Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активні речовини: ралтегравір калію – 434.4 мг, що відповідає вмісту ралтегравіру – 400 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 169.4 мг, лактостеатра 8а 8а 8 . - 13.03 мг; Склад плівкового покриття: барвник Опадрай II рожевий (85F94224) – 26.06 мг; Склад плівкової оболонки: полівініловий спирт – 44.75%, макрогол – 22%, тальк – 21.415%, титану діоксид – 11.32%, барвник заліза оксид червоний – 0.495%, барвник заліза оксид чорний – 0.02%. 60 шт. - флакони з поліетилену високої густини (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "227" на одному боці і гладкі на іншій.Фармакотерапевтична групаРалтегравір пригнічує каталітичну активність ВІЛ інтегрази - ферменту, що бере участь у реплікації вірусу ВІЛ. Інгібування інтегрази запобігає ковалентному введенню (інтеграції) геному ВІЛ у геном клітини господаря на ранніх стадіях розвитку інфекції. Не включені до ДНК людини геноми ВІЛ неспроможні індукувати продукцію нових вірусних частинок, тому придушення процесу інтеграції запобігає поширенню вірусної інфекції в організмі. Інгібуюча здатність ралтегравіру щодо фосфотрансфераз людини, включаючи ДНК-полімерази α, β та γ, виражена незначно. Мікробіологія При плазмовій концентрації 31±20 нмоль/л ралтегравір забезпечував пригнічення реплікації вірусу на 95% (95% інгібуюча концентрація, ІК95) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, інфікованих адаптованим до культур клітин варіантом H9IIIB культурою клітин. ІК95 досягалася в концентраціях від 6 до 50 нмоль/л у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5 не-В підтипів ВІЛ-1, а також штами та інгібіторам протеази ВІЛ. При аналізі одного циклу інфекції ралтегравір пригнічував інфікування, викликане 23 штамами ВІЛ, що представляють 5 не-В підтипів і 5 циркулюючих рекомбінантних форм, з ІК50 - 5-12 нмоль/л. Ралтегравір також пригнічував реплікацію штамів ВІЛ-2 під час тестування на клітинах лінії СЕМх174 (ІК95 = 6 нмоль/л). При одночасному введенні в культуру людських Т-лімфоцитів, інфікованих варіантом H9IIIB вірусу ВІЛ-1, ралтегравіру та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (зидовудін, зальцитабін, ставудин, абакавір, тенофовір, диданозин і ), інгібіторів протеази ВІЛ (індинавір, саквінавір, ритонавір, ампренавір, лопінавір, нелфінавір та атазанавір) або інгібітора злиття (енфувіртид) спостерігалася антиретровірусна активність від адитивної до синергічної. Резистентність до препарату Мутації інтегрази ВІЛ-1, що сприяють появі резистентних до ралтегравіру штамів вірусу (розвивалися in vitro або у пацієнтів, які приймали ралтегравір), в основному включають заміни в положеннях 155 (N155 заміна на Н), 148 (Q148 заміна на Н) або 143 (Y143 заміна С, Н або R), у поєднанні з однією або більше додатковими мутаціями (наприклад, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Рекомбінантні віруси з однією первинною мутацією (Q148H, К або R або N155H) відрізнялися зниженою здатністю до реплікації та зниженою чутливістю до ралтегравіру in vitro. Побічні мутації вірусу ще більше знижували чутливість до ралтегравіру, іноді компенсуючи знижену здатність вірусу до реплікації. Мутації, асоційовані з розвитком резистентності до ралтегравіру, можуть призводити до формування резистентності до іншого інгібітора переносу ланцюга інтегразою елвітегравіру. При заміні в положенні 143 чутливість до ралтегравіру знижується більшою мірою, ніж чутливість до елвітегравіру, тоді як мутації E92Q викликають більшу резистентність до елвітегравіру, ніж до ралтегравіру. У вірусів з мутацією в положенні 148 у поєднанні з однією і більше додатковими мутаціями, що викликають резистентність до ралтегравіру, може спостерігатися клінічно значуща резистентність до долутегравиру. Вплив на електрофізіологічну активність серця або на показники ЕКГ У плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю здорових добровольців одноразовий прийом 1600 мг ралтегравіру не впливав на тривалість інтервалу QTc, незважаючи на те, що Cmax ралтегравіру в плазмі крові була в 4 рази більша, ніж при одноразовому прийомі ралтегравіру в дозі 400.ФармакокінетикаУ дорослих пацієнтів Всмоктування Ралтегравір швидко всмоктується після прийому препарату натще, Cmax у плазмі визначається приблизно через 3 години. Значення AUC та Cmax ралтегравіру збільшуються пропорційно дозі у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Значення С12ч ралтегравіру зростають пропорційно дозі в діапазоні доз від 100 мг до 800 мг і зростають дещо меншою мірою - в діапазоні доз від 100 мг до 1600 мг. При режимі прийому препарату 2 рази на добу рівноважний стан досягається швидко, приблизно протягом 2 днів після початку лікування. Значення AUC та Cmax свідчать на користь відсутності або мінімальної кумуляції препарату, значення С12год – на користь незначної кумуляції препарату. У режимі монотерапії по 400 мг 2 рази/сут значення середнього геометричного для AUC0-12ч становило 14.3 мкмоль/л х год, значення С12ч - 142 нмоль/л. Абсолютну біодоступність ралтегравіру не встановлено. Ралтегравір можна приймати незалежно від режиму їди. Розподіл Приблизно 83% ралтегравіру зв'язується з білками плазми у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль/л. Ралтегравір легко долав плацентарний бар'єр в експериментальних дослідженнях на щурах, але не проникав через гематоенцефалічний бар'єр у помітній мірі. У двох клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які приймали ралтегравір у дозі 400 мг 2 рази на добу, ралтегравір швидко визначався у спинномозковій рідині. У першому дослідженні середня концентрація ралтегравіру в спинномозковій рідині склала 5.8% (в діапазоні від 1 до 53.5%) від відповідної концентрації у плазмі крові, а у другому дослідженні – 3% (у діапазоні від 1 до 61%) від відповідної концентрації у плазмі крові. . Медіани отриманих значень були приблизно в 3-6 разів нижчими, ніж концентрації вільної фракції ралтегравіру в плазмі. Метаболізм та виведення Дослідження з використанням селективних інгібіторів до ізоформи ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-ГТ), отриманої шляхом експресії комплементарної ДНК, показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, що бере участь в утворенні ралтегравір-глю. Ці дані показали, що основний шлях метаболізму ралтегравіру у людини представлений процесом глюкуронування опосередкованого УДФ-ГТ1А1. T1/2 ралтегравіру в кінцевій фазі становить близько 9 год, більша частина AUC відповідає більш короткій α-фазі уявного T1/2 ралтегравіру (становить приблизно 1 год). Після прийому внутрішньо радіоактивно міченого ралтегравіру приблизно 51% від прийнятої дози виводилося через кишечник і 32% через нирки. У калі виявлявся тільки ралтегравір, який, ймовірно, утворювався шляхом гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, що виділився з жовчю.У сечі визначалися ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід у кількості 9% та 23% від прийнятої дози відповідно. У плазмі крові основним циркулюючим радіоактивним компонентом був ралтегравір (приблизно 70% загальної радіоактивності), тоді як на ралтегравир-глюкуронід припадало лише 30%. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Підлога Підлога не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна. Літні пацієнти У дослідженнях за участю пацієнтів віком 18 років і більше не було виявлено значної залежності фармакокінетичних параметрів ралтегравіру від віку пацієнтів, тому корекція дози препарату в залежності від віку не потрібна. Підлітки та діти Дози для підлітків та дітей старше 6 років для лікування ВІЛ-1 інфекції рекомендовані на підставі того, що фармакокінетичні параметри ралтегравіру можна порівняти з такими у дорослих пацієнтів. Фармакокінетика ралтегравіру у дітей віком до 2 років не вивчалася. Пацієнти з різних расово-етнічних груп Расово-етнічна приналежність не впливала на клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози не потрібна. Пацієнти з різним індексом маси тіла (ІМТ) ІМТ не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ралтегравіру у дорослих пацієнтів. Корекція дози препарату в залежності від ІМТ пацієнта не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Ралтегравір виводиться переважно шляхом глюкуронування печінки. Фармакокінетика препарату була вивчена у дорослих пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, а також у комбінованому фармакокінетичному аналізі. Клінічно значимих відхилень фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості порівняно із здоровими добровольцями не виявлено. Таким чином, корекція дози препарату при печінковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості не потрібна. Вплив печінкової недостатності тяжкого ступеня на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався. Пацієнти з нирковою недостатністю На нирковий кліренс припадає незначна частка у виведенні ралтегравіру з організму. Фармакокінетика препарату була вивчена у дорослих пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності, а також у складному фармакокінетичному аналізі. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності порівняно зі здоровими добровольцями не виявлено. Таким чином, корекція дози препарату пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності не потрібна. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат напередодні діалізу не рекомендується. Пацієнти з поліморфізмом УДФ-ГТ1А1 Докази або будь-які дані, що свідчать, що наявність поліморфізму у ферменту УДФ-ГТ1А1 може надавати клінічно значний вплив на фармакокінетичні параметри ралтегравіру, не було отримано. За даними порівняльного дослідження за участю 30 дорослих здорових добровольців з генетично-детермінованою зниженою активністю УДФ-ГТ1А1 та 27 дорослих здорових добровольців з незміненим генотипом УДФ-ГТ1А1 відношення середніх геометричних AUC ралтегравіру склало 1.40 (9).Клінічна фармакологіяПротивірусний препарат, активний щодо ВІЛ.Показання до застосуванняЛікування ВІЛ-1 інфекції в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дорослих, підлітків та дітей, починаючи з 6 років та з масою тіла не менше 25 кг, як раніше отримували, так і не отримували антиретровірусну терапію.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ралтегравіру та інших компонентів препарату; дитячий вік до 6 років; маса тіла до 25 кг; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); непереносимість лактози, дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози/галактози. З обережністю: міопатія і рабдоміоліз (в т.ч. в анамнезі), наявність станів і факторів, що схильні до їх розвитку; печінкова недостатність тяжкого ступеня; одночасне застосування із сильними індукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампіцин); одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній; депресія, включаючи суїцидальні ідеї та поведінку (спостерігалася в основному у пацієнтів з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі). Слід бути обережними при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі; літній вік (через обмежену інформацію про застосування ралтегравіру у пацієнтів віком від 65 років).Вагітність та лактаціяКонтрольованих досліджень препарату Ісентрес у вагітних не проводилося, тому Ісентрес протипоказаний до застосування під час вагітності. Відсутні дані про надходження ралтегравіру до грудного молока людини. Однак виявлено надходження ралтегравіру в молоко у щурів, що лактують: при введенні препарату в добовій дозі 600 мг/кг концентрація ралтегравіру в молоці перевищувала плазмову концентрацію приблизно в 3 рази. Грудне вигодовування не рекомендується ВІЛ-інфікованим матерям, щоб уникнути постнатальної передачі ВІЛ дітям. За необхідності застосування препарату в період лактації рекомендується припинити грудне вигодовування.Побічна діяПрофіль безпеки препарату Ісентрес® заснований на результатах узагальнених даних з безпеки, отриманих у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРВТ), та пацієнтів, які раніше не отримували АРВТ. В об'єднаному аналізі результатів клінічних досліджень антиретровірусної терапії у дорослих пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, частота відміни терапії через небажані реакції склала 3.9% у групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® та оптимізовану додаткову терапію (ОДТ), та 4. плацебо та ОДТ. Частота відміни терапії через небажані реакції у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували АРВТ, склала 5.0% у групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® одночасно з емтрицитабіном та тенофовіром, та 10.0% у групі пацієнтів, які приймали одночасно ефавіренз, емтрит. Нижче наведено дані про небажані явища, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, з різним ступенем ймовірності пов'язаних із препаратом Ісентрес® або його комбінацією з іншою АРВТ. Небажані явища перераховані відповідно до системно-органних класів та класифікації за частотою: часто (≥1/100 і менше 1/10), нечасто (≥1/1000 і менше 1/100). Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасті – генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, герпетична інфекція, оперізуючий лишай, грип, абсцес лімфовузла, контагіозний молюсок, назофарингіт, інфекція верхніх дихальних. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасті – папіломатоз шкіри. З боку крові та лімфатичної системи: нечасті – анемія, залізодефіцитна анемія, болючість лімфовузлів, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія1. З боку імунної системи: нечасті – синдром відновлення імунітету, гіперчутливість до препарату, реакції гіперчутливості. З боку обміну речовин: часті – зниження апетиту; нечасті – кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, підвищення апетиту, полідипсія, порушення жирового обміну. Порушення психіки: часті – незвичайні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, порушення поведінки2, депресія; нечасті - психічні розлади, суїцидальні спроби, почуття тривоги, сплутаність свідомості, пригнічений настрій, великий депресивний розлад, безсоння середини ночі, зміни настрою, панічні атаки, порушення сну, суїцидальні ідеї1, суїцидальна поведінка1 (особливо у пацієнтів з психіатрами) З боку нервової системи: часті – запаморочення, головний біль, психомоторна гіперреактивність2, нечасті – амнезія, синдром зап'ястного каналу, когнітивні розлади, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргія, розлад пам'яті, мігрень, пери, сонливість, біль напруги, тремор, зниження якості сну. З боку органу зору: нечасті – зниження гостроти зору. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часті – вертиго; нечасті – шум у вухах. З боку серцево-судинної системи: нечасто – відчуття серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкова екстрасистолія, припливи крові до шкіри обличчя з відчуттям жару, артеріальна гіпертензія. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасті – дисфонія, носова кровотеча, закладеність носа. З боку травної системи: часті – відчуття розпирання в животі, біль у животі, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія; нечасті - гастрит, відчуття дискомфорту в животі, біль у верхніх відділах живота, болючість в області живота, почуття дискомфорту в області заднього проходу, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофігсі , Болючість при ковтанні, гострий панкреатит, виразка, ректальні кровотечі. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасті – гепатит, стеатоз печінки, алкогольний гепатит, печінкова недостатність1. З боку шкіри та підшкірних тканин: часті – шкірний висип; нечасті - акне, алопеція, вугровидний висип, сухість шкіри, еритема, ліпоатрофія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, набута ліподистрофія, ліпогіпертрофія, нічна пітливість, пруриго, свербіж (локальний та генералізований), макулярна сип , інші ураження шкіри, синдром Стівенса-Джонсона1, лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)1. З боку кістково-м'язової системи: нечасті – артралгія, артрит, біль у спині, біль у боці, міалгія, біль у ділянці шиї, остеопенія, біль у кінцівках, остеопороз, поліартрит, тендиніт, міопатія, рабдоміоліз1. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасті – ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирки, порушення функції нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит. З боку статевих органів та молочної залози: нечасті – еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи. Загальні розлади: часті – астенія, слабкість, лихоманка; нечасті – дискомфорт у грудях, озноб, набряк обличчя, збільшення обсягу жирової тканини, стан занепокоєння, нездужання, підщелепне новоутворення, периферичні набряки, біль. Лабораторні та інструментальні дані: часті – підвищення активності в плазмі АЛТ, АСТ, ліпази та амілази підшлункової залози, підвищення концентрації тригліцеридів та кількості атипових лімфоцитів; нечасті – зниження абсолютного числа нейтрофілів плазми; підвищення активності у плазмі ЛФ, КФК, зниження концентрації альбуміну; підвищення концентрації білірубіну, холестерину, креатиніну, глюкози (в т.ч. визначається натще), азоту сечовини, холестерину ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ; підвищення значення МНО; зниження кількості тромбоцитів та лейкоцитів у крові; наявність глюкози у сечі, наявність еритроцитів у сечі; збільшення кола талії; збільшення чи зниження маси тіла. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: нечасті – ненавмисне передозування. 1Небажані явища, не пов'язані із застосуванням препарату Ісентрес®, які спостерігалися у післяреєстраційному періоді та не спостерігалися під час клінічних досліджень. 2У одного пацієнта дитячого віку спостерігалися пов'язані з прийомом препарату небажані реакції: психомоторна гіперреактивність 3 ступеня та порушення поведінки; також у даного пацієнта спостерігалося безсоння. У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які раніше отримували та не отримували АРВТ, спостерігалися випадки розвитку злоякісних новоутворень при використанні комбінації препарату Ісентрес з іншими антиретровірусними засобами. Характеристика та частота злоякісних новоутворень відповідали таким для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у клінічних дослідженнях був однаковим як у групах пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес®, так і у групах пацієнтів, які приймали препарати порівняння. У пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес, спостерігалося підвищення активності КФК 2-4 ступеня. Спостерігалися випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, а також тим, хто має інші фактори ризику (включаючи супутню терапію), препарат слід призначати з обережністю. Повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, пізньою стадією ВІЛ-захворювання або тривалим впливом комбінованої АРВТ. Частота його розвитку невідома. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, шкірний висип, незалежно від етіології, частіше спостерігався при застосуванні препарату Ісентрес® одночасно з дарунавіром, ніж при застосуванні цих препаратів окремо. Тим не менш, частота розвитку шкірного висипу, пов'язаного з прийомом препаратів, була порівнянна в цих групах лікування. Шкірний висип був легким і помірним ступенем тяжкості і не впливав на продовження АРВТ. У пацієнтів, які раніше не приймали АРВТ, при лікуванні препаратом Ісентрес® у комбінації з емтрицитабіном та тенофовіром розвиток висипу спостерігався рідше, ніж при лікуванні ефавірензом у комбінації з емтрицитабіном та тенофовіром. Пацієнти з ко-інфекцією гепатиту В та/або гепатиту С В цілому профіль безпеки препарату Ісентрес® у пацієнтів, як раніше отримували, так і не отримували АРВТ, ко-інфікованих хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, був аналогічний профілю безпеки у пацієнтів без ко-інфекції гепатиту В та/або гепатиту С, хоча частота відхилення активності АЛТ та ACT іноді була вищою у групах з ко-інфекцією гепатиту В та/або гепатиту С. Діти За результатами клінічних досліджень щодо застосування ралтегравіру в рекомендованих дозах у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами у ВІЛ-1 інфікованих дітей та підлітків від 2 до 18 років було встановлено, що частота, тип та виразність небажаних реакцій, пов'язаних з прийомом препарату, були співставні з такими є у дорослих пацієнтів. В одного пацієнта спостерігалися пов'язані з прийомом препарату небажані реакції: психомоторна гіперактивність 3 ступеня, порушення поведінки та безсоння. У іншого пацієнта спостерігалася серйозна небажана реакція 2 ступеня - алергічний висип. Ще в одного пацієнта спостерігалося підвищення активності ACT 4 ступеня та АЛТ 3 ступеня, яке було розцінене як серйозне.Взаємодія з лікарськими засобамиУ дослідженнях in vitro було показано, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 і не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A. Крім цього, in vitro ралтегравір індукує CYP3A4 і не є інгібітором Р-глікопротеїн-опосередкованого транспорту. На підставі цих даних можна зробити висновок, що Ісентрес не впливає на фармакокінетичні параметри лікарських засобів, які є субстратами зазначених ферментів або Р-глікопротеїну. Як показали дослідження in vitro та in vivo, ралтегравір виводиться переважно за допомогою метаболізму (глюкуронування) по УДФ-ГТ1А1-опосередкованому шляху. Хоча дослідження in vitro показали, що ратгегравір не є інгібітором УДФ-ГТ1А1 і 2В7, в одному клінічному дослідженні були виявлені деякі ознаки інгібування УДФ-ГТ1А1 in vivo на основі впливу на глюкуронування білірубіну. Проте малоймовірно, що цей ефект призводить до клінічно значущої лікарської взаємодії. У фармакокінетиці ралтегравіру спостерігалася значуща інтер- та інтраіндивідуальна мінливість. Наведена нижче інформація про взаємодію з лікарськими засобами ґрунтується на середніх геометричних значеннях; ефект у окремого пацієнта точно передбачити не можна. Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів У дослідженнях з вивчення лікарської взаємодії ралтегравір не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону та мідазоламу. У деяких дослідженнях при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з даравіром спостерігалося незначне зниження концентрації даруновіру в плазмі. Механізм цього явища невідомий. Проте вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не вважається клінічно значущим. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику ралтегравіру Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з сильними індукторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцином), враховуючи, що ралтегравір метаболізується в основному за допомогою УДФ-ГТ1А1. Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Тим не менш, якщо одночасного застосування з рифампіцином уникнути неможливо, можна подвоїти дозу препарату Ісентрес у дорослих. Дані щодо одночасного застосування препарату Ісентрес і рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років відсутні. Вплив інших сильних індукторів ізоферментів, що метаболізують лікарські засоби, такі як фенітоїн та фенобарбітал, на систему УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш сильні індуктори (наприклад, ефавіренз, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикостероїд, звіробій продірявлений, піоглітазон) можуть застосовуватися одночасно з препаратом Ісентрес® у рекомендованій дозі. Одночасне застосування препарату Ісентрес з сильними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавіром) може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Менш сильні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індинавір та саквінавір) також можуть підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, але меншою мірою порівняно з атазанавіром. Крім того, тенофовір може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі, однак механізм цього впливу невідомий. Профіль безпеки, що спостерігається у пацієнтів, які отримували атазанавір та/або тенофовір, в цілому ідентичний профілю пацієнтів, які не приймали ці препарати, тому корекція дози не потрібна. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять бівалентні іони металів, може знижувати абсорбцію ралтегравіру шляхом хелатування, що призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі. Т.к. Прийом антацидів, що містять алюміній або магній, через 6 годин після прийому препарату Ісентрес® призводить до значного зниження концентрації ралтегравіру в плазмі крові, одночасне застосування препарату Ісентрес® та антацидів, що містять алюміній чи магній, не рекомендується. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять карбонат кальцію, знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, проте ця взаємодія не розглядається як клінічно значуща. Внаслідок цього при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з антацидами, що містять карбонат кальцію, корекція дози не потрібна. Одночасне застосування препарату Ісентрес з іншими лікарськими засобами, що підвищують значення рН шлункового соку (наприклад, омепразол або фамотидин), може підвищити швидкість абсорбції ралтегравіру та, відповідно, концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. У клінічному дослідженні профіль безпеки в підгрупі пацієнтів, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори гістамінових Н2-рецепторів, можна порівняти з профілем безпеки в підгрупі пацієнтів, які не приймали ці лікарські засоби. Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна при одночасному застосуванні з інгібіторами протонового насоса або блокаторами гістамінових Н2-рецепторів. Усі дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися з участю дорослих пацієнтів. Таблиця 2. Дані щодо фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів у дорослих пацієнтів. Лікарський засіб з урахуванням терапевтичної галузі застосування Взаємодія (механізм, якщо відомий) Рекомендації щодо корекції режиму дозування Антиретровірусні лікарські засоби Інгібітори протеази атазанавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 41% ралтегравір C 12год ↑ 77% ралтегавір C max ↑ 24% (інгібування УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. типранавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 24% ралтегравір C 12ч ↓ 55% ралтегавір C max ↓ 18% (індукція УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ) ефавіренз (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↓ 36% ралтегравір C 12ч ↓ 21% ралтегавір C max ↓ 36% (індукція УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. етравірин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 10% ралтегравір C 12ч ↓ 34% ралтегавір C max ↓ 11% ( індукція УДФ-ГТ1А1 ) Корекція доз препарату Ісентрес або етравірину не потрібна. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НДТ) тенофовір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 49% ралтегравір C 12ч ↑ 3% ралтегавір C max ↑ 64% (механізм взаємодії невідомий) тенофовір AUC ↓10% тенофовір C 12ч ↓ 13% тенофовір C max ↓ 23% Корекція доз препарату Ісентрес ® або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна. Антагоністи хемокінових рецепторів CCR5 маравірок (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 37% ралтегравір C 12ч ↓28% ралтегавір C max ↓ 33% (механізм взаємодії невідомий) маравир AUC↓ 14% маравир C 12ч ↓ 10% маравир C max ↓ 21% Корекція доз препарату Ісентрес ® або маравірок не потрібна. Лікарські засоби проти вірусу гепатиту С Інгібітори протеази NS3/4A вірусу гепатиту С боцепревір (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↑ 4% ралтегравір C 12ч ↓ 25% ралтегавір C max ↑ 11% (механізм взаємодії невідомий) Корекція доз препарату Ісентрес або боцепревіру не потрібна. Протимікробні препарати Протитуберкульозні препарати рифампіцин (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↓ 40% ралтегравір C 12ч ↓ 61% ралтегавір C max ↓ 38% (індукція УДФ-ГТ1А1) Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. Якщо комбінованої терапії з рифампіцином уникнути неможливо, необхідно розглянути можливість збільшення дози Іентресу в 2 рази. Седативні препарати мідазолам (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) мідазолам AUC↓ 8% мідозолам C max ↑ 3% Корекція доз препарату Ісентрес або мідазоламу не потрібна. Отримані дані вказують на те, що ралтегравір не є індуктором або інгібітором CYP3А4 і що ралтегравір не впливає на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3А4. Антациди Антациди, що містять алюміній або магній (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) Одночасно з ралтегравіром ралтегравір AUC↓ 49% ралтегравір C 12ч ↓63% ралтегавір C max ↓ 44% За 2 год до прийому ралтегравіру ралтегравір AUC↓ 51% ралтегравір C 12ч ↓56% ралтеграв AUC↓ 30% ралтегравір C 12ч ↓57% ралтегавір C max ↓22% За 6 год до прийому ралтегравіру ралтегравір AUC↓ 13% ралтегравір C 12ч ↓50% ралтегавір C max ↓10 % ралтегравір C12ч ↓49% ралтегавір C max ↓10% (хелатування катіонами металів) Антациди, що містять алюміній або магній, знижують концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування препарату Ісентрес і антацидів, що містять алюміній або магній, не рекомендовано. Антациди, що містять кальцію карбонат (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓55% ралтегравір C 12ч ↓32% ралтегавір C max ↓52% (хелатування катіонами металів) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Блокатори гістамінових H 2 -рецепторів та інгібітори протонного насоса омепразол (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 37% ралтегравір C 12ч ↑24% ралтегравір C max ↑51% (збільшення розчинності) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. фамотидин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 44% ралтегравір C 12ч ↑6% ралтегравір C max ↑60% (збільшення розчинності) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Гормональні контрацептиви етинілестрадіол норелгестромін (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) етинілестрадіол AUC↓2% етинілестрадіол C max ↑6% норелгестромін AUC↑ 14% норелгестромін C max ↑29% Корекція доз препарату Ісентрес® або гормональних контрацептивів (естроген- та/або прогестагенсодержащих) не потрібна. Опіоїдні анальгетики метадон (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) метадон AUC ↔ метадон C max ↔ Корекція доз препарату Ісентрес або метадону не потрібна. Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки препарату Ісентрес не можна жувати, кришити, розламувати. Препарат застосовується незалежно від їди. Лікування препаратом Ісентрес® повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Лікування препаратом Ісентрес® проводять у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Рекомендовані дози препарату Ісентрес® для лікування ВІЛ-1 інфекції: для дорослих – 400 мг 2 рази на добу; для дітей з масою тіла не менше 25 кг – 400 мг 2 рази на добу. Якщо пацієнти дитячого віку зазнають труднощів при проковтуванні пігулок, покритих плівковою оболонкою, слід розглянути можливість прийому препарату Ісентрес таблетки жувальні. У пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.ПередозуванняСпецифічних симптомів передозування препарату Ісентрес не виявлено. Ралтегравір добре переносився здоровими добровольцями в режимі 1600 мг 1 раз на добу та 800 мг 2 рази на добу, без будь-яких проявів токсичності. Одноразовий прийом дози 1800 мг на добу у дослідженнях II/III фази не чинив токсичної дії. На підставі наявних даних можна зробити висновок, що ралтегравір добре переноситься в дозах до 800 мг двічі на добу, а також при прийомі з препаратами, що збільшують його експозицію на 50-70% (наприклад, тенофовіром і атазанавіром). Ралтегравір має широкий терапевтичний діапазон, тому потенціал токсичної дії внаслідок передозування обмежений. Лікування: у разі передозування необхідно слідувати стандартним рекомендаціям, таким як видалення невсмоктався препарату зі шлунково-кишкового тракту, спостереження за показниками життєдіяльності, включаючи ЕКГ, призначення симптоматичної терапії. Даних щодо ефективності діалізу при передозуванні препаратом Ісентрес® немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтів слід інформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію та не запобігають передачі ВІЛ іншим людям з кров'ю або при статевих контактах. Під час лікування препаратом Ісентрес® пацієнти повинні продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки. Також пацієнти повинні бути проінформовані про те, що вони все ще можуть розвинутись інфекції або інші стани, поширені серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів (опортуністичні інфекції). Дуже важливо залишатися під наглядом лікаря під час терапії препаратом Ісентрес®. Ралтегравір має відносно низький генетичний бар'єр до розвитку резистентності, тому для підвищення ефективності лікування та зниження ризику розвитку резистентності до препарату ралтегравір необхідно призначати у комбінації з двома іншими активними антиретровірусними засобами, якщо це можливо. Важливо пояснити пацієнтам необхідність вивчити інструкцію із застосування перед початком терапії препаратом Ісентрес® і перечитувати це щоразу при отриманні чергового рецепту від лікаря. Пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність повідомляти лікаря про появу будь-яких незвичайних симптомів, а також про збереження чи погіршення будь-якого відомого симптому. Синдром відновлення імунітету На початкових етапах комбінованої АРВТ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом може розвинутися так званий синдром відновлення імунітету, тобто. запальна реакція на безсимптомно поточні або залишкові опортуністичні інфекції (цитомегаловірусний ретиніт, пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci, дисеміновані або осередкові мікобактеріальні інфекції та ін.). Це може сприяти погіршенню клінічного стану та посиленню наявних симптомів. Зазвичай, така реакція може спостерігатися в перші тижні або місяці після початку комбінованої терапії. Будь-які запальні симптоми мають бути оцінені, і за необхідності призначено лікування. При розвитку синдрому відновлення імунітету було описано такі аутоімунні розлади, як Базедова хвороба. Проте розвиток таких порушень може спостерігатися багато місяців після початку лікування. Остеонекроз Незважаючи на те, що етіологія цього ускладнення вважається багатофакторною (включаючи терапію кортикостероїдами, вживання алкоголю, важкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), описані випадки розвитку остеонекрозу, особливо на пізніх стадіях ВІЛ-інфекції та/або при тривалому прийомі комбінованої АРВТ. Пацієнтам, у яких з'явилися такі симптоми як біль у суглобах, скутість або обмеження рухливості, потрібна термінова консультація фахівця. Тяжкі реакції з боку шкіри та реакції гіперчутливості Отримано дані про тяжкі (потенційно життєзагрозливі) та фатальні небажані реакції з боку шкіри у пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® у складі комбінованої терапії з іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, такими як синдром Стівенса-Джонсона та токс. Також повідомлялося про реакції гіперчутливості, які виявлялися у вигляді висипу генералізованого характеру, і іноді органної дисфункції, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування препарату Ісентрес® та інших препаратів, імовірно здатних викликати такі реакції, якщо з'явилися ознаки або симптоми тяжких реакцій з боку шкіри або реакції гіперчутливості (включаючи тяжкий шкірний висип або висип, що супроводжується лихоманкою, загальне нездужання, слабкість,болі в м'язах або суглобах, поява пухирів на шкірі, пошкодження в ротовій порожнині, кон'юнктивіт, набряк обличчя, гепатит, еозинофілія, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). У цих випадках необхідно моніторувати клінічний статус, включаючи активність печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій.та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій.та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій. Міопатія та рабдоміоліз Повідомлялося про розвиток міопатії та рабдоміолізу. Слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам з міопатією та рабдоміолізом в анамнезі або з будь-якими факторами, що спричиняють їх розвиток, зокрема, при супутній терапії препаратами, здатними викликати ці небажані реакції. Порушення функції печінки Безпека та ефективність препарату Ісентрес у пацієнтів з тяжкими супутніми захворюваннями печінки не встановлена. Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний гепатит, підвищується частота порушень функції печінки на тлі комбінованої АРВТ, і вони підлягають моніторингу відповідно до стандартної практики. З появою у таких пацієнтів ознак погіршення захворювання печінки має бути розглянуте питання про переривання або припинення лікування. Пацієнти з хронічним гепатитом або С, також отримують комбіновану АРВТ, входять до групи ризику розвитку тяжких і потенційно фатальних небажаних явищ з боку печінки. Висипання на шкірі У пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, при застосуванні препарату Ісентрес® одночасно з дарунавіром шкірний висип спостерігається частіше, ніж у пацієнтів, що застосовують препарати окремо (див. розділ "Побічна дія"). Депресія Депресія, включаючи суїцидальні ідеї та поведінку, спостерігалася переважно у пацієнтів з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі. Слід бути обережними при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі. Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами Сильні індуктори УДФ-ГТ1А1. Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Ісентрес® одночасно з сильними індукторами УДФ-ГT1A1, такими як рифампіцин, внаслідок зниження плазмової концентрації ралтегравіру, що викликається ними. При необхідності проведення комбінованої терапії рифампіцином та препаратом Ісентрес® доза препарату Ісентрес® повинна бути збільшена у 2 рази у дорослих пацієнтів. Немає даних для коригування доз препаратів при одночасному застосуванні препарату Ісентрес® та рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років. Антациди. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній, призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній, не рекомендується (див. розділ "Лікарська взаємодія"). Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Дослідження та вивчення впливу на здатність до керування транспортними засобами та використання механізмів не проводилися. Враховуючи можливість розвитку запаморочення, слабкості, сонливості та нечіткості зору на фоні лікування препаратом Ісентрес®, слід виявляти особливу обережність при керуванні автомобілем та роботі з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему