Розулип 5мг 28 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули з таблетками - 1 капс. Таблетка, що містить розувастатин - 1 таб. Розувастатин цинку (що відповідає розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), 10,68 мг (10,00 мг), 21,36 мг (20,00 мг); Допоміжні речовини: Целюлоза кремнієва мікрокристалічна* 68,71 мг, 63,33 мг, 126,67 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний 0,06 мг, 0,11 мг, 0,22 мг; стеарат магнію 0,89 мг, 0,88 мг, 1,75 мг; Склад целюлози кремнієвої мікрокристалічної: целюлоза мікрокристалічна 98,0%, діоксид кремнію колоїдний безводний 2,0%. Таблетка, що містить 10 мг езетимибу - 1 таб. Езетиміб 10,00 мг; Допоміжні речовини: повідон К-25 5,00 мг, натрію кроскармелоза 19,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 30,30 мг, манітол 30,30 мг, натрію лаурилсульфат 4,40 мг, гіпоролоза 10,00 мг, маг мг. Тверда желатинова капсула 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг - 1 капс. Основа капсули/кришка капсули: Барвник заліза оксид червоний (Е172) -/-, -/0,16%; барвник заліза оксид жовтий (Е172) 0,18%/0,18%, 0,18%/0,30%; титану діоксид (Е171) 1,00%/1,00%, 1,00%/1,30%; желатин до 100%/до 100%, до 100%/до 100% відповідно. Тверда желатинова капсула 5 мг +10 мг - 1 капс. Барвник заліза оксид жовтий (Е172) -/0,18%; титану діоксид (Е171) 2,00%/1,00%; желатин до 100%/до 100%. Капсули, 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг та 20 мг+10 мг. По 10 капсул у блістері з комбінованої плівки "cold" (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга. 3, 6 або 9 блістерів у картонній пачці разом з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиКапсули 5 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою білого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 5 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 595 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 10 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 10 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 596 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 20 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою світло-коричневого з рожевим відтінком кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 20 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 597 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА-редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Розувастатин Максимальна концентрація розувастатину в плазмі (Сmах) досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму холестерину-ЛПНЩ. Об'єм розподілу (Vd) розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Езетіміб Після прийому внутрішньо езетимиб швидко всмоктується та інтенсивно метаболізується у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації у фармакологічно активний фенольний глюкоронід (езетимиб-глюкуронід). Стах езетимиб-глюкуроніда спостерігається через 1-2 години, езетимиба - через 4-12 годин. Абсолютна біодоступність езетимибу не може бути визначена, оскільки ця речовина практично нерозчинна в жодному з водних розчинників, що використовуються для приготування розчинів для ін'єкцій. Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливав на біодоступність езетимибу при вживанні у вигляді таблеток по 10 мг. Езетимиб можна застосовувати незалежно від часу їди. Езетеміб та езетимиб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99,7% та 88-92% відповідно. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимибу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням площі під кривою "концентрація-час" (AUC) розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Метаболізм Розувастатин Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ізоферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметил та лактонові метаболіти. N-десметил приблизно на 50% менш активний за розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно не активні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Езетіміб Метаболізм езетимибу відбувається головним чином у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Езетимиб мінімально піддається окисному метаболізму (реакція І фази). Езетиміб та езетимиб-глюкуронід (основні похідні езетимибу, що визначаються у плазмі крові) становлять 10-20% та 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимибу у плазмі крові. Езетиміб та езетіміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (Т1/2) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години. Виведення Розувастатин Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий Т1/2 становить приблизно 19 годин. Т1/2 не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник ХС, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Езетіміб Після прийому внутрішньо 20 мг езетимибу, міченого 14С, у плазмі було виявлено 93% сумарного езетимибу (езетимиб + езетимиб-глюкуронід) від загального рівня радіоактивних продуктів. Протягом 10 днів приблизно 78% прийнятих радіоактивних продуктів було виведено через кишечник із жовчю, 11% – через нирки. Через 48 годин радіоактивних продуктів у плазмі крові виявлено не було. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вік та стать Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний дітям та підліткам до 18 років. Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Фармакокінетичні показники езетимибу були однакові у дітей старше 6 років та дорослих. Фармакокінетичні дані для дітей віком до 6 років відсутні. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові приблизно в 2 рази вище, ніж у молодих (від 18 до 45 років). Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки були зіставні у літніх і молодших пацієнтів, які отримували езетимиб. Для пацієнтів похилого віку підбір дози препарату не потрібен. Концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові трохи вища у жінок (менше 20%), ніж у чоловіків. Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ та профіль безпеки однакові у чоловіків та жінок, які приймають езетимиб. Тому для пацієнтів чоловічої чи жіночої статі підбір дози препарату не потрібний. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани площі під кривою "концентрація-час" (AUC) та Сmах розувастатину у пацієнтів азіатської національності (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з європейцями; у індійських пацієнтів показано збільшення медіани AUC та Сmах у 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилу істотно не змінюється. У пацієнтів із вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК)) Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (n=8; КК не більше 30 мл/хв/1,73 м2), значення AUC сумарного езетимибу збільшилося приблизно в 1,5 рази порівняно зі здоровими добровольцями та (n=9). Цей результат не є клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок добір препарату не потрібен. У пацієнта після трансплантації нирки, що отримував комплексну терапію, включаючи циклоспорин, значення AUC сумарного езетимибу збільшилося у 12 разів. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності (з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю) не виявлено збільшення Т1/2 розувастатину. У двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення Т1/2 принаймні у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг середнє значення AUC сумарного езетимибу було в 1,7 разу більшим у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні застосування езетимибу в дозі 10 мг на добу за участю пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середнє значення AUC сумарного езетимибу збільшувалося в 4 рази на 1-й та 14-й день. проти здоровими добровольцями. Для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату не потрібна. Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетимибу невідомі, езетимиб не рекомендований пацієнтам з помірним та тяжким ступенем (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінкової недостатності. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, пов'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпетид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCО1B1 (ОАТР1В1) с.521CC та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCО1B1 с.521TT та ABC .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередник холестерину (ХС). Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез ХС та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Езетіміб Езетиміб є представником нового класу гіполіпідемічних засобів, які селективно пригнічують абсорбцію ХС та деяких рослинних стеролів у кишечнику. Фармакодинаміка Розувастатин Розувастатин знижує підвищені концентрації ХС-ЛПНЩ, загального ХС та тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію ХС-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (Апо В), ХС ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС-неЛП) ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну AI (Апо AI) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ співвідношення Апо В/Апо AI. Терапевтичний ефект розвивається протягом тижня після початку лікування. За 2 тижні терапії ефективність досягає рівня, що становить 90% максимально можливого. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП Апо В Апо AI Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у пацієнтів з гіпертригліцеридемією (тип IIb та IV за класифікацією Фредріксона) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 Клінічна ефективність Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за класифікацією Фредріксона (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували розувастатин у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). . Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо концентрації ТГ та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо концентрації ХС-ЛПЗЗ. Езетіміб Езетиміб ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимибу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимибу є транспортний білок Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), відповідальний за всмоктування у кишечнику ХС та фітостеролів. Езетиміб локалізується в щітковій облямівці тонкого кишечника і перешкоджає всмоктування холестерину, що призводить до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються запаси холестерину в печінці і посилюється виведення холестерину з крові. Езетиміб не посилює екскрецію жовчних кислот (на відміну від секвестрантів жовчних кислот) та не інгібує синтез ХС у печінці (на відміну від статинів). Статини знижують синтез холестерину в печінці. При одночасному застосуванні препарати цих двох груп забезпечують додаткове зниження концентрації холестерину. Езетиміб, що застосовується одночасно зі статинами, знижує концентрацію загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ХС-неЛПЗП та ТГ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолестеринемією більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються у монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує концентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ (розраховується як різниця між концентраціями загального ХС та ХС-ЛПВЩ), а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолесом більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються в монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує конецентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів зі змішаною гіперхолестеринемією. Клінічні дослідження показали, що підвищені концентрації загального холестерину, холестерину-ЛПНГ і Апо В (головного білкового компонента ЛПНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу. Крім того, знижена концентрація ХС-ЛПЗЩ асоціюється з розвитком атеросклерозу. Результати епідеміологічних досліджень показали, що серцево-судинна захворюваність і смертність знаходяться у прямій залежності від концентрацій загального ХС та ХС-ЛПНЩ та у зворотній залежності від концентрації ХС-ЛПВЩ. Як і ЛПНГ, ліпопротеїни, багаті на ХС та ТГ, включаючи ЛПДНЩ, ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП) та реманти, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Для визначення селективності езетимибу щодо інгібування всмоктування холестерину була проведена серія доклінічних досліджень. Езетиміб інгібував всмоктування [|4С]-ХС і не впливав на всмоктування ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А та D. Спільне застосування розувастатину та езетимибу Додавання езетимибу до стабільної дози розувастатину 5 мг або 10 мг призводило до більш вираженого зниження концентрації ХС-ЛПНГ порівняно з подвоєнням дози розувастатину до 10 мг або до 20 мг. Езетиміб + розувастатин 5 мг знижували концентрацію ХС-ЛПНГ більшою мірою, ніж розувастатин 10 мг. Вивчалася ефективність та безпека застосування розувастатину 40 мг у монотерапії та при комбінації з езетимибом 10 мг у пацієнтів з високим ризиком ішемічної хвороби серця (ІХС). Значно більше пацієнтів, які отримували комбінацію розувастатинезетимиб, порівняно з монотерапією розувастатином 40 мг, досягли цільового рівня концентрації ХС-ЛПНГ1. Розувастатин 40 мг ефективно покращував атерогенний ліпідний профіль у цій групі пацієнтів високого ризику. Діти та підлітки Європейське агентство лікарських засобів видало дозвіл не представляти результати клінічних досліджень комбінації розувастатин + езетимиб за всіма віковими підгрупами дітей та підлітків у лікуванні підвищеної концентрації холестерину.Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія Препарат Розуліп® Плюс показаний на додаток до дієти пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (за винятком гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії). Розуліп® Плюс призначається як замісна терапія пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину, езетимибу або до будь-якого з компонентів/допоміжних речовин у складі препарату; Захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (> 3х верхніх меж норми (ВГН)); Помірна та важка ступінь печінкової недостатності (7-9 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю); Одночасний прийом циклоспорину; У жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність надійних методів контрацепції у жінок із збереженою репродуктивною функцією; Тяжкі порушення функції нирок (КК Міопатія; схильність до розвитку міотоксичних ускладнень; Діти та підлітки до 18 років. З обережністю Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації розувастатину; расова приналежність (азіатська раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або водно-електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Слід бути обережними при одночасному застосуванні з непрямими антикоагулянтами (включаючи варфарин і флуїндіон). Пацієнти, які приймають одночасно езетимиб та фенофібрат, повинні знати про можливий ризик розвитку захворювань жовчного міхура. Діти та підлітки Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей віком до 18 років ще не встановлена, тому застосування цього препарату не рекомендується у пацієнтів цієї вікової групи. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані та досвід застосування препарату у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяПрепарат Розуліп® Плюс протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати надійні методи контрацепції. Вагітність Оскільки ХС та продукти біосинтезу ХС важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі діагностування вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Відсутні клінічні дані щодо застосування езетимибу під час вагітності. Дослідження езетимибу на тваринах не виявили прямих або опосередкованих несприятливих ефектів щодо вагітності, розвитку ембріона/плода, пологів та постнатального розвитку. При введенні вагітним щурам езетимибу у комбінації з ловастатином, симвастатином, правастатином або аторвастатином тератогенних ефектів не спостерігалося. При введенні вагітним кролицям з невеликою частотою спостерігалися дефекти розвитку скелета у плода. Клінічних даних щодо застосування езетимибу при вагітності немає, тому слід бути обережним при призначенні препарату вагітним жінкам. У разі настання вагітності прийом препарату має бути припинено. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах було виявлено, що езетимиб виділяється із молоком. Даних про виділення розувастатину та езетимибу з грудним молоком у жінок немає, тому в період грудного вигодовування прийом препарату необхідно припинити. Фертильність Відсутні клінічні дані про ефект езетимибу на фертильність людини. Езетиміб не впливає на фертильність самців та самок щурів.Побічна діяРезюме профілю безпеки Небажані реакції, що спостерігаються при прийомі розувастатину, зазвичай виражені незначно та проходять самостійно. За даними контрольованих клінічних досліджень, менше 4% пацієнтів, які отримували розувастатин, вибули з досліджень внаслідок розвитку небажаних реакцій. У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів 2396 пацієнтів отримували езетимиб у дозі 10 мг на добу як монотерапію, 11 308 пацієнтів – у комбінації зі статином та 185 пацієнтів – у комбінації з фенофібратом. Небажані реакції були помірними та оборотними. Загальна частота виникнення побічних ефектів, а також % пацієнтів, які вибули з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій, у групах, які отримували езетимиб та плацебо, були подібними. За наявними даними, у клінічних дослідженнях 1200 пацієнтів отримували комбіноване лікування розувастатином та езетимибом. За літературними даними у пацієнтів з гіперхолестеринемією найчастішими небажаними явищами, пов'язаними з комбінацією розувастатинезетимиб, було підвищення активності "печінкових" трансаміназ, шлунково-кишкові розлади та біль у м'язах. Це відомі побічні ефекти даних діючих речовин. Проте, з погляду побічних ефектів, не можна повністю виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимибом. Табличний перелік небажаних реакцій Частота виникнення небажаних явищ представлена ​​таким чином: Часто (>1/100, <1/10); Нечасто (>1/1000, <1/100); Рідко (>1/10000, <1/1000); Дуже рідко (< 1/10 000), Частота невідома (не можна визначити на підставі наявних даних). Класи системи органів, MedDRA Часто Не часто Рідко Дуже рідко Невідомо Порушення з боку крові та лімфатичної системи тромбоцитопенія2 тромбоцитопенія5 Порушення з боку імунної системи реакції підвищеної чутливості, у тому числі набряк Квінке2 підвищена чутливість (у тому числі шкірні висипання, кропив'янка, анафілаксія та набряк Квінке)5 Порушення з боку ендокринної системи цукровий діабет1,2 Порушення з боку обміну речовин та харчування зниження апетиту3 Порушення психіки депресія2,5 Порушення з боку нервової системи головний біль2,4, запаморочення2 парестезія4 полінейропатія2, втрата пам'яті2 периферична нейропатія2 порушення сну (у тому числі безсоння та нічні кошмари)2, запаморочення5; парестезія5 Порушення з боку судин припливи3; підвищення артеріального тиску3 Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. кашель3 кашель2, задишка2,5 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту запор2, нудота2, біль у животі2,3, діарея3; метеоризм3 диспепсія3; гастроезофагеальна рефлюксна болезнь3; нудота3 сухість у роті4; гастрит4 панкреатит2 діарея2, панкреатит5; запор5 Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів підвищення активності печінкових трансамназ2 жовтяниця2, гепатит2 гепатит5, холелітіаз5, холецистит5, Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин свербіж шкіри 2,4, шкірний висип 2,4, кропив'янка 2,4 синдром Стівенса-Джонсона2 багатоформна еритема5 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини міалгія2,4 артралгія3; м'язові спазми3; біль у шиї3; біль у спині4; м'язова слабость4; біль у кінцівках4 міопатія (включаючи міозит)2, рабдоміоліз2 артралгія2 імуно-опосередкована некротизуюча міопатія2, ураження сухожиль, іноді з їх розривом2, міалгія5; міопатія та рабдоміоліз5 Порушення з боку нирок та сечових шляхів гематурія2 Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз гінекомастія2 Загальні розлади та порушення у місці введення астенія2, стомлюваність3 біль у грудній клітці3, біль3 астенія4; периферичні набряки4 периферичні набряки2, астенія5 Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT)4 підвищення активності-АЛТ та/або ACT3; креатинфосфокінази (КФК)3; γ-глутаміл-трансферзи (ГГТ)3; відхилення біохімічних показників функції печінки3 1 Для розувастатину частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (концентрація глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, артеріальна гіпертензія (АГ) в анамнезі). 2 Профіль небажаних реакцій для розувастатину, заснований на даних клінічних досліджень та широкого постреєстраційного застосування. 3 Небажані реакції при монотерапії езетимибом. (n=2396), відзначалися з більшою частотою, ніж прийому плацебо (n=1159) 4 Небажані реакції при спільному прийомі езетимибу зі статином (n=11308), відзначалися з більшою частотою, ніж при прийомі одного статину (N=9361). 5 Додаткові небажані реакції прийому езетимибу в пострегистрационном періоді. Оскільки ці небажані явища виявлені виходячи з спонтанних повідомлень, частота цих явищ невідома і може бути розрахована. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази частота небажаних лікарських реакцій має тенденцію до дозозалежності. Дія на нирки: У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу протеїнурії, що визначалася експрес-методом та переважно мала канальцеву природу. Зміна протеїнурії з "-/сліди" вихідно до "++" і більше відзначали У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу гематурії. Дані клінічних досліджень показують низьку частоту цього явища. Дія на скелетну мускулатуру: У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, особливо дозами >20 мг на добу, відзначали дію на скелетну мускулатуру, наприклад, міалгії, міопатію (у тому числі міозит) і, в окремих випадках, рабдоміоліз, з розвитком гострої ниркової недостатності чи без такої. У пацієнтів, які брали розувастатин, також відзначали дозозалежне підвищення активності КФК. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. У разі підвищення активності КФК (5 ВГН) слід перервати лікування. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначали дозозалежне підвищення активності трансаміназ. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. При застосуванні деяких статинів відзначали такі небажані явища: Порушення статевої функції; У виняткових випадках – інтерстиціальні захворювання легень (особливо при тривалій терапії). Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) та нирок при прийомі 40 мг розувастатину на добу. Також повідомлялося про гіперглікемію та підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Лабораторні показники У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії частота клінічно значущого підвищення активності трансаміназ сироватки (АЛТ та/або ACT ≥3 ВГН) була подібною до груп езетимибу (0,5%) та плацебо (0,3%). У дослідженнях комбінації препаратів частота підвищення становила 1,3% у пацієнтів, які приймали езетимиб + статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали лише статин. Ці епізоди підвищення зазвичай були безсимптомними, не були асоційовані з холестазом, і значення активності трансаміназ поверталися до вихідних після припинення лікування або на фоні лікування. У клінічних дослідженнях підвищення активності КФК >10 ВГН відзначалося у 4 із 1674 (0,2%) пацієнтів, які приймали тільки езетимиб, у 1 із 786 (0,1%) пацієнтів, які отримували плацебо, у 1 із 917 пацієнтів (0,1 %), які приймали езетимиб + статин, та у 4 з 929 пацієнтів (0,4%), які приймали лише статин. Порівняно з відповідною контрольною групою (плацебо або монотерапія статином) прийом езетимибу не був асоційований з підвищенням частоти міопатії або рабдоміолізу. Пацієнти дитячого віку Безпека та ефективність препарату Розуліп® Плюс у осіб віком до 18 років не встановлені. Розувастатин: У 52-тижневому клінічному дослідженні розувастатину епізоди підвищення активності КФК >10 ВГН та симптоми з боку м'язової тканини після фізичного навантаження найчастіше відзначали у дітей та підлітків у порівнянні з частотою у дорослих пацієнтів. В іншому профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих. Езетіміб: Діти та підлітки віком від 6 до 17 років У дослідженні за участю дітей віком 6-10 років зі спадковою гетерозиготною або не спадковою гіперхолестеринемією (n = 138) спостерігалося підвищення активності ACT та/або АЛТ (≥ 3 х ВГН) у 1,1% пацієнтів (1 пацієнт), які отримували езетимиб та у 0%, які отримували плацебо. Не спостерігалося підвищення активності КФК (≥10 ВГН) або випадків міопатії. В окремому дослідженні за участю підлітків (10-17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248) епізоди підвищення АЛТ та/або ACT (>3 ВГН) відзначали у 3% пацієнтів (4 особи), які приймали езетимиб та симвастатин, порівняно з 2% (2 особи) у групі монотерапії симвастатином. Що стосується підвищення КФК ≥ 10 ВГН, ці значення склали відповідно 2% (2 особи) та 0%. Випадків міопатії не відзначали. Дані дослідження не підходили порівняння рідкісних небажаних лікарських реакцій. Повідомлення про передбачувані небажані реакції Надання даних про передбачувані небажані реакції препарату є дуже важливим моментом, що дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/корисність лікарського засобу. Медичним працівникам слід надавати інформацію про будь-які передбачувані несприятливі реакції за вказаними в кінці інструкції контактами, а також через національну систему збору інформації.Взаємодія з лікарськими засобамиПротипоказання Циклоспорин: При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому у 7 разів вищими порівняно зі значеннями у здорових добровольців. Така комбінація не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі. Спільне застосування препарату Розуліп® Плюс та циклоспорину протипоказане. У дослідженні, яке проводилося у восьми пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, з КК >50 мл/хв при прийомі постійної дози циклоспорину, одноразовий прийом 10 мг езетимибу приводив до підвищення середнього значення AUC езетимибу в 3,4 рази (від 2,3 до 7, 9 разів) порівняно з AUC у здоровій популяції з іншого дослідження (контроль), яка отримувала лише езетимиб (n=17). В іншому дослідженні пацієнт після трансплантації нирки, з тяжкою нирковою недостатністю, отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів. У цього пацієнта відзначали підвищення системного впливу езетимибу у 12 разів у порівнянні з контрольними учасниками, які приймали лише езетимиб. У двоетапному перехресному дослідженні, що проводилося у дванадцяти здорових учасників, щоденний прийом 20 мг езетимибу протягом 8 днів + одноразовий прийом 100 мг циклоспорину на день призводив до підвищення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон значень: від зниження на 10% підвищення на 51%) порівняно з одноразовим прийомом лише 100 мг циклоспорину. Контрольованих досліджень впливу спільного прийому езетимибу та циклоспорину на дію останнього у пацієнтів після трансплантації нирки не проводили. Нерекомендовані комбінації Інгібітори протеази: Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеаз може призводити до значного підвищення системного впливу розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики спільний прийом 10 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеаз (атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг) здоровими добровольцями був асоційований з підвищенням AUC розувастатину приблизно втричі, а Сmах – приблизно в сім разів. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеаз можливе лише після ретельної оцінки доз розувастатину, скоригованих на підставі очікуваного збільшення впливу розувастатину. Ця комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати лише після підбору відповідного дозування розувастатину або обох компонентів. Інгібітори білків-транспортерів Розувастатин є субстратом деяких білків-переносників, у тому числі для транспортера захоплення клітинами печінки ОАТР1В1 та для транспортера виведення BCRP. Одночасне застосування Розуліп® Плюс та лікарських засобів, що інгібують дані білки-транспортери, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі та до підвищення ризику міопатії. Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до 2-кратного збільшення Сmах та AUC розувастатину. Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози ніацину (нікотинової кислоти 1 г/добу і вище) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію. . Лікарі повинні знати, що у пацієнтів, які приймають езетимиб та фенофібрат, існує ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби та захворювань жовчного міхура. Якщо у пацієнта, який приймає езетимиб та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, показано обстеження жовчного міхура, а також припинення даної терапії. Одночасний прийом фенофібрату та гемфіброзилу підвищував сумарні концентрації езетимибу (приблизно у 1,5 та 1,7 раза, відповідно). Спільне застосування езетимибу коїться з іншими фібратами не вивчали. Фібрати можуть підвищувати екскрецію холестерину з жовчю, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. У дослідженнях у тварин езетимиб іноді (не у всіх видів тварин) спричиняв підвищення концентрацій холестерину в жовчі жовчного міхура. Не можна виключити, що терапевтичне застосування езетимибу асоційоване з ризиком розвитку жовчнокам'яної хвороби. Фузидова кислота: При системному застосуванні фузидової кислоти разом зі статинами може збільшитись ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною та/або фармакокінетичною) ще не з'ясований. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельними наслідками) у пацієнтів, які отримували такі комбінації. Якщо лікування фузидовою кислотою необхідне, то протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою слід відмінити статини. Інші взаємодії Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами (ЛЗ) на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4). У доклінічних дослідженнях було показано, що езетимиб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують лікарські засоби. Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимибом та лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами Р450: 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, 3А4- або N-ацетилтрансферазою Антагоністи вітаміну К: Як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок прийому або підвищення дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно приймають антагоністи вітаміну К (гепарин або інші кумаринові антикоагулянти) можуть призводити до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Припинення прийому або зниження дози розувастатину може спричинити зниження МНО. У таких ситуаціях бажаний відповідний моніторинг МНО. Прийом езетимибу (10 мг 1 раз на добу) не впливав на біодоступність варфарину або на протромбіновий час, як це було показано у дослідженні, проведеному у дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Є, однак, повідомлення про підвищення міжнародного нормалізованого відношення у пацієнтів при додаванні езетимибу до прийому варфарину або флуїндіону. Якщо Розуліп® Плюс додають до прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід відповідним чином проводити моніторинг МНО. Пероральні контрацептиви та замісна гормональна терапія (ЗГТ): Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу, відповідно, на 26% та на 34%. Це підвищення рівнів лікарських засобів у плазмі слід враховувати при доборі доз пероральних контрацептивів. Відсутні дані фармакокінетики при одночасному прийомі розувастатину та ЗГТ, і тому не можна виключити аналогічної взаємодії. Проте ця комбінація добре вивчена у клінічних дослідженнях у жінок, і вона добре переносилася. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що включали етинілестрадіол та левоноргестрел. Холестирамін: Одночасне застосування холестираміну зменшувало середню площу під фармакокінетичною кривою (AUC) суми езетимибу та його глюкуроніду приблизно на 55%. Ця взаємодія може перешкоджати послідовному зниженню холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНГ) при додаванні езетимибу до холестирамінової терапії. Статини: Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при сумісному застосуванні езетимибу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином. Інші лікарські засоби: На підставі даних, отриманих у дослідженнях лікарських взаємодій, не очікується клінічно значущої взаємодії між розувастатином та дигоксином. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, гліпізиду, толбутаміду чи мідазоламу. Циметидин прийому разом із езетимибом не впливав на біодоступність останнього. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Коли потрібний спільний прийом розувастатину та інших лікарських засобів, що підвищують системну дію розувастатину, необхідна корекція дози останнього. Якщо очікуване збільшення впливу (AUC) становить 2 рази або вище, починають прийом розувастатину з дози 5 мг на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу розувастатину таким чином, щоб очікуваний системний вплив розувастатину не перевищував такий для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення ЛЗ, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції у 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (AUC, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим дозування лікарського засобу, з яким взаємодіє розувастатин Режим дозування розувастатину Зміна AUC розувастатину* Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс 10 мг 1 раз на добу, 10 діб 7,1 рази ↑ Регорафеніб 160 мг, 1 раз на добу, 14 діб 5 мг, одноразово 3,8 рази ↑ Атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 діб 10 мг, одноразово 3,1 рази ↑ Лопінавір 400 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 діб 20 мг 1 раз на добу, 7 діб 2,1 рази ↑ Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 діб 10 мг одноразово 2,8 рази ↑ Елбасвір 50 мг + гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 2,26 рази ↑** Гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 1,59 раза ↑** Клопідогрів 300 мг одноразово та 75 мг через 24 год 20 мг, одноразово 2 рази ↑ Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 1,9 рази ↑ Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 діб 10 мг, одноразово 1,6 рази ↑ Дарунавір 600 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 діб 10 мг 1 раз на добу, 7 діб 1,5 рази ↑ Типранавір 500 мг + ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑ Дронендарон 400 мг 2 рази на добу Немає даних 1,4 рази ↑ Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑*** Фосампренавір 700 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 діб 10 мг, одноразово ↔ Алеглітазавір 0,3 мг, 7 діб 40 мг, 7 діб ↔ Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 діб 10 мг, одноразово ↔ Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 діб 10 мг, 7 діб ↔ Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 діб 20 мг, одноразово ↔ Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово ↔ Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 діб 80 мг, одноразово ↔ Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 28% ↓ Баікалін 50 мг 3 рази на добу, 14 діб 20 мг, одноразово 47% ↓ *Дані, наведені як зміна в х разів - це співвідношення AUC при прийомі комбінації препаратів та одного тільки розувастатину. Дані, наведені як %, - це %-на відмінність щодо прийому одного тільки розувастатину. ↑ - підвищення, ↔ - без змін, ↓ - зниження ** При сумісному застосуванні з елбасвіром або гразопревіром добова доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг. ***Кілька досліджень взаємодії проводили і з іншими дозуваннями розувастатину, у таблиці показано найбільш значущу зміну AUC.Спосіб застосування та дозиПацієнти повинні бути на відповідній дієті, що знижує концентрацію ліпідів у крові (гіпохолестеринемічній дієті). Під час лікування препаратом Розуліп Плюс пацієнти повинні продовжувати цю дієту. Рекомендована добова доза – 1 капсула Розуліп® Плюс. Препарат Розуліп Плюс не призначається для початкового курсу терапії. Препарат Розуліп® Плюс призначається пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації. Лікування комбінованим препаратом можна розпочати лише після встановлення необхідних доз монокомпонентів. При зміні дози також потрібна титрація за допомогою монокомпонентів. Після титрації дози можна переходити на лікування відповідним препаратом із фіксованими дозами. Препарат для вживання. Розуліп® Плюс слід приймати один раз на день в той самий час доби, незалежно від часу їди. Капсули необхідно ковтати повністю, запиваючи водою. Капсули Розуліп® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг та 20 мг/10 мг не придатні для лікування пацієнтів, яким потрібна доза розувастатину 40 мг. Розуліп® Плюс слід приймати за 2 години і більше до або через 4 години та більше після прийому препаратів, що сприяють виведенню жовчних кислот. Особливі популяції пацієнтів Діти та підлітки до 18 років Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлена. Препарат протипоказаний для застосування у дітей та підлітків до 18 років. Літні пацієнти У літніх пацієнтів старше 70 років початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (КК менше 60 мл/хв) корекція дози не потрібна. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) застосування будь-яких доз розувастатину протипоказане. Пацієнти з порушенням функції печінки Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Немає необхідності зміни дози у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (з балами за Чайлд-П'ю 5-6). Лікування препаратом Розуліп® Плюс не рекомендується у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (з балами по Чайлд-П'ю 7-9) та з тяжкою печінковою недостатністю (з балами по Чайлд-П'ю >9). Етнічні групи У пацієнтів азіатського походження відзначали підвищену системну дію розувастатину. У пацієнтів азіатського походження початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Фіксована комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати або змінювати дозу препарату лише після підбору відповідних доз обох монокомпонентів. Генетичний поліморфізм Відомо, що деякі типи генетичного поліморфізму підвищують системний вплив розувастатину. У пацієнтів із встановленою наявністю деяких типів поліморфізму рекомендується застосування нижчої добової дози препарату Розуліп® Плюс. Пацієнти, схильні до міопатії Початкова доза розувастатину для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Комбінований препарат можна призначати або змінювати його дозу лише після відповідної добірки доз обох монокомпонентів. Супутня терапія Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (зокрема, з ОАТР1В1 та BCRP). При сумісному застосуванні препарату Розуліп®Плюс з деякими лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію білками може підвищуватися ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або припинення прийому препарату Розуліп® Плюс. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів та Розуліп® Плюс необхідно, слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії та розувастатину та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняУ літературі немає даних про передозування розувастатину. Специфічна терапія у разі передозування розувастатину відсутня. У клінічних дослідженнях прийом езетимибу у дозі 50 мг на добу 15 здоровими учасниками протягом до 14 днів або у дозі 40 мг на добу 18 пацієнтами з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів зазвичай переносився добре. У тварин не відзначали токсичності після одноразового перорального прийому езетимибу (5000 мг/кг у щурів та мишей та 3000 мг/кг у собак). Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимибу: вони звичайно були асоційовані з розвитком несприятливих явищ. Повідомлені несприятливі явища були серйозними. У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Слід моніторувати функцію печінки та активність КФК. Користь гемодіалізу малоймовірна.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДія на скелетну мускулатуру У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, і особливо при прийомі доз >20 мг відзначали дію препарату на скелетну мускулатуру: напр., розвиток міалгії, міопатії та (рідко) рабдоміолізу. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГІГ-КоА-редуктази, частота рабдоміолізу при постреєстраційному застосуванні розувастатину вища при прийомі дози, що дорівнює 40 мг. У післяреєстраційному періоді при застосуванні езетимибу відзначали випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Рабдоміоліз у дуже поодиноких випадках повідомлявся як при монотерапії езетимибом, так і при додаванні езетимибу до інших лікарських засобів, асоційованих з підвищеним ризиком рабдоміолізу. Якщо є підозра на міопатію (на підставі симптомів з боку м'язів або підвищеної активності КФК), слід негайно припинити прийом езетимибу, всіх статинів та будь-яких лікарських засобів, для яких встановлено зв'язок із підвищеним рівнем рабдоміолізу. На початку лікування всіх пацієнтів слід попереджати про ризик міопатії та про необхідність своєчасно повідомляти про всі епізоди безпричинного болю в м'язах, хворобливості м'язів або слабкості. Дія на печінку У контрольованих дослідженнях із спільним прийомом езетимибу та статину відзначали послідовне підвищення трансаміназ (≥3 ВГН). Рекомендується визначати функцію печінки до початку лікування та через 3 місяці після початку терапії розувастатином. Розувастатин слід відмінити або зменшити його дозу, якщо активність трансаміназ сироватки буде > 3х ВГН. Частота серйозних явищ з боку печінки (переважно – підвищення активності трансаміназ) при постреєстраційному застосуванні найчастіше відзначається при прийомі дози розувастатину, що дорівнює 40 мг. У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, до початку терапії препаратом Розуліп® Плюс необхідно лікування вихідного захворювання. З огляду на невідомі ефекти підвищеного впливу езетимибу у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки застосування препарату Розуліп® Плюс у них не рекомендується. Дія на нирки Протеїнурію, яку виявляли при експрес-тестуванні, переважно канальцевої природи, відзначали у пацієнтів, які отримують лікування підвищеними дозами розувастатину, зокрема дозою 40 мг. У більшості випадків протеїнурія була скороминущою або непостійною. Не було встановлено, що протеїнурія сигналізує про розвиток гострого чи прогресуючого захворювання нирок. У післяреєстраційному періоді серйозні побічні реакції з боку нирок частіше спостерігалися прийому дози 40 мг. При спостереженні за пацієнтами, які приймають дозу 40 мг, слід розглянути необхідність контролю функції нирок (принаймні кожні 3 місяці). Визначення активності креатинфосфокінази Не слід визначати активність КФК після інтенсивного фізичного навантаження або за наявності інших ймовірних причин підвищення активності КФК, які можуть утруднити інтерпретацію результатів. Якщо початково відзначається значне підвищення активності КФК (5 ВГН), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Якщо при повторному вимірі буде підтверджено, що активність КФК становить 5 ВГН, лікування починати не слід. Фузидова кислота Капсули Розуліп® Плюс не можна застосовувати спільно з фузидовою кислотою для системного застосування або протягом 7 днів після відміни лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким потрібне лікування фузидовою кислотою, слід відмінити розувастатин протягом усього періоду лікування. У пацієнтів, які спільно отримували розувастатин та фузидову кислоту, повідомлялося про розвиток рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельним результатом). Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря у разі розвитку м'язової слабкості, болю або чутливості у м'язах. Через 7 днів після введення останньої дози фузидової кислоти можна знову розпочати лікування розувастатином. У виняткових випадках, коли потрібне тривале лікування фузидовою кислотою, наприклад, при важких інфекціях, рішення про необхідність спільного застосування фузидової кислоти та препарату Розуліп® Плюс має прийматися індивідуально, зваживши потенційний ризик терапії та можливу користь при ретельному контролі стану пацієнта. Перед початком лікування Розуліп® Плюс, як і інші препарати, до складу яких входять інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам з наявністю факторів, що сприяють розвитку міопатії або рабдоміолізу: Ниркова недостатність; Гіпотиреоз; Спадкові захворювання м'язів в особистому чи сімейному анамнезі; Токсична дія на м'язи при застосуванні іншого інгібітору ГМГ-КоА або фібрату; Зловживання алкоголем; Вік >70 років; Ситуації, за яких можливе підвищення рівнів активних речовин у плазмі; Одночасне застосування фібратів. У таких пацієнтів необхідно оцінити ризик та можливу користь лікування, і у них рекомендується проводити клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування при значному початковому підвищенні активності КФК (>5 ВГН). Під час лікування Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про випадки непоясненого м'язового болю, слабкості або спазмів у м'язах, особливо якщо такі випадки супроводжуються загальною слабкістю або лихоманкою. У цих пацієнтів слід вимірювати активність КФК. Слід припинити лікування при помітному підвищенні активності КФК (>5 ВГН) або за наявності важких симптомів, що щодня викликають дискомфорт (навіть за активності КФК) Є дуже рідкісні повідомлення про розвиток імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії під час або після лікування статинами, зокрема розувастатином. Клінічно це захворювання характеризується слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням активності КФК у сироватці, які зберігаються, незважаючи на відміну статинів. У клінічних дослідженнях не було даних про посилення дії на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та інші гіполіпідемічні засоби. У пацієнтів, які одночасно приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та похідні фіброєвої кислоти (в тому числі, гемфіброзил), циклоспорин, нікотинову кислоту, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз або антибіотики-макроліди, відзначали підвищену частоту міозу. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при сумісному прийомі з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому комбінація Розуліп® Плюс та гемфіброзілу не рекомендується.Вигоди подальшого зниження рівнів ліпідів при комбінованому прийомі Розуліп® Плюс та фібратів або ніацину слід ретельно зіставляти з можливими ризиками при застосуванні такої комбінації лікарських засобів. Розуліп® Плюс не слід застосовувати у пацієнтів з серйозними гострими станами, при яких можлива наявність міопатії або які спричиняють розвиток ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, великих хірургічних втручаннях, травмах, тяжких порушеннях обміну речовин, електролітного балансу, при неконтрольованих судомах). Етнічна приналежність пацієнтів Дослідження фармакокінетики розувастатину показали підвищену дію лікарського засобу у пацієнтів азіатського походження, порівняно з пацієнтами європейцями. Інгібітори протеаз У пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та різні інгібітори протеаз у комбінації з ритонавіром, відзначали підвищення системного впливу розувастатину. Слід враховувати як користь від зниження ліпідів при застосуванні Розуліп® Плюс у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують інгібітори протеаз, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину в плазмі на початку прийому та при титрації дози розувастатину. Спільне застосування препарату з деякими інгібіторами протеазу рекомендується тільки з корекцією дози Розуліп® Плюс. Інтерстиціальні захворювання легень У виняткових випадках прийому деяких статинів, особливо при тривалої терапії, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень. До симптомів таких захворювань відносяться непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (стомлюваність, втрата ваги та лихоманка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиційне захворювання легень, терапію статинами слід припинити. Цукровий діабет Деякі дані дозволяють припускати, що препарати класу статинів підвищують концентрацію глюкози в крові та у деяких пацієнтів, з високим ризиком розвитку цукрового діабету, можуть призводити до гіперглікемії, рівень якої відповідає формальному визначенню цукрового діабету та вимагає початку протидіабетичної терапії. Цей ризик, однак, перекривається зниженням судинного ризику при застосуванні статинів, і тому він не повинен бути причиною припинення терапії статинами. У пацієнтів групи ризику (концентрація глюкози натще - 5,6-6,9 мкмоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, АГ) слід проводити клінічний та біохімічний моніторинг цукрового діабету відповідно до національних посібників. У дослідженні JUPITER загальна частота розвитку цукрового діабету повідомлялася рівною 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% - у групі прийому плацебо (переважно у пацієнтів з концентрацією глюкози натще, що дорівнює 5,6-6,9 ммоль/л). Фібрати Безпека та ефективність спільного прийому езетимибу та фібратів не встановлені. Якщо у пацієнта, який приймає Розуліп® Плюс та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, необхідно провести обстеження жовчного міхура та припинити цю терапію. Антикоагулянти Якщо Розуліп® Плюс додають до терапії варфарином, іншим кумариновим антикоагулянтом або флуїндіоном, потрібен відповідний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення ((АЛЕ)). Циклоспорин Пацієнти дитячого віку Безпека та ефективність Розуліп® Плюс в осіб віком до 18 років ще не встановлені, і тому застосування препарату у цій віковій групі не рекомендується. Захворювання печінки та вживання алкоголю Розуліп® Плюс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із надмірним вживанням алкоголю та/або із захворюваннями печінки в анамнезі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень з оцінки впливу Розуліп® Плюс на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, проте слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули з таблетками - 1 капс. Таблетка, що містить розувастатин - 1 таб. Розувастатин цинку (що відповідає розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), 10,68 мг (10,00 мг), 21,36 мг (20,00 мг); Допоміжні речовини: Целюлоза кремнієва мікрокристалічна* 68,71 мг, 63,33 мг, 126,67 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний 0,06 мг, 0,11 мг, 0,22 мг; стеарат магнію 0,89 мг, 0,88 мг, 1,75 мг; Склад целюлози кремнієвої мікрокристалічної: целюлоза мікрокристалічна 98,0%, діоксид кремнію колоїдний безводний 2,0%. Таблетка, що містить 10 мг езетимибу - 1 таб. Езетиміб 10,00 мг; Допоміжні речовини: повідон К-25 5,00 мг, натрію кроскармелоза 19,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 30,30 мг, манітол 30,30 мг, натрію лаурилсульфат 4,40 мг, гіпоролоза 10,00 мг, маг мг. Тверда желатинова капсула 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг - 1 капс. Основа капсули/кришка капсули: Барвник заліза оксид червоний (Е172) -/-, -/0,16%; барвник заліза оксид жовтий (Е172) 0,18%/0,18%, 0,18%/0,30%; титану діоксид (Е171) 1,00%/1,00%, 1,00%/1,30%; желатин до 100%/до 100%, до 100%/до 100% відповідно. Тверда желатинова капсула 5 мг +10 мг - 1 капс. Барвник заліза оксид жовтий (Е172) -/0,18%; титану діоксид (Е171) 2,00%/1,00%; желатин до 100%/до 100%. Капсули, 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг та 20 мг+10 мг. По 10 капсул у блістері з комбінованої плівки "cold" (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга. 3, 6 або 9 блістерів у картонній пачці разом з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиКапсули 5 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою білого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 5 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 595 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 10 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 10 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 596 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 20 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою світло-коричневого з рожевим відтінком кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 20 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 597 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА-редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Розувастатин Максимальна концентрація розувастатину в плазмі (Сmах) досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму холестерину-ЛПНЩ. Об'єм розподілу (Vd) розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Езетіміб Після прийому внутрішньо езетимиб швидко всмоктується та інтенсивно метаболізується у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації у фармакологічно активний фенольний глюкоронід (езетимиб-глюкуронід). Стах езетимиб-глюкуроніда спостерігається через 1-2 години, езетимиба - через 4-12 годин. Абсолютна біодоступність езетимибу не може бути визначена, оскільки ця речовина практично нерозчинна в жодному з водних розчинників, що використовуються для приготування розчинів для ін'єкцій. Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливав на біодоступність езетимибу при вживанні у вигляді таблеток по 10 мг. Езетимиб можна застосовувати незалежно від часу їди. Езетеміб та езетимиб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99,7% та 88-92% відповідно. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимибу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням площі під кривою "концентрація-час" (AUC) розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Метаболізм Розувастатин Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ізоферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметил та лактонові метаболіти. N-десметил приблизно на 50% менш активний за розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно не активні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Езетіміб Метаболізм езетимибу відбувається головним чином у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Езетимиб мінімально піддається окисному метаболізму (реакція І фази). Езетиміб та езетимиб-глюкуронід (основні похідні езетимибу, що визначаються у плазмі крові) становлять 10-20% та 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимибу у плазмі крові. Езетиміб та езетіміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (Т1/2) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години. Виведення Розувастатин Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий Т1/2 становить приблизно 19 годин. Т1/2 не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник ХС, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Езетіміб Після прийому внутрішньо 20 мг езетимибу, міченого 14С, у плазмі було виявлено 93% сумарного езетимибу (езетимиб + езетимиб-глюкуронід) від загального рівня радіоактивних продуктів. Протягом 10 днів приблизно 78% прийнятих радіоактивних продуктів було виведено через кишечник із жовчю, 11% – через нирки. Через 48 годин радіоактивних продуктів у плазмі крові виявлено не було. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вік та стать Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний дітям та підліткам до 18 років. Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Фармакокінетичні показники езетимибу були однакові у дітей старше 6 років та дорослих. Фармакокінетичні дані для дітей віком до 6 років відсутні. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові приблизно в 2 рази вище, ніж у молодих (від 18 до 45 років). Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки були зіставні у літніх і молодших пацієнтів, які отримували езетимиб. Для пацієнтів похилого віку підбір дози препарату не потрібен. Концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові трохи вища у жінок (менше 20%), ніж у чоловіків. Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ та профіль безпеки однакові у чоловіків та жінок, які приймають езетимиб. Тому для пацієнтів чоловічої чи жіночої статі підбір дози препарату не потрібний. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани площі під кривою "концентрація-час" (AUC) та Сmах розувастатину у пацієнтів азіатської національності (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з європейцями; у індійських пацієнтів показано збільшення медіани AUC та Сmах у 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилу істотно не змінюється. У пацієнтів із вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК)) Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (n=8; КК не більше 30 мл/хв/1,73 м2), значення AUC сумарного езетимибу збільшилося приблизно в 1,5 рази порівняно зі здоровими добровольцями та (n=9). Цей результат не є клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок добір препарату не потрібен. У пацієнта після трансплантації нирки, що отримував комплексну терапію, включаючи циклоспорин, значення AUC сумарного езетимибу збільшилося у 12 разів. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності (з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю) не виявлено збільшення Т1/2 розувастатину. У двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення Т1/2 принаймні у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг середнє значення AUC сумарного езетимибу було в 1,7 разу більшим у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні застосування езетимибу в дозі 10 мг на добу за участю пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середнє значення AUC сумарного езетимибу збільшувалося в 4 рази на 1-й та 14-й день. проти здоровими добровольцями. Для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату не потрібна. Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетимибу невідомі, езетимиб не рекомендований пацієнтам з помірним та тяжким ступенем (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінкової недостатності. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, пов'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпетид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCО1B1 (ОАТР1В1) с.521CC та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCО1B1 с.521TT та ABC .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередник холестерину (ХС). Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез ХС та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Езетіміб Езетиміб є представником нового класу гіполіпідемічних засобів, які селективно пригнічують абсорбцію ХС та деяких рослинних стеролів у кишечнику. Фармакодинаміка Розувастатин Розувастатин знижує підвищені концентрації ХС-ЛПНЩ, загального ХС та тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію ХС-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (Апо В), ХС ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС-неЛП) ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну AI (Апо AI) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ співвідношення Апо В/Апо AI. Терапевтичний ефект розвивається протягом тижня після початку лікування. За 2 тижні терапії ефективність досягає рівня, що становить 90% максимально можливого. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП Апо В Апо AI Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у пацієнтів з гіпертригліцеридемією (тип IIb та IV за класифікацією Фредріксона) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 Клінічна ефективність Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за класифікацією Фредріксона (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували розувастатин у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). . Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо концентрації ТГ та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо концентрації ХС-ЛПЗЗ. Езетіміб Езетиміб ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимибу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимибу є транспортний білок Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), відповідальний за всмоктування у кишечнику ХС та фітостеролів. Езетиміб локалізується в щітковій облямівці тонкого кишечника і перешкоджає всмоктування холестерину, що призводить до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються запаси холестерину в печінці і посилюється виведення холестерину з крові. Езетиміб не посилює екскрецію жовчних кислот (на відміну від секвестрантів жовчних кислот) та не інгібує синтез ХС у печінці (на відміну від статинів). Статини знижують синтез холестерину в печінці. При одночасному застосуванні препарати цих двох груп забезпечують додаткове зниження концентрації холестерину. Езетиміб, що застосовується одночасно зі статинами, знижує концентрацію загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ХС-неЛПЗП та ТГ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолестеринемією більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються у монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує концентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ (розраховується як різниця між концентраціями загального ХС та ХС-ЛПВЩ), а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолесом більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються в монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує конецентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів зі змішаною гіперхолестеринемією. Клінічні дослідження показали, що підвищені концентрації загального холестерину, холестерину-ЛПНГ і Апо В (головного білкового компонента ЛПНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу. Крім того, знижена концентрація ХС-ЛПЗЩ асоціюється з розвитком атеросклерозу. Результати епідеміологічних досліджень показали, що серцево-судинна захворюваність і смертність знаходяться у прямій залежності від концентрацій загального ХС та ХС-ЛПНЩ та у зворотній залежності від концентрації ХС-ЛПВЩ. Як і ЛПНГ, ліпопротеїни, багаті на ХС та ТГ, включаючи ЛПДНЩ, ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП) та реманти, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Для визначення селективності езетимибу щодо інгібування всмоктування холестерину була проведена серія доклінічних досліджень. Езетиміб інгібував всмоктування [|4С]-ХС і не впливав на всмоктування ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А та D. Спільне застосування розувастатину та езетимибу Додавання езетимибу до стабільної дози розувастатину 5 мг або 10 мг призводило до більш вираженого зниження концентрації ХС-ЛПНГ порівняно з подвоєнням дози розувастатину до 10 мг або до 20 мг. Езетиміб + розувастатин 5 мг знижували концентрацію ХС-ЛПНГ більшою мірою, ніж розувастатин 10 мг. Вивчалася ефективність та безпека застосування розувастатину 40 мг у монотерапії та при комбінації з езетимибом 10 мг у пацієнтів з високим ризиком ішемічної хвороби серця (ІХС). Значно більше пацієнтів, які отримували комбінацію розувастатинезетимиб, порівняно з монотерапією розувастатином 40 мг, досягли цільового рівня концентрації ХС-ЛПНГ1. Розувастатин 40 мг ефективно покращував атерогенний ліпідний профіль у цій групі пацієнтів високого ризику. Діти та підлітки Європейське агентство лікарських засобів видало дозвіл не представляти результати клінічних досліджень комбінації розувастатин + езетимиб за всіма віковими підгрупами дітей та підлітків у лікуванні підвищеної концентрації холестерину.Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія Препарат Розуліп® Плюс показаний на додаток до дієти пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (за винятком гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії). Розуліп® Плюс призначається як замісна терапія пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину, езетимибу або до будь-якого з компонентів/допоміжних речовин у складі препарату; Захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (> 3х верхніх меж норми (ВГН)); Помірна та важка ступінь печінкової недостатності (7-9 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю); Одночасний прийом циклоспорину; У жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність надійних методів контрацепції у жінок із збереженою репродуктивною функцією; Тяжкі порушення функції нирок (КК Міопатія; схильність до розвитку міотоксичних ускладнень; Діти та підлітки до 18 років. З обережністю Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації розувастатину; расова приналежність (азіатська раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або водно-електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Слід бути обережними при одночасному застосуванні з непрямими антикоагулянтами (включаючи варфарин і флуїндіон). Пацієнти, які приймають одночасно езетимиб та фенофібрат, повинні знати про можливий ризик розвитку захворювань жовчного міхура. Діти та підлітки Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей віком до 18 років ще не встановлена, тому застосування цього препарату не рекомендується у пацієнтів цієї вікової групи. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані та досвід застосування препарату у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяПрепарат Розуліп® Плюс протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати надійні методи контрацепції. Вагітність Оскільки ХС та продукти біосинтезу ХС важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі діагностування вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Відсутні клінічні дані щодо застосування езетимибу під час вагітності. Дослідження езетимибу на тваринах не виявили прямих або опосередкованих несприятливих ефектів щодо вагітності, розвитку ембріона/плода, пологів та постнатального розвитку. При введенні вагітним щурам езетимибу у комбінації з ловастатином, симвастатином, правастатином або аторвастатином тератогенних ефектів не спостерігалося. При введенні вагітним кролицям з невеликою частотою спостерігалися дефекти розвитку скелета у плода. Клінічних даних щодо застосування езетимибу при вагітності немає, тому слід бути обережним при призначенні препарату вагітним жінкам. У разі настання вагітності прийом препарату має бути припинено. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах було виявлено, що езетимиб виділяється із молоком. Даних про виділення розувастатину та езетимибу з грудним молоком у жінок немає, тому в період грудного вигодовування прийом препарату необхідно припинити. Фертильність Відсутні клінічні дані про ефект езетимибу на фертильність людини. Езетиміб не впливає на фертильність самців та самок щурів.Побічна діяРезюме профілю безпеки Небажані реакції, що спостерігаються при прийомі розувастатину, зазвичай виражені незначно та проходять самостійно. За даними контрольованих клінічних досліджень, менше 4% пацієнтів, які отримували розувастатин, вибули з досліджень внаслідок розвитку небажаних реакцій. У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів 2396 пацієнтів отримували езетимиб у дозі 10 мг на добу як монотерапію, 11 308 пацієнтів – у комбінації зі статином та 185 пацієнтів – у комбінації з фенофібратом. Небажані реакції були помірними та оборотними. Загальна частота виникнення побічних ефектів, а також % пацієнтів, які вибули з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій, у групах, які отримували езетимиб та плацебо, були подібними. За наявними даними, у клінічних дослідженнях 1200 пацієнтів отримували комбіноване лікування розувастатином та езетимибом. За літературними даними у пацієнтів з гіперхолестеринемією найчастішими небажаними явищами, пов'язаними з комбінацією розувастатинезетимиб, було підвищення активності "печінкових" трансаміназ, шлунково-кишкові розлади та біль у м'язах. Це відомі побічні ефекти даних діючих речовин. Проте, з погляду побічних ефектів, не можна повністю виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимибом. Табличний перелік небажаних реакцій Частота виникнення небажаних явищ представлена ​​таким чином: Часто (>1/100, <1/10); Нечасто (>1/1000, <1/100); Рідко (>1/10000, <1/1000); Дуже рідко (< 1/10 000), Частота невідома (не можна визначити на підставі наявних даних). Класи системи органів, MedDRA Часто Не часто Рідко Дуже рідко Невідомо Порушення з боку крові та лімфатичної системи тромбоцитопенія2 тромбоцитопенія5 Порушення з боку імунної системи реакції підвищеної чутливості, у тому числі набряк Квінке2 підвищена чутливість (у тому числі шкірні висипання, кропив'янка, анафілаксія та набряк Квінке)5 Порушення з боку ендокринної системи цукровий діабет1,2 Порушення з боку обміну речовин та харчування зниження апетиту3 Порушення психіки депресія2,5 Порушення з боку нервової системи головний біль2,4, запаморочення2 парестезія4 полінейропатія2, втрата пам'яті2 периферична нейропатія2 порушення сну (у тому числі безсоння та нічні кошмари)2, запаморочення5; парестезія5 Порушення з боку судин припливи3; підвищення артеріального тиску3 Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. кашель3 кашель2, задишка2,5 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту запор2, нудота2, біль у животі2,3, діарея3; метеоризм3 диспепсія3; гастроезофагеальна рефлюксна болезнь3; нудота3 сухість у роті4; гастрит4 панкреатит2 діарея2, панкреатит5; запор5 Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів підвищення активності печінкових трансамназ2 жовтяниця2, гепатит2 гепатит5, холелітіаз5, холецистит5, Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин свербіж шкіри 2,4, шкірний висип 2,4, кропив'янка 2,4 синдром Стівенса-Джонсона2 багатоформна еритема5 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини міалгія2,4 артралгія3; м'язові спазми3; біль у шиї3; біль у спині4; м'язова слабость4; біль у кінцівках4 міопатія (включаючи міозит)2, рабдоміоліз2 артралгія2 імуно-опосередкована некротизуюча міопатія2, ураження сухожиль, іноді з їх розривом2, міалгія5; міопатія та рабдоміоліз5 Порушення з боку нирок та сечових шляхів гематурія2 Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз гінекомастія2 Загальні розлади та порушення у місці введення астенія2, стомлюваність3 біль у грудній клітці3, біль3 астенія4; периферичні набряки4 периферичні набряки2, астенія5 Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT)4 підвищення активності-АЛТ та/або ACT3; креатинфосфокінази (КФК)3; γ-глутаміл-трансферзи (ГГТ)3; відхилення біохімічних показників функції печінки3 1 Для розувастатину частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (концентрація глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, артеріальна гіпертензія (АГ) в анамнезі). 2 Профіль небажаних реакцій для розувастатину, заснований на даних клінічних досліджень та широкого постреєстраційного застосування. 3 Небажані реакції при монотерапії езетимибом. (n=2396), відзначалися з більшою частотою, ніж прийому плацебо (n=1159) 4 Небажані реакції при спільному прийомі езетимибу зі статином (n=11308), відзначалися з більшою частотою, ніж при прийомі одного статину (N=9361). 5 Додаткові небажані реакції прийому езетимибу в пострегистрационном періоді. Оскільки ці небажані явища виявлені виходячи з спонтанних повідомлень, частота цих явищ невідома і може бути розрахована. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази частота небажаних лікарських реакцій має тенденцію до дозозалежності. Дія на нирки: У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу протеїнурії, що визначалася експрес-методом та переважно мала канальцеву природу. Зміна протеїнурії з "-/сліди" вихідно до "++" і більше відзначали У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу гематурії. Дані клінічних досліджень показують низьку частоту цього явища. Дія на скелетну мускулатуру: У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, особливо дозами >20 мг на добу, відзначали дію на скелетну мускулатуру, наприклад, міалгії, міопатію (у тому числі міозит) і, в окремих випадках, рабдоміоліз, з розвитком гострої ниркової недостатності чи без такої. У пацієнтів, які брали розувастатин, також відзначали дозозалежне підвищення активності КФК. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. У разі підвищення активності КФК (5 ВГН) слід перервати лікування. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначали дозозалежне підвищення активності трансаміназ. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. При застосуванні деяких статинів відзначали такі небажані явища: Порушення статевої функції; У виняткових випадках – інтерстиціальні захворювання легень (особливо при тривалій терапії). Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) та нирок при прийомі 40 мг розувастатину на добу. Також повідомлялося про гіперглікемію та підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Лабораторні показники У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії частота клінічно значущого підвищення активності трансаміназ сироватки (АЛТ та/або ACT ≥3 ВГН) була подібною до груп езетимибу (0,5%) та плацебо (0,3%). У дослідженнях комбінації препаратів частота підвищення становила 1,3% у пацієнтів, які приймали езетимиб + статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали лише статин. Ці епізоди підвищення зазвичай були безсимптомними, не були асоційовані з холестазом, і значення активності трансаміназ поверталися до вихідних після припинення лікування або на фоні лікування. У клінічних дослідженнях підвищення активності КФК >10 ВГН відзначалося у 4 із 1674 (0,2%) пацієнтів, які приймали тільки езетимиб, у 1 із 786 (0,1%) пацієнтів, які отримували плацебо, у 1 із 917 пацієнтів (0,1 %), які приймали езетимиб + статин, та у 4 з 929 пацієнтів (0,4%), які приймали лише статин. Порівняно з відповідною контрольною групою (плацебо або монотерапія статином) прийом езетимибу не був асоційований з підвищенням частоти міопатії або рабдоміолізу. Пацієнти дитячого віку Безпека та ефективність препарату Розуліп® Плюс у осіб віком до 18 років не встановлені. Розувастатин: У 52-тижневому клінічному дослідженні розувастатину епізоди підвищення активності КФК >10 ВГН та симптоми з боку м'язової тканини після фізичного навантаження найчастіше відзначали у дітей та підлітків у порівнянні з частотою у дорослих пацієнтів. В іншому профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих. Езетіміб: Діти та підлітки віком від 6 до 17 років У дослідженні за участю дітей віком 6-10 років зі спадковою гетерозиготною або не спадковою гіперхолестеринемією (n = 138) спостерігалося підвищення активності ACT та/або АЛТ (≥ 3 х ВГН) у 1,1% пацієнтів (1 пацієнт), які отримували езетимиб та у 0%, які отримували плацебо. Не спостерігалося підвищення активності КФК (≥10 ВГН) або випадків міопатії. В окремому дослідженні за участю підлітків (10-17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248) епізоди підвищення АЛТ та/або ACT (>3 ВГН) відзначали у 3% пацієнтів (4 особи), які приймали езетимиб та симвастатин, порівняно з 2% (2 особи) у групі монотерапії симвастатином. Що стосується підвищення КФК ≥ 10 ВГН, ці значення склали відповідно 2% (2 особи) та 0%. Випадків міопатії не відзначали. Дані дослідження не підходили порівняння рідкісних небажаних лікарських реакцій. Повідомлення про передбачувані небажані реакції Надання даних про передбачувані небажані реакції препарату є дуже важливим моментом, що дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/корисність лікарського засобу. Медичним працівникам слід надавати інформацію про будь-які передбачувані несприятливі реакції за вказаними в кінці інструкції контактами, а також через національну систему збору інформації.Взаємодія з лікарськими засобамиПротипоказання Циклоспорин: При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому у 7 разів вищими порівняно зі значеннями у здорових добровольців. Така комбінація не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі. Спільне застосування препарату Розуліп® Плюс та циклоспорину протипоказане. У дослідженні, яке проводилося у восьми пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, з КК >50 мл/хв при прийомі постійної дози циклоспорину, одноразовий прийом 10 мг езетимибу приводив до підвищення середнього значення AUC езетимибу в 3,4 рази (від 2,3 до 7, 9 разів) порівняно з AUC у здоровій популяції з іншого дослідження (контроль), яка отримувала лише езетимиб (n=17). В іншому дослідженні пацієнт після трансплантації нирки, з тяжкою нирковою недостатністю, отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів. У цього пацієнта відзначали підвищення системного впливу езетимибу у 12 разів у порівнянні з контрольними учасниками, які приймали лише езетимиб. У двоетапному перехресному дослідженні, що проводилося у дванадцяти здорових учасників, щоденний прийом 20 мг езетимибу протягом 8 днів + одноразовий прийом 100 мг циклоспорину на день призводив до підвищення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон значень: від зниження на 10% підвищення на 51%) порівняно з одноразовим прийомом лише 100 мг циклоспорину. Контрольованих досліджень впливу спільного прийому езетимибу та циклоспорину на дію останнього у пацієнтів після трансплантації нирки не проводили. Нерекомендовані комбінації Інгібітори протеази: Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеаз може призводити до значного підвищення системного впливу розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики спільний прийом 10 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеаз (атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг) здоровими добровольцями був асоційований з підвищенням AUC розувастатину приблизно втричі, а Сmах – приблизно в сім разів. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеаз можливе лише після ретельної оцінки доз розувастатину, скоригованих на підставі очікуваного збільшення впливу розувастатину. Ця комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати лише після підбору відповідного дозування розувастатину або обох компонентів. Інгібітори білків-транспортерів Розувастатин є субстратом деяких білків-переносників, у тому числі для транспортера захоплення клітинами печінки ОАТР1В1 та для транспортера виведення BCRP. Одночасне застосування Розуліп® Плюс та лікарських засобів, що інгібують дані білки-транспортери, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі та до підвищення ризику міопатії. Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до 2-кратного збільшення Сmах та AUC розувастатину. Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози ніацину (нікотинової кислоти 1 г/добу і вище) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію. . Лікарі повинні знати, що у пацієнтів, які приймають езетимиб та фенофібрат, існує ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби та захворювань жовчного міхура. Якщо у пацієнта, який приймає езетимиб та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, показано обстеження жовчного міхура, а також припинення даної терапії. Одночасний прийом фенофібрату та гемфіброзилу підвищував сумарні концентрації езетимибу (приблизно у 1,5 та 1,7 раза, відповідно). Спільне застосування езетимибу коїться з іншими фібратами не вивчали. Фібрати можуть підвищувати екскрецію холестерину з жовчю, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. У дослідженнях у тварин езетимиб іноді (не у всіх видів тварин) спричиняв підвищення концентрацій холестерину в жовчі жовчного міхура. Не можна виключити, що терапевтичне застосування езетимибу асоційоване з ризиком розвитку жовчнокам'яної хвороби. Фузидова кислота: При системному застосуванні фузидової кислоти разом зі статинами може збільшитись ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною та/або фармакокінетичною) ще не з'ясований. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельними наслідками) у пацієнтів, які отримували такі комбінації. Якщо лікування фузидовою кислотою необхідне, то протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою слід відмінити статини. Інші взаємодії Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами (ЛЗ) на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4). У доклінічних дослідженнях було показано, що езетимиб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують лікарські засоби. Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимибом та лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами Р450: 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, 3А4- або N-ацетилтрансферазою Антагоністи вітаміну К: Як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок прийому або підвищення дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно приймають антагоністи вітаміну К (гепарин або інші кумаринові антикоагулянти) можуть призводити до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Припинення прийому або зниження дози розувастатину може спричинити зниження МНО. У таких ситуаціях бажаний відповідний моніторинг МНО. Прийом езетимибу (10 мг 1 раз на добу) не впливав на біодоступність варфарину або на протромбіновий час, як це було показано у дослідженні, проведеному у дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Є, однак, повідомлення про підвищення міжнародного нормалізованого відношення у пацієнтів при додаванні езетимибу до прийому варфарину або флуїндіону. Якщо Розуліп® Плюс додають до прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід відповідним чином проводити моніторинг МНО. Пероральні контрацептиви та замісна гормональна терапія (ЗГТ): Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу, відповідно, на 26% та на 34%. Це підвищення рівнів лікарських засобів у плазмі слід враховувати при доборі доз пероральних контрацептивів. Відсутні дані фармакокінетики при одночасному прийомі розувастатину та ЗГТ, і тому не можна виключити аналогічної взаємодії. Проте ця комбінація добре вивчена у клінічних дослідженнях у жінок, і вона добре переносилася. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що включали етинілестрадіол та левоноргестрел. Холестирамін: Одночасне застосування холестираміну зменшувало середню площу під фармакокінетичною кривою (AUC) суми езетимибу та його глюкуроніду приблизно на 55%. Ця взаємодія може перешкоджати послідовному зниженню холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНГ) при додаванні езетимибу до холестирамінової терапії. Статини: Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при сумісному застосуванні езетимибу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином. Інші лікарські засоби: На підставі даних, отриманих у дослідженнях лікарських взаємодій, не очікується клінічно значущої взаємодії між розувастатином та дигоксином. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, гліпізиду, толбутаміду чи мідазоламу. Циметидин прийому разом із езетимибом не впливав на біодоступність останнього. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Коли потрібний спільний прийом розувастатину та інших лікарських засобів, що підвищують системну дію розувастатину, необхідна корекція дози останнього. Якщо очікуване збільшення впливу (AUC) становить 2 рази або вище, починають прийом розувастатину з дози 5 мг на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу розувастатину таким чином, щоб очікуваний системний вплив розувастатину не перевищував такий для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення ЛЗ, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції у 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (AUC, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим дозування лікарського засобу, з яким взаємодіє розувастатин Режим дозування розувастатину Зміна AUC розувастатину* Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс 10 мг 1 раз на добу, 10 діб 7,1 рази ↑ Регорафеніб 160 мг, 1 раз на добу, 14 діб 5 мг, одноразово 3,8 рази ↑ Атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 діб 10 мг, одноразово 3,1 рази ↑ Лопінавір 400 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 діб 20 мг 1 раз на добу, 7 діб 2,1 рази ↑ Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 діб 10 мг одноразово 2,8 рази ↑ Елбасвір 50 мг + гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 2,26 рази ↑** Гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 1,59 раза ↑** Клопідогрів 300 мг одноразово та 75 мг через 24 год 20 мг, одноразово 2 рази ↑ Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 1,9 рази ↑ Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 діб 10 мг, одноразово 1,6 рази ↑ Дарунавір 600 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 діб 10 мг 1 раз на добу, 7 діб 1,5 рази ↑ Типранавір 500 мг + ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑ Дронендарон 400 мг 2 рази на добу Немає даних 1,4 рази ↑ Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑*** Фосампренавір 700 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 діб 10 мг, одноразово ↔ Алеглітазавір 0,3 мг, 7 діб 40 мг, 7 діб ↔ Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 діб 10 мг, одноразово ↔ Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 діб 10 мг, 7 діб ↔ Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 діб 20 мг, одноразово ↔ Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово ↔ Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 діб 80 мг, одноразово ↔ Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 28% ↓ Баікалін 50 мг 3 рази на добу, 14 діб 20 мг, одноразово 47% ↓ *Дані, наведені як зміна в х разів - це співвідношення AUC при прийомі комбінації препаратів та одного тільки розувастатину. Дані, наведені як %, - це %-на відмінність щодо прийому одного тільки розувастатину. ↑ - підвищення, ↔ - без змін, ↓ - зниження ** При сумісному застосуванні з елбасвіром або гразопревіром добова доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг. ***Кілька досліджень взаємодії проводили і з іншими дозуваннями розувастатину, у таблиці показано найбільш значущу зміну AUC.Спосіб застосування та дозиПацієнти повинні бути на відповідній дієті, що знижує концентрацію ліпідів у крові (гіпохолестеринемічній дієті). Під час лікування препаратом Розуліп Плюс пацієнти повинні продовжувати цю дієту. Рекомендована добова доза – 1 капсула Розуліп® Плюс. Препарат Розуліп Плюс не призначається для початкового курсу терапії. Препарат Розуліп® Плюс призначається пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації. Лікування комбінованим препаратом можна розпочати лише після встановлення необхідних доз монокомпонентів. При зміні дози також потрібна титрація за допомогою монокомпонентів. Після титрації дози можна переходити на лікування відповідним препаратом із фіксованими дозами. Препарат для вживання. Розуліп® Плюс слід приймати один раз на день в той самий час доби, незалежно від часу їди. Капсули необхідно ковтати повністю, запиваючи водою. Капсули Розуліп® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг та 20 мг/10 мг не придатні для лікування пацієнтів, яким потрібна доза розувастатину 40 мг. Розуліп® Плюс слід приймати за 2 години і більше до або через 4 години та більше після прийому препаратів, що сприяють виведенню жовчних кислот. Особливі популяції пацієнтів Діти та підлітки до 18 років Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлена. Препарат протипоказаний для застосування у дітей та підлітків до 18 років. Літні пацієнти У літніх пацієнтів старше 70 років початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (КК менше 60 мл/хв) корекція дози не потрібна. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) застосування будь-яких доз розувастатину протипоказане. Пацієнти з порушенням функції печінки Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Немає необхідності зміни дози у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (з балами за Чайлд-П'ю 5-6). Лікування препаратом Розуліп® Плюс не рекомендується у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (з балами по Чайлд-П'ю 7-9) та з тяжкою печінковою недостатністю (з балами по Чайлд-П'ю >9). Етнічні групи У пацієнтів азіатського походження відзначали підвищену системну дію розувастатину. У пацієнтів азіатського походження початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Фіксована комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати або змінювати дозу препарату лише після підбору відповідних доз обох монокомпонентів. Генетичний поліморфізм Відомо, що деякі типи генетичного поліморфізму підвищують системний вплив розувастатину. У пацієнтів із встановленою наявністю деяких типів поліморфізму рекомендується застосування нижчої добової дози препарату Розуліп® Плюс. Пацієнти, схильні до міопатії Початкова доза розувастатину для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Комбінований препарат можна призначати або змінювати його дозу лише після відповідної добірки доз обох монокомпонентів. Супутня терапія Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (зокрема, з ОАТР1В1 та BCRP). При сумісному застосуванні препарату Розуліп®Плюс з деякими лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію білками може підвищуватися ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або припинення прийому препарату Розуліп® Плюс. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів та Розуліп® Плюс необхідно, слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії та розувастатину та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняУ літературі немає даних про передозування розувастатину. Специфічна терапія у разі передозування розувастатину відсутня. У клінічних дослідженнях прийом езетимибу у дозі 50 мг на добу 15 здоровими учасниками протягом до 14 днів або у дозі 40 мг на добу 18 пацієнтами з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів зазвичай переносився добре. У тварин не відзначали токсичності після одноразового перорального прийому езетимибу (5000 мг/кг у щурів та мишей та 3000 мг/кг у собак). Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимибу: вони звичайно були асоційовані з розвитком несприятливих явищ. Повідомлені несприятливі явища були серйозними. У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Слід моніторувати функцію печінки та активність КФК. Користь гемодіалізу малоймовірна.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДія на скелетну мускулатуру У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, і особливо при прийомі доз >20 мг відзначали дію препарату на скелетну мускулатуру: напр., розвиток міалгії, міопатії та (рідко) рабдоміолізу. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГІГ-КоА-редуктази, частота рабдоміолізу при постреєстраційному застосуванні розувастатину вища при прийомі дози, що дорівнює 40 мг. У післяреєстраційному періоді при застосуванні езетимибу відзначали випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Рабдоміоліз у дуже поодиноких випадках повідомлявся як при монотерапії езетимибом, так і при додаванні езетимибу до інших лікарських засобів, асоційованих з підвищеним ризиком рабдоміолізу. Якщо є підозра на міопатію (на підставі симптомів з боку м'язів або підвищеної активності КФК), слід негайно припинити прийом езетимибу, всіх статинів та будь-яких лікарських засобів, для яких встановлено зв'язок із підвищеним рівнем рабдоміолізу. На початку лікування всіх пацієнтів слід попереджати про ризик міопатії та про необхідність своєчасно повідомляти про всі епізоди безпричинного болю в м'язах, хворобливості м'язів або слабкості. Дія на печінку У контрольованих дослідженнях із спільним прийомом езетимибу та статину відзначали послідовне підвищення трансаміназ (≥3 ВГН). Рекомендується визначати функцію печінки до початку лікування та через 3 місяці після початку терапії розувастатином. Розувастатин слід відмінити або зменшити його дозу, якщо активність трансаміназ сироватки буде > 3х ВГН. Частота серйозних явищ з боку печінки (переважно – підвищення активності трансаміназ) при постреєстраційному застосуванні найчастіше відзначається при прийомі дози розувастатину, що дорівнює 40 мг. У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, до початку терапії препаратом Розуліп® Плюс необхідно лікування вихідного захворювання. З огляду на невідомі ефекти підвищеного впливу езетимибу у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки застосування препарату Розуліп® Плюс у них не рекомендується. Дія на нирки Протеїнурію, яку виявляли при експрес-тестуванні, переважно канальцевої природи, відзначали у пацієнтів, які отримують лікування підвищеними дозами розувастатину, зокрема дозою 40 мг. У більшості випадків протеїнурія була скороминущою або непостійною. Не було встановлено, що протеїнурія сигналізує про розвиток гострого чи прогресуючого захворювання нирок. У післяреєстраційному періоді серйозні побічні реакції з боку нирок частіше спостерігалися прийому дози 40 мг. При спостереженні за пацієнтами, які приймають дозу 40 мг, слід розглянути необхідність контролю функції нирок (принаймні кожні 3 місяці). Визначення активності креатинфосфокінази Не слід визначати активність КФК після інтенсивного фізичного навантаження або за наявності інших ймовірних причин підвищення активності КФК, які можуть утруднити інтерпретацію результатів. Якщо початково відзначається значне підвищення активності КФК (5 ВГН), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Якщо при повторному вимірі буде підтверджено, що активність КФК становить 5 ВГН, лікування починати не слід. Фузидова кислота Капсули Розуліп® Плюс не можна застосовувати спільно з фузидовою кислотою для системного застосування або протягом 7 днів після відміни лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким потрібне лікування фузидовою кислотою, слід відмінити розувастатин протягом усього періоду лікування. У пацієнтів, які спільно отримували розувастатин та фузидову кислоту, повідомлялося про розвиток рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельним результатом). Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря у разі розвитку м'язової слабкості, болю або чутливості у м'язах. Через 7 днів після введення останньої дози фузидової кислоти можна знову розпочати лікування розувастатином. У виняткових випадках, коли потрібне тривале лікування фузидовою кислотою, наприклад, при важких інфекціях, рішення про необхідність спільного застосування фузидової кислоти та препарату Розуліп® Плюс має прийматися індивідуально, зваживши потенційний ризик терапії та можливу користь при ретельному контролі стану пацієнта. Перед початком лікування Розуліп® Плюс, як і інші препарати, до складу яких входять інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам з наявністю факторів, що сприяють розвитку міопатії або рабдоміолізу: Ниркова недостатність; Гіпотиреоз; Спадкові захворювання м'язів в особистому чи сімейному анамнезі; Токсична дія на м'язи при застосуванні іншого інгібітору ГМГ-КоА або фібрату; Зловживання алкоголем; Вік >70 років; Ситуації, за яких можливе підвищення рівнів активних речовин у плазмі; Одночасне застосування фібратів. У таких пацієнтів необхідно оцінити ризик та можливу користь лікування, і у них рекомендується проводити клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування при значному початковому підвищенні активності КФК (>5 ВГН). Під час лікування Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про випадки непоясненого м'язового болю, слабкості або спазмів у м'язах, особливо якщо такі випадки супроводжуються загальною слабкістю або лихоманкою. У цих пацієнтів слід вимірювати активність КФК. Слід припинити лікування при помітному підвищенні активності КФК (>5 ВГН) або за наявності важких симптомів, що щодня викликають дискомфорт (навіть за активності КФК) Є дуже рідкісні повідомлення про розвиток імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії під час або після лікування статинами, зокрема розувастатином. Клінічно це захворювання характеризується слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням активності КФК у сироватці, які зберігаються, незважаючи на відміну статинів. У клінічних дослідженнях не було даних про посилення дії на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та інші гіполіпідемічні засоби. У пацієнтів, які одночасно приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та похідні фіброєвої кислоти (в тому числі, гемфіброзил), циклоспорин, нікотинову кислоту, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз або антибіотики-макроліди, відзначали підвищену частоту міозу. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при сумісному прийомі з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому комбінація Розуліп® Плюс та гемфіброзілу не рекомендується.Вигоди подальшого зниження рівнів ліпідів при комбінованому прийомі Розуліп® Плюс та фібратів або ніацину слід ретельно зіставляти з можливими ризиками при застосуванні такої комбінації лікарських засобів. Розуліп® Плюс не слід застосовувати у пацієнтів з серйозними гострими станами, при яких можлива наявність міопатії або які спричиняють розвиток ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, великих хірургічних втручаннях, травмах, тяжких порушеннях обміну речовин, електролітного балансу, при неконтрольованих судомах). Етнічна приналежність пацієнтів Дослідження фармакокінетики розувастатину показали підвищену дію лікарського засобу у пацієнтів азіатського походження, порівняно з пацієнтами європейцями. Інгібітори протеаз У пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та різні інгібітори протеаз у комбінації з ритонавіром, відзначали підвищення системного впливу розувастатину. Слід враховувати як користь від зниження ліпідів при застосуванні Розуліп® Плюс у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують інгібітори протеаз, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину в плазмі на початку прийому та при титрації дози розувастатину. Спільне застосування препарату з деякими інгібіторами протеазу рекомендується тільки з корекцією дози Розуліп® Плюс. Інтерстиціальні захворювання легень У виняткових випадках прийому деяких статинів, особливо при тривалої терапії, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень. До симптомів таких захворювань відносяться непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (стомлюваність, втрата ваги та лихоманка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиційне захворювання легень, терапію статинами слід припинити. Цукровий діабет Деякі дані дозволяють припускати, що препарати класу статинів підвищують концентрацію глюкози в крові та у деяких пацієнтів, з високим ризиком розвитку цукрового діабету, можуть призводити до гіперглікемії, рівень якої відповідає формальному визначенню цукрового діабету та вимагає початку протидіабетичної терапії. Цей ризик, однак, перекривається зниженням судинного ризику при застосуванні статинів, і тому він не повинен бути причиною припинення терапії статинами. У пацієнтів групи ризику (концентрація глюкози натще - 5,6-6,9 мкмоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, АГ) слід проводити клінічний та біохімічний моніторинг цукрового діабету відповідно до національних посібників. У дослідженні JUPITER загальна частота розвитку цукрового діабету повідомлялася рівною 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% - у групі прийому плацебо (переважно у пацієнтів з концентрацією глюкози натще, що дорівнює 5,6-6,9 ммоль/л). Фібрати Безпека та ефективність спільного прийому езетимибу та фібратів не встановлені. Якщо у пацієнта, який приймає Розуліп® Плюс та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, необхідно провести обстеження жовчного міхура та припинити цю терапію. Антикоагулянти Якщо Розуліп® Плюс додають до терапії варфарином, іншим кумариновим антикоагулянтом або флуїндіоном, потрібен відповідний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення ((АЛЕ)). Циклоспорин Пацієнти дитячого віку Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется. Заболевания печени и употребление алкоголя Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Не проводилось исследований для оценки влияния Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.Условия храненияПри комнатной температуреУсловия отпуска из аптекПо рецептуВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: розувастатин кальцію (у перерахунку на розувастатин) 10 мг. Допоміжні речовини: лактоза безводна - 53.69 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний - 0.33 мг, целюлоза мікрокристалічна, силікатизована - 27.5 мг, крохмаль кукурудзяний сухий - 16.5 мг, тальк - 1.1 мг0,8. Склад оболонки: гіпромелоза 2910 – 1.86 мг, манітол – 0.15 мг, макрогол 6000 – 0.09 мг, титану діоксид – 0.42 мг, заліза (III) оксид жовтий – 0.225 мг, заліза (III) оксид7 – 0 0. , тальк (поліруючий агент)* – 0.057 мг. 7 шт. - блістери (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою коричневого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "RSV 10" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаРозувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А на мевалонат, попередник холестерину. Розувастатин діє на печінку, де здійснюється синтез холестерину (Хс) та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число рецепторів ЛПНГ на поверхні гепатоцитів, які посилюють захоплення та катаболізм ЛПНП, та інгібує синтез печінкою ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПОНП), зменшуючи тим самим кількість ЛПНП та ЛПОНП. Розувастатин знижує концентрацію загального Хс, тригліцеридів (ТГ), Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, ЛПНГ, Хс-неЛПВП, аполіпопротеїну В (АпоВ) та збільшує концентрацію ЛПВЩ та аполіпопротеїну А-1 (АпоА-1) (див. таблицю 1) , а також знижує співвідношення Хс-ЛПНЩ/Хс-ЛПВЩ, загальний Хс/Хс-ЛПВЩ і Хс-неЛПВЩ/Хс-ЛПВЩ і співвідношення АПОВ/АПОА-1. Після початку терапії розувастатином терапевтичний ефект з'являється протягом одного тижня, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4 тижня та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Залежність відповіді на лікування від дози розувастатину у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (типи IIа та IIb за Фредріксоном) (середня скоригована відсоткова зміна щодо вихідної концентрації) Доза, мг Кількість пацієнтів Хс-ЛПНЩ Загальний Хс Хс-ЛПВЩ Плацебо 13 -7 -5 3 5 17 -45 -33 13 10 17 -52 -36 14 20 17 -55 -40 8 40 18 -63 -46 10 Доза, мг Кількість пацієнтів ТГ Хс-неЛПЗП АПОВ АпоА1 Плацебо 13 -3 -7 -3 0 5 17 -35 -44 -38 4 10 17 -10 -48 -42 4 20 17 -23 -51 -46 5 40 18 -28 -60 -54 0 Клінічна ефективність Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією, з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від їхньої расової приналежності, статі або віку, в т.ч. у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за класифікацією Фредріксона (середня вихідна концентрація ЛПНГ близько 4.8 ммоль/л) при застосуванні розувастатину у дозі 10 мг концентрація ЛПНГ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою форсованого титрування доз, відзначалася позитивна динаміка показників ліпідного профілю. Після титрування добової дози до 40 мг на добу (12 тижнів терапії) концентрація ХС-ЛПНЩ знизилася на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто зниження концентрації Хс-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин у дозах 20 та 40 мг, середнє зниження концентрації ЛПНЩ склало 22%. Адитивний ефект відзначається в комбінації з фенофібратом щодо концентрації ТГ та з нікотиновою кислотою (більше 1 г/добу) щодо концентрації ЛПВЩ. У пацієнтів з низьким ризиком розвитку ІХС (ризик за Фрамінгемською шкалою менше 10% за період більше 10 років) із середньою концентрацією ЛПНГ 4.0 ммоль/л (154.5 мг/дл) та субклінічним атеросклерозом, який оцінювався за товщиною комплексу "інтима-медіа" сонних. артерій (ТКІМ), розувастатин у дозі 40 мг/сут значно сповільнював швидкість прогресування максимальної ТКІМ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо зі швидкістю - 0.0145 мм/рік (95% довірчий інтервал (CI): від -0.0196 до -0. при р<0.0001). Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із вираженою гіперхолестеринемією та високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. Застосування у дітей Було проведено багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, в рамках якого проводилася терапія розувастатином протягом 12 тижнів (176 пацієнтів, 97 - чоловічої статі, 79 - жіночої статі) з наступним 40-тижневим відкритим періодом титрування дози розувастату - чоловічої статі та 77 - жіночої статі). До цього дослідження включалися пацієнти віком 10-17 років (II-V стадія за шкалою Таннера), у т.ч. пацієнти жіночої статі з менархе >1 рік тому, з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Застосовувався розувастатин у дозі 5 мг, 10 мг або 20 мг або плацебо протягом 12 тижнів, потім усім пацієнтам проводилася терапія розувастатином протягом 40 тижнів (відкрита фаза). На фоні застосування розувастатину у дозах 5 мг, 10 мг та 20 мг було відзначено зниження концентрації ЛПНГ на 38.3%, 44.6%,50% відповідно порівняно з 0.7% у групі плацебо. На момент завершення 40-тижневої фази дослідження з титруванням дози до максимальної - 20 мг на добу залежно від цільових значень концентрації ЛПНЩ, 70 пацієнтів із 173 (40.5%) досягли цільових значень ЛПНЩ (<2.8 ммоль/л). Через 52 тижні лікування в рамках дослідження не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання. Чисельність популяції дослідження була недостатньою виявлення рідкісних побічних ефектів.Через 52 тижні лікування в рамках дослідження не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання. Чисельність популяції дослідження була недостатньою виявлення рідкісних побічних ефектів.Через 52 тижні лікування в рамках дослідження не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання. Чисельність популяції дослідження була недостатньою виявлення рідкісних побічних ефектів. Крім того, застосування розувастатину вивчалося у 2-річному відкритому дослідженні з титруванням дози препарату, у якому взяло участь 198 пацієнтів дитячого віку з сімейною гетерозиготною гіперхолестеринемією у віці від 6 до 17 років (88 пацієнтів чоловічої статі, 110 – жіночої статі, ІІ-V стадія за шкалою Таннера). Початкова доза розувастатину становила 5 мг 1 раз на добу. У пацієнтів віком від 6 до 9 років (n=64) допускалося титрування дози до 10 мг/добу, у пацієнтів віком від 10 до 17 років (n=134) - до 20 мг/добу. Після терапії розувастатином протягом 24 місяців середнє зниження концентрації ЛПНЩ у плазмі крові, оцінене методом найменших квадратів, становило -43% (вихідна концентрація 236 мг/дл, концентрація до 24 місяці 133 мг/дл), -45% (вихідна концентрація 234 мг). /дл,концентрація до 24 місяці 124 мг/дл) та -35% (вихідна концентрація 241 мг/дл, концентрація до 24 місяця 153 мг/дл) у пацієнтів віком від 6 до <10 років, від 10 до <14 років та від 14 до <18 років відповідно. Застосування розувастатину в дозах 5 мг, 10 мг та 20 мг також дозволило досягти статистично значущих відмінностей у середніх значеннях від вихідного рівня наступних показників: ЛПВЩ, ТГ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХСЛ -неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Спрямованість цих змін відповідала покращенню показників ліпідного обміну, яке зберігалося протягом 2 років. Не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання дітей після 24 місяців лікування.14 років та від 14 до <18 років відповідно. Застосування розувастатину в дозах 5 мг, 10 мг та 20 мг також дозволило досягти статистично значущих відмінностей у середніх значеннях від вихідного рівня наступних показників: ЛПВЩ, ТГ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХСЛ -неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Спрямованість цих змін відповідала покращенню показників ліпідного обміну, яке зберігалося протягом 2 років. Не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання дітей після 24 місяців лікування.14 років та від 14 до <18 років відповідно. Застосування розувастатину в дозах 5 мг, 10 мг та 20 мг також дозволило досягти статистично значущих відмінностей у середніх значеннях від вихідного рівня наступних показників: ЛПВЩ, ТГ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХСЛ -неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Спрямованість цих змін відповідала покращенню показників ліпідного обміну, яке зберігалося протягом 2 років. Не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання дітей після 24 місяців лікування.Спрямованість цих змін відповідала покращенню показників ліпідного обміну, яке зберігалося протягом 2 років. Не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання дітей після 24 місяців лікування.Спрямованість цих змін відповідала покращенню показників ліпідного обміну, яке зберігалося протягом 2 років. Не було відзначено впливу застосування розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ чи процеси статевого дозрівання дітей після 24 місяців лікування.ФармакокінетикаВсмоктування Смах розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить близько 20%. Розподіл Vd розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Після багаторазового щоденного застосування препарату змін фармакокінетичних параметрів не відбувається. Метаболізм Біотрансформація піддається обмеженій кількості розувастатину (приблизно 10%). Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу Хс та метаболізму ЛПНГ. Метаболізм розувастатину незначною мірою пов'язаний з ізоферментами системи цитохрому Р450. Ізофермент CYP2C9 є основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, у той час як ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення Приблизно 90% дози розувастатину виводиться в незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований і неабсорбований розувастатин), частина, що залишилася, виводиться нирками. У незміненому вигляді нирками виводиться близько 5% дози препарату. Т1/2 становить 19 год, не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник холестерину через мембрани. Цей переносник грає велику роль у виведенні розувастатину печінкою. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМК-КоА-редуктази, у т.ч. розувастатин, що зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатину в 1.6 та 2.4 рази відповідно, порівняно з носіями генотипів SLC01B1 c.521TT та ABCG2. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вік та статева приналежність не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри розувастатину. У дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією було проведено 2 фармакокінетичні дослідження розувастатину (всередину у вигляді таблеток), до яких включалися пацієнти віком 10-17 років або 6-17 років (214 пацієнтів). За результатами дослідження було виявлено, що експозиція розувастатину у дітей нижча, ніж у дорослих пацієнтів, або відповідає показникам, які спостерігаються у дорослих. Експозиція розувастатину була передбачуваною та відповідала застосовуваній дозі протягом усього 2-річного періоду дослідження. Фармакологічні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани AUC та Сmах розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з показниками у представників європеоїдної раси; у пацієнтів-індусів показано збільшення медіани AUC та Сmах приблизно в 1.3 рази. При цьому аналіз показників фармакокінетики для всієї досліджуваної популяції не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці препарату серед представників європеоїдної та негроїдної раси. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилрозувастатину суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, приблизно на 50% вища, ніж у здорових добровольців. У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-Пью не виявлено збільшення Т1/2 розувастатину. Однак у 2 пацієнтів з балами 8 і 9 за шкалою Чайлд-П'ю було зазначено подовження Т1/2, що приблизно в 2 рази перевищує аналогічний показник для пацієнтів з нижчими показниками за шкалою Чайлд-П'ю. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Клінічна фармакологіяГіполіпідемічний препарат.Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія за класифікацією Фредріксона (тип IIа, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування виявляються недостатніми; сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої ліпідзнижуючої терапії (наприклад, ЛПНГ-аферез), або у випадках, коли подібна терапія недостатньо ефективна; гіпертригліцеридемія (IV тип за класифікацією Фредріксона) як доповнення до дієти; для уповільнення прогресування атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ЛПНЩ; первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, нестабільної стенокардії, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років у чоловіків, старше 60 років у жінок, підвищена концентрація С- реактивного білка (≥2 мг/л) за наявності щонайменше одного додаткового фактора ризику, таких як артеріальна гіпертензія, низька концентрація ЛПВЩ, куріння, сімейний анамнез раннього початку ІХС).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину або до будь-якого з компонентів препарату; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення активності печінкових трансаміназ, а також будь-яке підвищення активності печінкових трансаміназ у сироватці крові більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН; тяжкі порушення функції нирок (КК <30 мл/хв); міопатія; одночасний прийом циклоспорину; вагітність; період грудного вигодовування; застосування у пацієнтів, схильних до розвитку міотоксичних ускладнень; дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (препарат містить лактозу); вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю: наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз; особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) або фібратів; надмірне вживання алкоголю; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації розувастатину; вік старше 70 років; високий ризик розвитку цукрового діабету; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання; травми; тяжкі метаболічні, ендокринні або водно-електролітні порушення; неконтрольована епілепсія; расова приналежність (монголоїдна раса); Одночасний прийом фібратів.Вагітність та лактаціяПрепарат Сувардіо протипоказаний до застосування при вагітності та в період грудного вигодовування. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні та адекватні засоби контрацепції у період застосування препарату. Оскільки холестерин та продукти біосинтезу холестерину мають велике значення для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від його застосування при вагітності. У дослідженнях на тваринах було показано наявність репродуктивної токсичності препарату. У разі діагностування вагітності прийом Сувардіо® слід негайно припинити. Розувастатин виділяється із грудним молоком у щурів. Дані щодо виділення розувастатину з грудним молоком у жінок відсутні. При необхідності призначення препарату Сувардіо в період лактації необхідно вирішити питання про припинення грудного вигодовування. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років.Побічна діяПобічні ефекти, що виникають на фоні застосування розувастатину, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. У контрольованих дослідженнях менш ніж у 4% пацієнтів, які отримували терапію даним препаратом, лікування було перервано через розвиток небажаних явищ. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, розвиток побічних ефектів має в основному дозозалежний характер. За даними ВООЗ, небажані реакції класифіковані відповідно до їх частоти розвитку наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10 000); частота невідома - за наявними даними встановити частоту виникнення неможливо. Нижче представлені небажані реакції, отримані як під час клінічних досліджень, і у постмаркетинговий період. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія. З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет 2 типу. Частота розвитку ЦД на фоні застосування розувастатину залежить від наявності або відсутності таких факторів ризику, як концентрація глюкози натще >5.6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ у плазмі, артеріальна гіпертензія в анамнезі. Порушення психіки: частота невідома – депресія. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; дуже рідко – поліневропатія, втрата пам'яті; частота невідома - периферична невропатія, порушення сну, включаючи безсоння та кошмарні сновидіння. З боку дихальної системи: частота невідома – кашель, задишка. З боку травної системи: часто – запор, нудота, біль у ділянці живота; рідко – панкреатит, підвищення активності печінкових трансаміназ; дуже рідко – жовтяниця, гепатит; частота невідома – діарея. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів спостерігалося дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ. Найчастіше ці порушення мали мінімальну вираженість, були безсимптомними і проходили самостійно. З боку сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія. При прийомі розувастатину може спостерігатися протеїнурія. Зміни вмісту білка в сечі (від відсутності до наявності слідових кількостей до рівня ++ і вище) спостерігаються менш ніж у 1% пацієнтів, які приймають розувастатин у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3%, які приймають препарат у дозі 40 мг. Незначна зміна кількості білка в сечі, виражена у зміні від нульового рівня або наявності слідів до рівня +, спостерігалася при прийомі препарату у дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалась і самостійно проходила в процесі лікування. При аналізі даних клінічних досліджень не виявлено причинного зв'язку між протеїнурією та гострими або прогресуючими захворюваннями нирок. З боку статевих органів та молочної залози: дуже рідко – гінекомастія. З боку кістково-м'язової системи: часто – міалгія; рідко – міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз; дуже рідко – артралгія; частота невідома - імуноопосередкована некротизуюча міопатія, порушення з боку сухожилля, включаючи випадки їх розриву. Небажані явища з боку м'язової тканини, такі як міалгія, міопатія (включаючи міозит і, рідко, рабдоміоліз з розвитком гострої ниркової недостатності або без неї), відзначалися у пацієнтів, які отримували розувастатин у всіх дозах, частіше при застосуванні доз 20 мг і вище. Повідомлялося про розвиток дозозалежного підвищення активності КФК у пацієнтів, які отримували розувастатин; Найчастіше ці порушення мали мінімальну вираженість, були безсимптомними і проходили самостійно. У разі підвищення активності КФК >5 ВГН розувастатин слід відмінити. З боку шкірних покровів: нечасто - свербіж шкіри, висип, кропив'янка; частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона. Лабораторні показники: підвищення концентрації глюкози, білірубіну у плазмі крові, активності ГГТ, ЛФ. Інші: часто – астенічний синдром, набряки; порушення функції щитовидної залози. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні явища, як сексуальна дисфункція; у поодиноких випадках розвиток інтерстиціального захворювання легень, особливо у пацієнтів, які отримували терапію статинами протягом тривалого часу. Діти У 52-тижневому клінічному дослідженні було відзначено збільшення частоти розвитку вираженого підвищення активності КФК у плазмі крові (>10 ВГН) та симптомів з боку м'язової системи після фізичних навантажень при застосуванні препарату у дітей порівняно з дорослими пацієнтами. Частота розвитку інших побічних ефектів була порівнянна з частотою розвитку при застосуванні препарату у дорослих пацієнтів.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та BCRP). Застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватись збільшенням концентрації розувастатину у плазмі крові, наслідком чого може стати підвищення ризику розвитку міопатії. Циклоспорин При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину була в середньому у 7 разів вищою, ніж у здорових добровольців. Спільне застосування цих препаратів призводить до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові в 11 разів, при цьому плазмова концентрація циклоспорину не змінюється. Спільне застосування розувастатину та циклоспорину протипоказане. Інгібітори ВІЛ-протеаз Незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів ВІЛ-протеаз може призводити до значного збільшення AUC розувастатину (див. Таблицю 2). У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування розувастатину в дозі 20 мг з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори ВІЛ-протеаз (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно 2-кратного та 5-кратного збільшення AUC0 . Тому одночасний прийом розувастатину та інгібіторів ВІЛ-протеаз не рекомендується. Гемфіброзил та інші ліпідзнижуючі препарати Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення Cmax  та AUC розувастатину в 2 рази. Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується значущої фармакокінетичної взаємодії розувастатину з фенофібратом, проте можлива фармакодинамічна взаємодія між препаратами. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та нікотинова кислота в ліпідзнижуючих дозах (≥1 г/добу) при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази збільшували ризик виникнення міопатії, можливо, у зв'язку з тим, що вони здатні викликати розвиток міопатії. монотерапії. Одночасне застосування розувастатину у дозі 40 мг та фібратів протипоказане. При одночасному застосуванні розувастатину з гемфіброзилом та іншими ліпідзнижувальними засобами початкова доза розувастатину повинна становити 5 мг. Езетіміб Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимибу у дозі 10 мг призводить до підвищення AUC розувастатину в 1.2 рази у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Не можна виключити можливість фармакодинамічної взаємодії розувастатину та езетимибу, що здатне призвести до збільшення ризику розвитку небажаних явищ. Антациди Одночасне застосування розувастатину та антацидів у суспензіях, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовуються через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не встановлено. Еритроміцин Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC0-t та Сmах розувастатину на 20% та 30% відповідно. Подібна взаємодія може бути викликана посиленням моторики кишківника, обумовленим прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450 Результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Отже, розвиток лікарської взаємодії, зумовленої ізоферментами цитохрому Р450, малоймовірний. Не було відзначено клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4). Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що потребує корекції дози розувастатину (див. Таблицю 2). Дозу препарату Сувардіо® слід коригувати за необхідності його спільного застосування з лікарськими препаратами, які збільшують AUC розувастатину. Початкова доза Сувардіо повинна становити 5 мг 1 раз на добу, якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше. Слід коригувати максимальну добову дозу розувастатину так, щоб очікувана AUC не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза Сувардіо® не повинна перевищувати 20 мг при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення AUC розувастатину в 1.9 рази), 10 мг – при одночасному застосуванні з атазанавіром/ритонавіром (збільшення AUC у 3.1 рази). Вплив розувастатину на інші препарати Пероральні контрацептиви/ЗГТ Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке збільшення плазмових концентрацій слід враховувати при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування розувастатину та ЗГТ відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні даного поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася жінками під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася. Дігоксин Не очікується клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні розувастатину та дигоксину. Фузидова кислота Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу може зростати при одночасному застосуванні фузидової кислоти та статинів. Механізм цієї взаємодії (фармакокінетичної або фармакодинамічної) невідомий. Є повідомлення про випадки розвитку рабдоміолізу, зокрема. з летальним кінцем, при застосуванні таких комбінацій. При необхідності застосування фузидової кислоти терапію розувастатином необхідно припинити на час застосування фузидової кислоти. Антагоністи вітаміну К Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують терапію антагоністами вітаміну К (наприклад, варфарином або іншими кумариновими антикоагулянтами) може призвести до збільшення MHO. Скасування або зниження дози розувастатину може спричинити зменшення MHO, тому в таких випадках потрібен його моніторинг. Застосування у дітей Дослідження, присвячені вивченню лікарської взаємодії розувастатину, проводились лише у дорослих. Наскільки ці результати відображають лікарську взаємодію розувастатину у дітей невідомо.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо, у будь-який час, незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати повністю (не розжовувати, не подрібнювати), запиваючи водою. До початку терапії препаратом Сувардіо пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічну дієту і продовжувати дотримуватися її протягом усього періоду терапії. Дозу препарату Сувардіо® підбирають індивідуально з урахуванням цільових показників концентрації холестерину та індивідуальної терапевтичної відповіді на терапію. Рекомендована початкова доза Сувардіо становить 10 мг 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не приймали статини, так і для пацієнтів, переведених на прийом препарату після терапії іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід керуватися концентрацією холестерину та можливим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень у даного пацієнта, а також оцінити потенційний ризик розвитку побічних ефектів. За потреби через 4 тижні можна скоригувати дозу препарату. Для пацієнтів похилого віку (старше 70 років) початкова доза препарату Сувардіо®, що рекомендується, становить 5 мг. В інших випадках корекція дози у зв'язку з віком не потрібна. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози Сувардіо не потрібна. Початкова доза препарату, що рекомендується, становить 5 мг для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (КК 30-60 мл/хв). Застосування Сувардіо у будь-яких дозах протипоказане пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (КК < 30 мл/хв). Підвищення системної концентрації розувастатину у пацієнтів із печінковою недостатністю з балом за шкалою Чайлд-П'ю, рівним 7 та нижче, не виявлено. Однак підвищення системної концентрації розувастатину спостерігалося у пацієнтів із печінковою недостатністю з 8 та 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю. У таких пацієнтів слід контролювати функцію печінки на фоні розувастатином. Дані щодо застосування розувастатину у пацієнтів з печінковою недостатністю з балом за шкалою Чайлд-П'ю вище 9 відсутні. Пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі розувастатин протипоказаний. Етнічні групи У пацієнтів монголоїдної раси можливе підвищення системної концентрації розувастатину у плазмі крові. Рекомендована початкова доза Сувардіо у пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Застосування препарату у дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Пацієнти, схильні до розвитку міопатії Рекомендована початкова доза Сувардіо для пацієнтів із схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг. Генетичний поліморфізм У носіїв генотипів SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатину в 1.6 та 2.4 рази відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCО1B1 c.521TT та ABCG2. Рутинне проведення генотипування не рекомендується, проте якщо воно було виконано раніше, для носіїв генотипів с.521СС або с.421 АА рекомендована максимальна доза Сувардіо становить 20 мг 1 раз на добу. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та BCRP). При одночасному застосуванні препарату Сувардіо® з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі крові за рахунок взаємодії з транспортними білками. (включаючи рабдоміоліз); необхідно ознайомитись з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням препарату Сувардіо®). У таких випадках слід оцінити можливість застосування альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому Сувардіо®.При необхідності застосування зазначених вище препаратів слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії Сувардіо® та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняЛікування: специфічного лікування при передозуванні розувастатином не існує. Рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримку функції життєво важливих органів та систем. Необхідний контроль функції печінки та активності КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЧерез 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози препарату необхідно контролювати показники ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Протеїнурія (визначалася з використанням тест-смужок), переважно канальцевого походження, відзначалася у пацієнтів при застосуванні розувастатину у високих дозах, але в більшості випадків була періодичною або короткочасною. Показано, що така протеїнурія не означає виникнення гострого прогресування або існуючого захворювання нирок. Рекомендується контролювати показники функції нирок під час терапії розувастатином. При застосуванні препарату Сувардіо у всіх дозах і, особливо при прийомі препарату в дозі, що перевищує 20 мг, були виявлені міалгія, міопатія та, в окремих випадках, рабдоміоліз. Дуже рідко виникав рабдоміоліз при одночасному прийомі езетимибу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. У цьому випадку не можна виключити фармакологічну взаємодію препаратів, тому спільно Сувардіо® та езетимиб слід застосовувати з обережністю. Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо активність КФК до початку терапії істотно підвищена (в 5 разів вище, ніж ВГН), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Не слід починати терапію Сувардіо®, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище ніж у 5 разів порівняно з ВГН). Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід особливо обережно призначати пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів відносяться: ниркова недостатність; вік старше 70 років. У таких пацієнтів слід оцінити співвідношення ризику та можливої ​​користі терапії та здійснювати клінічне спостереження протягом усього курсу терапії. Рекомендується проінформувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про випадки несподіваної появи м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів слід обов'язково контролювати активність КФК. Лікування слід припинити, якщо активність КФК більш ніж у 5 разів перевищує ВГН або якщо м'язові симптоми різко виражені та викликають щоденний дискомфорт протягом усього дня (навіть якщо активність КФК у 5 разів менша за ВГН). Якщо після відміни препарату симптоми зникають та активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення препарату або призначення альтернативного інгібітору ГМГ-КоА-редуктази у менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Регулярний контроль активності КФК у пацієнтів за відсутності симптомів рабдоміолізу недоцільний. Не відмічено ознак збільшення небажаних явищ з боку скелетної мускулатури при прийомі препарату Сувардіо та супутньої терапії. Однак збільшення числа випадків міозиту та міопатії було виявлено у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази спільно з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідзнижуючих дозах (більше 1 г/доб), препарати протеаз та антибіотики групи макролідів. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при поєднаному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому одночасний прийом розувастатину та гемфіброзилу не рекомендований.Необхідно ретельно оцінити співвідношення ризику та можливої ​​користі при сумісному застосуванні розувастатину з фібратами або нікотиновою кислотою у ліпідзнижувальних дозах (більше 1 г/добу). Розувастатин не слід призначати одночасно із системною терапією фузидовою кислотою та принаймні протягом 7 днів після припинення терапії цим препаратом. Якщо у період лікування розувастатином необхідне призначення фузидової кислоти, розувастатин слід відмінити на період застосування. Є повідомлення про випадки розвитку рабдоміолізу, зокрема. з летальним результатом, у пацієнтів, які отримували одночасно терапію розувастатином та фузидовою кислотою. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів, як м'язова слабкість, біль або підвищення чутливості у м'язах. Терапія статинами може бути знову розпочата не раніше ніж через 7 днів після відміни фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібне застосування фузидової кислоти протягом тривалого часу,потрібний ретельний контроль стану пацієнта. Препарат Сувардіо® не слід призначати пацієнтам з гострими, тяжкими захворюваннями, з підозрою на міопатію або з можливим розвитком вторинної ниркової недостатності (наприклад, сепсис, артеріальна гіпертензія, хірургічне втручання, травма, метаболічний синдром, цукровий діабет, судоми, енд електролітні порушення). Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з особливою обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем або мають в анамнезі захворювання печінки. Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до та через 3 місяці після початку лікування. Якщо активність печінкових трансаміназ у сироватці крові втричі перевищує ВГН, слід припинити прийом препарату або зменшити прийняту дозу. У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, що розвинулася внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому, терапія основного захворювання повинна проводитись до початку лікування розувастатином. У ході фармакокінетичних досліджень виявлено збільшення системної концентрації розувастатину серед пацієнтів монголоїдної раси порівняно з даними, одержаними серед представників європеоїдної раси. Одночасний прийом розувастатину з інгібіторами ВІЛ протеаз не рекомендований. При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на розвиток цього ускладнення слід припинити терапію статинами. Є дані, що статини здатні підвищувати концентрацію глюкози у плазмі у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку цукрового діабету. Це може спричинити виникнення гіперглікемії, що може вимагати призначення відповідної терапії. Тим не менш, переваги від зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень на фоні застосування статинів перевищують цей ризик, тому не слід переривати терапію при розвитку гіперглікемії. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які мають фактори підвищеного ризику розвитку цукрового діабету, такі як концентрація глюкози у плазмі крові натще 5.6-6.9 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищена концентрація ТГ у плазмі крові та артеріальна гіпертензія. В одному дослідженні загальна частота розвитку цукрового діабету становила 2.8% у групі розувастатину порівняно з 2.3% у групі плацебо. Немає необхідності у спеціальних запобіжних заходах при знищенні невикористаного препарату Сувардіо®. Використання у педіатрії Зміни росту, маси тіла, ІМТ та вторинних статевих ознак за шкалою Таннера у процесі терапії розувастатином вивчалися у пацієнтів віком від 6 до 17 років протягом 2 років. Після дворічного періоду спостереження не було відзначено вплив застосування препарату на зріст, масу тіла, ІМТ та статеве дозрівання дітей. У клінічному дослідженні, присвяченому застосуванню розувастатину протягом 52 тижнів у дітей та підлітків, було відмічено збільшення частоти розвитку вираженого підвищення активності КФК у плазмі крові (>10 ВГН) та симптомів з боку м'язової системи після фізичних навантажень при застосуванні препарату у дітей порівняно з пацієнтами старшого віку. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Необхідно бути обережними при керуванні автотранспортними засобами, заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (ризик розвитку запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему