Сахарный диабет АстраЗенека

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення – 1 мл: активні речовини: ексенатид – 250 мкг; допоміжні речовини: натрію ацетату тригідрат, оцтова кислота крижана, манітол, метакрезол, вода д/і. У шприц-ручках із картриджами по 1,2 або 2,4 мл; у пачці картонної 1 шприц-ручка.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення - безбарвний, прозорий.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб - глюкагоноподібний поліпептид рецепторів агоніст.ФармакокінетикаВсмоктування. Після п/к введення ексенатиду в дозі 10 мкг пацієнтам з цукровим діабетом типу 2 ексенатид швидко всмоктується і через 2,1 год досягає Сmax, що дорівнює 211 пг/мл. AUCo-inf становить 1036 пг×ч/мл. При дії ексенатиду AUC зростає пропорційно збільшенню дози з 5 до 10 мкг, при цьому не спостерігається пропорційне зростання Сmах. Однакова дія спостерігалася при підшкірному введенні ексенатиду в область живота, стегна або передпліччя. Розподіл. Здається обсяг розподілу (Vd) ексенатиду після підшкірного введення становить 28,3 л. Метаболізм та виведення. Ексенатид переважно виводиться за рахунок клубочкової фільтрації з наступним протеолітичним розпадом. Кліренс ексенатиду дорівнює 91 л/год. Кінцевий Т1/2 становить 2,4 години. Ці фармакокінетичні характеристики ексенатиду не залежать від дози. Концентрації ексенатиду, що вимірюються, визначаються приблизно протягом 10 годин після введення дози. Фармакокінетика в спеціальних клінічних випадках. У пацієнтів зі слабким або помірним порушенням функції нирок (Cl креатиніну 30-80 мл/хв) кліренс ексенатиду значимо не відрізняється від кліренсу у пацієнтів з нормальною функцією нирок; тому проводити корекцію дози препарату не потрібно. Однак у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, середній кліренс знижений до 0,9 л/год (порівняно з 9,1 л/год у здорових суб'єктів). Оскільки ексенатид переважно виводиться нирками, вважається, що порушення функції печінки не змінює концентрації ексенатиду в крові. Вік не впливає на фармакокінетичні властивості ексенатиду. Тому пацієнтам похилого віку не потрібно проводити корекцію дози. Фармакокінетика ексенатиду в дітей віком не вивчалася. Між чоловіками та жінками клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці ексенатиду не спостерігається. Фармакокінетика ексенатиду у представників різних рас практично не змінюється. Коригування дози з урахуванням етнічного походження проводити не потрібно. Не спостерігається помітної кореляції між індексом маси тіла (ІМТ) та фармакокінетикою ексенатиду. Корекцію дози з урахуванням ІМТ проводити не потрібно.ФармакодинамікаЕксенатид (ексендин-4) є міметик інкретину і є 39-амінокислотним амідопептидом. Інкретини, такі як глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1), посилюють глюкозозависимую секрецію інсуліну, покращують функцію бета-клітин, пригнічують неадекватно підвищену секрецію глюкагону і уповільнюють спорожнення шлунка після попадання їх в загальний кров. Ексенатид є потужним міметиком інкретину, який викликає посилення глюкозозалежної секреції інсуліну та надає інші гіпоглікемічні ефекти, притаманні інкретинам, що дозволяє покращувати глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. Амінокислотна послідовність ексенатиду частково відповідає послідовності людського ГПП-1, внаслідок чого він зв'язується та активує рецептори ГПП-1 у людини, що призводить до посилення глюкозозалежного синтезу та секреції інсуліну з бета-клітин підшлункової залози за участю циклічного аденозинмонофосфату (АМФ) інших внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. Ексенатид стимулює вивільнення інсуліну з бета-клітин у присутності підвищених концентрацій глюкози. За хімічною структурою та фармакологічною дією ексенатид відрізняється від інсуліну, похідних сульфонілсечовини, похідних D-фенілаланіну та меглітінідів, бігуанідів, тіазолідиндіонів та інгібіторів альфа-глюкозидази. Ексенатид покращує глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 за рахунок механізмів, наведених нижче. При гіперглікемічних станах ексенатид посилює глюкозозалежну секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози. Ця секреція інсуліну припиняється в міру зниження концентрацій глюкози в крові та наближення її до норми, тим самим зменшується потенційний ризик гіпоглікемії. Секреція інсуліну протягом перших 10 хвилин, відома як «перша фаза інсулінової відповіді», специфічно відсутня у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2. Крім того, втрата першої фази інсулінової відповіді є раннім порушенням функції бета-клітин при цукровому діабеті типу 2. відновлює або значно посилює як першу, так і другу фазу інсулінової відповіді у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. У пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 на тлі гіперглікемії введення ексенатиду пригнічує надмірну секрецію глюкагону. Однак ексенатид не порушує нормальної глюкагонової відповіді на гіпоглікемію. Було показано, що введення ексенатиду призводить до зниження апетиту та зменшення споживання їжі; пригнічує моторику шлунка, що веде до уповільнення випорожнення. У хворих на цукровий діабет типу 2 терапія ексенатидом у поєднанні з метформіном та/або препаратами сульфонілсечовини призводить до зниження концентрації глюкози в крові натще, постпрандіальної глюкози крові, а також показника глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), покращуючи тим самим глікемічний.Показання до застосуванняЦукровий діабет типу 2 як додаткова терапія до метформіну, похідного сульфонілсечовини, тіазолідиндіону, комбінації метформіну та похідного сульфонілсечовини, або метформіну та тіазолідиндіону у разі недосягнення адекватного глікемічного контролю.Протипоказання до застосування- підвищена чутливість до компонентів препарату; цукровий діабет типу 1 або наявність діабетичного кетоацидозу; ниркова недостатність важкого ступеня (Cl креатиніну - наявність тяжких захворювань ШКТ із супутнім гастропарезом; вагітність; період лактації (грудне вигодовування); дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність препарату у дітей не встановлена).Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10%, часто – ≥1%, але З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея; часто - зниження апетиту, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс; іноді – біль у животі, здуття живота, відрижка, запори, порушення смакових відчуттів, метеоризм. З боку центральної нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; рідко – сонливість. З боку ендокринної системи: дуже часто – гіпоглікемія (у комбінації з похідними сульфонілсечовини); часто - відчуття тремтіння, слабкість, гіпергідроз. Алергічні реакції: рідко – висипання, свербіж, ангіоневротичний набряк; дуже рідко – анафілактична реакція. Інші: часто – шкірна реакція у місці ін'єкції; рідко – дегідратація (пов'язана з нудотою, блюванням та/або діареєю). Повідомлялося про декілька випадків підвищення часу зсідання крові (МНО) при одночасному застосуванні варфарину та ексенатиду, що іноді супроводжувалося кровотечами. У зв'язку з тим, що частота гіпоглікемії збільшується при спільному призначенні препарату Баета з похідними сульфонілсечовини, необхідно передбачити зниження дози похідних сульфонілсечовини при збільшенні ризику гіпоглікемії. Більшість епізодів гіпоглікемії за інтенсивністю були слабкими або помірними та купірувалися пероральним прийомом вуглеводів. В цілому, побічні ефекти за інтенсивністю були слабкими або помірними і не призводили до скасування лікування. Найчастіше реєстрована нудота слабкої чи помірної інтенсивності була дозозависимой і зменшувалася з часом, не заважаючи повсякденної активності.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарат Баета® необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають перорально препарати, що вимагають швидкого всмоктування із шлунково-кишкового тракту, т.к. Баета може викликати затримку спорожнення шлунка. Пацієнтам слід рекомендувати приймати пероральні препарати, дія яких залежить від їхньої порогової концентрації (наприклад, антибіотики), не менше ніж за 1 годину до введення ексенатиду. Якщо такі препарати необхідно приймати з їжею, слід приймати їх під час тих прийомів їжі, коли ексенатид не вводиться. При одночасному призначенні дигоксину (у дозі 0,25 мг 1 раз на добу) з препаратом Баета® знижується Сmах дигоксину на 17%, а Тmах збільшується на 2,5 год. Проте загальна фармакокінетична дія при рівноважному стані не змінюється. На тлі введення препарату Баета® AUC та Сmах ловастатину зменшувалися приблизно на 40 та 28% відповідно, а Тmах збільшувалася приблизно на 4 год. Спільне призначення препарату Баета® з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази не супроводжувалося змінами ліпідного складу крові ЛПНГ-холестерину, загального холестерину та тригліцеридів). У пацієнтів з легкою або помірною артеріальною гіпертензією, що стабілізується лізиноприлом (5–20 мг на добу), препарат Баета® не змінював AUC та Сmах лізиноприлу при рівноважному стані. Тmах лізиноприлу при рівноважному стані збільшувався на 2 год. Не спостерігалося змін показників середньодобового сАД та дАТ. Відзначено, що при введенні варфарину через 30 хв після препарату Баета® Тmах збільшувалося приблизно на 2 год. Клінічно значущої зміни Сmах та AUC не спостерігалося. Застосування препарату Баета у поєднанні з інсуліном, похідними D-фенілаланіну, меглітінідами або інгібіторами альфа-глюкозидази не вивчалося.Спосіб застосування та дозиПрепарат БАЕТА вводиться підшкірно в область стегна, живота або плеча. Початкова доза становить 5 мкг, яку вводять двічі на добу будь-якої миті протягом 60-хвилинного періоду перед ранковим та вечірнім прийомом їжі. Не слід вводити препарат після їди. У разі пропуску ін'єкції препарату лікування продовжується без зміни дози. Через 1 місяць після початку лікування дозу препарату БАЕТА можна збільшити до 10 мкг двічі на добу. При сумісному призначенні препарату БАЕТА® з метформіном, тіазолідиндіоном або з комбінацією цих препаратів вихідна доза метформіну та/або тіазолідиндіону може не змінюватися. У разі комбінації препарату БАЕТА з похідним сульфонілсечовини може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини з метою зниження ризику гіпоглікемії. У разі комбінації препарату БАЕТА з препаратом інсуліну може знадобитися зниження дози інсуліну з метою зниження ризику гіпоглікемії.ПередозуванняСимптоми: тяжка нудота і блювання, а також швидкий розвиток гіпоглікемії (при прийомі дози в 10 разів вище за максимальну рекомендовану). Лікування: проводять симптоматичну терапію, включаючи парентеральне введення глюкози у разі вираженої гіпоглікемії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНе рекомендується внутрішньовенне або внутрішньом'язове введення препарату. Препарат Баета® не слід застосовувати, якщо в розчині виявляються частинки або якщо мутний розчин, або має фарбування. На тлі терапії препаратом Баета можуть з'являтися антитіла до ексенатиду. Однак це не впливає на частоту і типи побічних ефектів, що реєструються. Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що лікування препаратом Баета може призвести до зниження апетиту та/або маси тіла і що через ці ефекти немає необхідності змінювати режим дозування. Пацієнти перед початком лікування препаратом Баета® повинні ознайомитися з прикладом «Керівництво з використання шприц-ручки». Результати експериментальних досліджень У доклінічних дослідженнях на мишах та щурах не виявлено канцерогенної дії ексенатиду. При введенні щурів дози, що у 128 разів перевищує дозу у людини, відмічено чисельне збільшення С-клітинних аденом щитовидної залози без будь-яких ознак малігнізації, що було пов'язано зі збільшенням тривалості життя піддослідних тварин, які отримують ексенатид.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення – 1 мл: активні речовини: ексенатид – 250 мкг; допоміжні речовини: натрію ацетату тригідрат, оцтова кислота крижана, манітол, метакрезол, вода д/і. У шприц-ручках із картриджами по 1,2 або 2,4 мл; у пачці картонної 1 шприц-ручка.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення - безбарвний, прозорий.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб - глюкагоноподібний поліпептид рецепторів агоніст.ФармакокінетикаВсмоктування. Після п/к введення ексенатиду в дозі 10 мкг пацієнтам з цукровим діабетом типу 2 ексенатид швидко всмоктується і через 2,1 год досягає Сmax, що дорівнює 211 пг/мл. AUCo-inf становить 1036 пг×ч/мл. При дії ексенатиду AUC зростає пропорційно збільшенню дози з 5 до 10 мкг, при цьому не спостерігається пропорційне зростання Сmах. Однакова дія спостерігалася при підшкірному введенні ексенатиду в область живота, стегна або передпліччя. Розподіл. Здається обсяг розподілу (Vd) ексенатиду після підшкірного введення становить 28,3 л. Метаболізм та виведення. Ексенатид переважно виводиться за рахунок клубочкової фільтрації з наступним протеолітичним розпадом. Кліренс ексенатиду дорівнює 91 л/год. Кінцевий Т1/2 становить 2,4 години. Ці фармакокінетичні характеристики ексенатиду не залежать від дози. Концентрації ексенатиду, що вимірюються, визначаються приблизно протягом 10 годин після введення дози. Фармакокінетика в спеціальних клінічних випадках. У пацієнтів зі слабким або помірним порушенням функції нирок (Cl креатиніну 30-80 мл/хв) кліренс ексенатиду значимо не відрізняється від кліренсу у пацієнтів з нормальною функцією нирок; тому проводити корекцію дози препарату не потрібно. Однак у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, середній кліренс знижений до 0,9 л/год (порівняно з 9,1 л/год у здорових суб'єктів). Оскільки ексенатид переважно виводиться нирками, вважається, що порушення функції печінки не змінює концентрації ексенатиду в крові. Вік не впливає на фармакокінетичні властивості ексенатиду. Тому пацієнтам похилого віку не потрібно проводити корекцію дози. Фармакокінетика ексенатиду в дітей віком не вивчалася. Між чоловіками та жінками клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці ексенатиду не спостерігається. Фармакокінетика ексенатиду у представників різних рас практично не змінюється. Коригування дози з урахуванням етнічного походження проводити не потрібно. Не спостерігається помітної кореляції між індексом маси тіла (ІМТ) та фармакокінетикою ексенатиду. Корекцію дози з урахуванням ІМТ проводити не потрібно.ФармакодинамікаЕксенатид (ексендин-4) є міметик інкретину і є 39-амінокислотним амідопептидом. Інкретини, такі як глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1), посилюють глюкозозависимую секрецію інсуліну, покращують функцію бета-клітин, пригнічують неадекватно підвищену секрецію глюкагону і уповільнюють спорожнення шлунка після попадання їх в загальний кров. Ексенатид є потужним міметиком інкретину, який викликає посилення глюкозозалежної секреції інсуліну та надає інші гіпоглікемічні ефекти, притаманні інкретинам, що дозволяє покращувати глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. Амінокислотна послідовність ексенатиду частково відповідає послідовності людського ГПП-1, внаслідок чого він зв'язується та активує рецептори ГПП-1 у людини, що призводить до посилення глюкозозалежного синтезу та секреції інсуліну з бета-клітин підшлункової залози за участю циклічного аденозинмонофосфату (АМФ) інших внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. Ексенатид стимулює вивільнення інсуліну з бета-клітин у присутності підвищених концентрацій глюкози. За хімічною структурою та фармакологічною дією ексенатид відрізняється від інсуліну, похідних сульфонілсечовини, похідних D-фенілаланіну та меглітінідів, бігуанідів, тіазолідиндіонів та інгібіторів альфа-глюкозидази. Ексенатид покращує глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 за рахунок механізмів, наведених нижче. При гіперглікемічних станах ексенатид посилює глюкозозалежну секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози. Ця секреція інсуліну припиняється в міру зниження концентрацій глюкози в крові та наближення її до норми, тим самим зменшується потенційний ризик гіпоглікемії. Секреція інсуліну протягом перших 10 хвилин, відома як «перша фаза інсулінової відповіді», специфічно відсутня у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2. Крім того, втрата першої фази інсулінової відповіді є раннім порушенням функції бета-клітин при цукровому діабеті типу 2. відновлює або значно посилює як першу, так і другу фазу інсулінової відповіді у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. У пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 на тлі гіперглікемії введення ексенатиду пригнічує надмірну секрецію глюкагону. Однак ексенатид не порушує нормальної глюкагонової відповіді на гіпоглікемію. Було показано, що введення ексенатиду призводить до зниження апетиту та зменшення споживання їжі; пригнічує моторику шлунка, що веде до уповільнення випорожнення. У хворих на цукровий діабет типу 2 терапія ексенатидом у поєднанні з метформіном та/або препаратами сульфонілсечовини призводить до зниження концентрації глюкози в крові натще, постпрандіальної глюкози крові, а також показника глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), покращуючи тим самим глікемічний.Показання до застосуванняЦукровий діабет типу 2 як додаткова терапія до метформіну, похідного сульфонілсечовини, тіазолідиндіону, комбінації метформіну та похідного сульфонілсечовини, або метформіну та тіазолідиндіону у разі недосягнення адекватного глікемічного контролю.Протипоказання до застосування- підвищена чутливість до компонентів препарату; цукровий діабет типу 1 або наявність діабетичного кетоацидозу; ниркова недостатність важкого ступеня (Cl креатиніну - наявність тяжких захворювань ШКТ із супутнім гастропарезом; вагітність; період лактації (грудне вигодовування); дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність препарату у дітей не встановлена).Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10%, часто – ≥1%, але З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея; часто - зниження апетиту, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс; іноді – біль у животі, здуття живота, відрижка, запори, порушення смакових відчуттів, метеоризм. З боку центральної нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; рідко – сонливість. З боку ендокринної системи: дуже часто – гіпоглікемія (у комбінації з похідними сульфонілсечовини); часто - відчуття тремтіння, слабкість, гіпергідроз. Алергічні реакції: рідко – висипання, свербіж, ангіоневротичний набряк; дуже рідко – анафілактична реакція. Інші: часто – шкірна реакція у місці ін'єкції; рідко – дегідратація (пов'язана з нудотою, блюванням та/або діареєю). Повідомлялося про декілька випадків підвищення часу зсідання крові (МНО) при одночасному застосуванні варфарину та ексенатиду, що іноді супроводжувалося кровотечами. У зв'язку з тим, що частота гіпоглікемії збільшується при спільному призначенні препарату Баета з похідними сульфонілсечовини, необхідно передбачити зниження дози похідних сульфонілсечовини при збільшенні ризику гіпоглікемії. Більшість епізодів гіпоглікемії за інтенсивністю були слабкими або помірними та купірувалися пероральним прийомом вуглеводів. В цілому, побічні ефекти за інтенсивністю були слабкими або помірними і не призводили до скасування лікування. Найчастіше реєстрована нудота слабкої чи помірної інтенсивності була дозозависимой і зменшувалася з часом, не заважаючи повсякденної активності.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарат Баета® необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають перорально препарати, що вимагають швидкого всмоктування із шлунково-кишкового тракту, т.к. Баета може викликати затримку спорожнення шлунка. Пацієнтам слід рекомендувати приймати пероральні препарати, дія яких залежить від їхньої порогової концентрації (наприклад, антибіотики), не менше ніж за 1 годину до введення ексенатиду. Якщо такі препарати необхідно приймати з їжею, слід приймати їх під час тих прийомів їжі, коли ексенатид не вводиться. При одночасному призначенні дигоксину (у дозі 0,25 мг 1 раз на добу) з препаратом Баета® знижується Сmах дигоксину на 17%, а Тmах збільшується на 2,5 год. Проте загальна фармакокінетична дія при рівноважному стані не змінюється. На тлі введення препарату Баета® AUC та Сmах ловастатину зменшувалися приблизно на 40 та 28% відповідно, а Тmах збільшувалася приблизно на 4 год. Спільне призначення препарату Баета® з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази не супроводжувалося змінами ліпідного складу крові ЛПНГ-холестерину, загального холестерину та тригліцеридів). У пацієнтів з легкою або помірною артеріальною гіпертензією, що стабілізується лізиноприлом (5–20 мг на добу), препарат Баета® не змінював AUC та Сmах лізиноприлу при рівноважному стані. Тmах лізиноприлу при рівноважному стані збільшувався на 2 год. Не спостерігалося змін показників середньодобового сАД та дАТ. Відзначено, що при введенні варфарину через 30 хв після препарату Баета® Тmах збільшувалося приблизно на 2 год. Клінічно значущої зміни Сmах та AUC не спостерігалося. Застосування препарату Баета у поєднанні з інсуліном, похідними D-фенілаланіну, меглітінідами або інгібіторами альфа-глюкозидази не вивчалося.Спосіб застосування та дозиПрепарат БАЕТА вводиться підшкірно в область стегна, живота або плеча. Початкова доза становить 5 мкг, яку вводять двічі на добу будь-якої миті протягом 60-хвилинного періоду перед ранковим та вечірнім прийомом їжі. Не слід вводити препарат після їди. У разі пропуску ін'єкції препарату лікування продовжується без зміни дози. Через 1 місяць після початку лікування дозу препарату БАЕТА можна збільшити до 10 мкг двічі на добу. При сумісному призначенні препарату БАЕТА® з метформіном, тіазолідиндіоном або з комбінацією цих препаратів вихідна доза метформіну та/або тіазолідиндіону може не змінюватися. У разі комбінації препарату БАЕТА з похідним сульфонілсечовини може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини з метою зниження ризику гіпоглікемії. У разі комбінації препарату БАЕТА з препаратом інсуліну може знадобитися зниження дози інсуліну з метою зниження ризику гіпоглікемії.ПередозуванняСимптоми: тяжка нудота і блювання, а також швидкий розвиток гіпоглікемії (при прийомі дози в 10 разів вище за максимальну рекомендовану). Лікування: проводять симптоматичну терапію, включаючи парентеральне введення глюкози у разі вираженої гіпоглікемії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНе рекомендується внутрішньовенне або внутрішньом'язове введення препарату. Препарат Баета® не слід застосовувати, якщо в розчині виявляються частинки або якщо мутний розчин, або має фарбування. На тлі терапії препаратом Баета можуть з'являтися антитіла до ексенатиду. Однак це не впливає на частоту і типи побічних ефектів, що реєструються. Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що лікування препаратом Баета може призвести до зниження апетиту та/або маси тіла і що через ці ефекти немає необхідності змінювати режим дозування. Пацієнти перед початком лікування препаратом Баета® повинні ознайомитися з прикладом «Керівництво з використання шприц-ручки». Результати експериментальних досліджень У доклінічних дослідженнях на мишах та щурах не виявлено канцерогенної дії ексенатиду. При введенні щурів дози, що у 128 разів перевищує дозу у людини, відмічено чисельне збільшення С-клітинних аденом щитовидної залози без будь-яких ознак малігнізації, що було пов'язано зі збільшенням тривалості життя піддослідних тварин, які отримують ексенатид.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, Форсига містить 5 мг: Активна речовина: дапагліфлозин пропандіол моногідрат 6,150 мг, в перерахунку на дапагліфлозин 5 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 85,725 мг, лактоза безводна 25,000 мг, кросповідон 5,000 мг, кремнію діоксид 1,875 мг, магнію стеарат 1,250 мг; Оболонка таблетки: Опадрай II жовтий 5,000 мг (полівініловий спирт частково гідролізований 2,000 мг, титану діоксид 1,177 мг, макрогол 3350 1,010 мг, тальк 0,740 мг, барвник оксид заліза жовтий 0,07 1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, Форсига містить 10 мг: Активна речовина: дапагліфлозин пропандіол моногідрат 12,30 мг, в перерахунку на дапагліфлозин 10 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 171,45 мг, лактоза безводна 50,00 мг, кросповідон 10,00 мг, кремнію діоксид 3,75 мг, магнію стеарат 2,50 мг; Оболонка таблетки: Опадрай II жовтий 10,00 мг (полівініловий спирт частково гідролізований 4,00 мг, титану діоксид 2,35 мг, макрогол 3350 2,02 мг, тальк 1,48 мг, барвник оксид заліза жовтий 0,15 мг) . Форсига – пігулки, покриті плівковою оболонкою, 5 мг, 10 мг. По 14 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги; по 2 або 4 блістери в картонній пачці з інструкцією із застосування або по 10 таблеток у перфорованому блістері з алюмінієвої фольги; по 3 або 9 перфорованих блістерів у картонній пачці з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиРомбоподібні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням "10" на одній стороні і "1428" на іншій стороні.Фармакотерапевтична групаГипогликемическое средство для перорального применения - ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.ФармакокинетикаПосле приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Стах) обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Значения Сmах и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Стах дапаглифлозина на 50%, удлинял Ттах (время достижения максимальной концентрации в плазме) примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся. Дапаглифлозин - С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний период полувыведения из плазмы крови (T½) у здоровых добровольцев составлял 12,9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC0-12 ч)- На долю неизмененного препарата приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9. В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.ФармакодинамикаПрепарат Форсига – гіпоглікемічний засіб для перорального застосування – інгібітор натрійзалежного переносника глюкози 2 типу. Дапагліфлозин – потужний (константа інгібування (Ki) 0,55 нМ), селективний оборотний інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2). SGLT2 селективно експресується у нирках і не виявляється більш ніж у 70 інших тканинах організму (у тому числі, у печінці, скелетних м'язах, жировій тканині, молочних залозах, сечовому міхурі та головному мозку). SGLT2 є основним переносником, який бере участь у процесі реабсорбції глюкози в ниркових канальцях. Реабсорбція глюкози в ниркових канальцях у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (ЦД2) продовжується, незважаючи на гіперглікемію. Гальмуючи ниркове перенесення глюкози, дапагліфлозин знижує її реабсорбцію в ниркових канальцях, що призводить до виведення глюкози нирками. Результатом дії дапагліфлозину є зниження концентрації глюкози натще і після їди,а також зниження концентрації глікозильованого гемоглобіну у пацієнтів із ЦД2. Виведення глюкози (глюкозуричний ефект) спостерігається вже після прийому першої дози препарату, зберігається протягом наступних 24 годин та триває протягом усієї терапії. Кількість глюкози, що виводиться нирками за рахунок цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та швидкості клубочкової фільтрації (СКФ). Дапагліфлозин не порушує нормальну продукцію ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дія дапагліфлозину не залежить від секреції інсуліну та чутливості до інсуліну. У клінічних дослідженнях препарату Форсіга відзначалося поліпшення функції бета-клітин (тест НОМА, homeostasis model assessment). Виведення глюкози нирками, спричинене дапагліфлозином, супроводжується втратою калорій та зниженням маси тіла. Інгібування дапагліфлозином натрій-глюкозного котранспорту супроводжується слабким діуретичним та транзиторним натрійуретичним ефектами. Дапагліфлозин не впливає на інші переносники глюкози, що здійснюють транспорт глюкози до периферичних тканин, і виявляє більш ніж у 1400 разів більшу селективність до SGLT2, ніж до SGLT1, основного транспортера в кишечнику, що відповідає за всмоктування глюкози. Після прийому дапагліфлозину здоровими добровольцями та пацієнтами з ЦД2 спостерігалося збільшення кількості виведеної нирками глюкози. При прийомі дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу протягом 12 тижнів пацієнтами з ЦД2 приблизно 70 г глюкози на добу виділялося нирками (що відповідає 280 ккал/добу). У пацієнтів з ЦД2, які приймали дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу тривалий час (до 2 років), виведення глюкози підтримувалося протягом усього курсу терапії. Виведення глюкози нирками при застосуванні дапагліфлозину також призводить до осмотичного діурезу та збільшення об'єму сечі. Збільшення обсягу сечі у пацієнтів із ЦД2, які приймали дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу, зберігалося протягом 12 тижнів та становило приблизно 375 мл/добу. Збільшення обсягу сечі супроводжувалося невеликим та транзиторним підвищенням виведення натрію нирками, що не призводило до зміни концентрації натрію у сироватці крові.Показання до застосуванняПрепарат Форсіга призначений для застосування при цукровому діабеті 2 типу на додаток до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю як: монотерапії; додавання до терапії метформіном за відсутності адекватного глікемічного контролю на даній терапії; стартової комбінованої терапії з метформіном, при доцільності даної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату. Цукровий діабет 1-го типу. Діабетичний кетоацидоз. Ниркова недостатність середнього та тяжкого ступеня тяжкості (СКФ Спадкова непереносимість лактози, недостатність лактази та глюкозо-галактозна непереносимість. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність не вивчені). Пацієнти, які приймають «петлеві» діуретики або зі зниженим обсягом циркулюючої крові, наприклад, внаслідок гострих захворювань (таких як шлунково-кишкові захворювання). Літні пацієнти віком 75 років та старші (для початку терапії). З обережністю: печінкова недостатність тяжкого ступеня, інфекції сечовидільної системи, ризик зниження об'єму циркулюючої крові, літні пацієнти, хронічна серцева недостатність, підвищене значення гематокриту.Вагітність та лактаціяУ зв'язку з тим, що застосування дапагліфлозину під час вагітності не вивчено, препарат протипоказаний у період вагітності. У разі діагностування вагітності терапія дапагліфлозином має бути припинена. Невідомо, чи проникає дапагліфлозин та/або його неактивні метаболіти у грудне молоко. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Дапагліфлозин протипоказаний у період грудного вигодовування.Побічна діяУ заздалегідь запланований аналіз об'єднаних даних були включені результати 12 плацебо-контрольованих досліджень, у яких 1193 пацієнти приймали дапагліфлозин у дозі 10 мг та 1393 пацієнти отримували плацебо. Загальна частота розвитку небажаних явищ (короткострокова терапія) у пацієнтів, які приймали дапагліфлозин у дозі 10 мг, була схожою з такою у групі плацебо. Кількість небажаних явищ, що призвели до скасування терапії, була невеликою та збалансованою між групами лікування. Найчастішими небажаними явищами, що призводили до відміни терапії дапагліфлозином у дозі 10 мг, були підвищення концентрації креатиніну в крові (0,4%), інфекції сечовивідних шляхів (0,3%), нудота (0,2%), запаморочення (0, 2%) та висип (0,2%). У одного пацієнта, який приймав дапагліфлозин, відзначено розвиток небажаного явища з боку печінки з діагнозом лікарського гепатиту та/або аутоімунного гепатиту. Найчастішою небажаною реакцією була гіпоглікемія, розвиток якої залежало від типу базової терапії, що використовується у кожному дослідженні. Частота розвитку епізодів легкої гіпоглікемії була схожою у групах лікування, включаючи плацебо. Список небажаних реакцій у вигляді таблиці Нижче представлені небажані реакції, що відзначалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Жодна їх не залежала від дози препарату. Частота небажаних реакцій представлена ​​у вигляді наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (>1/100,1/1000,1/10000, Інфекції та інвазії: вульвовагініт, баланіт та подібні інфекції статевих органів. Інфекція сечовивідних шляхів: вульвовагінальний свербіж. Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія (при застосуванні у комбінації з похідним сульфонілсечовини або інсуліном) b, Зниження ОЦК, спрага. Порушення шлунково-кишкового тракту: запор. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: підвищене потовиділення. Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: біль у спині. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дизурія, поліурія, ніктурія. Лабораторні та інструментальні дані: дисліпідемія, підвищення значення гематокриту, підвищення концентрації креатиніну в крові, підвищення концентрації сечовини у крові.Взаємодія з лікарськими засобамиДапагліфлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних та «петлевих» діуретиків та підвищувати ризик розвитку зневоднення та артеріальної гіпотензії. Дослідження взаємодій за участю здорових добровольців, які в основному приймали одноразову дозу препарату, показали, що метформін, піоглітазон, ситагліптин, глімепірид, вглибоза, гідрохлортіазид, буметанід, валсартан або симвастатин не впливають на фармакокінетику дапагліфлозин. Після спільного застосування дапагліфлозину та рифампіцину, індуктора різних активних транспортерів та ферментів, що метаболізують лікарські препарати, відмічено зниження системної експозиції (AUC) дапагліфлозину на 22%, за відсутності клінічно значущого впливу на добове виведення глюкози нирками. Не рекомендується коригувати дозу препарату. Клінічно значущого впливу при застосуванні з іншими індукторами (наприклад, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом) не очікується. Після спільного застосування дапагліфлозину та мефенамової кислоти (інгібітору UGT1A9) відмічено збільшення на 55% системної експозиції дапагліфлозину, але без клінічно значущого впливу на добове виведення глюкози нирками. Не рекомендується коригувати дозу препарату. Вплив дапагліфлозину на інші лікарські препарати У дослідженнях взаємодій за участю здорових добровольців, що в основному одноразово приймали дозу препарату, дапагліфлозин не впливав на фармакокінетику метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлортіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрат ізоферменту CYP2C9), або антикоагуляційний ефект, що оцінюється за Міжнародним нормалізованим відношенням (MHO). Застосування одноразової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину (субстрату ізоферменту CYP3A4) призводило до підвищення на 19% AUC симвастатину та на 31% AUC симвастатинової кислоти. Підвищення експозиції симвастатину та симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим. Вплив куріння, дієти, прийому рослинних препаратів та вживання алкоголю на параметри фармакокінетики дапагліфлозину не вивчався.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Монотерапія: доза препарату Форсіга, що рекомендується, становить 10 мг один раз на добу. Комбінована терапія: доза препарату Форсіга, що рекомендується, становить 10 мг один раз на добу в комбінації з метформіном. Стартова комбінована терапія з метформіном: доза препарату Форсіга, що рекомендується, становить 10 мг один раз на добу, доза метформіну - 500 мг один раз на добу. У разі неадекватного глікемічного контролю, дозу метформіну слід збільшити.ПередозуванняДапагліфлозин безпечний і добре переноситься здоровими добровольцями при одноразовому прийомі в дозах до 500 мг (у 50 разів вище рекомендованої дози). Глюкоза визначалася в сечі після прийому препарату (принаймні протягом 5 днів після прийому дози 500 мг), при цьому не виявлені випадки зневоднення, гіпотонії, електролітного дисбалансу, клінічно значущого впливу на інтервал QTc. Частота розвитку гіпоглікемії була схожою з частотою прийому плацебо. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців та пацієнтів з ЦД2, які приймали препарат одноразово у дозах до 100 мг (у 10 разів вище максимальної рекомендованої дози) протягом 2 тижнів, частота розвитку гіпоглікемії була трохи вищою, ніж при прийомі плацебо, та не залежала від дози. . Частота розвитку небажаних явищ, включаючи зневоднення або артеріальну гіпотензію, була схожою з частотою групи плацебо, при цьому не виявлено клінічно значущих, дозозалежних змін лабораторних показників, включаючи сироваткову концентрацію електролітів і біомаркерів функції нирок. У разі передозування необхідно проводити підтримуючу терапію з огляду на стан хворого. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування у пацієнтів із порушеннями функції нирок Ефективність дапагліфлозину залежить від функції нирок, і ця ефективність знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості та, ймовірно, відсутня у хворих з порушенням функції нирок тяжкого ступеня. Серед пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Рекомендується проводити моніторинг функції нирок наступним чином: до початку терапії дапагліфлозином і не рідше одного разу на рік; до початку прийому супутніх лікарських препаратів, які можуть знизити функцію нирок, та періодично згодом; при порушенні функції нирок, близькому до середнього ступеня тяжкості принаймні 2-4 рази на рік. При зниженні функції нирок нижче значення КК Застосування у пацієнтів із порушеннями функції печінки У клінічних дослідженнях отримано обмежені дані щодо застосування препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Експозиція дапагліфлозину збільшена у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня. Застосування у пацієнтів із ризиком зниження ОЦК розвитку артеріальної гіпотензії та/або порушення електролітного балансу Відповідно до механізму дії дапагліфлозин посилює діурез, що супроводжується невеликим зниженням артеріального тиску. Діуретичний ефект може бути більш вираженим у пацієнтів із дуже високою концентрацією глюкози у крові. Дапагліфлозин протипоказаний пацієнтам, які приймають "петлеві" діуретики, або пацієнтам зі зниженим ОЦК, наприклад, внаслідок гострих захворювань (таких як шлунково-кишкові захворювання). Слід бути обережними у пацієнтів, для яких спричинене дапагліфлозином зниження артеріального тиску може становити ризик, наприклад, у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, у пацієнтів з артеріальною гіпотензією в анамнезі, які отримують антигіпертензивну терапію, або у літніх пацієнтів. При прийомі дапагліфлозину рекомендується ретельний моніторинг стану ОЦК та концентрації електролітів (наприклад, фізикальний огляд, вимірювання артеріального тиску, лабораторні аналізи, включаючи гематокрит) на тлі супутніх станів, які можуть призводити до зниження ОЦК. При зниженні ОЦК рекомендується тимчасове припинення прийому дапагліфлозину до корекції цього стану. Інфекції сечовивідних шляхів При аналізі об'єднаних даних застосування дапагліфлозину до 24 тижнів інфекції сечовивідних шляхів найчастіше відмічені при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг порівняно з плацебо. Розвиток пієлонефриту відзначали нечасто, зі схожою частотою в контрольній групі. Виведення глюкози нирками може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку інфекцій сечовивідних шляхів,тому при лікуванні пієлонефриту або уросепсису слід розглянути можливість тимчасової відміни терапії дапагліфлозином. Літні пацієнти У літніх пацієнтів ймовірніше порушення функції нирок та/або застосування антигіпертензивних лікарських засобів, які можуть впливати на функцію нирок, такі як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину II типу (АРА). Для пацієнтів похилого віку застосовні ті ж рекомендації при порушенні функції нирок, як і для всіх популяцій пацієнтів. У групі > 65 років у більшої частки пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, розвинулися небажані реакції, пов'язані з порушенням ниркової функції або нирковою недостатністю порівняно з плацебо. Найчастішою небажаною реакцією, пов'язаною з порушенням функції нирок, було підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, більшість випадків були транзиторними та оборотними. У літніх пацієнтів ризик зниження ОЦК може бути вищим, і більш вірогідним є прийом діуретиків. Серед пацієнтів віком >65 років у більшої частки хворих, які отримували дапагліфлозин, відмічені небажані реакції, пов'язані зі зниженням ОЦК. Досвід застосування препарату у пацієнтів віком 75 років та старший обмежений. Протипоказано починати терапію дапагліфлозином у цій популяції. Хронічна серцева недостатність Досвід застосування препарату у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю І-ІІ функціонального класу за класифікацією NYHA обмежений, і в ході клінічних досліджень дапагліфлозин не застосовувався у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю ІІІ-ІV функціонального класу за NYHA. Підвищення значення гематокриту При застосуванні дапагліфлозину спостерігалося підвищення гематокриту, у зв'язку з чим слід бути обережним у пацієнтів з підвищеним значенням гематокриту. Оцінки результатів аналізу сечі Внаслідок механізму дії препарату результати аналізу сечі на глюкозу у пацієнтів, які приймають препарат Форсіга, будуть позитивними. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу дапагліфлозину на здатність до керування транспортними засобами та механізмами не проводилося.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки 1000 мг + 2,5 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від блідо-жовтого до світло-жовтого кольору, з написами «2.5/1000» на одній стороні і «4222» на іншій стороні, нанесеними синім чорнилом. Одна таблетка з модифікованим вивільненням, покрита плівковою оболонкою 1000 мг + 2,5 мг. Активні речовини: метформіну гідрохлорид 1000 мг + саксагліптин 2,5 мг Ядро таблетки: метформіну гідрохлорид у суміші з 0,5 % стеарату магнію 1005,0 мг (1000,0 мг метформіну гідрохлориду + ​​5,0 мг стеарату магнію), кармелозу натрію 50,0 мг, гіпромелозу 2208 393,0 мг, 2,0 мг; Перший шар оболонкового покриття (захисний): Опадрай II білий (% м/м) 130,5 мг. ], 1 М розчин хлористоводневої кислоти до рН 2,0±0,3*; Другий шар оболонкового покриття (активний): саксагліптин 2,5 мг, Опадрай II білий 20,0 мг, 1 М розчин хлористоводневої кислоти до рН 2,0±0,3*; Плівкова оболонка (третій шар оболонкового покриття (кольоровий)): Опадрай II жовтий (% м/м) 48,0 мг 14,80 %, барвник оксид заліза жовтий 0,75 %], 1 М розчин хлористоводневої кислоти до рН 2,0±0,3*, Чорнило для нанесення напису: чорнило Опакод синій** (% м/м) 0,03 мг [індигокарміну алюмінієвий лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % естерифікований) в етанолі 55,40 %, бутанол 15,00 % , пропіленгліколь 10,50%, ізопропанол 3,00%, 28% розчин амонію гідроксиду 0,10%].Опис лікарської формиТаблетки з модифікованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою. Таблетки з модифікованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою 1000; мг + 2,5 мг; По 7 таблеток у блістер із фольги алюмінієвої; по 4 або по 8 блістерів з інструкцією; по застосуванню в картонну пачку з контролем першого розтину.ФармакокінетикаСаксагліптин: Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту, 5-гідрокси-саксагліптину, аналогічна у здорових добровольців та у пацієнтів з ЦД2. Значення максимальної концентрації (Cmax) та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) саксагліптину та його активного метаболіту у плазмі пропорційно збільшувалися в діапазоні доз від 2,5 мг до 400 мг. Після одноразового прийому саксагліптину внутрішньо в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту склали 78 нг×ч/мл та 214 нг×ч/мл, а значення Cmax у плазмі – 24 нг/мл та 47 нг/мл відповідно . Середня варіабельність AUC та Cmax саксагліптину та його активного метаболіту була меншою за 25%. При повторному застосуванні препарату один раз на добу у будь-якій дозі не спостерігається помітної кумуляції саксагліптину або його активного метаболіту. Не спостерігається залежності кліренсу саксагліптину та його активного метаболіту від дози та часу при застосуванні протягом 14 днів один раз на добу у дозах від 2,5 мг до 400 мг саксагліптину. Метформін: Cmax метформіну модифікованого вивільнення досягається в середньому за 7 годин. Ступінь абсорбції метформіну із таблеток модифікованого вивільнення збільшується приблизно на 50% при прийомі під час їжі. У рівноважному стані AUC та Cmax метформіну модифікованого вивільнення збільшувалися непропорційно дозуванні в діапазоні доз від 500 до 2000 мг. Після повторного прийому метформін модифікованого вивільнення не накопичувався у плазмі. Метформін виділяється у незміненому вигляді нирками та не піддається метаболізму в печінці. Всмоктування Саксагліптин: Після вживання всмоктується не менше 75% прийнятої дози саксагліптину. Прийом їжі не суттєво впливав на фармакокінетику саксагліптину у здорових добровольців. Прийом їжі з високим вмістом жирів не впливав на Cmax саксагліптину, тоді як AUC збільшувалася на 27% порівняно з прийомом натще. Час досягнення Cmax (Tmax) для саксагліптину збільшувався приблизно на 0,5 години при прийомі препарату разом з їжею порівняно з прийомом натще. Однак ці зміни не є клінічно значущими. Метформін: Після одноразового вживання метформіну модифікованого вивільнення Cmax досягається в середньому через 7 годин, в діапазоні від 4 до 8 годин. AUC та Cmax метформіну модифікованого вивільнення збільшувалися непропорційно дозуванні в діапазоні доз від 500 до 2000 мг. Максимальні концентрації препарату в плазмі крові становлять 0,6, 1,1, 1,4 та 1,8 мкг/мл при прийомі доз 500, 1000, 1500 та 2000 мг один раз на добу, відповідно. Хоча ступінь абсорбції (вимірювана по AUC) метформіну з таблеток метформіну модифікованого вивільнення збільшується приблизно на 50% при прийомі під час їжі, прийом їжі не впливав на Cmax та Tmax метформіну. Їжа з низьким і високим вмістом жирів впливала на параметри фармакокінетики метформіну модифікованого вивільнення. Розподіл Саксагліптин: Зв'язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками сироватки крові незначне, тому можна припустити, що розподіл саксагліптину при змінах білкового складу сироватки крові, що відзначаються при печінковій або нирковій недостатності, не буде схильним до значних змін. Метформін: Не проводилися дослідження розподілу метформіну модифікованого вивільнення, однак обсяг розподілу метформіну після одноразового прийому внутрішньо таблеток негайного вивільнення в дозі 850 мг, в середньому, склав 654±358 л. Метформін незначною мірою зв'язується з білками плазми. Метаболізм Саксагліптин: Саксагліптин метаболізується головним чином за участю ізоферментів цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5) з утворенням активного основного метаболіту, інгібуюча дія якого щодо ДПП-4 виражена вдвічі слабша, ніж у саксагліптину. Метформін: Дослідження з одноразовим внутрішньовенним введенням препарату здоровим добровольцям показують, що метформін виводиться у незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (у людей не виявлені метаболіти) та не виводиться через кишечник. Виведення Саксагліптин: Саксагліптин виводиться нирками і через кишечник. Після одноразового прийому дози 50 мг міченого 14C-саксагліптину 24% дози виводилися нирками у вигляді незміненого саксагліптину і 36% - у вигляді основного метаболіту саксагліптину. Загальна радіоактивність, виявлена ​​у сечі, відповідала 75% прийнятої дози препарату. Середній нирковий кліренс саксагліптину становив близько 230 мл/хв, середнє значення клубочкової фільтрації – приблизно 120 мл/хв. Для основного метаболіту нирковий кліренс можна порівняти із середніми значеннями клубочкової фільтрації. Близько 22% загальної радіоактивності було виявлено у фекаліях. Метформін: нирковий кліренс приблизно в 3,5 рази вищий за кліренс креатиніну (КК), що вказує на те, що канальцева секреція є основним шляхом виведення метформіну. Після внутрішнього застосування приблизно 90% абсорбованого препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому період напіввиведення з плазми дорівнює приблизно 6,2 години. У крові період напіввиведення становить приблизно 17,6 годин, отже еритроцитарна маса може бути частиною розподілу.ФармакодинамікаМеханізм дії: Комбогліз Пролонг поєднує два гіпоглікемічні препарати з доповнювальними механізмами дії для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (СД2): саксагліптин, інгібітор дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформін, представник. Саксагліптин: У відповідь на прийом їжі з тонкої кишки в кровотік вивільняються гормони-інкретини, такі як глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1) та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП). Ці гормони сприяють вивільненню інсуліну з бета-клітин підшлункової залози, що залежить від концентрації глюкози в крові, але інактивуються ферментом ДПП-4 протягом декількох хвилин. ГПП-1 також знижує секрецію глюкагону в альфа-клітинах підшлункової залози, зменшуючи продукцію глюкози в печінці. У пацієнтів із ЦД2 концентрація ГПП-1 знижена, але зберігається відповідь інсуліну на ГПП-1. Саксаглиптин, будучи конкурентним інгібітором ДПП-4, зменшує інактивацію гормонів-інкретинів, тим самим підвищуючи їх концентрації в кровотоку і призводячи до зменшення концентрації глюкози натще і після їди. Метформін: Метформін є гіпоглікемічним препаратом, який покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД2, знижуючи базальні та постпрандіальні концентрації глюкози. Метформін зменшує продукцію глюкози печінкою, знижує всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну, збільшуючи периферичне поглинання та утилізацію глюкози. На відміну від препаратів сульфонілсечовини, метформін не викликає гіпоглікемію у пацієнтів з ЦД2 або здорових людей (крім особливих ситуацій, див. розділи «З обережністю» та «Особливі вказівки») та гіперінсулінемію. Під час терапії метформіном секреція інсуліну залишається без змін, хоча концентрації інсуліну натще і у відповідь на їжу протягом дня можуть знижуватися. Клінічна ефективність та безпека Саксагліптин У подвійних сліпих рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях терапію саксагліптином отримували понад 17000 пацієнтів із ЦД2. Серцево-судинні наслідки: У дослідженні SAVOR (Оцінка серцево-судинних наслідків у пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають саксагліптин) були вивчені серцево-судинні наслідки у 16492 пацієнтів з ЦД2 (12959 пацієнтів з підтвердженими серцево-судинними захворюваннями (3 множинними факторами ризику серцево-судинних ускладнень) та значеннями 6,5% ≤ HbA1c <12%. Пацієнти були рандомізовані у дві групи для прийому саксагліптину (8280 пацієнтів) або плацебо (8212 пацієнтів) на додаток до стандартної для кожного регіону терапії, спрямованої на контроль глікозильованого гемоглобіну та факторів серцево-судинного ризику. Було показано, що саксагліптин не збільшує ризик серцево-судинних ускладнень (таких як смерть від ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний ішемічний інсульт) порівняно з плацебо при додаванні до стандартної базової терапії (відносний ризик [ОР] 1,00; 95% до інтервал [ДІ] 0,89, 1,12). Також було показано, що додавання саксагліптину до базової терапії не збільшує ризик комбінованої кінцевої точки, що включала смерть від ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний ішемічний інсульт, госпіталізацію з приводу хронічної серцевої недостатності, нестабільної стенокардії або реваскуляризації. ОР 1,02;95% ДІ 0,94, 1,11). Загальна смертність була порівнянною в групах саксагліптину та плацебо (ОР 1,11; 95% ДІ 0,96, 1,27). У дослідженні було відзначено збільшення частоти госпіталізації з приводу хронічної серцевої недостатності у групі саксагліптину (3,5%, 289 пацієнтів) у порівнянні з групою плацебо (2,8%, 228 пацієнтів) з номінальною статистичною значимістю (тобто без виконання поправки для багатьох кінцевих точок) (ВР 1,27; 95% ДІ 1,07, 1,51; P=0,007). У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю або нирковою недостатністю, які отримували саксагліптин, не було відзначено більш високої частоти первинної кінцевої точки, вторинної кінцевої точки та загальної смертності порівняно з групою плацебо. У групі саксагліптину динаміка значення HbA1c була достовірно більш вираженою, а відсоток пацієнтів, які досягли цільового значення HbA1c, був вищим, ніж у групі плацебо. При цьому інтенсифікація гіпоглікемічної терапії або додавання інсуліну в групі саксагліптину знадобилися значно меншій кількості пацієнтів, ніж у групі плацебо.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу у поєднанні з дієтою та фізичними вправами для покращення глікемічного контролю.Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату; Серйозні реакції підвищеної чутливості (анафілаксія або ангіоневротичний набряк) до інгібіторів ДПП-4; Цукровий діабет 1 типу (застосування не вивчене); Застосування разом із інсуліном (не вивчено); Вроджені непереносимість галактози, лактазна недостатність та глюкозо-галактозна мальабсорбція; Вагітність, лактація; Вік до 18 років (безпека та ефективність не вивчені); Порушення функції нирок (сироватковий креатинін ≥1,5 мг/дл [чоловіки], ≥1,4 мг/дл [жінки] або знижений кліренс креатиніну), у тому числі обумовлені гострою серцево-судинною недостатністю (шоком), гострим інфарктом міокарда та септицемією; Гострі захворювання, при яких є ризик розвитку порушення функції нирок: дегідратація (при блюванні, діареї), лихоманка, тяжкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання); Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз, з комою або без коми; Клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, що можуть призвести до розвитку тканинної гіпоксії (дихальна недостатність, серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда); Серйозні хірургічні операції та травми (коли показано проведення інсулінотерапії); Порушення функції печінки; Хронічний алкоголізм та гостре отруєння етанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезі); Період не менше 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісних контрастних засобів; Дотримання гіпокалорійної дієти (<1000 ккал/добу).Вагітність та лактаціяУ зв'язку з тим, що застосування препарату Комбогліз Пролонг у період вагітності не вивчено, не слід призначати препарат у період вагітності. Невідомо, чи проникає саксагліптин або метформін у грудне молоко. Оскільки не виключена можливість проникнення препарату Комбогліз Пролонг у грудне молоко, застосування препарату під час лактації протипоказане.Побічна діяНебажані реакції у дослідженнях контролю глікемії при застосуваннісаксагліптину в монотерапії та при додаванні до інших препаратів. Небажані явища, пов'язані зі спільним прийомом саксагліптину та метформіну при лікуванні пацієнтів з ЦД2, які раніше не отримували терапії, у дослідженнях контролю глікемії.Взаємодія з лікарськими засобамиСаксагліптин Метаболізм саксагліптину переважно опосередкований системою ізоферментів цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). У дослідженнях in vitro було показано, що саксагліптин та його основний метаболіт не інгібують ізоферменти CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 і не індукують ізоферменти CYP1A2, 4 Тому не очікується впливу саксагліптину на метаболічний кліренс препаратів, у метаболізмі яких беруть участь зазначені ізоферменти, при їх спільному застосуванні. Саксагліптин не є значущим інгібітором або індуктором P-gp. Метформін Деякі препарати посилюють гіперглікемію (тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати йодовмісних гормонів щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блоконієвих ід). При призначенні або відміні таких препаратів у пацієнта, який приймає Комбогліз Пролонг, слід ретельно контролювати концентрацію глюкози у крові. Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові невелика, тому малоймовірно, що він буде вступати у взаємодію з препаратами, що значною мірою зв'язуються з білками плазми, такими як саліцилати, сульфонаміди, хлорамфенікол і пробенецид (на відміну від похідних сульфонілмочевини, з білками сироватки).Спосіб застосування та дозиВсередину один раз на добу під час вечері. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, не подрібнюючи і не розламуючи. Дозу слід підбирати індивідуально. Зазвичай при терапії комбінованим препаратом, що містить саксагліптин та метформін, доза саксагліптину становить 5 мг один раз на добу. Початкова доза метформіну модифікованого вивільнення, що рекомендується, є 500 мг один раз на добу, її можна підвищити до 2000 мг один раз на добу, що забезпечується прийомом 2 таблеток 2,5 мг/1000 мг, прийнятих 1 раз на добу. Дозу метформіну підвищують поступово, щоб зменшити ризик побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза: саксагліптину 5 мг та метформіну модифікованого вивільнення 2000 мг. Не проводилося спеціальних досліджень безпеки та ефективності препарату Комбогліз Пролонг у пацієнтів, які раніше отримували інші гіпоглікемічні засоби та переведені на Комбогліз Пролонг. Вносити зміни в терапію ЦД2 слід з обережністю та за відповідного контролю концентрації глюкози в крові. При сумісному застосуванні з потужними інгібіторами ізоферментів CYP3A4/5 (наприклад, кетоконазол, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телитроміцин) повинна доза разасаглиптина5. Неактивні інгредієнти препарату Комбогліз Пролонг можуть виводитись через кишечник у вигляді м'якої, вологої маси, яка може зберігати форму прийнятої таблетки.ПередозуванняСаксагліптин При тривалому прийомі препарату у дозах, що до 80 разів перевищують рекомендовані, симптомів інтоксикації не описано. У разі передозування слід застосовувати симптоматичну терапію. Саксагліптин та його основний метаболіт виводяться з організму за допомогою гемодіалізу (швидкість виведення: 23% дози за 4 години). Метформін Зареєстровані випадки передозування метформіну, у тому числі прийом понад 50 г. Приблизно у 10% випадків розвивалася гіпоглікемія, але її причинний зв'язок із метформіном не встановлено. У 32% випадків передозування метформіну у пацієнтів спостерігався лактоацидоз. Метформін виводиться при діалізі, причому кліренс досягає 170 мл/хв.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки 1000 мг + 5 мг:; Капсулоподібні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з написами «5/1000» на одній стороні і «4223» на іншій стороні, нанесеними синім чорнилом. Одна таблетка з модифікованим вивільненням, покрита плівковою оболонкою 1000мг + 5мг містить: Активні речовини: ; гідрохлорид 1000 мг + саксагліптин 5 мг ; 0 мг, гіпромелоза 2208 393,0 мг, магнію стеарат 2,0 мг; ; Перший шар оболонкового покриття (захисний): ;Опадрай II білий (% м/м) 130,5 мг %], 1 М розчин хлористоводневої кислоти до рН 2,0±0,3*; ; Другий шар оболонкового покриття (активний): саксагліптин 5,0 мг, Опадрай II білий 20,0 мг, 1 М розчин хлористоводневої кислоти до рН 2,0±0,3*; ; плівкова оболонка (третій шар оболонкового покриття (кольоровий)): ;Опадрай II рожевий (% м/м) 48,0 мг тальк 14,80 %, барвник оксид заліза червоний 0,75 %], 1 М розчин хлористоводневої кислоти до рН 2,0±0,3*; ; Чорнило для нанесення напису: ;чорнила Опакод синій** (% м/м) 0,03 мг [індигокарміну алюмінієвий лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % естерифікований) в етанолі 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропіленгліколь 10,50 %, ізопропанол 3,00 %, 28 % розчин амонію гідроксиду 0,10 %]. Опис лікарської формиТаблетки з модифікованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою. Таблетки з модифікованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою 1000 мг + 5 мг По 7 таблеток у блістер із фольги алюмінієвої; по 4 блістери з інструкцією із застосування в картонну пачку з контролем першого розтину.ФармакокінетикаСаксагліптин: Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту, 5-гідрокси-саксагліптину, аналогічна у здорових добровольців та у пацієнтів з ЦД2. Значення максимальної концентрації (Cmax) та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) саксагліптину та його активного метаболіту у плазмі пропорційно збільшувалися в діапазоні доз від 2,5 мг до 400 мг. Після одноразового прийому саксагліптину внутрішньо в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту склали 78 нг×ч/мл та 214 нг×ч/мл, а значення Cmax у плазмі – 24 нг/мл та 47 нг/мл відповідно . Середня варіабельність AUC та Cmax саксагліптину та його активного метаболіту була меншою за 25%. При повторному застосуванні препарату один раз на добу у будь-якій дозі не спостерігається помітної кумуляції саксагліптину або його активного метаболіту. Не спостерігається залежності кліренсу саксагліптину та його активного метаболіту від дози та часу при застосуванні протягом 14 днів один раз на добу у дозах від 2,5 мг до 400 мг саксагліптину. Метформін: Cmax метформіну модифікованого вивільнення досягається в середньому за 7 годин. Ступінь абсорбції метформіну із таблеток модифікованого вивільнення збільшується приблизно на 50% при прийомі під час їжі. У рівноважному стані AUC та Cmax метформіну модифікованого вивільнення збільшувалися непропорційно дозуванні в діапазоні доз від 500 до 2000 мг. Після повторного прийому метформін модифікованого вивільнення не накопичувався у плазмі. Метформін виділяється у незміненому вигляді нирками та не піддається метаболізму в печінці. Всмоктування Саксагліптин: Після вживання всмоктується не менше 75% прийнятої дози саксагліптину. Прийом їжі не суттєво впливав на фармакокінетику саксагліптину у здорових добровольців. Прийом їжі з високим вмістом жирів не впливав на Cmax саксагліптину, тоді як AUC збільшувалася на 27% порівняно з прийомом натще. Час досягнення Cmax (Tmax) для саксагліптину збільшувався приблизно на 0,5 години при прийомі препарату разом з їжею порівняно з прийомом натще. Однак ці зміни не є клінічно значущими. Метформін: Після одноразового вживання метформіну модифікованого вивільнення Cmax досягається в середньому через 7 годин, в діапазоні від 4 до 8 годин. AUC та Cmax метформіну модифікованого вивільнення збільшувалися непропорційно дозуванні в діапазоні доз від 500 до 2000 мг. Максимальні концентрації препарату в плазмі крові становлять 0,6, 1,1, 1,4 та 1,8 мкг/мл при прийомі доз 500, 1000, 1500 та 2000 мг один раз на добу, відповідно. Хоча ступінь абсорбції (вимірювана по AUC) метформіну з таблеток метформіну модифікованого вивільнення збільшується приблизно на 50% при прийомі під час їжі, прийом їжі не впливав на Cmax та Tmax метформіну. Їжа з низьким і високим вмістом жирів впливала на параметри фармакокінетики метформіну модифікованого вивільнення. Розподіл Саксагліптин: Зв'язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками сироватки крові незначне, тому можна припустити, що розподіл саксагліптину при змінах білкового складу сироватки крові, що відзначаються при печінковій або нирковій недостатності, не буде схильним до значних змін. Метформін: Не проводилися дослідження розподілу метформіну модифікованого вивільнення, однак обсяг розподілу метформіну після одноразового прийому внутрішньо таблеток негайного вивільнення в дозі 850 мг, в середньому, склав 654±358 л. Метформін незначною мірою зв'язується з білками плазми. Метаболізм Саксагліптин: Саксагліптин метаболізується головним чином за участю ізоферментів цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5) з утворенням активного основного метаболіту, інгібуюча дія якого щодо ДПП-4 виражена вдвічі слабша, ніж у саксагліптину. Метформін: Дослідження з одноразовим внутрішньовенним введенням препарату здоровим добровольцям показують, що метформін виводиться у незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (у людей не виявлені метаболіти) та не виводиться через кишечник. Виведення Саксагліптин: Саксагліптин виводиться нирками і через кишечник. Після одноразового прийому дози 50 мг міченого 14C-саксагліптину 24% дози виводилися нирками у вигляді незміненого саксагліптину і 36% - у вигляді основного метаболіту саксагліптину. Загальна радіоактивність, виявлена ​​у сечі, відповідала 75% прийнятої дози препарату. Середній нирковий кліренс саксагліптину становив близько 230 мл/хв, середнє значення клубочкової фільтрації – приблизно 120 мл/хв. Для основного метаболіту нирковий кліренс можна порівняти із середніми значеннями клубочкової фільтрації. Близько 22% загальної радіоактивності було виявлено у фекаліях. Метформін: нирковий кліренс приблизно в 3,5 рази вищий за кліренс креатиніну (КК), що вказує на те, що канальцева секреція є основним шляхом виведення метформіну. Після внутрішнього застосування приблизно 90% абсорбованого препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому період напіввиведення з плазми дорівнює приблизно 6,2 години. У крові період напіввиведення становить приблизно 17,6 годин, отже еритроцитарна маса може бути частиною розподілу.ФармакодинамікаМеханізм дії: Комбогліз Пролонг поєднує два гіпоглікемічні препарати з доповнювальними механізмами дії для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (СД2): саксагліптин, інгібітор дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформін, представник. Саксагліптин: У відповідь на прийом їжі з тонкої кишки в кровотік вивільняються гормони-інкретини, такі як глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1) та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП). Ці гормони сприяють вивільненню інсуліну з бета-клітин підшлункової залози, що залежить від концентрації глюкози в крові, але інактивуються ферментом ДПП-4 протягом декількох хвилин. ГПП-1 також знижує секрецію глюкагону в альфа-клітинах підшлункової залози, зменшуючи продукцію глюкози в печінці. У пацієнтів із ЦД2 концентрація ГПП-1 знижена, але зберігається відповідь інсуліну на ГПП-1. Саксаглиптин, будучи конкурентним інгібітором ДПП-4, зменшує інактивацію гормонів-інкретинів, тим самим підвищуючи їх концентрації в кровотоку і призводячи до зменшення концентрації глюкози натще і після їди. Метформін: Метформін є гіпоглікемічним препаратом, який покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД2, знижуючи базальні та постпрандіальні концентрації глюкози. Метформін зменшує продукцію глюкози печінкою, знижує всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну, збільшуючи периферичне поглинання та утилізацію глюкози. На відміну від препаратів сульфонілсечовини, метформін не викликає гіпоглікемію у пацієнтів з ЦД2 або здорових людей (крім особливих ситуацій, див. розділи «З обережністю» та «Особливі вказівки») та гіперінсулінемію. Під час терапії метформіном секреція інсуліну залишається без змін, хоча концентрації інсуліну натще і у відповідь на їжу протягом дня можуть знижуватися. Клінічна ефективність та безпека Саксагліптин У подвійних сліпих рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях терапію саксагліптином отримували понад 17000 пацієнтів із ЦД2. Серцево-судинні наслідки: У дослідженні SAVOR (Оцінка серцево-судинних наслідків у пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають саксагліптин) були вивчені серцево-судинні наслідки у 16492 пацієнтів з ЦД2 (12959 пацієнтів з підтвердженими серцево-судинними захворюваннями (3 множинними факторами ризику серцево-судинних ускладнень) та значеннями 6,5% ≤ HbA1c <12%. Пацієнти були рандомізовані у дві групи для прийому саксагліптину (8280 пацієнтів) або плацебо (8212 пацієнтів) на додаток до стандартної для кожного регіону терапії, спрямованої на контроль глікозильованого гемоглобіну та факторів серцево-судинного ризику. Було показано, що саксагліптин не збільшує ризик серцево-судинних ускладнень (таких як смерть від ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний ішемічний інсульт) порівняно з плацебо при додаванні до стандартної базової терапії (відносний ризик [ОР] 1,00; 95% до інтервал [ДІ] 0,89, 1,12). Також було показано, що додавання саксагліптину до базової терапії не збільшує ризик комбінованої кінцевої точки, що включала смерть від ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний ішемічний інсульт, госпіталізацію з приводу хронічної серцевої недостатності, нестабільної стенокардії або реваскуляризації. ОР 1,02;95% ДІ 0,94, 1,11). Загальна смертність була порівнянною в групах саксагліптину та плацебо (ОР 1,11; 95% ДІ 0,96, 1,27). У дослідженні було відзначено збільшення частоти госпіталізації з приводу хронічної серцевої недостатності у групі саксагліптину (3,5%, 289 пацієнтів) у порівнянні з групою плацебо (2,8%, 228 пацієнтів) з номінальною статистичною значимістю (тобто без виконання поправки для багатьох кінцевих точок) (ВР 1,27; 95% ДІ 1,07, 1,51; P=0,007). У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю або нирковою недостатністю, які отримували саксагліптин, не було відзначено більш високої частоти первинної кінцевої точки, вторинної кінцевої точки та загальної смертності порівняно з групою плацебо. У групі саксагліптину динаміка значення HbA1c була достовірно більш вираженою, а відсоток пацієнтів, які досягли цільового значення HbA1c, був вищим, ніж у групі плацебо. При цьому інтенсифікація гіпоглікемічної терапії або додавання інсуліну в групі саксагліптину знадобилися значно меншій кількості пацієнтів, ніж у групі плацебо.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу у поєднанні з дієтою та фізичними вправами для покращення глікемічного контролю.Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату; Серйозні реакції підвищеної чутливості (анафілаксія або ангіоневротичний набряк) до інгібіторів ДПП-4; Цукровий діабет 1 типу (застосування не вивчене); Застосування разом із інсуліном (не вивчено); Вроджені непереносимість галактози, лактазна недостатність та глюкозо-галактозна мальабсорбція; Вагітність, лактація; Вік до 18 років (безпека та ефективність не вивчені); Порушення функції нирок (сироватковий креатинін ≥1,5 мг/дл [чоловіки], ≥1,4 мг/дл [жінки] або знижений кліренс креатиніну), у тому числі обумовлені гострою серцево-судинною недостатністю (шоком), гострим інфарктом міокарда та септицемією; Гострі захворювання, при яких є ризик розвитку порушення функції нирок: дегідратація (при блюванні, діареї), лихоманка, тяжкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання); Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз, з комою або без коми; Клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, що можуть призвести до розвитку тканинної гіпоксії (дихальна недостатність, серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда); Серйозні хірургічні операції та травми (коли показано проведення інсулінотерапії); Порушення функції печінки; Хронічний алкоголізм та гостре отруєння етанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезі); Період не менше 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісних контрастних засобів; Дотримання гіпокалорійної дієти (<1000 ккал/добу).Вагітність та лактаціяУ зв'язку з тим, що застосування препарату Комбогліз Пролонг у період вагітності не вивчено, не слід призначати препарат у період вагітності. Невідомо, чи проникає саксагліптин або метформін у грудне молоко. Оскільки не виключена можливість проникнення препарату Комбогліз Пролонг у грудне молоко, застосування препарату під час лактації протипоказане.Побічна діяНебажані реакції у дослідженнях контролю глікемії при застосуваннісаксагліптину в монотерапії та при додаванні до інших препаратів. Небажані явища, пов'язані зі спільним прийомом саксагліптину та метформіну при лікуванні пацієнтів з ЦД2, які раніше не отримували терапії, у дослідженнях контролю глікемії.Взаємодія з лікарськими засобамиСаксагліптин Метаболізм саксагліптину переважно опосередкований системою ізоферментів цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). У дослідженнях in vitro було показано, що саксагліптин та його основний метаболіт не інгібують ізоферменти CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 і не індукують ізоферменти CYP1A2, 4 Тому не очікується впливу саксагліптину на метаболічний кліренс препаратів, у метаболізмі яких беруть участь зазначені ізоферменти, при їх спільному застосуванні. Саксагліптин не є значущим інгібітором або індуктором P-gp. Метформін Деякі препарати посилюють гіперглікемію (тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати йодовмісних гормонів щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блоконієвих ід). При призначенні або відміні таких препаратів у пацієнта, який приймає Комбогліз Пролонг, слід ретельно контролювати концентрацію глюкози у крові. Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові невелика, тому малоймовірно, що він буде вступати у взаємодію з препаратами, що значною мірою зв'язуються з білками плазми, такими як саліцилати, сульфонаміди, хлорамфенікол і пробенецид (на відміну від похідних сульфонілмочевини, з білками сироватки).Спосіб застосування та дозиВсередину один раз на добу під час вечері. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, не подрібнюючи і не розламуючи. Дозу слід підбирати індивідуально. Зазвичай при терапії комбінованим препаратом, що містить саксагліптин та метформін, доза саксагліптину становить 5 мг один раз на добу. Початкова доза метформіну модифікованого вивільнення, що рекомендується, є 500 мг один раз на добу, її можна підвищити до 2000 мг один раз на добу, що забезпечується прийомом 2 таблеток 2,5 мг/1000 мг, прийнятих 1 раз на добу. Дозу метформіну підвищують поступово, щоб зменшити ризик побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза: саксагліптину 5 мг та метформіну модифікованого вивільнення 2000 мг. Не проводилося спеціальних досліджень безпеки та ефективності препарату Комбогліз Пролонг у пацієнтів, які раніше отримували інші гіпоглікемічні засоби та переведені на Комбогліз Пролонг. Вносити зміни в терапію ЦД2 слід з обережністю та за відповідного контролю концентрації глюкози в крові. При сумісному застосуванні з потужними інгібіторами ізоферментів CYP3A4/5 (наприклад, кетоконазол, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телитроміцин) повинна доза разасаглиптина5. Неактивні інгредієнти препарату Комбогліз Пролонг можуть виводитись через кишечник у вигляді м'якої, вологої маси, яка може зберігати форму прийнятої таблетки.ПередозуванняСаксагліптин При тривалому прийомі препарату у дозах, що до 80 разів перевищують рекомендовані, симптомів інтоксикації не описано. У разі передозування слід застосовувати симптоматичну терапію. Саксагліптин та його основний метаболіт виводяться з організму за допомогою гемодіалізу (швидкість виведення: 23% дози за 4 години). Метформін Зареєстровані випадки передозування метформіну, у тому числі прийом понад 50 г. Приблизно у 10% випадків розвивалася гіпоглікемія, але її причинний зв'язок із метформіном не встановлено. У 32% випадків передозування метформіну у пацієнтів спостерігався лактоацидоз. Метформін виводиться при діалізі, причому кліренс досягає 170 мл/хв.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: саксагліптину 2,5 мг або 5,0 мг у вигляді саксагліптину гідрохлориду; допоміжні речовини: лактози моногідрат 99,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 90,0 мг, кроскармелоза натрію 10,0 мг, магнію стеарат 1,0 мг, 1 М розчин хлористоводневої кислоти - необхідна кількість, Опадрай II білий (% вага/вага) ,0 мг [спирт полівініловий 40 %, титану діоксид 25 %, макрогол (ПЕГ 3350) 20,2 %, тальк 14,8 %], Опадрай II жовтий (% вага/вага) 7,0 мг [спирт полівініловий 40 %, титану діоксид 24,25%, макрогол (ПЕГ 3350) 20,2%, тальк 14,8%, барвник оксид заліза жовтий (Е172) 0,75%] (для дозування 2,5 мг), Опадрай II рожевий (% вага /вага) 7,0 мг [спирт полівініловий 40 %, титану діоксид 24,25 %, макрогол (ПЕГ 3350) 20,2 %, тальк 14,8 %, барвник оксид заліза червоний (Е172) 0,75 %] (для дозування 5,0 мг), чорнило Опакод синій (% вага/вага) [шелак 45 % у спирті етиловому 55,4 %, FD&C Blue #2 /індиго карміновий алюмінієвий пігмент (Е132) 16%, спирт н-бутиловий 15%, пропіленгліколь 10,5%, спирт ізопропіловий 3%, 28% амонію гідроксид 0,1%.] - необхідна кількість. Дуже невеликі кількості шелаку та FD&C Blue #2 / індиго кармінового алюмінієвого пігменту залишаються на таблетках при нанесенні маркування. Розчинники, що входять до складу чорнила, видаляються у процесі виробництва. По 10 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги; по 3 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину. На блістер нанесена перфорація, що розділяє його на 10 прямокутних зон за кількістю таблеток.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб.ФармакокінетикаУ пацієнтів із ЦД2 та у здорових добровольців відзначені подібні параметри фармакокінетики саксагліптину та його основного метаболіту. Саксагліптин швидко абсорбується після прийому внутрішньо натще з досягненням максимальної концентрації саксагліптину та основного метаболіту в плазмі (Сmах) протягом 2 годин та 4 годин відповідно. При збільшенні дози саксагліптину було відзначено пропорційне збільшення Сmах та величини площі під кривою "концентрація-час" (AUC) саксагліптину та його основного метаболіту. Після одноразового прийому саксагліптину внутрішньо в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту склали 78 нгхч/мл та 214 нгхч/мл, а значення Сmах у плазмі – 24 нг/мл та 47 нг/мл відповідно. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення (t1/2) саксагліптину та його основного метаболіту склала 2,5 год і 3,1 год відповідно, а середня величина t1/2 інгібування ДПП-4 плазми - 27 год. Інгібування активності ДПП-4 у плазмі протягом принаймні 24 годин після прийому саксагліптину обумовлено його високою спорідненістю до ДПП-4 і тривалим зв'язуванням з ним. Помітної кумуляції саксагліптину та його основного метаболіту при тривалому прийомі препарату 1 раз на день не спостерігалося. Не було виявлено залежності кліренсу саксагліптину та його основного метаболіту від дози препарату та тривалості терапії при прийомі саксагліптину один раз на день у дозах від 2,5 мг до 400 мг протягом 14 днів. Всмоктування Після вживання всмоктується не менше 75% прийнятої дози саксагліптину. Прийом їжі не суттєво впливав на фармакокінетику саксагліптину у здорових добровольців. Прийом їжі з високим вмістом жирів не впливав на Сmах саксагліптину, тоді як AUC збільшувалася на 27% порівняно з прийомом натще. Час досягнення Сmах (Тmах) для саксагліптину збільшувався приблизно на 0,5 години при прийомі препарату разом з їжею порівняно з прийомом натще. Однак ці зміни не є клінічно значущими. Розподіл Зв'язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками сироватки крові незначне, тому можна припустити, що розподіл саксагліптину при змінах білкового складу сироватки крові, що відзначаються при печінковій або нирковій недостатності, не буде схильним до значних змін. Метаболізм Саксагліптин метаболізується головним чином за участю ізоферментів цитохрому Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) з утворенням активного основного метаболіту, інгібуюча дія якого щодо ДПП-4 виражена вдвічі слабша, ніж у саксагліптину. Виведення Саксаглиптин виводиться із сечею та жовчю. Після одноразового прийому дози 50 мг міченого 14С-саксагліптину 24% дози виводилися нирками у вигляді незміненого саксагліптину та 36% – у вигляді основного метаболіту саксагліптину. Загальна радіоактивність, виявлена ​​у сечі, відповідала 75% прийнятої дози препарату. Середній нирковий кліренс саксагліптину становив близько 230 мл/хв, середнє значення клубочкової фільтрації – приблизно 120 мл/хв. Для основного метаболіту нирковий кліренс можна порівняти із середніми значеннями клубочкової фільтрації. Близько 22% загальної радіоактивності було виявлено у фекаліях. Фармакокінетика в особливих клінічних ситуаціях Порушення функції нирок У пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності величина AUC саксагліптину та його основного метаболіту була відповідно в 1,2 та 1,7 рази вищою, ніж аналогічні показники у осіб з нормальною функцією нирок. Це збільшення значень AUC не є клінічно значущими, тому корекція дози не потрібна. У пацієнтів з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня, а також у пацієнтів на гемодіалізі величини AUC саксагліптину та його основного метаболіту були відповідно у 2,1 та 4,5 разів вищими, ніж аналогічні показники у осіб з нормальною функцією нирок. Для пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції нирок, а також для пацієнтів на гемодіалізі доза саксагліптину повинна становити 2,5 мг 1 раз на добу. Порушення функції печінки У пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки не було виявлено клінічно значущих змін параметрів фармакокінетики саксагліптину, тому корекція дози для таких пацієнтів не потрібна. Пацієнти похилого віку У пацієнтів 65-80 років не було виявлено клінічно значимих відмінностей параметрів фармакокінетики саксагліптину порівняно з пацієнтами молодшого віку (18-40 років), тому корекції дози у літніх пацієнтів не потрібно. Однак слід враховувати, що у цієї категорії пацієнтів ймовірніше зниження функції нирокФармакодинамікаСаксаглиптин – потужний селективний оборотний конкурентний інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4). У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (СД2) прийом саксагліптину призводить до пригнічення активності ферменту ДПП-4 протягом 24 годин. та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП), зменшення концентрації глюкагону та посилення глюкозозалежної реакції у відповідь бета-клітин, що призводить до підвищення концентрації інсуліну та С-пептиду. Вивільнення інсуліну бета-клітинами підшлункової залози та зниження вивільнення глюкагону з панкреатичних альфа-клітин призводить до зниження глікемії натще та постпрандіальної глікемії. Клінічна ефективність та безпека У подвійних сліпих рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях терапію саксагліптином отримували понад 17000 пацієнтів із ЦД2. Глікемічний контроль Ефективність та безпека застосування саксагліптину при прийомі в дозах 2,5 мг, 5 мг та 10 мг 1 раз на добу вивчені у шести подвійних сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях за участю 4148 пацієнтів із ЦД2. Прийом препарату супроводжувався статистично значущим покращенням показників глікозильованого гемоглобіну (HbAlc), глюкози плазми крові натще (ГПН) та постпрандіальної глюкози (ППГ) плазми крові порівняно з контролем. Саксаглиптин призначався як монотерапії чи комбінованої терапії. Комбінована терапія саксагліптином призначалася додатково пацієнтам, некомпенсованим при проведенні монотерапії метформіном, глібенкламідом, тіазолідиндіонами або інсуліном, або як стартова комбінація з метформіном пацієнтам, некомпенсованим на дієті та фізичних вправах. При прийомі саксагліптину в дозі 5 мг зниження HbAlc було відмічено через 4 тижні та ГПН через 2 тижні. У групі пацієнтів, які отримували саксагліптин у комбінації з метформіном, глібенкламідом або тіазолідиндіонами, зниження HbAlc також відзначалося через 4 тижні та ГПН через 2 тижні. У дослідженні комбінованої терапії саксагліптином та інсуліном (у тому числі у комбінації з метформіном) за участю 455 пацієнтів з ЦД2 продемонстровано значне зниження HbAlc та ППГ порівняно з плацебо. У дослідженні терапії саксагліптином у комбінації з метформіном та похідними сульфонілсечовини за участю 257 пацієнтів із ЦД2 продемонстровано значне зниження HbAlc та ППГ у порівнянні з плацебо у комбінації з метформіном та похідними сульфонілсечовини. Вплив саксаглиптина на ліпідний профіль подібний до такого плацебо. З огляду на терапії саксаглиптином не відзначено збільшення маси тіла. У прямому порівняльному дослідженні за участю 858 пацієнтів із ЦД2 додавання препарату Онглізу® 5 мг до метформіну порівняно з додаванням гліпізиду до метформіну продемонструвало порівнянне зниження HbAlc, проте було асоційовано з достовірно меншою кількістю епізодів гіпоглікемії - 3% випадків у порівнянні з 3% при додаванні гліпізиду, а також відсутність збільшення маси тіла у пацієнтів, які отримують терапію саксагліптином (-1,1 кг від вихідного рівня групи саксаглиптина, +1,1 кг групи гліпізиду). До 104 тижня терапії щонайменше один епізод гіпоглікемії виник у 3,5% пацієнтів у групі саксагліптину та метформіну, і у 38,4% у групі гліпізиду та метформіну; зміна маси тіла від вихідного рівня склала -1,5 кг та +1,3 кг, відповідно. Серцево-судинні наслідки У дослідженні SAVOR (Оцінка серцево-судинних результатів у пацієнтів з цукровим діабетом, що приймають саксагліптин) були вивчені серцево-судинні результати у 16492 пацієнтів з ЦД2 (12959 пацієнтів з підтвердженими серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), 3533 пацієнтів з значеннями 6,5% Загальна смертність була порівнянною в групах саксагліптину та плацебо (ОР 1,11; 95% ДІ 0,96, 1,27). У дослідженні було відзначено збільшення частоти госпіталізації з приводу хронічної серцевої недостатності у групі саксагліптину (3,5%, 289 пацієнтів) у порівнянні з групою плацебо (2,8%, 228 пацієнтів) з номінальною статистичною значимістю (тобто без виконання поправки для багатьох кінцевих точок) (ОР 1,27; 95% ДІ 1,07, 1,51; Р = 0,007). У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю або нирковою недостатністю, які отримували саксагліптин, не було відзначено більш високої частоти первинної кінцевої точки, вторинної кінцевої точки та загальної смертності порівняно з групою плацебо. У групі саксагліптину динаміка значення HbAlc була достовірно більш вираженою, а відсоток пацієнтів, які досягли цільового значення HbAlc, був вищим, ніж у групі плацебо.При цьому інтенсифікація гіпоглікемічної терапії або додавання інсуліну в групі саксагліптину знадобилися значно меншій кількості пацієнтів, ніж у групі плацебо.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу на додаток до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю як: монотерапії; стартової комбінованої терапії з метформіном; додавання до монотерапії метформіном, тіазолідиндіонами, похідними сульфоніломочевини, інсуліном (у тому числі у комбінації з метформіном) за відсутності адекватного глікемічного контролю на даній терапії; додавання до комбінації метформіну та похідних сульфонілсечовини за відсутності адекватного глікемічного контролю на даній терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату; Серйозні реакції підвищеної чутливості (анафілаксія або ангіоневротичний набряк) до інгібіторів ДПП-4; Цукровий діабет 1 типу (застосування не вивчене); Діабетичний кетоацидоз; Вроджені непереносимість галактози, лактазна недостатність та глюкозо-галактозна мальабсорбція; Вагітність, лактація; Вік до 18 років (безпека та ефективність не вивчені). З обережністю: ниркова недостатність помірного та тяжкого ступеня; літні пацієнти; спільне застосування з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, пацієнти з панкреатитом в анамнезі (зв'язок між прийомом препарату та підвищеним ризиком розвитку панкреатиту не встановлено).Побічна діяПобічні ефекти препарату Онгліза у дослідженнях контролю глікемії. У таблиці наведено побічні ефекти, виявлені у пацієнтів із ЦД2 при прийомі препарату Онглізу у дозі 5 мг під час клінічних досліджень. Загальна частота небажаних явищ при прийомі препарату Онглиза® ​​5 мг у режимі монотерапії та в режимі додавання до терапії метформіном, тіазолідиндіоном або глібенкламідом була порівнянна з такою у групі плацебо. Шкала частоти побічних реакцій: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Побічні ефекти за даними об'єднаного аналізу п'яти плацебоконтрольованих клінічних досліджень препарату Онгліза Інфекції та інвазії: Часто – інфекції верхніх дихальних шляхів; Часто – інфекції сечовивідних шляхів; Часто - Гастроентерит; Часто – Синусит. З боку шлунково-кишкового тракту: Часто – Блювота. З боку нервової системи: Часто – головний біль. Частота реакцій гіперчутливості, відмічених до 24 тижня терапії, склала 1,5% у пацієнтів, які отримували препарат Онгліза® 5 мг, та 0,4% у пацієнтів, які отримували плацебо. Реакції гіперчутливості, що виникли у пацієнтів, які приймали препарат Онгліза®, не вимагали госпіталізації і були розцінені лікарями як не загрожували життю. Побічні ефекти препарату Онглиза при комбінованій терапії в дослідженнях контролю глікемії У дослідженні з комбінованого застосування саксагліптину та глібенкламіду частота підтверджених епізодів гіпоглікемії склала 0,8% у групі саксагліптину 5 мг та 0,7% у групі плацебо. Частота підтверджених епізодів гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували препарат Онгліза® 5 мг у ході двох досліджень саксагліптину в режимі монотерапії, дослідженні з комбінованої терапії саксагліптином та метформіном, а також у дослідженні з комбінованого застосування саксагліптину та тіазолідиндіонів. У дослідженні щодо застосування комбінації саксагліптину та інсуліну загальна частота розвитку гіпоглікемії склала 18,4% у групі саксагліптину 5 мг та 19,9% у групі плацебо, при цьому частота підтверджених епізодів гіпоглікемії, що супроводжуються симптомами, склала 5,3% та 3 % відповідно. У дослідженні по застосуванню саксагліптину в комбінації з метформіном та похідними сульфонілсечовини загальна частота розвитку гіпоглікемії склала 10,1% у пацієнтів, які отримували препарат Онглізу® 5 мг, та 6,3% у пацієнтів, які отримували плацебо, частота підтверджених випадків гіпоглікемії. % та 0%, відповідно. У дослідженні із застосування саксагліптину спільно з тіазолідиндіонами частота периферичних набряків була вищою в групі саксагліптину 5 мг порівняно з групою плацебо (8,1% і 4,3%, відповідно). Периферичні набряки були слабкими або помірно вираженими і не призводили до припинення лікування. Частота периферичних набряків у пацієнтів, які приймали препарат Онгліза в дозі 5 мг під час клінічних досліджень монотерапії саксагліптином та комбінованої терапії з метформіном або глібенкламідом, була порівнянна з такою на тлі плацебо (1,7% та 2,4%, відповідно). При стартовій комбінованій терапії саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном часто відзначалися випадки назофарингіту та головного болю. Частота назофарингіту була вищою на тлі комбінованої терапії (6,9%) порівняно з монотерапією саксагліптином 10 мг (4,2%) та метформіном (4,0%). Головний біль відмічався частіше у групі пацієнтів на комбінованій терапії метформіном та саксагліптином 5 мг (7,5%) порівняно з групами монотерапії саксагліптином 10 мг (6,3%) та метформіном (5,2%). Побічні ефекти препарату Онглиза® ​​у дослідженні SAVOR У дослідженні SAVOR 8240 пацієнтів отримували препарат Онгліза в дозі 2,5 мг або 5 мг один раз на добу, а 8173 пацієнти отримували плацебо. Середня тривалість терапії препаратом Онгліза незалежно від перерв у лікуванні склала 1,8 років. У 3698 пацієнтів (45%) тривалість терапії препаратом Онгліза склала 2-3 роки. Загальна частота небажаних явищ у цьому дослідженні у групі пацієнтів, які приймали препарат Онгліза (72,5%), була порівнянна з частотою небажаних явищ у групі плацебо (72,2%). Частота відміни терапії через небажані явища була порівнянна у пацієнтів, які приймали препарат Онгліза® (4,9%) та плацебо (5%). У дослідженні SAVOR оцінювався вплив препарату Онглізу на частоту серцево-судинних ускладнень. Було показано, що додавання препарату Онглиза до терапії не збільшує ризик серцево-судинних ускладнень (таких як серцево-судинна смертність, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний ішемічний інсульт) у пацієнтів з ЦД2 порівняно з плацебо (ОР 1,00; 95% ДІ; 0,89, 1,12; Частота панкреатиту, підтвердженого відповідно до протоколу дослідження, склала 0,3% у групах саксагліптину та плацебо у популяції всіх рандомізованих пацієнтів. Частота реакцій гіперчутливості склала 1,1% у групах препарату Онглізу та плацебо. Гіпоглікемія Загальна частота випадків гіпоглікемії (зазначених у щоденниках пацієнтів) у дослідженні SAVOR склала 17,1% у групі препарату Онглізу® та 14,8% у групі плацебо. Частка пацієнтів, у яких на фоні терапії виникла важка гіпоглікемія (гіпоглікемія, що зажадала допомоги третіх осіб), була вищою у групі саксагліптину порівняно з групою плацебо (2,1% та 1,6%, відповідно). Підвищений ризик гіпоглікемії в цілому, а також тяжкої гіпоглікемії у групі саксагліптину, головним чином, відмічений у пацієнтів, які отримували препарати сульфонілсечовини, але не у пацієнтів, які отримували інсулін або метформін як базову терапію. Підвищений ризик гіпоглікемії в цілому, а також тяжкої гіпоглікемії, головним чином, відмічений у пацієнтів з вихідним значенням HbAlc У ході постмаркетингового застосування саксагліптину зареєстровані такі побічні ефекти: гострий панкреатит та реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк, висип та кропив'янку. Достовірно оцінити частоту розвитку даних явищ неможливо, оскільки повідомлення отримані спонтанно від популяції невстановленого розміру. Лабораторні дослідження У клінічних дослідженнях частота змін лабораторних показників при прийомі саксагліптину в дозі 5 мг та плацебо була порівнянною. Відзначалося невелике зниження кількості лімфоцитів, при цьому середня абсолютна кількість лімфоцитів залишалася стабільною і в межах нормальних значень при щоденному прийомі саксагліптину тривалістю до 102 тижнів. Зменшення кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Клінічне значення зменшення кількості лімфоцитів на фоні терапії саксагліптином не відоме. У дослідженні SAVOR зниження кількості лімфоцитів у групі препарату Онгліза відмічено у 0,5% пацієнтів, у групі плацебо – у 0,4% пацієнтів.Взаємодія з лікарськими засобамиАналіз даних клінічних досліджень дозволяє припускати, що ризик клінічно значимих взаємодій саксагліптину з іншими лікарськими засобами при їхньому спільному застосуванні невеликий. Метаболізм саксагліптину переважно опосередкований системою ізоферментів цитохрому Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5). У дослідженнях in vitro було показано, що саксагліптин та його основний метаболіт не інгібують ізоферменти CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та ЗА4 і не індукують ізоферменти CYP1A2, 2. У дослідженнях за участю здорових добровольців фармакокінетичні показники саксагліптину та його основного метаболіту значуще не змінювалися під впливом метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, дилтіазему, кетоконазолу, омепразолію, гідробіну та комбінації.Саксагліптин значуще не змінює фармакокінетичні показники метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, дилтіазему, кетоконазолу або перорального комбінованого (естроген+гестаген) контрацептивного засобу. Вплив індукторів ізоферментів CYP3A4/5 на фармакокінетику саксагліптину не вивчений. Однак, спільне застосування саксагліптину та індукторів ізоферментів CYP3A4/5, таких як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн та рифампіцин, можуть призводити до зменшення концентрації саксагліптину в плазмі та збільшення концентрації його основного метаболіту.Вплив індукторів ізоферментів CYP3A4/5 на фармакокінетику саксагліптину не вивчений. Однак, спільне застосування саксагліптину та індукторів ізоферментів CYP3A4/5, таких як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн та рифампіцин, можуть призводити до зменшення концентрації саксагліптину в плазмі та збільшення концентрації його основного метаболіту.Вплив індукторів ізоферментів CYP3A4/5 на фармакокінетику саксагліптину не вивчений. Однак, спільне застосування саксагліптину та індукторів ізоферментів CYP3A4/5, таких як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн та рифампіцин, можуть призводити до зменшення концентрації саксагліптину в плазмі та збільшення концентрації його основного метаболіту. Вивчення впливу куріння, дієтичного харчування, прийому рослинних препаратів та вживання алкоголю на терапію саксагліптином не проводилося.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, не подрібнюючи і не розламуючи. Монотерапія: доза саксагліптину, що рекомендується, становить 5 мг 1 раз на добу. Комбінована терапія: рекомендована доза саксагліптину становить 5 мг 1 раз на добу в комбінації з метформіном, тіазолідиндіонами, похідними сульфонілсечовини, інсуліном (у тому числі у комбінації з метформіном); при додаванні до комбінації метформіну та похідних сульфонілсечовини рекомендована доза саксагліптину становить 5 мг 1 раз на добу. При стартовій комбінованій терапії з метформіном рекомендована доза саксагліптину становить 5 мг 1 раз на добу, початкова доза метформіну – 500 мг на добу. У разі неадекватної відповіді, доза метформіну може бути збільшена. При пропущенні препарату Онглиза® ​​пропущену таблетку слід прийняти відразу, як тільки пацієнт про це згадає, проте не слід приймати подвійну дозу препарату протягом однієї доби. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (КК >50 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (КК Застосування саксагліптину у пацієнтів на перитонеальному діалізі не вивчене. Перед початком терапії саксагліптином та у процесі лікування рекомендується проводити оцінку функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки При порушенні функції печінки легкого, помірного та тяжкого ступеня корекції дози не потрібно. Пацієнти похилого віку Корекція дози у літніх пацієнтів не потрібна. Однак при виборі дози слід враховувати, що у цієї категорії пацієнтів ймовірніше зниження функції нирок. Діти Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років не вивчалася. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4/5 При одночасному застосуванні з потужними інгібіторами CYP3A4/5, такими як кетоконазол, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телитроміцин, рекомендована доза препарату Онглі® 5 мг.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування препарату Онглізу у складі потрійної терапії з метформіном та тіазолідиндіонами не вивчалося. Пацієнти з порушенням функції нирок Рекомендується корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня тяжкості, а також для пацієнтів на гемодіалізі. Перед початком терапії та періодично у процесі лікування препаратом рекомендується проводити оцінку функції нирок. Застосування у комбінації з препаратами, які можуть спричинити гіпоглікемію Похідні сульфонілсечовини та інсулін можуть спричинити гіпоглікемію, тому для зменшення ризику гіпоглікемії при одночасному застосуванні з препаратом Онглізу® може знадобитися зниження дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну. Реакції гіперчутливості У ході постмаркетингового застосування саксагліптину відзначені серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк. При розвитку серйозної реакції гіперчутливості слід припинити застосування препарату, оцінити інші можливі причини розвитку явища та призначити альтернативну терапію цукрового діабету. Панкреатит В рамках постмаркетингового застосування препарату отримано спонтанні повідомлення про випадки гострого панкреатиту. Пацієнти, які приймають препарат Онглиза®, повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: тривалий, інтенсивний біль у животі. При підозрі на розвиток панкреатиту слід припинити прийом препарату Онглізу. Частота панкреатиту у дослідженні SAVOR, підтвердженого відповідно до протоколу дослідження, склала 0,3% у групах саксагліптину та плацебо у популяції всіх рандомізованих пацієнтів. Пацієнти похилого віку З 16492 пацієнтів, рандомізованих у дослідженні SAVOR, 8561 пацієнт (51,9%) був у віці 65 років і старше, і 2330 пацієнтів (14,1%) були у віці 75 років та старші. З них 4290 пацієнтів віком 65 років і старше та 1169 пацієнтів віком 75 років і старше отримували саксагліптин. За даними клінічних досліджень, показники ефективності та безпеки у пацієнтів віком 65 років і старше, 75 років і старше не відрізнялися від аналогічних показників у пацієнтів молодшого віку. Саксагліптин та його основний метаболіт частково виводяться нирками, тому необхідно враховувати, що у пацієнтів похилого віку ймовірніше зниження функції нирок. Препарат Онглізу містить лактозу. Пацієнти з вродженою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю та глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні приймати цей препарат.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки 10 мг + 1000 мг - 1 таб. Шар метформіну пролонгованої дії: метформіну гідрохлорид у суміші з стеаратом магнію - 1005.04 мг, в т.ч. метформіну гідрохлорид – 1000 мг; магнію стеарат – 5.04 мг; Допоміжні речовини: кармелоза натрію – 49.99 мг, гіпромелоза 2208 – 234.98 мг, кремнію діоксид – 13 мг, магнію стеарат – 1.99 мг; Шар дапагліфлозину: дапагліфлозин пропандіолу моногідрат - 12.3 мг, у перерахунку на дапагліфлозин - 10 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна PH302 – 220.2 мг, лактоза – 48 мг, кросповідон – 12 мг, кремнію діоксид – 4.5 мг, магнію стеарат – 3 мг; Склад плівкової оболонки: Опадрай II жовтий 85F12372 - 40.13 мг. 6 шт. - блістери з фольги алюмінієвої (5) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиТаблетки з модифікованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою, 10 мг + 1000 мг від жовтого до темно-жовтого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "1073" і "10/1000" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб для перорального застосування (інгібітор натрійзалежного переносника глюкози 2 типу + бігуанід).ФармакокінетикаПрепарат Сигдуо Лонг® біоеквівалентний дапагліфлозину (препарат Форсіга) та метформіну пролонгованої дії (препарат Глюкофаж® Лонг) при їх спільному застосуванні у відповідних дозах. Показники експозиції дапагліфлозину та метформіну пролонгованої дії після прийому препарату Сігдуо Лонг® здоровими добровольцями були зіставні після стандартного прийому їжі та натще. У разі прийому препарату Сигдуо Лонг після стандартного прийому їжі було відмічено зниження Cmax дапагліфлозину на 35% та збільшення часу її досягнення (Тmах) на 1-2 години порівняно з прийомом препарату натще. Ця відмінність не є клінічно значущою. Прийом їжі не надавав значного впливу на фармакокінетичні параметри метформіну. Всмоктування Дапагліфлозин. Після прийому дапагліфлозину внутрішньо натще Сmах зазвичай досягається протягом 2 годин. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину при прийомі внутрішньо у дозі 10 мг становить 78%. Прийом їжі помірно впливав на фармакокінетику дапагліфлозину у здорових добровольців. Прийом їжі з високим вмістом жирів знижував Сmах дапагліфлозину на 50%, подовжував Тmах приблизно на 1 год, але не впливав на AUC порівняно з прийомом натще. Ці зміни не є клінічно значущими, тому дапагліфлозин можна приймати незалежно від їди. Метформін. Після прийому внутрішньо метформіну пролонгованої дії Сmах досягається через 4-8 год (медіана 7 год). Ступінь абсорбції метформіну із таблеток пролонгованої дії збільшується приблизно на 50% (оцінювалося за зміною AUC) при прийомі під час їди. Прийом їжі не впливав на Тах і Стах. Розподіл Дапагліфлозин. Зв'язування дапагліфлозину з білками становить приблизно 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки цей показник не змінювався. Метформін. Не проводилися дослідження розподілу метформіну пролонгованої дії, проте здається, що Vd метформіну після одноразового прийому внутрішньо таблеток метформіну звичайного вивільнення в дозі 850 мг, в середньому, склав 654±358 л. Метформін незначною мірою зв'язується з білками плазми. Метформін проникає у еритроцити. Метаболізм Дапагліфлозин. Метаболізм дапагліфлозину, головним чином, відбувається під дією ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази 1А9 (UGT1A9); ізоферменти цитохрому CYP залучені до метаболізму у людини меншою мірою. Дапагліфлозин метаболізується з утворенням головним чином неактивного метаболіту дапагліфлозин-3-О-глюкуроніду. Після прийому внутрішньо 50 мг 14С-дапагліфлозину 61% прийнятої дози метаболізується у дапагліфлозин-3-О-глюкуронід. Метформін. Дослідження з одноразовим внутрішньовенним введенням препарату здоровим добровольцям показують, що метформін виводиться у незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (у людини не виявлені метаболіти) та не виводиться через кишечник. Дослідження щодо вивчення метаболізму метформіну в таблетках пролонгованої дії не проводилися. Виведення Дапагліфлозин. Дапагліфлозин та його метаболіти виводяться переважно нирками, і лише менше 2% виводиться у незміненому вигляді. Після прийому 50 мг 14С-дапагліфлозину було виявлено 96% радіоактивності – 75% у сечі та 21% – у калі. Приблизно 15% радіоактивності, виявленої у калі, припадало на незмінений дапагліфлозин. T1/2 із плазми після одноразового прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг становить приблизно 12.9 год. Метформін. Нирковий кліренс приблизно в 3,5 рази вище КК, що вказує на те, що канальцева секреція є основним шляхом виведення метформіну. Після прийому внутрішньо приблизно 90% абсорбованого препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому T1/2 із плазми дорівнює приблизно 6.2 год. У крові T1/2 становить приблизно 17.6 годин, отже, еритроцитарна маса може бути частиною розподілу. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Порушення функції нирок Дапагліфлозин. У рівноважному стані (прийом дапагліфлозину 1 раз на добу 20 мг протягом 7 днів) у пацієнтів з ЦД 2 та порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня (визначеного за розрахунковою СКФ (рСКФ)) геометрична середня системної експозиції була на 45 %, у 2.04 та 3.03 рази вище, ніж у пацієнтів із ЦД 2 та нормальною функцією нирок відповідно. Підвищення системної експозиції дапагліфлозину у пацієнтів із ЦД 2 та порушенням функції нирок не супроводжувалося відповідним збільшенням кількості глюкози, що виводиться нирками протягом доби. Добова екскреція глюкози нирками у рівноважному стані у пацієнтів із ЦД 2 та порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня була, відповідно, на 42%, 80% та 90% нижчою, порівняно з пацієнтами з ЦД 2 та нормальною функцією нирок. Невідомо, чи впливає гемодіаліз на експозицію дапагліфлозину. Метформін. У пацієнтів з порушенням функції нирок (за результатами вимірювань КК) T1/2 метформіну з плазми та крові подовжується, і нирковий кліренс знижується. Порушення функції печінки Дапагліфлозин. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості (класи А та В по Чайлд-П'ю) середні значення Сmах та AUC дапагліфлозину після одноразового прийому в дозі 10 мг були, відповідно, на 12% та 36% вище порівняно з аналогічними показниками у здорових добровольців. Ці відмінності не є клінічно значущими. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С по Чайлд-П'ю) середні значення Сmах та AUC дапагліфлозину були на 40% та 67% вищими, відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Метформін. Фармакокінетичні дослідження метформіну у пацієнтів із порушенням функції печінки не проводились. Літній вік Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу вік не надає клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину. тому корекція дози в залежності від віку пацієнта не потрібна. Метформін. Обмежені дані контрольованих досліджень фармакокінетики метформіну у здорових добровольців похилого віку дозволяють припустити, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, T1/2 збільшується, а Сmах підвищується порівняно зі значеннями цих параметрів у здорових добровольців молодого віку. За цими даними, зміна параметрів фармакокінетики метформіну зі збільшенням віку, здебільшого, обумовлено зміною функції нирок. Діти Не проводилися дослідження фармакокінетики препарату Сігдуо Лонг у дітей. Підлога Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, підлога не впливає на клінічно значущий вплив на системну експозицію дапагліфлозину, тому корекція дози в залежності від статі пацієнта не рекомендується. Метформін. Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових добровольців та пацієнтів із ЦД 2 суттєво не відрізнялися залежно від статі. У контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ЦД 2 гіпоглікемічний ефект метформіну у чоловіків та жінок був порівнянний. Расова та етнічна приналежність Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, клінічно значущих відмінностей системної експозиції у представників європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас не виявлено; корекція дози з урахуванням расової власності не потрібна. Метформін. Не проводилося дослідження параметрів фармакокінетики метформіну залежно від расової належності пацієнта. У клінічних дослідженнях у пацієнтів із ЦД 2 гіпоглікемічний ефект метформіну у представників європеоїдної, негроїдної рас та пацієнтів іспанського походження був порівнянний. Маса тіла Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину, тому корекція дози в залежності від маси тіла пацієнта не потрібна.ФармакодинамікаМеханізм дії Препарат Сигдуо Лонг* об'єднує два гіпоглікемічні препарати з доповнюючими механізмами дії для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2): дапагліфлозин, селективний оборотний інгібітор натрійзалежного переносника глюкози 2 типу (SGLT2) Дапагліфлозин SGLT2 експресується у проксимальних ниркових канальцях і є основним переносником, який бере участь у процесі реабсорбції глюкози. Інгібуючи SGLT2, дапагліфлозин зменшує реабсорбцію глюкози та знижує нирковий поріг для глюкози, що призводить до підвищення її виведення нирками. Метформін Метформін покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД 2, знижуючи концентрацію глюкози плазми натще і постпрандіальну концентрацію глюкози. Метформін зменшує продукцію глюкози печінкою, знижує всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну, збільшуючи периферичне поглинання та утилізацію глюкози. Метформін не викликає гіпоглікемію у пацієнтів з ЦД 2 або здорових людей (крім особливих ситуацій) та гіперінсулінемії. Під час терапії метформіном секреція інсуліну не змінюється, хоча концентрації інсуліну натще і у відповідь на їжу протягом дня можуть знижуватися. Фармакодинаміка Дапагліфлозин Після прийому дапагліфлозину здоровими добровольцями та пацієнтами з ЦД 2 спостерігалося збільшення кількості виведеної нирками глюкози. При прийомі дапагліфлозину в дозі 5 мг на добу або 10 мг на добу протягом 12 тижнів пацієнтами з ЦД 2 на добу нирками виводилося приблизно 70 г глюкози. При прийомі дапагліфлозину в дозі 20 мг на добу виведення глюкози практично досягало максимуму. Виведення глюкози нирками при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення обсягу сечі. Клінічна ефективність Стартова комбінована терапія з метформіном пролонгованої дії Безпека та ефективність стартової комбінованої терапії дапагліфлозином та метформіном пролонгованої дії вивчалися у 2 контрольованих дослідженнях тривалістю 24 тижні у пацієнтів з ЦД 2 та неадекватним контролем глікемії, які раніше не отримували гіпоглікемічної терапії. Застосування дапагліфлозину та метформіну пролонгованої дії (добова доза 2 г) забезпечувало значне зниження концентрації глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та концентрації глюкози у плазмі крові натще (ГПН) у порівнянні з монотерапією метформіном або дапагліфлозином. Також комбінована терапія дапагліфлозином та метформіном пролонгованої дії забезпечила значне зниження маси тіла порівняно з монотерапією метформіном пролонгованої дії. Додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення Безпека та ефективність додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення вивчалися у контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні у пацієнтів із ЦД 2 та неадекватним контролем глікемії. Додавання дапагліфлозину в дозі 10 мг до терапії метформіном призводило до значного зниження концентрації HbA1c та концентрації ГНН, а також зменшення маси тіла порівняно з плацебо на 24 тижні лікування. Також зазначено статистично значуще (р Додавання дапагліфлозину або гліпізиду до терапії метформіном звичайного вивільнення Безпека та ефективність додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення порівняно з гліпізидом вивчалися у контрольованому дослідженні тривалістю 52 тижні у пацієнтів із ЦД 2 та неадекватним контролем глікемії. Дапагліфлозин не менш ефективний, ніж гліпізид, знижував середнє значення концентрації HbA1c до 52 тижня лікування. У групі дапагліфлозину було відзначено значне зниження середнього значення маси тіла до 52-го тижня лікування, тоді як у групі гліпізиду спостерігалося збільшення цього показника. У групі дапагліфлозину в порівнянні з групою гліпізиду було досягнуто статистично значущого (рПоказання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу на додачу до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів, для яких доцільною є комбінована терапія дапагліфлозином та метформіном.Протипоказання до застосуванняпідвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату; цукровий діабет 1 типу; порушення функції нирок від середнього до тяжкого ступеня тяжкості (РСКФ порушення функції печінки; гострі захворювання, при яких є ризик розвитку порушення функції нирок: дегідратація (при блюванні, діареї), гарячка, тяжкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхолегеневі захворювання); гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз, з комою або без коми (у разі діабетичного кетоацидозу слід застосовувати препарати інсуліну); лінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призвести до розвитку тканинної гіпоксії (дихальна недостатність, серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда); серйозні хірургічні операції та травми (коли показано проведення інсулінотерапії); хронічний алкоголізм та гостре отруєння етанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезі); період не менше 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісних контрастних засобів; дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність не вивчені); пацієнти, які приймають "петлеві" діуретики або зі зниженим ОЦК, наприклад, внаслідок гострих захворювань (таких як шлунково-кишкові захворювання); літні пацієнти віком 75 років та старші (для початку терапії дапагліфлозином); дотримання гіпокалорійної дієти ( спадкова непереносимість лактози, недостатність лактази та глюкозо-галактозна непереносимість; вагітність; період грудного вигодовування. З обережністю: інфекції сечовивідних шляхів; ризик зниження ОЦК; літні пацієнти; підвищене значення гематокриту; пацієнти старше 60 років, які виконують важку фізичну роботу.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Сигдуо Лонг, а також його діючих речовин, дапагліфлозину та метформіну, в період вагітності не вивчено, тому препарат протипоказаний під час вагітності. У разі діагностування вагітності терапія препаратом Сігдуо Лонг® повинна бути припинена. Невідомо, чи проникає дапагліфлозин, метформін та/або їх метаболіти у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Препарат Сигдуо Лонг протипоказаний у період грудного вигодовування.Побічна діяДапагліфлозія та метформін Оцінка безпеки проводилася на підставі об'єднаних даних 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень, у яких дапагліфлозії застосовувався у комбінації з метформіном (у даній комбінації та на додаток до іншої гіпоглікемічної терапії). У цих дослідженнях 983 пацієнти отримували дапагліфлозії в дозі 10 мг 1 раз на добу і метформін, і 1185 пацієнтів отримували плацебо та метформін. Загальна частота небажаних явищ у групі дапагліфлозину в дозі 10 мг та метформіну склала 60.3% порівняно з 58.2% у групі плацебо та метформіну. У 4% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг та метформіну терапія була відмінена через небажані реакції порівняно з 3.3% у групі плацебо та метформіну. Найчастішими небажаними явищами, що призводили до відміни терапії та відміченими, як мінімум, у 3 пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг та метформіну, були порушення функції нирок (0.7%), підвищення концентрації креатиніну у сироватці крові (0.2%), зменшення КК (0 ,2%) та інфекції сечовивідних шляхів (0.2%). Небажані реакції за даними 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень, незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв'язку, які були відзначені, як мінімум, у 2% пацієнтів, які приймали дапагліфлозію та метформін, і, як мінімум, на 1% частіше порівняно з пацієнтами, які отримували метформін та плацебо. Метформін У плацебо-контрольованих дослідженнях метформіну пролонгованої дії як монотерапія діарея і нудота/блювота відзначалися більш ніж у 5% пацієнтів і частіше, ніж у групі плацебо (діарея у 9.6% і 2.6% пацієнтів, нудота/блювота у 6.5% і 1). відповідно). У 0.6% пацієнтів, які отримували метформін пролонгованої дії, діарея призвела до припинення терапії. Об'єднані дані 12 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 5 мг та 10 мг Дапагліфлозин. У 4 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як монотерапія, а в 8 дослідженнях - як доповнення до базової цукрознижувальної терапії або в комбінації з метформіном. У цих дослідженнях 2338 пацієнтів отримували дапагліфлозин в середньому протягом 21 тижня. 1393 пацієнти отримували плацебо, 1145 пацієнтів - дапагліфлозин 5 мг, 1193 пацієнти - дапагліфлозин 10 мг 1 раз на добу. Об'єднані дані 13 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 10мг Оцінка безпеки і переносимості дапагліфлозину 10 мг проводилася на підставі об'єднаних даних 13 плацебо-контрольованих досліджень: у 3 дослідженнях дапагліфлозин вивчався в режимі монотерапії, в 9 дослідженнях - як додаткова терапія до проведеної цукрознижувальної терапії, і в 1 дослідженні у стартовій комбінації. У цих дослідженнях 2360 пацієнтів отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг у середньому протягом 22 тижнів. Опис окремих небажаних реакцій Зниження ОЦК апагліфлозин викликає осмотичний діурез, який може призводити до зниження ОЦК. Небажані реакції, пов'язані зі зниженням ОЦК (включаючи повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію та артеріальну гіпотензію). На фоні застосування дапагліфлозину відзначалося підвищення концентрації креатиніну у сироватці крові та зниження рСКФ. У пацієнтів із нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня при включенні до дослідження концентрація креатиніну та рСКФ поверталися до вихідного значення на 24 тижні. Небажані реакції, пов'язані з порушенням функції нирок, включаючи ниркову недостатність та підвищення концентрації креатиніну в сироватці, частіше відзначалися у пацієнтів, які приймали дапагліфлозин. Ці небажані реакції найчастіше відзначалися у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів з порушенням функції нирок. Стійке зниження рСКФ спостерігалося у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (60>СКФ30 мл/хв/1.73 м2). У дослідженні за участю пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (60>рСКФ≥30 мл/хв/1.73 м2) тривалістю до 104 тижнів у 13 пацієнтів були відмічені переломи кісток (5 випадків у групі дапагліфлозину 5 мг; 8 випадків у групі дапагліно 10 мг; у групі плацебо переломів не зареєстровано). В 11 з 13 випадків переломи відбулися в перші 52 тижні лікування, в 8 з 13 випадків - у пацієнтів з вихідним значенням РСКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м2. Закономірності щодо локалізації переломів не було відзначено. Гіпоглікемія У плацебо-контрольованих дослідженнях додавання дапагліфлозину до терапії метформіном тривалістю 24 тижні важких епізодів гіпоглікемії не було відзначено; легкі епізоди гіпоглікемії відмічені у 1,5% пацієнтів у групі дапагліфлозину 5 мг, 0.7% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг, у групі плацебо епізодів гіпоглікемії не було. У дослідженні додавання дапагліфлозину до терапії метформіном порівняно з гліпізидом тривалістю 52 тижні в групі дапагліфлозину не було відмічено важких епізодів гіпоглікемії, у групі гліпізиду такі епізоди були відмічені у 0.7% пацієнтів: легкі епізоди гіпоглікемії. у 36% пацієнтів у групі гліпізиду. Грибкові генітальні інфекції Грибкові генітальні інфекції найчастіше відзначалися у групі дапагліфлозину. Грибкові генітальні інфекції були відзначені у 0.9%, 5.7% та 4.8% пацієнтів, які приймали плацебо, дапагліфлозин 5 мг та дапагліфлозин 10 мг відповідно (об'єднані дані 12 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 5 мг та 10 мг). У 0.2% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг через генітальну інфекцію препарат було відмінено (у групі плацебо випадків відміни терапії через аналогічну небажану реакцію не було). Грибкові генітальні інфекції частіше відзначалися у жінок, а також у пацієнтів, у яких до початку прийому препарату відзначалися епізоди аналогічної інфекції (10.0%, 23.1% та 25.0% порівняно з 0.8%, 5.9% та 5.0% у групах плацебо, дапагліфлозину). , дапагліфлозин 10 мг відповідно). Найбільш частими у жінок були вульвовагінальні грибкові інфекції,а у чоловіків – баланіт. Реакції гіперчутливості На тлі прийому дапагліфлозину повідомлялося про реакції гіперчутливості (таких як ангіоневротичний набряк, кропив'янка, гіперчутливість). У рамках програми клінічних досліджень серйозні анафілактичні реакції, важкі шкірні реакції та ангіоневротичний набряк відзначені у 0.3% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, та у 0.2% пацієнтів у групі порівняння. При виникненні реакцій гіперчутливості слід відмінити дапагліфлозин, проводити лікування відповідно до прийнятої практики та спостереження за пацієнтом до повного вирішення симптомів. Результати лабораторних досліджень Збільшення гематокриту Дапагліфлозин. Збільшення гематокриту у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, відзначалося з 1 по 16 тижнів лікування (об'єднані дані 13 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 10 мг). Максимальне збільшення гематокриту порівняно з вихідними значеннями спостерігалося на 16 тижні. На 24 тижні середня зміна гематокриту порівняно з вихідним значенням становила -0.33% у групі плацебо та 2.3% у групі дапагліфлозину 10 мг. До 24 тижня підвищене значення гематокриту >55% було зареєстровано у 0.4% пацієнтів у групі плацебо та 1.3% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг. Підвищення концентрації неорганічного фосфору у сироватці крові. Дапагліфлозин. Підвищення концентрації неорганічного фосфору в сироватці крові в порівнянні з вихідною відзначалося на 24 тижні у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин 10 мг, у порівнянні з групою плацебо (середнє підвищення склало 0.13 мг/дл і -0.04 мг/дл, відповідно) (об'єднані дані 13 плац -Контрольованих досліджень дапагліфлозину 10 мг). Гіперфосфатемія (концентрація неорганічного фосфору в сироватці ≥5.6 мг/дл для пацієнтів 17-65 років та ≥5.1 мг/дл для пацієнтів віком ≥66 років) також частіше відзначалася у групі дапагліфлозину 10 мг у порівнянні з групою плацебо на 2 % та 0.9% пацієнтів відповідно). Підвищення концентрації холестерину ЛПНЩ. Дапагліфлозин. Зміна концентрації ліпідів у сироватці крові відмічена у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин порівняно з групою плацебо (об'єднані дані 13 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 10 мг). Середнє відсоткове збільшення концентрації загального холестерину в сироватці крові на 24 тижні склало 2.5% і 0.0% у групі дапагліфозину 10 мг та плацебо, відповідно, а холестерину ЛПНГ 2.9% у групі дапагліфлозину 10 мг у порівнянні з -1. Концентрація вітаміну В12. Метформін. На тлі прийому метформіну може знизитися концентрація вітаміну В12 у сироватці. Пацієнтам, які отримують препарат Сигдуо Лонг®, слід щорічно оцінювати гематологічні параметри та при виявленні змін проводити відповідне обстеження та лікування. Досвід постреєстраційного застосування Дапагліфлозин При постреєстраційному застосуванні були відзначені такі небажані реакції: неуточнена частота - висип. Достовірно оцінити причинно-наслідковий зв'язок і частоту небажаних реакцій неможливо, оскільки дані були отримані у вигляді спонтанних повідомлень, а розмір популяції пацієнтів точно не був визначений.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні дослідження взаємодії препарату Сигдуо Лонг® не проводилися, проте такі дослідження були проведені для дапагліфлозину та метформіну, що входять до складу препарату Сигдуо Лонг®. Дапагліфлозин У ході досліджень in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозин-3-О-глюкуронід не інгібували ізоферменти системи цитохрому Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 і не індукували ізоферменти CYP3 Дапагліфлозин є слабким субстратом глікопротеїну Р (P-gp), а дапагліфлозин-3-О-глюкуронід - субстратом активного транспортера ОАТ3. Дапагліфлозин і дапагліфлозин-3-О-глюкуронід значуще не пригнічують активні транспортери P-gp, ОСТ2, ОАТ1 і ОАТ3. Загалом не очікується впливу дапагліфлозину на фармакокінетику препаратів, які є субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 та ОАТ3, при їх одночасному застосуванні. Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин Дослідження взаємодії, в основному, з прийомом одноразової дози препарату, показали, що метформін, піоглітазон, ситагліптин, глімепірид, вглибоза, гідрохлортіазид, буметанід, валсартан або симвастатин не впливають на фармакокінетику дапагліфлозину. Після спільного застосування дапагліфлозину та рифампіцину, індуктора різних активних транспортерів та ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів, відмічено зниження системної експозиції (AUC) дапагліфлозину на 22% без клінічно значущого впливу на кількість глюкози, що виводиться нирками протягом доби. Не рекомендується коригувати дозу препарату. Після спільного застосування дапагліфлозину та мефенамової кислоти (інгібітору UGT1A9) відмічено збільшення на 51% системної експозиції дапагліфлозину без клінічно значущого впливу на кількість глюкози, що виводиться нирками протягом доби. Не рекомендується коригувати дозу препарату. Вплив дапагліфлозину на інші лікарські препарати У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців, що в основному одноразово приймали дозу препарату, дапагліфлозин не впливав на фармакокінетичні параметри метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлортіазиду, буметаніду, валсартану, симвастатину, ді. Застосування одноразової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину призводило до підвищення на 19% AUC симвастатину. Підвищення експозиції симвастатину та симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим. Метформін Вплив інших лікарських засобів на метформін Дослідження взаємодії з прийомом одноразової дози препаратів показали, що глібенкламід, фуросемід, ніфедипін, пропранолол, ібупрофен не впливають на фармакокінетику метформіну. Інгібітори карбоангідрази: топірамат та інші інгібітори карбоангідрази (такі як зонісамід, ацетазоламід або диклофенамід) часто спричиняють зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові та неаніонний інтервал, гіперхлоремічний метаболічний ацидоз. Спільне застосування цих препаратів із Сигдуо Лонг® може підвищувати ризик лактоацидозу. Такі пацієнти потребують більш частого контролю. Препарати, що уповільнюють виведення метформіну: супутнє застосування препаратів, що впливають на транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (інгібітори ОСТ2 та МАТЕ, такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може збільшувати системну. Необхідно оцінити очікувану користь та можливий ризик спільного застосування цих препаратів. Вплив метформіну на інші лікарські препарати Дослідження взаємодії з прийомом одноразової дози препаратів показали, що метформін не впливає на фармакокінетику глибенкламіду, фуросеміду, ніфедипіну, пропранололу, ібупрофену та циметидину. Лікарські препарати, здатні викликати гіперглікемію Прийом деяких лікарських препаратів, таких як діуретики (в т.ч. тіазидні), кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів і зони глікемічного контролю. При сумісному застосуванні даних препаратів із препаратом Сігдуо Лонг® необхідний ретельний контроль глікемії, а при їх скасуванні – спостереження за пацієнтом через можливість розвитку гіпоглікемії. У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців при одноразовому прийомі препаратів не відзначалося взаємодії метформіну та пропранололу, метформіну та ібупрофену. Застосування препаратів, які можуть спричинити гіпоглікемію Метформін. Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які приймають тільки метформін у звичайному режимі, але може розвинутись при гіпокалорійній дієті, або якщо активне фізичне навантаження не компенсується калорійністю раціону, або при сумісному застосуванні з іншими гіпоглікемічними препаратами (такими як похідні сульфонілсечовини та інсулін). Літні, ослаблені або погано харчовані пацієнти та пацієнти з недостатністю функції надниркових залоз або гіпофізу або алкогольною інтоксикацією найбільш чутливі до гіпоглікемічних ефектів. У людей похилого віку та пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори, діагностика гіпоглікемії може бути ускладнена. Оцінка тесту на 1,5-ангідроглюцитол Дапагліфлозин. У пацієнтів, які отримують інгібітори SGLT2, не рекомендується використовувати тест визначення 1,5-ангідроглюцитолу для контролю глікемії. Слід використати альтернативні методи контролю. Оцінки результатів аналізу сечі Дапагліфлозин. Інгібітори SGLT2 збільшують виведення глюкози нирками. Тому результати визначення глюкози в сечі у пацієнтів, які приймають препарат Сигдуо Лонг, будуть позитивними. Слід використати альтернативні методи контролю. Алкоголь Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід інформувати про неприпустимість прийому великих доз алкоголю на фоні терапії препаратом Сігдуо Лонг.Спосіб застосування та дозиВсередину, 1 раз на добу під час сніданку. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, не подрібнюючи і не розламуючи. Дозу слід підбирати індивідуально, враховуючи ефективність та переносимість терапії, що проводиться. При необхідності дозу підвищують поступово, щоб зменшити ризик побічних ефектів метформіну з боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза дапагліфлозину становить 10 мг, метформіну пролонгованої дії – 2 г. Якщо препарат Сігдуо Лонг® був призначений пацієнтові, який приймає метформін пролонгованої дії у вечірній час, слід пропустити прийом останньої вечірньої дози метформіну пролонгованої дії напередодні прийому першої дози Сігдуо Лонг®. Пацієнтам зі зниженим ОЦК потрібна корекція цього стану до початку терапії препаратом Сігдуо Лонг. Неактивні інгредієнти препарату Сигдуо Лонг можуть виводитися через кишечник у вигляді м'якої, вологої маси, яка може зберігати форму прийнятої таблетки. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки застосування метформіну може призводити до лактоацидозу. Тому препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки. Порушення функції нирок. До початку терапії препаратом Сігдуо Лонг і періодично на тлі терапії слід оцінювати функцію нирок. Препарат Сігдуо Лонг® протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок від середнього до тяжкого ступеня (РСКФ При порушенні функції нирок легкого ступеня (рСКФ 60 мл/хв/1.73 м2) немає необхідності коригувати дозу препарату. Діти. Безпека та ефективність дапагліфлозину у пацієнтів віком до 18 років не вивчалися. Літній вік. У пацієнтів похилого віку не потрібно коригувати дозу препарату. Однак при виборі дози слід враховувати, що у цієї категорії пацієнтів можливі порушення функції нирок та ризик зниження ОЦК. Рекомендується частіший контроль стану функції нирок у пацієнтів похилого віку. Оскільки клінічний досвід застосування дапагліфлозину у пацієнтів 75 років і старший обмежений, протипоказано розпочинати терапію дапагліфлозином у цій віковій групі.ПередозуванняДапагліфлозин У рамках програми клінічних досліджень дапагліфлозину випадків передозування не було відзначено. У разі передозування необхідно проводити підтримуючу терапію з огляду на стан пацієнта. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося. Метформін Зареєстровано випадки передозування метформіну, у т.ч. при прийомі більше 50 г. Приблизно в 10% випадків розвивалася гіпоглікемія, але її причинний зв'язок із прийомом метформіну не встановлено. Приблизно у 32% випадків передозування метформіну у пацієнтів спостерігався лактоацидоз. Метформін виводиться при діалізі, причому кліренс досягає 170 мл/хв. Тому при передбачуваному передозуванні препарату, що містить метформін, доцільний гемодіаліз.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛактоацидоз При післяреєстраційному застосуванні метформіну були відмічені випадки лактоацидозу, у т.ч. з летальним кінцем. У цих випадках лактоацидоз мав прихований початок та супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, біль у животі, дихальна недостатність та підвищена сонливість. При тяжкому ацидозі відзначалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентні брадіаритмії. При лактоацидозі, пов'язаному з прийомом метформіну, було відзначено підвищену концентрацію лактату в крові (більше 5 ммоль/л), ацидоз з аніонним інтервалом (без наявності кетонурії та кетонемії) та збільшення співвідношення лактат/піруват; концентрація метформіну в плазмі зазвичай перевищувала 5 мкг/мл. Метформін зменшує утилізацію лактату в печінці, концентрація лактату в крові при цьому збільшується, що сприяє розвитку лактоацидозу,особливо у пацієнтів із факторами ризику. При підозрі на лактоацидоз у пацієнта, який приймає метформін, слід негайно розпочати проведення загальних підтримуючих заходів в умовах стаціонару та негайно припинити прийом препарату Сигдуо Лонг. При ймовірному або підтвердженому лактоацидозі на фоні прийому Сигдуо Лонг® рекомендується негайно розпочати гемодіаліз для корекції ацидозу та виведення кумульованого метформіну (метформін виводиться при гемодіалізі, кліренс становить до 170 мл/хв) за умов гарної гемо. Гемодіаліз часто приводив до вирішення симптоматики та одужання. Слід інформувати пацієнтів та членів їхніх сімей про симптоми лактоацидозу, а також про необхідність припинити терапію препаратом Сигдуо Лонг і звернутися до лікаря при появі цих симптомів. Далі за текстом наведено рекомендації щодо зниження ризику та корекції лактоацидозу у разі наявності відомих факторів ризику. Порушення функції нирок. Лактоацидоз, пов'язаний із прийомом метформіну при постреєстраційному застосуванні, найчастіше виникав у пацієнтів із значним порушенням функції нирок. Метформін, в основному, виводиться нирками, тому зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок підвищується ризик кумуляції метформіну та розвитку лактоацидозу. Рекомендації щодо оцінки функції нирок: до початку терапії препаратом Сигдуо Лонг слід визначити рСКФ; препарат Сігдуо Лонг® протипоказаний пацієнтам з РСКФ у всіх пацієнтів, які приймають препарат Сігдуо Лонг®, слід оцінювати РСКФ щонайменше щорічно. У пацієнтів із групи ризику порушення функції нирок (наприклад, у пацієнтів похилого віку) функцію нирок необхідно контролювати частіше. Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спільне застосування препарату Сігдуо Лонг з препаратами, які можуть впливати на функцію нирок, може призвести до значних гемодинамічних змін, викликати зміни кислотно-лужного балансу або сприяти кумуляції метформіну (наприклад, катіонні препарати). Тому слід частіше контролювати стан таких пацієнтів. Пацієнти у віці 65 років та старші. Ризик лактоацидозу, пов'язаного з прийомом метформіну, збільшується з віком, оскільки ризик порушення функції печінки, нирок або серцевої недостатності у пацієнтів похилого віку вищий у порівнянні з пацієнтами молодшого віку. У пацієнтів похилого віку функцію нирок необхідно контролювати частіше. Радіологічні дослідження із запровадженням контрастних речовин. При проведенні радіологічних досліджень із внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних речовин були виявлені випадки гострого порушення функції нирок та розвитку лактоацидозу у пацієнтів, які отримують метформін. Необхідно за 48 годин до виконання такої процедури призупинити терапію препаратом Сігдуо Лонг®, визначити рСКФ через 48 годин після процедури та відновити прийом препарату лише після підтвердження стабільної функції нирок. Хірургічні втручання та інші процедури. Обмеження їжі та рідини під час хірургічних або інших процедур може підвищити ризик зниження ОЦК, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Слід зупинити прийом препарату Сігдуо Лонг® при обмеженні прийому їжі та рідини. Гіпоксія. Декілька випадків лактоацидозу, пов'язаного з постреєстраційним застосуванням метформіну, розвинулося на тлі гострої серцевої недостатності (особливо у поєднанні з гіпоперфузією та гіпоксемією). Судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, що характеризуються гіпоксемією, пов'язані з лактоацидозом і можуть викликати преренальну азотемію. При виникненні таких станів слід припинити прийом препарату Сігдуо Лонг. Надмірне вживання алкоголю. Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату та може сприяти розвитку лактоацидозу. Пацієнтів слід інформувати про неприпустимість прийому великих доз алкоголю на фоні терапії препаратом Сігдуо Лонг. Порушення функції печінки. Застосування метформіну пацієнтами з порушенням функції печінки в деяких випадках призводило до лактоацидозу, ймовірно, через порушення утилізації лактату в печінці та підвищення його концентрації у крові. Тому препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки. Артеріальна гіпотензія Дапагліфлозин сприяє зниженню ОЦК. Після початку терапії дапагліфлозином може виникати гіпотензія з клінічними проявами, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (РСКФ Кетоацидоз При появі у пацієнта, який отримує препарат Сигдуо Лонг®, ознак та симптомів тяжкого метаболічного ацидозу, необхідно виключити кетоацидоз, незалежно від концентрації глюкози в крові, оскільки при кетоацидозі на фоні прийому препарату Сігдуо Лонг® концентрація глюкози в крові може бути меншою за 13.9 ммоль/л . При підозрі на кетоацидоз слід припинити прийом препарату Сигдуо Лонг, провести необхідне обстеження та призначити відповідне лікування. При лікуванні кетоацидозу застосовуються препарати інсуліну, внутрішньовенне введення розчинів, у т.ч. глюкози. У багатьох випадках при постреєстраційному застосуванні, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, кетоацидоз не був своєчасно діагностований, і лікування розпочато із запізненням, оскільки концентрація глюкози в крові була нижчою за типову для кетоацидозу (часто нижче 13.9 ммоль/л). Перші ознаки та симптоми кетоацидозу відповідали дегідратації та тяжкому метаболічному ацидозу – нудота, блювання, біль у животі, загальне погане самопочуття та задишка. У багатьох, але не у всіх випадках, були виявлені сприятливі фактори - зниження дози інсуліну, гостре захворювання з лихоманкою, зниження калорійності раціону через захворювання або хірургічного втручання, недостатня секреція інсуліну через захворювання підшлункової залози.панкреатит в анамнезі або хірургічне втручання на підшлункову залозу) або зловживання алкоголем. Перед початком застосування препарату Сигдуо Лонг необхідно оцінити фактори ризику кетоацидозу, в т.ч. недостатнє вироблення інсуліну підшлунковою залозою, викликане різними причинами, зниження калорійності раціону та зловживання алкоголем. При спостереженні за пацієнтами, які приймають препарат Сигдуо Лонг®, слід пам'ятати про можливість розвитку кетоацидозу та необхідність тимчасового припинення терапії при клінічних ситуаціях, що призводять до розвитку кетоацидозу (таких як тривале голодування через гостре захворювання або хірургічне втручання). Порушення функції нирок та гостра ниркова недостатність Дапагліфлозин сприяє зменшенню ОЦК і може спричинити порушення функції нирок. При постреєстраційному застосуванні дапагліфлозину були відмічені випадки гострої ниркової недостатності (у т.ч. у пацієнтів віком до 65 років), які в деяких випадках потребували госпіталізації та діалізу. До призначення препарату Сигдуо Лонг слід оцінити можливі фактори ризику гострої ниркової недостатності, такі як гіповолемія, хронічна ниркова недостатність, хронічна серцева недостатність та прийом супутніх препаратів (діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, НПЗП). При обмеженні прийому їжі та рідини (наприклад, при гострому захворюванні або голодуванні), втраті рідини (наприклад, при захворюванні ШКТ або дії високих температур) слід передбачити тимчасове припинення терапії препаратом Сигдуо Лонг і спостереження за пацієнтом для виявлення можливих симптомів гострої ниркової недостатності. При розвитку гострої ниркової недостатності слід негайно відмінити препарат Сигдуо Лонг і розпочати відповідне лікування. На тлі прийому дапагліфлозину були відзначені випадки підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові та зниження РСКФ. особливо у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з порушенням функції нирок. Після початку терапії препаратом Сігдуо Лонг можуть виникнути небажані реакції, пов'язані з порушенням функції нирок. Функцію нирок слід оцінити до початку прийому Сигдуо Лонг і періодично - на фоні терапії. Препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з РСКФ Уросепсис та пієлонефрит При постреєстраційне застосування інгібіторів SGLT2, в т.ч. дапагліфлозину, були відзначені випадки тяжких інфекцій сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит та уросепсис, які вимагали госпіталізації. Терапія інгібіторами SGLT2 збільшує ризик інфекцій сечовивідних шляхів. Слід спостерігати за пацієнтами для виявлення можливих симптомів інфекції сечовивідних шляхів та, при необхідності, негайно розпочинати лікування. Концентрація вітаміну В12 У контрольованих клінічних дослідженнях метформіну тривалістю 29 тижнів приблизно у 7% пацієнтів спостерігалося зниження сироватці крові раніше нормальної концентрації вітаміну В12 до субнормальних значень без клінічних проявів. Однак таке зниження дуже рідко супроводжується розвитком анемії, і концентрація швидко відновлюється після відміни метформіну або додаткового прийому вітаміну В12. Пацієнтам, які отримують препарат Сигдуо Лонг®, слід щорічно оцінювати гематологічні параметри та при виявленні змін проводити відповідне обстеження та лікування. У деяких пацієнтів (наприклад, у разі недостатнього надходження з їжею або порушення всмоктування вітаміну В12 та кальцію) існує схильність до зниження концентрації вітаміну В12 до субнормальних значень. У таких пацієнтів може бути доцільним визначення концентрації вітаміну В12 у сироватці крові кожні 2-3 роки терапії. Грибкові генітальні інфекції У пацієнтів, які отримують дапагліфлозин. може підвищуватись ризик грибкових генітальних інфекцій. Ризик генітальних інфекцій вищий у пацієнтів, у яких на початок прийому препарату відзначалися епізоди аналогічної інфекції. Слід контролювати стан пацієнтів для виявлення можливих симптомів та проводити відповідне лікування у разі такої інфекції. Підвищення концентрації холестерину ЛПНЩ У пацієнтів, які отримують дапагліфлозин, може збільшуватися концентрація ХС ЛПНЩ у сироватці. На фоні терапії препаратом Сигдуо Лонг слід контролювати концентрацію ХС ЛПНЩ і, при необхідності, призначати лікування відповідно до прийнятої практики. Рак сечового міхура У 22 клінічних дослідженнях рак сечового міхура був діагностований у 10 із 6045 пацієнтів (0.17%) із групи дапагліфлозину та у 1 із 3512 пацієнтів (0.03%) із групи плацебо/препарату порівняння. Після виключення з аналізу пацієнтів, які приймали препарат менше 1 року на момент діагностики раку сечового міхура, у групі дапагліфлозину було 4 випадки раку сечового міхура, а у групі плацебо/препарату порівняння випадків раку не було. На момент початку дослідження групи були збалансовані щодо факторів ризику раку сечового міхура та гематурії (потенційний індикатор недіагностованої пухлини). Невелика кількість випадків не дозволяє зробити висновок про причинно-наслідковий зв'язок з прийомом дапагліфлозину. Тим не менш, препарат Сигдуо Лонг не слід призначати пацієнтам з раком сечового міхура. Немає даних, що дозволяють оцінити можливий вплив дапагліфлозину на пухлину сечового міхура. У пацієнтів з раком сечового міхура в анамнезі перед призначенням препарату Сигдуо Лонг слід оцінити користь від контролю глікемії та можливий неуточнений ризик рецидиву раку сечового міхура. Макроваскулярні ускладнення Дослідження, які переконливо показують зниження ризику макроваскулярних ускладнень при застосуванні препарату Сигдуо Лонг®, не проводилися. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату Сігдуо Лонг® на здатність до керування транспортними засобами та механізмами не проводилося.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки 5 мг + 1000 мг - 1 таб. Шар метформіну пролонгованої дії: метформіну гідрохлорид у суміші з стеаратом магнію - 1005.04 мг, в т.ч. метформіну гідрохлорид – 1000 мг; магнію стеарат – 5.04 мг; Допоміжні речовини: кармелоза натрію – 49.99 мг, гіпромелоза 2208 – 234.98 мг, кремнію діоксид – 13 мг, магнію стеарат – 1.99 мг; Шар дапагліфлозину: дапагліфлозин пропандіолу моногідрат - 6.15 мг, у перерахунку на дапагліфлозин - 5 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна PH302 – 226.35 мг, лактоза – 48 мг, кросповідон – 12 мг, кремнію діоксид – 4.5 мг, магнію стеарат – 3 мг; Склад плівкової оболонки: Опадрай II рожевий 85F94592 - 40.13 мг. 6 шт. - блістери з фольги алюмінієвої (10) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиТаблетки з модифікованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою, 5 мг + 1000 мг від рожевого до темно-рожевого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "1071" та "5/1000" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб для перорального застосування (інгібітор натрійзалежного переносника глюкози 2 типу + бігуанід).ФармакокінетикаПрепарат Сигдуо Лонг® біоеквівалентний дапагліфлозину (препарат Форсіга) та метформіну пролонгованої дії (препарат Глюкофаж® Лонг) при їх спільному застосуванні у відповідних дозах. Показники експозиції дапагліфлозину та метформіну пролонгованої дії після прийому препарату Сігдуо Лонг® здоровими добровольцями були зіставні після стандартного прийому їжі та натще. У разі прийому препарату Сигдуо Лонг після стандартного прийому їжі було відмічено зниження Cmax дапагліфлозину на 35% та збільшення часу її досягнення (Тmах) на 1-2 години порівняно з прийомом препарату натще. Ця відмінність не є клінічно значущою. Прийом їжі не надавав значного впливу на фармакокінетичні параметри метформіну. Всмоктування Дапагліфлозин. Після прийому дапагліфлозину внутрішньо натще Сmах зазвичай досягається протягом 2 годин. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину при прийомі внутрішньо у дозі 10 мг становить 78%. Прийом їжі помірно впливав на фармакокінетику дапагліфлозину у здорових добровольців. Прийом їжі з високим вмістом жирів знижував Сmах дапагліфлозину на 50%, подовжував Тmах приблизно на 1 год, але не впливав на AUC порівняно з прийомом натще. Ці зміни не є клінічно значущими, тому дапагліфлозин можна приймати незалежно від їди. Метформін. Після прийому внутрішньо метформіну пролонгованої дії Сmах досягається через 4-8 год (медіана 7 год). Ступінь абсорбції метформіну із таблеток пролонгованої дії збільшується приблизно на 50% (оцінювалося за зміною AUC) при прийомі під час їди. Прийом їжі не впливав на Тах і Стах. Розподіл Дапагліфлозин. Зв'язування дапагліфлозину з білками становить приблизно 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки цей показник не змінювався. Метформін. Не проводилися дослідження розподілу метформіну пролонгованої дії, проте здається, що Vd метформіну після одноразового прийому внутрішньо таблеток метформіну звичайного вивільнення в дозі 850 мг, в середньому, склав 654±358 л. Метформін незначною мірою зв'язується з білками плазми. Метформін проникає у еритроцити. Метаболізм Дапагліфлозин. Метаболізм дапагліфлозину, головним чином, відбувається під дією ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази 1А9 (UGT1A9); ізоферменти цитохрому CYP залучені до метаболізму у людини меншою мірою. Дапагліфлозин метаболізується з утворенням головним чином неактивного метаболіту дапагліфлозин-3-О-глюкуроніду. Після прийому внутрішньо 50 мг 14С-дапагліфлозину 61% прийнятої дози метаболізується у дапагліфлозин-3-О-глюкуронід. Метформін. Дослідження з одноразовим внутрішньовенним введенням препарату здоровим добровольцям показують, що метформін виводиться у незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (у людини не виявлені метаболіти) та не виводиться через кишечник. Дослідження щодо вивчення метаболізму метформіну в таблетках пролонгованої дії не проводилися. Виведення Дапагліфлозин. Дапагліфлозин та його метаболіти виводяться переважно нирками, і лише менше 2% виводиться у незміненому вигляді. Після прийому 50 мг 14С-дапагліфлозину було виявлено 96% радіоактивності – 75% у сечі та 21% – у калі. Приблизно 15% радіоактивності, виявленої у калі, припадало на незмінений дапагліфлозин. T1/2 із плазми після одноразового прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг становить приблизно 12.9 год. Метформін. Нирковий кліренс приблизно в 3,5 рази вище КК, що вказує на те, що канальцева секреція є основним шляхом виведення метформіну. Після прийому внутрішньо приблизно 90% абсорбованого препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому T1/2 із плазми дорівнює приблизно 6.2 год. У крові T1/2 становить приблизно 17.6 годин, отже, еритроцитарна маса може бути частиною розподілу. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Порушення функції нирок Дапагліфлозин. У рівноважному стані (прийом дапагліфлозину 1 раз на добу 20 мг протягом 7 днів) у пацієнтів з ЦД 2 та порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня (визначеного за розрахунковою СКФ (рСКФ)) геометрична середня системної експозиції була на 45 %, у 2.04 та 3.03 рази вище, ніж у пацієнтів із ЦД 2 та нормальною функцією нирок відповідно. Підвищення системної експозиції дапагліфлозину у пацієнтів із ЦД 2 та порушенням функції нирок не супроводжувалося відповідним збільшенням кількості глюкози, що виводиться нирками протягом доби. Добова екскреція глюкози нирками у рівноважному стані у пацієнтів із ЦД 2 та порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня була, відповідно, на 42%, 80% та 90% нижчою, порівняно з пацієнтами з ЦД 2 та нормальною функцією нирок. Невідомо, чи впливає гемодіаліз на експозицію дапагліфлозину. Метформін. У пацієнтів з порушенням функції нирок (за результатами вимірювань КК) T1/2 метформіну з плазми та крові подовжується, і нирковий кліренс знижується. Порушення функції печінки Дапагліфлозин. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості (класи А та В по Чайлд-П'ю) середні значення Сmах та AUC дапагліфлозину після одноразового прийому в дозі 10 мг були, відповідно, на 12% та 36% вище порівняно з аналогічними показниками у здорових добровольців. Ці відмінності не є клінічно значущими. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С по Чайлд-П'ю) середні значення Сmах та AUC дапагліфлозину були на 40% та 67% вищими, відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Метформін. Фармакокінетичні дослідження метформіну у пацієнтів із порушенням функції печінки не проводились. Літній вік Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу вік не надає клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину. тому корекція дози в залежності від віку пацієнта не потрібна. Метформін. Обмежені дані контрольованих досліджень фармакокінетики метформіну у здорових добровольців похилого віку дозволяють припустити, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, T1/2 збільшується, а Сmах підвищується порівняно зі значеннями цих параметрів у здорових добровольців молодого віку. За цими даними, зміна параметрів фармакокінетики метформіну зі збільшенням віку, здебільшого, обумовлено зміною функції нирок. Діти Не проводилися дослідження фармакокінетики препарату Сігдуо Лонг у дітей. Підлога Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, підлога не впливає на клінічно значущий вплив на системну експозицію дапагліфлозину, тому корекція дози в залежності від статі пацієнта не рекомендується. Метформін. Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових добровольців та пацієнтів із ЦД 2 суттєво не відрізнялися залежно від статі. У контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ЦД 2 гіпоглікемічний ефект метформіну у чоловіків та жінок був порівнянний. Расова та етнічна приналежність Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, клінічно значущих відмінностей системної експозиції у представників європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас не виявлено; корекція дози з урахуванням расової власності не потрібна. Метформін. Не проводилося дослідження параметрів фармакокінетики метформіну залежно від расової належності пацієнта. У клінічних дослідженнях у пацієнтів із ЦД 2 гіпоглікемічний ефект метформіну у представників європеоїдної, негроїдної рас та пацієнтів іспанського походження був порівнянний. Маса тіла Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину, тому корекція дози в залежності від маси тіла пацієнта не потрібна.ФармакодинамікаМеханізм дії Препарат Сигдуо Лонг* об'єднує два гіпоглікемічні препарати з доповнюючими механізмами дії для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2): дапагліфлозин, селективний оборотний інгібітор натрійзалежного переносника глюкози 2 типу (SGLT2) Дапагліфлозин SGLT2 експресується у проксимальних ниркових канальцях і є основним переносником, який бере участь у процесі реабсорбції глюкози. Інгібуючи SGLT2, дапагліфлозин зменшує реабсорбцію глюкози та знижує нирковий поріг для глюкози, що призводить до підвищення її виведення нирками. Метформін Метформін покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД 2, знижуючи концентрацію глюкози плазми натще і постпрандіальну концентрацію глюкози. Метформін зменшує продукцію глюкози печінкою, знижує всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну, збільшуючи периферичне поглинання та утилізацію глюкози. Метформін не викликає гіпоглікемію у пацієнтів з ЦД 2 або здорових людей (крім особливих ситуацій) та гіперінсулінемії. Під час терапії метформіном секреція інсуліну не змінюється, хоча концентрації інсуліну натще і у відповідь на їжу протягом дня можуть знижуватися. Фармакодинаміка Дапагліфлозин Після прийому дапагліфлозину здоровими добровольцями та пацієнтами з ЦД 2 спостерігалося збільшення кількості виведеної нирками глюкози. При прийомі дапагліфлозину в дозі 5 мг на добу або 10 мг на добу протягом 12 тижнів пацієнтами з ЦД 2 на добу нирками виводилося приблизно 70 г глюкози. При прийомі дапагліфлозину в дозі 20 мг на добу виведення глюкози практично досягало максимуму. Виведення глюкози нирками при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення обсягу сечі. Клінічна ефективність Стартова комбінована терапія з метформіном пролонгованої дії Безпека та ефективність стартової комбінованої терапії дапагліфлозином та метформіном пролонгованої дії вивчалися у 2 контрольованих дослідженнях тривалістю 24 тижні у пацієнтів з ЦД 2 та неадекватним контролем глікемії, які раніше не отримували гіпоглікемічної терапії. Застосування дапагліфлозину та метформіну пролонгованої дії (добова доза 2 г) забезпечувало значне зниження концентрації глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та концентрації глюкози у плазмі крові натще (ГПН) у порівнянні з монотерапією метформіном або дапагліфлозином. Також комбінована терапія дапагліфлозином та метформіном пролонгованої дії забезпечила значне зниження маси тіла порівняно з монотерапією метформіном пролонгованої дії. Додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення Безпека та ефективність додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення вивчалися у контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні у пацієнтів із ЦД 2 та неадекватним контролем глікемії. Додавання дапагліфлозину в дозі 10 мг до терапії метформіном призводило до значного зниження концентрації HbA1c та концентрації ГНН, а також зменшення маси тіла порівняно з плацебо на 24 тижні лікування. Також зазначено статистично значуще (р Додавання дапагліфлозину або гліпізиду до терапії метформіном звичайного вивільнення Безпека та ефективність додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення порівняно з гліпізидом вивчалися у контрольованому дослідженні тривалістю 52 тижні у пацієнтів із ЦД 2 та неадекватним контролем глікемії. Дапагліфлозин не менш ефективний, ніж гліпізид, знижував середнє значення концентрації HbA1c до 52 тижня лікування. У групі дапагліфлозину було відзначено значне зниження середнього значення маси тіла до 52-го тижня лікування, тоді як у групі гліпізиду спостерігалося збільшення цього показника. У групі дапагліфлозину в порівнянні з групою гліпізиду було досягнуто статистично значущого (рПоказання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу на додачу до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів, для яких доцільною є комбінована терапія дапагліфлозином та метформіном.Протипоказання до застосуванняпідвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату; цукровий діабет 1 типу; порушення функції нирок від середнього до тяжкого ступеня тяжкості (РСКФ порушення функції печінки; гострі захворювання, при яких є ризик розвитку порушення функції нирок: дегідратація (при блюванні, діареї), гарячка, тяжкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхолегеневі захворювання); гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз, з комою або без коми (у разі діабетичного кетоацидозу слід застосовувати препарати інсуліну); лінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призвести до розвитку тканинної гіпоксії (дихальна недостатність, серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда); серйозні хірургічні операції та травми (коли показано проведення інсулінотерапії); хронічний алкоголізм та гостре отруєння етанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезі); період не менше 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісних контрастних засобів; дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність не вивчені); пацієнти, які приймають "петлеві" діуретики або зі зниженим ОЦК, наприклад, внаслідок гострих захворювань (таких як шлунково-кишкові захворювання); літні пацієнти віком 75 років та старші (для початку терапії дапагліфлозином); дотримання гіпокалорійної дієти ( спадкова непереносимість лактози, недостатність лактази та глюкозо-галактозна непереносимість; вагітність; період грудного вигодовування. З обережністю: інфекції сечовивідних шляхів; ризик зниження ОЦК; літні пацієнти; підвищене значення гематокриту; пацієнти старше 60 років, які виконують важку фізичну роботу.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Сигдуо Лонг, а також його діючих речовин, дапагліфлозину та метформіну, в період вагітності не вивчено, тому препарат протипоказаний під час вагітності. У разі діагностування вагітності терапія препаратом Сігдуо Лонг® повинна бути припинена. Невідомо, чи проникає дапагліфлозин, метформін та/або їх метаболіти у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Препарат Сигдуо Лонг протипоказаний у період грудного вигодовування.Побічна діяДапагліфлозія та метформін Оцінка безпеки проводилася на підставі об'єднаних даних 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень, у яких дапагліфлозії застосовувався у комбінації з метформіном (у даній комбінації та на додаток до іншої гіпоглікемічної терапії). У цих дослідженнях 983 пацієнти отримували дапагліфлозії в дозі 10 мг 1 раз на добу і метформін, і 1185 пацієнтів отримували плацебо та метформін. Загальна частота небажаних явищ у групі дапагліфлозину в дозі 10 мг та метформіну склала 60.3% порівняно з 58.2% у групі плацебо та метформіну. У 4% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг та метформіну терапія була відмінена через небажані реакції порівняно з 3.3% у групі плацебо та метформіну. Найчастішими небажаними явищами, що призводили до відміни терапії та відміченими, як мінімум, у 3 пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг та метформіну, були порушення функції нирок (0.7%), підвищення концентрації креатиніну у сироватці крові (0.2%), зменшення КК (0 ,2%) та інфекції сечовивідних шляхів (0.2%). Небажані реакції за даними 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень, незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв'язку, які були відзначені, як мінімум, у 2% пацієнтів, які приймали дапагліфлозію та метформін, і, як мінімум, на 1% частіше порівняно з пацієнтами, які отримували метформін та плацебо. Метформін У плацебо-контрольованих дослідженнях метформіну пролонгованої дії як монотерапія діарея і нудота/блювота відзначалися більш ніж у 5% пацієнтів і частіше, ніж у групі плацебо (діарея у 9.6% і 2.6% пацієнтів, нудота/блювота у 6.5% і 1). відповідно). У 0.6% пацієнтів, які отримували метформін пролонгованої дії, діарея призвела до припинення терапії. Об'єднані дані 12 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 5 мг та 10 мг Дапагліфлозин. У 4 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як монотерапія, а в 8 дослідженнях - як доповнення до базової цукрознижувальної терапії або в комбінації з метформіном. У цих дослідженнях 2338 пацієнтів отримували дапагліфлозин в середньому протягом 21 тижня. 1393 пацієнти отримували плацебо, 1145 пацієнтів - дапагліфлозин 5 мг, 1193 пацієнти - дапагліфлозин 10 мг 1 раз на добу. Об'єднані дані 13 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 10мг Оцінка безпеки і переносимості дапагліфлозину 10 мг проводилася на підставі об'єднаних даних 13 плацебо-контрольованих досліджень: у 3 дослідженнях дапагліфлозин вивчався в режимі монотерапії, в 9 дослідженнях - як додаткова терапія до проведеної цукрознижувальної терапії, і в 1 дослідженні у стартовій комбінації. У цих дослідженнях 2360 пацієнтів отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг у середньому протягом 22 тижнів. Опис окремих небажаних реакцій Зниження ОЦК апагліфлозин викликає осмотичний діурез, який може призводити до зниження ОЦК. Небажані реакції, пов'язані зі зниженням ОЦК (включаючи повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію та артеріальну гіпотензію). На фоні застосування дапагліфлозину відзначалося підвищення концентрації креатиніну у сироватці крові та зниження рСКФ. У пацієнтів із нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня при включенні до дослідження концентрація креатиніну та рСКФ поверталися до вихідного значення на 24 тижні. Небажані реакції, пов'язані з порушенням функції нирок, включаючи ниркову недостатність та підвищення концентрації креатиніну в сироватці, частіше відзначалися у пацієнтів, які приймали дапагліфлозин. Ці небажані реакції найчастіше відзначалися у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів з порушенням функції нирок. Стійке зниження рСКФ спостерігалося у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (60>СКФ30 мл/хв/1.73 м2). У дослідженні за участю пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (60>рСКФ≥30 мл/хв/1.73 м2) тривалістю до 104 тижнів у 13 пацієнтів були відмічені переломи кісток (5 випадків у групі дапагліфлозину 5 мг; 8 випадків у групі дапагліно 10 мг; у групі плацебо переломів не зареєстровано). В 11 з 13 випадків переломи відбулися в перші 52 тижні лікування, в 8 з 13 випадків - у пацієнтів з вихідним значенням РСКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м2. Закономірності щодо локалізації переломів не було відзначено. Гіпоглікемія У плацебо-контрольованих дослідженнях додавання дапагліфлозину до терапії метформіном тривалістю 24 тижні важких епізодів гіпоглікемії не було відзначено; легкі епізоди гіпоглікемії відмічені у 1,5% пацієнтів у групі дапагліфлозину 5 мг, 0.7% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг, у групі плацебо епізодів гіпоглікемії не було. У дослідженні додавання дапагліфлозину до терапії метформіном порівняно з гліпізидом тривалістю 52 тижні в групі дапагліфлозину не було відмічено важких епізодів гіпоглікемії, у групі гліпізиду такі епізоди були відмічені у 0.7% пацієнтів: легкі епізоди гіпоглікемії. у 36% пацієнтів у групі гліпізиду. Грибкові генітальні інфекції Грибкові генітальні інфекції найчастіше відзначалися у групі дапагліфлозину. Грибкові генітальні інфекції були відзначені у 0.9%, 5.7% та 4.8% пацієнтів, які приймали плацебо, дапагліфлозин 5 мг та дапагліфлозин 10 мг відповідно (об'єднані дані 12 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 5 мг та 10 мг). У 0.2% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг через генітальну інфекцію препарат було відмінено (у групі плацебо випадків відміни терапії через аналогічну небажану реакцію не було). Грибкові генітальні інфекції частіше відзначалися у жінок, а також у пацієнтів, у яких до початку прийому препарату відзначалися епізоди аналогічної інфекції (10.0%, 23.1% та 25.0% порівняно з 0.8%, 5.9% та 5.0% у групах плацебо, дапагліфлозину). , дапагліфлозин 10 мг відповідно). Найбільш частими у жінок були вульвовагінальні грибкові інфекції,а у чоловіків – баланіт. Реакції гіперчутливості На тлі прийому дапагліфлозину повідомлялося про реакції гіперчутливості (таких як ангіоневротичний набряк, кропив'янка, гіперчутливість). У рамках програми клінічних досліджень серйозні анафілактичні реакції, важкі шкірні реакції та ангіоневротичний набряк відзначені у 0.3% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, та у 0.2% пацієнтів у групі порівняння. При виникненні реакцій гіперчутливості слід відмінити дапагліфлозин, проводити лікування відповідно до прийнятої практики та спостереження за пацієнтом до повного вирішення симптомів. Результати лабораторних досліджень Збільшення гематокриту Дапагліфлозин. Збільшення гематокриту у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, відзначалося з 1 по 16 тижнів лікування (об'єднані дані 13 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 10 мг). Максимальне збільшення гематокриту порівняно з вихідними значеннями спостерігалося на 16 тижні. На 24 тижні середня зміна гематокриту порівняно з вихідним значенням становила -0.33% у групі плацебо та 2.3% у групі дапагліфлозину 10 мг. До 24 тижня підвищене значення гематокриту >55% було зареєстровано у 0.4% пацієнтів у групі плацебо та 1.3% пацієнтів у групі дапагліфлозину 10 мг. Підвищення концентрації неорганічного фосфору у сироватці крові. Дапагліфлозин. Підвищення концентрації неорганічного фосфору в сироватці крові в порівнянні з вихідною відзначалося на 24 тижні у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин 10 мг, у порівнянні з групою плацебо (середнє підвищення склало 0.13 мг/дл і -0.04 мг/дл, відповідно) (об'єднані дані 13 плац -Контрольованих досліджень дапагліфлозину 10 мг). Гіперфосфатемія (концентрація неорганічного фосфору в сироватці ≥5.6 мг/дл для пацієнтів 17-65 років та ≥5.1 мг/дл для пацієнтів віком ≥66 років) також частіше відзначалася у групі дапагліфлозину 10 мг у порівнянні з групою плацебо на 2 % та 0.9% пацієнтів відповідно). Підвищення концентрації холестерину ЛПНЩ. Дапагліфлозин. Зміна концентрації ліпідів у сироватці крові відмічена у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин порівняно з групою плацебо (об'єднані дані 13 плацебо-контрольованих досліджень дапагліфлозину 10 мг). Середнє відсоткове збільшення концентрації загального холестерину в сироватці крові на 24 тижні склало 2.5% і 0.0% у групі дапагліфозину 10 мг та плацебо, відповідно, а холестерину ЛПНГ 2.9% у групі дапагліфлозину 10 мг у порівнянні з -1. Концентрація вітаміну В12. Метформін. На тлі прийому метформіну може знизитися концентрація вітаміну В12 у сироватці. Пацієнтам, які отримують препарат Сигдуо Лонг®, слід щорічно оцінювати гематологічні параметри та при виявленні змін проводити відповідне обстеження та лікування. Досвід постреєстраційного застосування Дапагліфлозин При постреєстраційному застосуванні були відзначені такі небажані реакції: неуточнена частота - висип. Достовірно оцінити причинно-наслідковий зв'язок і частоту небажаних реакцій неможливо, оскільки дані були отримані у вигляді спонтанних повідомлень, а розмір популяції пацієнтів точно не був визначений.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні дослідження взаємодії препарату Сигдуо Лонг® не проводилися, проте такі дослідження були проведені для дапагліфлозину та метформіну, що входять до складу препарату Сигдуо Лонг®. Дапагліфлозин У ході досліджень in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозин-3-О-глюкуронід не інгібували ізоферменти системи цитохрому Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 і не індукували ізоферменти CYP3 Дапагліфлозин є слабким субстратом глікопротеїну Р (P-gp), а дапагліфлозин-3-О-глюкуронід - субстратом активного транспортера ОАТ3. Дапагліфлозин і дапагліфлозин-3-О-глюкуронід значуще не пригнічують активні транспортери P-gp, ОСТ2, ОАТ1 і ОАТ3. Загалом не очікується впливу дапагліфлозину на фармакокінетику препаратів, які є субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 та ОАТ3, при їх одночасному застосуванні. Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин Дослідження взаємодії, в основному, з прийомом одноразової дози препарату, показали, що метформін, піоглітазон, ситагліптин, глімепірид, вглибоза, гідрохлортіазид, буметанід, валсартан або симвастатин не впливають на фармакокінетику дапагліфлозину. Після спільного застосування дапагліфлозину та рифампіцину, індуктора різних активних транспортерів та ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів, відмічено зниження системної експозиції (AUC) дапагліфлозину на 22% без клінічно значущого впливу на кількість глюкози, що виводиться нирками протягом доби. Не рекомендується коригувати дозу препарату. Після спільного застосування дапагліфлозину та мефенамової кислоти (інгібітору UGT1A9) відмічено збільшення на 51% системної експозиції дапагліфлозину без клінічно значущого впливу на кількість глюкози, що виводиться нирками протягом доби. Не рекомендується коригувати дозу препарату. Вплив дапагліфлозину на інші лікарські препарати У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців, що в основному одноразово приймали дозу препарату, дапагліфлозин не впливав на фармакокінетичні параметри метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлортіазиду, буметаніду, валсартану, симвастатину, ді. Застосування одноразової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину призводило до підвищення на 19% AUC симвастатину. Підвищення експозиції симвастатину та симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим. Метформін Вплив інших лікарських засобів на метформін Дослідження взаємодії з прийомом одноразової дози препаратів показали, що глібенкламід, фуросемід, ніфедипін, пропранолол, ібупрофен не впливають на фармакокінетику метформіну. Інгібітори карбоангідрази: топірамат та інші інгібітори карбоангідрази (такі як зонісамід, ацетазоламід або диклофенамід) часто спричиняють зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові та неаніонний інтервал, гіперхлоремічний метаболічний ацидоз. Спільне застосування цих препаратів із Сигдуо Лонг® може підвищувати ризик лактоацидозу. Такі пацієнти потребують більш частого контролю. Препарати, що уповільнюють виведення метформіну: супутнє застосування препаратів, що впливають на транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (інгібітори ОСТ2 та МАТЕ, такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може збільшувати системну. Необхідно оцінити очікувану користь та можливий ризик спільного застосування цих препаратів. Вплив метформіну на інші лікарські препарати Дослідження взаємодії з прийомом одноразової дози препаратів показали, що метформін не впливає на фармакокінетику глибенкламіду, фуросеміду, ніфедипіну, пропранололу, ібупрофену та циметидину. Лікарські препарати, здатні викликати гіперглікемію Прийом деяких лікарських препаратів, таких як діуретики (в т.ч. тіазидні), кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів і зони глікемічного контролю. При сумісному застосуванні даних препаратів із препаратом Сігдуо Лонг® необхідний ретельний контроль глікемії, а при їх скасуванні – спостереження за пацієнтом через можливість розвитку гіпоглікемії. У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців при одноразовому прийомі препаратів не відзначалося взаємодії метформіну та пропранололу, метформіну та ібупрофену. Застосування препаратів, які можуть спричинити гіпоглікемію Метформін. Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які приймають тільки метформін у звичайному режимі, але може розвинутись при гіпокалорійній дієті, або якщо активне фізичне навантаження не компенсується калорійністю раціону, або при сумісному застосуванні з іншими гіпоглікемічними препаратами (такими як похідні сульфонілсечовини та інсулін). Літні, ослаблені або погано харчовані пацієнти та пацієнти з недостатністю функції надниркових залоз або гіпофізу або алкогольною інтоксикацією найбільш чутливі до гіпоглікемічних ефектів. У людей похилого віку та пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори, діагностика гіпоглікемії може бути ускладнена. Оцінка тесту на 1,5-ангідроглюцитол Дапагліфлозин. У пацієнтів, які отримують інгібітори SGLT2, не рекомендується використовувати тест визначення 1,5-ангідроглюцитолу для контролю глікемії. Слід використати альтернативні методи контролю. Оцінки результатів аналізу сечі Дапагліфлозин. Інгібітори SGLT2 збільшують виведення глюкози нирками. Тому результати визначення глюкози в сечі у пацієнтів, які приймають препарат Сигдуо Лонг, будуть позитивними. Слід використати альтернативні методи контролю. Алкоголь Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід інформувати про неприпустимість прийому великих доз алкоголю на фоні терапії препаратом Сігдуо Лонг.Спосіб застосування та дозиВсередину, 1 раз на добу під час сніданку. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, не подрібнюючи і не розламуючи. Дозу слід підбирати індивідуально, враховуючи ефективність та переносимість терапії, що проводиться. При необхідності дозу підвищують поступово, щоб зменшити ризик побічних ефектів метформіну з боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза дапагліфлозину становить 10 мг, метформіну пролонгованої дії – 2 г. Якщо препарат Сігдуо Лонг® був призначений пацієнтові, який приймає метформін пролонгованої дії у вечірній час, слід пропустити прийом останньої вечірньої дози метформіну пролонгованої дії напередодні прийому першої дози Сігдуо Лонг®. Пацієнтам зі зниженим ОЦК потрібна корекція цього стану до початку терапії препаратом Сігдуо Лонг. Неактивні інгредієнти препарату Сигдуо Лонг можуть виводитися через кишечник у вигляді м'якої, вологої маси, яка може зберігати форму прийнятої таблетки. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки застосування метформіну може призводити до лактоацидозу. Тому препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки. Порушення функції нирок. До початку терапії препаратом Сігдуо Лонг і періодично на тлі терапії слід оцінювати функцію нирок. Препарат Сігдуо Лонг® протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок від середнього до тяжкого ступеня (РСКФ При порушенні функції нирок легкого ступеня (рСКФ 60 мл/хв/1.73 м2) немає необхідності коригувати дозу препарату. Діти. Безпека та ефективність дапагліфлозину у пацієнтів віком до 18 років не вивчалися. Літній вік. У пацієнтів похилого віку не потрібно коригувати дозу препарату. Однак при виборі дози слід враховувати, що у цієї категорії пацієнтів можливі порушення функції нирок та ризик зниження ОЦК. Рекомендується частіший контроль стану функції нирок у пацієнтів похилого віку. Оскільки клінічний досвід застосування дапагліфлозину у пацієнтів 75 років і старший обмежений, протипоказано розпочинати терапію дапагліфлозином у цій віковій групі.ПередозуванняДапагліфлозин У рамках програми клінічних досліджень дапагліфлозину випадків передозування не було відзначено. У разі передозування необхідно проводити підтримуючу терапію з огляду на стан пацієнта. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося. Метформін Зареєстровано випадки передозування метформіну, у т.ч. при прийомі більше 50 г. Приблизно в 10% випадків розвивалася гіпоглікемія, але її причинний зв'язок із прийомом метформіну не встановлено. Приблизно у 32% випадків передозування метформіну у пацієнтів спостерігався лактоацидоз. Метформін виводиться при діалізі, причому кліренс досягає 170 мл/хв. Тому при передбачуваному передозуванні препарату, що містить метформін, доцільний гемодіаліз.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛактоацидоз При післяреєстраційному застосуванні метформіну були відмічені випадки лактоацидозу, у т.ч. з летальним кінцем. У цих випадках лактоацидоз мав прихований початок та супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, біль у животі, дихальна недостатність та підвищена сонливість. При тяжкому ацидозі відзначалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентні брадіаритмії. При лактоацидозі, пов'язаному з прийомом метформіну, було відзначено підвищену концентрацію лактату в крові (більше 5 ммоль/л), ацидоз з аніонним інтервалом (без наявності кетонурії та кетонемії) та збільшення співвідношення лактат/піруват; концентрація метформіну в плазмі зазвичай перевищувала 5 мкг/мл. Метформін зменшує утилізацію лактату в печінці, концентрація лактату в крові при цьому збільшується, що сприяє розвитку лактоацидозу,особливо у пацієнтів із факторами ризику. При підозрі на лактоацидоз у пацієнта, який приймає метформін, слід негайно розпочати проведення загальних підтримуючих заходів в умовах стаціонару та негайно припинити прийом препарату Сигдуо Лонг. При ймовірному або підтвердженому лактоацидозі на фоні прийому Сигдуо Лонг® рекомендується негайно розпочати гемодіаліз для корекції ацидозу та виведення кумульованого метформіну (метформін виводиться при гемодіалізі, кліренс становить до 170 мл/хв) за умов гарної гемо. Гемодіаліз часто приводив до вирішення симптоматики та одужання. Слід інформувати пацієнтів та членів їхніх сімей про симптоми лактоацидозу, а також про необхідність припинити терапію препаратом Сигдуо Лонг і звернутися до лікаря при появі цих симптомів. Далі за текстом наведено рекомендації щодо зниження ризику та корекції лактоацидозу у разі наявності відомих факторів ризику. Порушення функції нирок. Лактоацидоз, пов'язаний із прийомом метформіну при постреєстраційному застосуванні, найчастіше виникав у пацієнтів із значним порушенням функції нирок. Метформін, в основному, виводиться нирками, тому зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок підвищується ризик кумуляції метформіну та розвитку лактоацидозу. Рекомендації щодо оцінки функції нирок: до початку терапії препаратом Сигдуо Лонг слід визначити рСКФ; препарат Сігдуо Лонг® протипоказаний пацієнтам з РСКФ у всіх пацієнтів, які приймають препарат Сігдуо Лонг®, слід оцінювати РСКФ щонайменше щорічно. У пацієнтів із групи ризику порушення функції нирок (наприклад, у пацієнтів похилого віку) функцію нирок необхідно контролювати частіше. Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спільне застосування препарату Сігдуо Лонг з препаратами, які можуть впливати на функцію нирок, може призвести до значних гемодинамічних змін, викликати зміни кислотно-лужного балансу або сприяти кумуляції метформіну (наприклад, катіонні препарати). Тому слід частіше контролювати стан таких пацієнтів. Пацієнти у віці 65 років та старші. Ризик лактоацидозу, пов'язаного з прийомом метформіну, збільшується з віком, оскільки ризик порушення функції печінки, нирок або серцевої недостатності у пацієнтів похилого віку вищий у порівнянні з пацієнтами молодшого віку. У пацієнтів похилого віку функцію нирок необхідно контролювати частіше. Радіологічні дослідження із запровадженням контрастних речовин. При проведенні радіологічних досліджень із внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних речовин були виявлені випадки гострого порушення функції нирок та розвитку лактоацидозу у пацієнтів, які отримують метформін. Необхідно за 48 годин до виконання такої процедури призупинити терапію препаратом Сігдуо Лонг®, визначити рСКФ через 48 годин після процедури та відновити прийом препарату лише після підтвердження стабільної функції нирок. Хірургічні втручання та інші процедури. Обмеження їжі та рідини під час хірургічних або інших процедур може підвищити ризик зниження ОЦК, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Слід зупинити прийом препарату Сігдуо Лонг® при обмеженні прийому їжі та рідини. Гіпоксія. Декілька випадків лактоацидозу, пов'язаного з постреєстраційним застосуванням метформіну, розвинулося на тлі гострої серцевої недостатності (особливо у поєднанні з гіпоперфузією та гіпоксемією). Судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, що характеризуються гіпоксемією, пов'язані з лактоацидозом і можуть викликати преренальну азотемію. При виникненні таких станів слід припинити прийом препарату Сігдуо Лонг. Надмірне вживання алкоголю. Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату та може сприяти розвитку лактоацидозу. Пацієнтів слід інформувати про неприпустимість прийому великих доз алкоголю на фоні терапії препаратом Сігдуо Лонг. Порушення функції печінки. Застосування метформіну пацієнтами з порушенням функції печінки в деяких випадках призводило до лактоацидозу, ймовірно, через порушення утилізації лактату в печінці та підвищення його концентрації у крові. Тому препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки. Артеріальна гіпотензія Дапагліфлозин сприяє зниженню ОЦК. Після початку терапії дапагліфлозином може виникати гіпотензія з клінічними проявами, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (РСКФ Кетоацидоз При появі у пацієнта, який отримує препарат Сигдуо Лонг®, ознак та симптомів тяжкого метаболічного ацидозу, необхідно виключити кетоацидоз, незалежно від концентрації глюкози в крові, оскільки при кетоацидозі на фоні прийому препарату Сігдуо Лонг® концентрація глюкози в крові може бути меншою за 13.9 ммоль/л . При підозрі на кетоацидоз слід припинити прийом препарату Сигдуо Лонг, провести необхідне обстеження та призначити відповідне лікування. При лікуванні кетоацидозу застосовуються препарати інсуліну, внутрішньовенне введення розчинів, у т.ч. глюкози. У багатьох випадках при постреєстраційному застосуванні, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, кетоацидоз не був своєчасно діагностований, і лікування розпочато із запізненням, оскільки концентрація глюкози в крові була нижчою за типову для кетоацидозу (часто нижче 13.9 ммоль/л). Перші ознаки та симптоми кетоацидозу відповідали дегідратації та тяжкому метаболічному ацидозу – нудота, блювання, біль у животі, загальне погане самопочуття та задишка. У багатьох, але не у всіх випадках, були виявлені сприятливі фактори - зниження дози інсуліну, гостре захворювання з лихоманкою, зниження калорійності раціону через захворювання або хірургічного втручання, недостатня секреція інсуліну через захворювання підшлункової залози.панкреатит в анамнезі або хірургічне втручання на підшлункову залозу) або зловживання алкоголем. Перед початком застосування препарату Сигдуо Лонг необхідно оцінити фактори ризику кетоацидозу, в т.ч. недостатнє вироблення інсуліну підшлунковою залозою, викликане різними причинами, зниження калорійності раціону та зловживання алкоголем. При спостереженні за пацієнтами, які приймають препарат Сигдуо Лонг®, слід пам'ятати про можливість розвитку кетоацидозу та необхідність тимчасового припинення терапії при клінічних ситуаціях, що призводять до розвитку кетоацидозу (таких як тривале голодування через гостре захворювання або хірургічне втручання). Порушення функції нирок та гостра ниркова недостатність Дапагліфлозин сприяє зменшенню ОЦК і може спричинити порушення функції нирок. При постреєстраційному застосуванні дапагліфлозину були відмічені випадки гострої ниркової недостатності (у т.ч. у пацієнтів віком до 65 років), які в деяких випадках потребували госпіталізації та діалізу. До призначення препарату Сигдуо Лонг слід оцінити можливі фактори ризику гострої ниркової недостатності, такі як гіповолемія, хронічна ниркова недостатність, хронічна серцева недостатність та прийом супутніх препаратів (діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, НПЗП). При обмеженні прийому їжі та рідини (наприклад, при гострому захворюванні або голодуванні), втраті рідини (наприклад, при захворюванні ШКТ або дії високих температур) слід передбачити тимчасове припинення терапії препаратом Сигдуо Лонг і спостереження за пацієнтом для виявлення можливих симптомів гострої ниркової недостатності. При розвитку гострої ниркової недостатності слід негайно відмінити препарат Сигдуо Лонг і розпочати відповідне лікування. На тлі прийому дапагліфлозину були відзначені випадки підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові та зниження РСКФ. особливо у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з порушенням функції нирок. Після початку терапії препаратом Сігдуо Лонг можуть виникнути небажані реакції, пов'язані з порушенням функції нирок. Функцію нирок слід оцінити до початку прийому Сигдуо Лонг і періодично - на фоні терапії. Препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з РСКФ Уросепсис та пієлонефрит При постреєстраційне застосування інгібіторів SGLT2, в т.ч. дапагліфлозину, були відзначені випадки тяжких інфекцій сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит та уросепсис, які вимагали госпіталізації. Терапія інгібіторами SGLT2 збільшує ризик інфекцій сечовивідних шляхів. Слід спостерігати за пацієнтами для виявлення можливих симптомів інфекції сечовивідних шляхів та, при необхідності, негайно розпочинати лікування. Концентрація вітаміну В12 У контрольованих клінічних дослідженнях метформіну тривалістю 29 тижнів приблизно у 7% пацієнтів спостерігалося зниження сироватці крові раніше нормальної концентрації вітаміну В12 до субнормальних значень без клінічних проявів. Однак таке зниження дуже рідко супроводжується розвитком анемії, і концентрація швидко відновлюється після відміни метформіну або додаткового прийому вітаміну В12. Пацієнтам, які отримують препарат Сигдуо Лонг®, слід щорічно оцінювати гематологічні параметри та при виявленні змін проводити відповідне обстеження та лікування. У деяких пацієнтів (наприклад, у разі недостатнього надходження з їжею або порушення всмоктування вітаміну В12 та кальцію) існує схильність до зниження концентрації вітаміну В12 до субнормальних значень. У таких пацієнтів може бути доцільним визначення концентрації вітаміну В12 у сироватці крові кожні 2-3 роки терапії. Грибкові генітальні інфекції У пацієнтів, які отримують дапагліфлозин. може підвищуватись ризик грибкових генітальних інфекцій. Ризик генітальних інфекцій вищий у пацієнтів, у яких на початок прийому препарату відзначалися епізоди аналогічної інфекції. Слід контролювати стан пацієнтів для виявлення можливих симптомів та проводити відповідне лікування у разі такої інфекції. Підвищення концентрації холестерину ЛПНЩ У пацієнтів, які отримують дапагліфлозин, може збільшуватися концентрація ХС ЛПНЩ у сироватці. На фоні терапії препаратом Сигдуо Лонг слід контролювати концентрацію ХС ЛПНЩ і, при необхідності, призначати лікування відповідно до прийнятої практики. Рак сечового міхура У 22 клінічних дослідженнях рак сечового міхура був діагностований у 10 із 6045 пацієнтів (0.17%) із групи дапагліфлозину та у 1 із 3512 пацієнтів (0.03%) із групи плацебо/препарату порівняння. Після виключення з аналізу пацієнтів, які приймали препарат менше 1 року на момент діагностики раку сечового міхура, у групі дапагліфлозину було 4 випадки раку сечового міхура, а у групі плацебо/препарату порівняння випадків раку не було. На момент початку дослідження групи були збалансовані щодо факторів ризику раку сечового міхура та гематурії (потенційний індикатор недіагностованої пухлини). Невелика кількість випадків не дозволяє зробити висновок про причинно-наслідковий зв'язок з прийомом дапагліфлозину. Тим не менш, препарат Сигдуо Лонг не слід призначати пацієнтам з раком сечового міхура. Немає даних, що дозволяють оцінити можливий вплив дапагліфлозину на пухлину сечового міхура. У пацієнтів з раком сечового міхура в анамнезі перед призначенням препарату Сигдуо Лонг слід оцінити користь від контролю глікемії та можливий неуточнений ризик рецидиву раку сечового міхура. Макроваскулярні ускладнення Дослідження, які переконливо показують зниження ризику макроваскулярних ускладнень при застосуванні препарату Сигдуо Лонг®, не проводилися. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату Сігдуо Лонг® на здатність до керування транспортними засобами та механізмами не проводилося.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему