Лекарства и БАД
Склад, форма випуску та упаковкаПіжми квіти. У упаковці 50г. ІнструкціяРекомендації з приготування та застосування: 1 столову ложку подрібнених суцвіть залити склянкою окропу.
185,00 грн
156,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаУ 1 мл розчину для ін'єкцій міститься активна речовина: папаверину гідрохлорид 20 мг. Ампули 2мл, 10 штук в упаковці.Опис лікарської формиРозчин для ін'єкцій у вигляді прозорої, слабозабарвленої рідини.Фармакотерапевтична групаМіотропний спазмолітик. Інгібує ФДЕ, викликає накопичення у клітині цАМФ та зменшує вміст внутрішньоклітинного кальцію. Знижує тонус гладких м'язів внутрішніх органів (ШКТ, дихальної, сечовидільної, статевої системи) та судин. Викликає розширення артерій, сприяє збільшенню кровотоку, зокрема. церебрального. Чинить гіпотензивну дію. У високих дозах знижує збудливість серцевого м'яза та уповільнює внутрішньосерцеву провідність. При застосуванні у середніх терапевтичних дозах дія на ЦНС виражена слабко.ФармакокінетикаБіодоступність становить 54%. Зв'язування з білками плазми – 90%. Добре розподіляється в організмі, проникає крізь гістогематичні бар'єри. Метаболізується у печінці. T1/2; - 0.5-2 год. Можливе збільшення до 24 год. Виводиться нирками як метаболітів. Повністю видаляється з крові при діалізі.Клінічна фармакологіяМіотропний спазмолітик.Показання до застосуванняСпазми гладких м'язів органів черевної порожнини, бронхів, периферичних судин, судин головного мозку, нирок; стенокардія (у складі комбінованої терапії). Як допоміжний засіб для премедикації.Протипоказання до застосуванняAV-блокада, глаукома, тяжка печінкова недостатність, літній вік (ризик розвитку гіпертермії), дитячий вік до 6 місяців, підвищена чутливість до папаверину.Вагітність та лактаціяПри вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) безпека та ефективність папаверину не встановлена. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому віці до 6 місяців.Побічна діяМожливо: нудота, запори, сонливість, підвищена пітливість, артеріальна гіпотензія, підвищення активності печінкових трансаміназ. При швидкому внутрішньовенному введенні, а також при застосуванні у високих дозах: розвиток AV-блокади, порушень серцевого ритму.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічних ефектів. Вважають, що при одночасному застосуванні з алпростадилом для інтракавернозного введення існує ризик розвитку приапізму. Є повідомлення про зменшення ефективності леводопи за її одночасного застосування. Зменшує гіпотензивний ефект метилдопи.Спосіб застосування та дозиПри внутрішньом'язовому, підшкірному або внутрішньовенному введенні разова доза для дорослих становить 10-20 мг; інтервал між введеннями – не менше 4 годин. Для пацієнтів похилого віку початкова разова доза – не більше 10 мг. Для дітей віком від 1 до 12 років максимальна разова доза становить 200-300 мкг/кг.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати при станах після черепно-мозкової травми, при хронічній нирковій недостатності, при недостатності функції надниркових залоз, гіпотиреозі, гіперплазії передміхурової залози, надшлуночковій тахікардії, шокових станах. В/в слід вводити повільно та під контролем лікаря. У період лікування слід виключити вживання алкоголю.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Інструкція3 фільтр-пакети (4,5 г) поміщають у скляний або емальований посуд, заливають 100 мл (1/2 склянки) окропу, накривають і настоюють протягом 15 хвилин, періодично натискаючи на пакетики ложкою, потім віджимають. Об'єм отриманого настою доводять кип'яченою водою до 100 мл. Приймають внутрішньо по 1-2 столові ложки 2-3 десь у день 15 хвилин до їжі.
Склад, форма випуску та упаковкаПіжми квіти. У упаковці 50г. ІнструкціяРекомендації з приготування та застосування: 1 столову ложку подрібнених суцвіть залити склянкою окропу.
196,00 грн
156,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаУ 1 мл розчину для ін'єкцій міститься активна речовина: папаверину гідрохлорид 20 мг. Ампули 2мл, 10 штук в упаковці.Опис лікарської формиРозчин для ін'єкцій у вигляді прозорої, слабозабарвленої рідини.Фармакотерапевтична групаМіотропний спазмолітик. Інгібує ФДЕ, викликає накопичення у клітині цАМФ та зменшує вміст внутрішньоклітинного кальцію. Знижує тонус гладких м'язів внутрішніх органів (ШКТ, дихальної, сечовидільної, статевої системи) та судин. Викликає розширення артерій, сприяє збільшенню кровотоку, зокрема. церебрального. Чинить гіпотензивну дію. У високих дозах знижує збудливість серцевого м'яза та уповільнює внутрішньосерцеву провідність. При застосуванні у середніх терапевтичних дозах дія на ЦНС виражена слабко.ФармакокінетикаБіодоступність становить 54%. Зв'язування з білками плазми – 90%. Добре розподіляється в організмі, проникає крізь гістогематичні бар'єри. Метаболізується у печінці. T1/2; - 0.5-2 год. Можливе збільшення до 24 год. Виводиться нирками як метаболітів. Повністю видаляється з крові при діалізі.Клінічна фармакологіяМіотропний спазмолітик.Показання до застосуванняСпазми гладких м'язів органів черевної порожнини, бронхів, периферичних судин, судин головного мозку, нирок; стенокардія (у складі комбінованої терапії). Як допоміжний засіб для премедикації.Протипоказання до застосуванняAV-блокада, глаукома, тяжка печінкова недостатність, літній вік (ризик розвитку гіпертермії), дитячий вік до 6 місяців, підвищена чутливість до папаверину.Вагітність та лактаціяПри вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) безпека та ефективність папаверину не встановлена. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому віці до 6 місяців.Побічна діяМожливо: нудота, запори, сонливість, підвищена пітливість, артеріальна гіпотензія, підвищення активності печінкових трансаміназ. При швидкому внутрішньовенному введенні, а також при застосуванні у високих дозах: розвиток AV-блокади, порушень серцевого ритму.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічних ефектів. Вважають, що при одночасному застосуванні з алпростадилом для інтракавернозного введення існує ризик розвитку приапізму. Є повідомлення про зменшення ефективності леводопи за її одночасного застосування. Зменшує гіпотензивний ефект метилдопи.Спосіб застосування та дозиПри внутрішньом'язовому, підшкірному або внутрішньовенному введенні разова доза для дорослих становить 10-20 мг; інтервал між введеннями – не менше 4 годин. Для пацієнтів похилого віку початкова разова доза – не більше 10 мг. Для дітей віком від 1 до 12 років максимальна разова доза становить 200-300 мкг/кг.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати при станах після черепно-мозкової травми, при хронічній нирковій недостатності, при недостатності функції надниркових залоз, гіпотиреозі, гіперплазії передміхурової залози, надшлуночковій тахікардії, шокових станах. В/в слід вводити повільно та під контролем лікаря. У період лікування слід виключити вживання алкоголю.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: амантадину сульфат – 100 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат – 108,4 мг; целюлоза мікрокристалічна – 70 мг; крохмаль картопляний – 19 мг; желатин – 10 мг; повідон - 9 мг; кроскармелоза натрію – 6,6 мг тальк – 6 мг; кремнію діоксид колоїдний – 0,5 мг магнію стеарат – 0,5 мг; Оболонка: тальк – 3,115 мг бутилметакрилату сополімер – 2,121 мг титану діоксид – 1,192 мг магнію стеарат – 1,055 мг барвник сонячний захід жовтий (Е 110) – 0,917 мг. По 10 таблеток у блістер із ПВХ/фольги алюмінієвої; по 3 блістери поміщають у картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, покриті оранжевою плівковою оболонкою без запаху, з насічкою на одному боці.Фармакотерапевтична групаПротипаркінсонічний засіб.ФармакокінетикаСередня плазмова концентрація амантадину сульфату після його інфузії у кількості 200 мг протягом 3 годин становить 0,54 мкл. При дозі 200 мг на день середня плазмова концентрація до кінця введення 6-го дня лікування становить 0,76 мкл. Загальний кліренс становить 36 л/год; період напіввиведення – від 10 до 30 годин, у середньому близько 10 годин. Амантадин приблизно на 67% зв'язується з білками плазми. Проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Виділяється нирками майже в постійному вигляді (90% разової дози); невелика його кількість виділяється із фекаліями. Діаліз малоефективний (близько 5% одну процедуру).ФармакодинамікаАмантадин надає непряму агоністичну дію на стріарні допамінові рецептори. Підвищує позаклітинну концентрацію допаміну, за допомогою інтенсифікації його вироблення, так і блокади зворотного захоплення допаміну пресинаптичними нейронами. У терапевтичних концентраціях амантадин уповільнює вироблення ацетилхоліну і, тим самим, має антихолінергічну дію.Показання до застосуванняхвороба Паркінсона (ригідність, тремор, гіпокінезія); паркінсонізм (інтенсивне первинне лікування у важких та небезпечних для життя випадках, у т.ч. при акінетичних кризах); екстрапірамідні розлади, спричинені прийомом нейролептиків або іншими препаратами; невралгії при оперізуючому лишаї.Протипоказання до застосуваннягіперчутливість; глаукому; аденома передміхурової залози; тиреотоксикоз; епілепсія; психомоторне збудження; стан межарію або делірію; психози в анамнезі; гострі та хронічні захворювання печінки та нирок; вагітність (I триместр); грудне годування.Вагітність та лактаціяПротипоказано у І триместрі вагітності. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяЗ боку нервової системи та органів чуття: психічні розлади, що супроводжуються зоровими галюцинаціями, рухове або психічне збудження, запаморочення, розлади сну, зниження гостроти зору (дуже рідко). З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): серцева недостатність, аритмія, тахікардія. З боку органів шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, нудота. З боку сечостатевої системи: затримка сечі (у хворих з аденомою передміхурової залози). Інші: дуже рідко – поява блакитнуватого забарвлення шкіри верхніх та нижніх кінцівок.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилює ефекти (в т.ч. побічні) інших протипаркінсонічних засобів; при одночасної терапії амантадином та леводопою можливе зменшення дози леводопи. Одночасний прийом із сечогінними засобами, що містять тріамтерен/гідрохлортіазид, може призвести до зміни концентрації амантадину у плазмі.Спосіб застосування та дозиВсередину, після їжі. Дозування підбирається індивідуально, зазвичай - 100 мг на добу протягом 3 днів, потім до 200 мг на добу з подальшим підвищенням на 100 мг на тиждень (останній денний прийом перед вечерею). Максимальна доза – 600 мг на добу. В/в по 500 мл 1-2 рази на добу протягом 3 годин зі швидкістю 55 крапель на хвилину. При зниженій функції нирок пропонується наступна схема дозування: У тяжких випадках доза може бути збільшена з урахуванням оцінки ризику. Швидкість гломерулярної фільтрації, мл/хв. Дозування, мг Інтервал між дозами, ч 80–60 100 12 60–50 200 та 100 по черзі Кожен другий день 50–40 100 24 30–20 200 2 рази на тиждень 20-10 100 3 рази на тиждень <10 200 та 100 Щотижня та кожного другого тижня ПередозуванняСимптоми: нудота, блювання, тремор, атаксія, зниження гостроти зору, летаргійний стан, дизартрія, депресія, епілептичні напади, серцева аритмія. Лікування симптоматичне (застосування седативних, антиконвульсійних та антиаритмічних препаратів).Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період терапії пацієнтам, які страждають на серцеву недостатність або порушення кровообігу, потрібен постійний лікарський контроль. Для пацієнтів похилого віку (в т.ч. перебувають у стані збудження, межірію або делірію та ін.) рекомендується зменшувати дозу. Відміняти препарат необхідно поступово, щоб уникнути різкого загострення захворювання. Не можна вживати алкоголь під час лікування. Хворих слід попередити, що ПК-Мерц знижує концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
770,00 грн
171,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 фл. Активна речовина: Амантадіну сульфат 200 мг; допоміжні речовини: натрію хлорид 4500 мг; вода для ін'єкцій до 500мл. По 500 мл у флакон з поліетилену низької щільності, з спеціальним пристосуванням для кріплення. Флакон герметично закупорений кришкою з поліетилену високої щільності. На верхній частині кришки нанесено алюмінієву фольгу. По 2 флакони поміщають у картонну коробку з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий розчин, від безбарвного до коричнево-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипаркінсонічний засіб.ФармакокінетикаСередня плазмова концентрація амантадину сульфату після його інфузії у кількості 200 мг протягом 3 годин становить 0,54 мкл. При дозі 200 мг на день середня плазмова концентрація до кінця введення 6-го дня лікування становить 0,76 мкл. Загальний кліренс становить 36 л/год; період напіввиведення – від 10 до 30 годин, у середньому близько 10 годин. Амантадин приблизно на 67% зв'язується з білками плазми. Проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Виділяється нирками майже в постійному вигляді (90% разової дози); невелика його кількість виділяється із фекаліями. Діаліз малоефективний (близько 5% одну процедуру).ФармакодинамікаАмантадин надає непряму агоністичну дію на стріарні допамінові рецептори. Підвищує позаклітинну концентрацію допаміну, за допомогою інтенсифікації його вироблення, так і блокади зворотного захоплення допаміну пресинаптичними нейронами. У терапевтичних концентраціях амантадин уповільнює вироблення ацетилхоліну і, тим самим, має антихолінергічну дію.Показання до застосуванняхвороба Паркінсона (ригідність, тремор, гіпокінезія); паркінсонізм (інтенсивне первинне лікування у важких та небезпечних для життя випадках, у т.ч. при акінетичних кризах); екстрапірамідні розлади, спричинені прийомом нейролептиків або іншими препаратами; невралгії при оперізуючому лишаї.Протипоказання до застосуваннягіперчутливість; глаукому; аденома передміхурової залози; тиреотоксикоз; епілепсія; психомоторне збудження; стан межарію або делірію; психози в анамнезі; гострі та хронічні захворювання печінки та нирок; вагітність (I триместр); грудне годування.Вагітність та лактаціяПротипоказано у І триместрі вагітності. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяЗ боку нервової системи та органів чуття: психічні розлади, що супроводжуються зоровими галюцинаціями, рухове або психічне збудження, запаморочення, розлади сну, зниження гостроти зору (дуже рідко). З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): серцева недостатність, аритмія, тахікардія. З боку органів шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, нудота. З боку сечостатевої системи: затримка сечі (у хворих з аденомою передміхурової залози). Інші: дуже рідко – поява блакитнуватого забарвлення шкіри верхніх та нижніх кінцівок.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилює ефекти (в т.ч. побічні) інших протипаркінсонічних засобів; при одночасної терапії амантадином та леводопою можливе зменшення дози леводопи. Одночасний прийом із сечогінними засобами, що містять тріамтерен/гідрохлортіазид, може призвести до зміни концентрації амантадину у плазмі.Спосіб застосування та дозиВсередину, після їжі. Дозування підбирається індивідуально, зазвичай - 100 мг на добу протягом 3 днів, потім до 200 мг на добу з подальшим підвищенням на 100 мг на тиждень (останній денний прийом перед вечерею). Максимальна доза – 600 мг на добу. В/в по 500 мл 1-2 рази на добу протягом 3 годин зі швидкістю 55 крапель на хвилину. При зниженій функції нирок пропонується наступна схема дозування: У тяжких випадках доза може бути збільшена з урахуванням оцінки ризику. Швидкість гломерулярної фільтрації, мл/хв. Дозування, мг Інтервал між дозами, ч 80–60 100 12 60–50 200 та 100 по черзі Кожен другий день 50–40 100 24 30–20 200 2 рази на тиждень 20-10 100 3 рази на тиждень <10 200 та 100 Щотижня та кожного другого тижня ПередозуванняСимптоми: нудота, блювання, тремор, атаксія, зниження гостроти зору, летаргійний стан, дизартрія, депресія, епілептичні напади, серцева аритмія. Лікування симптоматичне (застосування седативних, антиконвульсійних та антиаритмічних препаратів).Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період терапії пацієнтам, які страждають на серцеву недостатність або порушення кровообігу, потрібен постійний лікарський контроль. Для пацієнтів похилого віку (в т.ч. перебувають у стані збудження, межірію або делірію та ін.) рекомендується зменшувати дозу. Відміняти препарат необхідно поступово, щоб уникнути різкого загострення захворювання. Не можна вживати алкоголь під час лікування. Хворих слід попередити, що ПК-Мерц знижує концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: клопідогрелу гідросульфат (форма-I) 97,875 мг, еквівалентно 75 мг клопідогрелу; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 112) 211,125 мг, манітол 58,0 мг, кроскармелоза натрію 12,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 2,0 мг, магнію стеарат 4,0 мг; плівкова оболонка: опадрай рожевий 03В54202 (гіпромелоза 62,50%, титану діоксид 30,60%, макрогол 400 6,25%, барвник заліза оксид червоний 0,65%) 13,475 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 75 мг. По 10 таблеток у ПВХ/ПВДХ/алюмінієвому блістері. По 3, 10 блістерів разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з тисненням "C 127" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаIn vitro клопідогрел і його основний циркулюючий в крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми (на 98% і 94% відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший, що здійснюється за допомогою естераз, призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти. (85% від циркулюючих метаболітів), а другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохрому Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Наступний метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу – тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19, але в його освіті також беруть участь інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 і CYP3А4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, який був виділений у дослідженнях in vitro, швидко і незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином їх агрегацію. Максимальна концентрація (Сmах) активного метаболіту клопідогрелу, після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг, у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається протягом приблизно 30-60 хвилин. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виділяється через нирки із сечею і приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник з каловими масами. Після одноразового прийому внутрішньо дози в 75 мг період напіввиведення (T1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт – 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язується відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти народження фенотипів осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 складають у осіб європеоїдної раси 2%, у осіб негроїдної раси 4% і у китайців 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців), до якого увійшли особи з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та в середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД добровольців з дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 не виявлено. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалася на 63-71% порівняно з особами з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза / 75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ, що становлять 24 % (через 24 год) та 37 % лікування), порівняно з ІАТ, що становлять 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день лікування) у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день лікування) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували схему лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі схеми лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день лікування), що було більше такого у осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C19-метаболізму, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) поки не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, куди увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 – на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ, що становлять 5,9 та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування є у наступних клінічних дослідженнях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 та ACTIVE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). порівняно з пацієнтами із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося лише у пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). У дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A та одному з когортних досліджень (Trenk) не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень залежно від інтенсивності CYP2C19-метаболізму. Окремі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу у цих групах не вивчалась. Пацієнти похилого віку У добровольців похилого віку (старше 75 років) при порівнянні з молодими добровольцями не виявлено відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози в осіб похилого віку не потрібна. Діти Дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування. АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25%) порівняно з таким У здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого. У здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після десятиденного прийому клопідогрелу щодня в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до здорових добровольців. Середній час кровотечі було також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середні значення максимальної концентрації (Сmах) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу в сечу його абсорбція становить приблизно 50%. РозподілФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, викликана агоністами, відмінними від АДФ, також пригнічується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. Клопідогрел здатний запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій. Клінічне дослідження ACTIVE-A показало, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (порівняно з прийомом тільки однієї ацетисал) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною нервовою системою (ЦНС) або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, в основному відбувалося за рахунок більшого зниження частоти інсультів.Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу в поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижувався, а також була тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, що отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, але не спостерігалося відмінностей у частоті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Показання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень У дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда (з давністю від кількох днів до 35 днів), ішемічним інсультом (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або з діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою); з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою). Запобігання атеротромботичним і тромбоемболічним ускладненням, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої аритмії). У пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають як мінімум один фактор ризику судинних ускладнень, не можуть приймати непрямі антикоагулянти та мають низький ризик розвитку кровотечі (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і особливо при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як ацетилсаліцилова кислота [АСК] та нестероїдні протизапальні) [НПЗП]). У пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIа, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких асоціюється з ризиком розвитку кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезі на алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел) (можливість перехресних алергічних та гематологічних реакцій). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті (при поєднанні з АСК).Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах було показано, що клопідогрел та/або його метаболіти екскретуються у грудне молоко. Чи проникає клопідогрел у грудне молоко людини – невідомо. Оскільки багато лікарських засобів можуть екскретуватися в грудне молоко і надавати несприятливий вплив на немовля, то лікар, виходячи з важливості прийому препарату Плагріл® для матері, повинен рекомендувати їй або припинити прийом препарату, або приймати препарат, але відмовитися від грудного вигодовування.Побічна діяДані, отримані у клінічних дослідженнях Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. В цілому, переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані ефекти, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. В цілому, частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2,0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які вимагали госпіталізації, становила 0, 7% та 1,1%, відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел + АСК та плацебо + АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % проти 2,7 %) та малих кровотеч (5,1 % проти 24%). В основному джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт і місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою. (0,2% при обох видах терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК (1,6 % і 1 % відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % при обох видах терапії). Частота розвитку великих кровотеч групи клопідогрел + АСК залежала від дози АСК (200 мг: 4,9 %), як і частота розвитку великих кровотеч групи плацебо + АСК (200 мг: 4,0 %). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4 % у групі клопідогрел + АСК та 5,3 % у групі плацебо + АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6 % (клопідогрел + АСК) та 6,3 % (плацебо + АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну>5 г/дл) в обох групах (клопідогрел + АСК і плацебо + АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3% проти 1,1% у групі клопідогрел + АСК та групі плацебо + АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0,8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел + АСК та плацебо + АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6 % у групі клопідогрел + АСК та 0,5 % у групі плацебо + АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел + АСК була вищою, ніж у групі плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел + АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0,6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE тяжка нейтропенія ( (0,04%), які приймали клопідогрел, та у 2 пацієнтів (0,02%), які приймали АСК. У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції, слід обстежити пацієнта на предмет можливої нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота небажаних реакцій, які спостерігалися під час проведення вищезгаданих клінічних досліджень, представлена відповідно до класифікації ВООЗ: дуже часто (≥ 10 %); часто (≥ 1% та < 10%); нечасто (≥ 0,1 % та Порушення з боку нервової системи Нечасто: біль голови, запаморочення, парестезія. Рідко: вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: диспепсія, біль у животі, діарея. Нечасто: нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Нечасто: висипання, свербіж. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Нечасто: збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи Частота невідома: випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, у тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневе кровотеча), носових кровотеч, гематурії та кровотечі летальним кінцем (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів), агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), набутої гемофілії. Порушення з боку серця Частота невідома: синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи Частота невідома: анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідін, прасугрел). Порушення психіки Частота невідома: сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи Частота невідома: порушення смакового сприйняття. Порушення з боку судин Частота невідома: васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Частота невідома: бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Частота невідома: коліт (зокрема виразковий коліт чи лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Частота невідома: гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Частота невідома: макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), гострий генерозний (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома: артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Частота невідома: гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Частота невідома: гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення Частота невідома: гарячка. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома: відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну у крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЗ лікарськими засобами, застосування яких асоціюється із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Одночасне з клопідогрелом застосування лікарських препаратів, застосування яких асоціюється з ризиком кровотечі, слід проводити з обережністю. З варфарином Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО (міжнародне нормалізоване відношення) у пацієнтів, які тривалий час отримують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежною додатком. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. З блокаторами IIb/IIIa-рецепторів У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами IIb/IIIa-рецепторів, їх спільне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). З АСК АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. З гепарином За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових осіб, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантного ефекту клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування клопідогрелу та гепарину потребує обережності. З тромболітиками Безпека спільного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна такої, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. З НПЗП У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, нині не відомо, чи є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими НПЗЗ. Тому застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 у поєднанні з клопідогрелом, слід проводити з обережністю. З СІОЗС Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі, одночасне застосування СІЗЗЗ з клопідогрелом має проводитися з обережністю. З іншого терапією, що одночасно проводиться З сильними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та сильних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C9. Сильними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є сильними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу). Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол або лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при застосуванні клопідогрелу спільно з атенололом, ніфедипіном або з обома цими лікарськими засобами, що приймаються одночасно, клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх спільному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CARPIE). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 сімейства цитохрому Р450; інгібітори АПФ, сечогінні, бета-адреноблокатори, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в тому числі інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори GPIIb/a клінічно значимих небажаних взаємодій. З лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Було показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських препаратів, що переважно виводяться з організму шляхом метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій.Спосіб застосування та дозиКлопідогрел слід приймати внутрішньо, незалежно від їди. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда (з давністю від кількох днів до 35 днів), ішемічним інсультом (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або з діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій Препарат слід приймати по 75 мг один раз на день. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні (у комбінації з ацетилом) Лікування клопідогрелом має бути розпочато з одноразового прийому навантажувальної дози, що становить 300 мг, а потім продовжено прийомом підтримуючої дози 75 мг один раз на добу (у поєднанні з АСК у дозах 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК пов'язане зі збільшенням ризику кровотеч, доза АСК, що рекомендується при цьому, не повинна перевищувати 100 мг. Оптимальної тривалості лікування офіційно не визначено. Дані клінічних досліджень підтримують прийом препарату до 12 місяців, а максимальний сприятливий ефект спостерігався до третього місяця лікування. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом із підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) Клопідогрел слід приймати одноразово на добу в дозі 75 мг з первісним одноразовим прийомом навантажувальної дози клопідогрелу 300 мг у комбінації з АСК у поєднанні з тромболітиками або без поєднання з тромболітиками. У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні чотирьох тижнів. Ефективність застосування комбінації клопідогрелу та АСК при цьому показанні понад 4 тижні не вивчалася. Запобігання атеротромботичних і тромбоемболічних ускладнень, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої аритмії) у пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають як мінімум один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, не можуть приймати ризик. комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) Клопідогрел слід приймати один раз на добу у дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом треба починати і потім продовжувати прийом АСК (75-100 мг/добу). Пропуск прийому чергової дози - Якщо минуло менше 12 годин після пропуску прийому чергової дози, слід негайно прийняти пропущену дозу препарату, а потім наступні дози приймати у звичайний час. Якщо пройшло більше 12 годин після пропуску прийому чергової дози, пацієнт повинен прийняти наступну дозу у звичайний час (не слід приймати подвійну дозу). Особливі групи пацієнтів Пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19 Низька активність ізоферменту CYP2C19 асоціюється із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг – навантажувальна доза, потім 150 мг щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. Однак, зараз у клінічних дослідженнях, які враховують клінічні результати, не встановлено оптимальний режим дозування клопідогрелу для пацієнтів із його зниженим метаболізмом через генетично обумовлену низьку активність ізоферменту CYP2C19. Особи похилого віку У добровольців похилого віку (старше 75 років), порівняно з молодими добровольцями, не відзначено відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози для осіб похилого віку не потрібна. Діти Відсутній досвід застосування препарату у дітей. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, однак, удлін часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Крім того, у всіх пацієнтів була хороша переносимість препарату. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного протягом 10 днів прийому клопідогрелу в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі було також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Пацієнти жіночої та чоловічої статі У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з ацетилсаліцилової кислотою у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень) частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованої. У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних ефектів з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбо та провести інші необхідні дослідження. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗЗ, у тому числі інгібітори ЦОГ- 2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIа. Спільне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі, тому слід бути обережним при спільному застосуванні клопідогрелу і варфарину. Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі слід повідомити про цьому своєму лікарю. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку ТТП, що характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок та лихоманкою. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Було показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує ризик розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі клінічної доведеності переваги від її застосування. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Є тести визначення генотипу CYP2C19. Ці тести можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Розглядається питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами. Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висип, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія та нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. У період лікування необхідно контролювати функціональний стан печінки. При тяжких ураженнях печінки слід пам'ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами Препарат Плагрил® не має істотного впливу на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
472,00 грн
264,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діючі речовини: клопідогрелу гідросульфат (форма-I) 97,857 мг (у перерахунку на клопідогрел 75 мг) [у складі таблетки, покритої плівковою оболонкою, 312 мг*], ацетилсаліцилова кислота 75 мг [у складі таблетки, покритої кишковорозчин *]; Склад капсули желатинової твердої № 0: желатин 82,31%, вода 14,50%, натрію лаурилсульфат 0,08%, метилпарагідроксибензоат 0,80%, пропілпарагідроксибензоат 0,20%; Склад чорних чорнил для нанесення напису на кришечці та корпусі капсули: етанол 30-34%, ізопропанол 3-6%, бутанол 3-5%, шелак 20-24%, пропіленгліколь 0,5-2,0%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 20-24%, вода очищена qs Таблетка клопідогрелу, покрита плівковою оболонкою - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат (форма-I) 97,857 мг (у перерахунку на клопідогрел 75 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 140,643 мг, манітол 45 мг, кроскармелоза натрію 12 мг, рицинова олія гідрогенізована 4,5 мг; плівкова оболонка: опадрай рожевий [гіпромелоза 6 cP 62,50%, титану діоксид (Е171) 30,60%, макрогол 400 6,25%, барвник заліза оксид червоний (Е172) 0,65%] 12 мг. Таблетка ацетилсаліцилової кислоти, покрита кишковорозчинною оболонкою - 1 таб. діюча речовина: ацетилсаліцилова кислота 75 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 25,9 мг, крохмаль прежелатинізований 7,5 мг, лимонна безводна кислота 0,1 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,5 мг, стеаринова кислота 1 мг; допоміжні речовини (плівкове покриття): гіпромелоза 6 cps 2,2 мг, пропіленгліколь 0,22 мг, тальк 0,22 мг, титану діоксид 0,11 мг; допоміжні речовини (кишковорозчинна оболонка): метакрилової кислоти та етилакрилату сополімер [1:1] (метакрилової кислоти сополімер (тип С)) 7,5 мг, макрогол 4000 0,6 мг, тальк 1,15 мг. Капсули із модифікованим вивільненням, 75 мг + 75 мг. По 10 капсул у блістері з (ПВХ/АЛ/ПА) фольги/алюмінієвої фольги. По 3, 6, 10, 20 блістерів разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №0 білого кольору з маркуванням чорного кольору «DR. REDDY'S» на кришечці капсули та «Plagril A» на корпусі капсули. Вміст капсули: капсулоподібна, двоопукла таблетка з фаскою, покрита плівковою оболонкою від рожевого до світло-рожевого кольору; допускається наявність вкраплень; кругла, двоопукла таблетка, покрита плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.ХарактеристикаФармакогенетика Декілька поліморфних ізоферментів системи цитохрому Р450 беруть участь у активації клопідогрелу. Ізофермент CYP2C19 залучений до утворення як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту – 2-оксо-клопідогрелу. Фармакокінетика та антитромбоцитарні ефекти активного метаболіту клопідогрелу, досліджені за допомогою агрегації тромбоцитів in vivo, відрізняються залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає за нормально функціонуючий метаболізм, тоді як алелі гена ізоферменту CYP2C19*2 та ізоферменту CYP2C19*3 відповідальні за знижений метаболізм. Ці алелі відповідальні зниження метаболізму приблизно в 85% представників європеоїдної раси і в 99% представників монголоїдної раси. Інші алелі, що обумовлюють знижений метаболізм, представлені ізоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8,але вони рідко зустрічаються у загальній популяції. Фармакогенетичне тестування дозволяє визначити генотип із варіабельністю активності ізоферменту CYP2C19. Можливі також генетичні варіанти інших ферментів системи Р450 із впливом на утворення активних метаболітів клопідогрелу. Окремі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку. У добровольців похилого віку (старше 75 років) у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Не потрібна корекція дози для пацієнтів похилого віку. Діти та підлітки. Дані відсутні. Порушення функції нирок. Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (25%) порівняно з таким у здорових добровольців. , проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг/добу. Порушення функції печінки. Після щоденного протягом 10 днів прийому клопідогрелу в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (класи А і В менше 9 балів за шкалою Чайлд-Пью) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів подібно до такого у здорових добро. Середній час кровотечі можна порівняти в обох групах. Етнічна приналежність. Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм, відмінна у представників різних етнічних груп. Є обмежені літературні дані щодо їх поширеності серед представників монголоїдної раси для оцінки клінічного значення впливу генотипів ізоферменту CYP2C19 на клінічні результати. Особливості фармакокінетики та метаболізму обох активних речовин препарату Плагріл® А виключають клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Клопідогрів При одноразовому та курсовому прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується у кишечнику. Середні максимальні концентрації незміненого клопідогрелу в плазмі (близько 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози). 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після його одноразового прийому. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу нирками його абсорбція становить приблизно 50%. Ацетилсаліцилова кислота Після всмоктування АСК піддається гідролізу з утворенням саліцилової кислоти, максимальні концентрації якої в плазмі досягаються через годину після прийому АСК всередину. Завдяки швидкому гідролізу через 1,5-3 години після прийому АСК в плазмі крові практично не визначається. Розподіл Клопідогрів In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94% відповідно) і цей зв'язок in vitro є ненасиченим аж до концентрації 100 мг/л. Ацетилсаліцилова кислота АСК слабко зв'язується з білками у плазмі крові та має невеликий об'єм розподілу (10 л). Її метаболіт, саліцилова кислота, добре зв'язується з білками плазми, але її зв'язок з білками плазми залежить від її концентрації в плазмі (нелінійний зв'язок). При низьких концентраціях ( Метаболізм Клопідогрів Клопідогрел швидко метаболізується у печінці. In vitro і in vivo клопідогрел метаболізується по двох метаболічних шляхах: перший шлях метаболізму здійснюється за допомогою естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивного метаболіту - похідного карбоксильної кислоти (становить 85% від метаболітів, що циркулюють у системному кровотоку); Другий шлях здійснюється за допомогою декількох ізоферментів системи цитохрому P450. При цьому спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Наступний метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу – тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей шлях метаболізму відбувається за допомогою ізоферментів CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 та CYP2В6. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу,який був виділений у дослідженнях in vitro, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, інгібуючи агрегацію тромбоцитів. Після прийому навантажувальної дози клопідогрелу 300 мг максимальна концентрація (Cmax) активного метаболіту в 2 рази перевищує таку після прийому протягом 4 днів підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг, при цьому його Cmax досягається приблизно через 30-60 хвилин після прийому клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота АСК при прийомі у поєднанні з клопідогрелом швидко піддається гідролізу в плазмі крові до саліцилової кислоти з періодом напіввиведення, що становить 0,3 – 0,4 годин для доз АСК 75-100 мг. Саліцилова кислота головним чином піддається кон'югації у печінці з утворенням саліцилурової кислоти, фенольного глюкуроніду та ацильного глюкуроніду, а також великої кількості другорядних метаболітів. Виведення Клопідогрів Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виділяється нирками та приблизно 46% радіоактивності – через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Після одноразового та курсового прийому клопідогрелу період напіввиведення основного неактивного метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин. Ацетилсаліцилова кислота Період напіввиведення саліцилової кислоти із плазми крові близько 2 годин. Метаболізм саліцилату є насиченим, і загальний кліренс знижується при більш високих сироваткових концентраціях внаслідок обмеженої здатності печінки до утворення саліцилурової кислоти та фенольного глюкуроніду. Після прийому токсичних доз АСК (10-20 г) плазмовий період напіввиведення може збільшуватися до 20 годин. При високих дозах АСК елімінація саліцилової кислоти відповідає кінетиці нульового порядку (тобто швидкість елімінації залежить від концентрації в плазмі) з періодом напіввиведення, що становить 6 годин або більше. Ниркова екскреція незміненої активної речовини залежить від рН сечі. При підвищенні рН більше 6,5 кліренс вільного саліцилату збільшується. з80%. Після прийому терапевтичних доз сечі виявляється приблизно 10% прийнятої дози у вигляді саліцилової кислоти, 75% прийнятої дози - у вигляді саліцилурової кислоти, 10% прийнятої дози - у вигляді фенольних глюкуронідів і 5% прийнятої дози - у вигляді ацильних глюкуронідів.ФармакодинамікаКлопідогрів Клопідогрел (точніше, його активний метаболіт) необоротно зв'язується з тромбоцитарними АДФ-рецепторами і селективно інгібує зв'язування АДФ з АДФ-рецепторами тромбоцитів і подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, завдяки чому пригнічується АДФ- Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, шляхом блокади підвищення активності тромбоцитів звільненим аденозиндифосфатом. Через незворотність зв'язку клопідогрелу з АДФ-рецепторами тромбоцитів тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя, а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40–60%. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до вихідного рівня. у середньому протягом 5 днів. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК пригнічує агрегацію тромбоцитів за рахунок незворотного інгібування циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), внаслідок цього зменшується утворення тромбоксану А2, що є індуктором агрегації тромбоцитів та вазоконстрикції. Цей ефект зберігається протягом усього терміну життя тромбоцитів. АСК не змінює інгібуючого ефекту клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, тоді як клопідогрел посилює вплив ацетилсаліцилової кислоти на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Обидві активні речовини здатні запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій.Показання до застосуванняКомбінований препарат Плагрил А показаний для застосування у пацієнтів, які вже отримують одночасно клопідогрел та ацетилсаліцилову кислоту. Запобігання атеротромботичних ускладнень. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні; з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису. Запобігання атеротромботичним і тромбоемболічним ускладненням, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої аритмії). У дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, не можуть приймати непрямі антикоагулянти та мають низький ризик розвитку кровотечі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини препарату. Тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Тяжка ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв) через вміст у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Бронхіальна астма, що індукується прийомом саліцилатів та інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ); поєднання бронхіальної астми, риніту та рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух через вміст у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти. Мастоцитоз, при якому застосування АСК може викликати тяжкі реакції підвищеної чутливості, включаючи розвиток шоку, з гіперемією шкірних покривів, зниженням артеріального тиску, тахікардією та блюванням (через вміст у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти). Рідкісні спадкові стани: непереносимість галактози, дефіцит лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози через вміст препарату лактози. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю При помірній печінковій недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), за якої можлива схильність до кровотеч (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 60-30 мл/хв) (обмежений клінічний досвід застосування). У разі травм, хірургічних втручань, включаючи інвазивні кардіологічні процедури або хірургічні втручання. При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч, особливо шлунково-кишкових (при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки або шлунково-кишкової кровотечі в анамнезі, при симптомах порушень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту) або внутрішньоочних. При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). При одночасному застосуванні варфарину, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та тромболітичних препаратів. При бронхіальній астмі та алергії в анамнезі (підвищений ризик розвитку алергічних реакцій на АСК). При подагрі, гіперурикемії (АСК, у тому числі і низьких дозах, підвищує концентрацію сечової кислоти в крові). У пацієнтів з генетично обумовленим зниженням активності ізоферменту CYP2C19 (у таких пацієнтів при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менша кількість його активного метаболіту і у них спостерігається менш виражена антиагрегантна дія препарату, крім цього, у разі розвитку гострого коронарного синдрому або черезшкірного коронарного синдрому. може спостерігатись більша частота серцево-судинних ускладнень після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19). У пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (через ризик розвитку гемолізу). При одночасному застосуванні метотрексату у дозі менше 20 мг на тиждень. При вказівках в анамнезі на алергічні реакції на тієнопіридин (наприклад, на тіклопідін, празугрел) можливість перехресної алергії.Вагітність та лактаціяВагітність Як запобіжний засіб препарат Плагріл® А не слід застосовувати протягом перших двох триместрів вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування клопідогрелом у комбінації з АСК. У зв'язку з наявністю у складі АСК препарат протипоказаний у третьому триместрі вагітності. Дослідження на тваринах не виявили у клопідогрелу ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Однак достатніх за обсягом та контрольованих клінічних досліджень у вагітних не проводилося. У АСК було встановлено наявність тератогенної дії, хоча у клінічних дослідженнях було встановлено, що дози АСК до 100 мг на добу, що обмежено застосовуються в акушерстві та потребують спеціалізованого моніторингу, показали себе безпечними. Період грудного вигодовування Грудне вигодовування у разі лікування препаратом Плагрил® А слід припинити, оскільки встановлено, що ацетилсаліцилова кислота проникає у грудне молоко, а дослідження на щурах показали, що клопідогрел та/або його метаболіти також екскретуються в молоко щурів, що лакують. Проникає чи ні клопідогрел у грудне молоко невідомо.Побічна діяБезпека клопідогрелу у клінічних дослідженнях була вивчена більш ніж у 44000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12000 пацієнтів, які приймали його протягом року або більше, та у 30000 пацієнтів, які приймали одночасно клопідогрел та ацетилсаліцилову кислоту; у клінічному дослідженні CURE безпеку клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою було оцінено у понад 6200 пацієнтів, які приймали їх протягом 1 року і більше. Нижче перераховані клінічно значущі небажані ефекти (НЕ), що спостерігалися в п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE A і при постмаркетинговому застосуванні комбінації клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота, клопідогрелу в монотерапії та ацеті. Частота виникнення побічних ефектів визначалася відповідно до класифікації ВООЗ: дуже часто >10%; часто >1% та <10%; нечасто >0,1 % та < 1 %; рідко >0,01 % та Геморагічні небажані явища (пурпура / синці; носові кровотечі; гематурія; крововиливи в тканині шкіри, в кістки та м'язи; гематоми; крововиливи в порожнину суглобів [гемартрози], у кон'юнктиву, у внутрішні середовища та сітчасту оболонку ока; кровотечі з кровотечі кровотечі з операційної рани; внутрішньочерепні крововиливи (геморагічні інсульти); кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, заочеревинні крововиливи та ін. Кровотечі та крововиливи були найбільш часто спостерігалися небажаними явищами у клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні препарату, головним чином вони виникали протягом першого місяця лікування. Часто: великі кровотечі [загрозливі для життя кровотечі, що вимагають переливання 4-х і більше одиниць крові; інші великі кровотечі, що вимагають переливання 2-3 одиниць крові; не загрожують життю великі кровотечі (за даними дослідження COMMIT частота розвитку великих нецеребральних кровотеч та внутрішньочерепних крововиливів була «нечасто»)]1; малі кровотечі (за даними дослідження ACTIVE-A частота розвитку малих кровотеч була «дуже часто»), кровотечі у місці пункції судин; синці2; гематоми. Частота великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота залежала від дози ацетилсаліцилової кислоти (< 100 мг – 2,6 %; 100-200 мг – 3,5 %, >200 мг – 4,9 %), так само їх частота при застосуванні однієї АСК (< 100 мг – 2,0 %, 100-200 мг – 2,3 %, >200 мг – 4,0 %). У пацієнтів,тих, хто припинив лікування більше, ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків великих кровотеч протягом 7 днів після цього втручання (4,4% при прийомі клопідогрелу + ацетилсаліцилової кислоти проти 5,3% при прийомі однієї ацетилсаліцилової кислоти). У пацієнтів, які залишалися на антиагрегантній терапії протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих кровотеч після втручання становила 9,6% (клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота) та 6,3% (одна ацетилсаліцилова кислота).що залишалися на антиагрегантній терапії протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих кровотеч після втручання становила 9,6% (клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота) та 6,3% (одна ацетилсаліцилова кислота).що залишалися на антиагрегантній терапії протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих кровотеч після втручання становила 9,6% (клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота) та 6,3% (одна ацетилсаліцилова кислота). Нечасто: кровотечі з летальним кінцем; загрозливі для життя кровотечі [кровотечі зі зниженням гемоглобіну крові більш ніж на 5 г/дл (за даними клінічного дослідження CLARITY частота їх розвитку була «часто»); кровотечі, які потребують хірургічного втручання; внутрішньочерепні крововиливи (геморагічні інсульти) (за даними клінічного дослідження CLARITY, частота їх розвитку була «часто»); кровотечі, які потребують введення інотропних препаратів]; важкі кровотечі (найчастіше спостерігалися пурпура, носові кровотечі; рідше зустрічалися гематурія та внутрішньоочні крововиливи, головним чином, кон'юнктивальні). Рідко: внутрішньоочні крововиливи із значним погіршенням зору, заочеревинні крововиливи. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): серйозні випадки кровотеч, головним чином, крововиливів у тканині шкіри, у кістки, м'язи та порожнину суглобів (гемартроз), у очні тканини (кон'юнктивальні, у внутрішні середовища та сітчасту оболонку ока), кровотечі з дихальних шляхів , кровохаркання, носові кровотечі, гематурія, кровотечі з операційної рани; внутрішньочерепні крововиливи, включаючи випадки зі смертельним наслідком, особливо у пацієнтів похилого віку; інші випадки кровотеч зі смертельним наслідком (зокрема, кровотечі із шлунково-кишкового тракту та заочеревинні крововиливи). Порушення з боку крові та лімфатичної системи Нечасто: зменшення кількості тромбоцитів у периферичній крові, тяжка тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів у периферичній крові ≤ 80х109/л, але >30х109/л; лейкопенія; зменшення кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія, подовження часу кровотечі. Рідко: нейтропенія, включаючи важку нейтропенію ( Дуже рідко: апластична анемія, тяжка тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів у периферичній крові ≤ 0х09/л. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): тромбоцитопенія, гемолітична анемія у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, агранулоцитоз; апластична анемія,/панцитопенія; біцитопенія, порушення кістковомозкового кровотворення, нейтропенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи Нечасто: головний біль, запаморочення та парестезії. Рідко: вертиго. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): зміни смакових відчуттів. Порушення з боку травної системи Часто: шлунково-кишкові кровотечі, диспепсія, біль у животі, діарея. Нечасто: нудота, гастрит, метеоризм, запор, блювання, виразка шлунка та виразка дванадцятипалої кишки. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): коліт, (включаючи виразковий або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит, езофагіт, ульцерація/перфорація стравоходу, ерозивний гастрит, ерозивний дуоденіт, виразка або виразкова перфорація шлунка та/або шлунково-кишкового тракту, такі як гастралгія, виразки тонкого кишечника (худа і клубова кишка) і товстого кишечника (ободова та пряма кишка), перфорація кишечника (ці реакції можуть супроводжуватися або не супроводжуватися кровотечею і можуть виникати при застосуванні будь-якої дози ацетилсаліц також у пацієнтів, які мають застережливі симптоми та анамнез серйозних шлунково-кишкових ускладнень, так і їх не мають); гострий панкреатит, зумовлений реакцією гіперчутливості на ацетилсаліцилову кислоту. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гепатит (неінфекційна природа), гостра печінкова недостатність, підвищення активності «печінкових» ферментів, ураження печінки, головним чином гепатоцелюлярне, хронічний гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Нечасто: шкірний висип, свербіж. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): макульозно-папульозна, еритематозна або ексфоліативна шкірна висипка, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай, фіксований шкірний висип (поодинокі або множинні зміни шкіри, зазвичай у вигляді еритематозних бляшок округлої або овальної форми), що з'являються в одному і тому ж місці при черговому прийомі . Порушення з боку імунної системи Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба, перехресні реакції гіперчутливості з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідін, празугрел), анафілактичний шок, посилення симптомів харчової алергії. Порушення психіки Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку судин Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): - Васкуліт; включаючи пурпуру Шенлейн-Геноха, зниження артеріального тиску. Порушення з боку серця Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): синдром Коунісу (алергічний коронарний синдром), зумовлений реакцією гіперчутливості на ацетилсаліцилову кислоту. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія, некардіогенний набряк легень при хронічному прийомі препарату, пов'язаний із реакцією гіперчутливості. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): артралгія, артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гломерулопатія, включаючи гломерулонефрит, ниркова недостатність, гостре порушення функції нирок (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, що існувала раніше, декомпенсацією хронічної серцевої недостатності, нефритичним синдромом або у пацієнтів, які одночасно приймають діуретики). Порушення з боку статевих органів та молочної залози Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гінекомастія. Загальні розлади Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гарячка. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): відхилення від норми біохімічних показників функціонального стану печінки, збільшення концентрації креатиніну у крові. Порушення з боку обміну речовин та харчування Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гіпоглікемія, подагра. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): втрата слуху, шум у вухах.Взаємодія з лікарськими засобамиТромболітичні засоби Безпека спільного застосування клопідогрелу, фібринспецифічних або нефібринспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була проаналізована у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних препаратів та гепарину з АСК. У зв'язку з недостатністю клінічних даних щодо спільного застосування препарату Плагрил® А та тромболітичних препаратів слід дотримуватися обережності при їх одночасному призначенні. Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa Між інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa та препаратом Плагрил® А можлива фармакодинамічна взаємодія, що потребує обережності при їх одночасному застосуванні у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Гепарин За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Між препаратом Плагрил® А та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може збільшувати ризик розвитку кровотеч та потребує обережності при їх спільному застосуванні. Непрямі антикоагулянти Одночасний прийом клопідогрелу та пероральних антикоагулянтів може збільшити інтенсивність кровотеч, у зв'язку з чим застосування цієї комбінації не рекомендується. Клопідогрел у дозі 75 мг не впливає на фармакокінетику варфарину та не змінює значення Міжнародного нормалізованого відношення (МНО) у пацієнтів, які тривало приймають варфарин. Тим не менш, одночасний прийом варфарину з клопідогрелом може збільшити ризик кровотеч через незалежний вплив цих препаратів на гемостаз. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Тому застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2, у поєднанні з препаратом Плагріл® А не рекомендується. Експериментальні дані свідчать на користь того, що ібупрофен (при одноразовому прийомі в дозі 400 мг у період часу між 8 годинами до 30 хв після безпосереднього прийому АСК у дозі 81 мг у формі негайного вивільнення) може пригнічувати ефект низьких доз АСК на агрегацію тромбоцитів. Однак при нерегулярному прийомі ібупрофен не має жодних клінічно значущих ефектів на антиагрегантну дію АСК. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі, одночасне застосування СІЗЗЗ з клопідогрелом має проводитися з обережністю. Інша комбінована терапія з клопідогрелом Сильні та помірні інгібітори ізоферменту CYP2С9 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19 очікується, що застосування лікарських засобів, які пригнічують активність цього ізоферменту, може призводити до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та сильних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2С9. Сильними та помірними інгібіторами ізофемерменту CYP2С9 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вариконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарзеі. Одночасне застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи,є сильними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2С19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу), не рекомендується. Якщо пацієнту все-таки необхідно застосування інгібіторів протонної помпи одночасно з прийомом препарату Плагрил® А, слід застосовувати інгібітор протонної помпи з незначним впливом на активність ізоферменту CYP2C19, такі як пантопразол або лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими одночасно застосовуваними лікарськими засобами з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при застосуванні клопідогрелу спільно з атенололом, ніфедипіном або з обома цими лікарськими засобами, що приймаються одночасно, клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх спільному застосуванні з клопідогрелом; антацидні лікарські засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн і толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPRIE), незважаючи на те, що дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильний метаболіт клопідогрелу може інгібувати активність ізоферменту CYP2C9 концентрацій у плазмі крові деяких лікарських препаратів, наприклад, фенітоїну, толбутаміду та деяких нестероїдних протизапальних засобів, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9. Інша комбінована терапія з АСК Повідомлялося про взаємодію АСК із такими лікарськими препаратами: Урикозуричні лікарські препарати (препарати, що сприяють виведенню сечової кислоти: бензбромарон, пробенецид, сульфінпіразон); АСК може пригнічувати їхній урикозуричний ефект через конкуренцію з сечовою кислотою на рівні виведення. Метотрексат Метотрексат, який приймається в дозах більше 20 мг/тиждень, слід застосовувати з обережністю у поєднанні з препаратом Плагріл® А, оскільки АСК у складі препарату може зменшувати нирковий кліренс метотрексату, що, у свою чергу, може збільшити його мієлотоксичну дію. Метамізол Метамізол при одночасному застосуванні АСК може зменшити вплив АСК на агрегацію тромбоцитів. Тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають низькі дози АСК для кардіопротективної дії. Ацетазоламід Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні саліцилатів та ацетазоламіду через підвищення ризику розвитку метаболічного ацидозу. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), ацетазоламід, протисудомні препарати (фенітоїн та вальпроєва кислота), β-адреноблокатори, діуретики та гіпоглікемічні препарати для прийому внутрішньо Можливі взаємодії цих препаратів з АСК, що застосовується у високих (протизапальних) дозах. Етанол При одночасному застосуванні АСК збільшується ризик розвитку кровотеч при хронічному вживанні великих кількостей етанолу (алкоголю). Інші взаємодії з клопідогрелом та АСК: інгібітори АПФ, діуретики, β-адреноблокатори, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, гіполіпідемічні препарати, вазодилататори, гіпоглікемічні препарати (в тому числі інсулін), протиепілептичні препарати, гормонозамінна У клінічних дослідженнях із застосування клопідогрелу в комбінації з АСК у підтримуючих дозах ≤ 325 мг, проведених за участю більш ніж 30000 пацієнтів, не було виявлено клінічно значимих небажаних взаємодій.Спосіб застосування та дозиСпосіб застосування Препарат Плагрил А слід приймати 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Дози Дорослі та пацієнти похилого віку з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Гострий коронарний синдром (ОКС) Лікування починають якомога раніше після появи симптомів. Прийом препарату Плагрил® А починають після прийому одноразової навантажувальної дози клопідогрелу у комбінації з АСК у вигляді окремих препаратів, а саме клопідогрел у дозі 300 мг та АСК у дозах 75-325 мг на добу, а при гострому інфаркті міокарда з підйомом сегмента поєднанні з тромболітиками або без них. Оскільки застосування більш високих доз АСК пов'язане зі збільшенням ризику кровотеч, доза АСК, що рекомендується при цьому, не повинна перевищувати 100 мг. При гострому інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. У пацієнтів з ГКС без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) максимальний сприятливий ефект спостерігається до 3 місяців лікування. Оптимальної тривалості лікування офіційно не визначено. Дані клінічних досліджень підтримують прийом препарату до 12 місяців. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST лікування слід продовжувати не менше 4-х тижнів. Фібриляція передсердь Препарат Плагрил А слід приймати один раз на добу після початку лікування клопідогрелом 75 мг та АСК 100 мг у вигляді окремих препаратів. Пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19 Низька активність ізоферменту CYP2C19 асоціюється із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз клопідогрелу (600 мг – доза навантаження, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. Однак зараз у клінічних дослідженнях, які враховують клінічні результати, не встановлено оптимальний режим дозування клопідогрелу для пацієнтів із його зниженим метаболізмом через генетично обумовлену низьку активність ізоферменту СYP2C19. Особливі групи пацієнтів Діти Безпека та ефективність у дітей досі не встановлена. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку не потрібно коригувати режим дозування. Пацієнти з печінковою недостатністю Терапевтичний досвід застосування препарату обмежений застосуванням у пацієнтів з помірно вираженими захворюваннями печінки, які можуть мати схильність до розвитку геморагічного діатезу. Тому при застосуванні препарату Плагрил® А у таких пацієнтів слід бути обережним. Пацієнти з нирковою недостатністю Є обмежений терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності. Тому при застосуванні препарату Плагрил® А у таких пацієнтів слід бути обережним.ПередозуванняСимптоми та лікування передозування клопідогрелу Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. З появою кровотечі потрібне проведення відповідного лікування. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси. Симптоми та лікування передозування ацетилсаліцилової кислоти Помірний ступінь передозування: запаморочення, дзвін у вухах, головний біль, сплутаність свідомості та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання та біль у ділянці шлунка). При виявленні симптомів тяжкої інтоксикації виникають тяжкі порушення кислотно-основного стану. Спочатку гіпервентиляція, що виникає, призводить до розвитку дихального алкалозу. Потім розвивається дихальний ацидоз як наслідок інгібуючого впливу дихального алкалозу на дихальний центр. Також унаслідок присутності саліцилатів у крові розвивається метаболічний ацидоз. Крім цього з'являються такі симптоми: гіпертермія та рясна потовиділення, що призводить до дегідратації, руховий занепокоєння, судоми, галюцинації та розвиток гіпоглікемії. Пригнічення нервової системи може призвести до розвитку коми, колапсу та зупинки дихання. Літальна доза ацетилсаліцилової кислоти 25-30 г. Плазмова концентрація саліцилату понад 300 мг/л (1,67 ммоль/л) підтверджує наявність інтоксикації.При гострому та хронічному передозуванні АСК може розвинутися некардіогенний набряк легень. При виявленні симптомів тяжкого передозування потрібна госпіталізація. При помірній інтоксикації можна спробувати штучно спричинити блювання, у разі невдачі рекомендується промивання шлунка. Після цього слід прийняти внутрішньо (якщо пацієнт може ковтати) або в іншому випадку ввести в шлунок через зонд активоване вугілля (адсорбент) та сольове проносне. З метою форсованого злущення сечі для прискорення виведення саліцилатів показано внутрішньовенно-крапельне введення 250 ммоль натрію бікарбонату протягом 3-х годин під контролем рН сечі та кислотно-основного стану. Переважним лікуванням тяжкого передозування є гемодіаліз або перитонеальний діаліз. При необхідності проводиться симптоматичне лікування інших проявів інтоксикації.Запобіжні заходи та особливі вказівкиКровотечі та порушення з боку крові У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та порушень з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбоцитів та провести інші необхідні дослідження. У зв'язку з наявністю у складі препарату Плагрил® А двох антиагрегантних засобів його слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, схильних до підвищеного ризику кровотечі, зумовленого травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які отримують НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ- 2), гепарин, інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa, СІОЗС та тромболітичні засоби. Необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі прихованого, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання. Одночасне застосування препарату Плагрил А з непрямими антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч,тому за винятком особливих рідкісних клінічних ситуацій (таких як наявність тромбу в лівому шлуночку, стентування у пацієнтів з миготливою аритмією або іншими показаннями до призначення антикоагулянтів непрямої дії) спільне застосування препарату Плагріл® А і варфарину не рекомендується. Якщо пацієнт має планове хірургічне втручання і при цьому немає необхідності в досягненні антитромботичного ефекту, то за 7 днів до операції Плагріл® А слід відмінити. Плагрил® А збільшує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями та станами, що схильні до розвитку кровотеч, особливо кровотеч із шлунково-кишкового тракту та внутрішньоочних крововиливів. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі препарату Плагрил® А для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, ніж зазвичай, і що у разі розвитку у них будь-яких незвичних по локалізації та тривалості кровотеч слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-яким хірургічним втручанням і перед тим, як приступити до прийому будь-якого нового лікарського препарату,пацієнти повинні інформувати лікаря (зокрема стоматолога) про лікування препаратом Плагріл ® А. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура Дуже рідко після застосування клопідогрелу відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок та лихоманкою. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, слід розглянути питання розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися спеціалістом із цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, празугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами. Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висип, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія та нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Було показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним ішемічним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають підвищений ризик розвитку ішемічного ускладнення, комбінація ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелу збільшує можливість розвитку великих кровотеч. Тому застосування препарату Плагрил А у таких пацієнтів має проводитися з обережністю і тільки у разі доведеної клінічної користі від його застосування. Вплив на шлунково-кишковий тракт Плагрил® А слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки або шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі або у пацієнтів з навіть незначними симптомами з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, які можуть бути проявами виразкових уражень шлунка. шлунковій кровотечі. При лікуванні препаратом Плагріл А в будь-який момент можуть виникнути симптоми з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, такі як гастралгія, печія, нудота, блювання та шлунково-кишкова кровотеча. Незважаючи на те, що при лікуванні препаратом Плагріл А незначні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, такі як диспепсичні розлади, зустрічаються часто, лікар завжди в цих випадках повинен виключати виразки слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та кровотечі, навіть при відсутності в анамнезі патології з боку шлунково-кишкового тракту. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою метаболічною активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу у рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу, зменшується його ефект на функцію тромбоцитів. Тому такі пацієнти з гострим коронарним синдромом або через черезшкірне коронарне втручання та приймаючі клопідогрел можуть мати більшу частоту серцево-судинних подій, ніж пацієнти з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Інше Можлива наявність взаємозв'язку між ацетилсаліциловою кислотою та виникненням небезпечного для життя синдрому Рея (енцефалопатія та гостра жирова дистрофія печінки зі швидким розвитком печінкової недостатності), який зазвичай спостерігався у продромальному періоді інфекцій у дітей. У зв'язку з наявністю у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти препарат Плагрил® А слід призначати пацієнтам з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази під ретельним медичним наглядом (через ризик розвитку гемолізу). Препарат містить рицинова олія гідрогенізована, що може викликати шлунковий розлад або діарею. У зв'язку з наявністю у складі препарату АСК під час прийому препарату Плагріл А пацієнти повинні бути попереджені про збільшення ризику розвитку кровотечі при хронічному вживанні великих кількостей алкоголю. Препарат Плагрил А не рекомендується приймати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями переносимості галактози, з дефіцитом лактази або з синдромом мальабсорбції глюкози-галактози. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій Плагрил® А не має істотного впливу на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Однак у разі виникнення у пацієнта несприятливих побічних реакцій з боку нервової системи та психіки можливе зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, що може перешкоджати зайняттю такими видами діяльності. У разі питання про можливість виконання потенційно небезпечних видів діяльності має вирішувати лікар.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: папаверину гідрохлорид 40 мг. В упаковці 10 пігулок.Фармакотерапевтична групаМіотропний спазмолітик. Інгібує ФДЕ, викликає накопичення у клітині цАМФ та зменшує вміст внутрішньоклітинного кальцію. Знижує тонус гладких м'язів внутрішніх органів (ШКТ, дихальної, сечовидільної, статевої системи) та судин. Викликає розширення артерій, сприяє збільшенню кровотоку, зокрема. церебрального. Чинить гіпотензивну дію. У високих дозах знижує збудливість серцевого м'яза та уповільнює внутрішньосерцеву провідність. При застосуванні у середніх терапевтичних дозах дія на ЦНС виражена слабко.ФармакокінетикаБіодоступність становить 54%. Зв'язування з білками плазми – 90%. Добре розподіляється в організмі, проникає крізь гістогематичні бар'єри. Метаболізується у печінці. T1/2 - 0.5-2 год. Можливе збільшення до 24 год. Виводиться нирками як метаболітів. Повністю видаляється з крові при діалізі.Клінічна фармакологіяМіотропний спазмолітик.Показання до застосуванняСпазми гладких м'язів органів черевної порожнини, бронхів, периферичних судин, судин головного мозку, нирок; стенокардія (у складі комбінованої терапії). Як допоміжний засіб для премедикації.Протипоказання до застосуванняAV-блокада, глаукома, тяжка печінкова недостатність, літній вік (ризик розвитку гіпертермії), дитячий вік до 6 місяців, підвищена чутливість до папаверину.Вагітність та лактаціяПри вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) безпека та ефективність папаверину не встановлена. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому віці до 6 місяців.Побічна діяМожливо: нудота, запори, сонливість, підвищена пітливість, гіпотензія, підвищення активності печінкових трансаміназ. При швидкому внутрішньовенному введенні, а також при застосуванні у високих дозах: розвиток AV-блокади, порушень серцевого ритму.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічних ефектів. Вважають, що при одночасному застосуванні з алпростадилом для інтракавернозного введення існує ризик розвитку приапізму. Є повідомлення про зменшення ефективності леводопи за її одночасного застосування. Зменшує гіпотензивний ефект метилдопи.Спосіб застосування та дозиВсередину – по 40-60 мг 3-5 разів на добу. Ректально – по 20-40 мг 2-3 рази на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати при станах після черепно-мозкової травми, при хронічній нирковій недостатності, при недостатності функції надниркових залоз, гіпотиреозі, гіперплазії передміхурової залози, надшлуночковій тахікардії, шокових станах. В/в слід вводити повільно та під контролем лікаря. У період лікування слід виключити вживання алкоголю.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
10 105,00 грн
153,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: оксаліплатин 100мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 900 мг. Флакони скляні (1) - картонні пачки.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузій; білого або майже білого кольору спресована або пориста маса, або шматочки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат, що відноситься до групи алкілуючих засобів, є похідним платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом та 1,2-діаміноциклогeксаном. Плаксат має широкий спектр цитотоксичної дії. Виявляє активність in vitro та in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом спостерігається синергізм цитотоксичної дії. Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що похідні оксаліплатину, взаємодіючи з ДНК шляхом утворення між- та внутрішньотяжових містків пригнічують синтез ДНК, що призводить до цитотоксичності та визначає протипухлинний ефект.ФармакокінетикаРозподіл та метаболізм In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не визначається в плазмі вже до кінця 2-годинного введення препарату в дозі 85 мг/м2, при цьому 5% введеної платини знаходиться в крові, а решта 85% швидко розподіляється по тканинах або виводиться із сечею. Платина зв'язується з альбуміном плазми та виводиться із сечею протягом перших 48 год. Виведення До 5 дня близько 54% усієї дози виявляється в сечі і менше 3% - у калі. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках При нирковій недостатності спостерігається значне зниження кліренсу оксаліплатину з 17,6±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчений.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняДисемінований колоректальний рак (як монотерапія або у складі комбінованої терапії у поєднанні з фторпіримідинами).Протипоказання до застосуванняМієлосупресія (число нейтрофілів <2000/мкл та/або тромбоцитів <100 000/мкл) до початку першого курсу лікування; периферична сенсорна невропатія з функціональними порушеннями на початок першого курсу лікування; виражене порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв); вагітність; період лактації (грудне вигодовування); - підвищена чутливість до компонентів препарату.Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки та чоловіки дітородного віку на фоні застосування препарату мають використовувати надійні методи контрацепції.Побічна діяЧастота побічних реакцій представлена відповідно до наступної градації: дуже часто (>10%), часто (>1%, ≤ 10%); іноді (>0.1%, ≤ 1%); рідко (>0.01%, ≤ 0.1%); дуже рідко (≤ 0.01%), включаючи окремі повідомлення. З боку системи кровотворення: дуже часто - анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія; часто – фебрильна нейтропенія (включаючи 3-4 ступінь), сепсис на фоні нейтропенії; рідко – гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенія. З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит, болі в області шлунка, запор, втрата апетиту; часто - диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гикавка; іноді – кишкова непрохідність; рідко – коліт, включаючи випадки псевдомембранозного коліту. З боку ЦНС і периферичної нервової системи: дуже часто - периферична нейросенсорна невропатія, порушення чутливості, головний біль, астенія; часто – запаморочення, менінгізм, депресія, безсоння; іноді – підвищена нервозність; рідко – дизартрія. Нейротоксичність є побічним ефектом, що обмежує дозу. Часто симптоми сенсорної невропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, які зазвичай купіруються у проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарної дози оксаліплатину. Функціональні порушення, які виражаються складністю виконання точних рухів, є можливими наслідками сенсорного ушкодження. Ризик функціональних порушень для сумарної дози близько 850 мг/м2; (10 циклів) становить близько 10%, досягаючи 20% у разі сумарної дози 1020 мг/м2; (12 циклів). У більшості випадків неврологічні симптоми покращуються або зовсім минають після припинення лікування. Однак у 3% хворих через 3 роки після закінчення лікування спостерігалися або стійкі локалізовані парестезії помірної інтенсивності (2.3%) або парестезії,що впливають функціональну активність (0.5%). На фоні лікування оксаліплатином відмічені гострі нейросенсорні прояви, які зазвичай виникали протягом кількох годин після введення препарату та найчастіше провокувалися холодом. Вони характеризувались минущою парестезією, дизестезією або гіпестезією, рідко (1-2%) гострим синдромом гортанно-глоточної дизестезії. Останній виявлявся суб'єктивним почуттям дисфагії та задишки без об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (ціаноза чи гіпоксії), або ж спазмом гортані чи бронхоспазмом (без стридору чи свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища, як спазм щелепи, дизестезія язика, дизартрія та відчуття тиску у грудній клітці. Зазвичай ці симптоми швидко купувалися як без застосування медикаментозної терапії, так і при введенні антигістамінних та бронхорозширювальних засобів.Збільшення часу інфузії при наступних циклах терапії оксаліплатином дозволяють зменшити частоту цього синдрому. З боку кістково-м'язової. системи: дуже часто - болі в спині; часто – артралгія, біль у кістках. З боку дихальної системи: дуже часто - кашель, задишка; часто – риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів; рідко – фіброз легень. З боку серцево-судинної системи: часто - болі за грудиною, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій. З боку сечовидільної системи: часто - гематурія, дизурія. Дерматологічні реакції: дуже часто - алопеція, шкірні висипання; часто – лущення шкіри долонь та стоп, еритематозні висипання, підвищена пітливість, порушення з боку нігтів. З боку органів чуття: часто - кон'юнктивіт, порушення зору; рідко – транзиторне зниження гостроти зору, випадання полів зору, зниження слуху, неврит слухового нерва. Алергічні реакції:; часто; -; висип (особливо кропив'янка), кон'юнктивіт або риніт; рідко (при застосуванні як монотерапія) або часто (у комбінації з 5-фторурацилом +/- кальцію фолінат) – бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок. Місцеві реакції: ;при екстравазації препарату - біль та запальні реакції у місці введення. З боку лабораторних показників: дуже часто - підвищення рівня ЛФ, підвищення активності печінкових ферментів, вмісту білірубіну, ЛДГ, гіпокаліємія, порушення вмісту натрію і глюкози в сироватці крові; Часто – підвищення рівня креатиніну. Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена втома, підвищення маси тіла, порушення смаку.Взаємодія з лікарськими засобамиСуттєвої зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом, натрію вальпроатом не спостерігалося. Фармацевтична взаємодія Препарат несумісний з 0.9% розчином хлориду натрію та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди. При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду та зниження активності оксаліплатину.Спосіб застосування та дозиПлаксат застосовуються тільки у дорослих. Препарат вводять внутрішньовенно краплинно у вигляді 2-6 інфузій тривалістю 1 год. Гіпергідратації при застосуванні Плаксату не потрібно. Якщо препарат застосовують у комбінації з 5-фторурацилом, то вливання Плаксату має передувати введенню 5-фторурацилу. Рекомендована доза Плаксату становить 85 мг/м2; 1 раз на 2 тижні як монотерапія або в комбінації з 5-фторурацилом. Повторне введення Плаксату проводять тільки при кількості нейтрофілів > 1500/мкл та тромбоцитів > 50 000/мкл. Рекомендації щодо корекції дози режиму введення Плаксата У разі гематологічних порушень (кількість нейтрофілів < 1500/мкл та/або тромбоцитів < 50 000/мкл) призначення наступного курсу відкладають до відновлення лабораторних показників. При розвитку діареї 4 ступеня токсичності (за шкалою ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів <1000/мкл), тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів < 50 000/мкл) дозу Плаксату при наступних введеннях 5 мг /м2 ;до 65 мг/м2 ;на додаток до звичайного зниження дози 5-фторурацилу у разі комбінованої терапії. Пацієнтам, у яких протягом інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоточна парестезія, наступну інфузію Плаксата слід проводити протягом 6 год. Рекомендації щодо корекції дози Плаксату при розвитку нейротоксичності: при симптомах нейротоксичності, що супроводжуються болем тривалістю більш ніж 7 днів, або при парестезії без функціональних порушень, що зберігається до наступного циклу, подальшу дозу Плаксату слід зменшити на 25%; при парестезії з функціональними порушеннями, що зберігається до наступного циклу, Плаксат слід відмінити; при зменшенні симптомів нейротоксичності після відміни Плаксату можна розглянути питання про відновлення лікування. При розвитку стоматиту та/або мукозитів 2 і більше ступенів токсичності лікування Плаксатом слід призупинити до їх усунення або зниження проявів токсичності до 1 ступеня. Даних щодо застосування препарату у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок немає. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки та переносимості препарату у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок перед застосуванням Плаксату слід визначити співвідношення користь/ризик для пацієнта. Терапія цієї категорії хворих може бути розпочата з рекомендованої дози під ретельним контролем функції нирок. При легкому ступені порушення функції нирок корекція дози Плаксату не потрібна. У пацієнтів зі слабким або помірним ступенем печінкової недостатності корекції дози не потрібно. Даних щодо застосування Плаксату у хворих на важкі порушення функції печінки немає. Профіль безпеки Плаксата як засоби монотерапії або при комбінації з 5-фторурацилом у пацієнтів похилого віку (старше 65 років) аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів до 65 років. Правила приготування інфузійного розчину Під час приготування та введення Плаксату не можна використовувати голки та інше обладнання, що містять алюміній. Не розчиняти і не розбавляти препарат 0.9% розчином хлориду натрію і не змішувати з іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди. Для розчинення ліофілізату слід використовувати воду для ін'єкцій або 5% розчин декстрози. При цьому флакон, що містить 50 мг препарату Плаксат додають 10 мл розчинника, а у флакон, що містить 100 мг - 20 мл для отримання розчину в концентрації 5 мг/мл. Безпосередньо після розчинення ліофілізату слід розпочати приготування розчину для інфузій. Для приготування інфузійного розчину розчинений препарат Плаксат розбавляють 250-500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації не менше 0.2 мг/мл. Інфузійний розчин для інфузій рекомендується використовувати одразу після приготування; його стабільність зберігається протягом 24 год при температурі від 2° до 8°C; Розчин із ознаками випадання осаду підлягає знищенню. Використовувати можна лише прозорий розчин. Розчин оксаліплатину не слід змішувати в одній і тій же інфузійній системі з іншими препаратами, особливо з 5-фторурацилом та кальцієм фолінатом. Препарат не можна вводити нерозбавленим.ПередозуванняСимптоми: очікується більш вираженого прояви побічних ефектів. Лікування: рекомендується ретельне спостереження за гематологічними показниками, проведення симптоматичної терапії. Специфічного антидоту немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПлаксат слід застосовувати лише у спеціалізованих відділеннях онкології та під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Постійний контроль токсичних ефектів при лікуванні Плаксатом є обов'язковим. Регулярно (1 раз/тиж.), а також перед кожним введенням Плаксату слід проводити аналіз формених елементів периферичної крові та контроль показників функції нирок та печінки. Перед початком кожного циклу лікування препаратом Плаксат слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності. Хворих слід проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локалізовані помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть тривати до 3 років після закінчення лікування за схемою ад'ювантної терапії. При появі респіраторних симптомів (сухий кашель, диспное, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні) лікування Плаксатом слід призупинити до виключення інтерстиціального пневмоніту. Такі симптоми як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечника, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз та ниркова недостатність можуть бути обумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні Плаксату у комбінації з 5-фторурацилом. Хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі слід контролювати наявність алергічних симптомів. У разі реакції на Плаксат, подібної до анафілактичної, інфузію слід негайно перервати та призначити відповідне симптоматичне лікування. Подальше застосування Плаксату у разі розвитку алергічних реакцій протипоказане. У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити та розпочати місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилася, слід ввести в іншу вену. При використанні Плаксату слід дотримуватися запобіжних заходів, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. При попаданні ліофілізату або розчину препарату Плаксат на шкіру або слизові оболонки їх слід негайно і ретельно промити водою.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
10 113,00 грн
153,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. речовина, що діє: оксаліплатин 50,0 мг; лактози моногідрат 450,00 мг. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій, 50 мг та 100 мг. По 50 мг і 100 мг скляний флакон, герметично закупорений бромбутилової гумовою пробкою з силікатним наповнювачем і обкатаний алюмінієвим ковпачком з поліпропіленовим диском. Флакони можуть бути покриті прозорим захисним шаром з термозбіжної плівки. По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню картонну пачку, на яку додатково можуть бути нанесені захисні наклейки.Опис лікарської формиБіла або майже біла, спресована чи пориста маса чи шматочки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаВсмоктування Фармакокінетика окремих активних похідних не визначена. Нижче наведені фармакокінетичні показники для ультрафільтрованої платини, що є сумішшю всіх незв'язаних, активних і неактивних сполук платини після двогодинної інфузії оксаліплатину в дозі 130 мг/м поверхні тіла кожні 3 тижні протягом 1-5 циклів або в дозі 85 мг/м2 поверхні тіла 2 тижні протягом 1-3 циклів. Узагальнені результати фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті після кількох введень оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла кожні два тижні або у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кожні три тижні. Доза Максимальна концентрація у плазмі (Сmax), мкг/мл Площа під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC0-48), мкг * год / мл AUC, мкг*год/мл α-період напіввиведення (t1/2α), год β-період напіввиведення (t1/2β), год γ-період напіввиведення (t1/2γ), год Об'єм розподілу (Vss), л Кліренс (CL), л/год 85 мг/м2 Середні показники 0,814 4,190 4,68 0,43 16,80 391 440 17,40 Стандартне відхилення 0,1936 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 мг/м2 Середні показники 1,210 8,200 11,90 0,28 16,30 273 582 10,10 Стандартне відхилення 0,100 2,400 4,60 0,06 2,90 19 261 3,07 Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені на 3-му циклі (85 мг/м2) або на 5-му циклі (130 мг/м2). Середні значення AUC, Vss, CL були визначені на 1-му циклі. Визначення показників кінцевої концентрації Сmах, AUC, AUC0-48, Vss та CL виконано некомпартментним аналізом. Визначення показників t1/2α, t1/2β, t1/2γ виконано компартментним аналізом (комбінація циклів 1-3). Розподіл Наприкінці 2-годинного введення оксаліплатину 15% платини перебувають у системному кровотоку, інші 85% швидко розподіляються по тканинам чи виводяться через нирки. Внаслідок необоротного зв'язування з еритроцитами та альбуміном плазми крові періоди напіввиведення платини у цих сполуках близькі до часу природного оновлення еритроцитів та альбуміну плазми крові. При введенні оксаліплатину кожні 2 тижні у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла та кожні 3 тижні у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кумуляції платини в ультрафільтраті плазми крові (УФП) не спостерігається, а рівноважний стан досягається вже після першого курсу терапії. Індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність фармакокінетичних показників зазвичай невелика. Метаболізм Біотрансформація in vitro є результатом безферментної деградації. Не виявлено ознак цитохрому Р450-опосередкованого метаболізму ДАЦГ кільця. В організмі людини оксаліплатин інтенсивно біотрансформується, і після закінчення 2-годинної інфузії препарату постійний оксаліплатин не визначається в УФП. У системному кровообігу було ідентифіковано кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації оксаліплатину, зокрема монохлор-, дихлор- і диакво-ДАЦГ сполуки платини. Виведення Похідні платини виводяться переважно через нирки, переважно протягом перших 48 годин після введення препарату. До 5-го дня близько 54% всієї дози виявляється у сечі та Особливі групи пацієнтів Ниркова недостатність Вплив порушення функції нирок на розподіл оксаліплатину був вивчений у пацієнтів з різними ступенями ниркової недостатності. Оксаліплатин вводили у дозі 85 мг/м2 у контрольній групі пацієнтам з нормальною функцією нирок (CLcr (кліренс креатиніну) > 80 мл/хв, n=12) та пацієнтам з легкою (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, n=13 ) та середньої (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, n=l 1) ступенями порушення функції нирок, а також у дозі 65 мг/м2 у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (CLcr Було відзначено збільшення AUC платини, AUC/доза в УФП та зниження загального та ниркового CL та Vss зі збільшенням ступеня вираженості порушення функції нирок, особливо у невеликій групі пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок: точкова оцінка (90% ДІ (довірчий інтервал) ) оцінених середніх відносин залежно від стану функції нирок порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза склала: 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) та 4, 81 (3,49; 6,64) для пацієнтів з легким, помірним і тяжким ступенем порушення функції нирок, відповідно. Виведення оксаліплатину значно корелювало з кліренсом креатиніну. Загальний кліренс платини в УФП склав 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) та 0,21 (0,15; 0,29), a Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) та 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім і тяжким ступенями ниркової недостатності, відповідно. Загальний кліренс платини в УФП був, таким чином, знижений на 26% у разі легкої, на 57% у разі помірної та на 79% у разі тяжкого ступеня порушення функції нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією відповідно. Нирковий кліренс платини в УФП був знижений у пацієнтів з нирковою недостатністю на 30% у разі легкої, на 65% у разі середньої та на 84% у разі тяжкого ступеня порушення функції нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією. Спостерігалося збільшення t1/2β, платини в УФП при наростанні ступеня порушення функції нирок, переважно у групі тяжкого ступеня ниркової недостатності. Незважаючи на невелику кількість пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, ці дані цікаві, їх необхідно враховувати при призначенні оксаліплатину даній групі пацієнтів.ФармакодинамікаОксаліплатин є протипухлинним препаратом, що відноситься до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом та 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ). Оксаліплатин представлений єдиним енантіомером - цис-[оксалато(транс-1-1,2-ДАЦГ)платина].Оксаліплатин виявляє широкий спектр як цитотоксичної дії in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи модель колоректального раку людини. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних стійких до цисплатину культурах клітин. У комбінації з фторурацилом спостерігається синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo. Механізм дії Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину, взаємодіючи з дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК) шляхом утворення між- та внутрішньотяжових містків, пригнічують синтез ДНК, що обумовлює цитотоксичність та протипухлинний ефект.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раку ободової кишки III стадії (стадія С за класифікацією Дюка) після радикальної резекції первинної пухлини у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом; метастатичний колоректальний рак (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом); метастатичний колоректальний рак (як терапія першої лінії в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом і бевацизумабом); рак яєчників (як терапія 2-ї лінії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до оксаліплатину або інших компонентів препарату, а також до інших похідних платини; мієлосупресія (число нейтрофілів периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями на початок першого курсу лікування; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років. З обережністю: У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатинінуВагітність та лактаціяВагітність На даний момент немає доступної інформації щодо безпеки застосування оксаліплатину у вагітних жінок. У дослідженнях на тваринах спостерігали репродуктивну токсичність. Застосування препарату Плаксат протипоказане у жінок під час вагітності. Необхідно застосовувати надійні заходи контрацепції під час лікування та після його припинення протягом 4 місяців для жінок та протягом 6 місяців для чоловіків. Період грудного вигодовування Виділення у грудне молоко жінок не було вивчене. Під час лікування препаратом Плаксат годування груддю протипоказане. Фертильність Препарат Плаксат має властивість пригнічувати фертильність.Побічна діяЧастота розвитку побічних ефектів, перерахованих нижче, визначалася відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Комбінована терапія оксаліплатином та фторурацилом/кальцію фолінатом Лабораторні та інструментальні дані Дуже часто - підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази, гіпербілірубінемії, підвищення активності лактатдегідрогенази, підвищення маси тіла. Часто – гіперкреатинінемія, зниження маси тіла. Інфекційні та паразитарні захворювання Дуже часто – інфекції; Часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис (включаючи летальні наслідки). Нечасто – Сепсис (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія. Частота виникнення цих побічних ефектів збільшується при лікуванні оксаліплатином (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з фторурацил +/- кальцію фолінат у порівнянні з монотерапією оксаліплатином у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні, наприклад, частота анемії (80 порівняно з 60%), частота нейтропенії (70% порівняно з 15%), частота тромбоцитопенії (80% порівняно з 40%). Тяжка анемія (гемоглобін Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 1000/мкл) виникала з більшою частотою при застосуванні оксаліплатину в комбінації з фторурацилом порівняно з монотерапією оксаліплатином (40% порівняно з Часто - фебрильна нейтропенія (включаючи 3-4 ступінь). Рідко – імуно-алергічні тромбоцитопенії та гемолітична анемія; Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, включаючи летальні наслідки. Порушення з боку травної системи Дуже часто – Нудота, діарея, блювання, запор; Стоматит або мукозит (запалення слизових оболонок); Болі в животі; Часто – диспепсія; Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; Шлунково-кишкова кровотеча; Кровотеча із прямої кишки; Рідко Коліт, включаючи псевдомембранозний коліт, що викликається Clostridium difficile; панкреатит. З важкими діареєю та/або блюванням може бути пов'язаний розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції тонкого кишечника, порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації оксаліплатину та фторурацилу. Порушення з боку печінки жовчовивідних шляхів Дуже рідко - Синдром печінкової синусоїдальної обструкції, також відомий як венооклюзійна хвороба печінки або патологічні прояви, пов'язані з цим захворюванням печінки, включаючи пеліозний гепатит, вузлову регенеративну гіперплазію, перисинусоїдальний фіброз, клінічні прояви. трансаміназ у сироватці крові. Порушення з боку нервової системи Дуже часто – гострі нейросенсорні прояви; Дизестезія або парестезія кінцівок та периферична сенсорна нейропатія; Дисгевзія (порушення смакових відчуттів); Головний біль; Часто – запаморочення; Менінгізм; Рідко – Дизартрія; Зникнення глибоких сухожильних рефлексів; Симптом Лермітта; Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії. Ці симптоми зазвичай виникають наприкінці 2-годинної інфузії оксаліплатину або протягом декількох годин після введення препарату та самостійно зменшуються протягом кількох наступних годин або днів і часто знову виникають у наступних циклах. Вони можуть виникати або посилюватися при дії низьких температур чи холодних предметів. Зазвичай вони виражаються у появі минущої парестезії, дизестезії та гіпестезії. Гострий синдром гортанно-глоточної дизестезії виникає у 1-2% пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишки/відчуття задухи без будь-яких об'єктивних дихальних розладів (відсутність ціанозу або гіпоксії), або ларингоспазму або бронхоспазму (без стри. Інші симптоми, що іноді зустрічаються, зокрема, порушення функції черепних нервів, як асоціюються з вищепереліченими небажаними явищами, так і зустрічаються ізольовано: птоз; диплопія (двоєння в очах); афонія, дисфонія, захриплість голосу, що іноді описуються як параліч голосових зв'язок; порушення чутливості мови або дизартрію, що іноді описується як афазія; невралгія трійчастого нерва, лицьові болі, біль в очах, зниження гостроти зору, звуження полів зору. Крім цього, спостерігалися такі симптоми: спазм жувальних м'язів, м'язові спазми, мимовільні м'язові скорочення, м'язові посмикування, міоклонус; порушення координації, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги; відчуття здавлення/відчуття тиску/дискомфорт/біль у глотці або грудній клітці. Лімітує токсичністю оксаліплатину є неврологічна токсичність. Вона проявляється у вигляді периферичної сенсорної нейропатії, що характеризується периферичною дизестезією та/або парестезією з розвитком або без розвитку судомних м'язових скорочень, які часто провокуються холодом (85%-95% пацієнтів). Тривалість цих симптомів (вираженість яких зазвичай зменшується між циклами лікування) зростає із збільшенням кількості проведених циклів терапії. Виникнення болю або функціональних порушень, а також їх тривалість є показаннями для корекції дозування або навіть відміни лікування. Ці функціональні порушення, включаючи труднощі під час виконання точних рухів, є наслідками сенсорних порушень. Ризик виникнення функціональних порушень для кумулятивної дози становить приблизно 800 мг/м2 (наприклад, 10 циклів) ≤ 15%. У більшості випадків неврологічні прояви та симптоми зменшуються після припинення лікування. Порушення психіки Часто – депресія; Безсоння; Нечасто – Нервозність. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто – біль у спині; Часто – Артралгія; Біль у кістках. У разі появи такої небажаної реакції слід обстежити пацієнта для виключення гемолізу, оскільки були рідкісні повідомлення щодо його розвитку. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто – Задишка; Кашель; Часто – Ікота; Легенева емболія; Рідко - гостре інтерстиціальне ураження легень, іноді з летальним результатом; легеневий фіброз. Порушення з боку судин Дуже часто - Носова кровотеча; Часто – "Припливи"; Тромбоз глибоких вен; Тромбоемболія; Підвищення артеріального тиску. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Часто – Гематурія; Дизурія; Дуже рідко – гострий канальцевий некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто – ураження шкіри; Часто – алопеція (менше ніж у 5% пацієнтів при монотерапії); Еритематозний висип; Долонно-підошовна еритродизестезія; Підвищена пітливість; Зміни нігтів. Порушення з боку органу зору Рідко - минуще зниження гостроти зору; звуження полів зору, неврит зорового нерва; Минуща втрата зору, оборотна після припинення лікування. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Нечасто – ототоксичність; Рідко – Глухота. Порушення з боку імунної системи Дуже часто - Алергічні реакції, такі як шкірні висипи (зокрема, кропив'янка), кон'юнктивіт, риніт; Часто – анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, відчуття болю у грудній клітині та анафілактичний шок. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто - підвищена стомлюваність; Лихоманка, озноб (тремтіння) або через розвиток інфекції (з фебрильною нейтропенією або без неї), або, можливо, внаслідок імунологічних механізмів; Астенія; Реакції у місці введення. Повідомлялося про розвиток реакцій у місці введення, включаючи біль, гіпертермію, набряк та тромбоз. Екстравазація (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) може також призводити до виникнення локальних болів та запалення, які можуть бути різко вираженими та призводити до ускладнень, включаючи некроз, особливо коли оксаліплатин вводиться через периферичну вену. Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже часто – анорексія, гіперглікемія, гіпернатріємія. Постмаркетинговий досвід Інфекційні та паразитарні захворювання Частота невідома - септичний шок (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи Частота невідома – Гемолітико-уремічний синдром. Порушення з боку нервової системи Частота невідома – Судоми. Порушення з боку серця Частота невідома - Подовження інтервалу QT, яке може призвести до розвитку тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливе з летальним кінцем. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Частота невідома – Ларингоспазм. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Частота невідома - ішемія кишечника (включаючи летальні наслідки); Виразка дванадцятипалої кишки та її потенційні ускладнення, такі як виразкова кровотеча та перфорація виразки (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома - Рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки). Комбінована терапія оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом Безпека застосування комбінації оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом як терапія першої лінії була оцінена у 71 пацієнта з метастатичним колоректальним раком (дослідження TREE). На додаток до небажаних реакцій, очікуваних внаслідок застосування режиму FOLFOX, небажані реакції при комбінації FOLFOX з бевацизумабом включали кровотечі, протеїнурію, погіршення загоєння ран, шлунково-кишкові перфорації, артеріальну гіпертензію. Для більш докладної інформації щодо безпеки застосування бевацизумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиУ пацієнтів, які отримували одноразово дозу 85 мг/м2 оксаліплатину безпосередньо до застосування фторурацилу, не було виявлено змін експозиції фторурацилу. In vitro не спостерігалося значного витіснення оксаліплатину через білки плазми при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію. Фармацевтична несумісність Не слід змішувати розчин препарату з іншими лікарськими засобами в одній ємності, крапельниці чи інфузійній системі. Не змішувати розчин препарату з лужними препаратами або розчинами, зокрема фторурацилом, препаратами кальцію фолінату, що містять трометамол як допоміжну речовину, та іншими активними речовинами у вигляді солей трометамолу. Лужні препарати та розчини негативно впливають на стабільність оксаліплатину. Не розводити оксаліплатин 0,9 % розчином натрію хлориду або іншими розчинами, що містять хлорид-іон (у тому числі хлориди кальцію, калію та натрію). Не використовувати ін'єкційне обладнання, що містить алюміній.Спосіб застосування та дозиПрепарат Плаксат застосовується лише у дорослих. Режим дозування Ад'ювантна терапія раку ободової кишки III стадії (стадія С за класифікацією Дюка) після радикальної резекції первинної пухлини у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фо2 6 місяців). Лікування метастатичного колоректального раку (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом): внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом (до прогресування захворювання або розвитку явищ неприйнятної токсичності). Лікування метастатичного колоректального раку (в якості терапії першої лінії в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом і бевацизумабом): внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом і бевацизумабом (до прогресування захворювання або розвитку ). Режими дозування фторурацилу, кальцію фолінату та бевацизумабу при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. При застосуванні цієї комбінації інфузія оксаліплатину завжди повинна проводитися після введення бевацизумабу, але передувати введенню фторурацилу. Лікування раку яєчників (як терапія 2-ї лінії): внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні в монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Режими дозування інших препаратів при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. Спосіб застосування Інфузія оксаліплатину завжди повинна передувати введенню фторурацилу. Внутрішньовенна інфузія препарату Плаксат проводиться через інфузійну систему в периферичні вени або через центральний венозний катетер одночасно з внутрішньовенною інфузією кальцію фолінату в 5% розчині декстрози протягом 2-6 годин за допомогою Y-подібної системи для внутрішньовенного введення, підключеної безпосередньо перед місцем. Ці два препарати не можна змішувати в одній інфузійній ємності. Кальція фолінат не повинен містити у своєму складі трометамол як допоміжну речовину і повинен розводитися тільки 5% розчином декстрози і ніколи не повинен розлучатися лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і розчинами хлориду. Розчин оксаліплатину не слід змішувати в одній і тій же інфузійній ємності з іншими препаратами. У разі екстравазації (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) введення його має бути негайно припинено та розпочато звичайне місцеве симптоматичне лікування. При застосуванні оксаліплатину не потрібна гіпергідратація. Повторне введення оксаліплатину проводять лише при кількості нейтрофілів ≥ 1500/мкл та тромбоцитів ≥ 75000/мкл. Рекомендації щодо корекції режиму введення оксаліплатину Доза, що вводиться, повинна коригуватися залежно від переносимості. У разі гематологічних порушень (кількість нейтрофілів 75000/мкл). До початку лікування та перед кожним наступним циклом повинен проводитися загальний аналіз крові з визначенням кількості лейкоцитів, лейкоцитарної формули та тромбоцитів. При розвитку тяжкого/загрозливого життя діареї, тяжкої нейтропенії (кількість нейтрофілів 38,3 °С або стійким підвищенням температури тіла > 38 °С протягом більш ніж 1 години), тяжкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів При виникненні неврологічних симптомів (парестезії, дизестезії – проявів периферичної сенсорної нейропатії) рекомендуються наступні зміни режиму дозування, виходячи з їхньої тривалості виразності: при неврологічних симптомах, що спостерігаються у пацієнта протягом більш ніж 7 днів або за збереження до наступного циклу лікування парестезії без функціональних порушень, подальша доза оксаліплатину повинна бути знижена на 25%; при парестезії з функціональними порушеннями, що зберігається до наступного циклу, введення оксаліплатину має бути припинено; при зменшенні виразності неврологічних симптомів після відміни оксаліплатину можна розглянути питання щодо відновлення лікування. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легким та середнім ступенем тяжкості рекомендована доза препарату Плаксат становить 85 мг/м2. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок потрібне зниження початкової дози оксаліплатину до 65 мг/м2. Пацієнти з порушенням функції печінки Зміни дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки не потрібні. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки немає. Пацієнти похилого віку Профіль безпеки оксаліплатину при комбінації з фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів до 65 років. Корекції режиму дозування у пацієнтів похилого віку не потрібні. Інструкція з приготування розчину При приготуванні та введенні препарату Плаксат не можна використовувати голки та інше обладнання, що містять алюміній. Для розведення препарату слід використовувати лише рекомендовані розчинники. Не розводити 0,9% розчином натрію хлориду і не змішувати з іншими лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і хлоридсодержащими розчинами. Відновлений розчин Для відновлення розчину використовують виключно воду для ін'єкцій або 5% розчин декстрози: Дозування оксаліплатину – 50 мг. Кількість розчинника – 10 мл. Концентрація отриманого розчину – 5 мг/мл. Відновлений розчин повинен бути одразу розведений 5% розчином декстрози. Готовий розчин для інфузій Необхідну кількість відновленого розчину розводять у 250-500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації оксаліплатину не менше ніж 0,2 мг/мл. Плаксат у вигляді розчину для інфузій рекомендується ввести відразу після приготування. Якщо розчин не був введений відразу після приготування, його можна зберігати протягом 24 годин при температурі від +2 °С до +8 °С. Розчин із ознаками випадання осаду підлягає знищенню. Вводити пацієнту можна лише прозорий розчин. Не можна вводити відновлений розчин без подальшого розведення.ПередозуванняСимптоми При передозуванні посилюються дозозалежні побічні ефекти. Алергічні реакції, описані в розділі Побічна дія, не залежать від дози Плаксату. Лікування Антидот до оксаліплатину невідомий. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та суворий контроль гематологічних показників. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиОксаліплатин слід застосовувати лише у спеціалізованих онкологічних відділеннях, введення препарату Плаксат слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Препарат Плаксат не можна вводити внутрішньочеревно, тому що при такому введенні може розвинутись кровотеча в черевну порожнину. При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки розвитку ішемії кишечника, включаючи летальні наслідки, сепсису, нейтропенічного сепсису, септичного шоку, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, виразки дванадцятипалої кишки та її потенційних ускладнень (виразкова кровотеча, перфорація). У цьому випадку слід припинити застосування препарату Плаксат та провести відповідні лікувальні заходи. Гемолітико-уремічний синдром Гемолітико-уремічний синдром є життєзагрозною побічною дією. Застосування препарату Плаксат має бути припинено з появою перших симптомів мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення концентрації білірубіну, креатиніну, азоту, сечовини, активності лактатдегідрогенази у сироватці). Ниркова недостатність, що при цьому розвивається, може бути незворотною після припинення терапії і може вимагати застосування діалізу. Подовження інтервалу QT При застосуванні оксаліплатину можливий розвиток подовження інтервалу QT, який може призвести до виникнення тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливо з летальним кінцем. У пацієнтів, в анамнезі яких відзначалося подовження інтервалу QT або пацієнтів з факторами, що спричиняють подовження інтервалу QT (наприклад, при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT, при електролітних порушеннях, таких як гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпомагніємія) препарат Плакс . При розвитку подовження інтервалу QT лікування препаратом Плаксат слід припинити. Рабдоміоліз При застосуванні оксаліплатину відзначався розвиток рабдоміолізу, включаючи летальні наслідки. У разі появи болю в м'язах та набряку в поєднанні зі слабкістю, лихоманкою або потемнінням сечі лікування препаратом має бути припинено. Якщо діагноз рабдоміоліз підтвердився, повинні бути проведені відповідні лікувальні заходи. При цьому, рекомендується бути обережними при одночасному призначенні з препаратом Плаксат лікарських препаратів, які можуть викликати розвиток рабдоміолізу. Порушення функції нирок У пацієнтів з порушенням функції нирок необхідно проводити ретельний контроль на предмет виникнення небажаних реакцій та коригувати дозу відповідно до токсичності та ступеня порушення (див. розділ Спосіб застосування та дози). Реакції підвищеної чутливості У разі розвитку реакції анафілактичного типу на оксаліплатин, інфузію слід негайно припинити та розпочати відповідну симптоматичну терапію. Повторне запровадження оксаліплатину для таких пацієнтів протипоказане. Повідомлення про перехресні реакції, іноді смертельні, надходили при застосуванні всіх сполук платини. При екстравазації оксаліплатину введення має бути негайно припинено та призначено стандартне місцеве симптоматичне лікування. Неврологічна токсичність Неврологічна токсичність оксаліплатину повинна ретельно відстежуватися, особливо якщо він вводиться з іншими препаратами, що мають специфічну неврологічну токсичність. Неврологічне обстеження слід проводити перед кожним введенням та через певні проміжки часу надалі. Ларингофарингеальна дизестезія Якщо у пацієнта виникла гостра ларингофарингеальна дизестезія під час 2-годинної або протягом декількох годин після неї, тривалість наступної інфузії оксаліплатину повинна становити 6 годин. Неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія) У разі прояву неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія) залежно від тривалості та тяжкості цих симптомів рекомендується наступна корекція дози: Якщо симптоми тривають більше 7 днів і завдають занепокоєння, наступна доза оксаліплатину повинна бути знижена з 85 мг до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (при застосуванні у вигляді ад'ювантної терапії). Якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, подальша доза оксаліплатину повинна бути знижена з 85 мг до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (при застосуванні у вигляді ад'ювантної терапії). Якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, оксаліплатин слід скасувати. Якщо ці симптоми нормалізуються після припинення лікування оксапіплатином, може бути розглянуто поновлення лікування. Пацієнти повинні бути поінформовані про можливість розвитку стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення лікування. Помірні локалізовані парестезії або парестезії, що ускладнюють функціональну активність, можуть зберігатися до 3 років після припинення ад'ювантного лікування. Синдром задньої оборотної лейкоенцефапопатії (СЗОЛ) Були описані випадки виникнення синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ, також відомий як синдром задньої оборотної енцефалопатії (СЗОЕ)) у пацієнтів, які отримують оксаліплатин під час проведення комбінованої хіміотерапії. СЗОЛ є рідкісним, оборотним, швидко розвивається неврологічним станом, який може включати судоми, підвищення артеріального тиску, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові та неврологічні порушення. Діагноз СЗОЛ заснований на візуалізаційних дослідженнях головного мозку, переважно МРТ (магнітно-резонансна томографія). Нудота, блювання, діарея, зневоднення, гематологічні зміни Шлунково-кишкова непрохідність, що виявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує профілактичної та/або протиблювотної терапії з метою лікування небажаних явищ. Дегідратація, кишкова непрохідність, у тому числі паралітична, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз та ниркова недостатність можуть бути обумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні оксаліплатину у комбінації з фторурацилом. При виникненні гематологічної токсичності (число нейтрофілів Пацієнти повинні бути детально проінформовані про ризик виникнення діареї та/або блювоти, мукозиту та/або стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та фторурацилу, таким чином, вони можуть негайно зв'язатися з лікарем для початку відповідного лікування. При появі мукозиту та/або стоматиту з нейтропенією або без неї, наступний курс лікування необхідно відкласти до відновлення мукозиту та/або стоматиту до 1 стадії або менше та/або до досягнення числа нейтрофілів > 1,5 х 109/л. При комбінації оксаліплатину з фторурацилом (і кальцію фолінат або без нього) необхідно використовувати звичайні схеми корекції дози для токсичності, асоційованої із застосуванням фторурацилу. При діареї 4 ступеня, нейтропенії 3-4 ступеня (число нейтрофілів Порушення з боку дихальної системи При появі респіраторних симптомів невідомої етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, хрипи або видимі на рентгенограмі легеневі інфільтрати, слід припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту. Гепатит У разі змінених результатів функціональних проб печінки або портальної гіпертензії, не пов'язаної очевидно з печінковими метастазами, слід враховувати ймовірність дуже рідкісних випадків судинних розладів печінки, викликаних оксаліплатином. Вплив на фертильність У доклінічних дослідженнях оксаліплатину спостерігалися генотоксичні ефекти. Тому пацієнтам чоловічої статі, які отримували оксаліплатин, рекомендується застосовувати надійні методи контрацепції під час і не менше 6 місяців після лікування, а також рекомендовано отримати консультацію з консервації сперми до початку лікування, оскільки оксаліплатин може мати пригнічуючий, іноді необоротний вплив на гонади. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не вивчалася. Однак застосування оксаліплатину збільшує ризик виникнення запаморочення, нудоти і блювання, а також інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу та рівновагу, що впливає на здатність керувати автомобілем або механізмами, що рухаються. Зорові порушення, зокрема, короткочасна втрата зору (зворотна після припинення лікування) можуть вплинути на здатність пацієнта керувати автомобілем і використовувати механізми. Тому пацієнти повинні бути попереджені про потенційний вплив цих ускладнень на здатність керувати автомобілем або механізмами, що рухаються.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом
109,00 грн
99,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: гідроксихлорохіна сульфат – 200 мг; допоміжні речовини: лактози; моногідрат; повідон (К25); крохмаль кукурудзяний; магнію стеарат; Opadry OY-L-28900 (гіпромелоза, макрогол 4000, титану діоксид (Е171), лактози моногідрат). Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 200 мг. За 10 табл. у блістері з ПВХ та фольги алюмінієвої. По 6 блістерів поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням «HCQ» на одній стороні та «200» - на іншій.Фармакотерапевтична групаПротизапальне, імунодепресивне, протималярійне, протипротозойне.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо гідроксихлорохін швидко та майже повністю всмоктується. У здорових добровольців після одноразової дози 400 мг Cmax гідроксихлорохіну в плазмі досягалася через 1,83 год і коливалася від 53 до 208 нг/мл. Зв'язування з білками плазми – 45%. Середнє значення T1/2 з плазми варіює в залежності від часу, що пройшов після прийому препарату наступним чином: 5,9 год (від досягнення Cmax до 10 год); 26,1 год (від 10 до 48 год) та 299 год (від 48 до 504 год). У печінці він частково перетворюється на активні етильовані метаболіти. Незмінений препарат та його метаболіти добре розподіляються в організмі. Об'єм розподілу становить 5-10 л/кг. Препарат накопичується у тканинах з високим рівнем обміну (у печінці, нирках, легенях, селезінці – у цих органах концентрація перевищує плазмову у 200–700 разів; ЦНС, еритроцитах, лейкоцитах),а також у сітківці ока та тканинах, багатих меланіном. Гідроксихлорохін та його метаболіти виводяться в основному із сечею та меншою мірою – з жовчю. Виділення препарату повільне, термінальний T1/2 становить близько 50 днів (з цільної крові) та 32 дні (з плазми). За 24 год із сечею виводиться 3% від введеної дози препарату. Гідроксихлорохін проникає через плацентарний бар'єр і у незначних кількостях виявляється у грудному молоці.ФармакодинамікаПлаквеніл має протималярійні властивості і також має протизапальну та імунодепресивну дію при хронічному дискоїдному або системному червоному вовчаку (ВКВ) та гострому та хронічному ревматоїдному артриті (РА). Механізм його дії при малярії, ВКВ та РА до кінця не відомий. Гідроксихлорохін має властивості помірного імуносупресора, пригнічуючи синтез ревматоїдного фактора та компонентів реакції гострої фази. Він також накопичується в лейкоцитах, стабілізуючи лізосомальні мембрани, і пригнічує активність багатьох ферментів, зокрема. колагенази та протеаз, які викликають розпад хряща. Ефективність при ВКВ та РА пов'язується з наступними протизапальними та імуномодулюючими ефектами гідроксихлорохіну: підвищення внутрішньоклітинного рН призводить до уповільнення антигенної відповіді та зменшує зв'язування пептидів рецепторів головного комплексу гістосумісності (ГКГ). Найменша кількість рецепторів антиген-ГКГ досягає поверхні клітини, що призводить до зниження аутоімунної відповіді; зниження активності фосфоліпази А2 при високих концентраціях, лізосомальних ферментів; зниження концентрацій цитокінів ІЛ-1 та ІЛ-6, що веде до зменшення клінічних та лабораторних показників аутоімунної відповіді. Оскільки відсутнє порушення синтезу інтерферону гама, ці ефекти можуть бути пов'язані з селективним впливом на цитокіни; інгібування пре- та/або посттранскрипції ДНК та РНК. Препарат активно пригнічує безстатеві еритроцитарні форми, а також гамети Plasmodium vivax та Plasmodium malariae, які зникають з крові майже одночасно з безстатевими формами. Плаквеніл не діє на гамети Plasmodium falciparum. Плаквеніл неефективний щодо резистентних до хлорохину штамів Plasmodium falciparum, а також неактивний щодо позаеритроцитарних форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae і Plasmodium ovale і тому не може попередити зараження цими мікроорганізмами при його призначенні в профіл цими збудниками.Показання до застосуванняревматоїдний артрит; ювенільний ревматоїдний артрит; червоний вовчак (системний та дискоїдний); малярія (за винятком спричиненої хлорохінрезистентними штамами Plasmodium falciparum): для профілактики та лікування гострих нападів малярії, спричиненої Plasmodium vivax, Plasmodium ovale та Plasmodium malariae, а також чутливими штамами Plasmodium falciparum; для радикального лікування малярії, спричиненої чутливими штамами Plasmodium falciparum.Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до похідних 4-амінохіноліну; ретинопатія; вагітність; спадкова непереносимість лактози, недостатність лактази, галактоземія або синдром мальабсорбції глюкози/галактози (через присутність у складі препарату лактози); дитячий вік за необхідності тривалої терапії (у дітей є підвищений ризик розвитку токсичних ефектів); дитячий вік до 6 років (пігулки по 200 мг не призначені для дітей з «ідеальною» масою тіла менше 31 кг). З обережністю: зорові розлади (зниження гостроти зору, порушення колірного зору, звуження полів зору); одночасний прийом препаратів, здатних викликати несприятливі офтальмологічні реакції (небезпека прогресування ретинопатії та зорових розладів); гематологічні захворювання (в т.ч. та в анамнезі); тяжкі неврологічні захворювання, психози (в т.ч. та в анамнезі); пізня шкірна порфірія (ризик загострення), псоріаз (ризик посилення шкірних проявів захворювання), одночасний прийом препаратів, здатних викликати шкірні реакції; ниркова недостатність та/або печінкова недостатність, гепатит, одночасний прийом препаратів, здатних несприятливо впливати на функцію печінки та/або нирок (при тяжких порушеннях функції нирок або печінки доза повинна підбиратися під контролем плазмових концентрацій гідроксихлорохіну); дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; тяжкі шлунково-кишкові захворювання; гіперчутливість до хініну (можливість перехресних алергічних реакцій).Вагітність та лактаціяГідроксихлорохін проникає крізь плаценту. Щодо його застосування під час вагітності дані обмежені. Слід зазначити, що 4-амінохіноліни в терапевтичних дозах можуть спричинити внутрішньоутробні ушкодження ЦНС, у т.ч. слухового нерва (порушення з боку слуху та вестибулярного апарату, вроджена глухота), крововиливу в сітківку ока та аномальну пігментацію сітківки. Тому слід уникати застосування гідроксихлорохіну при вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує ризик для плода. Слід ретельно зважувати на необхідність застосування препарату під час годування груддю, т.к. показано, що він у невеликих кількостях виділяється у материнське молоко, а маленькі діти особливо чутливі до токсичних ефектів 4-амінохінолінів.Побічна діяЗ боку органу зору: може розвиватися, хоч і рідко, ретинопатія із змінами пігментації та дефектами в полях зору. У ранній формі ці явища зазвичай оборотні після припинення прийому гідроксихлорохіну. Якщо стан залишається недіагностованим і ураження сітківки продовжують розвиватися далі, може виникнути ризик їх прогресування навіть після відміни препарату. Зміни сітківки спочатку можуть бути безсимптомними, або проявлятися скотом парацентрального або перицентрального типів, минущими скотом і порушеннями колірного зору. Можливі зміни рогівки, включаючи набряк та помутніння. Вони можуть бути безсимптомними або викликати такі порушення зору, як поява ореолів, нечіткість зору або фотофобія. При припиненні лікування ці зміни можуть зазнати зворотного розвитку. Також можуть виникати порушення зору, пов'язані з порушеннями акомодації, які є дозозалежними та оборотними. З боку шкірних покривів: іноді трапляються шкірні висипання; описані також свербіж, зміни пігментації шкіри та слизових оболонок, знебарвлення волосся та алопеція. Ці зміни зазвичай швидко відбуваються після припинення лікування. Повідомлялося про розвиток бульозного висипу, включаючи дуже рідкісні випадки мультиформної еритеми та синдрому Стівенса-Джонсона, фоточутливості та окремих випадків ексфоліативного дерматиту. Дуже рідкісні випадки гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (ОГЭП) необхідно відрізняти від псоріазу, хоча гідроксихлорохін може провокувати загострення псоріазу. ОГЭП може супроводжуватися підвищенням температури та гіперлейкоцитозом. Після відміни препарату результат зазвичай сприятливий. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, анорексія, біль у животі та рідко блювання. Ці симптоми зазвичай проходять відразу після зниження дози або відміни препарату. З боку гепатобіліарної системи: при тривалому застосуванні у великих дозах можливий розвиток гепатотоксичної дії. Є повідомлення про поодинокі випадки порушень функції печінки і кілька випадків раптово розвиненої печінкової недостатності. З боку ЦНС: нечасто — запаморочення, шум у вухах, втрата слуху, біль голови, дратівливість, емоційна нестійкість, психози, судоми, м'язова слабкість, атаксія. З боку периферичної нервової системи та м'язів: відмічені випадки міопатії скелетних м'язів або нейроміопатії, що ведуть до прогресуючої слабкості та атрофії проксимальних м'язових груп. Міопатія може бути оборотною після відміни препарату, але для повного відновлення може знадобитися кілька місяців. Одночасно можуть спостерігатися слабкі сенсорні зміни, придушення сухожильних рефлексів та зниження нервової провідності. Серцево-судинна система: є рідкісні повідомлення про розвиток кардіоміопатії. Хронічна кардіальна токсичність може бути запідозрена при виявленні порушень провідності (блокада ніжок пучка Гіса/порушення AV провідності) або гіпертрофії обох шлуночків. При відміні препарату можливий зворотний розвиток цих змін. З боку органів кровотворення: рідко спостерігалися випадки пригнічення кістковомозкового кровотворення. Повідомлялося про поодинокі випадки анемії, в т.ч. апластичної, агранулоцитозу, лейкопенії та тромбоцитопенії. Гідроксихлорохін може провокувати або спричинити загострення порфірії. З боку імунної системи: кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм.Взаємодія з лікарськими засобамиДігоксин. Повідомлялося, що гідроксихлорохін здатний збільшувати плазмові концентрації дигоксину, тому, щоб уникнути розвитку глікозидної інтоксикації при одночасному прийомі цих препаратів, необхідно знижувати дозу дигоксину під контролем його плазмових концентрацій. Препарати, що використовуються для лікування цукрового діабету. Оскільки гідроксихлорохін може посилювати ефекти інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів, може знадобитися зменшення доз цих гіпоглікемічних препаратів на початку прийому гідроксихлорохіну. Антациди. Можуть зменшувати абсорбцію гідроксихлорохіну. Тому при одночасному застосуванні антацидів та гідроксихлорохіну інтервал між їх прийомом повинен становити не менше 4 год. У гідроксихлорохіну також не можна виключити перерахованих нижче взаємодій з іншими ЛЗ, які були описані для хлорохіну, але поки що не спостерігалися при прийомі гідроксихлорохіну. Аміноглікозиди. Потенціювання їх прямого блокуючого впливу на нервово-м'язову передачу. Циметидин. Пригнічує метаболізм антималярійних препаратів, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій та збільшити ризик розвитку їх побічних ефектів, особливо токсичних. Неостигмін та піридостигмін. Антагонізм дії. Будь-яка інтрадермальна людська диплоїдно-клітинна вакцина проти сказу. Зменшення утворення антитіл у відповідь на первинну імунізацію інтрадермальною людською диплоїдно-клітинною вакциною проти сказу.Спосіб застосування та дозиПримітка: всі дози наведені для сульфату гідроксихлорохіну, і не еквівалентні дозам для основи. Всередину під час їжі або запиваючи склянкою молока. Лікування РА. Гідроксихлорохін має кумулятивну активність. Для прояву його терапевтичної дії необхідно кілька тижнів прийому препарату, тоді як побічні ефекти можуть виявлятися відносно рано. Необхідний терапевтичний ефект розвивається після кількох місяців прийому препарату. У разі відсутності об'єктивного поліпшення у стані хворого протягом 6 місяців прийому гідроксихлорохіну, застосування препарату слід припинити. Дорослим (включаючи осіб похилого віку) слід приймати найменші ефективні дози. Вони не повинні перевищувати 6,5 мг/кг/добу (розраховується за «ідеальною» масою тіла, а не реальною масою тіла) і можуть становити або 200, або 400 мг/добу. У пацієнтів, здатних приймати 400 мг щоденно Спочатку - по 400 мг щодня, у кілька прийомів. Досягши очевидного поліпшення стану доза може бути знижена до 200 мг. При зменшенні ефекту підтримуюча доза може бути збільшена до 400 мг. Дітям. Слід використовувати найменшу ефективну дозу. Доза повинна перевищувати 6,5 мг/кг (виходячи з «ідеальної» маси тіла). Тому таблетки 200 мг не підходять для дітей з ідеальною масою тіла менше 31 кг. Використання препарату Плаквеніл для комбінованої терапії РА. Плаквеніл може безпечно використовуватися в комбінації з кортикостероїдами, саліцилатами, нестероїдними протизапальними засобами, метотрексатом та іншими терапевтичними засобами другого ряду. Після декількох тижнів застосування препарату Плаквеніл дози кортикостероїдів та саліцилатів можуть бути зменшені або може бути припинено прийом цих препаратів. Дози кортикостероїдів повинні знижуватися поступово кожні 4-5 днів: доза кортизону - не більше ніж на 5-15 мг, доза гідрокортизону - не більше ніж на 5-10 мг, доза преднізолону та преднізону - не більше ніж на 1-2,5 мг. , доза метилпреднізолону та тріамцинолону – не більше ніж на 1–2 мг та дексаметазону – не більше ніж на 0,25–0,5 мг. Лікування ВКВ. Початкова середня доза дорослих становить 400 мг 1 або 2 рази на добу. Він повинен призначатися протягом декількох тижнів або місяців, залежно від реакції пацієнта. Для тривалої підтримуючої терапії достатньо застосування препарату в меншій дозі від 200 до 400 мг. Лікування малярії Профілактика гострих нападів малярії, викликаних P. malariae, та чутливими штамами Plasmodium falciparum Дорослим - 400 мг щотижня в той самий день тижня. Дітям щотижнева доза становить 6,5 мг/кг (до розрахунку береться «ідеальна» маса тіла), проте незалежно від маси тіла вона має перевищувати дозу для дорослих. Якщо умови дозволяють, то профілактичну терапію слід починати за 2 тижні до в'їзду до ендемічної зони. Якщо це неможливо, то можна призначити початкову подвійну (навантажувальну) дозу: дорослим – 800 мг, дітям – 12,9 мг/кг «ідеальної» маси тіла (але не більше 800 мг), розділену на два прийоми з 6-годинним інтервалом. Профілактичне лікування слід продовжувати протягом 8 тижнів після виїзду з ендемічної зони. Лікування гострих нападів малярії Для дорослих за початковою дозою 800 мг слід доза 400 мг через 6 або 8 год, а потім - по 400 мг на 2 наступні дні (загалом - 2 г гідроксихлорохіна сульфату). Альтернативний спосіб лікування: також була доведена ефективність одноразового прийому 800 мг. Дози для дорослих можуть бути розраховані за «ідеальною» масою тіла, аналогічно розрахунку доз у дітей (див. нижче). Для дітей сумарна доза 32 мг/кг "ідеальної" маси тіла (але не вище 2 г) призначається протягом 3 днів наступним чином: перша доза – 12,9 мг/кг (одноразовий прийом не більше 800 мг); друга доза - 6,5 мг/кг (не більше 400 мг) через 6 годин після першої; третя доза – 6,5 мг/кг (не більше 400 мг) через 18 годин після другої дози; четверта доза – 6,5 мг/кг (не більше 400 мг) через 24 години після третьої дози. Радикальне лікування малярії, спричиненої Plasmodium malariae та Plasmodium vivax Для радикального лікування малярії, спричиненої Plasmodium malariae та Plasmodium vivax, необхідний одночасний прийом похідних 8-амінохінолону.ПередозуванняПередозування 4-амінохінолінів особливо небезпечне у дітей, навіть 1-2 г препарату можуть призвести до смерті. Симптоми: головний біль, порушення зору, колапс, судоми, гіпокаліємія, порушення ритму та провідності, за якими слідує зупинка серця та дихання. Лікування: т.к. ці ефекти можуть розвинутись дуже швидко після вживання великої дози препарату, у цих випадках слід негайно розпочинати проведення відповідних заходів. Повинна бути негайно проведена індукція блювоти чи промивання шлунка через зонд. Для уповільнення абсорбції - призначення активованого вугілля в дозі, що мінімум у 5 разів перевищує прийняту дозу препарату. Доцільним є парентеральне введення діазепаму (описано зменшення кардіотоксичності хлорохину на його фоні). При необхідності слід проводити штучну вентиляцію легень та протишокову терапію. Після усунення симптомів передозування потрібно продовження постійного медичного спостереження протягом не менше 6 год.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Токсична дія на сітківку є значною мірою дозозалежним. Частота виникнення ретинопатії при застосуванні доз до 6,5 мг/кг ідеальної маси тіла є невеликою. Перевищення рекомендованої добової дози різко збільшує ризик розвитку ретинопатії та прискорює її появу. Перед початком тривалого курсу лікування препаратом слід провести ретельне обстеження обох очей. Обстеження має включати визначення гостроти зору, огляд очного дна, оцінку колірного зору та полів зору. Під час терапії таке обстеження має проводитися не рідше 1 разу на 6 міс. Обстеження має бути більш частим у таких ситуаціях: при добовій дозі, що перевищує 6,5 мг/кг «ідеальної» маси тіла (у опасистих хворих використання абсолютної маси тіла для розрахунку дози може призвести до передозування); при нирковій недостатності; при сумарній дозі понад 200 г; в осіб похилого віку; при зниженій гостроті зору. У разі будь-яких зорових розладів (зниження гостроти зору, зміна колірного зору) препарат слід негайно скасувати і вести ретельне спостереження за станом зору пацієнта, т.к. зміни сітківки (і зорові розлади) можуть прогресувати навіть після відміни препарату. Рекомендується бути обережним при призначенні гідроксихлорохіну хворим із захворюваннями печінки та нирок, у яких може знадобитися зниження доз препарату, а також у зв'язку з можливістю впливу препарату на функцію цих органів (при тяжких порушеннях функції нирок або печінки доза повинна підбиратися під контролем плазмових концентрацій гідроксихлорохіну). . У хворих, які отримують тривале лікування, періодично слід проводити повний аналіз крові, у разі виникнення гематологічних порушень гідроксихлорохін повинен бути скасований. Діти особливо чутливі до токсичних ефектів 4-амінохінолінів, тому слід ретельно стежити за тим, щоб гідроксихлорохін зберігався у місцях, недоступних для дітей. Всі хворі, які довго одержують препарат, повинні періодично обстежуватися у невролога щодо функцій скелетних м'язів та виразності сухожильних рефлексів. При виникненні слабкості у м'язах препарат слід відмінити. При малярії Плаквеніл неефективний щодо резистентних до хлорохину штамів Plasmodium falciparum, а також неактивний щодо позаеритроцитарних форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae і Plasmodium ovale і тому не може попередити зараження цими мікроорганізмами при його призначенні. захворювання, спричиненого цими збудниками. Вплив на здатність керувати автомобілем та виконувати роботи, пов'язані з підвищеною небезпекою. Хворі повинні бути обережними при керуванні транспортом або виконанні робіт, що вимагають підвищеної уваги, т.к. гідроксихлорохін може порушувати акомодацію та чіткість бачення. Якщо цей стан не проходить сам собою, доза може бути тимчасово знижена.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активних речовин: платифіліну гідротартрату – 0,005 г, папаверину гідрохлориду – 0,020 г; допоміжних речовин: [цукор-рафінад (цукроза), крохмаль картопляний, тальк, стеарат кальцію] - достатня кількість до отримання таблетки масою 0,270 г. У упаковці 10 штук.
205,00 грн
182,00 грн
Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.
Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: папаверину гідрохлорид 40 мг. В упаковці 10 пігулок.Фармакотерапевтична групаМіотропний спазмолітик. Інгібує ФДЕ, викликає накопичення у клітині цАМФ та зменшує вміст внутрішньоклітинного кальцію. Знижує тонус гладких м'язів внутрішніх органів (ШКТ, дихальної, сечовидільної, статевої системи) та судин. Викликає розширення артерій, сприяє збільшенню кровотоку, зокрема. церебрального. Чинить гіпотензивну дію. У високих дозах знижує збудливість серцевого м'яза та уповільнює внутрішньосерцеву провідність. При застосуванні у середніх терапевтичних дозах дія на ЦНС виражена слабко.ФармакокінетикаБіодоступність становить 54%. Зв'язування з білками плазми – 90%. Добре розподіляється в організмі, проникає крізь гістогематичні бар'єри. Метаболізується у печінці. T1/2; - 0.5-2 год. Можливе збільшення до 24 год. Виводиться нирками як метаболітів. Повністю видаляється з крові при діалізі.Клінічна фармакологіяМіотропний спазмолітик.Показання до застосуванняСпазми гладких м'язів органів черевної порожнини, бронхів, периферичних судин, судин головного мозку, нирок; стенокардія (у складі комбінованої терапії). Як допоміжний засіб для премедикації.Протипоказання до застосуванняAV-блокада, глаукома, тяжка печінкова недостатність, літній вік (ризик розвитку гіпертермії), дитячий вік до 6 місяців, підвищена чутливість до папаверину.Вагітність та лактаціяПри вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) безпека та ефективність папаверину не встановлена. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому віці до 6 місяців.Побічна діяМожливо: нудота, запори, сонливість, підвищена пітливість, артеріальна гіпотензія, підвищення активності печінкових трансаміназ. При швидкому внутрішньовенному введенні, а також при застосуванні у високих дозах: розвиток AV-блокади, порушень серцевого ритму.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічних ефектів. Вважають, що при одночасному застосуванні з алпростадилом для інтракавернозного введення існує ризик розвитку приапізму. Є повідомлення про зменшення ефективності леводопи за її одночасного застосування. Зменшує гіпотензивний ефект метилдопи.Спосіб застосування та дозиВсередину – по 40-60 мг 3-5 разів на добу. Ректально – по 20-40 мг 2-3 рази на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати при станах після черепно-мозкової травми, при хронічній нирковій недостатності, при недостатності функції надниркових залоз, гіпотиреозі, гіперплазії передміхурової залози, надшлуночковій тахікардії, шокових станах. В/в слід вводити повільно та під контролем лікаря. У період лікування слід виключити вживання алкоголю.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
329,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: платифіліну гідротартрат – 2,0 мг; Допоміжні речовини: вода для ін'єкцій – до 1 мл. Розчин для підшкірного введення 2 мг/мл. По 1 мл у ампули. По 10 ампул поміщають у коробки з картону разом з інструкцією із застосування і ампульним скарификатором.Опис лікарської формиБезбарвна прозора рідина.Фармакотерапевтична групаСпазмолітик з міотропною та м-холіноблокуючою дією.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре абсорбується із ШКТ. Піддається гідролізу з утворенням платинецьину та платінецинової кислоти.ФармакодинамікаМ-холіноблокатор, порівняно з атропіном, має менший вплив на периферичні м-холінорецептори (по дії на гладком'язові клітини органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і циркулярного м'яза райдужної оболонки в 5 - 10 разів слабші за атропін). Блокуючи м-холінорецептори, порушує передачу нервових імпульсів з постгангліонарних холінергічних нервів на іннервовані ними ефекторні органи та тканини (серце, гладком'язові органи, залози зовнішньої секреції); пригнічує, але меншою мірою, н-холінорецептори. Холіноблокуюча дія більшою мірою проявляється на тлі підвищеного тонусу парасимпатичної частини вегетативної нервової системи або дії м-холіностимуляторів. Найменшою мірою, ніж атропін, викликає тахікардію, особливо при застосуванні у великих дозах. Зменшуючи вплив n.vagus, покращує провідність серця, підвищує збудливість міокарда, збільшує хвилинний об'єм крові. Має пряму міотропну спазмолітичну дію, викликає розширення дрібних судин шкіри. У високих дозах пригнічує судинно-руховий центр і блокує симпатичні ганглії, внаслідок чого розширюються судини і знижується артеріальний тиск (головним чином, при внутрішньовенному введенні). Слабше атропіну пригнічує секрецію залоз внутрішньої секреції; викликає виражене зниження тонусу гладких м'язів, амплітуди та частоти перистальтичних скорочень шлунка, дванадцятипалої кишки, тонкої та товстої кишки, помірне зниження тонусу жовчного міхура (у осіб з гіперкінезією жовчовивідних шляхів); при гіпокінезії – тонус жовчного міхура підвищується до нормального вмісту. Викликає розслаблення гладкої мускулатури матки, сечового міхура та сечовивідних шляхів; виявляючи спазмолітичну дію, усуває больовий синдром. Розслаблює гладку мускулатуру бронхів, спричинену підвищенням тонусу n.vagus або холіностимуляторами, збільшує хвилинний об'єм дихання, пригнічує секрецію бронхіальних залоз; знижує тонус сфінктерів. Викликає розширення зіниці внаслідок розслаблення кругового м'яза райдужної оболонки. Одночасно підвищується внутрішньоочний тиск і настає параліч акомодації (розслаблення війного м'яза циліарного тіла). У порівнянні з атропіном вплив на акомодацію виражений менше і коротше за часом. Порушує головний мозок та дихальний центр, переважно – спинний мозок (у високих дозах можливі судоми, пригнічення центральної нервової системи (ЦНС), судиннорухового та дихального центрів). Проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр.Показання до застосуванняВиразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, пілороспазм, холецистит, холелітіаз. кишкова, ниркова та жовчна коліки; бронхіальна астма (для попередження бронхо- та ларингоспазму), бронхорея; альгодисменорея; спазм церебральних артерій; ангіотрофоневроз; артеріальна гіпертензія; стенокардія (у складі комбінованої терапії); розширення зіниці з діагностичною метою (у тому числі дослідження очного дна, визначення істинної рефракції ока); гострі запальні захворювання очей (зокрема ірит, іридоцикліт, кератит), травми ока.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість. З обережністю Захворювання серцево-судинної системи, при яких збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) може бути небажаним: миготлива аритмія, тахікардія, хронічна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, мітральний стеноз, артеріальна гіпертензія, гостра кровотеча. Тиреотоксикоз (можливе посилення тахікардії). Підвищена температура тіла (може ще підвищуватись внаслідок придушення активності сальних залоз). Рефлюкс-езофагіт, грижа стравохідної діафрагми, що поєднується з рефлюкс-езофагітом (зниження моторики стравоходу та шлунка та розслаблення нижнього стравохідного сфінктера можуть сприяти уповільненню спорожнення шлунка та посиленню гастроезофагеального рефлюксу через сфінкцію). Захворювання шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються непрохідністю: ахалазія та стеноз воротаря (можливе зниження моторики та тонусу, що призводить до непрохідності та затримки вмісту шлунка). Атонія кишечника у хворих похилого віку або ослаблених хворих та паралітична непрохідність кишечника (можливий розвиток непрохідності). Захворювання з підвищеним внутрішньоочним тиском: закритокутова глаукома (мідріатичний ефект, що призводить до підвищення внутрішньоочного тиску, може викликати гострий напад), відкритокутова глаукома (мідріатичний ефект може викликати деяке підвищення внутрішньоочного тиску; може знадобитися корекція терапії), вік старший глаукоми). Неспецифічний виразковий коліт (високі дози можуть пригнічувати перистальтику кишечника, підвищуючи ймовірність паралітичної непрохідності кишечника; можливий прояв або загострення такого ускладнення, як мегаколон). Сухість у роті (тривале застосування може викликати подальше посилення ксеростомії). Печінкова недостатність (зниження метаболізму), ниркова недостатність (ризик розвитку побічних ефектів унаслідок зниження виведення). Хронічні захворювання легень, особливо у дітей молодшого віку та ослаблених хворих (зменшення бронхіальної секреції може призводити до згущення секрету та утворення пробок у бронхах). Міастенія (стан може погіршуватися через інгібування ацетилхоліну). Вегетативна (автономна) невропатія (затримка сечі і параліч акомодації можуть посилюватися), гіпертрофія передміхурової залози без обструкції сечовивідних шляхів, затримка сечі або схильність до неї або захворювання, що супроводжуються обструкцією сечовивідних шляхів (в тому числі шийки). Гестоз (можливе посилення артеріальної гіпертензії). Пошкодження мозку в дітей віком (ефекти з боку центральної нервової системи можуть посилюватися). Хвороба Дауна (можливе незвичайне розширення зіниць та підвищення ЧСС). Центральний параліч у дітей (реакція на антихолінергічні засоби може бути найбільш виражена) Вагітність, період лактації.Побічна діяСухість у роті, спрага, зниження артеріального тиску, мідріаз, параліч акомодації, тахікардія, атонія кишечника, запаморочення, біль голови, фотофобія, судоми; затримка сечі; гострий психоз (у високих дозах); ателектаз легені.Взаємодія з лікарськими засобамиПідсилює седативну та снодійну дію фенобарбіталу, магнію сульфату. Інші м-холіноблокатори, амантадин, галоперидол, фенотіазин, інгібітори моноамінооксидази, трициклічні антидепресанти, деякі антигістамінні препарати підвищують ризик розвитку побічних ефектів. Антагонізм – з антихолінестеразними препаратами. Морфін посилює пригнічуючу дію на серцево-судинну систему; інгібітори моноаміноксидази -позитивний хроно- та батмотропний ефекти; серцеві глікозиди – позитивна батмотропна дія; хіні дин, прокаїнамід - холіноблокуюча дія. При болях, пов'язаних із спазмами гладкої мускулатури, дію посилюють анальгетики, седативні засоби, транквілізатори; при судинних спазмах - гіпотензивні та седативні засоби.Спосіб застосування та дозиПідшкірно. Для усунення гострих болів при виразці шлунка і дванадцятипалої кишки, а також кишкової, печінкової та ниркової кольк, затяжного нападу бронхіальної астми, церебральних і периферичних ангіоспазмів дорослим вводять по 1 - 2 мл препарату 1 - 2 рази на добу тиску показано внутрішньовенне введення). Для курсового лікування (10-20 днів) вводять підшкірно по 1-2 мл препарату 2-3 рази на добу. Вища доза для дорослих: разова – 10 мг, добова – 30 мг. Разові дози для дітей у розрахунку на 1 кг маси тіла: новонароджені та грудні - 0,03 5 м г/кг (0,0175 мл/кг); 1-5 років – 0,03 мг/кг (0,015 мл/кг); 6-10 років – 0,02.5 мг/кг (0,0125 мл/кг); 11-14 років – 0,02 мг/кг (0,01 мл/кг).ПередозуванняСимптоми: паралітична кишкова непрохідність, гостра затримка сечі (у хворих на гіперплазію передміхурової залози), параліч акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску; сухість слизової оболонки порожнини рота носа горла, утруднення ковтання, мови, мідріаз (до повного зникнення райдужної оболонки), тремор, судоми, гіпертермія, збудження, пригнічення центральної нервової системи, придушення активності дихального та судинно-рухового центрів. Лікування: форсований діурез, парентеральне введення холіностимуляторів та антихолінестеразних засобів. При гіпертермії – вологі обтирання, жарознижувальні засоби; при збудженні – внутрішньовенне введення тіопенталу натрію; при мідріазі – місцево, у вигляді очних крапель пілокарпін. У разі розвитку нападу глаукоми негайно в кон'юнктивальний мішок закопують 1% розчин пілокарпіну через кожну годину по 2 краплі та підшкірно -1 мл 0,05 % розчину Прозерину (неостигміну метилсульфат) 3-4 рази на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно утримуватись від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
205,00 грн
158,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: платифіліну гідротартрат – 2 мг; допоміжна речовина: вода для ін'єкцій до 1 мл. Розчин для підшкірного введення 2 мг/мл. По 1 мл у ампули нейтрального скла. По 10 ампул з інструкцією із застосування і ножем для розтину ампул або ампульним скарифікатором поміщають в коробку з картону. По 5 або 10 ампул поміщають в контурну осередкову упаковку з полівінілхлоридної плівки або стрічки поліетилентерефталатної і фольги алюмінієвої або паперу з поліетиленовим покриттям або без фольги, або без паперу. По 1 або 2 контурні коміркові упаковки з інструкцією по застосуванню і ножем, для розтину ампул або ампульним скарифікатором поміщають в пачку з картону. При упаковці ампул з кільцем зламу або точкою надлому ніж для розтину ампул або ампульний скарифікатор не вкладають.Опис лікарської формиПрозора безбарвна рідина.Фармакотерапевтична групаСпазмолітик з міотропною та м-холіноблокуючою дією.ФармакокінетикаЛегко проходить через гістогематичні бар'єри (включаючи гематоенцефалічний бар'єр), клітинні та синаптичні мембрани. При введенні високих доз накопичується в центральній нервовій системі у значних концентраціях. Метаболізується у печінці. Піддається гідролізу з утворенням платинецьину та платінецинової кислоти. Виводиться нирками та кишечником. Чи не кумулює.ФармакодинамікаМ-холіноблокатор, порівняно з атропіном, має менший вплив на периферичні м-холінорецептори (по дії на гладком'язові клітини органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та циркулярного м'яза райдужної оболонки в 5-10 разів слабші за атропін). Блокуючи м-холінорецептори, порушує передачу нервових імпульсів з постгангліонарних холінергічних нервів на іннервовані ними ефекторні органи та тканини (серце, гладком'язові органи, залози зовнішньої секреції); пригнічує також н-холінорецептори (значно слабші). Холіноблокуюча дія більшою мірою проявляється на тлі підвищеного тонусу парасимпатичної частини вегетативної нервової системи або дії м-холіностимуляторів. У меншій мірі, ніж атропін, викликає тахікардію, особливо при застосуванні у великих дозах. Зменшуючи вплив n.vagus, покращує провідність серця, збільшує збудливість міокарда, збільшує хвилинний об'єм крові. Має пряму міотропну спазмолітичну дію, викликає розширення дрібних судин шкіри. У високих дозах пригнічує судинно-руховий центр і блокує симпатичні ганглії, внаслідок чого розширюються судини і знижується артеріальний тиск (головним чином при внутрішньовенному введенні). Слабше атропіну пригнічує секрецію залоз внутрішньої секреції. Викликає виражене зниження тонусу гладких м'язів; амплітуди та частоти перистальтичних скорочень шлунка, дванадцятипалої кишки, тонкої та товстої кишки, помірне зниження тонусу жовчного міхура (у осіб з гіперкінезією жовчовивідних шляхів); при гіпокінезії – тонус жовчного міхура підвищується до нормального вмісту. Викликає розслаблення гладкої мускулатури матки, сечового міхура та сечовивідних шляхів, виявляючи спазмолітичну дію, усуває больовий синдром. Розслаблює гладку мускулатуру бронхів, спричинену підвищенням тонусу n.vagus або холіностимуляторами, збільшує хвилинний об'єм дихання, пригнічує секрецію бронхіальних залоз; знижує тонус сфінктерів. При закапуванні в кон'юнктивальний мішок ока і парентеральному введенні викликає розширення зіниці (внаслідок розслаблення кругового м'яза райдужної оболонки. Одночасно підвищується внутрішньоочний тиск і настає параліч акомодації (розслаблення війного м'яза циліарного тіла). Порушує головний мозок та дихальний центр, переважно – спинний мозок (у високих дозах можливі судоми, пригнічення центральної нервової системи (ЦНС), судиннорухового та дихального центрів). Проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр.Показання до застосуванняВиразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки (у складі комбінованої терапії), пілороспазм, холецистит, холелітіаз, кишкова, ниркова та жовчна кольки.Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість, вагітність, лактація. З обережністю Захворювання серцево-судинної системи, при яких збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) може бути небажаним: миготлива аритмія, тахікардія, хронічна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, мітральний стеноз, артеріальна гіпертензія, гостра кровотеча. Гіпертиреоз (можливе посилення тахікардії). Підвищена температура тіла (може ще підвищуватись внаслідок придушення активності сальних залоз). Рефлюкс-езофагіт, грижа стравохідного отвору діафрагми, що поєднується з рефлюкс-езофагітом (зниження моторики, стравоходу та шлунка та розслаблення нижнього стравохідного сфінктера можуть сприяти уповільненню у випорожнення шлунка та посиленню гастроезофагеального рефлюксу). Захворювання шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються непрохідністю: ахалазія і стеноз воротаря (можливе зниження моторики і тонусу, що призводить до непрохідності та затримки вмісту шлунка). Атонія кишечника у хворих похилого віку або ослаблених хворих (можливий розвиток непрохідності), паралітична кишкова непрохідність. Захворювання з підвищеним внутрішньоочним тиском: закритокутова глаукома (мідріатичний ефект, що призводить до підвищення внутрішньоочного тиску, може викликати гострий напад), відкритокутова глаукома (мідріатичний ефект може викликати деяке підвищення внутрішньоочного тиску, може знадобитися корекція терапії), вік старше 4 недіагностованої глаукоми). Неспецифічний виразковий коліт (високі дози можуть пригнічувати перистальтику кишечника, підвищуючи ймовірність паралітичної непрохідності кишечника, крім того, можливий прояв або загострення такого ускладнення, як токсичний мегаколон). Сухість слизової оболонки порожнини рота (тривале застосування може викликати подальше посилення виразності ксеростомії). Печінкова недостатність (зниження метаболізму) та ниркова недостатність (ризик розвитку побічних ефектів-внаслідок зниження виведення). Хронічні захворювання легень, особливо у дітей молодшого віку та ослаблених хворих (зменшення бронхіальної секреції може призводити до згущення секрету та утворення пробок у бронхах). Міастенія (стан, може, погіршується через інгібування ацетилхоліну). Вегетативна (автономна) невропатія (затримка сечі і параліч акомодації можуть посилюватися), гіперплазія передміхурової залози без обструкції сечовивідних шляхів, затримка сечі або схильність до неї, або захворювання, що супроводжуються обструкцією сечовивідних шляхів (в т.ч. ). Гестоз (можливе посилення артеріальної гіпертензії). Пошкодження мозку в дітей віком (ефекти з боку центральної нервової системи можуть посилюватися). Хвороба Дауна (можливо незвичайне: розширення зіниць та підвищення частоти серцевих скорочень). Центральний параліч у дітей (реакція на холіноблокатори може бути найбільш виражена).Вагітність та лактаціяЗастосування під час вагітності протипоказане. При необхідності застосування препарату в період лактації на час лікування слід припинити вигодовування груддю.Побічна діяСухість слизової оболонки ротової порожнини, спрага, зниження артеріального тиску, тахікардія, мідріаз, параліч акомодації, атонія кишечника, запаморочення, головний біль, фотофобія, судома, затримка сечі; гострий психоз (у високих дозах), ателектаз легені.Взаємодія з лікарськими засобамиПідсилює седативну та снодійну дію фенобарбіталу, пентобарбіталу, магнію сульфату. Інші м-холіноблокатори, амантадин, галоперидол, фенотіазин, інгібітори моноаміноксидази, трициклічні антидепресанти, деякі антигістамінні препарати підвищують ризик розвитку побічних ефектів. Антагонізм з інгібіторами холінестерази. Морфін посилює пригнічуючу дію на серцево-судинну систему, інгібітори моноаміноксидази - позитивний хроно- та батмотропний ефекти; серцеві глікозиди – позитивна батмотропна дія; хінідин, прокаїнамід - м-холіноблокуюча дія. При болях, пов'язаних із спазмами гладкої мускулатури, дію посилюють анальгетики, седативні засоби, транквілізатори; при судинних спазмах - гіпотензивні та седативні засоби.Спосіб застосування та дозиПідшкірно дорослим і дітям старше, 14 років. купірування спастичних болів - 1-2 мл 0,2% розчину 1-2 рази на добу. Діти: новонароджені та грудні - 0,035 мг/кг (0,0175 мл/кг), 1-5 років - 0,03 мг/кг (0,015 мл/кг), 6-10 років - 6,025 мг/кг (0,0125) мл/кг), 11-14 років – 0,02 мг/кг (0,01 мл/кг).ПередозуванняСимптоми: паралітична кишкова непрохідність, гостра затримка сечі (у хворих на аденому передміхурової залози), параліч акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску; сухість слизової оболонки порожнини рота, носа, горла, утруднення ковтання, мови, мідріаз (до повного зникнення райдужної оболонки), тремор, судоми, гіпертермія, збудження, пригнічення центральної нервової системи, придушення активності дихального та судинно-рухового центрів. Лікування: форсований діурез; парентеральне введення м-холіноміметиків та інгібіторів холінестерази. При гіпертермії – вологі обтирання, жарознижувальні засоби, при збудженні – внутрішньовенне введення тіопенталу натрію; при мідріазі – місцево, у вигляді очних крапель пілокарпін. У разі розвитку нападу глаукоми негайно в кон'юнктивальний мішок закопують 1% розчин пілокарпіну через кожну годину по 2 краплі та підшкірно – 1 мл 0,05 % розчину Прозерину (неостигміну метил сульфату) 3-4 рази на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПід час лікування необхідно здійснювати регулярний контроль артеріального тиску та пульсу. У період лікування слід уникати вживання алкогольних напоїв. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Необхідно утримуватися від керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Дозировка: 5 мг Фасовка: N10 Форма выпуска: таб. Действующее вещество: Платифиллин. .
1 150,00 грн
164,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 391,5 мг (у перерахунку на клопідогрел - 300,0 мг); допоміжні речовини: ядро таблетки: манітол; макрогол-6000; целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм); гіпозолоза низькозаміщена; рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 10 таблеток у блістер із фольги алюмінієвої/ фольги алюмінієвої. По 1 або 3 блістери разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиДовгасті пігулки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "300" на одній стороні та "1332" на іншій стороні.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дозування 300 мг клопідогрелу, призначене для застосування як навантажувальна доза пацієнтам з гострим коронарним синдромом (див. "Показання до застосування"). Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу (див. розділ "Фармакокінетика" підрозділ "Фармакогенетика"). У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Особливі групи пацієнтів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців однак, подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, відповідальних за проміжний і знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп (див. розділ Фармакокінетика, підрозділ "Фармакогенетика"). CYP2C19 на клінічні результати. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
1 205,00 грн
185,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 97,875 мг (у перерахунку на клопідогрел - 75,0 мг); допоміжні речовини: манітол, макрогол-6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гіпоролоза низькозаміщена, рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 7, 10 або 14 таблеток у блістер з ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або ПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої. По 1, 2 або 3 блістери по 7 або 14 таблеток; по 1, 2, 3 або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "75" з одного боку і "1171" з іншого боку.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нещодавно перенесений інсульт та діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Рекомендована доза – 75 мг один раз на добу. Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фібриляція передсердь Клопідогрел слід приймати у добовій дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі 75-100 мг щодня. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Спеціальні групи патентів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу у дозуванні 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
1 745,00 грн
187,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 97,875 мг (у перерахунку на клопідогрел - 75,0 мг); допоміжні речовини: манітол, макрогол-6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гіпоролоза низькозаміщена, рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 7, 10 або 14 таблеток у блістер з ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або ПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої. По 1, 2 або 3 блістери по 7 або 14 таблеток; по 1, 2, 3 або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "75" з одного боку і "1171" з іншого боку.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нещодавно перенесений інсульт та діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Рекомендована доза – 75 мг один раз на добу. Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фібриляція передсердь Клопідогрел слід приймати у добовій дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі 75-100 мг щодня. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Спеціальні групи патентів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу у дозуванні 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: папаверину гідрохлорид 40 мг. В упаковці 10 пігулок.Фармакотерапевтична групаМіотропний спазмолітик. Інгібує ФДЕ, викликає накопичення у клітині цАМФ та зменшує вміст внутрішньоклітинного кальцію. Знижує тонус гладких м'язів внутрішніх органів (ШКТ, дихальної, сечовидільної, статевої системи) та судин. Викликає розширення артерій, сприяє збільшенню кровотоку, зокрема. церебрального. Чинить гіпотензивну дію. У високих дозах знижує збудливість серцевого м'яза та уповільнює внутрішньосерцеву провідність. При застосуванні у середніх терапевтичних дозах дія на ЦНС виражена слабко.ФармакокінетикаБіодоступність становить 54%. Зв'язування з білками плазми – 90%. Добре розподіляється в організмі, проникає крізь гістогематичні бар'єри. Метаболізується у печінці. T1/2 - 0.5-2 год. Можливе збільшення до 24 год. Виводиться нирками як метаболітів. Повністю видаляється з крові при діалізі.Клінічна фармакологіяМіотропний спазмолітик.Показання до застосуванняСпазми гладких м'язів органів черевної порожнини, бронхів, периферичних судин, судин головного мозку, нирок; стенокардія (у складі комбінованої терапії). Як допоміжний засіб для премедикації.Протипоказання до застосуванняAV-блокада, глаукома, тяжка печінкова недостатність, літній вік (ризик розвитку гіпертермії), дитячий вік до 6 місяців, підвищена чутливість до папаверину.Вагітність та лактаціяПри вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) безпека та ефективність папаверину не встановлена. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому віці до 6 місяців.Побічна діяМожливо: нудота, запори, сонливість, підвищена пітливість, гіпотензія, підвищення активності печінкових трансаміназ. При швидкому внутрішньовенному введенні, а також при застосуванні у високих дозах: розвиток AV-блокади, порушень серцевого ритму.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічних ефектів. Вважають, що при одночасному застосуванні з алпростадилом для інтракавернозного введення існує ризик розвитку приапізму. Є повідомлення про зменшення ефективності леводопи за її одночасного застосування. Зменшує гіпотензивний ефект метилдопи.Спосіб застосування та дозиВсередину – по 40-60 мг 3-5 разів на добу. Ректально – по 20-40 мг 2-3 рази на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати при станах після черепно-мозкової травми, при хронічній нирковій недостатності, при недостатності функції надниркових залоз, гіпотиреозі, гіперплазії передміхурової залози, надшлуночковій тахікардії, шокових станах. В/в слід вводити повільно та під контролем лікаря. У період лікування слід виключити вживання алкоголю.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 97,875 мг (у перерахунку на клопідогрел - 75,0 мг); допоміжні речовини: манітол, макрогол-6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гіпоролоза низькозаміщена, рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 7, 10 або 14 таблеток у блістер з ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або ПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої. По 1, 2 або 3 блістери по 7 або 14 таблеток; по 1, 2, 3 або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "75" з одного боку і "1171" з іншого боку.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нещодавно перенесений інсульт та діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Рекомендована доза – 75 мг один раз на добу. Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фібриляція передсердь Клопідогрел слід приймати у добовій дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі 75-100 мг щодня. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Спеціальні групи патентів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу у дозуванні 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему