Антикоагулянты

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 флак.: Активна речовина: Алтеплаза 50 мг; допоміжні речовини: L-аргінін 1742 мг, фосфорна кислота 85% до рН (7,2±0,2), полісорбат 80: 3,5-5 м.г; Розчинник: вода для ін'єкцій 50 мл. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій у флаконі безбарвного скла у комплекті з розчинником у картонній коробці.Опис лікарської формиЛіофілізована маса білого або світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаФібринолітичне, тромболітичне.ФармакокінетикаПрепарат быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин). T1/2α из плазмы составляет 4-5 мин, это означает, что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации альтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы альтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T1/2β составляет около 40 мин.ФармакодинамикаАктивный компонент Актилизе - алтеплаза - является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина. Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение альтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа2-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются соответственно до 20 и 35% от исходных значений и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов. Пациенты с острым инфарктом миокарда (ОИМ). У пациентов с ОИМ изучены два режима дозирования Актилизе. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась. Ускоренная инфузия препарата у пациентов с ОИМ. Изучены 4 режима тромболитической терапии. Применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6,3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1,5 млн МЕ - 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7,3%) (р=0,001). 3-часовая инфузия у пациентов с ОИМ. При сравнении препарата Актилизе с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Пациенты с ТЭЛА. При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной ТЭЛА, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывается ТЭЛА. Пацієнти з ішемічним інсультом (гострий період). Клінічно виражені внутрішньочерепні крововиливи спостерігалися у 5,9% пацієнтів, які отримували Актилізе, та у 1,1% пацієнтів, які отримували плацебо, що залежало від віку пацієнтів, але не від часу, що проходив з моменту появи симптомів до початку лікування. Даний аналіз також підтвердив, що швидкий початок застосування Актилізу призводить до кращих результатів лікування через 3 міс. Було також отримано доказ можливості розширення вікна терапевтичного ефекту до 4,5 год. У звичайних клінічних умовах оцінювалися безпека та ефективність Актилізу при гострому інсульті у разі початку лікування протягом 3 годин від моменту виникнення симптомів. Встановлено, що частота клінічно виражених внутрішньочерепних кровотеч (протягом 24 год) у цих дослідженнях була порівнянна, вона становила 7,3 та 8,6%,смертність (через 3 міс) становила 11,3 та 17%. Пацієнти з гострим інсультом через 3-4,5 години після виникнення симптомів (пацієнти з неврологічним дефіцитом, який міг бути оцінений кількісно). Сприятливий результат лікування встановлений у більшої кількості пацієнтів, які отримували альтеплазу (52,4%) порівняно з пацієнтами, які отримують плацебо (45,2%). У пацієнтів, які отримували альтеплазу, також покращився "глобальний результат", але частота клінічно виражених будь-яких внутрішньочерепних кровотеч була вищою у разі застосування альтеплази порівняно з плацебо. Систематичні внутрішньочерепні кровотечі (ECASS III) становили 2,4% порівняно з 0,2% плацебо (р=0,008). Смертність була низька, значних відмінностей між пацієнтами, які отримали альтеплазу (7,7%) або плацебо (8,4%), не встановлено. Таким чином, Актиліз, що застосовується через 3-4,5 год після виникнення симптомів,достовірно покращує клінічні результати у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом. Безпека та ефективність застосування Актилізу у лікуванні гострого ішемічного інсульту, яке вживається протягом до 4,5 год після появи симптомів, продовжує оцінюватися в регістрі (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). В даний час встановлено, що до 3 місяців частота клінічно виражених внутрішньочерепних кровотеч була дещо вищою у разі початку лікування через 3-4,5 год (9,13%) порівняно з початком лікування протягом перших 3 год (7,49%) . Смертність у разі початку лікування через 3-4,5 год (12,4%) та протягом 0-3 год (12,3%) була подібною.Клінічна фармакологіяТромболітик – тканинний активатор плазміногену.Показання до застосуванняГострий інфаркт міокарда. Тромбоемболія легеневої артерії супроводжується нестабільною гемодинамікою. Ішемічний інсульт у гострому періоді.Протипоказання до застосуванняВелика кровотеча в даний час або протягом попередніх 6 місяців, геморагічний діатез; одночасне ефективне лікування пероральними антикоагулянтами; захворювання ЦНС в анамнезі (в т.ч. новоутворення, аневризм, хірургічне втручання на головному або спинному мозку); внутрішньочерепний (в т.ч. субарахноїдальний) крововилив в даний час або в анамнезі, підозра на наявність геморагічного інсульту; тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія; велике хірургічне втручання або велика травма протягом попередніх 3 міс, недавня черепно-мозкова травма; тривала або травматична серцево-легенева реанімація (>2 хв), пологи протягом 10 попередніх днів, нещодавно проведена пункція некомпримованої кровоносної судини (наприклад, підключичної або яремної вени); тяжкі захворювання печінки, у т.ч. печінкова недостатність, цироз, портальна гіпертензія (в т.ч. варикозне розширення вен стравоходу) та активний гепатит; бактеріальний ендокардит, перикардит; гострий панкреатит; підтверджена виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки протягом останніх 3 місяців; артеріальні аневризми; дефекти розвитку артерій/вен; новоутворення із підвищеним ризиком розвитку кровотечі; - підвищена чутливість до компонентів препарату; геморагічний інсульт чи інсульт невідомої етіології в анамнезі; ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака протягом останніх 6 місяців за винятком поточного гострого ішемічного інсульту протягом 4,5 год; ознаки внутрішньочерепного крововиливу за даними КТ головного мозку та клінічні симптоми внутрішньочерепного крововиливу при нормальній КТ головного мозку; початок симптомів ішемічного інсульту більш ніж за 4,5 години до початку інфузії або відсутність точних відомостей про час початку симптомів; швидке поліпшення стану при гострому ішемічному інсульті або слабка виразність симптомів на момент початку інфузії; важкий інсульт; судоми на початку інсульту; наявність в анамнезі інсульту будь-якої етіології у пацієнтів із цукровим діабетом; застосування гепарину протягом 48 годин до початку інсульту, якщо в даний момент часу підвищено АЧТВ; кількість тромбоцитів менше 100000/мкл; сАД вище 185 мм рт. ст. або дАТ вище 110 мм рт. ст.; необхідність застосування інтенсивної терапії (в/в введення препаратів) для зниження АТ до цих меж; концентрація глюкози у крові <2,77 або >22,2 ммоль/л; дитячий та підлітковий вік до 18 років (для терапії гострого інсульту).Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяЗастосування при інфаркті міокарда, ТЕЛА та ішемічному інсульті в гострому періоді. Найчастішою небажаною реакцією, пов'язаною із застосуванням препарату, є кровотеча, що призводить до зниження гематокриту та/або Hb. Може статися крововилив у будь-якій частині чи порожнині тіла та призвести до життєзагрозливої ​​ситуації, тимчасової непрацездатності чи смерті. Кровотечі, пов'язані з тромболітичною терапією, можна розділити на 2 основні категорії: Зовнішні кровотечі (зазвичай, з місць пункцій чи пошкоджень кровоносних судин). Внутрішні кровотечі у будь-якій частині чи порожнині тіла. Із внутрішньочерепними крововиливами можуть бути пов'язані такі неврологічні симптоми: сонливість, афазія, геміпарез, судоми. Вказівка ​​про жирову емболію, що не спостерігалася у популяції пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, ґрунтується на спонтанному повідомленні. Порівняно з дослідженнями при інфаркті міокарда, кількість пацієнтів з ТЕЛА та інсультом, які брали участь у клінічних дослідженнях (у межах 0-4,5 години від моменту виникнення симптомів цих захворювань), було дуже невеликим. Тому невеликі числові відмінності, зазначені у порівнянні з даними, отриманими при інфаркті міокарда, були, швидше за все, наслідком невеликого обсягу вибірки. Крім внутрішньочерепного крововиливу (як побічної дії) при інсульті та реперфузійних аритмій (як побічної дії при інфаркті міокарда), немає клінічних підстав припускати якісні та кількісні відмінності у спектрі побічних дій препарату Актиліз у разі його застосування при ТЕЛА та ГІМ або ін. З боку імунної системи: рідко - анафілактоїдні реакції, вони зазвичай виражені слабо, але в окремих випадках можуть бути небезпечними для життя; можливі висипання, кропив'янка, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, шок або будь-які інші реакції гіперчутливості. У разі розвитку цих реакцій має застосовуватись загальноприйнята протиалергічна терапія. Встановлено, що відносно великої частини пацієнтів з подібними реакціями одночасно застосовувалися інгібітори АПФ. Анафілактичні реакції (у строгому значенні цього поняття, тобто обумовлені IgE) на Актилізі невідомі. У поодиноких випадках (менше 0,1%) спостерігалося транзиторне утворення антитіл до Актилізу (у низьких титрах), але клінічна значущість цього феномену не встановлена. З боку органу зору: рідко – крововиливи у вічі. З боку ССС: дуже часто – кровотечі (такі як гематома); рідко – перикардіальна кровотеча, емболії, які можуть супроводжуватися відповідними наслідками з боку порушених внутрішніх органів, кровотечі до паренхіматозних органів (такі як печінкові кровотечі, легеневі кровотечі). З боку органів дихання, органів грудної порожнини та середостіння: нечасто – кровотечі з дихальних шляхів (такі як кровотеча з області горлянки, кровохаркання, носова кровотеча). З боку шлунково-кишкового тракту: часто - шлунково-кишкові кровотечі (такі як шлункова кровотеча, кровотеча з виразки шлунка, кровотеча із прямої кишки, кривава блювота, мелена, кровотеча з ротової порожнини); нечасто – кровотеча з ясен; рідко – заочеревинна кровотеча (наприклад, заочеревинна гематома), нудота; неуточненої частоти – блювання. Нудота та блювання можуть бути також симптомами інфаркту міокарда. З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: часто – екхімози. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – урогенітальні кровотечі (такі як гематурія, кровотечі із сечовивідних шляхів). Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату: часто – кровотечі у місці пункцій, кровотечі у місці ін'єкцій (наприклад, гематома у місці установки катетера, кровотеча у місці установки катетера). Реакції, виявлені при спеціальних дослідженнях: нечасто – зниження артеріального тиску; Неуточнена частота - підвищення температури тіла. Пошкодження, токсичні явища та ускладнення внаслідок процедур, пов'язаних із застосуванням препарату: неуточнена частота – жирова емболія. Необхідність у проведенні хірургічних та терапевтичних процедур: неуточненої частоти – необхідність у трансфузіях. Застосування при інфаркті міокарда: Порушення з боку серця: нечасто – реперфузійні аритмії (аритмія, екстрасистолія, миготлива аритмія, AV-блокада від І ступеня до повної блокади, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія). Реперфузійні аритмії можуть призвести до зупинки серця, загрожувати життю та вимагати застосування загальноприйнятої антиаритмічної терапії. Застосування при інфаркті міокарда та ТЕЛА: З боку нервової системи: часто – внутрішньочерепні крововиливи (такі як крововилив у головний мозок, церебральна гематома, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив). Застосування при ГІМ (гострий період). З боку нервової системи: часто – внутрішньочерепні крововиливи (такі як крововилив у головний мозок, церебральна гематома, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальна кровотеча). Основним небажаним явищем були симптоматично виражені внутрішньочерепні крововиливи (їхня частота досягала 10%). Однак збільшення частоти ускладнень або загальної смертності не було встановлено.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування ЛЗ, що впливають на згортання крові або змінюють функцію тромбоцитів, до, під час або після початку терапії може збільшити ризик кровотечі. Одночасне застосування інгібіторів АПФ може збільшувати ризик анафілактоїдних реакцій. Ці реакції спостерігалися відносно більшої частини пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ.Спосіб застосування та дозиІнфаркт міокарда. 90-хвилинний (прискорений) режим дозування для пацієнтів з інфарктом міокарда, у яких лікування може бути розпочато протягом 6 годин після виникнення симптомів: 15 мг - внутрішньовенно, струминно. 50 мг - внутрішньовенна інфузія протягом перших 30 хв, з подальшою інфузією 35 мг протягом 60 хв до досягнення максимальної дози - 100 мг. У пацієнтів з масою тіла менше 65 кг сумарну дозу коригують з урахуванням маси тіла: 15 мг - внутрішньовенно, струминно. 0,75 мг/кг (максимум - 50 мг) протягом 30 хв внутрішньовенно краплинно, з подальшою інфузією 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) протягом 60 хв. 3-годинний режим дозування для пацієнтів, у яких лікування може бути розпочато у проміжку між 6 та 12 годинами після розвитку симптомів: 10 мг - внутрішньовенно струминно. 50 мг - внутрішньовенна інфузія протягом 1-ї години, з наступною внутрішньовенною інфузією зі швидкістю 10 мг протягом 30 хв, до досягнення протягом 3 год максимальної дози 100 мг. У пацієнтів з масою тіла менше 65 кг сумарна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/кг. Максимальна доза альтеплази, що рекомендується, при гострому інфаркті міокарда становить 100 мг. Допоміжна антитромботична терапія: показана у пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST згідно з поточними міжнародними рекомендаціями. ТЕЛА. Сумарна доза, що становить 100 мг, повинна бути введена протягом 2 годин. Найбільший досвід отримано при використанні наступного режиму дозування: 10 мг внутрішньовенно струминно протягом 1-2 хв. 90 мг внутрішньовенно краплинно протягом 2 год. У пацієнтів з масою тіла менше 65 кг сумарна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/кг. Допоміжна терапія після застосування препарату в тому випадку, коли значення АЧТВ менш ніж у 2 рази перевищують ВГН, має бути розпочато (або продовжено) інфузійне застосування гепарину. Доза гепарину повинна бути скоригована для підтримки АЧТП між 50-70 с (значення повинні перевищувати вихідні у 1,5-2,5 рази). Ішемічний інсульт (гострий період). Рекомендована доза 0,9 мг/кг (максимально 90 мг) вводиться інфузійно протягом 60 хв після початкового внутрішньовенного струменевого введення дози препарату, що становить 10% від сумарної дози.ПередозуванняЗниження рівня фібриногену та інших факторів зсідання крові.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікувальний ефект знижується у пацієнтів, які перенесли раніше інсульт, або за наявності неконтрольованого цукрового діабету. У пацієнтів з інсультом легкого ступеня тяжкості ризик перевищує очікувану користь, тому застосування препарату не рекомендується. У пацієнтів з тяжкою формою інсульту підвищений ризик внутрішньочерепної кровотечі та смерті, у цих випадках препарат не слід застосовувати. У пацієнтів з великими інфарктами мозку відзначається підвищений ризик несприятливого результату, в т.ч. вираженого внутрішньомозкового крововиливу та смерті. У разі слід ретельно зважувати ризик і користь проведення терапії. При інсульті ймовірність сприятливого результату лікування зменшується зі збільшенням віку, а також зі збільшенням ступеня тяжкості інсульту і при підвищеній концентрації глюкози в крові. У той же час ймовірність серйозного порушення дієздатності та смертельного результату або серйозного внутрішньочерепного крововиливу підвищується незалежно від лікування. Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з тяжкою формою інсульту (за клінічними даними та/або за даними візуалізуючих досліджень) та у тих випадках, коли вихідні значення глюкози крові становлять менше 2,77 або більше 22,2 ммоль/л. Реперфузія ішемізованої області може призвести до набряку мозку у зоні інфаркту. Через підвищений ризик геморагій застосування антиагрегантів не слід розпочинати протягом перших 24 годин після проведення тромболізису за допомогою альтеплази.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 0,5 мл: Діюча речовина: Фондапаринукс натрію – 2,5 мг; Допоміжні речовини: Натрію хлорид – 4,2 мг; Натрію гідроксид - у вигляді 0,005 М розчину використовують, якщо pH 8; Вода для ін'єкцій – до 0,5 мл. Розчин для підшкірного та внутрішньовенного введення 2,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл препарату в шприц з нейтрального скла типу I місткістю 1 мл, з'єднаний з голкою і закритий поршнем-пробкою з хлорбутилового еластомеру, з автоматичною системою безпеки. По 5 шприців у пластиковий піддон. По 2 піддони в картонну пачку разом із інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиПрозорий або майже прозорий безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаАнтитромботичний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Після підшкірного введення фондапаринукс натрію повністю і швидко всмоктується (абсолютна біодоступність 100%). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг фондапаринукс натрію молодим здоровим добровольцям максимальна концентрація в плазмі (середня Cmax = 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації у плазмі крові, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення. У здорових осіб похилого віку фармакокінетика фондапаринуксу натрію є лінійною в діапазоні доз 2-8 мг підшкірно. При одноразовому введенні на добу рівноважна концентрація в плазмі досягається через 3-4 дні при збільшенні в 1,3 рази значень Cmax і площі під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC). Середні фармакокінетичні параметри фондапаринуксу натрію у стані рівноваги у хворих, які перенесли субституційні операції на тазостегновому суглобі та отримували препарат "Арикстра" підшкірно в дозі 2,5 мг на добу: Cmax - 0,39 мг/л (31 %), tmax - 2 ,8 год (18%) та Cmax-0,14 мг/л (56%). У хворих похилого віку, які перенесли операції з приводу перелому кульшового суглоба, рівноважні концентрації фондапаринукса натрію були: Cmax - 0,50 мг/л (32%), Cmin - 0,19 мг/л (58%). У пацієнтів з симптомами тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії, які отримували фондапаринукс натрію 5 мг (при масі тіла менше 50 кг), 7,5 мг (при масі тіла від 50 до 100 кг) та 10 мг (при масі тіла понад 100 кг). ) підшкірно 1 раз на добу; реєструвалися подібні значення максимальних та мінімальних рівноважних концентрацій у плазмі при підборі доз відповідно до маси тіла у всіх вагових категоріях. Максимальні рівноважні концентрації препарату в плазмі варіювалися від 1,20 мг/л до 1,26 мг/л. Середні мінімальні рівноважні концентрації у плазмі у цих пацієнтів варіювалися від 0,46 мг/л до 0,62 мг/л. Розподіл У здорових добровольців фондапаринукс натрію при внутрішньовенному або підшкірному введенні, в основному, розподіляється в крові і лише в незначній мірі в міжклітинній рідині, оскільки обсяг розподілу в стані рівноваги і нестабільному стані становив 7-11 л. In vitro фондапарінукс натрію у високому ступені (не менше 94%) і специфічно зв'язується з антитромбіном III (AT III). Зв'язування фондапаринуксу натрію з іншими білками плазми, у тому числі з тромбоцитарним фактором IV, або еритроцитами незначне. Метаболізм In vivo метаболізм фондапаринуксу натрію не був вивчений, оскільки більша частина введеної дози препарату виводиться у незмінному вигляді із сечею у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Виведення Фондапаринукс натрію виводиться нирками у незмінному вигляді. У здорових осіб 64 - 77% однієї дози препарату, введеної підшкірно або внутрішньовенно, виводиться із сечею протягом 72 годин. Період напіввиведення (T1/2) становить близько 17 годин у молодих здорових осіб і близько 21 години - у літніх здорових осіб. У пацієнтів з нормальною функцією нирок середнє значення кліренсу фондапаринуксу натрію становить 7,82 мл/хв. Особливі групи хворих Пацієнти з порушенням функції нирок Виведення фондапаринукса натрію відбувається повільніше у пацієнтів з нирковою недостатністю, оскільки він переважно виводиться нирками у незмінному вигляді. У пацієнтів, які отримують профілактичне лікування після операцій з приводу перелому кісток тазостегнового суглоба або заміщення тазостегнового суглоба, загальний кліренс фондапаринуксу натрію на 25 % нижче, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та на 55% нижче у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) порівняно з показниками у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Відповідні остаточні періоди напіввиведення становлять 29 годин при помірній та 72 години при тяжкій формі ниркової недостатності.Аналогічний взаємозв'язок між кліренсом фондапаринуксу натрію та ступенем тяжкості ниркової недостатності спостерігався при лікуванні пацієнтів з тромбозом глибоких вен. Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень У фармакокінетичній моделі використовувалися дані про пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 23,5 мл/хв, які перенесли операції на нижніх кінцівках та одержували фондапаринукс натрію. В результаті фармакокінетичного моделювання було показано, що використання фондапаринуксу натрію у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 20 до 30 мл/хв у дозуванні 1,5 мг на добу або 2,5 мг через день відповідає такому у пацієнтів з легким та середнім ступенем тяжкості порушення функції нирок (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв), які отримують 2,5 мг на добу. Внаслідок обмеженості даних, що є до цього часу, препарат "Арикстра" не повинен застосовуватися у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Пацієнти з порушенням функції печінки Вважається, що концентрація вільного фондапаринуксу натрію в плазмі не змінюється при легкому та середньому ступені порушення функції печінки, тому на підставі фармакокінетики коригування дози немає необхідності. Після одноразового підшкірного введення фондапаринуксу натрію пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (функціональний клас В за класифікацією Чайлд-П'ю), Cmax та AUC знижувалися на 22-39% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Зниження концентрації фондапаринуксу натрію в плазмі пояснюється зменшенням зв'язування з антитромбіном III через знижений рівень цього ферменту в плазмі у пацієнтів з порушенням функції печінки, внаслідок чого збільшується виведення фондапаринуксу натрію нирками. Фармакокінетика фондапаринуксу натрію при тяжкому ступені печінкової недостатності не вивчалася. Діти: Фармакокінетичні параметри фондупаринуксу були охарактеризовані у фармакокінетичному аналізі на підставі даних забору крові у 24 дітей. Призначення один раз на день 0,1 мг/кг підшкірно у дітей засноване на аналогічній експозиції фондапаринукса, що спостерігається у дорослих при введенні рекомендованих доз для лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії. Пацієнти похилого віку Виведення фондапаринуксу натрію у пацієнтів старше 75 років уповільнюється. У дослідженні при введенні фондапаринукса натрію в дозі 2,5 мг з профілактичною метою після операцій з приводу перелому кісток тазостегнового суглоба або заміщення тазостегнового суглоба, загальний кліренс фондапаринуксу натрію був приблизно на 25% менше у пацієнтів у віці старше віком до 65 років. Аналогічний взаємозв'язок між кліренсом фондапаринуксу натрію та віком спостерігався при лікуванні пацієнтів з тромбозом глибоких вен. Підлога При корекції дози по масі тіла не було виявлено відмінностей між статями. Раса Запланованих досліджень фармакокінетичних відмінностей не проводилось. Проте випробування, що проводилися за участю здорових осіб азіатського походження (Японія), не виявили відмінностей у фармакокінетичному профілі, порівняно з таким, у здорових осіб європеоїдної раси. Аналогічно, не спостерігали відмінностей у кліренсі фондапаринуксу натрію між пацієнтами європеоїдної та негроїдної раси, які перенесли ортопедичні операції. Маса тіла У пацієнтів з масою тіла менше 50 кг загальний кліренс фондапаринуксу натрію знижений приблизно на 30%.ФармакодинамікаМеханізм дії Фондапаринукс натрію є синтетичним та селективним інгібітором активованого фактора X (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу натрію є результатом селективного пригнічення фактора Ха опосередкованого антитромбіном III (AT III). Вибірково зв'язуючись з AT III, фондапаринукс натрію потенціює (приблизно в 300 разів) вихідну здатність AT III нейтралізувати фактор Ха. Фондапаринукс натрію не інактивує тромбін (активований фактор Па) і не має дії на тромбоцити. Анти-Ха активність. Фармакодинаміка/фармакокінетика фондапаринуксу натрію визначається його концентраціями в плазмі, вираженими через анти-Ха-факторну активність. Для калібрувальної оцінки анти Ха активності може бути використаний тільки фондапаринукс натрію, для цього не підходить міжнародний стандарт гепарину або низькомолекулярні гепарини. Результатом такого калібрування є вираз концентрації фондапаринукса натрію в мг калібрувального фондапаринукса/літр. Фармакодинаміка У дозі 2,5 мг фондапаринукс натрію не впливає на результати звичайних коагуляційних тестів, таких як активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), активований час згортання (АВС) або протромбіновий час (ПВ)/міжнародне нормалізоване відношення (МНО) у плазмі крові, ні на час кровотечі чи фібринолітичну активність. Однак були отримані рідкісні спонтанні повідомлення про подовження АЧТВ при вживанні фондапаринукс натрію в дозі 2,5 мг. Фондапаринукс натрію не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих з гепариніндукованою тромбоцитопенією II типу.ІнструкціяЗапобіжник голки. Поршень. Тримач. Захисний корпус. Техніка підшкірного введення Слід прийняти положення "сидячи" або "лежачи". Виберіть місце в нижній частині живота, щонайменше 5 см нижче пупка. Переважно вводити препарат у праву та ліву сторони передньої черевної стінки по черзі (це допоможе зменшити дискомфорт у місці ін'єкції). Допускається введення у стегно. Зніміть захисний ковпачок, спочатку прокрутивши, а потім потягнувши його прямою лінією від тіла шприца. Примітка: не торкайтеся голки після зняття ковпачка і не допускайте контакту відкритої голки з будь-якими поверхнями. Допускається поява бульбашок повітря, не слід видаляти їх із шприца перед ін'єкцією. Тримайте шприц міцно. Голку слід вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю довжину защемлену складку шкіри, яку необхідно утримувати великим і вказівним пальцями до закінчення введення розчину. Потім акуратно видаляють голку. Не слід розтирати місце застосування препарату після ін'єкції. Після виконання ін'єкції на використаний шприц встановлюється система захисту: утримуючи використаний шприц в одній руці за захисний корпус, іншою рукою тягнуть за тримач для вивільнення клямки та зсуву корпусу для захисту голки до чування, що позначає фіксацію захисного корпусу. Після цього шприц може бути підданий утилізації відповідно до звичайної процедури видалення медичних відходів.Показання до застосуванняПрофілактика - венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів, які зазнають "великих" ортопедичних операцій нижніх кінцівок, таким як при: переломі кісток тазостегнового суглоба, включаючи тривалу профілактику у післяопераційному періоді; операції із заміщення колінного суглоба; операції із заміщення тазостегнового суглоба. Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів, які зазнають операцій на черевній порожнині, за наявності факторів ризику тромбоемболічних ускладнень. Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів нехірургічного профілю за наявності факторів ризику таких ускладнень через обмеження рухливості в гострому періоді захворювання. Лікування тромбозу глибоких вен. Лікування тромбоемболії легеневої артерії за винятком гемодинамічно нестабільних пацієнтів або пацієнтів, які потребують тромболітичної терапії або емболектомії. Лікування гострого коронарного синдрому, вираженого як: про нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без підйому сегмента ST у пацієнтів, яким не показано екстрене (протягом Лікування гострого симптоматичного тромбозу поверхневих вен нижніх кінцівок без супутнього тромбозу глибоких вен.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до фондапаринукса натрію або будь-якого іншого компонента препарату. Активна клінічно значуща кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну З обережністю: Не рекомендується використання фондапаринуксу натрію безпосередньо перед проведенням та під час проведення первинного черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) у пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Монотерапія фондапаринуксом натрію не рекомендується у пацієнтів з інфарктом міокарда без підйому сегмента ST та з підйомом сегмента ST при не первинному ЧКВ; слід оцінити можливість поєднаного призначення нефракціонованих гепаринів. Наявні клінічні дані щодо поєднаного застосування фондапаринуксу натрію та нефракціонованих гепаринів при не первинному ЧКВ обмежені. Препарат "Арикстра", як та інші антикоагулянти, необхідно застосовувати з обережністю у хворих з підвищеним ризиком кровотечі, тобто. при таких видах патології як вроджені або набуті порушення системи згортання крові у формі кровоточивості, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення та нещодавно перенесені внутрішньочерепні крововиливи, тяжкі порушення функції печінки, а також невдовзі після хірургічного втручання на головному або спинному. офтальмологічних операцій. До груп підвищеного ризику розвитку кровотеч на фоні застосування антикоагулянтів відносяться: пацієнти віком від 75 років, пацієнти з масою тіла менше 50 кг, пацієнти з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв). При призначенні препарату "Арикстра" пацієнтам, віднесеним до груп ризику, рекомендується бути обережними. При лікуванні нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без підйому сегмента ST та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST слід бути обережним при поєднаному застосуванні фондапаринуксу натрію з іншими лікарськими препаратами, що збільшують ризик кровотечі (наприклад, інгібіторами GPIIb/IIIa).Вагітність та лактаціяНакопичені на сьогодні дані про застосування препарату "Арикстра" у вагітних недостатні, тому препарат "Арикстра" не слід призначати вагітним, за винятком випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для плода. У період застосування препарату "Арикстра" годування груддю не рекомендується.Побічна діяНебажані реакції, представлені нижче, перераховані відповідно до ураження органів і систем органів і частотою народження. Частота народження визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000). Дані небажані явища слід розглядати у хірургічному та терапевтичному контексті залежно від показань. Інфекційні та паразитарні захворювання - Рідко: інфікування післяопераційної рани. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Часто: анемія, кровотеча (різної локалізації, включаючи рідкісні випадки внутрішньочерепних та/або внутрішньомозкових та заочеревинних крововиливів та/або кровотеч), пурпуру; Нечасто: тромбоцитопенія, тромбоцитемія, аномалія тромбоцитів, порушення згортання. Порушення з боку імунної системи - Рідко: алергічні реакції (включаючи дуже рідкісні повідомлення про ангіоневротичний набряк, анафілактоїдну та/або анафілактичну реакції). Порушення з боку обміну речовин та харчування - Рідко: гіпокаліємія. Порушення з боку нервової системи: - Нечасто: головний біль; Рідко: тривога, сплутаність свідомості, запаморочення, просторова дезорієнтація, сонливість. Порушення з боку судин: - Рідко: артеріальна гіпотензія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Рідко: задишка, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Нечасто: нудота, блювання; Рідко: біль у животі, диспепсія, гастрит, запор, діарея. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Нечасто: аномальні результати печінкових проб, підвищення концентрації ферментів печінки в крові; Рідко: підвищення концентрації білірубіну у крові. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Нечасто: висипання, свербіж, виділення з рани. Загальні розлади та порушення у місці введення - Часто: набряк; Нечасто: пропасниця, периферичний набряк; Рідко: реакції в місці ін'єкції, біль у грудній клітці, біль у нижніх кінцівках, стомлюваність, гіперемія обличчя (припливи), синкопальні стани, набряк геніталій.Взаємодія з лікарськими засобамиФондапаринукс натрію не інгібує ізоферменти групи цитохрому Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4) in vitro. Отже, не слід очікувати на взаємодію препарату "Арикстра" in vivo з іншими лікарськими препаратами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого системою CYP. Оскільки зв'язування фондапаринуксу натрію з білками плазми, за винятком АТШ, незначне, не слід очікувати на взаємодію з іншими лікарськими речовинами на рівні конкурентного зв'язування з білками плазми крові. У клінічних дослідженнях фондапаринуксу натрію було показано, що його спільне призначення з пероральними антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсаліцилової кислотою), нестероїдними протизапальними препаратами (піроксикамом) і серцевими глікозидами (дигоксином) Фондапаринукс натрію не впливав ні на активність варфарину, ні на час кровотечі під час лікування ацетилсаліцилової кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину в рівноважному стані. У зв'язку з відсутністю даних щодо сумісності розчин препарату "Арикстра" не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиМісцями підшкірного введення повинні бути поперемінно ліва та права передньобічні поверхні передньої черевної стінки. Щоб уникнути втрати препарату, не слід перед ін'єкцією видаляти бульбашки повітря зі шприца. Голка повинна вводитися на всю довжину перпендикулярно до складки шкіри, затиснутої між великим і вказівним пальцем; складку шкіри не розтискають протягом усього введення. Препарат Арикстра призначений для використання лише під контролем лікаря. Пацієнту дозволяється самостійно проводити підшкірні ін'єкції, тільки якщо лікар вважає це за необхідне, з обов'язковим подальшим наглядом у лікаря і лише після проведення відповідного навчання техніці проведення підшкірної ін'єкції. внутрішньовенне введення (перша доза тільки у пацієнтів при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST). Препарат Арикстра водиться безпосередньо в катетер або з використанням міні-контейнерів з 0,9% розчином хлориду натрію (25 або 50 мл), в якому попередньо розводиться препарат. При використанні препарату Арикстра в шприцах, щоб уникнути втрати препарату, не слід перед ін'єкцією видаляти бульбашки повітря зі шприца. Після ін'єкції катетер промити достатньою кількістю 0,9% розчину для забезпечення повної дози препарату. При введенні з використанням міні-контейнерів інфузія повинна проводитись протягом 1-2 хвилин. Дорослі Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень Ортопедична та порожнинна хірургія Рекомендована доза препарату Арикстра становить 2,5 мг підшкірно 1 раз на добу після операції. Початкову дозу вводять не раніше ніж через 6 годин після завершення операції за умови заможного гемостазу. Курс лікування має тривати протягом періоду підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень, зазвичай до переведення пацієнта на амбулаторний режим, не менше 5-9 днів. Досвід показує, що для пацієнтів, які зазнали хірургічного втручання з приводу перелому кісток кульшового суглоба, тривалість періоду підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень перевищує 9 днів після операції. Для таких пацієнтів має бути ухвалено рішення про продовження профілактичного застосування препарату Арикстра до 24 днів. Пацієнти нехірургічного профілю з наявністю факторів ризику тромбоемболічних ускладнень Рекомендована доза препарату Арикстра становить 2,5 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування у разі становить від 6 до 14 днів. Лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії Рекомендована доза препарату Арикстра у вигляді підшкірної ін'єкції 1 раз на добу становить: 5 мг для пацієнтів із масою тіла менше 50 кг; 7,5 мг для пацієнтів з масою тіла 50-100 кг; 10 мг для пацієнтів із масою тіла понад 100 кг. Лікування має тривати не менше 5 днів і припинятися не раніше, ніж буде можливий повний переведення на адекватну терапію пероральними антикоагулянтами, тобто при досягненні значень міжнародного нормалізованого відношення (МНО) від 2 до 3. Додавати до терапії антагоністи вітаміну К необхідно якомога раніше як правило, не пізніше 72 годин. Зазвичай тривалість курсу препаратом Арикстра становить від 5 до 9 днів. Лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без підйому сегмента ST Рекомендована доза препарату Арикстра становить 2,5 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати якнайшвидше після встановлення діагнозу та продовжувати протягом 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, якщо вона відбулася раніше, ніж через 8 днів. Якщо хворому передбачається проведення ЧКВ на фоні лікування препаратом Арикстра, в ході ЧКВ слід вводити нефракціонований гепарин (НФГ) відповідно до стандартної практики, прийнятої в даному лікувальному закладі; при цьому необхідно враховувати ризик розвитку кровотеч, який є у хворого, і те, що на рівень цього ризику впливає, зокрема, і час, що минув з моменту введення останньої дози препарату Арикстра. Час відновлення препарату Арикстра після видалення катетера повинен визначатися на підставі клінічного стану пацієнта. У клінічних дослідженнях лікування препаратом Арикстра відновлювалося не раніше ніж через 2 години після видалення катетера. У пацієнтів, які піддаються аортокоронарному шунтуванню (АКШ), при можливості препарат Арикстра не вводять протягом 24 годин до операції. Введення препарату Арикстра може бути відновлено через 48 годин після АКШ. Лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована доза препарату Арикстра становить 2,5 мг 1 раз на добу. Першу дозу препарату вводять внутрішньовенно, наступні дози вводять підшкірно. Лікування слід розпочинати якнайшвидше після встановлення діагнозу та продовжувати протягом 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, якщо вона відбулася раніше, ніж через 8 днів. Якщо хворому передбачається проведення не первинного ЧКВ на фоні лікування препаратом Арикстра, в ході ЧКВ слід вводити НФГ відповідно до стандартної практики, прийнятої в даному лікувальному закладі; при цьому необхідно враховувати ризик розвитку кровотеч, який є у пацієнта, і те, що на рівень цього ризику впливає, зокрема, і час, що минув з моменту введення останньої дози препарату. Час відновлення препарату Арикстра після видалення катетера повинен визначатися на підставі клінічного стану пацієнта. У клінічних дослідженнях лікування препаратом Арикстра відновлювалося не раніше ніж через 3 години після видалення катетера. У пацієнтів, які піддаються АКШ, при можливості препарат Арикстра не вводять протягом 24 годин до операції. Введення препарату може бути відновлено через 48 годин після АКШ. Лікування тромбозу поверхневих вен Рекомендована доза препарату Арикстра становить 2,5 мг підшкірно 1 раз на добу. Показанням до застосування препарату Арикстра в дозі 2,5 мг є гострий, симптоматичний, ізольований, спонтанний тромбоз поверхневих вен нижніх кінцівок, при якому довжина ураженої ділянки становить не менше 5 см, і відповідне ураження було документовано на підставі результатів ультразвукового дослідження або інших об'єктивних методів. . Лікування слід починати якнайшвидше після встановлення діагнозу та після виключення супутнього тромбозу глибоких вен або тромбозу поверхневих вен довжиною не більше 3 см від сафенофеморального сполучення. У пацієнтів з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень тривалість лікування повинна становити не менше ніж 30 і не більше 45 днів.Пацієнту дозволяється самостійно проводити підшкірні ін'єкції, тільки якщо лікар вважає це за необхідне, з обов'язковим подальшим наглядом у лікаря і лише після проведення відповідного навчання техніці проведення підшкірної ін'єкції. - Пацієнти, які потребують хірургічного втручання або інших інвазивних процедур. Пацієнти з тромбозом поверхневих вен, які потребують хірургічного втручання або інших інвазивних процедур, по можливості не повинні отримувати фондапаринукс протягом не менше 24 годин перед хірургічною операцією. Застосування фондапаринукса можна відновити не менше ніж через 6 годин після відновлення гемостазу. Особливі групи пацієнтів Діти Застосування препарату Арикстра не рекомендовано у дітей віком до 17 років через відсутність даних про ефективність та безпеку. Пацієнти похилого віку (старше 75 років) Препарат Арикстра слід застосовувати з обережністю у пацієнтів похилого віку, тому що з віком знижується функція нирок. У літніх пацієнтів, які піддаються хірургічному втручанню, необхідно суворо дотримуватись часу введення першої дози препарату Арикстра. Пацієнти з низькою масою тіла Профілактика венозної тромбоемболії та лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без або з підйомом сегмента ST У пацієнтів з масою тіла менше 50 кг є підвищений ризик розвитку кровотечі. Швидкість виведення фондапарінукса знижується при зменшенні маси тіла. Препарат Арикстра слід застосовувати з обережністю цієї групи пацієнтів. Лікування тромбозу поверхневих вен Ефективність та безпека застосування препарату Арикстра у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг не вивчалися, тому його застосування у таких пацієнтів не рекомендується. Пацієнти з порушенням функції нирок Профілактика венозної тромбоемболії Не слід призначати препарат Арикстра пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 20 мл/хв. Якщо кліренс креатиніну становить від 20 до 50 мл/хв, дозу слід зменшити до 1,5 мг один раз на добу. При легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну більше 50 мл/хв) зниження дози не потрібне. Лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без або з підйомом сегмента ST Застосування препарату Арикстра не рекомендовано для застосування у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 20 мл/хв. Корекція дози не потрібна у пацієнтів з кліренсом креатиніну більше 20 мл/хв. Лікування тромбозу поверхневих вен Не слід призначати препарат Арикстра пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 20 мл/хв. Якщо кліренс креатиніну становить від 20 до 50 мл/хв, дозу слід зменшити до 1,5 мг один раз на добу. При легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну більше 50 мл/хв) зниження дози не потрібне. Безпека та ефективність застосування препарату в дозі 1,5 мг не вивчалися. Пацієнти з порушенням функції печінки Профілактика венозної тромбоемболії та лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без або з підйомом сегмента ST Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості корекції дози препарату Арикстра не потрібне. Пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності препарат Арикстра слід призначати з обережністю, оскільки застосування цього препарату у цій групі пацієнтів не вивчалось. Лікування тромбозу поверхневих вен Ефективність та безпека застосування препарату Арикстра у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності не вивчалися, тому застосування препарату у цієї групи пацієнтів не рекомендується.ПередозуванняСимптоми Дози препарату "Арикстра", що перевищують рекомендовані, можуть призвести до підвищення ризику кровотечі. Лікування Передозування, ускладнене кровотечею, має вести до відміни препарату "Арикстра" та до пошуку первинної причини. Необхідно прийняти рішення про вибір методу для початку відповідного лікування, яке може включати хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжозамороженої плазми, плазмаферез.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Арикстра призначений тільки для підшкірного та внутрішньовенного застосування. Чи не застосовувати внутрішньом'язово! Кровотеча Фондапаринукс слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через спадкові або набуті порушення згортання крові (наприклад, число тромбоцитів менше 50 000/мм3), захворювань шлунково-кишкового тракту з виразками в активній фазі, нещодавно перенесеного внутрішньочерепа. головному, спинному мозку або органах зору, а також в спеціальних групах пацієнтів, як описано нижче. Не слід застосовувати одночасно з фондапарінуксом для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень препарати, під дією яких підвищується ризик кровотечі. До таких препаратів належать дезирудин, фібринолітичні засоби, антагоністи глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIа тромбоцитів, гепарин, гепариноїди або низькомолекулярний гепарин. При необхідності можна проводити супутню терапію антагоністом вітаміну К. Інші антиагрегантні лікарські препарати (ацетилсаліцилову кислоту, дипіридамол, сульфінпіразон, тиклопідин або клопідогрел) та нестероїдні протизапальні препарати слід застосовувати з обережністю. У разі нагальної потреби у супутньому застосуванні таких препаратів потрібне ретельне спостереження за пацієнтом. ЧКВ та ризик тромбоутворення у провідникових катетерах Не рекомендується використання фондапаринуксу безпосередньо перед проведенням та під час проведення первинних ЧКВ у пацієнтів при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST. Аналогічним чином, у пацієнтів з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без підйому сегмента ST у ситуаціях, що загрожують життю, що викликають необхідність екстреної реваскуляризації, не рекомендується застосовувати фондапаринукс перед ЧКВ та під час нього. Це пацієнти з рефрактерною або рецидивною стенокардією, пов'язаною з динамічним відхиленням сегмента ST, серцевою недостатністю, що загрожують життю аритміями або гемодинамічною нестабільністю. Монотерапія фондапаринуксом не рекомендується у пацієнтів при нестабільній стенокардії або інфаркті міокарда без підйому сегмента ST та при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST під час не первинного ЧКВ через підвищений ризик утворення тромбів у провідникових катетерах. Тому згідно зі стандартною практикою лікування слід оцінити можливість поєднаного призначення НФГ. Тромбоз поверхневих вен Слід виключити супутній тромбоз глибоких вен або тромбоз поверхневих вен, при якому уражена ділянка локалізована протягом не більше 3 см від сафенофеморального сполучення, оскільки застосування препарату Арикстра в дозі 2,5 мг не вивчалося за наявності вищевказаних діагнозів. Ефективність і безпека фондапаринуксу в дозі 2,5 мг не вивчалася у наступних груп пацієнтів: пацієнти з тромбозом поверхневих вен після склеротерапії або ускладнень в інтравенозному руслі, пацієнти з тромбозом поверхневих вен в анамнезі в попередні 3 місяці, пацієнти з 6 місяців або пацієнти, які мають активну злоякісну пухлину. Спинномозкова/епідуральна анестезія При застосуванні препарату Арикстра одночасно з проведенням спинномозкової/епідуральної анестезії або люмбальної пункції під час проведення "великих" ортопедичних операцій не можна виключити можливість появи епідуральних або спинальних гематом, які можуть призводити до тривалого або постійного паралічу. Ризик цих рідкісних явищ може підвищуватись при післяопераційному застосуванні постійних епідуральних катетерів або одночасному введенні інших лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Літні пацієнти Пацієнти похилого віку більш схильні до ризику кровотечі, ніж решта популяції. Оскільки функція нирок зазвичай знижується з віком, у пацієнтів похилого віку виведення фондапаринуксу може бути знижене, і таким чином експозиція збільшена. Препарат Арикстра у пацієнтів похилого віку слід застосовувати з обережністю. Низька маса тіла Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень та лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без або з підйомом сегмента ST У пацієнтів з масою тіла менше 50 кг є підвищений ризик розвитку кровотечі. Швидкість виведення фондапарінукса знижується при зменшенні маси тіла. Препарат Арикстра слід застосовувати з обережністю цієї групи пацієнтів. Лікування тромбозу поверхневих вен Немає достатніх клінічних даних щодо застосування фондапаринуксу у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг, тому його застосування у таких пацієнтів не рекомендується. Порушення функції нирок Фондапаринукс, в основному, виводиться нирками. Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень У пацієнтів при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв, підвищується ризик кровотеч та венозних тромбоемболічних ускладнень, тому фондапаринукс слід застосовувати з обережністю. Немає достатніх клінічних даних щодо застосування фондапаринуксу у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без або з підйомом сегмента ST Є обмежені клінічні дані щодо застосування фондапаринуксу у пацієнтів при нестабільній стенокардії або інфаркті міокарда без підйому сегмента ST, та при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST, та кліренсом креатиніну в діапазоні 20-30 мл/хв, тому можливість застосування у таких пацієнтів оцінюється точки зору співвідношення очікуваної користі можливого ризику. Лікування тромбозу поверхневих вен Фондапаринукс не рекомендується застосовувати у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 20 мл/хв. У пацієнтів з кліренсом креатиніну в діапазоні 20-50 мл/хв доза повинна бути знижена до 1,5 мг один раз на добу. Ефективність та безпека дози 1,5 мг не вивчалися. Тяжкі порушення функції печінки Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень та лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без або з підйомом сегмента ST Корекція дози при застосуванні цієї групи пацієнтів не потрібна. Однак у зв'язку з дефіцитом факторів згортання крові у пацієнтів з важкими формами ураження печінки підвищується ризик розвитку кровотечі, тому застосовувати препарат Арикстра у таких пацієнтів слід з обережністю. Лікування тромбозу поверхневих вен Немає достатніх даних про застосування фондапаринуксу у цієї групи пацієнтів. Тому його застосування у цій групі пацієнтів не рекомендується. Гепариніндукована тромбоцитопенія Препарат Арикстра слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі. До цього часу не проводилися спеціальні клінічні дослідження з вивчення ефективності та безпеки препарату Арикстра у пацієнтів з гепариніндукованою тромбоцитопенією ІІ типу. Були отримані рідкісні повідомлення про розвиток гепариніндукованої тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримували фондапаринукс. Фондапаринукс не зв'язується з 4-им тромбоцитарним фактором і не має перекресних сироваткових реакцій у пацієнтів з гепариніндукованою тромбоцитопенією II типу. Алергія на латекс Основа голки готового градуйованого шприца може містити сухий натуральний латекс, який потенційно може викликати аллергічну реакцію в осіб із гіперчутливістю до латексу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність водити транспорт та працювати на верстатах не проводилося.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 30 мг Фасування: N20 Форма випуску таб. Упаковка: блістер Виробник: Здоров'я Фарм. компанія ТОВ Завод-виробник: Здоров'я Фарм.

Склад, форма випуску та упаковкаШприц – 1 шт.: Активний інгредієнт: натрію парнапарин 3200/4250/6400 анти-Ха МЕ; допоміжні речовини: вода для ін'єкцій до 0,3/0,4/0,6 мл. Флюксум® розчин для підшкірного введення 3200 анти-Ха МЕ/0,3 мл, 4250 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 6400 анти-Ха МЕ/0,6 мл. По 0,3, 0,4 або 0,6 мл препарату в шприц із нейтрального скла типу I (Євр. Ф), укомплектований голкою у футлярі; по 2 шприци в блістері. По 3 блістери разом з інструкцією із застосування в картонній пачціОпис лікарської формиПрозора рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаФармакокінетика парнапарину натрію лінійна в інтервалі доз від 3200 анти-Ха МЕ до 12800 анти-Ха МЕ. Після підшкірного (п/к) введення одноразової дози максимальна анти-Ха активність у плазмі створюється через 2-3 години. Потім спостерігається зниження активності, яка однак через 12 годин після введення дози все ще визначається. Період напіввиведення – близько 6 годин. При повторному дозуванні стійкий стан фармакокінетики спостерігається на 3 день при застосуванні препарату у дозі 3200 анти-Ха МЕ 2 рази на день та на 4 день при застосуванні у дозі 6400 анти-Ха МЕ один раз на день. Біодоступність парнапарину натрію, яку оцінюють анти-Ха активності, близька до 100%. Площа під кривою “концентрація – час” (AUC) має лінійну залежність від дози. При підшкірному шляху введення фармакокінетичний профіль а-Ха активності більш сприятливий порівняно з профілем при внутрішньовенному введенні, оскільки характеризується більш плавною кривою з меншою кількістю піків і більш повільним зниженням активності. Парнапарин натрію розподіляється у печінці та нирках. У печінці метаболізується до неактивних сполук та виводиться з організму через нирки.ФармакодинамікаФлюксум містить діючу речовину парнапарин натрію, низькомолекулярний глікозаміноглікан з молекулярною масою від 4000 до 6000 Так (середня молекулярна маса близько 5000 Так), який отримують в процесі деполімеризації гепарину, виділеного зі слизової оболонки тонкого кишечника свині. Парнапарин натрію має антитромботичну дію. In vitro і in vivo він пригнічує значною мірою фактор Ха, невеликий вплив на фактор II а і на частковий активований тромбопластиновий час (АЧТВ). Антитромботична активність (анти-Ха) препарату перевершує антикоагуляційну (анти-IIa). Так, відношення анти-Ха/анти-IIа активності від 1,5 до 3 (порівняно з гепарином, для якого це співвідношення дорівнює 1). Парнапарин натрію не має проагрегантної тромбоцитарної дії.Показання до застосуванняПрофілактика тромбозу глибоких вен (ТГВ): при загальнохірургічних та ортопедичних операціях; у хворих із високим ризиком розвитку тромбозу глибоких вен. Лікування тромбозу глибоких вен, посттромбофлебітичного синдрому, хронічної венозної недостатності, гострого тромбофлебіту поверхневих вен, варикофлебіту.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до парнапарину або інших компонентів препарату, гепарину та продуктів зі свинини. Проведення регіонарної анестезії у пацієнтів, які отримують Флюксум з лікувальною метою. Стани або захворювання, ускладнені кровотечею, а також з підвищеним ризиком кровотечі або схильністю до кровотеч: порушення гемостазу (за винятком коагулопатії споживання, не обумовленої гепарином), виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки та ерозивно-виразкові ураження шлунково-киш загострення, ангіодисплазії, хоріоретинопатія, геморагічний інсульт. Тромбоцитопенія, індукована парнапарином натрію, зокрема анамнезі. Гострий бактеріальний ендокардит (крім ендокардиту протеза). Тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія: артеріальний тиск (АТ) ≥ 180/100 мм.рт.ст. Тяжка черепно-мозкова травма у післяопераційному періоді. Одночасне застосування з саліцилатами та іншими нестероїдними протизапальними препаратами, антиагрегантними лікарськими засобами (клопідогрел, дипіридамол, тощо), сульфінпіразоном та поєднання високих доз парнапарину натрію з тіклопідином. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені) З обережністю: ниркова та печінкова недостатність, легка та помірна артеріальна гіпертензія, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки та ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі або інші захворювання/стани в анамнезі, які можуть ускладнитися кровотечею. , обумовлена ​​іншими низькомолекулярними гепаринами, у тому числі в анамнезі, хоріоретинопатія в анамнезі, захворювання головного і спинного мозку в післяопераційному періоді, одночасне застосування з непрямими антикоагулянтами, системними глюкокортикостероїдами (ГКС), декстраном. натрію з тиклопідином.Вагітність та лактаціяПроведені дослідження на тваринах не показали тератогенної та ембріотоксичної дії парнапарину натрію. Переконливих даних про проникнення через плацентарний бар'єр та екскрецію в грудне молоко немає. Однак, оскільки повністю не можна виключити ризик токсичного впливу натрію парнапарину на плід, то при вагітності препарат слід приймати тільки у разі крайньої необхідності і під безпосереднім наглядом лікаря. При необхідності застосування препарату в період лактації грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяІноді спостерігаються випадки тромбоцитопенії, алергічні реакції, гематома та некроз шкіри у місці ін'єкції. Некрозу шкіри може передувати пурпура або еритематозні болючі осередки з або без загальних симптомів. Може спостерігатись підвищення активності «печінкових» трансаміназ. У поодиноких випадках зустрічається спинномозкова або епідуральна гематома, пов'язана з профілактичним застосуванням препарату під час спинномозкової, епідуральної та люмбальної пункції. Гематома викликає різного ступеня тяжкості неврологічні порушення, включаючи стійкий або необоротний параліч.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські комбінації, які не рекомендуються: Ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби: підвищений ризик кровотечі через антитромбоцитарну дію та пошкоджуючий вплив на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту цих препаратів. Тиклопідін: підвищений ризик кровотечі через антитромбоцитарну дію. Не рекомендується спільне застосування з високими терапевтичними дозами натрію парнапарину. При застосуванні разом з низькими профілактичними дозами парнапарину натрію необхідно ретельне клінічне спостереження та контроль за показниками згортання. Інші антиагрегантні лікарські засоби (наприклад, клопідогрел, дипіридамол): підвищений ризик кровотечі. Сульфінпіразон: підвищений ризик кровотечі. Лікарські комбінації, які можуть застосовуватись з обережністю: Пероральні антикоагулянти: посилення антикоагуляційної дії. При заміні парнапарину натрію пероральними антикоагулянтами потрібне ретельне спостереження за пацієнтом. Щоб оцінити вплив цих препаратів на гемостаз, аналіз крові слід брати перед призначенням парнапарину натрію. Системні кортикостероїди: підвищений ризик кровотечі при прийомі кортикостероїдів у високих дозах більше 10 днів через пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та прямого впливу на стінку судин. Застосування парнапарину натрію разом із кортикостероїдами необхідно обґрунтувати і проводити цю терапію під наглядом лікаря. Декстран (для парентерального застосування): підвищений ризик кровотечі через антитромбоцитарну дію. При сумісному застосуванні необхідна корекція дози парнапарину натрію, щоб зниження показників зсідання крові було не більше ніж у 1,5 раза. Ефект парнапарину натрію знижується при сумісному застосуванні з аскорбіновою кислотою, антигістамінними препаратами, серцевими глікозидами, пеніциліном (внутрішньовенне введення), тетрацикліном, похідними фенотіазину. Несумісність Флюксум® –кислий полісахарид, що утворює нерозчинні комплекси з основами. З цієї причини розчин Флюксуму несумісний з розчинами вітаміну К, вітамінів групи В, гідрокортизону, гіалуронідази, кальцію глюконату, четвертинних амонієвих основ, хлорамфеніколу, тетрацикліну та аміноглікозидів.Спосіб застосування та дозиФлюксум® вводять у підшкірну клітковину живота, товщу шкірної складки. Голка розташовується перпендикулярно до складки, між великим і вказівним пальцями. Шкірна складка утримується остаточно ін'єкції. Місце ін'єкції слід змінювати. Профілактика ТГВ у загальній та ортопедичній хірургії та у пацієнтів з підвищеним ризиком ТГВ Загальна хірургія 0,3 мл (3200 анти-Ха МЕ) за 2 години до операції. Потім 1 раз на добу протягом не менше 7 днів. Ортопедична хірургія та у пацієнтів з підвищеним ризиком ТГВ 0,4 мл (4250 анти-Ха М Е) за 12 годин до і після операції, потім 1 раз/день протягом післяопераційного періоду, не менше 10 днів. Лікування ТГВ 0,6 мл (6400 анти-Ха МО) 2 рази на день протягом не менше 7-10 днів. При необхідності лікування можна розпочати з повільного інфузійного введення 1,2 мл (12800 анти-Ха МЕ) протягом 3-5 днів. Після усунення гострої фази захворювання рекомендується продовжити підшкірне введення препарату в дозі 0,6 мл (6400 анти-Ха МЕ) або 0,4 мл (4250 анти-Ха МО) протягом 10-20 днів. Посттромбофлебітичний синдром та хронічна венозна недостатність По 0,6 мл (6400 анти-Ха М Е) або 0,4 мл (4250 а нти-Ха МЕ) або 0,3 мл (3200 анти-Ха МЕ) залежно від тяжкості захворювання один раз на добу протягом щонайменше 30 днів. Гострий тромбофлебіт поверхневих вен, варикофлебіт По 0,6 мл (6400 анти-Ха М Е) або 0,4 мл (4250 а нти-Ха МЕ) або 0,3 мл (3200 анти-Ха МЕ) залежно від тяжкості захворювання один раз на добу протягом щонайменше 20 днів.ПередозуванняПри випадковому передозуванні може розвинутись кровотеча, яка не спостерігається при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Для нейтралізації дії препарату необхідно призначити протамін сульфат внутрішньовенно з розрахунку 0,6 мл сульфату на 0,1 мл Флюксуму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиФлюксум® не можна вводити внутрішньом'язово. Тромбоцитопенія, індукована гепарином Відомо, що Флюксум®, як сам гепарин та інші низькомолекулярні гепарини, може спричинити тромбоцитопенію. Гепариніндукована тромбоцитопенія зазвичай розвивається через 4-10 днів від початку лікування або раніше при повторних випадках. У 10-20% хворих трапляється рання легка тромбоцитопенія (тромбоцитів >100000/мкл), яка може зберегтися або регресувати при продовженні лікування. В результаті утворення антитіл до комплексу гепарин/тромбоцитарний фактор 4 в деяких випадках може розвинутись більш важка імунна форма, гепариніндукована тромбоцитопенія II типу, з подальшим тромбоутворенням і тромбоемболією в артерії головного мозку, легень, нижніх кінцівок та ін.У період лікування Флюксумом пацієнтів слід ретельно спостерігати. При тривалому лікуванні кількість тромбоцитів слід визначати перед початком терапії Флюксумом та 2 рази на тиждень протягом першого місяця, а потім моніторинг кількості тромбоцитів може бути більш рідкісним. З особливою обережністю слід призначати Флюксум® хворим, в анамнезі яких є відомості про тромбоцитопенію, спричинену гепарином або іншим низькомолекулярним гепарином, підрахунок кількості тромбоцитів у них необхідно проводити щодня. Якщо тромбоцитопенія виникає під час лікування гепарином, альтернативним методом лікування може бути терапія низькомолекулярними гепаринами. При цьому кількість тромбоцитів слід визначати щодня і, якщо тромбоцитопенія зберігається, то низькомолекулярний гепарин слід відмінити якомога раніше. При тромбоцитопенії менше 100000/мкл,при виникненні та прогресуванні тромбозу Флюксум® необхідно відмінити та перевести хворого на іншу антикоагулянтну терапію. Переключення на терапію пероральними антикоагулянтами у цих випадках не рекомендується, оскільки відомо про прогресування тромбозу. При підозрі на гепариніндуковану тромбоцитопенію тести на агрегацію тромбоцитів in vitro не мають великого діагностичного значення, необхідна консультація фахівців. Спінальна/епідуральна анестезія Проведення спінальної або епідуральної анестезії, спінально-епідуральної аналгезії або люмбальної пункції на фоні профілактичного застосування Флюксуму, як і інших низькомолекулярних гепаринів, може ускладнитися спінальною або епідуральною гематомою з розвитком стійкого або необоротного паралічу. Ризик цих ускладнень зростає при використанні епідуральних катетерів, прийому супутніх НПЗП, антиагрегантних лікарських засобів або антикоагулянтів, при травмі або повторних спінальних пункціях, наявності вихідних порушень гемостазу або у пацієнтів похилого віку. При необхідності проведення анестезії/аналгезії подібного типу на фоні профілактичного застосування Флюксуму слід ретельно перевіряти наявність факторів ризику перед цими втручаннями. Зазвичай спинальні катетери встановлюють не раніше 8-12 годин після останнього введення профілактичної дози гепарину низькомолекулярного. Не можна вводити Флюксум® за 2-4 години до та після встановлення/видалення катетера. Ін'єкція повинна бути затримана або скасована, якщо аспірується кров зі спинального каналу під час проведення спінальної або епідуральної анестезії. Катетер слід видалити якомога пізніше (через 8-12 годин) останнього профілактичного введення Флюксуму. Слід приділяти особливу увагу пацієнтам, які отримували Флюксум® до або після епідуральної або спинальної анестезії, перевіряючи наявність неврологічних симптомів, таких як біль у попереку, чутливі та рухові розлади (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечнику або сечового міхура. Пацієнтів слід інформувати про необхідність негайного звернення до лікаря у разі вказаних симптомів. При підозрі на епідуральну або спинальну гематому потрібна негайна діагностика та лікування, включаючи декомпресію спинного мозку. Низькомолекулярні гепарини відрізняються один від одного за молекулярною масою та специфічною активністю, дозами, тому не рекомендується чергувати застосування Флюксуму з іншими низькомолекулярними гепаринами в процесі лікування. З появою некрозу шкіри лікування Флюксумом необхідно перервати. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Флюксум® не впливає на здатність керувати автотранспортом та займатися видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування розчину для ін'єкцій – 1 амп. : проурокіназа рекомбінантна – 5 тис. МО.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 шприц: активна речовина: еноксапарин натрію 40 мг*; розчинник: вода для ін'єкцій до 0,4 мл; * - маса розрахована на підставі вмісту еноксапарину натрію (теоретична активність 100 анти-Ха МО/мг). 1 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату скляний шприц (тип I) відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку. 2 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату у скляний шприц (тип 1) із захисною системою голки відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаЕноксапарин натрію - низькомолекулярний гепарин із середньою молекулярною масою близько 4500 дальтон (Так): менше 2000 Так - 68 %, більше 8000 Так -Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаБіодоступність та абсорбція Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при підшкірному (п/к) введенні, що оцінюється на підставі анти-Ха активності, близька до 100%. Середня максимальна анти-Ха активність у плазмі крові відзначається через 3-5 годин після підшкірного введення і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 та 1,3 анти-Ха МО/мл після одноразового підшкірного введення препарату в дозі 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг та 1,5 мг/кг. Внутрішньовенне болюсне введення препарату в дозі 30 мг, що супроводжується негайним підшкірним введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1,16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату становить приблизно 88% від рівноважного стану, що досягається другого дня терапії. Фармакокінетика еноксапарину натрію у зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність усередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу та підшкірного введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу у здорових добровольців рівноважна концентрація досягається до 2 дня, причому площа під фармакокінетичною кривою в середньому на 15 % вище, ніж після одноразового введення. Після повторних підшкірних введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні, причому площа під фармакокінетичною кривою (AUC) в середньому на 65 % вище, ніж після одноразового введення, та середні значення максимальних концентрацій становлять відповідно 1,2 МО/мл та 0,52 МО/мл. Анти-Ха активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-Ха активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірного введення і досягає 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні та 1,5 мг/кг. маси тіла при одноразовому введенні відповідно. Розподіл Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до об'єму циркулюючої крові. Виведення Еноксапарин натрію є препаратом із низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення протягом 6 годин у дозі 1,5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха у плазмі становить 0,74 л/год. Виведення препарату носить монофазний характер з періодами напіввиведення (Т1/2) близько 5 годин (після одноразового підшкірного введення) та близько 7 годин (після багаторазового введення препарату). Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, та загальна екскреція активних та неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак унаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку. Порушення функції печінки: у дослідженні за участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 ME (40 мг) один раз на добу, зниження максимальної анти-Ха активності було пов'язане зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-Пью). Це зниження було зумовлено зниженням рівня AT-III, вторинним стосовно зниження синтезу АТ-III у пацієнтів з порушенням функції печінки. Порушення функції нирок: відмічено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої площею під фармакокінетичною кривою (AUC) у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (кліренс креатиніну (КК) ≥50 і Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію порівнянна з показниками в контрольній популяції після одноразових внутрішньовенних введень доз 25 ME, 50 ME або 100 МО/кг (0,25, 0.50 або 1,0 мг/кг), проте AUC була вдвічі , ніж у контрольній популяції. Маса тіла: після повторних підшкірних введень у дозуванні 1,5 мг/кг один раз на добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів із надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла, тоді як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів із надмірною масою тіла при підшкірному введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52 % вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27 % вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла.ФармакодинамікаВ очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха активність (приблизно 100 МО/мл) та низьку анти-Ха або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа активності також виявлено додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у здорових людей та пацієнтів, так і на моделях тварин. Це включає АТ-III-залежне інгібування інших факторів згортання, як фактор Vila, активацію вивільнення інгібітору шляху тканинного фактора (ПТФ), а також зниження вивільнення фактора Віллебранду з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію загалом. При застосуванні його у профілактичних дозах він незначно змінює активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), практично не впливає на агрегацію тромбоцитів та на ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.ІнструкціяОсобливості введення препарату Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово! Підшкірне введення Ін'єкції бажано проводити у положенні пацієнта "лежачи". При використанні попередньо заповнених шприців на 20 мг і 40 мг, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією, не треба видаляти бульбашки повітря зі шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі у ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно ввести на всю довжину, вертикально (не збоку), у шкірну складку, зібрану та утримувану до завершення ін'єкції між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають лише після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату. Внутрішньовенне болюсне введення Внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитись через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватись або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того, щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів та їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину декстрози до та після внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0.9% розчином натрію хлориду та 5% розчином декстрози. Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців 60 мг, 80 мг та 100 мг видаляють зайву кількість препарату для того, щоб у них залишалося лише 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися внутрішньовенно. Для внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 60 мг, 80 мг і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 60 мг, так як це зменшує кількість препарату, що видаляється зі шприца. Шприци 20 мг не використовуються, тому що в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію. Шприци 40 мг не використовуються, тому що на них відсутні поділки і тому неможливо точно відміряти кількість 30 мг. Для підвищення точності додаткового внутрішньовенного болюсного введення малих обсягів у венозний катетер під час проведення черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл. Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням. Для одержання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином декстрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца вилучається та видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для підшкірного введення 60 мг) вводиться в 20 мл інфузійного розчину, що залишилися в ємності. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується. Для введення за допомогою шприца витягується необхідний обсяг розведеного розчину еноксапарину натрію, який розраховується за формулою: Об'єм розведеного розчину = Маса тіла пацієнта (кг) х 0,1 або за допомогою наведеної нижче таблиці. Об'єми, які повинні вводитися внутрішньовенно після розведення до концентрації 3 мг/мл Маса тіла пацієнта, кг Необхідна доза (0,3 мг/кг), мг Об'єм розчину, розведеного до концентрації 3 мг/мл, необхідний для введення. 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 105 31,5 10,5 110 33 11 115 34,5 11,5 120 36 12 125 37,5 12,5 130 39 13 135 40,5 13,5 140 42 14 145 43,5 14,5 150 45 15 Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами: Перемикання між еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну до (авк). Для моніторування ефекту авк необхідне спостереження лікаря та проведення лабораторних досліджень [протромбіновий час, представлений як багато]. Оскільки для розвитку максимального ефекту авк потрібен час, терапія еноксапарином натрію повинна продовжуватися в постійній дозі так довго, як необхідно для підтримання значень багато (за даними двох послідовних визначень) в бажаному терапевтичному діапазоні залежно від показань. Для пацієнтів, які отримують авк, скасування авк та введення першої дози еноксапарину натрію повинні проводитися після того, як багато знизилося нижче за межу терапевтичного діапазону. Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами прямої дії (поак). Скасування еноксапарину натрію та призначення поак повинні проводитися за 0-2 години до моменту чергового запланованого введення еноксапарину натрію відповідно до інструкції щодо застосування пероральних антикоагулянтів. Для пацієнтів, які отримують поак, введення першої дози еноксапарину натрію та відміна пероральних антикоагулянтів прямої дії повинні проводитися в момент часу, що відповідає черговому запланованому застосуванню поак. Застосування при спинальній/епідуральній анестезії або люмбальній пункції. У разі застосування антикоагулянтної терапії під час проведення епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції необхідне проведення неврологічного моніторування через ризик розвитку нейроаксіальних гематом. Застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах. Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 12 годин після останньої ін'єкції профілактичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 12 год. інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 24 години після останньої ін'єкції терапевтичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 24 години інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Пацієнтам, які отримують еноксапарин натрію в дозах 0,75 мг/кг або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу, не слід вводити другу дозу з метою збільшення інтервалу перед встановленням або заміною катетера. Так само слід розглянути питання про можливість відстрочення введення наступної дози препарату як мінімум на 4 години, виходячи з оцінки співвідношення користь/ризик (ризик розвитку тромбозу та кровотеч при проведенні процедури, з урахуванням наявності у пацієнтів факторів ризику). У ці часові точки все ще продовжує виявлятися анти-активність препарату, і відстрочки за часом не є гарантією того, що розвитку нейроаксіальної гематоми вдасться уникнути.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбозів та емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику, особливо при ортопедичних та загальнохірургічних втручаннях, включаючи онкологічні. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, що знаходяться на постільному режимі, внаслідок гострих терапевтичних захворювань, включаючи гостру серцеву недостатність та декомпенсацію хронічної серцевої недостатності (III або IV клас NYHA), дихальну недостатність, а також при тяжких інфекціях та ревматичних захворюваннях при підвищеному тромбоутворення. Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії, крім випадків тромбоемболії легеневої артерії, які потребують тромболітичної терапії або хірургічного втручання. Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Гострий коронарний синдром: Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у поєднанні з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які підлягають медикаментозному лікуванню або подальшому корконарному втручанню (ЧКВ).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини. Активна клінічно значуща кровотеча, а також стани та захворювання, при яких є високий ризик розвитку кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт, гостру виразку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесені операції на головній та спинній мозку, офтальмологічні операції, відома чи передбачувана наявність варикозного розширених вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми, судинні аномалії спинного та головного мозку. Спінальна або епідуральна анестезія або локо-регіональна анестезія, коли еноксапарин натрію застосовувався для лікування попередніх 24 год. Імуноопосередкована гепарин-індукована громбоцитопенія (в анамнезі) протягом 100 останніх днів або наявність у крові циркулюючих антитромбоцитарних антитіл. Дитячий вік до 18 років, оскільки ефективність та безпека у даної категорії пацієнтів не встановлені. Стани, у яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда та ін), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; тяжкий цукровий діабет; нещодавно перенесена чи передбачувана неврологічна чи офтальмологічна операція; проведення спинальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми); спинномозкова пункція (нещодавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова та/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); тяжка травма (особливо центральної нервової системи); відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (понад 100 днів). У компанії відсутні дані щодо клінічного застосування препарату Клексан при таких захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (нещодавно перенесена).Вагітність та лактаціяВагітність Відомостей, що еноксапарин натрію проникає через плацентарний бар'єр під час вагітності, немає. Так як відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок, а дослідження на тваринах не завжди прогнозують реакцію на введення еноксапарину натрію під час вагітності у людини, застосовувати його під час вагітності слід лише у виняткових випадках, коли є нагальна необхідність його застосування, встановлена лікарем. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнток щодо появи ознак кровотечі або надмірної антикоагуляції, пацієнтки повинні бути попереджені про ризик виникнення кровотеч. Немає даних про підвищений ризик розвитку кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у вагітних жінок, за винятком випадків, відмічених у пацієнток із штучними клапанами серця. При плануванні епідуральної анестезії рекомендується перед її проведенням відмінити еноксапарин натрію. Період грудного вигодовування Невідомо, чи екскретується незмінений еноксапарин натрію у грудне молоко. Всмоктування еноксапарину натрію в шлунково-кишковому тракті у новонародженого малоймовірне. Препарат Клексан може застосовуватись у період грудного вигодовування.Побічна діяВивчення побічних ефектів еноксапарину натрію проводилося більш ніж у 15000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, з них у 1776 пацієнтів - при профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях: у 1169 пацієнтів постільний режим внаслідок гострих терапевтичних захворювань; у 559 пацієнтів – при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії; у 1578 пацієнтів – при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q; у 10176 пацієнтів – при лікуванні інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся залежно від показань. При профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг підшкірно один раз на добу. При лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 годин або 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 год, а у разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося внутрішньовенне болюсне введення 30 мг з подальшим в кожні 12 год.Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 та Порушення з боку судин: Кровотечі У клінічних дослідженнях кровотечі були найпоширенішими небажаними реакціями. До них належали великі кровотечі, що спостерігалися у 4,2% пацієнтів (кровотеча вважалася великою, якщо вона супроводжувалася зниженням вмісту гемоглобіну на 2 г/л і більше, вимагало переливання 2 або більше доз компонентів крові, а також якщо воно було заочеревинним або внутрішньочерепним. ). Деякі з цих випадків були летальними. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при застосуванні еноксапарину натрію можливе виникнення кровотечі, особливо за наявності факторів ризику, що сприяють розвитку кровотечі, при проведенні інвазивних процедур або застосуванні препаратів, що порушують гемостаз. При описі кровотеч нижче знак "*" означає вказівку на такі види кровотеч: гематома, екхімози (крім ін'єкції), ранові гематоми, гематурія, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі. Дуже часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Нечасто: заочеревинні кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи у пацієнтів при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при лікуванні інфаркту міокарда із підйомом сегмента ST. Рідко: заочеревинні кровотечі при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Тромбоцитопенія та тромбоцитоз Часто: тромбоцитоз (кількість тромбоцитів у периферичній крові більше 400x109/л) при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: тромбоцитоз при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда із підйомом сегмента ST. Тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при гострому інфаркті міокарда із підйомом сегмента ST. Нечасто: тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Дуже рідко: аутоімунна тромбоцитопенія при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Інші клінічно значущі небажані реакції незалежно від показань Небажані реакції, представлені нижче, згруповані за системно-органними класами, дано із зазначенням визначеної вище частоти їх виникнення та в порядку зменшення їх тяжкості. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: - Часто: кровотеча, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; Рідко: випадки розвитку аутоімунної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких випадках тромбоз ускладнювався розвитком інфаркту органів або ішемії кінцівок. Порушення з боку імунної системи: Найчастіше: алергічні реакції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже часто: підвищення активності "печінкових" ферментів, головним чином підвищення активності трансаміназ, що більш ніж утричі перевищує верхню межу норми. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: кропив'янка, свербіж шкіри, еритема; Нечасто: бульозний дерматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто: гематома у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, набряк у місці ін'єкції, кровотеча, реакції підвищеної чутливості, запалення, утворення ущільнень у місці ін'єкції. Нечасто: подразнення у місці ін'єкції, некроз шкіри у місці ін'єкції. Дані, отримані після виходу препарату ринку Наступні небажані реакції спостерігалися при постмаркетинговому застосуванні препарату Клексан. Про ці побічні реакції були спонтанні повідомлення. Порушення з боку імунної системи: Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Порушення з боку нервової системи: Часто: біль голови. Порушення з боку судин: Рідко: при застосуванні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції спостерігалися випадки розвитку спінальної гематоми (або нейроаксіальної гематоми). Ці реакції призводили до розвитку неврологічних порушень різного ступеня тяжкості, включаючи стійкий або необоротний параліч. Порушення з боку крові або лімфатичної системи: - Часто: геморагічна анемія; Рідко: еозинофілія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Рідко: алопеція; у місці ін'єкції може розвинутися шкірний васкуліт, некроз шкіри, яким зазвичай передує поява пурпури або еритематозних папул (інфільтрованих та болючих). У цих випадках терапію препаратом Клексан слід припинити. Можливе утворення твердих запальних вузликів-інфільтратів у місці ін'єкцій препарату, які зникають через кілька днів і не є підставою для відміни препарату. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки; Рідко: холестатична поразка печінки. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Рідко: остеопороз при тривалій терапії (понад три місяці). Лабораторні та інструментальні дані - Рідко: гіперкаліємія.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарат Клексан не можна змішувати з іншими препаратами! Нерекомендовані комбінації Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що мають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, трептокіназа, натрію. При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності та проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Комбінації, що вимагають дотримання обережності Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як: інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що мають антиагрегантну дію (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин та антагоністи глікопротеїнових ПЬ/Ша рецепторів, показані при гострому коронарному синдромі, внаслідок підвищеного ризику; декстран із молекулярною масою 40 кДа; системні глюкокортикостероїди. Лікарські препарати, що підвищують вміст калію При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці, слід проводити клінічний та лабораторний контроль.Спосіб застосування та дозиПідшкірно, за винятком особливих випадків (див. нижче підрозділи "Лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання" та "Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу"). Профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату Клексан становить 20 мг один раз на добу підшкірно. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 години до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим понад три доби, тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується у дозі 40 мг один раз на добу підшкірно, із введенням першої дози за 12 годин до хірургічного втручання. За необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів та тромбоемболій, що очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 годин до операції та через 12 годин після операції. Тривалість лікування препаратом Клексан у середньому становить 7-10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати доти, доки зберігається ризик розвитку тромбозу та емболії, і доти, доки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільним після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом п'яти тижнів. Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну та тазову хірургію через онкологічне захворювання, може бути доцільним збільшення тривалості введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом чотирьох тижнів. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань Рекомендована доза препарату Клексан становить 40 мг один раз на добу, підшкірно, протягом 6-14 днів. Терапію слід продовжувати до переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії Препарат вводиться підшкірно із розрахунку 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії та ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень та з низьким ризиком розвитку венозної тромбоемболії препарат рекомендується вводити підшкірно із розрахунку 1.5 мг/кг маси тіла один раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною тромбоемболією легеневих артерій, раком, повторною венозною тромбоемболією та проксимальним тромбозом (у здухвинній вені) препарат рекомендується застосовувати у дозі 1 мг/кг двічі на добу. Тривалість лікування загалом становить 10 днів. Слід відразу ж розпочати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом Клексан® необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО [Міжнародні Нормалізовані Відносини] повинні становити 2,0-3,0). Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу Рекомендована доза препарату Клексан становить у середньому 1 мг/кг маси тіла. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід зменшити до 0,5 мг/кг маси тіла при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг/кг при одинарному судинному доступі. При гемодіалізі препарат Клексан® слід вводити до артеріальної ділянки шунту на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для чотиригодинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5-1 мг/кг маси тіла. Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу, відсутні. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST Препарат Клексан® вводиться з розрахунку 1 мг/кг маси тіла кожні 12 годин підшкірно при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить щонайменше 2 дні і продовжується до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай введення препарату продовжується від 2-х до 8-ми днів. Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150-300 мг внутрішньо з наступною підтримуючою дозою 75-325 мг один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання Лікування починають з одноразового внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію у дозі 30 мг. Відразу після нього підшкірно вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла. Далі препарат застосовують підшкірно по 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год (максимально 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 1 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто, при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 100 мг). Якнайшвидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (у дозах 75-325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Рекомендована тривалість лікування препаратом Клексан становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібрин-специфічними та фібрин-неспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії та до 30 хв після неї. У пацієнтів віком 75 років і більше не застосовується початкове внутрішньовенне болюсне введення. Препарат вводять підшкірно в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 0,75 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 75 мг. У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у разі якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менш ніж за 8 годин до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більш ніж за 8 годин до роздування балонного катетера, слід додаткове внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг. Режим дозування у спеціальних груп пацієнтів Діти віком до 18 років Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у дітей не встановлені. Пацієнти похилого віку (старше 75 років) За винятком лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента st для інших показань зниження доз еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку за відсутності порушень функції нирок не потрібно. Пацієнти з порушеннями функції нирок Тяжкі порушення функції нирок (кк ≥15 і Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією хронічної хвороби нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кк ≥15 та При застосуванні препарату у терапевтичних дозах рекомендується наступна корекція режиму дозування: Звичайний режим дозування 1 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента st у пацієнтів віком до 75 років: Звичайний режим дозування - одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу (максимально 100 мг для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій); при тяжкій нирковій недостатності одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла один раз на добу (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). Звичайний режим дозування - 0,75 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 75 мг для кожної з двох перших підшкірних ін'єкцій). ); при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). При застосуванні препарату з профілактичною метою рекомендується корекція режиму дозування Звичайний режим дозування 40 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 20 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Рекомендована корекція режиму дозування не застосовується при гемодіалізі. Порушення функції нирок легкої (кк ≥50 та Корекція дози не потрібна, проте пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря. Пацієнти з порушеннями функції печінки У зв'язку з відсутністю клінічних досліджень препарат Клексан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки.Інструкція для пацієнтаІнструкція з самостійного виконання ін'єкції препарату клексан® (попередньо заповнений шприц із захисною системою голки) Вимийте руки і ділянку шкіри (місце для ін'єкції), в яку ви будете вводити препарат водою з милом. висушіть їх. Прийміть зручне положення "сидячи" або "лежачи" та розслабтеся. переконайтеся, що ви добре бачите місце, в яке маєте намір вводити препарат. оптимально використовувати крісло для відпочинку, шезлонг чи ліжко, обкладене подушками для опори. Виберіть місце для ін'єкції в правій або лівій частині живота. це місце має знаходитись на відстані як мінімум 5 сантиметрів від пупка у напрямку до боків. не виконуйте самостійну ін'єкцію на відстані 5 сантиметрів від пупка або навколо рубців або синців. чергуйте місця ін'єкцій у правій та лівій частинах живота залежно від того, куди ви вводили препарат у попередній раз. Протріть місце для ін'єкції тампоном, змоченим спиртом. Обережно зніміть ковпачок із голки шприца із препаратом клексан®. відкладіть ковпачок. шприц попередньо заповнений та готовий до використання. не натискайте на поршень для витіснення бульбашок повітря до введення голки у місце ін'єкції. це може призвести до втрати препарату. після видалення ковпачка не допускайте дотику голки до будь-яких предметів. це необхідно для збереження стерильності голки. Утримуйте шприц у руці, якою ви пишете, так, як ви тримаєте олівець, а іншою рукою обережно стисніть протерте спиртом місце для введення препарату між великим та вказівним пальцями так, щоб утворити складку шкіри. утримуйте шкірну складку весь час, доки ви вводите препарат. Утримуйте шприц таким чином, щоб голка була спрямована донизу (вертикально під кутом 90°). введіть голку на її довжину в шкірну складку. Натисніть пальцем на поршень. це забезпечить введення препарату у підшкірну жирову тканину живота. утримуйте шкірну складку весь час, доки ви вводите препарат. Витягніть голку, потягнувши її назад без відхилення від осі. захисний механізм автоматично закриє голку. тепер можна припинити утримання шкірної складки. система безпеки, що забезпечує запуск захисного механізму, активується тільки після введення всього вмісту шприца шляхом натискання поршня протягом усього його ходу. З метою запобігання утворенню синця не розтирайте місце ін'єкції після введення препарату. Помістіть використаний шприц із захисним механізмом у контейнер для гострих предметів. щільно закрийте контейнер кришкою та зберігайте його у недоступному для дітей місці. При застосуванні препарату суворо дотримуйтесь рекомендацій, наведених у даній інструкції, а також вказівок лікаря чи провізора. У разі виникнення запитань зверніться до лікаря або провізору.ПередозуванняПри підшкірному застосуванні може призвести до геморагічних ускладнень. При прийомі навіть великих доз всмоктування препарату малоймовірне. Антикоагулянтні ефекти можна переважно нейтралізувати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. Один мг (1 мг) протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект одного мг (1 мг) препарату Клексан® (див. інформацію про застосування препаратів протаміну сульфату), якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 годин до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 годин або за необхідності введення другої дози протаміну. Якщо після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха активність препарату Клексан повністю не нейтралізується (максимально на 60%).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, так як вони різняться по процесу виробництва, молекулярної маси, специфічної анти-Ха активності, одиницям дозування та режиму дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці та біологічній активності (антитромбінова активність та взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно суворо виконувати рекомендації щодо застосування кожного препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів. Кровотеча Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при введенні препарату Клексан можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти джерело і призначити відповідне лікування. Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як: порушення гемостазу; виразкова хвороба в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична ретинопатія; нейрохірургічне чи офтальмологічне оперативне втручання; одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз. Кровотечі у пацієнтів похилого віку При застосуванні еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відмічено збільшення ризику кровотеч. При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років та старших) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного нагляду за станом таких пацієнтів. Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні засоби, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, доза). , крім випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показано їх одночасне застосування з еноксапарином натрію, слід проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Ниркова недостатність У пацієнтів з порушенням функції нирок існує підвищений ризик розвитку кровотечі через збільшення системної експозиції еноксапарину натрію. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК ≥15 та Низька маса тіла Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг та у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю за станом таких пацієнтів. Пацієнти з ожирінням Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів та емболій. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ понад 30 кг/м2) до кінця не визначена та немає загальної думки щодо корекції дози. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнтів на предмет розвитку симптомів та ознак тромбозів та емболій. Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, та пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування еноксапарином натрію та під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові за наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних та/або венозних тромбоемболічних ускладнень, хворобливе ураження шкіри на місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні).При виникненні зазначених симптомів слід поінформувати лікаря. За наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно з вихідним показником) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію та перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів. Спінальна/епідуральна анестезія Описано випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину натрію при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривалого або необоротного паралічу. Ризик цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні більш високих доз еноксапарину натрію, а також при використанні постійних катетерів після операції, або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції у ділянці хребта або деформацію хребта. Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію та проведенням епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Встановлення або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів із КК 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію сповільнюється. Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечника та/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря у разі виникнення вищеописаних симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, потрібні термінова діагностика та лікування, включаючи, за необхідності, декомпресію спинного мозку. Гепарин-індукована тромбоцитопенія Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл протипоказано (див. розділ "Протипоказання"). Антитіла, що циркулюють, можуть персистувати кілька років. Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (понад 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийняте тільки після оцінки співвідношення користь/ризик та за відсутності безгепаринової (що не містить гепарин) альтернативної терапії. Черезшкірна коронарна ангіопластика З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для досягнення гемостазу у місці введення катетера після проведення черезшкірного коронарного втручання. При використанні закриває пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалено негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 годин після останньої внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше, ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера стегнової артерії.Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі та утворення гематоми. Пацієнти з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів із механічними штучними клапанами серця на фоні терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Зважаючи на недостатність клінічних даних та наявність неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у вагітних жінок з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. У клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу для зменшення ризику тромбозів та емболій, у 2-х з 8-ми жінок утворилися тромби, які призводили до блокування клапанів серця та до смерті матері та плода. Є окремі постмаркетингові повідомлення про тромбоз клапанів серця у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували лікування еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця можуть мати підвищений ризик розвитку тромбозу та емболії. Некроз шкіри/шкірний васкуліт Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри та шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити. Гострий інфекційний ендокардит Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів із гострим інфекційним ендокардитом через ризик розвитку геморагічного інсульту. У випадку, якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику. Лабораторні випробування У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат Клексан істотно не впливає на час кровотечі та показники зсідання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх з фібриногеном. При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ та активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ та активованого часу згортання не знаходяться у прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає потреби в їх моніторингу. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію у плазмі, особливо у пацієнтів групи ризику. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдане лише, якщо перераховані вище стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення: вік понад 75 років; злоякісні новоутворення; тромбози та емболії в анамнезі; ожиріння; гормональна терапія; серцева недостатність; хронічна дихальна недостатність. Порушення функції печінки Еноксапарин натрію слід обережно застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторування анти-Ха активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною та не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Клексан не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 шприц: активна речовина: еноксапарин натрію 80 мг; розчинник: вода для ін'єкцій до 0,8 мл; 1 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату скляний шприц (тип I) відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку. 2 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату у скляний шприц (тип 1) із захисною системою голки відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору розчин.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаБіодоступність та абсорбція Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при підшкірному (п/к) введенні, що оцінюється на підставі анти-Ха активності, близька до 100%. Середня максимальна анти-Ха активність у плазмі крові відзначається через 3-5 годин після підшкірного введення і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 та 1,3 анти-Ха МО/мл після одноразового підшкірного введення препарату в дозі 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг та 1,5 мг/кг. Внутрішньовенне болюсне введення препарату в дозі 30 мг, що супроводжується негайним підшкірним введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1,16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату становить приблизно 88% від рівноважного стану, що досягається другого дня терапії. Фармакокінетика еноксапарину натрію у зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність усередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу та підшкірного введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу у здорових добровольців рівноважна концентрація досягається до 2 дня, причому площа під фармакокінетичною кривою в середньому на 15 % вище, ніж після одноразового введення. Після повторних підшкірних введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні, причому площа під фармакокінетичною кривою (AUC) в середньому на 65 % вище, ніж після одноразового введення, та середні значення максимальних концентрацій становлять відповідно 1,2 МО/мл та 0,52 МО/мл. Анти-Ха активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-Ха активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірного введення і досягає 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні та 1,5 мг/кг. маси тіла при одноразовому введенні відповідно. Розподіл Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до об'єму циркулюючої крові. Виведення Еноксапарин натрію є препаратом із низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення протягом 6 годин у дозі 1,5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха у плазмі становить 0,74 л/год. Виведення препарату носить монофазний характер з періодами напіввиведення (Т1/2) близько 5 годин (після одноразового підшкірного введення) та близько 7 годин (після багаторазового введення препарату). Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, та загальна екскреція активних та неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак унаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку. Порушення функції печінки: у дослідженні за участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 ME (40 мг) один раз на добу, зниження максимальної анти-Ха активності було пов'язане зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-Пью). Це зниження було зумовлено зниженням рівня AT-III, вторинним стосовно зниження синтезу АТ-III у пацієнтів з порушенням функції печінки. Порушення функції нирок: відмічено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої площею під фармакокінетичною кривою (AUC) у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (кліренс креатиніну (КК) ≥50 і Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію порівнянна з показниками в контрольній популяції після одноразових внутрішньовенних введень доз 25 ME, 50 ME або 100 МО/кг (0,25, 0.50 або 1,0 мг/кг), проте AUC була вдвічі , ніж у контрольній популяції. Маса тіла: після повторних підшкірних введень у дозуванні 1,5 мг/кг один раз на добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів із надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла, тоді як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів із надмірною масою тіла при підшкірному введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52 % вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27 % вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла.ФармакодинамікаВ очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха активність (приблизно 100 МО/мл) та низьку анти-Ха або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа активності також виявлено додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у здорових людей та пацієнтів, так і на моделях тварин. Це включає АТ-III-залежне інгібування інших факторів згортання, як фактор Vila, активацію вивільнення інгібітору шляху тканинного фактора (ПТФ), а також зниження вивільнення фактора Віллебранду з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію загалом. При застосуванні його у профілактичних дозах він незначно змінює активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), практично не впливає на агрегацію тромбоцитів та на ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.ІнструкціяОсобливості введення препарату Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово! Підшкірне введення Ін'єкції бажано проводити у положенні пацієнта "лежачи". При використанні попередньо заповнених шприців на 20 мг і 40 мг, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією, не треба видаляти бульбашки повітря зі шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі у ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно ввести на всю довжину, вертикально (не збоку), у шкірну складку, зібрану та утримувану до завершення ін'єкції між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають лише після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату. Внутрішньовенне болюсне введення Внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитись через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватись або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того, щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів та їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину декстрози до та після внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0.9% розчином натрію хлориду та 5% розчином декстрози. Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців 60 мг, 80 мг та 100 мг видаляють зайву кількість препарату для того, щоб у них залишалося лише 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися внутрішньовенно. Для внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 60 мг, 80 мг і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 60 мг, так як це зменшує кількість препарату, що видаляється зі шприца. Шприци 20 мг не використовуються, тому що в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію. Шприци 40 мг не використовуються, тому що на них відсутні поділки і тому неможливо точно відміряти кількість 30 мг. Для підвищення точності додаткового внутрішньовенного болюсного введення малих обсягів у венозний катетер під час проведення черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл. Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням. Для одержання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином декстрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца вилучається та видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для підшкірного введення 60 мг) вводиться в 20 мл інфузійного розчину, що залишилися в ємності. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується. Для введення за допомогою шприца витягується необхідний обсяг розведеного розчину еноксапарину натрію, який розраховується за формулою: Об'єм розведеного розчину = Маса тіла пацієнта (кг) х 0,1 або за допомогою наведеної нижче таблиці. Об'єми, які повинні вводитися внутрішньовенно після розведення до концентрації 3 мг/мл Маса тіла пацієнта, кг Необхідна доза (0,3 мг/кг), мг Об'єм розчину, розведеного до концентрації 3 мг/мл, необхідний для введення. 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 105 31,5 10,5 110 33 11 115 34,5 11,5 120 36 12 125 37,5 12,5 130 39 13 135 40,5 13,5 140 42 14 145 43,5 14,5 150 45 15 Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами: Перемикання між еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну до (авк). Для моніторування ефекту авк необхідне спостереження лікаря та проведення лабораторних досліджень [протромбіновий час, представлений як багато]. Оскільки для розвитку максимального ефекту авк потрібен час, терапія еноксапарином натрію повинна продовжуватися в постійній дозі так довго, як необхідно для підтримання значень багато (за даними двох послідовних визначень) в бажаному терапевтичному діапазоні залежно від показань. Для пацієнтів, які отримують авк, скасування авк та введення першої дози еноксапарину натрію повинні проводитися після того, як багато знизилося нижче за межу терапевтичного діапазону. Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами прямої дії (поак). Скасування еноксапарину натрію та призначення поак повинні проводитися за 0-2 години до моменту чергового запланованого введення еноксапарину натрію відповідно до інструкції щодо застосування пероральних антикоагулянтів. Для пацієнтів, які отримують поак, введення першої дози еноксапарину натрію та відміна пероральних антикоагулянтів прямої дії повинні проводитися в момент часу, що відповідає черговому запланованому застосуванню поак. Застосування при спинальній/епідуральній анестезії або люмбальній пункції. У разі застосування антикоагулянтної терапії під час проведення епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції необхідне проведення неврологічного моніторування через ризик розвитку нейроаксіальних гематом. Застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах. Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 12 годин після останньої ін'єкції профілактичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 12 год. інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 24 години після останньої ін'єкції терапевтичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 24 години інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Пацієнтам, які отримують еноксапарин натрію в дозах 0,75 мг/кг або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу, не слід вводити другу дозу з метою збільшення інтервалу перед встановленням або заміною катетера. Так само слід розглянути питання про можливість відстрочення введення наступної дози препарату як мінімум на 4 години, виходячи з оцінки співвідношення користь/ризик (ризик розвитку тромбозу та кровотеч при проведенні процедури, з урахуванням наявності у пацієнтів факторів ризику). У ці часові точки все ще продовжує виявлятися анти-активність препарату, і відстрочки за часом не є гарантією того, що розвитку нейроаксіальної гематоми вдасться уникнути.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбозів та емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику, особливо при ортопедичних та загальнохірургічних втручаннях, включаючи онкологічні. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, що знаходяться на постільному режимі, внаслідок гострих терапевтичних захворювань, включаючи гостру серцеву недостатність та декомпенсацію хронічної серцевої недостатності (III або IV клас NYHA), дихальну недостатність, а також при тяжких інфекціях та ревматичних захворюваннях при підвищеному тромбоутворення. Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії, крім випадків тромбоемболії легеневої артерії, які потребують тромболітичної терапії або хірургічного втручання. Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Гострий коронарний синдром: Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у поєднанні з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які підлягають медикаментозному лікуванню або подальшому корконарному втручанню (ЧКВ).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини. Активна клінічно значуща кровотеча, а також стани та захворювання, при яких є високий ризик розвитку кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт, гостру виразку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесені операції на головній та спинній мозку, офтальмологічні операції, відома чи передбачувана наявність варикозного розширених вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми, судинні аномалії спинного та головного мозку. Спінальна або епідуральна анестезія або локо-регіональна анестезія, коли еноксапарин натрію застосовувався для лікування попередніх 24 год. Імуноопосередкована гепарин-індукована громбоцитопенія (в анамнезі) протягом 100 останніх днів або наявність у крові циркулюючих антитромбоцитарних антитіл. Дитячий вік до 18 років, оскільки ефективність та безпека у даної категорії пацієнтів не встановлені. Стани, у яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда та ін), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; тяжкий цукровий діабет; нещодавно перенесена чи передбачувана неврологічна чи офтальмологічна операція; проведення спинальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми); спинномозкова пункція (нещодавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова та/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); тяжка травма (особливо центральної нервової системи); відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (понад 100 днів). У компанії відсутні дані щодо клінічного застосування препарату Клексан при таких захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (нещодавно перенесена).Вагітність та лактаціяВагітність Відомостей, що еноксапарин натрію проникає через плацентарний бар'єр під час вагітності, немає. Так як відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок, а дослідження на тваринах не завжди прогнозують реакцію на введення еноксапарину натрію під час вагітності у людини, застосовувати його під час вагітності слід лише у виняткових випадках, коли є нагальна необхідність його застосування, встановлена лікарем. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнток щодо появи ознак кровотечі або надмірної антикоагуляції, пацієнтки повинні бути попереджені про ризик виникнення кровотеч. Немає даних про підвищений ризик розвитку кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у вагітних жінок, за винятком випадків, відмічених у пацієнток із штучними клапанами серця. При плануванні епідуральної анестезії рекомендується перед її проведенням відмінити еноксапарин натрію. Період грудного вигодовування Невідомо, чи екскретується незмінений еноксапарин натрію у грудне молоко. Всмоктування еноксапарину натрію в шлунково-кишковому тракті у новонародженого малоймовірне. Препарат Клексан може застосовуватись у період грудного вигодовування.Побічна діяВивчення побічних ефектів еноксапарину натрію проводилося більш ніж у 15000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, з них у 1776 пацієнтів - при профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях: у 1169 пацієнтів постільний режим внаслідок гострих терапевтичних захворювань; у 559 пацієнтів – при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії; у 1578 пацієнтів – при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q; у 10176 пацієнтів – при лікуванні інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся залежно від показань. При профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг підшкірно один раз на добу. При лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 годин або 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 год, а у разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося внутрішньовенне болюсне введення 30 мг з подальшим в кожні 12 год.Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 та Порушення з боку судин: Кровотечі У клінічних дослідженнях кровотечі були найпоширенішими небажаними реакціями. До них належали великі кровотечі, що спостерігалися у 4,2% пацієнтів (кровотеча вважалася великою, якщо вона супроводжувалася зниженням вмісту гемоглобіну на 2 г/л і більше, вимагало переливання 2 або більше доз компонентів крові, а також якщо воно було заочеревинним або внутрішньочерепним. ). Деякі з цих випадків були летальними. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при застосуванні еноксапарину натрію можливе виникнення кровотечі, особливо за наявності факторів ризику, що сприяють розвитку кровотечі, при проведенні інвазивних процедур або застосуванні препаратів, що порушують гемостаз. При описі кровотеч нижче знак "*" означає вказівку на такі види кровотеч: гематома, екхімози (крім ін'єкції), ранові гематоми, гематурія, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі. Дуже часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Нечасто: заочеревинні кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи у пацієнтів при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при лікуванні інфаркту міокарда із підйомом сегмента ST. Рідко: заочеревинні кровотечі при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Тромбоцитопенія та тромбоцитоз Часто: тромбоцитоз (кількість тромбоцитів у периферичній крові більше 400x109/л) при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: тромбоцитоз при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда із підйомом сегмента ST. Тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при гострому інфаркті міокарда із підйомом сегмента ST. Нечасто: тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Дуже рідко: аутоімунна тромбоцитопенія при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Інші клінічно значущі небажані реакції незалежно від показань Небажані реакції, представлені нижче, згруповані за системно-органними класами, дано із зазначенням визначеної вище частоти їх виникнення та в порядку зменшення їх тяжкості. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: - Часто: кровотеча, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; Рідко: випадки розвитку аутоімунної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких випадках тромбоз ускладнювався розвитком інфаркту органів або ішемії кінцівок. Порушення з боку імунної системи: Найчастіше: алергічні реакції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже часто: підвищення активності "печінкових" ферментів, головним чином підвищення активності трансаміназ, що більш ніж утричі перевищує верхню межу норми. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: кропив'янка, свербіж шкіри, еритема; Нечасто: бульозний дерматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто: гематома у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, набряк у місці ін'єкції, кровотеча, реакції підвищеної чутливості, запалення, утворення ущільнень у місці ін'єкції. Нечасто: подразнення у місці ін'єкції, некроз шкіри у місці ін'єкції. Дані, отримані після виходу препарату ринку Наступні небажані реакції спостерігалися при постмаркетинговому застосуванні препарату Клексан. Про ці побічні реакції були спонтанні повідомлення. Порушення з боку імунної системи: Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Порушення з боку нервової системи: Часто: біль голови. Порушення з боку судин: Рідко: при застосуванні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції спостерігалися випадки розвитку спінальної гематоми (або нейроаксіальної гематоми). Ці реакції призводили до розвитку неврологічних порушень різного ступеня тяжкості, включаючи стійкий або необоротний параліч. Порушення з боку крові або лімфатичної системи: - Часто: геморагічна анемія; Рідко: еозинофілія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Рідко: алопеція; у місці ін'єкції може розвинутися шкірний васкуліт, некроз шкіри, яким зазвичай передує поява пурпури або еритематозних папул (інфільтрованих та болючих). У цих випадках терапію препаратом Клексан слід припинити. Можливе утворення твердих запальних вузликів-інфільтратів у місці ін'єкцій препарату, які зникають через кілька днів і не є підставою для відміни препарату. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки; Рідко: холестатична поразка печінки. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Рідко: остеопороз при тривалій терапії (понад три місяці). Лабораторні та інструментальні дані - Рідко: гіперкаліємія.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарат Клексан не можна змішувати з іншими препаратами! Нерекомендовані комбінації Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що мають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, трептокіназа, натрію. При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності та проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Комбінації, що вимагають дотримання обережності Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як: інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що мають антиагрегантну дію (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин та антагоністи глікопротеїнових ПЬ/Ша рецепторів, показані при гострому коронарному синдромі, внаслідок підвищеного ризику; декстран із молекулярною масою 40 кДа; системні глюкокортикостероїди. Лікарські препарати, що підвищують вміст калію При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці, слід проводити клінічний та лабораторний контроль.Спосіб застосування та дозиПідшкірно, за винятком особливих випадків (див. нижче підрозділи "Лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання" та "Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу"). Профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату Клексан становить 20 мг один раз на добу підшкірно. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 години до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим понад три доби, тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується у дозі 40 мг один раз на добу підшкірно, із введенням першої дози за 12 годин до хірургічного втручання. За необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів та тромбоемболій, що очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 годин до операції та через 12 годин після операції. Тривалість лікування препаратом Клексан у середньому становить 7-10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати доти, доки зберігається ризик розвитку тромбозу та емболії, і доти, доки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільним після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом п'яти тижнів. Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну та тазову хірургію через онкологічне захворювання, може бути доцільним збільшення тривалості введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом чотирьох тижнів. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань Рекомендована доза препарату Клексан становить 40 мг один раз на добу, підшкірно, протягом 6-14 днів. Терапію слід продовжувати до переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії Препарат вводиться підшкірно із розрахунку 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії та ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень та з низьким ризиком розвитку венозної тромбоемболії препарат рекомендується вводити підшкірно із розрахунку 1.5 мг/кг маси тіла один раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною тромбоемболією легеневих артерій, раком, повторною венозною тромбоемболією та проксимальним тромбозом (у здухвинній вені) препарат рекомендується застосовувати у дозі 1 мг/кг двічі на добу. Тривалість лікування загалом становить 10 днів. Слід відразу ж розпочати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом Клексан® необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО [Міжнародні Нормалізовані Відносини] повинні становити 2,0-3,0). Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу Рекомендована доза препарату Клексан становить у середньому 1 мг/кг маси тіла. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід зменшити до 0,5 мг/кг маси тіла при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг/кг при одинарному судинному доступі. При гемодіалізі препарат Клексан® слід вводити до артеріальної ділянки шунту на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для чотиригодинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5-1 мг/кг маси тіла. Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу, відсутні. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST Препарат Клексан® вводиться з розрахунку 1 мг/кг маси тіла кожні 12 годин підшкірно при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить щонайменше 2 дні і продовжується до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай введення препарату продовжується від 2-х до 8-ми днів. Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150-300 мг внутрішньо з наступною підтримуючою дозою 75-325 мг один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання Лікування починають з одноразового внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію у дозі 30 мг. Відразу після нього підшкірно вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла. Далі препарат застосовують підшкірно по 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год (максимально 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 1 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто, при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 100 мг). Якнайшвидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (у дозах 75-325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Рекомендована тривалість лікування препаратом Клексан становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібрин-специфічними та фібрин-неспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії та до 30 хв після неї. У пацієнтів віком 75 років і більше не застосовується початкове внутрішньовенне болюсне введення. Препарат вводять підшкірно в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 0,75 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 75 мг. У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у разі якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менш ніж за 8 годин до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більш ніж за 8 годин до роздування балонного катетера, слід додаткове внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг. Режим дозування у спеціальних груп пацієнтів Діти віком до 18 років Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у дітей не встановлені. Пацієнти похилого віку (старше 75 років) За винятком лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента st для інших показань зниження доз еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку за відсутності порушень функції нирок не потрібно. Пацієнти з порушеннями функції нирок Тяжкі порушення функції нирок (кк ≥15 і Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією хронічної хвороби нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кк ≥15 та При застосуванні препарату у терапевтичних дозах рекомендується наступна корекція режиму дозування: Звичайний режим дозування 1 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента st у пацієнтів віком до 75 років: Звичайний режим дозування - одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу (максимально 100 мг для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій); при тяжкій нирковій недостатності одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла один раз на добу (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). Звичайний режим дозування - 0,75 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 75 мг для кожної з двох перших підшкірних ін'єкцій). ); при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). При застосуванні препарату з профілактичною метою рекомендується корекція режиму дозування Звичайний режим дозування 40 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 20 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Рекомендована корекція режиму дозування не застосовується при гемодіалізі. Порушення функції нирок легкої (кк ≥50 та Корекція дози не потрібна, проте пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря. Пацієнти з порушеннями функції печінки У зв'язку з відсутністю клінічних досліджень препарат Клексан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки.ПередозуванняПри підшкірному застосуванні може призвести до геморагічних ускладнень. При прийомі навіть великих доз всмоктування препарату малоймовірне. Антикоагулянтні ефекти можна переважно нейтралізувати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. Один мг (1 мг) протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект одного мг (1 мг) препарату Клексан® (див. інформацію про застосування препаратів протаміну сульфату), якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 годин до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 годин або за необхідності введення другої дози протаміну. Якщо після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха активність препарату Клексан повністю не нейтралізується (максимально на 60%).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, так як вони різняться по процесу виробництва, молекулярної маси, специфічної анти-Ха активності, одиницям дозування та режиму дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці та біологічній активності (антитромбінова активність та взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно суворо виконувати рекомендації щодо застосування кожного препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів. Кровотеча Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при введенні препарату Клексан можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти джерело і призначити відповідне лікування. Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як: порушення гемостазу; виразкова хвороба в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична ретинопатія; нейрохірургічне чи офтальмологічне оперативне втручання; одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз. Кровотечі у пацієнтів похилого віку При застосуванні еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відмічено збільшення ризику кровотеч. При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років та старших) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного нагляду за станом таких пацієнтів. Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні засоби, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, доза). , крім випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показано їх одночасне застосування з еноксапарином натрію, слід проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Ниркова недостатність У пацієнтів з порушенням функції нирок існує підвищений ризик розвитку кровотечі через збільшення системної експозиції еноксапарину натрію. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК ≥15 та Низька маса тіла Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг та у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю за станом таких пацієнтів. Пацієнти з ожирінням Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів та емболій. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ понад 30 кг/м2) до кінця не визначена та немає загальної думки щодо корекції дози. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнтів на предмет розвитку симптомів та ознак тромбозів та емболій. Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, та пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування еноксапарином натрію та під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові за наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних та/або венозних тромбоемболічних ускладнень, хворобливе ураження шкіри на місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні).При виникненні зазначених симптомів слід поінформувати лікаря. За наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно з вихідним показником) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію та перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів. Спінальна/епідуральна анестезія Описано випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину натрію при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривалого або необоротного паралічу. Ризик цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні більш високих доз еноксапарину натрію, а також при використанні постійних катетерів після операції, або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції у ділянці хребта або деформацію хребта. Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію та проведенням епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Встановлення або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів із КК 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію сповільнюється. Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечника та/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря у разі виникнення вищеописаних симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, потрібні термінова діагностика та лікування, включаючи, за необхідності, декомпресію спинного мозку. Гепарин-індукована тромбоцитопенія Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл протипоказано (див. розділ "Протипоказання"). Антитіла, що циркулюють, можуть персистувати кілька років. Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (понад 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийняте тільки після оцінки співвідношення користь/ризик та за відсутності безгепаринової (що не містить гепарин) альтернативної терапії. Черезшкірна коронарна ангіопластика З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для досягнення гемостазу у місці введення катетера після проведення черезшкірного коронарного втручання. При використанні закриває пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалено негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 годин після останньої внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше, ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера стегнової артерії.Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі та утворення гематоми. Пацієнти з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів із механічними штучними клапанами серця на фоні терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Зважаючи на недостатність клінічних даних та наявність неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у вагітних жінок з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. У клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу для зменшення ризику тромбозів та емболій, у 2-х з 8-ми жінок утворилися тромби, які призводили до блокування клапанів серця та до смерті матері та плода. Є окремі постмаркетингові повідомлення про тромбоз клапанів серця у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували лікування еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця можуть мати підвищений ризик розвитку тромбозу та емболії. Некроз шкіри/шкірний васкуліт Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри та шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити. Гострий інфекційний ендокардит Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів із гострим інфекційним ендокардитом через ризик розвитку геморагічного інсульту. У випадку, якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику. Лабораторні випробування У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат Клексан істотно не впливає на час кровотечі та показники зсідання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх з фібриногеном. При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ та активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ та активованого часу згортання не знаходяться у прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає потреби в їх моніторингу. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію у плазмі, особливо у пацієнтів групи ризику. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдане лише, якщо перераховані вище стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення: вік понад 75 років; злоякісні новоутворення; тромбози та емболії в анамнезі; ожиріння; гормональна терапія; серцева недостатність; хронічна дихальна недостатність. Порушення функції печінки Еноксапарин натрію слід обережно застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторування анти-Ха активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною та не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Клексан не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: ривароксабан мікронізований – 10 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 40 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, гіпромелоза 5сР - 3 мг, лактози моногідрат - 27,90 мг, магнію стеарат - 0,60 мг, натрію лаурилсульфат - 0,50; оболонка: барвник заліза оксид червоний – 0,015 мг, гіпромелоза 15сР – 1,500 мг, макрогол 3350 – 0,500 мг, титану діоксид – 0,485 мг. По 5 або 10 таблеток в блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. 1 блістер з 5 таблетками, 1, 3 або 10 блістерів з 10 таблетками в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки рожевого кольору покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування (10), з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулок у зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожевого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора Ха.ФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Cmax) досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено змін AUC (площа під кривою "концентрація - час") та Cmax (максимальна концентрація). Ривароксабан у дозі 10 мг може призначатися для прийому під час їжі або незалежно від їди. Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %, крім дня проведення хірургічного втручання та наступного дня, коли мінливість в експозиції висока (70 %). Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки. Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддається метаболізму і надалі виводиться рівними частинами нирками і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з отриманими in vitro даними ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, значних або активних циркулюючих метаболітів у плазмі не виявлено. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин – у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У літніх пацієнтів концентрації ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значущі відмінності фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25 %). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значущі відмінності фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалися. Печінкова недостатність Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у пацієнтів, розподілених за класами відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, особливо важливим критичним моментом порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. У пацієнтів з цирозом печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази) від відповідних показників у контрольній групі здорових та Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У пацієнтів з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищеною (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання. Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану,що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Ниркова недостатність У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові, обернено пропорційне зниженню ниркової функції, що оцінюється за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв, кліренс креатиніну Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з кліренсом креатинінуФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан надає дозозалежний вплив на протромбіновий час і близько корелює з концентраціями в плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95% для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 секунд. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (аЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. Однак, якщо для цього є клінічне обґрунтування (наприклад, при передозуванні препарату або при необхідності екстреного хірургічного втручання), концентрація ривароксабана може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного тесту анти-фактору Xa (наприклад, STA - Liquid Anti-Xa, виробник Діагностика Стаго САС, Франція чи аналогічний). У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, які зазнають великих ортопедичних оперативних втручань на нижніх кінцівках.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, які містяться у таблетці. Клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепні кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі). Пошкодження або патологічний стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі (наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавні травми головного або спинного мозку, нещодавні оперативні втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавно внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикозний розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або великі аномалії будови судин головного або спинного мозку. Супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином (НФГ), низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін), похідними гепарину (фондапарінукс та ін), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апікса. винятком тих випадків, коли пацієнт переводиться з терапії або на терапію препаратом Ксарелто, або коли НФГ призначається в низьких дозах для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі, включаючи пацієнтів із цирозом печінки класів В та С за класифікацією Чайлд-П'ю. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені). Ниркова недостатність (кліренс креатиніну Спадкова непереносимість лактози або галактози (наприклад, вроджений дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція), оскільки до складу даного лікарського препарату входить лактоза. З обережністю слід використовувати препарат: При лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у тому числі при вродженій або набутій схильності до кровотеч, неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертонії, виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення, нещодавно перенесеної виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутрішньомозковому крововиливі, при патології судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку або очах, при бронхоектаз або легеневій кровотечі в анамнезі). При лікуванні пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну При лікуванні пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Рівароксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 рази), що збільшує ризик розвитку кровотеч. Флуконазол (протигрибковий препарат азолової групи), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4, менш впливає на виведення ривароксабану і може застосовуватися спільно з ривароксабаном (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну У пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що впливають на гемостаз (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, антиагреганти або інші антитромботичні засоби). У пацієнтів із ризиком загострення виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки може бути виправдане призначення профілактичного противиразкового лікування.Вагітність та лактаціяВагітність Ефективність та безпека застосування Ксарелто® у вагітних не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу не виявлено. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту ривароксабан протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ривароксабаном. Грудне годування Ефективність та безпека застосування Ксарелто® у жінок у період грудного вигодовування не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Рівароксабан може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Фертильність Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто® оцінювали у чотирьох дослідженнях ІІІ фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) та 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування Ксарелто® також у трьох дослідженнях III фази лікування ВТЕ, що включали 4556 пацієнтів, які приймали або 15 мг Ксарелто® двічі на день щодня протягом 3 тижнів, з наступним прийомом 20 мг один раз на день, або 20 мг один раз на день з тривалістю лікування до 21 місяця. Крім того, в ході двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів. з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто® на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюють залежно від локалізації, ступеня тяжкості або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, не зрозумілими іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При прийомі Ксарелто повідомлялося про відомі ускладнення, вторинні до тяжкої кровотечі, такі як синдром міжфасціального простору та ниркова недостатність. Тому при оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід розглядати можливість крововиливу. Узагальнені дані про частоту небажаних реакцій, зареєстрованих для Ксарелто, наведено нижче. У групах, розділених за частотою, небажані ефекти представлені порядку зменшення їх тяжкості. Залежно від частоти виникнення були виділені дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 та < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 та < 1/100) та рідкісні небажані реакції (≥ 1/10000) та < 1/1000). Усі небажані реакції, що виникли в період лікування у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях ІІІ фази Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи: - Часто: анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри); Нечасто: тромбоцитемія (включаючи підвищений вміст тромбоцитів). Порушення з боку серця – Нечасто: тахікардія. Порушення з боку органу зору: - Часто: крововилив у око (включаючи крововилив у кон'юнктиву). Порушення з боку травної системи: - Часто: кровоточивість ясен, шлунково-кишкова кровотеча (включаючи ректальну кровотечу), болі в ділянці шлунково-кишкового тракту, диспепсія, нудота, запор, діарея, блювання; Нечасто: сухість у роті. Порушення з боку печінки: - Нечасто: порушення функції печінки; Рідко: жовтяниця. Системні порушення та реакції у місці введення препарату: - Часто: лихоманка, периферичні набряки, зниження загальної м'язової сили та тонусу (включаючи слабкість, астенію); Нечасто: погіршення загального самопочуття (включаючи нездужання); Рідко: місцевий набряк. Порушення з боку імунної системи: - Нечасто: алергічні реакції, алергічний дерматит. Травми, отруєння та процедурні ускладнення: - Часто: крововиливи після проведених процедур (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з рани), надмірна гематома при забитому місці; Нечасто: виділення із рани; Рідко: судинна псевдоаневризм. Результати досліджень - Часто: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Нечасто: підвищення концентрації білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення активності ЛДГА, підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази, підвищення активності ГГТА; Рідко: підвищення концентрації кон'югованого білірубіну (при супутньому підвищенні активності АЛТ або без нього). Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини - Часто: біль у кінцівках; Нечасто: гемартроз; Рідко: крововилив у м'язи. Порушення з боку нервової системи: - Часто: запаморочення, головний біль; Нечасто: внутрішньомозковий та внутрішньочерепний крововилив, короткочасна непритомність. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: - Часто: кровотеча з урогенітального тракту (включаючи гематурію та менорагію), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня сечовини). Порушення з боку дихальних шляхів: - Часто: носова кровотеча, кровохаркання. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого сверблячки), висип, екхімоз, шкірні та підшкірні крововиливи; Нечасто: кропив'янка. Порушення з боку судин: - Часто: виражене зниження артеріального тиску, гематома. Спостерігалися після великих ортопедичних операцій Реєструвались при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок молодше 55 років Реєструвались як нечасті при профілактиці раптової смерті та інфаркту міокарда у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (після проведення черезшкірних втручань). Під час проведення післяреєстраційного моніторингу повідомлялося про випадки наведених нижче небажаних реакцій, розвиток яких мав тимчасовий зв'язок із прийомом Ксарелто®. Оцінити частоту таких небажаних реакцій у рамках постреєстраційного моніторингу неможливо. Порушення з боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, алергічний набряк. В рамках реєстраційних клінічних досліджень (РКІ) III фази такі небажані реакції були розцінені як нечасті (від >1/1000 до Порушення з боку печінки: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження). В рамках РКІ III фази такі небажані реакції були розцінені як рідкісні (від >1/10000 до Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія. В рамках РКІ III фази такі небажані реакції були розцінені як нечасті (від >1/1000 до Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – синдром підвищеного субфасціального тиску (компартмент-синдром) внаслідок крововиливу у м'язи. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – ниркова недостатність/гостра ниркова недостатність внаслідок кровотечі, що призводить до гіпоперфузії нирок.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну). Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування ривароксабану та сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу і, таким чином, значно збільшити системну дію. Спільне застосування ривароксабану і азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2,6 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. Спільне призначення ривароксабана і інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. У зв'язку з цим ривароксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Очікується, що інші лікарські речовини, які сильно пригнічують лише один із шляхів виведення ривароксабану - за участю CYP3A4 або Р-глікопротеїну, збільшуватимуть концентрацію ривароксабану в плазмі до менш значущих значень. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що сильно пригнічує ізофермент CYP3A4 та помірно пригнічує Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Cmax ривароксабану у 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4 та Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC та Cmax ривароксабану в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану у 1,8 раза та Cmax у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4, викликав збільшення значень AUC у 1,4 раза та Cmax ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне призначення ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами Звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану у плазмі визнано клінічно незначущим. Фармакодинамічні взаємодії Після комбінованого призначення еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, що не супроводжувався додатковими суммаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану. Після спільного призначення ривароксабану в дозі 15 мг та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном у дозі 15 мг і клопідогрелом (ударна доза 300 мг з наступним призначенням підтримуючих доз 75 мг), але у частини пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів. -Рецептора. Переведення пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) супроводжувалося більш ніж адитивним збільшенням протромбінового часу / МНО (Неопластин) (в окремих випадках до 12), тоді як ефекти зміни аЧТВ, пригнічення активності фактора Xa та ендогенного потенціалу тромбіну (ЕПТ) були адитивними. Для оцінки фармакодинамічних ефектів Ксарелто в перехідний період можна провести аналіз анти-Ха факторної активності, PiCT і HepTest, якщо на показники, що визначаються в їх ході, не вплинув варфарин. Починаючи з 4-го дня після відміни варфарину, всі аналізи (включаючи ПВ, АЧТВ, пригнічення активності фактора Xa та ЕПТ) відображали виключно ефект Ксарелто®. Для оцінки фармакодинамічних ефектів варфарину в перехідний період можна використовувати показник МНО, виміряний в момент досягнення Cmin ривароксабану (через 24 години після прийому дози ривароксабану), оскільки в цей момент вплив ривароксабану на результати аналізу мінімальний. Фармакокінетичної взаємодії між варфарином та Ксарелто® не виявлено. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується у міру можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, то слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитись безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто®, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Супутнє застосування інших препаратів Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстратом CYP3A4 та P-gp). Клінічно значущої взаємодії з їжею не наголошувалося. Несумісність Невідома Вплив на лабораторні параметри Вплив на результати спроб на параметри згортання (протромбіновий час, аЧТВ, HepTest) відповідає очікуваному з урахуванням механізму дії Ксарелто®.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Для профілактики ВТЕ при великих ортопедичних операціях рекомендується призначати по 1 таблетці 10 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування: 5 тижнів після великої операції на кульшовому суглобі; 2 тижні після великої операції на колінному суглобі. Початкову дозу слід прийняти через 6-10 годин після операції за умови досягнутого гемостазу. Якщо пацієнт не здатний проковтнути пігулку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена і змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре, безпосередньо перед прийомом внутрішньо. Подрібнена таблетка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто®. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. У разі пропуску дози пацієнту слід прийняти ривароксабан негайно та наступного дня продовжити лікування по 1 таблетці на добу, як і раніше. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку хворого (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної групи не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. Хворим на інші захворювання печінки зміни дози не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас B по Чайлд-П'ю), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю При призначенні ривароксабану пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв та кліренс креатиніну Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Використання ривароксабану не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну. Переклад пацієнтів з антагоністів вітаміну К (АВК) на Ксарелто® При переведенні пацієнта з АВК на Ксарелто значення показника МНО буде помилково підвищуватися після прийому Ксарелто. У зв'язку з цим, показник МНО не можна використовувати для контролю антикоагулянтного ефекту Ксарелто®. Переклад пацієнтів з Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує ймовірність недостатнього антикоагулянтного ефекту при переведенні пацієнтів з Ксарелто на АВК. У перехідний період, пов'язаний з переведенням на інший протизгортаючий препарат, необхідно забезпечити безперервний та достатній антикоагулянтовий ефект. Слід мати на увазі, що Ксарелто може сприяти підвищенню показника МНО. При переведенні пацієнта з Ксарелто на АВК, обидва препарати слід призначати одночасно, доки МНО не досягне значення ≥2,0. У перші два дні перехідного періоду слід використовувати стандартну дозу АВК, а згодом керуватися значенням МНО. У період сумісного прийому Ксарелто® та АВК МНО слід визначати не раніше, ніж через 24 години (після попередньої, але до прийому наступної дози Ксарелто®). Після відміни Ксарелто визначення МНО з достатнім ступенем надійності можливе через 24 години після прийому останньої дози препарату. Переклад пацієнтів з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто® При переведенні пацієнта з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто® прийом Ксарелто® слід розпочати за 0-2 години до передбачуваного введення наступної дози парентерального препарату (напр. НМГ) або під час відміни парентерального препарату, що тривало застосовується (напр. внутрішньовенного нефракціонованого гепарину). Переведення пацієнтів з Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Припинити прийом Ксарелто і ввести першу дозу парентерального антикоагулянту під час передбачуваного прийому наступної дози Ксарелто.ПередозуванняПовідомлялося про поодинокі випадки передозування до 600 мг без ускладнень у вигляді кровотечі або інших небажаних реакцій. Внаслідок обмеженого всмоктування очікується ефект насичення без подальшого підвищення середнього вмісту ривароксабану у плазмі при гіпертерапевтичних дозах 50 мг або вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитись при проведенні діалізу. При виникненні ускладнення у вигляді кровотечі наступний прийом повинен бути відкладений або лікування має бути скасоване залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування слід підбирати індивідуально, відповідно до тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності може застосовуватися відповідне симптоматичне лікування, наприклад, механічна компресія (наприклад, у разі сильної носової кровотечі), хірургічний гемостаз з процедурами контролю за кровотечею, заповнення об'єму рідини та гемодинамічна підтримка, препарати крові (еритроцитарна маса або свіжозаморожена плазма, анемії чи коагулопатії) або тромбоцити. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, може бути призначений специфічний прокоагулянт, наприклад, концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa). Однак до цього часу досвід застосування цих препаратів при лікуванні пацієнтів, які отримують ривароксабан, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливатимуть на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто®. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, відсутнє.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є сильними інгібіторами CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак, азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Ксарелто® слід обережно застосовувати у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК 49-30 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії" "). У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну У зв'язку з обмеженою кількістю клінічних даних препарат Ксарелто повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів з КК 29-15 мл/хв. Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо ознак кровотечі після початку лікування. Застосування Ксарелто при оперативних втручаннях з приводу перелому проксимальних відділів стегнової кістки не вивчалося в інтервенційних клінічних дослідженнях. Є обмежені клінічні дані, отримані у спостережних дослідженнях, у пацієнтів, що піддаються оперативним втручанням при переломі нижніх кінцівок, у тому числі при переломі проксимальних відділів стегнової кістки. Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: пацієнтів із вродженою чи набутою схильністю до кровотеч; пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертонією; пацієнтів з виразковою хворобою шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення; пацієнтів, які недавно перенесли виразкову хворобу шлунка та 12-палої кишки; пацієнтів із судинною ретинопатією; пацієнтів, які недавно перенесли внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; пацієнтів із патологією судин головного чи спинного мозку; пацієнтів, які недавно перенесли операцію на головному, спинному мозку або очах; пацієнтів з бронхоектазами або легеневою кровотечею в анамнезі. Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні препарати. У пацієнтів з ризиком розвитку виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки може бути призначене відповідне профілактичне лікування. При незрозумілому зниженні гемоглобіну або артеріального тиску слід шукати джерело кровотечі. На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. При виконанні спинномозкової пункції та епідуральної/спінальної анестезії у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при використанні постійних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травма під час епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть сприяти підвищенню ризику. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкості ніг, дисфункції кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування.Лікар повинен зіставити потенційну користь та ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти або готуються до отримання антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та епідуральної/спінальної анестезії або спінальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий. Епідуральний катетер вилучають не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози Ксарелто. Ксарелто® не слід призначати раніше, ніж через 6 годин після отримання епідурального катетера.У разі травматичної пункції призначення Ксарелто слід відкласти на 24 години. Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом Ксарелто слід припинити принаймні за 24 години до втручання, якщо це можливо, і на підставі висновку лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, то підвищений ризик кровотечі слід оцінювати в порівнянні з необхідністю термінового втручання. Прийом Ксарелто® слід відновити після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови наявності відповідних клінічних показників та адекватного гемостазу. Дані безпеки, отримані з доклінічних досліджень За винятком ефектів, пов'язаних із посиленням фармакологічної дії (кровотеч), при аналізі доклінічних даних, отриманих у дослідженнях з фармакологічної безпеки, специфічної небезпеки для людини не виявлено. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При застосуванні Ксарелто відзначалися випадки непритомності та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають дані несприятливі реакції, не слід керувати автотранспортом і працювати з механізмами, що рухаються.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаОдна пігулка покрита плівковою оболонкою, містить: Активна речовина: ривароксабан мікронізований 15 мг або 20 мг, Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 37,50 мг або 35,00 мг, кроскармелоза натрію - 3,00 мг, гіпромелоза 5сР - 3,00 мг, лактози моногідрат -25,40 мг або 22,90 мг, магнію стеарат – 0,60 мг, натрію лаурилсульфат – 0,50 мг; оболонка: заліза оксид червоний - 0,150 мг або 0,350 мг, гіпромелоза 15сР - 1,50 мг, макрогол 3350 - 0,50 мг, титану діоксид – 0,350 мг або 0,150 мг, відповідно. Таблетки покриті плівковою оболонкою по 15 мг та 20 мг. Для таблеток 15 мг: по 14 або 10 таблеток у блістери Ал/1111 або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2 або 3 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку. Для таблеток 20 мг: по 14 або 10 таблеток у блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1 або 2 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 15 мг: круглі двоопуклі таблетки рожево-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «15», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожево-коричневого кольору. Таблетки 20 мг: круглі двоопуклі таблетки червоно-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «20», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою червоно-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора ХаФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено зміни AUC (площа під кривою «концентрація – час») та Сmах (максимальна концентрація). Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%. У зв'язку зі зниженим ступенем всмоктування при прийомі 20 мг натще спостерігалася біодоступність 66%. При прийомі Ксарелто 20 мг під час їжі відзначалося збільшення середньої AUC на 39% порівняно з прийомом натще, показуючи практично повне всмоктування та високу біодоступність. Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки.Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) пов'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, основні або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значимих відмінностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найважливішим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. У хворих з цирозом печінки та легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових піддослідних (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. . Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсі креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсі креатиніну 29-15 мл/хв спостерігалося 1,4-, 1,5- та 1,6-кратне збільшення концентрацій рівароксабану в плазмі крові (AUC), відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1,5, 1,9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Xа також збільшувався у 1,3, 2,2 та 2,4 рази, відповідно. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережним при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну<15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.ФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і добре корелює з концентраціями у плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, що приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної тромбоемболії, 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) 4 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день, та від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв), які приймають 15 мг один раз на день. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто. ефекту) варіюють від 17 до 32 секунд у пацієнтів, які приймають 15 мг двічі на день, та від 15 до 30 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Також, якщо для цього є клінічне обґрунтування, концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного анти-фактору тесту Xa.У період лікування Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT електрокардіограми під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняпрофілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження; лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться у таблетці; клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкові кровотечі); пошкодження або стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі, наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні травми головного або спинного мозку, операції на головному, спинному мозку або очах, внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикоз вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або патологія судин головного або спинного мозку; супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін.), похідними гепарину (фондапарінукс та ін.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, сабран). або на ривароксабан (див. розділ "Спосіб застосування та дози") або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера; захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені); ниркова недостатність (кліренс креатиніну<15 мл/хв) (клінічні дані щодо застосування ривароксабану у даної категорії пацієнтів відсутні); уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози).Вагітність та лактаціяБезпека та ефективність застосування Ксарелто у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту Ксарелто протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Ксарелто. Дані про застосування Ксарелто для лікування жінок у період грудного вигодовування відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто оцінювали в чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) і 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування. трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували або по 15 мг Ксарелто двічі на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день або по 20 мг один раз на день до 21 місяця. Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. З огляду на механізм дії застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії.Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюються залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При застосуванні Ксарелто реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні стосовно важких кровотеч, як компартмент-синдром та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, слід враховувати можливість кровотечі в оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/ . Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування Ксарелто та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу ривароксабану і, таким чином, значно збільшити його системний вплив. Спільне застосування Ксарелто та азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,6 рази та 1 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. Спільне призначення Ксарелто та інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. У зв'язку з цим Ксарелто не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та помірний інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Стах ривароксабану в 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC та Стах ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну<80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану в 1,8 раза та Стах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) еритроміцин викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 2,0 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії. Флуконазол (400 мг один раз на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,4 рази та збільшення середньої Сmах в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне застосування Ксарелто та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущим. Сильні індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю. Фармакодинамічні взаємодії Після одночасного застосування еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та Ксарелто (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, який не супроводжувався додатковими сумаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин натрію не змінював фармакокінетику ривароксабану. У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечі необхідно бути обережними при спільному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між Ксарелто (15 мг) та клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг з подальшим призначенням підтримуючої дози 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало зі ступенем агрегації тромсецитів. IIIa-рецепторів. Після спільного застосування Ксарелто (15 мг) та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Необхідно бути обережними при сумісному застосуванні Ксарелто з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі. Перехід пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) або з Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) збільшував протромбіновий час/МНО (Неопластин) в більшою мірою, ніж цього можна було б очікувати при простому підсумовуванні ефектів (окремі значення МНО можуть досягати 12), тоді як вплив на АЧТВ, пригнічення активності фактора Ха та ендогенний потенціал тромбіну було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів Ксарелто під час перехідного періоду, як необхідні тести, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі результати аналізів (у тому числі ПВ, АЧТВ, інгібування активності фактора Ха та на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну)) відображають лише вплив Ксарелто. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів варфарину під час перехідного періоду, може бути використаний вимір величини МНО при Спроміж. ривароксабана (через 24 години після попереднього прийому ривароксабана), оскільки ривароксабан має мінімальний ефект на цей показник у цей період. Між варфарином та Ксарелто не було зареєстровано жодних фармакокінетичних взаємодій. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується при можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитися безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Несумісність Невідома. Взаємодії не виявлено Жодних фармакокінетичних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну) не виявлено. Спільне застосування з інгібітором протонної помпи омепразолом, антагоністом Н2-рецепторів ранітидином, антацидами алюмінію гідроксидом/магнію гідроксидом, напроксеном, клопідогрелем або еноксапарином не впливає на біодоступність та фармакокінетів. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при сумісному застосуванні Ксарелто та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти. Вплив на лабораторні параметри Препарат Ксарелто впливає на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, HepTest) у зв'язку зі своїм механізмом дії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Ксарелто 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена та змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити їжу. Подрібнена пігулка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом ентерального харчування. Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг. Тривалість лікування: терапія Ксарелто повинна розглядатися як довготривале лікування, що проводиться доти, доки користь від лікування перевищує ризик можливих ускладнень. Дії під час пропуску прийому дози Якщо прийом чергової дози пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації раніше пропущеної. Лікування ТГВ та ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА Рекомендована початкова доза при лікуванні гострого ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на день протягом перших 3 тижнів з наступним переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. Максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування та 20 мг при подальшому лікуванні. Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельного зважування користі лікування проти ризику кровотечі. Мінімальна тривалість курсу лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на оцінці щодо оборотних факторів ризику (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації). Рішення про продовження курсу лікування більш тривалий час ґрунтується на оцінці, що стосується постійних факторів ризику, або у разі розвитку ідіопатичного ТГВ або ТЕЛА. Дії під час пропуску прийому дози Важливо дотримуватись встановленого режиму дозування. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 15 мг двічі на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто для досягнення добової дози 30 мг. Таким чином, дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 20 мг один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки зміни дозування не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-Пью), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок При призначенні Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна. При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. При лікуванні ТГВ та ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) корекції дози не потрібне. Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 29-15 мл/хв). Для лікування цієї категорії пацієнтів Ксарелто слід застосовувати з обережністю. Застосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну > 15 мл/хв. Перехід з антагоністів вітаміну K (АВК) на Ксарелто При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО > 3,0. При ТГВ та ТЕЛА слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО менше 2,5. При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення МНО будуть помилково завищеними. МНО не підходить для визначення антикоагулянтної активності Ксарелто і тому не повинно використовуватися з цією метою (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує можливість виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити достатній безперервний антикоагулянтний ефект під час подібного переходу за допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що Ксарелто сприятиме підвищенню МНО. Пацієнтам, які перейшли з Ксарелто на АВК, слід одночасно приймати АВК, доки МНО не досягне >2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна доза АВК з наступною дозою АВК, яка визначається залежно від величини МНО. Таким чином, під час одночасного застосування Ксарелто та АВК МНО має визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто.Після припинення застосування Ксарелто значення МНО може бути визначено через 24 години після прийому останньої дози. Перехід із парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто У пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину). Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Слід відмінити Ксарелто та ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу Ксарелто. Кардіоверсія при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії Лікування препаратом Ксарелто може бути розпочато або продовжено у пацієнтів, яким може знадобитися кардіоверсія. При кардіоверсії під контролем надхарчової ехокардіографії (ЧПЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянтної терапії, для забезпечення адекватної антикоагуляції лікування Ксарелто має починатися щонайменше за 4 години до кардіоверсії.ПередозуванняБули зареєстровані рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без кровотеч або інших несприятливих реакцій. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується розвиток низькорівневого плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації у плазмі при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівних 50 мг та вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу. Лікування кровотеч Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або, при необхідності, відмінити лікування цим препаратом. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування має бути індивідуальним залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, можуть бути призначені специфічні прокоагулянтні препарати зворотної дії, такі як фактори згортання крові II, VII, IX і X у комбінації [Протромбіновий комплекс], антиінгібіторний коагулянтний комплекс або ептаког альфа [активований]. Однак у цей час досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, немає.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка покрита плівковою оболонкою містить: Активна речовина: рівароксабан мікронізований - 2,5 мг Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 40,00 мг, кроскармелоза натрію - 3,00 мг, гіпромелоза 5сР -3,00 мг, лактози моногідрат - 35,70 мг, магнію стеарат – 0,60 мг, натрію лаурилсульфат – 0,20 мг; оболонка: барвник заліза оксид жовтий - 0,015 мг, гіпромелоза 15сР - 1,500 мг, макрогол 3350 - 0,500 мг, титану діоксид – 0,485 мг. Пігулки покриті плівковою оболонкою 2,5 мг. По 14 або 10 таблеток у блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 4, 7, 12, 14 блістерів по 14 таблеток або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну коробку.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору. З одного боку методом видавлювання нанесений трикутник з позначенням дозування «2.5», з іншого боку логотип компанії Байер як хреста. На поперечному розрізі ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої діїФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки. Після прийому внутрішньо ривароксабан всмоктується майже повністю і його біодоступність при прийомі таблеток 2,5 мг та 10 мг висока (80-100%) незалежно від їди. Прийом їжі не впливає на AUC (площа під кривою «концентрація-час») та Сmах при прийомі дози 10 мг. Таблетки Ксарелто у дозуванні 2,5 мг та 10 мг можуть прийматися як разом з їжею, так і натще. Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною міжіндивідуальною варіабельністю, коефіцієнт варіабельності Cv% становить від 30% до 40%. Розподіл Рівароксабан має високий ступінь зв'язування з білками плазми, вона становить приблизно 92 - 95%, в основному ривароксабан зв'язується з сироватковим альбуміном. Препарат має середній обсяг розподілу, становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від отриманої дози ривароксабана метаболізується і виводиться половина нирками і друга половина - через кишечник. Треть отриманої дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450 - CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою у плазмі крові, основні або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин – у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значимих відмінностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, негроїдної, азіатської раси, а також у представників латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз для пацієнта з хронічним захворюванням печінки, головним чином цирозу. Для пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найважливішим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. У хворих з цирозом печінки та легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових добровольців (у середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. . Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану,що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Тому, у пацієнтів з цирозом печінки та порушенням функції печінки В та С за класифікацією Чайлд-П'ю прийом ривароксабану протипоказаний. Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середньої (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) спостерігалося 1,4-, 1, 5- та 1,6-кратне збільшення концентрацій ривароксабану в плазмі крові (AUC) відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з легкою, середньотяжкою та тяжкою нирковою недостатністю загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося у 1,5, 1,9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Ха також подовжувався в 1,3, 2,2 та 2,4 рази - відповідно. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережним при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.ФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль коагуляційному каскаді. Фактор Xa є компонентом протромбіназного комплексу, що формується, дія якого призводить до перетворення протромбіну в тромбін. В результаті ці реакції призводять до формування фібринового тромбу та активації тромбоцитів тромбіном. Одна молекула фактора Xa каталізує утворення понад 1000 молекул тромбіну, що отримало назву «тромбінового вибуху». Швидкість реакції пов'язаного в протромбіназі фактора Xa збільшується в 300000 разів у порівнянні з такою вільного фактора Xa, що забезпечує різкий стрибок на рівні тромбіну. Селективні інгібітори фактора Xa можуть зупинити "тромбіновий вибух". Таким чином,ривароксабан впливає на результати деяких специфічних або загальних лабораторних досліджень, що застосовуються для оцінки систем згортання. У людини спостерігається дозозалежне пригнічення активності фактора Ха. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на зміну протромбінового часу, який тісно корелює з концентрацією ривароксабану в плазмі крові (коефіцієнт кореляції 0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin®. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95-процентили значень протромбінового часу (Neoplastin) через 24 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 секунд.Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Рівароксабан також впливає на активність антифактору Ха, проте стандартів для калібрування відсутні. У період лікування Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT електрокардіограми під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняПрофілактика смерті внаслідок серцево-судинних причин та інфаркту міокарда у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (ОКС), що протікав з підвищенням кардіоспецифічних біомаркерів, у комбінованій терапії з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та тиенопіри.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ривароксабану або будь-якої допоміжної речовини таблеток. Клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкова кровотеча). Захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що веде до клінічно значущого ризику кровотечі, у тому числі цирозу печінки та порушення функції печінки класу B і C за класифікацією Чайлд-П'ю. Вагітність та період лактації (період грудного вигодовування). Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для пацієнтів цієї вікової групи не встановлені). Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <15 мл/хв) відсутні. Тому застосування ривароксабану не рекомендується до застосування у цій категорії пацієнтів. Лікування ГКС за допомогою антиагрегантів у пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку. Супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін.), похідними гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, сабран). або на ривароксабан (див. розділ "Спосіб застосування та дози") або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера. Уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози). З обережністю З обережністю слід застосовувати препарат: При лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у тому числі при вродженій або набутій схильності до кровоточивості, неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертонії, виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення, нещодавно перенесеної гострій виразці шлунка та 12-палої кишки, нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутрішньомозковому крововиливі, за наявності відомих аномалій судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку або очах, за наявності бронхоектазів або легеневій кровотечі в анамнезі). При лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (3049 мл/хв), які отримують одночасно препарати, що підвищують концентрацію ривароксабану в плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). При лікуванні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) слід бути обережним, оскільки концентрація ривароксабану в плазмі крові у таких пацієнтів може значно підвищуватися (в середньому в 1,6 раза) і внаслідок цього вони мають підвищений ризик кровотечі. . У пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що впливають на гемостаз (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби, антиагреганти або інші антитромботичні засоби). Ксарелто® не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом та позаконазолом) або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану у плазмі крові до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 рази), що збільшує ризик розвитку кровотечі. Азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»). Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або підвищеним ризиком кровотечі та пацієнти, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ, після початку лікування повинні знаходитися під пильним контролем для своєчасного виявлення ускладнень у формі кровотечі.Вагітність та лактаціяКсарелто у жінок дітородного віку має застосовуватись лише на тлі ефективних методів контрацепції.  Безпека та ефективність застосування Ксарелто у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту Ксарелто протипоказаний при вагітності. Дані щодо застосування Ксарелто для лікування жінок у період лактації відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто може застосовуватися лише після припинення грудного вигодовування.Побічна діяБезпека препарату Ксарелто оцінювалася в чотирьох дослідженнях III фази, що включали 6097 пацієнтів, які приймали препарат Ксарелто в дозі 10 мг і перенесли серйозні ортопедичні операції на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування тазостегнового суглоба або тотальне ендопротезування колінного суглоба), і отримували лікування максимум протягом 39 днів, і в трьох дослідженнях III фази лікування ВТЕ, що включали 4556 пацієнтів, які отримували або по 15 мг препарату Ксарелто двічі на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день, або до 20 мг один раз на день тривалістю до 21 місяця. Крім того, безпека препарату Ксарелто також оцінювалася у 7750 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь у двох дослідженнях III фази, що отримали принаймні одну дозу препарату Ксарелто, а також у 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали мінімум одну дозу препарату Ксарелто, що становить або 2,5 мг (двічі на добу), або 5 мг (два рази на добу), у поєднанні або з ацетилсаліциловою кислотою, або з ацетилсаліцилової кислотою та клопідогрелом або тіклопідином. У зв'язку з фармакологічним механізмом дії застосування препарату Ксарелто може бути пов'язане з підвищенням ризику прихованих або явних кровотеч з будь-яких тканин та органів, які можуть призвести до розвитку постгеморагічної анемії. Ризик кровотечі може бути підвищеним у таких групах пацієнтів, як, наприклад, пацієнти з тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або приймають супутні лікарські препарати, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та тяжкість (включаючи смертельні наслідки) будуть варіювати в залежності від джерела та ступеня або вираженості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися у вигляді слабкості, блідості, запаморочення, головного болю або незрозумілих набряків, задишки або шоку, розвиток якого не можна пояснити іншими причинами. У деяких випадках, як наслідок анемії, спостерігаються симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудній клітці або стенокардія. При застосуванні препарату Ксарелт реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні по відношенню до тяжких кровотеч, як синдром тривалого здавлення та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід враховувати можливість розвитку кровотечі.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Рівароксабан в основному виводиться за допомогою опосередкованого цитохромом Р450 (СУР ЗА4, CYP 2J2) метаболізму в печінці та нирковою екскрецією незміненого препарату за участю Р-глікопротеїну (Р-gр)/системи транспортного білка Вcrp (білок стійкості раку молочної залози). Слід бути обережними при одночасному застосуванні ривароксабану з дронедароном у зв'язку з обмеженістю клінічних даних про спільне застосування. Інгібування СУР Рівароксабан не пригнічує CYP 3А4 або будь-які інші основні ізоформи CYP. Індукція СУР Рівароксабан не індукує CYP 3А4 або будь-які інші основні ізоформи CYP. Вплив на ривароксабан Одночасне застосування ривароксабану з потужними інгібіторами CYP 3А4 та P-gp може призвести до зниження печінкового та ниркового кліренсу, таким чином значно збільшити системну дію. Одночасне застосування ривароксабана з азоловим протигрибковим препаратом кетоконазолом (400 мг один раз на день), потужним інгібітором CYP 3А4 і P-gp, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC в 2,6 рази і збільшення середньої Сmах ривароксабана в 1, посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. Одночасне застосування ривароксабану з інгібітором протеази ВІЛ ритонавіром (600 мг 2 рази на день), потужним інгібітором CYP ЗА4 і P-gp, призводило до збільшення середньої AUC в 2,5 рази і збільшення середньої Сmах ривароксабана в 1,6 фармакодинамічних ефектів цього препарату. Тому ривароксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами протеази ВІЛ. Інші активні речовини, що пригнічують хоча б один із шляхів елімінації ривароксабану, опосередкований або CYP 3А4, або P-gp, ймовірно, меншою мірою підвищуватимуть концентрацію ривароксабану в плазмі крові. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на день), який вважається потужним інгібітором CYP 3А4 та помірним інгібітором P-gp, приводив до збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,5 рази та збільшення його середньої Сmах в 1,4 рази. Це збільшення, близьке до величини нормальної мінливості AUC та Сmах, розглядалося як клінічно незначне. Еритроміцин (500 мг три рази на день), який помірно інгібує CYP 3А4 та P-gp, призводив до збільшення середньої AUC та Сmах ривароксабану в 1,3 рази. Це збільшення знаходилося в межах величини нормальної мінливості AUC та Сmах і розглядалося як клінічно незначуще. У пацієнтів з легким ступенем порушення функції нирок (КлКр 50-80 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на день) викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 1,8 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії. У пацієнтів із середнім ступенем порушення функції нирок (КлКр 30-49 мл/хв) еритроміцин викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 2,0 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії (див. .розділ "З обережністю"). Флуконазол (400 мг один раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP 3А4, приводив до збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,4 рази і збільшення середньої Сmах в 1,3 рази. Це збільшення знаходилося в межах величини нормальної мінливості AUC і Сmах і розглядалося як клінічно незначне (див. розділ "Особливі вказівки"). Одночасне застосування ривароксабану з потужним індуктором CYP 3А4 та P-gp рифампіцином призводило до зменшення AUC ривароксабану в середньому приблизно на 50 % з паралельним зниженням його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими потужними індукторами CYP ЗА4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або Звіробоєм продірявленим) також може призвести до зниження концентрації ривароксабану в плазмі. Потужні індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з ІХС, ЗПА або після ГКС, які отримують препарат Ксарелто 2,5 мг двічі на добу. Фармакодинамічні взаємодії Після одночасного застосування еноксапарину (40 мг одноразово) з препаратом Ксарелто® (10 мг одноразово) спостерігався сумаційний ефект, пов'язаний з переважним впливом на активність фактора Ха без будь-якого додаткового впливу на показники згортання (ПВ (протромбіновий час), АЧТВ (активоване часткове) тромбопластиновий час) Еноксапарин не впливає на фармакокінетику ривароксабану. Клопідогрел (насичувальна доза 300 мг, за якою слідує підтримуюча доза 75 мг) не продемонстрував фармакокінетичної взаємодії (з препаратом Ксарелто® у дозі 15 мг), однак було зареєстровано значне збільшення часу кровотечі в підгрупі пацієнтів, яке не корелювало зі ступенем агрегації тромбо рецепторів до Р-селектину або GPIIb/IIIa Після одночасного застосування препарату Ксарелто (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, можуть зустрічатися пацієнти з більш вираженою фармакодинамічною відповіддю. У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечі необхідно бути обережними при спільному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами. Необхідно бути обережними при сумісному застосуванні препарату Ксарелто з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та антиагрегантними засобами, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі. Перехід пацієнтів з варфарину (МНО = від 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто (20 мг) або з препарату Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО = від 2,0 до 3,0) збільшував протромбіновий час /МНО (Неопластин) більше, ніж за простої сумації ефектів (окремі значення МНО можуть досягати 12), тоді як вплив АЧТВ, придушення активності чинника Ха і впливом геть ендогенний потенціал тромбіну (ЭПТ) було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів препарату Ксарелто® під час перехідного періоду як необхідних тестів, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності антифактору Ха, протромбіназоіндукований час згортання та НЕР-тест. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі лабораторні показники (зокрема ПВ, АЧТВ, інгібування активності фактора Ха та ЕПТ) відображають лише вплив препарату Ксарелто®. Якщо необхідно досліджувати фармакодинамічні ефекти варфарину під час перехідного періоду, можна використовувати значення МНО при Ctrough ривароксабану (через 24 години після прийому першої дози ривароксабану), оскільки в даний момент ривароксабан практично не впливає на цей показник. Між варфарином та препаратом Ксарелто® не було зареєстровано жодних фармакокінетичних взаємодій. Як і в разі застосування інших антикоагулянтів, необхідно дотримуватися обережності при сумісному застосуванні препарату Ксарелто з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (СІЗЗСН), оскільки застосування цих препаратів. Результати клінічних досліджень продемонстрували чисельне підвищення великих та невеликих клінічно значущих кровотеч у всіх групах лікування при сумісному застосуванні цих препаратів. Продукти харчування та молочні продукти Препарат Ксарелто® можна приймати незалежно від їди. Взаємодії відсутні Фармакокінетичні взаємодії між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP 3А4 та P-gp) відсутні. Одночасне призначення інгібітора протонного насоса омепразолу, антагоніста Н2-гістамінових рецепторів ранитидину, антациду гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію, напроксену, клопідогрелу або еноксапарину не впливає на біодоступність та фармакокінетикурів. Клінічно значимих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій при поєднаному прийомі препарату Ксарелто та ацетилсаліцилової кислоти у дозі 500 мг виявлено не було. Вплив на лабораторні показники Препарат Ксарелто впливає на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, Нер-тест) у зв'язку зі своїм механізмом дії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Після гострого коронарного синдрому рекомендована доза становить одну таблетку Ксарелто 2,5 мг двічі на добу. Пацієнтам також необхідно приймати добову дозу ацетилсаліцилової кислоти 75-100 мг або добову дозу ацетилсаліцилової кислоти 75-100 мг у поєднанні з добовою дозою клопідогрелу 75 мг або стандартною добовою дозою тиклопідину. Лікування, що проводиться, регулярно оцінюється з точки зору дотримання балансу між ризиком розвитку ішемічних подій і ризиком кровотечі. Тривалість лікування становить 12 місяців. Лікування може бути продовжено до 24 місяців для окремих пацієнтів, оскільки дані щодо лікування такої тривалості обмежені. Лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг слід розпочинати якомога раніше після стабілізації пацієнта під час поточного ГКС (включаючи процедури реваскуляризації). Лікування препаратом Ксарелто слід розпочинати мінімум через 24 години після госпіталізації. Прийом препарату Ксарелто 2,5 мг слід розпочинати тоді, коли парентеральне введення антикоагулянтів зазвичай припиняється. Препарат Ксарелто 2,5 мг слід приймати по одній таблетці двічі на день. Препарат Ксарелто 2,5 мг слід приймати незалежно від їди. Якщо доза пропущена, пацієнт повинен продовжити прийом препарату Ксарелто 2,5 мг у звичайній дозі, тобто наступний запланований відповідно до рекомендацій прийом. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена або змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом. Подрібнена пігулка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгоджувати з лікарем перед прийомом Ксарелто. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда.ПередозуванняБули зареєстровані рідкісні випадки передозування до 600 мг без кровотеч або інших небажаних явищ. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується формування плато концентрації без подальшого збільшення середньої концентрації ривароксабану у плазмі при застосуванні супратерапевтичних доз, що дорівнює 50 мг або вище. Специфічного антидоту, що протидіє фармакодинамічних ефектів ривароксабану, немає. У разі передозування Ксарелто можна використовувати активоване вугілля для зменшення всмоктування препарату. У зв'язку зі значним зв'язуванням з білками плазми вважається, що ривароксабан не виводитиметься за допомогою гемодіалізу. Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або за необхідності взагалі відмінити лікування цим препаратом. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно від 5 до 13 годин. Лікування має бути індивідуальним залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при тяжких носових кровотечах), хірургічний гемостаз із застосуванням процедур контролю за продовженням кровотечі, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої) того, виникла анемія чи коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо не можна контролювати кровотечу за допомогою наведених вище процедур, можна використовувати введення специфічних прокоагулянтних препаратів зворотної дії, таких як концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa. Однак, в даний час досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто®, дуже обмежений. Передбачається, що протаміну сульфат і вітамін К не впливатимуть на антикоагулянтну активність ривароксабану. Досвіду застосування з антифібринолітичними препаратами (транексамова кислота, амінокапронова кислота) у пацієнтів, які отримують Ксарелто, також немає. Не існує і наукового логічного обґрунтування застосування системних гемостатиків, десмопресину та апротиніну, у пацієнтів, які отримують Ксарелто, а також досвіду застосування цих препаратів у цій групі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування супутніх препаратів Застосування ривароксабану не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами СУР 3А4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Порушення функції нирок Рівароксабан слід обережно застосовувати у пацієнтів із середнім ступенем порушення функції нирок (КлКр 30-49 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (КлКр Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КлКр За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок (КлКр 15-29 мл/хв) або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо наявності ознак кровотечі після початку лікування . Спостереження може здійснюватися шляхом проведення регулярного фізикального обстеження пацієнтів, ретельного контролю над станом дренажу післяопераційної рани, і навіть періодичного визначення гемоглобіну. Пацієнти з інсультом та/або ТІА в анамнезі Прийом препарату Ксарелто в дозі 2,5 мг двічі на день протипоказаний у пацієнтів з ГКС, які мають інсульт або ТІА в анамнезі. Було проведено дослідження лише кількох пацієнтів з ГКС, які мають в анамнезі інсульт або ТІА, але отримані обмежені дані демонструють відсутність клінічної вигоди від лікування ривароксабаном у таких пацієнтів. Пацієнти з геморагічним або лакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА з наявністю в анамнезі геморагічного або лакунарного інсульту не вивчали. Таким пацієнтам протипоказано лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою. Пацієнти з ішемічним нелакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА, у яких спостерігався ішемічний нелакунарний інсульт протягом попереднього місяця, не вивчали. Таким пацієнтам протипоказане лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою протягом першого місяця після інсульту. Ризик кровотечі Як і при прийомі інших антикоагулянтів, необхідно ретельно спостерігати пацієнтів, які приймають препарат Ксарелто®, для виявлення ознак кровотечі. У разі тяжкої кровотечі прийом препарату Ксарелто® має бути припинено. У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (а саме: кровотеча з носа, ясен, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну або посилену менструальну кровотечу) та анемія спостерігалися частіше при тривалому лікуванні ривароксабаном на додаток до монотерапії або подвійної антитроїци. Таким чином, на додаток до належного клінічного спостереження, лабораторне дослідження гемоглобіну/гематокриту може бути значущим для виявлення прихованих кровотеч та кількісної оцінки клінічної значущості явних кровотеч, які будуть вважатися допустимими. Препарат Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: вроджені чи набуті порушення згортання; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; активна шлунково-кишкова патологія з виразкою; нещодавно перенесена гостра виразка у шлунково-кишковому тракті; судинна ретинопатія; недавній внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; інтраспінальні або інтрацеребральні судинні аномалії; нещодавно проведена хірургічна операція на головному, спинному мозку або офтальмологічна операція; бронхоектази або епізод легеневої кровотечі в анамнезі Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів, інші антитромботичні препарати або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗ ). Пацієнти, які отримують препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою або препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином, як тривале супутнє лікування можуть отримувати НПЗП, лише якщо позитивні ефекти лікування виправдовують наявний ризик кровотечі. У пацієнтів з ризиком розвитку шлунково-кишкового тракту можна використовувати відповідне профілактичне лікування (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Будь-яке нез'ясовне зниження гемоглобіну або артеріального тиску має призводити до пошуку джерела кровотечі. У пацієнтів після ГКС ефективність та безпека препарату Ксарелто 2,5 мг двічі на день були вивчені у комбінації з антиагрегантним засобом ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином. Застосування у комбінованій терапії з іншими антиагрегантними та засобами (наприклад, прасугрелом або тикагрелором) не було вивчено, тому не рекомендовано до застосування. Спинальна анестезія При виконанні епідуральної/спінальної анестезії або спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при застосуванні постійного епідурального катетера або супутньої терапії лікарськими засобами, що впливають на гемостаз. Травматичне виконання епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть збільшувати ризик. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, дисфункція кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь та відносний ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти, або яким планується призначення антикоагулянтів з метою профілактики тромбозів. Досвід клінічного застосування ривароксабану в дозі 2,5 мг двічі на день з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом або тіклопідином в описаних ситуаціях відсутній. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та виконанням епідуральної/спінальної анестезії або спинальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий (див. розділ "Фармакологічні властивості/Фармакокінетика"). Проте, точний час досягнення досить низького антикоагулянтного ефекту в кожного пацієнта невідомо. Слід звертати увагу на одночасне застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів та у разі потреби припинити їх застосування. Хірургічні операції та втручання Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом препарату Ксарелто 2,5 мг слід припинити принаймні за 12 годин до втручання, якщо це можливо, і на підставі клінічної оцінки лікаря. Якщо у пацієнта, який отримує інгібітори агрегації тромбоцитів, якому проводиться планове оперативне втручання, відсутня потреба в антиагрегантному ефекті, застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів слід припинити, як зазначено в інструкції із застосування препарату, що надається виробником. Якщо процедуру не можна відкласти, необхідно провести порівняльну оцінку підвищеного ризику кровотечі та необхідності термінового втручання. Прийом препарату Ксарелто слід відновити як тільки це буде можливо після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови, що клінічні показники будуть дозволяти і буде досягнутий адекватний гемостаз. Пацієнти із штучними клапанами серця На основі даних рандомізованого контрольованого клінічного дослідження порівняно з терапією препаратом Ксарелто® та антитромбоцитарної терапії, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується для профілактики тромбозів у пацієнтів, які перенесли недавню транскатетерну заміну аортального клапана. Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® не вивчалися у пацієнтів з будь-якими іншими штучними клапанами серця або у пацієнтів після інших втручань на клапанах серця, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування препарату Ксарелто® забезпечує достатній антикоагулянтовий ефект у цих категорій пацієнтів. Пацієнти з високим ризиком потрійного позитивного антифосфоліпідного синдрому Застосування препарату Ксарелто® не рекомендується у пацієнтів, які мають тромбози в анамнезі, у яких діагностовано стійкий потрійний позитивний антифосфоліпідний синдром (наявність вовчакового антикоагулянту, антитіл до кардіоліпіну та антитіл до бета-2-глікопротеїну І). у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К (АВК). Шкірні реакції Під час проведення постмаркетингових спостережень повідомлялося про випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При першій появі важкої шкірної висипки (наприклад, при її поширенні, інтенсифікації та/або утворенні пухирів) або за наявності інших симптомів гіперчутливості, пов'язаних з ураженням слизової оболонки, слід припинити терапію препаратом Ксарелто. Жінки дітородного віку Препарат Ксарелто® можна застосовувати у жінок дітородного віку лише за умови застосування ефективних методів контрацепції. Подовження коригованого інтервалу QT На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами На тлі прийому препарату відзначалося виникнення непритомності та запаморочення, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнти, які мають подібні небажані реакції, не повинні керувати транспортними засобами або іншими механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 шприц: речовина, що діє: еноксапарин натрію 6000 анти-Ха ME (60 мг); допоміжна речовина: вода для ін'єкцій – до 0,6 мл. По 0,6 мл (6000 анти-Ха ME) в шприци скляні стерильні, укомплектовані запобіжними пристроями або захисними етикетками для голок, або без пристроїв запобіжних або захисних етикеток для голок. По 2 шприци в контурну осередкову упаковку з полівінілхлоридної плівки або поліетилентерефталатної з плівкою полімерною або фольгою алюмінієвою лакованою, або без плівки полімерної та фольги алюмінієвої лакованої. По 1, 2, 3, 5 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування в пачці з картону.Опис лікарської формиПрозора безбарвна або жовта, або коричнево-жовта рідина.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаБіодоступність та абсорбція Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при підшкірному (п/к) введенні, що оцінюється на підставі анти-Ха активності, близька до 100%. Середня максимальна анти-Ха активність плазми спостерігається через 3-5 годин після підшкірного введення препарату і становить приблизно 0,2; 0,4; 1,0 та 1,3 анти-Ха МО/мл після підшкірного введення 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг та 1,5 мг/кг. Внутрішньовенне болюсне введення препарату в дозі 30 мг, що супроводжується негайним підшкірним введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1,16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату становить приблизно 88% від рівноважного стану, що досягається другого дня терапії. Фармакокінетика еноксапарину натрію у зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність усередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу та підшкірного введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу у здорових добровольців рівноважна концентрація досягається до другого дня, причому площа під фармакокінетичною кривою в середньому на 1 % вище, ніж після одноразового введення. Після повторних підшкірних введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні, причому площа під кривою (AUC) в середньому на 65 % вище, ніж після одноразового введення, та середні значення максимальних концентрацій становлять відповідно 1,2 МО/мл та 0,52 МО/мл. Анти-IIа активність у плазмі приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-IIа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірного введення і досягає 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні та 1,5 мг/кг. маси тіла при одноразовому введенні відповідно. Розподіл Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до об'єму циркулюючої крові. Виведення Еноксапарин натрію є препаратом із низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення протягом 6 годин у дозі 1,5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха у плазмі становить 0,74 л/годину. Виведення препарату носить монофазний характер з періодом напіввиведення (Т1/2) близько 5 годин (після одноразового підшкірного введення) та близько 7 годин (після багаторазового введення препарату). Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, і загальна екскреція активних та неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак унаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку. Порушення функції печінки: у дослідженні за участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 ME (40 мг) один раз на добу, зниження максимальної анти- Ха активності було пов'язане зі збільшенням ступеня тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою по шкалою Чайлд-Пью). Це зниження, головним чином, було зумовлене зниженням рівня АТ-III, вторинним по відношенню до зниження синтезу АТ-III у пацієнтів із порушенням функції печінки. Порушення функції нирок: відмічено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої площею під фармакокінетичною кривою (AUC) у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (кліренс креатиніну ≥50 і Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію порівнянна з показниками в контрольній популяції після одноразових внутрішньовенних введень доз 25 ME, 50 ME або 100 МО/кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг), проте AUC була вдвічі , ніж у контрольній популяції. Маса тіла: після повторних підшкірних введень у дозуванні 1.5 мг/кг один раз на добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів із надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла, тоді як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів із надмірною масою тіла при підшкірному введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52 % вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27 % вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла.ФармакодинамікаЕноксапарин натрію – низькомолекулярний гепарин із середньою молекулярною масою близько 4500 дальтон: менше 2000 дальтон – 68 %, понад 8000 дальтон – В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха активність (приблизно 100 МО/мл) та низьку анти-IIа або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа активності також виявлено додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у людини, так і на моделях тварин. Це включає АТ-III залежне пригнічення інших факторів згортання, таких як фактор VIIa, активацію вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора (ПТФ), а також зниження вивільнення фактора Віллебранду з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію загалом. Застосування препарату у профілактичних дозах незначно змінює активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), практично не впливає на агрегацію тромбоцитів та на ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.ІнструкціяІнструкція з самостійного виконання ін'єкції еноксапарину натрію Вимийте руки і ділянку шкіри (місце для ін'єкції), в яку ви будете вводити препарат водою з милом. Висушіть їх. Прийміть зручне положення "сидячи" або "лежачи" та розслабтеся. Переконайтеся, що добре бачите місце, в яке збираєтеся вводити препарат. Оптимально використовувати крісло для відпочинку, шезлонг чи ліжко, обкладене подушками для опори. Виберіть місце для ін'єкції в правій або лівій частині живота. Це місце має знаходитися на відстані як мінімум 5 см від пупка або навколо рубців і синців. Чергуйте місця ін'єкцій у правій та лівій частинах живота залежно від того, куди ви вводили препарат у попередній раз. Протріть місце для ін'єкції тампоном, змоченим спиртом. Обережно зніміть ковпачок із голки шприца з препаратом. Відкладіть ковпачок. Шприц попередньо заповнений та готовий до використання. Не натискайте на поршень, щоб витіснити бульбашки повітря до введення голки в місце ін'єкції. Це може призвести до втрати препарату. Після видалення ковпачка не допускайте дотику голки до будь-яких предметів. Це необхідно для збереження стерильності голки. Увага: при наявності захисної етикетки для голки - дотримуйтесь інструкцій щодо використання захисної етикетки для голки, наведеної нижче. Утримуйте шприц в одній руці так, як ви тримаєте олівець, а іншою рукою обережно стисніть протерте спиртом місце для введення препарату між великим та вказівним пальцями так, щоб утворити складку шкіри. Утримуйте шкірну складку весь час, доки ви вводите препарат. Утримуйте шприц таким чином, щоб голка була спрямована донизу (вертикально під кутом 90°). Введіть голку на всю довжину в складку шкіри. Натисніть пальцем на поршень. Це забезпечить введення препарату у підшкірну жирову тканину живота. Утримуйте шкірну складку весь час, доки ви вводите препарат. Витягніть голку, потягнувши її назад без відхилення від осі. Тепер можна припинити утримання шкірної складки. Увага: за наявності запобіжного пристрою - виконуйте інструкції з використання запобіжного пристрою, наведені нижче. З метою запобігання утворенню синця не розтирайте місце ін'єкції після введення препарату. Утилізуйте використаний одноразовий шприц у контейнер для сміття. При застосуванні препарату суворо дотримуйтесь рекомендацій, наведених у даній інструкції, а також вказівок лікаря чи провізора. У разі виникнення запитань зверніться до лікаря або провізору. Інструкція щодо використання захисної етикетки для голки (за її наявності) Не розкриваючи упаковку, перевірте цілісність шприца, а також відсутність рідини в контурній комірковій упаковці. Якщо ви сумніваєтеся в цілісності шприца або його герметичності, візьміть іншу упаковку. Відкрийте контурну коміркову упаковку. Перевірте вміст препарату у шприці. Увага: не знімайте захисний ковпачок до вигину захисної етикетки! Зігніть захисну етикетку для голки приблизно на 90°. Зніміть захисний ковпачок. Зробіть ін'єкцію, як завжди. Увага: не закріплюйте голку у захисну етикетку пальцями! Однією рукою закріпіть голку шляхом розміщення захисної етикетки на твердій стійкій поверхні. Потім натисніть на захисну етикетку. Зігніть захисну етикетку приблизно на 90°, доки голка з чутним клацанням не опиниться в пластиковій частині захисної етикетки. Утилізуйте одноразовий шприц з голкою у контейнер для сміття. Інструкція з використання запобіжного пристрою Не розкриваючи упаковку, перевірте цілісність шприца, а також відсутність рідини в контурній комірковій упаковці. Якщо ви сумніваєтеся в цілісності шприца або його герметичності, візьміть іншу упаковку. Відкрийте контурну коміркову упаковку. Перевірте вміст препарату у шприці. Увага: Виймаючи шприц із упаковки, не тягніть шприц за плунжер або ковпачок для голки. Вийміть шприц із упаковки, як показано на малюнку. Увага: не знімайте ковпачок голки, тримаючись за плунжер або основу голки. Зніміть ковпачок голки, як показано на малюнку, тримаючись за захисну систему, щоб уникнути травмування або вигину голки. Зробіть ін'єкцію, як завжди. Затиснувши корпус шприца між вказівним та середнім пальцями, натисніть на плунжер донизу, щоб ввести весь розчин. Увага: розчин повинен бути повністю введений для спрацьовування захисної системи. Після завершення ін'єкції скористайтесь одним із запропонованих варіантів: Вийміть голку з місця ін'єкції та відпустіть плунжер. Дочекайтеся, поки захисна система повністю закриє голку. Не виймаючи голку із місця ін'єкції, відпустіть плунжер. Дочекайтеся, поки захисна система повністю закриє голку. Увага: якщо захисна система не активувалася або активувалася частково - викиньте шприц із незахищеною голкою. Т.к. Голка не захищена, зверніть особливу увагу на те, щоб уникнути травмування. Викиньте шприц із захищеною голкою у контейнер для сміття.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбозів та емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику, особливо при ортопедичних та загальнохірургічних втручаннях, включаючи онкологічні. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань, включаючи гостру серцеву недостатність та декомпенсацію хронічної серцевої недостатності (III або IV клас NYHA), дихальну недостатність, а також при тяжких інфекціях та ревматичних захворюваннях; . Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії, крім випадків тромбоемболії легеневої артерії, які потребують тромбоемболічної терапії або хірургічного втручання. Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Гострий коронарний синдром. * лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у поєднанні з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти. * Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які підлягають медикаментозному лікуванню або подальшому черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини. Активна клінічно значуща кровотеча, а також стани та захворювання, при яких є високий ризик розвитку кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт, гостру виразку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесені операції на головній та спинній мозку, офтальмологічні операції, відома чи передбачувана наявність варикозного розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми, судинні аномалії спинного та головного мозку. Спинальна або епідуральна анестезія або локо-регіональна анестезія, коли еноксапарин натрію застосовувався для лікування протягом попередніх 24 годин. Імуноопосередкована гепарин-індукована тромбоцитопенія (в анамнезі) протягом 100 останніх днів або наявність у крові циркулюючих антитромбоцитарних антитіл. Дитячий вік до 18 років, оскільки ефективність та безпека у даної категорії пацієнтів не встановлені. Стани, у яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда та ін), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; тяжкий цукровий діабет; нещодавно перенесена чи передбачувана неврологічна чи офтальмологічна операція; проведення спинальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми); спинномозкова пункція (нещодавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова та/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); тяжка травма (особливо центральної нервової системи); відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (понад 100 днів). Відсутні дані щодо клінічного застосування еноксапарину натрію при таких захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (нещодавно перенесена).Вагітність та лактаціяВагітність Відомостей, що еноксапарин натрію проникає через плацентарний бар'єр під час вагітності, немає. Так як відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок, а дослідження на тваринах не завжди прогнозують реакцію на введення еноксапарину натрію під час вагітності у людини, застосовувати його під час вагітності слід лише у виняткових випадках, коли є нагальна необхідність його застосування, встановлена лікарем. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнток щодо появи ознак кровотечі або надмірної антикоагуляції, пацієнтки повинні бути попереджені про ризик виникнення кровотеч. Немає даних про підвищений ризик розвитку кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у вагітних жінок, за винятком випадків, відмічених у пацієнток із штучними клапанами серця. При плануванні епідуральної анестезії рекомендується перед її проведенням відмінити еноксапарин натрію. Період грудного вигодовування Невідомо, чи екскретується незмінений еноксапарин натрію у грудне молоко. Всмоктування еноксапарину натрію в шлунково-кишковому тракті у новонародженого малоймовірне. Препарат може застосовуватись у період грудного вигодовування.Побічна діяВивчення побічних ефектів еноксапарину натрію проводилося більш ніж у 15000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, з них у 1776 пацієнтів – при профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях; у 1169 пацієнтів – при профілактиці венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань; у 559 пацієнтів – при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії; у 1578 пацієнтів – при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q; у 10176 пацієнтів – при лікуванні інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся залежно від показань. При профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг підшкірно 1 раз на добу. При лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 годин або 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно 1 раз на добу. При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 год, а у разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося внутрішньовенне болюсне введення 30 мг з подальшим в кожні 12 год. Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації ВООЗ: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 та Порушення з боку судин: Кровотечі У клінічних дослідженнях кровотечі були найпоширенішими небажаними реакціями. До них належали великі кровотечі, що спостерігалися у 4,2% пацієнтів (кровотеча вважалася великою, якщо вона супроводжувалася зниженням вмісту гемоглобіну на 2 г/л і більше, вимагало переливання 2 або більше доз компонентів крові, а також якщо воно було заочеревинним або внутрішньочерепним. ). Деякі з цих випадків були летальними. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів при застосуванні еноксапарину натрію можливе виникнення кровотечі, особливо за наявності факторів ризику, що сприяють розвитку кровотечі, при проведенні інвазивних процедур або застосуванні препаратів, що порушують гемостаз (див. розділи "Взаємодія з іншими лікарськими засобами" та "Особливі вказівки" ). При описі кровотеч нижче знак "*" означає вказівку на такі види кровотеч: гематома, екхімози (крім ін'єкції), ранові гематоми, гематурія, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі. Дуже часто – кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен із тромбоемболією або без неї. Часто – кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Нечасто – заочеревинні кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи у пацієнтів при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, а також при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST. Рідко – заочеревинні кровотечі при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та при лікуванні стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q. Тромбоцитопенія та тромбоцитоз Дуже часто – тромбоцитоз (кількість тромбоцитів у периферичній крові більше 400×109/л) при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен із тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто – тромбоцитоз при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, а також при гострому інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST. Нечасто – тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі та при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q. Дуже рідко – аутоімунна тромбоцитопенія при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Інші клінічно значущі небажані реакції незалежно від показань Небажані реакції, представлені нижче, згруповані за системно-органними класами, дано із зазначенням визначеної вище частоти їх виникнення та в порядку зменшення їх тяжкості. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Часто – кровотеча, тромбоцитопенія, тромбоцитоз. Рідко – випадки розвитку аутоімунної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких випадках тромбоз ускладнювався розвитком інфаркту органів або ішемії кінцівок. Порушення з боку імунної системи Часто – алергічні реакції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Дуже часто - підвищення активності "печінкових" ферментів, головним чином підвищення активності трансаміназ, що більш ніж утричі перевищує верхню межу норми. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Часто - кропив'янка, свербіж шкіри, еритема. Нечасто – бульозний дерматит. Загальні розлади та порушення у місці введення Часто – гематома у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, набряк у місці ін'єкції, кровотеча, реакції підвищеної чутливості, запалення, утворення ущільнень у місці ін'єкції. Нечасто – подразнення у місці ін'єкції, некроз шкіри у місці ін'єкції. Дані, отримані у післяреєстраційний період Наступні небажані реакції спостерігалися при постмаркетинговому застосуванні препарату. Про ці побічні реакції були спонтанні повідомлення. Порушення з боку імунної системи Рідко – анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Порушення з боку нервової системи Часто – головний біль. Порушення з боку судин Рідко - при застосуванні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції відзначалися випадки розвитку спінальної гематоми (або нейроаксіальної гематоми). Ці реакції призводили до розвитку неврологічних порушень різного ступеня тяжкості, включаючи стійкий або необоротний параліч. Порушення з боку крові чи лімфатичної системи Часто – геморагічна анемія. Рідко – еозинофілія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Рідко – алопеція; у місці ін'єкції може розвинутися шкірний васкуліт, некроз шкіри, яким зазвичай передує поява пурпури або еритематозних папул (інфільтрованих та болючих). У цих випадках терапію препаратом слід припинити. Можливе утворення твердих запальних вузликів-інфільтратів у місці ін'єкції препарату, які зникають через кілька днів і не є підставою для відміни препарату. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Нечасто – гепатоцелюлярне ураження печінки. Рідко – холестатичне ураження печінки. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Рідко – остеопороз при тривалій терапії (більше трьох місяців). Лабораторні та інструментальні дані Рідко – гіперкаліємія.Взаємодія з лікарськими засобамиЕноксапарин натрію не можна змішувати з іншими препаратами! Нерекомендовані комбінації Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що мають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні препарати, включаючи кеторолак, інші тромболітики (альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенекупару). При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності та проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Комбінації, що вимагають дотримання обережності Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як: інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що мають антиагрегантну дію (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIа рецепторів, показані при гострому коронарному синдромі, внаслідок підвищеного ризику; декстран із молекулярною масою 40 кДа; системні глюкокортикостероїди. Лікарські препарати, що підвищують вміст калію При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці, слід проводити клінічний та лабораторний контроль.Спосіб застосування та дозиПідшкірно, за винятком особливих випадків (див. нижче підрозділи "Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу" та "Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання"). Профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату становить 20 мг один раз на добу підшкірно. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 години до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим понад три доби, тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується у дозі 40 мг один раз на добу підшкірно, із введенням першої дози за 12 годин до хірургічного втручання. За необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів та тромбоемболій, що очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 годин до операції та через 12 годин після операції. Тривалість лікування препаратом становить 7-10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати доти, доки зберігається ризик розвитку тромбозу та емболії, і доти, доки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільним після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату в дозі 40 мг один раз на добу протягом п'яти тижнів. Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну та тазову хірургію через онкологічне захворювання, може бути доцільним збільшення тривалості введення препарату в дозі 40 мг один раз на добу протягом чотирьох тижнів. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань Рекомендована доза препарату становить 40 мг один раз на добу, підшкірно, як мінімум, протягом 6-14 днів. Терапію слід продовжувати до переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії Препарат вводиться підшкірно із розрахунку 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії та ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень та з низьким ризиком розвитку венозної тромбоемболії препарат рекомендується вводити підшкірно з розрахунку 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною тромбоемболією легеневих артерій, раком, повторною венозною тромбоемболією та проксимальним тромбозом (у здухвинній вені) препарат рекомендується застосовувати у дозі 1 мг/кг двічі на добу. Тривалість лікування загалом становить 10 днів. Слід відразу ж розпочати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО [Міжнародні Нормалізовані Відносини] повинні становити 2,0-3,0). Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу Доза препарату, що рекомендується, становить в середньому 1 мг/кг маси тіла. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід зменшити до 0,5 мг/кг маси тіла при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг при одинарному судинному доступі. При гемодіалізі еноксапарин натрію слід вводити до артеріальної ділянки шунту на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для чотиригодинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5-1 мг/кг маси тіла. Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу, відсутні. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST Препарат вводиться з розрахунку 1 мг/кг маси тіла кожні 12 годин підшкірно при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить щонайменше 2 дні і триває до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай, введення препарату триває від 2 до 8 днів. Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150-300 мг внутрішньо з наступною підтримуючою дозою 75-325 мг один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання Лікування починають з одноразового внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію у дозі 30 мг. Відразу після нього підшкірно вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла. Далі препарат призначають підшкірно по 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год (максимально 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 1 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто при масі тіла більше 100 кг разова доза не може перевищувати 100 мг). Якнайшвидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (у дозах 75-325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Тривалість лікування препаратом становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібрин-специфічними та фібрин-неспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії та до 30 хвилин після неї. У пацієнтів віком 75 років і більше не застосовується початкове внутрішньовенне болюсне введення. Препарат вводять підшкірно в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 0,75 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто при масі тіла більше 100 кг разова доза не може перевищувати 75 мг. У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у разі якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менш ніж за 8 годин до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більш ніж за 8 годин до роздування балонного катетера, слід додаткове внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг. Особливості введення препарату Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово! Підшкірне введення Ін'єкції бажано проводити у положенні пацієнта "лежачи". При використанні попередньо заповнених шприців, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією, не треба видаляти бульбашки повітря зі шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі у ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно вводити на всю довжину вертикально (не збоку) у шкірну складку, зібрану та утримувану до завершення ін'єкції між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають лише після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату. Внутрішньовенне болюсне введення Внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитись через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватись або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того, щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів та їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози до та після внутрішньовенного болюсного введення енокс. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0,9% розчином хлориду натрію і 5% розчином декстрози. Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців більшого об'єму видаляють зайву кількість препарату для того, щоб у них залишалося лише 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися внутрішньовенно. Для внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 30 мг, 40 мг, 50 мг і 60 мг, так як це зменшує кількість препарату, що видаляється зі шприца. Шприци 20 мг не використовуються, тому що в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію. Для підвищення точності додаткового внутрішньовенного болюсного введення малих обсягів у венозний катетер під час проведення черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл. Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням. Для отримання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином дектрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца вилучається та видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для підшкірного введення 60 мг) вводиться в 20 мл інфузійного розчину, що залишилися в ємності. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується. Для введення за допомогою шприца витягується необхідний обсяг розведеного розчину еноксапарину натрію, який розраховується за формулою: Об'єм розведеного розчину = Маса тіла пацієнта (кг) × 0,1, або за допомогою наведеної нижче таблиці. Об'єми, які повинні вводитися внутрішньовенно після розведення до концентрації 3 мг/мл Маса тіла пацієнта (кг) Необхідна доза (0,3 мг/кг) [мг] Об'єм розчину, розведеного до концентрації 3 мг/мл [мл] 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 105 31,5 10,5 110 33 11 115 34,5 11,5 120 36 12 125 37,5 12,5 130 39 13 135 40,5 13,5 140 42 14 145 43,5 14,5 150 45 15 Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами Переключення між еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну до (авк) Для моніторування ефекту авк необхідне спостереження лікаря та проведення лабораторних досліджень [протромбіновий час, представлений як багато]. Оскільки для розвитку максимального ефекту авк потрібен час, терапія еноксапарином натрію повинна продовжуватися в постійній дозі так довго, як необхідно для підтримання значень багато (за даними двох послідовних визначень) в бажаному терапевтичному діапазоні залежно від показань. Для пацієнтів, які отримують авк, скасування авк та введення першої дози еноксапарину натрію повинні проводитися після того, як багато знизилося нижче за межу терапевтичного діапазону. Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами прямої дії (поак) Скасування еноксапарину натрію та призначення поак повинні проводитися за 0-2 години до моменту чергового запланованого введення еноксапарину натрію відповідно до інструкції щодо застосування пероральних антикоагулянтів. Для пацієнтів, які отримують поак, введення першої дози еноксапарину натрію та відміна пероральних антикоагулянтів прямої дії повинні проводитися в момент часу, що відповідає черговому запланованому застосуванню поак. Застосування при спинальній/епідуральній анестезії або люмбальній пункції У разі застосування антикоагулянтної терапії під час проведення епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції необхідно проведення неврологічного моніторування через ризик розвитку нейроаксіальних гематом. Застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 12 годин після останньої ін'єкції профілактичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 12 год. інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥15 та Передопераційне введення еноксапарину натрію за 2 години до втручання у дозуванні 20 мг несумісне з проведенням нейроаксіальної анестезії. Застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум через 24 години після останньої ін'єкції терапевтичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 24 години інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥15 та Пацієнтам, які отримують еноксапарин натрію в дозах 0,75 мг/кг або 1 мг/кг маси тіла 2 рази на добу, не слід вводити другу дозу з метою збільшення інтервалу перед встановленням або заміною катетера. так само слід розглянути питання про можливість відстрочення введення наступної дози препарату як мінімум на 4 години, виходячи з оцінки співвідношення користь/ризик (ризик розвитку тромбозу та кровотеч при проведенні процедури з урахуванням наявності у пацієнтів факторів ризику). в ці тимчасові точки все ще продовжує виявлятися анти-активність препарату, і відстрочки за часом не є гарантією того, що розвитку нейроаксіальної гематоми вдасться уникнути. Режим дозування у спеціальних груп пацієнтів Діти віком до 18 років Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у дітей не встановлені. Пацієнти похилого віку (старше 75 років) За винятком лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента st для інших показань зниження доз еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку за відсутності порушень функції нирок не потрібно. Пацієнти з порушеннями функції нирок Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну ≥15 та Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам із термінальною стадією хронічної хвороби нирок (кліренс креатиніну). У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≥15 та При застосуванні препарату у терапевтичних дозах рекомендується наступна корекція режиму дозування: звичайний режим дозування режим дозування при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу 1 мг/кг маси тіла підшкірно 1 раз на добу 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно 1 раз на добу 1 мг/кг маси тіла підшкірно 1 раз на добу лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента st у пацієнтів молодше 75 років одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла 2 рази на добу (максимально 100 мг для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій) одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла 1 раз на добу (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції) лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента st у пацієнтів віком 75 років та старше 0,75 мг/кг маси тіла підшкірно 2 рази на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 75 мг для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій) 1 мг/кг маси тіла підшкірно 1 раз на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції) При застосуванні препарату з профілактичною метою рекомендується корекція режиму дозування, подана у таблиці нижче: звичайний режим дозування режим дозування при тяжкій нирковій недостатності 40 мг підшкірно 1 раз на добу 20 мг підшкірно 1 раз на добу 20 мг підшкірно 1 раз на добу 20 мг підшкірно 1 раз на добу Рекомендована корекція режиму дозування не застосовується при гемодіалізі. Порушення функції нирок легкої (кліренс креатиніну ≥50 та Корекція дози не потрібна, проте пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря. Пацієнти з порушеннями функції печінки У зв'язку з відсутністю клінічних досліджень, препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки.ПередозуванняВипадкове передозування препаратом при внутрішньовенному, екстракорпоральному або підшкірному застосуванні може призвести до геморагічних ускладнень. При внутрішньому прийомі навіть у великих дозах всмоктування препарату малоймовірне. Антикоагулянтні ефекти можна переважно нейтралізувати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. Один мг (1 мг) сульфату протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект одного мг (1 мг) препарату, якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 годин до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 годин або за необхідності введення другої дози протаміну. Якщо після введення еноксапарину натрію пройшло 12 годин і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз сульфату протаміну, анти-Ха активність препарату повністю не нейтралізується (максимально на 60%).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, так як вони різняться по процесу виробництва, молекулярної маси, специфічної анти-Ха активності, одиницям дозування та режиму дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці та біологічній активності (антитромбінова активність та взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно суворо виконувати рекомендації щодо застосування кожного препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів. Кровотеча Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при введенні препарату можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти джерело і призначити відповідне лікування. Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як: порушення гемостазу; виразкова хвороба в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична ретинопатія; нейрохірургічне чи офтальмологічне оперативне втручання; одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз. Кровотечі у пацієнтів похилого віку При застосуванні препарату у профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відмічено збільшення ризику кровотеч. При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років та старших) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного нагляду за станом таких пацієнтів. Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозах, що мають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні препарати, включаючи кеторолак, інші тромболітики (альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа) еноксапарином натрію за винятком випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показані комбінації еноксапарину натрію з цими препаратами, слід проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Ниркова недостатність У пацієнтів з порушенням функції нирок існує ризик розвитку кровотечі внаслідок збільшення системної експозиції еноксапарину натрію. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≥15 та Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам із термінальною стадією хронічної хвороби нирок (кліренс креатиніну). Низька маса тіла Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг та у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю за станом таких пацієнтів. Пацієнти з ожирінням Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів та емболій. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ понад 30 кг/м²) до кінця не визначена та немає загальної думки щодо корекції дози. Цих пацієнтів слід уважно спостерігати на предмет розвитку симптомів та ознак тромбозів та емболій. Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, та пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування препаратом та під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові за наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних та/або венозних тромбоемболічних ускладнень, хворобливе ураження шкіри на місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні).При виникненні зазначених симптомів слід поінформувати лікаря. За наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно з вихідним показником) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію та перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів. Спінальна/епідуральна анестезія Описано випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні препарату при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривалого або необоротного паралічу. Ризик цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні більш високих доз препарату, а також при використанні постійних катетерів після операції або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні препарати. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції у ділянці хребта або деформацію хребта. Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію та проведенням епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Встановлення або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію сповільнюється. Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечника та/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря у разі виникнення вищеописаних симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, потрібні термінова діагностика та лікування, включаючи, за необхідності, декомпресію спинного мозку. Гепарин-індукована тромбоцитопенія Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл протипоказано. Антитіла, що циркулюють, можуть персистувати кілька років. Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (понад 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийняте тільки після оцінки співвідношення користь/ризик та за відсутності безгепаринової (що не містить гепарин) альтернативної терапії. Черезшкірна коронарна ангіопластика З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для того, щоб досягти гемостазу у місці введення катетера після проведення черезшкірного коронарного втручання. При використанні закриває пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалено негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 годин після останньої внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше,ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера стегнової артерії. Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі та утворення гематоми. Пацієнти з механічними штучними клапанами серця Застосування препарату для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів із механічними штучними клапанами серця на фоні терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Зважаючи на недостатність клінічних даних та наявність неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця Застосування препарату для профілактики тромбоутворення у вагітних жінок із механічними штучними клапанами серця вивчено недостатньо. У клінічному дослідженні вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла 2 рази на добу для зменшення ризику тромбозів та емболій, у 2-х з 8-ми жінок утворилися тромби, що призвели до блокування клапанів серця і до смерті матері та плоду. Є окремі постмаркетингові повідомлення про тромбоз клапанів серця у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували лікування еноксапарином для профілактики тромбоутворення. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця мають високий ризик розвитку тромбозу та емболій. Некроз шкіри/шкірний васкуліт Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри та шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити. Гострий інфекційний ендокардит Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів із гострим інфекційним ендокардитом через ризик розвитку геморагічного інсульту. Якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику. Лабораторні випробування У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат суттєво не впливає на час кровотечі та показники зсідання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх із фібриногеном. При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ та активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ та активованого часу згортання не знаходяться у прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає потреби в їх моніторингу. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію у плазмі, особливо у пацієнтів групи ризику. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдане лише, якщо перераховані вище стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення: вік понад 75 років; злоякісні новоутворення; тромбози та емболії в анамнезі; ожиріння; гормональна терапія; серцева недостатність; хронічна дихальна недостатність. Порушення функції печінки Еноксапарин натрію слід обережно застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторування анти-Ха активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною та не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Еноксапарин натрію не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: сулодексид 250 ЛЕ*; допоміжні речовини: лаурилсаркозинат натрію 3,30 мг, кремнію діоксид колоїдний 2,00 мг, тріацетин 83,87 мг. Компоненти оболонки капсули: желатин 53,15 мг, гліцерол 22,07 мг, етилпарагідроксибензоат натрію 0,26 мг, пропілпарагідроксибензоат натрію 0,13 мг, титану діоксид (Е171) 0,29 мг, заліза оксид червоний (Е172 . * - ліпопротеїнліпазна одиниця. По 20 або 25 капсул у блістери з ПВХ/ПВДХ основи та алюмінієвої плівки із шаром-покриттям прозорого ПВДХ; по 3 блістери по 20 капсул або по 2 або 4 блістери по 25 капсул разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиОвальні м'які желатинові капсули цегляно-червоного кольору, що містять суспензію біло-сірого кольору. Допускається рожевий або рожево-кремовий відтінок вмісту капсул.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянти – гепарин та його похідні.ФармакокінетикаСулодексид всмоктується у тонкому кишечнику. Після прийому внутрішньо міченого препарату перший пік сулодексиду в плазмі спостерігається через 2 години, другий - від 4 до 6 годин, після чого препарат більше не виявляється в плазмі; концентрація відновлюється приблизно через 12 годин, а потім залишається постійною приблизно до 48-ї години. Постійний рівень у плазмі крові виявляється через 12 годин, ймовірно, через повільне вивільнення препарату органами поглинання та, зокрема, ендотелієм судин. Сулодексид розподіляється в ендотелії судин у концентрації 20-30 разів, що перевищує концентрацію в інших тканинах. Метаболізується у печінці та виводиться, головним чином, нирками. При дослідженні міченого радіоактивного препарату 55,23% сулодексиду виділялося з сечею протягом перших 96 годин.ФармакодинамікаВессел® Дуе Ф (сулодексид) є біологічним лікарським препаратом, що є природною сумішшю глікозаміногліканів (ГАГ): гепариноподібної фракції з молекулярною масою 8000 дальтон (80 %) і дерматансульфату (20 %). Механізм дії сулодексиду обумовлений двома основними властивостями: швидкодіюча гепариноподібна фракція має спорідненість до антитромбіну III (ATIII), а дерматанова - до кофактор II гепарину (КГII). Після перорального застосування у рекомендованому дозуванні кількість сулодексиду та його похідних після ефекту першого проходження достатньо для індукування антитромбінової дії без впливу на звичайні параметри коагуляції (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), тромбіновий час, активований фактор X). Таким чином можна припустити, що сулодексид при пероральному застосуванні не має антикоагуляційної дії. Фармакологічна дія: ангіопротекторна, профібринолітична, антитромботична. Фармакодинаміка Ангіопротекторна дія пов'язана з відновленням структурної та функціональної цілісності клітин ендотелію судин, з відновленням нормальної щільності негативного електричного заряду доби базальної мембрани судин. Крім того, препарат нормалізує реологічні властивості крові за рахунок зниження рівня тригліцеридів (стимулює ліполітичний фермент – ліпопротеїнліпазу, що гідролізує тригліцериди, що входять до складу ЛПНГ). Ефективність застосування препарату при діабетичній нефропатії визначається здатністю сулодексиду зменшувати товщину базальної мембрани та продукцію екстрацелюлярного матриксу за рахунок зниження проліферації клітин мезангіуму. Профібринолітична дія обумовлена ​​підвищенням у крові рівня тканинного активатора плазміногену та зниженням вмісту його інгібітору. Антитромботична активність сулодексиду, що призначається внутрішньо, є, головним чином, результатом усіх видів дії, які сулодексид чинить на судинну стінку (ангіопротекторну дію), фібриноліз (профібринолітичну дію) та інгібування адгезії тромбоцитів.Показання до застосуванняАнгіопатії з підвищеним ризиком тромбоутворення, у тому числі після перенесеного інфаркту міокарда; порушення мозкового кровообігу, включаючи гострий період ішемічного інсульту та період раннього відновлення; дисциркуляторна енцефалопатія, зумовлена ​​атеросклерозом, цукровим діабетом, гіпертонічною хворобою; судинна деменція; оклюзійні ураження периферичних артерій як атеросклеротичного, так і діабетичного генезу; флебопатії, тромбози глибоких вен; мікроангіопатії (нефропатія, ретинопатія, нейропатія) та макроангіопатії при цукровому діабеті (синдром діабетичної стопи, енцефалопатія, кардіопатія); тромбофілічні стани, антифосфоліпідний синдром (призначають спільно з ацетилсаліциловою кислотою, а також слідом за низькомолекулярними гепаринами); лікування гепариніндукованої тромботичної тромбоцитопенії, оскільки не викликає і не посилює її.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість; геморагічний діатез та захворювання, що супроводжуються зниженою згортанням крові; вагітність I триместр. З обережністю: при сумісному застосуванні з антикоагулянтами слід контролювати параметри згортання крові.Вагітність та лактаціяПри вагітності призначається під суворим наглядом лікаря. Є позитивний досвід застосування препарату з метою лікування та профілактики судинних ускладнень у пацієнток з діабетом типу І у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, при розвитку пізнього токсикозу вагітних.Побічна діяЗа даними клінічних досліджень Дані про частоту розвитку небажаних лікарських реакцій, пов'язаних із застосуванням сулодексиду, були отримані в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які проходили лікування стандартними дозами препарату за звичайної тривалості курсу терапії. Небажані реакції, пов'язані із застосуванням сулодексиду, були класифіковані за системно-органним класом та розподілені за частотою виникнення в наступному порядку: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1 /1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000). Нервова система: нечасто – головний біль, дуже рідко – непритомність. Орган слуху: часто – запаморочення. Шлунково-кишковий тракт: часто – біль у верхній частині живота, діарея, нудота, нечасто – відчуття дискомфорту в животі, диспепсія, метеоризм, блювання, дуже рідко – шлункова кровотеча. Алергічні реакції: часто – шкірний висип різної локалізації, нечасто – екзема, еритема, кропив'янка. За даними постреєстраційних спостережень. Під час постреєстраційного застосування сулодексиду було зареєстровано додаткові небажані явища. Частота даних небажаних ефектів може бути оцінена у зв'язку з тим, що інформація про них надходить у вигляді спонтанних повідомлень. Відповідно, частота цих небажаних явищ класифікується як "невідома" (не може бути розрахована на підставі наявних даних). Анемія, порушення метаболізму плазмових білків, розлади шлунково-кишкового тракту, мелена, ангіоневротичний набряк, екхімоз, генітальний набряк, генітальна еритема, поліменоррея.Взаємодія з лікарськими засобамиЗначної взаємодії препарату Вессел Дуе Ф з іншими препаратами не встановлено. При застосуванні сулодексиду не рекомендується одночасно використовувати препарати, що впливають на систему гемостазу як антикоагулянти (прямі та непрямі).Спосіб застосування та дозиПо 1-2 капсули 2 рази на день до їди протягом 30-40 днів. Зазвичай лікування починають із застосування препарату в лікарській формі "розчин для внутрішньовенного та внутрішньом'язового застосування" по 1 ампулі на день, внутрішньом'язово або внутрішньовенно, протягом 15-20 днів. Повний курс лікування слід повторювати щонайменше 2 разів на рік. Залежно від результатів клініко-діагностичного обстеження пацієнта, на думку лікаря, режим дозування може бути змінений.ПередозуванняКровотеча є єдиним явищем, що може виникнути під час передозування. У разі розвитку кровотечі необхідне введення протаміну сульфату (1% розчин), що застосовується при кровотечах, які викликають гепарин.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗавдяки фармако-токсікологічним властивостям сулодексиду застосування препарату не вимагає особливих запобіжних заходів. Тим не менш, при сумісному застосуванні з іншими антикоагулянтами слід періодично контролювати показники згортання крові. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами На здатність керувати транспортними засобами та механізмами препарат Вессел Дуе Ф не впливає.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему