Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка, покрита оболонкою, містить: сиролімусу дисперсну наносистему 150 мг/1 г (сиролімус 100% (активна речовина) - 1.02 мг, полоксамер 188 - 0.51 мг); Допоміжні речовини: лактози моногідрат, макрогол 8000, магнію стеарат, тальк, макрогол 20000, гліцерил моноолеат (60%), глазур фармацевтична (шелаку розчин №4), кальцію сульфат, целюлоза мікрокристалічна, сахароза, 2 токоферолу ацетат, віск карнаубський, чорнило червоне - опакод S-1-15095 (шелаку розчин близько 45% (містить 20% складних ефірів) в етанолі, барвник заліза оксид червоний (E172), ізопропанол, бутанол, пропіленгліколь, аммі . 10 шт. - блістери (10) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки, покриті оболонкою білого кольору, трикутної форми, з маркуванням червоного кольору "RAPAMUNE 1 mg".Фармакотерапевтична групаІмунодепресант.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо Рапамун (сиролімус) швидко всмоктується, при цьому Cmax досягається приблизно через 1 годину після одноразового прийому здоровими людьми, і приблизно через 2 години після повторного прийому внутрішньо пацієнтами у стабільному стані після алогенної трансплантації нирки. Системна біодоступність Рапамуну при одночасному прийомі з циклоспорином становить близько 14%. При наступному прийомі середня концентрація сиролімусу у крові збільшується приблизно 3 разу. T1/2 при повторному пероральному прийомі препарату хворими у стабільному стані після пересадки нирки становить 62±16 год, а середня Css досягалася через 5-7 днів. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації в крові до концентрації в плазмі, дорівнює 36. Це свідчить про те, що сиролімус значною мірою накопичується у формених елементах крові. Сиролімус є субстратом як для ізоферменту CYP3A4, так і для Р-глікопротеїну. Сиролімус піддається екстенсивному метаболізму за допомогою О-деметилювання та/або гідроксилювання. У крові визначаються 7 основних метаболітів, включаючи гідроксил-, диметил-, та гідроксидиметил-похідні. Тим не менш, у крові людини сиролімус є основним компонентом препарату, який більш ніж на 90% визначає імунодепресивну дію Рапамуну. Після одноразового прийому [14С]-сиролімусу здоровими добровольцями основна частина (91.1%) препарату, міченого радіоізотопом, була виявлена в калі, і лише невелика частина (2.2%) екскретувалася із сечею. У дітей, що перебувають на діалізі (зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації на 30-50%) 5-11 років і 12-18 років було відзначено, що середнє, нормалізоване за масою тіла, відношення кліренсу до фільтрації (CL/F) вище в молодшій віковій групі (580 мл/год/кг) порівняно зі старшою віковою групою (450 мл/год/кг), тоді як у дорослих відповідне значення становить 287 мл/год/кг. У межах кожної вікової групи відзначається мінливість цього показника у межах. У пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості (класи А або В за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC та T1/2 сиролімусу були підвищені відповідно на 61% та 43%, а середнє значення CL/F знижено на 33 % у порівнянні зі здоровими випробуваними. У пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC та T1/2 сиролімусу були підвищені відповідно на 210% та 170%, а середнє значення CL/F знижено на 67% порівняно зі здоровими випробуваними. Більше тривалий T1/2 сиролимуса внаслідок порушення функції печінки призводив до уповільнення досягнення його рівноважного стану в організмі. У групі пацієнтів із різною функцією нирок – від нормальної до повністю відсутньої (пацієнти на гемодіалізі) – фармакокінетичні параметри сиролімусу були подібними. У здорових добровольців після прийому препарату в одноразовій дозі у формі таблеток середня величина біодоступності сиролімусу приблизно на 27% вище за відповідний показник після прийому розчину; середня Cmax на 35% нижча, а середня Tmax у плазмі крові на 82% вища. Після досягнення рівноважного стану сиролімусу у реципієнтів ниркових трансплантатів різниця в біодоступності була менш вираженою. У рандомізованому дослідженні за участю 477 пацієнтів було продемонстровано терапевтичну еквівалентність двох лікарських форм. При переведенні пацієнтів з розчину для внутрішнього прийому на таблетки рекомендується призначати колишню дозу і контролювати мінімальну концентрацію сиролімусу в крові через 1-2 тижні, щоб переконатися, що вона залишається в рекомендованих межах. У 24 здорових добровольців, які отримували під наглядом таблетки Рапамуна разом з їжею з високим вмістом жиру, відзначалося підвищення Cmax, Tmax та AUC відповідно на 65%, 32% та 23%. Щоб мінімізувати коливання, таблетки Рапамуна слід приймати або разом з їжею, або без їжі. Не слід вживати грейпфрутовий сік, який впливає на CYP3A4-опосередкований метаболізм сиролімусу. Початкова терапія (протягом 2-3 місяців після трансплантації): у більшості пацієнтів, у яких лікування таблетками Рапамуну починають з дози насичення (6 мг) з наступним переходом на підтримуючу дозу 2 мг 1 раз на добу, Cmin сиролімусу в крові швидко досягають Css , що відповідають заданому інтервалу (від 4 до 12 нг/мл за даними хроматографічного аналізу) За даними моніторингу всіх пацієнтів, які отримують циклоспорину як супутню терапію, середня концентрація сиролімусу в крові (хроматографічний метод) становила 8.6±3 нг/мл при величині добової дози 2.1±0.7 мг. Підтримуюча терапія: через 3-12 місяців після відміни циклоспорину мінімальна концентрація сиролімусу в крові (хроматографічний метод) становила 19±4.1 нг/мл на фоні прийому добових доз 8.2±4.2 мг. Таким чином, доза сиролімусу була приблизно в 4 рази вища за розрахункову.ФармакодинамікаСиролімус інгібує активацію Т-лімфоцитів за рахунок блокування кальцій-опосередкованої та кальцій-незалежної внутрішньоклітинної передачі сигналу. Дані досліджень свідчать про те, що механізм дії сиролімусу відрізняється від механізму дії циклоспорину, такролімусу та інших імунодепресантів. Згідно з експериментальними даними, сиролімус зв'язується зі специфічним цитозольним білком імунофіліном, FK-зв'язуючим білком-12 (FKPB-12), і комплекс FKPB-12-сиролімус пригнічує активацію ферменту - кінази, який є мішенню для рапаміцину в організмі млекоп of Rapamycin) і має важливого значення у розвиток клітинного циклу. Інгібування mTOR призводить до блокування кількох специфічних шляхів, якими відбувається передача сигналу. Зрештою інгібується активація лімфоцитів,що призводить до імуносупресії. Режим підтримуючої терапії сиролімусом, без циклоспорину, був вивчений у пацієнтів з низьким та помірним імунологічним ризиком втрати трансплантату. У дослідженні брали участь пацієнти з алогенним трансплантатом нирки померлого або нирки живого донора. Крім того, до дослідження були включені реципієнти з повторно пересадженими трансплантатами, у яких попередні трансплантати вижили протягом принаймні 6 місяців після трансплантації. Циклоспорин не скасовували у пацієнтів, які перенесли гострі відторгнення трансплантату 3 ступеня за шкалою Banff або перебували на діалізі, або з вмістом сироваткового креатиніну >400 мкмоль/л, або з нирковою недостатністю, що не дозволяла відмінити циклоспорин. Дія препарату у пацієнтів з високим імунологічним ризиком втрати трансплантату не була достатньо вивчена у цьому дослідженні.що не дозволяє рекомендувати наведену схему лікування цієї групи пацієнтів.Показання до застосуванняПрофілактика відторгнення трансплантату у дорослих пацієнтів із низьким або помірним імунологічним ризиком після трансплантації нирки. Рекомендується призначати Рапамун спочатку у комбінації з кортикостероїдами та мікроемульсією циклоспорину протягом перших 2-3 місяців після трансплантації. Терапія Рапамуном може бути продовжена у вигляді підтримуючої терапії спільно з глюкокортикостероїдами тільки, якщо циклоспорин буде поступово скасований.Протипоказання до застосуваннядитячий вік (недостатньо досвіду застосування, є лише обмежені дані); - підвищена чутливість до компонентів препарату.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування Рапамуну у вагітних жінок відсутні. При вагітності Рапамун слід застосовувати лише у випадках, коли передбачувана користь матері перевищує можливий ризик для плода. Ефективну контрацепцію слід розпочинати до лікування Рапамуном і продовжувати в період лікування, а також протягом 12 тижнів після його закінчення. Невідомо, чи виділяється сиролімус із грудним молоком у людини. Зважаючи на потенційний ризик для дитини, під час лікування Рапамуном грудне вигодовування слід припинити. Протипоказано: дитячий вік (недостатньо досвіду застосування, є лише обмежені дані).Побічна діяНайчастіше (> 10%): тромбоцитопенія, анемія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, інфекції сечовивідного тракту, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпертригліцеридемія, болі в животі, лімфоцелі, периферичні набряки, артралгія, акне. Частота прояву будь-якого побічного ефекту може підвищуватись при збільшенні мінімальної концентрації сиролімусу в крові. У наведеній нижче таблиці вказані побічні явища, виявлені під час клінічних досліджень, а також зареєстровані після виходу препарату на ринок. Перелічені побічні явища розділені відповідно до органної приналежності та частоти прояву і представлені в таблиці в порядку зменшення серйозності захворювання. До цього списку включені лише ті побічні явища, які, принаймні, можуть мати причинний взаємозв'язок з терапією препаратом Рапамун. Більшість пацієнтів отримували комбіновану імунодепресивну терапію, до складу якої входив Рапамун та інші імунодепресанти. Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекції сечовивідних шляхів; Пухлини доброякісні, злоякісні та неспецифічні (включаючи кісти та поліпи): часто – рак шкіри; іноді – лімфома/посттрансплантаційні лімфопроліферативні порушення. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, анемія; часто - тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром, лейкопенія, нейтропенія; рідко – панцитопенія. З боку травної системи: дуже часто – біль у животі, діарея; часто – порушення функціональних проб печінки, стоматит; іноді – панкреатит. Алергічні реакції: дуже рідко – анафілактичні/анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, ексфоліативний дерматит, алергічний васкуліт. З боку обміну речовин: часто – гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія (гіперліпідемія), гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – лімфоцеле; часто – тахікардія, тромбоз глибоких вен; іноді - ексудативний перикардит (включаючи гемодинамічно значущі випоти у дітей та дорослих), легенева емболія; рідко – застій лімфи. З боку дихальної системи: часто – пневмоніт, плевральний випіт, носова кровотеча; іноді – легенева кровотеча. Дерматологічні реакції: часто – акне; іноді – висип. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – остеонекроз. З боку сечовидільної системи: часто – протеїнурія; іноді – нефротичний синдром. З боку організму загалом: дуже часто – периферичні набряки; часто - уповільнене загоєння ран, набряки, пірексія. З боку лабораторних показників: дуже часто – підвищення активності ЛДГ; часто - підвищення активності АЛТ та ACT. Імунодепресія підвищує ризик розвитку лімфоми та інших злоякісних новоутворень шкіри. Є повідомлення про гепатотоксичність Рапамуна, ризик якої може зростати в міру підвищення мінімальної концентрації сиролімусу в крові. Є повідомлення про поодинокі випадки некрозу печінки зі смертельним результатом при перевищенні мінімальної концентрації сиролімусу в крові. Відзначалися випадки інтерстиціальних захворювань легень (в т.ч. пневмоніт і іноді облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується, і фіброз легень), у деяких випадках з летальним результатом при неідентифікованому збуднику, у пацієнтів, які отримували імунодепресивну терапію, включаючи Рапамун. У деяких випадках відміна Рапамуну або зниження дози призводили до усунення інтерстиціального легеневого процесу. Ризик захворювання може зростати у міру підвищення мінімальної концентрації сиролімусу у крові. Описано випадки уповільненого загоєння ран після трансплантації, включаючи розбіжність фасцій, післяопераційні грижі та розрив анастомозів. У деяких хворих на фоні лікування Рапамуном спостерігалося оборотне порушення функціональної активності сперми. У пацієнтів із уповільненою функцією трансплантату прийом сиролімусу може призвести до уповільнення відновлення функції нирок. У підгрупі хворих з вихідно зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (Взаємодія з лікарськими засобамиУ стінці кишечника та печінки сиролімус піддається екстенсивному метаболізму під дією ізоферменту CYP3A4. Крім того, сиролімус є субстратом для Р-глікопротеїну, що локалізується в тонкому кишечнику, за участю якого здійснюється виведення багатьох лікарських засобів. Тому речовини, що впливають на ці білки, здатні впливати на всмоктування сиролімусу та його подальше виведення. Інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) знижують метаболізм сиролімусу, що призводить до підвищення його концентрації. Індуктори ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин або рифабутин) посилюють метаболізм сиролімусу, знижуючи його концентрацію. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4. Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значно підвищує швидкість та ступінь всмоктування сиролімусу. Одночасний прийом Рапамуну в дозі 5 мг, потім 5 мг через 2 години і 10 мг через 4 години після призначення циклоспорину А в дозі 300 мг у формі мікроемульсії призводив до збільшення AUC сиролімусу приблизно до 183%, 141% і 80% відповідно. Результат дії циклоспорину А виявлявся і у збільшенні Cmax та Tmax сиролімусу у крові. При застосуванні сиролімусу за 2 години до прийому мікроемульсії циклоспорину А не відзначалося жодного впливу на AUC та Cmax сиролімусу в крові. У здорових добровольців, які отримували сиролімус в одноразовій дозі одночасно з циклоспорином у формі мікроемульсії, або з 4-годинним інтервалом, фармакокінетика циклоспорину А не змінювалася. Рекомендується призначати Рапамун через 4 години після прийому мікроемульсії циклоспорину. При багаторазовому прийомі рифампіцину (індуктор CYP3A4) спостерігалося зниження концентрації сиролімусу в крові після одноразового прийому Рапамуну у дозі 10 мг у формі розчину для прийому внутрішньо. Рифампіцин збільшував кліренс сиролімусу приблизно в 5.5 разів і зменшував AUC сиролімусу та Cmax приблизно на 82% та 71% відповідно. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з рифампіцином. Повторний прийом кетоконазолу (інгібітор CYP3A4) значно змінював швидкість, ступінь всмоктування та біодоступність сиролімусу, про що свідчило 4.4-, 1.4- та 10.9-кратне збільшення відповідно Cmax, Tmax та AUC. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з кетоконазолом. При сумісному застосуванні у здорових добровольців сиролімусу в дозі 2 мг одноразово та вориконазолу (інгібітор CYP3A4) внутрішньо по 400 мг кожні 12 годин на 1 день, потім по 100 мг кожні 12 год протягом 8 днів, відзначалося в середньому 7-кратне підвищення 11-кратне збільшення AUC сиролімусу. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з вориконазолом. При одночасному прийомі Рапамуна в дозі 10 мг у формі розчину для внутрішнього прийому і дилтіазему в дозі 120 мг біодоступність сиролімусу значно змінювалася. Cmax, Tmax та AUC сиролімусу збільшувалися відповідно у 1.4, 1.3 та 1.6 разів. Сиролімус не змінював фармакокінетику дилтіазему та його метаболітів дезацетилдилтіазему та десметилдилтіазему. При призначенні дилтіазему необхідно контролювати концентрацію сиролімусу в крові та за необхідності коригувати дозу препарату. При призначенні верапамілу (інгібітор CYP3A4) у багаторазових дозах та сиролімусу у формі розчину для прийому внутрішньо швидкість та ступінь всмоктування обох сполук значно змінювалася. Cmax, Tmax та AUC сиролімусу в цільній крові збільшувалися відповідно у 2.3, 1.1 та 2.2 рази. Значення Cmax та AUC S-(-)верапамілу в плазмі збільшувалися в 1.5 рази, а Tmax зменшувалося на 24%. Слід контролювати концентрацію сиролімусу в крові та, при необхідності, знижувати дози обох лікарських засобів. При призначенні еритроміцину (інгібітор CYP3A4) у багаторазових дозах та сиролімусу у формі розчину для прийому внутрішньо швидкість та ступінь всмоктування обох сполук значно збільшувалася. Cmax, Tmax та AUC сиролімусу в цільній крові збільшувалися відповідно у 4.4, 1.4 та 4.2 рази. Cmax, Tmax та AUC еритроміцину в плазмі збільшувалися відповідно в 1.6, 1.3 та 1.7 рази. Слід контролювати концентрацію сиролімусу та, при необхідності, знижувати дози обох препаратів. Не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між сиролімусом та пероральним контрацептивом, що містить 300 мкг норгестрелу/30 мкг етинілестрадіолу. Хоча результати дослідження взаємодії Рапамуна в одноразовій дозі та перорального контрацептиву свідчать про відсутність фармакокінетичної взаємодії, при тривалому лікуванні Рапамуном не можна виключити можливі зміни фармакокінетики, які можуть позначитися на ефективності перорального контрацептиву. Помірні та слабкі інгібітори CYP3A4 здатні уповільнювати метаболізм сиролімусу та підвищувати концентрацію сиролімусу в крові, наприклад, блокатори кальцієвих каналів (нікардипін), протигрибкові засоби (клотримазол, флуконазол), антибіотики (тролеандоміцин), а також бромокрині. Індуктори CYP3A4 здатні прискорювати метаболізм сиролімусу та знижувати концентрацію сиролімусу в крові (наприклад, звіробій продірявлений, протисудомні засоби – карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн). Хоча in vitro сиролімус інгібує активність ізоферментів мікросомальної системи цитохрому Р450 у людини (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), пригнічення активності цих ізоферментів in vivo малоймовірне, оскільки для цього концентрації сиролімусу повинні бути значно вищими, терапевтичних дозах. Інгібітори P-глікопротеїну можуть зменшувати вивільнення сиролімусу з клітин кишечника та сприяти підвищенню його концентрації в крові. Грейпфрутовий сік впливає на CYP3A4 опосередкований метаболізм, тому його не слід вживати під час прийому Рапамуну. Фармакокінетична взаємодія може спостерігатися із шлунково-кишковими прокінетичними засобами, такими як цизаприд, метоклопрамід. Не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії сиролімусу з ацикловіром, аторвастатином, дигоксином, глібенкламідом, метилпреднізолоном, ніфедипіном, преднізолоном та триметопримом/сульфаметоксазолом. При одночасному застосуванні Рапамуну з інгібіторами кальциневрину можливе підвищення ризику гемолітико-уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/тромботичної мікроангіопатії, які індукуються інгібіторами кальциневрину. У поодиноких випадках спільне застосування сиролімусу та інгібіторів АПФ призводило до розвитку ангіоневротичного набряку.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначають лише для прийому внутрішньо. Рапамун слід постійно приймати або одночасно з їдою, або між їдою. Не рекомендується порушувати цілісність пігулок перед їх проковтуванням у зв'язку з тим, що біодоступність препарату після роздавлювання, розжовування або розламування пігулок не вивчалася. Терапію слід проводити під наглядом лікаря-трансплантолога. Початкова терапія (протягом 2-3 місяців після трансплантації): при звичайному режимі прийому, якнайшвидше після трансплантації, внутрішньо одноразово призначають ударну дозу 6 мг, з наступним призначенням 2 мг 1 раз на добу. Згодом дозу Рапамуна підбирають індивідуально таким чином, щоб мінімальна концентрація сиролімусу в крові становила від 4 до 12 нг/мл (хроматографічний метод). Лікування Рапамуном продовжують на тлі одночасного поступового зниження дози кортикостероїдів та мікроемульсії циклоспорину. Протягом перших 2-3 місяців після трансплантації мінімальні концентрації циклоспорину рекомендується підтримувати в межах 150-400 нг/мл (імунний метод визначення концентрації). Підтримуюча терапія: через 4-8 тижнів після початку лікування циклоспорином його дозу слід поступово знижувати аж до повного відміни препарату, а дозу Рапамуна підбирати таким чином, щоб мінімальні концентрації в крові становили від 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографічний метод) . Рапамун слід приймати разом із кортикостероїдами. Пацієнтам, у яких скасування циклоспорину виявилося невдалим, або неможлива тривалість спільної терапії циклоспорином та Рапамуном становить не більше 3 місяців. У клінічно виправданих ситуаціях таким пацієнтам слід відмінити Рапамун та призначити альтернативний режим терапії імунодепресантами. Даних для застосування сиролімусу у пацієнтів негроїдної раси недостатньо. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) досвід застосування препарату Рапамун недостатній, щоб визначити, чи існують відмінності у відповіді на терапію між пацієнтами цієї вікової групи та молодшими. У 35 пацієнтів старше 65 років після пересадки нирки мінімальні концентрації сиролімусу не відрізнялися від відповідних концентрацій у 822 пацієнтів віком від 18 до 65 років. Результати, отримані при призначенні таблеток Рапамуна 12 пацієнтам старше 65 років після трансплантації нирок, також відповідали результатам, отриманим для дорослих пацієнтів (n=167) у віці від 18 до 65 років. У пацієнтів з порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. У пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки підтримуючу дозу Рапамуна рекомендується зменшити приблизно у 2 рази у зв'язку із сповільненим кліренсом сиролімусу. Ударну дозу не слід змінювати. Моніторинг терапевтичної концентрації сиролімусу У більшості пацієнтів, які отримували Рапамун у дозі 2 мг через 4 години після циклоспорину, мінімальні концентрації сиролімусу в крові відповідали заданому інтервалу від 4 нг/мл до 12 нг/мл (за даними хроматографічного аналізу). Для оптимізації терапії потрібен моніторинг терапевтичної концентрації сиролімусу у всіх пацієнтів. Концентрацію сиролімусу в крові необхідно контролювати особливо ретельно у таких груп пацієнтів: (1) пацієнти з порушенням функції печінки; (2) у період одночасного призначення індукторів або інгібіторів системи цитохрому CYP3A4, а також після закінчення їх прийому; (3) у разі різкого зниження дози або відміни циклоспорину, оскільки для цих груп пацієнтів з найбільшою ймовірністю потрібна модифікація дози. Щоб мінімізувати коливання концентрації сиролімусу Рапамун слід приймати через постійні інтервали по відношенню до циклоспорину, а саме через 4 години після прийому циклоспорину. В оптимальному випадку підбір дози Рапамуна повинен бути заснований на більш ніж одноразовому вимірі мінімальної концентрації, виконаному не раніше ніж через 5 днів після останньої зміни дози. Після початку лікування розчином Рапамуна пацієнт може продовжити терапію Рапамуном у таблетках при точному збереженні дози. Після переведення пацієнта на іншу лікарську форму або інший режим дозування рекомендується вимірювати мінімальну концентрацію сиролімусу протягом 1-2 тижнів. Після відміни циклоспорину рекомендується підтримувати мінімальну концентрацію сиролімусу у крові на рівні 12-20 нг/мл (хроматографічний метод). Циклоспорин пригнічує метаболізм сиролімусу, тому якщо доза Рапамуна не буде збільшена, то концентрація сиролімусу після відміни циклоспорину зменшиться. У середньому, доза Рапамуна повинна бути в 4 рази вищою з урахуванням відсутності фармакокінетичної взаємодії (2-кратне підвищення) та підвищеної потреби в імунодепресивній дії без циклоспорину (2-кратне підвищення). Швидкість підвищення дози Рапамуну повинна відповідати швидкості відміни циклоспорину. При необхідності корекції дози при підтримувальній терапії (після відміни циклоспорину), її можна провести у більшості пацієнтів за такою формулою: нова доза Рапамуна = поточна доза х (бажана концентрація/поточна концентрація). Ударну дозу слід застосовувати на додаток до підтримуючої дози, якщо потрібно значно збільшити мінімальну концентрацію сиролімусу: ударна доза Рапамуна = 3 х (нова підтримуюча доза – поточна підтримуюча доза). Максимальна добова доза Рапамуну становить 40 мг. Якщо розрахована добова доза перевищує 40 мг через ударну дозу, то ударну дозу слід розділити на 2 дні. Моніторинг мінімальної концентрації сиролімусу рекомендується принаймні протягом 3-4 днів після призначення ударної дози. Після зміни дози або прийому ударної дози Рапамуна у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю у зв'язку з уповільненням досягнення рівноважного стану контроль концентрації сиролімусу в крові необхідно проводити кожні 5-7 днів доти, доки 3 послідовні визначення концентрації сиролімусу не підтвердять досягнення Css. Розрахунок 24-годинної мінімальної концентрації сиролімусу ґрунтується на результатах хроматографічних методів. Для вимірювання концентрації сиролімусу у крові використовували різні підходи. В даний час концентрації сиролімусу в крові вимірюються як хроматографічними, так і імуноферментними методами. Величини концентрацій, отримані цими методами, не взаємозамінні. Використовуючи імуноферментні системи, завжди слід дотримуватися рекомендацій виробника, щоб скорелювати отримані значення з такими, отриманими стандартними хроматографічними методами. Всі концентрації сиролімусу, наведені в цьому документі, були виміряні хроматографічними методами або перераховані у відповідні еквівалентні величини.Для визначення бажаної мінімальної концентрації сиролімусу слід проводити корекцію відповідно до використовуваних методів. При доборі дози препарату Рапамун слід орієнтуватися не лише на результати моніторингу терапевтичних концентрацій, але й приділяти особливу увагу клінічним симптомам, результатам гістологічного дослідження та лабораторним даним.ПередозуванняВ даний час інформація про випадки передозування є мінімальною. Симптоми переважно збігаються з побічними реакціями. У одного пацієнта, який прийняв Рапамун у дозі 150 мг, спостерігалася фібриляція передсердь. Лікування: проведення симптоматичної терапії. Враховуючи малу розчинність сиролімусу у воді та високий рівень зв'язування з еритроцитами, передбачається, що сиролімус не може бути у суттєвих кількостях видалений з організму за допомогою діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо цього часу не отримано достатньо даних щодо застосування препарату Рапамун у хворих з високим імунологічним ризиком, тому його застосування у таких пацієнтів не рекомендується. Є дослідний досвід із застосування сиролімусу разом з такими лікарськими засобами: такролімусом, циклоспорином, азатіоприном, мікофенолатом мофетилу, глюкокортикостероїдами та цитотоксичними антитілами. Комбінації препарату Рапамун з іншими імунодепресивними препаратами вивчені недостатньо. Оскільки період напіввиведення у сиролімусу тривалий, часті корекції дози препарату Рапамунк. засновані не на рівноважній концентрації препарату, можуть призвести до передозування препарату або застосування занадто маленької дози. Застосування сиролімусу, мікофенолату мофетилу та глюкокортикостероїдів у комбінації з антитілами до інтерлейкін (IL)-2 рецепторів не рекомендується при пересадці ниркового трансплантату de novo. Імунодепресанти можуть впливати на ефективність вакцинації. Під час лікування імунодепресантами, включаючи Рапамун, вакцинація може бути менш ефективною. У період лікування препаратом Рапамун1* слід уникати застосування живих вакцин. У пацієнтів з порушенням функції печінки слід ретельно контролювати рівень мінімальної концентрації сиролімусу у крові. Враховуючи подовжений 11/2 препарату у цієї категорії пацієнтів після зміни дози або прийому ударної дози препарату Рапамун'* контроль концентрації препарату в крові необхідно проводити до досягнення її стабільного рівня (див. розділ "Спосіб застосування та дози"), У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується зниження підтримуючої дози на половину, що визначається зменшенням кліренсу. Зниження стійкості до інфекцій та схильність до розвитку лімфоми та інших злоякісних захворювань, особливо шкіри, може бути наслідком пригнічення імунної системи. Необхідно вживати запобіжні заходи, звичайні для пацієнтів з підвищеним ризиком раку шкіри: обмежувати вплив сонячного та ультрафіолетового випромінювання за допомогою захисного одягу та використання кремів з високим сонцезахисним ефектом. Внаслідок надмірного пригнічення імунної системи можливе підвищення сприйнятливості до інфекцій, у тому числі до інфекцій, що викликаються умовно патогенними мікроорганізмами, ймовірні наслідки яких, сепсис та летальний кінець, зазначені у розділі "Побічна дія". Серед даних станів нефропатія, асоційована з ВК вірусом та прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з JC вірусом. Ці інфекції часто пов'язані з високим імуносуересвинним навантаженням і можуть призводити до важких або летальних станів. Лікарі повинні мати на увазі при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів зі зниженим імунітетом і порушенням функції нирок або неврологічними симптомами. Оскільки безпека та ефективність препарату Рапамун®, як імунодепресивна терапія пацієнтів з печінковими та легеневими трансплантатами, не встановлена, препарат не рекомендується застосовувати у цих груп пацієнтів. У клінічному дослідженні застосування сиролімусу в комбінації з такролімусом у пацієнтів з трансплантованою de novo печінкою в деяких випадках було пов'язане з підвищеною смертністю та втратою трансплантату. У багатьох із цих пацієнтів виявлялися ознаки інфекційного процесу незадовго до смерті. У тому ж дослідженні, а також в іншому дослідженні за участю пацієнтів з трансплантованою de novo печінкою застосування сиролімусу спільно з циклоспорином або такролімусом супроводжувалося підвищенням частоти тромбозу печінкової артерії, що здебільшого призводило до втрати трансплантату або летального результату. Випадки тромбозу печінкової артерії спостерігалися протягом 30 днів після трансплантації. Повідомлялося про порушення або уповільнення загоєння ран у хворих на фоні прийому препарату Рпамун, особливо часто у пацієнтів, індекс маси тіла яких перевищує 30 кг/м2 (лімфоцеле, розбіжність країв рани). Є повідомлення про розбіжність країв бронхіального анастомозу у пацієнтів з трансплантованими de novo легкими, здебільшого з летальним результатом, при застосуванні сиролімусу у складі імунодепресивної терапії. У пацієнтів, які отримували Рапамун, описані випадки затримки рідини, зокрема периферичні набряки, застій лімфи, плевральний випіт та ексудативний перикардит (включаючи гемодинамічно значущі випоти у дітей та дорослих). При застосуванні сиролімусу відзначалися алергічні реакції, такі як анафілактичні/анафілактоїдні реакції, ексфолнативний дерматит, ангіоневротичний набряк і васкуліт. Рапамун '1 у формі таблеток, покритих оболонкою, містить сахарозу та лактозу. Перед застосуванням препарату пацієнтам, у яких в анамнезі відзначається недостатність сахарази, лактази та ізомальтази, непереносимість фруктози, мальабсорбція глюкози та галактози, непереносимість галактози (наприклад, галактоземія), слід оцінити співвідношення ризик/користування та, при необхідності, замінити * Розчин для прийому всередину. У поодиноких випадках спільне застосування сиролімусу та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (А11Ф) призводило до розвитку ангіоневротичного набряку. Є повідомлення про випадки пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii у пацієнтів, які не отримували антимікробної профілактики. У зв'язку з цим протягом перших 12 місяців після трансплантації необхідно проводити антимікробну профілактику, спрямовану проти Pneumocystis carinii. Протягом 3 місяців після трансплантації доцільною є профілактика цигомсгаловірусної інфекції. Застосування препарату "Рапамун" у хворих після пересадки нирки супроводжувалося підвищенням концентрації холестерину і тригліцеридів у сироватці, що в деяких випадках вимагало медикаментозної корекції. Пацієнти, які отримують Рапамун, потребують контролю з метою виявлення можливої гіперліпідемії. Перед застосуванням імунодепресантів, включаючи Рапамун®, а також під час вирішення питання про продовження лікування препаратом Рапамун® пацієнтів з тяжкою стійкою гіперліпідемією необхідно оцінити співвідношення ризику та користі даного виду терапії. У пацієнтів із затримкою функції трансплантату застосування сиролімусу може відстрочити відновлення функції нирок. Відзначено хорошу переносимість препарату Рапамун у поєднанні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази та/або фібрагами. У період лікування препаратом "Рапамун" у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами необхідно спостерігати за пацієнтами у зв'язку з можливим розвитком рабдоміолізу та інших побічних ефектів, описаних в інструкціях з медичного застосування цих лікарських засобів. При сумісному застосуванні препарату Рапамун® та циклоспорину необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнта щодо розвитку рабдоміолізу та порушення функції нирок. Необхідно мати на увазі, що для пацієнтів із підвищеною концентрацією креатиніну в сироватці крові потрібна корекція схеми лікування імунодепресантами. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що несприятливо впливають на функцію нирок. У пацієнтів, які отримували терапію препаратом Рапамун11 та циклоспорином більше 3 місяців, відзначалися більш високі концентрації креатиніну в сироватці та нижчий рівень клубочкової фільтрації, порівняно з пацієнтами контрольної групи, які отримували циклоспорин та плацебо або циклоспорин та азатіоприп. У пацієнтів після успішного відміни циклоспорину відзначалася нижча концентрація креатиніну в сироватці та більш високий рівень клубочкової фільтрації, а також менша частота розвитку злоякісних пухлин порівняно з пацієнтами, які продовжували отримувати циклоспорин. До отримання додаткових клінічних даних не рекомендується спільне застосування циклоспорину та препарату Рапамун як підтримуюча терапія. У пацієнтів із затримкою функції трансплантату Рапамун може призводити до затримки відновлення ниркової функції. Крім того, ниркову функцію слід ретельно контролювати при одночасному застосуванні препарату "Рапамун" та такролімусу. У пацієнтів з підвищеною концентрацією креатиніну в плазмі крові слід відповідно скоригувати імуносупресивну терапію, включаючи відміну терапії препаратом Рапамун та/або циклоспорином, та/або такролісом. Безпечність та ефективність застосування препарату Рапамунк при первинному застосуванні без інгібіторів кальциневрину не вивчена у пацієнтів із трансплантованою ниркою. У двох мультицентрових клінічних дослідженнях у пацієнтів з трансплантованою de novo ниркою, які отримують лікування препаратом Рапамун®, мікофенолатом мофетилу, глюкокортикостероїдами та антагоністами рецепторів IL-2, відзначається значно більша частота випадків гострого відторгнення трансплантату та більш висока частота. , що отримують інгібітори кальциневрину, мікофенолат мофетилу, глюкокортикостероїдами та антагоністами рецепторів IL-2 З точки зору впливу на ниркову функцію не було відзначено видимого поліпшення при первинній терапії препаратом Ранамун1 без одночасного застосування інгібіторів кальциневрину.що у одному з двох досліджень застосовували скорочений курс терапії даклізумабу. Рекомендується здійснювати періодичний контроль рівня екскреції білків у сечі. У клінічних дослідженнях відзначали підвищення концентрації білка в сечі після переведення пацієнтів із кальциневрину на препарат Рапамунй. Зазвичай таке підвищення спостерігалося протягом 6-24 місяців після зміни терапії порівняно з пацієнтами, які продовжували терапію інгібіторами кальциневрину. Нефротичний синдром був виявлений у 2% пацієнтів у клінічних дослідженнях. Безпека та ефективність переведення пацієнтів з інгібіторів кальциневрину на препарат Рапамун* не було встановлено. Одночасне застосування препарату Рапамунк з інгібіторами кальциневрину може підвищити ризик кальциневриніндукованого гемолітичного уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопнічної пурпури. Спільне застосування сиролімусу з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, рифабутину) не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження з вивчення впливу на здатність до керування транспортними засобами та використання механізмів не проводилися.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -0.17 %

Яквинус 5мг 56 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

46 322,00 грн

46 242,00 грн

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.