Исентресс 100мг 60 шт таблетки жевательные

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активні речовини: ралтегравір калію – 434.4 мг, що відповідає вмісту ралтегравіру – 400 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 169.4 мг, лактостеатра 8а 8а 8 . - 13.03 мг; Склад плівкового покриття: барвник Опадрай II рожевий (85F94224) – 26.06 мг; Склад плівкової оболонки: полівініловий спирт – 44.75%, макрогол – 22%, тальк – 21.415%, титану діоксид – 11.32%, барвник заліза оксид червоний – 0.495%, барвник заліза оксид чорний – 0.02%. 60 шт. - флакони з поліетилену високої густини (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "227" на одному боці і гладкі на іншій.Фармакотерапевтична групаРалтегравір пригнічує каталітичну активність ВІЛ інтегрази - ферменту, що бере участь у реплікації вірусу ВІЛ. Інгібування інтегрази запобігає ковалентному введенню (інтеграції) геному ВІЛ у геном клітини господаря на ранніх стадіях розвитку інфекції. Не включені до ДНК людини геноми ВІЛ неспроможні індукувати продукцію нових вірусних частинок, тому придушення процесу інтеграції запобігає поширенню вірусної інфекції в організмі. Інгібуюча здатність ралтегравіру щодо фосфотрансфераз людини, включаючи ДНК-полімерази α, β та γ, виражена незначно. Мікробіологія При плазмовій концентрації 31±20 нмоль/л ралтегравір забезпечував пригнічення реплікації вірусу на 95% (95% інгібуюча концентрація, ІК95) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, інфікованих адаптованим до культур клітин варіантом H9IIIB культурою клітин. ІК95 досягалася в концентраціях від 6 до 50 нмоль/л у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5 не-В підтипів ВІЛ-1, а також штами та інгібіторам протеази ВІЛ. При аналізі одного циклу інфекції ралтегравір пригнічував інфікування, викликане 23 штамами ВІЛ, що представляють 5 не-В підтипів і 5 циркулюючих рекомбінантних форм, з ІК50 - 5-12 нмоль/л. Ралтегравір також пригнічував реплікацію штамів ВІЛ-2 під час тестування на клітинах лінії СЕМх174 (ІК95 = 6 нмоль/л). При одночасному введенні в культуру людських Т-лімфоцитів, інфікованих варіантом H9IIIB вірусу ВІЛ-1, ралтегравіру та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (зидовудін, зальцитабін, ставудин, абакавір, тенофовір, диданозин і ), інгібіторів протеази ВІЛ (індинавір, саквінавір, ритонавір, ампренавір, лопінавір, нелфінавір та атазанавір) або інгібітора злиття (енфувіртид) спостерігалася антиретровірусна активність від адитивної до синергічної. Резистентність до препарату Мутації інтегрази ВІЛ-1, що сприяють появі резистентних до ралтегравіру штамів вірусу (розвивалися in vitro або у пацієнтів, які приймали ралтегравір), в основному включають заміни в положеннях 155 (N155 заміна на Н), 148 (Q148 заміна на Н) або 143 (Y143 заміна С, Н або R), у поєднанні з однією або більше додатковими мутаціями (наприклад, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Рекомбінантні віруси з однією первинною мутацією (Q148H, К або R або N155H) відрізнялися зниженою здатністю до реплікації та зниженою чутливістю до ралтегравіру in vitro. Побічні мутації вірусу ще більше знижували чутливість до ралтегравіру, іноді компенсуючи знижену здатність вірусу до реплікації. Мутації, асоційовані з розвитком резистентності до ралтегравіру, можуть призводити до формування резистентності до іншого інгібітора переносу ланцюга інтегразою елвітегравіру. При заміні в положенні 143 чутливість до ралтегравіру знижується більшою мірою, ніж чутливість до елвітегравіру, тоді як мутації E92Q викликають більшу резистентність до елвітегравіру, ніж до ралтегравіру. У вірусів з мутацією в положенні 148 у поєднанні з однією і більше додатковими мутаціями, що викликають резистентність до ралтегравіру, може спостерігатися клінічно значуща резистентність до долутегравиру. Вплив на електрофізіологічну активність серця або на показники ЕКГ У плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю здорових добровольців одноразовий прийом 1600 мг ралтегравіру не впливав на тривалість інтервалу QTc, незважаючи на те, що Cmax ралтегравіру в плазмі крові була в 4 рази більша, ніж при одноразовому прийомі ралтегравіру в дозі 400.ФармакокінетикаУ дорослих пацієнтів Всмоктування Ралтегравір швидко всмоктується після прийому препарату натще, Cmax у плазмі визначається приблизно через 3 години. Значення AUC та Cmax ралтегравіру збільшуються пропорційно дозі у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Значення С12ч ралтегравіру зростають пропорційно дозі в діапазоні доз від 100 мг до 800 мг і зростають дещо меншою мірою - в діапазоні доз від 100 мг до 1600 мг. При режимі прийому препарату 2 рази на добу рівноважний стан досягається швидко, приблизно протягом 2 днів після початку лікування. Значення AUC та Cmax свідчать на користь відсутності або мінімальної кумуляції препарату, значення С12год – на користь незначної кумуляції препарату. У режимі монотерапії по 400 мг 2 рази/сут значення середнього геометричного для AUC0-12ч становило 14.3 мкмоль/л х год, значення С12ч - 142 нмоль/л. Абсолютну біодоступність ралтегравіру не встановлено. Ралтегравір можна приймати незалежно від режиму їди. Розподіл Приблизно 83% ралтегравіру зв'язується з білками плазми у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль/л. Ралтегравір легко долав плацентарний бар'єр в експериментальних дослідженнях на щурах, але не проникав через гематоенцефалічний бар'єр у помітній мірі. У двох клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які приймали ралтегравір у дозі 400 мг 2 рази на добу, ралтегравір швидко визначався у спинномозковій рідині. У першому дослідженні середня концентрація ралтегравіру в спинномозковій рідині склала 5.8% (в діапазоні від 1 до 53.5%) від відповідної концентрації у плазмі крові, а у другому дослідженні – 3% (у діапазоні від 1 до 61%) від відповідної концентрації у плазмі крові. . Медіани отриманих значень були приблизно в 3-6 разів нижчими, ніж концентрації вільної фракції ралтегравіру в плазмі. Метаболізм та виведення Дослідження з використанням селективних інгібіторів до ізоформи ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-ГТ), отриманої шляхом експресії комплементарної ДНК, показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, що бере участь в утворенні ралтегравір-глю. Ці дані показали, що основний шлях метаболізму ралтегравіру у людини представлений процесом глюкуронування опосередкованого УДФ-ГТ1А1. T1/2 ралтегравіру в кінцевій фазі становить близько 9 год, більша частина AUC відповідає більш короткій α-фазі уявного T1/2 ралтегравіру (становить приблизно 1 год). Після прийому внутрішньо радіоактивно міченого ралтегравіру приблизно 51% від прийнятої дози виводилося через кишечник і 32% через нирки. У калі виявлявся тільки ралтегравір, який, ймовірно, утворювався шляхом гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, що виділився з жовчю.У сечі визначалися ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід у кількості 9% та 23% від прийнятої дози відповідно. У плазмі крові основним циркулюючим радіоактивним компонентом був ралтегравір (приблизно 70% загальної радіоактивності), тоді як на ралтегравир-глюкуронід припадало лише 30%. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Підлога Підлога не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна. Літні пацієнти У дослідженнях за участю пацієнтів віком 18 років і більше не було виявлено значної залежності фармакокінетичних параметрів ралтегравіру від віку пацієнтів, тому корекція дози препарату в залежності від віку не потрібна. Підлітки та діти Дози для підлітків та дітей старше 6 років для лікування ВІЛ-1 інфекції рекомендовані на підставі того, що фармакокінетичні параметри ралтегравіру можна порівняти з такими у дорослих пацієнтів. Фармакокінетика ралтегравіру у дітей віком до 2 років не вивчалася. Пацієнти з різних расово-етнічних груп Расово-етнічна приналежність не впливала на клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози не потрібна. Пацієнти з різним індексом маси тіла (ІМТ) ІМТ не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ралтегравіру у дорослих пацієнтів. Корекція дози препарату в залежності від ІМТ пацієнта не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Ралтегравір виводиться переважно шляхом глюкуронування печінки. Фармакокінетика препарату була вивчена у дорослих пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, а також у комбінованому фармакокінетичному аналізі. Клінічно значимих відхилень фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості порівняно із здоровими добровольцями не виявлено. Таким чином, корекція дози препарату при печінковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості не потрібна. Вплив печінкової недостатності тяжкого ступеня на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався. Пацієнти з нирковою недостатністю На нирковий кліренс припадає незначна частка у виведенні ралтегравіру з організму. Фармакокінетика препарату була вивчена у дорослих пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності, а також у складному фармакокінетичному аналізі. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності порівняно зі здоровими добровольцями не виявлено. Таким чином, корекція дози препарату пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності не потрібна. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат напередодні діалізу не рекомендується. Пацієнти з поліморфізмом УДФ-ГТ1А1 Докази або будь-які дані, що свідчать, що наявність поліморфізму у ферменту УДФ-ГТ1А1 може надавати клінічно значний вплив на фармакокінетичні параметри ралтегравіру, не було отримано. За даними порівняльного дослідження за участю 30 дорослих здорових добровольців з генетично-детермінованою зниженою активністю УДФ-ГТ1А1 та 27 дорослих здорових добровольців з незміненим генотипом УДФ-ГТ1А1 відношення середніх геометричних AUC ралтегравіру склало 1.40 (9).Клінічна фармакологіяПротивірусний препарат, активний щодо ВІЛ.Показання до застосуванняЛікування ВІЛ-1 інфекції в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дорослих, підлітків та дітей, починаючи з 6 років та з масою тіла не менше 25 кг, як раніше отримували, так і не отримували антиретровірусну терапію.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ралтегравіру та інших компонентів препарату; дитячий вік до 6 років; маса тіла до 25 кг; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); непереносимість лактози, дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози/галактози. З обережністю: міопатія і рабдоміоліз (в т.ч. в анамнезі), наявність станів і факторів, що схильні до їх розвитку; печінкова недостатність тяжкого ступеня; одночасне застосування із сильними індукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампіцин); одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній; депресія, включаючи суїцидальні ідеї та поведінку (спостерігалася в основному у пацієнтів з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі). Слід бути обережними при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі; літній вік (через обмежену інформацію про застосування ралтегравіру у пацієнтів віком від 65 років).Вагітність та лактаціяКонтрольованих досліджень препарату Ісентрес у вагітних не проводилося, тому Ісентрес протипоказаний до застосування під час вагітності. Відсутні дані про надходження ралтегравіру до грудного молока людини. Однак виявлено надходження ралтегравіру в молоко у щурів, що лактують: при введенні препарату в добовій дозі 600 мг/кг концентрація ралтегравіру в молоці перевищувала плазмову концентрацію приблизно в 3 рази. Грудне вигодовування не рекомендується ВІЛ-інфікованим матерям, щоб уникнути постнатальної передачі ВІЛ дітям. За необхідності застосування препарату в період лактації рекомендується припинити грудне вигодовування.Побічна діяПрофіль безпеки препарату Ісентрес® заснований на результатах узагальнених даних з безпеки, отриманих у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРВТ), та пацієнтів, які раніше не отримували АРВТ. В об'єднаному аналізі результатів клінічних досліджень антиретровірусної терапії у дорослих пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, частота відміни терапії через небажані реакції склала 3.9% у групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® та оптимізовану додаткову терапію (ОДТ), та 4. плацебо та ОДТ. Частота відміни терапії через небажані реакції у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували АРВТ, склала 5.0% у групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® одночасно з емтрицитабіном та тенофовіром, та 10.0% у групі пацієнтів, які приймали одночасно ефавіренз, емтрит. Нижче наведено дані про небажані явища, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, з різним ступенем ймовірності пов'язаних із препаратом Ісентрес® або його комбінацією з іншою АРВТ. Небажані явища перераховані відповідно до системно-органних класів та класифікації за частотою: часто (≥1/100 і менше 1/10), нечасто (≥1/1000 і менше 1/100). Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасті – генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, герпетична інфекція, оперізуючий лишай, грип, абсцес лімфовузла, контагіозний молюсок, назофарингіт, інфекція верхніх дихальних. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасті – папіломатоз шкіри. З боку крові та лімфатичної системи: нечасті – анемія, залізодефіцитна анемія, болючість лімфовузлів, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія1. З боку імунної системи: нечасті – синдром відновлення імунітету, гіперчутливість до препарату, реакції гіперчутливості. З боку обміну речовин: часті – зниження апетиту; нечасті – кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, підвищення апетиту, полідипсія, порушення жирового обміну. Порушення психіки: часті – незвичайні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, порушення поведінки2, депресія; нечасті - психічні розлади, суїцидальні спроби, почуття тривоги, сплутаність свідомості, пригнічений настрій, великий депресивний розлад, безсоння середини ночі, зміни настрою, панічні атаки, порушення сну, суїцидальні ідеї1, суїцидальна поведінка1 (особливо у пацієнтів з психіатрами) З боку нервової системи: часті – запаморочення, головний біль, психомоторна гіперреактивність2, нечасті – амнезія, синдром зап'ястного каналу, когнітивні розлади, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргія, розлад пам'яті, мігрень, пери, сонливість, біль напруги, тремор, зниження якості сну. З боку органу зору: нечасті – зниження гостроти зору. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часті – вертиго; нечасті – шум у вухах. З боку серцево-судинної системи: нечасто – відчуття серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкова екстрасистолія, припливи крові до шкіри обличчя з відчуттям жару, артеріальна гіпертензія. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасті – дисфонія, носова кровотеча, закладеність носа. З боку травної системи: часті – відчуття розпирання в животі, біль у животі, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія; нечасті - гастрит, відчуття дискомфорту в животі, біль у верхніх відділах живота, болючість в області живота, почуття дискомфорту в області заднього проходу, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофігсі , Болючість при ковтанні, гострий панкреатит, виразка, ректальні кровотечі. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасті – гепатит, стеатоз печінки, алкогольний гепатит, печінкова недостатність1. З боку шкіри та підшкірних тканин: часті – шкірний висип; нечасті - акне, алопеція, вугровидний висип, сухість шкіри, еритема, ліпоатрофія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, набута ліподистрофія, ліпогіпертрофія, нічна пітливість, пруриго, свербіж (локальний та генералізований), макулярна сип , інші ураження шкіри, синдром Стівенса-Джонсона1, лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)1. З боку кістково-м'язової системи: нечасті – артралгія, артрит, біль у спині, біль у боці, міалгія, біль у ділянці шиї, остеопенія, біль у кінцівках, остеопороз, поліартрит, тендиніт, міопатія, рабдоміоліз1. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасті – ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирки, порушення функції нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит. З боку статевих органів та молочної залози: нечасті – еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи. Загальні розлади: часті – астенія, слабкість, лихоманка; нечасті – дискомфорт у грудях, озноб, набряк обличчя, збільшення обсягу жирової тканини, стан занепокоєння, нездужання, підщелепне новоутворення, периферичні набряки, біль. Лабораторні та інструментальні дані: часті – підвищення активності в плазмі АЛТ, АСТ, ліпази та амілази підшлункової залози, підвищення концентрації тригліцеридів та кількості атипових лімфоцитів; нечасті – зниження абсолютного числа нейтрофілів плазми; підвищення активності у плазмі ЛФ, КФК, зниження концентрації альбуміну; підвищення концентрації білірубіну, холестерину, креатиніну, глюкози (в т.ч. визначається натще), азоту сечовини, холестерину ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ; підвищення значення МНО; зниження кількості тромбоцитів та лейкоцитів у крові; наявність глюкози у сечі, наявність еритроцитів у сечі; збільшення кола талії; збільшення чи зниження маси тіла. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: нечасті – ненавмисне передозування. 1Небажані явища, не пов'язані із застосуванням препарату Ісентрес®, які спостерігалися у післяреєстраційному періоді та не спостерігалися під час клінічних досліджень. 2У одного пацієнта дитячого віку спостерігалися пов'язані з прийомом препарату небажані реакції: психомоторна гіперреактивність 3 ступеня та порушення поведінки; також у даного пацієнта спостерігалося безсоння. У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які раніше отримували та не отримували АРВТ, спостерігалися випадки розвитку злоякісних новоутворень при використанні комбінації препарату Ісентрес з іншими антиретровірусними засобами. Характеристика та частота злоякісних новоутворень відповідали таким для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у клінічних дослідженнях був однаковим як у групах пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес®, так і у групах пацієнтів, які приймали препарати порівняння. У пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес, спостерігалося підвищення активності КФК 2-4 ступеня. Спостерігалися випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, а також тим, хто має інші фактори ризику (включаючи супутню терапію), препарат слід призначати з обережністю. Повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, пізньою стадією ВІЛ-захворювання або тривалим впливом комбінованої АРВТ. Частота його розвитку невідома. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, шкірний висип, незалежно від етіології, частіше спостерігався при застосуванні препарату Ісентрес® одночасно з дарунавіром, ніж при застосуванні цих препаратів окремо. Тим не менш, частота розвитку шкірного висипу, пов'язаного з прийомом препаратів, була порівнянна в цих групах лікування. Шкірний висип був легким і помірним ступенем тяжкості і не впливав на продовження АРВТ. У пацієнтів, які раніше не приймали АРВТ, при лікуванні препаратом Ісентрес® у комбінації з емтрицитабіном та тенофовіром розвиток висипу спостерігався рідше, ніж при лікуванні ефавірензом у комбінації з емтрицитабіном та тенофовіром. Пацієнти з ко-інфекцією гепатиту В та/або гепатиту С В цілому профіль безпеки препарату Ісентрес® у пацієнтів, як раніше отримували, так і не отримували АРВТ, ко-інфікованих хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, був аналогічний профілю безпеки у пацієнтів без ко-інфекції гепатиту В та/або гепатиту С, хоча частота відхилення активності АЛТ та ACT іноді була вищою у групах з ко-інфекцією гепатиту В та/або гепатиту С. Діти За результатами клінічних досліджень щодо застосування ралтегравіру в рекомендованих дозах у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами у ВІЛ-1 інфікованих дітей та підлітків від 2 до 18 років було встановлено, що частота, тип та виразність небажаних реакцій, пов'язаних з прийомом препарату, були співставні з такими є у дорослих пацієнтів. В одного пацієнта спостерігалися пов'язані з прийомом препарату небажані реакції: психомоторна гіперактивність 3 ступеня, порушення поведінки та безсоння. У іншого пацієнта спостерігалася серйозна небажана реакція 2 ступеня - алергічний висип. Ще в одного пацієнта спостерігалося підвищення активності ACT 4 ступеня та АЛТ 3 ступеня, яке було розцінене як серйозне.Взаємодія з лікарськими засобамиУ дослідженнях in vitro було показано, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 і не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A. Крім цього, in vitro ралтегравір індукує CYP3A4 і не є інгібітором Р-глікопротеїн-опосередкованого транспорту. На підставі цих даних можна зробити висновок, що Ісентрес не впливає на фармакокінетичні параметри лікарських засобів, які є субстратами зазначених ферментів або Р-глікопротеїну. Як показали дослідження in vitro та in vivo, ралтегравір виводиться переважно за допомогою метаболізму (глюкуронування) по УДФ-ГТ1А1-опосередкованому шляху. Хоча дослідження in vitro показали, що ратгегравір не є інгібітором УДФ-ГТ1А1 і 2В7, в одному клінічному дослідженні були виявлені деякі ознаки інгібування УДФ-ГТ1А1 in vivo на основі впливу на глюкуронування білірубіну. Проте малоймовірно, що цей ефект призводить до клінічно значущої лікарської взаємодії. У фармакокінетиці ралтегравіру спостерігалася значуща інтер- та інтраіндивідуальна мінливість. Наведена нижче інформація про взаємодію з лікарськими засобами ґрунтується на середніх геометричних значеннях; ефект у окремого пацієнта точно передбачити не можна. Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів У дослідженнях з вивчення лікарської взаємодії ралтегравір не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону та мідазоламу. У деяких дослідженнях при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з даравіром спостерігалося незначне зниження концентрації даруновіру в плазмі. Механізм цього явища невідомий. Проте вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не вважається клінічно значущим. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику ралтегравіру Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з сильними індукторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцином), враховуючи, що ралтегравір метаболізується в основному за допомогою УДФ-ГТ1А1. Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Тим не менш, якщо одночасного застосування з рифампіцином уникнути неможливо, можна подвоїти дозу препарату Ісентрес у дорослих. Дані щодо одночасного застосування препарату Ісентрес і рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років відсутні. Вплив інших сильних індукторів ізоферментів, що метаболізують лікарські засоби, такі як фенітоїн та фенобарбітал, на систему УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш сильні індуктори (наприклад, ефавіренз, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикостероїд, звіробій продірявлений, піоглітазон) можуть застосовуватися одночасно з препаратом Ісентрес® у рекомендованій дозі. Одночасне застосування препарату Ісентрес з сильними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавіром) може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Менш сильні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індинавір та саквінавір) також можуть підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, але меншою мірою порівняно з атазанавіром. Крім того, тенофовір може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі, однак механізм цього впливу невідомий. Профіль безпеки, що спостерігається у пацієнтів, які отримували атазанавір та/або тенофовір, в цілому ідентичний профілю пацієнтів, які не приймали ці препарати, тому корекція дози не потрібна. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять бівалентні іони металів, може знижувати абсорбцію ралтегравіру шляхом хелатування, що призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі. Т.к. Прийом антацидів, що містять алюміній або магній, через 6 годин після прийому препарату Ісентрес® призводить до значного зниження концентрації ралтегравіру в плазмі крові, одночасне застосування препарату Ісентрес® та антацидів, що містять алюміній чи магній, не рекомендується. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять карбонат кальцію, знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, проте ця взаємодія не розглядається як клінічно значуща. Внаслідок цього при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з антацидами, що містять карбонат кальцію, корекція дози не потрібна. Одночасне застосування препарату Ісентрес з іншими лікарськими засобами, що підвищують значення рН шлункового соку (наприклад, омепразол або фамотидин), може підвищити швидкість абсорбції ралтегравіру та, відповідно, концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. У клінічному дослідженні профіль безпеки в підгрупі пацієнтів, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори гістамінових Н2-рецепторів, можна порівняти з профілем безпеки в підгрупі пацієнтів, які не приймали ці лікарські засоби. Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна при одночасному застосуванні з інгібіторами протонового насоса або блокаторами гістамінових Н2-рецепторів. Усі дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися з участю дорослих пацієнтів. Таблиця 2. Дані щодо фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів у дорослих пацієнтів. Лікарський засіб з урахуванням терапевтичної галузі застосування Взаємодія (механізм, якщо відомий) Рекомендації щодо корекції режиму дозування Антиретровірусні лікарські засоби Інгібітори протеази атазанавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 41% ралтегравір C 12год ↑ 77% ралтегавір C max ↑ 24% (інгібування УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. типранавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 24% ралтегравір C 12ч ↓ 55% ралтегавір C max ↓ 18% (індукція УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ) ефавіренз (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↓ 36% ралтегравір C 12ч ↓ 21% ралтегавір C max ↓ 36% (індукція УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. етравірин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 10% ралтегравір C 12ч ↓ 34% ралтегавір C max ↓ 11% ( індукція УДФ-ГТ1А1 ) Корекція доз препарату Ісентрес або етравірину не потрібна. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НДТ) тенофовір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 49% ралтегравір C 12ч ↑ 3% ралтегавір C max ↑ 64% (механізм взаємодії невідомий) тенофовір AUC ↓10% тенофовір C 12ч ↓ 13% тенофовір C max ↓ 23% Корекція доз препарату Ісентрес ® або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна. Антагоністи хемокінових рецепторів CCR5 маравірок (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 37% ралтегравір C 12ч ↓28% ралтегавір C max ↓ 33% (механізм взаємодії невідомий) маравир AUC↓ 14% маравир C 12ч ↓ 10% маравир C max ↓ 21% Корекція доз препарату Ісентрес ® або маравірок не потрібна. Лікарські засоби проти вірусу гепатиту С Інгібітори протеази NS3/4A вірусу гепатиту С боцепревір (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↑ 4% ралтегравір C 12ч ↓ 25% ралтегавір C max ↑ 11% (механізм взаємодії невідомий) Корекція доз препарату Ісентрес або боцепревіру не потрібна. Протимікробні препарати Протитуберкульозні препарати рифампіцин (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↓ 40% ралтегравір C 12ч ↓ 61% ралтегавір C max ↓ 38% (індукція УДФ-ГТ1А1) Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. Якщо комбінованої терапії з рифампіцином уникнути неможливо, необхідно розглянути можливість збільшення дози Іентресу в 2 рази. Седативні препарати мідазолам (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) мідазолам AUC↓ 8% мідозолам C max ↑ 3% Корекція доз препарату Ісентрес або мідазоламу не потрібна. Отримані дані вказують на те, що ралтегравір не є індуктором або інгібітором CYP3А4 і що ралтегравір не впливає на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3А4. Антациди Антациди, що містять алюміній або магній (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) Одночасно з ралтегравіром ралтегравір AUC↓ 49% ралтегравір C 12ч ↓63% ралтегавір C max ↓ 44% За 2 год до прийому ралтегравіру ралтегравір AUC↓ 51% ралтегравір C 12ч ↓56% ралтеграв AUC↓ 30% ралтегравір C 12ч ↓57% ралтегавір C max ↓22% За 6 год до прийому ралтегравіру ралтегравір AUC↓ 13% ралтегравір C 12ч ↓50% ралтегавір C max ↓10 % ралтегравір C12ч ↓49% ралтегавір C max ↓10% (хелатування катіонами металів) Антациди, що містять алюміній або магній, знижують концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування препарату Ісентрес і антацидів, що містять алюміній або магній, не рекомендовано. Антациди, що містять кальцію карбонат (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓55% ралтегравір C 12ч ↓32% ралтегавір C max ↓52% (хелатування катіонами металів) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Блокатори гістамінових H 2 -рецепторів та інгібітори протонного насоса омепразол (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 37% ралтегравір C 12ч ↑24% ралтегравір C max ↑51% (збільшення розчинності) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. фамотидин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 44% ралтегравір C 12ч ↑6% ралтегравір C max ↑60% (збільшення розчинності) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Гормональні контрацептиви етинілестрадіол норелгестромін (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) етинілестрадіол AUC↓2% етинілестрадіол C max ↑6% норелгестромін AUC↑ 14% норелгестромін C max ↑29% Корекція доз препарату Ісентрес® або гормональних контрацептивів (естроген- та/або прогестагенсодержащих) не потрібна. Опіоїдні анальгетики метадон (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) метадон AUC ↔ метадон C max ↔ Корекція доз препарату Ісентрес або метадону не потрібна. Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки препарату Ісентрес не можна жувати, кришити, розламувати. Препарат застосовується незалежно від їди. Лікування препаратом Ісентрес® повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Лікування препаратом Ісентрес® проводять у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Рекомендовані дози препарату Ісентрес® для лікування ВІЛ-1 інфекції: для дорослих – 400 мг 2 рази на добу; для дітей з масою тіла не менше 25 кг – 400 мг 2 рази на добу. Якщо пацієнти дитячого віку зазнають труднощів при проковтуванні пігулок, покритих плівковою оболонкою, слід розглянути можливість прийому препарату Ісентрес таблетки жувальні. У пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.ПередозуванняСпецифічних симптомів передозування препарату Ісентрес не виявлено. Ралтегравір добре переносився здоровими добровольцями в режимі 1600 мг 1 раз на добу та 800 мг 2 рази на добу, без будь-яких проявів токсичності. Одноразовий прийом дози 1800 мг на добу у дослідженнях II/III фази не чинив токсичної дії. На підставі наявних даних можна зробити висновок, що ралтегравір добре переноситься в дозах до 800 мг двічі на добу, а також при прийомі з препаратами, що збільшують його експозицію на 50-70% (наприклад, тенофовіром і атазанавіром). Ралтегравір має широкий терапевтичний діапазон, тому потенціал токсичної дії внаслідок передозування обмежений. Лікування: у разі передозування необхідно слідувати стандартним рекомендаціям, таким як видалення невсмоктався препарату зі шлунково-кишкового тракту, спостереження за показниками життєдіяльності, включаючи ЕКГ, призначення симптоматичної терапії. Даних щодо ефективності діалізу при передозуванні препаратом Ісентрес® немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтів слід інформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію та не запобігають передачі ВІЛ іншим людям з кров'ю або при статевих контактах. Під час лікування препаратом Ісентрес® пацієнти повинні продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки. Також пацієнти повинні бути проінформовані про те, що вони все ще можуть розвинутись інфекції або інші стани, поширені серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів (опортуністичні інфекції). Дуже важливо залишатися під наглядом лікаря під час терапії препаратом Ісентрес®. Ралтегравір має відносно низький генетичний бар'єр до розвитку резистентності, тому для підвищення ефективності лікування та зниження ризику розвитку резистентності до препарату ралтегравір необхідно призначати у комбінації з двома іншими активними антиретровірусними засобами, якщо це можливо. Важливо пояснити пацієнтам необхідність вивчити інструкцію із застосування перед початком терапії препаратом Ісентрес® і перечитувати це щоразу при отриманні чергового рецепту від лікаря. Пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність повідомляти лікаря про появу будь-яких незвичайних симптомів, а також про збереження чи погіршення будь-якого відомого симптому. Синдром відновлення імунітету На початкових етапах комбінованої АРВТ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом може розвинутися так званий синдром відновлення імунітету, тобто. запальна реакція на безсимптомно поточні або залишкові опортуністичні інфекції (цитомегаловірусний ретиніт, пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci, дисеміновані або осередкові мікобактеріальні інфекції та ін.). Це може сприяти погіршенню клінічного стану та посиленню наявних симптомів. Зазвичай, така реакція може спостерігатися в перші тижні або місяці після початку комбінованої терапії. Будь-які запальні симптоми мають бути оцінені, і за необхідності призначено лікування. При розвитку синдрому відновлення імунітету було описано такі аутоімунні розлади, як Базедова хвороба. Проте розвиток таких порушень може спостерігатися багато місяців після початку лікування. Остеонекроз Незважаючи на те, що етіологія цього ускладнення вважається багатофакторною (включаючи терапію кортикостероїдами, вживання алкоголю, важкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), описані випадки розвитку остеонекрозу, особливо на пізніх стадіях ВІЛ-інфекції та/або при тривалому прийомі комбінованої АРВТ. Пацієнтам, у яких з'явилися такі симптоми як біль у суглобах, скутість або обмеження рухливості, потрібна термінова консультація фахівця. Тяжкі реакції з боку шкіри та реакції гіперчутливості Отримано дані про тяжкі (потенційно життєзагрозливі) та фатальні небажані реакції з боку шкіри у пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® у складі комбінованої терапії з іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, такими як синдром Стівенса-Джонсона та токс. Також повідомлялося про реакції гіперчутливості, які виявлялися у вигляді висипу генералізованого характеру, і іноді органної дисфункції, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування препарату Ісентрес® та інших препаратів, імовірно здатних викликати такі реакції, якщо з'явилися ознаки або симптоми тяжких реакцій з боку шкіри або реакції гіперчутливості (включаючи тяжкий шкірний висип або висип, що супроводжується лихоманкою, загальне нездужання, слабкість,болі в м'язах або суглобах, поява пухирів на шкірі, пошкодження в ротовій порожнині, кон'юнктивіт, набряк обличчя, гепатит, еозинофілія, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). У цих випадках необхідно моніторувати клінічний статус, включаючи активність печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій.та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій.та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій. Міопатія та рабдоміоліз Повідомлялося про розвиток міопатії та рабдоміолізу. Слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам з міопатією та рабдоміолізом в анамнезі або з будь-якими факторами, що спричиняють їх розвиток, зокрема, при супутній терапії препаратами, здатними викликати ці небажані реакції. Порушення функції печінки Безпека та ефективність препарату Ісентрес у пацієнтів з тяжкими супутніми захворюваннями печінки не встановлена. Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний гепатит, підвищується частота порушень функції печінки на тлі комбінованої АРВТ, і вони підлягають моніторингу відповідно до стандартної практики. З появою у таких пацієнтів ознак погіршення захворювання печінки має бути розглянуте питання про переривання або припинення лікування. Пацієнти з хронічним гепатитом або С, також отримують комбіновану АРВТ, входять до групи ризику розвитку тяжких і потенційно фатальних небажаних явищ з боку печінки. Висипання на шкірі У пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, при застосуванні препарату Ісентрес® одночасно з дарунавіром шкірний висип спостерігається частіше, ніж у пацієнтів, що застосовують препарати окремо (див. розділ "Побічна дія"). Депресія Депресія, включаючи суїцидальні ідеї та поведінку, спостерігалася переважно у пацієнтів з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі. Слід бути обережними при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі. Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами Сильні індуктори УДФ-ГТ1А1. Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Ісентрес® одночасно з сильними індукторами УДФ-ГT1A1, такими як рифампіцин, внаслідок зниження плазмової концентрації ралтегравіру, що викликається ними. При необхідності проведення комбінованої терапії рифампіцином та препаратом Ісентрес® доза препарату Ісентрес® повинна бути збільшена у 2 рази у дорослих пацієнтів. Немає даних для коригування доз препаратів при одночасному застосуванні препарату Ісентрес® та рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років. Антациди. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній, призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній, не рекомендується (див. розділ "Лікарська взаємодія"). Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Дослідження та вивчення впливу на здатність до керування транспортними засобами та використання механізмів не проводилися. Враховуючи можливість розвитку запаморочення, слабкості, сонливості та нечіткості зору на фоні лікування препаратом Ісентрес®, слід виявляти особливу обережність при керуванні автомобілем та роботі з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаАбакавіру сульфат - 702 мг, що відповідає вмісту абакавіру - 600 мг, ламівудін - 300 мг. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 309 мг, карбоксиметилкрохмаль натрій (тип А) – 55 мг, магнію стеарат – 9 мг. Склад оболонки: опадрай оранжевий YS-1-13065-А (гіпромелоза 26.4 мг, титану діоксид 9.2 мг, макрогол 400 3.3 мг, полісорбат 80 (Е 433) 0.4 мг, барвник закатно-жовтий алюмінієвий 15985) 1.7 мг) 41 мг. 30 таблеток у флаконі.Фармакотерапевтична групаАбакавір і ламівудін відносяться до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази і є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір і ламівудін послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів (ТФ), які виступають як активні метаболіти. Ламівудін-ТФ і карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) виступають як субстрат і є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ВІД) ВІЛ. Однак основна противірусна дія препаратів обумовлена ​​вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, що призводить до обриву реплікації. Трифосфати абакавіру і ламівудину мають значно меншу спорідненість до ДНК-полімераз клітин господаря. Дослідження, в ході якого 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів приймали абакавір (300 мг 2 рази на добу щодня і 1 раз за 24 години до взяття матеріалу для проведення аналізу), показало, що середнє геометричне термінальне внутрішньоклітинне T1/2 карбовіру-ТФ при рівноважному стані становить 20.6 год. При цьому середнє геометричне T1/2 абакавіру з плазми в даному дослідженні склало 2.6 год. на 27 ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Внутрішньоклітинний вміст карбовір-трифосфату в мононуклеарах периферичної крові був вищим при прийомі абакавіру в дозі 600 мг 1 раз на добу в порівнянні з прийомом абакавіру 300 мг 2 рази на добу (збільшення площі під кривою "концентрація-час" у рівноважному стані за 24 год (AUC24,ss) на 32% максимальної добової концентрації в стані рівноваги (Cmax 24,ss)- на 99%). У пацієнтів, які приймали ламівудін 300 мг 1 раз/сут щоденно, термінальний внутрішньоклітинний T1/2 ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 год, а T1/2 ламівудину з плазми збільшився з 5 до 7 год. ламівудину 150 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss і Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін-ТФ в мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.у рівноважному стані за 24 год (AUC24,ss) на 32% максимальної добової концентрації у стані рівноваги (Cmax 24,ss)-на 99%). У пацієнтів, які приймали ламівудін 300 мг 1 раз на добу щодня, термінальний внутрішньоклітинний T1/2 ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 год, а T1/2 ламівудину з плазми збільшився з 5 до 7 год. Дослідження показників 300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів у порівнянні з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss і Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін- ТФ у мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.у рівноважному стані за 24 год (AUC24,ss) на 32% максимальної добової концентрації у стані рівноваги (Cmax 24,ss)-на 99%). У пацієнтів, які приймали ламівудін 300 мг 1 раз на добу щодня, термінальний внутрішньоклітинний T1/2 ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 год, а T1/2 ламівудину з плазми збільшився з 5 до 7 год. Дослідження показників 300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів у порівнянні з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss і Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін- ТФ у мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.ss) на 32% максимальної добової концентрації у стані рівноваги (Cmax 24,ss) - на 99%). У пацієнтів, які приймали ламівудін 300 мг 1 раз на добу щодня, термінальний внутрішньоклітинний T1/2 ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 год, а T1/2 ламівудину з плазми збільшився з 5 до 7 год. Дослідження показників 300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів у порівнянні з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss і Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін- ТФ у мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.ss) на 32% максимальної добової концентрації у стані рівноваги (Cmax 24,ss) - на 99%). У пацієнтів, які приймали ламівудін 300 мг 1 раз на добу щодня, термінальний внутрішньоклітинний T1/2 ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 год, а T1/2 ламівудину з плазми збільшився з 5 до 7 год. Дослідження показників 300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів у порівнянні з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss і Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін- ТФ у мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.приймали ламівудін 300 мг 1 раз/сут щодня, термінальний внутрішньоклітинний T1/2 ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 год, а T1/2 ламівудину з плазми збільшився з 5 до 7 год. Дослідження показників фармакокінетики раз/сут протягом 7 днів порівняно з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази/сут протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss і Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін-ТФ в мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.приймали ламівудін 300 мг 1 раз/сут щодня, термінальний внутрішньоклітинний T1/2 ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 год, а T1/2 ламівудину з плазми збільшився з 5 до 7 год. Дослідження показників фармакокінетики раз/сут протягом 7 днів порівняно з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази/сут протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss і Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін-ТФ в мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.Дослідження показників фармакокінетики ламівудину, що приймається в дозі 300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів у порівнянні з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss та Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін-ТФ в мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.Дослідження показників фармакокінетики ламівудину, що приймається в дозі 300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів у порівнянні з прийомом ламівудину 150 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, проведене на 60 здорових добровольцях, показало, що значення AUC 24, ss та Cmax 24, ss для внутрішньоклітинної концентрації ламівудін-ТФ в мононуклеарах периферичної крові були однакові, проте мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.однак мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу.однак мінімальні значення при прийомі ламівудину 300 мг 1 раз на добу були нижчими, ніж при прийомі ламівудину 150 мг 2 рази на добу. Варіабельність концентрації метаболітів ламівудину всередині клітини вища, ніж у плазмі. Ці результати підтверджуються даними, отриманими при прийомі 300 мг ламівудину та 600 мг абакавіру 1 раз на добу щодня (ефективність та безпека даної комбінації при прийомі препаратів 1 раз на добу щодня була також підтверджена і під час опорного клінічного дослідження CNA 30021). Ламівудин діє синергічно із зидовудином, ефективно пригнічуючи реплікацію ВІЛ у культурі клітин. В умовах in vitro абакавір діє синергічно в комбінації з ампренавіром, невірапіном та зидовудином та адитивно з диданозином, зальцитабіном, ставудином та ламівудином. Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину обумовлена ​​мутацією в кодоні M184V, розташованому близько до активного центру вірусної ВІД. Ця мутація спостерігається як в умовах in vitro, так і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, яким проводилася комбінована терапія, що включає ламівудін. При мутації в кодоні M184V значно знижується чутливість до ламівудину та суттєво зменшується здатність вірусу до реплікації за даними досліджень in vitro. Також у дослідженнях in vitro встановлено, що резистентні до зидовудину ізоляти вірусу можуть ставати сприйнятливими до дії препарату, якщо резистентність до ламівудину у цих ізолятів розвинеться згодом. Однак клінічне значення подібних змін досі остаточно не визначено. Абакавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були отримані в умовах in vitro. Ці ізоляти характеризуються певними генотипними змінами в кодонах ВІД (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Стійкість ВІЛ до абакавіру in vitro та in vivo формується повільно. Для клінічно значущого збільшення інгібуючої концентрації щодо 50% штамів IC 50 (підвищення IC 50 (інгібуюча концентрація у 50 % випадків) у 8 разів щодо “дикого” штаму вірусу) потрібні множинні мутації вірусного геному. Резистентні до абакавіру ізоляти також можуть мати знижену чутливість до ламівудину, зальцитабіну, тенофовіру, емтрицитабіну та/або диданозину, проте зберігають чутливість до зидовудину та ставудину. Розвиток перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином та антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад: інгібіторами протеази [ІП] та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази [ННІОТ]) є малоймовірним. Ізоляти ВІЛ зі зниженою чутливістю до абакавіру були виділені у хворих з неконтрольованою реплікацією вірусу, у яких попереднє лікування іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази було неефективним. Клінічні ізоляти вірусу, що мають три або більше мутації, пов'язані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НДПТ), швидше за все, також стійкі до абакавіру. Перехресна резистентність, обумовлена ​​М184V мутацією ВІД, обмежена класом нуклеозидних інгібіторів ВІД. Зідовудін, ставудин, абакавір і тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудін-резистентних ізолятів ВІЛ-1, що несуть тільки M184V мутацію.Показання до застосуванняІнфекція, викликана вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), у складі комбінованої антиретровірусної терапії дорослих та підлітків віком від 12 років.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до абакавіру або ламівудину, або інших компонентів препарату. Порушення функції печінки помірного та тяжкого ступеня. Вік менше 12 років (відсутність можливості корекції дози).Вагітність та лактаціяБезпека застосування препарату Ківекса у вагітних жінок не встановлена. Були отримані дані в репродуктивних дослідженнях ламівудину та абакавіру на тваринах. У зв'язку з цим, питання призначення препарату під час вагітності має розглядатися тільки в тому випадку, якщо користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Препарат слід застосовувати відповідно до поточних рекомендацій щодо використання антиретровірусної терапії у вагітних жінок з метою профілактики вертикальної передачі ВІЛ. Оскільки ВІЛ проникає у грудне молоко, жінкам не рекомендується годувати дитину груддю, щоб уникнути передачі вірусу дитині через грудне молоко. Ламівудин виділяється з молоком у концентрації, близькій до концентрації у сироватці крові. Очікується, що абакавір також виділятиметься з молоком, хоча це не підтверджено. Протипоказане застосування препарату дітям віком до 12 років.Побічна діяОскільки Ківекса є комбінованим препаратом, то можливий прояв побічних ефектів, характерних для абакавіру та ламівудину. Для багатьох перелічених нижче побічних ефектів залишається незрозумілим, чи пов'язана їхня поява з дією активних речовин даного препарату, одночасним використанням інших лікарських препаратів (що застосовуються для лікування ВІЛ), чи є проявом основного захворювання. Гіперчутливість до абакавіру. У клінічних дослідженнях, проведених до початку скринінгу на наявність алелю HLA-B*5701, приблизно у 5% пацієнтів, які приймали абакавір, розвивалася реакція гіперчутливості, яка в окремих випадках призводила до летального результату. Ця реакція характеризується виникненням симптомів, що свідчать про поліорганне ураження. Майже у всіх пацієнтів, у яких виникають реакції гіперчутливості, спостерігається підвищення температури тіла та/або поява висипки (зазвичай плямисто-папульозної або уртикарної), однак, відмічені випадки виникнення реакції гіперчутливості, що не супроводжувалася появою висипу та підвищенням температури тіла. Симптоми реакції гіперчутливості можуть виникати у будь-який час під час лікування абакавіром, проте зазвичай вони з'являються протягом перших шести тижнів з початку прийому препарату (середній показник становить 11 днів). Ознаки та симптоми реакції гіперчутливості перераховані нижче. Ознаки та симптоми, відзначені не менше ніж у 10% пацієнтів із реакцією гіперчутливості, виділені жирним шрифтом. З боку шкіри: висипання (зазвичай макуло-папульозна або уртикарна). З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки в порожнині рота. З боку дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність. З боку нервової системи: біль голови, парестезії. З боку системи крові: лімфопенія. З боку гепатобіліарної системи: підвищення показників функціональних спроб печінки, печінкова недостатність. З боку кістково-м'язової системи: міалгія, рідко – міоліз, артралгія, підвищення рівня КФК. З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність. Інші: підвищення температури, відчуття втоми, нездужання, набряк, лімфаденопатія, зниження артеріального тиску, кон'юнктивіт, анафілаксія. Пацієнти з реакцією гіперчутливості спочатку можуть прийняти її за захворювання органів дихання (пневмонію, бронхіт, фарингіт, респіраторну вірусну інфекцію), гастроентерит або за небажані реакції, пов'язані з прийомом інших препаратів. Продовження прийому препарату Ківекса при розвитку реакції гіперчутливості так само, як відновлення його прийому після стихання симптомів, може призвести до важких наслідків, аж до смертельного результату. Тому при появі будь-яких із перелічених симптомів необхідне ретельне обстеження пацієнта для виключення реакції гіперчутливості. Якщо виключити реакцію гіперчутливості не можна, то повторне призначення препарату Ківекса або інших препаратів, що містять абакавір, (таких як Зіаген, Тризивір), суворо протипоказано. Якщо при розвитку реакції гіперчутливості пацієнти продовжують приймати препарат Ківекса, то клінічні прояви стають більш вираженими, а при відміні препарату Ківекса вони зазвичай піддаються зворотному розвитку. Відновлення прийому Ківекса пацієнтами з реакцією гіперчутливості в анамнезі призводить до розвитку повторної реакції протягом декількох годин. Повторна реакція гіперчутливості може протікати важче, ніж перша, і виявлятися загрозливому життю артеріальною гіпотонією, аж до летального результату. При розвитку реакції гіперчутливості пацієнт, незалежно від носія алелю HLA-B*5701, повинен назавжди відмовитися від застосування препарату Ківекса та інших препаратів, що містять абакавір (таких як Зіаген, Тризивір). Іноді реакція гіперчутливості розвивається при відновленні терапії препаратом після його відміни, спричиненої появою всього одного з основних симптомів цієї реакції (висипання, лихоманка, нездужання, стомлюваність, порушення з боку шлунково-кишкового тракту або дихальної системи). У поодиноких випадках ця реакція виникає при відновленні прийому Ківексу пацієнтами, у яких до відміни препарату не відзначалося жодних симптомів гіперчутливості. Побічні ефекти абакавіру або ламівудину представлені нижче в таблицях і згруповані за системами організму та абсолютною частотою. Побічні ефекти діляться на: дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1,000, < 1/100), рідкісні (> 1/10,000, < 1 1000) та дуже рідкісні (< 1/10,000). Багато з представлених побічних ефектів (нудота, блювання, діарея, підвищення температури, апатія, висип) часто виникають у пацієнтів з гіперчутливістю до абакавіру. Тому пацієнтів із будь-яким із цих симптомів слід ретельно обстежити з метою виключення реакції гіперчутливості. Якщо прийом препарату Ківекса був припинений у зв'язку з виникненням одного з цих симптомів, і потім було прийнято рішення про відновлення прийому абакавіру, його слід починати тільки під безпосереднім наглядом лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиСпектр взаємодій препарату Ківекса обумовлений характером взаємодій абакавіру та ламівудину, серед яких, на сьогоднішній день, не виявлено клінічно значущих. Абакавір і ламівудін незначно метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 (наприклад: CYP3А4, CYP2С9 або CYP2D6) і не надають інгібуючої або індукуючої дії на цю ферментну систему. Тому ймовірність взаємодії препарату з антиретровірусними інгібіторами ненуклеозидними протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається за участю основних ферментів системи цитохрому Р450, мала. Імовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, оскільки він мало метаболізується, погано зв'язується з білками плазми та виводиться майже виключно нирками. Ламівудин виводиться головним чином за допомогою активної органічної катіонної секреції. Слід враховувати можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, особливо у випадках, коли нирки є основним шляхом виведення препаратів. Лікарські взаємодії, зумовлені наявністю абакавіру. Етанол: метаболізм абакавіру порушується при одночасному прийомі з етанолом, що призводить до збільшення АУС абакавіру приблизно на 41%. З огляду на профіль безпеки абакавіра ці дані не розцінюються як клінічно значущі. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу. Метадон: у дослідженні фармакокінетики препаратів при одночасному прийомі абакавіру (у дозі 600 мг 2 рази на добу) та метадону відзначалося зменшення Сmaxабакавіру на 35% та зменшення часу досягнення Сmax на 1 год, проте AUC залишилася незмінною. Зміни фармакокінетики абакавіра були визнані клінічно значущими. У цьому дослідженні абакавір підвищував середній загальний кліренс метадону на 22%. Ця зміна не була визнана клінічно значущою у більшості пацієнтів, однак іноді може виникати потреба у корекції дози метадону. Лікарські взаємодії, зумовлені наявністю ламівудину. Триметоприм: прийом триметоприму/сульфаметаксозолу 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) спричиняє підвищення експозиції ламівудину на 40%, що обумовлено наявністю триметоприму. Однак, за винятком пацієнтів з нирковою недостатністю, корекція дози ламівудину не потрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму та сульфаметаксозолу. Спільне застосування ламівудину з вищими дозами ко-тримоксазолу, що використовується для лікування пневмонії (викликаної Pneumocystis carinii) та токсоплазмозу, не вивчено. Зал'цитабін: ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання зальцитабіну при одночасному прийомі цих препаратів. У зв'язку з цим не рекомендується приймати препарат Ківекса у поєднанні із зальцитабіном.Спосіб застосування та дозиДорослим та дітям 12 років та старше препарат призначають по 1 таб. 1 раз на добу щодня.ПередозуванняСимптоми: симптоми гострого передозування абакавіру та ламівудину відповідають симптомам побічних ефектів препарату. Лікування: у разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом лікаря (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату). При необхідності проводять стандартну підтримуючу терапію. У зв'язку з тим, що ламівудін може бути виведений з організму шляхом діалізу, лікування передозування має включати безперервний гемодіаліз (хоча досліджень з вивчення можливостей гемодіалізу при передозуванні препарату не проводилося). В даний час не відомо, чи сприяють перитонеальний діаліз та гемодіаліз виведенню з організму абакавіру.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗа даними клінічних досліджень, проведених до початку скринінгу на наявність алелю HLA-B*5701, приблизно у 5% пацієнтів, які приймають абакавір, розвивається гіперчутливість до препарату, у поодиноких випадках з летальним результатом. У клінічних дослідженнях було показано, що носій алеля HLA-B*5701 значно збільшує ризик розвитку реакції гіперчутливості до абакавіру. У проспективному клінічному дослідженні CNA106030 (PREDICT-1) пацієнтам з наявністю алелю HLA-B*5701 препарати абакавіру не призначалися, що дозволило суттєво знизити частоту виникнення клінічно підозрюваних реакцій гіперчутливості з 7.8% (66 пацієнтів з 847 до 3). 803) (p. Клініцистам рекомендується проводити скринінг на носій алеля HLA-B*5701 у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким раніше не призначалися препарати, що містять абакавір. Скринінг на носій алеля HLA-B*5701 рекомендується проводити перед повторним призначенням препарату, що містить абакавір, у пацієнтів з невідомим HLA-B*5701-статусом, який раніше добре переносив терапію препаратом, що містить абакавір. Використання препаратів абакавіру не рекомендується у таких пацієнтів і має розглядатися лише у виняткових випадках при ретельному медичному спостереженні, коли потенційна користь перевищує ризик застосування препарату. Клінічний діагноз підозрюваної реакції гіперчутливості повинен залишатися основою для прийняття рішення про використання препаратів, що містять абакавір, у всіх пацієнтів. Навіть у разі відсутності алелю HLA-B*5701 абакавір необхідно скасовувати і не відновлювати його прийом у всіх випадках, коли реакцію гіперчутливості не можна виключити, керуючись клінічними даними, через потенційний ризик розвитку серйозних небажаних ефектів або навіть летального результату. За наявності у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом безсимптомних або малосимптомних опортуністичних інфекцій на момент початку антиретровірусної терапії (АРТ), проведення такої терапії може призвести до посилення симптоматики опортуністичних інфекцій або інших тяжких наслідків. Зазвичай, ці реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку АРТ. Типовими прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізована або осередкова інфекція, спричинена мікобактеріями, та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного обстеження та, при необхідності, лікування. В результаті проспективного, спостережливого, епідеміологічного дослідження з метою вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, виявився зв'язок попереднього прийому абакавіру з підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда протягом 6 місяців. За даними узагальненого аналізу клінічних досліджень, які спонсорували компанія ГлаксоСмітКляйн, не спостерігалося підвищення ризику інфаркту міокарда, пов'язаного з прийомом абакавіру. Біологічні механізми, що пояснюють потенційно підвищений ризик, невідомі. Загалом, доступні дані, отримані зі спостереження когорт та контрольованих клінічних досліджень, не дозволяють однозначно визначити зв'язок терапії абакавіром та ризиком інфаркту міокарда. Проте з обережністю слід призначати антиретровірусну терапію, включаючи препарати, що містять абакавір, пацієнтам з можливим ризиком виникнення ІХС. Необхідно вжити всіх заходів для мінімалізації факторів ризику (таких як артеріальна гіпертонія, дисліпідемія, цукровий діабет та куріння). Спеціальних досліджень впливу ламівудину на здатність концентрації уваги при керуванні автотранспортом/механізмами не проводилося. Малоймовірно, що препарат негативно впливатиме на здатність виконувати завдання, що вимагають концентрації уваги, моторних чи когнітивних навичок. Проте, оцінюючи здатність пацієнта концентрувати увагу, слід враховувати його загальний стан, а також характер побічних ефектів, які можуть з'явитися на тлі прийому препарату Ківекса.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: лопінавір 200 мг, ритонавір 50 мг. Допоміжні речовини: коповідон К28 – 853.8 мг, сорбітан лаурат – 83.9 мг, кремнію діоксид колоїдний – 12 мг; другий шар: натрію стеарилфумарат – 12.3 мг, кремнію діоксид колоїдний – 8 мг. Склад плівкової оболонки: барвник опадрай червоний - 22 мг (гіпромелоза 6 mPa - 58.26%, гіпромеллоза 15 mPa - 1,4 д.кв. - 0.15%, макрогол 3350 – 1.62%, барвник заліза оксид (E172) – 4.8%, полісорбат 80 – 0.15%). 120 шт. - флакони з поліетилену високої густини, пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; блідо-рожевого кольору, овальні, на одній стороні нанесено гравіювання логотипу компанії Ебботт та "AC".Фармакотерапевтична групаКомбінований противірусний препарат, який містить у своєму складі лопінавір та ритонавір. Лопінавір є інгібітором протеази ВІЛ-1 та ВІЛ-2 вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та забезпечує противірусну активність препарату Калетра® . Інгібування ВІЛ-протеаз перешкоджає синтезу білків вірусу та запобігає розщепленню поліпептиду gag-pol, що призводить до утворення незрілого та нездатного до інфікування вірусу. Ритонавір інгібує опосередкований ізоферментом CYP3A4 метаболізм лопінавіру в печінці, що призводить до підвищення концентрації лопінавіру у плазмі крові. Ритонавір також є інгібітором протеази ВІЛ. Резистентність Виділення резистентних штамів in vitro Штам ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру був виділений in vitro. ВІЛ-1 пасирований ;. На основі генотипного та фенотипного дослідження виділених під час пасажу підтипів вірусу можна припустити, що наявність ритонавіру при даних показниках концентрації не істотно впливає на виділення резистентних до лопінавіру підтипів вірусу. В цілому, вивчення ;in vitro ;характеристик фенотипічної перехресної резистентності між лопінавіром та іншими інгібіторами протеази вказує на те, що зниження чутливості до лопінавіру тісно пов'язане зі зниженням чутливості до ритонавіру та індинавіру, але не пов'язане з зниженням Дослідження резистентності у пацієнтів, які не мали антиретровірусної терапії в анамнезі У ході клінічних досліджень з обмеженою кількістю штамів, що вивчаються, не було відзначено селективної резистентності до лопінавіру у пацієнтів без значної резистентності до інгібіторів протеаз на початковому рівні. Дослідження резистентності у пацієнтів, які пройшли лікування інгібіторами протеаз Виникнення резистентності до лопінавіру у пацієнтів, які пройшли безуспішно основне лікування інгібіторами протеаз, вивчалося в ході тривалих досліджень за участю 19 пацієнтів, які отримували інгібітори протеаз, у двох дослідженнях фази II та одному дослідженні фази III. Пацієнти мали незавершену супресію вірусу або феномен вірусної віддачі, що є результатом реакції у відповідь на препарат Калетра ®;і показав наростаючу резистентність ;in vitro ;між вихідним рівнем і віддачею (визначений як виникнення нових мутацій або дворазова зміна фенотипічної чутливості до лопінавіру). Наростаюча резистентність була властива пацієнтам, що характеризувалися наявністю вихідних штамів, що зазнали кілька мутацій при лікуванні інгібіторами протеаз, при не більше ніж у 40 разів зниженою початковою чутливістю до лопінавіру. Мутації V82A, I54V та M46I виникали найчастіше. Також спостерігалися мутації L33F, I50V та V32I у поєднанні з I47V/A. У 19 штамів відмічено 3-/4-кратне підвищення концентрації 50% інгібування (IC 50 ) порівняно з вихідними штамами (з 6.2 до 43-кратної порівняно з дикими типами вірусу). Існує генотипна кореляція зниження фенотипічної чутливості до лопінавіру у вірусів, виділених після лікування іншими інгібіторами протеаз. ;In vitro ;була оцінена антивірусна активність лопінавіру проти 112 штамів, виділених у пацієнтів, які пройшли безуспішне лікування одним або декількома інгібіторами протеаз. В межах даної групи наступні мутації в протеазі ВІЛ були пов'язані зі зниженням; /T/V, V82A/F/T, I84V та L90M. Медіана ЕC 50 ;лопінавіру проти ізолятів з мутаціями 0-3, 4-5, 6-7 і 8-10 у вищевказаних амінокислотних позиціях становила відповідно 0,8, 2,7 і 13,5, що в 44 рази вище за ЕC 50; диких типів ВІЛ. Усі 16 типів вірусу, у яких відзначено підвищення чутливості в 20 разів, мали мутації в позиціях 10, 54, 63 та 82 та/або 84. Крім того, вони містили медіану 3 мутації в амінокислотних позиціях 20, 24, 46, 53, 7 і 90. Додатково до вищевказаних мутацій, мутації V32I і I47A були відзначені у штамів, що характеризуються рецидивами, зі зниженою чутливістю до лопінавіру у пацієнтів, які пройшли лікування інгібіторами протеаз і отримують лікування препаратом Калетра ® . У пацієнтів, які приймали препарат Калетра ®, були виявлені мутації I47A та L76V у рецидивуючих штамів зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Оцінка важливості окремих мутацій або наборів мутацій може бути змінена з отриманням додаткових даних. Рекомендується завжди консультуватися щодо поточної системи оцінки результатів досліджень резистентності. Антивірусна активність лопінавіру у пацієнтів, які безуспішно пройшли лікування інгібіторами протеаз Клінічна значущість зниження чутливості до лопінавіру; in vitro досліджувалась методом оцінки вірусологічної відповіді на лікування препаратом Калетра ® , з урахуванням вихідного вірусного генотипу та фенотипу, у 56 пацієнтів, які не отримали позитивного ефекту від лікування різними інгібіторами протеаз. Значення ЕC 50 ;лопінавіру на підставі 56 вихідних штамів вірусу перевищило значення ЕC 50 ;диких типів ВІЛ у діапазоні від 0.6 до 98-кратного. Після 48 тижнів лікування препаратом Калетра®, ефавірензом та нуклеозидними інгібіторами зворотних транскриптаз рівень у плазмі РНК ВІЛ склав ≤ 400 копій/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), та 25% (2/8) пацієнтів з менш ніж 10-кратним , 10-40-кратним та більш ніж 40-кратним зниженням чутливості до лопінавіру, відповідно, у порівнянні з вихідним рівнем. Також вірусологічна відповідь спостерігалася у 91% (21/23), 71% (15/21) та 33% (2/6) пацієнтів з 0-5, 6-7, та 8-10 мутаціями у вищевказаних мутаціях у протеазі ВІЛ, пов'язаної зі зниженням чутливості до лопінавіру; in vitro. Оскільки ці пацієнти раніше не приймали препарат Калетра ®;або ефавіренз, частково ефект може бути приписаний антивірусної активності ефавірензу, особливо для пацієнтів з високорезистентним типом вірусу. Дослідження не передбачає контрольної групи пацієнтів, які не приймали препарат Калетра . Перехресна резистентність Ефективність інших інгібіторів протеаз проти штамів, що виробили наростаючу резистентність до лопінавіру після лікування препаратом Калетра ® ; резистентності до лопінавіру протягом трьох досліджень II фази та одного дослідження II фази з вивчення препарату Калетра® ; у пацієнтів, які отримували інгібітори протеаз. Медіана IC 50 ;лопінавіру для зазначених 18 штамів у вихідному стані і при феномен вірусологічної віддачі виявилася вище в діапазоні від 6.9 до 63 разів відповідно, порівняно з дикими типами вірусу. Як правило, штами з вірусологічною віддачею як зберігають (при перехресній резистентності вихідно), так і розвивають істотну резистентність до індинавіру, саквінавіру, атазанавіру. Помірне зниження активності ампренавіру було відмічено при медіані кратності IC 50; від 3.7 до 8 для вихідних та рецидивуючих штамів відповідно. Штами зберегли чутливість до типранавіру з медіаною підвищення IC 50 ;на вихідному рівні та при феномені вірусологічної віддачі з кратністю 1.9 до 1.8 відповідно, порівняно з дикими типами вірусу. Для отримання додаткової інформації щодо типранавіру, включаючи генотипічні показники відповіді при лікуванні резистентної до лопінавіру ВІЛ-1 інфекції, слід звернутися до інструкції щодо застосування типранавіру. Результати клінічних досліджень Діти M98-940 було відкритим дослідженням рідкої лікарської форми препарату Калетра ® у 100 пацієнтів педіатричної популяції, які не приймали антиретровірусних препаратів (44%) і отримували антиретровірусні препарати (56%). Усі пацієнти не отримували ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Пацієнти були рандомізовані в групи 230 мг лопінавіру/57.5 мг ритонавіру на м 2 ;або 300 мг лопінавіру/75 мг ритонавіру на м 2. Раніше пацієнти, які не отримували лікування, отримували також нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Пацієнти, які раніше отримували лікування, отримували невірапін плюс до двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. По кожному пацієнту через 3 тижні лікування було проведено оцінку профілів безпеки, ефективності та фармакокінетики за двома режимами дозування. Далі всі пацієнти продовжували прийом дози 300/75 мг на м 2 . Середній вік пацієнтів становив 5 років (діапазон від 6 місяців до 12 років), 14 пацієнтам було менше 2 років, 6 пацієнтам був один рік або менше. Середнє значення базового рівня кількості CD4 + ;T-клітин становило 838 клітин/мм 3 і середнє значення базового рівня ВІЛ-1 РНК в плазмі становило 4.7 log 10 ; копій/мол. Таблиця Результати у точці Тиждень 48: Дослідження M98-940 ; Не отримували антиретровірусної терапії (N=44) Одержували антиретровірусну терапію (N=56) РНК ВІЛ < 400 копій/мл 84% 75% Середнє значення підвищення порівняно з базовим рівнем значення кількості CD4 + ;T-клітин (клітини/мм 3 ) 404 284 KONCERT/PENTA 18 - це проспективне, багатоцентрове, рандомізоване, відкрите дослідження з оцінки фармакокінетичного профілю, ефективності та безпеки прийому 2 рази на тиждень у порівнянні з 1 разом на тиждень препарату лопінавір/ритонавір 100 мг/25 мг таблетки з підбором дози по вазі, як частина комбінації антиретровірусної терапії (кАРТ) серед дітей, інфікованих ВІЛ, з пригніченим вірусом (n=173). Діти підходили для дослідження, якщо їх вік становив <18 років, маса тіла ≥15 кг, якщо вони отримували з кАРТ, яка включала лопінавір/ритонавір, якщо концентрація РНК ВІЛ-1 становила <50 копій/мл протягом як мінімум 24 тижнів, і якщо вони були здатні ковтати пігулки. У точці тиждень 24, ефективність і безпека прийому 2 рази/сут (n=87) в педіатричної популяції,отримувала таблетки лопінавір/ритонавір 100 мг/25 мг, відповідали спостереженням з ефективності та безпеки у попередніх дослідженнях серед дорослих та дітей із застосуванням препаратів лопінавір/ритонавір 2 рази/добу. Частка пацієнтів, які досягли концентрації РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл у точці 24 тиждень серед пацієнтів педіатричної популяції, які отримують таблетки лопінавір/ритонавір 1 раз на добу (88,2%), була меншою, ніж у пацієнтів, які отримують дозу 2 рази /сут (96.6%, p = 0.040), переважно у зв'язку з нижчим рівнем проходження терапії групи прийому 1 раз/сут. Дані щодо ефективності на користь режиму 2 рази на добу підтримуються відмінностями по фармакокінетичних параметрах, які свідчать про користь режиму 2 рази на добу.відповідали спостереженням щодо ефективності та безпеки у попередніх дослідженнях серед дорослих та дітей із застосуванням препаратів лопінавір/ритонавір 2 рази на добу. Частка пацієнтів, які досягли концентрації РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл у точці 24 тиждень серед пацієнтів педіатричної популяції, які отримують таблетки лопінавір/ритонавір 1 раз на добу (88,2%), була меншою, ніж у пацієнтів, які отримують дозу 2 рази /сут (96.6%, p = 0.040), переважно у зв'язку з нижчим рівнем проходження терапії групи прийому 1 раз/сут. Дані щодо ефективності на користь режиму 2 рази на добу підтримуються відмінностями по фармакокінетичних параметрах, які свідчать про користь режиму 2 рази на добу.відповідали спостереженням щодо ефективності та безпеки у попередніх дослідженнях серед дорослих та дітей із застосуванням препаратів лопінавір/ритонавір 2 рази на добу. Частка пацієнтів, які досягли концентрації РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл у точці 24 тиждень серед пацієнтів педіатричної популяції, які отримують таблетки лопінавір/ритонавір 1 раз на добу (88,2%), була меншою, ніж у пацієнтів, які отримують дозу 2 рази /сут (96.6%, p = 0.040), переважно у зв'язку з нижчим рівнем проходження терапії групи прийому 1 раз/сут. Дані щодо ефективності на користь режиму 2 рази на добу підтримуються відмінностями по фармакокінетичних параметрах, які свідчать про користь режиму 2 рази на добу.50 копій/мл у точці тиждень 24 серед пацієнтів педіатричної популяції, які отримують таблетки лопінавір/ритонавір 1 раз на добу (88,2%), був меншим, ніж у пацієнтів, які отримують дозу 2 рази на добу (96.6%, p = 0.040) , переважно у зв'язку з нижчим рівнем проходження терапії групи прийому 1 раз/сут. Дані щодо ефективності на користь режиму 2 рази на добу підтримуються відмінностями по фармакокінетичних параметрах, які свідчать про користь режиму 2 рази на добу.50 копій/мл у точці тиждень 24 серед пацієнтів педіатричної популяції, які отримують таблетки лопінавір/ритонавір 1 раз на добу (88,2%), був меншим, ніж у пацієнтів, які отримують дозу 2 рази на добу (96.6%, p = 0.040) , переважно у зв'язку з нижчим рівнем проходження терапії групи прийому 1 раз/сут. Дані щодо ефективності на користь режиму 2 рази на добу підтримуються відмінностями по фармакокінетичних параметрах, які свідчать про користь режиму 2 рази на добу.що істотно свідчить на користь режиму 2 рази на добущо істотно свідчить на користь режиму 2 рази на добуФармакокінетикаФармакокінетику лопінавіру в комбінації з ритонавіром вивчали у здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів; суттєвих відмінностей між двома групами не виявили. Лопінавір практично повністю метаболізується під дією ізоферментів CYP3A. Ритонавір інгібує метаболізм лопінавіру та викликає збільшення його концентрації у плазмі крові. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази на добу середні C ss лопінавіру в плазмі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів у 15-20 разів перевищували такі ритонавіри, а концентрація ритонавіру в плазмі становила менше 7% від концентрації. дозі 600 мг 2 рази на добу. EC 50;лопінавіру in vitro приблизно в 10 разів нижче за такий ритонавір. Таким чином, противірусна активність комбінації лопінавіру та ритонавіру визначається лопінавіром. Всмоктування У фармакокінетичному дослідженні за участю ВІЛ-позитивних пацієнтів (n=19), при прийомі 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру 2 рази/сут під час їжі протягом 3 тижнів, середня C max ;склала 9.8±3.7 мкг/мл і досягалася приблизно через 4 години після прийому препарату. Середня рівноважна концентрація (C ss ) перед ранковою дозою становила 7.1±2.9 мкг/мл та мінімальна концентрація (C min ) у межах інтервалу дозування становила 5.5±2.7 мкг/мл. AUC лопінавіру протягом 12 годин після прийому препарату становила в середньому 92.6±36.7 мкг×год/мл. Абсолютна біодоступність лопінавіру в комбінації з ритонавіром в організмі людини не була встановлена. Вплив їжі на всмоктування прийому внутрішньо. ;Прийом одноразової дози 400/100 мг препарату Калетра ® ;у лікарській формі таблетки після їди (високої жирності, 872 ккал, 56% жиру) не призводив до істотних змін C max ;і AUC inf ;порівняно з прийомом натще. Тому препарат Калетра у лікарській формі таблетки можна приймати як з їжею, так і без неї. Розподіл У рівноважному стані приблизно 98-99% лопінавіру перебувають у зв'язку з білками плазми. Лопінавір зв'язується з альфа 1 -кислим глікопротеїном (АКГ) і альбуміном, однак, у лопінавіру більш висока спорідненість до АКГ. У рівноважному стані зв'язування лопінавіру з білками плазми залишається постійним при концентраціях, які встановлюються в крові після прийому препарату в дозі 400/100 мг 2 рази на добу та є порівнянним у здорових добровольців та ВІЛ-позитивних хворих. Метаболізм У дослідженнях in vitro показано, що лопінавір переважно піддається окисному метаболізму за участю цитохромної системи Р450 гепатоцитів переважно під впливом ізоферменту CYP3A. Ритонавір – потужний інгібітор ізоферменту CYP3A, який інгібує метаболізм лопінавіру, що забезпечує збільшення концентрації лопінавіру у плазмі крові. Після одноразового прийому 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру (з міченим; 14С-лопінавіром), 89% радіоактивності забезпечено вихідним лікарським препаратом. В організмі людини було виявлено принаймні 13 окисних метаболітів лопінавіру. Ритонавір здатний індукувати ізоферменти цитохрому Р450, що призводить до індукції його метаболізму. У ході тривалого застосування концентрації лопіновіру перед прийомом наступної дози знижувалися з часом і стабілізувалося приблизно через 10-16 днів. Виведення Після прийому 400/100 мг; 14 С-лопінавіру/ритонавіру через 8 днів близько 10.4±2.3% та 82.6±2.5% від прийнятої дози; 14 С-лопінавіру виявляється в сечі та калі, відповідно. Причому незмінений лопінавір становить відповідно 2.2% та 19.8%. Після тривалого застосування менше 3% дози лопінавіру екскретується у незміненому вигляді нирками. Кліренс лопінавіру при внутрішньому прийомі становить 5.98±5.75 л/год. Застосування 1 раз на добу Фармакокінетика лопінавіру/ритонавіру при прийомі 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію. Лопінавір/ритонавір 800/200 мг застосовували в комбінації з емтрицитабіном у дозі 200 мг та тенофовіром у дозі 300 мг 1 раз на добу щодня. При тривалому застосуванні 800/200 мг лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу під час їжі протягом 4 тижнів C max ; Середня C ss; перед прийомом ранкової дози становила середньому 3.2±2.1 мкг/мл, а C min ; в межах інтервалу дозування – 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопінавіру при 24-годинному інтервалі прийому становила в середньому 154.1±61.4 мкг×год/мл. Особливі групи пацієнтів Підлога, раса, вік. Фармакокінетика лопінавіру не була вивчена у літніх пацієнтів. Ніяких фармакокінетичних відмінностей, що залежать від статі, у дорослих пацієнтів не спостерігалося. Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей, що залежать від раси не встановлено. Діти. Фармакокінетика лопінавіру/ритонавіру для прийому внутрішньо в дозі 300/75 мг/м 2 ; 2 рази на добу і 230/57.5 мг/м 2 ; 2 рази на добу була вивчена загалом у 53 дітей віком до 12 років. Схема дозування по 230/57.5 мг/м 2 ; 2 рази на добу без невірапіну і 300/75 мг/м 2 ; 2 рази на добу (без невірапіну). Фармакокінетику лопінавіру/ритонавіру при прийомі 1 раз на добу у дітей не вивчали. У рівноважному стані AUC , C max і С min ; рази на добу без невірапіну (n=12), а після застосування препарату в дозі 300/75 мг/м 2 ; 3.6±3.5 мкг/мл відповідно. Схема прийому невірапіну становила 7 мг/кг 2 рази на добу (у пацієнтів від 6 місяців до 8 років) або 4 мг/кг 2 рази на добу (у пацієнтів віком від 8 років). Ниркова недостатність. Фармакокінетика лопінавіру у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася. Але через те, що нирковий кліренс лопінавіру незначний, не слід очікувати зменшення загального кліренсу препарату при нирковій недостатності. Печінкова недостатність. Лопінавір метаболізується і виводиться в основному печінкою. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению C max ; у порівнянні з ВІЛ-інфікованими пацієнтами з нормальною функцією печінки. Зв'язування лопінавіру з білками плазми було нижчим за легкого та середнього ступеня печінкової недостатності порівняно з контрольними групами (99.09% порівняно з 99.31% відповідно). Лопінавір/ритонавір не був вивчений у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ "Протипоказання"). Вагітність та післяпологовий період Фармакокінетичні дані показують, що спостерігається невелике зменшення AUC і С max ;лопінвіру у вагітних жінок у III триместрі вагітності порівняно з II триместром вагітності. Фармакокінетичні дані, отримані у ВІЛ-1-інфікованих вагітних жінок, які отримують лопінавір/ритонавір таблетки, покриті плівковою оболонкою 400/100 мг 2 рази на добу, представлені в таблиці нижче: Середні (варіаційний коефіцієнт, %) фармакокінетичні параметри лопінавіру у рівноважному стані у ВІЛ-1-інфікованих вагітних жінок Фармакокінетичний параметр II триместр n=17 1 III триместр n=23 Післяпологовий період n=17 2 AUC 0-12 ; (мкг×ч/мл) 68.7 (20.6) 61.3 (22.7) 94.3 (30.3) З max 7.9 (21.1) 7.5 (18.7) 9.8 (24.3) C predose (мкг/мл) 4.7 (25.2) 4.3 (39.0) 6.5 (40.4) C predose ; - Концентрація препарату в крові до прийому чергової дози. 1 - n = 18 для З max . 2 - n = 16 для C predose . Клінічна фармакологіяПротивірусний препарат, активний щодо ВІЛ.Показання до застосуванняЛікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей віком від 3 років у складі комбінованої терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до лопінавіру, ритонавіру або допоміжних компонентів препарату; тяжка печінкова недостатність; одночасне застосування препаратів, кліренс яких значно залежить від метаболізму за допомогою ізоферменту CYP3A. До таких препаратів відносяться астемізол, блонансерин, терфенадин, мідазолам (при пероральному застосуванні), триазолам, цизаприд, пімозід, салметерол, силденафіл (тільки у разі лікування легеневої гіпертензії, див. "Лікарська взаємодія"), тадалафіл (тільки у разі лікування , див. "Лікова взаємодія"), варденафіл, аванафіл, вориконазол, алкалоїди ріжків (наприклад, ерготамін і дигідроерготамін, ергометрин і метилергометрин), інгібітори ГМГ-КоА редуктази (ловастатин, симвастатзин, , лікуванні шкірних інфекцій), аміодарон, кветіапін; одночасне застосування з препаратами звіробою, боцепревіром, симепревіром; одночасне застосування з кетоконазолом та ітраконазолом у високих дозах (більше 200 мг на добу); одночасне застосування стандартної дози препарату Калетра® з рифампіцином; одночасне застосування препарату Калетра® та типранавіру з низькою дозою ритонавіру (див. розділ "Лікарська взаємодія"); дитячий вік до 3 років (дітям віком від 6 місяців до 3 років призначають препарат у лікарській формі розчин для прийому внутрішньо); застосування препарату Калетра® 1 раз на добу в комбінації з карбамазепіном, фенобарбіталом або фенітоїном; застосування препарату Калетра® 1 раз на добу в комбінації з препаратами ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір; застосування препарату Калетра® 1 раз на добу у дітей та підлітків до 18 років; застосування лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу у вагітних жінок. З обережністю: вірусний гепатит В та С; цироз печінки; печінкова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості; підвищення активності печінкових ферментів; панкреатит; гемофілія А та В; дисліпідемія (гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія); пацієнти похилого віку віком від 65 років; пацієнти з органічними захворюваннями серця, пацієнти з розладами системи серця в анамнезі або пацієнти, які приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір), або препарати, що подовжують інтервал QT (фенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин); одночасне застосування з препаратами для лікування еректильної дисфункції, а саме із силденафілом (див. "Лікарська взаємодія"), тадалафілом; одночасне застосування з фентанілом, розувастатином, бупропіоном, вдихуваними або введеними через ніс глюкокортикоїдами, наприклад, флутиказоном, будесонідом (див. "Лікарська взаємодія"); одночасне застосування з антиаритмічними препаратами, такими як беприділ, лідокаїноми та хінідин; одночасне застосування з дигоксином; одночасне застосування з ламотриджином, вальпроєвою кислотою; одночасне застосування з бедаквіліном; одночасне застосування із тразодоном.Вагітність та лактаціяВагітність Вплив лопінавіру/ритонавіру було оцінено у 3366 жінок під час вагітності. Доступні дані показують, що лопінавір/ритонавір не збільшує ризик загальних серйозних вроджених вад розвитку в порівнянні з початковою частотою виникнення природних вад розвитку. При необхідності лопінавір/ритонавір можна використовувати під час вагітності. Період грудного вигодовування Дослідження на щурах виявили, що лопінавір виділяється з молоком матері. Не відомо, чи виділяється цей лікарський препарат у молоко людини. Жінкам слід припинити грудне вигодовування. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату у дитячому віці до 3 років (дітям віком від 6 місяців до 3 років призначають препарат у лікарській формі розчин для прийому внутрішньо). Застосування препарату Калетра® 1 раз на добу у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказано.Побічна діяДорослі Найбільш частими побічними ефектами, пов'язаними із застосуванням лопінавіру/ритонавіру, були діарея, нудота, блювання, гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія. Діарея, нудота і блювання можуть виникати вже на початку терапії, тоді як гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія можуть розвинутися пізніше. Помірно виражені та серйозні побічні ефекти наведені нижче із зазначенням частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але <1/10), нечасто (≥1/1000, але <1/100). З боку імунної системи: часто - реакції гіперчутливості, в т.ч. кропив'янка та ангіоневротичний набряк; нечасто – синдром відновлення імунітету. З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - блювання, біль у животі (у верхніх та нижніх відділах), гастроентерит, коліт, диспепсія, панкреатит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, метеоризм, здуття живота, гепатит, гепатомегалія, холангіт, стеатоз печінки; нечасто – запор, стоматит, виразки слизової оболонки порожнини рота, дуоденіт, гастрит, шлунково-кишкова кровотеча (в т.ч. ректальна кровотеча), сухість у роті, виразки шлунка та кишечника, нетримання калу. З боку нервової системи: часто - головний біль, мігрень, безсоння, невропатія; периферична невропатія, запаморочення, тривожність; нечасто – агевзія, судоми, тремор, цереброваскулярні порушення, порушення сну, зниження лібідо. З боку серцево-судинної системи: часто - артеріальна гіпертензія; нечасто – атеросклероз, інфаркт міокарда, AV-блокада, недостатність тристулкового клапана, тромбоз глибоких вен; частота невідома – збільшення інтервалу PR. З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: часто - висип (в т.ч. макуло-папульозна), дерматит, екзема, себорея, посилене потовиділення в нічний час, свербіж; нечасто – алопеція, капілярит, васкуліт; частота невідома - ліподистрофія та перерозподіл підшкірно-жирової клітковини. З боку опорно-рухового апарату: часто - скелетно-м'язовий біль (в т.ч. артралгія і біль у спині), міалгія, м'язова слабкість, спазми м'язів; нечасто – рабдоміоліз, остеонекроз. Метаболічні порушення та порушення з боку ендокринної системи: часто - гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, зниження маси тіла, зниження апетиту, цукровий діабет; нечасто – збільшення маси тіла, лактацидоз, підвищення апетиту, чоловічий гіпогонадизм; частота невідома – інсулінорезистентність. З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто - ниркова недостатність; нечасто – гематурія, нефрит. З боку репродуктивної системи: часто - еректильна дисфункція, аменорея, менорагія. З боку системи кровотворення: часто - анемія, лейкопенія, нейтропенія, лімфаденопатія. З боку органів чуття: нечасто - вестибулярне запаморочення, шум у вухах, порушення зору. Інфекції: дуже часто - інфекції верхніх дихальних шляхів; часто - інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри та підшкірної жирової клітковини, в т.ч. целюліт, фолікуліт, фурункульоз. Загальні реакції: часто - слабкість, астенія. Зміна лабораторних показників: збільшення концентрації глюкози, сечової кислоти, загального холестерину, загального білірубіну, тригліцеридів, підвищення активності АСТ, АЛТ, ГГТ, ліпази, амілази, КФК, зниження концентрації неорганічного фосфору, гемоглобіну, зниження К. Діти Профіль побічних ефектів у дітей віком від 6 місяців до 12 років був подібний до дорослих. Найчастіше спостерігалися висипання, дисгевзія, блювання, діарея. З боку лабораторних показників у дітей зареєстровані наступні зміни: збільшення вмісту загального білірубіну, загального холестерину, підвищення активності амілази, підвищення активності АСТ, АЛТ, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення або зниження вмісту натрію. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру також були зареєстровані окремі випадки гепатиту, токсичного епідермального некролізу, синдрому Стівенса-Джонсона, багатоформної ексудативної еритеми та брадіаритмії. Опис окремих побічних ефектів Синдром Кушинга був відзначений у пацієнтів, які отримують ритонавір і приймають інтраназально або інгаляційно пропіонат флутиказону. Цей ефект потенційно може мати місце і у разі застосування інших кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою цитохрому P450, наприклад будесонідом. Підвищення активності КФК, міалгія, міозит, а також у поодиноких випадках рабдоміоліз були зафіксовані при лікуванні інгібіторами протеаз, особливо у поєднанні з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунним дефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникнути безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні порушення (такі як дифузний токсичний зоб), час початку яких, проте, більш варіабельно - захворювання може початися через тривалий термін після початку лікування. Були відмічені випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з факторами ризику в анамнезі, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або після тривалого застосування антиретровірусної терапії. Частота їх виникнення невідома. Інформацію про перерозподіл підшкірно-жирової клітковини див. у розділі "Особливі вказівки". Метаболічні показники Маса тіла, а також концентрації ліпідів та глюкози в плазмі можуть підвищитися під час антиретровірусної терапії.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Таблетки Калетра ® слід проковтувати повністю, не розжовуючи, не розламуючи або подрібнюючи. Дорослі Рекомендована доза препарату Калетра ® ; -по 4 таблетки Калетра ® ; 100/25 мг (400/100 мг) 2 рази на добу незалежно від їди; -по 8 таблеток Калетра ® ; 100/25 мг (400/100 мг) 1 раз на добу незалежно від їди для пацієнтів, у яких виявлено менше 3 мутацій, пов'язаних з розвитком резистентності до лопінавіру. Недостатньо даних для застосування лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу у дорослих пацієнтів з 3 та більше мутаціями, пов'язаними з розвитком резистентності до лопінавіру. Супутня терапія Застосування препарату Калетра у поєднанні з омепразолом і ранітидином не потребує корекції дози. У пацієнтів з підозрюваною зниженою чутливістю до лопінавіру (показаної клінічно або лабораторно), які отримували раніше антиретровірусну терапію, у поєднанні з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром необхідно збільшити дозу препарату Калетра ® 5/50/50 мг) 2 рази на добу. При одночасному застосуванні з цими препаратами препарат Калетра не слід призначати 1 раз на добу. Діти Застосування препарату Калетра® 1 раз на добу пацієнтам дитячого віку протипоказане. Доза препарату Калетра для дорослих (400/100 мг 2 рази на добу) без одночасного застосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру може застосовуватися у дітей з масою тіла ≥35 кг або з площею поверхні тіла (ППТ) ≥1.4 м 2 . Для визначення дози для дітей з масою тіла < 35 кг або з ППТ від 0.6 до 1.4 м 2 рекомендується використовувати наведені нижче таблиці. У дітей з ППТ менше 0.6 м 2 або дітей віком до 3 років рекомендується застосовувати препарат Калетра у вигляді розчину для прийому внутрішньо. Таблиці 1 і 2 містять посібники з дозування препарату Калетра ® 100/25 мг, засновані на ППТ. Таблиця 1. Принципи дозування для дітей, засновані на ППТ, без одночасного застосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру ; Площа поверхні тіла* ( м2 ) Рекомендована кількість таблеток 100/25 мг при прийомі 2 рази на добу ≥0.6 до <0.9 2 таб. (200/50 мг) ≥0.9 до <1.4 3 таб. (300/75 мг) ≥ 1.4 4 таб. (400/100 мг) * Площа поверхні тіла (ППТ) може бути розрахована за такою формулою: ППТ (м 2 ) = Квадратний корінь з (зростання в см × маса тіла в кг/3600). Таблиця 2. Принципи дозування для дітей, засновані на ППТ, при одночасному застосуванні препаратів ефавіренз, невірапін, нелфінавір або ампренавір Площа поверхні тіла* ( м2 ) Рекомендована кількість таблеток 100/25 мг при прийомі 2 рази на добу ≥0.6 до 0.8 2 таб. (200/50 мг) ≥0.8 до 1.2 3 таб. (300/75 мг) ≥ 1.2 до 1.7 4 таб. (400/100 мг) ≥ 1.7 5 таб. (500/125 мг) Таблиці 3 і 4 містять посібники з дозування препарату Калетра ® 100/25 мг по масі тіла. Таблиця 3. Принципи дозування для дітей за масою тіла без одночасного застосування препаратів ефавіренз, невірапін, нелфінавір або ампренавір Маса тіла (кг) Кількість таблеток 100/25 мг для прийому 2 рази на добу від 7 до < 15 кг Прийом таблеток не рекомендується. Слід застосовувати розчин для вживання. від 15 до 25 кг 2 > 25 до 30 кг 3 > 35 кг 4 * *Альтернативно, пацієнтам, які можуть проковтнути велику таблетку, можна застосовувати дві таблетки 200/50 мг. Таблиця 4. Принципи дозування для дітей за масою тіла при одночасному застосуванні препаратів ефавіренз, невірапін, нелфінавір або ампренавір ; Маса тіла (кг) Кількість таблеток 100/25 мг для прийому 2 рази на добу від 7 до < 15 кг Прийом таблеток не рекомендується. Слід застосовувати розчин для вживання. від 15 до 20 кг 2 > 20 до 30 кг 3 > 30 до 45 кг 4 * >45 кг 5 *Альтернативно, пацієнтам, які можуть проковтнути велику таблетку, можна застосовувати дві таблетки 200/50 мг. Застосування під час вагітності та у післяпологовому періоді За даними ряду клінічних досліджень не потрібно корекції дози препарату Калетра ® ; під час вагітності та післяпологовий період. Застосування препарату 1 раз на добу протипоказане у вагітних жінок через недостатність фармакокінетичних та клінічних даних.ПередозуванняВ даний час клінічний досвід гострого передозування лопінавіром/ритонавіром у людей обмежений. Спеціального антидоту немає. ;Лікування ;має включати загальну підтримуючу терапію, включаючи контроль основних показників життєдіяльності та спостереження за клінічним статусом пацієнта. При необхідності видаляють неабсорбований лікарський препарат за допомогою промивання шлунка та призначають активоване вугілля. Т.к. лопінавір/ритонавір високою мірою пов'язується з білками плазми крові, то застосування діалізу недоцільно.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПорушення функції печінки Лопінавір/ритонавір переважно метаболізується у печінці. Тому слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні препарату Калетра® пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня. Застосування лопінавіру/ритонавіру протипоказане у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки. Фармакокінетичні дані свідчать про те, що у ВІЛ-позитивних хворих з гепатитом С та легким або середнім ступенем тяжкості порушенням функції печінки можливе збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові приблизно на 30%, а також зниження його зв'язування з білками плазми. За наявності у пацієнта гепатиту або С або значного збільшення активності амінотрансфераз перед початком лікування підвищений ризик подальшого їх збільшення. У пацієнтів з вже наявними порушеннями печінки, включаючи хронічні гепатити, спостерігається підвищена частота порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. У зв'язку з цим необхідно проводити ретельний моніторинг відповідно до стандартної клінічної практики. У разі погіршення стану пацієнтів терапію лопінавіром/ритонавіром слід відмінити. ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку серйозних і потенційно смертельних побічних ефектів. Вони зазвичай спостерігалися у хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та супутнім хронічним гепатитом або цирозом печінки, які отримували надмірну лікарську терапію. Причинно-наслідковий зв'язок таких випадків з терапією лопінавіром/ритонавіром не встановлено. Були зареєстровані випадки підвищення активності трансаміназ при одночасному підвищенні або без концентрації білірубіну протягом 7 днів після початку прийому лопінавіру/ритонавіру в поєднанні з іншими противірусними засобами. У деяких випадках порушення функції печінки були серйозними, проте причинно-наслідковий зв'язок таких випадків з терапією лопінавіром/ритонавіром не встановлено. У подібних ситуаціях доцільно частіше контролювати активність АСТ/АЛТ, особливо у перші місяці після призначення лопінавіру/ритонавіру. Порушення функції нирок Оскільки нирковий кліренс лопінавіру та ритонавіру незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністю не очікується збільшення їх плазмової концентрації. Т.к. лопінавір і ритонавір активно зв'язуються з білками плазми крові, малоймовірно, що вони значно виводитимуться при гемодіалізі або перитонеальному діалізі. Цукровий діабет/гіперглікемія У постмаркетинговому періоді у ВІЛ-інфікованих хворих, які отримували інгібітори протеаз, були зареєстровані випадки розвитку та декомпенсації цукрового діабету та гіперглікемії. Для лікування цих станів у деяких випадках доводилося призначати інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати або підвищувати їх дози. У деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. У деяких хворих гіперглікемія зберігалася після відміни інгібітору протеаз. Повідомлення про ці випадки надходили в добровільному порядку, тому оцінити їх частоту та зв'язок з терапією інгібіторами протеаз не є можливим. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів із цукровим діабетом необхідно моніторувати концентрацію глюкози у крові. Панкреатит У пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір, включаючи хворих, у яких спостерігалася виражена гіпертригліцеридемія, спостерігали розвиток панкреатиту. Зареєстровані випадки з летальним кінцем. Хоча зв'язок цього побічного ефекту з лопінавіром/ритонавіром не встановлений, значне підвищення концентрації тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією підвищений ризик розвитку гіпертригліцеридемії та панкреатиту, а у хворих з панкреатитом в анамнезі підвищений ризик його рецидиву під час лікування лопінавіром/ритонавіром. Пацієнтів, у яких спостерігаються нудота, блювота, біль у животі або відхилення лабораторних показників (наприклад, підвищені активності ліпази або амілаза), слід обстежити, і у разі підтвердження діагнозу панкреатит, лікування препаратом Калетра® слід припинити. Резистентність/перехресна резистентність При вивченні інгібіторів протеаз спостерігали перехресну резистентність різного ступеня. В даний час вивчається вплив лопінавіру/ритонавіру на ефективність подальшої терапії іншими інгібіторами протеаз. Гемофілія У хворих на гемофілію типу А і В при лікуванні інгібіторами протеаз описані випадки кровотеч, включаючи спонтанне утворення підшкірних гематом та розвиток гемартрозу. Деяким пацієнтам призначали додаткові дози VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеаз вдалося продовжити чи відновити. Причинно-наслідковий зв'язок або механізм розвитку подібних небажаних явищ при лікуванні інгібіторами протеаз не встановлено. Подовження інтервалу PR На тлі прийому лопінавір/ритонавіру у деяких пацієнтів спостерігалося помірне безсимптомне подовження інтервалу PR. При прийомі лопінавіру/ритонавіру рідко повідомлялося про випадки AV-блокади II та III ступеня у хворих з органічним захворюванням серця та існуючими раніше розладами провідної системи серця або у хворих, які приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір). У таких пацієнтів лопінавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю. Електрокардіограма Інтервал QTcF (з коригуванням Фрідериція) оцінювали у рандомізованому, плацебо-контрольованому перехресному дослідженні з активним контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз на добу) за участю 39 здорових дорослих добровольців. Вироблялося 10 вимірів протягом 12 год на 3-й день дослідження. Максимальне стандартне відхилення QTcF порівняно з плацебо склало 3.6 (6.3) мс та 13.1 (15.8) мс для дозувань 400/100 мг 2 рази/добу та 800/200 мг 2 рази/добу лопінавіру/ритонавіру, відповідно. Зміни, що спостерігаються при застосуванні вищезгаданих двох схем дозування, були приблизно в 1.5 і 3 рази вище, ніж спостерігаються при прийомі лопінавіру/ритонавіру в рекомендованих дозах 1 раз на добу або 2 рази на добу в рівноважному стані. Ні в кого з пацієнтів був зареєстровано збільшення інтервалу QTcF >60 мс проти вихідним значенням;інтервал QTcF не перевищував потенційно клінічно значущий поріг 500 мс. У цьому дослідженні на 3-й день у пацієнтів, які приймали лопінавір/ритонавір, було також відзначено збільшення інтервалу PR в середньому. Максимальний інтервал PR становив 286 мс, не спостерігалося розвитку AV-блокади II або III ступеня. Перерозподіл жиру На тлі антиретровірусної терапії спостерігали перерозподіл/накопичення жирової тканини з відкладенням у центральних частинах тіла, в області спини, шиї, появою "горба буйвола", зменшенням жирових відкладень на обличчі та кінцівках, збільшенням молочних залоз та кушінгоїдом. Механізм та віддалені наслідки цих небажаних явищ не відомі. Їх зв'язок з терапією препаратом Калетра не встановлено. Високий ризик розвитку ліподистрофії пов'язаний з індивідуальними особливостями, такими як літній вік, супутня терапія (тривала антиретровірусна терапія та пов'язані з нею метаболічні порушення). Клінічне обстеження має включати оцінку як фізичних ознак перерозподілу жиру, так і лабораторних показників (вимірювання натще ліпідів у сироватці крові та концентрації глюкози в крові). Лікування порушення ліпідного обміну слід проводити відповідно до стандартної клінічної практики. Підвищення концентрації ліпідів Лікування лопінавіром/ритонавіром призводило до збільшення концентрацій загального холестерину та тригліцеридів. Перед початком лікування лопінавіром/ритонавіром та регулярно під час терапії слід контролювати концентрації тригліцеридів та холестерину. За наявності ліпідних порушень показано відповідну терапію. Особливої ​​обережності слід дотримуватись при призначенні лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з високими вихідними концентраціями ліпідів у крові та порушеннями обміну ліпідів в анамнезі. Лікування порушень ліпідного обміну слід проводити відповідно до стандартної клінічної практики (див. розділ "Лікарська взаємодія. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази") Синдром відновлення імунітету У хворих, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, зокрема. із застосуванням лопінавіру/ритонавіру, спостерігали розвиток синдрому відновлення імунітету. На фоні відновлення імунної функції на початку комбінованої антиретровірусної терапії можливе загострення безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій (викликаних такими збудниками, як Mycobacterium avium, цитомегаловірус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) або My. На тлі розвитку синдрому відновлення імунітету спостерігався розвиток аутоімунних захворювань, таких як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре, проте термін виникнення цих явищ може значно варіювати та становити кілька місяців від початку терапії. Остеонекроз Відомо, що багато факторів відіграють роль в етіології остеонекрозу (прийом кортикостероїдів, зловживання алкоголем, високий ІМТ, виражена імуносупресія та інші). Зокрема, повідомляється про випадки розвитку остеонекрозу у хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Тому таким пацієнтам необхідно рекомендувати звернення до лікаря при появі болю, скутості у суглобах та порушенні рухової функції. Застосування у пацієнтів похилого віку Кількість хворих віком 65 років і старша була недостатньою для оцінки можливих відмінностей їхньої відповіді на лікування лопінавіром/ритонавіром порівняно з такою у пацієнтів молодшого віку. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у літніх пацієнтів слід дотримуватися обережності з огляду на підвищену частоту зниження функції печінки, нирок або серця, супутні захворювання та супутню терапію. Застосування у дітей Безпека та фармакокінетичний профіль лопінавіру/ритонавіру у дітей віком до 6 місяців не встановлені. У ВІЛ-інфікованих дітей віком від 6 місяців до 18 років профіль побічних ефектів у клінічному дослідженні був подібним до дорослих. Застосування лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу у дітей протипоказане. Взаємодія Препарати, одночасне застосування яких з лопінавіром/ритонавіром протипоказано: ;астемізол, блонансерин, терфенадин, мідазолам (для прийому внутрішньо), триазолам, цизаприд, пімозід, салметерол, силденафіл (тільки у разі його застосування для лікування легеневої гіпертензії, взаємодія"), тадалафіл (тільки у разі його застосування для лікування легеневої гіпертензії, див. розділ "Лікарська взаємодія"), варденафіл, аванафіл, вориконазол, алкалоїди ріжків (наприклад, ерготамін і дигідроерготамін, ергометрин і метилергометрин), інгібі редуктази (ловастатин, симвастатин), фосампренавір, алфузозин, фузидова кислота, аміодарон, кветіапін, препарати звіробою, боцепревір, кетоконазол та ітраконазол у високих дозах (більше 200 мг/добу), застосування стандартної дози;з рифампіцином, застосування препарату Калетра® та типранавіру з ритонавіром у низькій дозі, застосування препарату Калетра® 1 раз на добу в комбінації з карбамазепіном, фенобарбіталом або фенітоїном; застосування препарату Калетра® 1 раз на добу в комбінації з препаратами , ампренавір або нелфінавір, симепревір. Препарати, одночасне застосування яких з лопінавіром/ритонавіром не рекомендується: ;одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру і флутиказону, а також інших глюкокортикоїдів, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, таких як будесонід, за винятком випадків, коли потенційна користь від такої терапії ефектів, включаючи синдром Кушинга та пригнічення функції кори надниркових залоз. Спільне застосування ривароксабану та препарату Калетра® може збільшити ризик кровотечі. Спільне застосування препарату Калетра® та колхіцину не рекомендується через потенційне збільшення нервово-м'язової токсичності колхіцину (включаючи рабдоміоліз), особливо у хворих з нирковою або печінковою недостатністю. Препарати, при одночасному застосуванні яких з лопінавіром/ритонавіром необхідно дотримуватися обережності: ;верапаміл, атазанавір, фенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин, одночасне застосування з препаратами для лікування еректильної дисфункції, а саме - з силденафілом , бупропіоном, одночасне застосування з антиаритмічними засобами, такими як беприділ, лідокаїн та хінідин, одночасне застосування з дигоксином, ламотриджином, вальпроєвою кислотою, тразодоном. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. При розвитку побічних ефектів, які можуть впливати на зазначені здібності (наприклад, запаморочення), рекомендується утриматися від керування автотранспортом та керування механізмами. Дослідження здатності до керування автотранспортом та управління механізмами не проводилися.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: тенофовір 300 мг, емтрицитабін 200 мг. Допоміжні речовини: кроскармеллозу натрію 60 мг, лактози моногідрат 80 мг, магнію стеарат 10 мг, целюлоза мікрокристалічна 300 мг, крохмаль прежелатинізований 50 мг. Склад оболонки: ;опадрай II синій Y-30-10701 40 мг (алюмінієвий лак на основі індигокарміну 2.152 мг, гіпромелоза 11.2 мг, лактози моногідрат 16 мг, титану діоксид 7.448 мг, тріацетин 3). 30 шт. - флакони з поліетилену високої густини (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; світло-синього кольору, капсулоподібної форми, на одній стороні вигравірувано "GILEAD", на іншій стороні - "701"; на зламі таблетки білого кольору.Фармакотерапевтична групаТрувада – це комбінований препарат з фіксованою дозою емтрицитабіну та тенофовіру дизонроксилу фумарату. Препарат Трувада має специфічну активність по відношенню до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту В. Механізм дії Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизонроксилу фумарат in vivo перетворюється на тенофовір, аналог нуклеозидмонофосфату (нуклеотиду) аденозину .монофосфату. І емтрицитабін, і тенофовір мають специфічну активність по відношенню до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2), і вірусу гепатиту В. Емтрицитабін та тенофовір фосфорилуються під дією внутрішньоклітинних ферментів з утворенням змтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату, відповідно. У дослідженнях in vitro було показано, що і емтрицитабін, і тенофовір за їх одночасної присутності в клітинах можуть бути повністю фосфорильовані. Змфіцитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1 за конкурентним механізмом, результатом чого є термінація синтезу ланцюга ДНК. І емтрицитабіну трифосфат, і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК-полімераз ссавців, не спостерігалося ознак токсичності по відношенню до мітохондрій in vitro та in vivo. Противірусна активність При використанні комбінованого препарату Трувада (емтрицитабіну та тенофовіру дизонроксилу фумарату) in vitro відзначався синергізм противірусної активності. У дослідженнях комбінованого застосування препарату з інгібіторами протеаз ВІЛ та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ-1 відзначалися адитивні або синергічні ефекти. Емтрицитабін Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних та клінічних ізолятів штамів ВІЛ-1 оцінювалася на лініях лімфобластоїдних клітин (клітинна лінія MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітин периферичної крові. Концентрація емтрицитабіну ЕС50; (ЕС50; - концентрація препарату, необхідна для придушення 50% вірусів), знаходилася в діапазоні від 0.0013 до 0.64 мкмоль. У культурі клітин емтрицитабін виявив противірусну активність щодо ВІЛ-1 підтипів А, В, С, D, Е, F, G (EC50; склала 0.007-0.075 мкмоль), а також пригнічуючу дію на деякі штами ВІЛ-2 (ЕС50; склала 0.007-1.5 мкмоль). Тенофовіру дизопроксилу фумарат Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лініях лімфобластоїдних клітин, первинних моноцитах/макрофагах та лімфоцитах периферичної крові. ЕС50; склала 0.04-8.5 мкмоль. У культурі клітин тенофовир виявив противірусну активність щодо ВІЛ-1 підтипів А, В, С, D, Е, F, G (ЕС50; знаходилася в діапазоні 0.5-2.2 мкмоль), а також пригнічуюча дія на деякі штами ВІЛ-2 (ЕС50 була в діапазоні 1.6-4.9 мкмоль). Резистентність У дослідженнях in vitro та у деяких хворих, інфікованих ВІЛ-1, спостерігалася резистентність до емтрицитабіну та тенофовіру, виникнення якої було обумовлено мутаціями (за типом заміни) M184V/1 та K65R відповідно. Інших механізмів появи резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру виявлено не було.ФармакокінетикаОдна таблетка препарату Трувада біоеквівалентна одній капсулі емтрицитабіну (200 мг) плюс одній таблетці тенофовіру дизопроксилу фумарату (300 мг). Після прийому одноразової дози комбінованого препарату Трувада натще і з їжею C max ;тенофовіру дизопроксилу фумарату та емтрицитабіну в сироватці спостерігалися в інтервалі від 0.5 до 3 годин та від 0.5 до 4.1 години, відповідно. В результаті прийому таблеток препарату Трувада з їжею збільшувалася його біодоступність, при цьому площа під кривою «концентрація-час» та Cmax тенофовіру зростали приблизно на 35% та 15%, відповідно, а вміст емтрицитабіну не змінювався. Емтрицитабін Після перорального прийому відзначається швидка та значна абсорбція емтрицитабіну; C max ;у плазмі досягається через 1-2 години після прийому. Після багаторазового перорального прийому емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих хворих C max ; препарату становить 10,0±3,1 год×мкг/мл. Середні значення мінімальних концентрацій препарату в плазмі через 24 години після прийому в рівноважному стані становлять або перевищують середнє значення IC90; - концентрації, необхідної для придушення реплікації 90% вірусів in vitro. Значення середньої абсолютної біодоступності емтрицитабіну в капсулах по 200 мг при прийомі натще становить 93%. Вміст емтрицитабіну в крові не змінюється при одночасному прийомі емтрицитабіну з їжею. In vitro зв'язування емтрицитабіну з білками плазми становить менше 4% і не залежить від концентрації в діапазоні від 0.02 до 200 мкг/мл. Дані досліджень in vitro вказують на те, що емтрицитабін не має інгібуючого впливу на ізоферменти цитохрому Р450 людини. Емтрицитабін в основному виводиться нирками (приблизно 86%) та через кишечник (приблизно 14%). 13% від введеної лози емтрицитабіну було виявлено у сечі у вигляді трьох передбачуваних метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому дорівнює 307 мл/хв. Метаболіти емтрицитабіну включають 3'-сульфоксид діастереомери (приблизно 9% від дози) та їх кон'югат з глюкуроновою кислотою у формі 2-0-глюкуроніду (приблизно 4% від дози). Після одноразового перорального прийому дози T1/2 емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. При подальшому дозуванні в курсовому режимі значення внутрішньоклітинного T1/2; емтрицитабіну - 5-трифосфату (активна частина емтрицитабіну) в мононуклеарних клітинах периферичної крові становить 39 годин. Емтрицитабін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. При багаторазовому прийомі препарату, що містить емтрицитабін у дозах від 25 до 200 мг, параметри його фармакокінстики знаходяться в пропорційній залежності від дози. Тенофовіру дизопроксилу фумарат Після перорального прийому у ВІЛ-інфікованих хворих тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. C max тенофовіру в сироватці досягається через 1 годину після прийому натще і через 2 години після прийому з нішою. Біодоступність тенофовіру та тенофовіру дизопроксилу фумарату після прийому внутрішньо натще становить приблизно 25%. Зв'язування тенофовіру дизопроксилу фумарату з білками плазми людини in vitro не перевищує 0.7% і не залежить від концентрації в межах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro дослідженнях було доведено, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовіру не пригнічують ферменти цитохрому Р450 людини. Більше того, при концентраціях значно вище терапевтичних (більше 300 разів) тенофовіру не впливає на метаболічні процеси за участю інших ізоферментів цитохрому Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 та ін.). Тенофовір дизопроксилу фумарат не впливає на ізоферменти цитохрому Р450 за винятком Р1А1/2, коли спостерігалися невеликі, але статистично значущі зміни (6%). Виведення тенофовіру головним чином відбувається через нирки за допомогою клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози препарату T1/2; тенофовіру становить приблизно 17 годин. Дослідження показують, що фармакокінетика тенофовіру не залежить від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату (при режимі дозування від 75 до 600 мг), так само як і у випадках багаторазового прийому препарату при різному режимі дозування. Доклінічні дані щодо безпеки Тенофовіру дизопроксилу фумарат Тенофовір дизпроксилу фумарат не показав значної канцерогенної активності в тривалих дослідженнях на щурах при пероральному прийомі. У мишей була відзначена низька частота виникнення пухлин дванадцятипалої кишки, які були розцінені як ймовірно пов'язані з високими концентраціями тенофовіру дизопроксилу фумарату у шлунково-кишковому тракті при введенні препарату у досить високій дозі 600 мг/кг. Механізм утворення пухлини у мишей і потенційне значення цього ефекту стосовно людей остаточно не зрозумілі. Тест на клітинах лімфоми миші in vitro тенофовіру дизопроксилу фумарату показав мутагенну дію, але при вивченні мутагенної дії in vitro у бактеріальному тесті (тест Еймса) було отримано негативні результати.У мікроядерному тесті у мишей in vivo при введенні тенофовіру дизопроксилу фумарату самцям у дозуванні аж до 2000 мг/кг результат був також негативним. Емтрицитабін Мутагенність: емтрицитабін не показав мутагенної або кластерної дії у стандартних тестах генетичної токсичності. Канцерогенність: у дослідженнях канцерогенності емтрицитабіну при введенні щурам та мишам протягом тривалого часу не виявлено жодної канцерогенної дії препарату.Клінічна фармакологіяПротивірусний препарат, активний щодо ВІЛ.Показання до застосуванняЛікування ВІЛ-1 та ВІЛ-2 інфекції у дорослих у комплексній терапії з іншими антиретровірусними препаратами.Протипоказання до застосуванняПацієнтам з кліренсом креатиніну <30 мл/хв, а також пацієнтам, яким необхідний гемодіаліз; період лактації; дитячий вік до 18 років; підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. З обережністю літній вік; ниркова недостатність з кліренсом креатиніну більше 30 мл/хв та менше 50 мл/хв; одночасний прийом із диданозином. Не рекомендується приймати пацієнтам з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, глюкозо-галактозною маль-абсорбцією, оскільки препарат містить лактозу.Вагітність та лактаціяПрепарат Трувада слід застосовувати під час вагітності лише у випадку, якщо очікувана користь від лікування для матері перевищує потенційний ризик для плода. Не рекомендується годувати грудьми ВІЛ-інфікованим матерям, які отримували терапію препаратом Трувада з метою запобігання ризику постнатальної передачі ВІЛ. Застосування у дітей Протипоказане застосування у дітей віком до 18 роківПобічна діяТак як Трувада містить емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил фумарат, то при його прийомі можливе виникнення побічних реакцій, за характером та ступенем тяжкості подібних до тих, які виникають при прийомі цих антиретровірусних препаратів. З боку системи крові та кровотворних органів: ; нейтропенія, анемія. З боку імунної системи: алергічні реакції, у тому числі ангіоневротичний набряк. З боку обміну речовин: гіпофосфатемія, гіперглікемія, лактат-ацидоз, гіпергригліцеридемія, гіпокаліємія. З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, безсоння, депресія. З боку дихальної системи: задишка. З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, блювання, нудота, метеоризм, підвищення активності амілази, біль у животі, здуття, панкреатит, диспепсія, підвищення активності ліпази. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гіпербілірубінемія, гепатит, жирова дистрофія печінки, підвищення активності печінкових трансаміназ (найчастіше аспартатамінотранферази, аланінамінотрансферази, гамма-глутамілтранспептидази). З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: ;шкірні висипання, що іноді супроводжуються свербінням (макуло-папульозний висип, кропив'янка, везикулярно-бульозний, пустульозний висип), зміна кольору шкіри (в основному на долонях і/або підошвах стоп). З боку опорно-рухового апарату: підвищення рівня креатинкінази, рабдоміоліз, остеомаляція (виявляється болем у кістках, зрідка призводить до переломів), м'язова слабкість, міопатія. З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, у тому числі гострі, ниркова недостатність, гострий некроз канальців нирок, синдром Фанконі, ниркова тубулопатія проксимального типу, інтрегіціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, підвищення концентрації креатиніну, протеїну. Інші: ;астенія, стомлюваність.Взаємодія з лікарськими засобамиСлід обережно призначати препарат Трувада з диданозином. Спільне застосування тенофовіру та диданозину в дозі 400 мг на добу призводить до посилення дії диданозину. Внаслідок збільшення вмісту препарату в організмі, за хворими, які одночасно одержують терапію тенофовіром та диданозином, слід вести ретельне спостереження побічних ефектів, пов'язаних з диданозином (панкреатит, лактатцидоз). У пацієнтів, які отримували тенофовір та диданозин у дозі 400 мг на добу, спостерігалося зменшення кількості CD4+ лімфоцитів. Дорослим пацієнтам з масою тіла понад 60 кг дозу диданозину слід зменшити до 250 мг на добу. Пацієнтам, у яких з'явилися побічні явища, пов'язані з диданозином, слід припинити прийом диданозину. Атазанавір та лопінавір/ритонавір здатні підвищувати концентрацію тенофовіру, тому необхідно ретельне спостереження за станом пацієнтів, які приймають препарат Трувада одночасно з цими препаратами. При сумісному призначенні рекомендується приймати атазанавір, у комбінації з ритонавіром (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг). Не слід приймати одночасно атазанавір та препарат Трувада без ритонавіру. У дослідженнях, проведених на здорових добровольцях, не спостерігалося клінічно значущих лікарських взаємодій між емтрицитабіном та індинавіром, або ставудином, фамцикловіром та зидовудином. Також не спостерігалося клінічно значущих лікарських взаємодій між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та абакавіром, або ефавіренцем, емтрицитабіном, індинавіром, лопінавіром/ритонавіром. метадоном, нсльфінавіром, пероральними контрацептивами, рибавірином, саквінавіром/ритонавіром. Тенофовір в основному виводиться з організму через нирки, спільне застосування тенофовіру з препаратами, що впливають на функцію нирок або зменшують/припиняють активну канальцеву секрецію, може збільшити концентрацію тенофовіру в сироватці крові та/або збільшити концентрацію спільно застосовуваних препаратів, що виводяться через нирки.Спосіб застосування та дозиДорослим по 1 таблетці внутрішньо, під час їди або натще. Літнім людям З обережністю підбирати дозу для пацієнтів похилого віку, враховуючи велику частоту порушень функції печінки, нирок або серця, а також супутні захворювання або прийом інших лікарських засобів. Пацієнтам із порушенням функції нирок Для пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) прийом препарату Трувада 1 раз на день є безпечним та ефективним, тому немає потреби коригувати дозу, у цих пацієнтів необхідно проводити постійний контроль кліренсу креатиніну та концентрації фосфатів у сироватці крові. . У пацієнтів з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв інтервал між прийомами доз препарату слід коригувати відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 2. Таблиця 2. Корекція дози у пацієнтів із зміненим кліренсом креатиніну ; Кліренс креатиніну (мл/хв) 1 >50 30-49 Інтервал між прийомами, що рекомендується Кожні 24 години Кожні 48 годин 1 ;при підрахунках використовували ідеальну масу тіла Антиретровірусна терапія показана, як правило, протягом усього життя. Тривалість терапії препаратом Трувада визначається лікарем, що індивідуально лікує.ПередозуванняКлінічні дані щодо застосування препарату Трувада у дозах, що перевищують терапевтичні дози, відсутні. У разі передозування пацієнт повинен бути під наглядом лікаря для виявлення ознак токсичності. При необхідності - проводити стандартну підтримуючу терапію. Гемодіалізом виводиться до 30% дози емтрицитабіну та приблизно 10% дози тенофовіру дизопроксилу фумарату.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні Трувада є комбінованим препаратом з фіксованою дозою емтрицитабіну та тенофовіру. Тому цей лікарський засіб не слід застосовувати одночасно з препаратами, які містять тенофовір. емтрицитабін або з препаратами, які містять ламівудін або адефовір (через їх схожість з емтрицитабіном). Це такі препарати, як Віреад (тенофовір), Емтріва (емтріцитабін), Атрипла (ефавіренц/емтрицитабін/тенофовір), Комбівір (ламівудин/зидовудін), Епівір (ламівудин), Епівір-HBV (ламівудін), Епзікомабак Тризивір (абакавір/ламівудін/зидовудін), Гепсера (адефовір). Пацієнтів слід інформувати про те, що лікування антиретровірусними препаратами не запобігає ризику передачі ВІЛ іншим людям. При статевих контактах слід дотримуватися відповідних запобіжних заходів. Лактатацидоз, гепатомегалія зі стеатозом При застосуванні аналогів нуклеозидів у вигляді монотерапії або спільно з іншими антиретровірусними препаратами були повідомлення про лактатацидоз та виражене збільшення печінки зі стеатозом, включаючи летальні випадки. Більшість таких випадків спостерігалося у жінок. Ожиріння та застосування нуклеозидів тривалої дії можуть бути факторами ризику. При появі у пацієнта ознак лактатацидозу, клінічних (з боку травної системи – нудота, блювання, біль у животі; загальне нездужання, втрата апетиту, втрата ваги; порушення дихання; неврологічні симптоми – порушення рухових функцій, м'язова слабкість) або лабораторних (вміст молочної кислоти) у сироватці крові вище 5 ммоль/л), або вираженої гепатотоксичності (які можуть включати збільшення печінки та стеатоз, навіть за відсутності вираженого підвищення активності трансаміназ),лікування препаратом слід припинити. Пацієнти, інфіковані одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В Усім ВІЛ-інфікованим пацієнтам перед початком антиретровірусної терапії рекомендується провести аналіз на наявність хронічного гепатиту В. Препарат Трувада не слід застосовувати для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту В. та лабораторне щонайменше протягом декількох місяців після припинення терапії препаратом Трувада. У ряді випадків може знадобитися відновлення терапії вірусного гепатиту В. У хворих з тяжким захворюванням печінки не рекомендується припиняти лікування, оскільки загострення гепатиту, що виникає після відміни терапії, може призвести до декомпенсації функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Емтрицитабін і тенофовір виводяться, в основному, нирками. Спостерігалися порушення з боку нирок, включаючи випадки ниркової недостатності, гострої ниркової недостатності, підвищення рівня креатинкінази та синдром Фанконі (ураження нирок з тяжкою гіпофосфатемією), які асоціюються із застосуванням тенофовіру. Всім пацієнтам рекомендується визначати кліренс креатиніну до початку терапії, а також під час терапії препаратом Трувада та за клінічними показаннями. У хворих із загрозою ниркової недостатності слід проводити регулярний моніторинг кліренсу креатиніну та фосфору у сироватці крові. Тому потенційну користь від прийому препарату Трувада слід оцінювати порівняно з потенційним ризиком токсичного впливу на нирки. Не рекомендується застосовувати препарат Трувада у хворих з кліренсом креатиніну <30 мл/хв, а також у хворих, яким необхідний гемодіаліз. Слід уникати прийому препарату одночасно з нефротоксичними препаратами або після недавнього застосування таких препаратів. Вплив на кісткову систему У клінічному дослідженні спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісткової тканини в кістках поперекового відділу та стегнових кістках під час лікування препаратом Трувада. Більшість випадків зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося протягом перших 24-48 тижнів та зберігалося протягом 144 тижнів дослідження. Слід спостерігати за станом кісткової тканини ВІЛ-інфікованих пацієнтів із патологічними переломами кісток в анамнезі та ризиком остеопенії. При підозрі на аномалію із боку кісткової системи необхідно провести відповідне обстеження. Ліподистрофія У пацієнтів, які отримували антирстровірусну терапію, спостерігався перерозподіл/накопичення жирової клітковини, включаючи центральне ожиріння, збільшення відкладення жирової клітковини в дорсоцервікальній області («горб буйвола»), зменшення обсягу периферичної жирової тканини (зменшення жирової клітковини в області кінцівок), зменшення області обличчя, може бути гіпертрофія молочних залоз і «кушінгоідний зовнішній вигляд». Механізм та віддалені наслідки цих ефектів нині невідомі. Причинно-наслідковий зв'язок встановлено не був. Рання вірусологічна неефективність У клінічних дослідженнях за участю ВІЛ-інфікованих хворих було показано, що ряд терапевтичних режимів, що передбачають використання тільки трьох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в цілому менш ефективні, ніж потрійні режими, що передбачають використання двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в поєднанні або з ненукліном. , або з інгібітором протеази ВІЛ-1 Зокрема, повідомлялося про ранню вірусологічну неефективність та високу частоту появи мутацій (за типом заміни), що зумовлюють розвиток резистентності. Виходячи з цього режими, що передбачають застосування трьох нуклеозидних інгібіторів, слід використовувати з обережністю. За хворими, режим терапії яких передбачає використання лише трьох нуклеозидних інгібіторів, слід проводити ретельне спостереження;у разі також рекомендується розглянути можливість зміни схеми лікування. Синдром відновлення імунітету У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, спостерігався розвиток синдрому відновлення імунітету. На фоні відновлення імунної функції на початку комбінованої антиретровірусної терапії можливе загострення безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій (інфекція, викликана Mycobacterium avium та/або Pneumocystis jirovecii, цитомегаловірусна інфекція, пневмонія, або туберкульоз). Такі реакції спостерігаються, як правило, у перші кілька тижнів або місяців застосування антиретровірусної терапії, пацієнти при цьому повинні перебувати під ретельним клінічним наглядом фахівців, які мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ захворюваннями. Вплив на здатність до керування автомобілем та роботи з механізмами Не проводилися дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність до керування автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтів слід проінформувати про можливе запаморочення під час лікування цим препаратом. Пацієнтам, які приймають препарат Трувада, необхідно дотримуватися запобіжних заходів, або уникати керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій з урахуванням профілю побічних ефектів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему