) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та зниження артеріального тиску.Взаємодія з лікарськими засобамиТетрациклін та інші препарати, що взаємодіють з магнієм. Одночасне застосування тетрацикліну з хінаприлом знижує всмоктування тетрацикліну приблизно на 28-37% за рахунок наявності магнію карбонату як допоміжний компонент препарату. При одночасному застосуванні слід враховувати можливість такої взаємодії. Літій. У пацієнтів, які одночасно отримували препарати літію та інгібітори АПФ, спостерігали підвищення концентрації літію у сироватці крові та ознаки інтоксикації літієм за рахунок посилення виведення натрію. Застосовувати зазначені препарати слід з обережністю; при лікуванні показано регулярне визначення концентрації літію у сироватці крові. Одночасний прийом діуретиків може посилити ризик інтоксикації літієм. Діуретики. При одночасному застосуванні хінаприлу з діуретиками спостерігається посилення антигіпертензивної дії. Препарати, що підвищують концентрацію калію у сироватці крові. Якщо пацієнту, який отримує хінаприл, показані калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, тріамтерен або амілорид), препарати калію та замінники солі, що містять калій, застосовувати їх слід обережно, під контролем вмісту калію в сироватці крові. Етанол (напої, що містять алкоголь). Підсилює антигіпертензивну дію хінаприлу. Гіпоглікемічні засоби для внутрішнього прийому та інсулін. Терапія інгібіторами АПФ іноді супроводжується розвитком гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо. Хінаприл посилює ефект гіпоглікемічних засобів для прийому внутрішньо та інсуліну. Інші препарати. Ознаки клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії хінаприлу з пропранололом, гідрохлортіазидом, дигоксином або циметидином не виявлено. Застосування хінаприлу 2 рази на день суттєво не відбивалось на антикоагулянтному ефекті варфарину при його одноразовому застосуванні (оцінювали на підставі ПВ). Одночасне багаторазове застосування аторвастатину в дозі 10 мг з хінаприлом у дозі 80 мг не призводило до значних змін у рівноважних фармакокінетичних параметрах аторвастатину. Хінаприл збільшує ризик розвитку лейкопенії при одночасному застосуванні з алопуринолом, цитостатичними засобами, імунодепресантами, прокаїнамідом. Гіпотензивні препарати, наркотичні аналгетики, лікарські засоби для загальної анестезії посилюють антигіпертензивну дію хінаприлу. Естрогени, НПЗЗ (в т.ч. селективні інгібітори ЦОГ-2) послаблюють антигіпертензивний ефект хінаприлу внаслідок затримки рідини. Крім того, у літніх пацієнтів, пацієнтів зі зниженим ОЦК (включно з пацієнтами, які отримують терапію діуретиками) або з порушеною функцією нирок, одночасне застосування НПЗЗ (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) з інгібіторами АПФ, у т.ч. хінаприлом може призводити до погіршення ниркової функції, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Слід регулярно контролювати стан функції нирок у пацієнтів, які отримують одночасно НПЗЗ та хінаприл. Застосування АРА II, інгібіторів АПФ або аліскірену може призводити до подвійної блокади активності РААС. Цей ефект може проявлятися зниженням АТ, гіперкаліємією та змінами функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Не слід одночасно застосовувати хінаприл з аліскіреном та аліскіренсодержащими засобами або АРА II або іншими препаратами, що інгібують РААС (подвійна блокада РААС) при наступних станах та захворюваннях: цукровий діабет з або без ураження органів-мішеней (діабетична нефропатія); порушення функції нирок (СКФ гіперкаліємія (>5 ммоль/л); ХСН та артеріальна гіпертензія. ЛЗ, що викликають пригнічення функції кісткового мозку, підвищують ризик розвитку нейтропенії та/або агранулоцитозу. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротіомалат, внутрішньовенно) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та зниження артеріального тиску. Пацієнти, які одночасно отримують терапію інгібіторами ферментів mTOR (наприклад, темсиролімус) або інгібіторами ДПП-4 (гліптини), або естрамустином, можуть бути схильні до більшого ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів з препаратом Аккупро®.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовуючи, незалежно від часу їди, запиваючи водою. Артеріальна гіпертензія Монотерапія: рекомендована початкова доза Аккупро® у хворих, які не отримують діуретики, становить 10 мг 1 раз на добу. Залежно від клінічного ефекту, дозу можна збільшувати (збільшуючи вдвічі) до підтримуючої дози 20 або 40 мг на добу, яку зазвичай призначають у 1 або 2 прийоми. Як правило, змінювати дозу слід з інтервалами 4 тижні. У більшості пацієнтів застосування препарату Аккупро® 1 раз на добу дозволяє досягти стійкої терапевтичної відповіді. Максимальна добова доза – 80 мг на добу. Комбінація з діуретиками: рекомендована початкова доза Аккупро® у хворих, які продовжують прийом діуретиків, становить 5 мг 1 раз на добу; в подальшому її підвищують (як зазначено вище) доти, доки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект. ХСН Початкова доза препарату Аккупро®, що рекомендується, становить 5 мг 1 або 2 рази на добу. Після прийому препарату пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом з метою виявлення симптоматичної гіпотензії. У разі хорошої переносимості початкової дози препарату Аккупро® її можна підвищувати до 10–40 мг на добу, розділивши на 2 прийоми. Особливі групи пацієнтів Порушення функції нирок. З урахуванням клінічних та фармакокінетичних даних у пацієнтів з порушеною функцією нирок початкову дозу рекомендується підбирати наступним чином: при Cl креатиніну >60 мл/хв рекомендована початкова доза становить 10 мг; 30-60 мл/хв - 5 мг, 10-30 мл/хв - 2,5 мг (1/2 табл. по 5 мг). Якщо переносимість початкової дози хороша, препарат Аккупро® можна застосовувати 2 рази на добу. Дозу препарату Аккупро можна поступово, не частіше 1 разу на тиждень, збільшувати з урахуванням клінічного, гемодинамічного ефектів, а також функції нирок. Літні пацієнти. Рекомендована початкова доза - 10 мг 1 раз на добу, потім її підвищують доти, поки не буде досягнутий оптимальний терапевтичний ефект.ПередозуванняСимптоми: виражене зниження артеріального тиску, запаморочення, слабкість, порушення зору. Лікування: симптоматичне. Пацієнту слід прийняти горизонтальне положення, доцільно проведення внутрішньовенної інфузії 0,9% розчину натрію хлориду (з метою збільшення ОЦК). Гемодіаліз та перитонеальний діаліз неефективні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні інгібіторами АПФ описані випадки ангіоневротичного набряку у ділянці голови та шиї, в т.ч. та у 0,1% хворих, які отримували Аккупро®. При появі гортанного свисту або ангіоневротичного набряку обличчя, язика або голосових складок препарат Аккупро слід негайно відмінити. Пацієнту необхідно призначити адекватне лікування та спостерігати до регресії симптомів набряку. Для зменшення симптомів можуть бути застосовані антигістамінні засоби. Ангіоневротичний набряк із залученням гортані може призвести до смерті. Якщо набряк язика, голосових складок або гортані загрожує розвитком обструкції дихальних шляхів, необхідна адекватна невідкладна терапія, що включає підшкірне введення розчину епінефрину (адреналіну) 1:1000 (0,3–0,5 мл). При лікуванні інгібіторами АПФ описані також випадки ангіоневротичного набряку кишківника. У пацієнтів відзначали біль у животі (з/без нудоти чи блювання); у деяких випадках без попереднього ангіоневротичного набряку особи та нормальною активністю С1-естерази. Діагноз встановлювали за допомогою УЗД, комп'ютерної томографії черевної області або на момент хірургічного втручання. Симптоми зникали після припинення інгібіторів АПФ. Тому у пацієнтів з болем у животі, які приймають інгібітори АПФ, при встановленні диференціального діагнозу необхідно враховувати можливість розвитку ангіоневротичного набряку кишечника. У пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігався ангіоневротичний набряк, не пов'язаний з інгібітором АПФ, може бути підвищений ризик розвитку при лікуванні препаратами цієї групи. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час проведення десенсибілізуючої терапії отрутою перетинчастокрилих, можуть розвинутись анафілактоїдні реакції, що загрожують життю. Шляхом тимчасового припинення застосування інгібіторів АПФ цих реакцій вдалося уникнути, проте вони виникали знову при випадковому прийомі зазначених препаратів. Анафілактоїдні реакції можуть також розвиватися при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих, яким проводили аферез ЛПНГ абсорбцією за допомогою декстран сульфату, або у хворих, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран, таких як поліакрилонітрилові. Тому подібних комбінацій слід уникати, застосовуючи інші гіпотензивні препарати, або альтернативні мембрани для гемодіалізу. Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко зустрічається при лікуванні препаратом Аккупро® у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією, проте вона може розвинутись внаслідок терапії інгібіторами АПФ у хворих зі зниженим ОЦК, наприклад, при дотриманні дієти з обмеженим споживанням кухонної солі, проведенні гемодіалізу. У разі появи симптоматичної артеріальної гіпотензії необхідно провести симптоматичну терапію (пацієнту слід прийняти горизонтальне положення та за необхідності провести йому внутрішньовенну інфузію 0,9% розчину натрію хлориду). Минуща артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату, однак у подібних випадках слід зменшити його дозу або оцінити доцільність одночасної терапії з діуретиками. Інші причини зниження ОЦК, такі як блювання або діарея, можуть призвести до вираженого зниження АТ. У таких випадках пацієнтам слід звернутися до лікаря. У пацієнтів, які отримують діуретики, застосування Аккупро також може призвести до розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії. Таким хворим доцільно тимчасово припинити прийом діуретика за 2-3 дні до початку лікування препаратом Аккупро®, крім хворих зі злоякісною або артеріальною гіпертензією, що важко піддається лікуванню. Якщо монотерапія препаратом Аккупро не дає необхідного терапевтичного ефекту, то лікування діуретиками слід відновити. Якщо відмінити діуретик неможливо, препарат Аккупро® застосовують у низькій початковій дозі. У пацієнтів з ХСН, у яких підвищений ризик артеріальної гіпотензії, лікування препаратом Аккупро® слід розпочати з рекомендованої дози під ретельним контролем лікаря; хворих слід спостерігати протягом перших 2 тижнів лікування, а також у всіх випадках, коли підвищується доза препарату Аккупро®. При терапії інгібіторами АПФ у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією у поодиноких випадках розвивався агранулоцитоз, який найчастіше зустрічався у хворих з порушеною функцією нирок та захворюваннями сполучної тканини. При лікуванні препаратом Аккупро агранулоцитоз розвивався рідко. При застосуванні цього препарату (як і інших інгібіторів АПФ) у хворих із захворюваннями сполучної тканини та/або захворюванням нирок слід контролювати кількість лейкоцитів у крові. У сприйнятливих пацієнтів пригнічення активності РААС може спричинити порушення функції нирок. У хворих на тяжку хронічну серцеву недостатність, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл, може супроводжуватися олігурією та/або прогресуючою азотемією, а в окремих випадках – гострою нирковою недостатністю та/або летальним результатом. Застосування АРА II, інгібіторів АПФ або аліскірену може призводити до подвійної блокади активності РААС. Цей ефект може виявлятися зниженням АТ, гіперкаліємією та змінами функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Слід ретельно контролювати АТ, функцію нирок та вміст електролітів у плазмі крові у пацієнтів, які приймають препарат Аккупро® та інші препарати, що впливають на РААС. Слід уникати одночасного застосування РААС-активних засобів та хінаприлу. При необхідності застосування цієї комбінації слід у кожному індивідуальному випадку оцінювати ставлення очікуваної користі до можливого ризику застосування комбінації та регулярно контролювати функцію нирок та вміст калію. У пацієнтів з ХСН або артеріальною гіпертензією з одностороннім або двостороннім стенозом ниркової артерії при лікуванні інгібіторами АПФ у деяких випадках спостерігали підвищення концентрації азоту сечовини у крові та сироваткового креатиніну. Ці зміни практично завжди були оборотними та зникали після відміни інгібітору АПФ та/або діуретика. У таких випадках протягом перших кількох тижнів лікування слід контролювати функцію нирок. T1/2 хінаприлату збільшується при зниженні кліренсу креатиніну. У пацієнтів з Cl креатиніну менше 60 мл/хв препарат Аккупро® слід застосовувати у нижчій початковій дозі. У таких пацієнтів дозу препарату слід збільшувати з урахуванням терапевтичного ефекту, при регулярному контролі функції нирок, хоча у клінічних дослідженнях не було відзначено подальшого погіршення функції нирок при лікуванні препаратом. Аккупро® у комбінації з діуретиками слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції або прогресуючим захворюванням печінки, т.к. невеликі зміни водно-електролітного балансу можуть спричинити розвиток печінкової коми. Інгібітори АПФ, включаючи хінаприл, можуть збільшувати вміст калію у сироватці крові. Аккупро® може зменшити гіпокаліємію, що викликається тіазидними діуретиками при одночасному застосуванні. Застосування препарату Аккупро® у комбінованій терапії з калійзберігаючими діуретиками не вивчалося. Враховуючи ризик подальшого збільшення вмісту калію у сироватці крові, комбіновану терапію з калійзберігаючими діуретиками слід проводити з обережністю, під контролем вмісту калію у сироватці крові. Пацієнтам з цукровим діабетом може знадобитися більш ретельне спостереження та корекції дози гіпоглікемічних засобів для внутрішнього застосування та інсуліну, особливо під час першого місяця терапії інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл. При лікуванні інгібіторами АПФ, включаючи хінаприл, відзначали розвиток кашлю. У типовому випадку він є непродуктивним, стійким та проходить після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід зважати на його можливий зв'язок з інгібіторами АПФ. Перед хірургічним втручанням (включаючи стоматологію) необхідно попередити хірурга/анестезіолога про застосування інгібіторів АПФ. З появою будь-яких симптомів інфекції (наприклад, гострий тонзиліт, гарячка) хворому слід негайно звернутися до лікаря, т.к. вони можуть бути проявом нейтропенії. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. При застосуванні препарату Аккупро® слід дотримуватись обережності при керуванні транспортними засобами або виконанні іншої роботи, що потребує підвищеної уваги, особливо на початку лікування.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаНоситель орто-фосфат кальция 2-замещенный, загуститель гидроксипропилметилцеллюлоза, лиофилизированные бифидобактерии Bifidobacterium lactis (Bi-07), лиофилизированные лактобактерии Lactobacillus paracasei (Lpc-37), лиофилизированные лактобактерии Lactobacillus acidophilus (NCFM), мальтодекстрин, носитель целлюлоза микрокристаллическая, лиофилизированные бифидобактерии Bifidobacterium lactis (Bl-04), агент, що желює гелланова камедь, агент антистежуючий магнію стеарат, барвник діоксид титану.Інформація від виробникаБіфіформ® Баланс - баланс 5 мільярдів корисних лакто та біфідобактерій в 1 капсулі для підтримки балансу мікрофлори кишечника. Біфіформ® Баланс – це комбінація 4-х пробіотичних штамів лакто та біфідобактерій у високій концентрації. Bifidobacterium – бактерії, що населяють кишечник здорової людини. Lactobacillus – бактерії, які населяють травний тракт, порожнину рота та статеві органи здорової людини. Штами, що входять до складу Біфіформ® Баланс, мають підтвердження їх вивченості та безпеки: сертифікат безпеки GRAS, а також історію тривалого безпечного застосування. Біфіформ® Баланс відповідає високим стандартам якості сучасних пробіотиків, тому що випускається у капсулах, створених за технологією «DRcaps». Ця технологія потрібна для захисту корисних бактерій від кислого середовища шлунка та впливу травних ферментів, що сприяє збереженню їх життєздатності.Опис лікарської формиКапсули білого кольору.ХарактеристикаВперше пробіотики Біфіформ (під брендом Idoform) з'явилися на ринку Данії 30 років тому. Високі стандарти компанії Pfizer з розробки та виробництва пробіотиків дозволяють уявити споживачеві пробіотики високої якості. Так, для виробництва пробіотиків компанія використовує технологію «трьох рівнів захисту корисних бактерій», а також проводить контроль якості протягом усього циклу виробництва продукції. 3 рівні захисту корисних бактерій: Пробіотична матриця захищає корисні бактерії від пошкоджень. Пробіотична Матриця знаходиться в центрі капсули і складається з 4-х штамів пробіотиків, занурених у кріопротектант, як у кокон. Відповідно до захисної технології пробіотичні штами висушуються і заморожуються в кріопротектанті за певних умов, що дозволяє зберегти їх життєздатність та активність. «DRcaps» технологія – це сучасна унікальна технологія виробництва капсул, які містять пробіотичні бактерії. При проходженні через шлунок DR-капсули захищають корисні бактерії від впливу кислого середовища шлунка та травних ферментів. Алюмінієва туба забезпечує дбайливе зберігання пробіотичних штамів Біфіформ® Баланс протягом усього терміну придатності завдяки наступним характеристикам: високі бар'єрні властивості; інертність по відношенню до вмісту; контроль першого розтину; кришка туби містить вологопоглинач, запобігаючи появі зайвої вологи, що також сприяє підтримці необхідних умов життєздатності пробіотичних бактерій.Фармакотерапевтична групаБіфіформ® Баланс - баланс 5 мільярдів корисних лакто- та біфідобактерій в 1 капсулі. Новий пробіотик Біфіформ® Баланс – вивчені штами та сучасні технології: Біфіформ® Баланс – це комбінація 4-х пробіотичних штамів лакто- та біфідобактерій у високій концентрації*. Bifidobacterium – бактерії, що населяють кишечник здорової людини. Lactobacillus – бактерії, які населяють травний тракт, порожнину рота та статеві органи здорової людини. Штами, що входять до складу Біфіформ® Баланс, мають підтвердження їх вивченості та безпеки: сертифікат безпеки GRAS, а також історію тривалого безпечного застосування. Біфіформ® Баланс відповідає високим стандартам якості сучасних пробіотиків, тому що випускається у капсулах, створених за технологією «DRcaps». Ця технологія потрібна для захисту корисних бактерій від кислого середовища шлунка та впливу травних ферментів, що сприяє збереженню їх життєздатності. Кожен із 4-х штамів продукту Біфіформ® Баланс має доведені в дослідженнях корисні властивості, ефективність та безпеку. Доведена та довга історія безпечного застосування у людей: не має токсигенної активності Має високу резистентність до різних середовищ шлунково-кишкового тракту (кислота і жовч) Має високу адгезивність до слизової оболонки кишечника. Має здатність до тимчасової колонізації кишечника відразу після прийому Підтримує баланс здорової кишкової мікробіоти та сприяє її швидкому відновленню після прийому антибіотиків. Забезпечує захист від патогенних бактерій кишок Може сприяти: покращенню специфічної імунної відповіді; зменшення тривалості симптомів інфекції верхніх дихальних шляхів Покращує травлення Зменшує: почуття дискомфорту в кишечнику та шлунку; симптоми непереносимості лактозиРекомендуєтьсяЯк біологічно активної добавки до їжі - джерела пробіотичних мікроорганізмів (лактобактерій та біфідобактерій).Протипоказання до застосуванняІндивідуальна нестерпність компонентів препарату.Спосіб застосування та дозиДітям старше 3-х років і дорослим по 1 капсулі 1 раз на день під час їди. Для дітей і людей, які мають проблеми з ковтанням, відкрити капсулу, порошок змішати з водою, йогуртом або молоком. Не розчиняти у гарячих напоях. Споживати продукт одразу після змішування. Перед застосуванням рекомендується проконсультуватися з лікарем для дорослих, для дітей – з лікарем педіатром. Не перевищувати рекомендованої добової дози.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗдоровий спосіб життя та збалансоване харчування важливі для здоров'я. Біологічно активні добавки до їжі не замінюють збалансоване харчування.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 капсула містить: Активна речовина: флуконазол 150мг; Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний, стеарат магнію, сульфат натрію лаурил. Показання до застосуваннякриптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад легень, шкіри), в т. ч.

Склад, форма випуску та упаковка1 капсула містить: Активна речовина: флуконазол 150мг; Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний, стеарат магнію, сульфат натрію лаурил. Показання до застосуваннякриптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад легень, шкіри), в т. ч.

Склад, форма випуску та упаковка1 капсула містить: Активна речовина: флуконазол 150мг; Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний, стеарат магнію, сульфат натрію лаурил. Показання до застосуваннякриптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад легень, шкіри), в т. ч.

Склад, форма випуску та упаковкаСуспензія (у вигляді порошку) - 1 мл: активна речовина: флуконазол 10 мг або 40 мг відповідно; допоміжні речовини: лимонна кислота безводна - 4,20 мг/4,21 мг, натрію бензоат - 2,37 мг/2,38 мг, камедь ксантанова - 2,03 мг/2,01 мг, титану діоксид (Е 171) - 1,0 мг/0,98 мг, сахароза - 576,23 мг/546,27 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний - 1,0 мг/0,98 мг, натрію цитрату дигідрат - 3,17 мг/3,17 мг , апельсиновий ароматизатор* - 10,0 мг/10,0 мг. * містить апельсинову ефірну олію, мальтодекстрин та воду. Порошок для приготування суспензії для прийому внутрішньо 50 мг/5 мл або 200 мг/5 мл у пластиковому (ПЕВП) флаконі з кришкою, що загвинчується, що оберігає від доступу дітей і складається з зовнішньої (ПЕВП) і внутрішньої (ПП) частин з прокладкою з полімерним покриттям , а також з пластмасовим кільцем для контролю першого розкриття. По 1 флакону з пластиковою мірною ложкою та інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиБілий або майже білий порошок, який не містить видимих ​​забруднень.Фармакотерапевтична групаПротигрибковий засіб.ФармакокінетикаФлуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP2C19. Фармакокінетика флуконазолу подібна при внутрішньовенному введенні та прийомі внутрішньо. Концентрація в плазмі крові пропорційна дозі і досягає максимуму (Сmах) через 0,5-1,5 години після прийому флуконазолу натще, а період напіввиведення становить близько 30 годин. 90% рівноважної концентрації досягаються до 4-5-го дня після початку терапії (при багаторазовому прийомі препарату один раз на добу). Введення ударної дози (в перший день), що вдвічі перевищує нормальну добову дозу, уможливлює досягнення 90% рівноважної концентрації до 2-го дня. Обсяг розподілу наближається до загального вмісту води у організмі. Зв'язування з білками плазми – низьке (11-12%). Флуконазол добре проникає у всі рідини організму. Концентрації флуконазолу в слині та мокротинні подібні до його концентрацій у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт концентрації флуконазолу в спинномозковій рідині складають близько 80 % від його концентрацій у плазмі крові. У роговому шарі, епідермісі, дермі та потовій рідині досягаються високі концентрації, які перевищують сироваткові. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При прийомі дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу через 12 днів становить 73 мкг/г, а через 7 днів після припинення лікування – лише 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг один раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становить 23,4 мкг/г, а через 7 днів після прийому другої дози – 7,1 мкг/г. Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-місячного застосування у дозі 150 мг 1 раз на тиждень становить 4,05 мкг/г у здорових та 1,8 мкг/г у уражених нігтях; через 6 місяців після завершення терапії флуконазол, як і раніше, визначається в нігтях. Препарат виводиться переважно нирками; приблизно 80% введеної дози виявляється у сечі у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти не виявлено. Тривалий період напіввиведення з плазми дозволяє застосовувати флуконазол один раз на добу або один раз на тиждень - при інших показаннях. Фармакокінетика у дітей Діти отримали такі фармакокінетичні параметри. Вік Доза (мг/кг) Період напіввиведення (година) AUC (мкгч/мл) 11 днів - 11 міс Одноразово - внутрішньовенно 3 мг/кг 23 110,1 5 років – 15 років Багаторазово - внутрішньовенно 2 мг/кг 17,4* 67,4* 5 років – 15 років Багаторазово - внутрішньовенно 4 мг/кг 15,2* 139,1 * 5 років – 15 років Багаторазово - внутрішньовенно 8 мг/кг 17,6 * 196,7 * * Показник, зазначений в останній день Недоношеним дітям (близько 28 тижнів розвитку) флуконазол вводили внутрішньовенно в дозі 6 мг/кг кожен 3-й день до введення максимум 5 доз, поки діти залишалися у відділенні інтенсивної терапії. Середній період напіввиведення становив 74 год (у межах 44-185 год) у 1-й день, зі зменшенням на 7-й день у середньому до 53 год (у межах 30-131 год) та на 13-й день у середньому до 47 год (у межах 27-68 год). Значення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) становило 271 мкгч/мл (в межах 173-385 мкгч/мл) у 1-й день, потім збільшувалася до 490 мкгч/мл (у межах 292-734 мкгч/мл) на 7-й день і знижувалося в середньому до 360 мкг/мл (в межах 167-566 мкг/мл) до 13-го дня. Об'єм розподілу становив 1183 мл/кг (у межах 1070-1470 мл/кг) у 1-й день, потім збільшувався в середньому до 1184 мл/кг (у межах 510-2130 мл/кг) на 7-й день та до 1328 мл/кг (не більше 1040-1680 мл/кг) на 13-й день. Фармакокінетика у літніх пацієнтів Було встановлено, що при одноразовому застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг внутрішньо у літніх пацієнтів віком 65 років і старше, деякі з яких одночасно приймали діуретики, максимальна концентрація досягалася через 1,3 години після прийому та становила 1,54 мкг/мл, середні значення площі під кривою "концентрація-час" - 76,4±20,3 мкгч/мл, а середній період напіввиведення - 46,2 години. Значення цих фармакокінетичних параметрів вище, ніж у молодих пацієнтів, що, ймовірно, пов'язане зі зниженою функцією нирок, характерною для літнього віку. Одночасний прийом діуретиків не викликав вираженої зміни значень площі під кривою "концентрація-час" та максимальної концентрації. Кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що виводиться нирками у незміненому вигляді (0-24 год,22 %) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів похилого віку нижчий порівняно з молодими.ФармакодинамікаФлуконазол, тріазольний протигрибковий засіб, є потужним селективним інгібітором синтезу стеролів у клітині грибів. Флуконазол продемонстрував активність in vitro та в клінічних інфекціях щодо більшості наступних мікроорганізмів: Candida albicans, Candida glabrata (багато штами помірно чутливі), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Була показана активність флуконазолу in vitro щодо таких мікроорганізмів, проте клінічне значення цього невідоме: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae. При внутрішньовенному введенні флуконазол проявляв активність різних моделях грибкових інфекцій у тварин. Продемонстровано активність препарату при опортуністичних мікозах, у тому числі спричинених Candida spp. (включаючи генералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом); Cryptococcus neoformans (включаючи внутрішньочерепні інфекції); Microsporum spp. та Trychophyton spp. Встановлено також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, включаючи інфекції, спричинені Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) та Histoplasma capsulatum у тварин із нормальним та пригніченим імунітетом. Флуконазол має високу специфічність щодо грибкових ферментів, залежних від цитохрому Р450. Терапія флуконазолом у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі крові у чоловіків або концентрацію стероїдів у жінок дітородного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не має клінічно значущого впливу на рівні ендогенних стероїдів та їх реакцію на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових чоловіків-добровольців. Механізми розвитку резистентності до флуконазолу Резистентність до флуконазолу може розвинутись у таких випадках: якісна або кількісна зміна ферменту, що є мішенню для флуконазолу (ланостерил 14-а-деметилази), зменшення доступу до мішені флуконазолу або комбінація цих механізмів. Точкові мутації в гені ERG11, що кодує фермент-мішень, призводять до видозміни мішені та зниження афінності до азол. Збільшення експресії гена ERG11 призводить до продукції високих концентрацій ферменту-мішені, що створює потребу у збільшенні концентрації флуконазолу у внутрішньоклітинній рідині для придушення всіх молекул ферменту в клітині. Другий значний механізм резистентності полягає в активному виведенні флуконазолу із внутрішньоклітинного простору за допомогою активації двох типів транспортерів, що беруть участь у активному виведенні (ефлюкс) препаратів з грибкової клітини. До таких транспортерів належить головний посередник, що кодується генами MDR (множинної лікарської стійкості), і суперсімейство АТФ-зв'язуючої касети транспортерів, що кодується генами CDR (генами резистентності грибів Candida до азолових антимікотиків). Гіперекспресія гена MDR призводить до резистентності до флуконазолу, водночас гіперекспресія генів CDR може призводити до резистентності до різних азол. Резистентність до Candida glabrata зазвичай опосередкована гіперекспресією гена CDR, що призводить до резистентності до багатьох азол. Для штамів, у яких мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) визначається як проміжна (16-32 мкг/мл), рекомендується застосовувати максимальні дози флуконазолу. Candida krusei слід розглядати як резистентну до флуконазолу. Механізм резистентності пов'язаний зі зниженою чутливістю ферменту-мішені до інгібуючого впливу флуконазолу.Показання до застосуванняКриптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, легенів, шкіри), у тому числі у хворих з нормальною імунною відповіддю та хворих на СНІД, реципієнтів пересаджених органів та хворих з іншими формами імунодефіциту; підтримуюча терапія з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД; генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції, такі як інфекції очеревини, ендокарда, очей, дихальних та сечових шляхів, у тому числі у хворих зі злоякісними пухлинами, що перебувають у відділенні. а також у хворих з іншими факторами, що сприяють розвитку кандидозу; кандидоз слизових оболонок, включаючи слизові оболонки рота і глотки, стравоходу, неінвазивні бронхо-легеневі інфекції, кандидурію, шкірно-слизовий і хронічний атрофічний кандидоз порожнини рота (пов'язаний з носінням зубних протезів), у тому числі у хворих з нормальною; профілактика рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД; генітальний кандидоз; гострий або рецидивний вагінальний кандидоз; профілактика з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 та більше епізодів на рік); кандидозний баланіт; профілактика грибкових інфекцій у хворих зі злоякісними пухлинами, схильними до таких інфекцій внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії; мікози шкіри, включаючи мікози стоп, тіла, пахвинної області, висівковий лишай, оніхомікоз та шкірні кандидозні інфекції; глибокі ендемічні мікози у хворих з нормальним імунітетом, кокцидіоїдомікоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до флуконазолу, інших компонентів препарату або азольних речовин з подібною структурою флуконазолу; одночасний прийом терфенадину під час багаторазового застосування флуконазолу у дозі 400 мг на добу та більше; одночасне застосування з препаратами, що збільшують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4, такими як цизаприд, астемізол, еритроміцин, пімозид та хінідин. З обережністю: порушення показників функції печінки; порушення функції нирок; поява висипки на фоні застосування флуконазолу у хворих з поверхневою грибковою інфекцією та інвазивними/системними грибковими інфекціями; одночасне застосування терфенадину та флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу; потенційно проаритмічні стани у хворих із множинними факторами ризику (органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу та сприяюча розвитку подібних порушень супутня терапія).Вагітність та лактаціяАдекватних та контрольованих досліджень вагітних жінок не проводилося. Описано випадки множинних вроджених вад у новонароджених, матері яких протягом більшої частини або всього першого триместру отримували терапію флуконазолом у високій дозі (400-800 мг на добу) з приводу кокцидіоїдомікозу. Були відзначені такі порушення розвитку: брахіцефалія, порушення розвитку лицьової частини черепа, порушення формування склепіння черепа, вовча паща, викривлення стегнових кісток, витончення та подовження ребер, артрогрипоз та вроджені вади серця. В даний час немає доказів зв'язку перерахованих вроджених аномалій із застосуванням низьких доз флуконазолу (150 мг одноразово для лікування вульвовагінального кандидозу) у першому триместрі вагітності. Під час вагітності застосування флуконазолу слід уникати,за винятком випадків важких і потенційно загрозливих для життя грибкових інфекцій, коли очікувана користь лікування для матері перевищує можливий ризик для плода. Жінкам дітородного віку слід використовувати засоби контрацепції. Флуконазол виявляється у грудному молоці у концентраціях, близьких до плазмових, тому його призначення жінкам у період грудного вигодовування не рекомендується.Побічна діяПереносимість препарату зазвичай дуже хороша. У клінічних та постмаркетингових (*) дослідженнях препарату Дифлюкан відзначалися такі побічні реакції. З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, судоми, зміна смаку, парестезія, безсоння, сонливість, тремор. З боку травної системи: біль у животі, діарея, метеоризм, нудота, диспепсія*, блювання*, сухість слизової оболонки ротової порожнини, запор. З боку гепатобіліарної системи: гепатотоксичність, у деяких випадках з летальним результатом, підвищення концентрації білірубіну, сироваткової активності амінотрансфераз (аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT)), лужної фосфатази, порушення функції печінки*, гепатит*, гепатит*, гепатит*, гепатит* , холестаз, гепатоцелюлярне ушкодження З боку шкірних покровів: висипання, алопеція*, ексфоліативні ураження шкіри*, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз. З боку органів кровотворення та лімфатичної системи*: лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенію, анемію. З боку імунної системи*: анафілаксія (включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив'янку, свербіж). З боку серцево-судинної системи*: збільшення інтервалу QT на ЕКГ, шлуночкова тахікардія типу "пірует" (див. розділ "Особливі вказівки"). З боку обміну речовин*: підвищення концентрації холестерину та тригліцеридів у плазмі, гіпокаліємія. Порушення з боку опорно-рухового апарату: міалгія. Інші: слабкість, астенія, підвищена стомлюваність, гарячка, підвищена пітливість, вертиго. У деяких хворих, особливо із серйозними захворюваннями, такими як СНІД або рак, при лікуванні препаратом Дифлюкан® та подібними препаратами спостерігалися зміни показників крові, функції нирок та печінки, проте клінічне значення цих змін та їх зв'язок із лікуванням не встановлені.Взаємодія з лікарськими засобамиОдноразове або багаторазове застосування флуконазолу в дозі 50 мг не впливає на метаболізм феназону (антипірину) при їх одночасному застосуванні. Одночасне застосування флуконазолу з наступними препаратами протипоказано: Цизаприд: при одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду можливі небажані реакції з боку серця, у тому числі аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірует" (torsade de pointes). Застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу та цизаприду у дозі 20 мг 4 рази на добу призводить до вираженого збільшення плазмових концентрацій цизаприду та збільшення інтервалу QT на ЕКГ. Одночасне застосування цизаприду та флуконазолу протипоказане. Терфенадин: при одночасному застосуванні азольних протигрибкових засобів та терфенадину можливе виникнення серйозних аритмій внаслідок збільшення інтервалу QT. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу збільшення інтервалу QT не встановлено, проте застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу і вище спричиняє значне збільшення концентрації терфенадину у плазмі крові. Одночасне застосування флуконазолу в дозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказане (див. розділ "Протипоказання"), Лікування флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу у поєднанні з терфенадином слід проводити під ретельним контролем. Астемізол: одночасне застосування флуконазолу з астемізолом або іншими препаратами, метаболізм яких здійснюється системою цитохрому Р450, може супроводжуватись підвищенням сироваткових концентрацій цих засобів. Підвищені концентрації астемізолу в плазмі можуть призводити до подовження інтервалу QT і в деяких випадках до розвитку аритмії шлуночкової тахісистолічної типу "пірует" (torsade de pointes). Одночасне застосування астемізолу та флуконазолу протипоказане. Пімозид: незважаючи на те, що не проводилося відповідних досліджень in vitro або in vivo, одночасне застосування флуконазолу та пімозиду може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду. У свою чергу, підвищення плазмових концентрацій пімозиду може призводити до подовження інтервалу QT і в деяких випадках до розвитку аритмії шлуночкової тахісистолічної типу "пірует" (torsade de pointes). Одночасне застосування пімозиду та флуконазолу протипоказане. Хінідин: незважаючи на те, що не проводилося відповідних досліджень in vitro або in vivo, одночасне застосування флуконазолу та хінідину може також призводити до пригнічення метаболізму хінідину. Застосування хінідину пов'язане з подовженням інтервалу QT і в деяких випадках з розвитком аритмії шлуночкової тахісистолічної типу "пірует" (torsade de pointes). Одночасне застосування хінідину та флуконазолу протипоказане. Еритроміцин: одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину потенційно призводить до підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, torsade de pointes) та, внаслідок цього, раптової серцевої смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане. Слід бути обережним і, можливо, коригувати дози при одночасному застосуванні наступних препаратів і флуконазолу: Препарати, що впливають на флуконазол: Гідрохлортіазид: багаторазове застосування гідрохлортіазиду одночасно з флуконазолом призводить до збільшення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Ефект такого ступеня виразності не потребує зміни режиму дозування флуконазолу у хворих, які отримують одночасно діуретики, проте лікареві слід це враховувати. Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводить до зниження значення площі під кривою "концентрація-час" на 25% та тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20%. У хворих, які одночасно приймають рифампіцин, необхідно враховувати доцільність збільшення дози флуконазолу. Препарати, на які впливає флуконазол: Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2C9 та CYP2C19 цитохрому Р450 та помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Крім того, крім перерахованих далі ефектів, існує ризик підвищення в плазмі концентрації та інших лікарських засобів, що метаболізуються ізоферментами CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4 при одночасному застосуванні з флуконазолом. У зв'язку з цим, слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні перелічених препаратів, а при необхідності подібних комбінацій пацієнти повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Слід враховувати, що інгібуючий ефект флуконазолу зберігається протягом 4-5 днів після відміни препарату через тривалий період напіввиведення. Алфентаніл: відзначається зменшення кліренсу та обсягу розподілу, збільшення періоду напіввиведення алфентанілу. Можливо, це пов'язано з пригніченням ізоферменту CYP3A4 флуконазолом. Може знадобитися корекція дози алфентанілу. Амітриптілін, нортриптілін: збільшення ефекту. Концентрацію 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну можна виміряти на початку комбінованої терапії з флуконазолом і через тиждень після початку. При необхідності слід коригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну. Амфотерицин В: у дослідженнях на мишах (у тому числі з імуносупресією) були відзначені наступні результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції, викликаній С. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції, викликаній Cryptococcus neoformans та антагонізм при системній інфекції, .fumigatus. Клінічне значення цих результатів не ясно. Антикоагулянти: як і інші протигрибкові засоби (похідні азолу), флуконазол, при одночасному застосуванні з варфарином, підвищує протромбіновий час (на 12 %), у зв'язку з чим можливий розвиток кровотеч (гематоми, кровотечі з носа та шлунково-кишкового тракту, гематурія, мелена). У пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти, необхідно постійно контролювати протромбіновий час. Також слід оцінити доцільність корекції дози варфарину. Азитроміцин: при одночасному застосуванні внутрішньо флуконазолу в одноразовій дозі 800 мг з азитроміцином в одноразовій дозі 1200 мг вираженої фармакокінетичної взаємодії між обома препаратами не встановлено. Бензодіазепіни (короткої дії): після прийому внутрішньо мідазоламу, флуконазол суттєво збільшує концентрацію мідазоламу та психомоторні ефекти, причому цей вплив більш виражений після прийому флуконазолу внутрішньо, ніж при його застосуванні внутрішньовенно. При необхідності супутньої терапії бензодіазепінами пацієнтів, які приймають флуконазол, слід спостерігати з метою оцінки доцільності відповідного зниження дози бензодіазепіну. При одночасному застосуванні одноразової дози триазоламу флуконазол збільшує значення площі під кривою "концентрація-час" та максимальної концентрації триазоламу приблизно на 50% і 25-32% відповідно, період напіввиведення - на 25-50% завдяки пригніченню метаболізму триазоламу. Може знадобитися корекція дози тріазоламу. Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та підвищує сироваткову концентрацію карбамазепіну на 30 %. Необхідно враховувати ризик розвитку токсичності карбамазепіну. Слід оцінити необхідність корекції дози карбамазепіну залежно від концентрації/ефекту. Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцієвих каналів (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ізоферментом CYP3A4. Флуконазол підвищує системну експозицію антагоністів кальцієвих каналів. Рекомендовано контроль розвитку побічних ефектів. Циклоспорин: у пацієнтів з трансплантованою ниркою застосування флуконазолу в дозі 200 мг на добу призводить до повільного підвищення концентрації циклоспорину. Однак при багаторазовому застосуванні флуконазолу у дозі 100 мг на добу зміни концентрації циклоспорину у реципієнтів кісткового мозку не спостерігалося. При одночасному застосуванні флуконазолу та циклоспорину рекомендується контролювати концентрацію циклоспорину в крові. Циклофосфамід: при одночасному застосуванні циклофосфаміду та флуконазолу відзначається збільшення сироваткових концентрацій білірубіну та креатиніну. Ця комбінація допустима з урахуванням ризику збільшення концентрацій білірубіну та креатиніну. Фентаніл: є повідомлення про один летальний кінець, можливо, пов'язаний з одночасним застосуванням фентанілу і флуконазолу. Передбачається, що порушення пов'язані з інтоксикацією фентанілом. Було показано, що флуконазол значно збільшує час виведення фентанілу. Слід враховувати, що підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення функції дихання. Галофантрин: флуконазол може збільшувати концентрацію галофантрину в плазмі у зв'язку з інгібуванням ізоферменту CYP3A4. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: при одночасному застосуванні флуконазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (такими, як аторвастатин і симвастатин) або ізоферментом CYP2D6 (такими як флу У разі необхідності одночасної терапії зазначеними препаратами слід спостерігати пацієнтів з метою виявлення симптомів міопатії та рабдоміолізу. Необхідно контролювати концентрацію креатинінкінази. У разі значного збільшення концентрації креатинінкінази або якщо діагностується або є підозра на розвиток міопатії або рабдоміолізу, терапію інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази слід припинити. Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (Е-3174), який відповідає за більшу частину ефектів, пов'язаних з антагонізмом рецепторів ангіотензин-II. Необхідний регулярний контроль артеріального тиску. Метадон: флуконазол може підвищувати плазмову концентрацію метадону. Може знадобитися корекція дози метадону. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): значення площі під кривою "концентрація-час" та максимальної концентрації флурбіпрофену збільшуються на 81% та 23% відповідно. Аналогічно значення площі під кривою "концентрація-час" та максимальної концентрації фармакологічно активного ізомеру [8-(+)-ібупрофен] підвищувалися на 82 % та 15 % відповідно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг). При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу та целекоксибу у дозі 200 мг максимальна концентрація та площа під кривою "концентрація-час" целекоксибу збільшуються на 68% і 134% відповідно. У цій комбінації можливе зниження дози целекоксибу вдвічі. Незважаючи на відсутність цілеспрямованих досліджень, флуконазол може збільшувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються ізоферментом CYP2C9 (наприклад, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Може знадобитися корекція дози нестероїдних протизапальних засобів. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів та флуконазолу пацієнти повинні перебувати під ретельним медичним наглядом з метою виявлення та контролю небажаних явищ та проявів токсичності, пов'язаних з нестероїдними протизапальними засобами. Пероральні контрацептиви: при одночасному застосуванні комбінованого перорального контрацептиву з флуконазолом у дозі 50 мг суттєвого впливу на рівень гормонів не встановлено, тоді як при щоденному застосуванні 200 мг флуконазолу значення площі під кривою "концентрація-час" етинілестрадіолу та леворге відповідно, а при застосуванні 300 мг флуконазолу один раз на тиждень значення площі під кривою "концентрація-час" етинілестрадіолу та норетиндрону зростають на 24 % та 13 % відповідно. Таким чином, багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може вплинути на ефективність комбінованого перорального протизаплідного засобу. Фенітоїн: одночасне застосування флуконазолу та фенітоїну може супроводжуватися клінічно значущим підвищенням концентрації фенітоїну. У разі необхідності одночасного застосування обох препаратів слід контролювати концентрацію фенітоїну та відповідним чином скоригувати його дозу з метою забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові. Преднізон: є повідомлення про розвиток гострої недостатності кори надниркових залоз у пацієнта після трансплантації печінки на фоні відміни флуконазолу після тримісячного курсу терапії. Імовірно, припинення терапії флуконазолом викликало підвищення активності ізоферменту CYP3A4, що призвело до збільшення метаболізму преднізону. Пацієнти, які отримують комбіновану терапію преднізоном та флуконазолом, повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом при відміні флуконазолу з метою оцінки стану кори надниркових залоз. Рифабутин: одночасне застосування флуконазолу та рифабутину може призвести до підвищення сироваткових концентрацій останнього до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. Хворих, які одночасно отримують рифабутин та флуконазол, необхідно ретельно спостерігати. Саквінавір: значення площі під кривою "концентрація-час" підвищується приблизно на 50%, максимальна концентрація - на 55%, кліренс саквінавіру зменшується приблизно на 50% у зв'язку з інгібуванням печінкового метаболізму ізоферменту CYP3A4 та інгібуванням Р-. Може знадобитися корекція дози саквінавіру. Сиролімус: підвищення концентрації сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, у зв'язку з інгібуванням метаболізму сиролімусу через пригнічення ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Ця комбінація може застосовуватися з відповідною корекцією дози сиролімусу залежно від ефекту/концентрації. Препарати сульфонілсечовини: флуконазол при одночасному застосуванні призводить до збільшення періоду напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду). Хворим на цукровий діабет можна призначати спільне застосування флуконазолу та пероральних препаратів сульфонілсечовини, але при цьому слід враховувати можливість розвитку гіпоглікемії, крім того, необхідний регулярний контроль глюкози крові та, при необхідності, корекція дози препаратів сульфонілсечовини. Такролімус: одночасне застосування флуконазолу та такролімусу (всередину) призводить до підвищення сироваткових концентрацій останнього до 5 разів за рахунок інгібування метаболізму такролімусу, що відбувається в кишечнику за допомогою ізоферменту CYP3A4. Значних змін фармакокінетики препаратів не відмічено при застосуванні такролімусу внутрішньовенно. Описано випадки нефротоксичності. Хворих, які одночасно приймають такролімус внутрішньо і флуконазол, слід ретельно спостерігати. Дозу такролімусу слід коригувати залежно від рівня підвищення його концентрації в крові. Теофілін: після одночасного застосування з флуконазолом у дозі 200 мг протягом 14 днів середня швидкість плазмового кліренсу теофіліну знижується на 18 %. При призначенні флуконазолу хворим, які приймають теофілін у високих дозах, або хворим з підвищеним ризиком розвитку токсичної дії теофіліну, слід спостерігати за появою симптомів передозування теофіліну та, за необхідності, скоригувати терапію відповідним чином. Тофацитиніб: експозиція тофацитинібу збільшується при його сумісному застосуванні з препаратами, які є одночасно помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та потужними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, флуконазол). Можливо, може бути потрібна корекція дози тофацитинібу. Алкалоїд барвінку: незважаючи на відсутність цілеспрямованих досліджень, передбачається, що флуконазол може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкрістину та вінбластину) у плазмі крові і, таким чином, призводити до нейротоксичності, що, можливо, може бути пов'язане з пригніченням ізоферменту CYP3A4. Вітамін А: є повідомлення про один випадок розвитку небажаних реакцій з боку ЦНС у вигляді псевдопухлини мозку при одночасному застосуванні повністю трансретиноєвої кислоти та флуконазолу, які зникли після відміни флуконазолу. Застосування цієї комбінації можливе, але слід пам'ятати про можливість виникнення небажаних реакцій з боку центральної нервової системи. Зідовудін: при одночасному застосуванні з флуконазолом відзначається підвищення значень максимальної концентрації площі під кривою "концентрація-час" зидовудину на 84% і 74% відповідно. Цей ефект, ймовірно, зумовлений зниженням метаболізму останнього до його головного метаболіту. До та після терапії із застосуванням флуконазолу в дозі 200 мг на добу протягом 15 днів хворим на СНІД та ARC (комплекс, пов'язаний зі СНІДом) встановлено значне збільшення значення площі під кривою "концентрація-час" зидовудину (20 %). Хворих, які отримують таку комбінацію, слід спостерігати з метою виявлення побічних ефектів зидовудину. Вориконазол (інгібітор ізоферментів CYP2C9. CYP2C19 та CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу (по 400 мг 2 рази на добу в перший день, потім по 200 мг 2 рази на добу протягом 2,5 днів) та флуконазолу (400 мг потім по 200 мг на добу протягом 4 днів) призводить до збільшення концентрації та значення площі під кривою "концентрація-час" вориконазолу на 57% і 79% відповідно. Було показано, що цей ефект зберігається при зменшенні дози та/або зменшенні кратності прийому будь-якого препарату. Одночасне застосування вориконазолу та флуконазолу не рекомендується. Дослідження взаємодії пероральних форм флуконазолу при його одночасному прийомі з їжею, циметидином, антацидами, а також після тотального опромінення тіла для підготовки до пересадки кісткового мозку показали, що ці фактори не впливають на клінічно значущий вплив на всмоктування флуконазолу. Перераховані взаємодії встановлені при багаторазовому застосуванні флуконазолу; взаємодії з лікарськими засобами внаслідок одноразового прийому флуконазолу невідомі. Лікарям слід враховувати, що взаємодія з іншими лікарськими засобами спеціально не вивчалася, але вона можлива.Спосіб застосування та дозиВсередину. Інструкція з приготування суспензії: до одного флакона з порошком для приготування суспензії додати 24 мл води і ретельно збовтати. Перед кожним застосуванням збовтувати. Терапію можна розпочинати до отримання результатів посіву та інших лабораторних досліджень. Проте протигрибкову терапію необхідно змінити відповідним чином, коли результати цих досліджень стануть відомими. При переведенні пацієнта з внутрішньовенного на пероральний прийом препарату або навпаки, зміни добової дози не потрібно. Добова доза препарату Дифлюкан® залежить від характеру та тяжкості грибкової інфекції. При вагінальному кандидозі здебільшого ефективний одноразовий прийом препарату. При інфекціях, які потребують повторного прийому протигрибкового препарату, лікування слід продовжувати до зникнення клінічних або лабораторних ознак активної грибкової інфекції. Хворим на СНІД і криптококовий менінгіт або рецидивуючий орофарингеальний кандидоз для профілактики рецидиву інфекції зазвичай необхідна підтримуюча терапія. Застосування у дорослих При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях іншої локалізації в перший день зазвичай застосовують 400 мг, а потім продовжують лікування у дозі 200-400 мг один раз на добу. Тривалість лікування криптококових інфекцій залежить від наявності клінічного та мікологічного ефекту; при криптококовому менінгіті лікування зазвичай продовжують принаймні 6-8 тижнів. Для профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД, після завершення повного курсу первинного лікування, терапію препаратом Дифлюкан® у дозі 200 мг на добу можна продовжувати невизначено довго. При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших інвазивних кандидозних інфекціях доза зазвичай становить 400 мг першого дня, потім по 200 мг/сут. Залежно від вираженості клінічного ефекту, доза може бути збільшена до 400 мг на добу. Тривалість терапії залежить від клінічної ефективності. При орофарингеальному кандидозі препарат застосовують по 50-100 мг один раз на добу протягом 7-14 днів. При необхідності хворим з вираженим придушенням імунної функції лікування можна продовжувати протягом більш тривалого часу. При атрофічному кандидозі ротової порожнини, пов'язаному з носінням зубних протезів, препарат зазвичай застосовують у дозі 50 мг один раз на добу протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними засобами для обробки протезу. При інших кандидозних інфекціях слизових оболонок (за винятком генітального кандидозу, див. нижче), наприклад, езофагіті, неінвазивних бронхо-легеневих інфекціях, кандидурії, кандидозі шкіри та слизових оболонок тощо, ефективна доза зазвичай становить 50-100 мг/ при тривалості лікування 14-30 днів. Для профілактики рецидивів орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинної терапії Дифлюкан® може бути призначений по 150 мг один раз на тиждень. При вагінальному кандидозі Дифлюкан застосовують одноразово внутрішньо в дозі 150 мг. Для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу препарат можна застосовувати у дозі 150 мг один раз на тиждень. Тривалість протирецидивної терапії визначається індивідуально та, як правило, становить 6 міс. Застосування одноразової дози дітям віком до 18 років та пацієнтам старше 60 років без припису лікаря не рекомендується. При баланіті, викликаному Candida spp., Дифлюкан застосовують одноразово в дозі 150 мг внутрішньо. Для профілактики кандидозу у хворих із злоякісними пухлинами рекомендована доза препарату Дифлюкан® становить 50-400 мг один раз на добу залежно від ступеня ризику грибкової інфекції. Для хворих з високим ризиком генералізованої інфекції, наприклад, з вираженою або тривалою нейтропенією, рекомендована доза становить 400 мг один раз на добу. Дифлюкан® застосовують за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та, після збільшення кількості нейтрофілів більше 1000 мм3, лікування продовжують ще 7 днів. При інфекціях шкіри, включаючи мікози стоп, гладкої шкіри, пахової області та при кандидозних інфекціях, рекомендована доза становить 150 мг один раз на тиждень або 50 мг один раз на добу. Тривалість терапії зазвичай становить 2-4 тижні, проте при мікозах стоп може знадобитися триваліша терапія (до 6 тижнів). При висівковому лишаї рекомендована доза становить 300 мг один раз на тиждень протягом 2 тижнів; деяким хворим потрібна третя доза 300 мг на тиждень, тоді як для деяких хворих виявляється достатньо одноразового прийому 300-400 мг. Альтернативною схемою лікування є застосування препарату по 50 мг один раз на добу протягом 2-4 тижнів. При оніхомікозі рекомендована доза становить 150 мг один раз на тиждень. Лікування слід продовжувати до заміщення інфікованого нігтя (виростання неінфікованого нігтя). Для повторного зростання нігтів на пальцях рук і стоп зазвичай потрібно 3-6 місяців та 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість зростання може варіювати в широких межах у різних людей, а також залежно від віку. Після успішного лікування хронічних інфекцій, що тривало зберігалися, іноді спостерігається зміна форми нігтів. При глибоких ендемічних мікозах може знадобитися застосування препарату в дозі 200-400 мг на добу. Терапія може тривати до 2 років. Тривалість терапії визначають індивідуально; вона становить 11-24 міс при кокцидіоїдомікозі. Застосування у дітей Як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічного та мікологічного ефекту. Для дітей добова доза не повинна перевищувати таку для дорослих. Максимальна добова доза становить 400 мг. Дифлюкан застосовують щодня один раз на добу. При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза препарату Дифлюкан становить 3 мг/кг/добу. У перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації можна застосувати ударну дозу 6 мг/кг. Для лікування генералізованого кандидозу та криптококової інфекції рекомендована доза становить 6-12 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання. Для пригнічення рецидиву криптококового менінгіту у дітей, хворих на СНІД, рекомендована доза препарату Дифлюкан становить 6 мг/кг один раз на добу. Для профілактики грибкових інфекцій у хворих з пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов'язаний з нейтропенією, що розвивається в результаті цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, препарат застосовують по 3-12 мг/кг/добу в залежності від вираженості та тривалості збереження індукованої нейтропенії. · Дозу для дорослих, для дітей з нирковою недостатністю – див. Дозу для хворих з нирковою недостатністю). Застосування у дітей віком 4 тижнів і менше У новонароджених флуконазол виводиться повільно. У перші 2 тижні життя препарат застосовують у тій же дозі (мг/кг), що і дітям старшого віку, але з інтервалом 72 год. Дітям у віці 3 та 4 тижнів ту саму дозу вводять з інтервалом 48 год. Застосування у людей похилого віку За відсутності ознак ниркової недостатності препарат застосовують у звичайній дозі. Хворим із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Застосування у хворих з нирковою недостатністю При одноразовому прийомі зміни дози не потрібне. У хворих (включно з дітьми) з порушенням функції нирок при багаторазовому застосуванні препарату слід спочатку ввести ударну дозу від 50 мг до 400 мг, після чого добову дозу (залежно від показання) встановлюють відповідно до схеми: Кліренс креатиніну > 50 мл/хв - Відсоток рекомендованої дози 100%. Кліренс креатиніну Кліренс креатиніну Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного діалізу. У дні, коли діаліз не проводиться, пацієнти повинні отримувати зменшену (залежно від кліренсу креатиніну) дозу препарату. Застосування у хворих із недостатністю функції печінки Є обмежені дані про застосування флуконазолу у пацієнтів з недостатністю функції печінки. У зв'язку з цим, при застосуванні препарату Дифлюкан® у даної категорії пацієнтів слід бути обережними.ПередозуванняЄ повідомлення про передозування флуконазолу, і в одному випадку у 42-річного хворого, інфікованого вірусом імунодефіциту людини, після прийому 8200 мг препарату з'явилися галюцинації та параноїдальна поведінка. Хворий був госпіталізований; його стан нормалізувався протягом 48 годин. У разі передозування проводиться симптоматична терапія (у тому числі підтримуючі заходи та промивання шлунка). Флуконазол виводиться переважно через нирки, тому форсований діурез, ймовірно, може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує концентрацію флуконазолу в плазмі приблизно на 50%.Запобіжні заходи та особливі вказівкиБули повідомлення про випадки суперінфекції, викликаної відмінними від Candida albicans штамами Candida, які часто мають природну резистентність до флуконазолу (наприклад, Candida krusei). У подібних випадках може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія. У поодиноких випадках застосування флуконазолу супроводжувалося токсичними змінами печінки, у тому числі з летальним результатом, головним чином, у хворих із серйозними супутніми захворюваннями. У разі гепатотоксичних ефектів, пов'язаних із застосуванням флуконазолу, не відмічено їхньої явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія препарату зазвичай була оборотною; ознаки його зникали після припинення терапії. Хворих, у яких під час лікування препаратом порушуються показники функції печінки, необхідно спостерігати з метою виявлення ознак серйознішого ураження печінки. При появі клінічних ознак або симптомів ураження печінки, які можуть бути пов'язані із застосуванням флуконазолу, препарат слід відмінити. Як і при застосуванні інших азолів, флуконазол у поодиноких випадках може викликати анафілактичні реакції. Під час лікування флуконазолом у хворих у поодиноких випадках розвивалися ексфоліативні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох препаратів. При появі у хворого під час лікування поверхневої грибкової інфекції висипу, яку можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, препарат слід відмінити. При появі висипу у хворих з інвазивними або системними грибковими інфекціями їх слід ретельно спостерігати та відмінити препарат у разі бульозних уражень або багатоформної ексудативної еритеми. Одночасне застосування флуконазолу в дозах менше 400 мг на добу та терфенадину слід проводити під ретельним контролем (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Як і інші азоли, флуконазол може спричинити збільшення інтервалу QT на ЕКГ. При застосуванні флуконазолу збільшення інтервалу QT та мерехтіння або тріпотіння шлуночків відзначали дуже рідко у хворих з тяжкими захворюваннями з множинними факторами ризику, такими як органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу та сприяє супутня терапія, що сприяє розвитку подібних порушень. Тому таким пацієнтам із потенційно проаритмічними станами застосовувати флуконазол слід з обережністю. Пацієнтам із захворюваннями печінки, серця та нирок перед застосуванням препарату рекомендується проконсультуватися з лікарем. При застосуванні флуконазолу 150 мг з приводу вагінального кандидозу пацієнти повинні бути попереджені, що поліпшення симптомів зазвичай спостерігається через 24 години, але для їх повного зникнення іноді потрібно кілька днів. У разі збереження симптомів протягом декількох днів слід звернутися до лікаря. Дифлюкан® - розчин для внутрішньовенного введення сумісний з наступними розчинами: 20% розчин декстрози; розчин Рінгера; розчин Хартмана; розчин калію хлориду у декстрозі; 4,2% розчин бікарбонату натрію; амінофузин; 0,9% розчин хлориду натрію. Дифлюкан® можна вводити в інфузійну систему разом з одним із перерахованих вище розчинів. Хоча випадки специфічної несумісності флуконазолу з іншими засобами не описані, проте змішувати його з будь-якими іншими препаратами перед інфузією не рекомендується. Докази ефективності флуконазолу при лікуванні інших видів ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоідомікоз, споротрихоз та гістоплазмоз обмежені, що не дозволяє визначити конкретні рекомендації щодо дозування. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Флуконазол є також інгібітором ізоферменту CYP2C19. При одночасної терапії лікарськими препаратами з вузьким терапевтичним профілем, що метаболізуються ізоферментами CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, рекомендується бути обережними. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При застосуванні препарату необхідно враховувати можливість розвитку запаморочення та судом.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 капсула містить: Активна речовина: флуконазол 150мг; Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний, стеарат магнію, сульфат натрію лаурил. Показання до застосуваннякриптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад легень, шкіри), в т. ч.

Дозування: 0. 5 мг Фасування: N2 Форма випуску таб. Упакування: фл.

Дозування: 0. 5 мг Фасування: N8 Форма випуску таб. Упакування: фл.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 25 мг Фасування: N4 Форма випуску: р-р д/підшкірного введення Упакування: фл. Виробник: Пфайзер Завод-виробник: Пфайзер МФГ. Бельгія Н.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для ін'єкцій - 1 мл: активні речовини: далтепарин натрію – 10000 МО; допоміжні речовини: вода для ін'єкцій; натрію хлорид. в ампулах по 1 мл; у пачці картонної 10 ампул.Опис лікарської формиПрозорий, безбарвний чи жовтуватий розчин.ХарактеристикаНизькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію зі слизової оболонки тонкої кишки свині та підданий додатковому очищенню за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається з сульфатованих полісахаридних ланцюжків, що мають середню молекулярну масу 5000 дальтон; при цьому 90% мають молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтонів; ступінь сульфатування - 2-2,5 на дисахарид.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтне.Дія на організмsФармакокінетикаБіодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%; Фармакокінетичні параметри не залежать від дози. Після внутрішньовенного введення препарату T1/2 становить 2 години, після внутрішньовенного введення – 3-5 годин. У пацієнтів з уремією препарату T1/2 препарат збільшується. Виводиться головним чином нирками.ФармакодинамікаПротизгортаючий ефект обумовлений насамперед інгібуванням фактора Xa, на час згортання крові впливає незначно. Слабко впливає адгезію тромбоцитів, т.ч. мало впливає на первинний гемостаз.Показання до застосуванняГострий тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда (без зубця Q на ЕКГ); профілактика зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації (у пацієнтів з гострою та хронічною нирковою недостатністю), профілактика тромбоутворення при хірургічних (в т.ч. ортопедичних) втручаннях.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до дальтепарину натрію (в т.ч. до інших низькомолекулярних гепаринів і гепарину), імунна тромбоцитопенія (викликана гепарином в анамнезі або підозра на її наявність), кровотеча (клінічно значуща, наприклад з органів ШКТ або на дві виразкової хвороби шлунка внутрішньочерепні кровотечі), виражена гіпокоагуляція, порушення системи зсідання крові, септичний ендокардит, недавні травми або оперативні втручання на органах ЦНС, органах зору та слуху; планована спінальна або епідуральна анестезія або інші процедури, що супроводжуються люмбальною пункцією (це відноситься до високих доз Фрагміну).Вагітність та лактаціяМожливе застосування при вагітності, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода. Не встановлено, чи виділяється Фрагмін у материнське молоко.Побічна діяУ середньому, у 1% пацієнтів, кровотечі, гематома в місці ін'єкції, оборотна неімуна тромбоцитопенія, болючість у місці ін'єкції, алергічні реакції, а також тимчасове підвищення активності печінкових трансаміназ (ACT, АЛТ). У кількох випадках – імунна тромбоцитопенія (з/без тромботичних ускладнень), некроз шкіри, анафілактичні реакції, розвиток спинальної або епідуральної гематоми.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як: тромболітичні засоби, інші антикоагулянти, НПЗЗ, а також інгібітори функції тромбоцитів, антикоагулянтна дія Фрагміну може посилюватися; спільне використання з антигістамінними препаратами, серцевими глікозидами, тетрациклінами, аскорбіновою кислотою послаблює дію далтепарину. Сумісність із розчинами для внутрішньовенного введення. Фрагмін сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином декстрози (50 мг/мл).Спосіб застосування та дозиП/к, в/в (струменево або краплинно). Фрагмін не можна вводити внутрішньом'язово! При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії – п/к, 200 МО/кг 1 раз на добу або по 100 МО/кг 2 рази на добу. Моніторинг протизгортальної активності можна не проводити, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 МО анти-Ха/мл. При цьому можна відразу ж розпочинати терапію непрямими антикоагулянтами (антагоністами вітаміну К). Таку комбіновану терапію слід продовжувати доти, доки протромбіновий індекс не досягне терапевтичного рівня (зазвичай це відзначається не раніше ніж через 5 днів). Лікування пацієнтів в амбулаторних умовах можна проводити в тих же дозах, що рекомендуються при лікуванні в умовах стаціонару. Для профілактики згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації – внутрішньовенно, обравши режим дозування з наведених нижче. Пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю або пацієнтам без ризику кровотечі зазвичай потрібне незначне коригування дози, тому у більшості пацієнтів немає необхідності здійснювати частий моніторинг рівня анти-Ха. При введенні рекомендованих доз під час гемодіалізу зазвичай у плазмі досягається рівень, що дорівнює 0,5-1 ME анти-Ха/мл. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації менше 4 годин одноразово внутрішньовенно струминно в дозі 5000 ME або може застосовуватися режим, як для процедур тривалістю більше 4 годин. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації більше 4 годин — внутрішньовенно струминно по 30–40 МО/кг з наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 10–15 МО/кг/год. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю або пацієнтам з високим ризиком розвитку кровотечі — внутрішньовенно струминно 5–10 МО/кг із наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 4–5 МО/кг/год. У пацієнтів, яким гемодіаліз проводиться з приводу гострої ниркової недостатності, препарат характеризується вужчим терапевтичним індексом, ніж у пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, у зв'язку з чим їм потрібний адекватний моніторинг рівня анти-Ха. Рекомендований максимальний рівень у плазмі повинен бути 0,2-0,4 ME анти-Ха/мл. Для профілактики тромбоутворення при хірургічних втручаннях п/к. Моніторинг протизгортання активності, як правило, не потрібен. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах Cmax у плазмі становить від 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл. При проведенні операцій у загальній хірургічній практиці: пацієнтам з ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень - підшкірно 2500 ME за 2 години до операції, потім після операції - підшкірний по 2500 МО на добу (щоранку) протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів); пацієнтам з додатковими факторами ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (наприклад, пацієнти зі злоякісними пухлинами) Фрагмін слід застосовувати протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів або більше). При початку терапії за день до операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. При початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції. Потім наступного дня щоранку вводять по 5000 ME п/к. При проведенні ортопедичних операцій (наприклад при операціях з ендопротезування кульшового суглоба) Фрагмін слід вводити до 5 тижнів після операції, вибравши один із режимів дозування, наведених нижче. При початку терапії ввечері напередодні операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. На початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше, ніж через 4 години після закінчення операції. Потім, з наступного дня, щоранку - по 5000 ME п/к. При нестабільній стенокардії та інфаркті міокарда (без Q-зубця на ЕКГ) моніторинг протизгортальної активності, як правило, не потрібен, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одночасно доцільно проводити терапію ацетилсаліцилової кислотою у дозі від 75 до 325 мг на добу). Фрагмін вводять підшкірно по 120 МО/кг кожні 12 год. Максимальна доза не повинна перевищувати 10000 ME кожні 12 год. на розсуд лікаря). Потім рекомендується перейти до тривалої терапії Фрагміном у постійній дозі аж до проведення реваскуляризації (надшкірні втручання або аорто-коронарне шунтування).Загальна тривалість терапії має перевищувати 45 днів. Доза Фрагміну підбирається з урахуванням статі та маси тіла пацієнта: жінкам з масою тіла менше 80 кг та чоловікам з масою тіла менше 70 кг слід вводити по 5000 ME п/к кожні 12 год; жінкам з масою тіла 80 кг і більше та чоловікам з масою тіла 70 кг і більше слід вводити по 7500 ME п/к кожні 12 год.ПередозуванняСимптоми: кровотеча. Лікування: введення протаміну (1 мг інгібує 100 МО далтепарину).Запобіжні заходи та особливі вказівкиСлід бути обережними при призначенні Фрагміну пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотеч; до цієї групи належать пацієнти з тромбоцитопенією, порушеннями функцій тромбоцитів, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Відомості про ефективність та безпеку застосування Фрагміну в педіатрії обмежені. При необхідності такого застосування слід здійснювати моніторинг рівня анти-Ха. При проведенні епідуральної або спинальної анестезії або при виконанні спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами, або у яких планується проводити антикоагулянтну терапію з використанням низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує підвищений свою чергу може призвести до тривалого чи постійного паралічу. Ризик подібних ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів для введення аналгетиків або одночасному використанні таких ЛЗ, що впливають на гемостаз, як НПЗЗ, інгібітори функцій тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмах та повторних епідуральних або люмбальних пункціях.У таких випадках пацієнти повинні бути під постійним наглядом для своєчасного виявлення патологічних неврологічних симптомів. При виявленні неврологічної патології показано негайне втручання (декомпресія спинного мозку). Відсутні клінічні дані про застосування Фрагміну у пацієнтів з тромбоемболією легеневої артерії, у яких також відзначалися порушення кровообігу, гіпотензія або шок. Особливої ​​уваги вимагають пацієнти, у яких при лікуванні Фрагміном відзначається швидкий розвиток тромбоцитопенії, або тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів менше 100 000/мкл. У таких випадках рекомендується провести тест in vitro на антитромбоцитарні антитіла у присутності гепарину або низькомолекулярних гепаринів. Якщо результат цього тесту виявляється позитивним або сумнівним, або тестування взагалі не було проведено, то лікування Фрагмін слід припинити. У проведенні моніторингу протизгортальної активності Фрагміну зазвичай немає необхідності, однак він може знадобитися при лікуванні спеціальних груп пацієнтів: дітей, пацієнтів з масою тіла нижче норми або з ожирінням, вагітних жінок, а також пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або повторного тромбозу. Забір зразків крові для аналізу активності Фрагміну слід проводити в період, коли досягається максимальна концентрація препарату в плазмі (через 3-4 години після п/к ін'єкції). Для визначення активності анти-Ха методом вибору визнано лабораторні аналізи, у яких використовується хромогенний субстрат. У цьому випадку не слід використовувати тести для визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ) та тромбінового часу, оскільки ці тести відносно нечутливі до активності далтепарину натрію. Підвищення дози Фрагміну з метою збільшення АЧТВ може призвести до кровотечі. Одиниці дії Фрагміну, нефракціонованого гепарину та інших низькомолекулярних гепаринів не є рівноцінними, тому при заміні одного препарату іншим потрібно коригувати дозу. При застосуванні мультидозових флаконів невикористаний розчин підлягає знищенню через 14 днів після першого проколювання пробки голкою.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для ін'єкцій - 0,2 мл: активні речовини: далтепарин натрію – 2500 МО; допоміжні речовини: вода для ін'єкцій; натрію хлорид; гідроксид натрію або соляна кислота qs. У шприцах одноразових 0,2 мл; у блістері по 5 шт.; в пачці картонної 2 блістери.Опис лікарської формиПрозорий, безбарвний чи жовтуватий розчин.ХарактеристикаНизькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію зі слизової оболонки тонкої кишки свині та підданий додатковому очищенню за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається з сульфатованих полісахаридних ланцюжків, що мають середню молекулярну масу 5000 дальтон; при цьому 90% мають молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтонів; ступінь сульфатування - 2-2,5 на дисахарид.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтне.ФармакокінетикаБіодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%; Фармакокінетичні параметри не залежать від дози. Після внутрішньовенного введення препарату T1/2 становить 2 години, після внутрішньовенного введення – 3-5 годин. У пацієнтів з уремією препарату T1/2 препарат збільшується. Виводиться головним чином нирками.ФармакодинамікаПротизгортаючий ефект обумовлений насамперед інгібуванням фактора Xa, на час згортання крові впливає незначно. Слабко впливає адгезію тромбоцитів, т.ч. мало впливає на первинний гемостаз.Показання до застосуванняГострий тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда (без зубця Q на ЕКГ); профілактика зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації (у пацієнтів з гострою та хронічною нирковою недостатністю), профілактика тромбоутворення при хірургічних (в т.ч. ортопедичних) втручаннях.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до дальтепарину натрію (в т.ч. до інших низькомолекулярних гепаринів і гепарину), імунна тромбоцитопенія (викликана гепарином в анамнезі або підозра на її наявність), кровотеча (клінічно значуща, наприклад з органів ШКТ або на дві виразкової хвороби шлунка внутрішньочерепні кровотечі), виражена гіпокоагуляція, порушення системи зсідання крові, септичний ендокардит, недавні травми або оперативні втручання на органах ЦНС, органах зору та слуху; планована спінальна або епідуральна анестезія або інші процедури, що супроводжуються люмбальною пункцією (це відноситься до високих доз Фрагміну).Вагітність та лактаціяМожливе застосування при вагітності, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода. Не встановлено, чи виділяється Фрагмін у материнське молоко.Побічна діяУ середньому, у 1% пацієнтів, кровотечі, гематома в місці ін'єкції, оборотна неімуна тромбоцитопенія, болючість у місці ін'єкції, алергічні реакції, а також тимчасове підвищення активності печінкових трансаміназ (ACT, АЛТ). У кількох випадках – імунна тромбоцитопенія (з/без тромботичних ускладнень), некроз шкіри, анафілактичні реакції, розвиток спинальної або епідуральної гематоми.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як: тромболітичні засоби, інші антикоагулянти, НПЗЗ, а також інгібітори функції тромбоцитів, антикоагулянтна дія Фрагміну може посилюватися; спільне використання з антигістамінними препаратами, серцевими глікозидами, тетрациклінами, аскорбіновою кислотою послаблює дію далтепарину. Сумісність із розчинами для внутрішньовенного введення. Фрагмін сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином декстрози (50 мг/мл).Спосіб застосування та дозиП/к, в/в (струменево або краплинно). Фрагмін не можна вводити внутрішньом'язово! При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії – п/к, 200 МО/кг 1 раз на добу або по 100 МО/кг 2 рази на добу. Моніторинг протизгортальної активності можна не проводити, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 МО анти-Ха/мл. При цьому можна відразу ж розпочинати терапію непрямими антикоагулянтами (антагоністами вітаміну К). Таку комбіновану терапію слід продовжувати доти, доки протромбіновий індекс не досягне терапевтичного рівня (зазвичай це відзначається не раніше ніж через 5 днів). Лікування пацієнтів в амбулаторних умовах можна проводити в тих же дозах, що рекомендуються при лікуванні в умовах стаціонару. Для профілактики згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації – внутрішньовенно, обравши режим дозування з наведених нижче. Пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю або пацієнтам без ризику кровотечі зазвичай потрібне незначне коригування дози, тому у більшості пацієнтів немає необхідності здійснювати частий моніторинг рівня анти-Ха. При введенні рекомендованих доз під час гемодіалізу зазвичай у плазмі досягається рівень, що дорівнює 0,5-1 ME анти-Ха/мл. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації менше 4 годин одноразово внутрішньовенно струминно в дозі 5000 ME або може застосовуватися режим, як для процедур тривалістю більше 4 годин. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації більше 4 годин — внутрішньовенно струминно по 30–40 МО/кг з наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 10–15 МО/кг/год. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю або пацієнтам з високим ризиком розвитку кровотечі — внутрішньовенно струминно 5–10 МО/кг із наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 4–5 МО/кг/год. У пацієнтів, яким гемодіаліз проводиться з приводу гострої ниркової недостатності, препарат характеризується вужчим терапевтичним індексом, ніж у пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, у зв'язку з чим їм потрібний адекватний моніторинг рівня анти-Ха. Рекомендований максимальний рівень у плазмі повинен бути 0,2-0,4 ME анти-Ха/мл. Для профілактики тромбоутворення при хірургічних втручаннях п/к. Моніторинг протизгортання активності, як правило, не потрібен. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах Cmax у плазмі становить від 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл. При проведенні операцій у загальній хірургічній практиці: пацієнтам з ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень - підшкірно 2500 ME за 2 години до операції, потім після операції - підшкірний по 2500 МО на добу (щоранку) протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів); пацієнтам з додатковими факторами ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (наприклад, пацієнти зі злоякісними пухлинами) Фрагмін слід застосовувати протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів або більше). При початку терапії за день до операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. При початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції. Потім наступного дня щоранку вводять по 5000 ME п/к. При проведенні ортопедичних операцій (наприклад при операціях з ендопротезування кульшового суглоба) Фрагмін слід вводити до 5 тижнів після операції, вибравши один із режимів дозування, наведених нижче. При початку терапії ввечері напередодні операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. На початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше, ніж через 4 години після закінчення операції. Потім, з наступного дня, щоранку - по 5000 ME п/к. При нестабільній стенокардії та інфаркті міокарда (без Q-зубця на ЕКГ) моніторинг протизгортальної активності, як правило, не потрібен, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одночасно доцільно проводити терапію ацетилсаліцилової кислотою у дозі від 75 до 325 мг на добу). Фрагмін вводять підшкірно по 120 МО/кг кожні 12 год. Максимальна доза не повинна перевищувати 10000 ME кожні 12 год. на розсуд лікаря). Потім рекомендується перейти до тривалої терапії Фрагміном у постійній дозі аж до проведення реваскуляризації (надшкірні втручання або аорто-коронарне шунтування).Загальна тривалість терапії має перевищувати 45 днів. Доза Фрагміну підбирається з урахуванням статі та маси тіла пацієнта: жінкам з масою тіла менше 80 кг та чоловікам з масою тіла менше 70 кг слід вводити по 5000 ME п/к кожні 12 год; жінкам з масою тіла 80 кг і більше та чоловікам з масою тіла 70 кг і більше слід вводити по 7500 ME п/к кожні 12 год.ПередозуванняСимптоми: кровотеча. Лікування: введення протаміну (1 мг інгібує 100 МО далтепарину).Запобіжні заходи та особливі вказівкиСлід бути обережними при призначенні Фрагміну пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотеч; до цієї групи належать пацієнти з тромбоцитопенією, порушеннями функцій тромбоцитів, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Відомості про ефективність та безпеку застосування Фрагміну в педіатрії обмежені. При необхідності такого застосування слід здійснювати моніторинг рівня анти-Ха. При проведенні епідуральної або спинальної анестезії або при виконанні спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами, або у яких планується проводити антикоагулянтну терапію з використанням низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує підвищений свою чергу може призвести до тривалого чи постійного паралічу. Ризик подібних ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів для введення аналгетиків або одночасному використанні таких ЛЗ, що впливають на гемостаз, як НПЗЗ, інгібітори функцій тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмах та повторних епідуральних або люмбальних пункціях.У таких випадках пацієнти повинні бути під постійним наглядом для своєчасного виявлення патологічних неврологічних симптомів. При виявленні неврологічної патології показано негайне втручання (декомпресія спинного мозку). Відсутні клінічні дані про застосування Фрагміну у пацієнтів з тромбоемболією легеневої артерії, у яких також відзначалися порушення кровообігу, гіпотензія або шок. Особливої ​​уваги вимагають пацієнти, у яких при лікуванні Фрагміном відзначається швидкий розвиток тромбоцитопенії, або тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів менше 100 000/мкл. У таких випадках рекомендується провести тест in vitro на антитромбоцитарні антитіла у присутності гепарину або низькомолекулярних гепаринів. Якщо результат цього тесту виявляється позитивним або сумнівним, або тестування взагалі не було проведено, то лікування Фрагмін слід припинити. У проведенні моніторингу протизгортальної активності Фрагміну зазвичай немає необхідності, однак він може знадобитися при лікуванні спеціальних груп пацієнтів: дітей, пацієнтів з масою тіла нижче норми або з ожирінням, вагітних жінок, а також пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або повторного тромбозу. Забір зразків крові для аналізу активності Фрагміну слід проводити в період, коли досягається максимальна концентрація препарату в плазмі (через 3-4 години після п/к ін'єкції). Для визначення активності анти-Ха методом вибору визнано лабораторні аналізи, у яких використовується хромогенний субстрат. У цьому випадку не слід використовувати тести для визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ) та тромбінового часу, оскільки ці тести відносно нечутливі до активності далтепарину натрію. Підвищення дози Фрагміну з метою збільшення АЧТВ може призвести до кровотечі. Одиниці дії Фрагміну, нефракціонованого гепарину та інших низькомолекулярних гепаринів не є рівноцінними, тому при заміні одного препарату іншим потрібно коригувати дозу. При застосуванні мультидозових флаконів невикористаний розчин підлягає знищенню через 14 днів після першого проколювання пробки голкою.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для ін'єкцій - 0,2 мл: активні речовини: далтепарин натрію – 5000 МО; допоміжні речовини: вода для ін'єкцій; натрію хлорид; гідроксид натрію або соляна кислота qs. У шприцах одноразових 0,2 мл; у блістері по 5 шт.; в пачці картонної 2 блістери.Опис лікарської формиПрозорий, безбарвний чи жовтуватий розчин.ХарактеристикаНизькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію зі слизової оболонки тонкої кишки свині та підданий додатковому очищенню за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається з сульфатованих полісахаридних ланцюжків, що мають середню молекулярну масу 5000 дальтон; при цьому 90% мають молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтонів; ступінь сульфатування - 2-2,5 на дисахарид.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтне.ФармакокінетикаБіодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%; Фармакокінетичні параметри не залежать від дози. Після внутрішньовенного введення препарату T1/2 становить 2 години, після внутрішньовенного введення – 3-5 годин. У пацієнтів з уремією препарату T1/2 препарат збільшується. Виводиться головним чином нирками.ФармакодинамікаПротизгортаючий ефект обумовлений насамперед інгібуванням фактора Xa, на час згортання крові впливає незначно. Слабко впливає адгезію тромбоцитів, т.ч. мало впливає на первинний гемостаз.Показання до застосуванняГострий тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда (без зубця Q на ЕКГ); профілактика зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації (у пацієнтів з гострою та хронічною нирковою недостатністю), профілактика тромбоутворення при хірургічних (в т.ч. ортопедичних) втручаннях.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до дальтепарину натрію (в т.ч. до інших низькомолекулярних гепаринів і гепарину), імунна тромбоцитопенія (викликана гепарином в анамнезі або підозра на її наявність), кровотеча (клінічно значуща, наприклад з органів ШКТ або на дві виразкової хвороби шлунка внутрішньочерепні кровотечі), виражена гіпокоагуляція, порушення системи зсідання крові, септичний ендокардит, недавні травми або оперативні втручання на органах ЦНС, органах зору та слуху; планована спінальна або епідуральна анестезія або інші процедури, що супроводжуються люмбальною пункцією (це відноситься до високих доз Фрагміну).Вагітність та лактаціяМожливе застосування при вагітності, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода. Не встановлено, чи виділяється Фрагмін у материнське молоко.Побічна діяУ середньому, у 1% пацієнтів, кровотечі, гематома в місці ін'єкції, оборотна неімуна тромбоцитопенія, болючість у місці ін'єкції, алергічні реакції, а також тимчасове підвищення активності печінкових трансаміназ (ACT, АЛТ). У кількох випадках – імунна тромбоцитопенія (з/без тромботичних ускладнень), некроз шкіри, анафілактичні реакції, розвиток спинальної або епідуральної гематоми.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як: тромболітичні засоби, інші антикоагулянти, НПЗЗ, а також інгібітори функції тромбоцитів, антикоагулянтна дія Фрагміну може посилюватися; спільне використання з антигістамінними препаратами, серцевими глікозидами, тетрациклінами, аскорбіновою кислотою послаблює дію далтепарину. Сумісність із розчинами для внутрішньовенного введення. Фрагмін сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином декстрози (50 мг/мл).Спосіб застосування та дозиП/к, в/в (струменево або краплинно). Фрагмін не можна вводити внутрішньом'язово! При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії – п/к, 200 МО/кг 1 раз на добу або по 100 МО/кг 2 рази на добу. Моніторинг протизгортальної активності можна не проводити, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 МО анти-Ха/мл. При цьому можна відразу ж розпочинати терапію непрямими антикоагулянтами (антагоністами вітаміну К). Таку комбіновану терапію слід продовжувати доти, доки протромбіновий індекс не досягне терапевтичного рівня (зазвичай це відзначається не раніше ніж через 5 днів). Лікування пацієнтів в амбулаторних умовах можна проводити в тих же дозах, що рекомендуються при лікуванні в умовах стаціонару. Для профілактики згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації – внутрішньовенно, обравши режим дозування з наведених нижче. Пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю або пацієнтам без ризику кровотечі зазвичай потрібне незначне коригування дози, тому у більшості пацієнтів немає необхідності здійснювати частий моніторинг рівня анти-Ха. При введенні рекомендованих доз під час гемодіалізу зазвичай у плазмі досягається рівень, що дорівнює 0,5-1 ME анти-Ха/мл. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації менше 4 годин одноразово внутрішньовенно струминно в дозі 5000 ME або може застосовуватися режим, як для процедур тривалістю більше 4 годин. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації більше 4 годин — внутрішньовенно струминно по 30–40 МО/кг з наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 10–15 МО/кг/год. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю або пацієнтам з високим ризиком розвитку кровотечі — внутрішньовенно струминно 5–10 МО/кг із наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 4–5 МО/кг/год. У пацієнтів, яким гемодіаліз проводиться з приводу гострої ниркової недостатності, препарат характеризується вужчим терапевтичним індексом, ніж у пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, у зв'язку з чим їм потрібний адекватний моніторинг рівня анти-Ха. Рекомендований максимальний рівень у плазмі повинен бути 0,2-0,4 ME анти-Ха/мл. Для профілактики тромбоутворення при хірургічних втручаннях п/к. Моніторинг протизгортання активності, як правило, не потрібен. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах Cmax у плазмі становить від 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл. При проведенні операцій у загальній хірургічній практиці: пацієнтам з ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень - підшкірно 2500 ME за 2 години до операції, потім після операції - підшкірний по 2500 МО на добу (щоранку) протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів); пацієнтам з додатковими факторами ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (наприклад, пацієнти зі злоякісними пухлинами) Фрагмін слід застосовувати протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів або більше). При початку терапії за день до операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. При початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції. Потім наступного дня щоранку вводять по 5000 ME п/к. При проведенні ортопедичних операцій (наприклад при операціях з ендопротезування кульшового суглоба) Фрагмін слід вводити до 5 тижнів після операції, вибравши один із режимів дозування, наведених нижче. При початку терапії ввечері напередодні операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. На початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше, ніж через 4 години після закінчення операції. Потім, з наступного дня, щоранку - по 5000 ME п/к. При нестабільній стенокардії та інфаркті міокарда (без Q-зубця на ЕКГ) моніторинг протизгортальної активності, як правило, не потрібен, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одночасно доцільно проводити терапію ацетилсаліцилової кислотою у дозі від 75 до 325 мг на добу). Фрагмін вводять підшкірно по 120 МО/кг кожні 12 год. Максимальна доза не повинна перевищувати 10000 ME кожні 12 год. на розсуд лікаря). Потім рекомендується перейти до тривалої терапії Фрагміном у постійній дозі аж до проведення реваскуляризації (надшкірні втручання або аорто-коронарне шунтування).Загальна тривалість терапії має перевищувати 45 днів. Доза Фрагміну підбирається з урахуванням статі та маси тіла пацієнта: жінкам з масою тіла менше 80 кг та чоловікам з масою тіла менше 70 кг слід вводити по 5000 ME п/к кожні 12 год; жінкам з масою тіла 80 кг і більше та чоловікам з масою тіла 70 кг і більше слід вводити по 7500 ME п/к кожні 12 год.ПередозуванняСимптоми: кровотеча. Лікування: введення протаміну (1 мг інгібує 100 МО далтепарину).Запобіжні заходи та особливі вказівкиСлід бути обережними при призначенні Фрагміну пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотеч; до цієї групи належать пацієнти з тромбоцитопенією, порушеннями функцій тромбоцитів, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Відомості про ефективність та безпеку застосування Фрагміну в педіатрії обмежені. При необхідності такого застосування слід здійснювати моніторинг рівня анти-Ха. При проведенні епідуральної або спинальної анестезії або при виконанні спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами, або у яких планується проводити антикоагулянтну терапію з використанням низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує підвищений свою чергу може призвести до тривалого чи постійного паралічу. Ризик подібних ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів для введення аналгетиків або одночасному використанні таких ЛЗ, що впливають на гемостаз, як НПЗЗ, інгібітори функцій тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмах та повторних епідуральних або люмбальних пункціях.У таких випадках пацієнти повинні бути під постійним наглядом для своєчасного виявлення патологічних неврологічних симптомів. При виявленні неврологічної патології показано негайне втручання (декомпресія спинного мозку). Відсутні клінічні дані про застосування Фрагміну у пацієнтів з тромбоемболією легеневої артерії, у яких також відзначалися порушення кровообігу, гіпотензія або шок. Особливої ​​уваги вимагають пацієнти, у яких при лікуванні Фрагміном відзначається швидкий розвиток тромбоцитопенії, або тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів менше 100 000/мкл. У таких випадках рекомендується провести тест in vitro на антитромбоцитарні антитіла у присутності гепарину або низькомолекулярних гепаринів. Якщо результат цього тесту виявляється позитивним або сумнівним, або тестування взагалі не було проведено, то лікування Фрагмін слід припинити. У проведенні моніторингу протизгортальної активності Фрагміну зазвичай немає необхідності, однак він може знадобитися при лікуванні спеціальних груп пацієнтів: дітей, пацієнтів з масою тіла нижче норми або з ожирінням, вагітних жінок, а також пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або повторного тромбозу. Забір зразків крові для аналізу активності Фрагміну слід проводити в період, коли досягається максимальна концентрація препарату в плазмі (через 3-4 години після п/к ін'єкції). Для визначення активності анти-Ха методом вибору визнано лабораторні аналізи, у яких використовується хромогенний субстрат. У цьому випадку не слід використовувати тести для визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ) та тромбінового часу, оскільки ці тести відносно нечутливі до активності далтепарину натрію. Підвищення дози Фрагміну з метою збільшення АЧТВ може призвести до кровотечі. Одиниці дії Фрагміну, нефракціонованого гепарину та інших низькомолекулярних гепаринів не є рівноцінними, тому при заміні одного препарату іншим потрібно коригувати дозу. При застосуванні мультидозових флаконів невикористаний розчин підлягає знищенню через 14 днів після першого проколювання пробки голкою.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для ін'єкцій - 0,3 мл: активні речовини: далтепарин натрію – 7500 МО; допоміжні речовини: вода для ін'єкцій; натрію хлорид. У шприцах одноразових 0,3 мл; у блістері по 5 шт.; в пачці картонної 2 блістери.Опис лікарської формиПрозорий, безбарвний чи жовтуватий розчин.ХарактеристикаНизькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію зі слизової оболонки тонкої кишки свині та підданий додатковому очищенню за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається з сульфатованих полісахаридних ланцюжків, що мають середню молекулярну масу 5000 дальтон; при цьому 90% мають молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтонів; ступінь сульфатування - 2-2,5 на дисахарид.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтне.ФармакокінетикаБіодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%; Фармакокінетичні параметри не залежать від дози. Після внутрішньовенного введення препарату T1/2 становить 2 години, після внутрішньовенного введення – 3-5 годин. У пацієнтів з уремією препарату T1/2 препарат збільшується. Виводиться головним чином нирками.ФармакодинамікаПротизгортаючий ефект обумовлений насамперед інгібуванням фактора Xa, на час згортання крові впливає незначно. Слабко впливає адгезію тромбоцитів, т.ч. мало впливає на первинний гемостаз.Показання до застосуванняГострий тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда (без зубця Q на ЕКГ); профілактика зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації (у пацієнтів з гострою та хронічною нирковою недостатністю), профілактика тромбоутворення при хірургічних (в т.ч. ортопедичних) втручаннях.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до дальтепарину натрію (в т.ч. до інших низькомолекулярних гепаринів і гепарину), імунна тромбоцитопенія (викликана гепарином в анамнезі або підозра на її наявність), кровотеча (клінічно значуща, наприклад з органів ШКТ або на дві виразкової хвороби шлунка внутрішньочерепні кровотечі), виражена гіпокоагуляція, порушення системи зсідання крові, септичний ендокардит, недавні травми або оперативні втручання на органах ЦНС, органах зору та слуху; запланована спінальна або епідуральна анестезія або інші процедури, що супроводжуються люмбальною пункцією (це відноситься до високих доз Фрагміну).Вагітність та лактаціяМожливе застосування при вагітності, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода. Не встановлено, чи виділяється Фрагмін у материнське молоко.Побічна діяУ середньому, у 1% пацієнтів, кровотечі, гематома в місці ін'єкції, оборотна неімуна тромбоцитопенія, болючість у місці ін'єкції, алергічні реакції, а також тимчасове підвищення активності печінкових трансаміназ (ACT, АЛТ). У кількох випадках – імунна тромбоцитопенія (з/без тромботичних ускладнень), некроз шкіри, анафілактичні реакції, розвиток спинальної або епідуральної гематоми.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як: тромболітичні засоби, інші антикоагулянти, НПЗЗ, а також інгібітори функції тромбоцитів, антикоагулянтна дія Фрагміну може посилюватися; спільне використання з антигістамінними препаратами, серцевими глікозидами, тетрациклінами, аскорбіновою кислотою послаблює дію далтепарину. Сумісність із розчинами для внутрішньовенного введення. Фрагмін сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином декстрози (50 мг/мл).Спосіб застосування та дозиП/к, в/в (струменево або краплинно). Фрагмін не можна вводити внутрішньом'язово! При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії – п/к, 200 МО/кг 1 раз на добу або по 100 МО/кг 2 рази на добу. Моніторинг протизгортальної активності можна не проводити, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 МО анти-Ха/мл. При цьому можна відразу ж розпочинати терапію непрямими антикоагулянтами (антагоністами вітаміну К). Таку комбіновану терапію слід продовжувати доти, доки протромбіновий індекс не досягне терапевтичного рівня (зазвичай це відзначається не раніше ніж через 5 днів). Лікування пацієнтів в амбулаторних умовах можна проводити в тих же дозах, що рекомендуються при лікуванні в умовах стаціонару. Для профілактики згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації – внутрішньовенно, обравши режим дозування з наведених нижче. Пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю або пацієнтам без ризику кровотечі зазвичай потрібне незначне коригування дози, тому у більшості пацієнтів немає необхідності здійснювати частий моніторинг рівня анти-Ха. При введенні рекомендованих доз під час гемодіалізу зазвичай у плазмі досягається рівень, що дорівнює 0,5-1 ME анти-Ха/мл. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації менше 4 годин одноразово внутрішньовенно струминно в дозі 5000 ME або може застосовуватися режим, як для процедур тривалістю більше 4 годин. При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації більше 4 годин — внутрішньовенно струминно по 30–40 МО/кг з наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 10–15 МО/кг/год. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю або пацієнтам з високим ризиком розвитку кровотечі — внутрішньовенно струминно 5–10 МО/кг із наступним внутрішньовенним краплинним введенням по 4–5 МО/кг/год. У пацієнтів, яким гемодіаліз проводиться з приводу гострої ниркової недостатності, препарат характеризується вужчим терапевтичним індексом, ніж у пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, у зв'язку з чим їм потрібний адекватний моніторинг рівня анти-Ха. Рекомендований максимальний рівень у плазмі повинен бути 0,2-0,4 ME анти-Ха/мл. Для профілактики тромбоутворення при хірургічних втручаннях п/к. Моніторинг протизгортання активності, як правило, не потрібен. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах Cmax у плазмі становить від 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл. При проведенні операцій у загальній хірургічній практиці: пацієнтам з ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень - підшкірно 2500 ME за 2 години до операції, потім після операції - підшкірний по 2500 МО на добу (щоранку) протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів); пацієнтам з додатковими факторами ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (наприклад, пацієнти зі злоякісними пухлинами) Фрагмін слід застосовувати протягом усього періоду, поки пацієнт перебуває на постільному режимі (зазвичай 5-7 днів або більше). При початку терапії за день до операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. При початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції. Потім наступного дня щоранку вводять по 5000 ME п/к. При проведенні ортопедичних операцій (наприклад при операціях з ендопротезування кульшового суглоба) Фрагмін слід вводити до 5 тижнів після операції, вибравши один із режимів дозування, наведених нижче. При початку терапії ввечері напередодні операції: 5000 ME п/к увечері напередодні операції, потім по 5000 ME п/к щовечора після операції. На початку терапії в день проведення операції: 2500 ME підшкірно за 2 години до операції та 2500 МО підшкірної процедури через 8-12 годин, але не раніше, ніж через 4 години після закінчення операції. Потім, з наступного дня, щоранку - по 5000 ME п/к. При нестабільній стенокардії та інфаркті міокарда (без Q-зубця на ЕКГ) моніторинг протизгортальної активності, як правило, не потрібен, але слід мати на увазі, що він може бути потрібним при лікуванні спеціальних груп пацієнтів. Рекомендована Cmax у плазмі повинна становити 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одночасно доцільно проводити терапію ацетилсаліцилової кислотою у дозі від 75 до 325 мг на добу). Фрагмін вводять підшкірно по 120 МО/кг кожні 12 год. Максимальна доза не повинна перевищувати 10000 ME кожні 12 год. на розсуд лікаря). Потім рекомендується перейти до тривалої терапії Фрагміном у постійній дозі аж до проведення реваскуляризації (надшкірні втручання або аорто-коронарне шунтування).Загальна тривалість терапії має перевищувати 45 днів. Доза Фрагміну підбирається з урахуванням статі та маси тіла пацієнта: жінкам з масою тіла менше 80 кг та чоловікам з масою тіла менше 70 кг слід вводити по 5000 ME п/к кожні 12 год; жінкам з масою тіла 80 кг і більше та чоловікам з масою тіла 70 кг і більше слід вводити по 7500 ME п/к кожні 12 год.ПередозуванняСимптоми: кровотеча. Лікування: введення протаміну (1 мг інгібує 100 МО далтепарину).Запобіжні заходи та особливі вказівкиСлід бути обережними при призначенні Фрагміну пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотеч; до цієї групи належать пацієнти з тромбоцитопенією, порушеннями функцій тромбоцитів, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Відомості про ефективність та безпеку застосування Фрагміну в педіатрії обмежені. При необхідності такого застосування слід здійснювати моніторинг рівня анти-Ха. При проведенні епідуральної або спинальної анестезії або при виконанні спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами, або у яких планується проводити антикоагулянтну терапію з використанням низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує підвищений свою чергу може призвести до тривалого чи постійного паралічу. Ризик подібних ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів для введення аналгетиків або одночасному використанні таких ЛЗ, що впливають на гемостаз, як НПЗЗ, інгібітори функцій тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмах та повторних епідуральних або люмбальних пункціях.У таких випадках пацієнти повинні бути під постійним наглядом для своєчасного виявлення патологічних неврологічних симптомів. При виявленні неврологічної патології показано негайне втручання (декомпресія спинного мозку). Відсутні клінічні дані про застосування Фрагміну у пацієнтів з тромбоемболією легеневої артерії, у яких також відзначалися порушення кровообігу, гіпотензія або шок. Особливої ​​уваги вимагають пацієнти, у яких при лікуванні Фрагміном відзначається швидкий розвиток тромбоцитопенії, або тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів менше 100 000/мкл. У таких випадках рекомендується провести тест in vitro на антитромбоцитарні антитіла у присутності гепарину або низькомолекулярних гепаринів. Якщо результат цього тесту виявляється позитивним або сумнівним, або тестування взагалі не було проведено, то лікування Фрагмін слід припинити. У проведенні моніторингу протизгортальної активності Фрагміну зазвичай немає необхідності, однак він може знадобитися при лікуванні спеціальних груп пацієнтів: дітей, пацієнтів з масою тіла нижче норми або з ожирінням, вагітних жінок, а також пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або повторного тромбозу. Забір зразків крові для аналізу активності Фрагміну слід проводити в період, коли досягається максимальна концентрація препарату в плазмі (через 3-4 години після п/к ін'єкції). Для визначення активності анти-Ха методом вибору визнано лабораторні аналізи, у яких використовується хромогенний субстрат. У цьому випадку не слід використовувати тести для визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ) та тромбінового часу, оскільки ці тести відносно нечутливі до активності далтепарину натрію. Підвищення дози Фрагміну з метою збільшення АЧТВ може призвести до кровотечі. Одиниці дії Фрагміну, нефракціонованого гепарину та інших низькомолекулярних гепаринів не є рівноцінними, тому при заміні одного препарату іншим потрібно коригувати дозу. При застосуванні мультидозових флаконів невикористаний розчин підлягає знищенню через 14 днів після першого проколювання пробки голкою.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: еплеренон – 25/50 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат – 35,7/71,4 мг; МКЦ - 15,375/30,75 мг; кроскармелоза натрію - 4,25/8,5 мг; гіпромелоза - 2,55/5,1 мг; натрію лаурилсульфат – 0,85/1,7 мг; тальк – 0,85/1,7 мг; магнію стеарат – 0,425/0,85 мг; оболонка плівкова: Opadry жовтий YS-1-12524-A (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол, полісорбат 80, барвник заліза оксид жовтий, барвник заліза оксид червоний) - 3,825/5,1 мг Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 25 мг, 50 мг. У блістері із ПВХ/алюмінієвої фольги, 14 шт. 2 бл. у картонній пачці з контролем першого розтину. У блістері із ПВХ/алюмінієвої фольги, 10 шт. 2, 3, 5, 10 чи 20 бл. у картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиТаблетки, 25 мг: ромбовидної форми, покриті плівковою оболонкою, від світло-жовтого до жовтого кольору, з написом "NSR" над цифрою "25" на одній стороні та "Pfizer" на іншій стороні. Таблетки, 50 мг: ромбовидної форми, покриті плівковою оболонкою, від світло-жовтого до жовтого кольору, з написом "NSR" над цифрою "50" на одній стороні та "Pfizer" на іншій стороні.Фармакотерапевтична групаФармакологічна дія - діуретичне, що блокує мінералкортикоїдні рецептори.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Абсолютна біодоступність еплеренону становить 69% після прийому 100 мг еплеренону внутрішньо у вигляді таблеток. Tmax становить приблизно 2 год. Cmax та AUC лінійно залежать від дози в діапазоні від 10 до 100 мг і нелінійно – у дозі понад 100 мг. Рівноважний стан досягається протягом 2 днів. Їда не впливає на абсорбцію. Еплеренон приблизно на 50% зв'язується з білками плазми, переважно з α1-кислотною групою глікопротеїнів. Розрахунковий Vss становить (50±7) л. Еплеренон не пов'язується із еритроцитами. Метаболізм та виведення Метаболізм еплеренону здійснюється здебільшого під дією ізоферменту CYP3A4. Активні метаболіти еплеренону у плазмі крові не ідентифіковані. У незміненому вигляді через нирки та кишечник виводиться менше 5% дози еплеренону. Після одноразового прийому внутрішньо міченого еплеренону близько 32% дози виводилося через кишечник і близько 67% через нирки. T1/2 еплеренону становить близько 3-5 годин, кліренс із плазми крові - приблизно 10 л/год. Особливі групи Вік, стать і раса. Фармакокінетика еплеренону в дозі 100 мг 1 раз на добу вивчалася у пацієнтів похилого віку (старше 65 років), чоловіків і жінок. Фармакокінетика еплеренону суттєво не відрізнялася у чоловіків та жінок. У рівноважному стані у літніх пацієнтів Cmax та AUC були відповідно на 22 та 45% вищими, ніж у молодих пацієнтів (18–45 років). Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону вивчали у хворих з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості та у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Порівняно з пацієнтами контрольної групи, у хворих з тяжкою нирковою недостатністю виявили збільшення рівноважних AUC та Cmax на 38 та 24% відповідно, а у хворих, які перебувають на гемодіалізі, – їх зниження на 26 та 3%. Кореляція між кліренсом еплеренону із плазми крові та кліренсом креатиніну не виявлена. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі. Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг порівнювали у хворих з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) та здорових добровольців. Рівноважні Cmax та AUC еплеренону були збільшені на 3,6 та 42% відповідно. У хворих із тяжкою печінковою недостатністю еплеренон не вивчався, тому його застосування у цієї групи хворих не показано. Серцева недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 50 мг вивчали у хворих із серцевою недостатністю (II–IV ФК). Рівноважні AUC та Cmax у хворих із серцевою недостатністю були відповідно на 38 та 30% вищими, ніж у здорових добровольців, підібраних за віком, масою тіла та статтю. Кліренс еплеренону у хворих із серцевою недостатністю схожий з таким у здорових людей похилого віку.ФармакодинамікаЕплеренон має високу селективність щодо мінералокортикоїдних рецепторів у людини на відміну від глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів і перешкоджає зв'язуванню мінералокортикоїдних рецепторів з альдостероном — ключовим гормоном РААС, який бере участь у регуляції серцевих захворювань. Еплеренон викликає стійке збільшення концентрації реніну у плазмі крові та альдостерону у сироватці крові. Згодом секреція реніну пригнічується альдостероном за механізмом зворотного зв'язку. При цьому підвищення активності реніну або концентрації альдостерону циркулюючого не впливає на ефекти еплеренону. Ефективність еплеренону вивчали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 хворих з гострим інфарктом міокарда (ІМ), дисфункцією лівого шлунка У клінічне дослідження EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) були включені 2737 пацієнтів з ХСН II функціонального класу (ФК) за класифікацією NYHA та вираженою систолічною дисфункцією (середнє значення ФВ ЛШ у дослідженні склало 26 ). Середній період спостереження – 21 міс. У групі активного лікування еплереном перед включенням пацієнти приймали інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину II (94%), β-адреноблокатори (86,6%). Первинна кінцева точка: смерть від серцево-судинних причин чи госпіталізація щодо серцевої недостатності. Клінічне дослідження EMPHASIS-HF продемонструвало, що застосування еплеренону в середній дозі (39,1±13,8) мг/добу (25–50 мг) у пацієнтів із ХСН II ФК за класифікацією NYHA знижує смертність,пов'язану із серцево-судинними захворюваннями на 37% (р ЕКГ У дослідженнях з вивчення динаміки ЕКГ у здорових добровольців істотного впливу еплеренону на ЧСС, тривалість інтервалів QRS, PR або QT не виявлено.Показання до застосуванняінфаркт міокарда – на додаток до стандартної терапії, з метою зниження ризику серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів зі стабільною дисфункцією ЛШ (ФВ ≤40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда; хронічна серцева недостатність — на додаток до стандартної терапії з метою зниження ризику серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю II ФК за класифікацією NYHA, при дисфункції ЛШ (ФВ ≤35%).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до еплеренону чи інших компонентів препарату; клінічно значуща гіперкаліємія; вміст калію у сироватці крові на початку лікування >5 ммоль/л; тяжка ниркова недостатність (Cl креатиніну тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість лактози, дефіцит лактази та синдром мальабсорбції глюкози-галактози; одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію або сильних інгібіторів CYP3А4, наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телитроміцину та нефазодону; концентрація креатиніну в плазмі крові >2 мг/дл (>177 ммоль/л) у чоловіків або >1,8 мг/дл (>159 ммоль/л) у жінок; досвіду застосування препарату у дітей віком до 18 років немає, тому його призначення пацієнтам цієї вікової групи не рекомендується. З обережністю: цукровий діабет типу 2 та мікроальбумінурія; літній вік; порушення функції нирок (Cl креатиніну менше 50 мл/хв); одночасне застосування еплеренону та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II, сильних індукторів ізоферменту CYP3A4, препаратів, що містять літій, циклоспорину або такролімусу, дигоксину та варфарину у дозах, близьких до максимальних терапевтичних. Не слід застосовувати потрійну комбінацію інгібітору АПФ та АРА II з еплереном.Вагітність та лактаціяВідомості про застосування препарату у вагітних жінок немає. Препарат слід призначати з обережністю і лише у випадках, коли очікувана користь для матері значно перевищує можливий ризик для плода/дитини. Відомостей про виведення еплеренону після вживання з грудним молоком немає. Можливі небажані ефекти еплеренону у новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні, невідомі, тому доцільно або припинити годування груддю, або відмінити препарат залежно від його важливості для матері.Побічна діяНижче перераховані небажані явища, які могли бути пов'язані з лікуванням, а також серйозні небажані явища, частота яких можна порівняти з частотою небажаних та серйозних небажаних явищ у групі плацебо. Небажані явища розподілені за системами організму та частотою: часто - ≥ 1/100, <1/10; нечасто - ≥ 1/1000, <1/100; частота невідома (не може бути підрахована за наявними даними). З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: нечасто – еозинофілія. Порушення метаболізму та харчування: часто – гіперкаліємія, дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія; нечасто – гіпонатріємія, гіпотиреоз. Психічні розлади: нечасто безсоння. Неврологічні порушення: часто - запаморочення, непритомність; нечасто – головний біль, гіпестезія. З боку серця: часто інфаркт міокарда; нечасто – фібриляція передсердь, лівошлуночкова недостатність, тахікардія. Судинні порушення: часто – виражене зниження артеріального тиску; нечасто – ортостатична гіпотензія, тромбоз артерій нижніх кінцівок. З боку системи дихання, грудної клітки та середостіння: часто – кашель; нечасто - фарингіт. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, запор; нечасто – метеоризм, блювання. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – холецистит. З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини: часто - свербіж шкіри; нечасто - підвищене потовиділення, висипання; частота невідома – ангіоневротичний набряк. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто судоми в литкових м'язах ніг, м'язово-скелетні болі; нечасто – біль у спині. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок. Загальні та місцеві: нечасто – астенія, нездужання. Лабораторні показники: нечасто – підвищення концентрації залишкового азоту сечовини, креатиніну, зниження експресії рецептора епідермального фактора росту, підвищення концентрації глюкози у сироватці крові. Інфекції: нечасто – пієлонефрит, гінекомастія.Взаємодія з лікарськими засобамиФДВ Калійзберігаючі діуретики та препарати калію. Враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, еплеренон не слід призначати хворим, які отримують калійзберігаючі діуретики та препарати калію. Калійзберігаючі діуретики можуть посилити ефекти антигіпертензивних засобів та інших діуретиків. Препарати, що містять літію. Взаємодія еплеренону із препаратами літію не вивчалася. Однак у хворих, які отримували препарати літію у поєднанні з діуретиками та інгібіторами АПФ, описані випадки підвищення концентрації та інтоксикації літієм. Якщо подібна комбінація необхідна, доцільно контролювати концентрації літію у плазмі крові. Циклоспорин, такролімус. Ці препарати можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. Якщо під час лікування еплереном потрібно призначення циклоспорину або такролімусу, рекомендується ретельно контролювати концентрацію калію в сироватці крові та функцію нирок. НПЗП. Лікування нестероїдних протизапальних засобів може призвести до гострої ниркової недостатності за рахунок прямого пригнічення клубочкової фільтрації, особливо у хворих групи ризику (літні пацієнти та/або пацієнти з дегідратацією). При сумісному застосуванні цих засобів до початку та під час лікування необхідно забезпечувати адекватний водний режим та контролювати функцію нирок. Триметоприм. Одночасне застосування триметоприму з еплереном підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Рекомендується контролювати концентрацію калію в сироватці крові та функцію нирок, особливо у хворих з нирковою недостатністю та літніх пацієнтів. Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II. При застосуванні еплеренону з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід ретельно контролювати концентрацію калію у сироватці крові. Подібна комбінація може призвести до збільшення ризику гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, у т.ч. у пацієнтів похилого віку. Не слід застосовувати потрійну комбінацію інгібітору АПФ та АРА II з еплереном. α1-адреноблокатори (празозин, альфузозин). При одночасному застосуванні α1-адреноблокаторів з еплереном може посилитися гіпотензивна дія та/або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, у зв'язку з чим рекомендується контролювати АТ при зміні положення тіла. Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен. При одночасному застосуванні цих засобів з еплеренон може посилитися антигіпертензивний ефект або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії. ГКС, тетракозактид. Одночасне застосування цих засобів з еплереном може призвести до послаблення антигіпертензивного ефекту (затримка натрію та рідини). ФКВ Дослідження in vitro свідчать про те, що еплеренон не пригнічує ізоферменти CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 та CYP3А4. Еплеренон не є субстратом чи інгібітором P-gp. Дігоксин. AUC дигоксину при одночасному застосуванні з еплереном збільшується на 16% (90% ДІ: 4-30%). Необхідно бути обережними, якщо дигоксин застосовується в дозах, близьких до максимальних терапевтичних. Варфарін. Клінічно значуща фармакокінетична взаємодія з варфарином не виявлено. Необхідно бути обережними, якщо варфарин застосовується в дозах, близьких до максимальних терапевтичних. Антациди. На підставі фармакокінетичного клінічного дослідження значної взаємодії антацидів з еплереном при їх одночасному застосуванні не передбачається. Субстрати CYP3А4. У спеціальних дослідженнях ознаки фармакокінетичної взаємодії еплеренону з субстратами CYP3А4, наприклад мідазоламом та цизапридом, не були виявлені. Інгібітори CYP3А4 Сильні інгібітори CYP3А4. При застосуванні еплеренону із засобами, що інгібують CYP3А4, можливе значуще ФКВ. Сильний інгібітор CYP3А4 (кетоконазол у дозі 200 мг 2 рази на добу) спричиняв збільшення AUC еплеренону на 441%. Одночасне застосування еплеренону із сильними інгібіторами CYP3А4, такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телитроміцин та нефазодон, протипоказано. Слабкі та помірні інгібітори CYP3А4. Одночасне застосування з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом та флуконазолом супроводжувалося значним ФКВ (ступінь збільшення AUC варіювала від 98 до 187%). При одночасному застосуванні цих засобів з еплереном доза останнього не повинна перевищувати 25 мг. Індуктори CYP3А4 Одночасний прийом препаратів, що містять звіробій продірявлений (St John's Wort, сильний індуктор ізоферменту CYP3A4), з еплеренон викликав зниження AUC останнього на 30%. При застосуванні сильніших індукторів CYP3А4, таких як рифампіцин, можливе більш виражене зниження AUC еплеренону. Враховуючи можливе зниження ефективності еплеренону, одночасне застосування сильних індукторів CYP3А4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, препарати, що містять продирявлений звіробій) не рекомендується.Спосіб застосування та дозиВсередину. Їда не впливає на всмоктування препарату Інспра. Для індивідуального підбору дози можна використовувати дозування 25 і 50 мг. ЇМ Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та збільшувати її до 50 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів з урахуванням концентрації калію у сироватці крові. Рекомендована доза препарату становить 50 мг 1 раз на добу. ХСН ІІ ФК за класифікацією NYHA Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та збільшувати її до 50 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів з урахуванням концентрації калію у сироватці крові. Максимальна добова доза становить 50 мг. Після тимчасового припинення прийому препарату через підвищення концентрації калію в сироватці крові до або більше 6 ммоль/л терапію препаратом можна відновити в дозі 25 мг через день, коли концентрація калію в сироватці крові становитиме <5 ммоль/л. Загальні рекомендації Концентрацію калію в сироватці слід визначати до призначення препарату Інспра, протягом 1-го тижня і через 1 місяць після початку терапії або при зміні дози препарату. Надалі також необхідно періодично контролювати концентрацію калію у сироватці крові. Літні пацієнти. Корекція стартової дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. У зв'язку з віковим зниженням функції нирок у пацієнтів похилого віку підвищується ризик розвитку гіперкаліємії, особливо при наявності супутніх захворювань, що сприяють збільшенню концентрацій еплеренону в сироватці крові, зокрема при порушенні функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Рекомендується періодично визначати концентрацію калію у сироватці крові. Порушення функції нирок. Коригування початкової дози у хворих з легким порушенням функції нирок не потрібне. Ступінь гіперкаліємії збільшується при погіршенні функції нирок. Рекомендується періодично визначати вміст калію у сироватці крові. Препарат Інспра не видаляється при гемодіалізі. У пацієнтів з ХСН II ФК за класифікацією NYHA та порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (Cl креатиніну 30-60 мл/хв) слід розпочати терапію з дози 25 мг через день з подальшою корекцією дози залежно від концентрації калію у сироватці крові (див. таблицю 1). У пацієнтів з тяжкою недостатністю функції нирок (Cl креатиніну <30 мл/хв) застосування препарату протипоказане. Досвід застосування препарату Інспра у пацієнтів із серцевою недостатністю після перенесеного ІМ та Cl креатиніну <50 мл/хв немає.Слід обережно застосовувати препарат Інспра у таких пацієнтів. У пацієнтів із Cl креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Інспра у дозі вище 25 мг 1 раз на добу не досліджувалося. Порушення функції печінки. Корекція початкової дози у хворих з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібна. Враховуючи збільшення концентрації еплеренону у таких хворих, рекомендується регулярно контролювати концентрацію калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів похилого віку. Застосування препарату Інспра у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки протипоказане. Супутня терапія. При одночасному застосуванні препаратів, що мають слабку або помірно виражену інгібуючу дію на CYP3А4, наприклад еритроміцину, саквінавіру, аміодарону, дилтіазему, верапамілу та флуконазолу, лікування препаратом Інспра можна почати з дози 25 мг 1 раз на добу, при цьому доза мг 1 раз на добу.ПередозуванняВипадки передозування еплеренону у людини не описані. Симптоми: найімовірнішими проявами передозування можуть бути виражене зниження артеріального тиску та гіперкаліємія. Лікування: при розвитку вираженого зниження артеріального тиску необхідно призначити підтримуюче лікування. У разі розвитку гіперкаліємії показано стандартну терапію. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі. Встановлено, що еплеренон активно зв'язується із активованим вугіллям.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою – 1 табл. активна речовина: еплеренон – 25/50 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат – 35,7/71,4 мг; МКЦ - 15,375/30,75 мг; кроскармелоза натрію - 4,25/8,5 мг; гіпромелоза - 2,55/5,1 мг; натрію лаурилсульфат – 0,85/1,7 мг; тальк – 0,85/1,7 мг; магнію стеарат – 0,425/0,85 мг; оболонка плівкова: Opadry жовтий YS-1-12524-A (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол, полісорбат 80, барвник заліза оксид жовтий, барвник заліза оксид червоний) - 3,825/5,1 мг Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 25 мг, 50 мг. У блістері із ПВХ/алюмінієвої фольги, 14 шт. 2 бл. у картонній пачці з контролем першого розтину. У блістері із ПВХ/алюмінієвої фольги, 10 шт. 2, 3, 5, 10 чи 20 бл. у картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиТаблетки, 25 мг: ромбовидної форми, покриті плівковою оболонкою, від світло-жовтого до жовтого кольору, з написом "NSR" над цифрою "25" на одній стороні та "Pfizer" на іншій стороні. Таблетки, 50 мг: ромбовидної форми, покриті плівковою оболонкою, від світло-жовтого до жовтого кольору, з написом "NSR" над цифрою "50" на одній стороні та "Pfizer" на іншій стороні.Фармакотерапевтична групаФармакологічна дія - діуретичне, що блокує мінералкортикоїдні рецептори.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Абсолютна біодоступність еплеренону становить 69% після прийому 100 мг еплеренону внутрішньо у вигляді таблеток. Tmax становить приблизно 2 год. Cmax та AUC лінійно залежать від дози в діапазоні від 10 до 100 мг і нелінійно – у дозі понад 100 мг. Рівноважний стан досягається протягом 2 днів. Їда не впливає на абсорбцію. Еплеренон приблизно на 50% зв'язується з білками плазми, переважно з α1-кислотною групою глікопротеїнів. Розрахунковий Vss становить (50±7) л. Еплеренон не пов'язується із еритроцитами. Метаболізм та виведення Метаболізм еплеренону здійснюється здебільшого під дією ізоферменту CYP3A4. Активні метаболіти еплеренону у плазмі крові не ідентифіковані. У незміненому вигляді через нирки та кишечник виводиться менше 5% дози еплеренону. Після одноразового прийому внутрішньо міченого еплеренону близько 32% дози виводилося через кишечник і близько 67% через нирки. T1/2 еплеренону становить близько 3-5 годин, кліренс із плазми крові - приблизно 10 л/год. Особливі групи Вік, стать і раса. Фармакокінетика еплеренону в дозі 100 мг 1 раз на добу вивчалася у пацієнтів похилого віку (старше 65 років), чоловіків і жінок. Фармакокінетика еплеренону суттєво не відрізнялася у чоловіків та жінок. У рівноважному стані у літніх пацієнтів Cmax та AUC були відповідно на 22 та 45% вищими, ніж у молодих пацієнтів (18–45 років). Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону вивчали у хворих з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості та у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Порівняно з пацієнтами контрольної групи, у хворих з тяжкою нирковою недостатністю виявили збільшення рівноважних AUC та Cmax на 38 та 24% відповідно, а у хворих, які перебувають на гемодіалізі, – їх зниження на 26 та 3%. Кореляція між кліренсом еплеренону із плазми крові та кліренсом креатиніну не виявлена. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі. Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг порівнювали у хворих з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) та здорових добровольців. Рівноважні Cmax та AUC еплеренону були збільшені на 3,6 та 42% відповідно. У хворих із тяжкою печінковою недостатністю еплеренон не вивчався, тому його застосування у цієї групи хворих не показано. Серцева недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 50 мг вивчали у хворих із серцевою недостатністю (II–IV ФК). Рівноважні AUC та Cmax у хворих із серцевою недостатністю були відповідно на 38 та 30% вищими, ніж у здорових добровольців, підібраних за віком, масою тіла та статтю. Кліренс еплеренону у хворих із серцевою недостатністю схожий з таким у здорових людей похилого віку.ФармакодинамікаЕплеренон має високу селективність щодо мінералокортикоїдних рецепторів у людини на відміну від глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів і перешкоджає зв'язуванню мінералокортикоїдних рецепторів з альдостероном — ключовим гормоном РААС, який бере участь у регуляції серцевих захворювань. Еплеренон викликає стійке збільшення концентрації реніну у плазмі крові та альдостерону у сироватці крові. Згодом секреція реніну пригнічується альдостероном за механізмом зворотного зв'язку. При цьому підвищення активності реніну або концентрації альдостерону циркулюючого не впливає на ефекти еплеренону. Ефективність еплеренону вивчали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 хворих з гострим інфарктом міокарда (ІМ), дисфункцією лівого шлунка У клінічне дослідження EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) були включені 2737 пацієнтів з ХСН II функціонального класу (ФК) за класифікацією NYHA та вираженою систолічною дисфункцією (середнє значення ФВ ЛШ у дослідженні склало 26 ). Середній період спостереження – 21 міс. У групі активного лікування еплереном перед включенням пацієнти приймали інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину II (94%), β-адреноблокатори (86,6%). Первинна кінцева точка: смерть від серцево-судинних причин чи госпіталізація щодо серцевої недостатності. Клінічне дослідження EMPHASIS-HF продемонструвало, що застосування еплеренону в середній дозі (39,1±13,8) мг/добу (25–50 мг) у пацієнтів із ХСН II ФК за класифікацією NYHA знижує смертність,пов'язану із серцево-судинними захворюваннями на 37% (р ЕКГ У дослідженнях з вивчення динаміки ЕКГ у здорових добровольців істотного впливу еплеренону на ЧСС, тривалість інтервалів QRS, PR або QT не виявлено.Показання до застосуванняінфаркт міокарда – на додаток до стандартної терапії, з метою зниження ризику серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів зі стабільною дисфункцією ЛШ (ФВ ≤40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда; хронічна серцева недостатність — на додаток до стандартної терапії з метою зниження ризику серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю II ФК за класифікацією NYHA, при дисфункції ЛШ (ФВ ≤35%).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до еплеренону чи інших компонентів препарату; клінічно значуща гіперкаліємія; вміст калію у сироватці крові на початку лікування >5 ммоль/л; тяжка ниркова недостатність (Cl креатиніну тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість лактози, дефіцит лактази та синдром мальабсорбції глюкози-галактози; одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію або сильних інгібіторів CYP3А4, наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телитроміцину та нефазодону; концентрація креатиніну в плазмі крові >2 мг/дл (>177 ммоль/л) у чоловіків або >1,8 мг/дл (>159 ммоль/л) у жінок; досвіду застосування препарату у дітей віком до 18 років немає, тому його призначення пацієнтам цієї вікової групи не рекомендується. З обережністю: цукровий діабет типу 2 та мікроальбумінурія; літній вік; порушення функції нирок (Cl креатиніну менше 50 мл/хв); одночасне застосування еплеренону та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II, сильних індукторів ізоферменту CYP3A4, препаратів, що містять літій, циклоспорину або такролімусу, дигоксину та варфарину у дозах, близьких до максимальних терапевтичних. Не слід застосовувати потрійну комбінацію інгібітору АПФ та АРА II з еплереном.Вагітність та лактаціяВідомості про застосування препарату у вагітних жінок немає. Препарат слід призначати з обережністю і лише у випадках, коли очікувана користь для матері значно перевищує можливий ризик для плода/дитини. Відомостей про виведення еплеренону після вживання з грудним молоком немає. Можливі небажані ефекти еплеренону у новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні, невідомі, тому доцільно або припинити годування груддю, або відмінити препарат залежно від його важливості для матері.Побічна діяНижче перераховані небажані явища, які могли бути пов'язані з лікуванням, а також серйозні небажані явища, частота яких можна порівняти з частотою небажаних та серйозних небажаних явищ у групі плацебо. Небажані явища розподілені за системами організму та частотою: часто - ≥1/100, <1/10; нечасто – ≥1/1000, <1/100; частота невідома (не може бути підрахована за наявними даними). З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: нечасто – еозинофілія. Порушення метаболізму та харчування: часто – гіперкаліємія, дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія; нечасто – гіпонатріємія, гіпотиреоз. Психічні розлади: нечасто безсоння. Неврологічні порушення: часто - запаморочення, непритомність; нечасто – головний біль, гіпестезія. З боку серця: часто інфаркт міокарда; нечасто – фібриляція передсердь, лівошлуночкова недостатність, тахікардія. Судинні порушення: часто – виражене зниження артеріального тиску; нечасто – ортостатична гіпотензія, тромбоз артерій нижніх кінцівок. З боку системи дихання, грудної клітки та середостіння: часто – кашель; нечасто - фарингіт. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, запор; нечасто – метеоризм, блювання. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – холецистит. З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини: часто - свербіж шкіри; нечасто - підвищене потовиділення, висипання; частота невідома – ангіоневротичний набряк. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто судоми в литкових м'язах ніг, м'язово-скелетні болі; нечасто – біль у спині. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок. Загальні та місцеві: нечасто – астенія, нездужання. Лабораторні показники: нечасто – підвищення концентрації залишкового азоту сечовини, креатиніну, зниження експресії рецептора епідермального фактора росту, підвищення концентрації глюкози у сироватці крові. Інфекції: нечасто – пієлонефрит, гінекомастія.Взаємодія з лікарськими засобамиФДВ Калійзберігаючі діуретики та препарати калію. Враховуючи підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, еплеренон не слід призначати хворим, які отримують калійзберігаючі діуретики та препарати калію. Калійзберігаючі діуретики можуть посилити ефекти антигіпертензивних засобів та інших діуретиків. Препарати, що містять літію. Взаємодія еплеренону із препаратами літію не вивчалася. Однак у хворих, які отримували препарати літію у поєднанні з діуретиками та інгібіторами АПФ, описані випадки підвищення концентрації та інтоксикації літієм. Якщо подібна комбінація необхідна, доцільно контролювати концентрації літію у плазмі крові. Циклоспорин, такролімус. Ці препарати можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. Якщо під час лікування еплереном потрібно призначення циклоспорину або такролімусу, рекомендується ретельно контролювати концентрацію калію в сироватці крові та функцію нирок. НПЗП. Лікування нестероїдних протизапальних засобів може призвести до гострої ниркової недостатності за рахунок прямого пригнічення клубочкової фільтрації, особливо у хворих групи ризику (літні пацієнти та/або пацієнти з дегідратацією). При сумісному застосуванні цих засобів до початку та під час лікування необхідно забезпечувати адекватний водний режим та контролювати функцію нирок. Триметоприм. Одночасне застосування триметоприму з еплереном підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Рекомендується контролювати концентрацію калію в сироватці крові та функцію нирок, особливо у хворих з нирковою недостатністю та літніх пацієнтів. Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II. При застосуванні еплеренону з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід ретельно контролювати концентрацію калію у сироватці крові. Подібна комбінація може призвести до збільшення ризику гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, у т.ч. у пацієнтів похилого віку. Не слід застосовувати потрійну комбінацію інгібітору АПФ та АРА II з еплереном. α1-адреноблокатори (празозин, альфузозин). При одночасному застосуванні α1-адреноблокаторів з еплереном може посилитися гіпотензивна дія та/або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, у зв'язку з чим рекомендується контролювати АТ при зміні положення тіла. Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен. При одночасному застосуванні цих засобів з еплеренон може посилитися антигіпертензивний ефект або збільшитися ризик розвитку ортостатичної гіпотензії. ГКС, тетракозактид. Одночасне застосування цих засобів з еплереном може призвести до послаблення антигіпертензивного ефекту (затримка натрію та рідини). ФКВ Дослідження in vitro свідчать про те, що еплеренон не пригнічує ізоферменти CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 та CYP3А4. Еплеренон не є субстратом чи інгібітором P-gp. Дігоксин. AUC дигоксину при одночасному застосуванні з еплереном збільшується на 16% (90% ДІ: 4-30%). Необхідно бути обережними, якщо дигоксин застосовується в дозах, близьких до максимальних терапевтичних. Варфарін. Клінічно значуща фармакокінетична взаємодія з варфарином не виявлено. Необхідно бути обережними, якщо варфарин застосовується в дозах, близьких до максимальних терапевтичних. Антациди. На підставі фармакокінетичного клінічного дослідження значної взаємодії антацидів з еплереном при їх одночасному застосуванні не передбачається. Субстрати CYP3А4. У спеціальних дослідженнях ознаки фармакокінетичної взаємодії еплеренону з субстратами CYP3А4, наприклад мідазоламом та цизапридом, не були виявлені. Інгібітори CYP3А4 Сильні інгібітори CYP3А4. При застосуванні еплеренону із засобами, що інгібують CYP3А4, можливе значуще ФКВ. Сильний інгібітор CYP3А4 (кетоконазол у дозі 200 мг 2 рази на добу) спричиняв збільшення AUC еплеренону на 441%. Одночасне застосування еплеренону із сильними інгібіторами CYP3А4, такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телитроміцин та нефазодон, протипоказано. Слабкі та помірні інгібітори CYP3А4. Одночасне застосування з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом та флуконазолом супроводжувалося значним ФКВ (ступінь збільшення AUC варіювала від 98 до 187%). При одночасному застосуванні цих засобів з еплереном доза останнього не повинна перевищувати 25 мг. Індуктори CYP3А4 Одночасний прийом препаратів, що містять звіробій продірявлений (St John's Wort, сильний індуктор ізоферменту CYP3A4), з еплеренон викликав зниження AUC останнього на 30%. При застосуванні сильніших індукторів CYP3А4, таких як рифампіцин, можливе більш виражене зниження AUC еплеренону. Враховуючи можливе зниження ефективності еплеренону, одночасне застосування сильних індукторів CYP3А4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, препарати, що містять продирявлений звіробій) не рекомендується.Спосіб застосування та дозиВсередину. Їда не впливає на всмоктування препарату Інспра. Для індивідуального підбору дози можна використовувати дозування 25 і 50 мг. ЇМ Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та збільшувати її до 50 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів з урахуванням концентрації калію у сироватці крові. Рекомендована доза препарату становить 50 мг 1 раз на добу. ХСН ІІ ФК за класифікацією NYHA Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та збільшувати її до 50 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів з урахуванням концентрації калію у сироватці крові. Максимальна добова доза становить 50 мг. Після тимчасового припинення прийому препарату через підвищення концентрації калію в сироватці крові до або більше 6 ммоль/л терапію препаратом можна відновити в дозі 25 мг через день, коли концентрація калію в сироватці крові становитиме <5 ммоль/л. Загальні рекомендації Концентрацію калію в сироватці слід визначати до призначення препарату Інспра, протягом 1-го тижня і через 1 місяць після початку терапії або при зміні дози препарату. Надалі також необхідно періодично контролювати концентрацію калію у сироватці крові. Літні пацієнти. Корекція стартової дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. У зв'язку з віковим зниженням функції нирок у пацієнтів похилого віку підвищується ризик розвитку гіперкаліємії, особливо при наявності супутніх захворювань, що сприяють збільшенню концентрацій еплеренону в сироватці крові, зокрема при порушенні функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Рекомендується періодично визначати концентрацію калію у сироватці крові. Порушення функції нирок. Коригування початкової дози у хворих з легким порушенням функції нирок не потрібне. Ступінь гіперкаліємії збільшується при погіршенні функції нирок. Рекомендується періодично визначати вміст калію у сироватці крові. Препарат Інспра не видаляється при гемодіалізі. У пацієнтів з ХСН II ФК за класифікацією NYHA та порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (Cl креатиніну 30-60 мл/хв) слід розпочати терапію з дози 25 мг через день з подальшою корекцією дози залежно від концентрації калію у сироватці крові (див. таблицю 1). У пацієнтів з тяжкою недостатністю функції нирок (Cl креатиніну <30 мл/хв) застосування препарату протипоказане. Досвід застосування препарату Інспра у пацієнтів із серцевою недостатністю після перенесеного ІМ та Cl креатиніну <50 мл/хв немає.Слід обережно застосовувати препарат Інспра у таких пацієнтів. У пацієнтів із Cl креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Інспра у дозі вище 25 мг 1 раз на добу не досліджувалося. Порушення функції печінки. Корекція початкової дози у хворих з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібна. Враховуючи збільшення концентрації еплеренону у таких хворих, рекомендується регулярно контролювати концентрацію калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів похилого віку. Застосування препарату Інспра у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки протипоказане. Супутня терапія. При одночасному застосуванні препаратів, що мають слабку або помірно виражену інгібуючу дію на CYP3А4, наприклад еритроміцину, саквінавіру, аміодарону, дилтіазему, верапамілу та флуконазолу, лікування препаратом Інспра можна почати з дози 25 мг 1 раз на добу, при цьому доза мг 1 раз на добу.ПередозуванняВипадки передозування еплеренону у людини не описані. Симптоми: найімовірнішими проявами передозування можуть бути виражене зниження артеріального тиску та гіперкаліємія. Лікування: при розвитку вираженого зниження артеріального тиску необхідно призначити підтримуюче лікування. У разі розвитку гіперкаліємії показано стандартну терапію. Еплеренон не видаляється при гемодіалізі. Встановлено, що еплеренон активно зв'язується із активованим вугіллям.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: амлодипін безілат* 13.87 мг, що відповідає вмісту амлодипіну 10 мг; аторвастатин кальцію 10.85 мг, що відповідає вмісту аторвастатину 10 мг; Допоміжні речовини: кальцію карбонат, кроскармелозу натрію, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80 (твін 80), гіпролоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, плівкова оболонка Опадрай II блакитний 85F100 тальк, лак алюмінієвий індигокармін). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; білого кольору, овальні, на одній стороні нанесено "Pfizer", на іншій - "CDT" та "051".Фармакотерапевтична групаКомбінований препарат, що застосовується для лікування поєднаних серцево-судинних захворювань (артеріальної гіпертензії/стенокардії та дисліпідемії). Механізм дії ;препарату обумовлений дією компонентів, що входять до його складу: амлодипін - похідне дигідропіридину, блокатор повільних кальцієвих каналів, а аторвастатин - гіполіпідемічний засіб, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипін пригнічує струм кальцію через мембрани в гладком'язові клітини та кардіоміоцити. Аторвастатин селективно та конкурентно інгібує ГМГ-КоА-редуктазу, яка каталізує перетворення 3-гідрокси-3-метилглютарилкоензиму А на мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи холестерин (Хс). Клінічні дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та дисліпідемією У дослідженні RESPOND у 1600 пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії Кадует порівнювали з монотерапією амлодипіном та монотерапією аторвастатином або плацебо. Крім артеріальної гіпертензії та дисліпідемії 15% пацієнтів страждали на цукровий діабет, 22% курців, а у 14% був обтяжений спадковий анамнез із серцево-судинними захворюваннями. Через 8 тижнів терапія комбінованим препаратом у всіх 8 дозах призвела до статистично значущого та дозозалежного зниження систолічного та діастолічного АТ та рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (Хс-ЛПНГ) порівняно з плацебо. За впливом на систолічний артеріальний тиск та діастолічний артеріальний тиск або рівень Хс-ЛПНГ препарат Кадует суттєво не відрізнявся від монотерапії амлодипіном та аторвастатином. У дослідженні GEMINI 1220 пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії отримували амлодипін/аторвастатин протягом 14 тижнів. Включалися пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (які отримували та не отримували гіпотензивні засоби; пацієнти могли продовжити прийом інших гіпотензивних препаратів, крім блокаторів повільних кальцієвих каналів, протягом 14-тижневого періоду титрування дози) та нормальним або підвищеним рівнем Хс-ЛПНГ. У всіх пацієнтів були підвищені АТ або рівень ХС-ЛПНЩ, а у 62% - обидва показники. Лікування препаратом Кадует призвело до зниження систолічного та діастолічного АТ у середньому на 17.1 та 9.6 мм рт. ст. відповідно та рівня Хс-ЛПНГ у середньому на 32.7%. Контролю АТ та рівня Хс-ЛПНЩ вдалося досягти у 58% пацієнтів (критеріями контролю АТ та Хс-ЛПНЩ вважали менше 140/90 мм рт. ст. ст.і менше 160 мг/дл у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії; менше 140/90 мм рт. ст. і менше 130 мг/дл у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії та ще одним серцево-судинним фактором ризику, але без ІХС або цукрового діабету; менше 130/85 мм рт. ст. і менше 100 мг/дл у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, а також ІХС, цукрового діабету та інших захворювань, зумовлених атеросклерозом). Було показано, що зниження АТ та рівня ХС-ЛПНГ вдалося досягти у 65% пацієнтів, які отримували Кадует на початковому етапі терапії з метою лікування артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, та 55-64% пацієнтів, яким було додано амлодипін з метою корекції АТ (55). % пацієнтів, які отримували інші гіполіпідемічні засоби, крім аторвастатину, 58% пацієнтів,отримували аторвастатин до дослідження, та 64% пацієнтів, які не приймали гіполіпідемічні препарати). Фармакодинаміка амлодипіну Амлодипін блокує надходження іонів кальцію через мембрани в гладком'язові клітини міокарда та судин. Механізм гіпотензивної дії амлодипіну обумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії остаточно не встановлений, але амлодипін зменшує ішемію наступними двома шляхами: 1. Амлодипін розширює периферичні артеріоли і, таким чином, знижує ОПСС, тобто. постнавантаження серця. Так як частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби у кисні. 2. Механізм дії амлодипіну, ймовірно, також включає розширення головних коронарних артерій і коронарних артеріол як в незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Їх дилатація збільшує надходження кисню в міокард у пацієнтів з вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) та запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції, спричиненої курінням. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну в разовій добовій дозі забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не викликає гострої гіпотензії. У пацієнтів зі стенокардією застосування амлодипіну 1 раз на добу збільшує час виконання фізичного навантаження, запобігає розвитку нападу стенокардії та депресії сегмента ST (на 1 мм), знижує частоту нападів стенокардії та кількість вживання таблеток нітрогліцерину. Амлодипін не надає несприятливого впливу на обмін речовин та ліпіди плазми крові та може використовуватися у пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою. Застосування у пацієнтів з ІХС Ефекти амлодипіну на серцево-судинну захворюваність та смертність, прогресування коронарного атеросклерозу та перебіг атеросклерозу сонних артерій вивчалися у дослідженні PREVENT. У цьому дослідженні протягом трьох років спостерігали пацієнтів з ангіографічно підтвердженим коронарним атеросклерозом. У пацієнтів, які отримували амлодипін, було відмічено значне зниження (на 31%) сумарної частоти серцево-судинної смертності, інфаркту міокарда, інсульту, черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА), аорто-коронарного шунтування, госпіталізації. . Крім того, було зазначено, що амлодипін попереджав прогресуюче потовщення інтимі-медії сонних артерій. У дослідженні CAMELOT вивчалася ефективність амлодипіну у профілактиці несприятливих результатів у пацієнтів з ІХС, приблизно половина яких отримувала амлодипін у дозах 5-10 мг, а решта пацієнтів - плацебо у поєднанні зі стандартною терапією. Тривалість терапії становила 2 роки. Терапія амлодипіном супроводжувалася зниженням серцево-судинної смертності, нефатального інфаркту міокарда, фатального та нефатального інсульту або транзиторних ішемічних атак та інших серйозних серцево-судинних ускладнень на 31%, госпіталізацій щодо стенокардії на 42%. Фармакодинаміка аторвастатину Аторвастатин ;- ;селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи Хс. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ та аполіпопротеїну В (апо-В), а також холестерину ліпопротеїдів. та викликає варіабельне підвищення рівня холестерину ХС-ЛПЗЩ. Аторвастатин знижує рівні Хс та ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу Хс у печінці та збільшення числа печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛПНГ та кількість частинок ЛПНГ. Він викликає виражене та стійке підвищення активності ЛПНЩ рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛПНЩ частинок. Аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНГ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка, як правило, не піддається терапії гіполіпідемічними засобами. Аторвастатин та деякі його метаболіти є фармакологічно активними у людини. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, де здійснюються синтез Хс і кліренс ЛПНГ. Ступінь зниження рівня Хс-ЛПНГ корелює з дозою препарату більшою мірою, ніж з його системною концентрацією. Дозу підбирають з огляду на відповідь на лікування. У клінічному дослідженні, в якому вивчалася дозозалежність ефекту, аторвастатин у дозах 10-80 мг знижував рівень загального Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНГ (на 41-61%), апо-В (на 34-50%). та ТГ (на 14-33%). Ці результати були подібними у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсуліннезалежним цукровим діабетом. У пацієнтів із ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ та Хс-ЛПнеВП та підвищує рівень Хс-ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижував рівень Хс ліпопротеїдів проміжної щільності. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією IIa та IIb типів за Фредеріксоном, які брали участь у 24 контрольованих дослідженнях, медіана підвищення рівня Хс-ЛПЗЩ при лікуванні аторвастатином (10-80 мг) склала 5.1-8.7%. Зміни цього не залежали від дози. При аналізі цих пацієнтів виявили також дозозалежне зниження коефіцієнтів загальний Хс/Хс-ЛПВЩ та Хс-ЛПНЩ/Хс-ЛПВЩ на 29-44% і 37-55%, відповідно. Ефективність аторвастатину у профілактиці ішемічних результатів та загальної смертності вивчалася у дослідженні MIRACL. У нього були включені пацієнти з гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q), які отримували стандартну терапію, включаючи дієту, у поєднанні з аторвастатином 80 мг на добу або плацебо протягом 16 тижнів (медіана). Лікування аторвастатином призвело до вираженого зниження ризику ішемічних наслідків та летальності на 16%. Ризик повторної госпіталізації щодо стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда знизився на 26%. Вплив аторвастатину на ризик ішемічних наслідків та летальності не залежав від вихідного рівня Хс-ЛПНГ і був порівнянним у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q та нестабільною стенокардією, чоловіків та жінок, пацієнтів віком до 65 років. Профілактика ризику розвитку серцево-судинних захворювань В Англо-Скандинавському дослідженні серцево-судинних результатів, ліпідзнижувальна гілка (ASCOT-LLA), ефект аторвастатину на фатальні та нефатальні результати ІХС (серцево-судинна смертність, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії) був оцінений у пацієнтів у 8 міокарда в анамнезі та з вихідним рівнем загального холестерину більше 6.5 ммоль/л (251 мг/дл). У всіх пацієнтів також були присутні, як мінімум, 3 серцево-судинні фактори ризику: чоловіча стать, вік старше 55 років, куріння, цукровий діабет, ІХС 1-го функціонального класу в анамнезі, співвідношення рівня загального холестерину до рівня Хс-ЛПВЩ більше 6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка, порушення мозкового кровообігу в анамнезі, специфічні зміни на ЕКГ, протеїнурія та альбумінурія.У дослідженні пацієнтам з артеріальною гіпертензією одночасно з призначається гіпотензивною терапією (цільовий АТ менше 140/90 мм рт. ст. для всіх пацієнтів у пацієнтів без цукрового діабету та менше 130/80 для пацієнтів з цукровим діабетом) призначався аторвастатин у дозі 10 мг/добу чи плацебо.У зв'язку з тим, що за даними проміжного аналізу ефект терапії препарату суттєво перевищував ефект застосування плацебо, було прийнято рішення про дострокове припинення дослідження через 3.3 роки замість 5 років. Аторвастатин суттєво знижував розвиток таких ускладнень: Ускладнення Зниження ризику Коронарні ускладнення (ІХС зі смертельним наслідком та нефатальний інфаркт міокарда) 36% Загальні серцево-судинні ускладнення та процедури реваскуляризації 20% Загальні коронарні ускладнення 29% Інсульт (фатальний та нефатальний) 26% Істотного зниження загальної та серцево-судинної смертності не відзначалося, хоча спостерігалася позитивна тенденція. В об'єднаному дослідженні аторвастатину при цукровому діабеті (CARDS) його вплив на фатальні та нефатальні результати серцево-судинних захворювань оцінювали у пацієнтів віком 40-75 років з цукровим діабетом 2 типу без серцево-судинних захворювань в анамнезі та з ЛПНЩ не більше 4.14 мм. л (160 мг/дл) та ТГ не більше 6.78 ммоль/л (600 мг/дл). Усі пацієнти мали хоча б один із таких факторів ризику: артеріальна гіпертензія, куріння, ретинопатія, мікро- або макроальбумінурія. Пацієнти отримували аторвастатин 10 мг на добу або плацебо протягом 3.9 років. У зв'язку з тим, що за даними проміжного аналізу ефект терапії препарату суттєво перевищував ефект застосування плацебо, було прийнято рішення про дострокове завершення дослідження на 2 роки раніше за намічений термін. Вплив аторвастатину на розвиток серцево-судинних ускладнень наводиться нижче: Ускладнення Відносне зниження ризику Основні серцево-судинні ускладнення (фатальний та нефатальний гострий інфаркт міокарда, прихований інфаркт міокарда, смерть внаслідок загострення ІХС, нестабільна стенокардія, шунтування коронарної артерії, ЧТКА, реваскуляризація, інсульт) 37% Інфаркт міокарда (фатальний та нефатальний гострий інфаркт міокарда, прихований інфаркт міокарда) 42% Інсульт (фатальний та нефатальний) 48% Атеросклероз У дослідженні зворотного розвитку атеросклерозу при агресивній ліпідознижувальній терапії (REVERSAL) оцінювали ефект аторвастатину (80 мг) та правастатину на коронарний атеросклероз за допомогою внутрішньосудинної ультразвукової ангіографії (ЗСУЗ) у пацієнтів з ІХС. ВСУЗИ проводили на початку дослідження та через 18 міс, після закінчення дослідження. У групі аторвастатину середнє зменшення загального обсягу атероми (первинний критерій дослідження) початку дослідження становило 0.4% (Р= 0.98). У групі аторвастатину рівень Хс-ЛПНЩ знизився в середньому до 2.04±0.8 ммоль/л (78.9±30 мг/дл) порівняно з початковим рівнем 3.89±0.7 ммоль/л (150±28 мг/дл), при цьому відмічено зниження середнього рівня загального холестерину на 34.1%, ТГ – на 20%, апо-В – на 39.1%. збільшення рівня Хс-ЛПВЩ на 2.9%, а також зниження рівня С-реактивного білка в середньому на 36.4%.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо комбінованого препарату Кадует зареєстровано два виразні піки Cmax у плазмі. Cmax ; аторвастатину досягалася через 1-2 години, Cmaxамлодипіну - через 6-12 год. амлодипіну = 100%, Cmax; аторвастатину = 94%, AUC аторвастатину = 105%. Після їди біодоступність амлодипіну не змінюється (Cmax; = 105% і AUC = 101% порівняно з показниками натще). Хоча одночасний прийом їжі викликав зниження швидкості та ступеня всмоктування аторвастатину при застосуванні препарату Кадует приблизно на 32% та 11% відповідно (Сmах ;= 68% та AUC = 89%), однак подібні зміни біодоступності були виявлені при використанні одного аторвастатину. При цьому прийом їжі не впливав на рівень зниження рівня Хс-ЛПНГ. Амлодипін добре всмоктується після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах, досягаючи Cmax в крові через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність за розрахунками становить 64-80%. Прийом їжі не впливає на всмоктування амлодипіну. Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо, Cmax; досягається через 1-2 год. Ступінь всмоктування та концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищуються пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена ​​пресистемним метаболізмом (всмоктуванням) у слизовій оболонці ШКТ та/або метаболізмом при "першому проходженні" через печінку. Їжа дещо знижує швидкість і ступінь всмоктування (на 25% і 9%, відповідно, про що свідчать результати визначення Cmax і AUC), проте зниження Хс-ЛПНГ подібно до такого при прийомі аторвастатину натще. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі нижче (Cmax ;і AUC приблизно на 30%),ніж після прийому вранці зниження ХС-ЛПНГ не залежить від часу доби, в який приймають препарат. Розподіл Vd ;амлодипіну дорівнює приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що циркулюючий амлодипін приблизно 97.5% зв'язується з білками плазми. Cssв плазмі досягається через 7-8 днів постійного прийому препарату. Середній Vd; аторвастатину становить близько 381 л. Зв'язування з білками плазми не менше 98%. Ставлення вмісту еритроцитах/плазмі становить близько 0.25, тобто. аторвастатин погано проникає у еритроцити. Метаболізм Амлодипін метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто- та пара-гідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окислення. In vitro орто-і пара-гідроксильовані метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянне з таким аторвастатину. Приблизно 70% зниження активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок дії активних циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що CYP3А4 печінки відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. На користь цього факту свідчить підвищення концентрації аторвастатину в плазмі людини при одночасному прийомі еритроміцину, який є інгібітором цього ізоферменту. Дослідження in vitro також показали, що аторвастатин є слабким інгібітором CYP3A4.Не зазначено клінічно значущого впливу аторвастатину на концентрацію в плазмі крові терфенадину, який метаболізується головним чином CYP3А4, тому малоймовірно, що аторвастатин істотно впливає на фармакокінетику інших субстратів CYP3А4. Виведення T1/2; амлодипіну з плазми крові становить близько 35-50 год, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу. 10% незміненого амлодипіну та 60% метаболітів виводяться нирками. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/або позапечінкового метаболізму, аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції. T1/2; становить близько 14 год, при цьому T1/2; інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки наявності активних метаболітів становить близько 20-30 год. Після прийому внутрішньо в сечі виявляється менше 2% дози. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Концентрація аторвастатину в плазмі значно підвищується (Сmахприблизно в 16 разів, AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю). Концентрації амлодипіну у плазмі не залежать від ступеня ниркової недостатності; амлодипін не виводиться під час діалізу. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі, у зв'язку з цим корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна. Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється (Cmax приблизно на 20% вище, a AUC на 10% нижче) від такої у чоловіків, проте клінічно значущих відмінностей впливу препарату на ліпідний обмін у чоловіків і жінок не виявлено. Час, необхідний для досягнення Cmax; амлодипіну в плазмі крові, практично не залежить від віку. У людей похилого віку відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та T1/2; У пацієнтів різних вікових груп із хронічною серцевою недостатністю спостерігалося збільшення AUC та T1/2. Переносимість амлодипіну в тих самих дозах у літніх і молодих людей однаково хороша. Концентрації аторвастатину в плазмі крові у людей віком 65 років і старших (Cmax; приблизно на 40%, AUC приблизно на 30%), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку; відмінностей при оцінці у безпеці, ефективності чи досягненні цілей гіполіпідемічної терапії у людей похилого віку порівняно із загальною популяцією не виявлено.Клінічна фармакологіяАнтигіпертензивний та антиангінальний препарат з гіполіпідемічною активністю.Показання до застосуванняАртеріальна гіпертензія з трьома і більше факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (фатальна та нефатальна ІХС, необхідність реваскуляризації, фатальний та нефатальний інфаркт міокарда, інсульт та транзиторна ішемічна атака), з нормальним або помірно підвищеним рівнем ХС без клінічно. Препарат застосовується у випадках, коли рекомендується комбінована терапія амлодипіном та невисокими дозами аторвастатину. Можливе поєднання Кадуету з іншими антигіпертензивними та/або антиангінальними засобами. Кадует застосовується у випадках, коли гіполіпідемічна дієта та інші нефармакологічні методи лікування дисліпідемії виявляються мало або неефективними.Протипоказання до застосуванняАктивне захворювання печінки або стійке підвищення активності печінкових ферментів більш ніж у 3 рази вище за норму неясної етіології; виражена артеріальна гіпотензія; вагітність; період лактації (грудне вигодовування); застосування у жінок репродуктивного віку, які не користуються адекватними методами контрацепції; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені); підвищена чутливість до амлодипіну та інших похідних дигідропіридину, аторвастатину або будь-якого компонента препарату. З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів, що зловживають алкоголем і/або із захворюванням печінки (в анамнезі).Вагітність та лактаціяКадует протипоказаний під час вагітності, т.к. до складу препарату входить аторвастатин. Жінки репродуктивного віку; під час лікування повинні користуватися адекватними методами контрацепції. Препарат можна призначати жінкам репродуктивного віку лише у тому випадку, якщо ймовірність вагітності низька, а пацієнтки поінформовані про можливий ризик для плода. Кадует протипоказаний під час годування груддю, т.к. до його складу входить аторвастатин. Відомостей про виведення аторвастатину із грудним молоком немає. Враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій у немовлят, жінки, які отримують препарат, повинні припинити годування груддю. Безпека застосування амлодипіну при вагітності та в період годування груддю не встановлена. Застосування у дітей Протипоказання: дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені).Побічна діяУ клінічних дослідженнях безпека амлодипіну та аторвастатину вивчалася у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, при цьому якихось несподіваних небажаних ефектів при комбінованій терапії не зареєстровано. Небажані ефекти відповідали виявленим раніше при лікуванні амлодипіном та/або аторвастатином. У цілому нині переносимість комбінованої терапії була хорошої. Більшість небажаних ефектів були легко чи помірно вираженими. У контрольованих клінічних дослідженнях через небажані ефекти або відхилення лабораторних показників лікування амлодипіном та аторвастатином було припинено у 5.1% пацієнтів, а плацебо – у 4.0%. Амлодипін Далі під частотою побічних реакцій розуміється: часті (>1%), нечасті (<1%), рідкісні (<0.1%), дуже рідкісні (<0.01%). З боку серцево-судинної системи: часто - периферичні набряки (човників і стоп), серцебиття; нечасто – надмірне зниження АТ, ортостатична гіпотензія, васкуліт; рідко – розвиток або посилення серцевої недостатності; дуже рідко; -; порушення ритму серця (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та мерехтіння передсердь), інфаркт міокарда, болі в грудній клітці, мігрень. З боку кістково-м'язової системи: нечасто - артралгія, судоми м'язів, міалгія, біль у спині, артроз; рідко – міастенія. З боку ЦНС і периферичної нервової системи: відчуття жару і припливів крові до шкіри обличчя, підвищена стомлюваність, запаморочення, головний біль, сонливість; нечасто - нездужання, непритомність, підвищене потовиділення, астенія, гіпестезії, парестезії, периферична невропатія, тремор, безсоння, лабільність настрою, незвичайні сновидіння, нервозність, депресія, тривога; рідко – судоми, апатія, ажитація; дуже рідко – атаксія, амнезія. З боку травної системи: часто - біль у черевній порожнині, нудота; нечасто ;-; блювота, зміни режиму дефекації (включаючи запор, метеоризм), диспепсія, діарея, анорексія, сухість у роті, спрага; рідко – гіперплазія ясен, підвищення апетиту; дуже рідко; -; гастрит, панкреатит, гіпербілірубінемія, жовтяниця (зазвичай холестатична), підвищення активності печінкових трансаміназ, гепатит. З боку системи кровотворення: дуже рідко; тромбоцитопенічна пурпура, лейкопенія, тромбоцитопенія. Метаболічні порушення: ;дуже рідко ;- ;гіперглікемія. З боку системи органів дихання: нечасто - задишка, риніт; дуже рідко – кашель. З боку сечовивідної системи: ; нечасто - прискорене сечовипускання, хворобливе сечовипускання, ніктурія, імпотенція; дуже рідко – дизурія, поліурія. З боку органу зору: нечасто - порушення зору, диплопія, порушення акомодації, ксерофтальмія, кон'юнктивіт, біль в очах. З боку шкірних покривів: нечасто - алопеція; рідко – дерматит; дуже рідко – ксеродермія, порушення пігментації шкіри. Алергічні реакції: ; нечасто - свербіж шкіри, висип; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема, кропив'янка. Інші: нечасто - дзвін у вухах, гінекомастія, збільшення/зниження маси тіла, спотворення смаку, озноб, носова кровотеча; дуже рідко – паросмія, "холодний" піт. Аторвастатин Зазвичай добре переноситься. Побічні реакції, як правило, легкі та минущі. Найчастіші побічні реакції (≥1%): З боку; ЦНС:; безсоння, головний біль, астенічний синдром. З боку травної системи: нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запор, метеоризм. З боку кістково-м'язової системи: ; міалгія. Менш часті побічні реакції: З боку ЦНС та периферичної нервової системи: нездужання, запаморочення, амнезія, парестезії, периферична невропатія, гіпестезія. З боку травної системи: блювання, анорексія, гепатит, панкреатит, холестатична жовтяниця. З боку кістково-м'язової системи: біль у спині, судоми м'язів, міозит, міопатія, артралгії, рабдоміоліз. Алергічні реакції: ;кропивниця, свербіж, шкірний висип, анафілаксія, бульозний висип, багатоформна ексудативна еритема, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона). Метаболічні порушення: гіпоглікемія, гіперглікемія, підвищення сироваткової КФК, збільшення маси тіла. З боку системи кровотворення:; тромбоцитопенія. Інші: імпотенція, периферичні набряки, біль у грудях, вторинна ниркова недостатність, алопеція, шум у вухах, втома. Причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату встановлений не для всіх перерахованих вище реакцій. Не всі ці ефекти мали встановлений причинний зв'язок з терапією аторвастатином.Взаємодія з лікарськими засобамиПоказано, що фармакокінетика амлодипіну 10 мг при комбінованій терапії аторвастатином 10 мг у здорових добровольців не змінюється. Амлодипін не впливав на Cmax; аторвастатину, але викликав збільшення AUC на 18%. Взаємодія препарату Кадует з іншими лікарськими засобами спеціально не вивчалася, але проводилися дослідження кожного компонента окремо. Амлодипін Очікується, що інгібітори мікросомального окиснення будуть підвищувати концентрацію амлодипіну в плазмі, посилюючи ризик побічних ефектів, а індуктори мікросомальних ферментів печінки – зменшувати. При одночасному застосуванні амлодипіну з циметидином фармакокінетика амлодипіну не змінюється. Одночасний одноразовий прийом 240 мл грейпфрутового соку та 10 мг амлодипіну всередину не супроводжується істотною зміною фармакокінетики амлодипіну. На відміну від інших блокаторів повільних кальцієвих каналів клінічно значущої взаємодії амлодипіну не було виявлено при сумісному застосуванні з НПЗЗ, особливо індометацином. Можливе посилення антиангінальної та гіпотензивної дії блокаторів повільних кальцієвих каналів при спільному застосуванні з тіазидними та "петлевими" діуретиками, верапамілом, інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами та нітратами, а також підвищення їх гіпотензивної дії при спільному застосуванні з альфа1-а. Хоча при вивченні амлодипіну негативного інотропного ефекту зазвичай не спостерігали, проте деякі блокатори повільних кальцієвих каналів можуть посилювати вираженість негативної інотропної дії антиаритмічних препаратів, що викликають подовження інтервалу QT (наприклад, аміодарон та хінідин). При сумісному застосуванні блокаторів повільних кальцієвих каналів з препаратами літію можливе посилення прояву їхньої нейротоксичності (нудота, блювання, діарея, атаксія, тремор, шум у вухах). Амлодипін не впливає in vitro на ступінь зв'язування з білками плазми дигоксину, фенітоїну, варфарину та індометацину. Алюміній/магнійсодержащіе антациди при одноразовому прийомі не мали істотного впливу на фармакокінетику амлодипіну. Одноразовий прийом сильденафілу (у дозі 100 мг) у хворих на есенціальну гіпертензію не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну. При одночасному застосуванні амлодипіну з дигоксином у здорових добровольців сироваткові рівні та нирковий кліренс дигоксину не змінюються. При одноразовому та повторному застосуванні в дозі 10 мг амлодипін не суттєво впливає на фармакокінетику етанолу. Амлодипін не впливає на зміни протромбінового часу, спричинені варфарином. Амлодипін не спричиняє значних змін фармакокінетики циклоспорину. Вплив на результати лабораторних тестів не відомий. Аторвастатин Ризик розвитку міопатії під час лікування іншими препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, протигрибкових препаратів, що належать до азолів, та нікотинової кислоти. Одночасний прийом внутрішньо суспензії, що містить магнію та алюмінію гідроксиди, знижував концентрацію аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%, проте ступінь зменшення вмісту Хс-ЛПНЩ при цьому не змінювалась. Аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназону, тому взаємодія з іншими препаратами, що метаболізуються тими самими ізоферментами цитохрому P450, не очікується. При одночасному застосуванні колестиполу концентрація аторвастатину в плазмі знижувалася приблизно на 25%; однак гіполіпідемічний ефект комбінації аторвастатину та колестиполу перевершував такий кожного препарату окремо. При повторному прийомі дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважні концентрації дигоксину в плазмі не змінювалися. Однак при застосуванні дигоксину в комбінації з аторвастатином у дозі 80 мг на добу концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20%. Пацієнти, які отримують дигоксин у поєднанні з аторвастатином, потребують відповідного спостереження. При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу), які інгібують CYP3А4, спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. При одночасному застосуванні аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) концентрація аторвастатину в плазмі не змінювалася. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину не виявлено. При одночасному застосуванні аторвастатину та перорального контрацептиву, що містить норетистерон та етинілестрадіол, спостерігалося значне підвищення AUC норетистерону та етинілестрадіолу приблизно на 30% та 20% відповідно. Цей ефект слід враховувати під час вибору перорального контрацептиву для жінки, яка приймає аторвастатин. Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено. Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з циметидином не виявлено. При одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та амлодипіну у дозі 10 мг фармакокінетика аторвастатину у рівноважному стані не змінювалася. Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз, відомими як інгібітори CYP3А4, супроводжувалося збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі. У клінічних дослідженнях аторвастатин застосовували у поєднанні з антигіпертензивними засобами та естрогенами, які призначали із замісною метою; ознак клінічно значущої небажаної взаємодії не відзначено; дослідження взаємодії із специфічними препаратами не проводились.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо по 1 таб. 1 раз/сут в будь-який час, незалежно від їди. Початкову та підтримуючу дози підбирають індивідуально з урахуванням ефективності та переносимості обох компонентів у лікуванні артеріальної гіпертензії/стенокардії та дисліпідемії. Кадует можна призначати пацієнтам, які вже приймають один із компонентів препарату в монотерапії. Кадует використовують у поєднанні з немедикаментозними методами лікування, включаючи дієту, фізичні навантаження, зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, відмови від куріння. Починати лікування слід з прийому таблеток 5/10 мг (амлодипіну/аторвастатину, відповідно). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією необхідно контролювати АТ кожні 2-4 тижні і, при необхідності, можливе переведення на прийом таблеток 10/10 мг (амлодипіну/аторвастатину, відповідно). При; ІХС; рекомендована доза амлодипіну становить 5-10 мг 1 раз на добу. При; первинної гіперхолестеринемії та комбінованої (змішаної) гіперліпідемії; доза аторвастатину для більшості пацієнтів - 10 мг 1 раз на добу; терапевтична дія проявляється протягом 2 тижнів і зазвичай досягає максимуму протягом 4 тижнів; при тривалому лікуванні ефект зберігається. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекції дози не потрібно. При призначенні препарату; літнім пацієнтам; корекції дози не потрібно.ПередозуванняВідомостей про передозування препарату немає. Як амлодипін, так і аторвастатин активно зв'язуються з білками плазми, тому суттєве збільшення кліренсу комбінованого препарату при гемодіалізі малоймовірне. Симптоми ;передозування амлодипіну: надмірна периферична вазодилатація, що призводить до рефлекторної тахікардії, та виражене та стійке зниження АТ, в т.ч. з розвитком шоку та летального результату. Симптоми передозування аторвастатину не описані. Передозування амлодипіну: прийом активованого вугілля відразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну в дозі 10 мг призводить до значної затримки всмоктування препарату. У деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка. Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну, вимагає проведення активних заходів, спрямованих на підтримку функції серцево-судинної системи, включаючи контроль показників роботи серця та легень, підвищеного положення кінцівок та контроль ОЦК та діурезу. Для відновлення тонусу судин і артеріального тиску може бути корисним застосування судинозвужувального препарату, якщо немає протипоказань до його призначення, для усунення наслідків блокади кальцієвих каналів - внутрішньовенне введення глюконату кальцію. Специфічних засобів для лікування ; передозування аторвастатину немає. У разі передозування слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування за необхідності.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалася міалгія. Діагноз міопатії (біль або слабкість у м'язах у поєднанні з підвищенням активності КФК більш ніж у 10 разів порівняно з ВГН) слід передбачати у пацієнтів з поширеними міалгіями, хворобливістю або слабкістю м'язів та/або вираженим підвищенням активності КФК. Пацієнти повинні негайно звернутися до лікаря при появі незрозумілого болю або слабкості в м'язах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. Терапію препаратом Кадует слід припинити у разі вираженого підвищення активності КФК або за наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії. Ризик міопатії при лікуванні іншими препаратами цього класу зростає при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Багато з цих препаратів пригнічують метаболізм, опосередкований CYP3А4, та/або транспорт лікарських засобів. Відомо, що CYP3А4 - основний ізофермент печінки, що бере участь у біотрансформації аторвастатину. Призначаючи аторвастатин у гіполіпідемічних дозах у поєднанні з похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, імунодепресантами, азольними протигрибковими препаратами або нікотиновою кислотою, слід ретельно зважити очікувану користь та ризик лікування та регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болів або слабкості та у період підвищення дози будь-якого препарату.У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичне визначення активності КФК, хоча такий контроль не дозволяє запобігти розвитку тяжкої міопатії. Прийом Кадуету може спричинити підвищення активності КФК. При застосуванні аторвастатину, як та інших препаратів цього класу, описані рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, що зумовлена ​​міоглобінурією. Терапію препаратом Кадует слід тимчасово припинити або повністю відмінити при появі ознак можливої ​​міопатії або наявності фактора ризику ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, оперативне втручання, травма, метаболічні, ендокринні та електролітні порушення). Лікування амлодипіном у адекватній дозі з метою контролю за артеріальною гіпертензією може бути продовжене. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Хоча наявні дані про амлодипін і аторвастатин свідчать про те, що комбінований препарат не повинен погіршувати здатність керувати автомобілем та користування технікою, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом та керуванні механізмами (враховуючи можливий розвиток надмірного зниження АТ, запаморочення, запаморочення, запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: амлодипіну бесілат* 6.94 мг, що відповідає вмісту амлодипіну 5 мг, аторвастатин кальцію 10.85 мг, що відповідає вмісту аторвастатину 10 мг. Допоміжні речовини: кальцію карбонат, кроскармелоза натрію, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80 (твін 80), гіпролоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, плівкова оболонка Опадрай II білий 85F28 тальк). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; білого кольору, овальні, на одній стороні нанесено "Pfizer", на іншій - "CDT" та "051".Фармакотерапевтична групаКомбінований препарат, що застосовується для лікування поєднаних серцево-судинних захворювань (артеріальної гіпертензії/стенокардії та дисліпідемії). Механізм дії ;препарату обумовлений дією компонентів, що входять до його складу: амлодипін - похідне дигідропіридину, блокатор повільних кальцієвих каналів, а аторвастатин - гіполіпідемічний засіб, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипін пригнічує струм кальцію через мембрани в гладком'язові клітини та кардіоміоцити. Аторвастатин селективно та конкурентно інгібує ГМГ-КоА-редуктазу, яка каталізує перетворення 3-гідрокси-3-метилглютарилкоензиму А на мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи холестерин (Хс). Клінічні дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та дисліпідемією У дослідженні RESPOND у 1600 пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії Кадует порівнювали з монотерапією амлодипіном та монотерапією аторвастатином або плацебо. Крім артеріальної гіпертензії та дисліпідемії 15% пацієнтів страждали на цукровий діабет, 22% курців, а у 14% був обтяжений спадковий анамнез із серцево-судинними захворюваннями. Через 8 тижнів терапія комбінованим препаратом у всіх 8 дозах призвела до статистично значущого та дозозалежного зниження систолічного та діастолічного АТ та рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (Хс-ЛПНГ) порівняно з плацебо. За впливом на систолічний артеріальний тиск та діастолічний артеріальний тиск або рівень Хс-ЛПНГ препарат Кадует суттєво не відрізнявся від монотерапії амлодипіном та аторвастатином. У дослідженні GEMINI 1220 пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії отримували амлодипін/аторвастатин протягом 14 тижнів. Включалися пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (які отримували та не отримували гіпотензивні засоби; пацієнти могли продовжити прийом інших гіпотензивних препаратів, крім блокаторів повільних кальцієвих каналів, протягом 14-тижневого періоду титрування дози) та нормальним або підвищеним рівнем Хс-ЛПНГ. У всіх пацієнтів були підвищені АТ або рівень ХС-ЛПНЩ, а у 62% - обидва показники. Лікування препаратом Кадует призвело до зниження систолічного та діастолічного АТ у середньому на 17.1 та 9.6 мм рт. ст. відповідно та рівня Хс-ЛПНГ у середньому на 32.7%. Контролю АТ та рівня Хс-ЛПНЩ вдалося досягти у 58% пацієнтів (критеріями контролю АТ та Хс-ЛПНЩ вважали менше 140/90 мм рт. ст. ст.і менше 160 мг/дл у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії; менше 140/90 мм рт. ст. і менше 130 мг/дл у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії та ще одним серцево-судинним фактором ризику, але без ІХС або цукрового діабету; менше 130/85 мм рт. ст. і менше 100 мг/дл у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, а також ІХС, цукрового діабету та інших захворювань, зумовлених атеросклерозом). Було показано, що зниження АТ та рівня ХС-ЛПНГ вдалося досягти у 65% пацієнтів, які отримували Кадует на початковому етапі терапії з метою лікування артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, та 55-64% пацієнтів, яким було додано амлодипін з метою корекції АТ (55). % пацієнтів, які отримували інші гіполіпідемічні засоби, крім аторвастатину, 58% пацієнтів,отримували аторвастатин до дослідження, та 64% пацієнтів, які не приймали гіполіпідемічні препарати). Фармакодинаміка амлодипіну Амлодипін блокує надходження іонів кальцію через мембрани в гладком'язові клітини міокарда та судин. Механізм гіпотензивної дії амлодипіну обумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії остаточно не встановлений, але амлодипін зменшує ішемію наступними двома шляхами: 1. Амлодипін розширює периферичні артеріоли і, таким чином, знижує ОПСС, тобто. постнавантаження серця. Так як частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби у кисні. 2. Механізм дії амлодипіну, ймовірно, також включає розширення головних коронарних артерій і коронарних артеріол як в незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Їх дилатація збільшує надходження кисню в міокард у пацієнтів з вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) та запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції, спричиненої курінням. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну в разовій добовій дозі забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не викликає гострої гіпотензії. У пацієнтів зі стенокардією застосування амлодипіну 1 раз на добу збільшує час виконання фізичного навантаження, запобігає розвитку нападу стенокардії та депресії сегмента ST (на 1 мм), знижує частоту нападів стенокардії та кількість вживання таблеток нітрогліцерину. Амлодипін не надає несприятливого впливу на обмін речовин та ліпіди плазми крові та може використовуватися у пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою. Застосування у пацієнтів з ІХС Ефекти амлодипіну на серцево-судинну захворюваність та смертність, прогресування коронарного атеросклерозу та перебіг атеросклерозу сонних артерій вивчалися у дослідженні PREVENT. У цьому дослідженні протягом трьох років спостерігали пацієнтів з ангіографічно підтвердженим коронарним атеросклерозом. У пацієнтів, які отримували амлодипін, було відмічено значне зниження (на 31%) сумарної частоти серцево-судинної смертності, інфаркту міокарда, інсульту, черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА), аорто-коронарного шунтування, госпіталізації. . Крім того, було зазначено, що амлодипін попереджав прогресуюче потовщення інтимі-медії сонних артерій. У дослідженні CAMELOT вивчалася ефективність амлодипіну у профілактиці несприятливих результатів у пацієнтів з ІХС, приблизно половина яких отримувала амлодипін у дозах 5-10 мг, а решта пацієнтів - плацебо у поєднанні зі стандартною терапією. Тривалість терапії становила 2 роки. Терапія амлодипіном супроводжувалася зниженням серцево-судинної смертності, нефатального інфаркту міокарда, фатального та нефатального інсульту або транзиторних ішемічних атак та інших серйозних серцево-судинних ускладнень на 31%, госпіталізацій щодо стенокардії на 42%. Фармакодинаміка аторвастатину Аторвастатин ;- ;селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи Хс. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ та аполіпопротеїну В (апо-В), а також холестерину ліпопротеїдів. та викликає варіабельне підвищення рівня холестерину ХС-ЛПЗЩ. Аторвастатин знижує рівні Хс та ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу Хс у печінці та збільшення числа печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛПНГ та кількість частинок ЛПНГ. Він викликає виражене та стійке підвищення активності ЛПНЩ рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛПНЩ частинок. Аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНГ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка, як правило, не піддається терапії гіполіпідемічними засобами. Аторвастатин та деякі його метаболіти є фармакологічно активними у людини. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, де здійснюються синтез Хс і кліренс ЛПНГ. Ступінь зниження рівня Хс-ЛПНГ корелює з дозою препарату більшою мірою, ніж з його системною концентрацією. Дозу підбирають з огляду на відповідь на лікування. У клінічному дослідженні, в якому вивчалася дозозалежність ефекту, аторвастатин у дозах 10-80 мг знижував рівень загального Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНГ (на 41-61%), апо-В (на 34-50%). та ТГ (на 14-33%). Ці результати були подібними у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсуліннезалежним цукровим діабетом. У пацієнтів із ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ та Хс-ЛПнеВП та підвищує рівень Хс-ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижував рівень Хс ліпопротеїдів проміжної щільності. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією IIa та IIb типів за Фредеріксоном, які брали участь у 24 контрольованих дослідженнях, медіана підвищення рівня Хс-ЛПЗЩ при лікуванні аторвастатином (10-80 мг) склала 5.1-8.7%. Зміни цього не залежали від дози. При аналізі цих пацієнтів виявили також дозозалежне зниження коефіцієнтів загальний Хс/Хс-ЛПВЩ та Хс-ЛПНЩ/Хс-ЛПВЩ на 29-44% і 37-55%, відповідно. Ефективність аторвастатину у профілактиці ішемічних результатів та загальної смертності вивчалася у дослідженні MIRACL. У нього були включені пацієнти з гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q), які отримували стандартну терапію, включаючи дієту, у поєднанні з аторвастатином 80 мг на добу або плацебо протягом 16 тижнів (медіана). Лікування аторвастатином призвело до вираженого зниження ризику ішемічних наслідків та летальності на 16%. Ризик повторної госпіталізації щодо стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда знизився на 26%. Вплив аторвастатину на ризик ішемічних наслідків та летальності не залежав від вихідного рівня Хс-ЛПНГ і був порівнянним у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q та нестабільною стенокардією, чоловіків та жінок, пацієнтів віком до 65 років. Профілактика ризику розвитку серцево-судинних захворювань В Англо-Скандинавському дослідженні серцево-судинних результатів, ліпідзнижувальна гілка (ASCOT-LLA), ефект аторвастатину на фатальні та нефатальні результати ІХС (серцево-судинна смертність, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії) був оцінений у пацієнтів у 8 міокарда в анамнезі та з вихідним рівнем загального холестерину більше 6.5 ммоль/л (251 мг/дл). У всіх пацієнтів також були присутні, як мінімум, 3 серцево-судинні фактори ризику: чоловіча стать, вік старше 55 років, куріння, цукровий діабет, ІХС 1-го функціонального класу в анамнезі, співвідношення рівня загального холестерину до рівня Хс-ЛПВЩ більше 6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка, порушення мозкового кровообігу в анамнезі, специфічні зміни на ЕКГ, протеїнурія та альбумінурія.У дослідженні пацієнтам з артеріальною гіпертензією одночасно з призначається гіпотензивною терапією (цільовий АТ менше 140/90 мм рт. ст. для всіх пацієнтів у пацієнтів без цукрового діабету та менше 130/80 для пацієнтів з цукровим діабетом) призначався аторвастатин у дозі 10 мг/добу чи плацебо.У зв'язку з тим, що за даними проміжного аналізу ефект терапії препарату суттєво перевищував ефект застосування плацебо, було прийнято рішення про дострокове припинення дослідження через 3.3 роки замість 5 років. Аторвастатин суттєво знижував розвиток таких ускладнень: Ускладнення Зниження ризику Коронарні ускладнення (ІХС зі смертельним наслідком та нефатальний інфаркт міокарда) 36% Загальні серцево-судинні ускладнення та процедури реваскуляризації 20% Загальні коронарні ускладнення 29% Інсульт (фатальний та нефатальний) 26% Істотного зниження загальної та серцево-судинної смертності не відзначалося, хоча спостерігалася позитивна тенденція. В об'єднаному дослідженні аторвастатину при цукровому діабеті (CARDS) його вплив на фатальні та нефатальні результати серцево-судинних захворювань оцінювали у пацієнтів віком 40-75 років з цукровим діабетом 2 типу без серцево-судинних захворювань в анамнезі та з ЛПНЩ не більше 4.14 мм. л (160 мг/дл) та ТГ не більше 6.78 ммоль/л (600 мг/дл). Усі пацієнти мали хоча б один із таких факторів ризику: артеріальна гіпертензія, куріння, ретинопатія, мікро- або макроальбумінурія. Пацієнти отримували аторвастатин 10 мг на добу або плацебо протягом 3.9 років. У зв'язку з тим, що за даними проміжного аналізу ефект терапії препарату суттєво перевищував ефект застосування плацебо, було прийнято рішення про дострокове завершення дослідження на 2 роки раніше за намічений термін. Вплив аторвастатину на розвиток серцево-судинних ускладнень наводиться нижче: Ускладнення Відносне зниження ризику Основні серцево-судинні ускладнення (фатальний та нефатальний гострий інфаркт міокарда, прихований інфаркт міокарда, смерть внаслідок загострення ІХС, нестабільна стенокардія, шунтування коронарної артерії, ЧТКА, реваскуляризація, інсульт) 37% Інфаркт міокарда (фатальний та нефатальний гострий інфаркт міокарда, прихований інфаркт міокарда) 42% Інсульт (фатальний та нефатальний) 48% Атеросклероз У дослідженні зворотного розвитку атеросклерозу при агресивній ліпідознижувальній терапії (REVERSAL) оцінювали ефект аторвастатину (80 мг) та правастатину на коронарний атеросклероз за допомогою внутрішньосудинної ультразвукової ангіографії (ЗСУЗ) у пацієнтів з ІХС. ВСУЗИ проводили на початку дослідження та через 18 міс, після закінчення дослідження. У групі аторвастатину середнє зменшення загального обсягу атероми (первинний критерій дослідження) початку дослідження становило 0.4% (Р= 0.98). У групі аторвастатину рівень Хс-ЛПНЩ знизився в середньому до 2.04±0.8 ммоль/л (78.9±30 мг/дл) порівняно з початковим рівнем 3.89±0.7 ммоль/л (150±28 мг/дл), при цьому відмічено зниження середнього рівня загального холестерину на 34.1%, ТГ – на 20%, апо-В – на 39.1%. збільшення рівня Хс-ЛПВЩ на 2.9%, а також зниження рівня С-реактивного білка в середньому на 36.4%.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо комбінованого препарату Кадует зареєстровано два виразні піки Cmax у плазмі. Cmax ; аторвастатину досягалася через 1-2 години, Cmaxамлодипіну - через 6-12 год. амлодипіну = 100%, Cmax; аторвастатину = 94%, AUC аторвастатину = 105%. Після їди біодоступність амлодипіну не змінюється (Cmax; = 105% і AUC = 101% порівняно з показниками натще). Хоча одночасний прийом їжі викликав зниження швидкості та ступеня всмоктування аторвастатину при застосуванні препарату Кадует приблизно на 32% та 11% відповідно (Сmах ;= 68% та AUC = 89%), однак подібні зміни біодоступності були виявлені при використанні одного аторвастатину. При цьому прийом їжі не впливав на рівень зниження рівня Хс-ЛПНГ. Амлодипін добре всмоктується після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах, досягаючи Cmax в крові через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність за розрахунками становить 64-80%. Прийом їжі не впливає на всмоктування амлодипіну. Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо, Cmax; досягається через 1-2 год. Ступінь всмоктування та концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищуються пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена ​​пресистемним метаболізмом (всмоктуванням) у слизовій оболонці ШКТ та/або метаболізмом при "першому проходженні" через печінку. Їжа дещо знижує швидкість і ступінь всмоктування (на 25% і 9%, відповідно, про що свідчать результати визначення Cmax і AUC), проте зниження Хс-ЛПНГ подібно до такого при прийомі аторвастатину натще. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі нижче (Cmax ;і AUC приблизно на 30%),ніж після прийому вранці зниження ХС-ЛПНГ не залежить від часу доби, в який приймають препарат. Розподіл Vd ;амлодипіну дорівнює приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що циркулюючий амлодипін приблизно 97.5% зв'язується з білками плазми. Cssв плазмі досягається через 7-8 днів постійного прийому препарату. Середній Vd; аторвастатину становить близько 381 л. Зв'язування з білками плазми не менше 98%. Ставлення вмісту еритроцитах/плазмі становить близько 0.25, тобто. аторвастатин погано проникає у еритроцити. Метаболізм Амлодипін метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто- та пара-гідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окислення. In vitro орто-і пара-гідроксильовані метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянне з таким аторвастатину. Приблизно 70% зниження активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок дії активних циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що CYP3А4 печінки відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. На користь цього факту свідчить підвищення концентрації аторвастатину в плазмі людини при одночасному прийомі еритроміцину, який є інгібітором цього ізоферменту. Дослідження in vitro також показали, що аторвастатин є слабким інгібітором CYP3A4.Не зазначено клінічно значущого впливу аторвастатину на концентрацію в плазмі крові терфенадину, який метаболізується головним чином CYP3А4, тому малоймовірно, що аторвастатин істотно впливає на фармакокінетику інших субстратів CYP3А4. Виведення T1/2; амлодипіну з плазми крові становить близько 35-50 год, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу. 10% незміненого амлодипіну та 60% метаболітів виводяться нирками. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/або позапечінкового метаболізму, аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції. T1/2; становить близько 14 год, при цьому T1/2; інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки наявності активних метаболітів становить близько 20-30 год. Після прийому внутрішньо в сечі виявляється менше 2% дози. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Концентрація аторвастатину в плазмі значно підвищується (Сmахприблизно в 16 разів, AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю). Концентрації амлодипіну у плазмі не залежать від ступеня ниркової недостатності; амлодипін не виводиться під час діалізу. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі, у зв'язку з цим корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна. Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється (Cmax приблизно на 20% вище, a AUC на 10% нижче) від такої у чоловіків, проте клінічно значущих відмінностей впливу препарату на ліпідний обмін у чоловіків і жінок не виявлено. Час, необхідний для досягнення Cmax; амлодипіну в плазмі крові, практично не залежить від віку. У людей похилого віку відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та T1/2; У пацієнтів різних вікових груп із хронічною серцевою недостатністю спостерігалося збільшення AUC та T1/2. Переносимість амлодипіну в тих самих дозах у літніх і молодих людей однаково хороша. Концентрації аторвастатину в плазмі крові у людей віком 65 років і старших (Cmax; приблизно на 40%, AUC приблизно на 30%), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку; відмінностей при оцінці у безпеці, ефективності чи досягненні цілей гіполіпідемічної терапії у людей похилого віку порівняно із загальною популяцією не виявлено.Клінічна фармакологіяАнтигіпертензивний та антиангінальний препарат з гіполіпідемічною активністю.Показання до застосуванняАртеріальна гіпертензія з трьома і більше факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (фатальна та нефатальна ІХС, необхідність реваскуляризації, фатальний та нефатальний інфаркт міокарда, інсульт та транзиторна ішемічна атака), з нормальним або помірно підвищеним рівнем ХС без клінічно. Препарат застосовується у випадках, коли рекомендується комбінована терапія амлодипіном та невисокими дозами аторвастатину. Можливе поєднання Кадуету з іншими антигіпертензивними та/або антиангінальними засобами. Кадует застосовується у випадках, коли гіполіпідемічна дієта та інші нефармакологічні методи лікування дисліпідемії виявляються мало або неефективними.Протипоказання до застосуванняАктивне захворювання печінки або стійке підвищення активності печінкових ферментів більш ніж у 3 рази вище за норму неясної етіології; виражена артеріальна гіпотензія; вагітність; період лактації (грудне вигодовування); застосування у жінок репродуктивного віку, які не користуються адекватними методами контрацепції; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені); підвищена чутливість до амлодипіну та інших похідних дигідропіридину, аторвастатину або будь-якого компонента препарату. З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів, що зловживають алкоголем і/або із захворюванням печінки (в анамнезі).Вагітність та лактаціяКадует протипоказаний під час вагітності, т.к. до складу препарату входить аторвастатин. Жінки репродуктивного віку; під час лікування повинні користуватися адекватними методами контрацепції. Препарат можна призначати жінкам репродуктивного віку лише у тому випадку, якщо ймовірність вагітності низька, а пацієнтки поінформовані про можливий ризик для плода. Кадует протипоказаний під час годування груддю, т.к. до його складу входить аторвастатин. Відомостей про виведення аторвастатину із грудним молоком немає. Враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій у немовлят, жінки, які отримують препарат, повинні припинити годування груддю. Безпека застосування амлодипіну при вагітності та в період годування груддю не встановлена. Застосування у дітей Протипоказання: дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені).Побічна діяУ клінічних дослідженнях безпека амлодипіну та аторвастатину вивчалася у пацієнтів із поєднанням артеріальної гіпертензії та дисліпідемії, при цьому якихось несподіваних небажаних ефектів при комбінованій терапії не зареєстровано. Небажані ефекти відповідали виявленим раніше при лікуванні амлодипіном та/або аторвастатином. У цілому нині переносимість комбінованої терапії була хорошої. Більшість небажаних ефектів були легко чи помірно вираженими. У контрольованих клінічних дослідженнях через небажані ефекти або відхилення лабораторних показників лікування амлодипіном та аторвастатином було припинено у 5.1% пацієнтів, а плацебо – у 4.0%. Амлодипін Далі під частотою побічних реакцій розуміється: часті (>1%), нечасті (<1%), рідкісні (<0.1%), дуже рідкісні (<0.01%). З боку серцево-судинної системи: часто - периферичні набряки (човників і стоп), серцебиття; нечасто – надмірне зниження АТ, ортостатична гіпотензія, васкуліт; рідко – розвиток або посилення серцевої недостатності; дуже рідко; -; порушення ритму серця (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та мерехтіння передсердь), інфаркт міокарда, болі в грудній клітці, мігрень. З боку кістково-м'язової системи: нечасто - артралгія, судоми м'язів, міалгія, біль у спині, артроз; рідко – міастенія. З боку ЦНС і периферичної нервової системи: відчуття жару і припливів крові до шкіри обличчя, підвищена стомлюваність, запаморочення, головний біль, сонливість; нечасто - нездужання, непритомність, підвищене потовиділення, астенія, гіпестезії, парестезії, периферична невропатія, тремор, безсоння, лабільність настрою, незвичайні сновидіння, нервозність, депресія, тривога; рідко – судоми, апатія, ажитація; дуже рідко – атаксія, амнезія. З боку травної системи: часто - біль у черевній порожнині, нудота; нечасто ;-; блювота, зміни режиму дефекації (включаючи запор, метеоризм), диспепсія, діарея, анорексія, сухість у роті, спрага; рідко – гіперплазія ясен, підвищення апетиту; дуже рідко; -; гастрит, панкреатит, гіпербілірубінемія, жовтяниця (зазвичай холестатична), підвищення активності печінкових трансаміназ, гепатит. З боку системи кровотворення: дуже рідко; тромбоцитопенічна пурпура, лейкопенія, тромбоцитопенія. Метаболічні порушення: ;дуже рідко ;- ;гіперглікемія. З боку системи органів дихання: нечасто - задишка, риніт; дуже рідко – кашель. З боку сечовивідної системи: ; нечасто - прискорене сечовипускання, хворобливе сечовипускання, ніктурія, імпотенція; дуже рідко – дизурія, поліурія. З боку органу зору: нечасто - порушення зору, диплопія, порушення акомодації, ксерофтальмія, кон'юнктивіт, біль в очах. З боку шкірних покривів: нечасто - алопеція; рідко – дерматит; дуже рідко – ксеродермія, порушення пігментації шкіри. Алергічні реакції: ; нечасто - свербіж шкіри, висип; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема, кропив'янка. Інші: нечасто - дзвін у вухах, гінекомастія, збільшення/зниження маси тіла, спотворення смаку, озноб, носова кровотеча; дуже рідко – паросмія, "холодний" піт. Аторвастатин Зазвичай добре переноситься. Побічні реакції, як правило, легкі та минущі. Найчастіші побічні реакції (≥1%): З боку; ЦНС:; безсоння, головний біль, астенічний синдром. З боку травної системи: нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запор, метеоризм. З боку кістково-м'язової системи: ; міалгія. Менш часті побічні реакції: З боку ЦНС та периферичної нервової системи: нездужання, запаморочення, амнезія, парестезії, периферична невропатія, гіпестезія. З боку травної системи: блювання, анорексія, гепатит, панкреатит, холестатична жовтяниця. З боку кістково-м'язової системи: біль у спині, судоми м'язів, міозит, міопатія, артралгії, рабдоміоліз. Алергічні реакції: ;кропивниця, свербіж, шкірний висип, анафілаксія, бульозний висип, багатоформна ексудативна еритема, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона). Метаболічні порушення: гіпоглікемія, гіперглікемія, підвищення сироваткової КФК, збільшення маси тіла. З боку системи кровотворення:; тромбоцитопенія. Інші: імпотенція, периферичні набряки, біль у грудях, вторинна ниркова недостатність, алопеція, шум у вухах, втома. Причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату встановлений не для всіх перерахованих вище реакцій. Не всі ці ефекти мали встановлений причинний зв'язок з терапією аторвастатином.Взаємодія з лікарськими засобамиПоказано, що фармакокінетика амлодипіну 10 мг при комбінованій терапії аторвастатином 10 мг у здорових добровольців не змінюється. Амлодипін не впливав на Cmax; аторвастатину, але викликав збільшення AUC на 18%. Взаємодія препарату Кадует з іншими лікарськими засобами спеціально не вивчалася, але проводилися дослідження кожного компонента окремо. Амлодипін Очікується, що інгібітори мікросомального окиснення будуть підвищувати концентрацію амлодипіну в плазмі, посилюючи ризик побічних ефектів, а індуктори мікросомальних ферментів печінки – зменшувати. При одночасному застосуванні амлодипіну з циметидином фармакокінетика амлодипіну не змінюється. Одночасний одноразовий прийом 240 мл грейпфрутового соку та 10 мг амлодипіну всередину не супроводжується істотною зміною фармакокінетики амлодипіну. На відміну від інших блокаторів повільних кальцієвих каналів клінічно значущої взаємодії амлодипіну не було виявлено при сумісному застосуванні з НПЗЗ, особливо індометацином. Можливе посилення антиангінальної та гіпотензивної дії блокаторів повільних кальцієвих каналів при спільному застосуванні з тіазидними та "петлевими" діуретиками, верапамілом, інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами та нітратами, а також підвищення їх гіпотензивної дії при спільному застосуванні з альфа1-а. Хоча при вивченні амлодипіну негативного інотропного ефекту зазвичай не спостерігали, проте деякі блокатори повільних кальцієвих каналів можуть посилювати вираженість негативної інотропної дії антиаритмічних препаратів, що викликають подовження інтервалу QT (наприклад, аміодарон та хінідин). При сумісному застосуванні блокаторів повільних кальцієвих каналів з препаратами літію можливе посилення прояву їхньої нейротоксичності (нудота, блювання, діарея, атаксія, тремор, шум у вухах). Амлодипін не впливає in vitro на ступінь зв'язування з білками плазми дигоксину, фенітоїну, варфарину та індометацину. Алюміній/магнійсодержащіе антациди при одноразовому прийомі не мали істотного впливу на фармакокінетику амлодипіну. Одноразовий прийом сильденафілу (у дозі 100 мг) у хворих на есенціальну гіпертензію не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну. При одночасному застосуванні амлодипіну з дигоксином у здорових добровольців сироваткові рівні та нирковий кліренс дигоксину не змінюються. При одноразовому та повторному застосуванні в дозі 10 мг амлодипін не суттєво впливає на фармакокінетику етанолу. Амлодипін не впливає на зміни протромбінового часу, спричинені варфарином. Амлодипін не спричиняє значних змін фармакокінетики циклоспорину. Вплив на результати лабораторних тестів не відомий. Аторвастатин Ризик розвитку міопатії під час лікування іншими препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, протигрибкових препаратів, що належать до азолів, та нікотинової кислоти. Одночасний прийом внутрішньо суспензії, що містить магнію та алюмінію гідроксиди, знижував концентрацію аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%, проте ступінь зменшення вмісту Хс-ЛПНЩ при цьому не змінювалась. Аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназону, тому взаємодія з іншими препаратами, що метаболізуються тими самими ізоферментами цитохрому P450, не очікується. При одночасному застосуванні колестиполу концентрація аторвастатину в плазмі знижувалася приблизно на 25%; однак гіполіпідемічний ефект комбінації аторвастатину та колестиполу перевершував такий кожного препарату окремо. При повторному прийомі дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважні концентрації дигоксину в плазмі не змінювалися. Однак при застосуванні дигоксину в комбінації з аторвастатином у дозі 80 мг на добу концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20%. Пацієнти, які отримують дигоксин у поєднанні з аторвастатином, потребують відповідного спостереження. При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу), які інгібують CYP3А4, спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. При одночасному застосуванні аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) концентрація аторвастатину в плазмі не змінювалася. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину не виявлено. При одночасному застосуванні аторвастатину та перорального контрацептиву, що містить норетистерон та етинілестрадіол, спостерігалося значне підвищення AUC норетистерону та етинілестрадіолу приблизно на 30% та 20% відповідно. Цей ефект слід враховувати під час вибору перорального контрацептиву для жінки, яка приймає аторвастатин. Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено. Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з циметидином не виявлено. При одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та амлодипіну у дозі 10 мг фармакокінетика аторвастатину у рівноважному стані не змінювалася. Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз, відомими як інгібітори CYP3А4, супроводжувалося збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі. У клінічних дослідженнях аторвастатин застосовували у поєднанні з антигіпертензивними засобами та естрогенами, які призначали із замісною метою; ознак клінічно значущої небажаної взаємодії не відзначено; дослідження взаємодії із специфічними препаратами не проводились.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо по 1 таб. 1 раз/сут в будь-який час, незалежно від їди. Початкову та підтримуючу дози підбирають індивідуально з урахуванням ефективності та переносимості обох компонентів у лікуванні артеріальної гіпертензії/стенокардії та дисліпідемії. Кадует можна призначати пацієнтам, які вже приймають один із компонентів препарату в монотерапії. Кадует використовують у поєднанні з немедикаментозними методами лікування, включаючи дієту, фізичні навантаження, зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, відмови від куріння. Починати лікування слід з прийому таблеток 5/10 мг (амлодипіну/аторвастатину, відповідно). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією необхідно контролювати АТ кожні 2-4 тижні і, при необхідності, можливе переведення на прийом таблеток 10/10 мг (амлодипіну/аторвастатину, відповідно). При; ІХС; рекомендована доза амлодипіну становить 5-10 мг 1 раз на добу. При; первинної гіперхолестеринемії та комбінованої (змішаної) гіперліпідемії; доза аторвастатину для більшості пацієнтів - 10 мг 1 раз на добу; терапевтична дія проявляється протягом 2 тижнів і зазвичай досягає максимуму протягом 4 тижнів; при тривалому лікуванні ефект зберігається. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекції дози не потрібно. При призначенні препарату; літнім пацієнтам; корекції дози не потрібно.ПередозуванняВідомостей про передозування препарату немає. Як амлодипін, так і аторвастатин активно зв'язуються з білками плазми, тому суттєве збільшення кліренсу комбінованого препарату при гемодіалізі малоймовірне. Симптоми ;передозування амлодипіну: надмірна периферична вазодилатація, що призводить до рефлекторної тахікардії, та виражене та стійке зниження АТ, в т.ч. з розвитком шоку та летального результату. Симптоми передозування аторвастатину не описані. Передозування амлодипіну: прийом активованого вугілля відразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну в дозі 10 мг призводить до значної затримки всмоктування препарату. У деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка. Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну, вимагає проведення активних заходів, спрямованих на підтримку функції серцево-судинної системи, включаючи контроль показників роботи серця та легень, підвищеного положення кінцівок та контроль ОЦК та діурезу. Для відновлення тонусу судин і артеріального тиску може бути корисним застосування судинозвужувального препарату, якщо немає протипоказань до його призначення, для усунення наслідків блокади кальцієвих каналів - внутрішньовенне введення глюконату кальцію. Специфічних засобів для лікування ; передозування аторвастатину немає. У разі передозування слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування за необхідності.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалася міалгія. Діагноз міопатії (біль або слабкість у м'язах у поєднанні з підвищенням активності КФК більш ніж у 10 разів порівняно з ВГН) слід передбачати у пацієнтів з поширеними міалгіями, хворобливістю або слабкістю м'язів та/або вираженим підвищенням активності КФК. Пацієнти повинні негайно звернутися до лікаря при появі незрозумілого болю або слабкості в м'язах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. Терапію препаратом Кадует слід припинити у разі вираженого підвищення активності КФК або за наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії. Ризик міопатії при лікуванні іншими препаратами цього класу зростає при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Багато з цих препаратів пригнічують метаболізм, опосередкований CYP3А4, та/або транспорт лікарських засобів. Відомо, що CYP3А4 - основний ізофермент печінки, що бере участь у біотрансформації аторвастатину. Призначаючи аторвастатин у гіполіпідемічних дозах у поєднанні з похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, імунодепресантами, азольними протигрибковими препаратами або нікотиновою кислотою, слід ретельно зважити очікувану користь та ризик лікування та регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болів або слабкості та у період підвищення дози будь-якого препарату.У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичне визначення активності КФК, хоча такий контроль не дозволяє запобігти розвитку тяжкої міопатії. Прийом Кадуету може спричинити підвищення активності КФК. При застосуванні аторвастатину, як та інших препаратів цього класу, описані рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, що зумовлена ​​міоглобінурією. Терапію препаратом Кадует слід тимчасово припинити або повністю відмінити при появі ознак можливої ​​міопатії або наявності фактора ризику ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, оперативне втручання, травма, метаболічні, ендокринні та електролітні порушення). Лікування амлодипіном у адекватній дозі з метою контролю за артеріальною гіпертензією може бути продовжене. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Хоча наявні дані про амлодипін і аторвастатин свідчать про те, що комбінований препарат не повинен погіршувати здатність керувати автомобілем та користування технікою, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом та керуванні механізмами (враховуючи можливий розвиток надмірного зниження АТ, запаморочення, запаморочення, запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 15 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 300 мг; допоміжні речовини: сорбітол 675 мг, молочна кислота 13,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 15 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 5 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 100 мг; допоміжні речовини: сорбітол 225 мг, молочна кислота 4,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 5 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему