Берлин - Хеми АГ (Менарини Групп)

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: ізосорбід-5-мононітрат - 40 мг; Допоміжні речовини: целактоза, мікрокристалічна целюлоза (тип РН-101), крохмаль кукурудзяний, тальк, магнію стеарат. Пігулки по 40 мг. По 15 таблеток у контурній комірковій упаковці (блістер) із ПВХ/фольги алюмінієвої. По 2 блістери разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Інформація від виробникаТермін придатності до 5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.Опис лікарської формиБілі круглі плоскоциліндричні таблетки з ризиком на одній стороні та з фаскою з двох сторін.ФармакокінетикаПісля внутрішнього застосування ізосорбіду мононітрат швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту і, на відміну від ізосорбіду динітрату, не піддається метаболізму при "первинному проходженні" через печінку. Біодоступність ізосорбіду мононітрату після прийому внутрішньо становить 100%, що підтверджується досягненням приблизно однакової концентрації в плазмі після прийому внутрішньо і після внутрішньовенного введення. Максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається приблизно через 1-1,5 год. Період напіввиведення (T1/2) становить близько 5 год, що у 8 разів більше, ніж у ізосорбіду динітрату. Ізосорбіда мононітрат виводиться, головним чином, через нирки як у незміненому вигляді, так і у вигляді глюкуронідів.ФармакодинамікаДіюча речовина ізосорбіду мононітрат є основним метаболітом ізосорбіду динітрату, засоби, що широко застосовується для профілактики та лікування ішемічної хвороби серця (ІХС). З погляду фармакодинаміки, ізосорбіду мононітрат – периферичний вазодилататор з переважним впливом на венозні судини. На молекулярному рівні стимулює утворення оксиду азоту (ендотеліального релаксуючого фактора), що викликає активацію внутрішньоклітинної гуанілатциклази в ендотелії судин, внаслідок чого збільшується синтез циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) (медіатора вазодилатації). Крім основної дії, пов'язаної зі збільшенням ємності венозного русла, ізосорбіду мононітрат також впливає на артерії, викликаючи зниження периферичного судинного опору. Таким чином, знижує переднавантаження та постнавантаження на серце (зменшує кінцево-діастолічний об'єм лівого шлуночка та знижує систолічну напругу його стінок), покращуючи насосну функцію серця та зменшує потребу міокарда у кисні. Має коронаророзширювальну дію. Сприяє перерозподілу коронарного кровотоку у зонах зі зниженим кровообігом. Підвищує толерантність до фізичного навантаження у хворих на ІХС, стенокардію. Механізми дії ізосорбіду мононітрату забезпечують його здатність попереджати напади стенокардії та сприятливий ефект при серцевій недостатності. Знижує приплив крові до правого передсердя,сприяє зниженню тиску в малому колі кровообігу. При внутрішньому прийомі ізосорбіду мононітрату антиангінальний ефект настає вже через 30 хв і триває 2-6 год. Описано розвиток толерантності, а також перехресної толерантності з іншими нітросполуками за тривалого безперервного лікування високими дозами ізосорбіду мононітрату. Щоб запобігти зниженню або втраті ефективності, слід уникати тривалого безперервного прийому високих доз препарату.Показання до застосуванняІшемічна хвороба серця: профілактика нападів стенокардії, зокрема після перенесеного інфаркту міокарда; Хронічна серцева недостатність (у складі комбінованої терапії).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ізосорбіду мононітрату та інших органічних нітратів, інших компонентів препарату; гострий інфаркт міокарда з тяжкою артеріальною гіпотензією; гостра недостатність кровообігу (шок, судинний колапс); кардіогенний шок, якщо неможлива корекція кінцевого діастолічного тиску лівого шлуночка за допомогою внутрішньоартеріальної контрпульсації або за рахунок введення засобів, які мають позитивну інотропну дію; тяжка артеріальна гіпотензія; анемія (важка форма); токсичний набряк легень; одночасне застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 (у тому числі силденафіл, варденафіл, тадалафіл); дефіцит лактази, спадкова непереносимість лактози; синдром мальабсорбції глюкози-галактози; крововилив у мозок; гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія; констриктивний перикардит; тампонада серця; тяжка гіповолемія; важкий аортальний та субаортальний стеноз, важкий мітральний стеноз; дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю закритокутова глаукома (ризик підвищення внутрішньоочного тиску); артеріальна гіпотензія (застосовувати лише під наглядом лікаря); недостатнє та неповноцінне харчування; при станах, що супроводжуються зниженням тиску наповнення лівого шлуночка, наприклад, при гострому інфаркті міокарда (ризик зниження артеріального тиску та тахікардії, які можуть посилити ішемію); аортальний та/або мітральний стеноз; тенденція до ортостатичних порушень судинного регулювання; тяжка ниркова недостатність; печінкова недостатність (ризик розвитку метгемоглобінемії); геморагічний інсульт; гіпотиреоз; захворювання, що супроводжуються підвищеним внутрішньочерепним тиском (підвищення тиску відзначалося лише при внутрішньовенному введенні високих доз нітрогліцерину); нещодавно перенесена черепно-мозкова травма.Вагітність та лактаціяПрепарат Моночинкве® не рекомендується застосовувати під час вагітності та в період грудного вигодовування. Застосування препарату можливе лише за призначенням лікаря, після ретельної оцінки користі для матері та можливого ризику для плода/дитини, оскільки досі недостатньо даних про наслідки його застосування у вагітних та матерів-годувальниць. Є дані, що нітрати виділяються у грудне молоко і можуть викликати метгемоглобінемію у дитини. Величина екскреції ізосорбіду мононітрату в грудне молоко не визначалася, тому слід бути обережним при застосуванні препарату в період грудного вигодовування. Якщо мати, що годує, все ж таки приймає препарат Моночинкве®, необхідно встановити спостереження за дитиною на предмет можливого розвитку побічних ефектів від застосування препарату.Побічна діяМожливі побічні ефекти при застосуванні мононітрату ізосорбіду наведені нижче відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) за низхідною частотою виникнення випадку: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,< 1/10), нечасто (≥ 1/1000,< 1/100), рідко (≥1/10000,< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), включаючи окремі повідомлення; частота невідома (за наявними даними оцінка неможлива). З боку нервової системи Дуже часто: головний біль різної інтенсивності та тривалості (зазвичай припиняється протягом декількох днів при продовженні терапії). Часто: слабкість, приступи запаморочення (у тому числі постуральне), сонливість, нечіткість зору, скутість, зниження здатності до швидких психічних та рухових реакцій (особливо на початку лікування). Рідко: ішемія мозку. З боку шкіри та підшкірних тканин Нечасто: шкірний висип. Рідко: "припливи" крові до шкіри обличчя. Дуже рідко: ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона. Частота невідома: ексфоліативний дерматит. З боку шлунково-кишкового тракту Нечасто: нудота, блювання, сухість слизової оболонки ротової порожнини, відчуття легкого печіння язика. Дуже рідко: печія. З боку серця Часто: зниження артеріального тиску та/або розвиток ортостатичної гіпотензії на початку терапії або після першого збільшення дози, які можуть супроводжуватися сонливістю, слабкістю та ін. Рідко: виражене зниження артеріального тиску, що супроводжується нудотою, блюванням, підвищеною збудливістю, блідістю шкірних покривів та підвищеним потовиділенням; колапс, синкопальні стани. Можливий розвиток толерантності, у т. ч. перехресної до інших нітратів (для запобігання розвитку толерантності слід уникати безперервного прийому високих доз препарату). У пацієнтів із недостатністю кровообігу після першого застосування препарату можуть виникнути симптоми колапсу. Появи подібних симптомів, а також "нітрат-індукованого" головного болю можна уникнути, якщо починати лікування із застосування препаратів з меншим вмістом ізосорбіду мононітрату. Тривале застосування препарату може викликати транзиторну гіпоксемію внаслідок відносного перерозподілу кровотоку на гіповентильовані альвеолярні ділянки (у пацієнтів з ІХС може призвести до гіпоксії міокарда).Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з іншими вазодилататорами, гіпотензивними засобами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), бета-адреноблокаторами, блокаторами «повільних» кальцієвих каналів (БМКК), діуретиками, нейролептиками, трициклічними антидепресантами, інга5 тадалафіл) можливе посилення вазодилатаційної дії ізосорбіду мононітрату. При одночасному застосуванні ізосорбіду мононітрату у високих дозах із гіпотензивними препаратами може посилюватись їхній антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування з інгібіторами фосфодіестерази-5 (у тому числі силденафіл, варденафіл, тадалафіл) посилює антигіпертензивний ефект органічних нітратів (див. розділ "Протипоказання"). Ізосорбіда мононітрат може виступати як фізіологічний антагоніст норепінефрину, ацетилхоліну, гістаміну та інших речовин. Барбітурати прискорюють метаболізм та знижують концентрацію ізосорбіду мононітрату у плазмі крові. Ізосорбіду мононітрат знижує ефект вазопресорів. При одночасному застосуванні з аміодароном, пропранололом, БМКК (наприклад, верапаміл, ніфедипін та ін.) можливе посилення антиангінальної дії ізосорбіду мононітрату. При одночасному застосуванні з бета-адреноміметиками, альфа-адреноблокаторами (наприклад, дигідроерготамін) можливе зниження антиангінальної дії ізосорбіду мононітрату (тахікардія та виражене зниження АТ). При одночасному застосуванні ізосорбіду мононітрату з м-холіноблокаторами (наприклад, атропін та ін.) зростає ймовірність підвищення внутрішньоочного тиску. Адсорбенти, в'яжучі та обволікаючі лікарські засоби зменшують всмоктування ізосорбіду мононітрату із шлунково-кишкового тракту. Одночасне застосування алкоголю може посилювати антигіпертензивну дію ізосорбіду мононітрату та впливати на швидкість психомотрних реакцій, у т. ч. при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги. Сапроптерин є кофактор синтетази оксиду азоту. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препаратів, що містять сапроптерин, з усіма речовинами, що викликають вазодилатацію за рахунок синтезу оксиду азоту (в т. ч. ізосорбіду мононітрат).Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки приймають після їжі, не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад, склянку води). Доза препарату встановлюється лікарем з урахуванням індивідуальних потреб пацієнта. Рекомендована доза Моночинкве® становить 1 таблетка (40 мг ізосорбіду мононітрату) 2-3 рази на добу. Максимальна добова доза становить 120 мг. Тривалість лікування визначається лікарем. У пацієнтів із недостатністю кровообігу після першого прийому препарату можуть виникнути симптоми колапсу. Появи подібних симптомів, а також «нітрат-індукованого» головного болю можна уникнути, якщо починати лікування з прийому 1/2 таблетки (20 мг ізосорбіду мононітрату) вранці та ввечері.ПередозуванняСимптоми Виражене зниження артеріального тиску з ортостатичною дисрегуляцією, рефлекторна тахікардія та головний біль. Можуть з'явитися слабкість, блідість шкірних покривів, ниткоподібний пульс, запаморочення, припливи спека, нудота, блювання і діарея. При перевищенні дози (більше 20 мг/кг маси тіла) можливий розвиток метгемоглобінемії, ціанозу, диспное та тахіпное через утворення нітрит-іонів внаслідок метаболізму ізосорбіду мононітрату. При прийомі високих доз Моночинкве можливе підвищення внутрішньочерепного тиску з виникненням церебральних симптомів. При хронічному передозуванні можливе підвищення вмісту метгемоглобіну. Лікування Крім загальних рекомендацій, таких як промивання шлунка та забезпечення пацієнту горизонтального положення (ноги високо підняті), слід контролювати основні гемодинамічні показники та, при необхідності, їх коригувати. Пацієнтам з вираженою артеріальною гіпотензією та/або у стані шоку слід внутрішньовенно вводити кровозамінники; у виняткових випадках для поліпшення кровообігу можна проводити інфузії норадреналіну (норепінефрину) та/або допаміну. Введення епінефрину (адреналіну) та інших споріднених вазоконстрикторів протипоказано. При розвитку метгемоглобінемії залежно від ступеня тяжкості слід застосовувати такі заходи: Аскорбінова кислота перорально або внутрішньовенно у вигляді 1% розчину натрієвої солі у дозі 0,1-0,15 мл/кг до 50 мл; Оксигенотерапія, гемодіаліз, обмінне переливання крові. У разі зупинки дихання та серця необхідне проведення реанімаційних заходів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Моночинкве® не застосовується для усунення гострих нападів стенокардії та терапії гострого інфаркту міокарда. У період терапії препарату Моночинкве® необхідний контроль артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. При артеріальній гіпотензії препарат слід приймати лише під наглядом лікаря. При тривалому застосуванні препарату можливий розвиток толерантності, у зв'язку з чим після 3-6 тижнів регулярного застосування препарату Моночинкве® рекомендується відміна препарату на 24-48 год або зробити перерву на 3-5 днів, замінивши на цей час препарат Моночинкве® іншими антиангінальними засобами. . Препарат Моночинкве® застосовують як у монотерапії, так і в комбінації з бета-адреноблокаторами, блокаторами "повільних" кальцієвих каналів, інгібіторами АПФ, серцевими глікозидами або діуретиками. У період лікування Моночинкве слід виключити вживання алкоголю. Слід уникати різкої відміни препарату, зниження дози має бути поступовим. Препарат Моночинкве® містить лактозу, тому його застосування у пацієнтів зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази та синдромом мальабсорбції глюкози та галактози протипоказано. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та іншими механізмами Препарат Моночинкве® може впливати на здатність до концентрації уваги та/або на швидкість психомоторних реакцій. Тому в період лікування препаратом слід дотримуватись обережності при керуванні транспортними засобами та заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Умови зберігання: Зберігати при температурі не вище 30°.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діючі речовини: ситагліптину фосфату моногідрат 64,25 мг (еквівалентно 50 мг ситагліптину) та метформіну гідрохлорид 1000 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 112,3 мг, повідон К29/32 91,00 мг, стеарилфумарат натрію 26,00 мг, натрію лаурилсульфат 6,500 мг; Оболонка таблетки Опадрай ® II червоний, 85F15464 (32,50 мг) містить: полівініловий спирт 48,300%, титану діоксид (E 171) 6,000%, макрогол 3350 (поліетиленгліколь) 24,380%, 10 %, заліза оксид червоний (E172) 3,300%. По 14 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 4 блістери поміщають у картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Інформація від виробникаТермін придатності 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.Опис лікарської формиОвальні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, червонувато-коричневого кольору з гравіюванням «577» на одній стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб для перорального застосування комбінований (дипептидилпептидази4-інгібітор + бігуанід).ФармакокінетикаСітагліптин Всмоктування Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику препарату. Розподіл Середній обсяг розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 100 мг ситагліптину у здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція оборотно ситагліптину, що зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%). Метаболізм Приблизно 79% ситагліптину виводиться у незміненому вигляді нирками, метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після введення 14 поміченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% введеної радіоактивності екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені слідові концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не вносять будь-якого вкладу в плазмову ДПП4інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях in vitro ізоферменти системи цитохрому CYP3A4 та CYP2C8 визначені як основні ферменти, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину. Виведення Після прийому 14 поміченого ситагліптину внутрішньо здоровими добровольцями практично вся введена радіоактивність була виведена з організму протягом тижня, у тому числі 13% через кишечник і 87% нирками. Середній період напіввиведення (Т1/2) ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години, нирковий кліренс – приблизно 350 мл/хв. Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT3), що бере участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь Рглікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), проте інгібітор Рглікопротеїну циклоспорин не зменшує нирковий кліренс ситагліптину. Дані досліджень in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2D6). Метформін Всмоктування Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) досить повно. Абсолютна біодоступність метформіну у здорових добровольців становить 50-60%. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (ТСmax) після перорального прийому становить 2,5 години. Після внутрішнього прийому 20-30% неабсорбованої фракції метформіну виводиться через кишечник. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. При застосуванні в рекомендованих дозах рівноважна концентрація метформіну в плазмі досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл Метформін швидко розподіляється у тканині, зв'язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах, ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середнє значення Сmax метформіну в цільній крові нижче, ніж Сmax у плазмі, і досягається через такий самий час. Середній обсяг розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276 л. Метаболізм Метаболіти метформіну у людини не ідентифіковані. Виведення Метформін виводиться нирками у незмінному вигляді. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв, що вказує на те, що виведення метформіну здійснюється за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення (Т1/2) становить 6,5 год. При порушенні функції нирок кліренс метформіну знижується пропорційно кліренсу креатиніну, збільшуючи Т1/2, що може призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти з цукровим діабетом 2 типи Сітагліптин Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів із ЦД2 загалом подібна до фармакокінетики у здорових добровольців. Метформін При збереженні функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового та повторних прийомів метформіну у пацієнтів із ЦД2 та здорових добровольців однакові, кумуляції метформіну при прийомі терапевтичних доз не відбувається. Пацієнти з порушенням функції нирок Сітагліптин У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рСКФ) від 30 до <45 мл/хв/1,73 м2 відзначали приблизно 2-кратне збільшення плазмової AUC ситагліптину, а у пацієнтів з тяжкою та термінальною стадією (на гемодіалізі) збільшення значення AUC було 4-кратним порівняно з контрольними значеннями у добровольців з нормальною функцією нирок. Метформін У пацієнтів із зниженою нирковою функцією Т1/2 метформіну подовжується, а нирковий кліренс знижується. Пацієнти з печінковою недостатністю Сітагліптин У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлд–П'ю) середні значення AUC та Cmax ситагліптину після одноразового прийому 100 мг збільшуються приблизно на 21% та 13% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. Подібна різниця не є клінічно значущою. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Однак, враховуючи переважно нирковий шлях виведення препарату, значних змін фармакокінетики ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю важко прогнозувати. Метформін Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну у пацієнтів із печінковою недостатністю не проводились. Підлога Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази статева приналежність не впливала на клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Метформін Фармакокінетичні параметри метформіну не відрізнялися суттєво у здорових добровольців та пацієнтів із ЦД2 виходячи із статевої приналежності. За даними контрольованих клінічних досліджень, гіпоглікемічні ефекти метформіну у чоловіків і жінок були аналогічними. Літні пацієнти Сітагліптин За даними популяційного фармакокінетичного аналізу даних клінічних досліджень І та ІІ фази вік пацієнтів не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Концентрація ситагліптину у літніх пацієнтів (65–80 років) була приблизно на 19% вищою, ніж у молодших пацієнтів. Метформін Обмежені дані з контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну у здорових літніх добровольців дозволяють зробити висновок, що загальний плазмовий кліренс препарату у них знижується, Т1/2 подовжується, а значення Cmax збільшується порівняно з молодими здоровими добровольцями. Ці дані означають, що вікові зміни фармакокінетики обумовлені зниженням видільної функції нирок. Діти Досліджень фармакокінетики комбінації метформін + ситагліптин у дітей та підлітків віком до 18 років не проводилося. Расова приналежність Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази расова приналежність не впливала на клінічно значний вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину, у тому числі у представників європеоїдної та монголоїдної рас, представників латиноамериканських країн та інших етнічних та расових груп. Метформін Досліджень щодо потенційного впливу расової належності на фармакокінетичні параметри метформіну не проводили. За даними контрольованих досліджень метформіну у пацієнтів з ЦД2 гіпоглікемічна дія препарату була порівнянною у представників європеоїдної, негроїдної рас та латиноамериканських країн. Індекс маси тіла (ІМТ) Сітагліптин За даними складного та популяційного аналізів фармакокінетичних параметрів із клінічних досліджень І та ІІ фази ІМТ не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину.ФармакодинамікаПрепарат Велметія® являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначену для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (СД2): ситагліптину, інгібітору ферменту дипептидилпептидази4 (ДПП4), і представника. Ситагліптин є активним при пероральному прийомі високоселективним інгібітором ДПП4, призначеним для лікування СД2. Фармакологічна дія класу препаратівінгібіторів ДПП4 обумовлена ​​активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регулювання гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові ГПП1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бетаклетками підшлункової залози. ГПП1 також пригнічує секрецію глюкагону альфаклетки підшлункової залози, знижуючи т.ч. синтез глюкози у печінці.Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, які стимулюють вивільнення інсуліну і при низьких концентраціях глюкози крові, що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, а й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП8 чи ДПП9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, але й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП8 чи ДПП9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, але й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП8 чи ДПП9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду. Метформін Метформін є гіпоглікемічним препаратом, що підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД2, знижуючи базальну та постпрандіальну концентрацію глюкози в крові. Його фармакологічні механізми дії відрізняються від механізмів дії пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів. Метформін знижує синтез глюкози в печінці та всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини метформін не викликає гіпоглікемії ні у пацієнтів з ЦД2, ні у здорових людей і не викликає гіперінсулінемії. Під час прийому метформіну секреція інсуліну не змінюється, при цьому концентрація інсуліну натще та добове значення плазмової концентрації інсуліну можуть знизитися. Пероральний прийом однієї дози ситагліптину пацієнтами з ЦД2 призводить до пригнічення активності ферменту ДПП4 на 24 год, що супроводжується 23кратним збільшенням концентрації циркулюючих активних ГПП1 та ГІП, збільшенням плазмової концентрації інсуліну та Спептиду, зниженням концентрації глюкагону та плазмової концентрації. глікемії після глюкозного чи харчового навантаження. Прийом ситагліптину в добовій дозі 100 мг протягом 4-6 місяців значно покращував функцію бетаклітин підшлункової залози у пацієнтів з ЦД2, про що свідчили відповідні зміни таких маркерів, як HOMAβ (оцінка гомеостазу в моделіβ), співвідношення проінсулін/ін залози за даними панелі повторних тестів на толерантність до їжі. За даними клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази ефективність глікемічного контролю ситагліптину в режимі 50 мг × 2 рази на добу (р/добу) була порівнянною з ефективністю режиму 100 мг 1 р/добу. У дослідженні у здорових добровольців вивчали вплив ситагліптину в комбінації з метформіном, або лише ситагліптину, або тільки метформіну, або плацебо на зміну плазмових концентрацій активного та загального ГПП1 та глюкози після їди. Середньозважені значення концентрації активного ГПП1 через 4 години після прийому їжі збільшувалися приблизно в 2 рази після прийому тільки ситагліптину або тільки метформіну порівняно з плацебо. Поєднаний прийом ситагліптину та метформіну забезпечував підсумовування ефекту з 4-кратним збільшенням концентрації активного ГПП1 порівняно з динамікою у групі плацебо. Прийом тільки ситагліптину супроводжувався збільшенням концентрації активного ГПП1 внаслідок інгібування ферменту ДПП4, в той час як прийом тільки метформіну супроводжувався симетричним збільшенням концентрації загального і активного ГПП1.Отримані дані відображають різні механізми, що лежать в основі збільшення концентрації активного ГПП1 після цих двох препаратів. Результати дослідження також продемонстрували, що саме сітагліптин, а не метформін забезпечує приріст концентрації активного ГПП1. У дослідженнях у здорових добровольців прийом ситагліптину не супроводжувався зниженням концентрації глюкози і не викликав гіпоглікемії, що підтверджує глюкозозалежний характер інсулінотропної дії та пригнічення синтезу глюкагону. Вплив на артеріальний тиск У дослідженні за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією поєднаний прийом гіпотензивних препаратів (одного або більше зі списку: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, бетаадреноблокатори, діуретики). У цій категорії пацієнтів ситагліптин продемонстрував незначну гіпотензивну дію: у добовій дозі 100 мг ситагліптин знижував середньодобове амбулаторне значення систолічного артеріального тиску (АТ) на 2 мм ртутного стовпа порівняно з групою плацебо. У пацієнтів із нормальним АТ не спостерігали гіпотензивного ефекту. Вплив на електрофізіологію серця У дослідженні у здорових добровольців ситагліптин приймався одноразово в дозі 100 мг або 800 мг (8-кратне перевищення рекомендованої дози) або плацебо. Після прийому рекомендованої терапевтичної дози будь-якого впливу препарату на тривалість інтервалу QT як у момент максимальної плазмової концентрації, так і в інших точках перевірки протягом усього дослідження не спостерігали. Після прийому 800 мг максимальне збільшення скоригованого по плацебо середньої зміни тривалості інтервалу QT порівняно з вихідним значенням через 3 години після прийому препарату склало 8,0 мсек. Подібне незначне збільшення оцінили як клінічно незначне. Після прийому 800 мг дози значення максимальної плазмової концентрації ситагліптину приблизно в 11 разів перевищувало відповідне значення після прийому терапевтичної дози 100 мг. Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) У дослідженні з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) пацієнти приймали препарат ситагліптин або плацебо, які додавалися до стандартної терапії згідно з існуючими національними стандартами щодо визначення цільових рівнів та контролю серцево-судинних факторів ризику. По закінченні середнього періоду спостереження, що становив 3 роки, у пацієнтів з ЦД2 прийом препарату ситагліптин на додаток до стандартного лікування не збільшив ризик серйозних небажаних реакцій (НР) з боку серцево-судинної системи або ризик госпіталізації через серцеву недостатність порівняно зі стандартним лікуванням без додаткового прийому препарату сітагліптин.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу у дорослих пацієнтів віком від 18 років і старше для покращення глікемічного контролю на додаток до дієтотерапії та фізичних навантажень: при неадекватному глікемічному контролі на тлі монотерапії максимальною переносимою дозою метформіну; у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію ситагліптином та метформіном у вигляді монопрепаратів; у комбінації з похідним сульфонілсечовини (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + похідне сульфонілсечовини) у пацієнтів, які раніше одержують терапію похідними сульфонілсечовини та метформіном без досягнення адекватного глікемічного контролю; у комбінації з тіазолідиндіонами (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + тіазолідиндіон (агоніст PPARγрецепторів, активованих проліфератом пероксисом)) у пацієнтів, які раніше отримували терапію тіазолідиндіонами та метформіном без досягнення адекватного глікему; у комбінації з інсуліном (потрійна комбінована терапія: метформін + сітагліптин + інсулін) у пацієнтів, які раніше отримували терапію стабільними дозами інсуліну та метформіну без досягнення адекватного глікемічного контролю.Протипоказання до застосуванняВідома підвищена чутливість до ситагліптину, метформіну або будь-якої з допоміжних речовин препарату Велметія. Цукровий діабет 1 типу. Ниркова недостатність або порушення функції нирок (РСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2). Гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: дегідратація (повторне блювання, діарея), лихоманка, важкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання). Діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома. Клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії (зокрема, гостра та хронічна серцева недостатність із нестабільними показниками гемодинаміки, дихальна недостатність, гострий інфаркт міокарда). Великі хірургічні операції та травми, коли показано проведення інсулінотерапії (див. розділ «Особливі вказівки»). Печінкова недостатність, порушення функції печінки. Хронічний алкоголізм, гостре отруєння алкоголем. Вагітність, період грудного вигодовування. Лактоацидоз (зокрема в анамнезі). Застосування протягом не менше 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісної контрастної речовини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Дотримання гіпокалорійної дієти (менше 1000 ккал/добу). Вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у цій віковій категорії). З обережністю: у пацієнтів похилого віку (див. розділ «Особливі вказівки»); у пацієнтів з наявністю панкреатиту в анамнезі (див. розділ «Особливі вказівки»); при одночасному застосуванні з дигоксином (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").Вагітність та лактаціяКлінічних даних про застосування комбінації метформіну та ситагліптину в період вагітності немає. Дослідження на тваринах при застосуванні ситагліптину у високих дозах показали його ембріо- та фетотоксичну дію. Застосування препарату Велметія у період вагітності протипоказане. У разі планування або настання вагітності прийом препарату слід припинити, пацієнтка має бути переведена на інсулінотерапію. Дані про проникнення в грудне молоко тварин комбінації метформіну та ситагліптину відсутні. Дослідження на тваринах при введенні монопрепаратів показали, що метформін і ситагліптин (у значній кількості) проникають у молоко щурів. Немає даних про проникнення ситагліптину в грудне молоко людини, метформін проникає у невеликих кількостях, ризик виникнення НР у дитини не можна виключити. Застосування препарату Велметія у період грудного вигодовування протипоказане.Побічна діяТаблиця небажаних реакцій Небажані реакції перераховані нижче (Таблиця 1) за системно-органними класами MedDRA та частотою. Частоти визначені як: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); рідко (≥1/10000 – <1/1000); дуже рідко (<1/10000) і частота не встановлена ​​(не може бути встановлена ​​на підставі доступних даних). Таблиця 1. Частота НР, виявлених у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії ситагліптину та метформіну та при постреєстраційному спостереженні. Небажана реакція Частота НР Порушення з боку крові та лімфатичної системи тромбоцитопенія Рідко Порушення з боку імунної системи реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія  *,† Частота не встановлена Порушення з боку обміну речовин та харчування гіпоглікемія † Часто Порушення з боку нервової системи сонливість Не часто Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. інтерстиціальне захворювання легень * Частота не встановлена Порушення з боку шлунково-кишкового тракту діарея Не часто нудота Часто метеоризм Часто запор Не часто біль у верхній частині живота Не часто блювота Частота гострий панкреатит *,†,‡ Частота не встановлена фатальний та нефатальний геморагічний та некротичний панкреатит *,† Частота не встановлена Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин свербіння * Не часто ангіоневротичний набряк *,† Частота не встановлена висип *,† Частота не встановлена кропив'янка *,† Частота не встановлена шкірний васкуліт *,† Частота не встановлена ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона *,† Частота не встановлена бульозний пемфігоїд * Частота не встановлена Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини артралгія * Частота не встановлена міалгія * Частота не встановлена біль у кінцівках * Частота не встановлена біль у спині * Частота не встановлена артропатія * Частота не встановлена Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів порушення функції нирок * Частота не встановлена гостра ниркова недостатність * Частота не встановлена *Небажані реакції були виявлені під час реєстраційного спостереження. † Див. розділ «Особливі вказівки». ‡ Див. інформацію щодо дослідження серцево-судинної безпеки TECOS нижче. Опис окремих небажаних реакцій Деякі НР спостерігалися найчастіше у дослідженнях з комбінованим прийомом метформіну та ситагліптину з іншими цукрознижувальними препаратами, ніж у дослідженнях монотерапії ситагліптином та метформіном. Вони включали гіпоглікемію (частота: дуже часто в комбінації з похідними сульфонілсечовини та інсуліном), запор (часто при застосуванні у поєднанні з похідними сульфонілсечовини), периферичний набряк (часто при застосуванні у поєднанні з піоглітазоном), головний біль та сухість у роті (не комбінації з інсуліном). Сітагліптин У дослідженнях монотерапії ситагліптином у дозі 100 мг 1 р/добу у порівнянні з плацебо повідомлялися такі НР, як головний біль, гіпоглікемія, запор та запаморочення. У таких пацієнтів НР повідомлялися незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку з препаратом, якщо вони розвивалися щонайменше у 5% пацієнтів, у тому числі інфекції верхніх дихальних шляхів та назофарингіт. Крім того, повідомлялося про остеоартрит і болі в кінцівках з частотою «нечасто» (на >0,5% вище в групі ситагліптину в порівнянні з контрольною групою). Метформін У клінічних та післяреєстраційних дослідженнях метформіну дуже часто повідомлялося про шлунково-кишкові симптоми. Такі шлунково-кишкові симптоми, як нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту з'являються найчастіше під час початку терапії та спонтанно вирішуються у більшості випадків. Додаткові НР, пов'язані з метформіном, включають металевий присмак у роті (часто); лактоацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив'янка, еритема та свербіж (дуже рідко). Зменшення абсорбції вітаміну B12, пов'язане із тривалим застосуванням метформіну, у свою чергу може дуже рідко призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну B12 (наприклад, до мегалобластної анемії). Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) До дослідження за оцінкою серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) було включено 7332 пацієнти, які приймали ситагліптин 100 мг 1 р/добу (або 50 мг 1 р/добу, якщо вихідний показник рСКФ був ≥30 та <50 мл/хв/1 ,73 м2), та 7339 пацієнтів, які приймали плацебо, у загальній популяції пацієнтів, яким було призначено лікування (“intention-to-treat”). Досліджуваний препарат (ситагліптин або плацебо) додавався до стандартної терапії відповідно до існуючих національних стандартів щодо вибору цільового рівня HbA1C та контролю серцево-судинних факторів ризику. Загальна частота виникнення серйозних НР у пацієнтів, які приймали ситагліптин, була такою самою, як у пацієнтів, які приймали плацебо. У популяції пацієнтів, яким було призначено лікування (“intention-to-treat”), серед тих, хто початково отримував інсулінотерапію та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 2,7% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 2, 5% у пацієнтів, які приймали плацебо. Серед пацієнтів, які спочатку не отримували інсулін та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 1,0% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,7% у пацієнтів, які приймали плацебо. Частота виникнення підтверджених експертизою випадків панкреатиту склала 0,3% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,2% у пацієнтів, які приймали плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиСитагліптин та метформін Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 р/добу) та метформіну (по 1000 мг 2 р/добу) не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину або метформіну у пацієнтів ЦД2. Досліджень міжлікарського впливу на фармакокінетичні параметри препарату Велметія® не проводили, проте проведено достатню кількість подібних досліджень щодо кожної з діючих речовин препарату, ситагліптину та метформіну. Сітагліптин У дослідженнях із взаємодії з іншими лікарськими засобами ситагліптин не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформіну, росиглітазону, глібенкламіду, симвастатину, варфарину, пероральних контрацептивів. Грунтуючись на цих даних, ситагліптин не пригнічує ізоферменти системи цитохрому Р 450 (CYP) CYP3А4, 2С8 або 2С9. Дані in vitro свідчать, що сітагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, 1А2, 2С19 та 2В6 і не індукує СYP3А4. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів з ЦД2 супутня терапія не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У дослідженні оцінювали ряд препаратів, що найчастіше використовуються пацієнтами з ЦД2, у тому числі гіпохолестеринемічні препарати (статини, фібрати, езетимиб), антиагреганти (клопідогрел), гіпотензивні препарати (інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, бетаадреноблокатори, , гідрохлортіазид), анальгетики та нестероїдні протизапальні препарати (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (бупропіон, флуоксетин, сертралін), антигістамінні (цетиризин), інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопрафун) Відзначали збільшення AUC (11%), а також середнього Cmax (18%) дигоксину при сумісному застосуванні з ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим, проте при одночасному прийомі дигоксину рекомендується спостерігати за пацієнтом. Відзначали збільшення AUC та Cmax ситагліптину на 29% та 68% відповідно при спільному одноразовому пероральному прийомі ситагліптину у дозі 100 мг та циклоспорину (потужного інгібітору Pглікопротеїну) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не є клінічно значущими. Метформін Глібенкламід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та глибенкламіду у пацієнтів із ЦД2 не спостерігали жодних змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів метформіну. Зміни значень AUC і Cmax глибенкламіду були високоваріабельними. Недостатня інформація (одноразовий прийом) і невідповідність плазмової концентрації глибенкламіду фармакодинамическим ефектам ставлять під питання клінічну значимість цієї взаємодії. Фуросемід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та фуросеміду у здорових добровольців спостерігали зміну фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшував значення концентрації Cmax метформіну в плазмі та цільної крові на 22%, значення AUC метформіну у цільній крові на 15%, не змінюючи нирковий кліренс препарату. Значення Cmax та AUC фуросеміду, у свою чергу, знизилися на 31% та 12% відповідно, а Т1/2 знизився на 32% без істотних змін ниркового кліренсу фуросеміду. Інформації про міжлікову взаємодію двох препаратів при тривалому спільному застосуванні немає. Ніфедипін: при дослідженні міжлікарської взаємодії ніфедипіну та метформіну після одноразового прийому препаратів здоровими добровольцями виявили збільшення плазмових Cmax та AUC метформіну на 20% та 9%, відповідно, а також збільшення кількості метформіну, що виділяється нирками. Tmax та Т1/2 метформіну не змінилися. В основі – збільшення абсорбції метформіну у присутності ніфедипіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний. Катіонні препарати: катіонні препарати (тобто амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм або ванкоміцин), що виділяються шляхом канальцевої секреції, теоретично можуть вступити у взаємодію з метформіном. транспортну систему. Подібну конкуренцію спостерігали при одночасному прийомі метформіну та циметидину здоровими добровольцями у дослідженнях одноразових та багаторазових доз, з 60% збільшенням концентрації Cmax метформіну у плазмі та цільній крові та 40% збільшенням значення AUC метформіну у плазмі та цільної крові. У дослідженні одноразових доз період напіввиведення метформіну не змінювався. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину.І хоча зазначені міжлікарські взаємодії мають в основному теоретичне значення (за винятком циметидину), рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та корекція дози препарату Велметія® та/або вищевказаних катіонних препаратів, екскретованих проксимальними відділами ниркових канальців у випадках їх одночасного прийому. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактоацидозу. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (ОСТ1 та ОСТ2): метформін є субстратом органічних катіонів ОСТ1 та ОСТ2 та транспортерів інгібіторів виведення лікарських препаратів та токсинів (MATE). При сумісному застосуванні з метформіном: інгібітори ОСТ1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. індуктори ОСТ1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну у шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію. інгібітори ОСТ2 або МАТЕ (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові. інгібітори ОСТ1 та ОСТ2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. Інші: деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть знижувати глікемічний контроль. Гіпоглікемічну дію метформіну можуть знижувати: глюкагон, тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметоніцини, блокатор. При призначенні перелічених препаратів пацієнту, який отримує препарат Велметія®, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю. При одночасному прийомі здоровими добровольцями метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігали зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів. Лише незначна частина метформіну зв'язується з білками плазми, отже, міжлікарські взаємодії метформіну з препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми (саліцилатами, сульфаніламідами, хлорамфеніколом і пробенецидом), малоймовірні, на відміну від активних сульфон.Спосіб застосування та дозиПриймають усередину. Загальна інформація Режим дозування препарату Велметія® повинен підбиратися індивідуально, виходячи з поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальну добову дозу сітагліптину 100 мг і метформіну 2000 мг. Препарат Велметія® слід приймати 2 р/добу під час їди, з поступовим збільшенням дози метформіну при необхідності з метою мінімізації можливих НР з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), характерних для метформіну. Рекомендації щодо дозування Початкова доза препарату Велметія залежить від поточної гіпоглікемічної терапії. Препарат Велметія слід приймати 2 р/добу під час їжі, повністю, не розжовуючи. Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном Початкова доза препарату Велметія®, що рекомендується, для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном, повинна забезпечити рекомендовану терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу плюс поточна доза метформіну. Для пацієнтів, які приймають комбінацію препаратів ситагліптин та метформін При переході від комбінованої терапії метформіном та ситагліптином у вигляді монопрепаратів доза препарату Велметія® повинна відповідати прийнятим дозам монопрепаратів метформіну та ситагліптину. Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів – ситагліптин, метформін або похідні сульфонілсечовини Початкова доза препарату Велметія повинна забезпечити рекомендовану терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Початкову дозу метформіну визначають виходячи з рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну має бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним НР з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам, які приймають похідну сульфонілсечовини, буде раціональним знизити поточну дозу для зниження ризику сульфоніліндукованої гіпоглікемії (див. розділ «Особливі вказівки»). Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів – ситагліптин, метформін або агоністи PPARγрецепторів (тіазолідиндіони) Початкова доза препарату Велметія повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендовано поступову титрацію препарату з метою мінімізації НР з боку шлунково-кишкового тракту. Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів – ситагліптин, метформін або інсулін Початкова доза препарату Велметія повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендовано поступову титрацію препарату з метою мінімізації НР з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам може знадобитися зниження дози інсуліну для запобігання ризику гіпоглікемії (див. розділ «Особливі вказівки»). Спеціальних досліджень щодо оцінки безпеки та ефективності переходу з лікування іншими гіпоглікемічними препаратами на лікування комбінованим препаратом Велметія® не проводилося. Будь-які зміни у лікуванні ЦД2 повинні проводитись з обережністю та під контролем відповідних параметрів з урахуванням можливих змін глікемічного контролю. Усі пацієнти повинні продовжувати рекомендовану дієту з адекватним розподілом вуглеводів протягом дня. Застосування у пацієнтів у спеціальних клінічних групах У пацієнтів із порушенням функції нирок Необхідно проводити оцінку функції нирок до початку застосування препарату Велметія® і на фоні терапії (не рідше 1 разу на рік); у пацієнтів з високим ризиком прогресування ниркової недостатності та у пацієнтів похилого віку функцію нирок слід оцінювати частіше – кожні 3-6 місяців. Корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (рСКФ 60-89 мл/хв/1,73 м2) не потрібна. Застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього та тяжкого ступеня тяжкості (з рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2) застосування препарату протипоказане, оскільки таким пацієнтам потрібна нижча доза ситагліптину та метформіну – не більше 50 мг та 1000 мг на добу відповідно. У пацієнтів із печінковою недостатністю Застосування препарату Велметія® у пацієнтів із печінковою недостатністю протипоказане. У пацієнтів похилого віку Оскільки основним шляхом виведення ситагліптину та метформіну є нирки, ризик розвитку пов'язаного з метформіном лактоацидозу з віком збільшується. У дітей та підлітків віком до 18 років Досліджень ефективності та безпеки застосування комбінації ситагліптину та метформіну в даній віковій категорії не проводилося. Припинення прийому препарату при процедурах введення йодовмісних контрастних препаратів Прийом препарату Велметія® необхідно припинити пацієнтам з РСКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2 та <60 мл/хв/1,73 м2, з наявністю в анамнезі захворювань печінки, алкоголізмом або серцевою недостатністю або у пацієнтів, яким йодовмісний контраст буде вводитись внутрішньоартеріально, до або під час дослідження. Слід повторно оцінити РСКФ через 48 годин після процедури. Відновлення прийому препарату Велметія® можливе при підтвердженні стабільної функції нирок (див. розділ «Особливі вказівки»).ПередозуванняСітагліптин Під час клінічних досліджень у здорових добровольців одноразовий прийом ситагліптину в дозі до 800 мг загалом добре переносився. Мінімальні зміни інтервалу QT, які не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень ситагліптину в добовій дозі 800 мг (див. розділ «Фармакодинаміка. Вплив на електрофізіологію серця»). Доза понад 800 мг на добу у людей не вивчалась. У клінічних дослідженнях багаторазового прийому препарату (I фази) будь-яких пов'язаних із лікуванням ситагліптином НР при прийомі препарату у добовій дозі до 400 мг протягом 28 днів не відзначали. У разі передозування доцільним є проведення стандартних допоміжних заходів (видалення препарату з шлунково-кишкового тракту, що ще невсмоктався, моніторування показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ), а також призначення симптоматичної терапії при необхідності. Ситагліптин помірно діалізується: за даними клінічних досліджень, протягом 3-4 годинного сеансу діалізу виводилося лише 13,5% дози. У разі клінічної потреби призначають пролонгований гемодіаліз. Даних щодо ефективності перитонеального діалізу ситагліптину немає. Метформін Розвиток лактоацидозу спостерігався приблизно у 32% усіх випадків передозування метформіну. Найефективніший метод видалення лактату та метформіну – гемодіаліз. Велике передозування метформіну може призвести до лактоацидозу, який є невідкладною ситуацією і потребує екстреної госпіталізації до стаціонару.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Велметія® не повинен застосовуватися у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу та діабетичним кетоацидозом. Дослідження на тваринах показали відсутність впливу терапії монопрепаратами ситагліптину та метформіну на фертильність. Дослідження комбінації ситагліптину та метформіну на тваринах не проводилося. Застосування у пацієнтів похилого віку Велметія® Оскільки основним шляхом виведення ситагліптину та метформіну є нирки і оскільки з віком функція виділення нирок знижується, запобіжні заходи при призначенні препарату Велметія® наростають пропорційно віку. Літнім пацієнтам проводять ретельний підбір дози та регулярний контроль функції нирок (див. розділ «Особливі вказівки. Моніторинг функції нирок»). Сітагліптин За даними клінічних досліджень ефективність та безпека ситагліптину у літніх пацієнтів (>65 років) була порівнянна з ефективністю та безпекою у молодших пацієнтів (<65 років). Метформін Кількість пацієнтів похилого віку серед учасників контрольованих досліджень метформіну була недостатньою для винесення формального висновку про вікові відмінності в ефективності та безпеці препарату, хоча за наявними даними таких відмінностей не спостерігали. Гострий панкреатит Ризик розвитку гострого панкреатиту пов'язаний із застосуванням інгібіторів ДПП4. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні болі у животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому ситагліптину (з або без підтримуючого лікування), але дуже рідко повідомлялися випадки некротизуючого або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату Велметія® та інших потенційно небезпечних лікарських засобів, якщо гострий панкреатит підтвердився, прийом препарату Велметія® не слід відновлювати. Слід виявляти обережність у пацієнтів із панкреатитом в анамнезі. Лактоацидоз Лактоацидоз - рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається найчастіше при гострому порушенні функції нирок або серцево-легеневої хвороби або сепсисі. При гострому порушенні функції нирок відбувається накопичення метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу. У разі дегідратації (сильне блювання, діарея, лихоманка або знижене споживання рідини) метформін повинен бути негайно скасований і слід звернутися до лікаря. Препарати, які можуть різко погіршувати функцію нирок (такі як антигіпертензивні засоби, діуретики та НПЗЗ), слід призначати з обережністю у пацієнтів, які отримували метформін. Іншими факторами ризику розвитку лактоацидозу є надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, що не досяг адекватного контролю діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов'язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських препаратів, які можуть викликати лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання» "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Лікар та пацієнт повинні бути обізнані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м'язовими судомами, астеніями та гіпотермією з наступною комою. У разі передбачуваних симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну та негайно звернутися до лікаря. Діагностичними лабораторними показниками є знижене значення pH крові (<7,35), збільшений вміст лактату в плазмі крові (>5 ммоль/л), збільшені аніонні різниця та співвідношення лактат/піруват. Моніторинг функції нирок Переважний шлях виведення метформіну та ситагліптину – ниркова екскреція. Ризик накопичення метформіну та розвитку лактоацидозу наростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок. Препарат Велметія® протипоказаний при порушенні функції нирок тяжкого ступеня тяжкості, пацієнтам з РСКФ <45мл/хв/1,73 м2 (див. розділ "Спосіб застосування та дози", "Протипоказання", "Особливі вказівки. Метформін, Лактоацидоз") і повинен бути тимчасово скасовано при станах, які потенційно знижують функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком лікування метформіном + сітагліптином, а також не рідше одного разу на рік після початку лікування за допомогою належних аналізів необхідно оцінити функцію нирок. При підвищеній ймовірності розвитку ниркової дисфункції контроль функції нирок проводять частіше, а при виявленні препарату Велметія відміняють. Гіпоглікемія Пацієнти, які отримують препарат Велметія в комбінації з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, можуть наражатися на ризик розвитку гіпоглікемії. Тому може бути необхідним зниження дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну. Реакції гіперчутливості У постреєстраційних дослідженнях повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували ситагліптин. Дані реакції включали анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Дані реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування сітагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо підозрюється розвиток реакції гіперчутливості, необхідно припинити прийом препарату Велметія, оцінити інші можливі причини розвитку НР та призначити іншу гіпоглікемічну терапію (див. розділ «Побічна дія»). Бульозний пемфігоїд У пацієнтів, які приймали ДПП-4 інгібітори, включаючи ситагліптин, повідомлялися післяреєстраційні випадки виникнення бульозного пемфігоїду. У разі підозри на бульозний пемфігоїд необхідно припинити прийом препарату Велметія. Хірургічні втручання Застосування препарату Велметія слід припинити на час проведення хірургічного втручання під загальною, спинальною або епідуральною анастезією. Терапія може бути відновлена ​​не раніше, ніж через 48 годин після операції або відновлення перорального прийому та за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною. Введення йодовмісних контрастних препаратів Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних препаратів може призводити до контрастно-індукованої нефропатії, яка в свою чергу призводить до накопичення метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Слід припинити прийом препарату Велметія до або під час дослідження та не відновлювати лікування протягом принаймні 48 годин після дослідження за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими») лікарськими засобами»). Зміна клінічного статусу пацієнтів із адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу При появі лабораторних відхилень або клінічних симптомів захворювання (особливо будь-якого не піддається чіткої ідентифікації стану) у пацієнта з адекватно контрольованим ЦД2 на фоні лікування препаратом Велметія® в першу чергу слід негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз. Оцінка стану пацієнта повинна включати аналізи крові на електроліти та кетони, концентрацію глюкози в крові, а також (за показаннями) рН крові, плазмові концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології слід негайно відмінити прийом препарату Велметія® та вжити інших відповідних коригуючих заходів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Велметія® на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, слід враховувати випадки запаморочення та сонливості, що спостерігалися при прийомі ситагліптину. Крім цього, пацієнти повинні знати про ризик виникнення гіпоглікемії при одночасному застосуванні препарату Велметія з похідними сульфонілсечовини або інсуліном. Умови зберігання Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці!Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діючі речовини: ситагліптину фосфату моногідрат 64,25 мг (еквівалентно 50 мг ситагліптину) та метформіну гідрохлорид 850 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 96,64 мг, повідон К29/32 78,19 мг, стеарилфумарат натрію 22,34 мг, натрію лаурилсульфат 5,585 мг; оболонка таблетки Опадрай® II рожевий, 85F94182 (27,93 мг) містить: полівініловий спирт 49,950%, титану діоксид (E 171) 6,000%, макрогол 3350 (поліетиленгліколь) 20 %, заліза оксид червоний (E172) 0,350%. По 14 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 4 блістери поміщають у картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Інформація від виробникаТермін придатності 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.Опис лікарської формиОвальні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «515» на одній стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб для перорального застосування комбінований (дипептидилпептидази4-інгібітор + бігуанід).ФармакокінетикаСітагліптин Всмоктування Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику препарату. Розподіл Середній обсяг розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 100 мг ситагліптину у здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція оборотно ситагліптину, що зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%). Метаболізм Приблизно 79% ситагліптину виводиться у незміненому вигляді нирками, метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після введення 14 поміченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% введеної радіоактивності екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені слідові концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не вносять будь-якого вкладу в плазмову ДПП4інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях in vitro ізоферменти системи цитохрому CYP3A4 та CYP2C8 визначені як основні ферменти, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину. Виведення Після прийому 14 поміченого ситагліптину внутрішньо здоровими добровольцями практично вся введена радіоактивність була виведена з організму протягом тижня, у тому числі 13% через кишечник і 87% нирками. Середній період напіввиведення (Т1/2) ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години, нирковий кліренс – приблизно 350 мл/хв. Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT3), що бере участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь Рглікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), проте інгібітор Рглікопротеїну циклоспорин не зменшує нирковий кліренс ситагліптину. Дані досліджень in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2D6). Метформін Всмоктування Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) досить повно. Абсолютна біодоступність метформіну у здорових добровольців становить 50-60%. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (ТСmax) після перорального прийому становить 2,5 години. Після внутрішнього прийому 20-30% неабсорбованої фракції метформіну виводиться через кишечник. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. При застосуванні в рекомендованих дозах рівноважна концентрація метформіну в плазмі досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл Метформін швидко розподіляється у тканині, зв'язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах, ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середнє значення Сmax метформіну в цільній крові нижче, ніж Сmax у плазмі, і досягається через такий самий час. Середній обсяг розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276 л. Метаболізм Метаболіти метформіну у людини не ідентифіковані. Виведення Метформін виводиться нирками у незмінному вигляді. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв, що вказує на те, що виведення метформіну здійснюється за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення (Т1/2) становить 6,5 год. При порушенні функції нирок кліренс метформіну знижується пропорційно кліренсу креатиніну, збільшуючи Т1/2, що може призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти з цукровим діабетом 2 типи Сітагліптин Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів із ЦД2 загалом подібна до фармакокінетики у здорових добровольців. Метформін При збереженні функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового та повторних прийомів метформіну у пацієнтів із ЦД2 та здорових добровольців однакові, кумуляції метформіну при прийомі терапевтичних доз не відбувається. Пацієнти з порушенням функції нирок Сітагліптин У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рСКФ) від 30 до <45 мл/хв/1,73 м2 відзначали приблизно 2-кратне збільшення плазмової AUC ситагліптину, а у пацієнтів з тяжкою та термінальною стадією (на гемодіалізі) збільшення значення AUC було 4-кратним порівняно з контрольними значеннями у добровольців з нормальною функцією нирок. Метформін У пацієнтів із зниженою нирковою функцією Т1/2 метформіну подовжується, а нирковий кліренс знижується. Пацієнти з печінковою недостатністю Сітагліптин У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлд–П'ю) середні значення AUC та Cmax ситагліптину після одноразового прийому 100 мг збільшуються приблизно на 21% та 13% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. Подібна різниця не є клінічно значущою. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Однак, враховуючи переважно нирковий шлях виведення препарату, значних змін фармакокінетики ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю важко прогнозувати. Метформін Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну у пацієнтів із печінковою недостатністю не проводились. Підлога Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази статева приналежність не впливала на клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Метформін Фармакокінетичні параметри метформіну не відрізнялися суттєво у здорових добровольців та пацієнтів із ЦД2 виходячи із статевої приналежності. За даними контрольованих клінічних досліджень, гіпоглікемічні ефекти метформіну у чоловіків і жінок були аналогічними. Літні пацієнти Сітагліптин За даними популяційного фармакокінетичного аналізу даних клінічних досліджень І та ІІ фази вік пацієнтів не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Концентрація ситагліптину у літніх пацієнтів (65–80 років) була приблизно на 19% вищою, ніж у молодших пацієнтів. Метформін Обмежені дані з контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну у здорових літніх добровольців дозволяють зробити висновок, що загальний плазмовий кліренс препарату у них знижується, Т1/2 подовжується, а значення Cmax збільшується порівняно з молодими здоровими добровольцями. Ці дані означають, що вікові зміни фармакокінетики обумовлені зниженням видільної функції нирок. Діти Досліджень фармакокінетики комбінації метформін + ситагліптин у дітей та підлітків віком до 18 років не проводилося. Расова приналежність Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази расова приналежність не впливала на клінічно значний вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину, у тому числі у представників європеоїдної та монголоїдної рас, представників латиноамериканських країн та інших етнічних та расових груп. Метформін Досліджень щодо потенційного впливу расової належності на фармакокінетичні параметри метформіну не проводили. За даними контрольованих досліджень метформіну у пацієнтів з ЦД2 гіпоглікемічна дія препарату була порівнянною у представників європеоїдної, негроїдної рас та латиноамериканських країн. Індекс маси тіла (ІМТ) Сітагліптин За даними складного та популяційного аналізів фармакокінетичних параметрів із клінічних досліджень І та ІІ фази ІМТ не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину.ФармакодинамікаПрепарат Велметія® являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначену для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (СД2): ситагліптину, інгібітору ферменту дипептидилпептидази4 (ДПП4), і представника. Ситагліптин є активним при пероральному прийомі високоселективним інгібітором ДПП4, призначеним для лікування СД2. Фармакологічна дія класу препаратівінгібіторів ДПП4 обумовлена ​​активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регулювання гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові ГПП1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бетаклетками підшлункової залози. ГПП1 також пригнічує секрецію глюкагону альфаклетки підшлункової залози, знижуючи т.ч. синтез глюкози у печінці.Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, які стимулюють вивільнення інсуліну і при низьких концентраціях глюкози крові, що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, а й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП8 чи ДПП9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, але й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП8 чи ДПП9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, але й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП8 чи ДПП9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду.Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гаммарецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPARg), інгібіторів альфаглікозиду. Метформін Метформін є гіпоглікемічним препаратом, що підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД2, знижуючи базальну та постпрандіальну концентрацію глюкози в крові. Його фармакологічні механізми дії відрізняються від механізмів дії пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів. Метформін знижує синтез глюкози в печінці та всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини метформін не викликає гіпоглікемії ні у пацієнтів з ЦД2, ні у здорових людей і не викликає гіперінсулінемії. Під час прийому метформіну секреція інсуліну не змінюється, при цьому концентрація інсуліну натще та добове значення плазмової концентрації інсуліну можуть знизитися. Пероральний прийом однієї дози ситагліптину пацієнтами з ЦД2 призводить до пригнічення активності ферменту ДПП4 на 24 год, що супроводжується 23кратним збільшенням концентрації циркулюючих активних ГПП1 та ГІП, збільшенням плазмової концентрації інсуліну та Спептиду, зниженням концентрації глюкагону та плазмової концентрації. глікемії після глюкозного чи харчового навантаження. Прийом ситагліптину в добовій дозі 100 мг протягом 4-6 місяців значно покращував функцію бетаклітин підшлункової залози у пацієнтів з ЦД2, про що свідчили відповідні зміни таких маркерів, як HOMAβ (оцінка гомеостазу в моделіβ), співвідношення проінсулін/ін залози за даними панелі повторних тестів на толерантність до їжі. За даними клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази ефективність глікемічного контролю ситагліптину в режимі 50 мг × 2 рази на добу (р/добу) була порівнянною з ефективністю режиму 100 мг 1 р/добу. У дослідженні у здорових добровольців вивчали вплив ситагліптину в комбінації з метформіном, або лише ситагліптину, або тільки метформіну, або плацебо на зміну плазмових концентрацій активного та загального ГПП1 та глюкози після їди. Середньозважені значення концентрації активного ГПП1 через 4 години після прийому їжі збільшувалися приблизно в 2 рази після прийому тільки ситагліптину або тільки метформіну порівняно з плацебо. Поєднаний прийом ситагліптину та метформіну забезпечував підсумовування ефекту з 4-кратним збільшенням концентрації активного ГПП1 порівняно з динамікою у групі плацебо. Прийом тільки ситагліптину супроводжувався збільшенням концентрації активного ГПП1 внаслідок інгібування ферменту ДПП4, в той час як прийом тільки метформіну супроводжувався симетричним збільшенням концентрації загального і активного ГПП1.Отримані дані відображають різні механізми, що лежать в основі збільшення концентрації активного ГПП1 після цих двох препаратів. Результати дослідження також продемонстрували, що саме сітагліптин, а не метформін забезпечує приріст концентрації активного ГПП1. У дослідженнях у здорових добровольців прийом ситагліптину не супроводжувався зниженням концентрації глюкози і не викликав гіпоглікемії, що підтверджує глюкозозалежний характер інсулінотропної дії та пригнічення синтезу глюкагону. Вплив на артеріальний тиск У дослідженні за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією поєднаний прийом гіпотензивних препаратів (одного або більше зі списку: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, бетаадреноблокатори, діуретики). У цій категорії пацієнтів ситагліптин продемонстрував незначну гіпотензивну дію: у добовій дозі 100 мг ситагліптин знижував середньодобове амбулаторне значення систолічного артеріального тиску (АТ) на 2 мм ртутного стовпа порівняно з групою плацебо. У пацієнтів із нормальним АТ не спостерігали гіпотензивного ефекту. Вплив на електрофізіологію серця У дослідженні у здорових добровольців ситагліптин приймався одноразово в дозі 100 мг або 800 мг (8-кратне перевищення рекомендованої дози) або плацебо. Після прийому рекомендованої терапевтичної дози будь-якого впливу препарату на тривалість інтервалу QT як у момент максимальної плазмової концентрації, так і в інших точках перевірки протягом усього дослідження не спостерігали. Після прийому 800 мг максимальне збільшення скоригованого по плацебо середньої зміни тривалості інтервалу QT порівняно з вихідним значенням через 3 години після прийому препарату склало 8,0 мсек. Подібне незначне збільшення оцінили як клінічно незначне. Після прийому 800 мг дози значення максимальної плазмової концентрації ситагліптину приблизно в 11 разів перевищувало відповідне значення після прийому терапевтичної дози 100 мг. Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) У дослідженні з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) пацієнти приймали препарат ситагліптин або плацебо, які додавалися до стандартної терапії згідно з існуючими національними стандартами щодо визначення цільових рівнів та контролю серцево-судинних факторів ризику. По закінченні середнього періоду спостереження, що становив 3 роки, у пацієнтів з ЦД2 прийом препарату ситагліптин на додаток до стандартного лікування не збільшив ризик серйозних небажаних реакцій (НР) з боку серцево-судинної системи або ризик госпіталізації через серцеву недостатність порівняно зі стандартним лікуванням без додаткового прийому препарату сітагліптин.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу у дорослих пацієнтів віком від 18 років і старше для покращення глікемічного контролю на додаток до дієтотерапії та фізичних навантажень: при неадекватному глікемічному контролі на тлі монотерапії максимальною переносимою дозою метформіну; у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію ситагліптином та метформіном у вигляді монопрепаратів; у комбінації з похідним сульфонілсечовини (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + похідне сульфонілсечовини) у пацієнтів, які раніше одержують терапію похідними сульфонілсечовини та метформіном без досягнення адекватного глікемічного контролю; у комбінації з тіазолідиндіонами (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + тіазолідиндіон (агоніст PPARγрецепторів, активованих проліфератом пероксисом)) у пацієнтів, які раніше отримували терапію тіазолідиндіонами та метформіном без досягнення адекватного глікему; у комбінації з інсуліном (потрійна комбінована терапія: метформін + сітагліптин + інсулін) у пацієнтів, які раніше отримували терапію стабільними дозами інсуліну та метформіну без досягнення адекватного глікемічного контролю.Протипоказання до застосуванняВідома підвищена чутливість до ситагліптину, метформіну або будь-якої з допоміжних речовин препарату Велметія. Цукровий діабет 1 типу. Ниркова недостатність або порушення функції нирок (РСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2). Гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: дегідратація (повторне блювання, діарея), лихоманка, важкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання). Діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома. Клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії (зокрема, гостра та хронічна серцева недостатність із нестабільними показниками гемодинаміки, дихальна недостатність, гострий інфаркт міокарда). Великі хірургічні операції та травми, коли показано проведення інсулінотерапії (див. розділ «Особливі вказівки»). Печінкова недостатність, порушення функції печінки. Хронічний алкоголізм, гостре отруєння алкоголем. Вагітність, період грудного вигодовування. Лактоацидоз (зокрема в анамнезі). Застосування протягом не менше 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісної контрастної речовини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Дотримання гіпокалорійної дієти (менше 1000 ккал/добу). Вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у цій віковій категорії). З обережністю: у пацієнтів похилого віку (див. розділ «Особливі вказівки»); у пацієнтів з наявністю панкреатиту в анамнезі (див. розділ «Особливі вказівки»); при одночасному застосуванні з дигоксином (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").Вагітність та лактаціяКлінічних даних про застосування комбінації метформіну та ситагліптину в період вагітності немає. Дослідження на тваринах при застосуванні ситагліптину у високих дозах показали його ембріо- та фетотоксичну дію. Застосування препарату Велметія у період вагітності протипоказане. У разі планування або настання вагітності прийом препарату слід припинити, пацієнтка має бути переведена на інсулінотерапію. Дані про проникнення в грудне молоко тварин комбінації метформіну та ситагліптину відсутні. Дослідження на тваринах при введенні монопрепаратів показали, що метформін і ситагліптин (у значній кількості) проникають у молоко щурів. Немає даних про проникнення ситагліптину в грудне молоко людини, метформін проникає у невеликих кількостях, ризик виникнення НР у дитини не можна виключити. Застосування препарату Велметія у період грудного вигодовування протипоказане.Побічна діяТаблиця небажаних реакцій Небажані реакції перераховані нижче (Таблиця 1) за системно-органними класами MedDRA та частотою. Частоти визначені як: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); рідко (≥1/10000 – <1/1000); дуже рідко (<1/10000) і частота не встановлена ​​(не може бути встановлена ​​на підставі доступних даних). Таблиця 1. Частота НР, виявлених у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії ситагліптину та метформіну та при постреєстраційному спостереженні. Небажана реакція Частота НР Порушення з боку крові та лімфатичної системи тромбоцитопенія Рідко Порушення з боку імунної системи реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія  *,† Частота не встановлена Порушення з боку обміну речовин та харчування гіпоглікемія † Часто Порушення з боку нервової системи сонливість Не часто Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. інтерстиціальне захворювання легень * Частота не встановлена Порушення з боку шлунково-кишкового тракту діарея Не часто нудота Часто метеоризм Часто запор Не часто біль у верхній частині живота Не часто блювота Частота гострий панкреатит *,†,‡ Частота не встановлена фатальний та нефатальний геморагічний та некротичний панкреатит *,† Частота не встановлена Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин свербіння * Не часто ангіоневротичний набряк *,† Частота не встановлена висип *,† Частота не встановлена кропив'янка *,† Частота не встановлена шкірний васкуліт *,† Частота не встановлена ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона *,† Частота не встановлена бульозний пемфігоїд * Частота не встановлена Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини артралгія * Частота не встановлена міалгія * Частота не встановлена біль у кінцівках * Частота не встановлена біль у спині * Частота не встановлена артропатія * Частота не встановлена Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів порушення функції нирок * Частота не встановлена гостра ниркова недостатність * Частота не встановлена *Небажані реакції були виявлені під час реєстраційного спостереження. † Див. розділ «Особливі вказівки». ‡ Див. інформацію щодо дослідження серцево-судинної безпеки TECOS нижче. Опис окремих небажаних реакцій Деякі НР спостерігалися найчастіше у дослідженнях з комбінованим прийомом метформіну та ситагліптину з іншими цукрознижувальними препаратами, ніж у дослідженнях монотерапії ситагліптином та метформіном. Вони включали гіпоглікемію (частота: дуже часто в комбінації з похідними сульфонілсечовини та інсуліном), запор (часто при застосуванні у поєднанні з похідними сульфонілсечовини), периферичний набряк (часто при застосуванні у поєднанні з піоглітазоном), головний біль та сухість у роті (не комбінації з інсуліном). Сітагліптин У дослідженнях монотерапії ситагліптином у дозі 100 мг 1 р/добу у порівнянні з плацебо повідомлялися такі НР, як головний біль, гіпоглікемія, запор та запаморочення. У таких пацієнтів НР повідомлялися незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку з препаратом, якщо вони розвивалися щонайменше у 5% пацієнтів, у тому числі інфекції верхніх дихальних шляхів та назофарингіт. Крім того, повідомлялося про остеоартрит і болі в кінцівках з частотою «нечасто» (на >0,5% вище в групі ситагліптину в порівнянні з контрольною групою). Метформін У клінічних та післяреєстраційних дослідженнях метформіну дуже часто повідомлялося про шлунково-кишкові симптоми. Такі шлунково-кишкові симптоми, як нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту з'являються найчастіше під час початку терапії та спонтанно вирішуються у більшості випадків. Додаткові НР, пов'язані з метформіном, включають металевий присмак у роті (часто); лактоацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив'янка, еритема та свербіж (дуже рідко). Зменшення абсорбції вітаміну B12, пов'язане із тривалим застосуванням метформіну, у свою чергу може дуже рідко призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну B12 (наприклад, до мегалобластної анемії). Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) До дослідження за оцінкою серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) було включено 7332 пацієнти, які приймали ситагліптин 100 мг 1 р/добу (або 50 мг 1 р/добу, якщо вихідний показник рСКФ був ≥30 та <50 мл/хв/1 ,73 м2), та 7339 пацієнтів, які приймали плацебо, у загальній популяції пацієнтів, яким було призначено лікування (“intention-to-treat”). Досліджуваний препарат (ситагліптин або плацебо) додавався до стандартної терапії відповідно до існуючих національних стандартів щодо вибору цільового рівня HbA1C та контролю серцево-судинних факторів ризику. Загальна частота виникнення серйозних НР у пацієнтів, які приймали ситагліптин, була такою самою, як у пацієнтів, які приймали плацебо. У популяції пацієнтів, яким було призначено лікування (“intention-to-treat”), серед тих, хто початково отримував інсулінотерапію та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 2,7% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 2, 5% у пацієнтів, які приймали плацебо. Серед пацієнтів, які спочатку не отримували інсулін та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 1,0% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,7% у пацієнтів, які приймали плацебо. Частота виникнення підтверджених експертизою випадків панкреатиту склала 0,3% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,2% у пацієнтів, які приймали плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиСитагліптин та метформін Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 р/добу) та метформіну (по 1000 мг 2 р/добу) не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину або метформіну у пацієнтів ЦД2. Досліджень міжлікарського впливу на фармакокінетичні параметри препарату Велметія® не проводили, проте проведено достатню кількість подібних досліджень щодо кожної з діючих речовин препарату, ситагліптину та метформіну. Сітагліптин У дослідженнях із взаємодії з іншими лікарськими засобами ситагліптин не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформіну, росиглітазону, глібенкламіду, симвастатину, варфарину, пероральних контрацептивів. Грунтуючись на цих даних, ситагліптин не пригнічує ізоферменти системи цитохрому Р 450 (CYP) CYP3А4, 2С8 або 2С9. Дані in vitro свідчать, що сітагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, 1А2, 2С19 та 2В6 і не індукує СYP3А4. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів з ЦД2 супутня терапія не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У дослідженні оцінювали ряд препаратів, що найчастіше використовуються пацієнтами з ЦД2, у тому числі гіпохолестеринемічні препарати (статини, фібрати, езетимиб), антиагреганти (клопідогрел), гіпотензивні препарати (інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, бетаадреноблокатори, , гідрохлортіазид), анальгетики та нестероїдні протизапальні препарати (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (бупропіон, флуоксетин, сертралін), антигістамінні (цетиризин), інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопрафун) Відзначали збільшення AUC (11%), а також середнього Cmax (18%) дигоксину при сумісному застосуванні з ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим, проте при одночасному прийомі дигоксину рекомендується спостерігати за пацієнтом. Відзначали збільшення AUC та Cmax ситагліптину на 29% та 68% відповідно при спільному одноразовому пероральному прийомі ситагліптину у дозі 100 мг та циклоспорину (потужного інгібітору Pглікопротеїну) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не є клінічно значущими. Метформін Глібенкламід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та глибенкламіду у пацієнтів із ЦД2 не спостерігали жодних змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів метформіну. Зміни значень AUC і Cmax глибенкламіду були високоваріабельними. Недостатня інформація (одноразовий прийом) і невідповідність плазмової концентрації глибенкламіду фармакодинамическим ефектам ставлять під питання клінічну значимість цієї взаємодії. Фуросемід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та фуросеміду у здорових добровольців спостерігали зміну фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшував значення концентрації Cmax метформіну в плазмі та цільної крові на 22%, значення AUC метформіну у цільній крові на 15%, не змінюючи нирковий кліренс препарату. Значення Cmax та AUC фуросеміду, у свою чергу, знизилися на 31% та 12% відповідно, а Т1/2 знизився на 32% без істотних змін ниркового кліренсу фуросеміду. Інформації про міжлікову взаємодію двох препаратів при тривалому спільному застосуванні немає. Ніфедипін: при дослідженні міжлікарської взаємодії ніфедипіну та метформіну після одноразового прийому препаратів здоровими добровольцями виявили збільшення плазмових Cmax та AUC метформіну на 20% та 9%, відповідно, а також збільшення кількості метформіну, що виділяється нирками. Tmax та Т1/2 метформіну не змінилися. В основі – збільшення абсорбції метформіну у присутності ніфедипіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний. Катіонні препарати: катіонні препарати (тобто амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм або ванкоміцин), що виділяються шляхом канальцевої секреції, теоретично можуть вступити у взаємодію з метформіном. транспортну систему. Подібну конкуренцію спостерігали при одночасному прийомі метформіну та циметидину здоровими добровольцями у дослідженнях одноразових та багаторазових доз, з 60% збільшенням концентрації Cmax метформіну у плазмі та цільній крові та 40% збільшенням значення AUC метформіну у плазмі та цільної крові. У дослідженні одноразових доз період напіввиведення метформіну не змінювався. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину.І хоча зазначені міжлікарські взаємодії мають в основному теоретичне значення (за винятком циметидину), рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та корекція дози препарату Велметія® та/або вищевказаних катіонних препаратів, екскретованих проксимальними відділами ниркових канальців у випадках їх одночасного прийому. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактоацидозу. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (ОСТ1 та ОСТ2): метформін є субстратом органічних катіонів ОСТ1 та ОСТ2 та транспортерів інгібіторів виведення лікарських препаратів та токсинів (MATE). При сумісному застосуванні з метформіном: інгібітори ОСТ1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. індуктори ОСТ1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну у шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію. інгібітори ОСТ2 або МАТЕ (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові. інгібітори ОСТ1 та ОСТ2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. Інші: деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть знижувати глікемічний контроль. Гіпоглікемічну дію метформіну можуть знижувати: глюкагон, тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметоніцини, блокатор. При призначенні перелічених препаратів пацієнту, який отримує препарат Велметія®, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю. При одночасному прийомі здоровими добровольцями метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігали зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів. Лише незначна частина метформіну зв'язується з білками плазми, отже, міжлікарські взаємодії метформіну з препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми (саліцилатами, сульфаніламідами, хлорамфеніколом і пробенецидом), малоймовірні, на відміну від активних сульфон.Спосіб застосування та дозиПриймають усередину. Загальна інформація Режим дозування препарату Велметія® повинен підбиратися індивідуально, виходячи з поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальну добову дозу сітагліптину 100 мг і метформіну 2000 мг. Препарат Велметія® слід приймати 2 р/добу під час їди, з поступовим збільшенням дози метформіну при необхідності з метою мінімізації можливих НР з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), характерних для метформіну. Рекомендації щодо дозування Початкова доза препарату Велметія залежить від поточної гіпоглікемічної терапії. Препарат Велметія слід приймати 2 р/добу під час їжі, повністю, не розжовуючи. Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном Початкова доза препарату Велметія®, що рекомендується, для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном, повинна забезпечити рекомендовану терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу плюс поточна доза метформіну. Для пацієнтів, які приймають комбінацію препаратів ситагліптин та метформін При переході від комбінованої терапії метформіном та ситагліптином у вигляді монопрепаратів доза препарату Велметія® повинна відповідати прийнятим дозам монопрепаратів метформіну та ситагліптину. Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів – ситагліптин, метформін або похідні сульфонілсечовини Початкова доза препарату Велметія повинна забезпечити рекомендовану терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Початкову дозу метформіну визначають виходячи з рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну має бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним НР з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам, які приймають похідну сульфонілсечовини, буде раціональним знизити поточну дозу для зниження ризику сульфоніліндукованої гіпоглікемії (див. розділ «Особливі вказівки»). Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів – ситагліптин, метформін або агоністи PPARγрецепторів (тіазолідиндіони) Початкова доза препарату Велметія повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендовано поступову титрацію препарату з метою мінімізації НР з боку шлунково-кишкового тракту. Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів – ситагліптин, метформін або інсулін Початкова доза препарату Велметія повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендовано поступову титрацію препарату з метою мінімізації НР з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам може знадобитися зниження дози інсуліну для запобігання ризику гіпоглікемії (див. розділ «Особливі вказівки»). Спеціальних досліджень щодо оцінки безпеки та ефективності переходу з лікування іншими гіпоглікемічними препаратами на лікування комбінованим препаратом Велметія® не проводилося. Будь-які зміни у лікуванні ЦД2 повинні проводитись з обережністю та під контролем відповідних параметрів з урахуванням можливих змін глікемічного контролю. Усі пацієнти повинні продовжувати рекомендовану дієту з адекватним розподілом вуглеводів протягом дня. Застосування у пацієнтів у спеціальних клінічних групах У пацієнтів із порушенням функції нирок Необхідно проводити оцінку функції нирок до початку застосування препарату Велметія® і на фоні терапії (не рідше 1 разу на рік); у пацієнтів з високим ризиком прогресування ниркової недостатності та у пацієнтів похилого віку функцію нирок слід оцінювати частіше – кожні 3-6 місяців. Корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (рСКФ 60-89 мл/хв/1,73 м2) не потрібна. Застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього та тяжкого ступеня тяжкості (з рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2) застосування препарату протипоказане, оскільки таким пацієнтам потрібна нижча доза ситагліптину та метформіну – не більше 50 мг та 1000 мг на добу відповідно. У пацієнтів із печінковою недостатністю Застосування препарату Велметія® у пацієнтів із печінковою недостатністю протипоказане. У пацієнтів похилого віку Оскільки основним шляхом виведення ситагліптину та метформіну є нирки, ризик розвитку пов'язаного з метформіном лактоацидозу з віком збільшується. У дітей та підлітків віком до 18 років Досліджень ефективності та безпеки застосування комбінації ситагліптину та метформіну в даній віковій категорії не проводилося. Припинення прийому препарату при процедурах введення йодовмісних контрастних препаратів Прийом препарату Велметія® необхідно припинити пацієнтам з РСКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2 та <60 мл/хв/1,73 м2, з наявністю в анамнезі захворювань печінки, алкоголізмом або серцевою недостатністю або у пацієнтів, яким йодовмісний контраст буде вводитись внутрішньоартеріально, до або під час дослідження. Слід повторно оцінити РСКФ через 48 годин після процедури. Відновлення прийому препарату Велметія® можливе при підтвердженні стабільної функції нирок (див. розділ «Особливі вказівки»).ПередозуванняСітагліптин Під час клінічних досліджень у здорових добровольців одноразовий прийом ситагліптину в дозі до 800 мг загалом добре переносився. Мінімальні зміни інтервалу QT, які не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень ситагліптину в добовій дозі 800 мг (див. розділ «Фармакодинаміка. Вплив на електрофізіологію серця»). Доза понад 800 мг на добу у людей не вивчалась. У клінічних дослідженнях багаторазового прийому препарату (I фази) будь-яких пов'язаних із лікуванням ситагліптином НР при прийомі препарату у добовій дозі до 400 мг протягом 28 днів не відзначали. У разі передозування доцільним є проведення стандартних допоміжних заходів (видалення препарату з шлунково-кишкового тракту, що ще невсмоктався, моніторування показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ), а також призначення симптоматичної терапії при необхідності. Ситагліптин помірно діалізується: за даними клінічних досліджень, протягом 3-4 годинного сеансу діалізу виводилося лише 13,5% дози. У разі клінічної потреби призначають пролонгований гемодіаліз. Даних щодо ефективності перитонеального діалізу ситагліптину немає. Метформін Розвиток лактоацидозу спостерігався приблизно у 32% усіх випадків передозування метформіну. Найефективніший метод видалення лактату та метформіну – гемодіаліз. Велике передозування метформіну може призвести до лактоацидозу, який є невідкладною ситуацією і потребує екстреної госпіталізації до стаціонару.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Велметія® не повинен застосовуватися у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу та діабетичним кетоацидозом. Дослідження на тваринах показали відсутність впливу терапії монопрепаратами ситагліптину та метформіну на фертильність. Дослідження комбінації ситагліптину та метформіну на тваринах не проводилося. Застосування у пацієнтів похилого віку Велметія® Оскільки основним шляхом виведення ситагліптину та метформіну є нирки і оскільки з віком функція виділення нирок знижується, запобіжні заходи при призначенні препарату Велметія® наростають пропорційно віку. Літнім пацієнтам проводять ретельний підбір дози та регулярний контроль функції нирок (див. розділ «Особливі вказівки. Моніторинг функції нирок»). Сітагліптин За даними клінічних досліджень ефективність та безпека ситагліптину у літніх пацієнтів (>65 років) була порівнянна з ефективністю та безпекою у молодших пацієнтів (<65 років). Метформін Кількість пацієнтів похилого віку серед учасників контрольованих досліджень метформіну була недостатньою для винесення формального висновку про вікові відмінності в ефективності та безпеці препарату, хоча за наявними даними таких відмінностей не спостерігали. Гострий панкреатит Ризик розвитку гострого панкреатиту пов'язаний із застосуванням інгібіторів ДПП4. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні болі у животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому ситагліптину (з або без підтримуючого лікування), але дуже рідко повідомлялися випадки некротизуючого або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату Велметія® та інших потенційно небезпечних лікарських засобів, якщо гострий панкреатит підтвердився, прийом препарату Велметія® не слід відновлювати. Слід виявляти обережність у пацієнтів із панкреатитом в анамнезі. Лактоацидоз Лактоацидоз - рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається найчастіше при гострому порушенні функції нирок або серцево-легеневої хвороби або сепсисі. При гострому порушенні функції нирок відбувається накопичення метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу. У разі дегідратації (сильне блювання, діарея, лихоманка або знижене споживання рідини) метформін повинен бути негайно скасований і слід звернутися до лікаря. Препарати, які можуть різко погіршувати функцію нирок (такі як антигіпертензивні засоби, діуретики та НПЗЗ), слід призначати з обережністю у пацієнтів, які отримували метформін. Іншими факторами ризику розвитку лактоацидозу є надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, що не досяг адекватного контролю діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов'язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських препаратів, які можуть викликати лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання» "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Лікар та пацієнт повинні бути обізнані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м'язовими судомами, астеніями та гіпотермією з наступною комою. У разі передбачуваних симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну та негайно звернутися до лікаря. Діагностичними лабораторними показниками є знижене значення pH крові (<7,35), збільшений вміст лактату в плазмі крові (>5 ммоль/л), збільшені аніонні різниця та співвідношення лактат/піруват. Моніторинг функції нирок Переважний шлях виведення метформіну та ситагліптину – ниркова екскреція. Ризик накопичення метформіну та розвитку лактоацидозу наростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок. Препарат Велметія® протипоказаний при порушенні функції нирок тяжкого ступеня тяжкості, пацієнтам з РСКФ <45мл/хв/1,73 м2 (див. розділ "Спосіб застосування та дози", "Протипоказання", "Особливі вказівки. Метформін, Лактоацидоз") і повинен бути тимчасово скасовано при станах, які потенційно знижують функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком лікування метформіном + сітагліптином, а також не рідше одного разу на рік після початку лікування за допомогою належних аналізів необхідно оцінити функцію нирок. При підвищеній ймовірності розвитку ниркової дисфункції контроль функції нирок проводять частіше, а при виявленні препарату Велметія відміняють. Гіпоглікемія Пацієнти, які отримують препарат Велметія в комбінації з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, можуть наражатися на ризик розвитку гіпоглікемії. Тому може бути необхідним зниження дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну. Реакції гіперчутливості У постреєстраційних дослідженнях повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували ситагліптин. Дані реакції включали анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Дані реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування сітагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо підозрюється розвиток реакції гіперчутливості, необхідно припинити прийом препарату Велметія, оцінити інші можливі причини розвитку НР та призначити іншу гіпоглікемічну терапію (див. розділ «Побічна дія»). Бульозний пемфігоїд У пацієнтів, які приймали ДПП-4 інгібітори, включаючи ситагліптин, повідомлялися післяреєстраційні випадки виникнення бульозного пемфігоїду. У разі підозри на бульозний пемфігоїд необхідно припинити прийом препарату Велметія. Хірургічні втручання Застосування препарату Велметія слід припинити на час проведення хірургічного втручання під загальною, спинальною або епідуральною анастезією. Терапія може бути відновлена ​​не раніше, ніж через 48 годин після операції або відновлення перорального прийому та за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною. Введення йодовмісних контрастних препаратів Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних препаратів може призводити до контрастно-індукованої нефропатії, яка в свою чергу призводить до накопичення метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Слід припинити прийом препарату Велметія до або під час дослідження та не відновлювати лікування протягом принаймні 48 годин після дослідження за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими») лікарськими засобами»). Зміна клінічного статусу пацієнтів із адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу При появі лабораторних відхилень або клінічних симптомів захворювання (особливо будь-якого не піддається чіткої ідентифікації стану) у пацієнта з адекватно контрольованим ЦД2 на фоні лікування препаратом Велметія® в першу чергу слід негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз. Оцінка стану пацієнта повинна включати аналізи крові на електроліти та кетони, концентрацію глюкози в крові, а також (за показаннями) рН крові, плазмові концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології слід негайно відмінити прийом препарату Велметія® та вжити інших відповідних коригуючих заходів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Велметія® на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, слід враховувати випадки запаморочення та сонливості, що спостерігалися при прийомі ситагліптину. Крім цього, пацієнти повинні знати про ризик виникнення гіпоглікемії при одночасному застосуванні препарату Велметія з похідними сульфонілсечовини або інсуліном. Умови зберігання Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці!Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему