Клопидогрел-акрихин 75мг 30 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: клопідогрелу гідросульфатеквівалентно клопідогрелу 75 мг; допоміжні речовини: повідон K 30, кроскармелоза натрію, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, олія касторова гідрогенізована; оболонка плівкова: опадрай білий (титану діоксид, гіпромелоза, тальк, макрогол), титану діоксид. У упаковці 28 штук.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого з жовтуватим відтінком кольору, з ризиком, без запаху або майже без запаху; на поперечному розрізі видно ядро ​​білого чи майже білого кольору.ФармакокінетикаПісля одноразового прийому та при курсовому прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Абсорбція та біодоступність – висока. Однак концентрація вихідної речовини в плазмі низька і через 2 години після прийому не досягає межі виміру (0,025 мкг/л). Зв'язок із білками плазми – 98-94%. Є проліками. Клопідогрел швидко метаболізується у печінці. Активний метаболіт у крові не виявляється. Основний метаболіт, що визначається, - неактивне похідне карбоксилової кислоти, час досягнення максимальної концентрації (TCmax) якого після повторних пероральних доз 75 мг досягається через 1 год, максимальна концентрація (Cmax) - близько 3 мг/л. Близько 50% препарату виводиться нирками та приблизно 46% кишечником протягом 120 годин після введення. Період напіввиведення (T1/2) основного метаболіту після одноразового та повторного прийому становить 8 годин. Концентрації виділених нирками метаболітів – 50%. Концентрація основного метаболіту в плазмі після прийому 75 мг на добу нижче у пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) 5-15 мл/хв) порівняно з хворими з хронічною нирковою недостатністю середньої тяжкості (КК від 30 до 60 мл/ хв) та здоровими особами.ФармакодинамікаКлопідогрел – антиагрегантний засіб. Вибірково зменшує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на тромбоцитах та активацію рецепторів глікопротеїну IIb/IIIa під дією АДФ, послаблюючи агрегацію тромбоцитів. Зменшує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, запобігаючи їх активації звільненим АДФ, не впливає на активність фосфодіестерази (ФДЕ). Необоротно зв'язується з АДФ-рецепторами тромбоцитів, які залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом життєвого циклу (близько 7 днів). Гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після прийому (40% інгібування) початкової дози 400 мг. Максимальний ефект (60% пригнічення агрегації) розвивається через 4-7 днів постійного прийому в дозі 50-100 мг на добу. Антиагрегантний ефект зберігається на весь період життя тромбоцитів (7-10 днів).Показання до застосуванняПрофілактика тромботичних ускладнень у пацієнтів з інфарктом міокарда, ішемічним інсультом або оклюзією периферичних артерій. У комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі: з підйомом сегмента ST за можливості проведення тромболітичної терапії; без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія чи інфаркт міокарда без зубця Q), зокрема. у хворих, що піддаються стентуванню.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до активного або будь-якого допоміжного компонента препарату. Непереносимість лактози, дефіцит лактази та синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (в т.ч. виразка або внутрішньочерепний крововилив).Вагітність та лактаціяПротипоказано дітям до 18 років, при вагітності та лактації.Побічна діяКровотеча – найчастіша реакція, яка зустрічається протягом першого місяця прийому препарату. Випадки сильної кровотечі зареєстровані у пацієнтів, які приймають клопідогрел одночасно з АСК або клопідогрел з АСК та гепарином. Частота побічних ефектів визначена згідно з такими визначеннями: дуже часто - більше 1/10, часто - більше 1/100 і менше 1/10, нечасто - більше 1/1000 і менше 1/100, рідко - більше 1/10000 і менше 1/ 1000, дуже рідко - менше 1/10000, включаючи поодинокі випадки. У межах кожного класу частот небажані ефекти представлені порядку зменшення ступеня тяжкості. З боку органів кровотворення: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко – нейтропепія, в т.ч. виражена; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура, анемія у т.ч. апластична, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія. З боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезії, внутрішньочерепна кровотеча, у т.ч. з летальним кінцем; дуже рідко – сплутаність свідомості, галюцинації, порушення смаку. З боку органів чуття: нечасто – крововилив у кон'юнктиву, очі, сітківку; рідко – вертиго. З боку серцево-судинної системи: часто – гематома; дуже рідко – тяжкі кровотечі, кровотеча з операційної рани, васкуліт, зниження артеріального тиску. З боку дихальної системи: дуже часто – носова кровотеча; дуже рідко – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, легенева кровотеча, кровохаркання. З боку травної системи: часто – діарея, біль у животі, диспепсія, кровотеча із ШКТ; нечасто – виразка шлунка та 12-палої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – заочеревинна кровотеча; дуже рідко – панкреатит, коліт, у т.ч. виразковий або лімфоцитарний, стоматит, гостра печінкова недостатність, гепатит, порушення функціональних проб печінки, кровотеча із ШКТ із летальним результатом. З боку шкірних покровів: часто – підшкірні крововиливи; нечасто - шкірний висип, свербіж, пурпура; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, кропив'янка, еритематозний висип, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, екзема, червоний плоский лишай. З боку опорно-рухового апарату: дуже рідко – гемартроз, артрит, артралгія, міалгія. З боку сечостатевої системи: нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, гіперкреатинінемія. Алергічні реакції: дуже рідко – анафілактичні реакції, сироваткова хвороба. Лабораторні показники: нечасто – подовження часу кровотечі, порушення функціональних проб печінки, підвищення концентрації креатиніну крові. Інше – дуже рідко: підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасний прийом варфарину з клопідогрелом може збільшити інтенсивність кровотеч, тому застосування цієї комбінації не рекомендується. Призначення інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa, АСК, гепарину разом із клопідогрелом підвищує ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами може підвищуватися ризик кровотеч. Одночасне застосування з інгібіторами CYP2C19 (наприклад, омепразол) не рекомендується. Активний метаболіт клопідоргела пригнічує активність ізоферменту CYP2C9, внаслідок чого можуть підвищуватися концентрації фенітоїну, толбутаміду та нестероїдних протизапальних засобів у плазмі.Спосіб застосування та дозиДля профілактики тромботичних ускладнень у пацієнтів з інфарктом міокарда, ішемічним інсультом або оклюзією периферичних артерій – по 75 мг 1 раз на добу. У хворих з інфарктом міокарда лікування можна починати з перших днів по 35-й день інфаркту міокарда, а у хворих з ішемічним інсультом – у термін від 7 днів до 6 місяців після ішемічного інсульту. Для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) – починають з одноразового прийому навантажувальної дози – 300 мг, а потім приймають по 75 мг на добу (у поєднанні з АСК у дозах 7 325 мг на добу, рекомендована доза – 100 мг на добу). Максимальний сприятливий ефект настає через 3 місяці. Курс лікування – до 1 року. Для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST) - по 75 мг на добу з первісним одноразовим прийомом дози навантаження в комбінації з АСК і тромболітиками (або без тромболітиків). Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні 4 тижнів. У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. У пацієнтів із генетично обумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 можливе зменшення ефекту клопідогрелу. Оптимальний режим дозування таких пацієнтів не встановлений. Досвід застосування у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю або помірним ступенем печінкової недостатності обмежений. Приймати внутрішньо, незалежно від їди.ПередозуванняПередозування клопідогрелом може призвести до подовження часу кровотечі та подальших геморагічних ускладнень. При виявленні кровотечі має бути застосоване відповідне лікування. Не виявлено антидотів фармацевтичної активності клопідогрелу. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, рекомендується переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування необхідно контролювати показники системи гемостазу (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, тести функціональної активності тромбоцитів); регулярно досліджувати функціональну активність печінки. Клопідогрел слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, з ризиком вираженої кровотечі при травмі, хірургічному втручанні, у пацієнтів, які мають ушкодження, схильні до кровотечі (особливо шлунково-кишкові та внутрішньоочні), а також у пацієнтів, які отримують АСК, нестероїдні протизапальні препарати. числа інгібітори ЦОГ-2), гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa. За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати для виявлення будь-яких ознак кровотечі, зокрема прихованої, особливо протягом перших тижнів застосування препарату та/або після інвазивних процедур на серці або хірургічних операцій. Одночасне застосування клопідогрелу та варфарину не рекомендується, оскільки воно може посилити кровотечу. У разі хірургічних втручань, якщо антиагрегантна дія небажана, курс лікування слід припинити за 7 днів до операції. Хворих слід попередити про те, що оскільки зупинка кровотечі, що виникає на тлі застосування клопідогрелу (у поєднанні з АСК або без неї), вимагає більшого часу, вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок кровотечі. Хворі повинні також інформувати лікаря про прийом препарату, якщо їх чекають оперативні втручання. Після прийому клопідогрелу тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) виявлялася дуже рідко, іноді після короткочасного застосування. Цей стан характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією у поєднанні з неврологічними ознаками, порушенням функції нирок або лихоманкою. ТТП - потенційно смертельний стан, що потребує негайного лікування, у тому числі із застосуванням плазмаферезу. Через відсутність даних клопідогрел не можна рекомендувати при гострих (менше 7 днів) ішемічних інсультах. Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з порушенням функції нирок обмежений, тому цим хворим клопідогрел слід призначати з обережністю. При тяжких порушеннях функції печінки слід пам'ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу, досвід застосування препарату у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки обмежений, тому цим пацієнтам клопідогрел слід призначати з обережністю.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Клопідогрелу гідросульфат 97.875 мг, у перерахунку на клопідогрел - 75 мг. Пігулки, 28 шт. в упаковці.Опис лікарської формиПігулки, покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаКлопідогрел - специфічний та активний інгібітор агрегації тромбоцитів; має коронародилатуючу дію. Вибірково зменшує зв'язування АДФ із рецепторами на тромбоцитах та активацію рецепторів GPI Ib/IIIa під дією АДФ. послаблюючи агрегацію тромбоцитів. Зменшує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, запобігаючи їх активації звільненим АДФ, не впливає на активність фосфодіестерази (ФДЕ). Необоротно зв'язується з АДФ-рецепторами тромбоцитів, які залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом життєвого циклу (близько 7 днів). Гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після прийому (40% інгібування) початкової дози 400 мг. Максимальний ефект (60% пригнічення агрегації) розвивається через 4-7 днів постійного прийому в дозі 50-100 мг на добу.Антиагрегантний ефект зберігається на весь період життя тромбоцитів (7-10 днів). За наявності атеросклеротичного ураження судини перешкоджає розвитку атеротромбозу незалежно від локалізації судинного процесу (цереброваскулярні, кардіоваскулярні або периферичні ураження).ІнструкціяКлопідогрел приймають внутрішньо, незалежно від їди.Показання до застосуванняПрофілактика тромботичних ускладнень: Після перенесеного інфаркту міокарда (від кількох днів до 35 днів), ішемічного інсульту (від 6 днів до 6 місяців) або за діагностованого захворювання периферичних артерій; при гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), включаючи хворих, які проходять операцію через черезшкірне коронарне шунтування, у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою; при гострому коронарному синдромі з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування з можливим застосуванням тромболітичної терапії.Протипоказання до застосуванняПечінкова недостатність тяжкого ступеня; гостра кровотеча (наприклад, при пептичній виразці або внутрішньочерепному крововиливі); вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені); підвищена чутливість до компонентів препарату. З обережністю слід призначати препарат при захворюваннях печінки та нирок (в т.ч. при помірній печінковій та/або нирковій недостатності), травмах, передопераційних станах. Клопідогрел слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з ризиком вираженої кровотечі при травмі, хірургічному втручанні; пацієнтів, які отримують ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати (зокрема інгібітори ЦОГ-2), гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIа. Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами для виявлення будь-яких ознак кровотечі, у тому числі прихованої, особливо протягом перших тижнів застосування препарату та/або після інвазивних процедур на серці або хірургічних операцій. При запланованих хірургічних втручаннях курс лікування клопідогрелом слід припинити за 7 днів до операції. Клопідогрел слід призначати з обережністю хворим з помірними порушеннями функції печінки, у яких можливе виникнення геморагічного діатезу.Вагітність та лактаціяПротипоказано в період вагітності та годування груддю. Дитячий та підлітковий вік до 18 років.Побічна діяЗ боку системи згортання крові: часто - кровотечі (у більшості випадків - протягом першого місяця лікування), пурпура, гематоми; нечасто – кон'юнктивні кровотечі; рідко – внутрішньочерепні кровотечі; подовження часу кровотечі, лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів та еозинофілії, зниження кількості тромбоцитів. З боку системи кровотворення: дуже рідко – тромбоцитопенічна тромбогемолітична пурпура, важка тромбоцитопенія (число тромбоцитів 30 000/мкл), гранулоцитопенія, агранулоцитоз, анемія в т.ч. апластична анемія, панцитопенія. З боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезії; рідко – вертиго; дуже рідко – сплутаність свідомості, галюцинації. З боку серцево-судинної системи: часто – гематома; дуже рідко – тяжкі кровотечі, кровотеча з операційної рани, васкуліт, зниження артеріального тиску. З боку дихальної системи: дуже часто – носова кровотеча; дуже рідко – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, легенева кровотеча, кровохаркання. З боку травної системи: часто – діарея, біль у животі, диспепсія, кровотеча із ШКТ; нечасто - виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, метеоризм, запор; рідко – заочеревинна кровотеча; дуже рідко – коліт (в т.ч. виразковий або лімфоцитарний), панкреатит, зміна смакових відчуттів, стоматит, гепатит, гостра печінкова недостатність, підвищення активності печінкових ферментів. З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко – артралгія, артрит, міалгія. З боку сечовивідної системи: нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, гіперкреатинінемія. Дерматологічні реакції: дуже рідко - бульозний висип (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), еритематозний висип, екзема, плоский лишай. Алергічні реакції: дуже рідко – ангіоневротичний набряк, кропив'янка, анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба. Інші: дуже рідко – підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування клопідогрелу з варфарином не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. Призначення інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа разом із клопідогрелом підвищує ризик розвитку кровотеч. Застосування нестероїдних протизапальних засобів разом із клопідогрелом підвищує ризик розвитку кровотеч. Не рекомендується одночасний прийом клопідогрелу з інгібіторами CYP2C19 (наприклад, омепразол). Не відзначено клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелу спільно з атенололом, ніфедипіном, фенобарбіталом, циметидином, естрогенами, дигоксином, теофіліном, толбутамідом, антацидними засобами.Спосіб застосування та дозиДля профілактики ішемічних порушень у хворих після перенесеного інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та діагностованого захворювання периферичних артерій – по 75 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати у строки від кількох днів до 35 днів після перенесеного інфаркту міокарда та від 7 днів до 6 місяців – після ішемічного інсульту. При гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) лікування слід починати з призначення одноразової дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати застосування препарату в дозі 75 мг 1 раз/добу (з одночасним призначенням ацетилсаліцової) 75-325 мг на добу). Оскільки застосування ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах пов'язане з великим ризиком кровотеч, доза, що рекомендується, повинна бути не вище 100 мг. Курс лікування – до 1 року. При гострому інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST препарат призначають у дозі 75 мг 1 раз на добу з використанням початкової дози навантаження в комбінації з ацетилсаліцилової кислотою в поєднанні або без тромболітиків. Для пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має здійснюватися без використання навантажувальної дози. Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів та продовжують протягом мінімум 4 тижнів.ПередозуванняСимптоми: подовження часу кровотечі та подальші ускладнення. Лікування: при виникненні кровотечі має бути проведена відповідна терапія. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, рекомендується переливання тромбоцитарної маси. Специфічного антидоту немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування необхідно контролювати показники системи гемостазу (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, тести функціональної активності тромбоцитів); регулярно досліджувати функціональну активність печінки. Хворих слід попередити про те, що зупинка кровотечі займе більше часу, ніж зазвичай, тому вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок кровотечі. Були відмічені рідкісні випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після прийому клопідогрелу. Цей стан характеризувався тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією у поєднанні з неврологічною симптоматикою, порушеннями функції нирок або лихоманкою. Розвиток ТТП є загрозою для життя і вимагає вживання невідкладних заходів, включаючи проведення плазмаферезу. Через недостатній обсяг даних клопідогрел не слід призначати в гострому періоді ішемічного інсульту (у перші 7 днів). Препарат слід призначати з обережністю у хворих із порушеною функцією нирок.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: клопідогрелу гідросульфат (форма-I) 97,875 мг, еквівалентно 75 мг клопідогрелу; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 112) 211,125 мг, манітол 58,0 мг, кроскармелоза натрію 12,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 2,0 мг, магнію стеарат 4,0 мг; плівкова оболонка: опадрай рожевий 03В54202 (гіпромелоза 62,50%, титану діоксид 30,60%, макрогол 400 6,25%, барвник заліза оксид червоний 0,65%) 13,475 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 75 мг. По 10 таблеток у ПВХ/ПВДХ/алюмінієвому блістері. По 3, 10 блістерів разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з тисненням "C 127" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаIn vitro клопідогрел і його основний циркулюючий в крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми (на 98% і 94% відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший, що здійснюється за допомогою естераз, призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти. (85% від циркулюючих метаболітів), а другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохрому Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Наступний метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу – тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19, але в його освіті також беруть участь інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 і CYP3А4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, який був виділений у дослідженнях in vitro, швидко і незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином їх агрегацію. Максимальна концентрація (Сmах) активного метаболіту клопідогрелу, після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг, у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається протягом приблизно 30-60 хвилин. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виділяється через нирки із сечею і приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник з каловими масами. Після одноразового прийому внутрішньо дози в 75 мг період напіввиведення (T1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт – 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язується відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти народження фенотипів осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 складають у осіб європеоїдної раси 2%, у осіб негроїдної раси 4% і у китайців 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців), до якого увійшли особи з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та в середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД добровольців з дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 не виявлено. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалася на 63-71% порівняно з особами з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза / 75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ, що становлять 24 % (через 24 год) та 37 % лікування), порівняно з ІАТ, що становлять 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день лікування) у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день лікування) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували схему лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі схеми лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день лікування), що було більше такого у осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C19-метаболізму, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) поки не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, куди увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 – на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ, що становлять 5,9 та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування є у наступних клінічних дослідженнях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 та ACTIVE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). порівняно з пацієнтами із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося лише у пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). У дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A та одному з когортних досліджень (Trenk) не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень залежно від інтенсивності CYP2C19-метаболізму. Окремі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу у цих групах не вивчалась. Пацієнти похилого віку У добровольців похилого віку (старше 75 років) при порівнянні з молодими добровольцями не виявлено відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози в осіб похилого віку не потрібна. Діти Дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування. АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25%) порівняно з таким У здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого. У здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після десятиденного прийому клопідогрелу щодня в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до здорових добровольців. Середній час кровотечі було також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середні значення максимальної концентрації (Сmах) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу в сечу його абсорбція становить приблизно 50%. РозподілФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, викликана агоністами, відмінними від АДФ, також пригнічується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. Клопідогрел здатний запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій. Клінічне дослідження ACTIVE-A показало, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (порівняно з прийомом тільки однієї ацетисал) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною нервовою системою (ЦНС) або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, в основному відбувалося за рахунок більшого зниження частоти інсультів.Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу в поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижувався, а також була тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, що отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, але не спостерігалося відмінностей у частоті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Показання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень У дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда (з давністю від кількох днів до 35 днів), ішемічним інсультом (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або з діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою); з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою). Запобігання атеротромботичним і тромбоемболічним ускладненням, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої ​​аритмії). У пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають як мінімум один фактор ризику судинних ускладнень, не можуть приймати непрямі антикоагулянти та мають низький ризик розвитку кровотечі (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і особливо при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як ацетилсаліцилова кислота [АСК] та нестероїдні протизапальні) [НПЗП]). У пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIа, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких асоціюється з ризиком розвитку кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезі на алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел) (можливість перехресних алергічних та гематологічних реакцій). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті (при поєднанні з АСК).Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах було показано, що клопідогрел та/або його метаболіти екскретуються у грудне молоко. Чи проникає клопідогрел у грудне молоко людини – невідомо. Оскільки багато лікарських засобів можуть екскретуватися в грудне молоко і надавати несприятливий вплив на немовля, то лікар, виходячи з важливості прийому препарату Плагріл® для матері, повинен рекомендувати їй або припинити прийом препарату, або приймати препарат, але відмовитися від грудного вигодовування.Побічна діяДані, отримані у клінічних дослідженнях Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. В цілому, переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані ефекти, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. В цілому, частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2,0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які вимагали госпіталізації, становила 0, 7% та 1,1%, відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел + АСК та плацебо + АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % проти 2,7 %) та малих кровотеч (5,1 % проти 24%). В основному джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт і місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою. (0,2% при обох видах терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК (1,6 % і 1 % відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % при обох видах терапії). Частота розвитку великих кровотеч групи клопідогрел + АСК залежала від дози АСК (200 мг: 4,9 %), як і частота розвитку великих кровотеч групи плацебо + АСК (200 мг: 4,0 %). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4 % у групі клопідогрел + АСК та 5,3 % у групі плацебо + АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6 % (клопідогрел + АСК) та 6,3 % (плацебо + АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну>5 г/дл) в обох групах (клопідогрел + АСК і плацебо + АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3% проти 1,1% у групі клопідогрел + АСК та групі плацебо + АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0,8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел + АСК та плацебо + АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6 % у групі клопідогрел + АСК та 0,5 % у групі плацебо + АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел + АСК була вищою, ніж у групі плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел + АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0,6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE тяжка нейтропенія ( (0,04%), які приймали клопідогрел, та у 2 пацієнтів (0,02%), які приймали АСК. У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції, слід обстежити пацієнта на предмет можливої ​​нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота небажаних реакцій, які спостерігалися під час проведення вищезгаданих клінічних досліджень, представлена ​​відповідно до класифікації ВООЗ: дуже часто (≥ 10 %); часто (≥ 1% та < 10%); нечасто (≥ 0,1 % та Порушення з боку нервової системи Нечасто: біль голови, запаморочення, парестезія. Рідко: вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: диспепсія, біль у животі, діарея. Нечасто: нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Нечасто: висипання, свербіж. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Нечасто: збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи Частота невідома: випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, у тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневе кровотеча), носових кровотеч, гематурії та кровотечі летальним кінцем (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів), агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), набутої гемофілії. Порушення з боку серця Частота невідома: синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи Частота невідома: анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідін, прасугрел). Порушення психіки Частота невідома: сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи Частота невідома: порушення смакового сприйняття. Порушення з боку судин Частота невідома: васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Частота невідома: бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Частота невідома: коліт (зокрема виразковий коліт чи лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Частота невідома: гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Частота невідома: макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), гострий генерозний (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома: артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Частота невідома: гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Частота невідома: гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення Частота невідома: гарячка. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома: відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну у крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЗ лікарськими засобами, застосування яких асоціюється із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Одночасне з клопідогрелом застосування лікарських препаратів, застосування яких асоціюється з ризиком кровотечі, слід проводити з обережністю. З варфарином Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО (міжнародне нормалізоване відношення) у пацієнтів, які тривалий час отримують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежною додатком. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. З блокаторами IIb/IIIa-рецепторів У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами IIb/IIIa-рецепторів, їх спільне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). З АСК АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. З гепарином За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових осіб, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантного ефекту клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування клопідогрелу та гепарину потребує обережності. З тромболітиками Безпека спільного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна такої, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. З НПЗП У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, нині не відомо, чи є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими НПЗЗ. Тому застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 у поєднанні з клопідогрелом, слід проводити з обережністю. З СІОЗС Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі, одночасне застосування СІЗЗЗ з клопідогрелом має проводитися з обережністю. З іншого терапією, що одночасно проводиться З сильними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та сильних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C9. Сильними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є сильними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу). Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол або лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при застосуванні клопідогрелу спільно з атенололом, ніфедипіном або з обома цими лікарськими засобами, що приймаються одночасно, клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх спільному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CARPIE). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 сімейства цитохрому Р450; інгібітори АПФ, сечогінні, бета-адреноблокатори, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в тому числі інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори GPIIb/a клінічно значимих небажаних взаємодій. З лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Було показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських препаратів, що переважно виводяться з організму шляхом метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій.Спосіб застосування та дозиКлопідогрел слід приймати внутрішньо, незалежно від їди. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда (з давністю від кількох днів до 35 днів), ішемічним інсультом (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або з діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій Препарат слід приймати по 75 мг один раз на день. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні (у комбінації з ацетилом) Лікування клопідогрелом має бути розпочато з одноразового прийому навантажувальної дози, що становить 300 мг, а потім продовжено прийомом підтримуючої дози 75 мг один раз на добу (у поєднанні з АСК у дозах 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК пов'язане зі збільшенням ризику кровотеч, доза АСК, що рекомендується при цьому, не повинна перевищувати 100 мг. Оптимальної тривалості лікування офіційно не визначено. Дані клінічних досліджень підтримують прийом препарату до 12 місяців, а максимальний сприятливий ефект спостерігався до третього місяця лікування. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом із підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) Клопідогрел слід приймати одноразово на добу в дозі 75 мг з первісним одноразовим прийомом навантажувальної дози клопідогрелу 300 мг у комбінації з АСК у поєднанні з тромболітиками або без поєднання з тромболітиками. У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні чотирьох тижнів. Ефективність застосування комбінації клопідогрелу та АСК при цьому показанні понад 4 тижні не вивчалася. Запобігання атеротромботичних і тромбоемболічних ускладнень, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої ​​аритмії) у пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають як мінімум один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, не можуть приймати ризик. комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) Клопідогрел слід приймати один раз на добу у дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом треба починати і потім продовжувати прийом АСК (75-100 мг/добу). Пропуск прийому чергової дози - Якщо минуло менше 12 годин після пропуску прийому чергової дози, слід негайно прийняти пропущену дозу препарату, а потім наступні дози приймати у звичайний час. Якщо пройшло більше 12 годин після пропуску прийому чергової дози, пацієнт повинен прийняти наступну дозу у звичайний час (не слід приймати подвійну дозу). Особливі групи пацієнтів Пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19 Низька активність ізоферменту CYP2C19 асоціюється із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг – навантажувальна доза, потім 150 мг щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. Однак, зараз у клінічних дослідженнях, які враховують клінічні результати, не встановлено оптимальний режим дозування клопідогрелу для пацієнтів із його зниженим метаболізмом через генетично обумовлену низьку активність ізоферменту CYP2C19. Особи похилого віку У добровольців похилого віку (старше 75 років), порівняно з молодими добровольцями, не відзначено відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози для осіб похилого віку не потрібна. Діти Відсутній досвід застосування препарату у дітей. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, однак, удлін часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Крім того, у всіх пацієнтів була хороша переносимість препарату. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного протягом 10 днів прийому клопідогрелу в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі було також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Пацієнти жіночої та чоловічої статі У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з ацетилсаліцилової кислотою у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень) частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованої. У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних ефектів з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбо та провести інші необхідні дослідження. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗЗ, у тому числі інгібітори ЦОГ- 2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIа. Спільне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі, тому слід бути обережним при спільному застосуванні клопідогрелу і варфарину. Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі слід повідомити про цьому своєму лікарю. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку ТТП, що характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок та лихоманкою. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Було показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує ризик розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі клінічної доведеності переваги від її застосування. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Є тести визначення генотипу CYP2C19. Ці тести можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Розглядається питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами. Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висип, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія та нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. У період лікування необхідно контролювати функціональний стан печінки. При тяжких ураженнях печінки слід пам'ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами Препарат Плагрил® не має істотного впливу на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: клопідогрелу гідросульфат у перерахунку на клопідогрел або клопідогрелю бісульфат у перерахунку на клопідогрел 75 мг; допоміжні речовини (ядро): лактози моногідрат (цукор молочний) 38,4 мг, целюлоза мікрокристалічна 129,48 мг, кроскармелоза натрію (примелоза) 12,0 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) 3,12 мг, 0 мг; допоміжні речовини (оболонка): Опадрай II 8 мг (спирт полівініловий, частково гідролізований 3,52 мг, тальк 1,6 мг, титану діоксид Е 171 1,5336 мг, макрогол (поліетиленгліколь 3350) 0,988 мг, леци 28 мг, алюмінієвий лак на основі барвника азорубін 0,0408 мг, алюмінієвий лак на основі барвника червоний [Понсо 4R] 0,0328 мг, алюмінієвий лак на основі барвника індигокармін 0,0048 мг). По 10, 14 або 30 таблеток у контурній комірковій упаковці. По 30 таблеток у банку полімерному або у полімерному флаконі. 3, 6 контурних коміркових упаковок по 10 таблеток, 1, 2, 4 контурні коміркові упаковки по 14 таблеток, 1, 2, 3 контурні коміркові упаковки по 30 таблеток, банку або флакон разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від рожевого до темно-рожевого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При курсовому прийомі внутрішньо в дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середні Cmax незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2.2-2.5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хв після прийому. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу нирками його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно) і цей зв'язок є ненасиченим аж до концентрації 100 мг/л. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший – через ферменти та подальший гідроліз з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85% від циркулюючих метаболітів), а другий шлях – через систему цитохрому Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксоклопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксоклопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей шлях метаболізму відбувається за допомогою ізоферментів CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, який був виділений у дослідженнях in vitro, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виділяється нирками та приблизно 46% радіоактивності – через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо в дозі 75 мг Т1/2 клопідогрелу становить приблизно 6 год. Після одноразового прийому та прийому повторних доз Т1/2 основного циркулюючого в крові неактивного метаболіту становить 8 год. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу у пацієнтів похилого віку, дітей, пацієнтів із захворюваннями нирок та печінки не вивчена. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксоклопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язується відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19,повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти народження фенотипів осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 складають у осіб європеоїдної раси 2%, у осіб негроїдної раси 4% і у китайців 14%. Для визначення наявного у пацієнта ізоферменту генотипу CYP2C19 існують відповідні тести. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) та за даними мета-аналізу шести досліджень (335 добровольців), до яких входили особи з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ) (індукованої АДФ) у добровольців з дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували схему лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою,ніж прийому схеми лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C19, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Проведені до цього часу клінічні дослідження не мали достатнього обсягу вибірки для виявлення відмінностей у клінічному результаті у пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19.ФармакодинамікаАнтиагрегант. Клопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, викликана агоністами, відмінними від АДФ, також пригнічується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Т.к.утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення тромбоцитів. Клопідогрел здатний запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій. При щоденному застосуванні клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60%. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня в середньому протягом 5 днів.Показання до застосуванняПрофілактика атеротромботичних подій у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (з давністю від кількох днів до 35 днів), ішемічний інсульт (з давністю від 7 днів до 6 міс) або з діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій. Запобігання атеротромботичним подіям (у комбінації з ацетилсаліцилової кислотою) у пацієнтів з гострим коронарним синдромом: без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні; з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису.Протипоказання до застосуванняпечінкова недостатність тяжкого ступеня; гостра кровотеча (наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив); рідкісна спадкова непереносимість лактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція; вагітність; період лактації; дитячий та підлітковий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені); підвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. З обережністю: помірна печінкова недостатність, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування); ниркова недостатність (обмежений клінічний досвід застосування); травма, хірургічні втручання; захворювання, за яких є схильність до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових або внутрішньоочних); одночасний прийом нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема. селективних інгібіторів ЦОГ-2; одночасне застосування варфарину, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа; у пацієнтів з генетично обумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 у рекомендованих дозах (є літературні дані, що вказують на те, що пацієнти з генетично обумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 піддаються меншій системній експозиції активним метаболітом клопідогрелу та мають менш виражену дію велика частота серцево-судинних ускладнень після інфаркту міокарда (порівняно з пацієнтами з нормальною функцією ізоферменту CYP2C19).Вагітність та лактаціяВ якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати клопідогрел при вагітності через відсутність клінічних даних про його застосування у вагітних жінок, хоча дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Годування груддю у разі лікування клопідогрелом слід припинити, т.к. у дослідженнях на щурах було показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Чи проникає клопідогрел у грудне молоко людини – невідомо. Препарат протипоказаний до застосування у дитячому та підлітковому віці до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені).Побічна діяКласифікація частоти розвитку побічних ефектів (ВООЗ): часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000). З боку центральної та периферичної нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення та парестезії; рідко – вертиго; дуже рідко – порушення смакових відчуттів. Психічні розлади: дуже рідко – сплутаність свідомості, галюцинації. З боку серцево-судинної системи: дуже рідко - васкуліт, виражене зниження артеріального тиску, внутрішньочерепний крововилив, очні крововиливи (кон'юнктивальні, у тканині та сітківку ока), гематома, носова кровотеча, кровотеча з дихальних шляхів, шлунково-кишкова кровотеча результатом, крововиливи в м'язи та суглоби, гематурія. З боку дихальної системи: дуже рідко – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт. З боку травної системи: часто – діарея, абдомінальні болі, диспепсія; нечасто - виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; дуже рідко – панкреатит, коліт (в т.ч. виразковий чи лімфоцитарний коліт), стоматит, гостра печінкова недостатність, гепатит. З боку сечовидільної системи: дуже рідко – гломерулонефрит. З боку системи згортання крові: нечасто - подовження часу кровотечі. З боку системи кровотворення: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія та еозинофілія; дуже рідко – тромбоцитопенічна тромбогемолітична пурпура, важка тромбоцитопенія (число тромбоцитів ≤30×109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопенія, апластична анемія (панцитопенія), анемія. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип та свербіж; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, кропив'янка, еритематозний висип (пов'язані з клопідогрелом або ацетилсаліциловою кислотою); дуже рідко – бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), екзема та плоский лишай. З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко – артралгія, артрит, міалгія. З боку імунної системи: дуже рідко – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба. З боку лабораторних показників: дуже рідко – зміна печінкових проб, збільшення концентрації сироваткового креатиніну. Інші: дуже рідко – лихоманка.Взаємодія з лікарськими засобамиВарфарін Одночасний прийом разом із клопідогрелом може збільшити інтенсивність кровотеч, тому застосування цієї комбінації не рекомендується. Блокатори IIb/III-рецепторів Застосування блокаторів IIb/IIIа-рецепторів спільно з клопідогрелом потребує обережності у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ацетилсаліцилова кислота Ацетилсаліцилова кислота не змінює ефект клопідогрелу, що інгібує АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел потенціює вплив ацетилсаліцилової кислоти на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом ацетилсаліцилової кислоти як жарознижувальний засіб по 500 мг 2 рази на добу протягом 1 дня не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Між клопідогрелом та ацетилсаліцилової кислотою можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі. Тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережними, хоча в клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом і ацетилсаліцилової кислотою до одного року. Гепарин За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантного ефекту клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітичних препаратів та гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, яка спостерігалася у разі одночасного застосування тромболітичних засобів та гепарину з ацетилсаліциловою кислотою. НПЗП У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими нестероїдними протизапальними засобами, в даний час невідомо, чи є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому призначення НПЗП, зокрема. селективних інгібіторів ЦОГ-2 у поєднанні з клопідогрелом слід проводити з обережністю. Інша комбінована терапія Т.к. клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування препаратів, що інгібують цю систему, може призвести до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу та зменшення його клінічної ефективності. Одночасне застосування препаратів, що інгібують ізофермент CYP2C19 (наприклад, омепразол) не рекомендується. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими препаратами, що одночасно призначаються, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при застосуванні клопідогрелу спільно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами одночасно клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбцію клопідогрелу; фенітоїн і толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом, незважаючи на те, що дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильний метаболіт клопідогрелу може інгібувати активність ізоферменту CYP2C9, що може призводити до підвищення плазми. засобів (фенітоїну, толбутаміду та деяких НПЗП), які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9; інгібітори АПФ, діуретичні засоби, бета-адреноблокатори, блокатори повільних кальцієвих каналів, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), гіполіпідемічні засоби, протиепілептичні засоби, ГЗТ та блокатори GP IIb/IIIa-рецепторів - у клінічних дослідженнях не було виявлено небажаних взаємодій.Спосіб застосування та дозиДорослі та пацієнти похилого віку з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19 Клопідогрел-СЗ слід приймати внутрішньо, незалежно від їди. Інфаркт міокарда, ішемічний інсульт та діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Препарат приймають по 75 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) лікування можна починати з перших днів до 35 днів ІМ, а у хворих з ішемічним інсультом (ІІ) – у строки від 7 днів до 6 місяців після ІІ. Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування препаратом Клопідогрел-СЗ слід починати з одноразового прийому навантажувальної дози, що становить 300 мг, а потім продовжено в дозі 75 мг 1 раз на добу (у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою як антиагрегантний засіб у дозах 75-325 мг на добу). Оскільки застосування ацетилсаліцилової кислоти у більш високих дозах пов'язане зі збільшенням ризику кровотеч, доза ацетилсаліцилової кислоти, що рекомендується при цьому, не повинна перевищувати 100 мг. Максимальний терапевтичний ефект спостерігається на третій місяць лікування. Курс лікування – до 1 року. Гострий коронарний синдром із підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST) Клопідогрел призначають у дозі 75 мг 1 раз на добу з первісним одноразовим прийомом навантажувальної дози в комбінації з ацетилсаліцилової кислотою як антиагрегантний засіб та тромболітики (або без тромболітиків). Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні 4 тижнів. У пацієнтів старше 75 років лікування препаратом Клопідогрел-СЗ слід розпочинати без прийому навантажувальної дози. Пацієнти із генетично обумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 Послаблення метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C19 може спричинити зменшення антиагрегантної дії клопідогрелу. Оптимальний режим дозування для пацієнтів з ослабленням метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C19 поки не встановлено. Після повторних прийомів препарату Клопідогрел-СЗ у дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25%) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, проте , Подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували Клопідогрел-СЗ в дозі 75 мг на добу. Крім того, у всіх пацієнтів була хороша переносимість препарату. Після щоденного протягом 10 днів прийому препарату Клопідогрел-СЗ у дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі було також можна порівняти в обох групах. Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події.ПередозуванняСимптоми: подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями як розвитку кровотеч. Лікування: зупинка кровотечі, переливання тромбоцитарної маси. Антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні препаратом Клопідогрел-СЗ, особливо протягом перших тижнів терапії та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, в т.ч. та прихованого. У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних небажаних ефектів, у разі появи у ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити клінічний аналіз крові, визначити АЧТВ, кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбоцитів та провести інші необхідні дослідження. Клопідогрел-СЗ, також як і інші антитромбоцитарні препарати, слід застосовувати з обережністю у хворих, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у хворих, які отримують ацетилсаліцилову кислоту, НПЗП, у т.ч. інгібітори ЦОГ-2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIа. Спільне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити інтенсивність кровотеч, тому, за винятком особливих рідкісних клінічних ситуацій (таких як наявність флотуючого тромбу в лівому шлуночку, стентування у пацієнтів з миготливою аритмією), спільне застосування клопідогрелу та варфарину. Якщо хворий має планове хірургічне втручання, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 7 днів до операції прийом препарату Клопідогрел-СЗ слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у хворих із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Пацієнтів слід попередити про те, що при застосуванні препарату Клопідогрел-СЗ (одного або в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі ним слід повідомити про це лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнтам необхідно повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом препарату Клопідогрел-СЗ. Дуже рідко, після застосування препарату Клопідогрел-СЗ (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромбоцитопенічної тромбогемолітичної пурпури (ТГП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами. ТГП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. У період лікування необхідно контролювати функціональну активність печінки. При тяжких порушеннях функції печінки слід пам'ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу. Прийом препарату Клопідогрел-СЗ не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Клопідогрел-СЗ не слід приймати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази та синдромом мальабсорбції глюкози-галактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Клопідогрел-СЗ не має істотного впливу на здатність, необхідну для керування автотранспортом або роботи з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему