Антикоагулянты

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: надропарин кальцію - 9500 ME анти Ха-факторної активності в 1 мл; Допоміжні речовини: розчин гідроксиду кальцію (або розбавлена ​​хлористоводнева кислота) - достатня кількість для доведення pH до 5,0 - 7,0; вода для ін'єкцій – до 1,0 мл. По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл або 1,0 мл препарату в однодозовий скляний шприц із захисним корпусом, наконечником з голкою з нержавіючої сталі, закритою ковпачком. По 2 шприца упаковують у прозорий блістер із ПBX/ПЕ плівки. По 1 або 5 блістерів (по 2 або 10 шприців) разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий або слабо-опалесцентний, безбарвний або світло-жовтий розчин.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаФармакокінетичні властивості надропарину визначаються з урахуванням біологічної активності, тобто. вимірювання анти-Ха-факторної активності. Абсорбція Після підшкірного введення максимальна анти-Ха активність (Сmах) досягається приблизно через 3 - 5 год (Тmах) - Біодоступність практично повна (близько 98%). Після внутрішньовенного введення максимальна анти-Ха активність досягається через 10 хвилин, і період напіввиведення становить близько 2 год. Виведення Період напіввиведення після підшкірного введення становить близько 3,5 год. Проте анти-Ха активність зберігається протягом щонайменше 18 годин після введення надропарину в дозі 1900 анти-Ха ME. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку Як правило, ниркова функція знижується з віком, тому елімінація надропарину може уповільнюватися. Можлива ниркова недостатність у цій групі пацієнтів потребує оцінки та відповідної корекції дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У клінічному дослідженні, присвяченому вивченню фармакокінетики надропарину при внутрішньовенному введенні, у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності було встановлено кореляцію між кліренсом надропарину та кліренсом креатиніну. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 36 - 43 мл/хв) AUC та період напіввиведення були збільшені на 52% та 39% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. У цих пацієнтів плазмовий кліренс надропарину був знижений до 63% нормальних значень. У дослідженні спостерігався широкий діапазон міжіндивідуальної варіабельності. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-20 мл/хв) AUC та період напіввиведення були підвищені до 95% та 112% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями.Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю був знижений до 50% від пацієнта з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3 - 6 мл/хв), що перебувають на гемодіалізі, AUC та період напіввиведення були збільшені на 62% та 65% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що перебувають на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що перебувають на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що перебувають на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.ФармакодинамікаМеханізм дії Надропарин – це низькомолекулярний гепарин (НМГ), отриманий шляхом деполімеризації зі стандартного гепарину. Він являє собою глікозаміноглікан із середньою молекулярною масою приблизно 4300 дальтон. Надропарин виявляє високу здатність до зв'язування з білком плазми антитромбіном III (AT III). Це зв'язування призводить до прискореного пригнічення фактора Ха, чим і обумовлений високий антитромботичний потенціал надропарину. Інші механізми, що забезпечують антитромботічну дію надропарину, включають активацію інгібітору перетворення тканинного фактора (TFPI), активацію фібринолізу за допомогою прямого вивільнення активатора тканинного плазміногену з ендотеліальних клітин та модифікацію реологічних властивостей крові (зниження в'язкості крові) і збільшення пров. Фармакодинаміка Надропарин характеризується вищою активністю щодо фактора Ха порівняно з активністю щодо фактора На. Він має як негайну, так і продовжену антитромботичну активність. У порівнянні з нефракціонованим гепарином (НФГ) надропарин має менший вплив на функції тромбоцитів та їх здатність до агрегації та мало виражений вплив на первинний гемостаз.ІнструкціяВлаштування шприца Запобіжник голки Поршень Тримач Захисний корпус Підготовка до ін'єкції та техніка підшкірного введення 1. Ретельно вимийте руки з водою та милом і висушіть рушником. 2. Вийміть попередньо заповнений шприц із пачки та повірте, що: термін придатності препарату не минув; шприц не був розкритий та не пошкоджений. 3. Прийміть положення сидячи або лежачи. Виберіть місце в нижній частині живота, крім області приблизно 5 см навколо пупка. Переважно вводити препарат у праву та ліву сторони передньої черевної стінки почергово. Це допоможе зменшити дискомфорт у місці ін'єкції. Якщо введення в нижню частину живота неможливе, зверніться за порадою до лікаря або медичної сестри. 4. Обробіть місце ін'єкції тампоном, змоченим спиртом. 5. Зніміть захисний ковпачок, прокрутивши спочатку, а потім потягніть його по прямій лінії від захисного корпусу. Викиньте захисний ковпачок. Якщо об'єм розчину в шприці більший, ніж необхідно для ін'єкції, Ви повинні видалити надлишок розчину перед ін'єкцією. Тримайте шприц голкою вниз. Обережно натискайте на поршень доти, доки нижня частина поршня не опиниться на лінії об'єму, призначеного лікарем. Надлишки розчину необхідно викинути. Тепер шприц готовий до використання. Не торкайтеся голки після зняття ковпачка і не допускайте контакту голки з будь-якими поверхнями. Ви можете помітити бульбашки повітря у шприці. Не намагайтеся видаляти бульбашки повітря перед ін'єкцією – це може призвести до втрати частини препарату. 6. Обережно затисніть шкіру для формування складки. Шкірну складку необхідно утримувати великим та вказівним пальцями до закінчення введення препарату. 7. Тримайте шприц міцно. Голку слід вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю довжину затиснутої складки шкіри. 8. Введіть вміст шприца, натиснувши на поршень. Потім акуратно видаліть голку та притисніть місце ін'єкції тампоном, змоченим спиртом. Не слід розтирати місце застосування препарату після ін'єкції. 9. Після ін'єкції на використаний шприц встановлюється система захисту: утримуючи використаний шприц в одній руці за захисний корпус, іншою рукою потягніть за тримач для вивільнення клямки та зсуву корпусу для захисту голки до чутного клацання, що позначає фіксацію захисного корпусу. Утилізуйте використаний шприц відповідно до звичайної процедури утилізації медичних відходів. При застосуванні препарату суворо дотримуйтесь рекомендацій, наведених у даній інструкції, а також вказівок лікаря. У разі виникнення запитань, зверніться до лікаря.Показання до застосуванняПрофілактика тромбоемболічних ускладнень: при загальнохірургічних та ортопедичних втручаннях; у пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при гострій дихальній недостатності та/або респіраторній інфекції та/або серцевій недостатності), які перебувають на постільному режимі у зв'язку з гострою терапевтичною патологією або госпіталізованими до відділень реанімації або інтенсивної терапії. Лікування тромбоемболії легеневої артерії середнього/важкого ступеня тяжкості або проксимального тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок. Профілактика зсідання крові під час гемодіалізу. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до надропарину або до будь-якого іншого компонента препарату. Наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) II типу, спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину, або будь-якої тромбоцитопенії, спричиненої застосуванням надропарину. Тромбоцитопенія у поєднанні з позитивним тестом на антитромбоцитарні антитіла in vitro у присутності надропарину кальцію (див. розділ "Особливі вказівки"). Ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотечі, пов'язаний із порушенням гемостазу, за винятком ДВЗ-синдрому, не викликаного гепарином. Органічні ураження органів зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразка шлунка або дванадцятипалої кишки). Внутрішньочерепний крововилив. Гострий інфекційний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у пацієнтів, які отримують Фраксипарин з метою лікування тромбоемболій та венозних тромбозів, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Травми або оперативні втручання на головному та спинному мозку або на очах. Місцева та регіонарна анестезія при плановій хірургії у пацієнтів, які отримують Фраксипарин з метою лікування тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу глибоких вен, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. З обережністю: Печінкова недостатність. Ниркова недостатність. Тяжка артеріальна гіпертензія. Виразки в анамнезі або інші захворювання з підвищеним ризиком кровотечі. Хоріоретинальні судинні захворювання. Післяопераційний період після операцій на головному та спинному мозку або на очах. При перевищенні рекомендованої тривалості лікування (10 днів). Недотримання рекомендованих умов лікування (особливо тривалості та встановлення дози на основі маси тіла для курсового застосування). У комбінації з препаратами, що посилюють ризик кровотечі, такими як ацетилсаліцилова кислота та інші саліцилати, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), антиагрегантні засоби. Літній вік. Пацієнти із масою тіла менше 40 кг. Проведення спінальної або епідуральної анестезії (ризик розвитку гематоми), спинномозкова пункція (у т. ч. нещодавно перенесена). При тривалому застосуванні високих доз низькомолекулярних гепаринів не можна виключати ризик розвитку остеопорозу, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку остеопорозу.Вагітність та лактаціяВагітність Досліди на тваринах не показали тератогенного чи фетотоксичного ефектів надропарину. Застосування для профілактики та І триместрі вагітності Наявних клінічних даних недостатньо для оцінки можливого тератогенного та фетотоксичного ефектів надропарину у людини при застосуванні у профілактичних дозах у І триместрі вагітності та у терапевтичних дозах протягом усієї вагітності. Тому слід уникати застосування Фраксипарину у профілактичних дозах у І триместрі вагітності та у терапевтичних дозах протягом усієї вагітності. Застосування для профілактики у ІІ та ІІІ триместрах вагітності При застосуванні надропарину протягом II та III триместру вагітності у обмеженої кількості пацієнток не було виявлено ознак тератогенної або фетотоксичної дії препарату. Однак для оцінки впливу надропарину необхідні подальші дослідження. Тому застосовувати Фраксипарин у профілактичних дозах у II та III триместрах вагітності слід лише у разі потреби. При необхідності застосування епідуральної анестезії рекомендується зупинення профілактичного лікування гепарином не менше ніж за 12 годин до анестезії. Грудне годування В даний час є лише обмежені дані щодо виділення надропарину в грудне молоко, хоча всмоктування надропарину у новонароджених малоймовірне. У зв'язку з цим застосування надропарину у період грудного вигодовування не протипоказане. Фертильність Дані клінічних досліджень щодо впливу надропарину на фертильність відсутні.Побічна діяВикористана наступна класифікація небажаних реакцій залежно від частоти народження: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10,000, З боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – Кровотеча1; Рідко - тромбоцитопенію, включаючи гепарин-індуковану тромбоцитопенію, тромбоцитоз; Дуже рідко – еозинофілія, оборотна після припинення лікування. З боку імунної системи: Дуже рідко – реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк та шкірні реакції, бронхоспазм), анафілактоїдні реакції. З боку обміну речовин: Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов'язана з гіпоальдостеронізмом, індукована гепарином або його похідними у пацієнтів з групи ризику. З боку статевих органів: Дуже рідко – пріапізм. З боку шкіри та підшкірних тканин: Рідко - Шкірний висип, кропив'янка, еритема, свербіж шкіри. Лабораторні та інструментальні дані: Часто - підвищення активності "печінкових" трансаміназ, як правило, транзиторне. Загальні розлади та порушення у місці введення: Дуже часто – Гематоми у місці ін'єкції2; Часто – реакції в місці ін'єкції; Рідко – Кальциноз у місці ін'єкції3; Дуже рідко – некроз у місці ін'єкції. 1 Геморагічні прояви найчастіше виявлялися у пацієнтів з іншими факторами ризику. 2 У деяких випадках відбувається утворення твердих вузликів, які не пов'язані з інкапсулюванням гепарину. Ці вузлики зазвичай зникають за кілька днів після появи. 3 Кальциноз частіше зустрічається у пацієнтів із порушенням фосфорно-кальцієвого обміну, наприклад, у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування деяких препаратів та класів препаратів збільшує ризик розвитку гіперкаліємії. До таких препаратів відносяться: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, нестероїдні протизапальні засоби, гепарини (низкомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин і такролімус, триметоприм. Розвиток гіперкаліємії може залежати від поєднання кількох факторів ризику. При комбінації перерахованих вище препаратів з надропарином підвищується ризик гіперкаліємії. Нерекомендовані комбінації Застосування надропарину не рекомендується пацієнтам, які використовують інші препарати, які можуть збільшити ризик кровотечі: ацетилсаліцилова кислота у дозах, що застосовуються для знеболювання та інші саліцилати; нестероїдні протизапальні препарати та глюкокортикостероїди для системного застосування; антиагреганти (абциксимаб, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для запобігання згортанню за кардіологічними та неврологічними показаннями, берапрост, клопідогрел, ептифібатид, ілопрост, тіклопідін, тирофібан). Спільне застосування надропарину з даними препаратами підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки саліцилати та НПЗП пригнічують активність тромбоцитів та негативно впливають на слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки. Для знеболювання та зниження температури слід застосовувати препарати, які не містять саліцилатів (наприклад, парацетамол). У ході клінічних досліджень при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q надропарин застосовували у комбінації з аспірином у дозах, що не перевищують 325 мг на добу. За необхідності спільного застосування надропарину з нестероїдними протизапальними засобами слід забезпечити ретельний клінічний моніторинг. Спільне застосування надропарину з декстраном 40 (для парентерального застосування) підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки декстран 40 пригнічує активність тромбоцитів. Комбінації, які слід застосовувати з обережністю Слід обережно призначати надропарин пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, оскільки таке поєднання призводить до взаємного посилення ефекту. При заміні надропарину пероральним антикоагулянтом слід забезпечити посилене клінічне спостереження та продовжувати застосування надропарину до стабілізації міжнародного нормалізованого відношення (МНО) до необхідного значення. Комбінації, які слід брати до уваги Спільне застосування надропарину з препаратами, що впливають на гемостаз на різних рівнях, збільшує ризик кровотеч. Таким чином, у пацієнтів різного віку спільне застосування НМГ у терапевтичних дозах з антикоагулянтами для перорального застосування, антиагрегантами (абциксимаб, нестероїдні протизапальні засоби, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромотілоСпосіб застосування та дозиНадропарин слід вводити підшкірно або внутрішньовенно болюсно. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q: перше введення – внутрішньовенно. Гемодіаліз: введення до артеріальної лінії екстракорпорального контуру гемодіалізу. Не вводити внутрішньом'язово. Дози Профілактика тромбоемболічних ускладнень При загальнохірургічних втручаннях Рекомендована доза Фраксипарину становить 0,3 мл (2850 анти-Ха ME) підшкірно за 2-4 години до операції. Потім Фраксипарин вводять 1 раз на день протягом періоду ризику тромбоутворення (але не менше 7 днів) і до переведення пацієнта на амбулаторний режим. При ортопедичних втручаннях Фраксипарин призначають підшкірно з розрахунку 38 анти-Ха МО/кг ваги, дозування залежить від маси тіла пацієнта (вказана в Таблиці 1 нижче) і може бути збільшена до 50% на 4-й післяопераційний день. Початкова доза призначається за 12 годин до операції, друга доза - через 12 годин після завершення операції. Далі Фраксипарин продовжують застосовувати 1 раз на добу протягом періоду ризику тромбоутворення до переведення пацієнта на амбулаторний режим. Мінімальний термін терапії становить 10 днів. Таблиця 1. Дозування Фраксипарину при профілактиці тромбоемболічних ускладнень при ортопедичних втручаннях Маса тіла пацієнта (кг) Доза Фраксипарину, що вводиться за 12 годин до та через 12 годин після операції, далі 1 раз на добу до 3-го дня після операції Доза Фраксипарину, що вводиться один раз на добу, починаючи з 4-го дня після операції Об'єм, мл Анті-Ха ME Об'єм, мл Анті-Ха ME <50 0,2 1900 0,3 2850 50-69 0,3 2850 0,4 3800 ≥70 0,4 3800 0,6 5700 У пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при гострій дихальній недостатності та/або респіраторній інфекції та/або серцевій недостатності), які перебувають на постільному режимі у зв'язку з гострою терапевтичною патологією або госпіталізованими до відділень реанімації або інтенсивної терапії Фраксіпарин призначають підшкірно 1 раз на добу. Доза залежить від маси тіла пацієнта та вказана в Таблиці 2 нижче. Фраксипарин застосовують протягом усього періоду ризику тромбоутворення. Таблиця 2. Дозування Фраксипарину при профілактиці тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із високим ризиком тромбоутворення Маса тіла пацієнта (кг) Доза Фраксипарину, що вводиться 1 раз на день Об'єм Фраксипарину, мл Аїті-Ха ME ≤70 0,4 3800 >70 0,6 5700 Для пацієнтів похилого віку доцільно зниження дози до 0,3 мл (2 850 анти-Ха ME). Лікування тромбоемболії легеневої артерії середнього/важкого ступеня тяжкості або проксимального тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок За відсутності протипоказань необхідно якомога раніше розпочати терапію пероральними антикоагулянтами. При лікуванні тромбоемболії терапія Фраксипарином повинна продовжуватися доти, доки не буде досягнуто цільових показників Міжнародного Нормалізованого Відносини. Фраксипарин призначають підшкірно 2 десь у день (кожні 12 годин) протягом 10 днів. Доза залежить від маси тіла пацієнта та вказана в Таблиці 3 нижче (з розрахунку 86 анти-Ха МО/кг маси тіла). Таблиця 3. Дозування Фраксипарину при лікуванні тромбоемболії легеневої артерії середнього/важкого ступеня тяжкості або проксимального тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок Маса тіла пацієнта (кг) Двічі на день, тривалість 10 днів Об'єм (мл) Анті-Ха ME <50 0,4 3800 50-59 0,5 4750 60-69 0,6 5700 70-79 0,7 6650 80-89 0,8 7600 ≥90 0,9 8550 Профілактика зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі Доза Фраксипарину повинна бути встановлена ​​для кожного пацієнта індивідуально з урахуванням технічних умов проведення діалізу. Фраксипарин вводиться одноразово до артеріальної лінії петлі діалізу на початку кожного сеансу. Для пацієнтів, які не мають підвищеного ризику кровотечі, рекомендовані початкові дози, достатні для проведення 4-х годинного сеансу діалізу в залежності від маси тіла (див. Таблицю 4). Таблиця 4. Початкові дози Фраксипарину при профілактиці зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі Маса тіла пацієнта (кг) Ін'єкція в артеріальну лінію петлі діалізу на початку сеансу діалізу Об'єм (мл) Анті-Ха ME <50 0,3 2850 50-69 0,4 3800 ≥70 0,6 5700 У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі рекомендовано застосовувати половинну дозу для проведення діалізу. Якщо сеанс діалізу триває довше 4 годин, Фраксипарин може бути введений додатково у менших дозах. При проведенні наступних сеансів діалізу доза повинна підбиратися індивідуально залежно від ефектів, що спостерігаються. Слід спостерігати за пацієнтом протягом процедури діалізу у зв'язку з можливим виникненням кровотеч або ознак тромбоутворення у системі діалізу. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q Фраксипарин призначають підшкірно 2 десь у день (кожні 12 годин). Тривалість лікування зазвичай становить 6 днів. У клінічних дослідженнях пацієнтам з нестабільною стенокардією/інфарктом міокарда без зубця Q Фраксипарин призначався у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг на добу. Початкова доза застосовується як одноразова внутрішньовенна болюсна ін'єкція, наступні дози вводяться підшкірно. Дози залежить від маси тіла пацієнта та вказані в Таблиці 5 нижче з розрахунку 86 анти-Ха МО/кг маси тіла. Таблиця 5. Дозування Фраксипарину при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q Маса тіла пацієнта (кг) Початкова доза для внутрішньовенного введення (болюсно) Підшкірна ін'єкція (кожні 12 годин) Анті-Ха ME <50 0,4 мл 0,4 мл 3800 50-59 0,5 мл 0,5 мл 4750 60-69 0,6 мл 0,6 мл 5700 70-79 0,7 мл 0,7 мл 6650 80-89 0,8 мл 0,8 мл 7600 90-99 0,9 мл 0,9 мл 8550 ≥100 1,0 мл 1,0 мл 9500 Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку Профілактика тромбоемболічних ускладнень при загальнохірургічних втручаннях, профілактика зсідання крові під час гемодіалізу та лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q У пацієнтів похилого віку коригування доз не потрібне, за винятком пацієнтів із нирковою недостатністю. До початку лікування Фраксіпарином рекомендується провести оцінку функції нирок. Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при гострій дихальній недостатності та/або респіраторній інфекції та/або серцевій недостатності), які перебувають на постільному режимі або госпіталізовані до відділень реанімації або інтенсивної терапії У пацієнтів похилого віку може знадобитися зниження дози до 0,3 мл (2850 анти-Ха ME). Ниркова недостатність Профілактика тромбоемболії У пацієнтів з легким нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв) зниження дози не потрібне. У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю спостерігається зниження екскреції надропарину, що призводить до підвищеного ризику виникнення тромбоемболії та кровотеч. Якщо, враховуючи індивідуальні фактори ризику кровотеч і тромбоемболії у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і менше 50 мл/хв), лікар приймає рішення про зниження дози, доза повинна бути знижена на 25% - 33% . Доза Фраксипарину повинна бути знижена на 25-33% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв). Лікування тромбоемболій, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 50 мл/хв) зниження дози не потрібне. У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю спостерігається зниження екскреції надропарину, що призводить до підвищеного ризику розвитку тромбоемболії та кровотеч. Якщо, враховуючи індивідуальні фактори ризику кровотеч та тромбоемболії у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і менше 50 мл/хв), лікар приймає рішення про зниження дози, доза повинна бути знижена на 25% - 33%. Фраксипарин протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю Не проводилося спеціальних досліджень цієї групи пацієнтів. загальні вказівки Особливу увагу слід приділяти конкретним інструкціям із застосування кожного лікарського препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів, т.к. їм можуть бути використані різні одиниці дозування (ME чи мг). Саме тому при тривалому лікуванні неприпустиме чергування надропарину з іншими НМГ. Необхідно звертати увагу, який саме препарат використовується - Фраксипарин чи Фраксипарин Форте, т.к. це також впливає на режим дозування. Градовані шприци призначені для добору дози залежно від маси тіла пацієнта. Фраксипарин не призначений для внутрішньом'язового введення. При лікуванні Фраксипарином слід проводити клінічний моніторинг вимірювання кількості тромбоцитів. Необхідно дотримуватись рекомендацій щодо часу дозування Фраксипарину, якщо пацієнту проводиться спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція.ПередозуванняСимптоми Основною клінічною ознакою передозування при підшкірному чи внутрішньовенному введенні є кровотеча. Необхідно стежити за кількістю тромбоцитів та іншими параметрами системи згортання крові. Незначні кровотечі не вимагають спеціальної терапії: зазвичай досить буває знизити або ввести пізніше дозу Фраксипарину. Лікування Розглядати призначення протаміну сульфату необхідно лише у тяжких випадках передозування. Протаміну сульфат має виражену нейтралізуючу дію по відношенню до антикоагулянтних ефектів гепарину, проте деяка анти-Ха активність надропарину зберігається. 0,6 мл сульфату протаміну нейтралізує близько 950 анти-Ха ME надропарину. Доза протаміну сульфату розраховується з урахуванням часу, що минув після гепарину, з можливим зниженням дози антидоту.Запобіжні заходи та особливі вказівкиГепарин-індукована тромбоцитопенія Оскільки при застосуванні гепаринів існує можливість розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії, протягом усього курсу лікування Фраксипарином необхідно контролювати рівень тромбоцитів. Повідомлялося про поодинокі випадки ГІТ, у тому числі тяжкі, які могли бути пов'язані з артеріальним або венозним тромбозами. Можливість розвитку ГІТ важливо враховувати у таких випадках: при тромбоцитопенії; при значному зменшенні рівня тромбоцитів (на 30% – 50% порівняно з нормальними показниками); при негативній динаміці клінічних проявів тромбозу, щодо якого пацієнт отримує лікування; у разі виникнення тромбозу на фоні лікування флебіту, легеневої емболії, тромбозу артерій нижніх кінцівок, інфаркту міокарда або інсульту; при ДВЗ-синдромі. У таких випадках необхідно негайно організувати постійний моніторинг рівня тромбоцитів. Застосування надропарину слід припинити. Зазначені ефекти мають імуноалергічну природу і зазвичай відзначаються між 5-м та 21-м днем ​​лікування, але можуть виникати і раніше, якщо у пацієнта була гепарин-індукована тромбоцитопенія в анамнезі. Також повідомлялося про окремі випадки розвитку ГІТ після 21 дня лікування. За наявності гепарин-індукованої тромбоцитопенії в анамнезі (на фоні звичайних або низькомолекулярних гепаринів) лікування Фраксипарином може бути призначене за необхідності. Однак у цій ситуації показано суворий клінічний моніторинг і щонайменше щоденний вимір числа тромбоцитів. У разі виникнення тромбоцитопенії застосування Фраксипарину слід негайно припинити. Якщо тромбоцитопенія розвивається на фоні лікування гепаринами (звичайними або низькомолекулярними), слід розглянути можливість призначення антикоагулянтів інших груп. Якщо інші препарати недоступні, а лікування антикоагулянтами необхідно продовжити, можливе застосування іншого низькомолекулярного гепарину. У цьому випадку слід щодня спостерігати за кількістю тромбоцитів у крові та лікування має бути припинено якомога раніше, оскільки ознаки вихідної тромбоцитопенії продовжують спостерігатися після заміни препарату. Контроль агрегації тромбоцитів, заснований на тестах in vitro, має обмежене значення при діагностиці гепарин-індукованої тромбоцитопенії. Слід виявляти обережність при призначенні Фраксипарину в таких ситуаціях, оскільки вони можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотечі: печінкова недостатність; тяжка артеріальна гіпертензія; історія виразкової хвороби або інших органічних уражень, що можуть кровоточити; хоріоретинальні судинні захворювання; післяопераційний період після операції на головному мозку, спинному мозку чи очах; літній вік; пацієнти із масою тіла менше 40 кг. Лабораторний моніторинг Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які отримують НМГ та мають фактори ризику гепарин-індукованої тромбоцитопенії Для своєчасного виявлення ГІТ під час лікування оптимально проводити моніторинг стану пацієнтів так: Після хірургічного втручання або травми (за останні 3 місяці): при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг, оскільки захворюваність на ГІТ у таких пацієнтів становить 0,1% і навіть >1%. Визначення концентрації тромбоцитів слід проводити: до початку лікування НМГ або в перші 24 години після початку лікування; 2 рази на тиждень протягом першого місяця лікування (період максимального ризику); 1 раз на тиждень до закінчення лікування у разі тривалої терапії. За відсутності хірургічного втручання або травми за останні 3 місяці: при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики регулярний біологічний моніторинг необхідний у таких випадках: за наявності в анамнезі терапії НФГ або НМГ за останні 6 місяців - через захворюваність на ГІТ > 0,1% і навіть >1%; за наявності супутніх захворювань - через потенційну небезпеку ГІТ у таких пацієнтів. В інших випадках, через низьку захворюваність на ГІТ ( до початку лікування НМГ або перші 24 год після початку терапії; при появі специфічних клінічних ознак ГІТ (артеріальна або венозна тромбоемболія, хворобливе ураження шкіри у місці ін'єкції, ознаки алергії та гіперчутливості під час терапії). Слід повідомляти пацієнтам про можливість появи подібних клінічних ознак та необхідність звернутися до свого лікаря у разі їх появи. Можливість розвитку ГІТ слід розглянути у разі зниження вмісту тромбоцитів до рівня При легкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв) не потрібно знижувати дозу надропарину. Будь-яке значне зниження рівня тромбоцитів (на 30%-50% від вихідного значення) вимагає термінової уваги ще до того, як рівень досягне критичного граничного значення. У разі зниження рівня тромбоцитів необхідно: негайно оцінити динаміку тромбоцитопенії; припинити застосування гепарину, якщо підтверджено зниження рівня тромбоцитів, що продовжується, за відсутності інших очевидних причин тромбоцитопенії; провести профілактику чи лікування тромботичного ускладнення ГІТ. Якщо потрібне подальше лікування антикоагулянтами, слід замінити гепарин антикоагулянтом іншого класу у профілактичній або терапевтичній дозі залежно від ситуації. У разі заміни гепарину на антагоністи вітаміну К (АВК) останні слід призначати лише після нормалізації рівня тромбоцитів, тому що в іншому випадку існує ризик посилення тромботичного ефекту. Заміна гепарину антагоністами вітаміну К Необхідно забезпечити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (протромбіновий час за Квіком та міжнародне нормалізоване відношення) для контролю за дією АВК. Оскільки повна дія антагоністів вітаміну К проявляється через деякий період часу, слід продовжувати введення гепарину в еквівалентній дозі, поки це необхідно для досягнення рівня МНО, допустимого при даному показанні, при двох послідовних вимірах. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з нирковою недостатністю Оскільки надропарин в основному виводиться нирками, це призводить до зменшення екскреції надропарину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Тому у такої групи пацієнтів є більший ризик кровотечі і потрібна велика обережність при лікуванні. Рішення про зменшення або збереження дози для пацієнта з кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв приймається лікарем, який має оцінити індивідуальний ризик кровотечі для пацієнта порівняно з ризиком розвитку тромбоемболії. Пацієнти похилого віку Перед початком лікування Фраксипарин необхідно оцінити функцію нирок. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону, що може призвести до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з підвищеним калієм у крові або у пацієнтів з ризиком підвищення вмісту калію в крові, наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, метаболічним ацидозом або у пацієнтів, які приймають. препарати, які можуть викликати гіперкаліємію (наприклад, інгібітори ангіотензин-перетворюючої дії, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)). Ризик гіперкаліємії підвищується при тривалій терапії, але зазвичай оборотний при відміні. У пацієнтів, які перебувають у групі ризику, слід контролювати рівень калію у крові. Спінальна/епідуральна анестезія/спинномозкова пункція та супутні лікарські препарати Ризик виникнення спинальних/епідуральних гематом після використання надропарину, що призводять до неврологічним розладам, у тому числі тривалим або постійним паралічам, підвищується у пацієнтів із встановленими епідуральними катетерами або супутнім застосуванням інших ліків, які можуть вплинути на гемостаз, такі як НПЗЗ, антиагрегантні антикоагулянти. Ризик також збільшується при проведенні травматичних або повторних епідуральних або спинномозкових пункцій. Тому питання про комбіноване застосування нейроаксіальної блокади та антикоагулянтів має вирішуватися індивідуально після оцінки співвідношення користь/ризик у наступних ситуаціях: у пацієнтів, які вже отримують антикоагулянти, має бути обґрунтовано необхідність спінальної або епідуральної анестезії; у пацієнтів, яким планується елективне хірургічне втручання із застосуванням спинальної або епідуральної анестезії, має бути обґрунтовано необхідність введення антикоагулянтів. Якщо пацієнту проводиться люмбальна пункція або спинальна або епідуральна анестезія, слід дотримуватись інтервалу мінімум 12 годин між введенням Фраксипарину у профілактичних дозах або 24 години у терапевтичних дозах та введенням або видаленням спинального/епідурального катетера або голки. Для пацієнтів з нирковою недостатністю можуть розглядатися тривалі інтервали. Необхідно ретельне спостереження за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів неврологічних порушень, таких як біль у спині, сенсорні або рухові порушення (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), проблеми із сечовим міхуром та/або кишечником. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність інформування лікаря у разі неврологічних симптомів. При виявленні порушень у неврологічному статусі пацієнта потрібна термінова відповідна терапія, включаючи декомпресію спинного мозку. Саліцилати, нестероїдні протизапальні препарати та антиагрегантні засоби При профілактиці або лікуванні венозних тромбоемболій, а також при профілактиці зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі не рекомендується спільне призначення Фраксипарину з такими препаратами, як ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати, НПЗЗ та антирегант. це може збільшити ризик розвитку кровотеч. Якщо таких комбінацій не можна уникнути, необхідно проводити ретельне клінічне та біологічне спостереження. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без підвищення зубця Q надропарин застосовувався у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозах, що не перевищують 325 мг на добу. Некроз шкіри Про шкірні некрози повідомлялося дуже рідко. Цьому передували пурпури або інфільтровані або болючі еритематозні плями з присутністю або відсутністю загальних ознак. У таких випадках лікування має бути негайно припинено. Алергія на латекс Ковпачок голки попередньо заповненого шприца складається з натуральної зневодненої гуми - похідного латексу, що може стати причиною алергічної реакції. Пацієнти з механічними клапанними протезами (включаючи вагітні жінки) Застосування надропарину кальцію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. У зв'язку з неможливістю оцінити ефективність та безпеку застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів та емболій у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця не рекомендується. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця мають високий ризик розвитку тромбозів та емболій. Наявний обмежений досвід застосування надропарину кальцію не дозволяє рекомендувати застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів та емболій у вагітних жінок із механічними штучними клапанами серця. Низька маса тіла Перед початком лікування Фраксипарин необхідно оцінити функцію нирок. Пацієнти з ожирінням У пацієнтів з ожирінням є підвищений ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень. Безпека та ефективність профілактичних доз Фраксипарину не повністю оцінені у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м2) та рекомендації щодо добору дози відсутні. Тому рекомендується спостереження даних пацієнтів щодо появи ознак і симптомів тромбоемболічних ускладнень. Діти В даний час недостатньо клінічних даних щодо ефективності та безпеки застосування Фраксипарину у пацієнтів до 18 років, у зв'язку з чим призначення Фраксипарину дітям та підліткам не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає даних про вплив Фраксипарину на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: надропарин кальцію - 9500 ME анти Ха-факторної активності в 1 мл; Допоміжні речовини: розчин гідроксиду кальцію (або розбавлена ​​хлористоводнева кислота) - достатня кількість для доведення pH до 5,0 - 7,0; вода для ін'єкцій – до 1,0 мл. По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл або 1,0 мл препарату в однодозовий скляний шприц із захисним корпусом, наконечником з голкою з нержавіючої сталі, закритою ковпачком. По 2 шприца упаковують у прозорий блістер із ПBX/ПЕ плівки. По 1 або 5 блістерів (по 2 або 10 шприців) разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий або слабо-опалесцентний, безбарвний або світло-жовтий розчин.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаФармакокінетичні властивості надропарину визначаються з урахуванням біологічної активності, тобто. вимірювання анти-Ха-факторної активності. Абсорбція Після підшкірного введення максимальна анти-Ха активність (Сmах) досягається приблизно через 3 - 5 год (Тmах) - Біодоступність практично повна (близько 98%). Після внутрішньовенного введення максимальна анти-Ха активність досягається через 10 хвилин, і період напіввиведення становить близько 2 год. Виведення Період напіввиведення після підшкірного введення становить близько 3,5 год. Проте анти-Ха активність зберігається протягом щонайменше 18 годин після введення надропарину в дозі 1900 анти-Ха ME. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку Як правило, ниркова функція знижується з віком, тому елімінація надропарину може уповільнюватися. Можлива ниркова недостатність у цій групі пацієнтів потребує оцінки та відповідної корекції дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У клінічному дослідженні, присвяченому вивченню фармакокінетики надропарину при внутрішньовенному введенні, у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності було встановлено кореляцію між кліренсом надропарину та кліренсом креатиніну. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 36 - 43 мл/хв) AUC та період напіввиведення були збільшені на 52% та 39% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. У цих пацієнтів плазмовий кліренс надропарину був знижений до 63% нормальних значень. У дослідженні спостерігався широкий діапазон міжіндивідуальної варіабельності. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-20 мл/хв) AUC та період напіввиведення були підвищені до 95% та 112% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями.Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю був знижений до 50% від пацієнта з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3 - 6 мл/хв), що перебувають на гемодіалізі, AUC та період напіввиведення були збільшені на 62% та 65% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що перебувають на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що перебувають на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.Плазмовий кліренс надропарину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що перебувають на гемодіалізі, був знижений до 67% від нормальних значень.ФармакодинамікаМеханізм дії Надропарин – це низькомолекулярний гепарин (НМГ), отриманий шляхом деполімеризації зі стандартного гепарину. Він являє собою глікозаміноглікан із середньою молекулярною масою приблизно 4300 дальтон. Надропарин виявляє високу здатність до зв'язування з білком плазми антитромбіном III (AT III). Це зв'язування призводить до прискореного пригнічення фактора Ха, чим і обумовлений високий антитромботичний потенціал надропарину. Інші механізми, що забезпечують антитромботічну дію надропарину, включають активацію інгібітору перетворення тканинного фактора (TFPI), активацію фібринолізу за допомогою прямого вивільнення активатора тканинного плазміногену з ендотеліальних клітин та модифікацію реологічних властивостей крові (зниження в'язкості крові) і збільшення пров. Фармакодинаміка Надропарин характеризується вищою активністю щодо фактора Ха порівняно з активністю щодо фактора На. Він має як негайну, так і продовжену антитромботичну активність. У порівнянні з нефракціонованим гепарином (НФГ) надропарин має менший вплив на функції тромбоцитів та їх здатність до агрегації та мало виражений вплив на первинний гемостаз.ІнструкціяВлаштування шприца Запобіжник голки Поршень Тримач Захисний корпус Підготовка до ін'єкції та техніка підшкірного введення 1. Ретельно вимийте руки з водою та милом і висушіть рушником. 2. Вийміть попередньо заповнений шприц із пачки та повірте, що: термін придатності препарату не минув; шприц не був розкритий та не пошкоджений. 3. Прийміть положення сидячи або лежачи. Виберіть місце в нижній частині живота, крім області приблизно 5 см навколо пупка. Переважно вводити препарат у праву та ліву сторони передньої черевної стінки почергово. Це допоможе зменшити дискомфорт у місці ін'єкції. Якщо введення в нижню частину живота неможливе, зверніться за порадою до лікаря або медичної сестри. 4. Обробіть місце ін'єкції тампоном, змоченим спиртом. 5. Зніміть захисний ковпачок, прокрутивши спочатку, а потім потягніть його по прямій лінії від захисного корпусу. Викиньте захисний ковпачок. Якщо об'єм розчину в шприці більший, ніж необхідно для ін'єкції, Ви повинні видалити надлишок розчину перед ін'єкцією. Тримайте шприц голкою вниз. Обережно натискайте на поршень доти, доки нижня частина поршня не опиниться на лінії об'єму, призначеного лікарем. Надлишки розчину необхідно викинути. Тепер шприц готовий до використання. Не торкайтеся голки після зняття ковпачка і не допускайте контакту голки з будь-якими поверхнями. Ви можете помітити бульбашки повітря у шприці. Не намагайтеся видаляти бульбашки повітря перед ін'єкцією – це може призвести до втрати частини препарату. 6. Обережно затисніть шкіру для формування складки. Шкірну складку необхідно утримувати великим та вказівним пальцями до закінчення введення препарату. 7. Тримайте шприц міцно. Голку слід вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю довжину затиснутої складки шкіри. 8. Введіть вміст шприца, натиснувши на поршень. Потім акуратно видаліть голку та притисніть місце ін'єкції тампоном, змоченим спиртом. Не слід розтирати місце застосування препарату після ін'єкції. 9. Після ін'єкції на використаний шприц встановлюється система захисту: утримуючи використаний шприц в одній руці за захисний корпус, іншою рукою потягніть за тримач для вивільнення клямки та зсуву корпусу для захисту голки до чутного клацання, що позначає фіксацію захисного корпусу. Утилізуйте використаний шприц відповідно до звичайної процедури утилізації медичних відходів. При застосуванні препарату суворо дотримуйтесь рекомендацій, наведених у даній інструкції, а також вказівок лікаря. У разі виникнення запитань, зверніться до лікаря.Показання до застосуванняПрофілактика тромбоемболічних ускладнень: при загальнохірургічних та ортопедичних втручаннях; у пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при гострій дихальній недостатності та/або респіраторній інфекції та/або серцевій недостатності), які перебувають на постільному режимі у зв'язку з гострою терапевтичною патологією або госпіталізованими до відділень реанімації або інтенсивної терапії. Лікування тромбоемболії легеневої артерії середнього/важкого ступеня тяжкості або проксимального тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок. Профілактика зсідання крові під час гемодіалізу. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до надропарину або до будь-якого іншого компонента препарату. Наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) II типу, спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину, або будь-якої тромбоцитопенії, спричиненої застосуванням надропарину. Тромбоцитопенія у поєднанні з позитивним тестом на антитромбоцитарні антитіла in vitro у присутності надропарину кальцію (див. розділ "Особливі вказівки"). Ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотечі, пов'язаний із порушенням гемостазу, за винятком ДВЗ-синдрому, не викликаного гепарином. Органічні ураження органів зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразка шлунка або дванадцятипалої кишки). Внутрішньочерепний крововилив. Гострий інфекційний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у пацієнтів, які отримують Фраксипарин з метою лікування тромбоемболій та венозних тромбозів, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Травми або оперативні втручання на головному та спинному мозку або на очах. Місцева та регіонарна анестезія при плановій хірургії у пацієнтів, які отримують Фраксипарин з метою лікування тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу глибоких вен, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. З обережністю: Печінкова недостатність. Ниркова недостатність. Тяжка артеріальна гіпертензія. Виразки в анамнезі або інші захворювання з підвищеним ризиком кровотечі. Хоріоретинальні судинні захворювання. Післяопераційний період після операцій на головному та спинному мозку або на очах. При перевищенні рекомендованої тривалості лікування (10 днів). Недотримання рекомендованих умов лікування (особливо тривалості та встановлення дози на основі маси тіла для курсового застосування). У комбінації з препаратами, що посилюють ризик кровотечі, такими як ацетилсаліцилова кислота та інші саліцилати, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), антиагрегантні засоби. Літній вік. Пацієнти із масою тіла менше 40 кг. Проведення спінальної або епідуральної анестезії (ризик розвитку гематоми), спинномозкова пункція (у т. ч. нещодавно перенесена). При тривалому застосуванні високих доз низькомолекулярних гепаринів не можна виключати ризик розвитку остеопорозу, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку остеопорозу.Вагітність та лактаціяВагітність Досліди на тваринах не показали тератогенного чи фетотоксичного ефектів надропарину. Застосування для профілактики та І триместрі вагітності Наявних клінічних даних недостатньо для оцінки можливого тератогенного та фетотоксичного ефектів надропарину у людини при застосуванні у профілактичних дозах у І триместрі вагітності та у терапевтичних дозах протягом усієї вагітності. Тому слід уникати застосування Фраксипарину у профілактичних дозах у І триместрі вагітності та у терапевтичних дозах протягом усієї вагітності. Застосування для профілактики у ІІ та ІІІ триместрах вагітності При застосуванні надропарину протягом II та III триместру вагітності у обмеженої кількості пацієнток не було виявлено ознак тератогенної або фетотоксичної дії препарату. Однак для оцінки впливу надропарину необхідні подальші дослідження. Тому застосовувати Фраксипарин у профілактичних дозах у II та III триместрах вагітності слід лише у разі потреби. При необхідності застосування епідуральної анестезії рекомендується зупинення профілактичного лікування гепарином не менше ніж за 12 годин до анестезії. Грудне годування В даний час є лише обмежені дані щодо виділення надропарину в грудне молоко, хоча всмоктування надропарину у новонароджених малоймовірне. У зв'язку з цим застосування надропарину у період грудного вигодовування не протипоказане. Фертильність Дані клінічних досліджень щодо впливу надропарину на фертильність відсутні.Побічна діяВикористана наступна класифікація небажаних реакцій залежно від частоти народження: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10,000, З боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – Кровотеча1; Рідко - тромбоцитопенію, включаючи гепарин-індуковану тромбоцитопенію, тромбоцитоз; Дуже рідко – еозинофілія, оборотна після припинення лікування. З боку імунної системи: Дуже рідко – реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк та шкірні реакції, бронхоспазм), анафілактоїдні реакції. З боку обміну речовин: Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов'язана з гіпоальдостеронізмом, індукована гепарином або його похідними у пацієнтів з групи ризику. З боку статевих органів: Дуже рідко – пріапізм. З боку шкіри та підшкірних тканин: Рідко - Шкірний висип, кропив'янка, еритема, свербіж шкіри. Лабораторні та інструментальні дані: Часто - підвищення активності "печінкових" трансаміназ, як правило, транзиторне. Загальні розлади та порушення у місці введення: Дуже часто – Гематоми у місці ін'єкції2; Часто – реакції в місці ін'єкції; Рідко – Кальциноз у місці ін'єкції3; Дуже рідко – некроз у місці ін'єкції. 1 Геморагічні прояви найчастіше виявлялися у пацієнтів з іншими факторами ризику. 2 У деяких випадках відбувається утворення твердих вузликів, які не пов'язані з інкапсулюванням гепарину. Ці вузлики зазвичай зникають за кілька днів після появи. 3 Кальциноз частіше зустрічається у пацієнтів із порушенням фосфорно-кальцієвого обміну, наприклад, у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування деяких препаратів та класів препаратів збільшує ризик розвитку гіперкаліємії. До таких препаратів відносяться: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, нестероїдні протизапальні засоби, гепарини (низкомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин і такролімус, триметоприм. Розвиток гіперкаліємії може залежати від поєднання кількох факторів ризику. При комбінації перерахованих вище препаратів з надропарином підвищується ризик гіперкаліємії. Нерекомендовані комбінації Застосування надропарину не рекомендується пацієнтам, які використовують інші препарати, які можуть збільшити ризик кровотечі: ацетилсаліцилова кислота у дозах, що застосовуються для знеболювання та інші саліцилати; нестероїдні протизапальні препарати та глюкокортикостероїди для системного застосування; антиагреганти (абциксимаб, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що застосовуються для запобігання згортанню за кардіологічними та неврологічними показаннями, берапрост, клопідогрел, ептифібатид, ілопрост, тіклопідін, тирофібан). Спільне застосування надропарину з даними препаратами підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки саліцилати та НПЗП пригнічують активність тромбоцитів та негативно впливають на слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки. Для знеболювання та зниження температури слід застосовувати препарати, які не містять саліцилатів (наприклад, парацетамол). У ході клінічних досліджень при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q надропарин застосовували у комбінації з аспірином у дозах, що не перевищують 325 мг на добу. За необхідності спільного застосування надропарину з нестероїдними протизапальними засобами слід забезпечити ретельний клінічний моніторинг. Спільне застосування надропарину з декстраном 40 (для парентерального застосування) підвищує ризик розвитку кровотеч, оскільки декстран 40 пригнічує активність тромбоцитів. Комбінації, які слід застосовувати з обережністю Слід обережно призначати надропарин пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, оскільки таке поєднання призводить до взаємного посилення ефекту. При заміні надропарину пероральним антикоагулянтом слід забезпечити посилене клінічне спостереження та продовжувати застосування надропарину до стабілізації міжнародного нормалізованого відношення (МНО) до необхідного значення. Комбінації, які слід брати до уваги Спільне застосування надропарину з препаратами, що впливають на гемостаз на різних рівнях, збільшує ризик кровотеч. Таким чином, у пацієнтів різного віку спільне застосування НМГ у терапевтичних дозах з антикоагулянтами для перорального застосування, антиагрегантами (абциксимаб, нестероїдні протизапальні засоби, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромотілоСпосіб застосування та дозиНадропарин слід вводити підшкірно або внутрішньовенно болюсно. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q: перше введення – внутрішньовенно. Гемодіаліз: введення до артеріальної лінії екстракорпорального контуру гемодіалізу. Не вводити внутрішньом'язово. Дози Профілактика тромбоемболічних ускладнень При загальнохірургічних втручаннях Рекомендована доза Фраксипарину становить 0,3 мл (2850 анти-Ха ME) підшкірно за 2-4 години до операції. Потім Фраксипарин вводять 1 раз на день протягом періоду ризику тромбоутворення (але не менше 7 днів) і до переведення пацієнта на амбулаторний режим. При ортопедичних втручаннях Фраксипарин призначають підшкірно з розрахунку 38 анти-Ха МО/кг ваги, дозування залежить від маси тіла пацієнта (вказана в Таблиці 1 нижче) і може бути збільшена до 50% на 4-й післяопераційний день. Початкова доза призначається за 12 годин до операції, друга доза - через 12 годин після завершення операції. Далі Фраксипарин продовжують застосовувати 1 раз на добу протягом періоду ризику тромбоутворення до переведення пацієнта на амбулаторний режим. Мінімальний термін терапії становить 10 днів. Таблиця 1. Дозування Фраксипарину при профілактиці тромбоемболічних ускладнень при ортопедичних втручаннях Маса тіла пацієнта (кг) Доза Фраксипарину, що вводиться за 12 годин до та через 12 годин після операції, далі 1 раз на добу до 3-го дня після операції Доза Фраксипарину, що вводиться один раз на добу, починаючи з 4-го дня після операції Об'єм, мл Анті-Ха ME Об'єм, мл Анті-Ха ME <50 0,2 1900 0,3 2850 50-69 0,3 2850 0,4 3800 ≥70 0,4 3800 0,6 5700 У пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при гострій дихальній недостатності та/або респіраторній інфекції та/або серцевій недостатності), які перебувають на постільному режимі у зв'язку з гострою терапевтичною патологією або госпіталізованими до відділень реанімації або інтенсивної терапії Фраксіпарин призначають підшкірно 1 раз на добу. Доза залежить від маси тіла пацієнта та вказана в Таблиці 2 нижче. Фраксипарин застосовують протягом усього періоду ризику тромбоутворення. Таблиця 2. Дозування Фраксипарину при профілактиці тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із високим ризиком тромбоутворення Маса тіла пацієнта (кг) Доза Фраксипарину, що вводиться 1 раз на день Об'єм Фраксипарину, мл Аїті-Ха ME ≤70 0,4 3800 >70 0,6 5700 Для пацієнтів похилого віку доцільно зниження дози до 0,3 мл (2 850 анти-Ха ME). Лікування тромбоемболії легеневої артерії середнього/важкого ступеня тяжкості або проксимального тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок За відсутності протипоказань необхідно якомога раніше розпочати терапію пероральними антикоагулянтами. При лікуванні тромбоемболії терапія Фраксипарином повинна продовжуватися доти, доки не буде досягнуто цільових показників Міжнародного Нормалізованого Відносини. Фраксипарин призначають підшкірно 2 десь у день (кожні 12 годин) протягом 10 днів. Доза залежить від маси тіла пацієнта та вказана в Таблиці 3 нижче (з розрахунку 86 анти-Ха МО/кг маси тіла). Таблиця 3. Дозування Фраксипарину при лікуванні тромбоемболії легеневої артерії середнього/важкого ступеня тяжкості або проксимального тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок Маса тіла пацієнта (кг) Двічі на день, тривалість 10 днів Об'єм (мл) Анті-Ха ME <50 0,4 3800 50-59 0,5 4750 60-69 0,6 5700 70-79 0,7 6650 80-89 0,8 7600 ≥90 0,9 8550 Профілактика зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі Доза Фраксипарину повинна бути встановлена ​​для кожного пацієнта індивідуально з урахуванням технічних умов проведення діалізу. Фраксипарин вводиться одноразово до артеріальної лінії петлі діалізу на початку кожного сеансу. Для пацієнтів, які не мають підвищеного ризику кровотечі, рекомендовані початкові дози, достатні для проведення 4-х годинного сеансу діалізу в залежності від маси тіла (див. Таблицю 4). Таблиця 4. Початкові дози Фраксипарину при профілактиці зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі Маса тіла пацієнта (кг) Ін'єкція в артеріальну лінію петлі діалізу на початку сеансу діалізу Об'єм (мл) Анті-Ха ME <50 0,3 2850 50-69 0,4 3800 ≥70 0,6 5700 У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі рекомендовано застосовувати половинну дозу для проведення діалізу. Якщо сеанс діалізу триває довше 4 годин, Фраксипарин може бути введений додатково у менших дозах. При проведенні наступних сеансів діалізу доза повинна підбиратися індивідуально залежно від ефектів, що спостерігаються. Слід спостерігати за пацієнтом протягом процедури діалізу у зв'язку з можливим виникненням кровотеч або ознак тромбоутворення у системі діалізу. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q Фраксипарин призначають підшкірно 2 десь у день (кожні 12 годин). Тривалість лікування зазвичай становить 6 днів. У клінічних дослідженнях пацієнтам з нестабільною стенокардією/інфарктом міокарда без зубця Q Фраксипарин призначався у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг на добу. Початкова доза застосовується як одноразова внутрішньовенна болюсна ін'єкція, наступні дози вводяться підшкірно. Дози залежить від маси тіла пацієнта та вказані в Таблиці 5 нижче з розрахунку 86 анти-Ха МО/кг маси тіла. Таблиця 5. Дозування Фраксипарину при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q Маса тіла пацієнта (кг) Початкова доза для внутрішньовенного введення (болюсно) Підшкірна ін'єкція (кожні 12 годин) Анті-Ха ME <50 0,4 мл 0,4 мл 3800 50-59 0,5 мл 0,5 мл 4750 60-69 0,6 мл 0,6 мл 5700 70-79 0,7 мл 0,7 мл 6650 80-89 0,8 мл 0,8 мл 7600 90-99 0,9 мл 0,9 мл 8550 ≥100 1,0 мл 1,0 мл 9500 Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку Профілактика тромбоемболічних ускладнень при загальнохірургічних втручаннях, профілактика зсідання крові під час гемодіалізу та лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q У пацієнтів похилого віку коригування доз не потрібне, за винятком пацієнтів із нирковою недостатністю. До початку лікування Фраксіпарином рекомендується провести оцінку функції нирок. Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (при гострій дихальній недостатності та/або респіраторній інфекції та/або серцевій недостатності), які перебувають на постільному режимі або госпіталізовані до відділень реанімації або інтенсивної терапії У пацієнтів похилого віку може знадобитися зниження дози до 0,3 мл (2850 анти-Ха ME). Ниркова недостатність Профілактика тромбоемболії У пацієнтів з легким нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв) зниження дози не потрібне. У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю спостерігається зниження екскреції надропарину, що призводить до підвищеного ризику виникнення тромбоемболії та кровотеч. Якщо, враховуючи індивідуальні фактори ризику кровотеч і тромбоемболії у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і менше 50 мл/хв), лікар приймає рішення про зниження дози, доза повинна бути знижена на 25% - 33% . Доза Фраксипарину повинна бути знижена на 25-33% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв). Лікування тромбоемболій, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 50 мл/хв) зниження дози не потрібне. У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю спостерігається зниження екскреції надропарину, що призводить до підвищеного ризику розвитку тромбоемболії та кровотеч. Якщо, враховуючи індивідуальні фактори ризику кровотеч та тромбоемболії у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і менше 50 мл/хв), лікар приймає рішення про зниження дози, доза повинна бути знижена на 25% - 33%. Фраксипарин протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю Не проводилося спеціальних досліджень цієї групи пацієнтів. загальні вказівки Особливу увагу слід приділяти конкретним інструкціям із застосування кожного лікарського препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів, т.к. їм можуть бути використані різні одиниці дозування (ME чи мг). Саме тому при тривалому лікуванні неприпустиме чергування надропарину з іншими НМГ. Необхідно звертати увагу, який саме препарат використовується - Фраксипарин чи Фраксипарин Форте, т.к. це також впливає на режим дозування. Градовані шприци призначені для добору дози залежно від маси тіла пацієнта. Фраксипарин не призначений для внутрішньом'язового введення. При лікуванні Фраксипарином слід проводити клінічний моніторинг вимірювання кількості тромбоцитів. Необхідно дотримуватись рекомендацій щодо часу дозування Фраксипарину, якщо пацієнту проводиться спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція.ПередозуванняСимптоми Основною клінічною ознакою передозування при підшкірному чи внутрішньовенному введенні є кровотеча. Необхідно стежити за кількістю тромбоцитів та іншими параметрами системи згортання крові. Незначні кровотечі не вимагають спеціальної терапії: зазвичай досить буває знизити або ввести пізніше дозу Фраксипарину. Лікування Розглядати призначення протаміну сульфату необхідно лише у тяжких випадках передозування. Протаміну сульфат має виражену нейтралізуючу дію по відношенню до антикоагулянтних ефектів гепарину, проте деяка анти-Ха активність надропарину зберігається. 0,6 мл сульфату протаміну нейтралізує близько 950 анти-Ха ME надропарину. Доза протаміну сульфату розраховується з урахуванням часу, що минув після гепарину, з можливим зниженням дози антидоту.Запобіжні заходи та особливі вказівкиГепарин-індукована тромбоцитопенія Оскільки при застосуванні гепаринів існує можливість розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії, протягом усього курсу лікування Фраксипарином необхідно контролювати рівень тромбоцитів. Повідомлялося про поодинокі випадки ГІТ, у тому числі тяжкі, які могли бути пов'язані з артеріальним або венозним тромбозами. Можливість розвитку ГІТ важливо враховувати у таких випадках: при тромбоцитопенії; при значному зменшенні рівня тромбоцитів (на 30% – 50% порівняно з нормальними показниками); при негативній динаміці клінічних проявів тромбозу, щодо якого пацієнт отримує лікування; у разі виникнення тромбозу на фоні лікування флебіту, легеневої емболії, тромбозу артерій нижніх кінцівок, інфаркту міокарда або інсульту; при ДВЗ-синдромі. У таких випадках необхідно негайно організувати постійний моніторинг рівня тромбоцитів. Застосування надропарину слід припинити. Зазначені ефекти мають імуноалергічну природу і зазвичай відзначаються між 5-м та 21-м днем ​​лікування, але можуть виникати і раніше, якщо у пацієнта була гепарин-індукована тромбоцитопенія в анамнезі. Також повідомлялося про окремі випадки розвитку ГІТ після 21 дня лікування. За наявності гепарин-індукованої тромбоцитопенії в анамнезі (на фоні звичайних або низькомолекулярних гепаринів) лікування Фраксипарином може бути призначене за необхідності. Однак у цій ситуації показано суворий клінічний моніторинг і щонайменше щоденний вимір числа тромбоцитів. У разі виникнення тромбоцитопенії застосування Фраксипарину слід негайно припинити. Якщо тромбоцитопенія розвивається на фоні лікування гепаринами (звичайними або низькомолекулярними), слід розглянути можливість призначення антикоагулянтів інших груп. Якщо інші препарати недоступні, а лікування антикоагулянтами необхідно продовжити, можливе застосування іншого низькомолекулярного гепарину. У цьому випадку слід щодня спостерігати за кількістю тромбоцитів у крові та лікування має бути припинено якомога раніше, оскільки ознаки вихідної тромбоцитопенії продовжують спостерігатися після заміни препарату. Контроль агрегації тромбоцитів, заснований на тестах in vitro, має обмежене значення при діагностиці гепарин-індукованої тромбоцитопенії. Слід виявляти обережність при призначенні Фраксипарину в таких ситуаціях, оскільки вони можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотечі: печінкова недостатність; тяжка артеріальна гіпертензія; історія виразкової хвороби або інших органічних уражень, що можуть кровоточити; хоріоретинальні судинні захворювання; післяопераційний період після операції на головному мозку, спинному мозку чи очах; літній вік; пацієнти із масою тіла менше 40 кг. Лабораторний моніторинг Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які отримують НМГ та мають фактори ризику гепарин-індукованої тромбоцитопенії Для своєчасного виявлення ГІТ під час лікування оптимально проводити моніторинг стану пацієнтів так: Після хірургічного втручання або травми (за останні 3 місяці): при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг, оскільки захворюваність на ГІТ у таких пацієнтів становить 0,1% і навіть >1%. Визначення концентрації тромбоцитів слід проводити: до початку лікування НМГ або в перші 24 години після початку лікування; 2 рази на тиждень протягом першого місяця лікування (період максимального ризику); 1 раз на тиждень до закінчення лікування у разі тривалої терапії. За відсутності хірургічного втручання або травми за останні 3 місяці: при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики регулярний біологічний моніторинг необхідний у таких випадках: за наявності в анамнезі терапії НФГ або НМГ за останні 6 місяців - через захворюваність на ГІТ > 0,1% і навіть >1%; за наявності супутніх захворювань - через потенційну небезпеку ГІТ у таких пацієнтів. В інших випадках, через низьку захворюваність на ГІТ ( до початку лікування НМГ або перші 24 год після початку терапії; при появі специфічних клінічних ознак ГІТ (артеріальна або венозна тромбоемболія, хворобливе ураження шкіри у місці ін'єкції, ознаки алергії та гіперчутливості під час терапії). Слід повідомляти пацієнтам про можливість появи подібних клінічних ознак та необхідність звернутися до свого лікаря у разі їх появи. Можливість розвитку ГІТ слід розглянути у разі зниження вмісту тромбоцитів до рівня При легкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв) не потрібно знижувати дозу надропарину. Будь-яке значне зниження рівня тромбоцитів (на 30%-50% від вихідного значення) вимагає термінової уваги ще до того, як рівень досягне критичного граничного значення. У разі зниження рівня тромбоцитів необхідно: негайно оцінити динаміку тромбоцитопенії; припинити застосування гепарину, якщо підтверджено зниження рівня тромбоцитів, що продовжується, за відсутності інших очевидних причин тромбоцитопенії; провести профілактику чи лікування тромботичного ускладнення ГІТ. Якщо потрібне подальше лікування антикоагулянтами, слід замінити гепарин антикоагулянтом іншого класу у профілактичній або терапевтичній дозі залежно від ситуації. У разі заміни гепарину на антагоністи вітаміну К (АВК) останні слід призначати лише після нормалізації рівня тромбоцитів, тому що в іншому випадку існує ризик посилення тромботичного ефекту. Заміна гепарину антагоністами вітаміну К Необхідно забезпечити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (протромбіновий час за Квіком та міжнародне нормалізоване відношення) для контролю за дією АВК. Оскільки повна дія антагоністів вітаміну К проявляється через деякий період часу, слід продовжувати введення гепарину в еквівалентній дозі, поки це необхідно для досягнення рівня МНО, допустимого при даному показанні, при двох послідовних вимірах. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з нирковою недостатністю Оскільки надропарин в основному виводиться нирками, це призводить до зменшення екскреції надропарину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Тому у такої групи пацієнтів є більший ризик кровотечі і потрібна велика обережність при лікуванні. Рішення про зменшення або збереження дози для пацієнта з кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв приймається лікарем, який має оцінити індивідуальний ризик кровотечі для пацієнта порівняно з ризиком розвитку тромбоемболії. Пацієнти похилого віку Перед початком лікування Фраксипарин необхідно оцінити функцію нирок. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону, що може призвести до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з підвищеним калієм у крові або у пацієнтів з ризиком підвищення вмісту калію в крові, наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, метаболічним ацидозом або у пацієнтів, які приймають. препарати, які можуть викликати гіперкаліємію (наприклад, інгібітори ангіотензин-перетворюючої дії, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)). Ризик гіперкаліємії підвищується при тривалій терапії, але зазвичай оборотний при відміні. У пацієнтів, які перебувають у групі ризику, слід контролювати рівень калію у крові. Спінальна/епідуральна анестезія/спинномозкова пункція та супутні лікарські препарати Ризик виникнення спинальних/епідуральних гематом після використання надропарину, що призводять до неврологічним розладам, у тому числі тривалим або постійним паралічам, підвищується у пацієнтів із встановленими епідуральними катетерами або супутнім застосуванням інших ліків, які можуть вплинути на гемостаз, такі як НПЗЗ, антиагрегантні антикоагулянти. Ризик також збільшується при проведенні травматичних або повторних епідуральних або спинномозкових пункцій. Тому питання про комбіноване застосування нейроаксіальної блокади та антикоагулянтів має вирішуватися індивідуально після оцінки співвідношення користь/ризик у наступних ситуаціях: у пацієнтів, які вже отримують антикоагулянти, має бути обґрунтовано необхідність спінальної або епідуральної анестезії; у пацієнтів, яким планується елективне хірургічне втручання із застосуванням спинальної або епідуральної анестезії, має бути обґрунтовано необхідність введення антикоагулянтів. Якщо пацієнту проводиться люмбальна пункція або спинальна або епідуральна анестезія, слід дотримуватись інтервалу мінімум 12 годин між введенням Фраксипарину у профілактичних дозах або 24 години у терапевтичних дозах та введенням або видаленням спинального/епідурального катетера або голки. Для пацієнтів з нирковою недостатністю можуть розглядатися тривалі інтервали. Необхідно ретельне спостереження за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів неврологічних порушень, таких як біль у спині, сенсорні або рухові порушення (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), проблеми із сечовим міхуром та/або кишечником. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність інформування лікаря у разі неврологічних симптомів. При виявленні порушень у неврологічному статусі пацієнта потрібна термінова відповідна терапія, включаючи декомпресію спинного мозку. Саліцилати, нестероїдні протизапальні препарати та антиагрегантні засоби При профілактиці або лікуванні венозних тромбоемболій, а також при профілактиці зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу при гемодіалізі не рекомендується спільне призначення Фраксипарину з такими препаратами, як ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати, НПЗЗ та антирегант. це може збільшити ризик розвитку кровотеч. Якщо таких комбінацій не можна уникнути, необхідно проводити ретельне клінічне та біологічне спостереження. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без підвищення зубця Q надропарин застосовувався у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозах, що не перевищують 325 мг на добу. Некроз шкіри Про шкірні некрози повідомлялося дуже рідко. Цьому передували пурпури або інфільтровані або болючі еритематозні плями з присутністю або відсутністю загальних ознак. У таких випадках лікування має бути негайно припинено. Алергія на латекс Ковпачок голки попередньо заповненого шприца складається з натуральної зневодненої гуми - похідного латексу, що може стати причиною алергічної реакції. Пацієнти з механічними клапанними протезами (включаючи вагітні жінки) Застосування надропарину кальцію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. У зв'язку з неможливістю оцінити ефективність та безпеку застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів та емболій у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця не рекомендується. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця мають високий ризик розвитку тромбозів та емболій. Наявний обмежений досвід застосування надропарину кальцію не дозволяє рекомендувати застосування препарату Фраксипарин для зниження ризику тромбозів та емболій у вагітних жінок із механічними штучними клапанами серця. Низька маса тіла Перед початком лікування Фраксипарин необхідно оцінити функцію нирок. Пацієнти з ожирінням У пацієнтів з ожирінням є підвищений ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень. Безпека та ефективність профілактичних доз Фраксипарину не повністю оцінені у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м2) та рекомендації щодо добору дози відсутні. Тому рекомендується спостереження даних пацієнтів щодо появи ознак і симптомів тромбоемболічних ускладнень. Діти В даний час недостатньо клінічних даних щодо ефективності та безпеки застосування Фраксипарину у пацієнтів до 18 років, у зв'язку з чим призначення Фраксипарину дітям та підліткам не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає даних про вплив Фраксипарину на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозування: 11400 ме Фасування: N10 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Виробник: Аспен Фарма Трейдінг Лімітед Завод-виробник: Glaxo Wellcome Production(Велика Британія) Действующее вещество: Надропарин кальция. . .

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування розчину для ін'єкцій – 1 амп. : проурокіназа рекомбінантна – 5 тис. МО.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для внутрішньовенного та підшкірного введення - 1 мл: Активні речовини: гепарин натрію – 5 000 МО. 5 мл - ампули (5) полімерні - пачки картонні.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянт прямої дії – гепарин середньомолекулярний.ФармакокінетикаПісля підшкірного введення Cmax активної речовини в плазмі спостерігається через 3-4 години. Гепарин погано проникає через плаценту внаслідок великої молекулярної ваги. Не виділяється із грудним молоком. T1/2 із плазми становить 30-60 хв.ФармакодинамікаАнтикоагулянт прямої дії відноситься до групи середньомолекулярних гепаринів. У плазмі активує антитромбін III, прискорюючи його протизгортальну дію. Порушує перехід протромбіну в тромбін, пригнічує активність тромбіну та активованого фактора X, певною мірою зменшує агрегацію тромбоцитів. Для нефракціонованого стандартного гепарину співвідношення антиагрегантної активності (антифактору Xa) та антикоагулянтної активності (АЧТВ) становить 1:1. Збільшує нирковий кровообіг; підвищує опір судин мозку, зменшує активність мозкової гіалуронідази, активує ліпопротеїнліпазу та має гіполіпідемічну дію. Знижує активність сурфактанту в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, пов'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули, посилює активність паратгормону. В результаті взаємодії з ферментами може збільшувати активність тирозингідроксилази мозку, пепсиногену, ДНК-полімерази та знижувати активність міозинової АТФази, піруваткінази, РНК-полімерази, пепсину. Є дані про наявність у гепарину імунодепресивної активності. У хворих з ІХС (у комбінації з АСК) знижує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, інфаркту міокарда та раптової смерті. Зменшує частоту повторних інфарктів та летальність хворих, які перенесли інфаркт міокарда. У високих дозах ефективний при тромбоемболії легеневої артерії та венозному тромбозі, у малих – для профілактики венозних тромбоемболій, у т.ч. після хірургічних операцій. При внутрішньовенному введенні згортання крові сповільнюється майже відразу, при внутрішньом'язовому - через 15-30 хв, при підшкірному - через 20-60 хв, після інгаляції максимум ефекту - через добу; тривалість антикоагулянтної дії відповідно - 4-5, 6, 8 год і 1-2 тижні, терапевтичний ефект - запобігання тромбоутворенню - зберігається значно довше. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або місці тромбозу може знизити антитромботичний ефект гепарину. При зовнішньому застосуванні має місцеву антитромботичну, антиексудативну, помірну протизапальну дію. Блокує утворення тромбіну, пригнічує активність гіалуронідази, активує фібринолітичні властивості крові. Проникаючий через шкіру гепарин зменшує запальний процес та чинить антитромботичну дію, покращує мікроциркуляцію та активує тканинний обмін, завдяки цьому прискорює процеси розсмоктування гематом та тромбів та зменшення набряклості тканин.Показання до застосуванняПрофілактика та терапія: тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії (в т.ч. при захворюваннях периферичних вен), тромбоз коронарних артерій, тромбофлебіти, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда, миготлива а. синдром, профілактика та терапія мікротромбоутворення та порушення мікроциркуляції, тромбоз ниркових вен, гемолітикоуремічний синдром, мітральний порок серця (профілактика тромбоутворення), бактеріальний ендокардит, гломерулонефрит, вовчаковий нефрит. Профілактика зсідання крові під час операцій з використанням екстракорпоральних методів кровообігу, при проведенні гемодіалізу, гемосорбції, перитонеального діалізу, цитаферезу, форсованого діурезу, при промиванні венозних катетерів. Приготування зразків крові, що не згортається, для лабораторних цілей і переливання крові.Протипоказання до застосуванняКровотечі, захворювання, що супроводжуються порушенням процесів згортання крові, підозра на внутрішньочерепний крововилив, аневризму судин головного мозку, геморагічний інсульт, розшаровує аневризму аорти, антифосфоліпідний синдром, злоякісна артеріальна гіпертензія, підгострий бактерійний ендоз печінки з варикозним розширенням вен стравоходу, злоякісні новоутворення в печінці, шокові стани, нещодавно проведені хірургічні втручання на очах, мозку, передміхуровій залозі, печінці та жовчних шляхах, стан після пункції спинного мозку, менструація, загрозливий викидень, пологи. нещодавні), підвищена чутливість до гепарину. Не наносять на відкриті рани, слизові оболонки, не застосовують при виразково-некротичних процесах.Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності можливе лише за суворими показаннями під ретельним медичним контролем. Можливе застосування у період лактації (грудного вигодовування) за показаннями.Побічна діяЗ боку системи згортання крові: можливі кровотечі ШКТ та сечових шляхів, кровотеча в місці введення, в областях, що зазнають тиску, з операційних ран, а також крововиливу в інших органах, гематурія, тромбоцитопенія. З боку травної системи: нудота, зниження апетиту, блювання, діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ. Алергічні реакції: гіперемія шкіри, лікарська лихоманка, кропив'янка, риніт, свербіж шкіри і відчуття жару в підошвах, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок. З боку системи згортання крові: тромбоцитопенія (може бути важкою аж до летального результату) з подальшим розвитком некрозу шкіри, артеріального тромбозу, що супроводжується розвитком гангрени, інфаркту міокарда, інсульту. З боку кістково-м'язової системи: при тривалому застосуванні – остеопороз, спонтанні переломи, кальцифікація м'яких тканин. Місцеві реакції: подразнення, біль, гіперемія, гематома та виразки в місці введення. Інші: минуща алопеція, гіпоальдостеронізм.Взаємодія з лікарськими засобамиПротизгортальна дія гепарину посилюється при одночасному застосуванні антикоагулянтів, антиагрегантів та НПЗЗ. Алкалоїди ріжків, тироксин, тетрациклін, антигістамінні засоби, а також нікотин зменшують дію гепарину.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від застосовуваної лікарської форми, показань, клінічної ситуації та віку пацієнта.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів, які страждають на полівалентну алергію (в т.ч. при бронхіальній астмі), при артеріальній гіпертензії, стоматологічних маніпуляціях, цукровому діабеті, ендокардиті, перикардиті, при наявності внутрішньоматкового контрацептиву, при активному туберкульозі, луч ниркової недостатності у пацієнтів похилого віку (старше 60 років, особливо жінки). Не рекомендується внутрішньом'язове введення гепарину через можливість розвитку гематоми, а також внутрішньом'язове введення інших препаратів на фоні лікування гепарином. З обережністю застосовують зовнішньо при кровотечах та станах підвищеної кровоточивості, тромбоцитопенії. Під час лікування гепарином необхідно контролювати показники згортання крові. Для розведення гепарину використовують лише фізіологічний розчин. При розвитку тяжкої тромбоцитопенії (зниження кількості тромбоцитів у 2 рази від первісного числа або нижче 100 000/мкл) необхідно терміново припинити застосування гепарину. Ризик кровотечі може бути зведений до мінімуму при ретельній оцінці протипоказань, регулярному лабораторному контролі зсідання крові та адекватному дозуванні.Умови зберіганняУ прохолодному місці +8+15 градусУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянт прямої дії – гепарин середньомолекулярний.ФармакокінетикаПісля підшкірного введення Cmax активної речовини в плазмі спостерігається через 3-4 години. Гепарин погано проникає через плаценту внаслідок великої молекулярної ваги. Не виділяється із грудним молоком. T1/2 із плазми становить 30-60 хв.ФармакодинамікаАнтикоагулянт прямої дії відноситься до групи середньомолекулярних гепаринів. У плазмі активує антитромбін III, прискорюючи його протизгортальну дію. Порушує перехід протромбіну в тромбін, пригнічує активність тромбіну та активованого фактора X, певною мірою зменшує агрегацію тромбоцитів. Для нефракціонованого стандартного гепарину співвідношення антиагрегантної активності (антифактору Xa) та антикоагулянтної активності (АЧТВ) становить 1:1. Збільшує нирковий кровообіг; підвищує опір судин мозку, зменшує активність мозкової гіалуронідази, активує ліпопротеїнліпазу та має гіполіпідемічну дію. Знижує активність сурфактанту в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, пов'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули, посилює активність паратгормону. В результаті взаємодії з ферментами може збільшувати активність тирозингідроксилази мозку, пепсиногену, ДНК-полімерази та знижувати активність міозинової АТФази, піруваткінази, РНК-полімерази, пепсину. Є дані про наявність у гепарину імунодепресивної активності. У хворих з ІХС (у комбінації з АСК) знижує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, інфаркту міокарда та раптової смерті. Зменшує частоту повторних інфарктів та летальність хворих, які перенесли інфаркт міокарда. У високих дозах ефективний при тромбоемболії легеневої артерії та венозному тромбозі, у малих – для профілактики венозних тромбоемболій, у т.ч. після хірургічних операцій. При внутрішньовенному введенні згортання крові сповільнюється майже відразу, при внутрішньом'язовому - через 15-30 хв, при підшкірному - через 20-60 хв, після інгаляції максимум ефекту - через добу; тривалість антикоагулянтної дії відповідно - 4-5, 6, 8 год і 1-2 тижні, терапевтичний ефект - запобігання тромбоутворенню - зберігається значно довше. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або місці тромбозу може знизити антитромботичний ефект гепарину. При зовнішньому застосуванні має місцеву антитромботичну, антиексудативну, помірну протизапальну дію. Блокує утворення тромбіну, пригнічує активність гіалуронідази, активує фібринолітичні властивості крові. Проникаючий через шкіру гепарин зменшує запальний процес та чинить антитромботичну дію, покращує мікроциркуляцію та активує тканинний обмін, завдяки цьому прискорює процеси розсмоктування гематом та тромбів та зменшення набряклості тканин.Показання до застосуванняПрофілактика та терапія: тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії (в т.ч. при захворюваннях периферичних вен), тромбоз коронарних артерій, тромбофлебіти, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда, миготлива а. синдром, профілактика та терапія мікротромбоутворення та порушення мікроциркуляції, тромбоз ниркових вен, гемолітикоуремічний синдром, мітральний порок серця (профілактика тромбоутворення), бактеріальний ендокардит, гломерулонефрит, вовчаковий нефрит. Профілактика зсідання крові під час операцій з використанням екстракорпоральних методів кровообігу, при проведенні гемодіалізу, гемосорбції, перитонеального діалізу, цитаферезу, форсованого діурезу, при промиванні венозних катетерів. Приготування зразків крові, що не згортається, для лабораторних цілей і переливання крові.Протипоказання до застосуванняКровотечі, захворювання, що супроводжуються порушенням процесів згортання крові, підозра на внутрішньочерепний крововилив, аневризму судин головного мозку, геморагічний інсульт, розшаровує аневризму аорти, антифосфоліпідний синдром, злоякісна артеріальна гіпертензія, підгострий бактерійний ендоз печінки з варикозним розширенням вен стравоходу, злоякісні новоутворення в печінці, шокові стани, нещодавно проведені хірургічні втручання на очах, мозку, передміхуровій залозі, печінці та жовчних шляхах, стан після пункції спинного мозку, менструація, загрозливий викидень, пологи. нещодавні), підвищена чутливість до гепарину. Не наносять на відкриті рани, слизові оболонки, не застосовують при виразково-некротичних процесах.Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності можливе лише за суворими показаннями під ретельним медичним контролем. Можливе застосування у період лактації (грудного вигодовування) за показаннями.Побічна діяЗ боку системи згортання крові: можливі кровотечі ШКТ та сечових шляхів, кровотеча в місці введення, в областях, що зазнають тиску, з операційних ран, а також крововиливу в інших органах, гематурія, тромбоцитопенія. З боку травної системи: нудота, зниження апетиту, блювання, діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ. Алергічні реакції: гіперемія шкіри, лікарська лихоманка, кропив'янка, риніт, свербіж шкіри і відчуття жару в підошвах, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок. З боку системи згортання крові: тромбоцитопенія (може бути важкою аж до летального результату) з подальшим розвитком некрозу шкіри, артеріального тромбозу, що супроводжується розвитком гангрени, інфаркту міокарда, інсульту. З боку кістково-м'язової системи: при тривалому застосуванні – остеопороз, спонтанні переломи, кальцифікація м'яких тканин. Місцеві реакції: подразнення, біль, гіперемія, гематома та виразки в місці введення. Інші: минуща алопеція, гіпоальдостеронізм.Взаємодія з лікарськими засобамиПротизгортальна дія гепарину посилюється при одночасному застосуванні антикоагулянтів, антиагрегантів та НПЗЗ. Алкалоїди ріжків, тироксин, тетрациклін, антигістамінні засоби, а також нікотин зменшують дію гепарину.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від застосовуваної лікарської форми, показань, клінічної ситуації та віку пацієнта.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів, які страждають на полівалентну алергію (в т.ч. при бронхіальній астмі), при артеріальній гіпертензії, стоматологічних маніпуляціях, цукровому діабеті, ендокардиті, перикардиті, при наявності внутрішньоматкового контрацептиву, при активному туберкульозі, луч ниркової недостатності у пацієнтів похилого віку (старше 60 років, особливо жінки). Не рекомендується внутрішньом'язове введення гепарину через можливість розвитку гематоми, а також внутрішньом'язове введення інших препаратів на фоні лікування гепарином. З обережністю застосовують зовнішньо при кровотечах та станах підвищеної кровоточивості, тромбоцитопенії. Під час лікування гепарином необхідно контролювати показники згортання крові. Для розведення гепарину використовують лише фізіологічний розчин. При розвитку тяжкої тромбоцитопенії (зниження кількості тромбоцитів у 2 рази від первісного числа або нижче 100 000/мкл) необхідно терміново припинити застосування гепарину. Ризик кровотечі може бути зведений до мінімуму при ретельній оцінці протипоказань, регулярному лабораторному контролі зсідання крові та адекватному дозуванні.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Діюча речовина: гепарин натрію – 5000 ME; Допоміжні речовини: бензиловий спирт – 9,0 мг, натрію хлорид – 3,4 мг, хлористоводнева кислота (кислота соляна) або натрію гідроксид – до pH 5,0 – 7,5, вода для ін'єкцій – до 1 мл. В ампулах 5 мл або у флаконах по 5 мл. По 5 ампул в контурне осередкове впакування. 1 контурне осередкове впакування з інструкцією із застосування препарату, ножем або ампуним скарифікатором в пачку з картону. По 30 або 50 контурних осередкових упаковок з фольгою з 30 або 50 інструкціями щодо застосування препарату відповідно ножами або ампульними скарифікаторами в коробки з картону або в ящики з гофрованого картону (для стаціонару). При упаковці ампул з насічками, кільцями або точками надлому ножі або ампульні скарифікатори не вкладають. По 5 флаконів у контурне осередкове впакування. 1 контурне осередкове впакування з інструкцією щодо застосування препарату в пачку з картону. По 30 або 50 контурних осередкових упаковок з фольгою з 30 або 50 інструкціями щодо застосування препарату відповідно в коробки з картону або в ящики з гофрованого картону (для стаціонару).Опис лікарської формиПрозора безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянт прямої дії.ФармакокінетикаПісля підшкірного введення ТСmax – 4-5 год. Зв'язок з білками плазми – до 95 %, об'єм розподілу дуже маленький – 0,06 л/кг (не залишає судинне русло через сильне зв'язування з білками плазми). Не проникає у плаценту та у грудне молоко. Інтенсивно захоплюється ендотеліальними клітинами і клітинами мононуклеарно-макрофагальної системи (клітинами РЕМ (ретикулоендотеліальної системи), концентрується в печінці та селезінці. Метаболізується в печінці за участю N-десульфамідази та гепаринази тромбоцитів, що включається в метаболізм. IV (антигепаринового фактора), а також зв'язування гепарину із системою макрофагів пояснюють швидку біологічну інактивацію та короткочасність дії.Десульфатовані молекули під впливом ендоглікозидази нирок перетворюються на низькомолекулярні фрагменти. Т1/2 – 1-6 год (у середньому 1,5 год); збільшується при ожирінні, печінковій та/або нирковій недостатності; зменшується при тромбоемболії легеневої артерії, інфекціях, злоякісних пухлинах. Виділяється нирками, переважно у вигляді неактивних метаболітів, і лише при введенні високих доз можливе виведення (до 50%) у незмінному вигляді. Не виводиться за допомогою гемодіалізу.ФармакодинамікаАнтикоагулянт прямої дії, що відноситься до групи середньомолекулярних гепаринів, уповільнює утворення фібрину. Антикоагулянтний ефект виявляється in vitro та in vivo, настає безпосередньо після внутрішньовенного застосування. Механізм дії гепарину заснований насамперед на зв'язуванні його з антитромбіном III – інгібітором активованих факторів згортання крові: тромбіну, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особливо важливою є здатність інгібувати тромбін та активований фактор X). Збільшує нирковий кровообіг; підвищує опір судин мозку, зменшує активність мозкової гіалуронідази, активує ліпопротеїнліпазу та має гіполіпідемічну дію. Знижує активність сурфактанту в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, пов'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули, посилює активність паратгормону. В результаті взаємодії з ферментами може збільшувати активність тирозингідроксилази мозку, пепсиногену, ДНК-полімерази та знижувати активність міозинової АТФази, пірув^кінази, РНК-полімерази, пепсину. У хворих з ІХС (ішемічною хворобою серця) (у комбінації з АСК (ацетилсаліцилової кислотою) знижує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, інфаркту міокарда та раптової смерті. Зменшує частоту повторних інфарктів та летальність хворих, які перенесли інфаркт. У високих дозах ефективний при тромбоемболії легеневої артерії та венозному тромбозі, у малих – для профілактики венозних тромбоемболій, у т.ч. після хірургічних операцій. При внутрішньовенному введенні згортання крові сповільнюється майже відразу, при внутрішньом'язовому – через 15-30 хв, при підшкірному – через 20-60 хв, після інгаляції максимум ефекту – через добу; тривалість антикоагулянтного ефекту відповідно - 4-5, 6, 8 год і 1-2 тижні, терапевтичний ефект - запобігання тромбоутворенню - зберігається значно довше. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або місці тромбозу може знизити антитромбічний ефект гепарину.Показання до застосуванняТромбози, тромбоемболії (профілактика та лікування), попередження згортання крові (у серцево-судинній хірургії), тромбози коронарних судин, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, післяопераційний період у хворих з тромбоемболіями в анамнезі. Профілактика зсідання крові під час операцій з використанням екстракорпоральних методів кровообігу.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до гепарину, захворювання, що супроводжуються підвищеною кровоточивістю (гемофілія, тромбоцитопенія, васкуліт та ін.), кровотеча, аневризму судин головного мозку, розшарована аневризму аорти, геморагічний інсульт, антифосфоліпідний синдром, травма, особливо пухлини та поліпи ШКТ (шлунково-кишкового тракту); підгострий бактеріальний ендокардит; виражені порушення функції печінки та нирок; цироз печінки, що супроводжується варикозним розширенням вен стравоходу, тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія; геморагічний інсульт; нещодавно проведені операції на головному мозку та хребті, очах, передміхуровій залозі, печінці або жовчовивідних шляхах; стани після пункції спинного мозку, проліферативна діабетична ретинопатія; захворювання,що супроводжуються зниженням часу згортання крові; менструальний період, що загрожує викидні, пологи (в т.ч. недавні), вагітність, період лактації; тромбоцитопенія; підвищена проникність судин; легеневу кровотечу. З обережністю: Особам, що страждають на полівалентну алергію (в т.ч. бронхіальна астма), артеріальна гіпертензія, стоматологічні маніпуляції, цукровий діабет, ендокардит, перикардит, ВМК (внутрішньоматкова контрацепція), активний туберкульоз, променева терапія, печена літній вік (старше 60 років, особливо жінки).Побічна діяАлергічні реакції: гіперемія шкіри, лікарська лихоманка, кропив'янка, риніт, свербіж шкіри і відчуття жару в підошвах, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок. Інші потенційні побічні ефекти включають запаморочення, головний біль, нудоту, зниження апетиту, блювання, діарею, біль у суглобах, підвищення артеріального тиску та еозинофілію. На початку лікування гепарином іноді може спостерігатися минуща тромбоцитопенія (6% хворих) з кількістю тромбоцитів у діапазоні від 80×109/л до 150×109/л. Зазвичай ця ситуація не призводить до розвитку ускладнень та лікування гепарином може бути продовжено. У поодиноких випадках може спостерігатися важка тромбоцитопенія (синдром утворення білого тромба), іноді з летальним результатом. Дане ускладнення слід припускати у разі зниження кількості тромбоцитів нижче 80×109/л або більше ніж на 50 % від вихідного рівня, запровадження гепарину у таких випадках терміново припиняють. У пацієнтів з тяжкою тромбоцитопенією може розвинутись коагулопатія споживання (виснаження запасів фібриногену). На тлі гепарин-індукованої тромбоцитопенії: некроз шкіри, артеріальний тромбоз, що супроводжується розвитком гангрени, інфаркту міокарда, інсульту. При тривалому застосуванні: остеопороз, спонтанні переломи кісток, кальцифікація м'яких тканин, гіпоальдостеронізм, минуща алопеція. На фоні терапії гепарином можуть спостерігатися зміни біохімічних параметрів крові (збільшення активності "печінкових" трансаміназ, вільних жирних кислот і тироксину в плазмі крові; оборотна затримка калію в організмі; хибне зниження рівня холестерину; хибне підвищення рівня глюкози крові та помилка в результатах бромсульфалеїну) . Місцеві реакції: подразнення, біль, гіперемія, гематома та виразки в місці введення, кровотеча. Кровотечі: типові - із ШКТ (шлунково-кишкового тракту) та сечових шляхів, у місці введення препарату, в областях, що зазнають тиску, з операційних ран; крововиливу в різних органах (в т.ч. надниркові залози, жовте тіло, ретроперитонеальний простір).Взаємодія з лікарськими засобамиПеред будь-якими хірургічними втручаннями, із застосуванням гепарину, не менше ніж за 5 днів повинні бути скасовані пероральні антикоагулянти (наприклад, дикумарини) та антиагреганти (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол), оскільки вони можуть посилити кровоточивість під час операцій або післяопераційний період. Одночасне застосування аскорбінової кислоти, антигістамінних препаратів, дигіталісу або тетрациклінів, алкалоїдів ріжків, нікотину, нітрогліцерину (внутрішньовенне введення), тироксину, АКТГ (аденокортикотропного гормону), лужних амінокислот та поліпептидів, протамину. Декстран, фенілбутазон, індометацин, сульфінпіразон, пробенецид, внутрішньовенне введення етакринової кислоти, пеніцилінів та цитостатиків можуть потенціювати дію гепарину. Гепарин замінює фенітоїн, хінідин, пропранолол, бензодіазепіни та білірубін у місцях їх зв'язування з білками. Взаємне зниження ефективності відбувається за одночасного застосування трициклічних антидепресантів, т.к. можуть зв'язуватися з гепарином. Через потенційно можливу преципітацію активних інгредієнтів гепарин не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиГепарин призначають у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії або у вигляді підшкірних або внутрішньовенних ін'єкцій. Початкова доза гепарину, що вводиться з лікувальною метою, становить 5000 ME і вводиться внутрішньовенно, після чого лікування триває, використовуючи підшкірні ін'єкції або внутрішньовенні інфузії. Підтримуючі дози визначаються залежно від способу застосування: при безперервній внутрішньовенній інфузії вводити у дозі 15 МО/кг маси тіла на годину, розводячи гепарин у 0,9 % розчині NaCl; при регулярних внутрішньовенних ін'єкціях призначають по 5000-10000 МЕ гепарину кожні 4-6 год; при підшкірному введенні вводять кожні 12 год по 15000-20000 ME або кожні 8 год по 8000 -10000 ME. Перед введенням кожної дози необхідно проводити дослідження згортання крові та/або активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ) з метою корекції наступної дози. Підшкірні ін'єкції переважно виконувати в області передньої черевної стінки, як виняток можна використовувати й інші місця введення (плечо, стегно). Антикоагулянтний ефект гепарину вважається оптимальним, якщо час згортання крові подовжується в 2-3 рази порівняно з нормальним показником, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та тромбіновий час збільшуються у 2 рази (при можливості безперервного контролю АЧТВ). Пацієнтам, які перебувають на екстракорпоральному кровообігу, гепарин призначається в дозі 150-400 МО/кг маси тіла або 1500-2000 МО/500 мл консервованої крові (суцільна кров, еритроцитарна маса). Пацієнтам, які перебувають на діалізі, корекція дози проводиться за результатами коагулограми. Дітям препарат вводять внутрішньовенно краплинно: у віці 1-3 міс -800 МО/кг/добу, 4-12 міс - 700 МО/кг/добу, старше 6 років - 500 МО/кг/добу під контролем АЧТВ (активованого часткового тромбопластинового часу ).ПередозуванняСимптоми: ознаки кровотечі. Лікування: при малих кровотечах, спричинених передозуванням гепарину, достатньо припинити його застосування. При великих кровотечах надлишок гепарину нейтралізують протаміну сульфатом (1 мг протаміну сульфату на 100 МО гепарину). Треба мати на увазі, що гепарин швидко виводиться, і якщо протамін сульфат призначений через 30 хв після попередньої дози гепарину, потрібно ввести лише половину необхідної дози; максимальна доза сульфату протаміну становить 50 мг. Гемодіаліз неефективний.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування великими дозами рекомендується проводити за умов стаціонару. Контроль за кількістю тромбоцитів слід проводити перед початком лікування, у перший день лікування та через короткі інтервали протягом усього періоду призначення гепарину, особливо між 6 та 14 днем ​​після початку лікування. Слід негайно припинити лікування при різкому зниженні кількості тромбоцитів. Різке зниження кількості тромбоцитів вимагає подальшого дослідження щодо виявлення гепарин-индуцированной імунної тромбоцитопенії. Якщо така має місце, пацієнту слід повідомити, що не можна призначати гепарин у майбутньому (навіть низькомолекулярний гепарин). Якщо є висока ймовірність гепарин-індукованої імунної тромбоцитопенії, гепарин слід негайно відмінити. При розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримують гепарин щодо тромбоемболічної хвороби або у разі розвитку тромбоемболічних ускладнень, слід використовувати інші антитромботичні засоби. Пацієнти з гепарин-індукованою імунною тромбоцитопенією (синдром утворення білого тромбу) не повинні піддаватися гемодіалізу з гепаринізацією. При необхідності, вони повинні використовувати альтернативні методи лікування ниркової недостатності. Щоб уникнути передозування, необхідно постійно стежити за клінічними симптомами, що вказують на можливу кровоточивість (кровоточивість слизових оболонок, гематурія тощо). У осіб з відсутністю реакції на гепарин або вимагають призначення високих доз гепарину необхідно контролювати рівень антитромбіну III. Хоча гепарин не проникає через плацентарний бар'єр і не визначається в грудному молоці, при призначенні в терапевтичних дозах слід ретельно спостерігати за вагітними жінками і матерями, що годують груддю. Особливої ​​обережності слід дотримуватися протягом 36 годин після пологів. Необхідне проведення відповідних контрольних лабораторних досліджень (час згортання крові, активований частковий тромбопластиновий час та тромбіновий час). У жінок старших 60 років гепарин може збільшити кровоточивість. При використанні гепарину у хворих на артеріальну гіпертензію слід постійно контролювати артеріальний тиск. Перед початком терапії гепарином завжди має проводитися дослідження коагулограми, крім використання низьких доз. Пацієнтам, яких переводять на пероральну антикоагулянтну терапію, призначення гепарину слід продовжувати доти, доки результати часу згортання крові та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) не будуть перебувати в терапевтичному діапазоні. Внутрішньом'язові ін'єкції повинні бути виключені при призначенні гепарину з лікувальною метою. Слід також по можливості уникати пункційних біопсій, інфільтраційної та епідуральної анестезії та діагностичних люмбальних пункцій. Якщо виникає масивна кровотеча, слід відмінити гепарин та досліджувати показники коагулограми. Якщо результати аналізу у межах норми, то ймовірність розвитку цієї кровотечі внаслідок використання гепарину мінімальна; Зміни у коагулограмі мають тенденцію до нормалізації після відміни гепарину. Протаміну сульфат є специфічним антидотом гепарину. Один мл сульфату протаміну нейтралізує 1000 ME гепарину. Дози протаміну повинні коригуватися залежно від результатів коагулограми, оскільки надмірна кількість цього препарату сама по собі може спровокувати кровотечу.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: Гепарин натрію – 5000000 ME; Допоміжні речовини: Спирт бензиловий, хлорид натрію, вода для ін'єкцій. 5 ампул по 5мл.Опис лікарської формиПрозора безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянт прямої дії, що відноситься до групи середньомолекулярних гепаринів, уповільнює утворення фібрину. Антикоагулянтний ефект виявляється in vitro та in vivo, настає безпосередньо після внутрішньовенного застосування. Механізм дії гепарину заснований насамперед на зв'язуванні його з антитромбіном III – інгібітором активованих факторів згортання крові: тромбіну, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особливо важливою є здатність інгібувати тромбін та активований фактор X). Збільшує нирковий кровообіг; підвищує опір судин мозку, зменшує активність мозкової гіалуронідази, активує ліпопротеїнліпазу та має гіполіпідемічну дію. Знижує активність сурфактанту в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, пов'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули, посилює активність паратгормону. В результаті взаємодії з ферментами може збільшувати активність тирозингідроксилази мозку, пепсиногену, ДНК-полімерази та знижувати активність міозинової АТФази, піруваткінази, РНК-полімерази, пепсину. У хворих з ІХС (ішемічною хворобою серця) (у комбінації з АСК (ацетилсаліцилової кислотою) знижує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, інфаркту міокарда та раптової смерті. Зменшує частоту повторних інфарктів та летальність хворих, які перенесли інфаркт. У високих дозах ефективний при тромбоемболії легеневої артерії та венозному тромбозі, у малих – для профілактики венозних тромбоемболій, у т.ч. після хірургічних операцій. При внутрішньовенному введенні згортання крові сповільнюється майже відразу, при внутрішньом'язовому – через 15-30 хв, при підшкірному – через 20-60 хв, після інгаляції максимум ефекту – через добу; тривалість антикоагулянтного ефекту відповідно - 4-5, 6, 8 год і 1-2 тижні, терапевтичний ефект - запобігання тромбоутворенню - зберігається значно довше. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або місці тромбозу може знизити антитромбічний ефект гепарину.ФармакокінетикаПісля підшкірного введення ТСmах - 4-5 год. Зв'язок з білками плазми - до 95%, об'єм розподілу дуже маленький - 0,06 л/кг (не залишає судинне русло через сильне зв'язування з білками плазми). Не проникає у плаценту та у грудне молоко. Інтенсивно захоплюється ендотеліальними клітинами і клітинами мононуклеарно-макрофагальної системи (клітинами РЕМ (ретикуло-ендотеліальної системи), концентрується в печінці та селезінці. Метаболізується в печінці за участю N-десульфамідази та гепаринази тромбоцитів, що включається в метаболізм. тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а також зв'язування гепарину із системою макрофагів пояснюють швидку біологічну інактивацію та короткочасність дії.Десульфатовані молекули під впливом ендоглікозидази нирок перетворюються на низькомолекулярні фрагменти. Т½ - 1-6 год (у середньому 1,5 год); збільшується при ожирінні, печінковій та/або нирковій недостатності; зменшується при тромбоемболії легеневої артерії, інфекціях, злоякісних пухлинах. Виділяється нирками, переважно у вигляді неактивних метаболітів, і лише при введенні високих доз можливе виведення (до 50%) у незмінному вигляді. Не виводиться за допомогою гемодіалізу.Показання до застосуванняТромбози, тромбоемболії (профілактика та лікування), попередження згортання крові (у серцево-судинній хірургії), тромбози коронарних судин, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, післяопераційний період у хворих з тромбоемболіями в анамнезі. Профілактика зсідання крові під час операцій з використанням екстракорпоральних методів кровообігу.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до гепарину, захворювання, що супроводжуються підвищеною кровоточивістю (гемофілія, тромбоцитопенія, васкуліт та ін.), кровотеча, аневризму судин головного мозку, розшарована аневризму аорти, геморагічний інсульт, антифосфоліпідний синдром, травма, особливо пухлини та поліпи ШКТ (шлунково-кишкового тракту); підгострий бактеріальний ендокардит; виражені порушення функції печінки та нирок; цироз печінки, що супроводжується варикозним розширенням вен стравоходу, тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія; геморагічний інсульт; нещодавно проведені операції на головному мозку та хребті, очах, передміхуровій залозі, печінці або жовчовивідних шляхах; стани після пункції спинного мозку, проліферативна діабетична ретинопатія; захворювання,що супроводжуються зниженням часу згортання крові; менструальний період, що загрожує викидня, пологи (в т.ч. недавні); тромбоцитопенія; підвищена проникність судин; легеневу кровотечу.Вагітність та лактаціяПротипоказаний період вагітності та лактації.Побічна діяАлергічні реакції: гіперемія шкіри, лікарська лихоманка, кропив'янка, риніт, свербіж шкіри і відчуття жару в підошвах, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок. Інші потенційні побічні ефекти включають запаморочення, головний біль, нудоту, зниження апетиту, блювання, діарею, біль у суглобах, підвищення артеріального тиску та еозинофілію. На початку лікування гепарином іноді може спостерігатися минуща тромбоцитопенія (6% хворих) з кількістю тромбоцитів у діапазоні від 80 х 109/л до 150х109/л. Зазвичай ця ситуація не призводить до розвитку ускладнень та лікування гепарином може бути продовжено. У поодиноких випадках може спостерігатися важка тромбоцитопенія (синдром утворення білого тромба), іноді з летальним результатом. Дане ускладнення слід припускати у разі зниження кількості тромбоцитів нижче 80х109/л або більш ніж на 50% від вихідного рівня, запровадження гепарину в таких випадках терміново припиняють. У пацієнтів з тяжкою тромбоцитопенією може розвинутись коагулопатія споживання (виснаження запасів фібриногену). На тлі гепарин-індукованої тромбоцитопенії: некроз шкіри, артеріальний тромбоз, що супроводжується розвитком гангрени, інфаркту міокарда, інсульту. При тривалому застосуванні: остеопороз, спонтанні переломи кісток, кальцифікація м'яких тканин, гіпоальдостеронізм, минуща алопеція. На фоні терапії гепарином можуть спостерігатися зміни біохімічних параметрів крові (збільшення активності "печінкових" трансаміназ, вільних жирних кислот і тироксину в плазмі крові; оборотна затримка калію в організмі; хибне зниження рівня холестерину; хибне підвищення рівня глюкози крові та помилка в результатах бромсульфалеїну) . Місцеві реакції: подразнення, біль, гіперемія, гематома та виразки в місці введення, кровотеча. Кровотечі: типові - із ШКТ (шлунково-кишкового тракту) та сечових шляхів, у місці введення препарату, в областях, що зазнають тиску, з операційних ран; крововиливу в різних органах (в т.ч. надниркові залози, жовте тіло, ретроперитонеальний простір).Взаємодія з лікарськими засобамиПеред будь-якими хірургічними втручаннями, із застосуванням гепарину, не менше ніж за 5 днів повинні бути скасовані пероральні антикоагулянти (наприклад, дикумарини) та антиагреганти (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол), оскільки вони можуть посилити кровоточивість під час операцій або післяопераційний період. Одночасне застосування аскорбінової кислоти, антигістамінних препаратів, дигіталісу або тетрациклінів, алкалоїдів ріжків, нікотину, нітрогліцерину (внутрішньовенне введення), тироксину, АКТГ (аденокортикотропного гормону), лужних амінокислот та поліпептидів, протамину. Декстран, фенілбутазон, індометацин, сульфінпіразон, пробенецид, внутрішньовенне введення етакринової кислоти, пеніцилінів та цитостатиків можуть потенціювати дію гепарину. Гепарин замінює фенітоїн, хінідин, пропранолол, бензодіазепіни та білірубін у місцях їх зв'язування з білками. Взаємне зниження ефективності відбувається за одночасного застосування трициклічних антидепресантів, т.к. можуть зв'язуватися з гепарином. Через потенційно можливу преципітацію активних інгредієнтів гепарин не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиПідтримуючі дози визначаються залежно від способу застосування: При безперервній внутрішньовенній інфузії вводити у дозі 15 МО/кг маси тіла на годину, розводячи гепарин у 0,9% розчині NaCl; при регулярних внутрішньовенних ін'єкціях призначають по 5000-10000 МЕ гепарину кожні 4-6 год; при підшкірному введенні вводять кожні 12 год 15000-20000 ME або кожні 8 год по 8000-10000 ME. Дітям препарат вводять внутрішньовенно краплинно: у віці 1-3 міс -800 МО/кг/добу, 4-12 міс - 700 МО/кг/добу, старше 6 років - 500 МО/кг/добу під контролем АЧТВ (активованого часткового тромбопластинового часу ). При початкових симптомах венозної недостатності ("тяжкість", біль у ногах, венозні набряки) застосовувати протягом 1-3 тижнів залежно від симптомів.ПередозуванняСимптоми: ознаки кровотечі. Лікування: при малих кровотечах, спричинених передозуванням гепарину, достатньо припинити його застосування. При великих кровотечах надлишок гепарину нейтралізують протаміну сульфатом (1 мг протаміну сульфату на 100 МО гепарину). Треба мати на увазі, що гепарин швидко виводиться, і якщо протамін сульфат призначений через 30 хв після попередньої дози гепарину, потрібно ввести лише половину необхідної дози; максимальна доза сульфату протаміну становить 50 мг. Гемодіаліз неефективний.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування великими дозами рекомендується проводити за умов стаціонару. Контроль за кількістю тромбоцитів слід проводити перед початком лікування, у перший день лікування та через короткі інтервали протягом усього періоду призначення гепарину, особливо між 6 та 14 днем ​​після початку лікування. Слід негайно припинити лікування при різкому зниженні кількості тромбоцитів. Різке зниження кількості тромбоцитів вимагає подальшого дослідження щодо виявлення гепарин-индуцированной імунної тромбоцитопенії. Якщо така має місце, пацієнту слід повідомити, що не можна призначати гепарин у майбутньому (навіть низькомолекулярний гепарин). Якщо є висока ймовірність гепарин-індукованої імунної тромбоцитопенії, гепарин слід негайно відмінити. При розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримують гепарин щодо тромбоемболічної хвороби або у разі розвитку тромбоемболічних ускладнень, слід використовувати інші антитромботичні засоби. Пацієнти з гепарин-індукованою імунною тромбоцитопенією (синдром утворення білого тромбу) не повинні піддаватися гемодіалізу з гепаринізацією. При необхідності, вони повинні використовувати альтернативні методи лікування ниркової недостатності. Щоб уникнути передозування, необхідно постійно стежити за клінічними симптомами, що вказують на можливу кровоточивість (кровоточивість слизових оболонок, гематурія тощо). У осіб з відсутністю реакції на гепарин або вимагають призначення високих доз гепарину необхідно контролювати рівень антитромбіну III. Хоча гепарин не проникає через плацентарний бар'єр і не визначається в грудному молоці, при призначенні в терапевтичних дозах слід ретельно спостерігати за вагітними жінками і матерями, що годують груддю. Особливої ​​обережності слід дотримуватися протягом 36 годин після пологів. Необхідне проведення відповідних контрольних лабораторних досліджень (час згортання крові, активований частковий тромбопластиновий час та тромбіновий час). У жінок старших 60 років гепарин може збільшити кровоточивість. При використанні гепарину у хворих на артеріальну гіпертензію слід постійно контролювати артеріальний тиск. Перед початком терапії гепарином завжди має проводитися дослідження коагулограми, крім використання низьких доз. Пацієнтам, яких переводять на пероральну антикоагулянтну терапію, призначення гепарину слід продовжувати доти, доки результати часу згортання крові та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) не будуть перебувати в терапевтичному діапазоні. Внутрішньом'язові ін'єкції повинні бути виключені при призначенні гепарину з лікувальною метою. Слід також по можливості уникати пункційних біопсій, інфільтраційної та епідуральної анестезії та діагностичних люмбальних пункцій. Якщо виникає масивна кровотеча, слід відмінити гепарин та досліджувати показники коагулограми. Якщо результати аналізу у межах норми, то ймовірність розвитку цієї кровотечі внаслідок використання гепарину мінімальна; Зміни у коагулограмі мають тенденцію до нормалізації після відміни гепарину. Протаміну сульфат є специфічним антидотом гепарину. Один мл сульфату протаміну нейтралізує 1000 ME гепарину. Дози протаміну повинні коригуватися залежно від результатів коагулограми, оскільки надмірна кількість цього препарату сама по собі може спровокувати кровотечу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активні речовини: гепарин натрію – 5000 МО. Допоміжні речовини: бензиловий спирт – 9 мг, натрію хлорид – 3.4 мг, вода д/і до 1 мл. 1 або 5 мл – ампули (5, 10) – пачки картонні. 1 або 5 мл – ампули (5) – упаковки контурні осередкові (1, 2) – пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для внутрішньовенного та підшкірного введення прозорий, безбарвний або світло-жовтий.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянт прямої дії – гепарин середньомолекулярний.ФармакокінетикаПісля підшкірного введення Cmax активної речовини в плазмі спостерігається через 3-4 години. Гепарин погано проникає через плаценту внаслідок великої молекулярної ваги. Не виділяється із грудним молоком. T1/2 із плазми становить 30-60 хв.ФармакодинамікаАнтикоагулянт прямої дії відноситься до групи середньомолекулярних гепаринів. У плазмі активує антитромбін III, прискорюючи його протизгортальну дію. Порушує перехід протромбіну в тромбін, пригнічує активність тромбіну та активованого фактора X, певною мірою зменшує агрегацію тромбоцитів. Для нефракціонованого стандартного гепарину співвідношення антиагрегантної активності (антифактору Xa) та антикоагулянтної активності (АЧТВ) становить 1:1. Збільшує нирковий кровообіг; підвищує опір судин мозку, зменшує активність мозкової гіалуронідази, активує ліпопротеїнліпазу та має гіполіпідемічну дію. Знижує активність сурфактанту в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, пов'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули, посилює активність паратгормону. В результаті взаємодії з ферментами може збільшувати активність тирозингідроксилази мозку, пепсиногену, ДНК-полімерази та знижувати активність міозинової АТФази, піруваткінази, РНК-полімерази, пепсину. Є дані про наявність у гепарину імунодепресивної активності. У хворих з ІХС (у комбінації з АСК) знижує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, інфаркту міокарда та раптової смерті. Зменшує частоту повторних інфарктів та летальність хворих, які перенесли інфаркт міокарда. У високих дозах ефективний при тромбоемболії легеневої артерії та венозному тромбозі, у малих – для профілактики венозних тромбоемболій, у т.ч. після хірургічних операцій. При внутрішньовенному введенні згортання крові сповільнюється майже відразу, при внутрішньом'язовому - через 15-30 хв, при підшкірному - через 20-60 хв, після інгаляції максимум ефекту - через добу; тривалість антикоагулянтної дії відповідно - 4-5, 6, 8 год і 1-2 тижні, терапевтичний ефект - запобігання тромбоутворенню - зберігається значно довше. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або місці тромбозу може знизити антитромботичний ефект гепарину. При зовнішньому застосуванні має місцеву антитромботичну, антиексудативну, помірну протизапальну дію. Блокує утворення тромбіну, пригнічує активність гіалуронідази, активує фібринолітичні властивості крові. Проникаючий через шкіру гепарин зменшує запальний процес та чинить антитромботичну дію, покращує мікроциркуляцію та активує тканинний обмін, завдяки цьому прискорює процеси розсмоктування гематом та тромбів та зменшення набряклості тканин.Показання до застосуванняПрофілактика та терапія: тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії (в т.ч. при захворюваннях периферичних вен), тромбоз коронарних артерій, тромбофлебіти, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда, миготлива а. синдром, профілактика та терапія мікротромбоутворення та порушення мікроциркуляції, тромбоз ниркових вен, гемолітикоуремічний синдром, мітральний порок серця (профілактика тромбоутворення), бактеріальний ендокардит, гломерулонефрит, вовчаковий нефрит. Профілактика зсідання крові під час операцій з використанням екстракорпоральних методів кровообігу, при проведенні гемодіалізу, гемосорбції, перитонеального діалізу, цитаферезу, форсованого діурезу, при промиванні венозних катетерів. Приготування зразків крові, що не згортається, для лабораторних цілей і переливання крові.Протипоказання до застосуванняКровотечі, захворювання, що супроводжуються порушенням процесів згортання крові, підозра на внутрішньочерепний крововилив, аневризму судин головного мозку, геморагічний інсульт, розшаровує аневризму аорти, антифосфоліпідний синдром, злоякісна артеріальна гіпертензія, підгострий бактерійний ендоз печінки з варикозним розширенням вен стравоходу, злоякісні новоутворення в печінці, шокові стани, нещодавно проведені хірургічні втручання на очах, мозку, передміхуровій залозі, печінці та жовчних шляхах, стан після пункції спинного мозку, менструація, загрозливий викидень, пологи. нещодавні), підвищена чутливість до гепарину. Не наносять на відкриті рани, слизові оболонки, не застосовують при виразково-некротичних процесах.Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності можливе лише за суворими показаннями під ретельним медичним контролем. Можливе застосування у період лактації (грудного вигодовування) за показаннями.Побічна діяЗ боку системи згортання крові: можливі кровотечі ШКТ та сечових шляхів, кровотеча в місці введення, в областях, що зазнають тиску, з операційних ран, а також крововиливу в інших органах, гематурія, тромбоцитопенія. З боку травної системи: нудота, зниження апетиту, блювання, діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ. Алергічні реакції: гіперемія шкіри, лікарська лихоманка, кропив'янка, риніт, свербіж шкіри і відчуття жару в підошвах, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок. З боку системи згортання крові: тромбоцитопенія (може бути важкою аж до летального результату) з подальшим розвитком некрозу шкіри, артеріального тромбозу, що супроводжується розвитком гангрени, інфаркту міокарда, інсульту. З боку кістково-м'язової системи: при тривалому застосуванні – остеопороз, спонтанні переломи, кальцифікація м'яких тканин. Місцеві реакції: подразнення, біль, гіперемія, гематома та виразки в місці введення. Інші: минуща алопеція, гіпоальдостеронізм.Взаємодія з лікарськими засобамиПротизгортальна дія гепарину посилюється при одночасному застосуванні антикоагулянтів, антиагрегантів та НПЗЗ. Алкалоїди ріжків, тироксин, тетрациклін, антигістамінні засоби, а також нікотин зменшують дію гепарину.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від застосовуваної лікарської форми, показань, клінічної ситуації та віку пацієнта.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів, які страждають на полівалентну алергію (в т.ч. при бронхіальній астмі), при артеріальній гіпертензії, стоматологічних маніпуляціях, цукровому діабеті, ендокардиті, перикардиті, при наявності внутрішньоматкового контрацептиву, при активному туберкульозі, луч ниркової недостатності у пацієнтів похилого віку (старше 60 років, особливо жінки). Не рекомендується внутрішньом'язове введення гепарину через можливість розвитку гематоми, а також внутрішньом'язове введення інших препаратів на фоні лікування гепарином. З обережністю застосовують зовнішньо при кровотечах та станах підвищеної кровоточивості, тромбоцитопенії. Під час лікування гепарином необхідно контролювати показники згортання крові. Для розведення гепарину використовують лише фізіологічний розчин. При розвитку тяжкої тромбоцитопенії (зниження кількості тромбоцитів у 2 рази від первісного числа або нижче 100 000/мкл) необхідно терміново припинити застосування гепарину. Ризик кровотечі може бути зведений до мінімуму при ретельній оцінці протипоказань, регулярному лабораторному контролі зсідання крові та адекватному дозуванні.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Діюча речовина: гепарин натрію – 5000 ME; Допоміжні речовини: бензиловий спирт, хлорид натрію, вода для ін'єкцій до 1 мл. По 1 мл, 2 мл, 5 мл препарату в ампули нейтрального безбарвного скла з кільцем зламу або з надрізом і крапкою. 5 ампул поміщають в контурну осередкову упаковку з полівінілхлоридної плівки і плівки полімерної або без плівки полімерної. 1, 2 контурні осередкові упаковки поміщають у пачку з картону. У кожну пачку вкладають інструкцію із застосування, ампульний скарифікатор. 20, 48, 50, 96, 100 контурних осередкових упаковок поміщають у тару з гофрованого картону з рівною кількістю інструкцій із застосування і ампульних скарифікаторів (для стаціонарів). Скарифікатор ампульний не вкладають при використанні ампул з кільцем зламу або надрізом і точкою.Опис лікарської формиПрозора безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаМаксимальна концентрація (Сmax) після внутрішньовенного введення досягається практично відразу, після підшкірного введення через 2-4 години. Зв'язок з білками плазми крові – до 95 %, об'єм розподілу дуже маленький – 0,06 л/кг (не залишає судинне русло через сильне зв'язування з білками плазми крові). Не проникає через плацентарний бар'єр та у грудне молоко. Інтенсивно захоплюється ендотеліальними клітинами та клітинами мононуклеарно-макрофагальної системи (клітинами ретикуло-ендотеліальної системи), концентрується в печінці та селезінці. Метаболізується в печінці за участю N-десульфамідази та гепаринази тромбоцитів, що включає метаболізм гепарину натрію на пізніших етапах. Участь у метаболізмі тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а також зв'язування гепарину натрію із системою макрофагів пояснюють швидку біологічну інактивацію та короткочасність дії. Десульфатовані молекули під впливом ендоглікозидази нирок перетворюються на низькомолекулярні фрагменти. Період напіввиведення препарату (Т1/2) становить 1-6 годин (у середньому – 1,5 години); збільшується при ожирінні, печінковій та/або нирковій недостатності; зменшується при тромбоемболії легеневої артерії, інфекціях, злоякісних пухлинах. Виводиться нирками, переважно у вигляді неактивних метаболітів, і лише при введенні високих доз можливе виведення (до 50%) у незміненому вигляді. Не виводиться за допомогою гемодіалізу.ФармакодинамікаФармакологічна дія – антикоагулянтна. Механізм дії гепарину натрію заснований насамперед на його зв'язуванні з антитромбіном III, який є природним інгібітором активованих факторів згортання крові – IIа (тромбіну), IXa, Ха, ХIа та ХIIа. Гепарин натрію зв'язується з антитромбіном III та викликає конформаційні зміни у його молекулі. В результаті прискорюється зв'язування антитромбіну III з факторами зсідання крові IIа (тромбіном), IXa, Ха, ХIа, ХIIа та блокується їх ферментативна активність. Зв'язування гепарину натрію з антитромбіном III має електростатичну природу і значною мірою залежить від довжини та складу молекули (для зв'язування гепарину натрію з антитромбіном III необхідна пентасахаридна послідовність, що містить 3-O-сульфатований глюкозамін). Найбільше значення має здатність гепарину натрію в комплексі з антитромбіном III пригнічувати фактори згортання IIа (тромбін) та Ха. Ставлення активності гепарину натрію щодо фактора Ха до його активності щодо фактора ІІа становить 0,9-1,1. Гепарин натрію знижує в'язкість крові, зменшує проникність судин, стимульовану брадикініном, гістаміном та іншими ендогенними факторами, і перешкоджає таким чином розвитку стазу. Гепарин натрію здатний сорбуватися на поверхні мембран ендотелію та формених елементів крові, збільшуючи їх негативний заряд, що перешкоджає адгезії та агрегації тромбоцитів. Гепарин натрію сповільнює гіперплазію гладких м'язів, активує ліпопротеїнліпазу і, таким чином, виявляє гіполіпідемічну дію та перешкоджає розвитку атеросклерозу. Гепарин натрію пов'язує деякі компоненти системи комплементу, знижуючи її активність, перешкоджає кооперації лімфоцитів та утворенню імуноглобулінів, пов'язує гістамін, серотонін (тобто має протиалергічний ефект). Гепарин натрію збільшує нирковий кровотік, підвищує опір судин мозку, зменшує активність мозкової гіалуронідази, знижує активність сурфактанту в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, зв'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули. Внаслідок взаємодії з ферментами гепарин натрію може збільшувати активність тирозингідроксилази мозку, пепсиногену. ДНК-полімерази та знижувати активність міозинової АТФази, піруваткинази, РНК-полімерази, пепсину.Клінічне значення цих ефектів гепарину натрію залишається невизначеним та недостатньо вивченим. При гострому коронарному синдромі без стійкого підйому сегмента ST на ЕКГ (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підйому сегмента ST) гепарин натрію в комбінації з ацетилсаліцилової кислотою знижує ризик розвитку інфаркту міокарда та смертність. При інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST на ЕКГ гепарин натрію ефективний при первинній черезшкірній коронарній реваскуляризації у комбінації з інгібіторами глікопротеїнових IIb/IIIа рецепторів та при тромболітичній терапії стрептокіназою (збільшення частоти). У високих дозах гепарин натрію ефективний при тромбоемболії легеневої артерії та венозному тромбозі, у малих – ефективний для профілактики венозних тромбоемболій, у тому числі після хірургічних операцій. Після внутрішньовенного введення дія препарату настає практично відразу, не пізніше 10-15 хвилин і триває недовго – 3-6 годин. Після підшкірного введення дія препарату починається повільно – через 40-60 хвилин, але триває 8 годин. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або в місці тромбозу може зменшити антикоагулянтний ефект гепарину натрію.Показання до застосуванняПрофілактика та лікування венозних тромбозів (включаючи тромбоз поверхневих та глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоз ниркових вен) та тромбоемболії легеневої артерії. Профілактика та лікування тромбоемболічних ускладнень, асоційованих з фібриляцією передсердь. Профілактика та лікування периферичних артеріальних емболій (у тому числі асоційованих з мітральними вадами серця). Лікування гострих та хронічних коагулопатій споживання (включаючи 1 стадію ДВС-синдрому). Гострий коронарний синдром без стійкого підйому сегмента ST на ЕКГ (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підйому сегмента ST на ЕКГ). Інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST при тромболітичній терапії, при первинній черезшкірній коронарній реваскуляризації (балонна ангіопластика зі стентуванням або без нього) та при високому ризику артеріальних або венозних тромбозів та тромбоемболій. Профілактика та лікування мікротромбоутворення та порушень мікроциркуляції, у тому числі при гемолітико-уремічному синдромі, гломерулонефритах (включаючи вовчаковий нефрит) та при форсованому діурезі. Профілактика зсідання крові при гемотрансфузії, в системах екстракорпоральної циркуляції (екстракорпоральний кровообіг при операції на серці, гемосорбція, цитаферез) та при гемодіалізі. Обробка периферичних венозних катетерів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гепарину натрію та інших компонентів препарату. Гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ) (з тромбозом або без нього) в анамнезі або нині. Кровотеча (за винятком випадків, коли користь застосування гепарину натрію перевищує потенційний ризик). Вагітність та період грудного вигодовування. Новонароджені, особливо недоношені або мають низьку масу тіла (у зв'язку з наявністю у складі препарату бензилового спирту). З обережністю: Пацієнтам із полівалентною алергією (у тому числі бронхіальна астма). Дитячий вік до 3-х років (бензиловий спирт, що входить до складу, може спричинити виникнення токсичних і анафілактоїдних реакцій). При патологічних станах, що асоціюються з підвищеним ризиком кровотеч, таких як: захворювання серцево-судинної системи: гострий та підгострий інфекційний ендокардит, тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія, розшаровування аорти, аневризму судин головного мозку; ерозивно-виразкові ураження органів шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), варикозне розширення вен стравоходу при цирозі печінки та інших захворюваннях, тривале використання шлункових та тонкокишкових дренажів, виразковий коліт, геморой; захворювання органів кровотворення та лімфатичної системи: лейкоз, гемофілія, тромбоцитопенія, геморагічний діатез; захворювання центральної нервової системи (ЦНС): геморагічний інсульт, черепномозкова травма; злоякісні новоутворення; уроджений дефіцит антитромбіну III та замісна терапія препаратами антитромбіну III (для зниження ризику кровотеч необхідно використовувати менші дози гепарину натрію). Інші фізіологічні та патологічні стани: період менструації, загрозливий аборт, ранній післяпологовий період, тяжкі захворювання печінки з порушенням білковосинтетичної функції, хронічна ниркова недостатність, нещодавно перенесене хірургічне втручання на очах, головному або спинному мозку, нещодавно проведена спинальна (люмбальна) , проліферативна діабетична ретинопатія, васкуліти, літній вік (старше 60 років, особливо жінки) Застосування гепарину натрію можливе у випадках, коли очікувана користь терапії перевищує потенційний ризик.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності та у період грудного вигодовування протипоказане у зв'язку з наявністю у складі бензилового спирту. Гепарин натрію не проникає крізь плацентарний бар'єр. До цього часу відсутні дані, що вказують на можливість вад розвитку плода внаслідок застосування гепарину натрію під час вагітності; відсутні також результати експериментів на тваринах, які б вказували на ембріо- або фетотоксичну дію гепарину натрію. Однак є дані про підвищення ризику передчасних пологів та мимовільних абортів, пов'язаних із кровотечею. Необхідно врахувати ймовірність виникнення ускладнень при застосуванні гепарину натрію у вагітних жінок із супутніми захворюваннями, а також у вагітних, які отримують додаткове лікування. Щоденне застосування високих доз гепарину натрію протягом 3 місяців може підвищити ризик розвитку остеопорозу у вагітних жінок. Тому безперервне застосування високих доз гепарину натрію має перевищувати 3 місяців. Епідуральна анестезія не повинна застосовуватись у вагітних жінок, яким проводиться антикоагулянтна терапія. Антикоагулянтна терапія протипоказана при загрозі виникнення кровотечі, наприклад, при загрозливому аборті. Гепарин натрію не виділяється із грудним молоком. Щоденне застосування високих доз гепарину натрію протягом більше 3 місяців може підвищити ризик розвитку остеопорозу у жінок, що годують.Побічна діяАлергічні реакції: гіперемія шкіри, лікарська лихоманка, кропив'янка, риніт, свербіж шкіри і відчуття жару в підошвах, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок. Інші потенційні побічні ефекти включають запаморочення, головний біль, нудоту, зниження апетиту, блювання, діарею, біль у суглобах, підвищення артеріального тиску та еозинофілію. На початку лікування гепарином натрію іноді може відзначатися минуща тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів у діапазоні від 80 х 109/л до 150 х 109/л. Зазвичай ця ситуація не призводить до розвитку ускладнень та лікування гепарином натрію може бути продовжено. У поодиноких випадках може спостерігатися важка тромбоцитопенія (синдром утворення білого тромба), іноді з летальним результатом. Дане ускладнення слід припускати у разі зниження кількості тромбоцитів нижче 80 х 109/л або більше ніж на 50 % від вихідного рівня, запровадження гепарину натрію у разі терміново припиняють. У пацієнтів з тяжкою тромбоцитопенією може розвинутись коагулопатія споживання (виснаження запасів фібриногену). На тлі гепарин-індукованої тромбоцитопенії: некроз шкіри, артеріальний тромбоз, що супроводжується розвитком гангрени, інфаркту міокарда, інсульту. При тривалому застосуванні: остеопороз, спонтанні переломи кісток, кальцифікація м'яких тканин, гіпоальдостеронізм, минуща алопеція, пріапізм. На фоні терапії гепарином натрію можуть спостерігатися зміни біохімічних параметрів крові (збільшення активності "печінкових" трансаміназ, вільних жирних кислот і тироксину в плазмі крові; гіперкаліємія; зворотна гіперліпідемія на фоні відміни гепарину натрію; хибне підвищення рівня глюкози крові та помилка в результатах . Місцеві реакції: подразнення, біль, гіперемія, гематома та виразки в місці введення, кровотеча. Кровотечі: типові - із ШКТ та сечових шляхів, у місці введення препарату, в областях, що зазнають тиску, з операційних ран; крововиливу в різних органах (у тому числі надниркові залози, жовте тіло, ретроперитонеальний простір). Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиЧерез потенційно можливу преципітацію активних інгредієнтів гепарин натрію не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами. Фармацевтична взаємодія: розчин гепарину натрію сумісний лише з 0,9 % розчином натрію хлориду. Розчин гепарину натрію несумісний з наступними розчинами лікарських засобів: алтеплази, амікацину сульфату, аміодарону, ампіциліну натрію, бензилпеніциліну 9 натрію, ципрофлоксацину, цитарабіну, дакарбазину. данорубіцину, діазепаму, добутаміну. доксорубіцину гідрохлориду, дроперидолу. эритромицина, гентамицина сульфата, галоперидола лактата, гиалуронидазы, гидрокортизона натрия сукцината, декстрозы (глюкозы), жировых эмульсий, идарубицина, канамицина сульфата, метициллина натрия, нетилмицина сульфата, опиоидов, окситетрациклина гидрохлорида, полимиксина В сульфата, промазина гидрохлорида, прометазина гидрохлорида, стрептомицина сульфата , сульфафуразолу діетаноламіну, тетрацикліну гідрохлориду, тобраміцину сульфату, цефалотину натрію, цефалоридину, ванкоміцину гідрохлориду, вінбластину сульфату, лабеталолу гідрохлориду,нікардипіну гідрохлориду. Фармакокінетична взаємодія: гепарин натрію витісняє фенітоїн, хінідин, пропранолол та похідні бензодіазепіну з місць їх зв'язування з білками плазми, що може призводити до посилення фармакологічної дії зазначених препаратів. Гепарин натрію зв'язується та інактивується протаміном натрію, поліпептидами. мають лужну реакцію. а також трициклічними антидепресантами. Фармакодинамічна взаємодія: антикоагулянтна дія гепарину натрію посилюється при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що впливають на гемостаз, у тому числі з антитромбоцитарними препаратами (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрел, прасугрел, тіклопідін, дипіридамол, .Синкумар). тромболітичними препаратами (алтеплаза, стрептокіназа, урокіназа), нестероїдними протизапальними препаратами (фенілбутазон, ібупрофен, індометацин, диклофенак та ін.), глюкокортикостероїдами та декстраном, внаслідок чого підвищується ризик кровотеч. Крім того, антикоагулянтна дія гепарину натрію може посилюватися при спільному застосуванні з гідроксихлорохіном, сульфінпіразоном, пробенецидом, етакриновою кислотою, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроєвою кислотою, пропілтіоурацилом. Перед будь-якими хірургічними втручаннями із застосуванням гепарину натрію не менше ніж за 5 днів повинні бути скасовані пероральні антикоагулянти та антиагреганти, оскільки вони можуть посилювати кровоточивість під час операцій або післяопераційному періоді. Антикоагулянтна дія гепарину натрію зменшується при одночасному застосуванні з адренокортикотропним гормоном (АКТГ), анзигістамінними препаратами, аскорбіновою кислотою, алкалоїдами ріжків, нікотином, нітрогліцерином, 10 серцевими глікозидами, тироксином, тетрацикліном. Гепарин натрію може зменшувати фармакологічну дію АКТГ, глюкокортикостероїдів та інсуліну.Спосіб застосування та дозиГепарин натрію призначають у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії або у вигляді підшкірних або внутрішньовенних ін'єкцій. Початкова доза гепарину натрію, що вводиться з лікувальною метою, становить 5000 ME і вводиться внутрішньовенно, після чого лікування триває, використовуючи підшкірні ін'єкції або внутрішньовенні інфузії. Підтримуючі дози визначаються залежно від способу застосування: при безперервній внутрішньовенній інфузії вводити у дозі 1000-2000 МО/годину (24000-48000 МО/добу), розводячи гепарин натрію в 0,9 % розчині натрію хлориду; при регулярних внутрішньовенних ін'єкціях призначають по 5000-10000 МО гепарину натрію кожні 4-6 годин; при підшкірному введенні вводять кожні 12 годин 15000-20000 ME або кожні 8 годин 8000-10000 ME. Лабораторний моніторинг ефективності та безпеки терапії гепарином натрію Дозу гепарину натрію необхідно коригувати на підставі лабораторних показників згортання крові. При застосуванні гепарину натрію необхідно контролювати час згортання крові (ТСК) та/або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ). Доза гепарину натрію, що вводиться, вважається адекватною, якщо АЧТВ в 1,4-2,5 рази перевищує контрольні значення або якщо ТСК пацієнта в 2,5-3,0 рази вище контрольних значень. При безперервній внутрішньовенній інфузії гепарину натрію рекомендується визначити вихідне АЧТВ, потім визначати АЧТВ кожні 4 години з подальшим збільшенням або зменшенням швидкості інфузії гепарину натрію до досягнення цільового рівня АЧТВ (в 1,5-2,0 рази вище за норму), надалі визначати А 6:00. При внутрішньовенному болюсному введенні гепарину натрію рекомендується визначити вихідне АЧТВ, потім визначати АЧТВ перед кожним болюсним введенням з подальшим збільшенням або зменшенням вводиться дози гепарину натрію. При підшкірному введенні гепарину натрію рекомендовано контроль АЧТВ через 4-6 годин після ін'єкції з подальшим збільшенням або зменшенням дози, що вводиться гепарину натрію. При підшкірному введенні малих доз гепарину натрію (5000 ME 2-3 рази на день) для профілактики тромбоутворення регулярно контролювати АЧТВ не обов'язково, оскільки воно незначно збільшується. Безперервна внутрішньовенна інфузія є найбільш ефективним способом застосування гепарину натрію, кращим, ніж регулярні (періодичні) ін'єкції, оскільки забезпечує більш стабільну гіпокоагуляцію та рідше викликає кровотечі. Застосування гепарину натрію в особливих клінічних ситуаціях Первинна черезшкірна коронарна ангіопластика при гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST та при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST Гепарин натрію вводиться внутрішньовенно болюсно в дозі 70-100 ЕД/кг (якщо не планується застосування інгібіторів глікопротеїнових IIb/IIIа рецепторів) або в дозі 50-60 ЕД/кг (при сумісному застосуванні з інгібіторами глікопротеїнових IIb/IIIa) Тромболітична терапія при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST Гепарин натрію вводиться внутрішньовенно болюсно у дозі 60 ОД/кг (максимальна доза 4000 ОД), з наступною внутрішньовенною інфузією в дозі 12 ОД/кг (не більше 1000 ОД/год) протягом 24-48 годин. Цільовий рівень АЧТВ 50-70 секунд або в 1,5-2,0 рази вище за норму; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 та 24 години після початку терапії. Профілактика тромбоемболічних ускладнень після хірургічних втручань із використанням низьких доз гепарину натрію Підшкірно, глибоко у складку шкіри живота. При профілактиці тромбоутворення у післяопераційному періоді першу ін'єкцію необхідно здійснювати за 1-2 години до початку операції; у післяопераційному періоді вводити протягом 7-10 днів, а у разі потреби – більш тривалий час. Початкова доза – 5000 ME за 2 години до початку операції. У післяопераційному періоді – по 5000 ME кожні 8-12 годин протягом 7 днів або до повного відновлення рухливості пацієнта (залежно від того, що настане раніше). При застосуванні гепарину натрію у низьких дозах для профілактики тромбоемболічних ускладнень контролювати АЧТВ не обов'язково. Застосування у серцево-судинній хірургії при операціях з використанням системи екстракорпорального кровообігу Початкова доза – не менше 150 МО/кг. Далі гепарин натрію вводиться шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії зі швидкістю 15-25 крапель/хвилину по 30000 ME на 1 л інфузійного розчину. Загальна доза зазвичай становить 300 МО/кг (якщо передбачувана тривалість операції менше 60 хвилин) або 400 МО/кг (якщо передбачувана тривалість операції 60 і більше хвилин). Застосування при гемодіалізі Початкова доза - 25-30 ОД/кг (або 10000 ОД) внутрішньовенно болюсно, потім безперервна інфузія гепарину натрію 20000 МО/100 мг розчину натрію хлориду зі швидкістю 1500-2000 ОД/год (якщо інше не зазначено ). Дозу гепарину натрію слід підбирати з урахуванням показників зсідання крові (цільовий рівень АЧТВ 60-85 секунд). Перехід на терапію варфарином Для забезпечення стійкої антикоагулянтної дії слід продовжити терапію гепарином натрію у повній дозі. поки що не буде досягнуто стабільного цільового рівня МНО. Після цього введення гепарину натрію слід припинити. Перехід на терапію дабігатраном Безперервне внутрішньовенне введення гепарину натрію слід припинити відразу після прийому першої дози дабігатрану. При дробовому внутрішньовенному введенні пацієнт повинен прийняти внутрішньо першу дозу дабігатрана за 1-2 години до запланованого введення чергової дози гепарину натрію. Застосування гепарину натрію у педіатрії Адекватні контрольовані дослідження застосування гепарину натрію в дітей віком не проводились. Наведені рекомендації засновані на клінічному досвіді. Початкова доза-75-100 ОД/кг внутрішньовенно болюсна протягом 10 хвилин. Підтримуюча доза: діти віком 1-3 місяців - 25-30 ОД/кг/година (800 ОД/кг/добу), діти віком 4-12 місяців - 25-30 ОД/кг/година (700 ОД/кг/ добу), діти старше 1 року – 18-20 ОД/кг/година (500 ОД/кг/добу) внутрішньовенно краплинно. Дозу гепарину натрію слід підбирати з урахуванням показників зсідання крові (цільовий рівень АЧТВ 60-85 секунд).ПередозуванняСимптоми: ознаки кровотечі. Лікування: при невеликих кровотечах, спричинених передозуванням гепарину натрію, достатньо припинити його застосування. При великих кровотечах надлишок гепарину натрію нейтралізують протаміну сульфатом (1 мг протаміну сульфату на 100 ME гепарину натрію). 1% (10 мг/мл) розчин протаміну сульфату вводять внутрішньовенно дуже повільно. Кожні 10 хвилин не можна вводити більше 50 мг (5 мл) сульфату протаміну. З урахуванням швидкого метаболізму гепарину натрію, потрібна доза протаміну сульфату з часом зменшується. Для розрахунку необхідної дози сульфату протаміну можна вважати, що Т1/2 гепарину натрію становить 30 хвилин. При застосуванні протаміну сульфату відзначалися важкі анафілактичні реакції з летальним результатом, у зв'язку з чим препарат слід вводити лише в умовах відділення,обладнаного для надання екстреної медичної допомоги за анафілактичного шоку. Гемодіаліз неефективний.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування великими дозами рекомендується проводити за умов стаціонару. Контроль кількості тромбоцитів слід проводити перед початком лікування, у перший день лікування та через короткі інтервали протягом усього періоду призначення гепарину натрію, особливо між 6 та 14 днем ​​після початку лікування. Слід негайно припинити лікування при різкому зниженні кількості тромбоцитів. Різке зниження кількості тромбоцитів вимагає подальшого дослідження щодо виявлення гепарин-индуцированной імунної тромбоцитопенії. Якщо така має місце, пацієнту слід повідомити, що не можна застосовувати гепарин натрію в майбутньому (навіть низькомолекулярний гепарин натрію). Якщо є висока ймовірність гепарин-індукованої імунної тромбоцитопенії, гепарин натрію слід негайно відмінити. При розвитку гепарин-індукованої імунної тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримують гепарин натрію з приводу тромбоемболічної хвороби або у разі розвитку тромбоемболічних ускладнень, слід застосовувати інші антикоагулянтні засоби. Пацієнти з гепарин-індукованою імунною тромбоцитопенією (синдром утворення білого тромбу) не повинні піддаватися гемодіалізу з гепаринізацією. При необхідності, вони повинні використовувати альтернативні методи лікування ниркової недостатності. Щоб уникнути передозування, необхідно постійно стежити за клінічними симптомами, що вказують на можливу кровоточивість (кровоточивість слизових оболонок, гематурія тощо). У пацієнтів з відсутністю реакції на гепарин натрію або вимагають призначення високих доз гепарину натрію необхідно контролювати рівень антитромбіну III. Резистентність до гепарину натрію часто спостерігається при лихоманці, тромбозах, тромбофлебітах, інфекційних захворюваннях, інфаркті міокарда, злоякісних новоутвореннях, а також після хірургічних втручань та при дефіциті антитромбіну III. У таких ситуаціях потрібен ретельніший лабораторний моніторинг (контроль АЧТВ). Особливої ​​обережності слід дотримуватися протягом 36 годин після пологів. Необхідне проведення відповідних контрольних лабораторних досліджень (час згортання крові, активований частковий тромбопластиновий час та тромбіновий час). У жінок старше 60 років гепарин натрію може збільшити кровоточивість, у зв'язку з чим доза гепарину натрію у даної категорії пацієнтів повинна бути знижена. При застосуванні гепарину натрію у пацієнтів з артеріальною гіпертензією слід регулярно контролювати артеріальний тиск. Перед початком терапії гепарином натрію слід проводити дослідження коагулограми, крім використання низьких доз. Перед плановими хірургічними втручаннями для зменшення крововтрати під час операції та в післяопераційному періоді зазвичай рекомендується відмінити пероральні антикоагулянти (варфарин) та антиагрегантні препарати (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрел, тіклопідин) за 7 днів до операції. Введення гепарину натрію в цьому випадку припиняється за 6 годин до операції та відновлюється через 6 годин після її закінчення. внутрішньом'язові ін'єкції повинні бути виключені при призначенні гепарину натрію з лікувальною метою. Слід також по можливості уникати пункційних біопсій, інфільтраційної та епідуральної анестезії та діагностичних люмбальних пункцій на фоні застосування гепарину натрію. Якщо виникає масивна кровотеча, слід відмінити гепарин натрію та досліджувати показники коагулограми. Якщо результати аналізу у межах норми, то ймовірність розвитку цієї кровотечі внаслідок застосування гепарину натрію мінімальна. Зміни у коагулограмі мають тенденцію до нормалізації після відміни гепарину натрію. Застосування лікарських препаратів, що містять бензиловий спирт як консервант, у новонароджених (особливо у недоношених та у дітей зі зниженою масою тіла) може призводити до серйозних небажаних явищ (пригнічення центральної нервової системи, метаболічний ацидоз, гаспінг-дихання) та смерті. Тому у новонароджених та дітей до 1 року слід застосовувати препарати гепарину натрію, які не містять консервантів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Гепарин натрію здебільшого не робить істотного впливу на концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій. У разі виникнення побічних реакцій з боку ЦНС (запаморочення, головний біль) пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також дотримуватися обережності при зайнятті видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 шприц: активна речовина: еноксапарин натрію 40 мг*; розчинник: вода для ін'єкцій до 0,4 мл; * - маса розрахована на підставі вмісту еноксапарину натрію (теоретична активність 100 анти-Ха МО/мг). 1 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату скляний шприц (тип I) відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку. 2 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату у скляний шприц (тип 1) із захисною системою голки відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаЕноксапарин натрію - низькомолекулярний гепарин із середньою молекулярною масою близько 4500 дальтон (Так): менше 2000 Так - 68 %, більше 8000 Так -Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаБіодоступність та абсорбція Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при підшкірному (п/к) введенні, що оцінюється на підставі анти-Ха активності, близька до 100%. Середня максимальна анти-Ха активність у плазмі крові відзначається через 3-5 годин після підшкірного введення і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 та 1,3 анти-Ха МО/мл після одноразового підшкірного введення препарату в дозі 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг та 1,5 мг/кг. Внутрішньовенне болюсне введення препарату в дозі 30 мг, що супроводжується негайним підшкірним введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1,16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату становить приблизно 88% від рівноважного стану, що досягається другого дня терапії. Фармакокінетика еноксапарину натрію у зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність усередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу та підшкірного введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу у здорових добровольців рівноважна концентрація досягається до 2 дня, причому площа під фармакокінетичною кривою в середньому на 15 % вище, ніж після одноразового введення. Після повторних підшкірних введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні, причому площа під фармакокінетичною кривою (AUC) в середньому на 65 % вище, ніж після одноразового введення, та середні значення максимальних концентрацій становлять відповідно 1,2 МО/мл та 0,52 МО/мл. Анти-Ха активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-Ха активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірного введення і досягає 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні та 1,5 мг/кг. маси тіла при одноразовому введенні відповідно. Розподіл Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до об'єму циркулюючої крові. Виведення Еноксапарин натрію є препаратом із низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення протягом 6 годин у дозі 1,5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха у плазмі становить 0,74 л/год. Виведення препарату носить монофазний характер з періодами напіввиведення (Т1/2) близько 5 годин (після одноразового підшкірного введення) та близько 7 годин (після багаторазового введення препарату). Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, та загальна екскреція активних та неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак унаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку. Порушення функції печінки: у дослідженні за участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 ME (40 мг) один раз на добу, зниження максимальної анти-Ха активності було пов'язане зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-Пью). Це зниження було зумовлено зниженням рівня AT-III, вторинним стосовно зниження синтезу АТ-III у пацієнтів з порушенням функції печінки. Порушення функції нирок: відмічено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої площею під фармакокінетичною кривою (AUC) у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (кліренс креатиніну (КК) ≥50 і Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію порівнянна з показниками в контрольній популяції після одноразових внутрішньовенних введень доз 25 ME, 50 ME або 100 МО/кг (0,25, 0.50 або 1,0 мг/кг), проте AUC була вдвічі , ніж у контрольній популяції. Маса тіла: після повторних підшкірних введень у дозуванні 1,5 мг/кг один раз на добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів із надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла, тоді як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів із надмірною масою тіла при підшкірному введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52 % вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27 % вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла.ФармакодинамікаВ очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха активність (приблизно 100 МО/мл) та низьку анти-Ха або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа активності також виявлено додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у здорових людей та пацієнтів, так і на моделях тварин. Це включає АТ-III-залежне інгібування інших факторів згортання, як фактор Vila, активацію вивільнення інгібітору шляху тканинного фактора (ПТФ), а також зниження вивільнення фактора Віллебранду з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію загалом. При застосуванні його у профілактичних дозах він незначно змінює активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), практично не впливає на агрегацію тромбоцитів та на ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.ІнструкціяОсобливості введення препарату Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово! Підшкірне введення Ін'єкції бажано проводити у положенні пацієнта "лежачи". При використанні попередньо заповнених шприців на 20 мг і 40 мг, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією, не треба видаляти бульбашки повітря зі шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі у ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно ввести на всю довжину, вертикально (не збоку), у шкірну складку, зібрану та утримувану до завершення ін'єкції між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають лише після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату. Внутрішньовенне болюсне введення Внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитись через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватись або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того, щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів та їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину декстрози до та після внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0.9% розчином натрію хлориду та 5% розчином декстрози. Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців 60 мг, 80 мг та 100 мг видаляють зайву кількість препарату для того, щоб у них залишалося лише 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися внутрішньовенно. Для внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 60 мг, 80 мг і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 60 мг, так як це зменшує кількість препарату, що видаляється зі шприца. Шприци 20 мг не використовуються, тому що в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію. Шприци 40 мг не використовуються, тому що на них відсутні поділки і тому неможливо точно відміряти кількість 30 мг. Для підвищення точності додаткового внутрішньовенного болюсного введення малих обсягів у венозний катетер під час проведення черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл. Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням. Для одержання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином декстрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца вилучається та видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для підшкірного введення 60 мг) вводиться в 20 мл інфузійного розчину, що залишилися в ємності. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується. Для введення за допомогою шприца витягується необхідний обсяг розведеного розчину еноксапарину натрію, який розраховується за формулою: Об'єм розведеного розчину = Маса тіла пацієнта (кг) х 0,1 або за допомогою наведеної нижче таблиці. Об'єми, які повинні вводитися внутрішньовенно після розведення до концентрації 3 мг/мл Маса тіла пацієнта, кг Необхідна доза (0,3 мг/кг), мг Об'єм розчину, розведеного до концентрації 3 мг/мл, необхідний для введення. 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 105 31,5 10,5 110 33 11 115 34,5 11,5 120 36 12 125 37,5 12,5 130 39 13 135 40,5 13,5 140 42 14 145 43,5 14,5 150 45 15 Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами: Перемикання між еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну до (авк). Для моніторування ефекту авк необхідне спостереження лікаря та проведення лабораторних досліджень [протромбіновий час, представлений як багато]. Оскільки для розвитку максимального ефекту авк потрібен час, терапія еноксапарином натрію повинна продовжуватися в постійній дозі так довго, як необхідно для підтримання значень багато (за даними двох послідовних визначень) в бажаному терапевтичному діапазоні залежно від показань. Для пацієнтів, які отримують авк, скасування авк та введення першої дози еноксапарину натрію повинні проводитися після того, як багато знизилося нижче за межу терапевтичного діапазону. Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами прямої дії (поак). Скасування еноксапарину натрію та призначення поак повинні проводитися за 0-2 години до моменту чергового запланованого введення еноксапарину натрію відповідно до інструкції щодо застосування пероральних антикоагулянтів. Для пацієнтів, які отримують поак, введення першої дози еноксапарину натрію та відміна пероральних антикоагулянтів прямої дії повинні проводитися в момент часу, що відповідає черговому запланованому застосуванню поак. Застосування при спинальній/епідуральній анестезії або люмбальній пункції. У разі застосування антикоагулянтної терапії під час проведення епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції необхідне проведення неврологічного моніторування через ризик розвитку нейроаксіальних гематом. Застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах. Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 12 годин після останньої ін'єкції профілактичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 12 год. інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 24 години після останньої ін'єкції терапевтичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 24 години інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Пацієнтам, які отримують еноксапарин натрію в дозах 0,75 мг/кг або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу, не слід вводити другу дозу з метою збільшення інтервалу перед встановленням або заміною катетера. Так само слід розглянути питання про можливість відстрочення введення наступної дози препарату як мінімум на 4 години, виходячи з оцінки співвідношення користь/ризик (ризик розвитку тромбозу та кровотеч при проведенні процедури, з урахуванням наявності у пацієнтів факторів ризику). У ці часові точки все ще продовжує виявлятися анти-активність препарату, і відстрочки за часом не є гарантією того, що розвитку нейроаксіальної гематоми вдасться уникнути.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбозів та емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику, особливо при ортопедичних та загальнохірургічних втручаннях, включаючи онкологічні. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, що знаходяться на постільному режимі, внаслідок гострих терапевтичних захворювань, включаючи гостру серцеву недостатність та декомпенсацію хронічної серцевої недостатності (III або IV клас NYHA), дихальну недостатність, а також при тяжких інфекціях та ревматичних захворюваннях при підвищеному тромбоутворення. Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії, крім випадків тромбоемболії легеневої артерії, які потребують тромболітичної терапії або хірургічного втручання. Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Гострий коронарний синдром: Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у поєднанні з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які підлягають медикаментозному лікуванню або подальшому корконарному втручанню (ЧКВ).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини. Активна клінічно значуща кровотеча, а також стани та захворювання, при яких є високий ризик розвитку кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт, гостру виразку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесені операції на головній та спинній мозку, офтальмологічні операції, відома чи передбачувана наявність варикозного розширених вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми, судинні аномалії спинного та головного мозку. Спінальна або епідуральна анестезія або локо-регіональна анестезія, коли еноксапарин натрію застосовувався для лікування попередніх 24 год. Імуноопосередкована гепарин-індукована громбоцитопенія (в анамнезі) протягом 100 останніх днів або наявність у крові циркулюючих антитромбоцитарних антитіл. Дитячий вік до 18 років, оскільки ефективність та безпека у даної категорії пацієнтів не встановлені. Стани, у яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда та ін), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; тяжкий цукровий діабет; нещодавно перенесена чи передбачувана неврологічна чи офтальмологічна операція; проведення спинальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми); спинномозкова пункція (нещодавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова та/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); тяжка травма (особливо центральної нервової системи); відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (понад 100 днів). У компанії відсутні дані щодо клінічного застосування препарату Клексан при таких захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (нещодавно перенесена).Вагітність та лактаціяВагітність Відомостей, що еноксапарин натрію проникає через плацентарний бар'єр під час вагітності, немає. Так як відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок, а дослідження на тваринах не завжди прогнозують реакцію на введення еноксапарину натрію під час вагітності у людини, застосовувати його під час вагітності слід лише у виняткових випадках, коли є нагальна необхідність його застосування, встановлена лікарем. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнток щодо появи ознак кровотечі або надмірної антикоагуляції, пацієнтки повинні бути попереджені про ризик виникнення кровотеч. Немає даних про підвищений ризик розвитку кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у вагітних жінок, за винятком випадків, відмічених у пацієнток із штучними клапанами серця. При плануванні епідуральної анестезії рекомендується перед її проведенням відмінити еноксапарин натрію. Період грудного вигодовування Невідомо, чи екскретується незмінений еноксапарин натрію у грудне молоко. Всмоктування еноксапарину натрію в шлунково-кишковому тракті у новонародженого малоймовірне. Препарат Клексан може застосовуватись у період грудного вигодовування.Побічна діяВивчення побічних ефектів еноксапарину натрію проводилося більш ніж у 15000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, з них у 1776 пацієнтів - при профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях: у 1169 пацієнтів постільний режим внаслідок гострих терапевтичних захворювань; у 559 пацієнтів – при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії; у 1578 пацієнтів – при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q; у 10176 пацієнтів – при лікуванні інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся залежно від показань. При профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг підшкірно один раз на добу. При лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 годин або 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 год, а у разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося внутрішньовенне болюсне введення 30 мг з подальшим в кожні 12 год.Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 та Порушення з боку судин: Кровотечі У клінічних дослідженнях кровотечі були найпоширенішими небажаними реакціями. До них належали великі кровотечі, що спостерігалися у 4,2% пацієнтів (кровотеча вважалася великою, якщо вона супроводжувалася зниженням вмісту гемоглобіну на 2 г/л і більше, вимагало переливання 2 або більше доз компонентів крові, а також якщо воно було заочеревинним або внутрішньочерепним. ). Деякі з цих випадків були летальними. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при застосуванні еноксапарину натрію можливе виникнення кровотечі, особливо за наявності факторів ризику, що сприяють розвитку кровотечі, при проведенні інвазивних процедур або застосуванні препаратів, що порушують гемостаз. При описі кровотеч нижче знак "*" означає вказівку на такі види кровотеч: гематома, екхімози (крім ін'єкції), ранові гематоми, гематурія, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі. Дуже часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Нечасто: заочеревинні кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи у пацієнтів при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при лікуванні інфаркту міокарда із підйомом сегмента ST. Рідко: заочеревинні кровотечі при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Тромбоцитопенія та тромбоцитоз Часто: тромбоцитоз (кількість тромбоцитів у периферичній крові більше 400x109/л) при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: тромбоцитоз при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда із підйомом сегмента ST. Тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при гострому інфаркті міокарда із підйомом сегмента ST. Нечасто: тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Дуже рідко: аутоімунна тромбоцитопенія при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Інші клінічно значущі небажані реакції незалежно від показань Небажані реакції, представлені нижче, згруповані за системно-органними класами, дано із зазначенням визначеної вище частоти їх виникнення та в порядку зменшення їх тяжкості. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: - Часто: кровотеча, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; Рідко: випадки розвитку аутоімунної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких випадках тромбоз ускладнювався розвитком інфаркту органів або ішемії кінцівок. Порушення з боку імунної системи: Найчастіше: алергічні реакції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже часто: підвищення активності "печінкових" ферментів, головним чином підвищення активності трансаміназ, що більш ніж утричі перевищує верхню межу норми. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: кропив'янка, свербіж шкіри, еритема; Нечасто: бульозний дерматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто: гематома у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, набряк у місці ін'єкції, кровотеча, реакції підвищеної чутливості, запалення, утворення ущільнень у місці ін'єкції. Нечасто: подразнення у місці ін'єкції, некроз шкіри у місці ін'єкції. Дані, отримані після виходу препарату ринку Наступні небажані реакції спостерігалися при постмаркетинговому застосуванні препарату Клексан. Про ці побічні реакції були спонтанні повідомлення. Порушення з боку імунної системи: Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Порушення з боку нервової системи: Часто: біль голови. Порушення з боку судин: Рідко: при застосуванні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції спостерігалися випадки розвитку спінальної гематоми (або нейроаксіальної гематоми). Ці реакції призводили до розвитку неврологічних порушень різного ступеня тяжкості, включаючи стійкий або необоротний параліч. Порушення з боку крові або лімфатичної системи: - Часто: геморагічна анемія; Рідко: еозинофілія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Рідко: алопеція; у місці ін'єкції може розвинутися шкірний васкуліт, некроз шкіри, яким зазвичай передує поява пурпури або еритематозних папул (інфільтрованих та болючих). У цих випадках терапію препаратом Клексан слід припинити. Можливе утворення твердих запальних вузликів-інфільтратів у місці ін'єкцій препарату, які зникають через кілька днів і не є підставою для відміни препарату. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки; Рідко: холестатична поразка печінки. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Рідко: остеопороз при тривалій терапії (понад три місяці). Лабораторні та інструментальні дані - Рідко: гіперкаліємія.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарат Клексан не можна змішувати з іншими препаратами! Нерекомендовані комбінації Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що мають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, трептокіназа, натрію. При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності та проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Комбінації, що вимагають дотримання обережності Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як: інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що мають антиагрегантну дію (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин та антагоністи глікопротеїнових ПЬ/Ша рецепторів, показані при гострому коронарному синдромі, внаслідок підвищеного ризику; декстран із молекулярною масою 40 кДа; системні глюкокортикостероїди. Лікарські препарати, що підвищують вміст калію При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці, слід проводити клінічний та лабораторний контроль.Спосіб застосування та дозиПідшкірно, за винятком особливих випадків (див. нижче підрозділи "Лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання" та "Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу"). Профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату Клексан становить 20 мг один раз на добу підшкірно. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 години до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим понад три доби, тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується у дозі 40 мг один раз на добу підшкірно, із введенням першої дози за 12 годин до хірургічного втручання. За необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів та тромбоемболій, що очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 годин до операції та через 12 годин після операції. Тривалість лікування препаратом Клексан у середньому становить 7-10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати доти, доки зберігається ризик розвитку тромбозу та емболії, і доти, доки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільним після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом п'яти тижнів. Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну та тазову хірургію через онкологічне захворювання, може бути доцільним збільшення тривалості введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом чотирьох тижнів. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань Рекомендована доза препарату Клексан становить 40 мг один раз на добу, підшкірно, протягом 6-14 днів. Терапію слід продовжувати до переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії Препарат вводиться підшкірно із розрахунку 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії та ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень та з низьким ризиком розвитку венозної тромбоемболії препарат рекомендується вводити підшкірно із розрахунку 1.5 мг/кг маси тіла один раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною тромбоемболією легеневих артерій, раком, повторною венозною тромбоемболією та проксимальним тромбозом (у здухвинній вені) препарат рекомендується застосовувати у дозі 1 мг/кг двічі на добу. Тривалість лікування загалом становить 10 днів. Слід відразу ж розпочати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом Клексан® необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО [Міжнародні Нормалізовані Відносини] повинні становити 2,0-3,0). Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу Рекомендована доза препарату Клексан становить у середньому 1 мг/кг маси тіла. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід зменшити до 0,5 мг/кг маси тіла при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг/кг при одинарному судинному доступі. При гемодіалізі препарат Клексан® слід вводити до артеріальної ділянки шунту на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для чотиригодинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5-1 мг/кг маси тіла. Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу, відсутні. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST Препарат Клексан® вводиться з розрахунку 1 мг/кг маси тіла кожні 12 годин підшкірно при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить щонайменше 2 дні і продовжується до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай введення препарату продовжується від 2-х до 8-ми днів. Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150-300 мг внутрішньо з наступною підтримуючою дозою 75-325 мг один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання Лікування починають з одноразового внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію у дозі 30 мг. Відразу після нього підшкірно вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла. Далі препарат застосовують підшкірно по 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год (максимально 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 1 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто, при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 100 мг). Якнайшвидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (у дозах 75-325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Рекомендована тривалість лікування препаратом Клексан становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібрин-специфічними та фібрин-неспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії та до 30 хв після неї. У пацієнтів віком 75 років і більше не застосовується початкове внутрішньовенне болюсне введення. Препарат вводять підшкірно в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 0,75 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 75 мг. У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у разі якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менш ніж за 8 годин до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більш ніж за 8 годин до роздування балонного катетера, слід додаткове внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг. Режим дозування у спеціальних груп пацієнтів Діти віком до 18 років Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у дітей не встановлені. Пацієнти похилого віку (старше 75 років) За винятком лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента st для інших показань зниження доз еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку за відсутності порушень функції нирок не потрібно. Пацієнти з порушеннями функції нирок Тяжкі порушення функції нирок (кк ≥15 і Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією хронічної хвороби нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кк ≥15 та При застосуванні препарату у терапевтичних дозах рекомендується наступна корекція режиму дозування: Звичайний режим дозування 1 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента st у пацієнтів віком до 75 років: Звичайний режим дозування - одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу (максимально 100 мг для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій); при тяжкій нирковій недостатності одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла один раз на добу (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). Звичайний режим дозування - 0,75 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 75 мг для кожної з двох перших підшкірних ін'єкцій). ); при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). При застосуванні препарату з профілактичною метою рекомендується корекція режиму дозування Звичайний режим дозування 40 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 20 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Рекомендована корекція режиму дозування не застосовується при гемодіалізі. Порушення функції нирок легкої (кк ≥50 та Корекція дози не потрібна, проте пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря. Пацієнти з порушеннями функції печінки У зв'язку з відсутністю клінічних досліджень препарат Клексан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки.Інструкція для пацієнтаІнструкція з самостійного виконання ін'єкції препарату клексан® (попередньо заповнений шприц із захисною системою голки) Вимийте руки і ділянку шкіри (місце для ін'єкції), в яку ви будете вводити препарат водою з милом. висушіть їх. Прийміть зручне положення "сидячи" або "лежачи" та розслабтеся. переконайтеся, що ви добре бачите місце, в яке маєте намір вводити препарат. оптимально використовувати крісло для відпочинку, шезлонг чи ліжко, обкладене подушками для опори. Виберіть місце для ін'єкції в правій або лівій частині живота. це місце має знаходитись на відстані як мінімум 5 сантиметрів від пупка у напрямку до боків. не виконуйте самостійну ін'єкцію на відстані 5 сантиметрів від пупка або навколо рубців або синців. чергуйте місця ін'єкцій у правій та лівій частинах живота залежно від того, куди ви вводили препарат у попередній раз. Протріть місце для ін'єкції тампоном, змоченим спиртом. Обережно зніміть ковпачок із голки шприца із препаратом клексан®. відкладіть ковпачок. шприц попередньо заповнений та готовий до використання. не натискайте на поршень для витіснення бульбашок повітря до введення голки у місце ін'єкції. це може призвести до втрати препарату. після видалення ковпачка не допускайте дотику голки до будь-яких предметів. це необхідно для збереження стерильності голки. Утримуйте шприц у руці, якою ви пишете, так, як ви тримаєте олівець, а іншою рукою обережно стисніть протерте спиртом місце для введення препарату між великим та вказівним пальцями так, щоб утворити складку шкіри. утримуйте шкірну складку весь час, доки ви вводите препарат. Утримуйте шприц таким чином, щоб голка була спрямована донизу (вертикально під кутом 90°). введіть голку на її довжину в шкірну складку. Натисніть пальцем на поршень. це забезпечить введення препарату у підшкірну жирову тканину живота. утримуйте шкірну складку весь час, доки ви вводите препарат. Витягніть голку, потягнувши її назад без відхилення від осі. захисний механізм автоматично закриє голку. тепер можна припинити утримання шкірної складки. система безпеки, що забезпечує запуск захисного механізму, активується тільки після введення всього вмісту шприца шляхом натискання поршня протягом усього його ходу. З метою запобігання утворенню синця не розтирайте місце ін'єкції після введення препарату. Помістіть використаний шприц із захисним механізмом у контейнер для гострих предметів. щільно закрийте контейнер кришкою та зберігайте його у недоступному для дітей місці. При застосуванні препарату суворо дотримуйтесь рекомендацій, наведених у даній інструкції, а також вказівок лікаря чи провізора. У разі виникнення запитань зверніться до лікаря або провізору.ПередозуванняПри підшкірному застосуванні може призвести до геморагічних ускладнень. При прийомі навіть великих доз всмоктування препарату малоймовірне. Антикоагулянтні ефекти можна переважно нейтралізувати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. Один мг (1 мг) протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект одного мг (1 мг) препарату Клексан® (див. інформацію про застосування препаратів протаміну сульфату), якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 годин до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 годин або за необхідності введення другої дози протаміну. Якщо після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха активність препарату Клексан повністю не нейтралізується (максимально на 60%).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, так як вони різняться по процесу виробництва, молекулярної маси, специфічної анти-Ха активності, одиницям дозування та режиму дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці та біологічній активності (антитромбінова активність та взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно суворо виконувати рекомендації щодо застосування кожного препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів. Кровотеча Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при введенні препарату Клексан можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти джерело і призначити відповідне лікування. Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як: порушення гемостазу; виразкова хвороба в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична ретинопатія; нейрохірургічне чи офтальмологічне оперативне втручання; одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз. Кровотечі у пацієнтів похилого віку При застосуванні еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відмічено збільшення ризику кровотеч. При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років та старших) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного нагляду за станом таких пацієнтів. Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні засоби, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, доза). , крім випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показано їх одночасне застосування з еноксапарином натрію, слід проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Ниркова недостатність У пацієнтів з порушенням функції нирок існує підвищений ризик розвитку кровотечі через збільшення системної експозиції еноксапарину натрію. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК ≥15 та Низька маса тіла Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг та у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю за станом таких пацієнтів. Пацієнти з ожирінням Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів та емболій. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ понад 30 кг/м2) до кінця не визначена та немає загальної думки щодо корекції дози. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнтів на предмет розвитку симптомів та ознак тромбозів та емболій. Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, та пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування еноксапарином натрію та під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові за наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних та/або венозних тромбоемболічних ускладнень, хворобливе ураження шкіри на місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні).При виникненні зазначених симптомів слід поінформувати лікаря. За наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно з вихідним показником) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію та перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів. Спінальна/епідуральна анестезія Описано випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину натрію при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривалого або необоротного паралічу. Ризик цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні більш високих доз еноксапарину натрію, а також при використанні постійних катетерів після операції, або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції у ділянці хребта або деформацію хребта. Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію та проведенням епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Встановлення або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів із КК 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію сповільнюється. Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечника та/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря у разі виникнення вищеописаних симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, потрібні термінова діагностика та лікування, включаючи, за необхідності, декомпресію спинного мозку. Гепарин-індукована тромбоцитопенія Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл протипоказано (див. розділ "Протипоказання"). Антитіла, що циркулюють, можуть персистувати кілька років. Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (понад 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийняте тільки після оцінки співвідношення користь/ризик та за відсутності безгепаринової (що не містить гепарин) альтернативної терапії. Черезшкірна коронарна ангіопластика З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для досягнення гемостазу у місці введення катетера після проведення черезшкірного коронарного втручання. При використанні закриває пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалено негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 годин після останньої внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше, ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера стегнової артерії.Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі та утворення гематоми. Пацієнти з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів із механічними штучними клапанами серця на фоні терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Зважаючи на недостатність клінічних даних та наявність неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у вагітних жінок з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. У клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу для зменшення ризику тромбозів та емболій, у 2-х з 8-ми жінок утворилися тромби, які призводили до блокування клапанів серця та до смерті матері та плода. Є окремі постмаркетингові повідомлення про тромбоз клапанів серця у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували лікування еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця можуть мати підвищений ризик розвитку тромбозу та емболії. Некроз шкіри/шкірний васкуліт Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри та шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити. Гострий інфекційний ендокардит Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів із гострим інфекційним ендокардитом через ризик розвитку геморагічного інсульту. У випадку, якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику. Лабораторні випробування У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат Клексан істотно не впливає на час кровотечі та показники зсідання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх з фібриногеном. При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ та активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ та активованого часу згортання не знаходяться у прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає потреби в їх моніторингу. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію у плазмі, особливо у пацієнтів групи ризику. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдане лише, якщо перераховані вище стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення: вік понад 75 років; злоякісні новоутворення; тромбози та емболії в анамнезі; ожиріння; гормональна терапія; серцева недостатність; хронічна дихальна недостатність. Порушення функції печінки Еноксапарин натрію слід обережно застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторування анти-Ха активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною та не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Клексан не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 шприц: активна речовина: еноксапарин натрію 80 мг; розчинник: вода для ін'єкцій до 0,8 мл; 1 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату скляний шприц (тип I) відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку. 2 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату у скляний шприц (тип 1) із захисною системою голки відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору розчин.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаБіодоступність та абсорбція Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при підшкірному (п/к) введенні, що оцінюється на підставі анти-Ха активності, близька до 100%. Середня максимальна анти-Ха активність у плазмі крові відзначається через 3-5 годин після підшкірного введення і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 та 1,3 анти-Ха МО/мл після одноразового підшкірного введення препарату в дозі 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг та 1,5 мг/кг. Внутрішньовенне болюсне введення препарату в дозі 30 мг, що супроводжується негайним підшкірним введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1,16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату становить приблизно 88% від рівноважного стану, що досягається другого дня терапії. Фармакокінетика еноксапарину натрію у зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність усередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу та підшкірного введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу у здорових добровольців рівноважна концентрація досягається до 2 дня, причому площа під фармакокінетичною кривою в середньому на 15 % вище, ніж після одноразового введення. Після повторних підшкірних введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні, причому площа під фармакокінетичною кривою (AUC) в середньому на 65 % вище, ніж після одноразового введення, та середні значення максимальних концентрацій становлять відповідно 1,2 МО/мл та 0,52 МО/мл. Анти-Ха активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-Ха активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірного введення і досягає 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні та 1,5 мг/кг. маси тіла при одноразовому введенні відповідно. Розподіл Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до об'єму циркулюючої крові. Виведення Еноксапарин натрію є препаратом із низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення протягом 6 годин у дозі 1,5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха у плазмі становить 0,74 л/год. Виведення препарату носить монофазний характер з періодами напіввиведення (Т1/2) близько 5 годин (після одноразового підшкірного введення) та близько 7 годин (після багаторазового введення препарату). Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, та загальна екскреція активних та неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак унаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку. Порушення функції печінки: у дослідженні за участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 ME (40 мг) один раз на добу, зниження максимальної анти-Ха активності було пов'язане зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-Пью). Це зниження було зумовлено зниженням рівня AT-III, вторинним стосовно зниження синтезу АТ-III у пацієнтів з порушенням функції печінки. Порушення функції нирок: відмічено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої площею під фармакокінетичною кривою (AUC) у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (кліренс креатиніну (КК) ≥50 і Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію порівнянна з показниками в контрольній популяції після одноразових внутрішньовенних введень доз 25 ME, 50 ME або 100 МО/кг (0,25, 0.50 або 1,0 мг/кг), проте AUC була вдвічі , ніж у контрольній популяції. Маса тіла: після повторних підшкірних введень у дозуванні 1,5 мг/кг один раз на добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів із надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла, тоді як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів із надмірною масою тіла при підшкірному введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52 % вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27 % вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла.ФармакодинамікаВ очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха активність (приблизно 100 МО/мл) та низьку анти-Ха або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа активності також виявлено додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у здорових людей та пацієнтів, так і на моделях тварин. Це включає АТ-III-залежне інгібування інших факторів згортання, як фактор Vila, активацію вивільнення інгібітору шляху тканинного фактора (ПТФ), а також зниження вивільнення фактора Віллебранду з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію загалом. При застосуванні його у профілактичних дозах він незначно змінює активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), практично не впливає на агрегацію тромбоцитів та на ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбозів та емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику, особливо при ортопедичних та загальнохірургічних втручаннях, включаючи онкологічні. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, що знаходяться на постільному режимі, внаслідок гострих терапевтичних захворювань, включаючи гостру серцеву недостатність та декомпенсацію хронічної серцевої недостатності (III або IV клас NYHA), дихальну недостатність, а також при тяжких інфекціях та ревматичних захворюваннях при підвищеному тромбоутворення. Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії, крім випадків тромбоемболії легеневої артерії, які потребують тромболітичної терапії або хірургічного втручання. Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Гострий коронарний синдром: Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у поєднанні з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які підлягають медикаментозному лікуванню або подальшому корконарному втручанню (ЧКВ).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини. Активна клінічно значуща кровотеча, а також стани та захворювання, при яких є високий ризик розвитку кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт, гостру виразку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесені операції на головній та спинній мозку, офтальмологічні операції, відома чи передбачувана наявність варикозного розширених вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми, судинні аномалії спинного та головного мозку. Спінальна або епідуральна анестезія або локо-регіональна анестезія, коли еноксапарин натрію застосовувався для лікування попередніх 24 год. Імуноопосередкована гепарин-індукована громбоцитопенія (в анамнезі) протягом 100 останніх днів або наявність у крові циркулюючих антитромбоцитарних антитіл. Дитячий вік до 18 років, оскільки ефективність та безпека у даної категорії пацієнтів не встановлені. Стани, у яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда та ін), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; тяжкий цукровий діабет; нещодавно перенесена чи передбачувана неврологічна чи офтальмологічна операція; проведення спинальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми); спинномозкова пункція (нещодавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова та/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); тяжка травма (особливо центральної нервової системи); відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (понад 100 днів). У компанії відсутні дані щодо клінічного застосування препарату Клексан при таких захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (нещодавно перенесена).Вагітність та лактаціяВагітність Відомостей, що еноксапарин натрію проникає через плацентарний бар'єр під час вагітності, немає. Так як відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок, а дослідження на тваринах не завжди прогнозують реакцію на введення еноксапарину натрію під час вагітності у людини, застосовувати його під час вагітності слід лише у виняткових випадках, коли є нагальна необхідність його застосування, встановлена лікарем. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнток щодо появи ознак кровотечі або надмірної антикоагуляції, пацієнтки повинні бути попереджені про ризик виникнення кровотеч. Немає даних про підвищений ризик розвитку кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у вагітних жінок, за винятком випадків, відмічених у пацієнток із штучними клапанами серця. При плануванні епідуральної анестезії рекомендується перед її проведенням відмінити еноксапарин натрію. Період грудного вигодовування Невідомо, чи екскретується незмінений еноксапарин натрію у грудне молоко. Всмоктування еноксапарину натрію в шлунково-кишковому тракті у новонародженого малоймовірне. Препарат Клексан може застосовуватись у період грудного вигодовування.Побічна діяВивчення побічних ефектів еноксапарину натрію проводилося більш ніж у 15000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, з них у 1776 пацієнтів - при профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях: у 1169 пацієнтів постільний режим внаслідок гострих терапевтичних захворювань; у 559 пацієнтів – при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії; у 1578 пацієнтів – при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q; у 10176 пацієнтів – при лікуванні інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся залежно від показань. При профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг підшкірно один раз на добу. При лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 годин або 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 год, а у разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося внутрішньовенне болюсне введення 30 мг з подальшим в кожні 12 год.Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 та Порушення з боку судин: Кровотечі У клінічних дослідженнях кровотечі були найпоширенішими небажаними реакціями. До них належали великі кровотечі, що спостерігалися у 4,2% пацієнтів (кровотеча вважалася великою, якщо вона супроводжувалася зниженням вмісту гемоглобіну на 2 г/л і більше, вимагало переливання 2 або більше доз компонентів крові, а також якщо воно було заочеревинним або внутрішньочерепним. ). Деякі з цих випадків були летальними. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при застосуванні еноксапарину натрію можливе виникнення кровотечі, особливо за наявності факторів ризику, що сприяють розвитку кровотечі, при проведенні інвазивних процедур або застосуванні препаратів, що порушують гемостаз. При описі кровотеч нижче знак "*" означає вказівку на такі види кровотеч: гематома, екхімози (крім ін'єкції), ранові гематоми, гематурія, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі. Дуже часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Нечасто: заочеревинні кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи у пацієнтів при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при лікуванні інфаркту міокарда із підйомом сегмента ST. Рідко: заочеревинні кровотечі при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Тромбоцитопенія та тромбоцитоз Часто: тромбоцитоз (кількість тромбоцитів у периферичній крові більше 400x109/л) при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: тромбоцитоз при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда із підйомом сегмента ST. Тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при гострому інфаркті міокарда із підйомом сегмента ST. Нечасто: тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Дуже рідко: аутоімунна тромбоцитопенія при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Інші клінічно значущі небажані реакції незалежно від показань Небажані реакції, представлені нижче, згруповані за системно-органними класами, дано із зазначенням визначеної вище частоти їх виникнення та в порядку зменшення їх тяжкості. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: - Часто: кровотеча, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; Рідко: випадки розвитку аутоімунної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких випадках тромбоз ускладнювався розвитком інфаркту органів або ішемії кінцівок. Порушення з боку імунної системи: Найчастіше: алергічні реакції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже часто: підвищення активності "печінкових" ферментів, головним чином підвищення активності трансаміназ, що більш ніж утричі перевищує верхню межу норми. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: кропив'янка, свербіж шкіри, еритема; Нечасто: бульозний дерматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто: гематома у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, набряк у місці ін'єкції, кровотеча, реакції підвищеної чутливості, запалення, утворення ущільнень у місці ін'єкції. Нечасто: подразнення у місці ін'єкції, некроз шкіри у місці ін'єкції. Дані, отримані після виходу препарату ринку Наступні небажані реакції спостерігалися при постмаркетинговому застосуванні препарату Клексан. Про ці побічні реакції були спонтанні повідомлення. Порушення з боку імунної системи: Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Порушення з боку нервової системи: Часто: біль голови. Порушення з боку судин: Рідко: при застосуванні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції спостерігалися випадки розвитку спінальної гематоми (або нейроаксіальної гематоми). Ці реакції призводили до розвитку неврологічних порушень різного ступеня тяжкості, включаючи стійкий або необоротний параліч. Порушення з боку крові або лімфатичної системи: - Часто: геморагічна анемія; Рідко: еозинофілія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Рідко: алопеція; у місці ін'єкції може розвинутися шкірний васкуліт, некроз шкіри, яким зазвичай передує поява пурпури або еритематозних папул (інфільтрованих та болючих). У цих випадках терапію препаратом Клексан слід припинити. Можливе утворення твердих запальних вузликів-інфільтратів у місці ін'єкцій препарату, які зникають через кілька днів і не є підставою для відміни препарату. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки; Рідко: холестатична поразка печінки. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Рідко: остеопороз при тривалій терапії (понад три місяці). Лабораторні та інструментальні дані - Рідко: гіперкаліємія.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарат Клексан не можна змішувати з іншими препаратами! Нерекомендовані комбінації Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що мають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, трептокіназа, натрію. При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності та проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Комбінації, що вимагають дотримання обережності Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як: інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що мають антиагрегантну дію (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин та антагоністи глікопротеїнових ПЬ/Ша рецепторів, показані при гострому коронарному синдромі, внаслідок підвищеного ризику; декстран із молекулярною масою 40 кДа; системні глюкокортикостероїди. Лікарські препарати, що підвищують вміст калію При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці, слід проводити клінічний та лабораторний контроль.Спосіб застосування та дозиПідшкірно, за винятком особливих випадків (див. нижче підрозділи "Лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання" та "Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу"). Профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату Клексан становить 20 мг один раз на добу підшкірно. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 години до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим понад три доби, тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується у дозі 40 мг один раз на добу підшкірно, із введенням першої дози за 12 годин до хірургічного втручання. За необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів та тромбоемболій, що очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 годин до операції та через 12 годин після операції. Тривалість лікування препаратом Клексан у середньому становить 7-10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати доти, доки зберігається ризик розвитку тромбозу та емболії, і доти, доки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільним після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом п'яти тижнів. Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну та тазову хірургію через онкологічне захворювання, може бути доцільним збільшення тривалості введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом чотирьох тижнів. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань Рекомендована доза препарату Клексан становить 40 мг один раз на добу, підшкірно, протягом 6-14 днів. Терапію слід продовжувати до переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії Препарат вводиться підшкірно із розрахунку 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії та ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень та з низьким ризиком розвитку венозної тромбоемболії препарат рекомендується вводити підшкірно із розрахунку 1.5 мг/кг маси тіла один раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною тромбоемболією легеневих артерій, раком, повторною венозною тромбоемболією та проксимальним тромбозом (у здухвинній вені) препарат рекомендується застосовувати у дозі 1 мг/кг двічі на добу. Тривалість лікування загалом становить 10 днів. Слід відразу ж розпочати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом Клексан® необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО [Міжнародні Нормалізовані Відносини] повинні становити 2,0-3,0). Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу Рекомендована доза препарату Клексан становить у середньому 1 мг/кг маси тіла. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід зменшити до 0,5 мг/кг маси тіла при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг/кг при одинарному судинному доступі. При гемодіалізі препарат Клексан® слід вводити до артеріальної ділянки шунту на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для чотиригодинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5-1 мг/кг маси тіла. Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу, відсутні. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST Препарат Клексан® вводиться з розрахунку 1 мг/кг маси тіла кожні 12 годин підшкірно при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить щонайменше 2 дні і продовжується до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай введення препарату продовжується від 2-х до 8-ми днів. Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150-300 мг внутрішньо з наступною підтримуючою дозою 75-325 мг один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання Лікування починають з одноразового внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію у дозі 30 мг. Відразу після нього підшкірно вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла. Далі препарат застосовують підшкірно по 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год (максимально 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 1 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто, при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 100 мг). Якнайшвидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (у дозах 75-325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Рекомендована тривалість лікування препаратом Клексан становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібрин-специфічними та фібрин-неспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії та до 30 хв після неї. У пацієнтів віком 75 років і більше не застосовується початкове внутрішньовенне болюсне введення. Препарат вводять підшкірно в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 0,75 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 75 мг. У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у разі якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менш ніж за 8 годин до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більш ніж за 8 годин до роздування балонного катетера, слід додаткове внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг. Режим дозування у спеціальних груп пацієнтів Діти віком до 18 років Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у дітей не встановлені. Пацієнти похилого віку (старше 75 років) За винятком лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента st для інших показань зниження доз еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку за відсутності порушень функції нирок не потрібно. Пацієнти з порушеннями функції нирок Тяжкі порушення функції нирок (кк ≥15 і Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією хронічної хвороби нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кк ≥15 та При застосуванні препарату у терапевтичних дозах рекомендується наступна корекція режиму дозування: Звичайний режим дозування 1 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента st у пацієнтів віком до 75 років: Звичайний режим дозування - одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу (максимально 100 мг для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій); при тяжкій нирковій недостатності одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла один раз на добу (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). Звичайний режим дозування - 0,75 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 75 мг для кожної з двох перших підшкірних ін'єкцій). ); при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). При застосуванні препарату з профілактичною метою рекомендується корекція режиму дозування Звичайний режим дозування 40 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 20 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Рекомендована корекція режиму дозування не застосовується при гемодіалізі. Порушення функції нирок легкої (кк ≥50 та Корекція дози не потрібна, проте пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря. Пацієнти з порушеннями функції печінки У зв'язку з відсутністю клінічних досліджень препарат Клексан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Особливості введення препарату Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово! Підшкірне введення Ін'єкції бажано проводити у положенні пацієнта "лежачи". При використанні попередньо заповнених шприців на 20 мг і 40 мг, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією, не треба видаляти бульбашки повітря зі шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі у ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно ввести на всю довжину, вертикально (не збоку), у шкірну складку, зібрану та утримувану до завершення ін'єкції між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають лише після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату. Внутрішньовенне болюсне введення Внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитись через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватись або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того, щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів та їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину декстрози до та після внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0.9% розчином натрію хлориду та 5% розчином декстрози. Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців 60 мг, 80 мг та 100 мг видаляють зайву кількість препарату для того, щоб у них залишалося лише 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися внутрішньовенно. Для внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 60 мг, 80 мг і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 60 мг, так як це зменшує кількість препарату, що видаляється зі шприца. Шприци 20 мг не використовуються, тому що в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію. Шприци 40 мг не використовуються, тому що на них відсутні поділки і тому неможливо точно відміряти кількість 30 мг. Для підвищення точності додаткового внутрішньовенного болюсного введення малих обсягів у венозний катетер під час проведення черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл. Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням. Для одержання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином декстрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца вилучається та видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для підшкірного введення 60 мг) вводиться в 20 мл інфузійного розчину, що залишилися в ємності. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується. Для введення за допомогою шприца витягується необхідний обсяг розведеного розчину еноксапарину натрію, який розраховується за формулою: Об'єм розведеного розчину = Маса тіла пацієнта (кг) х 0,1 або за допомогою наведеної нижче таблиці. Об'єми, які повинні вводитися внутрішньовенно після розведення до концентрації 3 мг/мл Маса тіла пацієнта, кг Необхідна доза (0,3 мг/кг), мг Об'єм розчину, розведеного до концентрації 3 мг/мл, необхідний для введення. 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 105 31,5 10,5 110 33 11 115 34,5 11,5 120 36 12 125 37,5 12,5 130 39 13 135 40,5 13,5 140 42 14 145 43,5 14,5 150 45 15 Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами: Перемикання між еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну до (авк). Для моніторування ефекту авк необхідне спостереження лікаря та проведення лабораторних досліджень [протромбіновий час, представлений як багато]. Оскільки для розвитку максимального ефекту авк потрібен час, терапія еноксапарином натрію повинна продовжуватися в постійній дозі так довго, як необхідно для підтримання значень багато (за даними двох послідовних визначень) в бажаному терапевтичному діапазоні залежно від показань. Для пацієнтів, які отримують авк, скасування авк та введення першої дози еноксапарину натрію повинні проводитися після того, як багато знизилося нижче за межу терапевтичного діапазону. Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами прямої дії (поак). Скасування еноксапарину натрію та призначення поак повинні проводитися за 0-2 години до моменту чергового запланованого введення еноксапарину натрію відповідно до інструкції щодо застосування пероральних антикоагулянтів. Для пацієнтів, які отримують поак, введення першої дози еноксапарину натрію та відміна пероральних антикоагулянтів прямої дії повинні проводитися в момент часу, що відповідає черговому запланованому застосуванню поак. Застосування при спинальній/епідуральній анестезії або люмбальній пункції. У разі застосування антикоагулянтної терапії під час проведення епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції необхідне проведення неврологічного моніторування через ризик розвитку нейроаксіальних гематом. Застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах. Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 12 годин після останньої ін'єкції профілактичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 12 год. інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 24 години після останньої ін'єкції терапевтичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 24 години інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Пацієнтам, які отримують еноксапарин натрію в дозах 0,75 мг/кг або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу, не слід вводити другу дозу з метою збільшення інтервалу перед встановленням або заміною катетера. Так само слід розглянути питання про можливість відстрочення введення наступної дози препарату як мінімум на 4 години, виходячи з оцінки співвідношення користь/ризик (ризик розвитку тромбозу та кровотеч при проведенні процедури, з урахуванням наявності у пацієнтів факторів ризику). У ці часові точки все ще продовжує виявлятися анти-активність препарату, і відстрочки за часом не є гарантією того, що розвитку нейроаксіальної гематоми вдасться уникнути.ПередозуванняПри підшкірному застосуванні може призвести до геморагічних ускладнень. При прийомі навіть великих доз всмоктування препарату малоймовірне. Антикоагулянтні ефекти можна переважно нейтралізувати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. Один мг (1 мг) протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект одного мг (1 мг) препарату Клексан® (див. інформацію про застосування препаратів протаміну сульфату), якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 годин до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 годин або за необхідності введення другої дози протаміну. Якщо після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха активність препарату Клексан повністю не нейтралізується (максимально на 60%).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, так як вони різняться по процесу виробництва, молекулярної маси, специфічної анти-Ха активності, одиницям дозування та режиму дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці та біологічній активності (антитромбінова активність та взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно суворо виконувати рекомендації щодо застосування кожного препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів. Кровотеча Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при введенні препарату Клексан можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти джерело і призначити відповідне лікування. Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як: порушення гемостазу; виразкова хвороба в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична ретинопатія; нейрохірургічне чи офтальмологічне оперативне втручання; одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз. Кровотечі у пацієнтів похилого віку При застосуванні еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відмічено збільшення ризику кровотеч. При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років та старших) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного нагляду за станом таких пацієнтів. Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні засоби, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, доза). , крім випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показано їх одночасне застосування з еноксапарином натрію, слід проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Ниркова недостатність У пацієнтів з порушенням функції нирок існує підвищений ризик розвитку кровотечі через збільшення системної експозиції еноксапарину натрію. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК ≥15 та Низька маса тіла Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг та у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю за станом таких пацієнтів. Пацієнти з ожирінням Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів та емболій. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ понад 30 кг/м2) до кінця не визначена та немає загальної думки щодо корекції дози. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнтів на предмет розвитку симптомів та ознак тромбозів та емболій. Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, та пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування еноксапарином натрію та під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові за наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних та/або венозних тромбоемболічних ускладнень, хворобливе ураження шкіри на місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні).При виникненні зазначених симптомів слід поінформувати лікаря. За наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно з вихідним показником) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію та перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів. Спінальна/епідуральна анестезія Описано випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину натрію при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривалого або необоротного паралічу. Ризик цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні більш високих доз еноксапарину натрію, а також при використанні постійних катетерів після операції, або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції у ділянці хребта або деформацію хребта. Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію та проведенням епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Встановлення або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів із КК 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію сповільнюється. Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечника та/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря у разі виникнення вищеописаних симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, потрібні термінова діагностика та лікування, включаючи, за необхідності, декомпресію спинного мозку. Гепарин-індукована тромбоцитопенія Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл протипоказано (див. розділ "Протипоказання"). Антитіла, що циркулюють, можуть персистувати кілька років. Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (понад 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийняте тільки після оцінки співвідношення користь/ризик та за відсутності безгепаринової (що не містить гепарин) альтернативної терапії. Черезшкірна коронарна ангіопластика З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для досягнення гемостазу у місці введення катетера після проведення черезшкірного коронарного втручання. При використанні закриває пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалено негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 годин після останньої внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше, ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера стегнової артерії.Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі та утворення гематоми. Пацієнти з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів із механічними штучними клапанами серця на фоні терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Зважаючи на недостатність клінічних даних та наявність неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у вагітних жінок з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. У клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу для зменшення ризику тромбозів та емболій, у 2-х з 8-ми жінок утворилися тромби, які призводили до блокування клапанів серця та до смерті матері та плода. Є окремі постмаркетингові повідомлення про тромбоз клапанів серця у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували лікування еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця можуть мати підвищений ризик розвитку тромбозу та емболії. Некроз шкіри/шкірний васкуліт Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри та шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити. Гострий інфекційний ендокардит Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів із гострим інфекційним ендокардитом через ризик розвитку геморагічного інсульту. У випадку, якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику. Лабораторні випробування У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат Клексан істотно не впливає на час кровотечі та показники зсідання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх з фібриногеном. При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ та активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ та активованого часу згортання не знаходяться у прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає потреби в їх моніторингу. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію у плазмі, особливо у пацієнтів групи ризику. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдане лише, якщо перераховані вище стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення: вік понад 75 років; злоякісні новоутворення; тромбози та емболії в анамнезі; ожиріння; гормональна терапія; серцева недостатність; хронічна дихальна недостатність. Порушення функції печінки Еноксапарин натрію слід обережно застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторування анти-Ха активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною та не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Клексан не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 шприц: активна речовина: еноксапарин натрію 80 мг; розчинник: вода для ін'єкцій до 0,8 мл; 1 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату скляний шприц (тип I) відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку. 2 вид упаковки По 0,2 мл або 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1,0 мл розчину препарату у скляний шприц (тип 1) із захисною системою голки відповідно. По 2 шприци в блістер. По 1 або 5 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору розчин.Фармакотерапевтична групаАнтикоагулянтний засіб прямої дії.ФармакокінетикаБіодоступність та абсорбція Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при підшкірному (п/к) введенні, що оцінюється на підставі анти-Ха активності, близька до 100%. Середня максимальна анти-Ха активність у плазмі крові відзначається через 3-5 годин після підшкірного введення і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 та 1,3 анти-Ха МО/мл після одноразового підшкірного введення препарату в дозі 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг та 1,5 мг/кг. Внутрішньовенне болюсне введення препарату в дозі 30 мг, що супроводжується негайним підшкірним введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1,16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату становить приблизно 88% від рівноважного стану, що досягається другого дня терапії. Фармакокінетика еноксапарину натрію у зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність усередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу та підшкірного введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу у здорових добровольців рівноважна концентрація досягається до 2 дня, причому площа під фармакокінетичною кривою в середньому на 15 % вище, ніж після одноразового введення. Після повторних підшкірних введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні, причому площа під фармакокінетичною кривою (AUC) в середньому на 65 % вище, ніж після одноразового введення, та середні значення максимальних концентрацій становлять відповідно 1,2 МО/мл та 0,52 МО/мл. Анти-Ха активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-Ха активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірного введення і досягає 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні та 1,5 мг/кг. маси тіла при одноразовому введенні відповідно. Розподіл Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до об'єму циркулюючої крові. Виведення Еноксапарин натрію є препаратом із низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення протягом 6 годин у дозі 1,5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха у плазмі становить 0,74 л/год. Виведення препарату носить монофазний характер з періодами напіввиведення (Т1/2) близько 5 годин (після одноразового підшкірного введення) та близько 7 годин (після багаторазового введення препарату). Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, та загальна екскреція активних та неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак унаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку. Порушення функції печінки: у дослідженні за участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 ME (40 мг) один раз на добу, зниження максимальної анти-Ха активності було пов'язане зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-Пью). Це зниження було зумовлено зниженням рівня AT-III, вторинним стосовно зниження синтезу АТ-III у пацієнтів з порушенням функції печінки. Порушення функції нирок: відмічено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Після повторного підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію один раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої площею під фармакокінетичною кривою (AUC) у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (кліренс креатиніну (КК) ≥50 і Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію порівнянна з показниками в контрольній популяції після одноразових внутрішньовенних введень доз 25 ME, 50 ME або 100 МО/кг (0,25, 0.50 або 1,0 мг/кг), проте AUC була вдвічі , ніж у контрольній популяції. Маса тіла: після повторних підшкірних введень у дозуванні 1,5 мг/кг один раз на добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів із надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла, тоді як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів із надмірною масою тіла при підшкірному введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового підшкірного введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52 % вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27 % вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла.ФармакодинамікаВ очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха активність (приблизно 100 МО/мл) та низьку анти-Ха або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа активності також виявлено додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у здорових людей та пацієнтів, так і на моделях тварин. Це включає АТ-III-залежне інгібування інших факторів згортання, як фактор Vila, активацію вивільнення інгібітору шляху тканинного фактора (ПТФ), а також зниження вивільнення фактора Віллебранду з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію загалом. При застосуванні його у профілактичних дозах він незначно змінює активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), практично не впливає на агрегацію тромбоцитів та на ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.ІнструкціяОсобливості введення препарату Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово! Підшкірне введення Ін'єкції бажано проводити у положенні пацієнта "лежачи". При використанні попередньо заповнених шприців на 20 мг і 40 мг, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією, не треба видаляти бульбашки повітря зі шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі у ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно ввести на всю довжину, вертикально (не збоку), у шкірну складку, зібрану та утримувану до завершення ін'єкції між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають лише після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату. Внутрішньовенне болюсне введення Внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитись через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватись або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того, щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів та їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину декстрози до та після внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0.9% розчином натрію хлориду та 5% розчином декстрози. Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців 60 мг, 80 мг та 100 мг видаляють зайву кількість препарату для того, щоб у них залишалося лише 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися внутрішньовенно. Для внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 60 мг, 80 мг і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 60 мг, так як це зменшує кількість препарату, що видаляється зі шприца. Шприци 20 мг не використовуються, тому що в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію. Шприци 40 мг не використовуються, тому що на них відсутні поділки і тому неможливо точно відміряти кількість 30 мг. Для підвищення точності додаткового внутрішньовенного болюсного введення малих обсягів у венозний катетер під час проведення черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл. Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням. Для одержання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином декстрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца вилучається та видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для підшкірного введення 60 мг) вводиться в 20 мл інфузійного розчину, що залишилися в ємності. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується. Для введення за допомогою шприца витягується необхідний обсяг розведеного розчину еноксапарину натрію, який розраховується за формулою: Об'єм розведеного розчину = Маса тіла пацієнта (кг) х 0,1 або за допомогою наведеної нижче таблиці. Об'єми, які повинні вводитися внутрішньовенно після розведення до концентрації 3 мг/мл Маса тіла пацієнта, кг Необхідна доза (0,3 мг/кг), мг Об'єм розчину, розведеного до концентрації 3 мг/мл, необхідний для введення. 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 105 31,5 10,5 110 33 11 115 34,5 11,5 120 36 12 125 37,5 12,5 130 39 13 135 40,5 13,5 140 42 14 145 43,5 14,5 150 45 15 Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами: Перемикання між еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну до (авк). Для моніторування ефекту авк необхідне спостереження лікаря та проведення лабораторних досліджень [протромбіновий час, представлений як багато]. Оскільки для розвитку максимального ефекту авк потрібен час, терапія еноксапарином натрію повинна продовжуватися в постійній дозі так довго, як необхідно для підтримання значень багато (за даними двох послідовних визначень) в бажаному терапевтичному діапазоні залежно від показань. Для пацієнтів, які отримують авк, скасування авк та введення першої дози еноксапарину натрію повинні проводитися після того, як багато знизилося нижче за межу терапевтичного діапазону. Переключення між еноксапарином натрію та пероральними антикоагулянтами прямої дії (поак). Скасування еноксапарину натрію та призначення поак повинні проводитися за 0-2 години до моменту чергового запланованого введення еноксапарину натрію відповідно до інструкції щодо застосування пероральних антикоагулянтів. Для пацієнтів, які отримують поак, введення першої дози еноксапарину натрію та відміна пероральних антикоагулянтів прямої дії повинні проводитися в момент часу, що відповідає черговому запланованому застосуванню поак. Застосування при спинальній/епідуральній анестезії або люмбальній пункції. У разі застосування антикоагулянтної терапії під час проведення епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції необхідне проведення неврологічного моніторування через ризик розвитку нейроаксіальних гематом. Застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах. Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 12 годин після останньої ін'єкції профілактичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 12 год. інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах Встановлення або видалення катетера повинно проводитися як мінімум 24 години після останньої ін'єкції терапевтичної дози еноксапарину натрію. При використанні безперервної техніки необхідно дотримуватися щонайменше 24 години інтервал до видалення катетера. У пацієнтів з кк ≥15 та Пацієнтам, які отримують еноксапарин натрію в дозах 0,75 мг/кг або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу, не слід вводити другу дозу з метою збільшення інтервалу перед встановленням або заміною катетера. Так само слід розглянути питання про можливість відстрочення введення наступної дози препарату як мінімум на 4 години, виходячи з оцінки співвідношення користь/ризик (ризик розвитку тромбозу та кровотеч при проведенні процедури, з урахуванням наявності у пацієнтів факторів ризику). У ці часові точки все ще продовжує виявлятися анти-активність препарату, і відстрочки за часом не є гарантією того, що розвитку нейроаксіальної гематоми вдасться уникнути.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбозів та емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику, особливо при ортопедичних та загальнохірургічних втручаннях, включаючи онкологічні. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, що знаходяться на постільному режимі, внаслідок гострих терапевтичних захворювань, включаючи гостру серцеву недостатність та декомпенсацію хронічної серцевої недостатності (III або IV клас NYHA), дихальну недостатність, а також при тяжких інфекціях та ревматичних захворюваннях при підвищеному тромбоутворення. Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії, крім випадків тромбоемболії легеневої артерії, які потребують тромболітичної терапії або хірургічного втручання. Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Гострий коронарний синдром: Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у поєднанні з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які підлягають медикаментозному лікуванню або подальшому корконарному втручанню (ЧКВ).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини. Активна клінічно значуща кровотеча, а також стани та захворювання, при яких є високий ризик розвитку кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт, гостру виразку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесені операції на головній та спинній мозку, офтальмологічні операції, відома чи передбачувана наявність варикозного розширених вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми, судинні аномалії спинного та головного мозку. Спінальна або епідуральна анестезія або локо-регіональна анестезія, коли еноксапарин натрію застосовувався для лікування попередніх 24 год. Імуноопосередкована гепарин-індукована громбоцитопенія (в анамнезі) протягом 100 останніх днів або наявність у крові циркулюючих антитромбоцитарних антитіл. Дитячий вік до 18 років, оскільки ефективність та безпека у даної категорії пацієнтів не встановлені. Стани, у яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда та ін), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; тяжкий цукровий діабет; нещодавно перенесена чи передбачувана неврологічна чи офтальмологічна операція; проведення спинальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми); спинномозкова пункція (нещодавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова та/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); тяжка травма (особливо центральної нервової системи); відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (понад 100 днів). У компанії відсутні дані щодо клінічного застосування препарату Клексан при таких захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (нещодавно перенесена).Вагітність та лактаціяВагітність Відомостей, що еноксапарин натрію проникає через плацентарний бар'єр під час вагітності, немає. Так як відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок, а дослідження на тваринах не завжди прогнозують реакцію на введення еноксапарину натрію під час вагітності у людини, застосовувати його під час вагітності слід лише у виняткових випадках, коли є нагальна необхідність його застосування, встановлена лікарем. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнток щодо появи ознак кровотечі або надмірної антикоагуляції, пацієнтки повинні бути попереджені про ризик виникнення кровотеч. Немає даних про підвищений ризик розвитку кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у вагітних жінок, за винятком випадків, відмічених у пацієнток із штучними клапанами серця. При плануванні епідуральної анестезії рекомендується перед її проведенням відмінити еноксапарин натрію. Період грудного вигодовування Невідомо, чи екскретується незмінений еноксапарин натрію у грудне молоко. Всмоктування еноксапарину натрію в шлунково-кишковому тракті у новонародженого малоймовірне. Препарат Клексан може застосовуватись у період грудного вигодовування.Побічна діяВивчення побічних ефектів еноксапарину натрію проводилося більш ніж у 15000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, з них у 1776 пацієнтів - при профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях: у 1169 пацієнтів постільний режим внаслідок гострих терапевтичних захворювань; у 559 пацієнтів – при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії; у 1578 пацієнтів – при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q; у 10176 пацієнтів – при лікуванні інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся залежно від показань. При профілактиці венозних тромбозів та емболій при загальнохірургічних та ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг підшкірно один раз на добу. При лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 годин або 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 год, а у разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося внутрішньовенне болюсне введення 30 мг з подальшим в кожні 12 год.Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 та Порушення з боку судин: Кровотечі У клінічних дослідженнях кровотечі були найпоширенішими небажаними реакціями. До них належали великі кровотечі, що спостерігалися у 4,2% пацієнтів (кровотеча вважалася великою, якщо вона супроводжувалася зниженням вмісту гемоглобіну на 2 г/л і більше, вимагало переливання 2 або більше доз компонентів крові, а також якщо воно було заочеревинним або внутрішньочерепним. ). Деякі з цих випадків були летальними. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при застосуванні еноксапарину натрію можливе виникнення кровотечі, особливо за наявності факторів ризику, що сприяють розвитку кровотечі, при проведенні інвазивних процедур або застосуванні препаратів, що порушують гемостаз. При описі кровотеч нижче знак "*" означає вказівку на такі види кровотеч: гематома, екхімози (крім ін'єкції), ранові гематоми, гематурія, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі. Дуже часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: кровотечі* при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Нечасто: заочеревинні кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи у пацієнтів при лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при лікуванні інфаркту міокарда із підйомом сегмента ST. Рідко: заочеревинні кровотечі при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Тромбоцитопенія та тромбоцитоз Часто: тромбоцитоз (кількість тромбоцитів у периферичній крові більше 400x109/л) при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. Часто: тромбоцитоз при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда із підйомом сегмента ST. Тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у хірургічних пацієнтів та лікуванні тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї. а також при гострому інфаркті міокарда із підйомом сегмента ST. Нечасто: тромбоцитопенія при профілактиці венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, та при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q. Дуже рідко: аутоімунна тромбоцитопенія при лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Інші клінічно значущі небажані реакції незалежно від показань Небажані реакції, представлені нижче, згруповані за системно-органними класами, дано із зазначенням визначеної вище частоти їх виникнення та в порядку зменшення їх тяжкості. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: - Часто: кровотеча, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; Рідко: випадки розвитку аутоімунної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких випадках тромбоз ускладнювався розвитком інфаркту органів або ішемії кінцівок. Порушення з боку імунної системи: Найчастіше: алергічні реакції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже часто: підвищення активності "печінкових" ферментів, головним чином підвищення активності трансаміназ, що більш ніж утричі перевищує верхню межу норми. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: кропив'янка, свербіж шкіри, еритема; Нечасто: бульозний дерматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто: гематома у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, набряк у місці ін'єкції, кровотеча, реакції підвищеної чутливості, запалення, утворення ущільнень у місці ін'єкції. Нечасто: подразнення у місці ін'єкції, некроз шкіри у місці ін'єкції. Дані, отримані після виходу препарату ринку Наступні небажані реакції спостерігалися при постмаркетинговому застосуванні препарату Клексан. Про ці побічні реакції були спонтанні повідомлення. Порушення з боку імунної системи: Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Порушення з боку нервової системи: Часто: біль голови. Порушення з боку судин: Рідко: при застосуванні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції спостерігалися випадки розвитку спінальної гематоми (або нейроаксіальної гематоми). Ці реакції призводили до розвитку неврологічних порушень різного ступеня тяжкості, включаючи стійкий або необоротний параліч. Порушення з боку крові або лімфатичної системи: - Часто: геморагічна анемія; Рідко: еозинофілія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Рідко: алопеція; у місці ін'єкції може розвинутися шкірний васкуліт, некроз шкіри, яким зазвичай передує поява пурпури або еритематозних папул (інфільтрованих та болючих). У цих випадках терапію препаратом Клексан слід припинити. Можливе утворення твердих запальних вузликів-інфільтратів у місці ін'єкцій препарату, які зникають через кілька днів і не є підставою для відміни препарату. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки; Рідко: холестатична поразка печінки. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Рідко: остеопороз при тривалій терапії (понад три місяці). Лабораторні та інструментальні дані - Рідко: гіперкаліємія.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарат Клексан не можна змішувати з іншими препаратами! Нерекомендовані комбінації Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що мають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, трептокіназа, натрію. При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності та проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Комбінації, що вимагають дотримання обережності Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як: інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що мають антиагрегантну дію (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин та антагоністи глікопротеїнових ПЬ/Ша рецепторів, показані при гострому коронарному синдромі, внаслідок підвищеного ризику; декстран із молекулярною масою 40 кДа; системні глюкокортикостероїди. Лікарські препарати, що підвищують вміст калію При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці, слід проводити клінічний та лабораторний контроль.Спосіб застосування та дозиПідшкірно, за винятком особливих випадків (див. нижче підрозділи "Лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання" та "Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу"). Профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного та високого ризику Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату Клексан становить 20 мг один раз на добу підшкірно. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 години до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів та емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим понад три доби, тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується у дозі 40 мг один раз на добу підшкірно, із введенням першої дози за 12 годин до хірургічного втручання. За необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів та тромбоемболій, що очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 годин до операції та через 12 годин після операції. Тривалість лікування препаратом Клексан у середньому становить 7-10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати доти, доки зберігається ризик розвитку тромбозу та емболії, і доти, доки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільним після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом п'яти тижнів. Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну та тазову хірургію через онкологічне захворювання, може бути доцільним збільшення тривалості введення препарату Клексан у дозі 40 мг один раз на добу протягом чотирьох тижнів. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань Рекомендована доза препарату Клексан становить 40 мг один раз на добу, підшкірно, протягом 6-14 днів. Терапію слід продовжувати до переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без тромбоемболії легеневої артерії Препарат вводиться підшкірно із розрахунку 1,5 мг/кг маси тіла один раз на добу або 1 мг/кг маси тіла двічі на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії та ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень та з низьким ризиком розвитку венозної тромбоемболії препарат рекомендується вводити підшкірно із розрахунку 1.5 мг/кг маси тіла один раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною тромбоемболією легеневих артерій, раком, повторною венозною тромбоемболією та проксимальним тромбозом (у здухвинній вені) препарат рекомендується застосовувати у дозі 1 мг/кг двічі на добу. Тривалість лікування загалом становить 10 днів. Слід відразу ж розпочати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом Клексан® необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО [Міжнародні Нормалізовані Відносини] повинні становити 2,0-3,0). Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу Рекомендована доза препарату Клексан становить у середньому 1 мг/кг маси тіла. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід зменшити до 0,5 мг/кг маси тіла при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг/кг при одинарному судинному доступі. При гемодіалізі препарат Клексан® слід вводити до артеріальної ділянки шунту на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для чотиригодинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5-1 мг/кг маси тіла. Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу, відсутні. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST Препарат Клексан® вводиться з розрахунку 1 мг/кг маси тіла кожні 12 годин підшкірно при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить щонайменше 2 дні і продовжується до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай введення препарату продовжується від 2-х до 8-ми днів. Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150-300 мг внутрішньо з наступною підтримуючою дозою 75-325 мг один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання Лікування починають з одноразового внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину натрію у дозі 30 мг. Відразу після нього підшкірно вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла. Далі препарат застосовують підшкірно по 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год (максимально 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 1 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто, при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 100 мг). Якнайшвидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (у дозах 75-325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Рекомендована тривалість лікування препаратом Клексан становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібрин-специфічними та фібрин-неспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії та до 30 хв після неї. У пацієнтів віком 75 років і більше не застосовується початкове внутрішньовенне болюсне введення. Препарат вводять підшкірно в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій, потім - по 0,75 мг/кг маси тіла для підшкірних доз, що залишилися, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 75 мг. У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у разі якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менш ніж за 8 годин до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більш ніж за 8 годин до роздування балонного катетера, слід додаткове внутрішньовенне болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг. Режим дозування у спеціальних груп пацієнтів Діти віком до 18 років Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у дітей не встановлені. Пацієнти похилого віку (старше 75 років) За винятком лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента st для інших показань зниження доз еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку за відсутності порушень функції нирок не потрібно. Пацієнти з порушеннями функції нирок Тяжкі порушення функції нирок (кк ≥15 і Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією хронічної хвороби нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кк ≥15 та При застосуванні препарату у терапевтичних дозах рекомендується наступна корекція режиму дозування: Звичайний режим дозування 1 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 1,5 мг/кг маси тіла підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента st у пацієнтів віком до 75 років: Звичайний режим дозування - одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу (максимально 100 мг для кожної з перших двох підшкірних ін'єкцій); при тяжкій нирковій недостатності одноразово внутрішньовенне болюсне введення 30 мг плюс 1 мг/кг маси тіла підшкірно; з наступним підшкірним введенням у дозі 1 мг/кг маси тіла один раз на добу (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). Звичайний режим дозування - 0,75 мг/кг маси тіла підшкірно двічі на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 75 мг для кожної з двох перших підшкірних ін'єкцій). ); при тяжкій нирковій недостатності 1 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на добу без початкового внутрішньовенного болюсного введення (максимально 100 мг лише для першої підшкірної ін'єкції). При застосуванні препарату з профілактичною метою рекомендується корекція режиму дозування Звичайний режим дозування 40 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Звичайний режим дозування 20 мг підшкірно раз на добу; при тяжкій нирковій недостатності 20 мг підшкірно один раз на добу. Рекомендована корекція режиму дозування не застосовується при гемодіалізі. Порушення функції нирок легкої (кк ≥50 та Корекція дози не потрібна, проте пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря. Пацієнти з порушеннями функції печінки У зв'язку з відсутністю клінічних досліджень препарат Клексан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки.ПередозуванняПри підшкірному застосуванні може призвести до геморагічних ускладнень. При прийомі навіть великих доз всмоктування препарату малоймовірне. Антикоагулянтні ефекти можна переважно нейтралізувати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. Один мг (1 мг) протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект одного мг (1 мг) препарату Клексан® (див. інформацію про застосування препаратів протаміну сульфату), якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 годин до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 годин або за необхідності введення другої дози протаміну. Якщо після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха активність препарату Клексан повністю не нейтралізується (максимально на 60%).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, так як вони різняться по процесу виробництва, молекулярної маси, специфічної анти-Ха активності, одиницям дозування та режиму дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці та біологічній активності (антитромбінова активність та взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно суворо виконувати рекомендації щодо застосування кожного препарату, що належить до класу низькомолекулярних гепаринів. Кровотеча Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при введенні препарату Клексан можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти джерело і призначити відповідне лікування. Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як: порушення гемостазу; виразкова хвороба в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; тяжка артеріальна гіпертензія; діабетична ретинопатія; нейрохірургічне чи офтальмологічне оперативне втручання; одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз. Кровотечі у пацієнтів похилого віку При застосуванні еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відмічено збільшення ризику кровотеч. При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років та старших) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного нагляду за станом таких пацієнтів. Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, нестероїдні протизапальні засоби, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, доза). , крім випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показано їх одночасне застосування з еноксапарином натрію, слід проводити ретельне клінічне спостереження та моніторинг відповідних лабораторних показників. Ниркова недостатність У пацієнтів з порушенням функції нирок існує підвищений ризик розвитку кровотечі через збільшення системної експозиції еноксапарину натрію. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК ≥15 та Низька маса тіла Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг та у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю за станом таких пацієнтів. Пацієнти з ожирінням Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів та емболій. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію у профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ понад 30 кг/м2) до кінця не визначена та немає загальної думки щодо корекції дози. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнтів на предмет розвитку симптомів та ознак тромбозів та емболій. Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, та пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування еноксапарином натрію та під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові за наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних та/або венозних тромбоемболічних ускладнень, хворобливе ураження шкіри на місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні).При виникненні зазначених симптомів слід поінформувати лікаря. За наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно з вихідним показником) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію та перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів. Спінальна/епідуральна анестезія Описано випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину натрію при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривалого або необоротного паралічу. Ризик цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні більш високих доз еноксапарину натрію, а також при використанні постійних катетерів після операції, або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції у ділянці хребта або деформацію хребта. Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію та проведенням епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Встановлення або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів із КК 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію сповільнюється. Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечника та/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря у разі виникнення вищеописаних симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, потрібні термінова діагностика та лікування, включаючи, за необхідності, декомпресію спинного мозку. Гепарин-індукована тромбоцитопенія Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл протипоказано (див. розділ "Протипоказання"). Антитіла, що циркулюють, можуть персистувати кілька років. Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (понад 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийняте тільки після оцінки співвідношення користь/ризик та за відсутності безгепаринової (що не містить гепарин) альтернативної терапії. Черезшкірна коронарна ангіопластика З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для досягнення гемостазу у місці введення катетера після проведення черезшкірного коронарного втручання. При використанні закриває пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалено негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 годин після останньої внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше, ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера стегнової артерії.Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі та утворення гематоми. Пацієнти з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів із механічними штучними клапанами серця на фоні терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Зважаючи на недостатність клінічних даних та наявність неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у вагітних жінок з штучними механічними клапанами серця вивчено недостатньо. У клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 1 мг/кг маси тіла двічі на добу для зменшення ризику тромбозів та емболій, у 2-х з 8-ми жінок утворилися тромби, які призводили до блокування клапанів серця та до смерті матері та плода. Є окремі постмаркетингові повідомлення про тромбоз клапанів серця у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували лікування еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця можуть мати підвищений ризик розвитку тромбозу та емболії. Некроз шкіри/шкірний васкуліт Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри та шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити. Гострий інфекційний ендокардит Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів із гострим інфекційним ендокардитом через ризик розвитку геморагічного інсульту. У випадку, якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику. Лабораторні випробування У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат Клексан істотно не впливає на час кровотечі та показники зсідання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх з фібриногеном. При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ та активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ та активованого часу згортання не знаходяться у прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає потреби в їх моніторингу. Гіперкаліємія Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію у плазмі, особливо у пацієнтів групи ризику. Профілактика венозних тромбозів та емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдане лише, якщо перераховані вище стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення: вік понад 75 років; злоякісні новоутворення; тромбози та емболії в анамнезі; ожиріння; гормональна терапія; серцева недостатність; хронічна дихальна недостатність. Порушення функції печінки Еноксапарин натрію слід обережно застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторування анти-Ха активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною та не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Клексан не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: ривароксабан мікронізований – 10 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 40 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, гіпромелоза 5сР - 3 мг, лактози моногідрат - 27,90 мг, магнію стеарат - 0,60 мг, натрію лаурилсульфат - 0,50; оболонка: барвник заліза оксид червоний – 0,015 мг, гіпромелоза 15сР – 1,500 мг, макрогол 3350 – 0,500 мг, титану діоксид – 0,485 мг. По 5 або 10 таблеток в блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. 1 блістер з 5 таблетками, 1, 3 або 10 блістерів з 10 таблетками в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки рожевого кольору покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування (10), з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулок у зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожевого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора Ха.ФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Cmax) досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено змін AUC (площа під кривою "концентрація - час") та Cmax (максимальна концентрація). Ривароксабан у дозі 10 мг може призначатися для прийому під час їжі або незалежно від їди. Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %, крім дня проведення хірургічного втручання та наступного дня, коли мінливість в експозиції висока (70 %). Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки. Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддається метаболізму і надалі виводиться рівними частинами нирками і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з отриманими in vitro даними ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, значних або активних циркулюючих метаболітів у плазмі не виявлено. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин – у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У літніх пацієнтів концентрації ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значущі відмінності фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25 %). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значущі відмінності фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалися. Печінкова недостатність Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у пацієнтів, розподілених за класами відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, особливо важливим критичним моментом порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. У пацієнтів з цирозом печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази) від відповідних показників у контрольній групі здорових та Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У пацієнтів з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищеною (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання. Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану,що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Ниркова недостатність У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові, обернено пропорційне зниженню ниркової функції, що оцінюється за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв, кліренс креатиніну Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з кліренсом креатинінуФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан надає дозозалежний вплив на протромбіновий час і близько корелює з концентраціями в плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95% для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 секунд. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (аЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. Однак, якщо для цього є клінічне обґрунтування (наприклад, при передозуванні препарату або при необхідності екстреного хірургічного втручання), концентрація ривароксабана може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного тесту анти-фактору Xa (наприклад, STA - Liquid Anti-Xa, виробник Діагностика Стаго САС, Франція чи аналогічний). У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, які зазнають великих ортопедичних оперативних втручань на нижніх кінцівках.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, які містяться у таблетці. Клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепні кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі). Пошкодження або патологічний стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі (наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавні травми головного або спинного мозку, нещодавні оперативні втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавно внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикозний розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або великі аномалії будови судин головного або спинного мозку. Супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином (НФГ), низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін), похідними гепарину (фондапарінукс та ін), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апікса. винятком тих випадків, коли пацієнт переводиться з терапії або на терапію препаратом Ксарелто, або коли НФГ призначається в низьких дозах для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі, включаючи пацієнтів із цирозом печінки класів В та С за класифікацією Чайлд-П'ю. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені). Ниркова недостатність (кліренс креатиніну Спадкова непереносимість лактози або галактози (наприклад, вроджений дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція), оскільки до складу даного лікарського препарату входить лактоза. З обережністю слід використовувати препарат: При лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у тому числі при вродженій або набутій схильності до кровотеч, неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертонії, виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення, нещодавно перенесеної виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутрішньомозковому крововиливі, при патології судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку або очах, при бронхоектаз або легеневій кровотечі в анамнезі). При лікуванні пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну При лікуванні пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Рівароксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 рази), що збільшує ризик розвитку кровотеч. Флуконазол (протигрибковий препарат азолової групи), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4, менш впливає на виведення ривароксабану і може застосовуватися спільно з ривароксабаном (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну У пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що впливають на гемостаз (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, антиагреганти або інші антитромботичні засоби). У пацієнтів із ризиком загострення виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки може бути виправдане призначення профілактичного противиразкового лікування.Вагітність та лактаціяВагітність Ефективність та безпека застосування Ксарелто® у вагітних не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу не виявлено. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту ривароксабан протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ривароксабаном. Грудне годування Ефективність та безпека застосування Ксарелто® у жінок у період грудного вигодовування не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Рівароксабан може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Фертильність Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто® оцінювали у чотирьох дослідженнях ІІІ фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) та 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування Ксарелто® також у трьох дослідженнях III фази лікування ВТЕ, що включали 4556 пацієнтів, які приймали або 15 мг Ксарелто® двічі на день щодня протягом 3 тижнів, з наступним прийомом 20 мг один раз на день, або 20 мг один раз на день з тривалістю лікування до 21 місяця. Крім того, в ході двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів. з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто® на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюють залежно від локалізації, ступеня тяжкості або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, не зрозумілими іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При прийомі Ксарелто повідомлялося про відомі ускладнення, вторинні до тяжкої кровотечі, такі як синдром міжфасціального простору та ниркова недостатність. Тому при оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід розглядати можливість крововиливу. Узагальнені дані про частоту небажаних реакцій, зареєстрованих для Ксарелто, наведено нижче. У групах, розділених за частотою, небажані ефекти представлені порядку зменшення їх тяжкості. Залежно від частоти виникнення були виділені дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 та < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 та < 1/100) та рідкісні небажані реакції (≥ 1/10000) та < 1/1000). Усі небажані реакції, що виникли в період лікування у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях ІІІ фази Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи: - Часто: анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри); Нечасто: тромбоцитемія (включаючи підвищений вміст тромбоцитів). Порушення з боку серця – Нечасто: тахікардія. Порушення з боку органу зору: - Часто: крововилив у око (включаючи крововилив у кон'юнктиву). Порушення з боку травної системи: - Часто: кровоточивість ясен, шлунково-кишкова кровотеча (включаючи ректальну кровотечу), болі в ділянці шлунково-кишкового тракту, диспепсія, нудота, запор, діарея, блювання; Нечасто: сухість у роті. Порушення з боку печінки: - Нечасто: порушення функції печінки; Рідко: жовтяниця. Системні порушення та реакції у місці введення препарату: - Часто: лихоманка, периферичні набряки, зниження загальної м'язової сили та тонусу (включаючи слабкість, астенію); Нечасто: погіршення загального самопочуття (включаючи нездужання); Рідко: місцевий набряк. Порушення з боку імунної системи: - Нечасто: алергічні реакції, алергічний дерматит. Травми, отруєння та процедурні ускладнення: - Часто: крововиливи після проведених процедур (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з рани), надмірна гематома при забитому місці; Нечасто: виділення із рани; Рідко: судинна псевдоаневризм. Результати досліджень - Часто: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Нечасто: підвищення концентрації білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення активності ЛДГА, підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази, підвищення активності ГГТА; Рідко: підвищення концентрації кон'югованого білірубіну (при супутньому підвищенні активності АЛТ або без нього). Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини - Часто: біль у кінцівках; Нечасто: гемартроз; Рідко: крововилив у м'язи. Порушення з боку нервової системи: - Часто: запаморочення, головний біль; Нечасто: внутрішньомозковий та внутрішньочерепний крововилив, короткочасна непритомність. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: - Часто: кровотеча з урогенітального тракту (включаючи гематурію та менорагію), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня сечовини). Порушення з боку дихальних шляхів: - Часто: носова кровотеча, кровохаркання. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого сверблячки), висип, екхімоз, шкірні та підшкірні крововиливи; Нечасто: кропив'янка. Порушення з боку судин: - Часто: виражене зниження артеріального тиску, гематома. Спостерігалися після великих ортопедичних операцій Реєструвались при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок молодше 55 років Реєструвались як нечасті при профілактиці раптової смерті та інфаркту міокарда у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (після проведення черезшкірних втручань). Під час проведення післяреєстраційного моніторингу повідомлялося про випадки наведених нижче небажаних реакцій, розвиток яких мав тимчасовий зв'язок із прийомом Ксарелто®. Оцінити частоту таких небажаних реакцій у рамках постреєстраційного моніторингу неможливо. Порушення з боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, алергічний набряк. В рамках реєстраційних клінічних досліджень (РКІ) III фази такі небажані реакції були розцінені як нечасті (від >1/1000 до Порушення з боку печінки: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження). В рамках РКІ III фази такі небажані реакції були розцінені як рідкісні (від >1/10000 до Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія. В рамках РКІ III фази такі небажані реакції були розцінені як нечасті (від >1/1000 до Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – синдром підвищеного субфасціального тиску (компартмент-синдром) внаслідок крововиливу у м'язи. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – ниркова недостатність/гостра ниркова недостатність внаслідок кровотечі, що призводить до гіпоперфузії нирок.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну). Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування ривароксабану та сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу і, таким чином, значно збільшити системну дію. Спільне застосування ривароксабану і азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2,6 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. Спільне призначення ривароксабана і інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. У зв'язку з цим ривароксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Очікується, що інші лікарські речовини, які сильно пригнічують лише один із шляхів виведення ривароксабану - за участю CYP3A4 або Р-глікопротеїну, збільшуватимуть концентрацію ривароксабану в плазмі до менш значущих значень. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що сильно пригнічує ізофермент CYP3A4 та помірно пригнічує Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Cmax ривароксабану у 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4 та Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC та Cmax ривароксабану в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану у 1,8 раза та Cmax у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4, викликав збільшення значень AUC у 1,4 раза та Cmax ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне призначення ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами Звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану у плазмі визнано клінічно незначущим. Фармакодинамічні взаємодії Після комбінованого призначення еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, що не супроводжувався додатковими суммаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану. Після спільного призначення ривароксабану в дозі 15 мг та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном у дозі 15 мг і клопідогрелом (ударна доза 300 мг з наступним призначенням підтримуючих доз 75 мг), але у частини пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів. -Рецептора. Переведення пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) супроводжувалося більш ніж адитивним збільшенням протромбінового часу / МНО (Неопластин) (в окремих випадках до 12), тоді як ефекти зміни аЧТВ, пригнічення активності фактора Xa та ендогенного потенціалу тромбіну (ЕПТ) були адитивними. Для оцінки фармакодинамічних ефектів Ксарелто в перехідний період можна провести аналіз анти-Ха факторної активності, PiCT і HepTest, якщо на показники, що визначаються в їх ході, не вплинув варфарин. Починаючи з 4-го дня після відміни варфарину, всі аналізи (включаючи ПВ, АЧТВ, пригнічення активності фактора Xa та ЕПТ) відображали виключно ефект Ксарелто®. Для оцінки фармакодинамічних ефектів варфарину в перехідний період можна використовувати показник МНО, виміряний в момент досягнення Cmin ривароксабану (через 24 години після прийому дози ривароксабану), оскільки в цей момент вплив ривароксабану на результати аналізу мінімальний. Фармакокінетичної взаємодії між варфарином та Ксарелто® не виявлено. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується у міру можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, то слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитись безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто®, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Супутнє застосування інших препаратів Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстратом CYP3A4 та P-gp). Клінічно значущої взаємодії з їжею не наголошувалося. Несумісність Невідома Вплив на лабораторні параметри Вплив на результати спроб на параметри згортання (протромбіновий час, аЧТВ, HepTest) відповідає очікуваному з урахуванням механізму дії Ксарелто®.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Для профілактики ВТЕ при великих ортопедичних операціях рекомендується призначати по 1 таблетці 10 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування: 5 тижнів після великої операції на кульшовому суглобі; 2 тижні після великої операції на колінному суглобі. Початкову дозу слід прийняти через 6-10 годин після операції за умови досягнутого гемостазу. Якщо пацієнт не здатний проковтнути пігулку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена і змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре, безпосередньо перед прийомом внутрішньо. Подрібнена таблетка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто®. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. У разі пропуску дози пацієнту слід прийняти ривароксабан негайно та наступного дня продовжити лікування по 1 таблетці на добу, як і раніше. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку хворого (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної групи не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. Хворим на інші захворювання печінки зміни дози не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас B по Чайлд-П'ю), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю При призначенні ривароксабану пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв та кліренс креатиніну Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Використання ривароксабану не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну. Переклад пацієнтів з антагоністів вітаміну К (АВК) на Ксарелто® При переведенні пацієнта з АВК на Ксарелто значення показника МНО буде помилково підвищуватися після прийому Ксарелто. У зв'язку з цим, показник МНО не можна використовувати для контролю антикоагулянтного ефекту Ксарелто®. Переклад пацієнтів з Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує ймовірність недостатнього антикоагулянтного ефекту при переведенні пацієнтів з Ксарелто на АВК. У перехідний період, пов'язаний з переведенням на інший протизгортаючий препарат, необхідно забезпечити безперервний та достатній антикоагулянтовий ефект. Слід мати на увазі, що Ксарелто може сприяти підвищенню показника МНО. При переведенні пацієнта з Ксарелто на АВК, обидва препарати слід призначати одночасно, доки МНО не досягне значення ≥2,0. У перші два дні перехідного періоду слід використовувати стандартну дозу АВК, а згодом керуватися значенням МНО. У період сумісного прийому Ксарелто® та АВК МНО слід визначати не раніше, ніж через 24 години (після попередньої, але до прийому наступної дози Ксарелто®). Після відміни Ксарелто визначення МНО з достатнім ступенем надійності можливе через 24 години після прийому останньої дози препарату. Переклад пацієнтів з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто® При переведенні пацієнта з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто® прийом Ксарелто® слід розпочати за 0-2 години до передбачуваного введення наступної дози парентерального препарату (напр. НМГ) або під час відміни парентерального препарату, що тривало застосовується (напр. внутрішньовенного нефракціонованого гепарину). Переведення пацієнтів з Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Припинити прийом Ксарелто і ввести першу дозу парентерального антикоагулянту під час передбачуваного прийому наступної дози Ксарелто.ПередозуванняПовідомлялося про поодинокі випадки передозування до 600 мг без ускладнень у вигляді кровотечі або інших небажаних реакцій. Внаслідок обмеженого всмоктування очікується ефект насичення без подальшого підвищення середнього вмісту ривароксабану у плазмі при гіпертерапевтичних дозах 50 мг або вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитись при проведенні діалізу. При виникненні ускладнення у вигляді кровотечі наступний прийом повинен бути відкладений або лікування має бути скасоване залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування слід підбирати індивідуально, відповідно до тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності може застосовуватися відповідне симптоматичне лікування, наприклад, механічна компресія (наприклад, у разі сильної носової кровотечі), хірургічний гемостаз з процедурами контролю за кровотечею, заповнення об'єму рідини та гемодинамічна підтримка, препарати крові (еритроцитарна маса або свіжозаморожена плазма, анемії чи коагулопатії) або тромбоцити. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, може бути призначений специфічний прокоагулянт, наприклад, концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa). Однак до цього часу досвід застосування цих препаратів при лікуванні пацієнтів, які отримують ривароксабан, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливатимуть на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто®. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, відсутнє.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є сильними інгібіторами CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак, азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Ксарелто® слід обережно застосовувати у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК 49-30 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії" "). У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну У зв'язку з обмеженою кількістю клінічних даних препарат Ксарелто повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів з КК 29-15 мл/хв. Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо ознак кровотечі після початку лікування. Застосування Ксарелто при оперативних втручаннях з приводу перелому проксимальних відділів стегнової кістки не вивчалося в інтервенційних клінічних дослідженнях. Є обмежені клінічні дані, отримані у спостережних дослідженнях, у пацієнтів, що піддаються оперативним втручанням при переломі нижніх кінцівок, у тому числі при переломі проксимальних відділів стегнової кістки. Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: пацієнтів із вродженою чи набутою схильністю до кровотеч; пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертонією; пацієнтів з виразковою хворобою шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення; пацієнтів, які недавно перенесли виразкову хворобу шлунка та 12-палої кишки; пацієнтів із судинною ретинопатією; пацієнтів, які недавно перенесли внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; пацієнтів із патологією судин головного чи спинного мозку; пацієнтів, які недавно перенесли операцію на головному, спинному мозку або очах; пацієнтів з бронхоектазами або легеневою кровотечею в анамнезі. Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні препарати. У пацієнтів з ризиком розвитку виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки може бути призначене відповідне профілактичне лікування. При незрозумілому зниженні гемоглобіну або артеріального тиску слід шукати джерело кровотечі. На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. При виконанні спинномозкової пункції та епідуральної/спінальної анестезії у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при використанні постійних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травма під час епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть сприяти підвищенню ризику. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкості ніг, дисфункції кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування.Лікар повинен зіставити потенційну користь та ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти або готуються до отримання антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та епідуральної/спінальної анестезії або спінальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий. Епідуральний катетер вилучають не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози Ксарелто. Ксарелто® не слід призначати раніше, ніж через 6 годин після отримання епідурального катетера.У разі травматичної пункції призначення Ксарелто слід відкласти на 24 години. Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом Ксарелто слід припинити принаймні за 24 години до втручання, якщо це можливо, і на підставі висновку лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, то підвищений ризик кровотечі слід оцінювати в порівнянні з необхідністю термінового втручання. Прийом Ксарелто® слід відновити після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови наявності відповідних клінічних показників та адекватного гемостазу. Дані безпеки, отримані з доклінічних досліджень За винятком ефектів, пов'язаних із посиленням фармакологічної дії (кровотеч), при аналізі доклінічних даних, отриманих у дослідженнях з фармакологічної безпеки, специфічної небезпеки для людини не виявлено. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При застосуванні Ксарелто відзначалися випадки непритомності та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають дані несприятливі реакції, не слід керувати автотранспортом і працювати з механізмами, що рухаються.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: ривароксабан мікронізований – 10 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 40 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, гіпромелоза 5сР - 3 мг, лактози моногідрат - 27,90 мг, магнію стеарат - 0,60 мг, натрію лаурилсульфат - 0,50; оболонка: барвник заліза оксид червоний – 0,015 мг, гіпромелоза 15сР – 1,500 мг, макрогол 3350 – 0,500 мг, титану діоксид – 0,485 мг. По 5 або 10 таблеток в блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. 1 блістер з 5 таблетками, 1, 3 або 10 блістерів з 10 таблетками в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки рожевого кольору покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування (10), з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулок у зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожевого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора Ха.ФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Cmax) досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено змін AUC (площа під кривою "концентрація - час") та Cmax (максимальна концентрація). Ривароксабан у дозі 10 мг може призначатися для прийому під час їжі або незалежно від їди. Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %, крім дня проведення хірургічного втручання та наступного дня, коли мінливість в експозиції висока (70 %). Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки. Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддається метаболізму і надалі виводиться рівними частинами нирками і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з отриманими in vitro даними ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, значних або активних циркулюючих метаболітів у плазмі не виявлено. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин – у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У літніх пацієнтів концентрації ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значущі відмінності фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25 %). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значущі відмінності фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалися. Печінкова недостатність Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у пацієнтів, розподілених за класами відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, особливо важливим критичним моментом порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. У пацієнтів з цирозом печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази) від відповідних показників у контрольній групі здорових та Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У пацієнтів з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищеною (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання. Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану,що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Ниркова недостатність У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові, обернено пропорційне зниженню ниркової функції, що оцінюється за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв, кліренс креатиніну Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з кліренсом креатинінуФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан надає дозозалежний вплив на протромбіновий час і близько корелює з концентраціями в плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95% для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 секунд. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (аЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. Однак, якщо для цього є клінічне обґрунтування (наприклад, при передозуванні препарату або при необхідності екстреного хірургічного втручання), концентрація ривароксабана може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного тесту анти-фактору Xa (наприклад, STA - Liquid Anti-Xa, виробник Діагностика Стаго САС, Франція чи аналогічний). У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, які зазнають великих ортопедичних оперативних втручань на нижніх кінцівках.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, які містяться у таблетці. Клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепні кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі). Пошкодження або патологічний стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі (наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавні травми головного або спинного мозку, нещодавні оперативні втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавно внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикозний розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або великі аномалії будови судин головного або спинного мозку. Супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином (НФГ), низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін), похідними гепарину (фондапарінукс та ін), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апікса. винятком тих випадків, коли пацієнт переводиться з терапії або на терапію препаратом Ксарелто, або коли НФГ призначається в низьких дозах для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі, включаючи пацієнтів із цирозом печінки класів В та С за класифікацією Чайлд-П'ю. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені). Ниркова недостатність (кліренс креатиніну Спадкова непереносимість лактози або галактози (наприклад, вроджений дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція), оскільки до складу даного лікарського препарату входить лактоза. З обережністю слід використовувати препарат: При лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у тому числі при вродженій або набутій схильності до кровотеч, неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертонії, виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення, нещодавно перенесеної виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутрішньомозковому крововиливі, при патології судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку або очах, при бронхоектаз або легеневій кровотечі в анамнезі). При лікуванні пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну При лікуванні пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Рівароксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 рази), що збільшує ризик розвитку кровотеч. Флуконазол (протигрибковий препарат азолової групи), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4, менш впливає на виведення ривароксабану і може застосовуватися спільно з ривароксабаном (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну У пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що впливають на гемостаз (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, антиагреганти або інші антитромботичні засоби). У пацієнтів із ризиком загострення виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки може бути виправдане призначення профілактичного противиразкового лікування.Вагітність та лактаціяВагітність Ефективність та безпека застосування Ксарелто® у вагітних не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу не виявлено. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту ривароксабан протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ривароксабаном. Грудне годування Ефективність та безпека застосування Ксарелто® у жінок у період грудного вигодовування не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Рівароксабан може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Фертильність Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто® оцінювали у чотирьох дослідженнях ІІІ фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) та 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування Ксарелто® також у трьох дослідженнях III фази лікування ВТЕ, що включали 4556 пацієнтів, які приймали або 15 мг Ксарелто® двічі на день щодня протягом 3 тижнів, з наступним прийомом 20 мг один раз на день, або 20 мг один раз на день з тривалістю лікування до 21 місяця. Крім того, в ході двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів. з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто® на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюють залежно від локалізації, ступеня тяжкості або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, не зрозумілими іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При прийомі Ксарелто повідомлялося про відомі ускладнення, вторинні до тяжкої кровотечі, такі як синдром міжфасціального простору та ниркова недостатність. Тому при оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід розглядати можливість крововиливу. Узагальнені дані про частоту небажаних реакцій, зареєстрованих для Ксарелто, наведено нижче. У групах, розділених за частотою, небажані ефекти представлені порядку зменшення їх тяжкості. Залежно від частоти виникнення були виділені дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 та < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 та < 1/100) та рідкісні небажані реакції (≥ 1/10000) та < 1/1000). Усі небажані реакції, що виникли в період лікування у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях ІІІ фази Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи: - Часто: анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри); Нечасто: тромбоцитемія (включаючи підвищений вміст тромбоцитів). Порушення з боку серця – Нечасто: тахікардія. Порушення з боку органу зору: - Часто: крововилив у око (включаючи крововилив у кон'юнктиву). Порушення з боку травної системи: - Часто: кровоточивість ясен, шлунково-кишкова кровотеча (включаючи ректальну кровотечу), болі в ділянці шлунково-кишкового тракту, диспепсія, нудота, запор, діарея, блювання; Нечасто: сухість у роті. Порушення з боку печінки: - Нечасто: порушення функції печінки; Рідко: жовтяниця. Системні порушення та реакції у місці введення препарату: - Часто: лихоманка, периферичні набряки, зниження загальної м'язової сили та тонусу (включаючи слабкість, астенію); Нечасто: погіршення загального самопочуття (включаючи нездужання); Рідко: місцевий набряк. Порушення з боку імунної системи: - Нечасто: алергічні реакції, алергічний дерматит. Травми, отруєння та процедурні ускладнення: - Часто: крововиливи після проведених процедур (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з рани), надмірна гематома при забитому місці; Нечасто: виділення із рани; Рідко: судинна псевдоаневризм. Результати досліджень - Часто: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Нечасто: підвищення концентрації білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення активності ЛДГА, підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази, підвищення активності ГГТА; Рідко: підвищення концентрації кон'югованого білірубіну (при супутньому підвищенні активності АЛТ або без нього). Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини - Часто: біль у кінцівках; Нечасто: гемартроз; Рідко: крововилив у м'язи. Порушення з боку нервової системи: - Часто: запаморочення, головний біль; Нечасто: внутрішньомозковий та внутрішньочерепний крововилив, короткочасна непритомність. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: - Часто: кровотеча з урогенітального тракту (включаючи гематурію та менорагію), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня сечовини). Порушення з боку дихальних шляхів: - Часто: носова кровотеча, кровохаркання. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого сверблячки), висип, екхімоз, шкірні та підшкірні крововиливи; Нечасто: кропив'янка. Порушення з боку судин: - Часто: виражене зниження артеріального тиску, гематома. Спостерігалися після великих ортопедичних операцій Реєструвались при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок молодше 55 років Реєструвались як нечасті при профілактиці раптової смерті та інфаркту міокарда у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (після проведення черезшкірних втручань). Під час проведення післяреєстраційного моніторингу повідомлялося про випадки наведених нижче небажаних реакцій, розвиток яких мав тимчасовий зв'язок із прийомом Ксарелто®. Оцінити частоту таких небажаних реакцій у рамках постреєстраційного моніторингу неможливо. Порушення з боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, алергічний набряк. В рамках реєстраційних клінічних досліджень (РКІ) III фази такі небажані реакції були розцінені як нечасті (від >1/1000 до Порушення з боку печінки: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження). В рамках РКІ III фази такі небажані реакції були розцінені як рідкісні (від >1/10000 до Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія. В рамках РКІ III фази такі небажані реакції були розцінені як нечасті (від >1/1000 до Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – синдром підвищеного субфасціального тиску (компартмент-синдром) внаслідок крововиливу у м'язи. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – ниркова недостатність/гостра ниркова недостатність внаслідок кровотечі, що призводить до гіпоперфузії нирок.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну). Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування ривароксабану та сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу і, таким чином, значно збільшити системну дію. Спільне застосування ривароксабану і азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2,6 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. Спільне призначення ривароксабана і інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є сильним інгібітором CYP3A4 і Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. У зв'язку з цим ривароксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Очікується, що інші лікарські речовини, які сильно пригнічують лише один із шляхів виведення ривароксабану - за участю CYP3A4 або Р-глікопротеїну, збільшуватимуть концентрацію ривароксабану в плазмі до менш значущих значень. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що сильно пригнічує ізофермент CYP3A4 та помірно пригнічує Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Cmax ривароксабану у 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4 та Р-глікопротеїн, викликав збільшення значень AUC та Cmax ривароксабану в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану у 1,8 раза та Cmax у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), помірно пригнічуючий ізофермент CYP3A4, викликав збільшення значень AUC у 1,4 раза та Cmax ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Cmax та вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне призначення ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами Звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану у плазмі визнано клінічно незначущим. Фармакодинамічні взаємодії Після комбінованого призначення еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, що не супроводжувався додатковими суммаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану. Після спільного призначення ривароксабану в дозі 15 мг та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном у дозі 15 мг і клопідогрелом (ударна доза 300 мг з наступним призначенням підтримуючих доз 75 мг), але у частини пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів. -Рецептора. Переведення пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) супроводжувалося більш ніж адитивним збільшенням протромбінового часу / МНО (Неопластин) (в окремих випадках до 12), тоді як ефекти зміни аЧТВ, пригнічення активності фактора Xa та ендогенного потенціалу тромбіну (ЕПТ) були адитивними. Для оцінки фармакодинамічних ефектів Ксарелто в перехідний період можна провести аналіз анти-Ха факторної активності, PiCT і HepTest, якщо на показники, що визначаються в їх ході, не вплинув варфарин. Починаючи з 4-го дня після відміни варфарину, всі аналізи (включаючи ПВ, АЧТВ, пригнічення активності фактора Xa та ЕПТ) відображали виключно ефект Ксарелто®. Для оцінки фармакодинамічних ефектів варфарину в перехідний період можна використовувати показник МНО, виміряний в момент досягнення Cmin ривароксабану (через 24 години після прийому дози ривароксабану), оскільки в цей момент вплив ривароксабану на результати аналізу мінімальний. Фармакокінетичної взаємодії між варфарином та Ксарелто® не виявлено. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується у міру можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, то слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитись безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто®, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Супутнє застосування інших препаратів Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстратом CYP3A4 та P-gp). Клінічно значущої взаємодії з їжею не наголошувалося. Несумісність Невідома Вплив на лабораторні параметри Вплив на результати спроб на параметри згортання (протромбіновий час, аЧТВ, HepTest) відповідає очікуваному з урахуванням механізму дії Ксарелто®.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Для профілактики ВТЕ при великих ортопедичних операціях рекомендується призначати по 1 таблетці 10 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування: 5 тижнів після великої операції на кульшовому суглобі; 2 тижні після великої операції на колінному суглобі. Початкову дозу слід прийняти через 6-10 годин після операції за умови досягнутого гемостазу. Якщо пацієнт не здатний проковтнути пігулку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена і змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре, безпосередньо перед прийомом внутрішньо. Подрібнена таблетка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто®. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. У разі пропуску дози пацієнту слід прийняти ривароксабан негайно та наступного дня продовжити лікування по 1 таблетці на добу, як і раніше. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку хворого (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної групи не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. Хворим на інші захворювання печінки зміни дози не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас B по Чайлд-П'ю), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю При призначенні ривароксабану пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв та кліренс креатиніну Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Використання ривароксабану не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну. Переклад пацієнтів з антагоністів вітаміну К (АВК) на Ксарелто® При переведенні пацієнта з АВК на Ксарелто значення показника МНО буде помилково підвищуватися після прийому Ксарелто. У зв'язку з цим, показник МНО не можна використовувати для контролю антикоагулянтного ефекту Ксарелто®. Переклад пацієнтів з Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує ймовірність недостатнього антикоагулянтного ефекту при переведенні пацієнтів з Ксарелто на АВК. У перехідний період, пов'язаний з переведенням на інший протизгортаючий препарат, необхідно забезпечити безперервний та достатній антикоагулянтовий ефект. Слід мати на увазі, що Ксарелто може сприяти підвищенню показника МНО. При переведенні пацієнта з Ксарелто на АВК, обидва препарати слід призначати одночасно, доки МНО не досягне значення ≥2,0. У перші два дні перехідного періоду слід використовувати стандартну дозу АВК, а згодом керуватися значенням МНО. У період сумісного прийому Ксарелто® та АВК МНО слід визначати не раніше, ніж через 24 години (після попередньої, але до прийому наступної дози Ксарелто®). Після відміни Ксарелто визначення МНО з достатнім ступенем надійності можливе через 24 години після прийому останньої дози препарату. Переклад пацієнтів з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто® При переведенні пацієнта з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто® прийом Ксарелто® слід розпочати за 0-2 години до передбачуваного введення наступної дози парентерального препарату (напр. НМГ) або під час відміни парентерального препарату, що тривало застосовується (напр. внутрішньовенного нефракціонованого гепарину). Переведення пацієнтів з Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Припинити прийом Ксарелто і ввести першу дозу парентерального антикоагулянту під час передбачуваного прийому наступної дози Ксарелто.ПередозуванняПовідомлялося про поодинокі випадки передозування до 600 мг без ускладнень у вигляді кровотечі або інших небажаних реакцій. Внаслідок обмеженого всмоктування очікується ефект насичення без подальшого підвищення середнього вмісту ривароксабану у плазмі при гіпертерапевтичних дозах 50 мг або вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитись при проведенні діалізу. При виникненні ускладнення у вигляді кровотечі наступний прийом повинен бути відкладений або лікування має бути скасоване залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування слід підбирати індивідуально, відповідно до тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності може застосовуватися відповідне симптоматичне лікування, наприклад, механічна компресія (наприклад, у разі сильної носової кровотечі), хірургічний гемостаз з процедурами контролю за кровотечею, заповнення об'єму рідини та гемодинамічна підтримка, препарати крові (еритроцитарна маса або свіжозаморожена плазма, анемії чи коагулопатії) або тромбоцити. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, може бути призначений специфічний прокоагулянт, наприклад, концентрат протромбінового комплексу, концентрат активованого протромбінового комплексу або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa). Однак до цього часу досвід застосування цих препаратів при лікуванні пацієнтів, які отримують ривароксабан, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливатимуть на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто®. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, відсутнє.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є сильними інгібіторами CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак, азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Ксарелто® слід обережно застосовувати у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК 49-30 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії" "). У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну У зв'язку з обмеженою кількістю клінічних даних препарат Ксарелто повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів з КК 29-15 мл/хв. Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо ознак кровотечі після початку лікування. Застосування Ксарелто при оперативних втручаннях з приводу перелому проксимальних відділів стегнової кістки не вивчалося в інтервенційних клінічних дослідженнях. Є обмежені клінічні дані, отримані у спостережних дослідженнях, у пацієнтів, що піддаються оперативним втручанням при переломі нижніх кінцівок, у тому числі при переломі проксимальних відділів стегнової кістки. Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: пацієнтів із вродженою чи набутою схильністю до кровотеч; пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертонією; пацієнтів з виразковою хворобою шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення; пацієнтів, які недавно перенесли виразкову хворобу шлунка та 12-палої кишки; пацієнтів із судинною ретинопатією; пацієнтів, які недавно перенесли внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; пацієнтів із патологією судин головного чи спинного мозку; пацієнтів, які недавно перенесли операцію на головному, спинному мозку або очах; пацієнтів з бронхоектазами або легеневою кровотечею в анамнезі. Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні препарати. У пацієнтів з ризиком розвитку виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки може бути призначене відповідне профілактичне лікування. При незрозумілому зниженні гемоглобіну або артеріального тиску слід шукати джерело кровотечі. На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. При виконанні спинномозкової пункції та епідуральної/спінальної анестезії у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при використанні постійних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травма під час епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть сприяти підвищенню ризику. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкості ніг, дисфункції кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування.Лікар повинен зіставити потенційну користь та ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти або готуються до отримання антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та епідуральної/спінальної анестезії або спінальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий. Епідуральний катетер вилучають не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози Ксарелто. Ксарелто® не слід призначати раніше, ніж через 6 годин після отримання епідурального катетера.У разі травматичної пункції призначення Ксарелто слід відкласти на 24 години. Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом Ксарелто слід припинити принаймні за 24 години до втручання, якщо це можливо, і на підставі висновку лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, то підвищений ризик кровотечі слід оцінювати в порівнянні з необхідністю термінового втручання. Прийом Ксарелто® слід відновити після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови наявності відповідних клінічних показників та адекватного гемостазу. Дані безпеки, отримані з доклінічних досліджень За винятком ефектів, пов'язаних із посиленням фармакологічної дії (кровотеч), при аналізі доклінічних даних, отриманих у дослідженнях з фармакологічної безпеки, специфічної небезпеки для людини не виявлено. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При застосуванні Ксарелто відзначалися випадки непритомності та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають дані несприятливі реакції, не слід керувати автотранспортом і працювати з механізмами, що рухаються.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаОдна пігулка покрита плівковою оболонкою, містить: Активна речовина: ривароксабан мікронізований 15 мг або 20 мг, Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 37,50 мг або 35,00 мг, кроскармелоза натрію - 3,00 мг, гіпромелоза 5сР - 3,00 мг, лактози моногідрат -25,40 мг або 22,90 мг, магнію стеарат – 0,60 мг, натрію лаурилсульфат – 0,50 мг; оболонка: заліза оксид червоний - 0,150 мг або 0,350 мг, гіпромелоза 15сР - 1,50 мг, макрогол 3350 - 0,50 мг, титану діоксид – 0,350 мг або 0,150 мг, відповідно. Таблетки покриті плівковою оболонкою по 15 мг та 20 мг. Для таблеток 15 мг: по 14 або 10 таблеток у блістери Ал/1111 або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2 або 3 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку. Для таблеток 20 мг: по 14 або 10 таблеток у блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1 або 2 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 15 мг: круглі двоопуклі таблетки рожево-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «15», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожево-коричневого кольору. Таблетки 20 мг: круглі двоопуклі таблетки червоно-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «20», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою червоно-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора ХаФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено зміни AUC (площа під кривою «концентрація – час») та Сmах (максимальна концентрація). Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%. У зв'язку зі зниженим ступенем всмоктування при прийомі 20 мг натще спостерігалася біодоступність 66%. При прийомі Ксарелто 20 мг під час їжі відзначалося збільшення середньої AUC на 39% порівняно з прийомом натще, показуючи практично повне всмоктування та високу біодоступність. Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки.Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) пов'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, основні або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значимих відмінностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найважливішим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. У хворих з цирозом печінки та легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових піддослідних (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. . Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсі креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсі креатиніну 29-15 мл/хв спостерігалося 1,4-, 1,5- та 1,6-кратне збільшення концентрацій рівароксабану в плазмі крові (AUC), відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1,5, 1,9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Xа також збільшувався у 1,3, 2,2 та 2,4 рази, відповідно. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережним при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну<15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.ФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і добре корелює з концентраціями у плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, що приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної тромбоемболії, 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) 4 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день, та від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв), які приймають 15 мг один раз на день. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто. ефекту) варіюють від 17 до 32 секунд у пацієнтів, які приймають 15 мг двічі на день, та від 15 до 30 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Також, якщо для цього є клінічне обґрунтування, концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного анти-фактору тесту Xa.У період лікування Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT електрокардіограми під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняпрофілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження; лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться у таблетці; клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкові кровотечі); пошкодження або стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі, наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні травми головного або спинного мозку, операції на головному, спинному мозку або очах, внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикоз вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або патологія судин головного або спинного мозку; супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін.), похідними гепарину (фондапарінукс та ін.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, сабран). або на ривароксабан (див. розділ "Спосіб застосування та дози") або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера; захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені); ниркова недостатність (кліренс креатиніну<15 мл/хв) (клінічні дані щодо застосування ривароксабану у даної категорії пацієнтів відсутні); уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози).Вагітність та лактаціяБезпека та ефективність застосування Ксарелто у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту Ксарелто протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Ксарелто. Дані про застосування Ксарелто для лікування жінок у період грудного вигодовування відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто оцінювали в чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) і 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування. трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували або по 15 мг Ксарелто двічі на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день або по 20 мг один раз на день до 21 місяця. Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. З огляду на механізм дії застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії.Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюються залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При застосуванні Ксарелто реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні стосовно важких кровотеч, як компартмент-синдром та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, слід враховувати можливість кровотечі в оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/ . Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування Ксарелто та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу ривароксабану і, таким чином, значно збільшити його системний вплив. Спільне застосування Ксарелто та азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,6 рази та 1 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. Спільне призначення Ксарелто та інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. У зв'язку з цим Ксарелто не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та помірний інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Стах ривароксабану в 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC та Стах ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну<80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану в 1,8 раза та Стах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) еритроміцин викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 2,0 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії. Флуконазол (400 мг один раз на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,4 рази та збільшення середньої Сmах в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне застосування Ксарелто та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущим. Сильні індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю. Фармакодинамічні взаємодії Після одночасного застосування еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та Ксарелто (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, який не супроводжувався додатковими сумаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин натрію не змінював фармакокінетику ривароксабану. У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечі необхідно бути обережними при спільному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між Ксарелто (15 мг) та клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг з подальшим призначенням підтримуючої дози 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало зі ступенем агрегації тромсецитів. IIIa-рецепторів. Після спільного застосування Ксарелто (15 мг) та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Необхідно бути обережними при сумісному застосуванні Ксарелто з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі. Перехід пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) або з Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) збільшував протромбіновий час/МНО (Неопластин) в більшою мірою, ніж цього можна було б очікувати при простому підсумовуванні ефектів (окремі значення МНО можуть досягати 12), тоді як вплив на АЧТВ, пригнічення активності фактора Ха та ендогенний потенціал тромбіну було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів Ксарелто під час перехідного періоду, як необхідні тести, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі результати аналізів (у тому числі ПВ, АЧТВ, інгібування активності фактора Ха та на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну)) відображають лише вплив Ксарелто. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів варфарину під час перехідного періоду, може бути використаний вимір величини МНО при Спроміж. ривароксабана (через 24 години після попереднього прийому ривароксабана), оскільки ривароксабан має мінімальний ефект на цей показник у цей період. Між варфарином та Ксарелто не було зареєстровано жодних фармакокінетичних взаємодій. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується при можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитися безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Несумісність Невідома. Взаємодії не виявлено Жодних фармакокінетичних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну) не виявлено. Спільне застосування з інгібітором протонної помпи омепразолом, антагоністом Н2-рецепторів ранітидином, антацидами алюмінію гідроксидом/магнію гідроксидом, напроксеном, клопідогрелем або еноксапарином не впливає на біодоступність та фармакокінетів. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при сумісному застосуванні Ксарелто та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти. Вплив на лабораторні параметри Препарат Ксарелто впливає на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, HepTest) у зв'язку зі своїм механізмом дії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Ксарелто 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена та змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити їжу. Подрібнена пігулка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом ентерального харчування. Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг. Тривалість лікування: терапія Ксарелто повинна розглядатися як довготривале лікування, що проводиться доти, доки користь від лікування перевищує ризик можливих ускладнень. Дії під час пропуску прийому дози Якщо прийом чергової дози пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації раніше пропущеної. Лікування ТГВ та ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА Рекомендована початкова доза при лікуванні гострого ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на день протягом перших 3 тижнів з наступним переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. Максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування та 20 мг при подальшому лікуванні. Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельного зважування користі лікування проти ризику кровотечі. Мінімальна тривалість курсу лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на оцінці щодо оборотних факторів ризику (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації). Рішення про продовження курсу лікування більш тривалий час ґрунтується на оцінці, що стосується постійних факторів ризику, або у разі розвитку ідіопатичного ТГВ або ТЕЛА. Дії під час пропуску прийому дози Важливо дотримуватись встановленого режиму дозування. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 15 мг двічі на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто для досягнення добової дози 30 мг. Таким чином, дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 20 мг один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки зміни дозування не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-Пью), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок При призначенні Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна. При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. При лікуванні ТГВ та ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) корекції дози не потрібне. Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 29-15 мл/хв). Для лікування цієї категорії пацієнтів Ксарелто слід застосовувати з обережністю. Застосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну > 15 мл/хв. Перехід з антагоністів вітаміну K (АВК) на Ксарелто При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО > 3,0. При ТГВ та ТЕЛА слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО менше 2,5. При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення МНО будуть помилково завищеними. МНО не підходить для визначення антикоагулянтної активності Ксарелто і тому не повинно використовуватися з цією метою (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує можливість виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити достатній безперервний антикоагулянтний ефект під час подібного переходу за допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що Ксарелто сприятиме підвищенню МНО. Пацієнтам, які перейшли з Ксарелто на АВК, слід одночасно приймати АВК, доки МНО не досягне >2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна доза АВК з наступною дозою АВК, яка визначається залежно від величини МНО. Таким чином, під час одночасного застосування Ксарелто та АВК МНО має визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто.Після припинення застосування Ксарелто значення МНО може бути визначено через 24 години після прийому останньої дози. Перехід із парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто У пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину). Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Слід відмінити Ксарелто та ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу Ксарелто. Кардіоверсія при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії Лікування препаратом Ксарелто може бути розпочато або продовжено у пацієнтів, яким може знадобитися кардіоверсія. При кардіоверсії під контролем надхарчової ехокардіографії (ЧПЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянтної терапії, для забезпечення адекватної антикоагуляції лікування Ксарелто має починатися щонайменше за 4 години до кардіоверсії.ПередозуванняБули зареєстровані рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без кровотеч або інших несприятливих реакцій. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується розвиток низькорівневого плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації у плазмі при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівних 50 мг та вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу. Лікування кровотеч Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або, при необхідності, відмінити лікування цим препаратом. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування має бути індивідуальним залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, можуть бути призначені специфічні прокоагулянтні препарати зворотної дії, такі як фактори згортання крові II, VII, IX і X у комбінації [Протромбіновий комплекс], антиінгібіторний коагулянтний комплекс або ептаког альфа [активований]. Однак у цей час досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, немає.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаОдна пігулка покрита плівковою оболонкою, містить: Активна речовина: ривароксабан мікронізований 15 мг, допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 37,50 мг; кроскармелоза натрію - 3,00 мг, гіпромелоза 5сР - 3,00 мг; лактози моногідрат -25,40 мг; магнію стеарат – 0,60 мг, натрію лаурилсульфат – 0,50 мг; оболонка: заліза оксид червоний – 0,150 мг; гіпромелоза 15сР - 1,50 мг, макрогол 3350 – 0,50 мг; титану діоксид – 0,350 мг. По 14 або 10 таблеток у блістери Ал/1111 або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2 або 3 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 15 мг: круглі двоопуклі таблетки рожево-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «15», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожево-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора Ха.ФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено зміни AUC (площа під кривою «концентрація – час») та Сmах (максимальна концентрація). Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%. У зв'язку зі зниженим ступенем всмоктування при прийомі 20 мг натще спостерігалася біодоступність 66%. При прийомі Ксарелто 20 мг під час їжі відзначалося збільшення середньої AUC на 39% порівняно з прийомом натще, показуючи практично повне всмоктування та високу біодоступність. Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки.Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) пов'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, основні або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значимих відмінностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найважливішим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. У хворих з цирозом печінки та легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових піддослідних (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. . Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсі креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсі креатиніну 29-15 мл/хв спостерігалося 1,4-, 1,5- та 1,6-кратне збільшення концентрацій рівароксабану в плазмі крові (AUC), відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1,5, 1,9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Xа також збільшувався у 1,3, 2,2 та 2,4 рази, відповідно. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережним при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну<15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.ФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і добре корелює з концентраціями у плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, що приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної тромбоемболії, 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) 4 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день, та від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв), які приймають 15 мг один раз на день. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто. ефекту) варіюють від 17 до 32 секунд у пацієнтів, які приймають 15 мг двічі на день, та від 15 до 30 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Також, якщо для цього є клінічне обґрунтування, концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного анти-фактору тесту Xa.У період лікування Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT електрокардіограми під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняпрофілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження; лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться у таблетці; клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкові кровотечі); пошкодження або стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі, наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні травми головного або спинного мозку, операції на головному, спинному мозку або очах, внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикоз вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або патологія судин головного або спинного мозку; супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін.), похідними гепарину (фондапарінукс та ін.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, сабран). або на ривароксабан (див. розділ "Спосіб застосування та дози") або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера; захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені); ниркова недостатність (кліренс креатиніну<15 мл/хв) (клінічні дані щодо застосування ривароксабану у даної категорії пацієнтів відсутні); уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози).Вагітність та лактаціяБезпека та ефективність застосування Ксарелто у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту Ксарелто протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Ксарелто. Дані про застосування Ксарелто для лікування жінок у період грудного вигодовування відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто оцінювали в чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) і 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування Ксарелто трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували або по 15 мг Ксарелто двічі на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день або по 20 мг один раз на день до 21 місяця. Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. З огляду на механізм дії застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії.Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюються залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При застосуванні Ксарелто реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні стосовно важких кровотеч, як компартмент-синдром та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, слід враховувати можливість кровотечі в оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/ . Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування Ксарелто та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу ривароксабану і, таким чином, значно збільшити його системний вплив. Спільне застосування Ксарелто та азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,6 рази та 1 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. Спільне призначення Ксарелто та інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. У зв'язку з цим Ксарелто не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та помірний інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Стах ривароксабану в 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC та Стах ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну<80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану в 1,8 раза та Стах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) еритроміцин викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 2,0 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії. Флуконазол (400 мг один раз на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,4 рази та збільшення середньої Сmах в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне застосування Ксарелто та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущим. Сильні індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю. Фармакодинамічні взаємодії Після одночасного застосування еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та Ксарелто (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, який не супроводжувався додатковими сумаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин натрію не змінював фармакокінетику ривароксабану. У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечі необхідно бути обережними при спільному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між Ксарелто (15 мг) та клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг з подальшим призначенням підтримуючої дози 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало зі ступенем агрегації тромсецитів. IIIa-рецепторів. Після спільного застосування Ксарелто (15 мг) та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Необхідно бути обережними при сумісному застосуванні Ксарелто з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі. Перехід пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) або з Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) збільшував протромбіновий час/МНО (Неопластин) в більшою мірою, ніж цього можна було б очікувати при простому підсумовуванні ефектів (окремі значення МНО можуть досягати 12), тоді як вплив на АЧТВ, пригнічення активності фактора Ха та ендогенний потенціал тромбіну було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів Ксарелто під час перехідного періоду, як необхідні тести, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі результати аналізів (у тому числі ПВ, АЧТВ, інгібування активності фактора Ха та на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну)) відображають лише вплив Ксарелто. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів варфарину під час перехідного періоду, може бути використаний вимір величини МНО при Спроміж. ривароксабана (через 24 години після попереднього прийому ривароксабана), оскільки ривароксабан має мінімальний ефект на цей показник у цей період. Між варфарином та Ксарелто не було зареєстровано жодних фармакокінетичних взаємодій. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується при можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитися безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Несумісність Невідома. Взаємодії не виявлено Жодних фармакокінетичних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну) не виявлено. Спільне застосування з інгібітором протонної помпи омепразолом, антагоністом Н2-рецепторів ранітидином, антацидами алюмінію гідроксидом/магнію гідроксидом, напроксеном, клопідогрелем або еноксапарином не впливає на біодоступність та фармакокінетів. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при сумісному застосуванні Ксарелто та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти. Вплив на лабораторні параметри Препарат Ксарелто впливає на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, HepTest) у зв'язку зі своїм механізмом дії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Ксарелто 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена та змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити їжу. Подрібнена пігулка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом ентерального харчування. Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг. Тривалість лікування: терапія Ксарелто повинна розглядатися як довготривале лікування, що проводиться доти, доки користь від лікування перевищує ризик можливих ускладнень. Дії під час пропуску прийому дози Якщо прийом чергової дози пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації раніше пропущеної. Лікування ТГВ та ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА Рекомендована початкова доза при лікуванні гострого ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на день протягом перших 3 тижнів з наступним переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. Максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування та 20 мг при подальшому лікуванні. Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельного зважування користі лікування проти ризику кровотечі. Мінімальна тривалість курсу лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на оцінці щодо оборотних факторів ризику (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації). Рішення про продовження курсу лікування більш тривалий час ґрунтується на оцінці, що стосується постійних факторів ризику, або у разі розвитку ідіопатичного ТГВ або ТЕЛА. Дії під час пропуску прийому дози Важливо дотримуватись встановленого режиму дозування. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 15 мг двічі на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто для досягнення добової дози 30 мг. Таким чином, дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 20 мг один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки зміни дозування не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-Пью), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок При призначенні Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна. При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. При лікуванні ТГВ та ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) корекції дози не потрібне. Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 29-15 мл/хв). Для лікування цієї категорії пацієнтів Ксарелто слід застосовувати з обережністю. Застосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну > 15 мл/хв. Перехід з антагоністів вітаміну K (АВК) на Ксарелто При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО > 3,0. При ТГВ та ТЕЛА слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО менше 2,5. При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення МНО будуть помилково завищеними. МНО не підходить для визначення антикоагулянтної активності Ксарелто і тому не повинно використовуватися з цією метою (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує можливість виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити достатній безперервний антикоагулянтний ефект під час подібного переходу за допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що Ксарелто сприятиме підвищенню МНО. Пацієнтам, які перейшли з Ксарелто на АВК, слід одночасно приймати АВК, доки МНО не досягне >2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна доза АВК з наступною дозою АВК, яка визначається залежно від величини МНО. Таким чином, під час одночасного застосування Ксарелто та АВК МНО має визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто.Після припинення застосування Ксарелто значення МНО може бути визначено через 24 години після прийому останньої дози. Перехід із парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто У пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину). Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Слід відмінити Ксарелто та ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу Ксарелто. Кардіоверсія при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії Лікування препаратом Ксарелто може бути розпочато або продовжено у пацієнтів, яким може знадобитися кардіоверсія. При кардіоверсії під контролем надхарчової ехокардіографії (ЧПЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянтної терапії, для забезпечення адекватної антикоагуляції лікування Ксарелто має починатися щонайменше за 4 години до кардіоверсії.ПередозуванняБули зареєстровані рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без кровотеч або інших несприятливих реакцій. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується розвиток низькорівневого плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації у плазмі при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівних 50 мг та вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу. Лікування кровотеч Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або, при необхідності, відмінити лікування цим препаратом. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування має бути індивідуальним залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, можуть бути призначені специфічні прокоагулянтні препарати зворотної дії, такі як фактори згортання крові II, VII, IX і X у комбінації [Протромбіновий комплекс], антиінгібіторний коагулянтний комплекс або ептаког альфа [активований]. Однак у цей час досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, немає.Запобіжні заходи та особливі вказівки" Застосування супутніх препаратів Застосування ривароксабану не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами СУР 3А4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Порушення функції нирок Рівароксабан слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із середнім ступенем порушення функції нирок (КлКр 30-49 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами") . У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (КлКр Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КлКр За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок (КлКр 15-29 мл/хв) або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо наявності ознак кровотечі після початку лікування . Спостереження може здійснюватися шляхом проведення регулярного фізикального обстеження пацієнтів, ретельного контролю над станом дренажу післяопераційної рани, і навіть періодичного визначення гемоглобіну. Пацієнти з інсультом та/або ТІА в анамнезі Прийом препарату Ксарелто в дозі 2,5 мг двічі на день протипоказаний у пацієнтів з ГКС, які мають інсульт або ТІА в анамнезі. Було проведено дослідження лише кількох пацієнтів з ГКС, які мають в анамнезі інсульт або ТІА, але отримані обмежені дані демонструють відсутність клінічної вигоди від лікування ривароксабаном у таких пацієнтів. Пацієнти з геморагічним або лакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА з наявністю в анамнезі геморагічного або лакунарного інсульту не вивчали. Таким пацієнтам протипоказано лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою. Пацієнти з ішемічним нелакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА, у яких спостерігався ішемічний нелакунарний інсульт протягом попереднього місяця, не вивчали. Таким пацієнтам протипоказане лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою протягом першого місяця після інсульту. Ризик кровотечі Як і при прийомі інших антикоагулянтів, необхідно ретельно спостерігати пацієнтів, які приймають препарат Ксарелто®, для виявлення ознак кровотечі. У разі тяжкої кровотечі прийом препарату Ксарелто® має бути припинено. У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (а саме: кровотеча з носа, ясен, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну або посилену менструальну кровотечу) та анемія спостерігалися частіше при тривалому лікуванні ривароксабаном на додаток до монотерапії або подвійної антитроїци. Таким чином, на додаток до належного клінічного спостереження, лабораторне дослідження гемоглобіну/гематокриту може бути значущим для виявлення прихованих кровотеч та кількісної оцінки клінічної значущості явних кровотеч, які будуть вважатися допустимими. Препарат Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: вроджені чи набуті порушення згортання; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; активна шлунково-кишкова патологія з виразкою; нещодавно перенесена гостра виразка у шлунково-кишковому тракті; судинна ретинопатія; недавній внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; інтраспінальні або інтрацеребральні судинні аномалії; нещодавно проведена хірургічна операція на головному, спинному мозку або офтальмологічна операція; бронхоектази або епізод легеневої кровотечі в анамнезі Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів, інші антитромботичні препарати або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗ ). Пацієнти, які отримують препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою або препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином, як тривале супутнє лікування можуть отримувати НПЗП, лише якщо позитивні ефекти лікування виправдовують наявний ризик кровотечі. У пацієнтів з ризиком виразки у шлунково-кишковому тракті можна використовувати відповідне профілактичне лікування (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Будь-яке нез'ясовне зниження гемоглобіну або артеріального тиску має призводити до пошуку джерела кровотечі. У пацієнтів після ГКС ефективність та безпека препарату Ксарелто 2,5 мг двічі на день були вивчені у комбінації з антиагрегантним засобом ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином. Застосування у комбінованій терапії з іншими антиагрегантними та засобами (наприклад, прасугрелом або тикагрелором) не було вивчено, тому не рекомендовано до застосування. Спинальна анестезія При виконанні епідуральної/спінальної анестезії або спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при застосуванні постійного епідурального катетера або супутньої терапії лікарськими засобами, що впливають на гемостаз. Травматичне виконання епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть збільшувати ризик. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, дисфункція кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь та відносний ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти, або яким планується призначення антикоагулянтів з метою профілактики тромбозів. Досвід клінічного застосування ривароксабану в дозі 2,5 мг двічі на день з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом або тіклопідином в описаних ситуаціях відсутній. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та виконанням епідуральної/спінальної анестезії або спинальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий (див. розділ "Фармакологічні властивості / Фармакокінетика"). Проте, точний час досягнення досить низького антикоагулянтного ефекту в кожного пацієнта невідомо. Слід звертати увагу на одночасне застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів та у разі потреби припинити їх застосування. Хірургічні операції та втручання Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом препарату Ксарелто 2,5 мг слід припинити принаймні за 12 годин до втручання, якщо це можливо, і на підставі клінічної оцінки лікаря. Якщо у пацієнта, який отримує інгібітори агрегації тромбоцитів, якому проводиться планове оперативне втручання, відсутня потреба в антиагрегантному ефекті, застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів слід припинити, як зазначено в інструкції із застосування препарату, що надається виробником. Якщо процедуру не можна відкласти, необхідно провести порівняльну оцінку підвищеного ризику кровотечі та необхідності термінового втручання. Прийом препарату Ксарелто слід відновити як тільки це буде можливо після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови, що клінічні показники будуть дозволяти і буде досягнутий адекватний гемостаз. Пацієнти із штучними клапанами серця На основі даних рандомізованого контрольованого клінічного дослідження порівняно з терапією препаратом Ксарелто® та антитромбоцитарної терапії, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується для профілактики тромбозів у пацієнтів, які перенесли недавню транскатетерну заміну аортального клапана. Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® не вивчалися у пацієнтів з будь-якими іншими штучними клапанами серця або у пацієнтів після інших втручань на клапанах серця, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування препарату Ксарелто® забезпечує достатній антикоагулянтовий ефект у цих категорій пацієнтів. Пацієнти з високим ризиком потрійного позитивного антифосфоліпідного синдрому Застосування препарату Ксарелто® не рекомендується у пацієнтів, які мають тромбози в анамнезі, у яких діагностовано стійкий потрійний позитивний антифосфоліпідний синдром (наявність вовчакового антикоагулянту, антитіл до кардіоліпіну та антитіл до бета-2-глікопротеїну І). у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К (АВК). Шкірні реакції Під час проведення постмаркетингових спостережень повідомлялося про випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При першій появі важкої шкірної висипки (наприклад, при її поширенні, інтенсифікації та/або утворенні пухирів) або за наявності інших симптомів гіперчутливості, пов'язаних з ураженням слизової оболонки, слід припинити терапію препаратом Ксарелто. Жінки дітородного віку Препарат Ксарелто® можна застосовувати у жінок дітородного віку лише за умови застосування ефективних методів контрацепції. Подовження коригованого інтервалу QT На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами На тлі прийому препарату відзначалося виникнення непритомності та запаморочення, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнти, які мають подібні небажані реакції, не повинні керувати транспортними засобами або іншими механізмами. "Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаОдна пігулка покрита плівковою оболонкою, містить: Активна речовина: ривароксабан мікронізований 15 мг, допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 37,50 мг; кроскармелоза натрію - 3,00 мг, гіпромелоза 5сР - 3,00 мг; лактози моногідрат -25,40 мг; магнію стеарат – 0,60 мг, натрію лаурилсульфат – 0,50 мг; оболонка: заліза оксид червоний – 0,150 мг; гіпромелоза 15сР - 1,50 мг, макрогол 3350 – 0,50 мг; титану діоксид – 0,350 мг. По 14 або 10 таблеток у блістери Ал/1111 або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2 або 3 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 15 мг: круглі двоопуклі таблетки рожево-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «15», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожево-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора Ха.ФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено зміни AUC (площа під кривою «концентрація – час») та Сmах (максимальна концентрація). Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%. У зв'язку зі зниженим ступенем всмоктування при прийомі 20 мг натще спостерігалася біодоступність 66%. При прийомі Ксарелто 20 мг під час їжі відзначалося збільшення середньої AUC на 39% порівняно з прийомом натще, показуючи практично повне всмоктування та високу біодоступність. Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки.Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) пов'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, основні або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значимих відмінностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найважливішим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. У хворих з цирозом печінки та легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових піддослідних (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. . Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсі креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсі креатиніну 29-15 мл/хв спостерігалося 1,4-, 1,5- та 1,6-кратне збільшення концентрацій рівароксабану в плазмі крові (AUC), відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1,5, 1,9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Xа також збільшувався у 1,3, 2,2 та 2,4 рази, відповідно. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережним при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну<15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.ФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і добре корелює з концентраціями у плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, що приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної тромбоемболії, 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) 4 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день, та від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв), які приймають 15 мг один раз на день. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто. ефекту) варіюють від 17 до 32 секунд у пацієнтів, які приймають 15 мг двічі на день, та від 15 до 30 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Також, якщо для цього є клінічне обґрунтування, концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного анти-фактору тесту Xa.У період лікування Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT електрокардіограми під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняпрофілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження; лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться у таблетці; клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкові кровотечі); пошкодження або стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі, наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні травми головного або спинного мозку, операції на головному, спинному мозку або очах, внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикоз вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або патологія судин головного або спинного мозку; супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін.), похідними гепарину (фондапарінукс та ін.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, сабран). або на ривароксабан (див. розділ "Спосіб застосування та дози") або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера; захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені); ниркова недостатність (кліренс креатиніну<15 мл/хв) (клінічні дані щодо застосування ривароксабану у даної категорії пацієнтів відсутні); уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози).Вагітність та лактаціяБезпека та ефективність застосування Ксарелто у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту Ксарелто протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Ксарелто. Дані про застосування Ксарелто для лікування жінок у період грудного вигодовування відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто оцінювали в чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) і 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування. трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували або по 15 мг Ксарелто двічі на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день або по 20 мг один раз на день до 21 місяця. Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. З огляду на механізм дії застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії.Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюються залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При застосуванні Ксарелто реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні стосовно важких кровотеч, як компартмент-синдром та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, слід враховувати можливість кровотечі в оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/ . Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування Ксарелто та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу ривароксабану і, таким чином, значно збільшити його системний вплив. Спільне застосування Ксарелто та азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,6 рази та 1 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. Спільне призначення Ксарелто та інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. У зв'язку з цим Ксарелто не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та помірний інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Стах ривароксабану в 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC та Стах ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну<80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану в 1,8 раза та Стах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) еритроміцин викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 2,0 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії. Флуконазол (400 мг один раз на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,4 рази та збільшення середньої Сmах в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне застосування Ксарелто та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущим. Сильні індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю. Фармакодинамічні взаємодії Після одночасного застосування еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та Ксарелто (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, який не супроводжувався додатковими сумаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин натрію не змінював фармакокінетику ривароксабану. У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечі необхідно бути обережними при спільному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між Ксарелто (15 мг) та клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг з подальшим призначенням підтримуючої дози 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало зі ступенем агрегації тромсецитів. IIIa-рецепторів. Після спільного застосування Ксарелто (15 мг) та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Необхідно бути обережними при сумісному застосуванні Ксарелто з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі. Перехід пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) або з Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) збільшував протромбіновий час/МНО (Неопластин) в більшою мірою, ніж цього можна було б очікувати при простому підсумовуванні ефектів (окремі значення МНО можуть досягати 12), тоді як вплив на АЧТВ, пригнічення активності фактора Ха та ендогенний потенціал тромбіну було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів Ксарелто під час перехідного періоду, як необхідні тести, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі результати аналізів (у тому числі ПВ, АЧТВ, інгібування активності фактора Ха та на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну)) відображають лише вплив Ксарелто. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів варфарину під час перехідного періоду, може бути використаний вимір величини МНО при Спроміж. ривароксабана (через 24 години після попереднього прийому ривароксабана), оскільки ривароксабан має мінімальний ефект на цей показник у цей період. Між варфарином та Ксарелто не було зареєстровано жодних фармакокінетичних взаємодій. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується при можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитися безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Несумісність Невідома. Взаємодії не виявлено Жодних фармакокінетичних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну) не виявлено. Спільне застосування з інгібітором протонної помпи омепразолом, антагоністом Н2-рецепторів ранітидином, антацидами алюмінію гідроксидом/магнію гідроксидом, напроксеном, клопідогрелем або еноксапарином не впливає на біодоступність та фармакокінетів. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при сумісному застосуванні Ксарелто та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти. Вплив на лабораторні параметри Препарат Ксарелто впливає на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, HepTest) у зв'язку зі своїм механізмом дії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Ксарелто 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена та змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити їжу. Подрібнена пігулка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом ентерального харчування. Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг. Тривалість лікування: терапія Ксарелто повинна розглядатися як довготривале лікування, що проводиться доти, доки користь від лікування перевищує ризик можливих ускладнень. Дії під час пропуску прийому дози Якщо прийом чергової дози пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації раніше пропущеної. Лікування ТГВ та ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА Рекомендована початкова доза при лікуванні гострого ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на день протягом перших 3 тижнів з наступним переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. Максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування та 20 мг при подальшому лікуванні. Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельного зважування користі лікування проти ризику кровотечі. Мінімальна тривалість курсу лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на оцінці щодо оборотних факторів ризику (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації). Рішення про продовження курсу лікування більш тривалий час ґрунтується на оцінці, що стосується постійних факторів ризику, або у разі розвитку ідіопатичного ТГВ або ТЕЛА. Дії під час пропуску прийому дози Важливо дотримуватись встановленого режиму дозування. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 15 мг двічі на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто для досягнення добової дози 30 мг. Таким чином, дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 20 мг один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки зміни дозування не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-Пью), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок При призначенні Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна. При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. При лікуванні ТГВ та ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) корекції дози не потрібне. Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 29-15 мл/хв). Для лікування цієї категорії пацієнтів Ксарелто слід застосовувати з обережністю. Застосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну > 15 мл/хв. Перехід з антагоністів вітаміну K (АВК) на Ксарелто При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО > 3,0. При ТГВ та ТЕЛА слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО менше 2,5. При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення МНО будуть помилково завищеними. МНО не підходить для визначення антикоагулянтної активності Ксарелто і тому не повинно використовуватися з цією метою (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує можливість виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити достатній безперервний антикоагулянтний ефект під час подібного переходу за допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що Ксарелто сприятиме підвищенню МНО. Пацієнтам, які перейшли з Ксарелто на АВК, слід одночасно приймати АВК, доки МНО не досягне >2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна доза АВК з наступною дозою АВК, яка визначається залежно від величини МНО. Таким чином, під час одночасного застосування Ксарелто та АВК МНО має визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто.Після припинення застосування Ксарелто значення МНО може бути визначено через 24 години після прийому останньої дози. Перехід із парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто У пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину). Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Слід відмінити Ксарелто та ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу Ксарелто. Кардіоверсія при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії Лікування препаратом Ксарелто може бути розпочато або продовжено у пацієнтів, яким може знадобитися кардіоверсія. При кардіоверсії під контролем надхарчової ехокардіографії (ЧПЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянтної терапії, для забезпечення адекватної антикоагуляції лікування Ксарелто має починатися щонайменше за 4 години до кардіоверсії.ПередозуванняБули зареєстровані рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без кровотеч або інших несприятливих реакцій. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується розвиток низькорівневого плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації у плазмі при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівних 50 мг та вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу. Лікування кровотеч Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або, при необхідності, відмінити лікування цим препаратом. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування має бути індивідуальним залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, можуть бути призначені специфічні прокоагулянтні препарати зворотної дії, такі як фактори згортання крові II, VII, IX і X у комбінації [Протромбіновий комплекс], антиінгібіторний коагулянтний комплекс або ептаког альфа [активований]. Однак у цей час досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування супутніх препаратів Застосування ривароксабану не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами СУР 3А4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Порушення функції нирок Рівароксабан слід обережно застосовувати у пацієнтів із середнім ступенем порушення функції нирок (КлКр 30-49 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (КлКр Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КлКр За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок (КлКр 15-29 мл/хв) або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо наявності ознак кровотечі після початку лікування . Спостереження може здійснюватися шляхом проведення регулярного фізикального обстеження пацієнтів, ретельного контролю над станом дренажу післяопераційної рани, і навіть періодичного визначення гемоглобіну. Пацієнти з інсультом та/або ТІА в анамнезі Прийом препарату Ксарелто в дозі 2,5 мг двічі на день протипоказаний у пацієнтів з ГКС, які мають інсульт або ТІА в анамнезі. Було проведено дослідження лише кількох пацієнтів з ГКС, які мають в анамнезі інсульт або ТІА, але отримані обмежені дані демонструють відсутність клінічної вигоди від лікування ривароксабаном у таких пацієнтів. Пацієнти з геморагічним або лакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА з наявністю в анамнезі геморагічного або лакунарного інсульту не вивчали. Таким пацієнтам протипоказано лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою. Пацієнти з ішемічним нелакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА, у яких спостерігався ішемічний нелакунарний інсульт протягом попереднього місяця, не вивчали. Таким пацієнтам протипоказане лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою протягом першого місяця після інсульту. Ризик кровотечі Як і при прийомі інших антикоагулянтів, необхідно ретельно спостерігати пацієнтів, які приймають препарат Ксарелто®, для виявлення ознак кровотечі. У разі тяжкої кровотечі прийом препарату Ксарелто® має бути припинено. У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (а саме: кровотеча з носа, ясен, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну або посилену менструальну кровотечу) та анемія спостерігалися частіше при тривалому лікуванні ривароксабаном на додаток до монотерапії або подвійної антитроїци. Таким чином, на додаток до належного клінічного спостереження, лабораторне дослідження гемоглобіну/гематокриту може бути значущим для виявлення прихованих кровотеч та кількісної оцінки клінічної значущості явних кровотеч, які будуть вважатися допустимими. Препарат Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: вроджені чи набуті порушення згортання; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; активна шлунково-кишкова патологія з виразкою; нещодавно перенесена гостра виразка у шлунково-кишковому тракті; судинна ретинопатія; недавній внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; інтраспінальні або інтрацеребральні судинні аномалії; нещодавно проведена хірургічна операція на головному, спинному мозку або офтальмологічна операція; бронхоектази або епізод легеневої кровотечі в анамнезі Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів, інші антитромботичні препарати або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗ ). Пацієнти, які отримують препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою або препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином, як тривале супутнє лікування можуть отримувати НПЗП, лише якщо позитивні ефекти лікування виправдовують наявний ризик кровотечі. У пацієнтів з ризиком розвитку шлунково-кишкового тракту можна використовувати відповідне профілактичне лікування (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Будь-яке нез'ясовне зниження гемоглобіну або артеріального тиску має призводити до пошуку джерела кровотечі. У пацієнтів після ГКС ефективність та безпека препарату Ксарелто 2,5 мг двічі на день були вивчені у комбінації з антиагрегантним засобом ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином. Застосування у комбінованій терапії з іншими антиагрегантними та засобами (наприклад, прасугрелом або тикагрелором) не було вивчено, тому не рекомендовано до застосування. Спинальна анестезія При виконанні епідуральної/спінальної анестезії або спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при застосуванні постійного епідурального катетера або супутньої терапії лікарськими засобами, що впливають на гемостаз. Травматичне виконання епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть збільшувати ризик. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, дисфункція кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь та відносний ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти, або яким планується призначення антикоагулянтів з метою профілактики тромбозів. Досвід клінічного застосування ривароксабану в дозі 2,5 мг двічі на день з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом або тіклопідином в описаних ситуаціях відсутній. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та виконанням епідуральної/спінальної анестезії або спинальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий (див. розділ "Фармакологічні властивості/Фармакокінетика"). Проте, точний час досягнення досить низького антикоагулянтного ефекту в кожного пацієнта невідомо. Слід звертати увагу на одночасне застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів та у разі потреби припинити їх застосування. Хірургічні операції та втручання Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом препарату Ксарелто 2,5 мг слід припинити принаймні за 12 годин до втручання, якщо це можливо, і на підставі клінічної оцінки лікаря. Якщо у пацієнта, який отримує інгібітори агрегації тромбоцитів, якому проводиться планове оперативне втручання, відсутня потреба в антиагрегантному ефекті, застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів слід припинити, як зазначено в інструкції із застосування препарату, що надається виробником. Якщо процедуру не можна відкласти, необхідно провести порівняльну оцінку підвищеного ризику кровотечі та необхідності термінового втручання. Прийом препарату Ксарелто слід відновити як тільки це буде можливо після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови, що клінічні показники будуть дозволяти і буде досягнутий адекватний гемостаз. Пацієнти із штучними клапанами серця На основі даних рандомізованого контрольованого клінічного дослідження порівняно з терапією препаратом Ксарелто® та антитромбоцитарної терапії, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується для профілактики тромбозів у пацієнтів, які перенесли недавню транскатетерну заміну аортального клапана. Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® не вивчалися у пацієнтів з будь-якими іншими штучними клапанами серця або у пацієнтів після інших втручань на клапанах серця, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування препарату Ксарелто® забезпечує достатній антикоагулянтовий ефект у цих категорій пацієнтів. Пацієнти з високим ризиком потрійного позитивного антифосфоліпідного синдрому Застосування препарату Ксарелто® не рекомендується у пацієнтів, які мають тромбози в анамнезі, у яких діагностовано стійкий потрійний позитивний антифосфоліпідний синдром (наявність вовчакового антикоагулянту, антитіл до кардіоліпіну та антитіл до бета-2-глікопротеїну І). у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К (АВК). Шкірні реакції Під час проведення постмаркетингових спостережень повідомлялося про випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При першій появі важкої шкірної висипки (наприклад, при її поширенні, інтенсифікації та/або утворенні пухирів) або за наявності інших симптомів гіперчутливості, пов'язаних з ураженням слизової оболонки, слід припинити терапію препаратом Ксарелто. Жінки дітородного віку Препарат Ксарелто® можна застосовувати у жінок дітородного віку лише за умови застосування ефективних методів контрацепції. Подовження коригованого інтервалу QT На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами На тлі прийому препарату відзначалося виникнення непритомності та запаморочення, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнти, які мають подібні небажані реакції, не повинні керувати транспортними засобами або іншими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаОдна пігулка покрита плівковою оболонкою, містить: Активна речовина: ривароксабан мікронізований 20 мг, допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 35,00 мг; кроскармелоза натрію – 3,00 мг; гіпромелоза 5сР - 3,00 мг, лактози моногідрат – 22,90 мг; магнію стеарат – 0,60 мг; натрію лаурилсульфат – 0,50 мг; оболонка: заліза оксид червоний – 0,350 мг; гіпромелоза 15сР - 1,50 мг; макрогол 3350 - 0,50 мг, титану діоксид – 0,150 мг. По 14 або 10 таблеток у блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1 або 2 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 20 мг: круглі двоопуклі таблетки червоно-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «20», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою червоно-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора ХаФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено зміни AUC (площа під кривою «концентрація – час») та Сmах (максимальна концентрація). Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%. У зв'язку зі зниженим ступенем всмоктування при прийомі 20 мг натще спостерігалася біодоступність 66%. При прийомі Ксарелто 20 мг під час їжі відзначалося збільшення середньої AUC на 39% порівняно з прийомом натще, показуючи практично повне всмоктування та високу біодоступність. Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки.Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) пов'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, основні або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значимих відмінностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найважливішим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. У хворих з цирозом печінки та легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових піддослідних (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. . Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсі креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсі креатиніну 29-15 мл/хв спостерігалося 1,4-, 1,5- та 1,6-кратне збільшення концентрацій рівароксабану в плазмі крові (AUC), відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1,5, 1,9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Xа також збільшувався у 1,3, 2,2 та 2,4 рази, відповідно. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережним при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну<15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.ФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і добре корелює з концентраціями у плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, що приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної тромбоемболії, 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) 4 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день, та від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв), які приймають 15 мг один раз на день. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто. ефекту) варіюють від 17 до 32 секунд у пацієнтів, які приймають 15 мг двічі на день, та від 15 до 30 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Також, якщо для цього є клінічне обґрунтування, концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного анти-фактору тесту Xa.У період лікування Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT електрокардіограми під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняпрофілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження; лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться у таблетці; клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкові кровотечі); пошкодження або стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі, наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні травми головного або спинного мозку, операції на головному, спинному мозку або очах, внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикоз вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або патологія судин головного або спинного мозку; супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін.), похідними гепарину (фондапарінукс та ін.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, сабран). або на ривароксабан (див. розділ "Спосіб застосування та дози") або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера; захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені); ниркова недостатність (кліренс креатиніну<15 мл/хв) (клінічні дані щодо застосування ривароксабану у даної категорії пацієнтів відсутні); уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози).Вагітність та лактаціяБезпека та ефективність застосування Ксарелто у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту Ксарелто протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Ксарелто. Дані про застосування Ксарелто для лікування жінок у період грудного вигодовування відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто оцінювали в чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) і 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування. трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували або по 15 мг Ксарелто двічі на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день або по 20 мг один раз на день до 21 місяця. Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. З огляду на механізм дії застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії.Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюються залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При застосуванні Ксарелто реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні стосовно важких кровотеч, як компартмент-синдром та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, слід враховувати можливість кровотечі в оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/ . Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування Ксарелто та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу ривароксабану і, таким чином, значно збільшити його системний вплив. Спільне застосування Ксарелто та азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,6 рази та 1 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. Спільне призначення Ксарелто та інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. У зв'язку з цим Ксарелто не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та помірний інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Стах ривароксабану в 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC та Стах ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну<80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану в 1,8 раза та Стах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) еритроміцин викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 2,0 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії. Флуконазол (400 мг один раз на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,4 рази та збільшення середньої Сmах в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне застосування Ксарелто та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущим. Сильні індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю. Фармакодинамічні взаємодії Після одночасного застосування еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та Ксарелто (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, який не супроводжувався додатковими сумаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин натрію не змінював фармакокінетику ривароксабану. У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечі необхідно бути обережними при спільному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між Ксарелто (15 мг) та клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг з подальшим призначенням підтримуючої дози 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало зі ступенем агрегації тромсецитів. IIIa-рецепторів. Після спільного застосування Ксарелто (15 мг) та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Необхідно бути обережними при сумісному застосуванні Ксарелто з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі. Перехід пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) або з Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) збільшував протромбіновий час/МНО (Неопластин) в більшою мірою, ніж цього можна було б очікувати при простому підсумовуванні ефектів (окремі значення МНО можуть досягати 12), тоді як вплив на АЧТВ, пригнічення активності фактора Ха та ендогенний потенціал тромбіну було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів Ксарелто під час перехідного періоду, як необхідні тести, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі результати аналізів (у тому числі ПВ, АЧТВ, інгібування активності фактора Ха та на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну)) відображають лише вплив Ксарелто. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів варфарину під час перехідного періоду, може бути використаний вимір величини МНО при Спроміж. ривароксабана (через 24 години після попереднього прийому ривароксабана), оскільки ривароксабан має мінімальний ефект на цей показник у цей період. Між варфарином та Ксарелто не було зареєстровано жодних фармакокінетичних взаємодій. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується при можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитися безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Несумісність Невідома. Взаємодії не виявлено Жодних фармакокінетичних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну) не виявлено. Спільне застосування з інгібітором протонної помпи омепразолом, антагоністом Н2-рецепторів ранітидином, антацидами алюмінію гідроксидом/магнію гідроксидом, напроксеном, клопідогрелем або еноксапарином не впливає на біодоступність та фармакокінетів. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при сумісному застосуванні Ксарелто та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти. Вплив на лабораторні параметри Препарат Ксарелто впливає на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, HepTest) у зв'язку зі своїм механізмом дії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Ксарелто 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена та змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити їжу. Подрібнена пігулка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом ентерального харчування. Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг. Тривалість лікування: терапія Ксарелто повинна розглядатися як довготривале лікування, що проводиться доти, доки користь від лікування перевищує ризик можливих ускладнень. Дії під час пропуску прийому дози Якщо прийом чергової дози пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації раніше пропущеної. Лікування ТГВ та ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА Рекомендована початкова доза при лікуванні гострого ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на день протягом перших 3 тижнів з наступним переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. Максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування та 20 мг при подальшому лікуванні. Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельного зважування користі лікування проти ризику кровотечі. Мінімальна тривалість курсу лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на оцінці щодо оборотних факторів ризику (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації). Рішення про продовження курсу лікування більш тривалий час ґрунтується на оцінці, що стосується постійних факторів ризику, або у разі розвитку ідіопатичного ТГВ або ТЕЛА. Дії під час пропуску прийому дози Важливо дотримуватись встановленого режиму дозування. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 15 мг двічі на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто для досягнення добової дози 30 мг. Таким чином, дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 20 мг один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки зміни дозування не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-Пью), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок При призначенні Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна. При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. При лікуванні ТГВ та ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) корекції дози не потрібне. Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 29-15 мл/хв). Для лікування цієї категорії пацієнтів Ксарелто слід застосовувати з обережністю. Застосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну > 15 мл/хв. Перехід з антагоністів вітаміну K (АВК) на Ксарелто При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО > 3,0. При ТГВ та ТЕЛА слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО менше 2,5. При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення МНО будуть помилково завищеними. МНО не підходить для визначення антикоагулянтної активності Ксарелто і тому не повинно використовуватися з цією метою (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує можливість виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити достатній безперервний антикоагулянтний ефект під час подібного переходу за допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що Ксарелто сприятиме підвищенню МНО. Пацієнтам, які перейшли з Ксарелто на АВК, слід одночасно приймати АВК, доки МНО не досягне >2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна доза АВК з наступною дозою АВК, яка визначається залежно від величини МНО. Таким чином, під час одночасного застосування Ксарелто та АВК МНО має визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто.Після припинення застосування Ксарелто значення МНО може бути визначено через 24 години після прийому останньої дози. Перехід із парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто У пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину). Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Слід відмінити Ксарелто та ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу Ксарелто. Кардіоверсія при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії Лікування препаратом Ксарелто може бути розпочато або продовжено у пацієнтів, яким може знадобитися кардіоверсія. При кардіоверсії під контролем надхарчової ехокардіографії (ЧПЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянтної терапії, для забезпечення адекватної антикоагуляції лікування Ксарелто має починатися щонайменше за 4 години до кардіоверсії.ПередозуванняБули зареєстровані рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без кровотеч або інших несприятливих реакцій. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується розвиток низькорівневого плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації у плазмі при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівних 50 мг та вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу. Лікування кровотеч Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або, при необхідності, відмінити лікування цим препаратом. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування має бути індивідуальним залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, можуть бути призначені специфічні прокоагулянтні препарати зворотної дії, такі як фактори згортання крові II, VII, IX і X у комбінації [Протромбіновий комплекс], антиінгібіторний коагулянтний комплекс або ептаког альфа [активований]. Однак у цей час досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, немає.Запобіжні заходи та особливі вказівки" Застосування супутніх препаратів Застосування ривароксабану не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами СУР 3А4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Порушення функції нирок Рівароксабан слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із середнім ступенем порушення функції нирок (КлКр 30-49 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами") . У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (КлКр Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КлКр За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок (КлКр 15-29 мл/хв) або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо наявності ознак кровотечі після початку лікування . Спостереження може здійснюватися шляхом проведення регулярного фізикального обстеження пацієнтів, ретельного контролю над станом дренажу післяопераційної рани, і навіть періодичного визначення гемоглобіну. Пацієнти з інсультом та/або ТІА в анамнезі Прийом препарату Ксарелто в дозі 2,5 мг двічі на день протипоказаний у пацієнтів з ГКС, які мають інсульт або ТІА в анамнезі. Було проведено дослідження лише кількох пацієнтів з ГКС, які мають в анамнезі інсульт або ТІА, але отримані обмежені дані демонструють відсутність клінічної вигоди від лікування ривароксабаном у таких пацієнтів. Пацієнти з геморагічним або лакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА з наявністю в анамнезі геморагічного або лакунарного інсульту не вивчали. Таким пацієнтам протипоказано лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою. Пацієнти з ішемічним нелакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА, у яких спостерігався ішемічний нелакунарний інсульт протягом попереднього місяця, не вивчали. Таким пацієнтам протипоказане лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою протягом першого місяця після інсульту. Ризик кровотечі Як і при прийомі інших антикоагулянтів, необхідно ретельно спостерігати пацієнтів, які приймають препарат Ксарелто®, для виявлення ознак кровотечі. У разі тяжкої кровотечі прийом препарату Ксарелто® має бути припинено. У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (а саме: кровотеча з носа, ясен, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну або посилену менструальну кровотечу) та анемія спостерігалися частіше при тривалому лікуванні ривароксабаном на додаток до монотерапії або подвійної антитроїци. Таким чином, на додаток до належного клінічного спостереження, лабораторне дослідження гемоглобіну/гематокриту може бути значущим для виявлення прихованих кровотеч та кількісної оцінки клінічної значущості явних кровотеч, які будуть вважатися допустимими. Препарат Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: вроджені чи набуті порушення згортання; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; активна шлунково-кишкова патологія з виразкою; нещодавно перенесена гостра виразка у шлунково-кишковому тракті; судинна ретинопатія; недавній внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; інтраспінальні або інтрацеребральні судинні аномалії; нещодавно проведена хірургічна операція на головному, спинному мозку або офтальмологічна операція; бронхоектази або епізод легеневої кровотечі в анамнезі Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів, інші антитромботичні препарати або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗ ). Пацієнти, які отримують препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою або препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином, як тривале супутнє лікування можуть отримувати НПЗП, лише якщо позитивні ефекти лікування виправдовують наявний ризик кровотечі. У пацієнтів з ризиком виразки у шлунково-кишковому тракті можна використовувати відповідне профілактичне лікування (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Будь-яке нез'ясовне зниження гемоглобіну або артеріального тиску має призводити до пошуку джерела кровотечі. У пацієнтів після ГКС ефективність та безпека препарату Ксарелто 2,5 мг двічі на день були вивчені у комбінації з антиагрегантним засобом ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином. Застосування у комбінованій терапії з іншими антиагрегантними та засобами (наприклад, прасугрелом або тикагрелором) не було вивчено, тому не рекомендовано до застосування. Спинальна анестезія При виконанні епідуральної/спінальної анестезії або спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при застосуванні постійного епідурального катетера або супутньої терапії лікарськими засобами, що впливають на гемостаз. Травматичне виконання епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть збільшувати ризик. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, дисфункція кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь та відносний ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти, або яким планується призначення антикоагулянтів з метою профілактики тромбозів. Досвід клінічного застосування ривароксабану в дозі 2,5 мг двічі на день з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом або тіклопідином в описаних ситуаціях відсутній. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та виконанням епідуральної/спінальної анестезії або спинальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий (див. розділ "Фармакологічні властивості / Фармакокінетика"). Проте, точний час досягнення досить низького антикоагулянтного ефекту в кожного пацієнта невідомо. Слід звертати увагу на одночасне застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів та у разі потреби припинити їх застосування. Хірургічні операції та втручання Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом препарату Ксарелто 2,5 мг слід припинити принаймні за 12 годин до втручання, якщо це можливо, і на підставі клінічної оцінки лікаря. Якщо у пацієнта, який отримує інгібітори агрегації тромбоцитів, якому проводиться планове оперативне втручання, відсутня потреба в антиагрегантному ефекті, застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів слід припинити, як зазначено в інструкції із застосування препарату, що надається виробником. Якщо процедуру не можна відкласти, необхідно провести порівняльну оцінку підвищеного ризику кровотечі та необхідності термінового втручання. Прийом препарату Ксарелто слід відновити як тільки це буде можливо після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови, що клінічні показники будуть дозволяти і буде досягнутий адекватний гемостаз. Пацієнти із штучними клапанами серця На основі даних рандомізованого контрольованого клінічного дослідження порівняно з терапією препаратом Ксарелто® та антитромбоцитарної терапії, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується для профілактики тромбозів у пацієнтів, які перенесли недавню транскатетерну заміну аортального клапана. Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® не вивчалися у пацієнтів з будь-якими іншими штучними клапанами серця або у пацієнтів після інших втручань на клапанах серця, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування препарату Ксарелто® забезпечує достатній антикоагулянтовий ефект у цих категорій пацієнтів. Пацієнти з високим ризиком потрійного позитивного антифосфоліпідного синдрому Застосування препарату Ксарелто® не рекомендується у пацієнтів, які мають тромбози в анамнезі, у яких діагностовано стійкий потрійний позитивний антифосфоліпідний синдром (наявність вовчакового антикоагулянту, антитіл до кардіоліпіну та антитіл до бета-2-глікопротеїну І). у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К (АВК). Шкірні реакції Під час проведення постмаркетингових спостережень повідомлялося про випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При першій появі важкої шкірної висипки (наприклад, при її поширенні, інтенсифікації та/або утворенні пухирів) або за наявності інших симптомів гіперчутливості, пов'язаних з ураженням слизової оболонки, слід припинити терапію препаратом Ксарелто. Жінки дітородного віку Препарат Ксарелто® можна застосовувати у жінок дітородного віку лише за умови застосування ефективних методів контрацепції. Подовження коригованого інтервалу QT На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами На тлі прийому препарату відзначалося виникнення непритомності та запаморочення, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнти, які мають подібні небажані реакції, не повинні керувати транспортними засобами або іншими механізмами. "Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаОдна пігулка покрита плівковою оболонкою, містить: Активна речовина: ривароксабан мікронізований 20 мг, допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 35,00 мг; кроскармелоза натрію – 3,00 мг; гіпромелоза 5сР - 3,00 мг, лактози моногідрат – 22,90 мг; магнію стеарат – 0,60 мг; натрію лаурилсульфат – 0,50 мг; оболонка: заліза оксид червоний – 0,350 мг; гіпромелоза 15сР - 1,50 мг; макрогол 3350 - 0,50 мг, титану діоксид – 0,150 мг. По 14 або 10 таблеток у блістери з Ал/ПП або Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1 або 2 блістери по 14 таблеток або по 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 15 мг: круглі двоопуклі таблетки рожево-коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою; методом видавлювання нанесено гравіювання: з одного боку - трикутник з позначенням дозування «15», з іншого - фірмовий байєровский хрест. Вид пігулки на зламі: однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожево-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаПрямі інгібітори фактора Ха.ФармакокінетикаВсмоктування та біодоступність Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено зміни AUC (площа під кривою «концентрація – час») та Сmах (максимальна концентрація). Фармакокінетика рівароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%. У зв'язку зі зниженим ступенем всмоктування при прийомі 20 мг натще спостерігалася біодоступність 66%. При прийомі Ксарелто 20 мг під час їжі відзначалося збільшення середньої AUC на 39% порівняно з прийомом натще, показуючи практично повне всмоктування та високу біодоступність. Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Зниження в 29% і 56% в AUC і Cmax, відповідно, порівняно з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабана вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в шлунково-кишковий тракт дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування і, відповідно, експозиції препарату. У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і Cmax) 20 мг ривароксабана, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки.Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі нижчих доз ривароксабану. Розподіл В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) пов'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – помірний, Vss становить приблизно 50 л. Метаболізм та виведення При внутрішньому прийомі приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабана піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею і через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції. Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків. Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) та Bcrp (білка стійкості раку молочної залози). Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, основні або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, можна віднести до лікарських речовин з низьким кліренсом. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у літніх пацієнтів. Стать/літній вік (старше 65 років) У пацієнтів похилого віку концентрації ривароксабану в плазмі крові вище, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. У чоловіків та жінок клінічно значимих відмінностей фармакокінетики не виявлено. Маса тіла Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%). Дитячий вік Дані щодо цієї вікової категорії відсутні. Міжетнічні відмінності Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалося. Порушення функції печінки Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найважливішим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що зумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. У хворих з цирозом печінки та легким ступенем печінкової недостатності (клас А по Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових піддослідних (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні. У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. . Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2,1 разу перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються у печінці. Пацієнти із середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом. Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні. Порушення функції нирок У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсі креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсі креатиніну 29-15 мл/хв спостерігалося 1,4-, 1,5- та 1,6-кратне збільшення концентрацій рівароксабану в плазмі крові (AUC), відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 80-50 мл/хв, кліренсом креатиніну 49-30 мл/хв та кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1,5, 1,9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Xа також збільшувався у 1,3, 2,2 та 2,4 рази, відповідно. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну 29-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережним при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з кліренсом креатиніну<15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.ФармакодинамікаМеханізм дії Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при вживанні. Активація фактора Х з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Фармакодинамічні ефекти У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і добре корелює з концентраціями у плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки МНО (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватись для інших антикоагулянтів. У пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, що приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної тромбоемболії, 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) 4 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день, та від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв), які приймають 15 мг один раз на день. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто. ефекту) варіюють від 17 до 32 секунд у пацієнтів, які приймають 15 мг двічі на день, та від 15 до 30 секунд у пацієнтів, які приймають 20 мг один раз на день. Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Також, якщо для цього є клінічне обґрунтування, концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного анти-фактору тесту Xa.У період лікування Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT електрокардіограми під впливом ривароксабану не спостерігалося.Показання до застосуванняпрофілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження; лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться у таблетці; клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкові кровотечі); пошкодження або стан, пов'язаний з підвищеним ризиком великої кровотечі, наприклад, наявна або недавно перенесена шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні травми головного або спинного мозку, операції на головному, спинному мозку або очах, внутрішньочерепний крововилив, діагностований або передбачуваний варикоз вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або патологія судин головного або спинного мозку; супутня терапія будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин та ін.), похідними гепарину (фондапарінукс та ін.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, сабран). або на ривароксабан (див. розділ "Спосіб застосування та дози") або при застосуванні нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера; захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів даної вікової групи не встановлені); ниркова недостатність (кліренс креатиніну<15 мл/хв) (клінічні дані щодо застосування ривароксабану у даної категорії пацієнтів відсутні); уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози).Вагітність та лактаціяБезпека та ефективність застосування Ксарелто у вагітних жінок не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення у формі крововиливів) і що призводить до репродуктивної токсичності. Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі та здатності проникати через плаценту Ксарелто протипоказаний при вагітності. Жінкам із збереженою репродуктивною здатністю слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Ксарелто. Дані про застосування Ксарелто для лікування жінок у період грудного вигодовування відсутні. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто може застосовуватися лише після відміни грудного вигодовування. Дослідження показали, що ривароксабан не впливає на чоловічу та жіночу фертильність у щурів. Досліджень впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводилося.Побічна діяБезпеку Ксарелто оцінювали в чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба) і 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, що отримували лікування. трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували або по 15 мг Ксарелто двічі на день протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг один раз на день або по 20 мг один раз на день до 21 місяця. Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10225 пацієнтів з ГКС, які отримали принаймні одну дозу 2,5 мг (двічі на день) або 5 мг (двічі на день) Ксарелто на додаток до терапії ацетилсаліцилової кислоти або ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця. З огляду на механізм дії застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії.Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюються залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії. Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія. При застосуванні Ксарелто реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні стосовно важких кровотеч, як компартмент-синдром та ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Таким чином, слід враховувати можливість кровотечі в оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянти.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Виведення ривароксабану здійснюється головним чином за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/ . Рівароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому. Одночасне застосування Ксарелто та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового та печінкового кліренсу ривароксабану і, таким чином, значно збільшити його системний вплив. Спільне застосування Ксарелто та азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,6 рази та 1 супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. Спільне призначення Ксарелто та інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабана в 2,5 рази, супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічної дії препарату. У зв'язку з цим Ксарелто не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ. Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та помірний інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC у 1,5 раза та Стах ривароксабану в 1,4 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC та Стах ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну<80-50 мл/хв) еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) спричиняв збільшення значень AUC ривароксабану в 1,8 раза та Стах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок , які не отримували супутньої терапії У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) еритроміцин викликав збільшення значень AUC ривароксабану в 2,0 рази та Сmах у 1,6 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які не отримували супутньої терапії. Флуконазол (400 мг один раз на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1,4 рази та збільшення середньої Сmах в 1,3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC та Стах і вважається клінічно незначущим. Слід уникати одночасного застосування ривароксабану з дронедароном через обмеженість клінічних даних про спільне застосування. Спільне застосування Ксарелто та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50 % та паралельному зменшенню його фармакодинамічних ефектів. Спільне застосування ривароксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущим. Сильні індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю. Фармакодинамічні взаємодії Після одночасного застосування еноксапарину натрію (одноразова доза 40 мг) та Ксарелто (одноразова доза 10 мг) спостерігався сумаційний ефект щодо активності антифактору Ха, який не супроводжувався додатковими сумаційними ефектами щодо проб на згортання крові (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин натрію не змінював фармакокінетику ривароксабану. У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечі необхідно бути обережними при спільному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами. Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між Ксарелто (15 мг) та клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг з подальшим призначенням підтримуючої дози 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено значне збільшення часу кровотечі, що не корелювало зі ступенем агрегації тромсецитів. IIIa-рецепторів. Після спільного застосування Ксарелто (15 мг) та напроксену в дозі 500 мг клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь. Необхідно бути обережними при сумісному застосуванні Ксарелто з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібіторами агрегації тромбоцитів, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі. Перехід пацієнтів з варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) або з Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО від 2,0 до 3,0) збільшував протромбіновий час/МНО (Неопластин) в більшою мірою, ніж цього можна було б очікувати при простому підсумовуванні ефектів (окремі значення МНО можуть досягати 12), тоді як вплив на АЧТВ, пригнічення активності фактора Ха та ендогенний потенціал тромбіну було адитивним. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів Ксарелто під час перехідного періоду, як необхідні тести, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest. Починаючи з 4-го дня після припинення застосування варфарину всі результати аналізів (у тому числі ПВ, АЧТВ, інгібування активності фактора Ха та на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну)) відображають лише вплив Ксарелто. У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів варфарину під час перехідного періоду, може бути використаний вимір величини МНО при Спроміж. ривароксабана (через 24 години після попереднього прийому ривароксабана), оскільки ривароксабан має мінімальний ефект на цей показник у цей період. Між варфарином та Ксарелто не було зареєстровано жодних фармакокінетичних взаємодій. Лікарська взаємодія Ксарелто з антагоністом вітаміну К (АВК) феніндіоном не вивчалася. Рекомендується при можливості уникати переведення пацієнтів з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном і навпаки. Є обмежений досвід переведення пацієнтів з терапії АВК аценокумаролом на Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії Ксарелто на терапію АВК феніндіоном або аценокумаролом, слід дотримуватися особливої ​​обережності, щоденний контроль фармакодинамічної дії препаратів (МНО, протромбіновий час) повинен проводитися безпосередньо перед прийомом наступної дози Ксарелто. Якщо виникає необхідність перевести пацієнта з терапії АВК феніндіоном або аценокумаролом на терапію Ксарелто, слід дотримуватися особливої ​​обережності, контроль фармакодинамічної дії препаратів при цьому не потрібно. Несумісність Невідома. Взаємодії не виявлено Жодних фармакокінетичних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну) не виявлено. Спільне застосування з інгібітором протонної помпи омепразолом, антагоністом Н2-рецепторів ранітидином, антацидами алюмінію гідроксидом/магнію гідроксидом, напроксеном, клопідогрелем або еноксапарином не впливає на біодоступність та фармакокінетів. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при сумісному застосуванні Ксарелто та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти. Вплив на лабораторні параметри Препарат Ксарелто впливає на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, HepTest) у зв'язку зі своїм механізмом дії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Ксарелто 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетка Ксарелто може бути подрібнена та змішана з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити їжу. Подрібнена пігулка Ксарелто може бути введена через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто. Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом ентерального харчування. Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження Рекомендована доза становить 20 мг один раз на день. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг. Тривалість лікування: терапія Ксарелто повинна розглядатися як довготривале лікування, що проводиться доти, доки користь від лікування перевищує ризик можливих ускладнень. Дії під час пропуску прийому дози Якщо прийом чергової дози пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації раніше пропущеної. Лікування ТГВ та ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА Рекомендована початкова доза при лікуванні гострого ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на день протягом перших 3 тижнів з наступним переходом на дозу 20 мг один раз на день для подальшого лікування та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. Максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування та 20 мг при подальшому лікуванні. Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельного зважування користі лікування проти ризику кровотечі. Мінімальна тривалість курсу лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на оцінці щодо оборотних факторів ризику (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації). Рішення про продовження курсу лікування більш тривалий час ґрунтується на оцінці, що стосується постійних факторів ризику, або у разі розвитку ідіопатичного ТГВ або ТЕЛА. Дії під час пропуску прийому дози Важливо дотримуватись встановленого режиму дозування. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 15 мг двічі на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто для досягнення добової дози 30 мг. Таким чином, дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті в один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 20 мг один раз на день, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Окремі групи пацієнтів Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки зміни дозування не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-Пью), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок При призначенні Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна. При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг один раз на день. При лікуванні ТГВ та ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 49-30 мл/хв) корекції дози не потрібне. Наявні обмежені клінічні дані демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 29-15 мл/хв). Для лікування цієї категорії пацієнтів Ксарелто слід застосовувати з обережністю. Застосування Ксарелто не рекомендується у пацієнтів із кліренсом креатиніну > 15 мл/хв. Перехід з антагоністів вітаміну K (АВК) на Ксарелто При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО > 3,0. При ТГВ та ТЕЛА слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині МНО менше 2,5. При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення МНО будуть помилково завищеними. МНО не підходить для визначення антикоагулянтної активності Ксарелто і тому не повинно використовуватися з цією метою (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії"). Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК) Існує можливість виникнення недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити достатній безперервний антикоагулянтний ефект під час подібного переходу за допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що Ксарелто сприятиме підвищенню МНО. Пацієнтам, які перейшли з Ксарелто на АВК, слід одночасно приймати АВК, доки МНО не досягне >2,0. Протягом перших двох днів перехідного періоду повинна застосовуватися стандартна доза АВК з наступною дозою АВК, яка визначається залежно від величини МНО. Таким чином, під час одночасного застосування Ксарелто та АВК МНО має визначатися не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто.Після припинення застосування Ксарелто значення МНО може бути визначено через 24 години після прийому останньої дози. Перехід із парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто У пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину). Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти Слід відмінити Ксарелто та ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу Ксарелто. Кардіоверсія при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії Лікування препаратом Ксарелто може бути розпочато або продовжено у пацієнтів, яким може знадобитися кардіоверсія. При кардіоверсії під контролем надхарчової ехокардіографії (ЧПЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянтної терапії, для забезпечення адекватної антикоагуляції лікування Ксарелто має починатися щонайменше за 4 години до кардіоверсії.ПередозуванняБули зареєстровані рідкісні випадки передозування при прийомі ривароксабану до 600 мг без кровотеч або інших несприятливих реакцій. У зв'язку з обмеженим всмоктуванням очікується розвиток низькорівневого плато концентрації препарату без подальшого збільшення його середньої концентрації у плазмі при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, рівних 50 мг та вище. Специфічний антидот рівароксабану невідомий. У разі передозування для зниження всмоктування ривароксабану можна використовувати активоване вугілля. Враховуючи інтенсивне зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не буде виводитися при проведенні діалізу. Лікування кровотеч Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникло ускладнення у вигляді кровотечі, наступний прийом препарату слід відкласти або, при необхідності, відмінити лікування цим препаратом. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування має бути індивідуальним залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. При необхідності можна використовувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічна компресія (наприклад, при важких носових кровотечах), хірургічний гемостаз з оцінкою його ефективності, інфузійна терапія та гемодинамічна підтримка, застосування препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Якщо перераховані вище заходи не призводять до усунення кровотечі, можуть бути призначені специфічні прокоагулянтні препарати зворотної дії, такі як фактори згортання крові II, VII, IX і X у комбінації [Протромбіновий комплекс], антиінгібіторний коагулянтний комплекс або ептаког альфа [активований]. Однак у цей час досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримують Ксарелто, дуже обмежений. Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не впливають на протизгортальну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують Ксарелто. Наукове обґрунтування доцільності або досвід використання системного гемостатичного препарату десмопресин у пацієнтів, які отримують Ксарелто, немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування супутніх препаратів Застосування ривароксабану не рекомендується у пацієнтів, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеаз (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами СУР 3А4 та Р-глікопротеїну. Таким чином, ці препарати можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущих значень (у 2,6 рази в середньому), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Однак азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор CYP3A4, менш виражено впливає на експозицію ривароксабану і може застосовуватися з ним одночасно. Порушення функції нирок Рівароксабан слід обережно застосовувати у пацієнтів із середнім ступенем порушення функції нирок (КлКр 30-49 мл/хв), які отримують супутні препарати, які можуть призводити до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (КлКр Клінічні дані щодо застосування ривароксабану у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КлКр За пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок (КлКр 15-29 мл/хв) або підвищеним ризиком кровотечі, а також пацієнтами, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ-протеаз, необхідно проводити ретельне спостереження щодо наявності ознак кровотечі після початку лікування . Спостереження може здійснюватися шляхом проведення регулярного фізикального обстеження пацієнтів, ретельного контролю над станом дренажу післяопераційної рани, і навіть періодичного визначення гемоглобіну. Пацієнти з інсультом та/або ТІА в анамнезі Прийом препарату Ксарелто в дозі 2,5 мг двічі на день протипоказаний у пацієнтів з ГКС, які мають інсульт або ТІА в анамнезі. Було проведено дослідження лише кількох пацієнтів з ГКС, які мають в анамнезі інсульт або ТІА, але отримані обмежені дані демонструють відсутність клінічної вигоди від лікування ривароксабаном у таких пацієнтів. Пацієнти з геморагічним або лакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА з наявністю в анамнезі геморагічного або лакунарного інсульту не вивчали. Таким пацієнтам протипоказано лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою. Пацієнти з ішемічним нелакунарним інсультом Пацієнти з ІХС або ЗПА, у яких спостерігався ішемічний нелакунарний інсульт протягом попереднього місяця, не вивчали. Таким пацієнтам протипоказане лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг двічі на день у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою протягом першого місяця після інсульту. Ризик кровотечі Як і при прийомі інших антикоагулянтів, необхідно ретельно спостерігати пацієнтів, які приймають препарат Ксарелто®, для виявлення ознак кровотечі. У разі тяжкої кровотечі прийом препарату Ксарелто® має бути припинено. У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (а саме: кровотеча з носа, ясен, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну або посилену менструальну кровотечу) та анемія спостерігалися частіше при тривалому лікуванні ривароксабаном на додаток до монотерапії або подвійної антитроїци. Таким чином, на додаток до належного клінічного спостереження, лабораторне дослідження гемоглобіну/гематокриту може бути значущим для виявлення прихованих кровотеч та кількісної оцінки клінічної значущості явних кровотеч, які будуть вважатися допустимими. Препарат Ксарелто®, як і інші антитромботичні засоби, слід обережно застосовувати при лікуванні пацієнтів, які мають підвищений ризик кровотеч, у тому числі: вроджені чи набуті порушення згортання; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; активна шлунково-кишкова патологія з виразкою; нещодавно перенесена гостра виразка у шлунково-кишковому тракті; судинна ретинопатія; недавній внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив; інтраспінальні або інтрацеребральні судинні аномалії; нещодавно проведена хірургічна операція на головному, спинному мозку або офтальмологічна операція; бронхоектази або епізод легеневої кровотечі в анамнезі Слід бути обережним, якщо пацієнт одночасно отримує лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори агрегації тромбоцитів, інші антитромботичні препарати або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗ ). Пацієнти, які отримують препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою або препарат Ксарелто® у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином, як тривале супутнє лікування можуть отримувати НПЗП, лише якщо позитивні ефекти лікування виправдовують наявний ризик кровотечі. У пацієнтів з ризиком розвитку шлунково-кишкового тракту можна використовувати відповідне профілактичне лікування (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Будь-яке нез'ясовне зниження гемоглобіну або артеріального тиску має призводити до пошуку джерела кровотечі. У пацієнтів після ГКС ефективність та безпека препарату Ксарелто 2,5 мг двічі на день були вивчені у комбінації з антиагрегантним засобом ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом/тиклопідином. Застосування у комбінованій терапії з іншими антиагрегантними та засобами (наприклад, прасугрелом або тикагрелором) не було вивчено, тому не рекомендовано до застосування. Спинальна анестезія При виконанні епідуральної/спінальної анестезії або спинномозкової пункції у пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при застосуванні постійного епідурального катетера або супутньої терапії лікарськими засобами, що впливають на гемостаз. Травматичне виконання епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть збільшувати ризик. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, дисфункція кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів потрібна термінова діагностика та лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь та відносний ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти, або яким планується призначення антикоагулянтів з метою профілактики тромбозів. Досвід клінічного застосування ривароксабану в дозі 2,5 мг двічі на день з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелом або тіклопідином в описаних ситуаціях відсутній. З метою зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованого з одночасним застосуванням ривароксабану та виконанням епідуральної/спінальної анестезії або спинальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію краще проводити тоді, коли антикоагулянтний ефект рівароксабану оцінюється як слабкий (див. розділ "Фармакологічні властивості/Фармакокінетика"). Проте, точний час досягнення досить низького антикоагулянтного ефекту в кожного пацієнта невідомо. Слід звертати увагу на одночасне застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів та у разі потреби припинити їх застосування. Хірургічні операції та втручання Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання, прийом препарату Ксарелто 2,5 мг слід припинити принаймні за 12 годин до втручання, якщо це можливо, і на підставі клінічної оцінки лікаря. Якщо у пацієнта, який отримує інгібітори агрегації тромбоцитів, якому проводиться планове оперативне втручання, відсутня потреба в антиагрегантному ефекті, застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів слід припинити, як зазначено в інструкції із застосування препарату, що надається виробником. Якщо процедуру не можна відкласти, необхідно провести порівняльну оцінку підвищеного ризику кровотечі та необхідності термінового втручання. Прийом препарату Ксарелто слід відновити як тільки це буде можливо після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови, що клінічні показники будуть дозволяти і буде досягнутий адекватний гемостаз. Пацієнти із штучними клапанами серця На основі даних рандомізованого контрольованого клінічного дослідження порівняно з терапією препаратом Ксарелто® та антитромбоцитарної терапії, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується для профілактики тромбозів у пацієнтів, які перенесли недавню транскатетерну заміну аортального клапана. Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® не вивчалися у пацієнтів з будь-якими іншими штучними клапанами серця або у пацієнтів після інших втручань на клапанах серця, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування препарату Ксарелто® забезпечує достатній антикоагулянтовий ефект у цих категорій пацієнтів. Пацієнти з високим ризиком потрійного позитивного антифосфоліпідного синдрому Застосування препарату Ксарелто® не рекомендується у пацієнтів, які мають тромбози в анамнезі, у яких діагностовано стійкий потрійний позитивний антифосфоліпідний синдром (наявність вовчакового антикоагулянту, антитіл до кардіоліпіну та антитіл до бета-2-глікопротеїну І). у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К (АВК). Шкірні реакції Під час проведення постмаркетингових спостережень повідомлялося про випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При першій появі важкої шкірної висипки (наприклад, при її поширенні, інтенсифікації та/або утворенні пухирів) або за наявності інших симптомів гіперчутливості, пов'язаних з ураженням слизової оболонки, слід припинити терапію препаратом Ксарелто. Жінки дітородного віку Препарат Ксарелто® можна застосовувати у жінок дітородного віку лише за умови застосування ефективних методів контрацепції. Подовження коригованого інтервалу QT На фоні лікування ривароксабаном подовження інтервалу QT не спостерігалося. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами На тлі прийому препарату відзначалося виникнення непритомності та запаморочення, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнти, які мають подібні небажані реакції, не повинні керувати транспортними засобами або іншими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему