Велметия 1000мг+50мг 56 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 мл. (40 крапель): Активний компонент: колекальциферол – 0,500 мг (відповідає 20 000 ME вітаміну D3); Допоміжні речовини: тригліцериди середньоланцюгові – 939,500 мг. По 10 мл препарату у флакон коричнево-оранжевого світлозахисного скла (тип III Євр. Фарм.), закупорений пробкою-крапельницею з поліетилену білого кольору і кришкою, що нагвинчується, з поліпропілену білого кольору. По 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий, трохи жовтуватий, в'язкий розчин.Фармакотерапевтична групаВітамін - кальцієво-фосфорний обмінний регулятор.ФармакокінетикаАбсорбція Вітамін D3 (колекальциферол) при пероральному прийомі практично повністю всмоктується (80%) у тонкій кишці. Максимальна концентрація у тканинах досягається через 4-5 годин, після чого концентрація дещо знижується, зберігаючись тривалий час на постійному рівні. Розподіл Колекальциферол у плазмі крові зв'язується з колекальциферол-зв'язуючим білком і транспортується в печінку, де відбувається мікросомальне гідроксилування з утворенням неактивного метаболіту 25-гідроксиколекальциферолу (кальцифедіол). Концентрація кальцифедіолу, що циркулює в крові, є показником рівня вітаміну D3 в організмі. Метаболізм Потім кальцифедіол надходить у нирки, де піддається повторному гідроксилювання з утворенням активного метаболіту 1,25-дигідроксиколекальциферолу (кальцитріол). Вітамін D3 та його метаболіти можуть накопичуватися у м'язовій та жировій тканинах, де їх концентрація може зберігатися до кількох місяців. Після прийому високих доз вітаміну D3 концентрація кальцифедіолу у сироватці крові може зберігатися підвищеною протягом кількох місяців. Гіперкальціємія через передозування вітаміном D3 може зберігатися протягом декількох тижнів. Виведення Кальцитріол піддається подальшому гідроксилювання перед виведенням із організму. Основним шляхом виведення вітаміну D3, а також його гідроксильованих та сульфатних похідних є жовч (кал), і не менше 2% зазначених речовин виділяється із сечею. Колекальциферол проникає через плацентарний бар'єр та виділяється із грудним молоком.ФармакодинамікаКолекальциферол є протирахітичним засобом, що заповнює дефіцит вітаміну D3. Він бере участь у регуляції кальцій-фосфорного обміну, посилює всмоктування кальцію в кишечнику та реабсорбцію фосфатів у нирках, сприяє мінералізації кісток та є необхідним для нормального функціонування паращитовидних залоз. Дефіцит кальцію та/або вітаміну D3 викликає гіперсекрецію паратгормону. Внаслідок цього вторинного гіперпаратиреозу виникає посилення ремоделювання кісткової тканини, що призводить до крихкості та переломів кісток. Застосування кальцію та вітаміну D3 у рекомендованому діапазоні доз викликає зниження секреції паратгормону.Показання до застосуванняПрофілактика рахіту та остеомаляції у дітей та дорослих; профілактика захворювань, пов'язаних із недостатністю (дефіцитом) вітаміну D3 у здорових дітей та дорослих без порушень всмоктування; підтримуюча терапія остеопорозу у дорослих; профілактика рахіту у доношених та недоношених новонароджених; профілактика захворювань, пов'язаних з недостатністю (дефіцитом) вітаміну D3, у дітей та дорослих при синдромі мальабсорбції (хронічні захворювання тонкого кишечника, біліарний цироз печінки, стани після резекції шлунка та/або тонкої кишки); лікування рахіту та остеомаляції у новонароджених, дітей та дорослих (на фоні порушень мінерального обміну у пацієнтів старше 45 років, тривалої іммобілізації у разі травм, дотримання дієт з відмовою від прийому молока та молочних продуктів); лікування гіпопаратиреозу у дорослихПротипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату, гіперкальціємія, гіперкальціурія. кальцієвий нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), псевдогіпопаратиреоз. З обережністю слід призначати препарат при саркоїдозі, при прийомі додаткових кількостей вітаміну D3 та кальцію (наприклад, у складі інших препаратів), при порушеній екскреції кальцію та фосфатів із сечею, при лікуванні похідними бензотіадіазину та у іммобілізованих пацієнтів (ризик розвитку гіперкальціємії). У процесі тривалого лікування вітаміном D3 у щоденній дозі, що перевищує 1000 ME, рівень кальцію у сироватці крові має контролюватись.Вагітність та лактаціяПід час вагітності та період грудного вигодовування потрібне адекватне споживання вітаміну D3. Під час вагітності слід уникати перевищення дози рекомендованих вітаміну D3, т.к. гіперкальціємія може призвести до затримки розумового та фізичного розвитку плода, особливих форм аортального стенозу та ретинопатії у дітей. Добові дози до 500 МО/добу В даний час ризик застосування препарату у вказаному діапазоні доз невідомий. Добові дози, що перевищують 500 МО/добу Препарат слід застосовувати у період вагітності лише у разі явної необхідності та лише у точних дозах, які потрібні для поповнення дефіциту вітаміну D3. Вітамін D3 та його метаболіти проникають у грудне молоко. Передозування у новонароджених у період грудного вигодовування не відзначалося.Побічна діяЧастота небажаних реакцій не визначена, оскільки дослідження, що дозволяють оцінити частоту небажаних реакцій, не проводили. Порушення обміну речовин та харчування: Гіперкальціємія та гіперкальціурія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Скарги з боку шлунково-кишкового тракту, такі як запор, метеоризм, нудота, біль у животі або діарея. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Реакції гіперчутливості, такі як свербіж, висипання та кропив'янка.Взаємодія з лікарськими засобамиФенітоїн, примідон та препарати групи барбітуратів підвищують потребу у вітаміні D3 через збільшення швидкості біотрансформації колекальциферолу в неактивні метаболіти, у зв'язку зі зниженням рівня кальцифедіолу у плазмі крові. Супутня терапія глюкокортикостероїдами може знижувати ефективність вітаміну D3. Супутня терапія серцевими глікозидами (наперстянкою) може збільшувати їхній токсичний потенціал внаслідок розвитку гіперкальціємії (ризик серцевої аритмії). У таких пацієнтів необхідно контролювати показники ЕКГ та рівня кальцію в плазмі крові та сечі, та коригувати дози серцевих глікозидів. А також необхідно контролювати рівні дигоксину та дигітоксину в плазмі крові за наявності показань. Вітамін D3 може комбінуватися з метаболітами або аналогами вітаміну D3 тільки у виняткових випадках та під контролем рівня кальцію у сироватці крові. Тіазидні діуретики можуть знижувати виведення кальцію із сечею та, відповідно, підвищувати ризик розвитку гіперкальціємії. У таких пацієнтів необхідно проводити постійний моніторинг рівня кальцію в крові та сечі при тривалому застосуванні препарату. Рифампіцин та ізоніазид можуть знижувати ефективність препарату через збільшення швидкості біотрансформації вітаміну D3. Чи не взаємодіє з їжею.Спосіб застосування та дозиПрепарат Вігантол приймають внутрішньо, розводячи його в чайній ложці молока або іншої рідини. Профілактика рахіту: дорослі та діти приймають по 1 краплі (відповідає 500 ME вітаміну D3) на день. У новонароджених дозування препарату має визначатися індивідуально лікарем, препарат призначають із 2-го тижня життя. Доношеним здоровим дітям Вігантол рекомендується приймати по 1 краплі (відповідає 500 ME вітаміну D3) на день, недоношеним дітям – по 2 краплі (відповідає 1000 ME вітаміну D3) на день. Препарат призначають протягом першого та другого року життя, особливо протягом зимових місяців. Краплі препарату розводять у чайній ложці води, молока чи дитячого харчування. Якщо краплі додаються в пляшечку або ложку з поживною сумішшю, необхідно переконатися в повному прийомі їжі, т.к. інакше не можна гарантувати прийом усієї дози препарату.Краплі препарату слід додавати лише у приготовлену та належним чином охолоджену живильну суміш. Профілактика ризику виникнення захворювань, пов'язаних із недостатністю вітаміну D3 у здорових осіб без порушень всмоктування: 1 крапля препарату Вігантол® (відповідає 500 ME вітаміну D3) на день. Профілактика ризику виникнення захворювань, пов'язаних із недостатністю вітаміну D3 при синдромі мальабсорбції: дозування препарату має визначатися індивідуально лікарем, рекомендується приймати по 6-10 крапель препарату Вігантол® (відповідає 3000-5000 МО вітаміну D3) на день. Підтримуюча терапія остеопорозу: по 2 краплі препарату Вігантол (відповідає 1000 ME вітаміну D3) на день. Лікування захворювань, пов'язаних з недостатністю вітаміну D3 (рахіту та остеомаляції), у новонароджених, дітей та дорослих: дозування препарату має визначатися індивідуально лікарем. Рекомендується приймати по 2-10 крапель препарату Вігантол (відповідає 1000-5000 ME вітаміну D3) на день. Лікування слід продовжувати протягом 1 року. Лікування гіпопаратиреозу: дозування препарату повинна призначають 20-40 крапель препарату Вігантол® (відповідає 10000 - 20000 ME вітаміну D3) на день. Концентрацію кальцію в крові слід визначати протягом 4-6 тижнів, потім кожні 3-6 місяців і коригувати дозу відповідно до вмісту кальцію в крові. При тривалому лікуванні препаратом Вігантол слід регулярно визначати рівень кальцію в сироватці крові та сечі, а також проводити оцінку функції нирок шляхом вимірювання сироваткового рівня креатиніну. При необхідності доза повинна бути скоригована відповідно до рівня кальцію в сироватці крові.ПередозуванняСимптоми передозування вітаміном D3 Гостре та хронічне передозування вітаміном D3 може призвести до гіперкальціємії, яка може мати персистуючий характер та потенційно загрожувати життю. Симптоми носять загальний характер і можуть включати серцеві аритмії, спрагу, нудоту, блювання, запор, полідипсію, поліурію, дегідратацію, гіперкальціурію з формуванням ниркового каміння, нефрокальциноз, м'язову слабкість, адинамію та сплутаність свідомості. Більше того, хронічне передозування може призвести до відкладення кальцію в судинах та тканинах. Добові дози до 500 МО/добу Тривале передозування вітаміном D3 може призвести до гіперкальціємії та гіперкальціурії. Істотне надмірне застосування протягом тривалого часу може призвести до кальцифікації паренхіматозних органів. Добові дози, що перевищують 500 МО/добу Ергокальциферол (вітамін D2) та колекальциферол (вітамін D3) мають відносно низький терапевтичний індекс. Поріг інтоксикації для вітаміну D3 варіює між 40 000 та 100 000 ME на добу протягом 1-2 місяців у дорослих з нормальною функцією паращитовидних залоз. У новонароджених та маленьких дітей може відзначатися чутливість до значно нижчих концентрацій. Тому пацієнтів слід попередити, що вітамін D3 не слід приймати без медичного спостереження. Передозування призводить до збільшення рівнів фосфору в сироватці крові та сечі, а також до гіперкальціємічного синдрому та подальшого відкладення кальцію в тканинах, насамперед у нирках (сечокам'яна хвороба, нефрокальциноз) та судинах. Симптоми інтоксикації мають загальний характер і виявляються у вигляді нудоти, блювання, також спочатку у вигляді діареї, пізніше - у вигляді запору, втрати апетиту, слабкості, головного болю, болю в м'язах, болю в суглобах, м'язової слабкості, постійної сонливості, азотемії, полідипсії і поліурії та, на завершальній стадії, у вигляді зневоднення організму. Типові біохімічні дані включають гіперкальціємію, гіперкальціурію. а також підвищення в сироватці крові концентрації 25-гідроксиколекальциферолу. Лікування передозування Добові дози до 500 МО/добу За наявності симптомів хронічного передозування вітаміном D3 може виникнути потреба у застосуванні форсованого діурезу, а також призначення глюкокортикоїдів та кальцитоніну. Добові дози, що перевищують 500 МО/добу При передозуванні потрібно вжити заходів для корекції гіперкальціємії, яка часто має персистуючий характер і, за певних обставин, може загрожувати життю. Насамперед, необхідно припинити прийом вітаміну D3. Для усунення гіперкальціємії, спричиненої інтоксикацією вітаміном D3, потрібно кілька тижнів. Залежно від ступеня гіперкальціємії, як заходи лікування призначають дієту з низьким вмістом кальцію або повністю без кальцію, споживання великої кількості рідини, форсований діурез із застосуванням фуросеміду, а також глюкокортикоїди та кальцитонін. При належному функціонуванні нирок рівень кальцію може бути значно знижений шляхом інфузії ізотонічного розчину хлориду натрію (3-6 літрів протягом 24 годин) з додаванням фуросеміду і, в деяких випадках, також натрію едетату в дозі 15 мг/кг/год, при одночасному постійному моніторинг рівня кальцію та даних ЕКГ. При олігоанурії, навпаки, необхідно провести гемодіаліз (діалізат без кальцію). Специфічного антидоту не існує. Рекомендується звертати увагу пацієнтів на симптоми можливого передозування при тривалому споживанні високих доз вітаміну D3 (нудота, блювання, також спочатку діарея, пізніше – запор, анорексія, слабкість, головний біль, біль у м'язах, біль у суглобах, м'язова слабкість, сонливість, азотемія, полідипсія та поліурія).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЯкщо одночасно призначені інші препарати, що містять вітамін D3, слід враховувати дозу вітаміну D3, що міститься у препараті Вігантол. Додаткове застосування вітаміну D3 або кальцію слід проводити лише під наглядом лікаря. У цьому випадку необхідно контролювати рівень кальцію в сироватці крові та сечі. У пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримують лікування препаратом Вігантол, слід контролювати вплив на метаболізм кальцію та фосфатів. Препарат не слід застосовувати у пацієнтів із схильністю до кальцієвого нефроуролітіазу. Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеною екскрецією кальцію та фосфатів із сечею, при лікуванні похідними бензотіадіазину та у іммобілізованих пацієнтів (ризик розвитку гіперкальціємії та гіперкальціурії). У таких пацієнтів слід контролювати рівень кальцію у плазмі крові та сечі. Рекомендується бути обережним при застосуванні препарату Вігантол у пацієнтів з саркоїдозом у зв'язку з ризиком швидкого перетворення вітаміну на його активний метаболіт. У таких пацієнтів слід контролювати рівень кальцію у плазмі крові та сечі. Препарат не слід приймати при псевдогіпопаратиреозі, оскільки у фазі нормальної чутливості до вітаміну D3 потреба у вітаміні D3 може зменшуватися, що призводить до ризику відстроченого передозування. У таких випадках краще використовувати активні метаболіти вітаміну D3, що дозволяють точніше регулювати дозування. При тривалому лікуванні препаратом Вігантол у добовій дозі, що перевищує 500 МО/добу, слід контролювати рівень кальцію у сироватці крові та сечі, а також проводити оцінку функції нирок шляхом вимірювання сироваткового рівня креатиніну. Це особливо важливо для пацієнтів похилого віку та при супутньому лікуванні серцевими глікозидами або діуретиками. У разі гіперкальціємії або наявності ознак порушення функції нирок дозу препарату слід зменшити або призупинити лікування. Якщо рівень кальцію в сечі перевищує 7,5 ммоль/24 години (300 мг/24 години), рекомендується знизити дозу препарату або призупинити лікування. При тривалому лікуванні препаратом Вігантол у добовій дозі, що перевищує 1000 МО вітаміну D3, слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортним засобом та роботу з механізмами не проводилися.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діючі речовини: ситагліптину фосфату моногідрат 64,25 мг (еквівалентно 50 мг ситагліптину) та метформіну гідрохлорид 850 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 96,64 мг, повідон 78,19 мг, стеарилфумарат натрію 22,34 мг, натрію лаурилсульфат 5,585 мг; Оболонка таблетки: Опадрай® II рожевий, 85F94182 (27,93 мг) містить: полівініловий спирт 49,950%, титану діоксид (Е 171) 6,000%, макрогол 3350 (поліетиленгліколь) 25,210%, 7 ) 0,020%, барвник заліза оксид червоний (Е 172) 0,350%. По 14 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 1, 2, 4, 6 або 7 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, з гравіюванням "515" на одному боці таблетки. Вид на зламі: від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб для перорального застосування комбінований (дипептидилпептидази-4-інгібітор+бігуанід).ФармакокінетикаСітагліптин Всмоктування Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику препарату. Розподіл Середній обсяг розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 100 мг ситагліптину у здорових добровольців становить приблизно 198л. Фракція оборотно ситагліптину, що зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%). Метаболізм Приблизно 79% ситагліптину виводиться у незміненому вигляді нирками, метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після введення 14С-міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% введеної радіоактивності екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені слідові концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не вносять будь-якого вкладу в плазмову ДПП-4-інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях in vitro ізоферменти системи цитохрому CYP3A4 та CYP2C8 визначені як основні ферменти, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину. Виведення Після прийому 14С-міченого ситагліптину внутрішньо здоровими добровольцями практично вся введена радіоактивність була виведена з організму протягом тижня, у тому числі 13% через кишечник і 87% нирками. Середній період напіввиведення (Т1/2) ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 год, нирковий кліренс – приблизно 350 мл/хв. Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що у процесі елімінації ситаглиптина нирками. Клінічна значимість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь Р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), проте інгібітор Р-глікопротеїну циклоспорин не зменшує нирковий кліренс ситагліптину. Дані досліджень in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2D6). Метформін Всмоктування Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) досить повно. Абсолютна біодоступність метформіну у здорових добровольців становить 50-60%. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі (ТСmах) після перорального прийому становить 2,5 години. Після вживання 20-30% неабсорбованої фракції метформіну виводиться через кишечник. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. При застосуванні в рекомендованих дозах рівноважна концентрація метформіну в плазмі досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл Метформін швидко розподіляється у тканині, зв'язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. Ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середнє значення Стах метформіну в цілісній крові нижче, ніж Стах у плазмі і досягається через такий же час. Середній обсяг розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276 л. Метаболізм Метаболіти метформіну у людини не ідентифіковані. Виведення Метформін виводиться нирками у незміненому вигляді. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв, що вказує на виведення метформіну за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення (Т1/2) становить 6,5 год. При порушенні функції нирок кліренс метформіну знижується пропорційно кліренсу креатиніну, збільшуючи Т1/2, що може спричинити збільшення концентрації метформіну в плазмі крові. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти з цукровим діабетом 2 типи Сітагліптин Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів з ЦД2 загалом подібна до фармакокінетики у здорових добровольців. Метформін При збереженні функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового та повторних прийомів метформіну у пацієнтів із ЦД2 та здорових добровольців однакові, кумуляції метформіну при прийомі терапевтичних доз не відбувається. Пацієнти з порушенням функції нирок Сітагліптин У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (РСКФ) від 30 до Метформін У пацієнтів зі зниженою функцією нирок період напіввиведення препарату подовжується, а нирковий кліренс знижується. Пацієнти з порушенням функції печінки Сітагліптин У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC та Сmах ситагліптину після одноразового прийому 100 мг збільшуються приблизно на 21% та 13% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. Подібна різниця не є клінічно значущою. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Проте, враховуючи переважно нирковий шлях виведення препарату, значних змін фармакокінетики ситагліптину у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості не прогнозуються. Метформін Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну у пацієнтів із печінковою недостатністю не проводились. Підлога Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази статева приналежність не впливала на клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Метформін Фармакокінетичні параметри метформіну не відрізнялися суттєво у здорових добровольців та пацієнтів із ЦД2 виходячи із статевої приналежності. За даними контрольованих клінічних досліджень, гіпоглікемічні ефекти метформіну у чоловіків і жінок були аналогічними. Літні пацієнти Сітагліптин За даними популяційного фармакокінетичного аналізу даних клінічних досліджень І та ІІ фази вік пацієнтів не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Концентрація ситагліптину у літніх пацієнтів (65-80 років) була приблизно на 19% вищою, ніж у молодших пацієнтів. Метформін Обмежені дані з контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну у здорових літніх добровольців дозволяють зробити висновок, що загальний плазмовий кліренс препарату у них знижується, період напіввиведення подовжується, а значення Смах збільшується в порівнянні з молодими здоровими добровольцями. Ці дані означають, що вікові зміни фармакокінетики обумовлені зниженням видільної функції нирок. Діти та підлітки до 18 років Досліджень фармакокінетики фіксованої комбінації метформін + ситагліптин у дітей та підлітків віком до 18 років не проводилося. Расова приналежність Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази расова приналежність не впливала на клінічно значний вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину, у тому числі у представників європеоїдної та монголоїдної рас, представників латиноамериканських країн та інших етнічних та расових груп. Метформін Досліджень щодо потенційного впливу расової належності на фармакокінетичні параметри метформіну не проводили. За даними контрольованих досліджень метформіну у пацієнтів з ЦД2 гіпоглікемічна дія препарату була порівнянною у представників європеоїдної, негроїдної рас та латиноамериканських країн. Індекс маси тіла (ІМТ) Сітагліптин За даними складного та популяційного аналізу фармакокінетичних параметрів із клінічних досліджень І та ІІ фази ІМТ не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину.ФармакодинамікаПрепарат Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначену для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (СД2): ситагліптину – інгібітору ферменту дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) та . Ситагліптин є активним при пероральному прийомі високоселективним інгібітором ДПП-4, призначеним для лікування СД2. Фармакологічна дія класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 обумовлена ​​активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регулювання гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові ГПП-1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці. Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, які стимулюють вивільнення інсуліну та при низьких концентраціях глюкози крові,що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, але й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPARγ), інгібіторів альфа-гліко. Метформін Метформін є гіпоглікемічним препаратом, що підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД2, знижуючи базальну та постпрандіальну концентрацію глюкози в крові. Його фармакологічні механізми дії відрізняються від механізмів дії пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів. Метформін знижує синтез глюкози в печінці та всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини метформін не викликає гіпоглікемії ні у пацієнтів з ЦД2, ні у здорових людей (за винятком деяких обставин, див. розділ "З обережністю") і не викликає гіперінсулінемії. Під час прийому метформіну секреція інсуліну не змінюється, при цьому концентрація інсуліну натще та добове значення плазмової концентрації інсуліну можуть знизитися. Пероральний прийом однієї дози ситагліптину пацієнтами з ЦД2 призводить до пригнічення активності ферменту ДПП-4 на 24 год, що супроводжується 2-3-кратним збільшенням концентрації циркулюючих активних ГПП-1 та ГІП, збільшенням плазмової концентрації інсуліну та С-пептиду, зниженням концентрації глюкагону та плазмової концентрації глюкози натще, а також зменшенням амплітуди коливань глікемії після глюкозного чи харчового навантаження. Прийом ситагліптину в добовій дозі 100 мг протягом 4-6 місяців значно покращував функцію бета-клітин підшлункової залози у пацієнтів з ЦД2, про що свідчили відповідні зміни таких маркерів, як НОМА-β (оцінка гомеостазу в моделі-β), співвідношення проінсу інсулін; оцінка реакції бета-клітин підшлункової залози за даними панелі повторних тестів на толерантність до їжі. За даними клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази ефективність глікемічного контролю ситагліптину в режимі 50 мг 2 рази на добу (р/добу) була порівнянною з ефективністю режиму 100 мг один р/добу. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому з подвійною імітацією 4-періодному перехресному дослідженні у здорових добровольців вивчали вплив ситагліптину в комбінації з метформіном, або тільки ситагліптину, або тільки метформіну, або плацебо на зміну плазмових концентрацій активного і їжі. Середньозважені значення концентрації активного ГПП-1 через 4 години після прийому їжі збільшившись приблизно в 2 рази після прийому тільки ситагліптину або тільки метформіну порівняно з плацебо. Поєднаний прийом ситагліптину та метформіну забезпечує підсумовування ефекту з 4-кратним збільшенням концентрації активного ГПП-1 порівняно з динамікою у групі плацебо. Прийом тільки ситагліптину супроводжувався збільшенням концентрації активного ГПП-1 внаслідок інгібування ферменту ДПП-4, тоді як прийом тільки метформіну супроводжувався симетричним збільшенням концентрації загального і активного ГПП-1. Отримані дані відображають різні механізми, що лежать в основі збільшення концентрації активного ГПП-1 після цих двох препаратів. Результати дослідження також продемонстрували, що саме ситагліптин, а не метформін забезпечує приріст концентрації активного ГПП-1. У дослідженнях у здорових добровольців прийом ситагліптину не супроводжувався зниженням концентрації глюкози і не викликав гіпоглікемії, що підтверджує глюкозозалежний характер інсулінотропної дії та придушення синтезу глюкагону. Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) У дослідженні з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) пацієнти приймали препарат ситагліптин 100 мг на день (або 50 мг на день, якщо вихідний показник розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рСКФ) був ≥30 іПоказання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу у дорослих пацієнтів віком від 18 років та старше. Монотерапія Препарат Янумет показаний як стартова терапія у пацієнтів з ЦД2 для покращення глікемічного контролю при неефективності дієтотерапії та дотримання режиму фізичних навантажень. Препарат Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з ЦД2, які не досягли адекватного контролю на тлі монотерапії метформіном або ситагліптином, або у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію цими двома препаратами. Комбінована терапія Для покращення глікемічного контролю на додаток до дієтотерапії та фізичних навантажень: у комбінації з похідним сульфонілсечовини (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + похідне сульфонілсечовини) у пацієнтів, які раніше отримують терапію похідним сульфонілсечовини та метформіном без досягнення адекватного глікемічного контролю; у комбінації з тіазолідиндіонами (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + тіазолідиндіон (агоніст PPARγ-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом)) у пацієнтів, які раніше отримували терапію тіазолідиндіонами та метформіном без досягнення адекватного глікем; у комбінації з інсуліном (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + інсулін) у пацієнтів, які раніше отримували терапію стабільними дозами інсуліну та метформіну без досягнення адекватного глікемічного контролю.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до ситагліптину, метформіну та/або до будь-якої з допоміжних речовин у складі препарату. Цукровий діабет 1 типу. Порушення функції нирок із рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2. Гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок: дегідратація (повторне блювання, діарея), лихоманка, тяжкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання). Діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома. Клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії (у тому числі гостра та хронічна серцева недостатність із нестабільними показниками гемодинаміки, дихальна недостатність, гострий інфаркт міокарда). Великі хірургічні операції та травми, коли показано проведення інсулінотерапії. Печінкова недостатність, порушення функції печінки. Хронічний алкоголізм, гостра алкогольна інтоксикація. Вагітність, період грудного вигодовування. Лактоацидоз (зокрема в анамнезі). Прийом препарату протягом 48 годин до і не менше 48 годин після внутрішньосудинного введення йодовмісної контрастної речовини. Дотримання гіпокалорійної дієти (менше 1000 ккал/добу). Вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у дітей та підлітків до 18 років). З обережністю: у пацієнтів з порушенням функції нирок із рСКФ 45-59 мл/хв/1,73 м2; у літніх пацієнтів; у пацієнтів із наявністю панкреатиту в анамнезі; при одночасному застосуванні з дигоксином.Вагітність та лактаціяВагітність Клінічних даних про застосування комбінації метформіну та ситагліптину в період вагітності немає. Дослідження на тваринах при застосуванні ситагліптину у високих дозах показали його ембріо- та фетотоксичну дію. Застосування препарату Янумет у період вагітності протипоказане. У разі планування або настання вагітності прийом препарату слід припинити, пацієнтка має бути переведена на інсулінотерапію. Дані про проникнення в молоко лактуючих тварин комбінації метформіну та ситагліптину відсутні. Дослідження на тваринах при введенні монопрепаратів показали, що метформін і ситагліптин (у значній кількості) проникають у молоко щурів. Немає даних про проникнення ситагліптину в грудне молоко людини, метформін проникає у невеликих кількостях. У зв'язку з неможливістю виключення ризику виникнення HP у дитини застосування препарату Янумет у період грудного вигодовування протипоказано.Побічна діяОгляд профілю безпеки У післяреєстраційному періоді повідомлялося про серйозні HP, що включають панкреатит та реакції гіперчутливості. Гіпоглікемія відзначалася при прийомі препарату у поєднанні з інсуліном та похідним сульфонілсечовини Ситагліптин та метформін HP розподілені за системно-органними класами відповідно до словника для регуляторної діяльності MedDRA із зазначенням частоти їх виникнення згідно з рекомендаціями ВООЗ: дуже часто ≥1/10); часто (≥1/100 - HP, зареєстровані у клінічних дослідженнях монопрепаратів ситагліптину та метформіну, а також у післяреєстраційному періоді застосування препарату Янумет. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Рідко – тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: Частота не встановлена ​​– реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія*,†. Порушення з боку обміну речовин та харчування: Часто – гіпоглікемія. Порушення з боку нервової системи: Нечасто – сонливість. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: Частота не встановлена ​​– інтерстиційне захворювання легень*. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Нечасто – діарея; Часто – нудота; Часто – метеоризм; Нечасто – запор; Нечасто – біль у верхній частині живота; Часто – блювання; Частота не встановлена ​​– гострий панкреатит*,†,‡; Частота не встановлена ​​- фатальний та нефатальний геморагічний та некротичний панкреатит*,†. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Нечасто – свербіж*; Частота не встановлена ​​- ангіоневротичний набряк *, †; Частота не встановлена ​​- висип *, †; Частота не встановлена ​​- кропив'янка*,†; Частота не встановлена ​​- шкірний васкуліт *, †; Частота не встановлена ​​– ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона*,†; Частота не встановлена ​​- бульозний пемфігоїд*. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Частота не встановлена ​​– артралгія*; Частота не встановлена ​​– міалгія*; Частота не встановлена ​​– біль у кінцівках*; Частота не встановлена ​​– біль у спині*; Частота не встановлена ​​– артропатія*. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: Частота не встановлена ​​– порушення функції нирок*; Частота не встановлена ​​– гостра ниркова недостатність*. *Небажані реакції були виявлені під час постреєстраційного спостереження. † Див. розділ "Запобіжні заходи". ‡Див. інформацію щодо дослідження серцево-судинної безпеки TECOS нижче. Опис окремих небажаних реакцій Деякі HP спостерігалися найчастіше у дослідженнях з комбінованим прийомом метформіну та ситагліптину з іншими гіпоглікемічними препаратами, ніж у дослідженнях монотерапії сітагліптином та метформіном. Вони включали гіпоглікемію (частота: дуже часто в комбінації з похідним сульфонілсечовини та інсуліном), запор (часто при застосуванні у поєднанні з похідним сульфонілсечовини), периферичний набряк (часто при застосуванні у поєднанні з піоглітазоном), головний біль та сухість у роті (не комбінації з інсуліном). Сітагліптин У дослідженнях монотерапії ситагліптином у дозі 100 мг 1 р/добу в порівнянні з плацебо повідомлялося про такі HP, як головний біль, гіпоглікемія, запор та запаморочення. Повідомлялося про HP, зареєстрованих у цій групі пацієнтів, незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку з лікарським препаратом, таких як інфекція верхніх дихальних шляхів та назофарингіт, що спостерігалися не менше 5% випадків. Крім того, повідомлялося про остеоартрит і біль у кінцівці з частотою "нечасто" (на >0,5% вище серед ситагліптин, що приймали, ніж у контрольній групі). Метформін У клінічних та післяреєстраційних дослідженнях метформіну дуже часто повідомлялося про симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту, що найчастіше виникають на початку терапії та в більшості випадків спонтанно вирішуються. Додаткові HP, пов'язані з метформіном, включають металевий присмак у роті (часто); лактоацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив'янка, еритема та свербіж (дуже рідко). Зменшення абсорбції вітаміну В12, пов'язане з тривалим застосуванням метформіну, своєю чергою у рідкісних випадках може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад, до мегатобластної анемії). Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) У дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) було включено 7332 пацієнти, які приймали ситагліптин 100 мг 1 р/добу (або 50 мг 1 р/добу, якщо вихідний показник рСКФ був ≥30 і У популяції пацієнтів, яким було призначено лікування (“intention-to-treat”), серед тих, хто початково отримував інсулінотерапію та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 2,7% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 2, 5% у пацієнтів, які приймали плацебо. Серед пацієнтів, які спочатку не отримували інсулін та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 1,0% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,7% у пацієнтів, які приймали плацебо. Частота виникнення підтверджених експертизою випадків панкреатиту склала 0,3% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,2% у пацієнтів, які приймали плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиСитагліптин та метформін Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 р/добу) та метформіну (по 1000 мг 2 р/добу) не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину або метформіну у пацієнтів із ЦД2. Досліджень міжлікарського впливу на фармакокінетичні параметри препарату Янумет не проводили, проте проведено достатню кількість подібних досліджень щодо кожної з діючих речовин препарату: ситагліптину та метформіну. Алкоголь При алкогольній інтоксикації збільшується ризик розвитку лактоацізоду особливо у разі: недостатнього харчування, дотримання низькокалорійної дієти та печінкової недостатності. Йодвмісні рентгеноконтрастні засоби Прийом препарату Янумет повинен бути припинений до або під час процедури візуалізації і не повинен бути відновлений протягом як мінімум 48 годин після дослідження та до того, як функцію нирок було повторно оцінено та визнано стабільною. Сітагліптин У дослідженнях із взаємодії з іншими лікарськими засобами ситагліптин не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформіну, росиглітазону, глібенкламіду, симвастатину, варфарину, пероральних контрацептивів. Грунтуючись на цих даних, ситагліптин не пригнічує ізоферменти системи цитохрому Р450 (CYP) CYP3A4, 2С8 або 2С9. Дані in vitro свідчать, що сітагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, 1А2, 2С19 та 2В6 і не індукує CYP3A4. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів з ЦД2 супутня терапія не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У дослідженні оцінювали ряд препаратів, що найчастіше використовуються пацієнтами з ЦД2, у тому числі гіпохолестеринемічні препарати (статини, фібрати, езетимиб), антиагреганти (клопідогрел), гіпотензивні препарати (інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, бета-адреноблокатори. кальцієвих каналів, гідрохлортіазид), анальгетики та нестероїдні протизапальні препарати (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (бупропіон, флуоксетин, сертралін), антигістамінні (цетиризин), інгібітори протонної помпи (омепразол). . Відзначали збільшення AUC (11%), а також середнього Сmах (18%) дигоксину при спільному застосуванні з ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим, проте при одночасному прийомі дигоксину рекомендується спостерігати за пацієнтом. Відзначали збільшення AUC та Сmах ситагліптину на 29% та 68% відповідно при спільному одноразовому пероральному прийомі препарату Янувія® у дозі 100 мг та циклоспорину (потужного інгібітору Р-глікопротеїну) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не є клінічно значущими. Метформін Глібенкламід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та глибенкламіду у пацієнтів з ЦД2 не спостерігали жодних змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів метформіну. Зміни значень AUC і Смах глибенкламіду були високоваріабельні. Недостатня інформація (одноразовий прийом) і невідповідність плазмової концентрації глибенкламіду фармакодинамічним ефектам ставлять під питання клінічну значимість цієї взаємодії Фуросемід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та фуросеміду у здорових добровольців спостерігали зміну фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшував значення концентрації Сmах метформіну в плазмі та цільної крові на 22%, значення AUC метформіну у цільній крові на 15%, не змінюючи нирковий кліренс препарату. Значення Сmах та AUC фуросеміду, у свою чергу, знизилися на 31% та 12% відповідно, а період напіввиведення знизився на 32% без істотних змін ниркового кліренсу фуросеміду. Інформації про міжлікову взаємодію двох препаратів при тривалому сумісному застосуванні немає. Ніфедипін: при дослідженні міжлікарської взаємодії ніфедипіну та метформіну після одноразового прийому препаратів здоровими добровольцями виявили збільшення плазмових Сmах та AUC метформіну на 20% та 9% відповідно, а також збільшення кількості метформіну, що виділяється нирками. Тmах та період напіввиведення метформіну не змінилися. В основі – збільшення абсорбції метформіну у присутності ніфедипіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний. Препарати, що знижують кліренс метформіну: спільний прийом лікарських засобів, що впливають на ниркові канальцеві транспортні системи, що беруть участь у нирковій елімінації метформіну (наприклад, транспортер органічних катіонів-2 (ОСТ2) / інгібітори виведення лікарських препаратів та токсинів (МАТЕ), такі як ранола долутегравір і циметидин), може збільшити системну експозицію метформіну та може підвищувати ризик розвитку лактоацидозу. Слід оцінити користь та ризики спільного прийому зазначених препаратів. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактоацидозу. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (ОСТ1 та ОСТ2): метформін є субстратом органічних катіонів ОСТ1 та ОСТ2 та транспортерів інгібіторів виведення лікарських препаратів та токсинів (МАТЕ). При сумісному застосуванні з метформіном: інгібітори ОСТ1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. індуктори ОСТ1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну в шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію. інгібітори ОСТ2 або МАТЕ (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові. інгібітори ОСТ1 та ОСТ2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. Інші: деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть втрутитися в налагоджений контроль над глікемією. Гіпоглікемічну дію метформіну можуть знижувати: глюкагон, тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметоніцини, блокатор. При призначенні перелічених препаратів пацієнту, який отримує препарат Янумет, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю. При одночасному прийомі здоровими добровольцями метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігали зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів. Лише незначна пропорція метформіну зв'язується з білками плазми, отже, міжлікарські взаємодії метформіну з препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми (саліцилатами, сульфаніламідами, хлорамфеніколом і пробенецидом), маловірогідні, на відміну від вироблених.Спосіб застосування та дозиПриймають усередину. Загальна інформація Режим дозування препарату Янумет повинен підбиратися індивідуально, виходячи з поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальну добову дозу сітагліптину 100 мг і метформіну 2000 мг. Препарат Янумет слід приймати 2 р/добу під час їжі, повністю, не розжовуючи, з поступовим збільшенням дози метформіну при необхідності з метою мінімізації можливих HP з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), характерних для метформіну. Стартова терапія Пацієнтам із ЦД2 з неадекватним глікемічним контролем на фоні дотримання дієти та режиму фізичних навантажень рекомендована початкова доза препарату Янумет становить 500 мг метформіну + 50 мг сітагліптину 2 р/добу. Пацієнтам, які не досягли адекватного глікемічного контролю при прийомі зазначеної дози, показана поступова титрація препарату з метою мінімізації HP з боку шлунково-кишкового тракту, асоційованого з метформіном, до дози 1000 мг метформіну + 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії максимальною переносимою дозою метформіну Рекомендована початкова доза препарату Янумет для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном, повинна забезпечити терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, що рекомендується. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу плюс поточна доза метформіну. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії ситаглінтином Рекомендована початкова доза Янумету для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії ситагліптином, становить 500 мг метформіну + 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Надалі доза може бути збільшена до 1000 мг метформіну + 50 мг сітагліптину 2 р/добу для досягнення глікемічного контролю. Рекомендується поступова титрація дози для мінімізації пов'язаних з метформіном побічних ефектів ШКТ. Пацієнтам, які приймають скориговану через порушення функції нирок дозу ситагліптину, лікування препаратом Янумет протипоказано. Для пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію ситаглінтином та метформіном у вигляді монопрепаратів При переході від комбінованої терапії метформіном та ситагліптином у вигляді монопрепаратів початкова доза препарату Янумет повинна відповідати прийнятим дозам монопрепаратів метформіну та ситагліптину. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю при застосуванні комбінації похідного сульфонілсечовини та метформіну. Початкова доза Янумету повинна забезпечити рекомендовану терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Початкову дозу метформіну визначають виходячи з рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну має бути поступовим для мінімізації HP з боку ШКТ. Пацієнтам, які приймають похідну сульфонілсечовини, буде раціональним знизити поточну дозу для зниження ризику сульфоніліндукованої гіпоглікемії. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю при застосуванні комбінації метформіну та агоніста PPARγ-рецепторів (тіазолідиндіону) Початкова доза Янумету повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендована поступова титрація препарату з метою мінімізації HP з боку шлунково-кишкового тракту. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю при застосуванні комбінації інсуліну та метформіну у вигляді монотерапії Початкова доза Янумету повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендована поступова титрація препарату з метою мінімізації HP з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам може знадобитися зниження дози інсуліну для запобігання ризику гіпоглікемії. Спеціальних досліджень щодо оцінки безпеки та ефективності переходу з лікування іншими гіпоглікемічними препаратами на лікування комбінованим препаратом Янумет не проводилося. Будь-які зміни у лікуванні ЦД2 повинні проводитись з обережністю та під контролем відповідних параметрів з урахуванням можливих змін глікемічного контролю. Усі пацієнти повинні продовжувати рекомендовану дієту з адекватним розподілом вуглеводів протягом дня. Застосування у пацієнтів у спеціальних клінічних групах У пацієнтів із порушенням функції нирок Необхідно проводити оцінку функції нирок до початку застосування препарату Янумет і на фоні терапії (не рідше 1 разу на рік). У пацієнтів з високим ризиком прогресування порушення функції нирок і у пацієнтів похилого віку функцію нирок слід оцінювати частіше - кожні 3-6 місяців. Корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (рСКФ 60-89 мл/хв/1,73 м2) не потрібна. Зниження рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2 на фоні терапії потребує припинення прийому препарату. Застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості та тяжкого ступеня (з рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2) протипоказане, оскільки таким пацієнтам потрібна нижча доза ситагліптину – не більше 50 мг на добу. СКФ мл/хв Метформін Сітагліптин 60-89 Максимальна добова доза становить 3000 мг. Може бути розглянуто зменшення дози відповідно до рівня зниження функції нирок. Максимальна добова доза становить 100 мг. 45-59 Максимальна добова доза становить 2000 мг. Початкова доза становить трохи більше половини максимальної дози. Максимальна добова доза становить 100 мг. 30-44 Максимальна добова доза становить 1000 мг. Початкова доза становить трохи більше половини максимальної дози. Максимальна добова доза становить 50 мг. <30 Метформін протипоказаний. Максимальна добова доза становить 25 мг. У пацієнтів із печінковою недостатністю Застосування препарату Янумет у пацієнтів із печінковою недостатністю протипоказано. У пацієнтів похилого віку Оскільки основним шляхом виведення ситагліптину та метформіну є нирки, ризик розвитку пов'язаного з метформіном лактоацидозу з віком збільшується. У дітей та підлітків віком до 18 років Досліджень ефективності та безпеки застосування комбінації ситагліптин + метформін у даній віковій категорії не проводилося. Припинення прийому препарату при процедурах введення йодовмісних контрастних препаратів Пацієнтам з рСКФ 45 мл/хв/1,73 м2 таПередозуванняСітагліптин Під час клінічних досліджень у здорових добровольців одноразовий прийом ситагліптину в дозі до 800 мг загалом добре переносився. Мінімальні зміни інтервалу QT, які не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень сітагліптину в добовій дозі 800 мг. Доза понад 800 мг на добу у людей не вивчалась. У клінічних дослідженнях багаторазового прийому препарату (I фази) будь-яких пов'язаних із лікуванням ситагліптином HP при прийомі препарату в добовій дозі до 400 мг протягом 28 днів не спостерігалося. У разі передозування доцільним є проведення стандартних допоміжних заходів (видалення препарату з шлунково-кишкового тракту, що ще невсмоктався, моніторування показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ), а також призначення симптоматичної терапії при необхідності. Ситагліптин помірно діалізується: за даними клінічних досліджень, протягом 3-4 годинного сеансу діалізу виводилося лише 13,5% дози. У разі клінічної потреби призначають пролонгований гемодіаліз. Даних щодо ефективності перитонеального діалізу ситагліптину немає. Метформін Велике передозування метформіну може призвести до лактоацидозу, який є невідкладною ситуацією і потребує екстреної госпіталізації до стаціонару. Розвиток лактоацидозу спостерігався приблизно у 32% усіх випадків передозування метформіну. Найефективніший метод видалення лактату та метформіну – гемодіаліз.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Янумет не повинен застосовуватися у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу та діабетичним кетоацидозом. Дослідження на тваринах показали відсутність впливу терапії монопрепаратами ситагліптину та метформіну на фертильність. Дослідження комбінації ситагліптину та метформіну на тваринах не проводилося. Гострий панкреатит Ризик розвитку гострого панкреатиту пов'язаний із застосуванням інгібіторів ДПП-4. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні біль у животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому ситагліптину (з або без підтримуючого лікування), але дуже рідко повідомлялися випадки некротизуючого або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату Янумет та інших потенційно небезпечних лікарських засобів, якщо гострий панкреатит підтвердився, прийом препарату Янумета не слід відновлювати. Слід виявляти обережність у пацієнтів із панкреатитом в анамнезі. Лактоацидоз Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається найчастіше при гострій нирковій недостатності, сепсисі або патології легень та серця. При гострій нирковій недостатності відбувається накопичення метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу. У разі дегідратації (сильне блювання, діарея, лихоманка або знижене споживання рідини) прийом метформіну слід тимчасово припинити і слід звернутися до лікаря. Препарати, які можуть різко погіршувати функцію нирок (такі як гіпотензивні та нестероїдні протизапальні препарати), слід призначати з обережністю у пацієнтів, які отримують метформін. Іншими факторами ризику розвитку лактоацидозу є надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, неадекватний глікемічний контроль, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов'язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських препаратів, які можуть спричинити лактоацидоз. Пацієнти та/або особи, що доглядають за ними, повинні бути обізнані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м'язовими судомами, астенією та гіпотермією з наступною комою. У разі передбачуваних симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну та негайно звернутися до лікаря. Діагностичними лабораторними показниками є знижене pH крові (5 ммоль/л) та збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват. Моніторинг функції нирок рСКФ, кліренс креатиніну слід оцінювати до початку терапії та регулярно, не рідше 1 разу на рік, на фоні прийому препарату. При виникненні станів, що підвищують ймовірність погіршення функції нирок, прийом препарату слід тимчасово припинити. Переважний шлях виведення метформіну та ситагліптину – ниркова екскреція. Ризик накопичення метформіну та розвитку лактоацидозу наростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок. Препарат Янумет протипоказаний при порушенні функції нирок середнього ступеня тяжкості та тяжкого ступеня пацієнтам з РСКФ. Гіпоглікемія Пацієнти, які отримують препарат Янумет у комбінації з похідним сульфонілсечовини або інсуліном, можуть наражатися на ризик розвитку гіпоглікемії. Тому може бути необхідним зменшення дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну. Реакції гіперчутливості У післяреєстраційних дослідженнях повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували ситагліптин. Дані реакції включали анафілаксію, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Дані реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування сітагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо підозрюється розвиток реакції гіперчутливості, необхідно припинити прийом препарату Янумет, оцінити інші можливі причини розвитку HP та призначити іншу гіпоглікемічну терапію. Бульозний пемфігоїд У пацієнтів, які приймали ДПП-4 інгібітори, включаючи ситагліптин, повідомлялося про постреєстраційні випадки виникнення бульозного пемфігоїду. У разі підозри на бульозний пемфігоїд необхідно припинити прийом препарату Янумет. Хірургічні втручання Застосування препарату Янумет слід припинити на час проведення хірургічного втручання під загальною, спинальною або епідуральною анестезією. Терапія може бути відновлена ​​не раніше, ніж через 48 годин після операції або поновлення перорального прийому їжі та за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною. Введення йодовмісних контрастних препаратів Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних препаратів може призводити до контраст-індукованої нефропатії, яка в свою чергу призводить до кумуляції метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Слід припинити прийом препарату Янумет до або під час дослідження та не відновлювати лікування протягом принаймні 48 годин після дослідження за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною. Зміна клінічного статусу пацієнтів із раніше контрольованим цукровим діабетом 2 типу При появі лабораторних відхилень або клінічних симптомів захворювання (особливо будь-якого не піддається чіткої ідентифікації стану) у пацієнта з адекватно контрольованим ЦД2 на тлі лікування препаратом Янумет в першу чергу слід негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз. Оцінка стану пацієнта повинна включати аналізи крові на електроліти та кетони, концентрацію глюкози в крові, а також (за показаннями) pH крові, плазмові концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології слід негайно припинити прийом препарату Янумет та вжити інших відповідних коригуючих заходів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Янумет на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, слід враховувати випадки запаморочення та сонливості, що спостерігалися при прийомі ситагліптину. Крім цього, пацієнти повинні знати про ризик виникнення гіпоглікемії при одночасному застосуванні препарату Янумет із похідним сульфонілсечовини або інсуліном.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: метформіну гідрохлорид 1000 мг, мситагліптину фосфат 64,25 мг; Допоміжні речовини: повідон (К29/32) – 37,63/75,27/75,27 мг; гіпромелоза 2208 (К100М) – 320/317,6/317,6 мг; МКЦ (PH102) – 117,4/-/- мг; кремнію діоксид колоїдний – 5/7,143/7,143 мг; натрію стеарилфумарат – 20/28,57/28,57 мг; пропілгаллат – 0,6821/0,6821/1,364 мг; гіпромелоза 2910 (6 cps) - 40,16/40,16/80,31 мг; макрогол 3350 – 8,031/8,031/8,031 мг; каолін - 16,06/16,06/16,06 мг Оболонка плівкова: опадрай 20А91487 (гіпромелоза, гіпоролоза, титану діоксид, FD&C синій №2/індигокармін алюмінієвий лак, заліза оксид жовтий) - 31,15 мг; віск карнаубський – 0,04 мг. Таблетки по 1000мг +50мг., 56 штук в інд/упаковці.Опис лікарської формиОвальні двоопуклі, покриті плівковою оболонкою світло-зеленого кольору, з гравіюванням "80" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаРезультати дослідження за участю здорових добровольців показали, що комбінований препарат Янумет Лонг (метформін з пролонгованим вивільненням та ситагліптин) у дозуваннях 500 мг + 50 мг та 1000 мг + 100 мг біоеквівалентний комбінації монопрепаратів ситагліптину та мет. Також було продемонстровано біоеквівалентність між прийомом 2 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 500 мг + 50 мг та 1 табл. препарату Янумет Лонг у дозі 1000 мг + 100 мг. У перехресному дослідженні за участю здорових добровольців значення AUC та Cmax у плазмі крові ситагліптину та значення AUC метформіну після прийому 1 табл. досліджуваного зразка препарату ЯнуметЛонг у дозуванні 500 мг + 50 мг та після прийому 1 табл. досліджуваного зразка препарату Янумет у дозуванні 500 мг + 50 мг схожі. Після прийому 1 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 500 мг + 50 мг середнє значення Cmax метформіну знижувалося на 30%, а значення медіани Tmax збільшувалося на 4 години порівняно з відповідними значеннями після прийому 1 табл. препарату Янумет у дозуванні 500 мг + 50 мг, що узгоджується з очікуваним механізмом пролонгованого (уповільненого) вивільнення метформіну, характерного для препарату Янумет Лонг. При прийомі здоровими дорослими добровольцями 2 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 1000 мг + 50 мг 1 раз на добу у вечірній час з їжею протягом 7 днів. Css ситагліптину та метформіну в крові досягалася на 4-й та 5-й дні відповідно. Значення медіани Tmax ситагліптину та метформіну в рівноважному стані після прийому склало близько 3 і 8 год відповідно, у той час як значення медіани Tmax ситагліптину та метформіну після прийому 1 табл. препарату Янумет склало 3 та 3,5 год відповідно. Всмоктування. Після прийому препарату Янумет Лонг одночасно зі сніданком із високим вмістом жирів значення AUC ситагліптину не змінилося. Середнє значення Cmax знизилося на 17%, хоча значення медіани Tmax не змінилося порівняно з аналогічними параметрами прийому препарату натще. Після прийому препарату Янумет Лонг зі сніданком з високим вмістом жирів значення AUC метформіну збільшилося на 62%, значення Cmax метформіну знизилося на 9%, а значення медіани Tmax метформіну збільшилося на 2 години порівняно з аналогічними параметрами при прийомі препарату натще. Метформін. Абсолютна біодоступність метформіну при прийомі натще в дозі 500 мг становить приблизно 50-60%. Результати досліджень одноразового перорального прийому метформіну у дозах від 500 до 1500 мг та від 850 до 2550 мг свідчать про відсутність дозопропорційності при збільшенні дози, що скоріше обумовлено зниженим всмоктуванням, а не прискореним виведенням. Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість метформіну, що підсмоктується, що підтверджується зниженням середнього значення Cmax приблизно на 40%, зниженням значення AUC на 25%, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні Tmax після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею порівняно зі значеннями цих параметрів після прийому аналогічної дози метформіну натще.Клінічна значущість зниження значень фармакокінетичних параметрів не встановлена. Прийом монопрепарату метформіну з уповільненим вивільненням одночасно з їжею з низьким вмістом жиру та високим вмістом жиру збільшував системну експозицію метформіну (виміряно за значенням AUC) приблизно на 38 і 73% відповідно порівняно з відповідним значенням даного параметра прийому препарату натще. Прийом будь-якої їжі, незалежно від вмісту жиру в ній, збільшував значення Tmax метформіну приблизно на 3 год, в той час як значення Cmax не змінювалося. Ситагліптин. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить близько 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику ситагліптину. Розподіл. Метформін. Здається, Vd метформіну після одноразового прийому внутрішньо в дозі 850 мг становив у середньому (654±358) л. Метформін лише дуже незначною мірою зв'язується з білками плазми крові, на відміну від похідних сульфонілсечовини, які більш ніж на 90% зв'язуються з білками плазми. Показник проникнення метформіну в еритроцити швидше за все залежить від часу. При застосуванні таблеток метформіну в рекомендованих дозах та режимах плазмові концентрації Css (зазвичай <1 мкг/мл) досягаються приблизно протягом 24-48 годин. За даними контрольованих клінічних досліджень, плазмові Cmax метформіну не перевищували 5 мкг/мл навіть після прийому максимальних доз препарату . Ситагліптин. Середній Vss після одноразового внутрішньовенного введення ситагліптину в дозі 100 мг у здорових добровольців становив приблизно 198 л. Фракція оборотно ситагліптину, що зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%). Метаболізм. Метформін. Проведені дослідження з одноразовим внутрішньовенним введенням метформіну здоровим добровольцям показали, що метформін виводиться у незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (в організмі у людей метаболіти не були виявлені) і не виділяється з жовчю через кишечник. Ситагліптин. Приблизно 79% ситагліптину в основному виводиться у незміненому вигляді нирками; метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після прийому 14С міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% прийнятої радіоактивної дози виводилося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були визначені слідові концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не впливають на інгібуючу активність ситагліптину щодо ДПП-4 плазми. У дослідженнях in vitro було показано, що основним ізоферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, є ізофермент CYP3A4 за певної участі ізоферменту CYP2C8. Виведення. Метформін. Нирковий кліренс метформіну перевищує Cl креатиніну приблизно в 3,5 рази, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях виведення метформіну. Після перорального прийому метформіну близько 90% всмоктався препарату виводиться нирками протягом перших 24 год, при цьому значення T1/2 з плазми крові становить близько 6,2 год. T1/2 з цільної крові становить близько 17,6 год, що свідчить можливу участь еритроцитарної маси як компартмент розподілу. Ситагліптин. Після прийому внутрішньо 14С міченого ситагліптину здоровими добровольцями приблизно 100% прийнятої радіоактивної дози виводилося протягом 1 тиж, через кишечник – 13% та нирками – 87%. Кінцевий T1/2 ситагліптину при прийомі внутрішньо в дозі 100 мг становив близько 12,4 год, нирковий кліренс - близько 350 мл/хв. Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за допомогою механізму активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом для транспортера органічних аніонів типу 3 людини (hOAT-3), що бере участь у процесі виведення ситагліптину нирками. Клінічна значимість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Ситагліптин також є субстратом для P-gp, який також може бути залучений до ниркової екскреції ситагліптину, проте інгібітор P-gp циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину.ФармакодинамікаПрепарат Янумет Лонг є комбінацією двох гіпоглікемічних засобів - ситагліптину, інгібітору ферменту ДПП-4, і метформіну, представника класу бігуанідів - з взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначеним для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2. Препарат Янумет Лонг містить метформін з пролонгованим вивільненням та ситагліптин. Метформін. Метформін є гіпоглікемічним засобом, що підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, знижуючи базальну та постпрандіальну концентрацію глюкози у плазмі крові. Фармакологічні механізми дії метформіну відрізняються від таких для пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини, метформін не викликає гіпоглікемію ні у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, ні у здорових людей (за винятком деяких обставин і не викликає гіперінсулінемію. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється,при цьому концентрація інсуліну натще і добове значення концентрації інсуліну в плазмі зазвичай можуть знижуватися. Ситагліптин. Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, сильним високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4, призначеним для лікування цукрового діабету типу 2. Фармакологічні ефекти препаратів класу інгібіторів ДПП-4 обумовлені активацією інкретинів. Інгібуючи фермент ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 та ГІП. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регулювання гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові ГПП-1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці (глюконеогенез).Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, що стимулюють секрецію інсуліну, у т.ч. і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.інгібіторів альфа-глюкозидази та аналогів аміліну.інгібіторів альфа-глюкозидази та аналогів аміліну. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 пероральний прийом однієї дози ситагліптину призводить до придушення активності ферменту ДПП-4 на 24 год, що супроводжується дво-триразовим збільшенням концентрації циркулюючих активних гормонів ГПП-1 та ГІП, збільшенням концентрацій інсуліну та С-пептиду в плазмі крові , зниженням концентрації глюкагону та концентрації глюкози натще, а також зменшенням амплітуди коливань концентрації глюкози після перорального навантаження глюкозою або після їди. У клінічних дослідженнях III фази тривалістю 18 та 24 тижнів лікування ситагліптином у дозі 100 мг/добу у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 значно покращувало функцію бета-клітин підшлункової залози, про що свідчили відповідні зміни кількох маркерів, таких як HOMA-β (оцінка HOMA-β). активності бета-клітин підшлункової залози), відношення проінсулін/інсулін та оцінка реакції бета-клітин підшлункової залози за даними результатів глюкозотолерантного тесту. За даними клінічних досліджень II фази, ефективність глікемічного контролю при прийомі ситагліптину в дозі 50 мг 2 рази на добу була порівнянною з ефективністю прийому ситагліптину в дозі 100 мг 1 раз на добу. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому чотириперіодному перехресному дводенному дослідженні за участю дорослих здорових добровольців вивчали вплив комбінації ситагліптину та метформіну порівняно з монотерапією ситагліптином або монотерапією метформіном, або плацебо на зміну плазмових концентрацій. Середньозважене значення наростаючої концентрації активного гормону ГПП-1 протягом 4 годин після їди збільшилося приблизно в 2 рази після прийому тільки ситагліптину або тільки метформіну порівняно з плацебо. Одночасне застосування ситагліптину та метформіну забезпечувало підсумовування ефекту приблизно з 4-кратним збільшенням концентрації активного гормону ГПП-1 порівняно з плацебо.Прийом тільки ситагліптину супроводжувався збільшенням концентрації активного гормону ГПП-1 внаслідок інгібування ферменту ДПП-4, у той час як прийом тільки метформіну супроводжувався симетричним збільшенням концентрації активного і загального гормону ГПП-1. Отримані дані відповідають різним механізмам дії ситагліптину та метформіну, що відповідають за збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП.відповідальним збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП.відповідальним збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП. У дослідженнях за участю здорових добровольців прийом ситагліптину не супроводжувався зниженням концентрації глюкози в крові та не викликав гіпоглікемію. Це дозволяє припускати, що інсулінотропний та глюкагонсупресивний ефект препарату є глюкозозалежними. Вплив на артеріальний тиск. У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією одночасний прийом гіпотензивних препаратів (одного або більше з наступних: інгібітори АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокатори, діуретики) з ситагліптином загалом добре переносився. У даній категорії пацієнтів ситагліптин продемонстрував незначну гіпотензивну дію: у дозі 100 мг на добу ситагліптин знижував середньодобове амбулаторне значення сАД приблизно на 2 мм рт.ст. порівняно із групою плацебо. Подібні зміни не спостерігалися у пацієнтів із нормальним АТ. Вплив на електрофізіологію серця. У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні здорові добровольці приймали внутрішньо ситагліптин одноразово в дозі 100, 800 мг (8-кратне перевищення рекомендованої дози) та плацебо. Після прийому рекомендованої дози (100 мг) не спостерігалося жодного впливу препарату на тривалість інтервалу QTc ні в момент його Cmax у плазмі, ні в інших точках оцінки протягом усього дослідження. Після прийому 800 мг максимальне збільшення скоригованого по плацебо середньої зміни тривалості інтервалу QTc через 3 години після прийому препарату порівняно з початковим значенням склало 8 мсек. Подібне незначне збільшення оцінили як клінічно незначне.Після прийому 800 мг значення Cmax ситагліптину в плазмі крові приблизно в 11 разів перевищувало відповідне значення після прийому дози 100 мг. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 при застосуванні ситагліптину в дозі 100 або 200 мг на добу не було виявлено значних змін тривалості інтервалу QTс (виходячи з даних ЕКГ-досліджень, отриманих у момент очікуваної Cmax ситагліптину в плазмі крові).Показання до застосуванняСтартова терапія у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення контролю глікемії, коли дотримання дієти та режиму фізичних навантажень не дозволяє досягти адекватного контролю глікемії; Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для покращення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, які не досягли адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії метформіном або ситагліптином, або пацієнтів, які вже приймають комбінацію монопрепаратів ситагліптину та метформіну; Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з похідними сульфонілсечовини (потрійна комбінована терапія: метформін + сітагліптин + похідне сульфонілсечовини); Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з агоністами PPAR-γ (тіазолідиндіонами); Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з інсуліном як для покращення контролю глікемії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ситагліптину, метформіну або будь-якого з компонентів препарату; захворювання нирок або зниження функції нирок (при концентрації креатиніну сироватки ≥1,5 мг/дл (у чоловіків) та ≥1,4 мг/дл (у жінок) або зниження Cl креатиніну (<60 мл/хв), у т.ч. · внаслідок серцево-судинного колапсу (шоку), гострого інфаркту міокарда та септицемії; гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як дегідратація (блювання, діарея), гарячка, тяжкі інфекційні захворювання; стани гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання); застосування менш ніж за 48 годин до та протягом 48 годин після проведення рентгенологічних досліджень з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних речовин; гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз (з комою або без неї); клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність; гострий інфаркт міокарда; печінкова недостатність; порушення функції печінки; хронічний алкоголізм; гостре отруєння алкоголем; цукровий діабет типу 1; вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки).Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяДіарея, нудота, блювання, біль у животі.Взаємодія з лікарськими засобамиМетформін та ситагліптин. Одночасний багаторазовий прийом метформіну (1000 мг 2 рази на добу) та ситагліптину (50 мг 2 рази на добу) у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину та метформіну. Дослідження впливу міжлікарської взаємодії на фармакокінетичні параметри препарату Янумет Лонг не проводилися, однак є достатня кількість подібних досліджень щодо кожного з компонентів препарату, ситагліптину та метформіну. Метформін. Глібенкламід. У дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та глібенкламіду у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 не спостерігалося жодних змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів метформіну. Зниження значень AUC та Cmax Глібенкламіду було високоваріабельним. Недостатня інформація (одноразовий прийом) і невідповідність концентрації в крові глибенкламіду фармакодинамічним ефектам ставлять під питання клінічну значимість цієї взаємодії. Фуросемід. У дослідженні міжлікарської взаємодії прийому одноразових доз метформіну і фуросеміду у здорових добровольців спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшував значення Cmax метформіну в плазмі та цільної крові на 22%, значення AUC метформіну у цільній крові на 15% без значної зміни ниркового кліренсу метформіну. При одночасному прийомі метформіну та фуросеміду значення Cmax та AUC фуросеміду знизилися на 31 та 12% відповідно в порівнянні з прийомом тільки фуросеміду, а T1/2 зменшився на 32% без значної зміни ниркового кліренсу фуросеміду. Немає інформації про міжлікарську взаємодію метформіну та фуросеміду при тривалому одночасному застосуванні. Ніфедіпін. Дослідження міжлікарської взаємодії ніфедипіну та метформіну при прийомі одноразових доз за участю здорових добровольців виявило збільшення значень Cmax та AUC метформіну в плазмі на 20 та 9% відповідно, а також збільшення кількості метформіну, що виділяється нирками. Значення Tmax та T1/2 метформіну не змінилися. Ніфедипін збільшує всмоктування метформіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний. Катіонні препарати. Катіонні препарати (в т.ч. амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм і ванкоміцин), що виділяються шляхом канальцевої секреції, теоретично можуть вступити у взаємодію з метформіном, оскільки виводяться за допомогою загальної . Подібна взаємодія між метформіном та циметидином спостерігалася при одночасному пероральному прийомі метформіну та циметидину у здорових добровольців у дослідженнях взаємодії при прийомі одноразових та багаторазових доз, у яких значення Cmax та AUCметформіну у плазмі та цільній крові збільшувалися на 60 та 40% відповідно. У дослідженні одноразових доз T1/2 метформіну не змінювався. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину.І хоча зазначені міжлікарські взаємодії мають теоретичне значення (за винятком циметидину), рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та корекція дози препарату Янумет Лонг та/або вищевказаних катіонних препаратів, екскретованих проксимальними відділами ниркових канальців у випадках їх одночасного застосування. Інші. Деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть знижувати глікемічний контроль. До них відносяться тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, БКК та ізоніазид. При призначенні перелічених препаратів пацієнту, який отримує терапію препаратом Янумет Лонг, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю. У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців при одночасному прийомі одноразових доз метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів. Метформін незначно зв'язується з білками плазми, тому міжлікарські взаємодії метформіну з препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми (саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол і пробенецид), малоймовірні в порівнянні з похідними сульфонілсечовини, які також активно зв'язуються. Ситагліптин. За даними дослідження з вивчення взаємодії з іншими ЛЗ, ситагліптин не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформін, росиглітазон, глібенкламід, симвастатин, варфарин, пероральні контрацептиви. На підставі цих даних можна вважати, що ситагліптин не інгібує ізоферменти CYP3A4, CYP2C8 або CYP2C9. Дані in vitro свідчать, що сітагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 і не індукує ізофермент СYP3А4. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, супутня терапія не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У дослідженні оцінювали ряд препаратів, що найчастіше застосовують пацієнти з цукровим діабетом типу 2, в т.ч. гіпохолестеринемічні препарати (в т.ч. статини, фібрати, езетіміб), антиагреганти (в т.ч.клопідогрел), гіпотензивні препарати (в т.ч. інгібітори АПФ, АРА II, бета-адреноблокатори, БКК, гідрохлортіазид), анальгетики та НПЗП (в т.ч. напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (в т.ч.бупропіон, флуоксетин, сертралін), антигістамінні (в т.ч. цетиризин), інгібітори протонної помпи (в т.ч. омепразол, лансопразол) ) та препарати для лікування еректильної дисфункції (в т.ч. силденафіл). Відзначалося незначне збільшення значення AUC (на 11%), а також значення середньої Cmax (на 18%) дигоксину при одночасному застосуванні із ситагліптином. Це збільшення не вважалося клінічно значущим. При одночасному застосуванні дигоксину та ситагліптину рекомендується спостереження за пацієнтом. Відзначалося збільшення значень AUC та Cmax ситагліптину приблизно на 29 і 68% відповідно при одночасному одноразовому прийомі внутрішньо ситагліптину в дозі 100 мг та циклоспорину (сильного інгібітору P-gp) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не вважалися клінічно значущими.Спосіб застосування та дозиПриймати по 2 таблетки одночасно 1 раз на добу. Для забезпечення пролонгованого вивільнення метформіну перед проковтуванням таблетки не слід ділити, розламувати, роздавлювати або розжовувати. Дозу препарату слід підвищувати поступово, щоб зменшити небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлені дією метформіну. Початкова доза препарату залежить від поточної гіпоглікемічної терапії. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з неадекватним глікемічним контролем на фоні дотримання дієти та режиму фізичних навантажень рекомендована стартова доза становить 500 мг метформіну +50 мг сітагліптину 2 рази на добу. Згодом дозу можна збільшити до 1000 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Стартова доза препарату у формі таблеток з пролонгованим вивільненням повинна бути еквівалентною 1000 мг метформіну та 100 мг ситагліптину. У пацієнтів, які приймають препарат у зазначеній вище дозі та не досягли адекватного контролю глікемії, можливе поступове (з метою зменшення кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну) збільшення дози препарату аж до максимальної рекомендованої добової дози метформіну 2000 мг. У пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном, початкова доза препарату, що рекомендується, повинна бути еквівалентна 100 мг ситагліптину і прийнятій дозі метформіну. У пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії ситагліптином, початкова доза, що рекомендується, становить 500 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Надалі доза може бути збільшена до 1000 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Рекомендована початкова доза препарату у формі таблеток з пролонгованим вивільненням повинна бути еквівалентною 1000 мг метформіну та 100 мг ситагліптину. Доза метформіну може бути змінена для досягнення адекватного контролю глікемії. Слід враховувати, що зниження кількості небажаних реакцій із боку ШКТ, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам з нирковою недостатністю, які приймають скориговану через дане захворювання дозу ситагліптину в монотерапії, лікування препаратом протипоказано. У пацієнтів, які приймають комбінацію препаратів ситагліптин і метформін, при переході з комбінованої терапії ситагліптином і метформіном початкова доза препарату може бути еквівалентна дозам ситагліптину і метформіну. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін або похідні сульфонілсечовини), початкова доза препарату повинна забезпечити рекомендовану добову добову дозу ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікемічного контролю та поточну (якщо пацієнт приймає метформін) дозу метформіну. Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам, які приймають або починають приймати похідне сульфонілсечовини, може знадобитися зменшення дози похідного сульфонілсечовини для зниження ризику розвитку сульфоніліндукованої гіпоглікемії. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін або агоністи PPARγ-рецепторів (тіазолідиндіони), початкова доза препарату повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікем метформін) дозу метформіну Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу необхідно збільшувати поступово. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін та інсулін), початкова доза препарату повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікемічного контролю та поточну (якщо пацієнт приймає метформін) дозу метформіну. Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам, які отримують або починають отримувати інсулінотерапію, може знадобитися зменшення дози інсуліну для зниження ризику інсулін-індукованої гіпоглікемії.Запобіжні заходи та особливі вказівкипанкреатит. Були отримані повідомлення про випадки розвитку гострого панкреатиту, включаючи геморагічний або некротичний зі смертельним наслідком і без нього, у пацієнтів, які приймають ситагліптин. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні біль у животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому сітагліптину. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату та інших потенційно небезпечних лікарських засобів. Моніторинг функції нирок. Метформін та ситагліптин виводяться переважно нирками. Ризик накопичення метформіну та розвитку лактацидозу зростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок, тому препарат не слід призначати пацієнтам з концентрацією креатиніну в сироватці крові вище верхньої вікової межі норми. У пацієнтів похилого віку через вікове зниження функції нирок для досягнення адекватного глікемічного контролю слід застосовувати мінімальну дозу препарату. У пацієнтів похилого віку, особливо у віці старше 80 років, проводять регулярний моніторинг функції нирок. Перед початком лікування препаратом, а також не рідше 1 разу на рік після початку лікування слід підтверджувати нормальну функцію нирок за допомогою належних аналізів. У пацієнтів з ризиком розвитку ниркової дисфункції контроль функції нирок слід проводити частіше,а при виявленні симптомів дисфункції нирок прийом препарату слід припинити. Розвиток гіпоглікемії при одночасному застосуванні з похідними сул'фонілсечовини або інсуліном. Як і у разі прийому інших гіпоглікемічних засобів, гіпоглікемія спостерігалася при одночасному застосуванні ситагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном або похідними судьфонілсечовини. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії, індукованої прийомом проізводних сульфонілсечовини або інсуліну, можливе зниження дози похідної сульфонілсечовини або інсуліну. Розвиток гіпоглікемії при одночасному застосуванні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном. У клінічних дослідженнях ситагліптину як в монотерапії, так і в комбінації з препаратами, що не призводять до розвитку гіпоглікемії (тобто метформіном або агоністами PPARγ - тіазолідиндіонами), частота розвитку гіпоглікемії у пацієнтів, які приймали ситагліптин, була близька до частоти у пацієнтів, плацебо. Як і у разі прийому інших гіпоглікемічних засобів, гіпоглікемія спостерігалася при одночасному застосуванні ситагліптину в комбінації з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії, індукованої прийомом похідних сульфонілсечовини або інсуліну, можливе зниження дози похідного сульфонілсечовини або інсуліну. Реакція гіперчутливості. Під час постреєстраційного моніторингу застосування ситагліптину, що входить до складу препарату, було отримано повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості. Дані реакції включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Оскільки ці дані отримані добровільно від популяції невизначеного розміру, зазвичай, неможливо достовірно визначити частоту і причинно-наслідковий зв'язок даних небажаних реакцій з терапією. Зазначені реакції виникали протягом перших 3 місяців від початку терапії ситагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо виникла підозра на розвиток реакції гіперчутливості, слід припинити прийом препарату,оцінити інші можливі причини розвитку небажаної реакції та призначити іншу гіпоглікемічну терапію. Метформін. Лактацидоз - рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, яке може розвинутись внаслідок накопичення метформіну під час лікування препаратом, і у разі виникнення летальність досягає приблизно 50%. Розвиток лактацидозу може також відбуватися на тлі деяких патофізіологічних захворювань, зокрема цукрового діабету або будь-якого іншого патологічного стану, що супроводжується вираженою гіпоперфузією та гіпоксемією тканин та органів. Для лактацидозу характерні підвищена концентрація лактату в крові (>5 ммоль/л), зниження рівня pH крові, електролітні порушення з наростанням аніонного інтервалу, збільшення співвідношення лактат/піруват. Якщо причиною розвитку лактацидозу є метформін, значення його концентрації у плазмі зазвичай становить >5 мкг/мл. За наявними даними частота розвитку лактацидозу при терапії метформіном є дуже низькою (приблизно 0.03 випадки на 1000 пацієнто-років, з частотою летальних наслідків близько 0.015 випадків на 1000 пацієнто-років). За 20 000 пацієнто-років терапії метформіном у рамках клінічних досліджень не було зареєстровано жодного випадку розвитку лактацидозу. Відомі випадки були виявлені переважно у пацієнтів з цукровим діабетом з вираженою нирковою недостатністю, включаючи виражену патологію нирок та гіпоперфузію нирок, часто у поєднанні з супутніми множинними соматичними/хірургічними захворюваннями та поліпрагмазією. Ризик розвитку лактацидозу значно підвищений у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, що потребує медикаментозної корекції,особливо при нестабільній або гострій застійній серцевій недостатності з ризиком розвитку гіпоперфузії та гіпоксемії. Ризик розвитку лактацидозу зростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок та віку пацієнта, тому регулярний моніторинг ниркової функції у пацієнтів, які приймають метформін, а також застосування мінімальної ефективної дози метформіну допомагають значною мірою знизити ризик розвитку лактацидозу. Зокрема, ретельний моніторинг ниркової функції необхідний при лікуванні літніх пацієнтів, а пацієнтам старше 80 років терапію метформіном слід розпочинати лише після підтвердження адекватної функції нирок за результатами оцінки КК, оскільки ці пацієнти більш схильні до ризику розвитку лактацидозу. Крім того, при будь-якому стані, що супроводжується розвитком гіпоксемії, дегідратації або сепсису,Прийом метформіну слід негайно припинити. Оскільки при порушеній функції печінки виведення лактату значно знижується, зазвичай слід уникати призначення метформіну пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань.Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань.Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань. Початок лактацидозу часто важко виявити, і він супроводжується лише неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгії, респіраторний дистрес-синдром, підвищена сонливість та неспецифічні абдомінальні симптоми. З посиленням перебігу лактацидозу до вищезазначених симптомів можуть приєднатися гіпотермія, гіпотензія і резистентна брадіаритмія. Лікар та пацієнт повинні знати про серйозність цих симптомів, і пацієнту слід негайно поінформувати лікаря про їхню появу. Терапію метформіном слід припинити до прояснення ситуації. Рекомендується визначати плазмові концентрації електролітів, кетонів, глюкози крові, а також (за показаннями) значення pH крові, концентрацію лактату, концентрацію метформіну в крові. На початкових етапах лікування поява симптомів з боку шлунково-кишкового тракту пов'язана з прийомом метформіну,у той час як після стабілізації стану пацієнта на будь-якій дозі метформіну поява симптомів з боку шлунково-кишкового тракту малоймовірна. Пізніше прояв таких симптомів може свідчити про лактацидоз, що розвивається, або інше серйозне захворювання. Якщо на фоні лікування метформіном концентрація лактату натще в плазмі венозної крові перевищує ВГН, залишаючись не вище 5 ммоль/л, це не патогномонічно для лактацидозу, що розвивається, і може бути обумовлено такими станами, як погано контрольований цукровий діабет або ожиріння, або надмірною фіз технічною похибкою виміру. У будь-якого пацієнта з цукровим діабетом та метаболічним ацидозом за відсутності симптомів кетоацидозу (кетонурії та кетонемії) існує ризик розвитку лактацидозу. Лактацидоз – стан, що потребує надання невідкладної допомоги в умовах медичного закладу. У пацієнта з лактацидозом, який приймає метформін, слід негайно припинити терапію препаратом та негайно провести необхідні заходи підтримуючої терапії. Оскільки метформін деталізується зі швидкістю до 170 мл/хв в умовах хорошої гемодинаміки, для корекції ацидозу і виведення метформіну, що накопичився, рекомендується негайне проведення гемодіалізу. Перелічені заходи часто призводять до швидкого зникнення всіх симптомів лактацидозу та відновлення стану пацієнта. Гіпоглікемія. У звичайних умовах при монотерапії метформіном гіпоглікемія не розвивається, проте її розвиток можливий на фоні голодування, після значного фізичного навантаження без подальшої компенсації витрачених калорій або при одночасному прийомі інших гіпоглікемічних препаратів (таких як похідні сульфонілсечовини та інсуліну) або алкоголю. Особливо ризику гіпоглікемії схильні літні, ослаблені або виснажені пацієнти, пацієнти з наднирковою або гіпофізарною недостатністю або пацієнти, які зловживають алкоголем. Гіпоглікемію важко визначити у літніх пацієнтів та пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори. Супутня терапія. Супутню фармакотерапію, яка може призводити до виражених гемодинамічних змін або впливати на функцію нирок та розподіл метформіну, наприклад, катіонні препарати, що виводяться з організму шляхом ниркової канальцевої секреції, слід призначати з обережністю. Радіологічні дослідження з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів (наприклад, внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія, КТ з внутрішньовенним введенням контрастних речовин). Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може спричинити гостре порушення функції нирок і пов'язане з розвитком лактацидозу у пацієнтів, які приймали метформін. Тому пацієнти, яким заплановано подібне дослідження, повинні тимчасово припинити прийом препарату не менше ніж за 48 годин до та протягом 48 годин після дослідження. Відновлення терапії допустиме лише після підтвердження нормальної функції нирок. Гіпоксичні стани. Судинний колапс (шок) будь-якої етіології, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що супроводжуються розвитком гіпоксемії, пов'язані з розвитком лактацидозу та можуть спричинити перевагу азотемії. Якщо перелічені стани розвиваються у пацієнта на фоні терапії комбінацією метформін+ситагліптин, прийом препарату слід негайно припинити. Хірургічні втручання. Застосування препарату слід припинити на час проведення будь-якого хірургічного втручання (за винятком незначних маніпуляцій, що не потребують обмежень питного режиму та голоду) та аж до відновлення звичайного режиму їди, за умови підтвердження нормальної функції нирок. Вживання алкоголю. Етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Пацієнта слід попередити про небезпеку зловживання алкоголем (одноразового чи багаторазового споживання) під час лікування препаратом. Порушення функції печінки. Оскільки відомі випадки розвитку лактацидозу у пацієнтів з порушеною функцією печінки, не рекомендується застосування препарату пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Концентрація ціанокобаламіну (вітаміну B12) у плазмі крові. У контрольованих клінічних дослідженнях метформіну тривалістю 29 тижнів спостерігалося зниження нормальної концентрації ціанокобаламіну (вітаміну В12) у сироватці крові до субнормальних значень без клінічних проявів приблизно у 7% пацієнтів. Подібне зниження, можливо, обумовлене виборчим порушенням всмоктування вітаміну В12 (а саме, порушенням формування комплексу з внутрішнім фактором Касла, так званого складного внутрішнього комплексу, необхідного для всмоктування вітаміну В12), дуже рідко супроводжується розвитком анемії та легко коригується скасуванням метформіну або додатковим прийомом О 12. При терапії препаратом рекомендується щорічно проводити перевірку гематологічних параметрів крові, і будь-які відхилення, що виникли, повинні бути адекватно вивчені і скориговані. Пацієнтам,схильним до розвитку дефіциту вітаміну В12 (внаслідок зниженого споживання чи всмоктування вітаміну В12 чи кальцію), рекомендується визначати плазмову концентрацію вітаміну В12 з інтервалами 2-3 роки. Зміна клінічного статусу у пацієнтів з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу. При появі лабораторних відхилень або клінічних симптомів захворювання (особливо будь-якого не піддається чіткої ідентифікації стану) у пацієнта з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу на фоні терапії препаратом слід негайно переконатися у відсутності ознак кетоацидозу або лактацидозу. Оцінка стану пацієнта повинна включати аналізи плазми крові на електроліти та кетони, концентрацію глюкози в крові, а також (але показанням) значення pH крові, концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології прийом препарату слід негайно припинити та вжити відповідних заходів щодо корекції ацидозу. Погіршення глікемічного контролю. У ситуаціях фізіологічного стресу (гіпертермія, травма, інфекція або хірургічне втручання) у пацієнта з раніше задовільним контролем глікемічним можлива тимчасова втрата контролю глікемії. У такі періоди допустима тимчасова заміна препарату на інсулінотерапію, а після вирішення гострої ситуації пацієнт може відновити попереднє лікування. Вплив на здатність до керування автотранспортом та механізмами. Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, слід враховувати випадки розвитку запаморочення та сонливості, що відзначалися на фоні застосування сітагліптину. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик розвитку гіпоглікемії при одночасному застосуванні препарату з похідними сульфонілсечовини або інсуліном.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему