Иммунодепрессанты

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: Такролімус – 0,50 мг (у вигляді такролімусу моногідрату – 0,51 мг); Допоміжні речовини: Гіпромелоза – 0,15 мг; Етилцелюлоза – 0,15 мг; Лактози моногідрат – 53,64 мг; Магнію стеарат – 0,55 мг; Склад оболонки капсули: Титану діоксид (Е 171) – 0,366 мг; Барвник заліза оксид червоний (Е 172) – 0,010 мг; Желатин – 27,496 мг; Натрію лаурил-сульфат – сліди; Склад чорнила для напису на капсулі (Opacode S-1-15083): Глазур фармацевтична 45% (шелаку розчин в етанолі) - 60,700%; Лецитин (Соєвий) – 0,480%; Симетикон – 0,010%; Барвник заліза оксид червоний (Е 172) – 20,000%; Гіпролоза – 0,300%. По 10 капсул у блістері з ПВХ/алюмінієвої фольги, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом із пакетиком із силікагелем. По 1 запаяному алюмінієвому пакету разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №5, на блідо-жовтій кришці капсули нанесений червоний напис "0,5 mg", на помаранчевому корпусі капсули - "647". Вміст капсул – білий порошок.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб - інгібітор кальциневрину.ФармакокінетикаАбсорбція Встановлено, що в людини такролімус швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Адваграф®, капсули пролонгованої дії – лікарська форма, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу у шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення Сmах становить близько 2 годин. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів 6-43%). Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо у вигляді капсул становить у середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість та ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфу відзначається висока кореляція між AUC та мінімальними (С0) концентраціями такролімусу в крові.Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові дозволяє судити про системну експозицію препарату. Розподіл та елімінація Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоку такролімус добре зв'язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі ≈ 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98,8%) знаходиться у пов'язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, α-1-кислий глікопротеїн) стані. Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний обсяг розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той самий показник, що розраховується по цільній крові, дорівнює в середньому 47,6 л. Такролімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цілісній крові, - 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення кліренсу склали 4,1 л/година, 6,7 л/година та 3,9 л/година відповідно. Низький гематокрит та гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, які застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу. Період напіввиведення такролімусу тривалий та мінливий. У здорових людей середній період напіввиведення у цільній крові становить приблизно 43 години. Метаболізм та біотрансформація Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином, за допомогою цитохрому Р450 CYP3A4. Метаболізм такролімус інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоку виявлено лише один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Отже, фармакологічна активність препарату практично залежить від метаболітів. Екскреція Після внутрішньовенного та перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося у сечі. У сечі та фекаліях близько 1% такролімусу визначалося у незмінному вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю метаболізувався: основним шляхом елімінації була жовч.ФармакодинамікаНа молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу обумовлені зв'язуванням із цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів та запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів. Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.Показання до застосуванняПопередження та лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів. Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або будь-якої з допоміжних речовин.Вагітність та лактаціяВагітність Результати доклінічних досліджень та досліджень, проведених на людях, показують, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи ( З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема, звернути увагу на ниркову функцію). Період лактації Згідно з клінічним досвідом, такролімус проникає у грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф®, слід утриматися від годування груддю.Побічна діяУ зв'язку з особливостями основного захворювання та великою кількістю лікарських препаратів, які застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно. Багато небажаних явищ, поданих нижче, оборотні та/або зменшуються при зниженні дози. У межах кожної частотної групи небажані явища представлені порядку спадної серйозності. Небажані явища, класифіковані за органами та системами, перераховані нижче в порядку зменшення частоти виявлення: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до Серце – часті: ішемічні коронарні розлади, тахікардія; нечасті: шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення ритму та частоти серцевих скорочень та пульсу; рідкісні: перикардіальний випіт; дуже рідкісні: аномальні показники ехокардіограми. Кров і лімфатична система – часті: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасті: коагулопатія, відхилення у показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія; рідкісні: тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія. Нервова система – дуже часті: тремор, головний біль; часті: епілептоїдні напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, розлади нервової системи; нечасті: кома, крововиливи в центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, параліч та парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія; рідкісні: підвищення м'язового тонусу; дуже рідкісні: міастенія. Орган зору – часті: нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасті: катаракта; рідкісні: сліпота. Орган слуху та рівноваги - часті: шум (дзвін) у вухах; нечасті: зниження слуху; рідкісні: нейросенсорна глухота; дуже рідкісні: порушення слуху. Дихальна система та середостіння – часті: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасті: дихальна недостатність, розлади дихальних шляхів, астма; рідкісні: гострий респіраторний дистрес-синдром. Шлунково-кишкові розлади – дуже часті: діарея, нудота; часті: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту; у животі, рідке випорожнення, симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту; нечасті: паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушена евакуаторна функція шлунка; рідкісні: субілеус, панкреатичні псевдокісти. Нирки та сечові шляхи - дуже часті: порушення ниркової функції; часті: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри; нечасті: анурія; гемолітичний уремічний синдром; дуже рідкісні: нефропатія, геморагічний цистит. Шкіра та підшкірна клітковина - часті: свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасті: дерматит, фотосенсибілізація; рідкісні: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідкісні: синдром Стівенса-Джонсона. Кістково-м'язова система та сполучна тканина - часті: артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині; нечасті: суглобові розлади. Ендокринна система - рідкісні: гірсутизм. Метаболізм та харчування – дуже часті: гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліємія; часті: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасті: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія. Імунна система (інфекції та інвазії) На тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань. Випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом, спостерігалися на тлі імуносупресивної терапії, включаючи терапію Адваграф. Травми, отруєння, ускладнення процедур – часті: первинна дисфункція трансплантату. Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення Пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відмічено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, у тому числі вірус Епштейна-Барр (EBV) – асоційованих лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри. Судинна система – дуже часті: артеріальна гіпертензія; часті: кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасті: інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок. Загальні розлади та ускладнення – часті: астенія, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла; нетипові: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання у грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові, зниження маси тіла; рідкісні: спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості у грудній клітці, утруднення руху; дуже рідкісні: збільшення маси жирової тканини. Імунна система (алергічні реакції) У пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції. Печінка та жовчні шляхи – часті: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз та жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідкі: тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен; дуже рідкісні: печінкова недостатність, стеноз жовчних проток. Репродуктивна система та молочні залози - нечасті: дисменорея та маткова кровотеча. Фертильність Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається у зменшенні числа та рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів. Психічна сфера – дуже часто: безсоння; часто: тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади; нечасті: психотичні розлади.Взаємодія з лікарськими засобамиМетаболічні взаємодії Після перорального прийому такролімус метаболізується в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрації такролімусу в крові. Тому для підтримки адекватної та постійної експозиції такролімусу рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в крові та, за необхідності, коригувати дозу Адваграфа®. Інгібітори метаболізму На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво підвищувати такі препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір). При призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися зниження доз Адваграфу. Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення рівня такролімусу в крові є насамперед наслідком підвищення пероральної біодоступності препарату, спричиненого пригніченням кишкового метаболізму такролімусу. Пригнічення печінкового метаболізму такролімусу відіграє другорядну роль. Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном. У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетинодрон, хінідин, тамінід. Також рекомендується уникати грейпфрутового соку у зв'язку із можливістю підвищення рівня такролімусу в крові. Лансопразол і циклоспорин можуть потенційно інгібувати СYР3А4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію у крові. Індуктори метаболізму На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити такі препарати: рифампіцин, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). При призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися збільшення доз Адваграфу. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися із фенобарбіталом. Кортикостероїди у дозах, що підтримують, зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, які застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрацію такролімусу в крові. Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів Такролімус інгібує CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються в системі CYP3A4. Період напіввиведення циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше приймали циклоспорин, необхідно бути обережними. Такролімус підвищує рівень фенітоїну у крові. Так як такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів, важливо бути обережними при виборі засобів контрацепції. Дані про взаємодію такролімусу зі статинами обмежені. Клінічні спостереження дозволяють зробити висновок, що при одночасному прийомі з такролімусом фармакокінетика статинів не змінюється. Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знизити кліренс та збільшувати період напіввиведення фенобарбіталу та антипірину. Інші потенційні взаємодії, що збільшують системну експозицію такролімусу Прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд). Циметидин. Гідроокис магнію та алюмінію. Інші потенційно несприятливі лікарські взаємодії Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір, ацикловір) може сприяти посиленню цих ефектів. В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності. Оскільки такролімус може сприяти розвитку або посилювати гіперкаліємію, слід уникати застосування високих доз калію або калійзберігаючих діуретиків (амілорид, тріамтерен, спіронолактон). Імунодепресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію: вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Зв'язування з білками Такролімус активно зв'язується із білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти, пероральні протидіабетичні засоби). Несумісність Такролімус несумісний із полівінілхлоридом (ПВХ). Пробірки, шприци та інше обладнання, що використовується при приготуванні суспензії з капсул Адваграф® не повинні містити ПВХ.Спосіб застосування та дозиАдваграф - пероральна форма такролімусу для прийому один раз на день. Терапія Адваграфом® вимагає ретельного контролю з боку персоналу, який має відповідну кваліфікацію та має у своєму розпорядженні необхідне обладнання. Цей препарат можуть призначати лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів із пересадженими органами. Безконтрольне переведення пацієнтів з одного препарату такролімусу на інший (включаючи перехід із звичайних капсул на пролонговані капсули) є небезпечним. Це може призвести до відторгнення трансплантату або підвищення частоти побічних ефектів, включаючи гіпо-або гіперімуносупресію внаслідок виникнення клінічно значущих відмінностей в експозиції такролімусу. Пацієнту слід приймати одну з лікарських форм такролімусу з дотриманням рекомендованого режиму дозування. Зміну лікарської форми або режиму дозування слід здійснювати лише під контролем фахівця у галузі трансплантології. Після переведення необхідно проводити ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові та коригувати дозу препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні. Початкові дози, подані нижче, слід розглядати лише як рекомендації. У початковому післяопераційному періоді Адваграф зазвичай застосовують у поєднанні з іншими імунодепресантами. Доза може змінюватись в залежності від режиму імуносупресивної терапії. Вибір дози Адваграфа® повинен ґрунтуватися, перш за все, на клінічній оцінці ризику відторгнення та індивідуальної переносимості препарату, а також на даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче розділ "Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові"). З появою клінічних ознак відторгнення слід розглянути питання необхідності корекції режиму иммуносупреесивной терапій. У стабільних пацієнтів, переведених з Прографа (дворазовий добовий прийом) на Адваграф® (одноразовий добовий прийом), із загальною добовою дозою 1:1 (мг:мг), системна експозиція такролімусу (площа під фармакокінетичною щеплею ПФК0-24) при прийомі Адваграф була приблизно на 10% нижчою порівняно з Прографом. Взаємозв'язок між мінімальними рівнями такролімусу (С24) та системною експозицією Адваграфа® був таким самим, як при застосуванні Прографа. При переході (конверсії) з Прографа на Адваграф слід вимірювати мінімальні рівні такролімусу як перед конверсією з одного препарату на інший, так і протягом наступних двох тижнів.При цьому дози Адваграфа слід коригувати з метою досягнення системної експозиції такролімусу аналогічною Прографу. У пацієнтів після пересадки нирки та печінки de novo ПФК0-24 такролімусу в 1-у добу застосування Адваграфу® було відповідно на 30% та 50% нижче порівняно з еквівалентними дозами Прографа. До 4-ї доби системна експозиція такролімусу, оцінена по С0, при застосуванні Прографа та Адваграфа у пацієнтів після пересадки печінки та нирки була однакова. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом протягом перших двох тижнів після трансплантації рекомендується Регулярний та ретельний моніторинг мінімальної (С0) концентрації такролімусу в крові. Так як такролімус – речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфу може знадобитися кілька днів. Для пацієнтів, які не можуть приймати перорально безпосередньо після трансплантації, такролімус може вводитися внутрішньовенно (Програф 5 мг/мл, концентрат для інфузії) у дозі, що становить приблизно одну п'яту рекомендованої пероральної дози для даного показання. Спосіб застосування Пероральну добову дозу Адваграфа рекомендується приймати вранці один раз на день. Прийом капсул Адваграфа пролонгованої дії здійснюється відразу після їх вилучення з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікагелем), який не призначений для прийому. Капсули рекомендується запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину або через 2-3 години після їди. Пропущену дозу слід прийняти якнайшвидше, бажано того ж дня; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку. Тривалість прийому препарату Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно постійно підтримувати; отже, тривалість терапії не обмежена. Рекомендації щодо дозування Трансплантація нирки Профілактика відторгнення трансплантату Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,20-0,30 мг/кг, один раз на день вранці. Прийом препарату слід розпочати протягом 24 годин після трансплантації. Трансплантація печінки Профілактика відторгнення трансплантату Пероральну терапію Адваграфом слід розпочинати з добової дози 0,10-0,20 мг/кг, один раз на день вранці. Прийом препарату слід розпочати через 12-18 годин після трансплантації. Коригування доз у посттрансплантаційний період З часом після трансплантації нирки або печінки дози Адваграф® зазвичай знижують. У деяких випадках можливе скасування супутніх імунодепресантів, тобто. перехід на монотерапію Адваграф ®. Поліпшення стану пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу та вимагати додаткового коригування доз Адваграфу®. Лікування відторгнення трансплантату З метою усунення відторгнення трансплантату рекомендуються наступні підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, виражених небажаних реакцій), може знадобитися зниження доз Адваграфа®. Інформація про перехід з циклоспорину на Адваграф® міститься в розділі "Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф®". Трансплантація нирки та печінки При переході з інших імунодепресантів на Адваграф лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, описаних вище в розділах "Профілактика відторгнення трансплантату" при трансплантації нирки та печінки. Трансплантація серця При переході на терапію Адваграфом у дорослих пацієнтів початкова пероральна добова доза препарату становить 0,15 мг/кг, один раз на день вранці. Пересадка інших органів Клінічний досвід застосування Адваграфа для лікування пацієнтів після пересадки легені, підшлункової залози, кишечника відсутній. Однак такролімус (Програф) застосовується у пацієнтів з трансплантатами легені у початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, після трансплантації підшлункової залози у початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу, після трансплантації кишечника у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/добу. Конверсія (перехід) із циклоспорину на Адваграф® При переході з циклоспорину на Адваграф® слід бути обережним. Лікування Адваграфом рекомендується починати після визначення концентрацій циклоспорину в крові та оцінки клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину до крові. Насправді терапія такролимусом починається через 12-24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівні циклоспорину в крові, оскільки можливе уповільнення кліренсу циклоспорину. Конверсія (перехід) із Прографа на Адваграф® Якщо пацієнтів після алотрансплантації, які приймають Програф двічі на день, необхідно перевести на прийом Адваграфу один раз на день, співвідношення добових доз у період переходу має становити 1:1 (мг:мг). Адваграф® рекомендується приймати вранці. Після переходу на Адваграф необхідно контролювати мінімальні (С0) концентрації такролімусу в крові та здійснювати корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на колишньому рівні. Коригування доз в окремих категорій пацієнтів Пацієнти з печінковою дисфункцією У пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією для підтримки мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу. Пацієнти з нирковою дисфункцією Оскільки ниркова функція не впливає на фармакокінетику Такролімусу, необхідність коригування доз відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується ретельно моніторувати ниркову функцію (включаючи визначення концентрації сироваткового креатиніну, розрахунок кліренсу креатиніну та контроль над кількістю сечі, що виділяється). Раса У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові можуть бути потрібні вищі дози препарату, ніж у пацієнтів білої раси. Підлога Відомості про те, що чоловікам і жінкам потрібні різні дози препарату для досягнення рівних мінімальних концентрацій такролімусу в крові відсутні. Літні пацієнти Відомості про те, що пацієнтам похилого віку потрібні особливі дози Адваграфа®, відсутні. Рекомендації щодо моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення та переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного рівня такролімусу в крові. Для вибору оптимальної дози застосовуються кілька методів визначення концентрації такролімусу цільної крові. Зіставлення результатів моніторингу, опублікованих у літературі з результатами моніторингу в окремій клініці, необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальними (С0, С24) концентраціями та системною експозицією (AUC0-24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів, Адваграф і Програф, однакова. У посттрансплантаційний період необхідний ретельний моніторинг мінімальних (С0, С24) концентрацій такролімусу в крові. Мінімальні концентрації Адваграфу в крові слід визначати приблизно через 24 години після прийому препарату, перед прийомом наступної дози. У перші два тижні після трансплантації рекомендується здійснювати частіший моніторинг мінімальної концентрації, потім у період підтримуючої терапії проводиться періодичний моніторинг. Терапевтичний рівень такролімусу в крові слід з особливою ретельністю контролювати після переходу з Прографа на Адваграф®, при коригуванні доз препаратів, при внесенні змін до режиму імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні препаратів, які можуть спричинити зміну концентрацій такролімусу в крові (див. розділ "Конверсія" (перехід) з циклоспорину на Адваграф®, "Конверсія (перехід) з Прографа на Адваграф®" і "ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ПРЕПАРАТАМИ"). Частота моніторингу рівня препарату в крові визначається клінічною необхідністю. Оскільки Адваграф® - препарат з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові ® може знадобитися кілька днів. За даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування успішно при терапевтичних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. Згідно з наявними даними, у початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5-20 нг/мл, а після пересадки нирки або серця – 10-20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай перебувають у межах 5-15 нг/мл.ПередозуванняВідомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив'янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту, сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази. Нині антидотів до такролімусу немає. У разі передозування необхідно вжити стандартних заходів та проводити симптоматичне лікування. Враховуючи високу молекулярну вагу такролімусу, погану розчинність у воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми, діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У випадках перорального передозування можуть бути ефективними промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи вжити незабаром після прийому препарату.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДосвід лікування пацієнтів, які не належать до білої раси, а також пацієнтів з високим імунологічним ризиком (тобто при повторній трансплантації, високому титрі панельних реактивних антитіл [PRA]) обмежений. Клінічні дані щодо застосування Адваграфу при гострому відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами у дорослих пацієнтів, відсутні. В даний час немає клінічних даних щодо застосування Адваграфу з метою профілактики відторгнення трансплантату при пересадці серця та в дитячому віці. У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус та стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеї. За наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії. При застосуванні Адваграфу® слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть спричинити зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові та вплинути на клінічний ефект Адваграфу®. При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; з появою діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу, а також бути обережним при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ "Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф®"). Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатію, рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали Програф, і тому можливі при лікуванні Адваграфом. Найчастіше гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях (С0) такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова дисфункція, інфекцій, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до та після трансплантацій (через 3 та 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ контроль. Якщо виявляються аномалії,слід розглянути питання про зниження дози Адваграфу або заміни препарату на інший імунодепресант. Такролімус може викликати подовження інтервалу QT, при цьому порушень ритму серця типу "пірует" (двонаправлена ​​веретеноподібна шлуночкова тахікардія) не спостерігалося. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід дотримуватися особливої ​​обережності. У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барр. При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. Також є відомості про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів з виявленим капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр. Тому перед призначенням Адваграфа у цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на наявність капсидного антигену вірусу Епштейна-Барр. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг вірус Епштейна-Барр за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна ПЛР на вірус Епштейна-Барр може зберігатися протягом місяців і сама не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми. У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, включаючи Адваграф, підвищений ризик опортуністичних інфекцій (викликаних бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначається нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також асоційована з JC-вірусом, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Такі інфекції часто пов'язані з глибоким пригніченням імунної системи і можуть призводити до тяжких або фатальних результатів, що необхідно брати до уваги при проведенні диференціального діагнозу у пацієнтів, які мають ознаки порушення ниркової функції або неврологічні симптоми на фоні імуносупресивної терапії. Імуносупресивна терапія підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію та ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту. Ризик розвитку вторинного раку невідомий. Є повідомлення про виникнення синдрому оборотної задньої енцефалопатії і натомість терапії такролимусом. Якщо у пацієнта, який приймає такролімус, з'являються симптоми, характерні для синдрому оборотної задньої енцефалопатії: головний біль, психічні порушення, судоми та зорові порушення, необхідно провести магнітно-резонансну томографію. При підтвердженні діагнозу необхідно здійснювати адекватний контроль над артеріальним тиском та судомами, а також негайно припинити системне введення такролімусу. У разі вживання зазначених заходів цей стан повністю оборотний у більшості пацієнтів. Оскільки капсули Адваграфа® пролонгованої дії містять лактозу, слід дотримуватись особливої ​​обережності при призначенні препарату пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфа з алкоголем.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: Такролімус – 5,0 мг; (у вигляді такролімусу моногідрату - 5,1 мг); Допоміжні речовини: Гіпромелоза – 1,5 мг; Етилцелюлоза – 1,5 мг; Лактози моногідрат – 536,4 мг; Магнію стеарат – 5,5 мг; Склад оболонки капсули: Титану діоксид (Е 171) – 1,308 мг; Барвник заліза оксид червоний (Е 172) – 0,104 мг; Желатин – 98,198 мг; Натрію лаурил-сульфат – сліди; Склад чорнила для напису на капсулі (Opacode S-1-15083): Глазур фармацевтична 45% (шелаку розчин в етанолі) - 60,700%; Лецитин (Соєвий) – 0,480%; Симетикон – 0,010%; Барвник заліза оксид червоний (Е 172) – 20,000%; Гіпролоза – 0,300%. По 10 капсул у блістері з ПВХ/алюмінієвої фольги, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом із пакетиком із силікагелем. По 1 запаяному алюмінієвому пакету разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули розміром № 0, на сірувато-червоній кришці капсули нанесений червоний напис "5 mg", на помаранчевому корпусі капсули - "687". Вміст капсул – білий порошок.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб - інгібітор кальциневрину.ФармакокінетикаАбсорбція Встановлено, що в людини такролімус швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Адваграф®, капсули пролонгованої дії – лікарська форма, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу у шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення Сmах становить близько 2 годин. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів 6-43%). Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо у вигляді капсул становить у середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість та ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфу відзначається висока кореляція між AUC та мінімальними (С0) концентраціями такролімусу в крові.Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові дозволяє судити про системну експозицію препарату. Розподіл та елімінація Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоку такролімус добре зв'язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі ≈ 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98,8%) знаходиться у пов'язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, α-1-кислий глікопротеїн) стані. Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний обсяг розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той самий показник, що розраховується по цільній крові, дорівнює в середньому 47,6 л. Такролімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цілісній крові, - 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення кліренсу склали 4,1 л/година, 6,7 л/година та 3,9 л/година відповідно. Низький гематокрит та гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, які застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу. Період напіввиведення такролімусу тривалий та мінливий. У здорових людей середній період напіввиведення у цільній крові становить приблизно 43 години. Метаболізм та біотрансформація Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином, за допомогою цитохрому Р450 CYP3A4. Метаболізм такролімус інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоку виявлено лише один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Отже, фармакологічна активність препарату практично залежить від метаболітів. Екскреція Після внутрішньовенного та перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося у сечі. У сечі та фекаліях близько 1% такролімусу визначалося у незмінному вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю метаболізувався: основним шляхом елімінації була жовч.ФармакодинамікаНа молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу обумовлені зв'язуванням із цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів та запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів. Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.Показання до застосуванняПопередження та лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів. Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або будь-якої з допоміжних речовин.Вагітність та лактаціяВагітність Результати доклінічних досліджень та досліджень, проведених на людях, показують, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи ( З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема, звернути увагу на ниркову функцію). Період лактації Згідно з клінічним досвідом, такролімус проникає у грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф®, слід утриматися від годування груддю.Побічна діяУ зв'язку з особливостями основного захворювання та великою кількістю лікарських препаратів, які застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно. Багато небажаних явищ, поданих нижче, оборотні та/або зменшуються при зниженні дози. У межах кожної частотної групи небажані явища представлені порядку спадної серйозності. Небажані явища, класифіковані за органами та системами, перераховані нижче в порядку зменшення частоти виявлення: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1 /100), рідкісні (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідкісні (< 1/10 000), невідомі (для встановлення частоти яких даних недостатньо). Серце – часті: ішемічні коронарні розлади, тахікардія; нечасті: шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення ритму та частоти серцевих скорочень та пульсу; рідкісні: перикардіальний випіт; дуже рідкісні: аномальні показники ехокардіограми. Кров і лімфатична система – часті: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасті: коагулопатія, відхилення у показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія; рідкісні: тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія. Нервова система – дуже часті: тремор, головний біль; часті: епілептоїдні напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, розлади нервової системи; нечасті: кома, крововиливи в центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, параліч та парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія; рідкісні: підвищення м'язового тонусу; дуже рідкісні: міастенія. Орган зору – часті: нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасті: катаракта; рідкісні: сліпота. Орган слуху та рівноваги - часті: шум (дзвін) у вухах; нечасті: зниження слуху; рідкісні: нейросенсорна глухота; дуже рідкісні: порушення слуху. Дихальна система та середостіння – часті: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасті: дихальна недостатність, розлади дихальних шляхів, астма; рідкісні: гострий респіраторний дистрес-синдром. Шлунково-кишкові розлади – дуже часті: діарея, нудота; часті: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту; у животі, рідке випорожнення, симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту; нечасті: паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушена евакуаторна функція шлунка; рідкісні: субілеус, панкреатичні псевдокісти. Нирки та сечові шляхи - дуже часті: порушення ниркової функції; часті: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри; нечасті: анурія; гемолітичний уремічний синдром; дуже рідкісні: нефропатія, геморагічний цистит. Шкіра та підшкірна клітковина - часті: свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасті: дерматит, фотосенсибілізація; рідкісні: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідкісні: синдром Стівенса-Джонсона. Кістково-м'язова система та сполучна тканина - часті: артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині; нечасті: суглобові розлади. Ендокринна система - рідкісні: гірсутизм. Метаболізм та харчування – дуже часті: гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліємія; часті: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасті: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія. Імунна система (інфекції та інвазії) На тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань. Випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом, спостерігалися на фоні імуносупресивної терапії, включаючи терапію Адваграф. Травми, отруєння, ускладнення процедур – часті: первинна дисфункція трансплантату. Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення Пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відмічено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, у тому числі вірус Епштейна-Барр (EBV) – асоційованих лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри. Судинна система – дуже часті: артеріальна гіпертензія; часті: кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасті: інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок. Загальні розлади та ускладнення – часті: астенія, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла; нетипові: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання у грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові, зниження маси тіла; рідкісні: спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості у грудній клітці, утруднення руху; дуже рідкісні: збільшення маси жирової тканини. Імунна система (алергічні реакції) У пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції. Печінка та жовчні шляхи – часті: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз та жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідкі: тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен; дуже рідкісні: печінкова недостатність, стеноз жовчних проток. Репродуктивна система та молочні залози - нечасті: дисменорея та маткова кровотеча. Фертильність Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається у зменшенні числа та рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів. Психічна сфера – дуже часто: безсоння; часто: тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади; нечасті: психотичні розлади.Взаємодія з лікарськими засобамиМетаболічні взаємодії Після перорального прийому такролімус метаболізується в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрації такролімусу в крові. Тому для підтримки адекватної та постійної експозиції такролімусу рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в крові та, за необхідності, коригувати дозу Адваграфа®. Інгібітори метаболізму На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво підвищувати такі препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір). При призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися зниження доз Адваграфу. Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення рівня такролімусу в крові є насамперед наслідком підвищення пероральної біодоступності препарату, спричиненого пригніченням кишкового метаболізму такролімусу. Пригнічення печінкового метаболізму такролімусу відіграє другорядну роль. Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном. У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетинодрон, хінідин, тамінід. Також рекомендується уникати грейпфрутового соку у зв'язку із можливістю підвищення рівня такролімусу в крові. Лансопразол і циклоспорин можуть потенційно інгібувати СYР3А4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію у крові. Індуктори метаболізму На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити такі препарати: рифампіцин, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). При призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися збільшення доз Адваграфу. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися із фенобарбіталом. Кортикостероїди у дозах, що підтримують, зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, які застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрацію такролімусу в крові. Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів Такролімус інгібує CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються в системі CYP3A4. Період напіввиведення циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше приймали циклоспорин, необхідно бути обережними. Такролімус підвищує рівень фенітоїну у крові. Так як такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів, важливо бути обережними при виборі засобів контрацепції. Дані про взаємодію такролімусу зі статинами обмежені. Клінічні спостереження дозволяють зробити висновок, що при одночасному прийомі з такролімусом фармакокінетика статинів не змінюється. Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знизити кліренс та збільшувати період напіввиведення фенобарбіталу та антипірину. Інші потенційні взаємодії, що збільшують системну експозицію такролімусу Прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд). Циметидин. Гідроокис магнію та алюмінію. Інші потенційно несприятливі лікарські взаємодії Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір, ацикловір) може сприяти посиленню цих ефектів. В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності. Оскільки такролімус може сприяти розвитку або посилювати гіперкаліємію, слід уникати застосування високих доз калію або калійзберігаючих діуретиків (амілорид, тріамтерен, спіронолактон). Імунодепресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію: вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Зв'язування з білками Такролімус активно зв'язується із білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти, пероральні протидіабетичні засоби). Несумісність Такролімус несумісний із полівінілхлоридом (ПВХ). Пробірки, шприци та інше обладнання, що використовується при приготуванні суспензії з капсул Адваграф® не повинні містити ПВХ.Спосіб застосування та дозиАдваграф - пероральна форма такролімусу для прийому один раз на день. Терапія Адваграфом® вимагає ретельного контролю з боку персоналу, який має відповідну кваліфікацію та має у своєму розпорядженні необхідне обладнання. Цей препарат можуть призначати лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів із пересадженими органами. Безконтрольне переведення пацієнтів з одного препарату такролімусу на інший (включаючи перехід із звичайних капсул на пролонговані капсули) є небезпечним. Це може призвести до відторгнення трансплантату або підвищення частоти побічних ефектів, включаючи гіпо-або гіперімуносупресію внаслідок виникнення клінічно значущих відмінностей в експозиції такролімусу. Пацієнту слід приймати одну з лікарських форм такролімусу з дотриманням рекомендованого режиму дозування. Зміну лікарської форми або режиму дозування слід здійснювати лише під контролем фахівця у галузі трансплантології. Після переведення необхідно проводити ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові та коригувати дозу препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні. Початкові дози, подані нижче, слід розглядати лише як рекомендації. У початковому післяопераційному періоді Адваграф зазвичай застосовують у поєднанні з іншими імунодепресантами. Доза може змінюватись в залежності від режиму імуносупресивної терапії. Вибір дози Адваграфа® повинен ґрунтуватися, перш за все, на клінічній оцінці ризику відторгнення та індивідуальної переносимості препарату, а також на даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче розділ "Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові"). З появою клінічних ознак відторгнення слід розглянути питання необхідності корекції режиму иммуносупреесивной терапій. У стабільних пацієнтів, переведених з Прографа (дворазовий добовий прийом) на Адваграф® (одноразовий добовий прийом), із загальною добовою дозою 1:1 (мг:мг), системна експозиція такролімусу (площа під фармакокінетичною щеплею ПФК0-24) при прийомі Адваграф була приблизно на 10% нижчою порівняно з Прографом. Взаємозв'язок між мінімальними рівнями такролімусу (С24) та системною експозицією Адваграфа® був таким самим, як при застосуванні Прографа. При переході (конверсії) з Прографа на Адваграф слід вимірювати мінімальні рівні такролімусу як перед конверсією з одного препарату на інший, так і протягом наступних двох тижнів.При цьому дози Адваграфа слід коригувати з метою досягнення системної експозиції такролімусу аналогічною Прографу. У пацієнтів після пересадки нирки та печінки de novo ПФК0-24 такролімусу в 1-у добу застосування Адваграфу® було відповідно на 30% та 50% нижче порівняно з еквівалентними дозами Прографа. До 4-ї доби системна експозиція такролімусу, оцінена по С0, при застосуванні Прографа та Адваграфа у пацієнтів після пересадки печінки та нирки була однакова. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом протягом перших двох тижнів після трансплантації рекомендується Регулярний та ретельний моніторинг мінімальної (С0) концентрації такролімусу в крові. Так як такролімус – речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфу може знадобитися кілька днів. Для пацієнтів, які не можуть приймати перорально безпосередньо після трансплантації, такролімус може вводитися внутрішньовенно (Програф 5 мг/мл, концентрат для інфузії) у дозі, що становить приблизно одну п'яту рекомендованої пероральної дози для даного показання. Спосіб застосування Пероральну добову дозу Адваграфа рекомендується приймати вранці один раз на день. Прийом капсул Адваграфа пролонгованої дії здійснюється відразу після їх вилучення з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікагелем), який не призначений для прийому. Капсули рекомендується запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину або через 2-3 години після їди. Пропущену дозу слід прийняти якнайшвидше, бажано того ж дня; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку. Тривалість прийому препарату Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно постійно підтримувати; отже, тривалість терапії не обмежена. Рекомендації щодо дозування Трансплантація нирки Профілактика відторгнення трансплантату Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,20-0,30 мг/кг, один раз на день вранці. Прийом препарату слід розпочати протягом 24 годин після трансплантації. Трансплантація печінки Профілактика відторгнення трансплантату Пероральну терапію Адваграфом слід розпочинати з добової дози 0,10-0,20 мг/кг, один раз на день вранці. Прийом препарату слід розпочати через 12-18 годин після трансплантації. Коригування доз у посттрансплантаційний період З часом після трансплантації нирки або печінки дози Адваграф® зазвичай знижують. У деяких випадках можливе скасування супутніх імунодепресантів, тобто. перехід на монотерапію Адваграф ®. Поліпшення стану пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу та вимагати додаткового коригування доз Адваграфу®. Лікування відторгнення трансплантату З метою усунення відторгнення трансплантату рекомендуються наступні підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, виражених небажаних реакцій), може знадобитися зниження доз Адваграфа®. Інформація про перехід з циклоспорину на Адваграф® міститься в розділі "Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф®". Трансплантація нирки та печінки При переході з інших імунодепресантів на Адваграф лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, описаних вище в розділах "Профілактика відторгнення трансплантату" при трансплантації нирки та печінки. Трансплантація серця При переході на терапію Адваграфом у дорослих пацієнтів початкова пероральна добова доза препарату становить 0,15 мг/кг, один раз на день вранці. Пересадка інших органів Клінічний досвід застосування Адваграфа для лікування пацієнтів після пересадки легені, підшлункової залози, кишечника відсутній. Однак такролімус (Програф) застосовується у пацієнтів з трансплантатами легені у початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, після трансплантації підшлункової залози у початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу, після трансплантації кишечника у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/добу. Конверсія (перехід) із циклоспорину на Адваграф® При переході з циклоспорину на Адваграф® слід бути обережним. Лікування Адваграфом рекомендується починати після визначення концентрацій циклоспорину в крові та оцінки клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину до крові. Насправді терапія такролимусом починається через 12-24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівні циклоспорину в крові, оскільки можливе уповільнення кліренсу циклоспорину. Конверсія (перехід) із Прографа на Адваграф® Якщо пацієнтів після алотрансплантації, які приймають Програф двічі на день, необхідно перевести на прийом Адваграфу один раз на день, співвідношення добових доз у період переходу має становити 1:1 (мг:мг). Адваграф® рекомендується приймати вранці. Після переходу на Адваграф необхідно контролювати мінімальні (С0) концентрації такролімусу в крові та здійснювати корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на колишньому рівні. Коригування доз в окремих категорій пацієнтів Пацієнти з печінковою дисфункцією У пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією для підтримки мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу. Пацієнти з нирковою дисфункцією Оскільки ниркова функція не впливає на фармакокінетику Такролімусу, необхідність коригування доз відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується ретельно моніторувати ниркову функцію (включаючи визначення концентрації сироваткового креатиніну, розрахунок кліренсу креатиніну та контроль над кількістю сечі, що виділяється). Раса У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові можуть бути потрібні вищі дози препарату, ніж у пацієнтів білої раси. Підлога Відомості про те, що чоловікам і жінкам потрібні різні дози препарату для досягнення рівних мінімальних концентрацій такролімусу в крові відсутні. Літні пацієнти Відомості про те, що пацієнтам похилого віку потрібні особливі дози Адваграфа®, відсутні. Рекомендації щодо моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення та переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного рівня такролімусу в крові. Для вибору оптимальної дози застосовуються кілька методів визначення концентрації такролімусу цільної крові. Зіставлення результатів моніторингу, опублікованих у літературі з результатами моніторингу в окремій клініці, необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальними (С0, С24) концентраціями та системною експозицією (AUC0-24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів, Адваграф і Програф, однакова. У посттрансплантаційний період необхідний ретельний моніторинг мінімальних (С0, С24) концентрацій такролімусу в крові. Мінімальні концентрації Адваграфу в крові слід визначати приблизно через 24 години після прийому препарату, перед прийомом наступної дози. У перші два тижні після трансплантації рекомендується здійснювати частіший моніторинг мінімальної концентрації, потім у період підтримуючої терапії проводиться періодичний моніторинг. Терапевтичний рівень такролімусу в крові слід з особливою ретельністю контролювати після переходу з Прографа на Адваграф®, при коригуванні доз препаратів, при внесенні змін до режиму імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні препаратів, які можуть спричинити зміну концентрацій такролімусу в крові (див. розділ "Конверсія" (перехід) з циклоспорину на Адваграф®, "Конверсія (перехід) з Прографа на Адваграф®" і "ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ПРЕПАРАТАМИ"). Частота моніторингу рівня препарату в крові визначається клінічною необхідністю. Оскільки Адваграф® - препарат з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові ® може знадобитися кілька днів. За даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування успішно при терапевтичних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. Згідно з наявними даними, у початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5-20 нг/мл, а після пересадки нирки або серця – 10-20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай перебувають у межах 5-15 нг/мл.ПередозуванняВідомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив'янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту, сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази. Нині антидотів до такролімусу немає. У разі передозування необхідно вжити стандартних заходів та проводити симптоматичне лікування. Враховуючи високу молекулярну вагу такролімусу, погану розчинність у воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми, діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У випадках перорального передозування можуть бути ефективними промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи вжити незабаром після прийому препарату.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДосвід лікування пацієнтів, які не належать до білої раси, а також пацієнтів з високим імунологічним ризиком (тобто при повторній трансплантації, високому титрі панельних реактивних антитіл [PRA]) обмежений. Клінічні дані щодо застосування Адваграфу при гострому відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами у дорослих пацієнтів, відсутні. В даний час немає клінічних даних щодо застосування Адваграфу з метою профілактики відторгнення трансплантату при пересадці серця та в дитячому віці. У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус та стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеї. За наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії. При застосуванні Адваграфу® слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть спричинити зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові та вплинути на клінічний ефект Адваграфу®. При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; з появою діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу, а також бути обережним при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ "Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф®"). Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатію, рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали Програф, і тому можливі при лікуванні Адваграфом. Найчастіше гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях (С0) такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова дисфункція, інфекцій, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до та після трансплантацій (через 3 та 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ контроль. Якщо виявляються аномалії,слід розглянути питання щодо зниження дози Адваграфу або заміни препарату на інший імунодепресант. Такролімус може викликати подовження інтервалу QT, при цьому порушень ритму серця типу "пірует" (двонаправлена ​​веретеноподібна шлуночкова тахікардія) не спостерігалося. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід дотримуватися особливої ​​обережності. У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барр. При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. Також є відомості про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів з виявленим капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр. Тому перед призначенням Адваграфа у цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на наявність капсидного антигену вірусу Епштейна-Барр. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг вірус Епштейна-Барр за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна ПЛР на вірус Епштейна-Барр може зберігатися протягом місяців і сама не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми. У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, включаючи Адваграф, підвищений ризик опортуністичних інфекцій (викликаних бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначається нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також асоційована з JC-вірусом, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Такі інфекції часто пов'язані з глибоким пригніченням імунної системи і можуть призводити до тяжких або фатальних результатів, що необхідно брати до уваги при проведенні диференціального діагнозу у пацієнтів, які мають ознаки порушення ниркової функції або неврологічні симптоми на фоні імуносупресивної терапії. Імуносупресивна терапія підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію та ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту. Ризик розвитку вторинного раку невідомий. Є повідомлення про виникнення синдрому оборотної задньої енцефалопатії і натомість терапії такролимусом. Якщо у пацієнта, який приймає такролімус, з'являються симптоми, характерні для синдрому оборотної задньої енцефалопатії: головний біль, психічні порушення, судоми та зорові порушення, необхідно провести магнітно-резонансну томографію. При підтвердженні діагнозу необхідно здійснювати адекватний контроль над артеріальним тиском та судомами, а також негайно припинити системне введення такролімусу. У разі вживання зазначених заходів цей стан повністю оборотний у більшості пацієнтів. Оскільки капсули Адваграфа® пролонгованої дії містять лактозу, слід дотримуватись особливої ​​обережності при призначенні препарату пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфа з алкоголем.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: лефлуномід – 10 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат – 78 мг; крохмаль кукурудзяний – 50 мг; повідон К25 (полівідон К25) - 3,5 мг; кремнію діоксид колоїдний – 0,5 мг; магнію стеарат – 0,5 мг; кросповідон - 7,5 мг; оболонка плівкова: гіпромелоза (метилгідроксипропілцелюлоза 5 mPa·s) - 2,521 мг; макрогол 8000 - 0,16 мг; титану діоксид (Е171) - 0,63 мг; тальк – 0,189 мг. За 30 табл. в ПЕ флаконі з кришкою, що нагвинчується. Кришка забезпечена контейнером з вологопоглинаючою речовиною. 1 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 10 мг: круглі, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з маркуванням ZBN на одній стороні.Фармакотерапевтична групаПротизапальна, імуномодулююча, імунодепресивна, антипроліферативна.ФармакокінетикаЛефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та печінці). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним метаболітом, що визначається, є А771726, відповідальний за основні властивості препарату in vivo. При пероральному прийомі абсорбується від 82 до 95% препарату. Cmax у плазмі А771726 визначаються від 1 до 24 годин після одноразово прийнятої дози. Лефлуномід може прийматися разом із їжею. Через дуже тривалий Т1/2 А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3 днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без навантажувальної дози для досягнення рівноважної концентрації потрібно було б 2-місячний прийом препарату. У дослідженнях із багаторазовим призначенням препарату фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду.При дозі 20 мг на добу середні концентрації плазми А771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл. У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 більш варіабельне і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічну ниркову недостатність. Лефлуномід метаболізується до одного головного (А771726) та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлюорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою. Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно, за рахунок біліарної екскреції) та із сечею. Т1/2 становить близько 2 тижнів. Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі (ХАПД), подібна до здорових добровольців. Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з екстракцією препарату в діалізат, а з витісненням його із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно вдвічі, кінцевий Т1/2 є подібним до такого у здорових осіб, т.к. одночасно збільшується обсяг розподілу. Дані про фармакокінетику препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні. Фармакокінетичні характеристики у хворих віком до 18 років не вивчалися. У хворих похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.ФармакодинамікаАрава® належить до класу базисних протиревматичних препаратів і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання у клітинну культуру урідину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1.Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту (РА). Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до ІЛ-2 (СВ-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних із клітинним циклом. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи РА. Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі РА. Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.Показання до застосуванняЯк базисний засіб для лікування у дорослих таких захворювань, як: ревматоїдний артрит (активна форма - з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів); псоріатичний артрит (активна форма).Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до лефлуноміду або будь-якого іншого компонента препарату; порушення функції печінки; тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); значні порушення кістковомозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного та псоріатичного артритів); тяжкі, неконтрольовані інфекції; помірна або тяжка ниркова недостатність (через малий досвід клінічного спостереження); тяжка гіпопротеїнемія (наприклад, при нефротичному синдромі); чоловіки, які отримують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату (пов'язану з його можливим впливом на сперматозоїди батька) та про необхідність застосування надійних засобів контрацепції; вагітність або відсутність надійної контрацепції у жінок дітородного віку, у період лікування лефлуномідом і потім доти, доки плазмовий рівень активного метаболіту залишається вищим за 0,02 мг/л. Вагітність повинна бути виключена перед початком лікування лефлуномідом; період грудного вигодовування; пацієнти молодше 18 років (дані про ефективність та безпеку у цій групі хворих відсутні). З обережністю: пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень; пацієнти з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією та порушеннями кістковомозкового кровотворення в анамнезі; пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати; пов'язаними з ревматоїдним артритом значущими відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом (потрібний частий гематологічний контроль, див. «Особливі вказівки»); вік понад 60 років; одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів; цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферії; недостатність легкого ступеня (Cl креатиніну менше 80,та більше 50 мл/хв) (обмежений досвід клінічного застосування).Вагітність та лактаціяКлінічні дослідження щодо оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилися. Однак А771726 має тератогенну дію на тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини. Лефлуномід не можна призначати вагітним або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом і якийсь час після цього лікування (період очікування або скорочений період відмивання - див. нижче). Необхідно переконатися у відсутності вагітності на початок лікування лефлуномидом. Хворих необхідно інформувати, що як тільки настає затримка місячних або є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, щоб зробити тест на вагітність; у разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з хворою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою наведеної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці місячних знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду. При прийомі з необережності лефлуноміду в І триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури «відмивання» з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5,4% живих новонароджених порівняно з 4,2%. таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід і 4,2% таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід. Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується наслідувати одну з нижчевказаних процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильним до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація - нижче 0,02 мг/л), т.к. за наявними даними, концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик. Період очікування Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може бути вищою 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення 2-річного періоду очікування. Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові як мінімум через 14 днів. Процедура «відмивання» Після припинення лікування лефлуномідом: колестірамін у дозі 8 г вводиться 3 рази на день протягом 11 днів; в якості альтернативи - 50 г активованого вугілля, подрібненого на порошок, вводиться 4 рази на день протягом 11 днів. Незалежно від обраної процедури «відмивання» необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом як мінімум 14 днів і почекати півтора місяці з того моменту, коли концентрація препарату в плазмі вперше буде зафіксована нижче 0,02 мг/л, до моменту запліднення. Необхідно поінформувати жінок дітородного періоду про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо 2-річний період очікування за надійної контрацепції здається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру «відмивання» з профілактичною метою. І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестагенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період відмивання за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції. Дослідження на тваринах показали, що лефлуномід або його метаболіти переходять у грудне молоко. Тому жінки, які годують грудьми, не повинні приймати лефлуномід. Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочнеться лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування доведеться відмовитися.Побічна діяКласифікація передбачуваної частоти побічних явищ: дуже часто - 1/10; часто - ≥1/100, але З боку ССС: часто – підвищення артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (наприклад афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт) з можливим летальним кінцем. З боку обміну речовин та харчування: часто слабке підвищення КФК, зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, слабка гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – підвищення рівня ЛДГ; гіпоурикемія (за рахунок урикозуричного ефекту). З боку нервової системи: часто головний біль, запаморочення, парестезії; нечасто - занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома — тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений). З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути виключена); частота невідома - шкірний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу. З боку імунної системи: часто - легкі алергічні реакції, включаючи макулопапулярний висип та інші види висипу; нечасто - кропив'янка; дуже рідко – серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у т.ч. шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений). Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути фатальними. Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії. З боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія (лейкоцити >2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності печінкових трансаміназ (особливо АЛТ, рідше – ГГТП та ЛФ), гіпербілірубінемія; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – важкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути фатальними. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення побічних явищ може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних та імуносупресивних препаратів або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури відмивання. У хворих на РА не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10–20 мг/добу) та метотрексатом (10–25 мг на тиждень). Однак у деяких (5 з 30) пацієнтів з РА при одночасному прийомі лефлуноміду (10-20 мг на добу) і метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш ніж 3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали, в одних – при продовженні прийому обох препаратів, а в інших – після припинення лефлуноміду. Хворим, які приймають лефлуномід, рекомендується не призначати колестірамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу. Якщо пацієнт вже приймає НПЗЗ та/або кортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом. Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії із циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), Cmax А771726 у крові зросла приблизно на 40%, тоді як AUC суттєво не змінилася. Механізм цього ефекту не зрозумілий. Дослідження in vitro показали, що А771726 гнітить активність цитохрому Р4502С9 (CYP2C9). Лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту СУР2С9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато НПЗЗ. У клінічних випробуваннях не спостерігалося жодних проблем при спільному введенні лефлуноміду та НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9. З особливою обережністю слід давати лефлуномід разом з фенітоїном та толбутамідом, т.к. не можна виключити можливості їх взаємодії з лефлуномідом на рівні метаболізму, хоча клінічні дані щодо такої взаємодії відсутні. Повідомлялося про збільшення ПВ при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними протизаплідними засобами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту таблеток виявлено не було, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася в свій. В даний час немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохін та гідроксихлорохін), препаратами золота (в/м або перорально), D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними ЛЗ (за винятком метотрексату). ). Невідомий ризик, пов'язаний із проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації даного препарату з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних впливів. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Немає жодних клінічних даних щодо дієвості та безпеки вакцинації в умовах лікування лефлуномідом. Проте не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. Слід враховувати тривалий T1/2 препарату Арава при плануванні вакцинації живою вакциною після його відміни.Спосіб застосування та дозиВсередину, ковтаючи повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини. Їда ніяк не впливає на всмоктування лефлуноміду. Режим дозування Лікування РА. Зазвичай починають з одноразового протягом доби прийому внутрішньо ударної дози 100 мг протягом 3 днів (для цього є форма випуску таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковці). Однак виняток застосування навантажувальної дози може знизити ризик розвитку побічних явищ (особливо з боку шлунково-кишкового тракту та вплив на активність печінкових ферментів у крові). Підтримуюча доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При прийомі підтримуючої дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність препарату при РА не зменшувалася. У разі поганої переносимості 20 мг можливе зниження дози до 10 мг 1 раз на добу (тому є таблетки по 10 і 20 мг). Лікування псоріатичного артриту (ПСА). Починається також з дози навантаження 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Підтримуюча доза становить 20 мг лефлуноміду один раз на добу. При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців. Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти із порушенням функції печінки. Рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від виразності або стійкості підйому аланінамінотрансферази (АЛТ) на фоні прийому препарату див у розділі. Пацієнти із порушенням функції нирок. Досвіду, що є в даний час, недостатньо для дачі спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків. Пацієнти похилого віку. Не потрібна корекція дози у пацієнтів віком від 65 років.ПередозуванняСимптоми: були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, що до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих та дітей. Найчастіше передозування не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Небажані явища, що виникають, були зіставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найчастіше спостерігалися: діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та підвищення показників тестів функціонального стану печінки. Лікування: у разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму. Колестирамін, що приймається трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г 3 рази на день протягом 24 год, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% – через 24 год та на 49–65% – через 48 год. Показано, що введення активованого вугілля (порошок, перетворений на суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 год протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 у плазмі на 37% – через 24 год та на 48% – через 48 год. Ці процедури «відмивання» можна повторити за клінічними показаннями. Дослідження з гемодіалізом та хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом (ХАПД) вказують, що А771726, головний метаболіт лефлуноміду, не здатний виводитись шляхом діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАрава® може призначатися пацієнтам лише після ретельного медичного обстеження. Перед початком лікування препаратом Арава® необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які раніше отримували інші базисні засоби для лікування РА, які мають гепато- та гематотоксичні дії. Загальні застереження Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду, А771726, навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозне небажане явище, або потрібне швидке виведення з організму А771726 з іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю», і при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайелла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале призначення колістираміну або активованого вугілля. Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад метотрексат) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру «відмивання». Реакція печінки. Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці та секреції з жовчю, а також може чинити гепатотоксичну дію застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушенням функції печінки протипоказано. У пацієнтів, які мають захворювання печінки, застосування лефлуноміду не рекомендується. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування. Хоча не встановлено причинного взаємозв'язку цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю за лікуванням вважається обов'язковим. До початку лікування, а також принаймні 1-2 рази на місяць у перші 6 місяців лікування і згодом через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ у крові. Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення рівня АЛТ. При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні ВГН АЛТ зниження дози з 20 до 10 мг на добу може дозволити продовжити прийом лефлуноміду за умови ретельного контролю за цим показником. Якщо 2-3-кратне перевищення ВГН АЛТ зберігається, або є непідтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду має бути припинено. Для швидшого зниження рівня А771726 слід розпочати прийом колестираміну або активованого вугілля за схемою «відмивання». Через можливі додаткові гепатотоксичні ефекти рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномідом. Гематологічні та імунні реакції. У хворих з раніше анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у хворих з порушеннями функції кісткового мозку або ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень. Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, повинен проводитися до початку лікування лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування і потім кожні 6-8 тижнів. Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках: у пацієнтів, які недавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду «відмивання»; у пацієнтів із наявністю в анамнезі відповідних відхилень із боку крові; у пацієнтів із відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів. У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом препарату Арава і будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, та розпочати процедуру «відмивання». Незважаючи на відсутність клінічних даних, через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання: тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); виражене порушення функції кісткового мозку; тяжкі інфекції. Спільне застосування з іншими видами лікування В даний час ще немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад хлорохін і гідроксихлорохін), що вводяться внутрішньом'язово або перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком методу). Не відомий ризик, пов'язаний із призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичність), комбінації даного препарату з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексат) не бажані. Перехід на інші види лікування Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на прийом іншого базисного препарату (наприклад, метотрексат) без відповідного проведення процедури «відмивання» може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетична взаємодія, органотоксичність). Аналогічним чином нещодавнє лікування гепатотоксичними або гематоксичними препаратами (наприклад, метотрексат) може призвести до збільшення кількості побічних явищ, тому, починаючи лікування лефлуномідом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату. Шкірні реакції У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок необхідно відмінити прийом препарату Арава і негайно розпочати процедуру «відмивання». Необхідно досягти повного виведення препарату з організму. У разі повторне призначення препарату протипоказано. Інфекції Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і володіють імуносупресивними властивостями, роблять хворих більш сприйнятливими до різноманітних інфекцій, включаючи опортуністичні (інфекції, викликані грибками та мікроорганізмами, здатними викликати їх лише в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, тяжко і вимагають раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом та розпочати процедуру «відмивання». Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу. Реакції дихальних шляхів При терапії лефлуномідом були відмічені рідкісні випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів із наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним результатом, який може статися гостро у хворих, які отримують лікування. Такі симптоми, як кашель і задишка можуть спричинити припинення терапії лефлуномідом і подальшого обстеження за необхідності. Периферична нейропатія Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Арава®, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялась, але у деяких пацієнтів симптоматика зберігалася. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів та діабет можуть підвищити ризик периферичної нейропатії. При розвитку периферичної нейропатії у пацієнта, який приймає препарат Арава®, слід розглянути питання про припинення лікування цим препаратом та проведення процедури виведення препарату, описаної в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю». АТ Перед початком лікування лефлуномідом та періодично після його початку слід контролювати рівень артеріального тиску, т.к. під час лікування лефлуномідом можливе його підвищення. Взаємодія Слід бути обережними при призначенні препаратів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком НПЗЗ. Рекомендації для чоловіків Немає підтвердження підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаного з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експериментальні дослідження тварин за оцінкою специфічного ризику його проводили. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуноміду та пройти процедуру відмивання. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Відсутня відповідна інформація. Однак у разі виникнення небажаних явищ з боку нервової системи, наприклад запаморочення, слід утриматися від керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: лефлуномід – 20 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат – 72 мг; крохмаль кукурудзяний – 46 мг; повідон К25 (полівідон К25) - 3,5 мг; кремнію діоксид колоїдний – 0,5 мг; магнію стеарат – 0,5 мг; кросповідон - 7,5 мг; оболонка плівкова: гіпромелоза (метилгідроксипропілцелюлоза 5 mPa·s) - 2,516 мг; макрогол 8000 - 0,16 мг; титану діоксид (Е171) - 0,629 мг; заліза оксид жовтий (Е172) – 0,006 мг; тальк – 0,189 мг. За 30 табл. в ПЕ флаконі з кришкою, що нагвинчується. Кришка забезпечена контейнером з вологопоглинаючою речовиною. 1 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 20 мг: трикутні, двоопуклі, покриті оболонкою, від блідо-жовтого до блідо-коричневого кольору з маркуванням «ZBO» на одній стороні.Фармакотерапевтична групаПротизапальна, імуномодулююча, імунодепресивна, антипроліферативна.ФармакокінетикаЛефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та печінці). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним метаболітом, що визначається, є А771726, відповідальний за основні властивості препарату in vivo. При пероральному прийомі абсорбується від 82 до 95% препарату. Cmax у плазмі А771726 визначаються від 1 до 24 годин після одноразово прийнятої дози. Лефлуномід може прийматися разом із їжею. Через дуже тривалий Т1/2 А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3 днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без навантажувальної дози для досягнення рівноважної концентрації потрібно було б 2-місячний прийом препарату. У дослідженнях із багаторазовим призначенням препарату фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду.При дозі 20 мг на добу середні концентрації плазми А771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл. У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 більш варіабельне і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічну ниркову недостатність. Лефлуномід метаболізується до одного головного (А771726) та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлюорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою. Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно, за рахунок біліарної екскреції) та із сечею. Т1/2 становить близько 2 тижнів. Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі (ХАПД), подібна до здорових добровольців. Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з екстракцією препарату в діалізат, а з витісненням його із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно вдвічі, кінцевий Т1/2 є подібним до такого у здорових осіб, т.к. одночасно збільшується обсяг розподілу. Дані про фармакокінетику препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні. Фармакокінетичні характеристики у хворих віком до 18 років не вивчалися. У хворих похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.ФармакодинамікаАрава® належить до класу базисних протиревматичних препаратів і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання у клітинну культуру урідину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1.Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту (РА). Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до ІЛ-2 (СВ-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних із клітинним циклом. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи РА. Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі РА. Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.Показання до застосуванняЯк базисний засіб для лікування у дорослих таких захворювань, як: ревматоїдний артрит (активна форма - з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів); псоріатичний артрит (активна форма).Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до лефлуноміду або будь-якого іншого компонента препарату; порушення функції печінки; тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); значні порушення кістковомозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного та псоріатичного артритів); тяжкі, неконтрольовані інфекції; помірна або тяжка ниркова недостатність (через малий досвід клінічного спостереження); тяжка гіпопротеїнемія (наприклад, при нефротичному синдромі); чоловіки, які отримують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату (пов'язану з його можливим впливом на сперматозоїди батька) та про необхідність застосування надійних засобів контрацепції; вагітність або відсутність надійної контрацепції у жінок дітородного віку, у період лікування лефлуномідом і потім доти, доки плазмовий рівень активного метаболіту залишається вищим за 0,02 мг/л. Вагітність повинна бути виключена перед початком лікування лефлуномідом; період грудного вигодовування; пацієнти молодше 18 років (дані про ефективність та безпеку у цій групі хворих відсутні). З обережністю: пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень; пацієнти з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією та порушеннями кістковомозкового кровотворення в анамнезі; пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати; пов'язаними з ревматоїдним артритом значущими відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом (потрібний частий гематологічний контроль, див. «Особливі вказівки»); вік понад 60 років; одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів; цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферії; недостатність легкого ступеня (Cl креатиніну менше 80,та більше 50 мл/хв) (обмежений досвід клінічного застосування).Вагітність та лактаціяКлінічні дослідження щодо оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилися. Однак А771726 має тератогенну дію на тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини. Лефлуномід не можна призначати вагітним або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом і якийсь час після цього лікування (період очікування або скорочений період відмивання - див. нижче). Необхідно переконатися у відсутності вагітності на початок лікування лефлуномидом. Хворих необхідно інформувати, що як тільки настає затримка місячних або є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, щоб зробити тест на вагітність; у разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з хворою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою наведеної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці місячних знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду. При прийомі з необережності лефлуноміду в І триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури «відмивання» з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5,4% живих новонароджених порівняно з 4,2%. таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід і 4,2% таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід. Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується наслідувати одну з нижчевказаних процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильним до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація - нижче 0,02 мг/л), т.к. за наявними даними, концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик. Період очікування Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може бути вищою 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення 2-річного періоду очікування. Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові як мінімум через 14 днів. Процедура «відмивання» Після припинення лікування лефлуномідом: колестірамін у дозі 8 г вводиться 3 рази на день протягом 11 днів; в якості альтернативи - 50 г активованого вугілля, подрібненого на порошок, вводиться 4 рази на день протягом 11 днів. Незалежно від обраної процедури «відмивання» необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом як мінімум 14 днів і почекати півтора місяці з того моменту, коли концентрація препарату в плазмі вперше буде зафіксована нижче 0,02 мг/л, до моменту запліднення. Необхідно поінформувати жінок дітородного періоду про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо 2-річний період очікування за надійної контрацепції здається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру «відмивання» з профілактичною метою. І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестагенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період відмивання за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції. Дослідження на тваринах показали, що лефлуномід або його метаболіти переходять у грудне молоко. Тому жінки, які годують грудьми, не повинні приймати лефлуномід. Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочнеться лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування доведеться відмовитися.Побічна діяКласифікація передбачуваної частоти побічних явищ: дуже часто - 1/10; часто - ≥1/100, але З боку ССС: часто – підвищення артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (наприклад афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт) з можливим летальним кінцем. З боку обміну речовин та харчування: часто слабке підвищення КФК, зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, слабка гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – підвищення рівня ЛДГ; гіпоурикемія (за рахунок урикозуричного ефекту). З боку нервової системи: часто головний біль, запаморочення, парестезії; нечасто - занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома — тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений). З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути виключена); частота невідома - шкірний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу. З боку імунної системи: часто - легкі алергічні реакції, включаючи макулопапулярний висип та інші види висипу; нечасто - кропив'янка; дуже рідко – серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у т.ч. шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений). Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути фатальними. Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії. З боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія (лейкоцити >2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності печінкових трансаміназ (особливо АЛТ, рідше – ГГТП та ЛФ), гіпербілірубінемія; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – важкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути фатальними. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення побічних явищ може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних та імуносупресивних препаратів або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури відмивання. У хворих на РА не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10–20 мг/добу) та метотрексатом (10–25 мг на тиждень). Однак у деяких (5 з 30) пацієнтів з РА при одночасному прийомі лефлуноміду (10-20 мг на добу) і метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш ніж 3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали, в одних – при продовженні прийому обох препаратів, а в інших – після припинення лефлуноміду. Хворим, які приймають лефлуномід, рекомендується не призначати колестірамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу. Якщо пацієнт вже приймає НПЗЗ та/або кортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом. Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії із циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), Cmax А771726 у крові зросла приблизно на 40%, тоді як AUC суттєво не змінилася. Механізм цього ефекту не зрозумілий. Дослідження in vitro показали, що А771726 гнітить активність цитохрому Р4502С9 (CYP2C9). Лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту СУР2С9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато НПЗЗ. У клінічних випробуваннях не спостерігалося жодних проблем при спільному введенні лефлуноміду та НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9. З особливою обережністю слід давати лефлуномід разом з фенітоїном та толбутамідом, т.к. не можна виключити можливості їх взаємодії з лефлуномідом на рівні метаболізму, хоча клінічні дані щодо такої взаємодії відсутні. Повідомлялося про збільшення ПВ при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними протизаплідними засобами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту таблеток виявлено не було, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася в свій. В даний час немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохін та гідроксихлорохін), препаратами золота (в/м або перорально), D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними ЛЗ (за винятком метотрексату). ). Невідомий ризик, пов'язаний із проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації даного препарату з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних впливів. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Немає жодних клінічних даних щодо дієвості та безпеки вакцинації в умовах лікування лефлуномідом. Проте не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. Слід враховувати тривалий T1/2 препарату Арава при плануванні вакцинації живою вакциною після його відміни.Спосіб застосування та дозиВсередину, ковтаючи повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини. Їда ніяк не впливає на всмоктування лефлуноміду. Режим дозування Лікування РА. Зазвичай починають з одноразового протягом доби прийому внутрішньо ударної дози 100 мг протягом 3 днів (для цього є форма випуску таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковці). Однак виняток застосування навантажувальної дози може знизити ризик розвитку побічних явищ (особливо з боку шлунково-кишкового тракту та вплив на активність печінкових ферментів у крові). Підтримуюча доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При прийомі підтримуючої дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність препарату при РА не зменшувалася. У разі поганої переносимості 20 мг можливе зниження дози до 10 мг 1 раз на добу (тому є таблетки по 10 і 20 мг). Лікування псоріатичного артриту (ПСА). Починається також з дози навантаження 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Підтримуюча доза становить 20 мг лефлуноміду один раз на добу. При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців. Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти із порушенням функції печінки. Рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від виразності або стійкості підйому аланінамінотрансферази (АЛТ) на фоні прийому препарату див у розділі. Пацієнти із порушенням функції нирок. Досвіду, що є в даний час, недостатньо для дачі спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків. Пацієнти похилого віку. Не потрібна корекція дози у пацієнтів віком від 65 років.ПередозуванняСимптоми: були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, що до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих та дітей. Найчастіше передозування не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Небажані явища, що виникають, були зіставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найчастіше спостерігалися: діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та підвищення показників тестів функціонального стану печінки. Лікування: у разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму. Колестирамін, що приймається трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г 3 рази на день протягом 24 год, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% – через 24 год та на 49–65% – через 48 год. Показано, що введення активованого вугілля (порошок, перетворений на суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 год протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 у плазмі на 37% – через 24 год та на 48% – через 48 год. Ці процедури «відмивання» можна повторити за клінічними показаннями. Дослідження з гемодіалізом та хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом (ХАПД) вказують, що А771726, головний метаболіт лефлуноміду, не здатний виводитись шляхом діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАрава® може призначатися пацієнтам лише після ретельного медичного обстеження. Перед початком лікування препаратом Арава® необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які раніше отримували інші базисні засоби для лікування РА, які мають гепато- та гематотоксичні дії. Загальні застереження Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду, А771726, навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозне небажане явище, або потрібне швидке виведення з організму А771726 з іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю», і при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайелла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале призначення колістираміну або активованого вугілля. Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад метотрексат) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру «відмивання». Реакція печінки. Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці та секреції з жовчю, а також може чинити гепатотоксичну дію застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушенням функції печінки протипоказано. У пацієнтів, які мають захворювання печінки, застосування лефлуноміду не рекомендується. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування. Хоча не встановлено причинного взаємозв'язку цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю за лікуванням вважається обов'язковим. До початку лікування, а також принаймні 1-2 рази на місяць у перші 6 місяців лікування і згодом через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ у крові. Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення рівня АЛТ. При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні ВГН АЛТ зниження дози з 20 до 10 мг на добу може дозволити продовжити прийом лефлуноміду за умови ретельного контролю за цим показником. Якщо 2-3-кратне перевищення ВГН АЛТ зберігається, або є непідтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду має бути припинено. Для швидшого зниження рівня А771726 слід розпочати прийом колестираміну або активованого вугілля за схемою «відмивання». Через можливі додаткові гепатотоксичні ефекти рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномідом. Гематологічні та імунні реакції. У хворих з раніше анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у хворих з порушеннями функції кісткового мозку або ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень. Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, повинен проводитися до початку лікування лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування і потім кожні 6-8 тижнів. Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках: у пацієнтів, які недавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду «відмивання»; у пацієнтів із наявністю в анамнезі відповідних відхилень із боку крові; у пацієнтів із відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів. У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом препарату Арава і будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, та розпочати процедуру «відмивання». Незважаючи на відсутність клінічних даних, через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання: тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); виражене порушення функції кісткового мозку; тяжкі інфекції. Спільне застосування з іншими видами лікування В даний час ще немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад хлорохін і гідроксихлорохін), що вводяться внутрішньом'язово або перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком методу). Не відомий ризик, пов'язаний із призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичність), комбінації даного препарату з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексат) не бажані. Перехід на інші види лікування Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на прийом іншого базисного препарату (наприклад, метотрексат) без відповідного проведення процедури «відмивання» може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетична взаємодія, органотоксичність). Аналогічним чином нещодавнє лікування гепатотоксичними або гематоксичними препаратами (наприклад, метотрексат) може призвести до збільшення кількості побічних явищ, тому, починаючи лікування лефлуномідом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату. Шкірні реакції У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок необхідно відмінити прийом препарату Арава і негайно розпочати процедуру «відмивання». Необхідно досягти повного виведення препарату з організму. У разі повторне призначення препарату протипоказано. Інфекції Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і володіють імуносупресивними властивостями, роблять хворих більш сприйнятливими до різноманітних інфекцій, включаючи опортуністичні (інфекції, викликані грибками та мікроорганізмами, здатними викликати їх лише в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, тяжко і вимагають раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом та розпочати процедуру «відмивання». Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу. Реакції дихальних шляхів При терапії лефлуномідом були відмічені рідкісні випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів із наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним результатом, який може статися гостро у хворих, які отримують лікування. Такі симптоми, як кашель і задишка можуть спричинити припинення терапії лефлуномідом і подальшого обстеження за необхідності. Периферична нейропатія Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Арава®, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялась, але у деяких пацієнтів симптоматика зберігалася. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів та діабет можуть підвищити ризик периферичної нейропатії. При розвитку периферичної нейропатії у пацієнта, який приймає препарат Арава®, слід розглянути питання про припинення лікування цим препаратом та проведення процедури виведення препарату, описаної в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю». АТ Перед початком лікування лефлуномідом та періодично після його початку слід контролювати рівень артеріального тиску, т.к. під час лікування лефлуномідом можливе його підвищення. Взаємодія Слід бути обережними при призначенні препаратів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком НПЗЗ. Рекомендації для чоловіків Немає підтвердження підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаного з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експериментальні дослідження тварин за оцінкою специфічного ризику його проводили. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуноміду та пройти процедуру відмивання. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Відсутня відповідна інформація. Однак у разі виникнення небажаних явищ з боку нервової системи, наприклад запаморочення, слід утриматися від керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: азатіоприн – 50 мг; Допоміжні речовини: желатин – 0,26 мг, крохмаль картопляний – 10 мг, лактози моногідрат (цукор молочний) – 38,24 мг, кросповідон (поліпласдон XL-10) – 0,5 мг, кальцію стеарат – 1 мг. По 10 таблеток поміщають у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 5 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки світло-жовтого або світло-жовтого із зеленуватим відтінком, кольори, круглі, плоскоциліндричні, з фаскою.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування: азатіоприн добре всмоктується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Час наступу Стах - 1-2 год. Розподіл: зв'язок із білками плазми – низький. Проникає через плаценту, накопичується у грудному молоці. Середньотерапевтичні дози створюють у крові дуже низькі концентрації (менше 1 мкг/мл), які не корелюють із вираженістю та тривалістю ефекту. Метаболізм: після "першого проходження" через печінку метаболізується в меркаптопурин (активний метаболіт), що швидко-захоплюється з крові тканинами. Окислення та метилювання – у печінці, еритроцитах з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту (6-ти сечова кислота) під впливом ксантиноксидази. Період напіввиведення Т1/2 – 5 год. Виведення: азатіоприн переважно виводиться у вигляді 6-тіоурацилової кислоти із сечею. У сечі також визначається у незначній кількості 1-метил-4-нітро-5-тіоімідазол. Тільки невелика кількість прийнятої дози азатіоприну виводиться із сечею у незміненому вигляді. Видаляється під час проведення гемодіалізу, швидко зникає з кровоносного русла.ФармакодинамікаАзатіоприн - тіолове похідне, конкурентний антагоніст гіпоксантину, за хімічною будовою та біологічною дією близький до пуринових основ; має імунодепресивну та цитостатичну дію. Включаючись у метаболічні реакції, порушує синтез нуклеїнових кислот, конкурує з гіпоксантином та гуаніном за гіпоксантингуанін-фосфорибозилтрансферазу, що переводить пуринетол у тіоінозинову кислоту (ТВК). ТВК пригнічує ряд реакцій за участю інозинової кислоти (ІЧ), включаючи перетворення ІЧ на ксантинову та аденілову кислоти. У ході метилювання ТВК утворюється метаболіт, що блокує глутамін-5-фосфорибозилпирофосфат амінотрансферазу - фермент, який ініціює шлях пуринового синтезу рибонуклеотидів. У зв'язку зі втратою здатності клітин утворювати ТВК можливий розвиток резистентності пухлинних клітин до азатіоприну. Імунодепресивна дія обумовлена ​​гіпоплазією лімфоїдної тканини, зниженням кількості Т-лімфоцитів, порушенням синтезу Ig, появою в крові атипових фагоцитів та пригніченням клітинно-опосередкованих алергічних реакцій. У порівнянні з меркаптопурином імунодепресивна дія виражена відносно сильніше (при меншій цитостатичній активності). У великих дозах (10 мг/кг) пригнічує функцію кісткового мозку, пригнічує проліферацію гранулоцитів, спричиняє лейкопенію.Показання до застосуванняПрофілактика реакції відторгнення при трансплантації нирок, ревматоїдний артрит, хронічний активний гепатит, системний червоний вовчак, дерматоміозит, вузликовий періартеріїт, набута гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, гангренозний променевий дерматит, псевдогіпертрофічна міопатія. Неефективність та протипоказання до призначення глюкокортикостероїдів або необхідність зниження їх дозування (у хворих з побічними ефектами від їх застосування та/або високим ризиком їх розвитку). Азатіоприн застосовується як монотерапія або в комбінації з кортикостероїдами та/або іншими імунодепресантами.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість, пригнічення гемопоезу (гіпопластична та апластична анемія, лейкопенія, лімфопенія, тромбоцитопенія), печінкова недостатність, вагітність, період лактації.Вагітність та лактаціяАзатіоприн протипоказаний вагітним жінкам або плануючим вагітність найближчим часом без ретельної оцінки співвідношення ступеня ризику та користі. Тератогенність азатіоприну стосується чоловіків та жінок. Як у разі будь-якої цитотоксичної хіміотерапії, має бути рекомендована адекватна контрацепція, якщо один із партнерів отримує азатіоприн. Є повідомлення про передчасні пологи та дефіцит ваги дітей, народжених від матерів, які отримують азатіоприн, особливо у комбінації з кортикостероїдами. Відомо про мимовільні аборти внаслідок застосування азатіоприну будь-яким з батьків. Азатіоприн та/або його метаболіти виявлялися в низькій концентрації в крові плода та амніотичної рідини у жінок, які отримують азатіоприн. Лейкопенія та/або тромбоцитопенія визначалися у новонароджених, чиї матері приймали азатіоприн протягом вагітності. Підвищена увага має бути приділена спостереженню за гематологічними показниками під час вагітності. Азатіоприн протипоказаний у період лактації. 6-МП виявляється у грудному молоці жінок, які отримують азатіоприн.Побічна діяЧастота народження побічних ефектів при використанні азатіоприну варіює в залежності від патології, що служить основою для його призначення. Класифікація небажаних побічних реакцій за частотою: Дуже часті: ≥ 1/10 призначень; Часті: ≥1/100 - Інфекційні та паразитарні захворювання - Нечасті: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) - Рідкісні: новоутворення, включаючи лімфоми, рак шкіри, гостру мієлоїдну лейкемію та мієлодисплазію. Ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, головним чином раку шкіри, зростає у пацієнтів, у яких проводиться імунодепресивна терапія; особливо у реципієнтів трансплантатів органів, які отримують агресивну терапію. Тому така терапія повинна підтримуватись на мінімально допустимому рівні доз, необхідному для збереження її ефективності. Підвищений ризик розвитку лімфом порівняно із загальною популяцією у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймають імунодепресанти, пов'язаний принаймні частково із самим захворюванням. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - дуже часті: депресія кісткового мозку, лейкопенія; Часті: тромбоцитопенія; Нечасті: анемія; Рідкісні: агранулоцитоз, панцитопенія, апластична анемія, мегалобластична анемія, еритроїдна гіпоплазія. Азатіоприн може викликати оборотну залежну від дози депресію кісткового мозку, що найчастіше виявляється лейкопенією, іноді анемією та тромбоцитопенією та рідко агранулоцитозом, панцитопенією та апластичною анемією. Це спостерігається у пацієнтів з дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази, нирковою та печінковою недостатністю, які схильні до токсичних реакцій з боку кісткового мозку, та у пацієнтів, у яких не вдалося знизити дозу азатіоприну при одночасному його прийомі з алопуринолом. Оборотне залежне від дози збільшення середнього об'єму клітин крові та вмісту гемоглобіну в еритроцитах зустрічалося при прийомі азатіоприну. Порушення з боку імунної системи: - Нечасті: реакції гіперчутливості. При застосуванні азатіоприну іноді розвиваються деякі клінічні прояви ідіосинкразії у рамках синдрому гіперчутливості. До них відносяться загальна слабкість, запаморочення, нудота, блювання, діарея, лихоманка, висип, міалгії, артралгії, порушення функції нирок та гіпотензія. У багатьох випадках аналіз показав зв'язок цих симптомів з азатіоприном. Негайне скасування азатіоприну і, при необхідності, призначення підтримуючої гемодинамічної терапії призводили до одужання в більшості випадків. У разі розвитку реакцій гіперчутливості на азатіоприн необхідно оцінювати можливість продовження подальшої терапії індивідуально. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Дуже рідкісні: оборотний пневмоніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часті: нудота; Нечасті: панкреатит; Рідкісні: при трансплантації органів трапляються коліт, дивертикуліт; при запальних захворюваннях кишечника – перфорація кишечника, важка діарея. У невеликої кількості пацієнтів виникає нудота при першому застосуванні азатіоприну, що полегшується при прийомі препарату після їди. Серйозні ускладнення, що включають коліт, дивертикуліт та перфорацію кишечника, були описані у реципієнтів, трансплантатів органів, які отримують імунодепресивну терапію. Проте етіологія цих ускладнень ще встановлено, і, можливо, їх викликають високі дози кортикостероїдів. Тяжка діарея розвивалася у пацієнтів, які отримують азатіоприн при запальних захворюваннях кишечника. Необхідно брати до уваги можливість розвитку цих пацієнтів загострення симптомів, що з дозою препарату. Гістологічні прояви, такі як дилатація синусів печінки, печінкова пурпура, венооклюзійна хвороба та вузлувата регенеративна гіперплазія, частково або повністю зникають при відміні азатіоприну. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Рідкісні: алопеція. У багатьох випадках випадання волосся припиняється, незважаючи на продовження терапії. Взаємозв'язок цього симптому з прийомом азатіоприну не визначено.Взаємодія з лікарськими засобамиАлопуринол/оксипурінол/тіопурінол Активність ксантинової оксидази інгібується алопуринолом, оксипуринолом до тіопуринолом, що супроводжується зниженням конверсії біологічно активної 6-тіоінозинової кислоти в біологічно неактивну 6-тіоурацилову кислоту. Коли алопуринол, оксипуринол та/або тіопуринол призначається одночасно з 6-МП або азатіоприном, доза останніх повинна бути зменшена на одну чверть від початкової дози. Нейром'язові блокатори Азатіоприн може посилювати нейром'язову блокаду, що викликається деполяризуючими препаратами (сукцинілхолін), і може зменшувати блокаду, спричинену недеполяризуючими препаратами (тубокурарин). Сила цих взаємодій значно варіює. Варфарін Повідомляється про придушення антикоагулянтного ефекту варфарину при його призначенні з азатіоприном. Цитостатичні/мієлодепресивні препарати По можливості слід уникати одночасного застосування з азатіоприном цитостатичних препаратів або препаратів з мієлодепресивним ефектом, таких як пеніциламін. Є клінічні дані про взаємодію азатіоприну та котримоксазолу з розвитком гематологічних порушень. Наводиться опис випадку, що дозволяє припустити зв'язок гематологічних порушень з одночасним прийомом азатіоприну та каптоприлу. Є припущення, що циметидин та індометацин можуть посилювати мієлодепресивний ефект азатіоприну при одночасному призначенні. Аміносаліцілати Аміносаліцилові похідні (олсалазин, месалазин або сульфасалазин) in vitro пригнічують фермент ТПМТ, тому вони повинні призначатися з обережністю у пацієнтів, які отримують терапію азатіоприном. Інші взаємодії Фуросемід in vitro порушує метаболізм азатіоприну тканиною печінки. Клінічна значимість цієї взаємодії невідома. Вакцини Імунодепресивна активність азатіоприну може викликати атипову або потенційно несприятливу відповідь на живі вакцини, тому живі вакцини з теоретичних міркувань протипоказані пацієнтам, які приймають азатіоприн. Зниження відповіді на вбиті вакцини цілком ймовірне і спостерігалося на вакцину проти гепатиту В у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію азатіоприном та кортикостероїдами. Було показано, що стандартні терапевтичні дози азатіоприну не викликають несприятливої ​​відповіді на полівалентну вакцину проти пневмокока, що оцінювалося на підставі середньої концентрації антикапсулярного специфічного антитіла.Спосіб застосування та дозиВсередину. Дорослі Трансплантація До 5 мг/кг/добу першого дня терапії. Підтримуюча доза від 1 до 4 мг/кг/добу в залежності від клінічних показань та гематологічної переносимості. Навіть у разі застосування низьких доз підтримуючу терапію азатіоприном слід проводити невизначено тривало, оскільки існує ризик відторгнення трансплантату. Інші захворювання Початкова доза 1-3 мг/кг/добу і повинна підбиратися в цьому діапазоні доз залежно від клінічного ефекту (який може бути отриманий після декількох тижнів та місяців від початку лікування) та гематологічної переносимості. Якщо терапевтичний ефект отримано, необхідно зменшити підтримуючу дозу до мінімального рівня, який зберігає отриманий ефект. Якщо протягом 3 місяців клінічного ефекту не досягнуто, то азатіоприн слід відмінити. Однак при запальних захворюваннях кишечника лікування слід проводити принаймні протягом 12 місяців, а терапевтичний ефект може бути досягнутий через 3-4 місяці. Підтримуюча доза може коливатися від менш ніж 1 мг/кг/добу до 3 мг/кг/добу та визначається захворюванням, індивідуальною відповіддю пацієнта та гематологічною переносимістю. Застосування у пацієнтів похилого віку Досвід застосування азатіоприну у пацієнтів похилого віку обмежений. Слід застосовувати мінімальні дози рекомендованого діапазону доз. Особлива увага має бути приділена моніторування гематологічних показників, зменшення підтримуючої дози до мінімально допустимої для збереження терапевтичного ефекту. Діти Трансплантація Дивись дозування для дорослих під час трансплантації. Інші захворювання Дивись дозування для дорослих за інших захворювань. Ниркова/печінкова недостатність У пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю слід застосовувати мінімальні дози терапевтичного діапазону.ПередозуванняСимптоми: диспепсичні явища, панцитопенія, підвищення активності "печінкових" трансаміназ, гіпербілірубінемія. Виразка на слизовій оболонці глотки, синці та кровотечі - це головні симптоми депресії кісткового мозку, що виникає в результаті передозування азатіоприну, які досягають максимуму після 9-14 днів застосування. Їхня поява більш ймовірна при хронічній, ніж при гострому одноразовому передозуванні. Повідомляється про пацієнта, який прийняв одноразову наддозу 7,5 г азатіоприну. Негайними токсичними проявами цієї наддози були нудота, блювання та діарея, а потім невелика лейкопенія та легкі порушення функції печінки. Одужання було неповним. Лікування: промивання шлунка. Специфічного антидоту немає. Необхідне подальше спостереження з гематологічним моніторуванням, щоб надати швидку допомогу у розвитку побічних реакцій. Ефективність діалізу невідома, хоча азатіоприн частково виводиться за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМоніторування При застосуванні азатіоприну існує потенційна небезпека розвитку токсичних ускладнень, тому його можна призначити лише у тому випадку, якщо пацієнт отримає адекватне спостереження протягом терапії. Передбачається, що протягом перших 8 тижнів терапії повний аналіз крові, включаючи визначення тромбоцитів, повинен виконуватися щотижня або частіше, якщо застосовується висока доза або у пацієнта є тяжкі ниркові та/або печінкові порушення. Надалі аналізи крові можна контролювати рідше, але повний аналіз крові потрібно повторювати щомісяця або принаймні з інтервалом не більше 3 місяців. Пацієнти, які отримують азатіоприн, повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти про всі випадки інфекцій, появи несподіваних синців, кровотечі або інші ознаки пригнічення кісткового мозку. Деякі індивідууми з вродженим дефіцитом ферменту, тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) можуть бути гіперчутливі до мієлодепресивного ефекту азатіоприну та мати схильність до швидкого розвитку депресії кісткового мозку після початку лікування азатіоприном. Ця проблема може загострюватися комбінацією із препаратами, які пригнічують ТПМТ (олсалазин, месалазин або сульфасалазин). Ниркова та/або печінкова недостатність Передбачається, що токсичність азатіоприну посилюється при нирковій недостатності, але контрольовані дослідження не підтвердили це. Проте рекомендуються дозування на нижній межі діапазону доз та ретельне спостереження за гематологічними показниками. При розвитку гематологічної токсичності дози мають бути зменшеними. Обережність необхідна при призначенні азатіоприну при печінковій недостатності, при цьому повинні проводитися регулярні повні аналізи крові та печінкові тести. У деяких пацієнтів метаболізм азатіоприну може бути порушений і, отже, його дозу слід зменшити, якщо розвиваються ознаки печінкової та гематологічної токсичності. Нечисленні дані свідчать, що азатіоприн несприятливий для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (синдром Льоша-Найхена), і їм не слід рекомендувати азатіоприн. Мутагенність Хромосомні порушення були виявлені у чоловіків та жінок, які отримують азатіоприн. Але роль азатіоприну у їх виникненні оцінити важко. Хромосомні порушення, що зникають з часом, були виявлені у дітей пацієнтів, які отримують азатіоприн. За винятком вкрай поодиноких випадків, жодних явних фізичних ознак цих порушень у них не було. Відзначається синергізм дії азатіоприну та тривалого ультрафіолетового опромінення у пацієнтів, які приймають азатіоприн. Вплив на репродуктивну функцію Зменшення ниркової недостатності внаслідок трансплантації нирок з наступним призначенням азатіоприну супроводжувалося посиленням репродуктивної функції як у чоловіків, так і у жінок, які є реципієнтами трансплантатів. Канцерогенність Пацієнти, які приймають азатіоприн, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, переважно раку шкіри. Ризик пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імунодепресивної терапії більшою мірою, ніж із застосуванням специфічного препарату. Повідомлялося, що зниження дози або відміна імунодепресанту може спричинити зворотний розвиток лімфоми. Пацієнти, які отримують кілька імунодепресантів, мають ризик надімунодепресії, тому вони повинні застосовувати найменші ефективні дози препаратів. Як це прийнято у пацієнтів з підвищеним ризиком раку шкіри, повинно бути обмежене перебування на сонці та вплив ультрафіолетового опромінення за допомогою захисного одягу та використання сонцезахисних кремів із високим ступенем захисту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає даних. Однак передбачити порушення здатності керувати автомобілем/механізмами, виходячи з фармакокінетики азатіоприну, не можна.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: азатіоприн – 50 мг; Допоміжні речовини: желатин – 0,26 мг, крохмаль картопляний – 10 мг, лактози моногідрат (цукор молочний) – 38,24 мг, кросповідон (поліпласдон XL-10) – 0,5 мг, кальцію стеарат – 1 мг. По 10 таблеток поміщають у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 5 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки світло-жовтого або світло-жовтого із зеленуватим відтінком, кольори, круглі, плоскоциліндричні, з фаскою.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування: азатіоприн добре всмоктується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Час наступу Стах - 1-2 год. Розподіл: зв'язок із білками плазми – низький. Проникає через плаценту, накопичується у грудному молоці. Середньотерапевтичні дози створюють у крові дуже низькі концентрації (менше 1 мкг/мл), які не корелюють із вираженістю та тривалістю ефекту. Метаболізм: після "першого проходження" через печінку метаболізується в меркаптопурин (активний метаболіт), що швидко-захоплюється з крові тканинами. Окислення та метилювання – у печінці, еритроцитах з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту (6-ти сечова кислота) під впливом ксантиноксидази. Період напіввиведення Т1/2 – 5 год. Виведення: азатіоприн переважно виводиться у вигляді 6-тіоурацилової кислоти із сечею. У сечі також визначається у незначній кількості 1-метил-4-нітро-5-тіоімідазол. Тільки невелика кількість прийнятої дози азатіоприну виводиться із сечею у незміненому вигляді. Видаляється під час проведення гемодіалізу, швидко зникає з кровоносного русла.ФармакодинамікаАзатіоприн - тіолове похідне, конкурентний антагоніст гіпоксантину, за хімічною будовою та біологічною дією близький до пуринових основ; має імунодепресивну та цитостатичну дію. Включаючись у метаболічні реакції, порушує синтез нуклеїнових кислот, конкурує з гіпоксантином та гуаніном за гіпоксантингуанін-фосфорибозилтрансферазу, що переводить пуринетол у тіоінозинову кислоту (ТВК). ТВК пригнічує ряд реакцій за участю інозинової кислоти (ІЧ), включаючи перетворення ІЧ на ксантинову та аденілову кислоти. У ході метилювання ТВК утворюється метаболіт, що блокує глутамін-5-фосфорибозилпирофосфат амінотрансферазу - фермент, який ініціює шлях пуринового синтезу рибонуклеотидів. У зв'язку зі втратою здатності клітин утворювати ТВК можливий розвиток резистентності пухлинних клітин до азатіоприну. Імунодепресивна дія обумовлена ​​гіпоплазією лімфоїдної тканини, зниженням кількості Т-лімфоцитів, порушенням синтезу Ig, появою в крові атипових фагоцитів та пригніченням клітинно-опосередкованих алергічних реакцій. У порівнянні з меркаптопурином імунодепресивна дія виражена відносно сильніше (при меншій цитостатичній активності). У великих дозах (10 мг/кг) пригнічує функцію кісткового мозку, пригнічує проліферацію гранулоцитів, спричиняє лейкопенію.Показання до застосуванняПрофілактика реакції відторгнення при трансплантації нирок, ревматоїдний артрит, хронічний активний гепатит, системний червоний вовчак, дерматоміозит, вузликовий періартеріїт, набута гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, гангренозний променевий дерматит, псевдогіпертрофічна міопатія. Неефективність та протипоказання до призначення глюкокортикостероїдів або необхідність зниження їх дозування (у хворих з побічними ефектами від їх застосування та/або високим ризиком їх розвитку). Азатіоприн застосовується як монотерапія або в комбінації з кортикостероїдами та/або іншими імунодепресантами.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість, пригнічення гемопоезу (гіпопластична та апластична анемія, лейкопенія, лімфопенія, тромбоцитопенія), печінкова недостатність, вагітність, період лактації.Вагітність та лактаціяАзатіоприн протипоказаний вагітним жінкам або плануючим вагітність найближчим часом без ретельної оцінки співвідношення ступеня ризику та користі. Тератогенність азатіоприну стосується чоловіків та жінок. Як у разі будь-якої цитотоксичної хіміотерапії, має бути рекомендована адекватна контрацепція, якщо один із партнерів отримує азатіоприн. Є повідомлення про передчасні пологи та дефіцит ваги дітей, народжених від матерів, які отримують азатіоприн, особливо у комбінації з кортикостероїдами. Відомо про мимовільні аборти внаслідок застосування азатіоприну будь-яким з батьків. Азатіоприн та/або його метаболіти виявлялися в низькій концентрації в крові плода та амніотичної рідини у жінок, які отримують азатіоприн. Лейкопенія та/або тромбоцитопенія визначалися у новонароджених, чиї матері приймали азатіоприн протягом вагітності. Підвищена увага має бути приділена спостереженню за гематологічними показниками під час вагітності. Азатіоприн протипоказаний у період лактації. 6-МП виявляється у грудному молоці жінок, які отримують азатіоприн.Побічна діяЧастота народження побічних ефектів при використанні азатіоприну варіює в залежності від патології, що служить основою для його призначення. Класифікація небажаних побічних реакцій за частотою: Дуже часті: ≥ 1/10 призначень; Часті: ≥1/100 - Інфекційні та паразитарні захворювання - Нечасті: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) - Рідкісні: новоутворення, включаючи лімфоми, рак шкіри, гостру мієлоїдну лейкемію та мієлодисплазію. Ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, головним чином раку шкіри, зростає у пацієнтів, у яких проводиться імунодепресивна терапія; особливо у реципієнтів трансплантатів органів, які отримують агресивну терапію. Тому така терапія повинна підтримуватись на мінімально допустимому рівні доз, необхідному для збереження її ефективності. Підвищений ризик розвитку лімфом порівняно із загальною популяцією у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймають імунодепресанти, пов'язаний принаймні частково із самим захворюванням. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - дуже часті: депресія кісткового мозку, лейкопенія; Часті: тромбоцитопенія; Нечасті: анемія; Рідкісні: агранулоцитоз, панцитопенія, апластична анемія, мегалобластична анемія, еритроїдна гіпоплазія. Азатіоприн може викликати оборотну залежну від дози депресію кісткового мозку, що найчастіше виявляється лейкопенією, іноді анемією та тромбоцитопенією та рідко агранулоцитозом, панцитопенією та апластичною анемією. Це спостерігається у пацієнтів з дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази, нирковою та печінковою недостатністю, які схильні до токсичних реакцій з боку кісткового мозку, та у пацієнтів, у яких не вдалося знизити дозу азатіоприну при одночасному його прийомі з алопуринолом. Оборотне залежне від дози збільшення середнього об'єму клітин крові та вмісту гемоглобіну в еритроцитах зустрічалося при прийомі азатіоприну. Порушення з боку імунної системи: - Нечасті: реакції гіперчутливості. При застосуванні азатіоприну іноді розвиваються деякі клінічні прояви ідіосинкразії у рамках синдрому гіперчутливості. До них відносяться загальна слабкість, запаморочення, нудота, блювання, діарея, лихоманка, висип, міалгії, артралгії, порушення функції нирок та гіпотензія. У багатьох випадках аналіз показав зв'язок цих симптомів з азатіоприном. Негайне скасування азатіоприну і, при необхідності, призначення підтримуючої гемодинамічної терапії призводили до одужання в більшості випадків. У разі розвитку реакцій гіперчутливості на азатіоприн необхідно оцінювати можливість продовження подальшої терапії індивідуально. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Дуже рідкісні: оборотний пневмоніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часті: нудота; Нечасті: панкреатит; Рідкісні: при трансплантації органів трапляються коліт, дивертикуліт; при запальних захворюваннях кишечника – перфорація кишечника, важка діарея. У невеликої кількості пацієнтів виникає нудота при першому застосуванні азатіоприну, що полегшується при прийомі препарату після їди. Серйозні ускладнення, що включають коліт, дивертикуліт та перфорацію кишечника, були описані у реципієнтів, трансплантатів органів, які отримують імунодепресивну терапію. Проте етіологія цих ускладнень ще встановлено, і, можливо, їх викликають високі дози кортикостероїдів. Тяжка діарея розвивалася у пацієнтів, які отримують азатіоприн при запальних захворюваннях кишечника. Необхідно брати до уваги можливість розвитку цих пацієнтів загострення симптомів, що з дозою препарату. Гістологічні прояви, такі як дилатація синусів печінки, печінкова пурпура, венооклюзійна хвороба та вузлувата регенеративна гіперплазія, частково або повністю зникають при відміні азатіоприну. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Рідкісні: алопеція. У багатьох випадках випадання волосся припиняється, незважаючи на продовження терапії. Взаємозв'язок цього симптому з прийомом азатіоприну не визначено.Взаємодія з лікарськими засобамиАлопуринол/оксипурінол/тіопурінол Активність ксантинової оксидази інгібується алопуринолом, оксипуринолом до тіопуринолом, що супроводжується зниженням конверсії біологічно активної 6-тіоінозинової кислоти в біологічно неактивну 6-тіоурацилову кислоту. Коли алопуринол, оксипуринол та/або тіопуринол призначається одночасно з 6-МП або азатіоприном, доза останніх повинна бути зменшена на одну чверть від початкової дози. Нейром'язові блокатори Азатіоприн може посилювати нейром'язову блокаду, що викликається деполяризуючими препаратами (сукцинілхолін), і може зменшувати блокаду, спричинену недеполяризуючими препаратами (тубокурарин). Сила цих взаємодій значно варіює. Варфарін Повідомляється про придушення антикоагулянтного ефекту варфарину при його призначенні з азатіоприном. Цитостатичні/мієлодепресивні препарати По можливості слід уникати одночасного застосування з азатіоприном цитостатичних препаратів або препаратів з мієлодепресивним ефектом, таких як пеніциламін. Є клінічні дані про взаємодію азатіоприну та котримоксазолу з розвитком гематологічних порушень. Наводиться опис випадку, що дозволяє припустити зв'язок гематологічних порушень з одночасним прийомом азатіоприну та каптоприлу. Є припущення, що циметидин та індометацин можуть посилювати мієлодепресивний ефект азатіоприну при одночасному призначенні. Аміносаліцілати Аміносаліцилові похідні (олсалазин, месалазин або сульфасалазин) in vitro пригнічують фермент ТПМТ, тому вони повинні призначатися з обережністю у пацієнтів, які отримують терапію азатіоприном. Інші взаємодії Фуросемід in vitro порушує метаболізм азатіоприну тканиною печінки. Клінічна значимість цієї взаємодії невідома. Вакцини Імунодепресивна активність азатіоприну може викликати атипову або потенційно несприятливу відповідь на живі вакцини, тому живі вакцини з теоретичних міркувань протипоказані пацієнтам, які приймають азатіоприн. Зниження відповіді на вбиті вакцини цілком ймовірне і спостерігалося на вакцину проти гепатиту В у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію азатіоприном та кортикостероїдами. Було показано, що стандартні терапевтичні дози азатіоприну не викликають несприятливої ​​відповіді на полівалентну вакцину проти пневмокока, що оцінювалося на підставі середньої концентрації антикапсулярного специфічного антитіла.Спосіб застосування та дозиВсередину. Дорослі Трансплантація До 5 мг/кг/добу першого дня терапії. Підтримуюча доза від 1 до 4 мг/кг/добу в залежності від клінічних показань та гематологічної переносимості. Навіть у разі застосування низьких доз підтримуючу терапію азатіоприном слід проводити невизначено тривало, оскільки існує ризик відторгнення трансплантату. Інші захворювання Початкова доза 1-3 мг/кг/добу і повинна підбиратися в цьому діапазоні доз залежно від клінічного ефекту (який може бути отриманий після декількох тижнів та місяців від початку лікування) та гематологічної переносимості. Якщо терапевтичний ефект отримано, необхідно зменшити підтримуючу дозу до мінімального рівня, який зберігає отриманий ефект. Якщо протягом 3 місяців клінічного ефекту не досягнуто, то азатіоприн слід відмінити. Однак при запальних захворюваннях кишечника лікування слід проводити принаймні протягом 12 місяців, а терапевтичний ефект може бути досягнутий через 3-4 місяці. Підтримуюча доза може коливатися від менш ніж 1 мг/кг/добу до 3 мг/кг/добу та визначається захворюванням, індивідуальною відповіддю пацієнта та гематологічною переносимістю. Застосування у пацієнтів похилого віку Досвід застосування азатіоприну у пацієнтів похилого віку обмежений. Слід застосовувати мінімальні дози рекомендованого діапазону доз. Особлива увага має бути приділена моніторування гематологічних показників, зменшення підтримуючої дози до мінімально допустимої для збереження терапевтичного ефекту. Діти Трансплантація Дивись дозування для дорослих під час трансплантації. Інші захворювання Дивись дозування для дорослих за інших захворювань. Ниркова/печінкова недостатність У пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю слід застосовувати мінімальні дози терапевтичного діапазону.ПередозуванняСимптоми: диспепсичні явища, панцитопенія, підвищення активності "печінкових" трансаміназ, гіпербілірубінемія. Виразка на слизовій оболонці глотки, синці та кровотечі - це головні симптоми депресії кісткового мозку, що виникає в результаті передозування азатіоприну, які досягають максимуму після 9-14 днів застосування. Їхня поява більш ймовірна при хронічній, ніж при гострому одноразовому передозуванні. Повідомляється про пацієнта, який прийняв одноразову наддозу 7,5 г азатіоприну. Негайними токсичними проявами цієї наддози були нудота, блювання та діарея, а потім невелика лейкопенія та легкі порушення функції печінки. Одужання було неповним. Лікування: промивання шлунка. Специфічного антидоту немає. Необхідне подальше спостереження з гематологічним моніторуванням, щоб надати швидку допомогу у розвитку побічних реакцій. Ефективність діалізу невідома, хоча азатіоприн частково виводиться за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМоніторування При застосуванні азатіоприну існує потенційна небезпека розвитку токсичних ускладнень, тому його можна призначити лише у тому випадку, якщо пацієнт отримає адекватне спостереження протягом терапії. Передбачається, що протягом перших 8 тижнів терапії повний аналіз крові, включаючи визначення тромбоцитів, повинен виконуватися щотижня або частіше, якщо застосовується висока доза або у пацієнта є тяжкі ниркові та/або печінкові порушення. Надалі аналізи крові можна контролювати рідше, але повний аналіз крові потрібно повторювати щомісяця або принаймні з інтервалом не більше 3 місяців. Пацієнти, які отримують азатіоприн, повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти про всі випадки інфекцій, появи несподіваних синців, кровотечі або інші ознаки пригнічення кісткового мозку. Деякі індивідууми з вродженим дефіцитом ферменту, тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) можуть бути гіперчутливі до мієлодепресивного ефекту азатіоприну та мати схильність до швидкого розвитку депресії кісткового мозку після початку лікування азатіоприном. Ця проблема може загострюватися комбінацією із препаратами, які пригнічують ТПМТ (олсалазин, месалазин або сульфасалазин). Ниркова та/або печінкова недостатність Передбачається, що токсичність азатіоприну посилюється при нирковій недостатності, але контрольовані дослідження не підтвердили це. Проте рекомендуються дозування на нижній межі діапазону доз та ретельне спостереження за гематологічними показниками. При розвитку гематологічної токсичності дози мають бути зменшеними. Обережність необхідна при призначенні азатіоприну при печінковій недостатності, при цьому повинні проводитися регулярні повні аналізи крові та печінкові тести. У деяких пацієнтів метаболізм азатіоприну може бути порушений і, отже, його дозу слід зменшити, якщо розвиваються ознаки печінкової та гематологічної токсичності. Нечисленні дані свідчать, що азатіоприн несприятливий для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (синдром Льоша-Найхена), і їм не слід рекомендувати азатіоприн. Мутагенність Хромосомні порушення були виявлені у чоловіків та жінок, які отримують азатіоприн. Але роль азатіоприну у їх виникненні оцінити важко. Хромосомні порушення, що зникають з часом, були виявлені у дітей пацієнтів, які отримують азатіоприн. За винятком вкрай поодиноких випадків, жодних явних фізичних ознак цих порушень у них не було. Відзначається синергізм дії азатіоприну та тривалого ультрафіолетового опромінення у пацієнтів, які приймають азатіоприн. Вплив на репродуктивну функцію Зменшення ниркової недостатності внаслідок трансплантації нирок з наступним призначенням азатіоприну супроводжувалося посиленням репродуктивної функції як у чоловіків, так і у жінок, які є реципієнтами трансплантатів. Канцерогенність Пацієнти, які приймають азатіоприн, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, переважно раку шкіри. Ризик пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імунодепресивної терапії більшою мірою, ніж із застосуванням специфічного препарату. Повідомлялося, що зниження дози або відміна імунодепресанту може спричинити зворотний розвиток лімфоми. Пацієнти, які отримують кілька імунодепресантів, мають ризик надімунодепресії, тому вони повинні застосовувати найменші ефективні дози препаратів. Як це прийнято у пацієнтів з підвищеним ризиком раку шкіри, повинно бути обмежене перебування на сонці та вплив ультрафіолетового опромінення за допомогою захисного одягу та використання сонцезахисних кремів із високим ступенем захисту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає даних. Однак передбачити порушення здатності керувати автомобілем/механізмами, виходячи з фармакокінетики азатіоприну, не можна.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 0.8 мл: Діюча речовина: адалімумаб – 40,0 мг; Допоміжні речовини: динатрію гідрофосфату дигідрат – 1,224 мг, натрію дигідрофосфату дигідрат – 0,688 мг, полісорбат 80 – 0,8 мг, манітол – 9,6 мг; лимонної кислоти моногідрат – 1,044 мг; натрію цитрат – 0,244 мг; натрію хлорид – 4,932 мг; натрію гідроксид для корекції pH – до pH 5,2, вода для ін'єкцій – до 0,8 мл. Розчин для підшкірного введення 40 мг/0,8 мл. Препарат в одноразовому шприці По 0,8 мл препарату в одноразовому трикомпонентному стерильному шприці з нейтрального безбарвного скла I гідролітичного класу. По одному шприцю в блістері із ПВХ. По 1 або 2 блістери разом з інструкцією із застосування та 1 або 2 спиртовими серветками в картонній пачці. Препарат у флаконі По 0,8 мл препарату у флаконі, виготовленому з безбарвного нейтрального скла I гідролітичного класу, закупореному гумовою пробками з бутилкаучуку, ламінованим фторполімером, обжатий алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "flip-off". По 1 флакону поміщають у контурне осередкове впакування з плівки ПВХ. По 1 або 2 контурній комірковій упаковці разом з інструкцією із застосування та 1 або 2 спиртовими серветками в картонній пачці. Препарат в автоінжекторі По 0,8 мл препарату в одноразовому трикомпонентному стерильному шприці з безбарвного нейтрального скла I гідролітичного класу, розміщеному в автоінжекторі, що складається із захисного ковпачка, корпусу із прозорою зоною контролю, верхнього корпусу та кнопки активації. Внутрішній пристрій автоінжектора має циліндр, що захищає голку і поршень, який через систему механічного пуску з'єднаний з кнопкою активації. По 1 автоінжектору поміщають у контурне осередкове пакування з плівки ПВХ. По 1 або 2 контурній комірковій упаковці разом з інструкцією із застосування та 1 або 2 спиртовими серветками в картонній пачці.Опис лікарської формиОпалесцентний розчин світло-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Адалімумаб всмоктується і розподіляється повільно і досягає своєї максимальної сироваткової концентрації приблизно через 5 днів. Абсолютна біодоступність препарату при одноразовому підшкірному введенні 40 мг адалімумабу становить 64%. Розподіл та виведення Об'єм розподілу (Vd) при одноразовому внутрішньовенному введенні становить від 4,7 до 6,0 л, що вказує на практично однаковий розподіл адалімумабу в крові та позасудинних рідинах. Адалімумаб виводиться повільно, кліренс (С1) зазвичай не перевищує 12 мл/год. Період напіввиведення (T1/2) становить у середньому 2 тижні і варіює від 10 до 20 днів. Сl і T1/2 суттєво не змінюються при введенні доз 0.25-10 мг/кг, а T1/2 подібний при внутрішньовенному та підшкірному введенні адалімумабу. Концентрація адалімумабу в синовіальній рідині у пацієнтів з ревматоїдним артритом становить 31% - 96% від такої, у сироватці. Фармакокінетика адалімумабу у рівноважному стані Рівноважні концентрації адалімумабу при підшкірному введенні в дозі 40 мг один раз на два тижні у хворих на ревматоїдний артрит наприкінці інтервалу дозування становили близько 5 мкг/мл (без одночасного прийому метотрексату (МТХ)) та 8-9 мкг/мл (на фоні одночасного застосування). МТХ). При збільшенні дози адалімумабу в інтервалі 20 мг, 40 мг та 80 мг один раз на два тижні та один раз на тиждень підшкірно відмічено близьке до пропорційного збільшення сироваткових концентрацій адалімумабу наприкінці інтервалу дозування. При тривалому застосуванні (більше 2 років) кліренс адалімумабу не змінювався. При терапії адалімумабом (без метотрексату) у дозі 40 мг один раз на 2 тижні середня рівноважна мінімальна концентрація (Сmin) препарату у пацієнтів із псоріазом склала 5 мкг/мл. Відзначено тенденцію до зростання Сl адалімумабу при збільшенні маси тіла та наявності антитіл до адалімумабу. Для пацієнтів з хворобою Крона, зі стартовою дозою 160 мг на 0-му тижні та з подальшою дозою 80 мг на 2-му тижні, адалімумаб досягає своєї максимальної сироваткової концентрації (Сmах) (приблизно 12 мкг/мл) на 2-й та 4 -й тижні. У пацієнтів із хворобою Крона рівноважна концентрація (приблизно 7 мкг/мл) спостерігається на 24-му та 56-му тижнях підтримуючої терапії із застосуванням 40 мг адалімумабу один раз на 2 тижні. У пацієнтів з активним гнійним гідраденітом при введенні дози адалімумабу 160 мг на 0 тижні і потім 80 мг на 2 тижні було досягнуто максимальної концентрації адалімумабу в сироватці крові приблизно від 7 до 8 мкг/мл на 2 та 4 тижні. Середня мінімальна рівноважна концентрація з 12 до 36 тижнів склала близько 8-10 мкг/мл при лікуванні адалімумабом 40 мг один раз на тиждень. У пацієнтів з виразковим колітом, які отримували 160 мг адалімумабу вихідно та 80 мг через 2 тижні, концентрація препарату в плазмі становила приблизно 12 мкг/мл протягом індукційного періоду. Рівноважна концентрація становила приблизно 8 мкг/мл у пацієнтів, які отримували підтримуючу дозу 40 мг 1 раз на 2 тижні. У пацієнтів з увеїтом при введенні дози 80 мг на 0-му тижні, потім 40 мг через 1 тиждень і далі при продовженні терапії в дозі 40 мг 1 раз на 2 тижні рівноважна концентрація становила приблизно 8-10 мкг/мл. Діти Після введення 24 мг/м2 адалімумабу (максимум до 40 мг) підшкірно один раз на два тижні пацієнтам від 4 років до 17 років з ювенільним ідіопатичним артритом середня рівноважна концентрація адалімумабу (виміряна з 20-го тижня по 48-му) у сироватці крові. 5,6±5,6 мкг/мл (102% коефіцієнт варіації (CV)) при терапії адалімумабом без метотрексату та 10,9±5,2 мкг/мл (47,7% CV) із супутньою терапією метотрексатом. Середня рівноважна концентрація адалімумабу у сироватці крові у пацієнтів з масою тіла менше 30 кг, після введення адалімумабу у дозі 20 мг підшкірно один раз на два тижні, становила 6,8 мкг/мл при терапії адалімумабом без метотрексату та 10,9 мкг/мл. застосування у комбінації з метотрексатом. Середня рівноважна концентрація адалімумабу у сироватці крові у пацієнтів з масою тіла 30 кг і більше після введення адалімумабу у дозі 40 мг підшкірно один раз на два тижні становила 6,6 мкг/мл при терапії адалімумабом без метотрексату та 8,1 мкг/мл при застосуванні у комбінації з метотрексатом. У пацієнтів віком від 2 років до 4 років або від 4 років і старших з масою тіла менше 15 кг з ювенільним ідіопатичним артритом середня рівноважна концентрація становила 6,0±6,1 мкг/мл (101% CV) при терапії адалімумабом без метотрексу та 7,9±5,6 мкг/мл (71,2% CV) при застосуванні у комбінації з метотрексатом. У пацієнтів дитячого віку з хворобою Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня) після введення стартової дози адалімумабу 160/80 мг або 80/40 мг (залежно від маси тіла) на 0-му тижні та 2-му тижні, і далі із застосуванням підтримуючих доз 40/20 мг або 20/10 мг один раз на 2 тижні (залежно від маси тіла), середня концентрація адалімумабу в сироватці крові (з урахуванням стандартного відхилення) на 4-му тижні застосування становила 15,7±6,6 мкг /мл (у пацієнтів із масою тіла від 40 кг і більше) та 10,6 ± 6,1 мкг/мл (у пацієнтів із масою тіла менше 40 кг). Після введення 0,8 мг/кг (до 40 мг) підшкірно один раз на два тижні для лікування хронічного бляшкового псоріазу у дітей середня рівноважна концентрація адалімумабу становила близько 7,4±5,8 мкг/мл (79% CV). Експозиція адалімумабу у підлітків з 12 років з ГГ була спрогнозована, використовуючи моделювання та прогнозування на підставі наявних фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях у пацієнтів дитячого віку з іншими захворюваннями (хронічний бляшковий псоріаз, ювенільний ідіопатичний артрит, хвороба Крона ). Рекомендована доза у підлітків становить 40 мг один раз на два тижні, таким чином, експозиція адалімумабу в сироватці крові очікується такою самою, що спостерігалася у дорослих пацієнтів, які отримували 40 мг адалімумабу 1 раз на тиждень. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти Вік надає мінімальний вплив на Сl адалімумабу. Підлога, раса Відмінностей у показниках фармакокінетики (з поправкою на масу тіла) у пацієнтів різної статі та расової приналежності не виявлено. Печінкова та ниркова недостатність Відомостей про фармакокінетику адалімумабу у хворих з порушенням функції печінки або нирок немає.ФармакодинамікаМеханізм дії Адалімумаб є рекомбінантним моноклональним антитілом, пептидна послідовність якого ідентична IgG1 людини. Адалімумаб селективно зв'язується з фактором некрозу пухлини альфа (ФНП-α) та нейтралізує його біологічні функції за рахунок блокади взаємодії з поверхневими клітинними р55 та р75 рецепторами до ФНП-α. ФНП-α - це природний цитокін, який бере участь у регуляції нормальної запальної та імунної відповіді. Підвищену концентрацію ФНП-α виявляють у синовіальній рідині у пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА), псоріатичним артритом (ПсА) та анкілозуючим спондилітом (АС). ФНП-α відіграє важливу роль у розвитку патологічного запалення та руйнування суглобової тканини, характерних для цих захворювань. Підвищені концентрації ФНП-α також виявляються у псоріатичних бляшках. При бляшковому псоріазі лікування адалімумабом може призвести до зменшення товщини бляшок та інфільтрації запальними клітинами. Взаємозв'язок між цим клінічним ефектом адалімумабу та механізмом його дії не встановлений. Також адалімумаб модулює біологічні реакції у відповідь, які посилюються або регулюються ФНП-α, включаючи зміни рівнів молекул адгезії, що викликають міграцію лейкоцитів. Фармакодинаміка У пацієнтів з ревматоїдним артритом адалімумаб викликав швидке зниження концентрації острофазових показників запалення (С-реактивного білка (СРВ) та швидкості осідання еритроцитів) та сироваткової концентрації цитокінів (інтерлейкін-6). Зменшення концентрацій СРВ також спостерігалося у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом, хворобою Крона, виразковим колітом, активним гнійним гідраденітом. Крім того, відзначалося зниження сироваткової активності матриксних металопротеїназ (ММП-1 та ММП-3), що викликають ремоделювання тканин, що лежить в основі руйнування хрящової тканини.Показання до застосуванняДорослі Середньотяжкий та тяжкий активний ревматоїдний артрит (у режимі монотерапії або у комбінації з метотрексатом або іншими базовими протизапальними препаратами). У комбінації з метотрексатом адалімумаб знижує швидкість прогресування пошкодження суглобів (за даними рентгенографічного дослідження) та покращує функціональну активність. Активний псоріатичний артрит (у режимі монотерапії або комбінації з метотрексатом або іншими базовими протизапальними препаратами). Активний анкілозуючий спондиліт. Хвороба Крона (середньотяжкого чи тяжкого ступеня): при неадекватній відповіді на традиційну терапію, а також непереносимість або протипоказання до традиційної терапії; при неефективності (або зниженні ефективності) або непереносимості інфліксімабу. Хронічний бляшковий псоріаз (середньотяжкого та тяжкого ступеня), коли показана системна терапія. Виразковий коліт середньотяжкого та тяжкого ступеня, при неадекватній відповіді на традиційну терапію, включаючи кортикостероїди та/або б-меркаптопурин або азатіоприн, а також при непереносимості чи протипоказаннях до традиційної терапії. Неінфекційний увеїт (середній, задній) і панувеїт у дорослих при неадекватній відповіді на терапію кортикостероїдами, у ситуаціях, коли потрібне обмеження дози або відміна кортикостероїдів, а також коли терапія кортикостероїдами протипоказана. Аксіальний спондилоартрит без рентгенологічно підтвердженого анкілозуючого спондиліту, але за наявності об'єктивних ознак запалення за підвищеним рівнем СРБ та/або даними МРТ, за відсутності адекватної відповіді на лікування нестероїдними протизапальними препаратами або їх непереносимістю. Активний гнійний гідраденіт середнього або тяжкого ступеня тяжкості у дорослих пацієнтів за відсутності адекватної відповіді на стандартну системну терапію. Діти Ювенільний ідіопатичний артрит у пацієнтів віком від 2 років у режимі монотерапії або у комбінації з метотрексатом. Хвороба Крона (середньотяжкого та тяжкого ступеня) у пацієнтів 6 років і старше при неадекватній відповіді на традиційну терапію (включаючи повне ентеральне харчування та кортикостероїди та/або імуносупресори), а також непереносимість або протипоказання до традиційної терапії. Активний ентезит-асоційований артрит у пацієнтів віком від 6 років та старших за відсутності адекватної відповіді на терапію стандартними препаратами або їх непереносимості. Хронічний бляшковий псоріаз (тяжкого ступеня) у дітей з 4 років при неадекватній відповіді на місцеву терапію або фототерапію, а також у пацієнтів, яким місцева терапія та фототерапія протипоказана. Активний гнійний гідраденіт середнього або тяжкого ступеня тяжкості у дітей віком від 12 років за відсутності адекватної відповіді на стандартну системну терапію.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до адалімумабу або до будь-яких його допоміжних компонентів. Вагітність. Період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (крім пацієнтів від 2 років з ювенильним ідіопатичним артритом, пацієнтів від 6 років з хворобою Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня), пацієнтів від 6 років з активним ентезит-асоційованим артритом, пацієнтів від 4 років з хронічним бляшковим псори пацієнтів від 12 років з активним гнійним гідраденітом). Інфекційні захворювання, зокрема туберкульоз. Спільний прийом з антагоністами ПІБ або іншими генно-інженерними біологічними протиревматичними препаратами (наприклад, анакінра та абатацепт). З обережністю: Рецидивні інфекції в анамнезі. Носіння вірусу гепатиту Ст. Злоякісні новоутворення, зокрема в анамнезі. Серцева недостатність. Демієлінізуючі захворювання нервової системи, у тому числі в анамнезі. Пацієнти віком від 65 років.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах у дозах до 100 мг/кг ознак негативної дії адалімумабу на плід не виявлено. Однак у доказових контрольованих дослідженнях у вагітних жінок препарат не вивчався, тому застосування адалімумабу протипоказане під час вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування адалімумабом. Відомостей про виведення адалімумабу з грудним молоком або його всмоктування після прийому внутрішньо немає. Багато людських імуноглобулінів проникають у грудне молоко. З огляду на ризик розвитку серйозних побічних реакцій у новонародженого, годування груддю не рекомендується в період лікування адалімумабом та протягом щонайменше п'яти місяців після останньої ін'єкції адалімумабу. Рішення про припинення годівлі або припинення лікування адалімумабом необхідно приймати, ґрунтуючись на важливості продовження терапії для матері. Пологи Вплив адалімумабу на родову діяльність та пологи невідомий.Побічна діяДані клінічних досліджень Приблизно у 13% пацієнтів очікується розвиток реакцій у місці введення препарату (одні з найпоширеніших побічних ефектів при введенні адалімумабу у контрольованих клінічних дослідженнях). Побічні реакції, можливо причинно пов'язані із застосуванням препарату, як клінічні, так і лабораторні, наведені із зазначенням частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але Інфекції Дуже часто: інфекції дихальних шляхів (включаючи інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, пневмонію, синусит, фарингіт, назофарингіт та герпес-вірусну пневмонію). Часто: генералізовані інфекції (включаючи сепсис, кандидоз і грип), інфекції шлунково-кишкового тракту (включаючи вірусний гастроентерит), інфекції шкіри та м'яких тканин (включаючи паронихій, целюліт, імпетиго, некротизуючий фасціїт та опоясуючий лишай) герпес, оральний герпес та ураження зубів), інфекції статевої сфери (включаючи вульвовагінальну мікотичну інфекцію), інфекції сечовивідного тракту (включаючи пієлонефрит), грибкові інфекції, інфекції суглобів. Нечасто: опортуністичні інфекції та туберкульоз (включаючи кокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та комплекс інфекцій, що викликаються Mycobacterium avium), неврологічні інфекції (включаючи вірусний менінгіт), інфекції ока, бактеріальні інфекції. Новоутворення Часто: доброякісні новоутворення, рак шкіри, крім меланоми (включаючи базально-клітинну карциному та лускато-клітинну карциному). Нечасто: лімфома, паренхіматозні новоутворення (включаючи рак молочної залози, новоутворення легені та щитовидної залози), меланома. З боку крові та лімфатичної системи Дуже часто: лейкопенія (включаючи нейтропенію та агранулоцитоз), анемія. Часто: тромбоцитопенія, лейкоцитоз. Нечасто: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура. Рідко: панцитопенія. З боку імунної системи Часто: реакції гіперчутливості, алергічні реакції (включаючи сезонну алергію). З боку обміну речовин Дуже часто: підвищення концентрації ліпідів. Часто: гіпокаліємія, підвищення концентрації сечової кислоти, аномальна концентрація натрію, гіпокальціємія, гіперглікемія, гіпофосфатемія, дегідратація. Порушення психіки Часто: зміни настрою (включаючи депресію), тривожні розлади, безсоння. З боку нервової системи Дуже часто: головний біль. Часто: парестезії (включаючи гіпестезію), мігрень, невралгія сідничного нерва, вестибулярне запаморочення. Нечасто: тремор, нейропатія. Рідко: розсіяний склероз. З боку органів чуття Часто: кон'юнктивіт, порушення зору, блефарит, набряк віку. Нечасто: диплопія, глухота, дзвін у вухах. З боку серцево-судинної системи Найчастіше: підвищення артеріального тиску, припливи, гематоми, тахікардія. Нечасто: аритмія, застійна серцева недостатність, артеріальна оклюзія, тромбофлебіт, аневризм аорти. Рідко: зупинка серця. З боку системи дихання Часто: кашель, астма, диспное. Нечасто: хронічна обструктивна хвороба легень, інтерстиціальні захворювання легень, пневмоніт. З боку системи травлення Дуже часто: нудота, блювання, біль у животі, підвищення активності печінкових ферментів. Часто: диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, шлунково-кишкові кровотечі. Нечасто: панкреатит, дисфагія, набряк обличчя, холецистит, холелітіаз, підвищення концентрації білірубіну, печінковий стеатоз. З боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто: висип (в т.ч. ексфоліативний). Часто: свербіж, кропив'янка, крововилив (в т.ч. пурпуру), дерматит (в т.ч. екзема), ламкість нігтів, гіпергідроз. Нечасто: нічна пітливість, рубці. З боку кістково-м'язової системи Дуже часто: кістково-м'язовий біль. Часто: м'язові спазми. Нечасто: рабдоміоліз, системний червоний вовчак. З боку сечостатевої системи Нерідко: гематурія, ниркова недостатність. Нечасто: ніктурія, еректильна дисфункція. Інші, включаючи реакції у місці введення Дуже часто: реакції у місці ін'єкції (включаючи еритему). Часто: біль у грудній клітці, набряки, погіршення загоєння ран. Нечасто: запалення. Лабораторні показники Часто: порушення в системі згортання крові (включаючи збільшення активованого часткового тромбопластинового часу), позитивні тести на аутоантитіла (включаючи антитіла до подвійної спіралі ДНК), збільшення концентрації лактатдегідрогенази. Клінічні випробування у дітей В основному, побічні реакції у дітей були однаковими за типом та частотою з тими, які спостерігалися у дорослих. Реакції у місці ін'єкції У базових дослідженнях у 12,9% пацієнтів, яким вводили адалімумаб, розвинулися реакції у місці введення (еритема та/або свербіж, кровотеча, біль, припухлість), у контрольній групі такі реакції розвинулися у 7,2% пацієнтів. Більшість реакцій у місці ін'єкцій оцінювалися як слабкі та не вимагали припинення прийому препарату. Інфекції У контрольованих дослідженнях рівень інфекційних ускладнень становив 1,51 на одного пацієнта на рік при лікуванні адалімумабом та 1,46 на одного пацієнта на рік у контрольній групі пацієнтів (дорослого та дитячого віку). Частота серйозних інфекційних ускладнень становила 0,04 на одного пацієнта на рік при лікуванні адалімумабом та 0,03 на одного пацієнта на рік у контрольній групі пацієнтів. Інфекційні ускладнення були здебільшого представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингітом, синуситом, бронхітом та інфекціями сечовидільного тракту. Більшість пацієнтів продовжували приймати адалімумаб після вирішення інфекції. У контрольованих відкритих дослідженнях адалімумабу повідомлялося про серйозні інфекції (включаючи рідкісні смертельні інфекції), зокрема про туберкульоз (включаючи міліарний та позалегеневий), легіонельоз та інвазивні опортуністичні інфекції (в т.ч. дисемінований гістоплазмоз і гемоплазму). Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні розлади У клінічних дослідженнях у 249 пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом не спостерігалося злоякісних новоутворень під час спостереження протягом 655,6 пацієнтів. У клінічних дослідженнях у 192 пацієнтів дитячого віку із хворобою Крона не спостерігалося злоякісних новоутворень під час спостереження протягом 258,9 пацієнтів. Під час контрольованих етапів базових випробувань адалімумабу тривалістю щонайменше 12 тижнів у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом, анкілозуючим спондилітом, аксіальним спондилоартритом, хворобою Крона, виразковим колітом, активним гномним , за винятком лімфоми та немеланомного раку шкіри, спостерігалися з частотою (95% довірчий інтервал) 6,8 (4,4-10,5) на 1000 пацієнто-років серед 5291 пацієнтів, які приймали адалімумаб, порівняно з 6,3 (3 ,4-11,8) на 1000 пацієнто-років серед 3444 пацієнтів контрольної групи (середня тривалість лікування становила 4,0 місяці при застосуванні адалімумабу та 3,8 місяця у контрольній групі пацієнтів). Частота (95% довірчий інтервал) раку шкіри, крім меланоми,становила 8,8 (6.0-13,0) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів, які приймали адалімумаб, та 3,2 (1,3-7,6) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів контрольної групи. Із загальної кількості випадків раку шкіри лускато-клітинні карциноми виникали з частотою (95% довірчий інтервал) 2,7 (1,4-5,4) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів, які приймали препарат адалімумаб, та 0,6 (0, 1-4,5) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів контрольної групи. Частота (95% довірчий інтервал) виникнення лімфом у пацієнтів, які застосовували адалімумаб, становила 0,7 (0,2-2,9) на 1000 пацієнто-років та 0,7 (0,1- 4,9) на 1000 пацієнто- років серед пацієнтів контрольної групи Частота, що спостерігається, злоякісних новоутворень, за винятком лімфом і немеланомного раку шкіри, становила близько 8,5 на 1000 пацієнто-років у контрольованих фазах клінічних досліджень, а також тривалих і завершених відкритих дослідженнях. Частота раку шкіри (крім меланоми), що спостерігається, становила близько 9,6 на 1000 пацієнто-років, спостерігається частота лімфоми - близько 1,3 на 1000 пацієнто-років. Середня тривалість цих досліджень становила близько 3,3 років і включала 6427 пацієнтів, які приймали адалімумаб щонайменше 1 рік або у яких розвинулося злоякісне новоутворення протягом 1 року від початку терапії, охоплюючи 26439,6 пацієнтів. Аутоантитіла На IV етапах дослідження ревматоїдного артриту проводився аналіз сироватки крові пацієнтів на аутоантитіла. У достовірних контрольованих випробуваннях повідомлялося, що у 11,9% пацієнтів, які приймали препарат адалімумаб, і у 8,1% пацієнтів, які приймали плацебо, та пацієнтів контрольної групи, які мали спочатку негативні титри антинуклеарних антитіл, позитивні титри з'явилися на 24 тижні. . У 2 з 3989 пацієнтів, які приймали адалімумаб у дослідженнях РА, ПсА та АС, розвинулися клінічні прояви вовчаково-подібного синдрому. Стан пацієнтів покращився після відміни лікування. У жодного з пацієнтів не розвинувся люпус-нефрит або симптоми ураження центральної нервової системи. Вплив тривалого застосування адалімумабу на розвиток аутоімунних захворювань залишається невивченим. Псоріаз: розвиток та погіршення Описуються випадки появи псоріазу, включаючи пустульозний псоріаз і долонопідошовний псоріаз, та випадки погіршення існуючого псоріазу при застосуванні всіх блокаторів ФНП, включаючи адалімумаб. Багато з цих пацієнтів приймали імунодепресанти (у тому числі МТХ, кортикостероїди) як супутнє лікування. Деяким із цих пацієнтів була потрібна госпіталізація. У більшості пацієнтів настало поліпшення стану після відміни блокаторів ФНП. У деяких пацієнтів наставав рецидив псоріазу після початку прийому різних блокаторів ФНП. Скасування адалімумабу має здійснюватися у тяжких випадках і тоді, коли немає поліпшення, або є погіршення у відповідь на місцеве лікування. Підвищення активності ферментів печінки У контрольованих дослідженнях адалімумабу III фази (40 мг п/к 1 раз на два тижні) у пацієнтів з ревматоїдним артритом та псоріатичним артритом з тривалістю контрольного періоду від 4 до 104 тижнів підвищення активності АЛТ≥3 ВГН було зареєстровано у 3,7% пацієнтів, отримували адалімумаб, та у 1,6% пацієнтів контрольної групи. У зв'язку з тим, що багато пацієнтів у цих дослідженнях також приймали лікарські препарати, які викликають підвищення активності ферментів печінки (наприклад, НПЗЗ, метотрексат), взаємозв'язок між адалімумабом та підвищенням активності ферментів печінки не зрозумілий. У контрольованих дослідженнях III фази адалімумабу (початкова доза 160 мг та 80 мг, або 80 мг та 40 мг у дні 1 та 15 відповідно, а потім 40 мг кожні два тижні) у пацієнтів із хворобою Крона з тривалістю контрольного періоду від 4 до 52 тижнів , підвищення активності АЛТ ≥3хВГН було зареєстровано у 0,9% пацієнтів, які отримували адалімумаб, та у 0,9% пацієнтів контрольної групи. У контрольованих дослідженнях III фази адалімумабу (початкова доза 160 мг та 80 мг у дні 1 та 15 відповідно, а потім 40 мг кожні два тижні) у пацієнтів з виразковим колітом з тривалістю контрольного періоду від 1 до 52 тижнів підвищення активності АЛТ≥3 ВГН було зареєстровано у 1,5% пацієнтів, які отримували адалімумаб, та у 1,0% пацієнтів контрольної групи. У контрольованих дослідженнях III фази адалімумабу (початкова доза 80 мг,потім 40 мг кожні два тижні) у пацієнтів з бляшковим псоріазом з тривалістю контрольного періоду від 12 до 24 тижнів підвищення активності АЛТ ≥3хВГН було зареєстровано у 1,8% пацієнтів, які отримували адалімумаб, та у 1,8% пацієнтів контрольної групи. У контрольованих дослідженнях III фази адалімумабу (40 мг 1 раз на два тижні) у пацієнтів з аксіальним спондилоартритом (анкілозуючий спондиліт та нерентгенологічний аксіальний спондилоартрит) з тривалістю контрольного періоду від 12 до 24 тижнів, підвищення активності АЛТ ≥3хВГН пацієнтів, які отримували адалімумаб, та у 0,8% пацієнтів контрольної групи. У контрольованих дослідженнях III фази адалімумабу у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом у віці від 4 до 17 років та у пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом у віці від 6 до 17 років підвищення активності АЛТ ≥3хВГН було зареєстровано у 6,1% пацієнтів, , та у 1,3% пацієнтів контрольної групи. Більшість випадків підвищення активності АЛТ було зареєстровано при одночасному використанні метотрексату. У дослідженні ІІІ фази адалімумабу у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом у віці від 2 до 4 років випадків підвищення активності АЛТ не зареєстровано. У дослідженні III фази адалімумабу у дітей із хворобою Крона, в якому оцінювалися ефективність та безпеку двох підтримуючих дозових схем (скоригованих на підставі маси тіла) після індукційної терапії, загальна тривалість періоду лікування в якому становила до 52 тижнів, підвищення активності АЛТ>3хВГН було зареєстровано у 2,6% (5/192) пацієнтів, з яких 4 пацієнти на момент початку дослідження отримували супутнє лікування імуносупресорами. У контрольованих дослідженнях адалімумабу (початкова доза 80 мг на тиждень 0, потім по 40 мг на тиждень, починаючи з тижня 1 у пацієнтів з увеїтом, максимальна тривалість яких склала 80 тижнів, із середньою експозицією 166,5 та 105,0 днів у групі пацієнтів , що отримували адалімумаб та у контрольній групі відповідно, спостерігалося підвищення АЛТ ≥3хВГН у 2,4% пацієнтів, які отримували адалімумаб, та у 2,4% пацієнтів у контрольній групі. При всіх показаннях у клінічних дослідженнях підвищення активності АЛТ у пацієнтів не супроводжувалося симптомами, і в більшості випадків мало минущий характер і дозволялося без припинення лікування. Тим не менш, у постмаркетинговому періоді застосування інгібіторів ФНП були отримані дуже рідкісні повідомлення про важкі печінкові реакції, включаючи печінкову недостатність у пацієнтів, які отримують антагоністи ФНП, у тому числі адалімумаб. Причинно-наслідковий зв'язок таких реакцій з лікуванням адалімумаб залишається неясним. Дані постреєстраційних досліджень адалімумабу Інфекції та інвазії: дивертикуліг. Доброякісні, злоякісні та некласифіковані новоутворення (включаючи кісти та поліпи): гепатоспленарна Т-клітинна лімфома, лейкемія, карцинома Меркеля (нейроендокринна шкірна карцинома). З боку імунної системи: анафілаксія, саркоїдоз. З боку нервової системи: демієлінізуючі захворювання (в т.ч. неврит зорового нерва, синдром Гійєна-Барре); цереброваскулярні розлади. Серцево-судинна система: легенева емболія, інфаркт міокарда. З боку дихальної системи: плевральний випіт, легеневий фіброз. З боку системи травлення: перфорація кишечника, реактивація вірусу гепатиту В, печінкова недостатність, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке (ангіоневротичний набряк), виникнення або погіршення псоріазу (включаючи долонно-підошовний пустульозний псоріаз), мультиформна еритема, алопеція. З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: вовчаковоподібний синдром. Інші, включаючи реакції у місці введення: підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиУ хворих на ревматоїдний артрит, які отримують метотрексат, немає необхідності в корекції дози препарату Далібра або метотрексату. Разом з тим, метотрексат при одноразовому та повторному застосуванні знижує кліренс адалімумабу на 29% та 44% відповідно. Взаємодія адалімумабу з іншими препаратами, крім метотрексату, у фармакокінетичних дослідженнях не вивчалась. У клінічних дослідженнях не відзначено ознак взаємодії адалімумабу з іншими базовими засобами (сульфасалазин, гідрохлорохін, лефлуномід та парентеральні препарати золота), глюкокортикостероїдами, саліцилатами, нестероїдними протизапальними препаратами та аналгетиками. Комбіноване застосування з азатіоприном/6-меркаптопурином У клінічних дослідженнях за участю дорослих із хворобою Крона збільшення частоти злоякісних новоутворень та серйозних побічних реакцій, пов'язаних з інфекціями, спостерігалося у групі пацієнтів, у яких застосовувалося комбіноване застосування адалімумабу з азатіоприном/6-меркаптопурином, порівняно з монотерапією адалімума. Одночасне застосування з генно-інженерними біологічними протиревматичними препаратами, у тому числі антагоністами ФНП Тяжкі інфекції спостерігалися в клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні анакінри та іншого антагоніста ФНП, етанерцепту, при цьому не спостерігалося покращення клінічного ефекту порівняно із застосуванням етанерцепту у вигляді монотерапії. Виходячи з природи побічних реакцій, що спостерігаються при одночасному застосуванні етанерцепту та анакінри, можна припустити виникнення аналогічних токсичних ефектів при одночасному застосуванні анакінрів з іншими антагоністами ФНП. Таким чином, одночасне застосування препарату Далібра з анакінрою протипоказане. Одночасне застосування препарату Далібра з іншими біологічними базовими протиревматичними препаратами (наприклад, анакінрою, абатацептом) або іншими блокаторами ФНП пов'язане з підвищеним ризиком виникнення інфекцій та інших побічних реакцій, і тому протипоказане.Спосіб застосування та дозиПідшкірно. Лікування препаратом Далібра проводиться під контролем лікаря. Якщо лікар вважає це за можливе, то після відповідного навчання техніці підшкірних ін'єкцій хворі можуть самостійно вводити собі препарат. Препарат Далібра вводять підшкірно в область стегна або живота. Розчин слід оглянути перед введенням щодо наявності сторонніх частинок та зміни кольору. Адалімумаб не слід змішувати в одному шприці або флаконі з іншими лікарськими засобами. Розчин, що залишився, і використані матеріали слід утилізувати. Якщо чергова ін'єкція Далібра® була випадково пропущена, необхідно провести ін'єкцію відразу, як тільки це буде виявлено. Наступна ін'єкція має бути проведена відповідно до запланованого раніше графіка. Дорослі Ревматоїдний артрит (РА), псоріатичний артрит (ПсА) та анкілозуючий спондиліт (АС), аксіальний спондилоартрит без рентгенологічно підтвердженого анкілозуючого спондиліту (аксСпА) Рекомендована доза препарату Далібра® у дорослих з ревматоїдним артритом (РА), псоріатичним артритом (ПсА), анкілозуючим спондилітом (АС) та аксіальним спондилоартритом без рентгенологічно підтвердженого анкілозуючого спондиліту (аксСпА) становить 4. При призначенні препарату Далібра® терапія глюкокортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (в т.ч. саліцилатами), анальгетиками (наркотичними та ненаркотичними), метотрексатом та іншими базовими протиревматичними препаратами може бути продовжена. У деяких хворих на ревматоїдний артрит, які не отримують метотрексат, додатковий ефект може бути досягнутий при збільшенні кратності застосування препарату Далібра до 40 мг один раз на тиждень. Хвороба Крона Рекомендований режим дозування препарату Далібра® для дорослих із хворобою Крона - 160 мг на 1 день (застосовується по чотири ін'єкції по 40 мг на день або по дві ін'єкції по 40 мг на день послідовно протягом двох днів), через 2 тижні (на 15-й день) – 80 мг, ще через 2 тижні (29-й день) починають застосовувати підтримуючу дозу – 40 мг один раз на 2 тижні. При призначенні препарату Далібра® терапія аміносаліцилатами, глюкокортикостероїдами та/або імуномодуляторами (наприклад, 6-меркаптопурин та азатіоприн) може бути продовжена. Пацієнти, які спостерігають зменшення відповіді на лікування, можуть отримати додатковий ефект від збільшення частоти введення препарату Далібра до 40 мг один раз на тиждень. Деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію препаратом Далібра протягом перших чотирьох тижнів, проте лікування слід продовжити, т.к. позитивний ефект можна досягти протягом 12 тижнів. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Язвений коліт Початкова (індукційна) доза для дорослих із середньотяжким та тяжким ступенем виразкового коліту становить 160 мг вихідно (доза може бути введена у вигляді чотирьох ін'єкцій на один день або у вигляді двох ін'єкцій на добу протягом двох днів поспіль) та 80 мг через 2 тижні. Після індукційної дози рекомендована підтримуюча доза становить 40 мг, яка вводиться у вигляді регулярних підшкірних ін'єкцій з інтервалом у 2 тижні. Під час лікування препаратом Далібра® терапія аміносаліцилатами, кортикостероїдами та/або імуномодуляторами (наприклад, 6-меркаптопурином та азатіоприном) може бути продовжена. На тлі підтримуючого лікування препаратом Далібра® доза кортикостероїдів може знижуватися аж до повної відміни відповідно до наявних клінічних посібників з лікування виразкового коліту. Пацієнти, у яких спостерігається зменшення відповіді на лікування, можуть отримати додатковий ефект від збільшення частоти введення препарату Далібра до одного разу на тиждень. Наявні дані свідчать, що клінічний ефект зазвичай досягається протягом 2-8 тижнів лікування. Лікування препаратом Далібра слід продовжувати лише у пацієнтів, у яких спостерігається терапевтичний ефект протягом перших 8 тижнів терапії. Хронічний бляшковий псоріаз Початкова доза для дорослих становить 80 мг. Підтримуюча доза - по 40 мг один раз на два тижні, починаючи через тиждень після початкової дози. Якщо через 16 тижнів терапії у пацієнта не спостерігається адекватна відповідь на терапію, то частота застосування препарату Далібра може бути збільшена (40 мг 1 раз на тиждень). Протягом цього періоду слід проводити оцінку користі застосування та ризику небажаних явищ. Якщо адекватна відповідь досягнута при частоті застосування препарату Далібра 1 раз на тиждень, далі можна повернутися до звичайної підтримуючої дози (40 мг 1 раз на 2 тижні). Активний гнійний гідраденіт Рекомендований режим дозування для препарату Далібра® у дорослих пацієнтів з гнійним гідраденітом (ГГ) включає початкову дозу 160 мг на 1 день (можливе введення чотирьох ін'єкцій по 40 мг протягом однієї доби або двох ін'єкцій по 40 мг на добу протягом двох днів поспіль) і потім на 15 день (через два тижні) – 80 мг (введення двох ін'єкцій по 40 мг протягом однієї доби). Через два тижні (29 день) продовжують введення дози 40 мг один раз на тиждень. При необхідності може бути продовжено прийом антибіотиків під час лікування препаратом Далібра. У всіх дослідженнях адалімумабу пацієнти застосовували щодня зовнішні антисептики. Під час лікування препаратом Далібра пацієнтам рекомендується щодня промивати місця уражень ГГ місцевим антисептичним засобом. Слід ретельно переглянути продовження терапії у період понад 12 тижнів у пацієнтів, які не досягають покращень протягом даного періоду часу. При необхідності тимчасового припинення лікування прийом препарату Далібра 40 мг один раз на тиждень може бути відновлений. Слід періодично виконувати оцінку співвідношення користі та ризику продовження тривалого лікування. Увеїт Рекомендований режим дозування для препарату Далібра у дорослих пацієнтів з увеїтом включає початкову дозу 80 мг, потім по 40 мг 1 раз на два тижні, починаючи через тиждень після застосування початкової дози. Існує обмежений досвід початку терапії препаратом Далібра у режимі монотерапії. Лікування препаратом Далібра® може бути розпочато у комбінації з кортикостероїдами та/або іншими небіологічними імуномодулюючими засобами. Доза кортикостероїдів може бути поступово знижена до повної відміни відповідно до усталеної клінічної практики, початок зниження дози кортикостероїдів – через 2 тижні після початку лікування препаратом Далібра®. Діти Ювенільний ідіопатичний артрит Застосування адалімумабу у дітей віком до 2 років з ювенільним ідіопатичним артритом не вивчалося. При ювенільному ідіопатичному артриті у дітей віком від 2 до 12 років препарат Далібра® призначають у дозі 24 мг/м2 площі поверхні тіла, при цьому максимальна одноразова доза становить для дітей від 2 до 4 років – 20 мг; для дітей від 4 до 12 років – 40 мг. Препарат вводять підшкірно 1 раз на 2 тижні. Об'єм ін'єкції визначають виходячи із зростання та ваги пацієнта (див. Таблицю 1). Для пацієнтів, яким необхідне введення менше 40 мг препарату, необхідно використовувати препарат Далібра у флаконі. Таблиця 1. Дози препарату Далібра® (у флаконах) у мілілітрах виходячи із росту та ваги пацієнтів дитячого віку, які страждають на ювенільний ідіопатичний артрит Зріст Загальна маса тіла (кг) (см) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0,2 мл 0,3 мл 0,3 мл 0,3 мл - - - - - - - - - - - - - - - - - - (10 мг) (15 мг) (15 мг) (15 мг) - - - - - - - - - - - - - - - - - - 90 0,2 мл 0,3 мл 0,3 мл 0,4 мл 0,4 мл 0,4 мл - - - - - - - - - - - - - - (10 мг) (15 мг) (15 мг) (20 мг) (20 мг) (20 мг) - - - - - - - - - - - - - - 100 0,3 мл 0,3 мл 0,3 мл 0,4 мл 0,4 мл 0,4 мл 0,5 мл 0,5 мл - - - - - - - - - - (15 мг) (15 мг) (15 мг) (20 мг) (20 мг) (20 мг) (25 мг) (25 мг) - - - - - - - - - - 110 0,3 мл 0,3 мл 0,4 мл 0,4 мл 0,4 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,6 мл - - - - (15 мг) (15 мг) (20 мг) (20 мг) (20 мг) (25 мг) (25 мг) (25 мг) (25 мг) (30 мг) (30 мг) - - - - 120 0,3 мл 0,4 мл 0,4 мл 0,4 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,7 мл (15 мг) (20 мг) (20 мг) (20 мг) (25 мг) (25 мг) (25 мг) (30 мг) (30 мг) (30 мг) (30 мг) (35 мг) (35 мг) 130 0,4 мл 0,4 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,7 мл (20 мг) (20 мг) (25 мг) (25 мг) (25 мг) (30 мг) (30 мг) (30 мг) (30 мг) (35 мг) (35 мг) (35 мг) 140 0,4 мл 0,4 мл 0,5 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,8* мл (20 мг) (20 мг) (25 мг) (25 мг) (30 мг) (30 мг) (30 мг) (35 мг) (35 мг) (35 мг) (35 мг) (40 мг) 150 0,5 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,8* мл 0,8* мл (25 мг) (25 мг) (30 мг) (30 мг) (30 мг) (35 мг) (35 мг) (35 мг) (35 мг) (40 мг) (40 мг) 160 0,5 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл (25 мг) (25 мг) (30 мг) (30 мг) (35 мг) (35 мг) (35 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) 170 0,6 мл 0,6 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл (30 мг) (30 мг) (30 мг) (35 мг) (35 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) 180 0,6 мл 0,7 мл 0,7 мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл 0,8* мл (30 мг) (35 мг) (35 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) (40 мг) * - максимальна доза при одноразовому введенні становить 40 мг. Пацієнти, яким необхідна доза 40 мг, можуть використовувати препарат Далібра в шприцах або автоінжекторах. Підліткам від 13 років призначають по 40 мг один раз на 2 тижні незалежно від площі поверхні тіла. Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Рішення про припинення терапії може бути прийнято у випадку, якщо пацієнт не отримує ефекту від лікування протягом цього періоду. Ентезит-асоційований артрит. Доза препарату Далібра® для пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом, віком від 6 років і старше становить 24 мг/м2 площі поверхні тіла до максимальної одноразової дози 40 мг препарату Далібра® при підшкірному введенні один раз на два тижні. Вибір обсягу ін'єкції залежить від зростання та маси тіла пацієнтів. При використанні препарату Далібра у формі випуску "флакони" див. Таблицю 1 вище - режим дозування аналогічний режиму дозування при лікуванні ювенільного ідіопатичного артриту. Застосування адалімумабу у пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом у віці до 6 років не вивчалося. Хвороба Крона Пацієнти з масою тіла менше 40 кг: 80 мг на 1-й день (застосовується по дві ін'єкції по 40 мг на день), через 2 тижні (на 15-й день) - 40 мг, ще через 2 тижні (29-й день) починають застосовувати підтримуючу дозу за наступною схемою - 20 мг один раз на 2 тижні (середньоважкий і важкий ступінь). Пацієнти з масою тіла 40 кг і більше: 160 мг на 1-й день (застосовується по чотири ін'єкції по 40 мг на день або по дві ін'єкції по 40 мг на день послідовно протягом двох днів), через 2 тижні (на 15-й день) - 80 мг, ще через 2 тижні (29-й день) починають застосовувати підтримуючу дозу за наступною схемою: хвороба Крона важкого ступеня – 40 мг один раз на 2 тижні; хвороба Крона середньотяжкого ступеня – 20 мг один раз на 2 тижні. Пацієнти, у яких спостерігається зменшення відповіді на лікування, можуть отримати додатковий ефект від збільшення частоти введення препарату Далібра до одного разу на тиждень. Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Застосування адалімумабу у дітей віком до 6 років із хворобою Крона не вивчалося. Хронічний бляшковий псоріаз Рекомендована доза препарату Далібра становить 0,8 мг/кг маси тіла (до 40 мг/доза) підшкірно 1 раз на тиждень (початок терапії – перші два введення препарату) і далі 1 раз на 2 тижні. Якщо пацієнт не відповідає на терапію протягом 16 тижнів терапії, необхідно ретельно розглянути питання необхідності продовження лікування. При повторній терапії хронічного бляшкового псоріазу у дітей препаратом Далібра необхідно слідувати такому ж режиму дозування. Немає даних про застосування адалімумабу у дітей віком до 4 років за цим показанням. Об'єм для ін'єкції вибирається, виходячи з маси тіла пацієнта. Для пацієнтів, яким необхідне введення менше 40 мг препарату, необхідно використовувати препарат Далібра у флаконі. Інструкцію з підготовки та проведення ін'єкції препарату Далібра® дивіться в інформаційному листку, вкладеному в картонну пачку.ПередозуванняМаксимальна доза адалімумабу, що переноситься, у людини не встановлена. Повторне застосування адалімумабу у дозах до 10 мг/кг не супроводжувалося токсичними ефектами, що вимагали зменшення дози. У разі передозування необхідно контролювати побічні реакції та негайно розпочинати адекватну симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЩоб покращити відстеження застосування біологічних лікарських препаратів, рекомендується записувати назву та серію препарату в медичній карті пацієнта. Інфекції Застосування препарату Далібра не слід починати у пацієнтів з активними інфекційними захворюваннями, що включають хронічні або осередкові інфекції, до усунення інфекції. У пацієнтів, у яких був контакт з туберкульозом, а також пацієнтів, які відвідували місця з високим рівнем захворюваності на туберкульоз або такими ендемічними мікозами, як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз, ризик та користь лікування адалімумабом повинні оцінюватися до початку терапії (див. . Як і у випадку з іншими антагоністами ФНП, пацієнти повинні бути ретельно обстежені з приводу інфекційних захворювань до, під час та після лікування адалімумабом. Пацієнти, у яких розвинулося інфекційне захворювання під час лікування адалімумабом, мають бути виявлені та повністю обстежені. Застосування адалімумабу повинно бути припинене, якщо у пацієнта розвивається серйозне інфекційне ускладнення або сепсис, при цьому відповідна антибактеріальна та протигрибкова терапія повинна проводитися до лікування інфекційного захворювання. З обережністю слід призначати адалімумаб пацієнтам з рецидивуючими інфекціями в анамнезі та за наявності умов, що призводять до інфекційних ускладнень. Туберкульоз Ризик розвитку активного туберкульозу або активації латентного туберкульозу при використанні всіх блокаторів ФНП, у тому числі адалімумабу. Частота реактивації туберкульозу була особливо вищою при дозах адалімумабу, що перевищували рекомендовані значення. До початку терапії адалімумабом усі пацієнти повинні бути обстежені на предмет активної, так і неактивної (латентної) туберкульозної інфекції. Ця оцінка повинна включати докладний анамнез захворювання, з урахуванням можливих контактів з хворими на активні форми туберкульозу та попередньої або поточної імуносупресивної терапії, а також необхідні скринінгові обстеження (в т.ч. рентгенографія органів грудної клітки, туберкуліновий тест). Лікування латентної туберкульозної інфекції має бути проведене до початку лікування препаратом Далібра®. Якщо діаметр папули після шкірної туберкулінової проби на приховану туберкульозну інфекцію більше 5 мм, то ця проба вважається позитивною, навіть якщо раніше проводилася вакцинація бацилою Calmette-Guerin (BCG або БЦЖ). Можливість наявності латентної туберкульозної інфекції повинна братися до уваги особливо у тих пацієнтів, які іммігрували з країни з високою захворюваністю на туберкульоз або подорожували в таку країну, або у тих, хто був у контакті з хворим на активну форму туберкульозу. Якщо діагностовано активний туберкульоз, не можна розпочинати терапію адалімумабом. Якщо діагностовано латентний туберкульоз, слід проводити превентивну терапію до початку лікування адалімумабом згідно з локальними рекомендаціями. Превентивна протитуберкульозна терапія до початку лікування адалімумабом також повинна призначатися тим пацієнтам, які схильні до факторів ризику туберкульозу, навіть при негативній туберкуліновій пробі. Рішення про проведення протитуберкульозної терапії у таких пацієнтів має прийматися лише з урахуванням ризику латентної туберкульозної інфекції та ризику, пов'язаного з проведенням протитуберкульозної терапії. Лікування призначається фтизіатром. Протитуберкульозне лікування пацієнтів з латентною туберкульозною інфекцією знижує ризик реактивації туберкульозу при лікуванні цих пацієнтів адалімумабом.Однак ризик розвитку активного туберкульозу або активації латентного туберкульозу існує навіть у пацієнтів, які пройшли скринінг та/або протитуберкульозну терапію, тому необхідно ретельне спостереження за пацієнтом у процесі терапії з метою своєчасного виявлення симптомів активного туберкульозу, особливо з огляду на те, що тести на латентну туберкульоз бувають хибно-негативними. Ризик помилково-негативних результатів внутрішньошкірних туберкулінових проб повинен братися до уваги особливо у хворих у тяжкому стані або імунокомпрометованих.що тести на латентну туберкульозну інфекцію часто бувають помилково-негативними. Ризик помилково-негативних результатів внутрішньошкірних туберкулінових проб повинен братися до уваги особливо у хворих у тяжкому стані або імунокомпрометованих.що тести на латентну туберкульозну інфекцію часто бувають помилково-негативними. Ризик помилково-негативних результатів внутрішньошкірних туберкулінових проб повинен братися до уваги особливо у хворих у тяжкому стані або імунокомпрометованих. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення до лікаря з появою симптомів (персистирующий кашель, втрата маси тіла, субфебрильна лихоманка), що вказують на розвиток туберкульозної інфекції. Інші опортуністичні інфекції У пацієнтів, які отримували адалімумаб, спостерігалися опортуністичні інфекції, включаючи грибкові інфекції. Ці інфекції вимагають своєчасної діагностики та адекватного лікування. Пацієнти, у яких виникає лихоманка, нездужання, втрата маси тіла, рясне потовиділення, кашель, задишка та/або інфільтрати в легенях на рентгенограмі, або інші виражені системні порушення з розвитком шокового стану, або без нього, повинні негайно звернутися до лікаря для проведення діагностичних заходів. У пацієнтів, які перебували в зонах, ендемічних за різними мікозами, слід передбачати розвиток грибкових інфекцій. Такі пацієнти перебувають у групі ризику розвитку гістоплазмозу або іншої грибкової інфекції, і лікарі, отже, повинні проводити емпіричну протигрибкову терапію до визначення патогену (-ів). Аналізи антиген-антитіло на гістоплазмоз можуть бути негативними у деяких пацієнтів з активною інфекцією. По можливості, рішення про призначення емпіричної протигрибкової терапії у таких пацієнтів має прийматися після консультації лікарем з кваліфікацією у діагностиці та лікуванні грибкових інфекцій, при цьому слід брати до уваги як ризик важкої грибкової інфекції, так і ризики, пов'язані з протигрибковою терапією. Пацієнтам, у яких розвинулася тяжка грибкова інфекція, рекомендується припинити прийом блокаторів ФНП до моменту лікування інфекції. Реактивація гепатиту В Застосування блокаторів ФНП пов'язане з ризиком реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ) у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу. У деяких випадках реактивація ВГВ, що виникає у зв'язку з прийомом блокаторів ФНП, призводила до смерті. Більшість цих випадків виникала у пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, які пригнічували імунну систему, що також могло зробити свій внесок у реактивацію ВГВ. У пацієнтів із ризиком ВГВ інфекції має проводитися діагностика первинних симптомів ВГВ інфекції до початку терапії блокаторами ФНП. Слід з обережністю призначати блокатори ФНП тим пацієнтам, які є носіями ВГВ. Ті пацієнти, які є носіями ВГВ та потребують лікування блокаторами ФНП, повинні бути ретельно обстежені для виявлення ознак активної ВГВ інфекції під час терапії та через кілька місяців після закінчення терапії. Відсутні достовірні дані щодо безпеки або ефективності лікування носіїв ВГВ противірусними препаратами спільно з блокаторами ФНП для запобігання реактивації ВГВ. У пацієнтів, у яких розвивається реактивація ВГВ, застосування адалімумабу слід призупинити, і має бути розпочато ефективну противірусну терапію з відповідним підтримуючим лікуванням. Неврологічні ускладнення Застосування антагоністів ФНП, включаючи адалімумаб, пов'язане з рідкісними випадками виникнення або ускладнення клінічних проявів та/або рентгенологічних ознак демієлінізуючих захворювань ЦНС, включаючи розсіяний склероз та периферичні демієлінізуючі захворювання, включаючи синдром Гійєна-Барре. Слід з обережністю призначати адалімумаб пацієнтам з демієлінізуючими захворюваннями центральної та периферичної нервової системи поточними або в анамнезі. У разі розвитку описаних вище явищ слід розглянути можливість відміни препарату Далібра. Злоякісні новоутворення Існує більш високий ризик розвитку лімфоми у пацієнтів з ревматоїдним артритом, що характеризується тривалим тяжким запаленням, що ускладнює оцінку ступеня ризику. Під час тривалих відкритих випробувань адалімумаба середній рівень злоякісних утворень був подібний до того, який очікувався для загальної популяції даного віку, статі та раси. На підставі наявних даних не можна виключити можливий ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень під час застосування блокаторів ФНП. Повідомлялося про злоякісні новоутворення, частина яких призводить до смерті, у дітей і дорослих, які отримували лікування блокаторами ФНП. Приблизно в половині випадків розвивалися лімфоми, як ходжкінські, так і неходжикнські. В інших випадках були представлені різні злоякісні новоутворення, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, пов'язані з імуносурпресією. Злоякісні новоутворення виникали загалом через 30 місяців терапії. Більшість пацієнтів отримували супутнє лікування імуносупресантами. Є рідкісні постмаркетингові повідомлення про гепатоспленарну Т-клітинну лімфому (ГСТКЛ), рідкісну агресивну лімфому, яка виникала у пацієнтів, які лікувалися адалімумабом, і нерідко призводила до летального результату. Більшість пацієнтів спочатку отримували терапію інфліксімабом, а також супутню терапію запальних захворювань товстого кишечника азатіоприном або 6-меркаптопурином. Причинно-наслідковий зв'язок ГСТКЛ із прийомом адалімумабу не доведено. Не проводилося досліджень, що включають пацієнтів з анамнезом злоякісних новоутворень, або в ході яких лікування адалімумабом тривало у пацієнтів з злоякісним новоутворенням, що розвинулося. Таким чином, слід виявляти додаткову обережність при застосуванні адалімумабу у таких пацієнтів. Всі пацієнти, і особливо ті, що раніше отримували тривалу терапію імуносуперсантами або ПУВА-терапію псоріазу, повинні обстежуватися на наявність не пов'язаного з меланомою раку шкіри, який розвинувся до або під час лікування адалімумабом. Випадки гострого або хронічного лейкозу описувалися у зв'язку з постмаркетинговим використанням блокаторів ФНП для лікування ревматоїдного артриту та інших показань. У пацієнтів з ревматоїдним артритом вищий ризик лейкемії (до дворазового), ніж у загальній популяції, навіть без терапії блокаторами ФНП. Алергія Серйозні алергічні реакції, пов'язані з прийомом адалімумабу, були рідкими під час клінічних випробувань. У постмаркетингових спостереженнях серйозні алергічні реакції, що включають анафілактичний шок, після прийому адалімумабу описувалися дуже рідко. Якщо виникає анафілактична реакція або інші серйозні алергічні реакції, слід негайно припинити введення адалімумабу та призначити відповідну протиалергічну терапію. Гематологічні ускладнення Були рідкісні повідомлення про розвиток панцітоієнія, включаючи апластичну анемію, при застосуванні блокаторів ФНП. Зрідка повідомлялося про побічні ефекти з боку системи крові, що включають значну цитопенію (у тому числі тромбоцитопенію, лейкопенію) під час лікування адалімумабом. Причинний зв'язок цих повідомлень із прийомом адалімумабу залишається незрозумілим. Всім пацієнтам слід рекомендувати негайно звертатися до лікаря, якщо у них розвиваються симптоми, що вказують на порушення з боку системи крові (у тому числі лихоманка, що персистує, гематоми, кровотечі, блідість) при лікуванні адалімумабом. При підтверджених значних гематологічних порушеннях лікування адалімумабом слід призупинити. Вакцинація Пацієнтам з ювенільним артритом рекомендується, але можливості пройти повну вакцинацію відповідно до поточного графіку імунізації до початку терапії препаратом Далібра®. Пацієнти, які приймають препарат Далібра, можуть бути вакциновані необхідними вакцинами, за винятком живих вакцин. Хронічна серцева недостатність (ХСП) Не проводилося досліджень застосування адалімумабу у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю (ХСН), проте при клінічних випробуваннях іншого антагоніста ФНП спостерігався більш високий рівень пов'язаних із ХСН небажаних явищ, включаючи розвиток ХСН та прогресування ХСН. Випадки прогресування ХСН також описувалися у пацієнтів, які беруть адалімумаб. Слід з обережністю призначати адалімумаб пацієнтам із серцевою недостатністю та проводити ретельне спостереження за такими пацієнтами. Аутоімунні процеси Лікування адалімумабом може призводити до формування аутоантитіл. Вплив тривалого лікування в розвитку аутоімунних захворювань не вивчено. Якщо у пацієнта розвиваються симптоми, що передбачають вовчаковоподібний синдром внаслідок лікування адалімумабом, слід припинити використання препарату. Літні пацієнти Частота виникнення серйозних інфекцій серед пацієнтів старше 65 років, які приймали адалімумаб, була вищою, ніж у пацієнтів молодших 65 років. 9,5% від загальної кількості пацієнтів було старше 65 років і приблизно 2,0% було старше 75. Адалімумаб слід призначати з обережністю у літніх людей у ​​зв'язку з високою ймовірністю виникнення інфекційних захворювань. Відмінності в ефективності цієї групи пацієнтів порівняно з молодшими пацієнтами не виявлено, коригування дози не потрібно. Діти Ефективність та безпека застосування адалімумабу у дітей показана тільки для лікування ідіопатичного ювенільного артриту у пацієнтів від 2 років та хвороби Крона (середньотяжкого та тяжкого ступеня) у пацієнтів від 6 років та старших. Можливість зберігання препарату Далібра® у шприцах за кімнатної температури При необхідності (наприклад, під час подорожі) адалімумаб допускається зберігати за кімнатної температури (до 25°С) у захищеному від світла місці не більше 14 днів. З моменту вилучення з холодильника шприц повинен бути використаний протягом 14 днів, якщо шприц після вилучення з холодильника не буде використаний протягом цього терміну, він повинен бути знищений. Для зручності рекомендується записати дату вилучення шприца з холодильника та термін, протягом якого слід використовувати препарат. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Далібра може незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, оскільки на фоні застосування препарату можуть спостерігатися запаморочення та порушення зору.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозировка: 100 мг Фасовка: N50 Форма выпуска: капс. мягкие Упаковка: блистер Производитель: Тева Завод-производитель: Тева Чешские Предприятия с. р.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 25 мг Фасування: N50 Форма выпуска: капс. мягкие Упаковка: блистер Производитель: Тева Завод-производитель: Тева Чешские Предприятия с. р.

Дозировка: 50 мг Фасовка: N50 Форма выпуска: капс. мягкие Упаковка: блистер Производитель: Тева Завод-производитель: IVAX Pharmaceuticals Действующее вещество: Циклоспорин. .

Дозування: 10 мг Фасування: N30 Форма выпуска: таб. покрытые пленочной оболочкой Упаковка: фл. Производитель: Ромфарм Компани Завод-производитель: Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Лефлуномид.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 25 мг Фасування: N4 Форма випуску: р-р д/підшкірного введення Упакування: фл. Виробник: Пфайзер Завод-виробник: Пфайзер МФГ. Бельгія Н.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування розчину - 1 фл. Активні речовини: інфліксімаб – 100 мг; Допоміжні речовини: натрію гідрофосфату дигідрат – 6.1 мг, натрію дигідрофосфату дигідрат – 2.2 мг, сахароза – 500 мг, полісорбат 80 – 0.5 мг. 1 шт. - флакони скляні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузії у вигляді щільної маси білого кольору без ознак розплавлення, що не містить сторонніх включень.Фармакотерапевтична групаПрепарат із протизапальною дією. Інгібітор фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α)ФармакодинамікаІнгібітор ФНПα. Інфліксімаб – химерне мишано-людське моноклональне антитіло. Має високий афінітет до ФНПα, який є цитокіном з широким спектром біологічної дії, є також посередником запальної відповіді і бере участь у процесах модуляції імунної системи. Очевидно, що ФНП відіграє роль у розвитку аутоімунних та запальних захворювань. Інфліксімаб швидко зв'язується і утворює стійку сполуку з обома формами (розчинною та трансмембранною) людського ФНПα, при цьому відбувається зниження функціональної активності ФНПα. Специфічність інфліксимабу по відношенню до ФНП підтверджена його нездатністю нейтралізувати цитотоксичний ефект лімфотоксину альфа (ЛТ або ФНО) - цитокіну, що взаємодіє з тими ж рецепторами, що і ФНП. Підвищені концентрації ФНП визначалися в суглобах пацієнтів з ревматоїдним артритом і корелювали з активністю хвороби. У пацієнтів з ревматоїдним артритом терапія інфліксимабом призводила до зменшення інфільтрації клітин запалення у запалені ділянки суглобів, а також зниження експресії молекул, що опосередковують клітинну адгезію, хемоатракцію та руйнування тканин. Після терапії інфліксімабом відзначалося зниження сироваткових концентрацій інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та С-реактивного білка (СРБ), а також підвищення концентрації гемоглобіну у пацієнтів з ревматоїдним артритом зі зниженою порівняно з базовим рівнем концентрацією гемоглобіну. Значного зниження кількості лімфоцитів у периферичній крові або їхньої проліферативної відповіді на мітогенну стимуляцію порівняно з відповіддю клітин нелікованих пацієнтів in vitro виявлено не було. У пацієнтів з псоріазом терапія інфліксимабом призводила до зниження запалення в епідермальному шарі та нормалізації диференціювання кератиноцитів у псоріатичних бляшках. У пацієнтів з псоріатичним артритом короткочасна терапія інфліксімабом супроводжувалася зниженням кількості Т-клітин та кровоносних судин у синовіальній оболонці та ділянках шкіри, уражених псоріатичним процесом. При гістологічному дослідженні біоптатів товстої кишки, взятих до і через 4 тижні після введення інфліксімабу, було виявлено суттєве зниження концентрації ФНПα. Терапія інфліксімабом пацієнтів із хворобою Крона супроводжувалася значним зниженням концентрації неспецифічного сироваткового маркера запалення – СРБ. Загальна кількість лейкоцитів периферичної крові при терапії інфліксімабом змінювалося мінімальною мірою, хоча для лімфоцитів, моноцитів та нейтрофілів спостерігалася тенденція до нормалізації їхньої кількості. У пацієнтів, які отримували інфліксімаб, проліферативна відповідь мононуклеарних клітин периферичної крові на стимуляцію не знижувалась порівняно з такою у нелікованих пацієнтів. Не було виявлено суттєвих змін секреції цитокінів стимульованими мононуклеарними клітинами периферичної крові після терапії інфліксімабом.Вивчення мононуклеарних клітин біоптатів власної платівки слизової оболонки кишки показало, що терапія інфліксімабом викликає зниження числа клітин, що експресують ФНПα та інтерферон гама. Додаткові гістологічні дослідження підтвердили, що інфліксімаб зменшує інфільтрацію клітин запалення та вміст маркерів запалення у уражених ділянках кишки. Ендоскопічні дослідження продемонстрували загоєння слизової оболонки кишки у пацієнтів, які отримували інфліксімаб.Ендоскопічні дослідження продемонстрували загоєння слизової оболонки кишки у пацієнтів, які отримували інфліксімаб.Ендоскопічні дослідження продемонстрували загоєння слизової оболонки кишки у пацієнтів, які отримували інфліксімаб.Показання до застосуванняРевматоїдний артрит в активній формі у пацієнтів 18 років і старше (у комбінації з метотрексатом) при неефективності терапії, що проводилася раніше, включаючи лікування метотрексатом. Хвороба Крона в активній формі тяжкого ступеня (в т.ч. з утворенням нориць) у пацієнтів 18 років і старше, що не піддається стандартній терапії, включаючи кортикостероїди та/або імунодепресанти. Хвороба Крона в активній формі, середнього або тяжкого ступеня у дітей та підлітків віком від 6 до 17 років включно – при неефективності, непереносимості чи наявності протипоказань до стандартної терапії, що включає кортикостероїди та/або імунодепресанти. Виразковий коліт у дорослих при неефективності стандартної терапії.Виразковий коліт середнього або тяжкого ступеня у дітей та підлітків віком від 6 до 17 років – при недостатній ефективності стандартної терапії із застосуванням кортикостероїдів, 6-меркаптопурину або азатіоприну, або за наявності непереносимості чи протипоказань до стандартної терапії. Анкілозуючий спондиліт. Псоріатичний артрит. Псоріаз.Протипоказання до застосуванняТяжкий інфекційний процес (в т.ч. абсцес, сепсис, туберкульоз, опортуністичні інфекції), підвищена чутливість до інфліксимабу та інших мишачих білків.Вагітність та лактаціявпливати в розвитку імунної системи плода. Жінки дітородного віку в період лікування та протягом принаймні 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Невідомо, чи виділяється інфліксімаб із грудним молоком у людини. При необхідності застосування у період лактації грудне вигодовування слід припинити. Відновлення грудного вигодовування дозволяється не раніше, ніж через 6 місяців після закінчення лікування. Безпека та ефективність застосування інфліксімабу у дітей та підлітків віком до 17 років з ревматоїдним артритом або хворобою Крона не вивчені.Побічна діяЗ боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, відчуття втоми; рідко – депресія, психоз, неспокій, амнезія, апатія, нервозність, сонливість. З боку травної системи: часто – нудота, діарея, біль у животі, диспепсія; рідко – запор, шлунково-стравохідний рефлюкс, хейліт, дивертикуліт, порушення функції печінки, холецистит. З боку системи кровотворення: рідко – анемія, лейкопенія, лімфаденопатія, лімфоцитоз, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. З боку серцево-судинної системи: часто – припливи, біль у грудях; рідко – артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, непритомність, тромбофлебіт, брадикардія, серцебиття, спазм судин, ціаноз, порушення периферичного кровообігу, аритмія, набряки. З боку дихальної системи: часто – задишка, вірусна інфекція (грип, герпес), лихоманка, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, бронхіт, пневмонія; рідко – бронхоспазм, плеврит, набряк легенів. З боку органу зору: рідко – кон'юнктивіт, кератокон'юнктивіт, ендофтальміт. З боку сечовивідної системи: рідко – інфекції сечовивідних шляхів, пієлонефрит. З боку системи згортання крові: рідко – екхімоз/гематома, петехії, носова кровотеча. Дерматологічні реакції: часто - висипання, шкірні висипання, свербіж, уртикарії, пітливість, сухість шкіри; рідко – грибковий дерматит (оніхомікоз, екзема), себорея, бешиха, бородавки, фурункульоз, періорбітальний набряк, гіперкератоз, порушення пігментації шкіри, алопеція, бульозний висип. Алергічні реакції: кропив'янка, свербіж, набряк обличчя, губ, кистей, міалгія та/або артралгія з лихоманкою, утворення аутоантитіл, вовчаковий синдром. Інші: часто – лихоманка; рідко – абсцеси, целюліти, сепсис, бактеріальна та грибкова інфекції, міалгія, артралгія, вагініт, інфузійний синдром, реакція у місці ін'єкції.Взаємодія з лікарськими засобамиУ пацієнтів з ревматоїдним артритом одночасне застосування метотрексату знижує утворення антитіл до інфліксімабу та підвищує концентрацію останнього у плазмі.Спосіб застосування та дозиВводять внутрішньовенно. Разова доза – 3-10 мг/кг. Частота і тривалість застосування встановлюються індивідуально, залежно від показань та схеми терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні інфліксімабу можливий розвиток гострих алергічних реакцій та алергічних реакцій уповільненого типу. У деяких хворих можливе утворення антитіл до інфліксімабу, які у поодиноких випадках викликають розвиток тяжких алергічних реакцій. За відсутності толерантності до метотрексату або інших імунодепресантів нестероїдної структури (наприклад, азатіоприну, 6-меркаптопурину) і перериванні їх прийому до або протягом застосування інфліксимабу підвищується ризик утворення цих антитіл. Реакції підвищеної чутливості уповільненого типу спостерігалися з високою частотою (25%) при хворобі Крона після призначення повторного лікування через 2-4 години після первинного. Оскільки виведення інфліксімабу відбувається протягом 6 місяців, хворий протягом цього періоду повинен перебувати під наглядом лікаря для своєчасного виявлення ознак інфекційного процесу. Застосування інфліксімабу слід припинити у разі розвитку тяжкої інфекції або сепсису. При підозрі на активний туберкульозний процес лікування слід припинити, доки не буде встановлено діагноз та проведено відповідне лікування. До початку терапії інфліксімабом пацієнтів слід ретельно обстежити щодо виявлення як активного, так і латентного туберкульозного процесу. Слід враховувати, що у важких хворих та хворих з імуносупресією може бути отримана помилково-негативна туберкулінова проба. При виявленні латентного туберкульозу необхідно вжити заходів, щоб не допустити активізації процесу, а також слід оцінити співвідношення ймовірної користі та потенційного ризику застосування інфліксимаб у цієї категорії пацієнтів. При появі в період лікування симптомів, що нагадують вовчаковий синдром (стійкий висип, лихоманка, біль у суглобах, стомлюваність), і при цьому будуть визначатися антитіла до ДНК, інфліксімаб слід відмінити. Ефективність та безпека застосування інфліксімабу у хворих похилого віку, а також у пацієнтів із захворюваннями печінки та нирок не встановлена. Безпека та ефективність застосування інфліксімабу у дітей та підлітків віком до 17 років з ревматоїдним артритом або хворобою Крона не вивчені. До отримання відповідних даних слід уникати застосування цієї категорії пацієнтів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 0.4 мл: Діюча речовина: адалімумаб – 40,0 мг; Допоміжні речовини: маннітол – 16,8 мг, полісорбат80 – 0,4 мг; вода для ін'єкцій qs до 0,4мл. Розчин для підшкірного введення 40 мг/0,4 мл. По 0,4 мл однодозові шприци з безбарвного скла типу I (Євр. Фарм.). По 1 шприцю разом з 1 серветкою, просоченою 70% ізопропіловим спиртом, у блістері з ПВХ/ПЕТГ та паперу/ламінованого паперу. По 1 або 2 блістери разом з інструкцією із застосування в картонній пачці. По 0,4 мл однодозові шприци з безбарвного скла типу I (Євр. Фарм.). Однодозовий шприц вмонтовано в одноразову шприц-ручку. По 1 шприц-ручці в блістері з ПВХ/ПЕТГ та паперу/ламінованого паперу. По 1 блістеру і 2 серветки, просочені 70% ізопропіловим спиртом, разом з інструкцією із застосування в картонній пачці; або по 2 блістери та 2 серветки, просочені 70% ізопропіловим спиртом, разом з інструкцією із застосування в пачці картонної.Опис лікарської формиПрозорий, безбарвний чи жовтуватий розчин.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Після підшкірного введення одноразової дози 40 мг адалімумабу спостерігалося повільне всмоктування та розподіл з досягненням максимальної концентрації у сироватці крові через приблизно 5 днів після введення. Середня абсолютна біодоступність адалімумабу після підшкірного введення одноразової дози 40 мг, розрахована на підставі трьох досліджень, склала 64%. Після внутрішньовенного введення одноразових доз у діапазоні від 0,25 до 10 мг/кг концентрації були пропорційними дозі. Після введення дози 0,5 мг/кг (~40 мг) кліренс знаходився в межах від 11 до 15 мл/год, обсяг розподілу (Vss) знаходився в межах від 5 до 6 літрів, а середня термінальна фаза напіввиведення становила близько двох тижнів. Концентрація адалімумабу в синовіальній рідині у кількох пацієнтів з ревматоїдним артритом коливалася в межах від 31 до 96% щодо концентрації у сироватці крові. Після підшкірного введення дози 40 мг адалімумабу один раз на два тижні у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) середня мінімальна рівноважна концентрація склала близько 5 мкг/мл (без супутнього лікування метотрексатом) і від 8 до 9 мкг/мл (при супутньому ) відповідно. Мінімальний рівноважний рівень адалімумабу збільшувався майже пропорційно дозі після підшкірного введення доз 20, 40 та 80 мг один раз на два тижні та один раз на тиждень. Після підшкірного введення дози 24 мг/м2 (до максимальної дози 40 мг) один раз на два тижні у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом (ЮІА) у віці від 4 до 17 років середня мінімальна рівноважна концентрація (значення, виміряні з 20 по 48 тиждень) адалімумаба у сироватці крові склала 5,6±5,6 мкг/мл (102% коефіцієнт варіації) при застосуванні адалімумабу без супутнього лікування метотрексатом та 10,9±5,2 мкг/мл (47,7% коефіцієнт варіації) при супутньому лікуванні метотрексатом. У пацієнтів з ЮІА віком від 2 до 4 років або від 4 років і старшими з масою тіла Після підшкірного введення дози 24 мг/м2 (до максимальної дози 40 мг) один раз на два тижні у пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом, віком від 6 до 17 років середня мінімальна рівноважна концентрація (значення, виміряні на 24-му тижні) адалімумабу у сироватці крові склала 8,8±6,6 мкг/мл при застосуванні адалімумабу без супутнього лікування метотрексатом та 11,8±4,3 мкг/мл при супутньому лікуванні метотрексатом. Після підшкірного введення 40 мг адалімумабу один раз на два тижні дорослим пацієнтам з аксіальним спондилоартритом без рентгенологічно підтвердженого анкілозуючого спондиліту середня (±SD) рівноважна концентрація на 68 тижні склала 8,0±4,6 мкг/мл. У дорослих пацієнтів із псоріазом середня мінімальна рівноважна концентрація склала 5 мкг/мл при монотерапії адалімумабом 40 мг один раз на два тижні. Після підшкірного введення 0,8 мг/кг (максимум до 40 мг) адалімумабу один раз на два тижні дітям із хронічним бляшковим псоріазом середня (±SD) рівноважна концентрація склала приблизно 7,4 ± 5,8 мкг/мл (79% CV) . У пацієнтів з гнійним гідраденітом при введенні дози 160 мг препарату Хуміра® на 0-му тижні і потім 80 мг на 2-му тижні було досягнуто мінімальної концентрації адалімумабу у сироватці крові приблизно від 7 до 8 мкг/мл на 2 та 4 тижні. Середня мінімальна рівноважна концентрація з 12 до 36 тижнів склала близько 8-10 мкг/мл при лікуванні адалімумабом 40 мг один раз на тиждень. Вивчення впливу адалімумабу у дітей з гнійним гідраденітом проводилося з використанням методу фармакокінетичного моделювання та моделювання на основі фармакокінетичних досліджень у дітей з іншими захворюваннями, які отримували лікування адалімумабом (хронічний бляшковий псоріаз. ювенільний ідіопатичний артрит). Отримані дані виявилися порівняними серед зазначених груп пацієнтів. Рекомендована доза у дітей із гнійним гідраденітом 40 мг один раз на 2 тижні. Зважаючи на те, що вплив адалімумабу залежить від маси тіла, діти з великою масою тіла та недостатньою відповіддю на терапію адалімумабом можуть отримувати дорослу дозу 40 мг 1 раз на тиждень. У пацієнтів з хворобою Крона, при введенні індукційної дози 80 мг препарату Хуміра на 0 тижні, далі 40 мг препарату Хуміра на 2 тижні, концентрація адалімумабу в сироватці крові становить приблизно 5,5 мкг/мл під час індукційного періоду. При введенні індукційної дози 160 мг препарату Хуміра на 0 тижні і потім 80 мг препарату Хуміра на 2 тижні була досягнута мінімальна концентрація адалімумабу в сироватці крові близько 12 мкг/мл протягом індукційного періоду. Середній мінімальний рівноважний рівень близько 7 мкг/мл спостерігався у пацієнтів із хворобою Крона (БК), які отримували підтримуючу дозу 40 мг препарату Хуміра® один раз на два тижні. У пацієнтів дитячого віку з БК середнього або тяжкого ступеня тяжкості відкрито введена індукційна доза адалімумабу становила 160/80 мг або 80/40 мг на 0 та 2 тижні відповідно залежно від маси тіла ≥40 кг або У пацієнтів, які продовжили свою терапію після рандомізації, на 52 тижні середнє значення (±СО) мінімальної залишкової концентрації адалімумабу склало 9,5±5,6 мкг/мл у групі стандартних доз та 3,5±2,2 мкг/мл у групі низьких доз. Середнє значення мінімальної залишкової концентрації стабільно підтримувалося у пацієнтів, які продовжили лікування адалімумабом один раз на два тижні протягом 52 тижнів. У пацієнтів, яким збільшили кратність прийому дози від одного разу на два тижні до одного разу на тиждень, середня (± стандартне відхилення) концентрація адалімумабу у сироватці крові на 52 тижні склала 15,3±11,4 мкг/мл (40/20 мг). , один раз на тиждень) та 6,7±3,5 мкг/мл (20/10 мг, один раз на тиждень). У пацієнтів з виразковим колітом при застосуванні індукційної дози 160 мг препарату Хуміра® на 0 тижні і потім 80 мг препарату Хуміра® на 2 тижні було досягнуто мінімальної концентрації адалімумабу у сироватці крові близько 12 мкг/мл протягом індукційного періоду. Середнє рівноважне значення мінімальної залишкової концентрації склало близько 8 мкг/мл спостерігалося у пацієнтів з виразковим колітом, які отримували підтримуючу дозу 40 мг препарату Хуміра один раз на два тижні. У дорослих пацієнтів з увеїтом при застосуванні індукційної дози 80 мг адалімумабу на 0 тижні потім по 40 мг адалімумабу 1 раз на 2 тижні, починаючи через 1 тиждень після початку терапії, середня рівноважна концентрація становить приблизно від 8 до 10 мкг/мл. У дітей з увеїтом проводилося популяційне фармакокінетичне моделювання та моделювання на основі фармакокінетичних даних у інших пацієнтів дитячого віку (псоріаз, ювенільний ідіопатичний артрит, хвороба Крона та активний ентезит-асоційований артрит). Дані щодо клінічного застосування індукційної дози у дітей віком до 6 років відсутні. На підставі прогнозованої експозиції адалімумабу при застосуванні без метотрексату, індукційна доза може призвести до збільшення системного впливу. Фармакокінетичні дані, отримані в клінічних дослідженнях та при фармакокінетичному/фармакодинамічному моделюванні дозволяють припустити порівняні результати експозиції адалімумабу та ефективності у пацієнтів, які отримували 80 мг адалімумабу 1 раз на 2 тижні порівняно 40 мг 1 раз на тиждень (включаючи дорослих , виразковим колітом, хворобою Крона або псоріазом, гнійним гідраденітом у дітей та хворобою Крона у дітей з масою тіла ≥ 40 кг). Залежність фармакологічного ефекту від експозиції у дітей На підставі клінічних даних, отриманих у дітей з ЮІА та активним ентезит-асоційованим артритом, залежність фармакологічного ефекту від експозиції встановлювалася між концентрацією в плазмі крові та відповіддю PedACR 50. Ефективна концентрація адалімумабу, яка дає половину максимальної ймовірності відповіді PedACR 5 3 мкг/мл (95% ДІ: 1-6 мкг/мл). Залежність фармакологічного ефекту від експозиції адалімумабу між концентрацією адалімумабу та ефективністю у дітей з важким хронічним бляшковим псоріазом були встановлені для досягнення PASI 75 та PGA (Physician Global Assessment, загальна оцінка лікарем) чиста або майже чиста шкіра. Досягнення показників PASI 75 і PGA чиста або майже чиста шкіра підвищується зі збільшенням концентрації адалімумабу в плазмі крові, ЕС50 для обох показників становить приблизно 4,5 мкг/мл (95% ДІ 0,4-17,6 та 1,9-10,5 відповідно). Виведення У ході популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих для більше 1300 пацієнтів з РА, була виявлена ​​тенденція до більш високого кліренсу, що здається, при збільшенні маси тіла. Після врахування вагових відмінностей, стать і вік мали мінімальний ефект на кліренс адалімумабу. Нижчий рівень вільного адалімумабу в сироватці крові (не пов'язаного з антитілами до адалімумабу) відзначався у пацієнтів з антитілами, що виявлялися до адалімумабу. Порушення функції печінки або нирок Дослідження препарату Хуміра у пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок не проводилися.ФармакодинамікаМеханізм дії Адалімумаб селективно зв'язується з ПІБ та нейтралізує біологічну функцію ФНП за рахунок блокади взаємодії з поверхневими клітинними р55 та р75 рецепторами до ФНП. Також адалімумаб модулює біологічні реакції у відповідь, які індукуються або регулюються ФНП, включаючи зміни рівнів молекул адгезії, що викликають міграцію лейкоцитів (ELAM-1, VCAM-1 і ICAM-1 при значенні IC50 0,1-0,2 нМ). Фармакодинаміка Після лікування препаратом Хуміра® спостерігалося швидке зниження рівня острофазних показників запалення (С-реактивного білка (СРВ) та швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ)) та рівня цитокінів (ІЛ-6) у сироватці крові порівняно з вихідними значеннями у пацієнтів з ревматоїдним артритом РА). Рівень матриксних металопротеїназ (ММР-1 та ММР-3) у сироватці крові, що викликають ремоделювання тканин, що лежить в основі руйнування хряща, також знизився після введення препарату Хуміра®. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Хуміра, відзначалося, як правило, поліпшення гематологічних ознак хронічного запалення. Також швидке зниження рівня СРВ спостерігалося у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, хворобою Крона, виразковим колітом та гнійним гідраденітом після лікування препаратом Хуміра®. У пацієнтів із хворобою Крона відзначалося зменшення кількості клітин, що експресують маркери запалення товстої кишки, у тому числі значне зниження експресії ФНП-α. Ендоскопічні дослідження слизової оболонки кишечника показали ознаки загоєння слизової оболонки у пацієнтів, які отримували лікування адалімумабом. Клінічна ефективність та безпека Біль у місці ін'єкції У рандомізованих дослідженнях, проведених у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом, у яких проводилася порівняльна оцінка болю у місці ін'єкції у групах пацієнтів, які отримували препарат Хуміра® 40 мг/0,8 мл та 40 мг/0,4 мл, спостерігалася статистично значуща відмінність: середнє значення оцінки больових відчуттів за візуальною аналоговою шкалою (від 0 до 10 см) становило 3,7 см порівняно з 1,2 см відповідно (рПоказання до застосуванняДорослі Середньотяжкий та тяжкий активний ревматоїдний артрит (у режимі монотерапії або у комбінації з метотрексатом або іншими базовими протизапальними препаратами). У комбінації з метотрексатом препарат Хуміра® знижує швидкість прогресування пошкодження суглобів (за даними рентгенографічного дослідження) та покращує функціональну активність. Активний анкілозуючий спондиліт. Тяжкий аксіальний спондилоартрит без рентгенологічно підтвердженого анкілозуючого спондиліту, але за наявності об'єктивних ознак запалення за підвищеним рівнем СРВ та/або даними МРТ, за відсутності адекватної відповіді на лікування нестероїдними протизапальними препаратами або їх непереносимості. Активний псоріатичний артрит (у режимі монотерапії або комбінації з метотрексатом або іншими базовими протизапальними препаратами). Хронічний бляшковий псоріаз (середньотяжкого та тяжкого ступеня), псоріаз нігтів, коли показана системна терапія. Активний гнійний гідраденіт (acne inversa) середнього або тяжкого ступеня тяжкості у дорослих пацієнтів за відсутності адекватної відповіді на стандартну системну терапію. Хвороба Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня): при неадекватній відповіді на традиційну терапію, а також непереносимість або протипоказання до традиційної терапії; при неефективності (або зниженні ефективності) або непереносимості інфліксімабу. Виразковий коліт середньотяжкого та тяжкого ступеня при неадекватній відповіді на традиційну терапію, включаючи кортикостероїди та/або 6-меркаптопурин або азатіоприн, а також при непереносимості чи протипоказаннях до традиційної терапії. Неінфекційний увеїт (проміжний, задній та панувеїт) у дорослих при неадекватній відповіді на терапію глюкокортикостероїдами, у ситуаціях, коли необхідне обмеження дози або відміна глюкокортикостероїдів, а також коли терапія глюкокортикостероїдами протипоказана. Хвороба Бехчета (інтестинальна форма) у пацієнтів за відсутності адекватної відповіді стандартну терапію. Діти Ювенільний ідіопатичний артрит у пацієнтів віком від 2 років у режимі монотерапії або у комбінації з метотрексатом. Активний ентезит-асоційований артрит у пацієнтів віком від 6 років та старших за відсутності адекватної відповіді на терапію стандартними препаратами або їх непереносимості. Хронічний бляшковий псоріаз (тяжкого ступеня) у дітей з 4 років при неадекватній відповіді на місцеву терапію або фототерапію, а також у пацієнтів, яким місцева терапія та фототерапія протипоказані. Хвороба Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня) у пацієнтів віком від 6 років і старше при неадекватній відповіді на традиційну терапію (включаючи повне ентеральне харчування та глюкокортикостероїди та/або імуносупресори), а також непереносимість або протипоказання до традиційної терапії. Неінфекційний передній увеїт у дітей віком від 2 років при неадекватній відповіді на стандартну терапію або коли стандартна терапія не підходить таким пацієнтам. Активний гнійний гідраденіт (acne inversa) середнього або тяжкого ступеня тяжкості у дітей віком від 12 років за відсутності адекватної відповіді на стандартну системну терапію.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до адалімумабу або до будь-яких його допоміжних компонентів. Дитячий вік до 18 років (крім пацієнтів від 2 років з ювенильним ідіопатичним артритом, пацієнтів від 6 років з хворобою Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня), пацієнтів від 6 років з активним ентезит-асоційованим артритом, пацієнтів від 4 років з хронічним бляшковим псори пацієнтів від 12 років з активним гнійним гідраденітом, пацієнтів від 2 років з неінфекційним переднім увеїтом). Інфекційні захворювання, зокрема туберкульоз. Спільний прийом з антагоністами ФНП або іншими генно-інженерними біологічними протиревматичними препаратами (наприклад, анакінра та абатацепт). Серцева недостатність середньої тяжкості або тяжкого ступеня (III/IV функціональний клас класифікації NYHA). З обережністю: Рецидивні інфекції в анамнезі. Носіння вірусу гепатиту Ст. Злоякісні новоутворення, зокрема в анамнезі. Серцева недостатність легкого ступеня тяжкості (I/II функціональний клас класифікації NYHA). Демієлінізуючі захворювання нервової системи, у тому числі в анамнезі. Пацієнти віком від 65 років.Вагітність та лактаціяЖінки, здатні до дітонародження Жінкам, здатним до дітонародження, необхідно використовувати адекватні методи контрацепції для запобігання вагітності та продовжувати їх застосування протягом принаймні 5 місяців після останнього введення препарату Хуміра®. Вагітність У дослідженні ембріо- та фетотоксичної дії, проведеному на яванських макаках з використанням адалімумабу у дозах до 100 мг/кг (у 373 рази вище експозиції (AUC) у людини при підшкірному введенні 40 мг), ознак негативного впливу препарату на плід не виявлено. До проспективного когортного дослідження дії адалімумабу під час вагітності було включено 257 жінок з ревматоїдним артритом (РА) або хворобою Крона, які отримували лікування адалімумабом. принаймні протягом першого триместру вагітності, а також 120 жінок з РА або хворобою Крона, які не проходили терапію адалімумабом. Не було виявлено (стандартизоване ставлення шансів 0,84, 95% довірчий інтервал (ДІ) від 0,34 до 2,05) статистично значимих відмінностей у загальній частоті важких вроджених вад розвитку, включених до основного критерію оцінки безпеки, а також за показниками додаткового критерію оцінки безпеки, які включають слабовиражені вроджені вади розвитку, мимовільний аборт, передчасні пологи, низьку масу тіла у новонароджених та тяжкі чи опортуністичні інфекції. Про випадки мертвонародження або злоякісні новоутворення не повідомлялося. Незважаючи на те, що у реєстраційному дослідженні відзначають недоліки методики, включаючи невеликий розмір вибірки та відсутність рандомізації. отримані дані не демонструють підвищений ризик розвитку несприятливих результатів вагітності у жінок з РА або хворобою Крона, які отримували лікування адалімумабом. порівняно з жінками з РА або хворобою Крона, які не отримували лікування адалімумабом. При цьому дані реєстраційного спостереження не вказують на наявність ризику, пов'язаного з прийомом препарату. Адалімумаб є інгібітором ФНП-альфа. Застосування адалімумабу під час вагітності може вплинути на імунну відповідь у новонароджених. Застосовувати адалімумаб під час вагітності слід лише за очевидної потреби. Адалімумаб може проникати через плаценту до сироватки крові новонароджених дітей від жінок, які отримували препарат під час вагітності. Отже, у дітей може бути підвищений ризик розвитку інфекції. Немовлятам, які піддавалися впливу адалімумабу внутрішньоутробно, не рекомендується введення живих вакцин протягом 5 місяців після останньої ін'єкції адалімумабу у матері під час вагітності. Пологи та розродження На сьогоднішній день даних про вплив препарату Хуміра® на пологи та розродження відсутні. Грудне годування Обмежені дані з публікацій вказують на те, що адалімумаб виводиться із грудним молоком у дуже низьких концентраціях: від 0,1 до 1% від відповідного рівня у сироватці крові матері. Імуноглобуліни G, що приймаються перорально, піддаються протеолітичному розщепленню в кишечнику і мають низьку біодоступність; це дозволяє припустити, що системний вплив адалімумабу на новонародженого при грудному вигодовуванні є малоймовірним. Тому користь грудного вигодовування для розвитку та здоров'я дитини слід розглядати з урахуванням клінічної необхідності лікування адалімумабом у матері та ймовірності розвитку побічних ефектів внаслідок впливу адалімумабу на дитину, яка перебуває на грудному вигодовуванні, або через супутнє захворювання матері.Побічна діяНайчастіше повідомлялося про такі небажані реакції, як інфекції (наприклад, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів та синусит), реакції в місці ін'єкції (еритема, свербіж, кровотеча, біль або набряк), головний біль та кістково-м'язові болі. Повідомлялося про серйозні небажані реакції при застосуванні препарату Хуміра®. Такі антагоністи ФНП, як препарат Хуміра, впливають на імунну систему, і їх застосування може вплинути на захист організму від інфекцій та раку. Також при застосуванні препарату Хуміра® повідомлялося про смертельні та загрозливі для життя інфекції (у тому числі сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), реактивацію вірусу гепатиту В (ВГВ) та різні злоякісні пухлини (в тому числі лейкемію, лімфому та Т-клітинну). селезінки). Повідомлялося про випадки серйозних гематологічних, неврологічних та аутоімунних реакцій. Вони включають рідкісні випадки панцитопенії, апластичної анемії, центральних і периферичних демієлінізуючих явищ, а також повідомлення про вовчак, вовчаково-подібні захворювання і синдром Стівенса-Джонсона. Перелік небажаних реакцій заснований на даних клінічних досліджень та післяреєстраційного досвіду застосування, зведених за класом систем органів та частоті нижче в Таблиці 1: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто ( від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000) невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних). Інфекції: дуже часто – інфекції дихальних шляхів (включаючи інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, пневмонію, синусит, фарингіт, назофарингіт та герпес-вірусну пневмонію); часто - генералізовані інфекції (включаючи сепсис, кандидоз і грип), інфекції шлунково-кишкового тракту (включаючи вірусний гастроентерит), інфекції шкіри та м'яких тканин (включаючи паронихій, целюліт, імпетиго, некротизуючий фасціїт та опоясуючий лишай) герпес, оральний герпес та ураження зубів), інфекції статевої сфери (включаючи вульвовагінальну мікотичну інфекцію), інфекції сечовивідного тракту (включаючи пієлонефрит); нечасто – опортуністичні інфекції та туберкульоз (включаючи кокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та комплекс інфекцій, що викликаються Mycobacterium avium), неврологічні інфекції (включаючи вірусний менінгіт), інфекції ока,бактеріальні інфекції; інфекції суглобів. Новоутворення: часто - доброякісні новоутворення, рак шкіри, крім меланоми (включаючи базально-клітинну карциному та лускато-клітинну карциному); нечасто – лімфома, паренхіматозні новоутворення, новоутворення (включаючи рак грудей, новоутворення легені та щитовидної залози), меланома. З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія (включаючи нейтропенію та агранулоцитоз), анемія; часто – тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасто – ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; рідко – панцитопенія. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості, сезонна алергія. З боку обміну речовин: дуже часто – підвищення рівня ліпідів; часто – гіпокаліємія, підвищення рівня сечової кислоти, патологічні зміни вмісту натрію, гіпокальціємія, гіперглікемія, гіпофосфатемія, збільшення рівня калію у крові; нечасто – дегідратація. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – парестезії (включаючи гіпестезії), мігрень, невралгія сідничного нерва, зміни настрою (включаючи депресію), дратівливість, безсоння, запаморочення; нечасто – тремор; рідко – розсіяний склероз. З боку органів чуття: часто – кон'юнктивіт, порушення зору; нечасто - блефарит, набряк століття, диплопія, глухота, дзвін у вухах. З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія, припливи, гематоми, тахікардія; нечасто – аритмія, застійна серцева недостатність; рідко – зупинка серця, артеріальна оклюзія, тромбофлебіт, аневризм аорти. З боку дихальної системи: часто – кашель, астма, диспное; нечасто – ХОЗЛ, інтерстиціальні захворювання легень. З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, біль у животі, підвищення активності печінкових ферментів; часто – диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті (sicca syndrome), шлунково-кишкові кровотечі; нечасто – панкреатит, дисфагія, набряк особи, холецистит, холестаз, підвищення вмісту білірубіну, печінковий стеатоз. Дерматологічні реакції: дуже часто – висип (в т.ч. ексфоліативний); часто - свербіж, кропив'янка, крововилив (в т.ч. пурпуру), дерматит (в т.ч. екзема), ламкість нігтів, гіпергідроз; нечасто – нічна пітливість, рубці. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – кістково-м'язовий біль; часто – м'язові спазми; нечасто – рабдоміоліз; рідко - системний червоний вовчак. З боку сечовидільної системи: часто – гематурія, ниркова недостатність; нечасто – ніктурія. З боку статевої системи: нечасто – ніктурія, еректильна дисфункція. З боку лабораторних показників: часто – порушення показників згортання крові (включаючи збільшення АЧТВ), позитивні тести на аутоантитіла (включаючи антитіла до подвійної спіралі ДНК), збільшення рівня ЛДГ. Місцеві реакції: дуже часто – реакції у місці ін'єкції (включаючи еритему). Інші: часто – біль у грудній клітці, набряки; нечасто – запалення, погіршення загоєння ран. Побічні ефекти у пацієнтів дитячого віку В цілому, небажані явища у пацієнтів дитячого віку були схожі з явищами, що спостерігалися у дорослих пацієнтів, за частотою та видом. Опис окремих небажаних реакцій Реакції у місці ін'єкції У 12,9% пацієнтів (дорослих та дітей), які отримували лікування препаратом Хуміра®, виникали реакції у місці ін'єкції (еритема та/або свербіж, кровотеча, біль або набряк) порівняно з 7,2% пацієнтів, які отримують плацебо або контрольний препарат . Здебільшого реакції у місці ін'єкції не вимагали відміни лікарського препарату. Інфекції Інфекції, головним чином, включали назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів та синусит. Більшість пацієнтів продовжили прийом препарату Хуміра після дозволу інфекції. Частота виникнення серйозних інфекцій була порівнянна у групі лікування препаратом Хуміра® та контрольній групі: 0,04 та 0,03 на 1 пацієнто-рік відповідно, склала 0,04/пацієнто-рік серед пацієнтів, які отримували лікування препаратом Хуміра®, та 0, 03/пацієнто-рік серед пацієнтів, які отримували плацебо та активний препарат контролю. У дорослих і дітей повідомлялося про серйозні інфекції (у тому числі смертельні інфекції, що виникали рідко), що включають повідомлення про туберкульоз (у тому числі міліарний та позалегковий) та інвазивні опортуністичні інфекції (наприклад, дисемінований або позалегковий гістоплазмоз, бластомікозе, кандидозі, аспергільозі та листериозі). У більшості випадків туберкульоз виникав протягом перших восьми місяців від початку терапії, що може вказувати на рецидив латентної хвороби. Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення У ході досліджень препарату Хуміра® у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом (поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом та ентезит-асоційованим артритом), хворобою Крона та псоріазом злоякісних пухлин не спостерігалося. У дослідженнях у дорослих частота всіх злоякісних пухлин, за винятком лімфоми та немеланомного раку шкіри, склала 6,8 (95% ДІ 4,4-10,5) на 1000 пацієнтів. Частота немеланомного раку шкіри склала 8.8 (95% ДІ 6,0-13,0) на 1000 пацієнто-років. Серед даних видів раку шкіри частота репортування плоскоклітинного раку (95% довірчий інтервал) склала 2,7 (1,4-5,4) на 1000 пацієнтів серед пацієнтів. Частота лімфоми склала 0,7 (95% ДІ 0,2-2,7) на 1000 пацієнто-років. У продовжених дослідженнях частота репортування пухлин не збільшувалася: всіх злоякісних пухлин, за винятком лімфоми та немеланомного раку шкіри - 8,5 на 1000 пацієнто-років, немеланомного раку шкіри - 9,6 на 1000 пацієнто-років, лімфоми - 1,3 на 1 пацієнто-років. У ході післяреєстраційного періоду рідко повідомлялися випадки розвитку Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у пацієнтів, які отримували лікування адалімумабом. Аутоантитіла У ході клінічних досліджень у 11,9% пацієнтів з РА, які отримували лікування адалімумабом та у 8,1%, які отримували плацебо та активний препарат контролю, реєструвалася поява аутоантитіл на 24-му тижні терапії. У пацієнтів з ревматоїдним артритом і псоріатичним артритом, рідко спостерігалися клінічні ознаки, що вказували на вперше вовчаково-подібний синдром. Стан пацієнтів покращився після припинення терапії. У жодного з пацієнтів не спостерігався розвиток вовчакового нефриту або симптомів з боку центральної нервової системи. Гепатобіліарні порушення У пацієнтів з різними захворюваннями (РА, псоріатичний артрит, поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит, ентезит-асоційований артрит, БК, виразковий коліт, БК у дітей, бляшковий псоріаз, гнійний гідраденіт) спостерігалося підвищення рівня АЛТ до 6,1% випадків. За всіма показаннями в клінічних дослідженнях у пацієнтів з підвищеним рівнем АЛТ не спостерігалися симптоми і в більшості випадків підвищення були скороминущими і дозволялися на фоні лікування. Однак у ході післяреєстраційного періоду повідомлялося про випадки печінкової недостатності, а також менш тяжкі порушення печінки, які могли передувати печінковій недостатності, таких як гепатит, у тому числі аутоімунний гепатит, у пацієнтів, які отримували адалімумаб. Супутнє лікування азатіоприном/6-меркаптопурином У ході досліджень у дорослих із хворобою Крона спостерігалася більш висока частота небажаних явищ, зокрема репортування злоякісних пухлин та небажаних явищ, асоційованих із серйозними інфекціями, при застосуванні препарату Хуміра® у комбінації з азатіоприном/6-меркаптопурином порівняно з монотерапією.Взаємодія з лікарськими засобамиБули проведені дослідження препарату Хуміра® у пацієнтів з ревматоїдним артритом, поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом та псоріатичним артритом, які приймали препарат як монотерапію, так і у поєднанні з метотрексатом. Утворення антитіл було нижчим при одночасному призначенні препарату Хуміра® з метотрексатом у порівнянні з монотерапією. Введення препарату Хуміра без метотрексату призводило до підвищення утворення антитіл, прискорення кліренсу та зниження ефективності адалімумабу. Протипоказано застосовувати препарат Хуміра у комбінації з анакінрою. Протипоказано застосовувати препарат Хуміра у комбінації з абатацептом.Спосіб застосування та дозиПідшкірно. Лікування препаратом Хуміра проводиться під контролем лікаря. Якщо лікар вважає це за можливе, то після відповідного навчання техніці підшкірних ін'єкцій, пацієнти можуть самостійно вводити собі препарат. Препарат Хуміру® вводять підшкірно у ділянку стегна або живота. Розчин слід оглянути перед введенням щодо наявності сторонніх частинок та зміни кольору. Препарат Хуміра не слід змішувати в одному шприці або флаконі з будь-якими іншими лікарськими препаратами. Розчин, що залишився, і використані матеріали слід утилізувати. Якщо чергова ін'єкція препарату Хуміра була випадково пропущена, необхідно провести ін'єкцію відразу, як тільки це буде виявлено. Наступна ін'єкція має бути проведена відповідно до запланованого раніше графіка. Може виникнути потреба у тимчасовому припиненні застосування препарату, наприклад перед хірургічним втручанням або у разі розвитку серйозного інфекційного захворювання. Згідно з наявними даними, відновлення лікування препаратом Хуміра після його відміни протягом 70 днів або більше викликало клінічну відповідь такої ж інтенсивності, як до припинення прийому препарату, з аналогічним профілем безпеки. Дорослі Ревматоїдний артрит (РА), псоріатичний артрит (ПсА) та анкілозуючий спондиліт (АС), важкий аксіальний спондилоартрит без рентгенологічно підтвердженого анкілозуючого спондиліту (аксіал СпА) Рекомендована доза препарату Хуміра® у дорослих з ревматоїдним артритом (РА), псоріатичним артритом (ПсА), анкілозуючим спондилітом (АС) та важким аксіальним спондилоартритом без рентгенологічно підтвердженого анкілозуючого спондиліту (аксиал СпА) становить один раз. При призначенні препарату Хуміра® терапія глюкокортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (в т.ч. саліцилатами), анальгетиками (наркотичними та ненаркотичними), метотрексатом та іншими базовими протиревматичними препаратами може бути продовжена. У деяких пацієнтів з ревматоїдним артритом, які не отримують метотрексат, додатковий ефект може бути досягнутий при збільшенні кратності застосування Хуміру до 40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні. За всіма зазначеними вище показаннями, згідно з наявними даними, клінічна відповідь, як правило, досягається протягом 12 тижнів лікування. Слід ретельно переглянути продовження терапії у пацієнта, який не досягає відповіді на лікування протягом даного періоду часу. Хвороба Крона Рекомендований режим дозування препарату Хуміра для дорослих з хворобою Крона - 160 мг на 1 день (застосовується по 4 ін'єкції по 40 мг на день або по 2 ін'єкції по 40 мг на день послідовно протягом 2-х днів), через 2 тижні (на 15 день) – 80 мг, ще через 2 тижні (29 день) починають застосовувати підтримуючу дозу – 40 мг 1 раз на 2 тижні. При призначенні препарату Хуміра® терапія аміносаліцилатами, глюкокортикостероїдами та/або імуномодуляторами (наприклад, 6-меркаптопурин та азатіоприн) може бути продовжена. Пацієнти, які спостерігають зменшення відповіді на лікування препаратом, можуть отримати додатковий ефект від збільшення частоти введення препарату Хуміра до 40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні. Деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію препаратом Хуміра протягом перших 4-х тижнів, проте лікування слід продовжити, т.к. позитивний ефект можна досягти протягом 12 тижнів. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Язвений коліт Початкова (індукційна) доза для дорослих із середньотяжким та тяжким ступенем виразкового коліту становить 160 мг вихідно (доза може бути введена у вигляді чотирьох ін'єкцій на 1 день або у вигляді 2-х ін'єкцій на добу протягом двох днів поспіль) та 80 мг через 2 тижня. Після індукційної дози підтримуюча доза, що рекомендується, становить 40 мг, яка вводиться у вигляді регулярних підшкірних ін'єкцій з інтервалом у 2 тижні. Під час лікування препаратом Хуміра® терапія аміносаліцилатами, глюкокортикостероїдами та/або імуномодуляторами (наприклад, 6-меркаптопурином та азатіоприном) може бути продовжена. На тлі підтримуючого лікування препаратом Хуміра® доза глюкокортикостероїдів може знижуватися аж до повної відміни відповідно до наявних клінічних посібників з лікування виразкового коліту. Пацієнти, у яких спостерігається зменшення відповіді на лікування препаратом, можуть отримати додатковий ефект від збільшення частоти введення препарату Хуміра до 40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні. Наявні дані свідчать, що клінічний ефект зазвичай досягається протягом 2-8 тижнів лікування. Лікування препаратом Хуміра слід продовжувати лише у пацієнтів, у яких спостерігається терапевтичний ефект протягом перших 8 тижнів терапії. Хронічний бляшковий псоріаз та псоріаз нігтів Початкова доза для дорослих пацієнтів становить 80 мг. Підтримуюча доза – по 40 мг 1 раз на два тижні, починаючи через тиждень після початкової дози. Слід ретельно переглянути продовження терапії у період понад 16 тижнів у пацієнта, який не досягає відповіді протягом даного періоду часу. Якщо через 16 тижнів терапії у пацієнта не спостерігається адекватна відповідь на терапію, то доза препарату може бути збільшена (40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні). Протягом цього періоду слід проводити оцінку користі застосування та ризику небажаних явищ. Якщо адекватна відповідь досягнута при частоті застосування препарату (40 мг) 1 раз на тиждень (або 80 мг 1 раз на 2 тижні), то далі можна повернутися до звичайної підтримуючої дози (40 мг 1 раз на 2 тижні). Активний гнійний гідраденіт (acne inversa) Рекомендований режим дозування для препарату Хуміра® у дорослих пацієнтів з гнійним гідраденітом (ГГ) включає початкову дозу 160 мг на 1 день (можливе введення 4-х ін'єкцій по 40 мг протягом однієї доби або 2-х ін'єкцій по 40 мг на добу протягом 2-х днів поспіль) і потім на 15 день (через 2 тижні) – 80 мг (введення 2-х ін'єкцій по 40 мг протягом однієї доби). Через 2 тижні (29 день) продовжують введення дози 40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні (введення 2-х ін'єкцій по 40 мг протягом однієї доби). При необхідності може бути продовжений прийом антибіотиків під час лікування препаратом Хуміра®. Під час лікування препаратом Хуміра® пацієнтам рекомендується щодня промивати місця ураження ГГ місцевим антисептичним засобом. Слід ретельно переглянути продовження терапії у період понад 12 тижнів у пацієнтів, які не досягають покращень протягом даного періоду часу. При необхідності тимчасового припинення лікування прийом препарату Хуміра в дозі 40 мг 1 раз на тиждень може бути відновлений. Слід періодично виконувати оцінку співвідношення користі та ризику продовження тривалого лікування. Увеїт Рекомендований режим дозування для препарату Хуміра® у дорослих пацієнтів з увеїтом включає початкову дозу 80 мг, потім по 40 мг 1 раз на 2 тижні, починаючи через тиждень після застосування початкової дози. Існує обмежений досвід початку терапії препаратом Хуміра у режимі монотерапії. Лікування препаратом Хуміра® може бути розпочато у комбінації з глюкокортикостероїдами та/або іншими небіологічними імуномодулюючими засобами. Доза глюкокортикостероїдів може бути поступово знижена до повної відміни відповідно до усталеної клінічної практики, початок зниження дози глюкокортикостероїдів – через 2 тижні після початку лікування препаратом Хуміра®. Хвороба Бехчету (інтестинальна форма) Початкова доза дорослих становить 160 мг. Далі через 2 тижні слід зменшити дозу до 80 мг. Через 4 тижні після початку терапії слід перейти на підтримуючу терапію 40 мг 1 раз на 2 тижні. Діти Об'єм для ін'єкції вибирається, виходячи з маси тіла пацієнта. Для пацієнтів, яким необхідне введення менше 40 мг, необхідно використовувати препарат Хуміра®, розчин для підшкірного введення, 40 мг/0,8 мл у флаконі. Ювенільний ідіопатичний артрит Застосування препарату Хуміра® у дітей віком до 2 років з ювенільним ідіопатичним артритом не вивчалося. Доза підбирається у залежності від маси тіла пацієнта. Препарат Хуміра при ювенільному ідіопатичному артриті призначають 1 раз на 2 тижні. Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Ентезит-асоційований артрит Дози препарату Хуміра для пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом, віком від 6 років і старше підбирається залежно від маси тіла пацієнта. Застосування препарату Хуміра® у пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом віком до 6 років не вивчалося. Хвороба Крона Доза підбирається у залежності від маси тіла пацієнта. Пацієнти з масою тіла менше 40 кг: 80 мг у перший день (застосовується по дві ін'єкції по 40 мг на день), через 2 тижні (на 15 день) – 40 мг, ще через 2 тижні (29 день) починають застосовувати підтримуючу дозу по Наступною схемою - 20 мг один раз на 2 тижні (середньоважкий і важкий ступінь). Пацієнти з масою тіла 40 кг і більше: 160 мг на перший день (застосовується по чотири ін'єкції по 40 мг на день або дві ін'єкції по 40 мг на день послідовно протягом двох днів). Через 2 тижні (на 15-й день) – 80 мг, ще через 2 тижні (29 день) починають застосовувати підтримуючу дозу за наступною схемою: хвороба Крона важкого ступеня – 40 мг один раз на 2 тижні; хвороба Крона середньотяжкого ступеня – 20 мг один раз на 2 тижні. Пацієнти, у яких спостерігається зменшення відповіді на лікування, можуть отримати додатковий ефект від збільшення дози препарату Хуміра®: пацієнти з масою тіла менше 40 кг: 20 мг 1 раз на тиждень; пацієнти з масою тіла 40 кг та більше: 40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні. Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Застосування препарату Хуміра® у дітей віком до 6 років із хворобою Крона не вивчалося. Активний гнійний гідраденіт (acne inversa) у дітей віком з 12 років, масою тіла не менше 30 кг. Рекомендована доза становить 80 мг (стартова доза), далі призначається підтримуюча доза - 40 мг 1 раз на 2 тижні, починаючи через тиждень після стартової дози. У разі відсутності адекватної відповіді на терапію при застосуванні підтримуючої дози 40 мг 1 раз на 2 тижні слід розглянути збільшення дози препарату - 40 мг 1 раз на тиждень або 80 мг 1 раз на 2 тижні. При необхідності під час застосування препарату Хуміра може бути продовжена терапія антибіотиками. Під час лікування препаратом Хуміра® рекомендується щоденне застосування зовнішніх антисептичних засобів на ділянках запальних шкірних елементів. Слід ретельно оцінити необхідність продовження лікування препаратом Хуміра® у разі відсутності відповіді на терапію протягом 12 тижнів. У разі переривання терапії препаратом Хуміра® можна відновити лікування за схемою, зазначеною вище. У разі тривалого лікування препаратом Хуміра слід періодично оцінювати користь застосування препарату у відношенні до можливого ризику. Хронічний бляшковий псоріаз Рекомендований режим дозування препарату Хуміра® у дітей віком від 4 до 17 років підбирається залежно від маси тіла пацієнта. Якщо пацієнт не відповідає на терапію протягом 16 тижнів терапії, необхідно ретельно розглянути питання необхідності продовження лікування. При повторній терапії хронічного бляшкового псоріазу у дітей препаратом Хуміра необхідно слідувати такому ж режиму дозування. Немає даних про застосування препарату Хуміра® у дітей віком до 4 років за даним показником. Увеїт Дані про застосування препарату у дітей віком до 2 років з діагнозом увеїт відсутні. Перед початком лікування рекомендується оцінити користь та можливі ризики тривалої терапії. Досвід застосування препарату Хуміра без метотрексату у дітей з увеїтом відсутній. Доза підбирається у залежності від маси тіла пацієнта. Діти з масою тіла Діти з масою тіла ≥ 30 кг: рекомендована доза препарату Хуміра становить 40 мг 1 раз на 2 тижні в комбінації з метотрексатом. Можливе застосування початкової дози 80 мг за 1 тиждень до початку підтримуючої терапії. Інструкцію з підготовки та проведення ін'єкції препарату Хуміра® дивіться в інформаційному листку, вкладеному в картонну пачку. Інструкцію з підготовки та проведення ін'єкції препарату Хуміра® дивіться в інформаційному листку, вкладеному в картонну пачку. Інструкція з підготовки та проведення ін'єкції препарату хуміру в однодозовому шприці Підготовка Ретельно вимийте руки. Дістаньте з упаковки та покладіть на чисту поверхню один шприц із препаратом Хуміра® та одну просочену спиртом серветку. Переконайтеся, що термін зберігання препарату Хуміра®, вказаний на шприці, не минув. Препарат Хуміра® є прозорим безбарвним або жовтуватим розчином. Не використовуйте препарат, якщо рідина каламутна, містить пластівці або частки або змінила колір. Вибір та підготовка місця для ін'єкції Виберіть місце на животі або на передній поверхні стегна. Місця ін'єкцій та сторони слід міняти. Кожне наступне місце введення має відступати від попереднього мінімум на 3 см. Не можна вводити препарат у місце на шкірі, де є болючість, почервоніння, ущільнення або синець. Ці ознаки можуть свідчити про наявність інфекції. Місце ін'єкції необхідно обробити спиртовою серветкою круговими рухами. Введення препарату Хуміра. Не струшуйте шприц. Зніміть ковпачок з голки, не торкаючись голки і уникаючи дотику до інших поверхонь. Однією рукою візьміть у складку оброблену шкіру. В іншу руку візьміть шприц, тримаючи під кутом 45° до поверхні шкіри, градуйованої поверхнею вгору. Одним швидким рухом повністю введіть голку у шкірну складку. Після введення голки відпустіть складку шкіри. Введіть весь розчин протягом 2-5 секунд. Після введення розчину (коли шприц буде порожнім) вийміть голку зі шкіри під тим самим кутом. Злегка притисніть шматочком марлі область ін'єкції протягом 10 секунд, але в жодному разі не тріть поверхню. З місця ін'єкції може виділитись невелика кількість крові. За бажання можна скористатися пластиром. Не використовуйте шприц після ін'єкції повторно. Інструкція з підготовки та проведення ін'єкції препарату хуміра® у шприц-ручці Ретельно вимийте руки. Візьміть із холодильника одну блістерну упаковку, що містить шприц-ручку із препаратом Хуміра®. Не трясіть і не кидайте шприц-ручку. Розташуйте такі предмети на чистій поверхні: одну шприц-ручку із препаратом Хуміра®; одну спиртову серветку. Повірте термін придатності на етикетці шприц-ручки. Не використовуйте препарат із терміном придатності. Тримайте шприц-ручку сірим ковпачком (позначеним символом "1") вгору. Перевірте зовнішній вигляд розчину препарату Хуміра® через вікна з боків шприца-ручки. Якщо він каламутний, який змінив колір або містить грудки або частинки, ви не повинні його використовувати. Не використовуйте препарат, якщо він був заморожений або піддавався впливу прямих сонячних променів. Знімайте сірий та фіолетовий ковпачки лише перед ін'єкцією. Місце ін'єкції Виберіть місце зверху стегна або живота (за винятком області навколо пупка). Кожне наступне місце введення має відступати від попереднього мінімум на 3 см. Не можна вводити препарат у місце на шкірі, де є болючість, почервоніння, ущільнення або синець. Ці ознаки можуть свідчити про наявність інфекції. Підготовка ін'єкції Протріть шкіру спиртовою серветкою (входить у комплект) круговим рухом. Не торкайтеся цього місця знову до того, як зробите ін'єкцію. Зніміть сірий та фіолетовий ковпачки лише безпосередньо перед ін'єкцією. Тримайте сірий корпус шприц-ручки однією рукою. Покладіть руку на середину шприц-ручки таким чином, щоб ні сірий ковпачок (1), ні фіолетовий ковпачок (2) не були накриті. Тримайте шприц-ручку сірим ковпачком (1) вгору. Іншою рукою потягніть сірий ковпачок (1) та зніміть його. Перевірте, щоб маленька сіра кришка голки шприца знялася разом із ковпачком. Декілька маленьких крапель рідини можуть витекти з голки, це нормальне явище. Біла манжета голки тепер відкрита. Не намагайтеся торкнутися голки, вставленої в циліндр. НЕ ЗАКРИВАЙТЕ КОВПАЧОК, тому що ви можете пошкодити голку всередині. Зніміть фіолетовий захисний ковпачок (позначений символом "2"), щоб відкрити доступ до кнопки активації фіолетового кольору. Тепер попередньо наповнений шприц-ручка готовий до використання. Не натискайте на фіолетову кнопку активації, доки не досягнете потрібного положення, оскільки це призведе до вивільнення препарату. НЕ ЗАКРИВАЙТЕ КОВПАЧОК, оскільки це може призвести до вивільнення ліків. Проведення ін'єкції Вільною рукою затисніть достатню область очищеної шкіри на місці для уколу і утримуйте її міцно (див. нижче). Помістіть білий кінець попередньо наповненого шприца-ручки під прямим кутом (90 градусів) на шкіру таким чином, щоб ви могли бачити віконце. Наявність однієї або кількох бульбашок у вікні - норма. Утримуючи циліндр попередньо наповненого шприца-ручки, злегка натисніть місце ін'єкції (утримуючи на місці і не рухаючи). Вказівним або великим пальцем натисніть кнопку фіолетового кольору вгорі, як тільки ви будете готові зробити ін'єкцію. Потім ви почуєте гучне клацання, як тільки голка буде випущена, і відчуєте легкий біль від уколу в міру входження голки. Продовжуйте натискати та утримуйте шприц-ручку з постійним тиском на місці протягом приблизно 10 секунд, щоб забезпечити ін'єкцію повністю. Не виймайте шприц-ручку під час ін'єкції. Ви побачите, як жовтий індикатор рухатиметься у вікні під час ін'єкції. Ін'єкція вважається виконаною коли жовтий індикатор зупиниться. Жовтий індикатор – це частина поршня шприц-ручки. Якщо жовтий індикатор не видно у вікні, поршень не був висунуто достатньо, і ін'єкція не завершена. Обережно вийміть голку зі складки шкіри в такому ж положенні – під прямим кутом (90 градусів). Біла манжета голки опуститься вниз і повністю закриє голку. Не торкайтеся голки. Біла манжета служить для захисту від випадкового дотику до голки. Злегка притисніть шматочком марлі область ін'єкції протягом 10 секунд, але в жодному разі не тріть поверхню. З місця ін'єкції може виділитись невелика кількість крові. За бажання можна скористатися пластиром. Не використовуйте шприц-ручку після ін'єкції повторно.ПередозуванняУ ході клінічних досліджень жодних явищ дозоограничивающей токсичності не спостерігалися. Найвищою оцінюваною дозою була багаторазова внутрішньовенна доза 10 мг/кг, що приблизно в 15 разів перевищує рекомендовану дозу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнфекції Пацієнти, які приймають антагоністи ПІБ, більш схильні до розвитку серйозних інфекцій. Порушення функції легень може збільшити ризик розвитку інфекцій. У зв'язку з цим, слід ретельно спостерігати пацієнтів щодо появи інфекцій, у тому числі туберкульозу, до початку лікування, під час лікування та після закінчення лікування препаратом Хуміра®. Оскільки повне виведення адалімумабу може тривати до чотирьох місяців, слід продовжити спостереження протягом цього періоду після введення останньої дози препарату. Не слід розпочинати лікування препаратом Хуміра® у пацієнтів з активною інфекцією, у тому числі хронічною або локалізованою, доки вона не буде вилікована. У пацієнтів, які схильні до туберкульозу, і у пацієнтів, які подорожували до районів високого ризику туберкульозу або ендемічного мікозу, наприклад, гістоплазмозу, кокцидіоїдомікозу або бластомікозу, слід оцінити ризик та користь лікування препаратом Хуміра® до початку терапії. Пацієнтів, у яких розвинулася нова інфекція під час лікування препаратом Хуміра®, слід ретельно спостерігати та провести повне діагностичне обстеження. Слід припинити введення препарату Хуміра®, якщо у пацієнта розвинулася нова серйозна інфекція або сепсис, і слід розпочати відповідну протимікробну або протигрибкову терапію доки інфекція не буде пролікована. Лікарі повинні виявляти обережність при розгляді можливості застосування препарату Хуміра® у пацієнтів з рецидивною інфекцією в анамнезі або за наявності станів, що сприяють розвитку інфекцій, у тому числі застосування супутніх імунодепресантів. Серйозні інфекції Повідомлялося про випадки серйозних інфекцій, у тому числі сепсису, спричинених бактеріальною, мікобактеріальною, інвазивною грибковою, паразитарною, вірусною або іншою опортуністичною інфекцією, наприклад, листериозом, легіонельозом та пневмоцистозом у пацієнтів, які отримують препарат Хуміра®. Інші серйозні інфекції, що спостерігалися під час клінічних досліджень, включають пневмонію, пієлонефрит, септичний артрит та септицемію. Повідомлялося про випадки госпіталізації або смертельного наслідку, пов'язані з розвитком інфекцій. Туберкульоз Повідомлялося про випадки туберкульозу, у тому числі реактивацію та новий розвиток туберкульозу, у пацієнтів, які отримували препарат Хуміра®. Повідомлення включали випадки легеневого та позалегеневого тобто. дисемінованого туберкульозу. До початку терапії препаратом Хуміра® слід провести оцінку на наявність активного або неактивного ("латентного") туберкульозу у всіх пацієнтів. Ця оцінка повинна включати докладну медичну оцінку туберкульозу в анамнезі пацієнта або можливого попереднього контакту з людьми з активною формою туберкульозу та попередньою та/або поточною терапією імунодепресантами. Необхідне виконання відповідних скринінгових тестів (а саме туберкулінової шкірної проби та рентгену грудної клітки) у всіх пацієнтів (можливе застосування місцевих рекомендацій). Рекомендується реєстрація процедури проведення та результатів цих тестів в особистій картці пацієнта. Лікарі, які призначають лікування, повинні пам'ятати про ризик помилково-негативних результатів туберкулінової шкірної проби, особливо у пацієнтів з тяжкою формою захворювання або ослабленим імунітетом. Якщо діагностовано активний туберкульоз, то не слід розпочинати терапію препаратом Хуміра®. У всіх описаних вище ситуаціях слід дуже ретельно оцінювати співвідношення користь/ризик терапії. При підозрі на латентний туберкульоз слід проконсультуватися у лікаря, який має великий досвід у лікуванні туберкульозу. При діагностуванні латентного туберкульозу необхідно провести відповідне протитуберкульозне профілактичне лікування до початку застосування препарату Хуміра® та відповідно до місцевих рекомендацій. Також слід провести протитуберкульозне профілактичне лікування до початку застосування препарату Хуміра® у пацієнтів з кількома або значущими факторами ризику розвитку туберкульозу, незважаючи на негативний результат тесту на туберкульоз, а також у пацієнтів з минулим латентним або активним туберкульозом в анамнезі, для яких неможливо підтвердити проведення курс лікування. Незважаючи на профілактичне лікування туберкульозу, спостерігалися випадки реактивації туберкульозу у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Хуміра®. У деяких пацієнтів, які успішно пройшли лікування активного туберкульозу, спостерігався повторний розвиток туберкульозу під час лікування препаратом Хуміра®. Пацієнтам повинні бути надані вказівки щодо звернення за медичною допомогою у разі появи ознак/симптомів, що вказують на туберкульозну інфекцію (наприклад, неприскорюваний кашель, виснаження/зниження маси тіла, субфебрильна температура тіла, млявість) під час або після терапії препаратом Хуміра®. Інші опортуністичні інфекції Оппортуністичні інфекції, зокрема інвазивні грибкові інфекції, спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Хуміра®. Ці інфекції не завжди виявлялися належним чином у пацієнтів, які приймали антагоністи ФНП, що призводило до затримки призначення відповідного лікування, а іноді і до смертельного результату. У пацієнтів з такими ознаками та симптомами, як лихоманка, нездужання, зниження маси тіла, пітливість, кашель, задишка та/або інфільтрати легень, або іншими серйозними системними захворюваннями з супутнім шоком і без нього, слід підозрювати розвиток інвазивної грибкової інфекції та введення препарату Хуміра ® має бути негайно припинено. Діагностику та застосування емпіричної протигрибкової терапії у цих пацієнтів необхідно проводити після консультації з лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з інвазивною грибковою інфекцією. Реактивація гепатиту В Реактивація гепатиту В спостерігалася у пацієнтів, які отримували антагоністи ФНП, у тому числі препарат Хуміра®, та були хронічними носіями цього вірусу (тобто позитивний результат на поверхневий антиген). Деякі випадки були зі смертельним наслідком. Перед початком лікування препаратом Хуміра® пацієнтам необхідно виконати тест на інфекцію ВГВ, Пацієнтам з позитивним результатом тесту на інфекцію гепатиту В рекомендується консультація лікаря, який має досвід лікування гепатиту В. Носіїв ВГВ, які потребують лікування препаратом Хуміра®, необхідно ретельно спостерігати за ознаками та симптомами активної інфекції ВГВ протягом усього періоду терапії та протягом декількох місяців після її припинення. Достатніх даних щодо лікування пацієнтів, які є носіями ВГВ із застосуванням противірусної терапії у поєднанні з антагоністами ФНП для профілактики реактивації ВГВ відсутні. При реактивації ВГВ у пацієнтів, застосування препарату Хуміра® слід припинити та розпочати ефективну противірусну терапію з відповідним підтримуючим лікуванням. Неврологічні ускладнення У поодиноких випадках застосування антагоністів ФНП, у тому числі препарату Хуміра®, було пов'язане з новим розвитком або загостренням клінічних симптомів та/або рентгенологічних ознак демієлінізуючого захворювання центральної нервової системи, у тому числі розсіяного склерозу та невриту зорового нерва, а також периферичних демієлінізуючих захворювань. у тому числі синдром Гійєна-Барре. Лікарям, які призначають лікування, слід проявляти обережність при розгляді можливості застосування препарату Хуміра® у пацієнтів з демієлінізуючими порушеннями центральної або периферичної нервової системи, що вже виникли або недавно виникли. У разі розвитку описаних вище явищ слід розглянути можливість відміни препарату Хуміра®. Алергічні реакції У ході клінічних досліджень серйозні алергічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату Хуміра, спостерігалися рідко. У ході клінічних досліджень випадки несерйозних алергічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Хуміра®, спостерігалися нечасто. Були отримані повідомлення про випадки серйозних алергічних реакцій, у тому числі анафілаксії після введення препарату Хуміра®. У разі виникнення анафілактичної реакції або іншої серйозної алергічної реакції, введення препарату Хуміра® слід негайно припинити та розпочати відповідну терапію. Пригнічення імунітету У ході дослідження у 64 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Хуміра®, будь-які ознаки придушення гіперчутливості уповільненого типу та рівня імуноглобулінів, або зміни в числі Т-, В-, NK-клітин-ефекторів, моноцитів/макрофагів та нейтрофілів відзначені не були. Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення У ході контрольованої частини клінічних досліджень антагоністів ФГО спостерігалося більше випадків злоякісних пухлин, у тому числі лімфоми, серед пацієнтів, які отримували антагоніст ФГО, порівняно з пацієнтами контрольної групи. Проте вони траплялися рідко. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки лейкемії у пацієнтів, які отримували лікування антагоністом ФHО. Пацієнти з ревматоїдним артритом з тривалим, дуже активним запальним захворюванням, що ускладнює оцінку ризику, схильні до найбільшого основного ризику розвитку лімфоми та лейкемії. Згідно з наявними даними, не можна виключати можливий ризик утворення лімфоми, лейкемії та інших злоякісних пухлин у пацієнтів, які отримують лікування антагоністом ФГО. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки злоякісної пухлини, деяких зі смертельним наслідком, серед дітей, підлітків та молоді (у віці до 22 років), які отримували лікування антагоністами ФГО (початок терапії у віці ≤ 18 років), у тому числі адалімумабом. Приблизно у половині випадків це була лімфома. В інших випадках це були різні злоякісні пухлини і навіть рідкісні злоякісні пухлини, зазвичай пов'язані з придушенням імунітету. Не можна виключати ризик утворення злоякісних пухлин у дітей та підлітків, які отримують лікування антагоністами ФГО. У післяреєстраційний період були відмічені рідкісні випадки Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у пацієнтів, які отримували лікування адалімумабом. Ця рідкісна форма Т-клітинної лімфоми має дуже агресивний перебіг захворювання та, як правило, є смертельною. При застосуванні препарату Хуміра® спостерігалися деякі випадки виникнення такої Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у молодих пацієнтів при супутньому лікуванні азатіоприном або 6-меркаптопурином щодо запального захворювання кишечника. Слід ретельно враховувати потенційний ризик застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину у комбінації з препаратом Хуміра®. Не можна виключати ризик розвитку Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Хуміра®. Дослідження з включенням пацієнтів із злоякісною пухлиною в анамнезі або продовжили лікування препаратом Хуміра® після утворення злоякісної пухлини не проводилися. Таким чином, слід виявляти крайню обережність при призначенні лікування препаратом Хуміра у таких пацієнтів. Усі пацієнти, зокрема, пацієнти з розширеною терапією імунодепресантами в медичному анамнезі або пацієнти з псоріазом з ПУВА-терапією в анамнезі повинні проходити обстеження на наявність немеланомного раку шкіри до початку та під час лікування препаратом Хуміра®. Також повідомлялося про випадки меланоми та карциноми з клітин Меркеля у пацієнтів, які отримували лікування антагоністами ФHО, у тому числі адалімумабом (див. розділ "Побічна дія"). У ході пошукового клінічного дослідження з оцінки застосування іншого антагоніста ФHО, інфліксимабу, у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) середнього або тяжкого ступеня тяжкості повідомлялося більше випадків утворення злоякісних пухлин, в основному в легкому, або в голові та шиї, у пацієнтів, які отримували лікування інфліксімабом у порівнянні з пацієнтами контрольної групи. Усі пацієнти мали анамнез затятого куріння. У зв'язку з цим, слід дотримуватися обережності при застосуванні будь-якого антагоніста ФHО у пацієнтів з ХОЗЛ, а також у пацієнтів з підвищеним ризиком утворення злоякісної пухлини через затяте куріння. Згідно з наявними даними, невідомо, чи лікування адалімумабом впливає на ризик розвитку дисплазії або раку товстої кишки. Всі пацієнти з виразковим колітом, що знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку дисплазії або раку товстої кишки (наприклад, пацієнти з тривалим виразковим колітом або первинним склерозуючим холангітом), або з попередньою дисплазією або раком товстої кишки в анамнезі. терапії та протягом усього періоду захворювання. Ця оцінка повинна включати колоноскопію та біопсію відповідно до місцевих рекомендацій. Гематологічні реакції Повідомлялося про поодинокі випадки панцитопенії, у тому числі апластичної анемії, при застосуванні антагоністів ФНП. Повідомлялося про небажані явища з боку системи крові, у тому числі клінічно значущу цитопенію (наприклад, тромбоцитопенію, лейкопенію) при застосуванні препарату Хуміра®. Усім пацієнтам під час лікування препаратом Хуміра® має бути рекомендовано негайне звернення до лікаря, якщо у них спостерігаються такі ознаки та симптоми: постійна лихоманка, синці, кровотеча або блідість. У пацієнтів із підтвердженими значними відхиленнями гематологічних показників від норми слід розглянути можливість припинення терапії препаратом Хуміра®. Вакцинація У ході дослідження у 226 дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування адалімумабом або плацебо, спостерігалися аналогічні відповіді антитіл на стандартну 23-валенгну пневмококову вакцину та тривалентну вакцину проти вірусу грипу. Дані щодо вторинної передачі інфекції через живі вакцини у пацієнтів, які отримують препарат Хуміра, відсутні. Пацієнтам дитячого віку рекомендується, якщо це можливо, пройти всі сучасні вакцинації відповідно до дійсних посібників з вакцинації до початку терапії препаратом Хуміра®. Пацієнти, які приймають препарат Хуміра®, можуть пройти супутню вакцинацію, крім живих вакцин. Не рекомендується введення живих вакцин немовлятам, підданим впливу адалімумабу в утробі матері протягом 5 місяців після останньої ін'єкції адалімумабу матері під час вагітності. Хронічна серцева недостатність У ході клінічного дослідження із застосуванням іншого антагоніста ФНП спостерігалося погіршення хронічної серцевої недостатності та підвищений рівень смертності внаслідок хронічної серцевої недостатності. Також повідомлялося про випадки погіршення хронічної серцевої недостатності у пацієнтів, які отримували препарат Хуміра. Слід з обережністю застосовувати препарат Хуміра у пацієнтів з легкою серцевою недостатністю (клас I/II за NYHA). Препарат Хуміра протипоказаний при серцевій недостатності середнього або тяжкого ступеня тяжкості. При розвитку нових або погіршенні симптомів серцевої недостатності лікування пацієнтів препаратом Хуміра® повинно бути припинено. Аутоімунні процеси Лікування препаратом Хуміра може призвести до утворення аутоімунних антитіл. Вплив тривалого лікування препаратом Хуміра на розвиток аутоімунних захворювань невідомий. Якщо у пацієнта спостерігаються симптоми, що вказують на розвиток вовчаковоподібного синдрому, при лікуванні препаратом Хуміра® та позитивному результаті тесту на антитіла до дволанцюгової ДНК, то не слід проводити подальше лікування препаратом Хуміра®. Одночасне застосування біологічних базисних препаратів для лікування ревматоїдного артриту (БПЗП) або антагоністів ФНП У ході клінічних досліджень спостерігалися випадки серйозних інфекцій при одночасному застосуванні анакінри з іншим антагоністом ФНП, етанерцептом, без додаткового клінічного ефекту порівняно з монотерапією етанерцептом. Через характер небажаних явищ, що спостерігалися під час терапії етанерцептом у комбінації з анакінрою, аналогічна токсичність також може спостерігатися при застосуванні анакінри у комбінації з іншим антагоністом ФНП. Таким чином, протипоказане застосування адалімумабу у комбінації з анакінрою. Одночасне введення адалімумабу з іншими біологічними БПЗП (наприклад, анакінрою та абатацептом) або іншими антагоністами ФНП не рекомендується, з урахуванням можливого підвищеного ризику розвитку інфекцій, у тому числі серйозних інфекцій та інших потенційних фармакологічних взаємодій. Хірургічне втручання Досвід безпечного проведення хірургічних процедур у пацієнтів, які отримують лікування Хуміром®, обмежений. При плануванні проведення хірургічної процедури слід враховувати тривалість періоду напіввиведення адалімумабу. Пацієнта, який потребує хірургічного втручання, під час лікування препаратом Хуміра® необхідно ретельно спостерігати на предмет розвитку інфекцій та вживати відповідних заходів. Досвід безпечного застосування препарату Хуміра® у пацієнтів, які проходять артропластику, обмежений. Непрохідність тонкої кишки Відсутність відповіді на лікування хвороби Крона може вказувати на наявність фіксованого фіброзного стенозу, що потребує хірургічного втручання. Наявні дані вказують на те, що застосування препарату Хуміра не погіршує і не викликає стенози. Пацієнти похилого віку Частота серйозних інфекцій серед пацієнтів віком від 65 років, які отримують лікування препаратом Хуміра®, була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років: 3,6% порівняно з 1,4% відповідно. Деякі з них мали смертельний результат. При лікуванні осіб похилого віку слід приділяти особливу увагу ризику розвитку інфекції. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Хуміра® може незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, оскільки на фоні застосування препарату можуть спостерігатися запаморочення та порушення зору.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 0,8 мл: Активна речовина: адалімумаб – 40,0 мг; допоміжні речовини: маннітол – 9,6 мг; лимонної кислоти моногідрат – 1,044 мг; натрію цитрат – 0,244 мг; натрію гідрофосфату дигідрат – 1,224 мг; натрію дигідрофосфату дигідрат - 0,688 мг; натрію хлорид – 4,932 мг; полісорбат 80 – 0,8 мг; вода для ін'єкцій – 759,028-759,048 мг; натрію гідроксид для корекції pH – 0,02-0,04 мг. Препарат у однодозовому шприці По 0,8 мл однодозові шприци з безбарвного скла. По 1 шприцю разом з 1 серветкою, просоченою 70% ізопропіловим спиртом, в поліетиленовому папері, що ламінує, в блістері з ПВХ і ламінованого паперу. По 1 або 2 блістери разом з інструкцією із застосування в картонній пачці. Препарат у флаконі По 0,8 мл у флакони з безбарвного скла, закупорені гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з поліпропіленовою кришкою. Набір однодозового введення містить компоненти, необхідні для однієї підшкірної ін'єкції: один флакон із безбарвного скла, що містить 0,8 мл препарату; один пластиковий шприц із з'єднанням Люера у блістері; одну насадку на флакон у блістері; одну ін'єкційну голку зі з'єднанням Люера, з поліпропіленовим захисним ковпачком та поліпропіленовим захисним чохлом у блістері; дві серветки, просочені 70% ізопропіловим спиртом, в поліетиленовому папері, що ламінує. Один набір разом з інструкцією із застосування в картонній пачці. По дві пачки картонні, кожна містить 1 набір для однодозового введення та інструкцію із застосування, в картонній пачці.Опис лікарської формиОпалесцентний злегка забарвлений розчин.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Адалімумаб всмоктується та розподіляється повільно та досягає своєї максимальної сироваткової концентрації приблизно через 5 днів. Абсолютна біодоступність адалімумабу при одноразовому підшкірному введенні 40 мг становить 64%. Розподіл та виведення Об'єм розподілу (Vd) при одноразовому внутрішньовенному введенні становить від 4,7 л до 6,0 л, що вказує на практично однаковий розподіл адалімумабу в крові та позасудинних рідинах. Адалімумаб виводиться повільно, кліренс зазвичай не перевищує 12 мл/год. Період напіввиведення (Т1/2) становить у середньому 2 тижні і варіює від 10 до 20 днів. Сl і Т1/2 суттєво не змінюються при введенні доз 0,25-10 мг/кг, а Т1/2 подібний при внутрішньовенному та підшкірному введенні адалімумабу. Концентрація адалімумабу в синовіальній рідині у пацієнтів з ревматоїдним артритом становить від 31 до 96% від сироваткової. Фармакокінетика адалімумабу у рівноважному стані Рівноважні концентрації адалімумабу при підшкірному введенні в дозі 40 мг один раз на два тижні у хворих на ревматоїдний артрит наприкінці інтервалу дозування становили близько 5 мкг/мл (без одночасного прийому метотрексату (МТХ)) та 8-9 мкг/мл (на фоні одночасного застосування). МТХ). При збільшенні дози адалімумабу в інтервалі 20 мг, 40 мг та 80 мг один раз на два тижні та один раз на тиждень підшкірно відмічено близьке до пропорційного збільшення сироваткових концентрацій адалімумабу наприкінці інтервалу дозування. При тривалому застосуванні (більше 2 років) кліренс адалімумабу не змінювався. При монотерапії адалімумабом у дозі 40 мг один раз на 2 тижні середня рівноважна мінімальна концентрація (Cmin) препарату у пацієнтів із псоріазом склала 5 мкг/мл. Відзначено тенденцію до зростання Cl адалімумабу при збільшенні маси тіла та наявності антитіл до адалімумабу. Для пацієнтів з хворобою Крона, зі стартовою дозою 160 мг адалімумабу на 0-му тижні і з подальшою дозою в 80 мг на 2-му тижні, адалімумаб досягає своєї максимальної сироваткової концентрації (Сmах) (приблизно 12 мкг/мл) на 2-й та 4-му тижні. У пацієнтів із хворобою Крона рівноважна концентрація (приблизно 7 мкг/мл) спостерігається на 24-му та 56-му тижнях підтримуючої терапії із застосуванням 40 мг адалімумабу один раз на 2 тижні. Діти Після введення 24 мг/м2 адалімумабу (максимум до 40 мг) підшкірно один раз на два тижні пацієнтам від 4 років до 17 років з ювенільним ідіопатичним артритом середня рівноважна концентрація адалімумабу (виміряна з 20-го тижня по 48-му) у сироватці крові. 5,6±5,6 мкг/мл (102% коефіцієнт варіації (CV)) при монотерапії та 10,9±5,2 мкг/мл (47,7% CV) з супутньою терапією метотрексатом. Середня рівноважна концентрація адалімумабу у сироватці крові у пацієнтів з масою тіла менше 30 кг, після введення препарату Хуміра® у дозі 20 мг підшкірно один раз на два тижні, становила 6,8 мкг/мл при монотерапії та 10,9 мкг/мл при застосуванні у комбінації з метотрексатом.Середня рівноважна концентрація адалімумабу в сироватці крові у пацієнтів з масою тіла 30 кг і більше після введення препарату Хуміра® у дозі 40 мг підшкірно один раз на два тижні становила 6,6 мкг/мл при монотерапії та 8,1 мкг/мл при застосуванні комбінації із метотрексатом. У пацієнтів віком від 2 років до 4 років або від 4 років і старших з масою тіла менше 15 кг з ювенільним ідіопатичним артритом середня рівноважна концентрація становила 6,0±6,1 мкг/мл (101 % CV) при монотерапії та 7, 9±5,6 мкг/мл (71,2 % CV) при застосуванні у комбінації з метотрексатом.1 мкг/мл (101 % CV) при монотерапії та 7,9 ± 5,6 мкг/мл (71,2 % CV) при застосуванні у комбінації з метотрексатом.1 мкг/мл (101 % CV) при монотерапії та 7,9 ± 5,6 мкг/мл (71,2 % CV) при застосуванні у комбінації з метотрексатом. У пацієнтів дитячого віку з хворобою Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня) після введення стартової дози адалімумабу 160/80 мг на 0-му тижні та з подальшою дозою 80/40 мг на 2-му тижні (залежно від маси тіла) і далі застосуванням підтримуючих доз 40/20 мг або 20/10 мг один раз на 2 тижні (залежно від маси тіла), середня концентрація адалімумабу в сироватці крові (з урахуванням стандартного відхилення) на 4-му тижні застосування становила 15,7±6, 6 мкг/мл (у пацієнтів з масою тіла від 40 кг і більше) та 10,6±6,1 мкг/мл (у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг). Літні пацієнти Вік надає мінімальний вплив на Сl адалімумабу. Підлога, раса Відмінностей у показниках фармакокінетики (з поправкою на масу тіла) у пацієнтів різної статі та расової приналежності не виявлено. Печінкова та ниркова недостатність Відомостей про фармакокінетику адалімумабу у хворих з порушенням функції печінки або нирок немає.ФармакодинамікаАдалімумаб є рекомбінантним моноклональним антитілом, пептидна послідовність якого ідентична IgG1 людини. Адалімумаб селективно зв'язується з фактором некрозу пухлини альфа (ФНП-α) та нейтралізує його біологічні функції за рахунок блокади взаємодії з поверхневими клітинними р55 та р75 рецепторами до ФНП-α. ФНП-α - це природний цитокін, який бере участь у регуляції нормального запального процесу та імунної відповіді. Підвищену концентрацію ФНП-α виявляють у синовіальній рідині у пацієнтів з ревматоїдним артритом, ювенільним ідіопатичним артритом, псоріатичним артритом та анкілозуючим спондилітом. ФНП-α відіграє важливу роль у розвитку патологічного запального процесу та руйнування суглобової тканини, характерних для цих захворювань.Підвищені концентрації ФНП-α також виявляються у псоріатичних бляшках. При бляшковому псоріазі лікування адалімумабом може призвести до зменшення товщини бляшок та інфільтрації запальними клітинами. Взаємозв'язок між даним клінічним ефектом адалімумабу та механізмом його дії не встановлений. Також адалімумаб модулює біологічні реакції у відповідь, які посилюються або регулюються ФНП-α, включаючи зміни рівнів молекул адгезії, що викликають міграцію лейкоцитів. Фармакодинаміка У пацієнтів з ревматоїдним артритом адалімумаб викликав швидке зниження концентрації острофазних показників запалення (С-реактивного білка (СРВ) та швидкості осідання еритроцитів) та сироваткової концентрації цитокінів (інтерлейкін-6). Зменшення концентрацій СРВ також спостерігалося у пацієнтів із ювенільним ідіопатичним артритом або хворобою Крона. Крім того, відзначалося зниження сироваткової активності матриксних металопротеїназ (ММП-1 та ММП-3), що викликають ремоделювання тканин, що лежить в основі руйнування хрящової тканини.Показання до застосуванняДорослі Середньотяжкий та тяжкий активний ревматоїдний артрит (у режимі монотерапії або у комбінації з метотрексатом або іншими базовими протизапальними препаратами). Активний псоріатичний артрит (у режимі монотерапії або комбінації з метотрексатом або іншими базовими протизапальними препаратами). Активний анкілозуючий спондиліт. Хвороба Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня): при неадекватній відповіді на традиційну терапію, а також непереносимість або протипоказання до традиційної терапії; при неефективності (або зниженні ефективності) або непереносимості інфліксімабу. Хронічний бляшковий псоріаз (середньотяжкого та тяжкого ступеня), коли показана системна терапія або фототерапія і коли інші варіанти системної терапії не є оптимальними. Діти Ювенільний ідіопатичний артрит у пацієнтів від 4 до 17 років у режимі монотерапії або в комбінації з метотрексатом. Хвороба Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня) у пацієнтів від 6 років і старше при неадекватній відповіді на традиційну терапію, а також непереносимість або протипоказання до традиційної терапії.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до адалімумабу або до будь-яких його допоміжних компонентів. Вагітність. Період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років, крім пацієнтів від 4 років до 17 років з ювенільним ідіопатичним артритом та пацієнтів від 6 років та старших із хворобою Крона (середньоважкого або тяжкого ступеня). Інфекційні захворювання, зокрема туберкульоз. Спільний прийом з іншими генно-інженерними біологічними протиревматичними препаратами (наприклад, анакінра та абатацепт), у тому числі антагоністами ФНП. З обережністю: Рецидивні інфекції в анамнезі. Носіння вірусу гепатиту Ст. Злоякісні новоутворення, зокрема в анамнезі. Серцева недостатність. Демієлінізуючі захворювання нервової системи, у тому числі в анамнезі. Пацієнти віком від 65 років.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах у дозах до 100 мг/кг ознак ушкоджуючої дії адалімумабу на плід не виявлено. Однак у доказових контрольованих дослідженнях у вагітних жінок препарат не вивчався, тому адалімумаб протипоказано застосовувати при вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування адалімумабом. Відомостей про виведення адалімумабу з грудним молоком або його всмоктування після прийому внутрішньо немає. Багато людських імуноглобулінів проникають у грудне молоко. Враховуючи ризик розвитку серйозних побічних реакцій у новонародженого, годування груддю протипоказане в період лікування адалімумабом протягом п'яти місяців після останньої ін'єкції адалімумабу. Доцільно припинити годування груддю або відмінити препарат, зважаючи на його важливість для матері. Пологи Вплив адалімумабу на родову діяльність та пологи невідомий.Побічна діяДані клінічних досліджень Приблизно у 14% пацієнтів очікується розвитку реакцій у місці введення препарату (одні з найпоширеніших побічних реакцій при введенні адалімумабу у контрольованих клінічних дослідженнях). Побічні реакції можливо причинно-пов'язані із застосуванням препарату, як клінічні, так і лабораторні, наведені нижче із зазначенням частоти (дуже часто >1/10, часто >1/100, але1/1000, але1/10000, але<1/1000) . Включалась найвища частота, що спостерігається серед різних показань. Інфекції: Дуже часто – інфекції дихальних шляхів (включаючи інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, пневмонію, синусит, фарингіт, назофарингіт та герпес-вірусну пневмонію); Часто - генералізовані інфекції (включаючи сепсис, кандидоз і грип), інфекції ШКТ (включаючи вірусний гастроентерит), інфекції шкіри та м'яких тканин (включаючи паронихій, целюліт, імпетиго, некротизуючий фасціїт та опоясуючий лишай) герпес, оральний герпес та ураження зубів), інфекції статевої сфери (включаючи вульвовагінальну мікотичну інфекцію), інфекції сечовивідного тракту (включаючи пієлонефрит), грибкові інфекції, інфекції суглобів; Нечасто – опортуністичні інфекції та туберкульоз (включаючи кокцидіомікоз, гістоплазмоз та комплекс інфекцій, що викликаються Mycobacterium avium),неврологічні інфекції (включаючи вірусний менінгіт), інфекції ока, бактеріальні інфекції. Новоутворення: Часто - доброякісні новоутворення, рак шкіри, крім меланоми (включаючи базальноклітинну карциному та лускато-клітинну карциному); Нечасто – лімфома, паренхіматозні новоутворення (включаючи рак молочної залози, новоутворення легені та щитовидної залози), меланома. З боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – лейкопенія (включаючи нейтропенію та агранулоцитоз), анемія; Часто – тромбоцитопенія, лейкоцитоз; Нечасто – ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; Рідко – панцитопенія. З боку імунної системи: Часто – реакції гіперчутливості, алергічні реакції (включаючи сезонну алергію). З боку обміну речовин: Дуже часто – підвищення концентрації ліпідів; Часто – гіпокаліємія, підвищення концентрації сечової кислоти, аномальні концентрації натрію, гіпокальціємія, гіперглікемія, гіпофосфатемія, дегідратація. Порушення психіки: Часто – зміни настрою (включаючи депресію), тривожні розлади, безсоння. З боку нервової системи: Дуже часто – головний біль; Часто – парестезії (включаючи гіпестезії), мігрень, невралгія сідничного нерва, вестибулярне запаморочення; Нечасто – тремор, нейропатія; Рідко – розсіяний склероз. З боку органів чуття: Часто – кон'юнктивіт, порушення зору, блефарит, набряк століття; Нечасто – диплопія, глухота, дзвін у вухах. З боку серцево-судинної системи: Часто – підвищення артеріального тиску, припливи, гематоми, тахікардія; Нечасто – аритмія, хронічна серцева недостатність, артеріальна оклюзія, тромбофлебіт, аневризму аорти; Рідко – зупинка серця. З боку системи дихання: Часто – кашель, астма, диспное; Нечасто – хронічна обструктивна хвороба легень, інтерстиціальні захворювання легень, пневмоніт. З боку системи травлення: Дуже часто – нудота, блювання, біль у животі, підвищення активності печінкових ферментів; Часто – диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, шлунково-кишкові кровотечі; Нечасто – панкреатит, дисфагія, набряк обличчя, холецистит, холелітіаз, підвищення концентрації білірубіну, печінковий стеатоз. З боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто – висип (в т.ч. ексфоліативний); Часто - свербіж, кропив'янка, крововилив (в т.ч. пурпуру), дерматит (в т.ч. екзема), ламкість нігтів, гіпергідроз; Нечасто – нічна пітливість, рубці. З боку кістково-м'язової системи: Дуже часто – кістково-м'язовий біль; Часто – м'язові спазми; Нечасто - рабдоміоліз, системний червоний вовчак. З боку сечостатевої системи: Часто – гематурія, ниркова недостатність; Нечасто – ніктурія, еректильна дисфункція. Інші, включаючи реакції на місці введення: Дуже часто - реакції на місці ін'єкції (включаючи еритему); Часто – біль у грудній клітці, набряки, погіршення загоєння ран; Нечасто – запалення. Лабораторні показники: Часто – порушення у системі згортання крові (включаючи збільшення активованого часткового тромбопластинового часу), позитивні тести на аутоантитіла (включаючи антитіла до подвійної спіралі ДНК), збільшення концентрації лактатдегідрогенази. Клінічні випробування при ЮІА В основному, побічні реакції у дітей були однаковими за типом та частотою з тими, які спостерігалися у дорослих. Реакції у місці ін'єкції У базових дослідженнях у 13,6% пацієнтів, яким вводили адалімумаб, розвинулися реакції у місці введення (еритема та/або свербіж, кровотеча, біль, припухлість), у контрольній групі такі реакції розвинулися у 7,6% пацієнтів. Більшість реакцій у місці ін'єкцій оцінювалися як слабкі та не вимагали припинення прийому препарату. Інфекції У контрольованих дослідженнях рівень інфекційних ускладнень становив 1,52 на одного пацієнта на рік при лікуванні адалімумабом та 1,45 на одного пацієнта на рік у контрольній групі пацієнтів (дорослого та дитячого віку). Частота серйозних інфекційних ускладнень становила 0,04 на одного пацієнта на рік при лікуванні адалімумабом та 0,03 на одного пацієнта на рік у контрольній групі пацієнтів. Інфекційні ускладнення були здебільшого представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, бронхітом та інфекціями сечовидільного тракту. Більшість пацієнтів продовжували приймати адалімумаб після вирішення інфекції. У контрольованих відкритих дослідженнях застосування адалімумабу повідомлялося про серйозні інфекції (включаючи рідко виникаючі смертельні інфекції), зокрема про туберкульоз (включаючи міліарний та позалегеневий), легіонельоз та інвазивні опортуністичні інфекції (у тому числі дисемінований гістоплазмоз). Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні розлади У клінічних дослідженнях у 203 пацієнтів з ЮІА не спостерігалося злоякісних новоутворень під час спостереження протягом 605,3 пацієнтів. У клінічних дослідженнях у 192 пацієнтів дитячого віку з хворобою Крона не спостерігалося злоякісних новоутворень під час спостереження протягом 258,9 пацієнтів. Під час контрольованих етапів базових випробувань застосування адалімумабу тривалістю щонайменше 12 тижнів у пацієнтів з РА, ПСА, АС, хворобою Крона, виразковим колітом та псоріазом з активністю від слабкої до сильно вираженої злоякісні новоутворення, за винятком лімфоми та немеланомного раку шкіри. частотою (з достовірністю 95 %) 6,0 (3,7;9,8) на 1000 пацієнто-років серед 4622 пацієнтів, які приймали адалімумаб, порівняно з 5,1 (2,4; 10,7) на 1000 пацієнто- років серед 2828 пацієнтів контрольної групи (середня тривалість лікування становила 5,1 місяців при застосуванні адалімумабу та 4 місяці у контрольній групі пацієнтів). Частота (з достовірністю 95 %) виникнення лімфом у пацієнтів, які застосовували адалімумаб, становила 0,7 (0,2; 3,0) на 1000 пацієнто-років, у той час як у групі контролю частота склала 1,5 (0,4; 5,8). Частота (з достовірністю 95 %) раку шкіри, крім меланоми, становила 9,7 (6,6; 14,3) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів, які приймали адалімумаб, та 5,1 (2,4; 10,7) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів контрольної групи. Із загальної кількості випадків раку шкіри лускато-клітинні карциноми виникали з частотою (з достовірністю 95 %) 2,6 (1,2; 5,5) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів, які приймали препарат адалімумаб, та 0,7 (0, 1;5,2) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів контрольної групи. Частота, що спостерігається, злоякісних новоутворень, за винятком лімфом і немеланомного раку шкіри, становила близько 8,8 на 1000 пацієнто-років у контрольованій частині клінічного випробування і в проведених і завершених відкритих досліджень. Частота раку шкіри (крім меланоми), що спостерігалася, становила близько 10,3 на 1000 пацієнто- років, спостерігається частота лімфоми була близько 1,4 на 1000 пацієнто-років. Середня тривалість цих досліджень становила близько 3,4 років і включала 5727 пацієнтів, які приймали адалімумаб щонайменше 1 рік або у яких розвинулося злоякісне новоутворення протягом 1 року від початку терапії, охоплюючи 24568 пацієнтів. Аутоантитіла На IV етапах дослідження РА проводився аналіз сироватки крові пацієнтів на аутоантитіла. У достовірних контрольованих випробуваннях повідомлялося, що у 11,9% пацієнтів, які приймали препарат адалімумаб, і у 8,1% пацієнтів, які приймали плацебо, та пацієнтів контрольної групи, які мали спочатку негативні титри антинуклеарних антитіл, позитивні титри з'явилися на 24 тижні. . У двох із 3989 пацієнтів, які приймали адалімумаб у дослідженнях РА, ПсА та АС, розвинулися клінічні прояви вовчаково-подібного синдрому. Стан пацієнтів покращився після відміни лікування. У жодного з пацієнтів не розвинувся люпус-нефрит або симптоми ураження центральної нервової системи. Вплив тривалого застосування адалімумабу на розвиток аутоімунних захворювань залишається невивченим. Псоріаз: розвиток чи погіршення Описуються випадки появи псоріазу, включаючи пустульозний псоріаз та долонопідошовний псоріаз, та випадки погіршення існуючого псоріазу при застосуванні всіх блокаторів ФНП, включаючи адалімумаб. Багато з цих пацієнтів приймали імунодепресанти (у тому числі, МТХ, кортикостероїди) як супутнє лікування. Деяким із цих пацієнтів була потрібна госпіталізація. У більшості пацієнтів настало поліпшення стану після відміни блокаторів ФНП. У деяких пацієнтів настав рецидив псоріазу після повторного початку прийому різних блокаторів ФНП. Скасування адалімумабу має здійснюватися у тяжких випадках і тоді, коли немає поліпшення, або є погіршення у відповідь на місцеве лікування. Нижче перераховані побічні реакції, зазначені по системах органів, частота та зв'язок яких із прийомом препарату не доведена. Дані постмаркетингових досліджень Інфекції та інвазії Дивертикуліт. Новоутворення доброякісні, злоякісні та некласифіковані (включаючи кісти та поліпи) Гепатоспленарна Т-клітинна лімфома, лейкемія, карцинома Меркеля (нейроендокринна шкірна карцинома). З боку імунної системи: Анафілаксія, саркоїдоз. З боку нервової системи: Демієлінізуючі захворювання (у тому числі неврит зорового нерва, синдром Гієна-Барре), цереброваскулярні розлади. Серцево-судинна система: Легенева емболія, інфаркт міокарда. З боку системи дихання: Плевральний випіт, легеневий фіброз. Порушення з боку системи травлення: Перфорація кишечника, реактивація вірусу гепатиту В, печінкова недостатність, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: Шкірний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке (ангіоневротичний набряк), виникнення або погіршення псоріазу (включаючи долонно-підошовний пустулярний псоріаз), мультиформна еритема, алопеція. З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: Вовчаковоподібний синдром. Інші, включаючи реакції у місці введення: Підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиУ хворих на ревматоїдний артрит, які отримують метотрексат, немає необхідності в корекції дози адалімумабу або метотрексату. Водночас метотрексат при одноразовому та повторному застосуванні знижує кліренс адалімумабу на 29% та 44% відповідно. Взаємодія адалімумабу з іншими препаратами, крім метотрексату, у фармакокінетичних дослідженнях не вивчалася, У клінічних дослідженнях не відзначено ознак взаємодії адалімумабу з іншими базовими засобами (сульфасалазин, гідрохлорохін, лефлюномід і парентеральні препарати золота), глюкокортиками. Комбіноване застосування з азатіоприном/6-меркаптопурином У клінічних дослідженнях за участю дорослих із хворобою Крона, збільшення частоти злоякісних новоутворень та серйозних побічних реакцій, пов'язаних з інфекціями, спостерігалось у групі пацієнтів, у яких застосовувалося комбіноване застосування адалімумабу з азатіоприном/6-меркаптопурином у порівнянні з монотерапією адаліму. Одночасне застосування з генно-інженерними біологічними протиревматичними препаратами, у тому числі антагоністами ФНП Тяжкі інфекції спостерігалися в клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні анакінри та іншого антагоніста ФНП, етанерцепту, при цьому не спостерігалося покращення клінічного ефекту порівняно із застосуванням етанерцепту у вигляді монотерапії. Виходячи з природи побічних реакцій, що спостерігаються при одночасному застосуванні етанерцепту та анакінри, можна припустити виникнення аналогічних токсичних ефектів при одночасному застосуванні анакінрів з іншими антагоністами ФНП. Таким чином, одночасне застосування адалімумабу з Анакінр протипоказано. Одночасне застосування адалімумабу з іншими базовими біологічними протиревматичними засобами (наприклад, анакінрою, абатацептом) або іншими антагоністами ФНП пов'язане з підвищеним ризиком виникнення інфекцій та інших побічних реакцій, і тому протипоказане.Спосіб застосування та дозиПідшкірно. Лікування препаратом Хуміра проводиться під контролем лікаря. Якщо лікар вважає це за можливе, то після відповідного навчання техніці підшкірних ін'єкцій, хворі можуть самостійно вводити собі препарат. Препарат Хуміру® вводять підшкірно у ділянку стегна або живота. Розчин слід оглянути перед введенням щодо наявності сторонніх частинок та зміни кольору. Адалімумаб не слід змішувати в одному шприці або флаконі з іншими лікарськими засобами. Розчин, що залишився, і використані матеріали слід утилізувати. Якщо чергова ін'єкція препарату Хуміра була випадково пропущена, необхідно провести ін'єкцію відразу, як тільки це буде виявлено. Наступна ін'єкція має бути проведена відповідно до запланованого раніше графіка. Дорослі Ревматоїдний артрит (РА), псоріатичний артрит (ПсА) та анкілозуючий спондиліт (АС) Рекомендована доза препарату Хуміра у дорослих з ревматоїдним артритом (РА), псоріатичним артритом (ПсА) та анкілозуючим спондилітом (АС) становить 40 мг підшкірно один раз на два тижні. При призначенні препарату Хуміра® терапія глюкокортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (в т.ч. саліцилатами), анальгетиками (наркотичними та ненаркотичними), метотрексатом та іншими базовими протиревматичними препаратами може бути продовжена. У деяких хворих на ревматоїдний артрит, які не отримують метотрексат, може бути досягнутий додатковий ефект при збільшенні кратності застосування препарату Хуміра до 40 мг один раз на тиждень. Хвороба Крона Рекомендований режим дозування препарату Хуміра® для дорослих із хворобою Крона - 160 мг на 1 день (застосовується по чотири ін'єкції по 40 мг на день або по дві ін'єкції по 40 мг на день послідовно протягом двох днів), через 2 тижні (на 15-й день) – 80 мг, ще через 2 тижні (29-й день) починають застосовувати підтримуючу дозу – 40 мг один раз на 2 тижні. При призначенні препарату Хуміра® терапія аміносаліцилатами, глюкокортикостероїдами та/або імуномодуляторами (наприклад: 6-меркаптопурин та азатіоприн) може бути продовжена. Пацієнти, які спостерігають зменшення відповіді на лікування, можуть отримати додатковий ефект від збільшення частоти введення препарату Хуміра до 40 мг 1 раз на тиждень. Деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію препаратом Хуміра протягом перших чотирьох тижнів, проте лікування слід продовжити, т.к. позитивний ефект можна досягти протягом 12 тижнів. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Хронічний бляшковий псоріаз Початкова доза для дорослих пацієнтів становить 80 мг. Підтримуюча доза - по 40 мг один раз на два тижні, починаючи через тиждень після початкової дози. Діти Ювенільний ідіопатичний артрит Застосування препарату Хуміра® у дітей віком до 2 років з ювенільним ідіопатичним артритом не вивчалося. При ювенільному ідіопатичному артриті у дітей віком від 4 до 12 років препарат Хуміра® призначають у дозі 24 мг/м2 площі поверхні тіла, при цьому максимальна доза становить 40 мг. Препарат вводять підшкірно 1 раз на 2 тижні. Об'єм ін'єкції визначають виходячи із зростання та ваги пацієнта (див. Таблицю 1). Для пацієнтів, яким необхідне введення менше 40 мг препарату, необхідно використовувати препарат Хуміра у флаконі. Зріст Загальна маса тіла (кг) (см) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0,2 0,3 0,3 0,3 90 0,2 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 100 0,3 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 110 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 120 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 130 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 140 0,4 0,4 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 * 150 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 * 0,8 * 160 0,5 0,5 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,8 * 0,8 * 0,8 * 0,8 * 170 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,8 * 0,8 * 0,8 * 0,8 * 0,8 * 180 ... 0,6 0,7 0,7 0,8 * 0,8 * 0,8 * 0,8 * 0,8 * 0,8 * * - максимальна доза при одноразовому введенні становить 40 мг (0,8 мл) Дітям від 13 до 17 років призначають по 40 мг раз на 2 тижні незалежно від площі поверхні тіла. Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Хвороба Крона Пацієнти з масою тіла менше 40 кг: 80 мг на 1-й день (застосовується по дві ін'єкції по 40 мг на день), через 2 тижні (на 15-й день) - 40 мг, ще через 2 тижні (29-й день ) починають застосовувати підтримуючу дозу за наступною схемою - 20 мг один раз на 2 тижні (середньоважкий і важкий ступінь). Пацієнти з масою тіла 40 кг і більше: 160 мг на 1-й день (застосовується по чотири ін'єкції по 40 мг на день або по дві ін'єкції по 40 мг на день послідовно протягом двох днів), через 2 тижні (на 15-й день) - 80 мг, ще через 2 тижні (29-й день) починають застосовувати підтримуючу дозу за наступною схемою: хвороба Крона важкого ступеня – 40 мг один раз на 2 тижні; хвороба Крона середньотяжкого ступеня – 20 мг один раз на 2 тижні. Пацієнти, у яких спостерігається зменшення відповіді на лікування препаратом, можуть отримати додатковий ефект від збільшення частоти введення препарату Хуміра до 1 разу на тиждень. Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Рішення про припинення терапії може бути прийняте у випадку, якщо пацієнт не отримує ефект від лікування протягом цього періоду. Застосування препарату Хуміра® у дітей віком до 6 років із хворобою Крона не вивчалося. Інструкцію з підготовки та проведення ін'єкції препарату Хуміра® дивіться в інформаційному листку, вкладеному в картонну пачку. ІНСТРУКЦІЯ З ПІДГОТОВКИ ТА ПРОВЕДЕННЯ ІН'ЄКЦІЇ ПРЕПАРАТУ ХУМІРУ® В ОДНОДОЗОВОМУ ШПРИЦІ Підготовка Ретельно вимийте руки. Дістаньте з упаковки та покладіть на чисту поверхню один шприц із препаратом Хуміра® та одну просочену спиртом серветку. Переконайтеся, що термін зберігання препарату Хуміра®, вказаний на шприці, не минув. Вибір та підготовка місця для ін'єкції Виберіть місце на животі або на передній поверхні стегна. Місця ін'єкцій та сторони слід міняти. Кожне наступне місце введення має відступати від попереднього мінімум на 3 см. Не можна вводити препарат у місце на шкірі, де є болючість, почервоніння, ущільнення або синець. Ці ознаки можуть свідчити про наявність інфекції. Місце уколу необхідно обробити спиртовою серветкою круговими рухами. Введення препарату Хуміра® Не струшуйте шприц. Зніміть ковпачок з голки, не торкаючись голки і уникаючи дотику до інших поверхонь. Однією рукою візьміть у складку оброблену шкіру. В іншу руку візьміть шприц, тримаючи під кутом 45° до поверхні шкіри, градуйованої поверхнею вгору. Одним швидким рухом повністю введіть голку у шкірну складку. Після введення голки відпустіть складку шкіри. Введіть весь розчин протягом 2-5 секунд. Після введення розчину (коли шприц буде порожнім) вийміть голку зі шкіри під тим самим кутом. Шматком марлі злегка притисніть область ін'єкції протягом 10 секунд, але в жодному разі не тріть поверхню. З місця ін'єкції може виділитись невелика кількість крові. За бажання можна скористатися пластиром. Після ін'єкції шприц не використовувати повторно. ІНСТРУКЦІЯ З ПІДГОТОВКИ ТА ПРОВЕДЕННЯ ІН'ЄКЦІЇ ПРЕПАРАТУ ХУМІРУ® У ФЛАКОНІ Підготовка Переконайтеся, що Ви знаєте скільки (обсяг) препарату потрібно ввести. Ретельно вимийте руки. Візьміть з картонної упаковки одну коробку, що містить один шприц, одну насадку на флакон, один флакон, дві спиртові серветки та одну голку. Якщо в картонній упаковці залишилася ще одна коробка з набором для ін'єкції, негайно приберіть її в холодильник. Перевірте термін придатності препарату, що вказаний на коробці. НЕ ВИКОРИСТОВУЙТЕ набір після закінчення терміну придатності. Покладіть такі предмети на чисту поверхню, на даному етапі НЕ витягуйте їх із індивідуальної упаковки. Один шприц об'ємом 1 мл Одну насадку на флакон Один флакон препарату Хуміра®, розчин для ін'єкцій Дві спиртові серветки Одну голку. Препарат Хуміра® є прозорою, безбарвною рідиною. Не використовуйте препарат, якщо рідина каламутна, містить пластівці або частки або змінила колір. Підготовка дози препарату Хуміра до введення Загальне правило: нічого не викидайте до закінчення ін'єкції препарату. Підготуйте голку, частково знявши з неї упаковку, відкриту з боку, найближчої до жовтого сполучного ковпачка голки. Зніміть упаковку настільки, щоб відкрити жовтий сполучний ковпачок. Тримайте упаковку відкритим кінцем вгору. Зніміть білий пластиковий ковпачок із флакона так, щоб побачити верхню частину пробки флакона. Однією зі спиртових серветок протріть корок флакона. Після цього НЕ торкайтеся пробки флакона. Відкрийте упаковку насадки на флакон, але не витягуйте її з упаковки. Флакон тримайте корком вгору. Не виймаючи насадку на флакон з упаковки, з'єднайте її з пробкою флакона, натискаючи насадкою на пробку, доки вона не встане з клацанням на місце. Коли Ви переконаєтеся, що насадка з'єднана з флаконом, зніміть упаковку. Обережно поставте флакон із насадкою на чисту робочу поверхню. Будьте обережні, флакон не повинен впасти. Не торкайтеся насадки. Підготуйте шприц, частково знявши з нього упаковку, відкриту збоку, найближчу до білого шток-поршня. Зніміть упаковку настільки, щоб відкрити білий шток-поршень, але не витягуйте шприц з упаковки. Тримайте упаковку шприца і ПОВІЛЬНО витягніть білий шток-поршень, щоб обсяг перевищував необхідну дозу на 0,1 мл. (Наприклад, якщо призначена доза становить 0,5 мл, витягніть білий шток-поршень на 0,6 мл). НІКОЄДА не витягуйте поршень далі за положення, що відповідає 0,9 мл, незалежно від призначеної дози. Ви скоректуєте обсяг відповідно до призначеної дози пізніше. НЕ ВИТАГАЙТЕ білий шток-поршень із шприца повністю. ПРИМІТКА: Якщо білий шток-поршень повністю вийнятий із шприца, шприц використовувати не можна. НЕ НАМАГАйтеся вставити білий шток-поршень назад. НЕ ВИКОРИСТОВУЙТЕ білий шток-поршень, щоб вийняти шприц із упаковки. Витягніть шприц із упаковки, при цьому шток-поршень повинен залишитися у встановленому положенні. Ніколи НЕ ПУСКАЙТЕ шприц. Міцно тримайте насадку на флакон. Введіть наконечник шприца в насадку і поверніть однією рукою шприц за годинниковою стрілкою до упору. Не докладайте надмірних зусиль при повороті шприца за годинниковою стрілкою до упору. Тримаючи флакон, натисніть шток-поршень і повністю опустіть його. Цей крок є важливим для отримання правильної дози препарату. Утримуйте білий шток-поршень усередині та переверніть шприц із флаконом. ПОВІЛЬНО потягніть на себе білий шток-поршень до позначки, що на 0,1 мл перевищує необхідну дозу. Це важливо для отримання правильної дози. Ви скоригуєте дозу на етапі 4 (Підготовка дози препарату). Якщо призначена доза становить 0,5 мл, витягніть білий шток-поршень на 0,6 мл. Ви побачите, як рідина із флакона заповнює шприц. Натисніть на білий шток-поршень, щоб повернути рідину у флакон. Знову ПОВІЛЬНО потягніть на себе білий шток-поршень до позначки, що на 0,1 мл перевищує необхідну дозу, це важливо для отримання правильної дози та запобігання утворенню бульбашок повітря та повітряних зазорів. Ви скоригуєте дозу на етапі 4 (Підготовка дози препарату). Якщо Ви бачите, що в шприці залишилися бульбашки повітря або повітряні зазори, Ви можете повторити процедуру до трьох разів. НЕ ТРЯСІТЬ шприц. ПРИМІТКА: Якщо білий шток-поршень повністю вийнятий із шприца, шприц використовувати не можна. НЕ НАМАГАйтеся вставити білий шток-поршень назад. Все ще тримаючи шприц вертикально, від'єднайте від шприца насадку на флакон разом із флаконом, повернувши адаптер флакона іншою рукою. Переконайтеся, що разом із флаконом Ви від'єднали від шприца та насадку. Не торкайтеся кінчика шприца. Якщо поблизу кінчика шприца помітні великі бульбашки повітря або повітряні зазори, ПОВІЛЬНО натисніть на білий шток-поршень доти, доки рідина не почне заповнювати кінчик шприца. НЕ натискайте на білий шток-поршень після досягнення необхідної дози. Наприклад, якщо призначена доза становить 0,5 мл, НЕ натискайте на білий шток-поршень після досягнення позначки 0,5 мл. Переконайтеся, що об'єм рідини, що залишилася в шприці, принаймні не менша за призначену дозу. Якщо обсяг, що залишився, менший за призначену дозу, не використовуйте цей шприц. Вільною рукою візьміть упаковку з голкою таким чином, щоб жовтий сполучний ковпачок був спрямований вниз. Тримаючи шприц спрямованим вгору, введіть кінчик шприца в жовтий сполучний ковпачок голки і поверніть шприц до упору, як показано стрілкою на наведеній нижче зображенні. Тепер голка з'єднана із шприцем. Зніміть упаковку з голки, але НЕ ВИДАЛЮЙТЕ захисний ковпачок голки. Покладіть шприц на чисту робочу поверхню. Негайно переходьте до вибору області для ін'єкції та підготовки дози. Вибір та підготовка галузі для ін'єкції Виберіть область на стегні чи животі. Нове місце ін'єкції має знаходитися на відстані щонайменше 3 см від попереднього місця введення препарату. Не можна вводити препарат у місце на шкірі, де є болючість, почервоніння, ущільнення або синець. Ці ознаки можуть свідчити про наявність інфекції. Для зниження ризику інфікування обробіть область ін'єкції другою спиртовою серветкою. Не торкайтеся області введення препарату до ін'єкції. Підготовка дози Візьміть шприц таким чином, щоб голка була спрямована нагору. Іншою рукою перекиньте рожевий ковпачок голки до шприца. Зніміть захисний ковпачок, потягнувши його іншою рукою. Не торкайтеся голки. НЕ КЛАДІТЬ шприц після того, як зняли з голки ковпачок. НЕ НАМАГАйтеся надягти на голку захисний ковпачок. Тримайте шприц на рівні очей, при цьому голка має бути спрямована вгору. Ви повинні чітко бачити кількість препарату у шприці. Будьте обережні, щоб препарат не потрапив Вам у вічі. Ще раз перевірте, скільки препарату Вам потрібно відміряти. Обережно натисніть на білий шток-поршень таким чином, щоб у шприці залишилася призначена кількість препарату. Надлишок препарату може вийти із голки. НЕ ПРОМОКАЙТЕ голку або шприц. Введення препарату Хуміра® Вільною рукою обережно зберіть складку шкіри обробленої області та міцно тримайте її. Іншою рукою візьміть шприц і тримайте його під кутом 45° до шкіри. Одним швидким, коротким рухом повністю введіть голку у шкіру. Відпустіть шкірну складку. Натисніть на білий шток-поршень, щоб ввести препарат. Введіть усі ліки повністю. Коли шприц виявиться порожнім, видаліть голку зі шкіри. Будьте обережні, витягніть голку під тим самим кутом, під яким її вводили. Акуратно накиньте рожевий ковпачок на голку до клацання. Покладіть шприц із голкою на робочу поверхню. НЕ НАДІЙТЕ знятий захисний ковпачок на голку. Після ін'єкції шприц, флакон, голку, ковпачок голки та насадку на флакон повторно НЕ ВИКОРИСТОВУВАТИ. Шматком марлі натисніть область введення препарату протягом 10 секунд. Можлива невелика кровотеча. НЕ ТРИТЕ місце ін'єкції. Область ін'єкції можна заклеїти пластиром.ПередозуванняМаксимальна доза адалімумабу, що переноситься, у людини не встановлена. Повторне застосування адалімумабу у дозах до 10 мг/кг не супроводжувалося токсичними ефектами, що вимагали зменшення дози. У разі передозування необхідно контролювати побічні реакції та негайно розпочинати адекватне симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнфекції Застосування адалімумабу не слід починати у пацієнтів з активними інфекційними захворюваннями, що включають хронічні або осередкові інфекції, до усунення інфекції. У пацієнтів, у яких був контакт з туберкульозом, а також пацієнтів, які відвідували місця з високим рівнем захворюваності на туберкульоз або такими ендемічними мікозами, як гістоплазмоз, кокцидіомікоз або бластомікоз, ризик та ефективність лікування адалімумабом повинні оцінюватися до початку терапії (див. Інші оппорту) . Як і у випадку з іншими антагоністами ФНП, пацієнти повинні бути ретельно обстежені на наявність інфекційних захворювань до, під час та після лікування адалімумабом. Пацієнти, у яких розвинулося інфекційне захворювання під час лікування адалімумабом, мають бути виявлені та повністю обстежені. Застосування адалімумабу повинно бути припинене, якщо у пацієнта розвивається серйозне інфекційне ускладнення або сепсис, при цьому відповідна антибактеріальна та протигрибкова терапія повинна проводитися до лікування інфекційного захворювання. З обережністю слід призначати адалімумаб пацієнтам з рецидивуючими інфекціями в анамнезі та за наявності умов, що призводять до інфекційних ускладнень. Туберкульоз Ризик розвитку активного туберкульозу або активації латентного туберкульозу при прийомі всіх блокаторів ФНП, у тому числі адалімумабу. Частота реактивації туберкульозу була особливо вищою при дозах адалімумабу, що перевищували рекомендовані значення. До початку терапії адалімумабом усі пацієнти повинні бути обстежені на предмет як активної, так і неактивної (латентної) туберкульозної інфекції. Ця оцінка повинна включати докладний анамнез захворювання, з урахуванням можливих контактів з хворими на активні форми туберкульозу та попередньої або поточної імуносупресивної терапії, а також необхідні скринінгові обстеження (у тому числі рентгенографія в області грудної клітки, туберкуліновий тест). Лікування прихованої туберкульозної інфекції має бути проведене на початок терапії адалимумабом. Якщо діаметр папули після шкірної туберкулінової проби на приховану туберкульозну інфекцію більше 5 мм, ця проба вважається позитивною, навіть якщо до цього проводилася вакцинація бацилою Calmette-Guerin (BCG або БЦЖ). Можливість наявності невстановленої прихованої (латентної) туберкульозної інфекції повинна братися до уваги особливо у тих пацієнтів, які іммігрували з країни з високою захворюваністю на туберкульоз або подорожували в таку країну, або у тих, хто був у контакті з хворим на активну форму туберкульозу. Якщо діагностовано активний туберкульоз, не можна розпочинати терапію адалімумабом. Якщо діагностовано латентний туберкульоз, слід проводити протитуберкульозну профілактику до початку лікування адалімумабом. Протитуберкульозна терапія до початку лікування адалімумабом також повинна призначатися тим пацієнтам, які схильні до факторів ризику туберкульозу, навіть при негативній туберкуліновій пробі. Рішення про проведення протитуберкульозної терапії у таких пацієнтів має прийматися лише з урахуванням ризику як прихованої туберкульозної інфекції, так і ризику протитуберкульозної терапії. Лікування призначається фтизіатром. Протитуберкульозне лікування пацієнтів з латентною туберкульозною інфекцією знижує ризик реактивації туберкульозу при лікуванні цих пацієнтів адалімумабом. Однак ризик розвитку активного туберкульозу або активації латентного туберкульозу існує навіть у пацієнтів,які пройшли скринінг та/або протитуберкульозну терапію, тому необхідно ретельне спостереження за пацієнтами в процесі терапії з метою своєчасного виявлення симптомів активного туберкульозу, особливо через те, що тести на приховану туберкульозну інфекцію часто бувають помилково негативними. Ризик помилково негативних результатів внутрішньошкірних туберкулінових проб повинен братися до уваги особливо у хворих у тяжкому стані або імунокомпрометованих хворих.Ризик помилково негативних результатів внутрішньошкірних туберкулінових проб повинен братися до уваги особливо у хворих у тяжкому стані або імунокомпрометованих хворих.Ризик помилково негативних результатів внутрішньошкірних туберкулінових проб повинен братися до уваги особливо у хворих у тяжкому стані або імунокомпрометованих хворих. З цією метою рекомендується проводити повторну реакцію Манту через 7-21 день після першої. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність звернення до лікаря з появою симптомів (персистирующий кашель, втрата маси тіла, субфебрильна лихоманка), що вказують на розвиток туберкульозної інфекції. Інші опортуністичні інфекції У пацієнтів, які отримували адалімумаб, спостерігалися опортуністичні інфекції, які включали грибкові інфекції. Ці інфекції вимагають своєчасної діагностики та адекватного лікування. Пацієнти, у яких виникає лихоманка, нездужання, втрата маси тіла, рясне потовиділення, кашель, задишка та/або інфільтрати в легенях на рентгенограмі, або інші виражені системні порушення з розвитком шокового стану або без нього, повинні негайно звернутися до лікаря для проведення діагностичних заходів . У пацієнтів, які перебували в зонах, ендемічних за різними мікозами, слід передбачати розвиток грибкових інфекцій. Такі пацієнти перебувають у групі ризику розвитку гістоплазмозу чи іншої грибкової інфекції, і лікарі, отже, повинні проводити емпіричну протигрибкову терапію до визначення патогену (-ів). Аналізи антиген-антитіло на гістоплазмоз можуть бути негативними у деяких пацієнтів з активною інфекцією. По можливості,рішення про призначення емпіричної протигрибкової терапії у таких пацієнтів має прийматися після консультації лікарем з кваліфікацією у діагностиці та лікуванні грибкових інфекцій, при цьому слід брати до уваги як ризик важкої грибкової інфекції, так і ризик протигрибкової терапії. Пацієнтам, у яких розвинулася тяжка грибкова інфекція, рекомендується припинити прийом блокаторів ФНП до моменту лікування інфекції. Реактивація гепатиту В Застосування блокаторів ПІБ пов'язане з реактивацією вірусу гепатиту В (ВГВ) у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу. У деяких випадках реактивація ВГВ, що виникає у зв'язку з прийомом блокаторів ФНП, призводила до смерті. Більшість цих випадків виникала у пацієнтів, які приймають інші медикаменти, які пригнічували імунну систему, що також могло зробити свій внесок у реактивацію ВГВ. У пацієнтів із ризиком ВГВ інфекції має проводитися діагностика первинних симптомів ВГВ інфекції до початку терапії блокаторами ФНП. Слід з обережністю призначати блокатори ФНП пацієнтам, які є носіями ВГВ. Ті пацієнти, які є носіями ВГВ та потребують лікування блокаторами ФНП,повинні бути ретельно обстежені для виявлення ознак активної ВГВ інфекції під час терапії та через кілька місяців після закінчення терапії. Відсутні достовірні дані щодо безпеки або ефективності лікування носіїв ВГВ противірусними препаратами спільно з блокаторами ФНП для запобігання реактивації ВГВ. У пацієнтів, у яких розвивається реактивація ВГВ, застосування адалімумабу слід призупинити, і має бути розпочато ефективну противірусну терапію з відповідним підтримуючим лікуванням.і має бути розпочато ефективну противірусну терапію з відповідним підтримуючим лікуванням.і має бути розпочато ефективну противірусну терапію з відповідним підтримуючим лікуванням. Неврологічні ускладнення Застосування антагоністів ФНП, включаючи адалімумаб, пов'язане з рідкісними випадками виникнення або ускладнення клінічних проявів та/або рентгенологічних ознак демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз та периферичні демієлінізуючі захворювання, включаючи синдром Гійєна-Барре. Слід з обережністю призначати адалімумаб пацієнтам з демієлінізуючими захворюваннями центральної та периферичної нервової системи (поточними або в анамнезі). Злоякісні новоутворення Існує більш високий ризик розвитку лімфоми у пацієнтів із ревматоїдним артритом, що характеризується тривалим, тяжким запаленням, що ускладнює оцінку ступеня ризику. Під час тривалих відкритих випробувань адалімумаба середній рівень злоякісних утворень був подібний до того, який очікувався для загальної популяції даного віку, статі та раси. На підставі наявних даних не можна виключити можливий ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, які застосовують блокатор ФНП. Повідомлялося про злоякісні новоутворення, частина яких призводить до летального результату у дітей та дорослих, які отримували лікування блокаторами ФНП. Приблизно в половині випадків розвивалися лімфоми, як ходжкінські, так і неходжкінські. В інших випадках були представлені різні злоякісні новоутворення, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, пов'язані з імуносупресією. Злоякісні новоутворення виникали загалом через 30 місяців терапії. Більшість пацієнтів отримували супутнє лікування імунодепресантами. Є рідкісні постмаркетингові повідомлення про гепатоспленарну Т-клітинну лімфому (ГСТКЛ), рідкісну агресивну лімфому, яка виникала у пацієнтів, які отримують адалімумаб, і нерідко призводила до летального результату. Більшість пацієнтів спочатку отримували терапію інфліксімабом, а також супутню терапію запальних захворювань товстого кишечника азатіоприном або 6-меркаптопурином. Причинно-наслідковий зв'язок ГСТКЛ з прийомом адалімумабу не доведено. Не проводилося досліджень, що включають пацієнтів з анамнезом злоякісних новоутворень, або в ході яких лікування адалімумабом тривало у пацієнтів з злоякісним новоутворенням, що розвинулося. Таким чином, слід виявляти додаткову обережність при застосуванні адалімумабу у таких пацієнтів. Усі пацієнти, і особливо пацієнти, які раніше отримували тривалу терапію імунодепресантами або ПУВА-терапію псоріазу, повинні обстежуватися на наявність, не пов'язаного з меланомою, раку шкіри, який розвинувся до або під час лікування адалімумабом. Випадки гострого або хронічного лейкозу описувалися у зв'язку з постмаркетинговим використанням блокаторів ФНП для лікування ревматоїдного артриту та інших показань. У пацієнтів з ревматоїдним артритом вищий ризик розвитку лейкемії (до дворазового), ніж у загальній популяції, навіть за відсутності терапії блокаторами ФНП. Алергія Серйозні алергічні реакції, пов'язані з прийомом адалімумабу, були рідкими під час клінічних випробувань. У постмаркетингових спостереженнях серйозні алергічні реакції, що включають анафілактичний шок, після прийому адалімумабу описувалися дуже рідко. Якщо виникає анафілактична реакція або інші серйозні алергічні реакції, слід негайно припинити застосування адалімумабу та призначити відповідну протиалергічну терапію. Гематологічні ускладнення Були рідкісні повідомлення про розвиток панцитопенії, включаючи апластичну анемію при застосуванні блокаторів ПІБ. Зрідка повідомлялося про побічні реакції з боку системи крові, що включають значну цитопенію (у тому числі тромбоцитопенію, лейкопенію) при лікуванні адалімумабом. Причинний зв'язок цих повідомлень із прийомом адалімумабу залишається незрозумілим. Всім пацієнтам слід рекомендувати негайно звертатися до лікаря, якщо у них розвиваються симптоми, що вказують на порушення системи крові (в т. ч. лихоманка, що персистує, гематоми, кровотеча, блідість) при лікуванні адалімумабом. При підтверджених значних гематологічних порушеннях лікування адалімумабом слід призупинити. Вакцинація Пацієнтам дитячого віку рекомендується по можливості пройти повну вакцинацію відповідно до поточного графіку імунізації до початку терапії адалімумабом. Пацієнти, які приймають адалімумаб, можуть отримувати попутно вакцинацію, за винятком живих вакцин. Хронічна серцева недостатність (ХСП) Не проводилося досліджень застосування адалімумабу у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН), проте при проведенні клінічних випробувань іншого антагоніста ПІБ спостерігався більш високий рівень пов'язаних з ХСН небажаних явищ, включаючи розвиток ХСН та прогресування ХСН. Випадки прогресування ХСН також описувалися у пацієнтів, які беруть адалімумаб. Слід з обережністю призначати адалімумаб пацієнтам із серцевою недостатністю та проводити ретельне спостереження таким пацієнтам. Аутоімунні процеси Лікування адалімумаб може призводити до формування аутоімунних антитіл. Вплив тривалого лікування в розвитку аутоімунних захворювань не вивчено. Якщо у пацієнта розвиваються симптоми, що передбачають вовчаковоподібний синдром внаслідок лікування адалімумабом, слід припинити використання препарату. Літні пацієнти Частота виникнення серйозних інфекцій серед пацієнтів старше 65 років, які приймали адалімумаб, була вищою, ніж у пацієнтів молодших 65 років. 10,3% від загальної кількості пацієнтів, які приймали адалімумаб, було старше 65 років і приблизно 2,2% було старше 75 років. Адалімумаб слід призначати з обережністю у пацієнтів похилого віку у зв'язку з високою ймовірністю виникнення інфекційних захворювань. Відмінностей у ефективності цієї групи пацієнтів порівняно з молодшими пацієнтами не виявлено, коригування дози не потрібно. Діти Ефективність та безпека застосування адалімумабу у дітей показана тільки для лікування ідіопатичного ювенільного артриту від 4 років до 17 років та хвороби Крона (середньотяжкого або тяжкого ступеня) у пацієнтів від 6 років та старше.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: лефлуномід 20 мг. допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 163.8 мг, лактози моногідрат 89.2 мг, повідон 6 мг, кросповідон 15 мг, кремнію діоксид колоїдний 3 мг, магнію стеарат 3 мг. Склад плівкової оболонки: ;опадрай II (серія 85) жовтий 10 мг, в т. ч. полівініловий спирт, частково гідролізований, 4 мг, тальк 1.48 мг, макрогол 3350 2.02 мг, фарбувальні пігменти - титану діоксид 2й фарбника хінолінового жовтого 0.1 мг. 10 шт. - упаковки контурні осередкові (3) - пачки картонні. 30 шт. - банки полімерні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; жовтого або жовтого з зеленуватим відтінком кольору, круглі, двоопуклі.Фармакотерапевтична групаЗасіб з антипроліферативною, імуномодулюючою (імуносупресивною) та протизапальною дією. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротат дегідрогеназу і чинить антипроліферативну дію. А771726 in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо абсорбція становить 82-95%. Їда не впливає на всмоктування лефлуноміду. Лефлуномід швидко метаболізується в кишковій стінці та печінці до одного головного (А771726) метаболіту та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлуорометилалаланін. C max ; метаболіту А771726 визначається протягом 1-24 год після одноразово прийнятої дози. У плазмі А771726 швидко зв'язується з альбуміном. Незв'язана фракція А771726 становить 0,62%. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. У плазмі, сечі та калі визначаються слідові кількості лефлуноміду. Виведення А771726 повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. T1/2; - близько 2 тижнів. У хворих, що перебувають на гемодіалізі, виведення відбувається швидше та T1/2 зменшується.Клінічна фармакологіяБазовий протиревматичний препарат.Показання до застосуванняБазисна терапія ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів. Активна форма псоріатичного артриту.Протипоказання до застосуванняПорушення функції печінки, тяжкі імунодефіцитні стани (в т.ч. СНІД); виражені порушення кістковомозкового кровотворення або анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного артриту), інфекції тяжкого перебігу, помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень), тяжка гіпопротеїнемія (в т.ч. ), вагітність, лактація, дитячий та підлітковий вік до 18 років, підвищена чутливість до лефлуноміду.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації. Протипоказаний жінкам дітородного віку, які не використовують адекватних засобів контрацепції. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років.Побічна діяЗ боку серцево-судинної системи: часто - підвищення АТ. З боку травної системи: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (афтозний стоматит, виразка губ), болі в черевній порожнині, підвищення рівня печінкових ферментів (особливо АЛТ, рідше - ГГТ, ЩФ, ; рідко – гепатит, жовтяниця, холестаз; в окремих випадках – печінкова недостатність, гострий некроз печінки. З боку кістково-м'язової системи: часто - тендовагініт; можливі – розрив зв'язок. Дерматологічні реакції: часто - випадання волосся, екзема, сухість шкіри; можливі – синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, багатоформна еритема. З боку системи кровотворення: часто - лейкопенія (лейкоцити більше 2000/мкл); можливі – анемія, тромбоцитопенія (тромбоцити менше 100 000/мкл); рідко – еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити менше 2000/мкл), панцитопенія; в окремих випадках – агранулоцитоз. Ризик розвитку гематологічних порушень зростає при недавньому, супутньому та подальшому застосуванні мієлотоксичних препаратів. Алергічні реакції: часто - висип (в т.ч. макуло-папульозна), свербіж; нетипові – кропив'янка; в окремих випадках – анафілактичні реакції. З боку процесів обміну: легка гіперліпідемія, гіпофосфатемія, зниження рівня сечової кислоти. Лабораторні дані (не підтверджені клінічно) свідчать про невелике підвищення ЛДГ, КФК. Інші: в окремих випадках - розвиток важких інфекцій та сепсису; можливий розвиток риніту, бронхіту та пневмонії. При застосуванні імунодепресивних препаратів зростає ризик розвитку злоякісних та деяких лімфопроліферативних процесів. Не можна виключити можливість оборотного зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення побічних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів або коли прийом цих препаратів починається після лікування лефлуномідом без процедури "відмивання". Дослідження in vitro показали, що метаболіт лефлуноміду А771726 пригнічує активність ізоферменту CYP2С9. При одночасному застосуванні з препаратами, що метаболізуються цією ферментною системою (фенітоїн, варфарин, толбутамід), не можна виключити розвитку небажаних ефектів лікарської взаємодії.Спосіб застосування та дозиПочаткова доза – 100 мг щодня протягом 3 днів. Підтримуюча доза – 10-20 мг 1 раз на добу. Терапевтичний ефект проявляється через 4-6 тижнів від початку прийому та може наростати протягом 4-6 місяців.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування можливе лише після ретельного медичного обстеження пацієнта. Перед початком лікування слід мати на увазі можливість збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які отримували раніше інші базисні засоби для лікування ревматоїдного артриту, які мають гепато- та гематотоксичну дію. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 характеризується тривалим T1/2. Тому побічні ефекти можуть виникнути навіть після припинення лікування лефлуномідом. При виникненні подібних випадків токсичності або при переході до прийому іншого базисного препарату після лікування лефлуномідом слід проводити процедуру "відмивання" (після припинення лікування лефлуномідом призначають колестірамін в дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 днів або 50 г активованого вугілля. , 4 рази на добу протягом 11 днів). Слід враховувати, що при розвитку тяжких дерматологічних побічних реакцій, тяжких інфекцій прийом лефлуноміду слід припинити та негайно розпочати процедуру "відмивання". Необхідно спостерігати за пацієнтами з туберкуліновою реактивністю через ризик активації туберкульозу. Враховуючи тривалий T1/2; лефлуноміду, в період лікування не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб.: лефлуномід 10 мг. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (3) - пачки картонні. 30 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки, покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаЗасіб з антипроліферативною, імуномодулюючою (імуносупресивною) та протизапальною дією. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротат дегідрогеназу і чинить антипроліферативну дію. А771726 in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо абсорбція становить 82-95%. Їда не впливає на всмоктування лефлуноміду. Лефлуномід швидко метаболізується в кишковій стінці та печінці до одного головного (А771726) метаболіту та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлуорометилалаланін. C max  метаболіту А771726 визначається протягом 1-24 годин після одноразово прийнятої дози. У плазмі А771726 швидко зв'язується з альбуміном. Незв'язана фракція А771726 становить 0,62%. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. У плазмі, сечі та калі визначаються слідові кількості лефлуноміду. Виведення А771726 повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. T1/2 – близько 2 тижнів. У хворих, що перебувають на гемодіалізі, виведення відбувається швидше та T1/2 зменшується.Клінічна фармакологіяБазовий протиревматичний препарат.Показання до застосуванняБазисна терапія ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів. Активна форма псоріатичного артриту.Протипоказання до застосуванняПорушення функції печінки, тяжкі імунодефіцитні стани (в т.ч. СНІД); виражені порушення кістковомозкового кровотворення або анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного артриту), інфекції тяжкого перебігу, помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень), тяжка гіпопротеїнемія (в т.ч. ), вагітність, лактація, дитячий та підлітковий вік до 18 років, підвищена чутливість до лефлуноміду.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації. Протипоказаний жінкам дітородного віку, які не використовують адекватних засобів контрацепції. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років.Побічна діяЗ боку серцево-судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску. З боку травної системи: часто – діарея, нудота, блювота, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (афтозний стоматит, виразка губ), болі в черевній порожнині, підвищення рівня печінкових ферментів (особливо АЛТ, рідше – ГГТ, ЛФ, білірубу); рідко – гепатит, жовтяниця, холестаз; в окремих випадках – печінкова недостатність, гострий некроз печінки. З боку кістково-м'язової системи: часто – тендовагініт; можливі – розрив зв'язок. Дерматологічні реакції: часто – випадання волосся, екзема, сухість шкіри; можливі – синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, багатоформна еритема. З боку системи кровотворення: часто – лейкопенія (лейкоцити понад 2000/мкл); можливі – анемія, тромбоцитопенія (тромбоцити менше 100 000/мкл); рідко – еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити менше 2000/мкл), панцитопенія; в окремих випадках – агранулоцитоз. Ризик розвитку гематологічних порушень зростає при недавньому, супутньому та подальшому застосуванні мієлотоксичних препаратів. Алергічні реакції: часто - висипання (в т.ч. макуло-папульозна), свербіж; нетипові – кропив'янка; в окремих випадках – анафілактичні реакції. Порушення з боку процесів обміну: легка гіперліпідемія, гіпофосфатемія, зниження рівня сечової кислоти. Лабораторні дані (не підтверджені клінічно) свідчать про невелике підвищення ЛДГ, КФК. Інші: в окремих випадках - розвиток тяжких інфекцій та сепсису; можливий розвиток риніту, бронхіту та пневмонії. При застосуванні імунодепресивних препаратів зростає ризик розвитку злоякісних та деяких лімфопроліферативних процесів. Не можна виключити можливість оборотного зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення побічних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів або коли прийом цих препаратів починається після лікування лефлуномідом без процедури "відмивання". Дослідження in vitro показали, що метаболіт лефлуноміду А771726 пригнічує активність ізоферменту CYP2С9. При одночасному застосуванні з препаратами, що метаболізуються цією ферментною системою (фенітоїн, варфарин, толбутамід), не можна виключити розвитку небажаних ефектів лікарської взаємодії.Спосіб застосування та дозиПочаткова доза – 100 мг щодня протягом 3 днів. Підтримуюча доза – 10-20 мг 1 раз на добу. Терапевтичний ефект проявляється через 4-6 тижнів від початку прийому та може наростати протягом 4-6 місяців.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування можливе лише після ретельного медичного обстеження пацієнта. Перед початком лікування слід мати на увазі можливість збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які отримували раніше інші базисні засоби для лікування ревматоїдного артриту, які мають гепато- та гематотоксичну дію. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 характеризується тривалим T1/2. Тому побічні ефекти можуть виникнути навіть після припинення лікування лефлуномідом. При виникненні подібних випадків токсичності або при переході до прийому іншого базисного препарату після лікування лефлуномідом слід проводити процедуру "відмивання" (після припинення лікування лефлуномідом призначають колестірамін в дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 днів або 50 г активованого вугілля. , 4 рази на добу протягом 11 днів). Слід враховувати, що при розвитку тяжких дерматологічних побічних реакцій, тяжких інфекцій прийом лефлуноміду слід припинити та негайно розпочати процедуру "відмивання". Необхідно спостерігати за пацієнтами з туберкуліновою реактивністю через ризик активації туберкульозу. З огляду на тривалий T1/2 лефлуноміду, у період лікування не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб.: лефлуномід 20 мг. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (3) - пачки картонні. 30 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки, покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаЗасіб з антипроліферативною, імуномодулюючою (імуносупресивною) та протизапальною дією. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротат дегідрогеназу і чинить антипроліферативну дію. А771726 in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо абсорбція становить 82-95%. Їда не впливає на всмоктування лефлуноміду. Лефлуномід швидко метаболізується в кишковій стінці та печінці до одного головного (А771726) метаболіту та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлуорометилалаланін. C max  метаболіту А771726 визначається протягом 1-24 годин після одноразово прийнятої дози. У плазмі А771726 швидко зв'язується з альбуміном. Незв'язана фракція А771726 становить 0,62%. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. У плазмі, сечі та калі визначаються слідові кількості лефлуноміду. Виведення А771726 повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. T1/2 – близько 2 тижнів. У хворих, що перебувають на гемодіалізі, виведення відбувається швидше та T1/2 зменшується.Клінічна фармакологіяБазовий протиревматичний препарат.Показання до застосуванняБазисна терапія ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів. Активна форма псоріатичного артриту.Протипоказання до застосуванняПорушення функції печінки, тяжкі імунодефіцитні стани (в т.ч. СНІД); виражені порушення кістковомозкового кровотворення або анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного артриту), інфекції тяжкого перебігу, помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень), тяжка гіпопротеїнемія (в т.ч. ), вагітність, лактація, дитячий та підлітковий вік до 18 років, підвищена чутливість до лефлуноміду.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації. Протипоказаний жінкам дітородного віку, які не використовують адекватних засобів контрацепції. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років.Побічна діяЗ боку серцево-судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску. З боку травної системи: часто – діарея, нудота, блювота, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (афтозний стоматит, виразка губ), болі в черевній порожнині, підвищення рівня печінкових ферментів (особливо АЛТ, рідше – ГГТ, ЛФ, білірубу); рідко – гепатит, жовтяниця, холестаз; в окремих випадках – печінкова недостатність, гострий некроз печінки. З боку кістково-м'язової системи: часто – тендовагініт; можливі – розрив зв'язок. Дерматологічні реакції: часто – випадання волосся, екзема, сухість шкіри; можливі – синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, багатоформна еритема. З боку системи кровотворення: часто – лейкопенія (лейкоцити понад 2000/мкл); можливі – анемія, тромбоцитопенія (тромбоцити менше 100 000/мкл); рідко – еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити менше 2000/мкл), панцитопенія; в окремих випадках – агранулоцитоз. Ризик розвитку гематологічних порушень зростає при недавньому, супутньому та подальшому застосуванні мієлотоксичних препаратів. Алергічні реакції: часто - висипання (в т.ч. макуло-папульозна), свербіж; нетипові – кропив'янка; в окремих випадках – анафілактичні реакції. Порушення з боку процесів обміну: легка гіперліпідемія, гіпофосфатемія, зниження рівня сечової кислоти. Лабораторні дані (не підтверджені клінічно) свідчать про невелике підвищення ЛДГ, КФК. Інші: в окремих випадках - розвиток тяжких інфекцій та сепсису; можливий розвиток риніту, бронхіту та пневмонії. При застосуванні імунодепресивних препаратів зростає ризик розвитку злоякісних та деяких лімфопроліферативних процесів. Не можна виключити можливість оборотного зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення побічних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів або коли прийом цих препаратів починається після лікування лефлуномідом без процедури "відмивання". Дослідження in vitro показали, що метаболіт лефлуноміду А771726 пригнічує активність ізоферменту CYP2С9. При одночасному застосуванні з препаратами, що метаболізуються цією ферментною системою (фенітоїн, варфарин, толбутамід), не можна виключити розвитку небажаних ефектів лікарської взаємодії.Спосіб застосування та дозиПочаткова доза – 100 мг щодня протягом 3 днів. Підтримуюча доза – 10-20 мг 1 раз на добу. Терапевтичний ефект проявляється через 4-6 тижнів від початку прийому та може наростати протягом 4-6 місяців.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування можливе лише після ретельного медичного обстеження пацієнта. Перед початком лікування слід мати на увазі можливість збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які отримували раніше інші базисні засоби для лікування ревматоїдного артриту, які мають гепато- та гематотоксичну дію. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 характеризується тривалим T1/2. Тому побічні ефекти можуть виникнути навіть після припинення лікування лефлуномідом. При виникненні подібних випадків токсичності або при переході до прийому іншого базисного препарату після лікування лефлуномідом слід проводити процедуру "відмивання" (після припинення лікування лефлуномідом призначають колестірамін в дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 днів або 50 г активованого вугілля. , 4 рази на добу протягом 11 днів). Слід враховувати, що при розвитку тяжких дерматологічних побічних реакцій, тяжких інфекцій прийом лефлуноміду слід припинити та негайно розпочати процедуру "відмивання". Необхідно спостерігати за пацієнтами з туберкуліновою реактивністю через ризик активації туберкульозу. З огляду на тривалий T1/2 лефлуноміду, у період лікування не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозировка: 250 мг Фасовка: N100 Форма выпуска: капс. Упаковка: блистер Производитель: Тева Завод-производитель: Teva Pharmaceutical Works Co. Ltd.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: такролімус моногідрат 0.51 мг, що відповідає вмісту такролімусу 0.5 мг; Допоміжні речовини: гіпромелоза – 0.5 мг, кроскармелоза натрію – 0.5 мг, лактози моногідрат – 62.85 мг, магнію стеарат – 0.65 мг. Склад оболонки капсули: титану діоксид (Е171) – 0.34 мг, заліза оксид жовтий (Е172) – 0.048 мг, желатин – 27.612 мг. Склад чорнила написи на капсулах: Opacode S-1-15083 (глазур фармацевтичний (шелаку розчин в етанолі) - 60.7%, лецитин (соєвий) - 0.48%, симетикон - 0.01%, барвник заліза оксид червоний (Е17 - 0.3%, вода очищена* - 4%, спирт марки SDA 3A (етанол, метанол)* - 5%, н-бутиловий спирт* - 9.51%. 10 шт. - блістери з ПВХ/алюмінієвої фольги (5) - пакети алюмінієві запаяні (1) у комплекті з пакетиком, що містить 1 г силікагелю - пачки картонні. * - розчинники у готовій лікарській формі відсутні.Опис лікарської формиКапсули тверді желатинові, розмір №5, корпус та кришечка непрозорі, світло-жовтого кольору, з наддруком червоного кольору "0.5 mg" на кришечку капсули та "[f]607" на корпусі капсули; вміст капсул – білий порошок.Фармакотерапевтична групаІмунодепресант. На молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу обумовлені зв'язуванням із цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів та запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів. Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, інтерлейкін-3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.ФармакокінетикаАбсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів – 6-43%). Біодоступність такролімусу становить у середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість та ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоку такролімус добре зв'язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі близько 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98.8%) знаходиться у пов'язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, α1-кислий глікопротеїн) стані. Такролімус широко розподіляється в організмі. Vd ;у рівноважному стані з урахуванням концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той самий показник, що розраховується за цільною кров'ю, дорівнює в середньому 47.6 л. Такролімус має низький кліренс. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цілісній крові, - 2.25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення кліренсу склали 4.1 л/год, 6.7 л/год та 3.9 л/год відповідно. Низький гематокрит та гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, які застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу. T1/2; такролімус тривалий і мінливий. У здорових людей середній T1/2; у цільній крові становить приблизно 43 год. Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином за участю ізоферменту CYP3A4. Метаболізм такролімус інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоку виявлено лише один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність такролімусу практично не залежить від метаболітів. Після внутрішньовенного і перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася в калі. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося у сечі. У сечі та калі близько 1% визначалося в незміненому вигляді.Клінічна фармакологіяІмунодепресивний препарат.Показання до застосуванняДля системного застосування: попередження та лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів. Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів. Для зовнішнього застосування: лікування атопічного дерматиту (середнього ступеня тяжкості та тяжких форм) у разі недостатньої відповіді пацієнтів на традиційні методи лікування чи наявності протипоказань до таких.Протипоказання до застосуванняДля системного та зовнішнього застосування: вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до такролімусу. Для зовнішнього застосування генетичні дефекти епідермального бар'єру, такі як синдром Нетертона; ламелярний іхтіоз; шкірні прояви реакції "трансплантат проти господаря"; генералізована еритродермія (у зв'язку з ризиком прогресуючого збільшення системної абсорбції такролімусу); дитячий та підлітковий вік до 16 років (залежно від застосовуваної лікарської форми).Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).Побічна діяЗ боку серцево-судинної системи: дуже часто - ішемія міокарда, тахікардія, артеріальна гіпертензія, кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасто – шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення серцевого ритму, ЧСС та пульсу, інфаркт, тромбоз глибоких вен; рідко – перикардіальний випіт; дуже рідко – порушення ехокардіограми. З боку системи кровотворення: часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасто – панцитопенія, нейтропенія; рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура. З боку системи згортання крові: ; нечасто - коагулопатії, відхилення в показниках коагулограми, рідко - гіпопротромбінемія. З боку ЦНС: дуже часто - тремор, головний біль, безсоння; часте - епілептоїдні напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, кошмарні сновидіння; нечасто – кома, крововиливи в ЦНС та порушення мозкового кровообігу, параліч та парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія, психотичні розлади; рідко – підвищення м'язового тонусу; дуже рідко – міастенія. З боку органу зору: часто - нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасто – катаракта; рідко – сліпота. З боку органу слуху: часто - шум (дзвін) у вухах; нечасто – зниження слуху; рідко – нейросенсорна глухота; дуже рідко – порушення слуху. З боку дихальної системи: часто - задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасто – дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма; рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром. З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - запальні захворювання ШКТ, шлунково-кишкові виразки та прорив, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит та виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, почуття здуття рідке випорожнення, симптоми порушень з боку ШКТ; нечасто – паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка; рідко – субілеус, панкреатичні псевдокісти. З боку печінки: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз і жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідко – тромбоз печінкової артерії, що облітерує ендофлебіт печінкових вен; дуже рідко – печінкова недостатність, стеноз жовчних проток. З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення ниркової функції; часто – ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри; нечасто – анурія, гемолітичний уремічний синдром; дуже рідко – нефропатія, геморагічний цистит. Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасто – дерматит, фотосенсибілізація; рідко – токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона. З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині; нечасто – суглобові розлади. З боку ендокринної системи: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет; рідко – гірсутизм. З боку обміну речовин: дуже часто - гіперкаліємія; часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасто – зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія. Інфекції та інвазії: на тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань; випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Травми, отруєння, ускладнення процедур: часто - первинна дисфункція трансплантата. Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: ;пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, і злоякісних новоутворень, зокрема. вірус Епштейна-Барр-асоційованих лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри. З боку статевої системи: ; нечасто - дисменорея та маткова кровотеча. Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається у зменшенні числа та рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів. Алергічні реакції: у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції. З боку організму в цілому: часто - астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня ЛФ в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла; нечасто – поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання у грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення активності ЛДГ у крові, зниження маси тіла; рідко – спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості у грудній клітці, утруднення руху; дуже рідко – збільшення маси жирової тканини.Взаємодія з лікарськими засобамиПісля перорального прийому такролімус метаболізується в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрації такролімусу в крові. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть істотно підвищувати наступні препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір) (при даній комбінації може такролімусу). Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення концентрації такролімусу в крові є насамперед наслідком підвищення біодоступності такролімусу при прийомі внутрішньо, викликаного інгібуванням кишкового метаболізму такролімусу. Пригнічення печінкового метаболізму такролімусу відіграє другорядну роль. Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном. У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетинодрон, хінідин, тамінід. Рекомендується уникати вживання грейпфрутового соку у зв'язку з можливістю підвищення рівня такролімусу в крові. Лансопразол і циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію у крові. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити такі препарати: рифампіцин, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Клінічно значуща взаємодія спостерігалося з фенобарбіталом. Кортикостероїди у дозах, що підтримують, зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, які застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид здатні знижувати концентрацію такролімусу в крові. Такролімус інгібує ізофермент CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. T1/2циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше приймали циклоспорин, необхідно бути обережними. Такролімус підвищує концентрацію фенітоїну у крові. Такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів. Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знизити кліренс і збільшувати T1/2; фенобарбіталу та антипірину. Біодоступність такролімусу можуть збільшувати прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд), циметидин, гідроксид магнію та алюмінію. Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, котримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір, ацикловір), може сприяти посиленню цих ефектів. В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності. Такролімус може сприяти розвитку або посилювати гіперкаліємію (слід уникати одночасного застосування калію або калійзберігаючих діуретиків у високих дозах). Імунодепресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію. Вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Такролімус активно зв'язується із білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (НПЗЗ, пероральні антикоагулянти, пероральні гіпоглікемічні засоби).Спосіб застосування та дозиДозу та частоту застосування встановлюють індивідуально, залежно від показань, клінічної ситуації та застосовуваної лікарської форми.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: АТ, ЕКГ, неврологічний статус та стан зору, рівень глюкози крові натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеїнемії. За наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії. У період застосування такролімусу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть спричинити зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові та вплинути на клінічний ефект такролімусу. При діареї концентрація такролімусу у крові може значно змінюватися; з появою діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, а також бути обережним при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин. При застосуванні такролімусу описані випадки кардіоміопатії – гіпертрофія шлуночків або гіпертрофія перегородок серця. Найчастіше гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані. Іншими факторами ризику є: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до та після трансплантації (через 3 та 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання зниження дози такролімусу або його заміни на інший імунодепресант. Такролімус може спричинити подовження інтервалу QT. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід дотримуватися особливої ​​обережності. У пацієнтів, які отримували такролімус, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), що асоціюються з вірусом Епштейна-Барр. При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. Також є відомості про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів із виявленим капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр. Тому перед застосуванням такролімусу цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на наявність капсидного антигену вірусу Епштейна-Барр. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг вірус Епштейна-Барр за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна ПЛР на вірус Епштейна-Барр може зберігатися протягом місяців і сама не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми. У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, підвищений ризик опортуністичних інфекцій (викликаних бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначається нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також асоційована з JC-вірусом, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Такі інфекції часто пов'язані з глибоким пригніченням імунної системи і можуть призводити до тяжких або фатальних результатів, що необхідно брати до уваги при проведенні диференціального діагнозу у пацієнтів, які мають ознаки порушення ниркової функції або неврологічні симптоми на фоні імуносупресивної терапії. Імуносупресивна терапія підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію та ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту. Є повідомлення про виникнення синдрому оборотної задньої енцефалопатії і натомість терапії такролимусом. Якщо у пацієнта, який приймає такролімус, з'являються симптоми, характерні для синдрому оборотної задньої енцефалопатії (головний біль, психічні порушення, судоми та зорові порушення), необхідно провести магнітно-резонансну томографію. Під час підтвердження діагнозу слід контролювати АТ, виникнення судом, а також негайно припинити системне введення такролімусу. У разі вживання зазначених заходів цей стан повністю оборотний у більшості пацієнтів. Використання у педіатрії При зовнішньому застосуванні такролімус слід застосовувати у лікарських формах, що відповідають віку дитини. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо у поєднанні з алкоголем. У період лікування пацієнти повинні утримуватися від керування автотранспортом та роботи з механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: такролімус моногідрат 1.02 мг, що відповідає вмісту такролімусу 1 мг. Допоміжні речовини: гіпромелоза – 1 мг, кроскармеллозу натрію – 1 мг, лактози моногідрат – 61.35 мг, магнію стеарат – 0.65 мг. Склад оболонки капсули: ; титану діоксид (Е171) - 0.34 мг, желатин - 27.66 мг. Склад чорнила написи на капсулах: ;Opacode S-1-15083 (глазур фармацевтичний (шелаку розчин в етанолі) - 60.7%, лецитин (соєвий) - 0.48%, симетикон - 0.01%, барвник заліза оксид червоний (2 гіпроллоза – 0.3%, вода очищена* – 4%, спирт марки SDA 3A (етанол, метанол)* – 5%, н-бутиловий спирт* – 9.51%). 10 шт. - блістери з ПВХ/алюмінієвої фольги (5) - пакети алюмінієві запаяні (1) у комплекті з пакетиком, що містить 1 г силікагелю - пачки картонні. * - розчинники у готовій лікарській формі відсутні.Опис лікарської формиКапсули ;тверді желатинові, розмір №5, корпус та кришечка непрозорі, білого кольору, з наддруком червоного кольору "1 mg" на кришечці капсули та "[f]617" на корпусі капсули; вміст капсул – білий порошок.Фармакотерапевтична групаІмунодепресант. На молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу обумовлені зв'язуванням із цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів та запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів. Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, інтерлейкін-3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.ФармакокінетикаАбсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів – 6-43%). Біодоступність такролімусу становить у середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість та ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоку такролімус добре зв'язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі близько 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98.8%) знаходиться у пов'язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, α1-кислий глікопротеїн) стані. Такролімус широко розподіляється в організмі. Vd ;у рівноважному стані з урахуванням концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той самий показник, що розраховується за цільною кров'ю, дорівнює в середньому 47.6 л. Такролімус має низький кліренс. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цілісній крові, - 2.25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення кліренсу склали 4.1 л/год, 6.7 л/год та 3.9 л/год відповідно. Низький гематокрит та гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, які застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу. T1/2; такролімус тривалий і мінливий. У здорових людей середній T1/2; у цільній крові становить приблизно 43 год. Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином за участю ізоферменту CYP3A4. Метаболізм такролімус інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоку виявлено лише один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність такролімусу практично не залежить від метаболітів. Після внутрішньовенного і перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася в калі. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося у сечі. У сечі та калі близько 1% визначалося в незміненому вигляді.Клінічна фармакологіяІмунодепресивний препарат.Показання до застосуванняДля системного застосування: попередження та лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів. Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів. Для зовнішнього застосування: лікування атопічного дерматиту (середнього ступеня тяжкості та тяжких форм) у разі недостатньої відповіді пацієнтів на традиційні методи лікування чи наявності протипоказань до таких.Протипоказання до застосуванняДля системного та зовнішнього застосування: вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до такролімусу. Для зовнішнього застосування генетичні дефекти епідермального бар'єру, такі як синдром Нетертона; ламелярний іхтіоз; шкірні прояви реакції "трансплантат проти господаря"; генералізована еритродермія (у зв'язку з ризиком прогресуючого збільшення системної абсорбції такролімусу); дитячий та підлітковий вік до 16 років (залежно від застосовуваної лікарської форми).Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).Побічна діяЗ боку серцево-судинної системи: дуже часто - ішемія міокарда, тахікардія, артеріальна гіпертензія, кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасто – шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення серцевого ритму, ЧСС та пульсу, інфаркт, тромбоз глибоких вен; рідко – перикардіальний випіт; дуже рідко – порушення ехокардіограми. З боку системи кровотворення: часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасто – панцитопенія, нейтропенія; рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура. З боку системи згортання крові: ; нечасто - коагулопатії, відхилення в показниках коагулограми, рідко - гіпопротромбінемія. З боку ЦНС: дуже часто - тремор, головний біль, безсоння; часте - епілептоїдні напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, кошмарні сновидіння; нечасто – кома, крововиливи в ЦНС та порушення мозкового кровообігу, параліч та парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія, психотичні розлади; рідко – підвищення м'язового тонусу; дуже рідко – міастенія. З боку органу зору: часто - нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасто – катаракта; рідко – сліпота. З боку органу слуху: часто - шум (дзвін) у вухах; нечасто – зниження слуху; рідко – нейросенсорна глухота; дуже рідко – порушення слуху. З боку дихальної системи: часто - задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасто – дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма; рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром. З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - запальні захворювання ШКТ, шлунково-кишкові виразки та прорив, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит та виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, почуття здуття рідке випорожнення, симптоми порушень з боку ШКТ; нечасто – паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка; рідко – субілеус, панкреатичні псевдокісти. З боку печінки: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз і жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідко – тромбоз печінкової артерії, що облітерує ендофлебіт печінкових вен; дуже рідко – печінкова недостатність, стеноз жовчних проток. З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення ниркової функції; часто – ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри; нечасто – анурія, гемолітичний уремічний синдром; дуже рідко – нефропатія, геморагічний цистит. Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасто – дерматит, фотосенсибілізація; рідко – токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона. З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині; нечасто – суглобові розлади. З боку ендокринної системи: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет; рідко – гірсутизм. З боку обміну речовин: дуже часто - гіперкаліємія; часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасто – зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія. Інфекції та інвазії: на тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань; випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Травми, отруєння, ускладнення процедур: часто - первинна дисфункція трансплантата. Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: ;пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, і злоякісних новоутворень, зокрема. вірус Епштейна-Барр-асоційованих лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри. З боку статевої системи: ; нечасто - дисменорея та маткова кровотеча. Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається у зменшенні числа та рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів. Алергічні реакції: у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції. З боку організму в цілому: часто - астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня ЛФ в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла; нечасто – поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання у грудях, почуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення активності ЛДГ у крові, зниження маси тіла; рідко – спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості у грудній клітці, утруднення руху; дуже рідко – збільшення маси жирової тканини.Взаємодія з лікарськими засобамиПісля перорального прийому такролімус метаболізується в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрації такролімусу в крові. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть істотно підвищувати наступні препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір) (при даній комбінації може такролімусу). Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення концентрації такролімусу в крові є насамперед наслідком підвищення біодоступності такролімусу при прийомі внутрішньо, викликаного інгібуванням кишкового метаболізму такролімусу. Пригнічення печінкового метаболізму такролімусу відіграє другорядну роль. Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном. У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетинодрон, хінідин, тамінід. Рекомендується уникати вживання грейпфрутового соку у зв'язку з можливістю підвищення рівня такролімусу в крові. Лансопразол і циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію у крові. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити такі препарати: рифампіцин, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Клінічно значуща взаємодія спостерігалося з фенобарбіталом. Кортикостероїди у дозах, що підтримують, зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, які застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид здатні знижувати концентрацію такролімусу в крові. Такролімус інгібує ізофермент CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. T1/2циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше приймали циклоспорин, необхідно бути обережними. Такролімус підвищує концентрацію фенітоїну у крові. Такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів. Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знизити кліренс і збільшувати T1/2; фенобарбіталу та антипірину. Біодоступність такролімусу можуть збільшувати прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд), циметидин, гідроксид магнію та алюмінію. Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, котримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір, ацикловір), може сприяти посиленню цих ефектів. В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності. Такролімус може сприяти розвитку або посилювати гіперкаліємію (слід уникати одночасного застосування калію або калійзберігаючих діуретиків у високих дозах). Імунодепресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію. Вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Такролімус активно зв'язується із білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (НПЗЗ, пероральні антикоагулянти, пероральні гіпоглікемічні засоби).Спосіб застосування та дозиДозу та частоту застосування встановлюють індивідуально, залежно від показань, клінічної ситуації та застосовуваної лікарської форми.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: АТ, ЕКГ, неврологічний статус та стан зору, рівень глюкози крові натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеїнемії. За наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії. У період застосування такролімусу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть спричинити зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові та вплинути на клінічний ефект такролімусу. При діареї концентрація такролімусу у крові може значно змінюватися; з появою діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, а також бути обережним при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин. При застосуванні такролімусу описані випадки кардіоміопатії – гіпертрофія шлуночків або гіпертрофія перегородок серця. Найчастіше гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані. Іншими факторами ризику є: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до та після трансплантації (через 3 та 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання зниження дози такролімусу або його заміни на інший імунодепресант. Такролімус може спричинити подовження інтервалу QT. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід дотримуватися особливої ​​обережності. У пацієнтів, які отримували такролімус, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), що асоціюються з вірусом Епштейна-Барр. При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. Також є відомості про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів із виявленим капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр. Тому перед застосуванням такролімусу цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на наявність капсидного антигену вірусу Епштейна-Барр. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг вірус Епштейна-Барр за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна ПЛР на вірус Епштейна-Барр може зберігатися протягом місяців і сама не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми. У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, підвищений ризик опортуністичних інфекцій (викликаних бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначається нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також асоційована з JC-вірусом, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Такі інфекції часто пов'язані з глибоким пригніченням імунної системи і можуть призводити до тяжких або фатальних результатів, що необхідно брати до уваги при проведенні диференціального діагнозу у пацієнтів, які мають ознаки порушення ниркової функції або неврологічні симптоми на фоні імуносупресивної терапії. Імуносупресивна терапія підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію та ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту. Є повідомлення про виникнення синдрому оборотної задньої енцефалопатії і натомість терапії такролимусом. Якщо у пацієнта, який приймає такролімус, з'являються симптоми, характерні для синдрому оборотної задньої енцефалопатії (головний біль, психічні порушення, судоми та зорові порушення), необхідно провести магнітно-резонансну томографію. Під час підтвердження діагнозу слід контролювати АТ, виникнення судом, а також негайно припинити системне введення такролімусу. У разі вживання зазначених заходів цей стан повністю оборотний у більшості пацієнтів. Використання у педіатрії При зовнішньому застосуванні такролімус слід застосовувати у лікарських формах, що відповідають віку дитини. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо у поєднанні з алкоголем. У період лікування пацієнти повинні утримуватися від керування автотранспортом та роботи з механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: такролімус моногідрат 5.1 мг, що відповідає вмісту такролімусу 5 мг; Допоміжні речовини: гіпромелоза – 5 мг, кроскармеллозу натрію – 5 мг, лактози моногідрат – 123.6 мг, магнію стеарат – 1.4 мг. Склад оболонки капсули: титану діоксид (Е171) – 0.48 мг, заліза оксид червоний (Е172) – 0.068 мг, желатин – 39.452 мг; Склад чорнила написи на капсулах: Opacode S-1-18086 (глазур фармацевтичний (шелаку розчин в етанолі) - 59%, титану діоксид (Е171) - 25%, н-бутиловий спирт * - 1.4%, ізопропіловий спирт * - 13. пропіленгліколь* - 1.25%). 10 шт. - блістери з ПВХ/алюмінієвої фольги (5) - пакети алюмінієві запаяні (1) у комплекті з пакетиком, що містить 1 г силікагелю - пачки картонні. * - розчинники у готовій лікарській формі відсутні.Опис лікарської формиКапсули тверді желатинові, розмір №4, корпус та кришечка непрозорі, сірувато-червоного кольору, з наддруком білого кольору "5 mg" на кришечці капсули та "[f]657" на корпусі капсули; вміст капсул – білий порошок.Фармакотерапевтична групаІмунодепресант. На молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу обумовлені зв'язуванням із цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів та запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів. Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, інтерлейкін-3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.ФармакокінетикаАбсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів – 6-43%). Біодоступність такролімусу становить у середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість та ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоку такролімус добре зв'язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі близько 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98.8%) знаходиться у пов'язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, α1-кислий глікопротеїн) стані. Такролімус широко розподіляється в організмі. Vd ;у рівноважному стані з урахуванням концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той самий показник, що розраховується за цільною кров'ю, дорівнює в середньому 47.6 л. Такролімус має низький кліренс. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цілісній крові, - 2.25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення кліренсу склали 4.1 л/год, 6.7 л/год та 3.9 л/год відповідно. Низький гематокрит та гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, які застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу. T1/2; такролімус тривалий і мінливий. У здорових людей середній T1/2; у цільній крові становить приблизно 43 год. Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином за участю ізоферменту CYP3A4. Метаболізм такролімус інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоку виявлено лише один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність такролімусу практично не залежить від метаболітів. Після внутрішньовенного і перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася в калі. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося у сечі. У сечі та калі близько 1% визначалося в незміненому вигляді.Клінічна фармакологіяІмунодепресивний препарат.Показання до застосуванняДля системного застосування: попередження та лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів. Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів. Для зовнішнього застосування: лікування атопічного дерматиту (середнього ступеня тяжкості та тяжких форм) у разі недостатньої відповіді пацієнтів на традиційні методи лікування чи наявності протипоказань до таких.Протипоказання до застосуванняДля системного та зовнішнього застосування: вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до такролімусу. Для зовнішнього застосування генетичні дефекти епідермального бар'єру, такі як синдром Нетертона; ламелярний іхтіоз; шкірні прояви реакції "трансплантат проти господаря"; генералізована еритродермія (у зв'язку з ризиком прогресуючого збільшення системної абсорбції такролімусу); дитячий та підлітковий вік до 16 років (залежно від застосовуваної лікарської форми).Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).Побічна діяЗ боку серцево-судинної системи: дуже часто - ішемія міокарда, тахікардія, артеріальна гіпертензія, кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасто – шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення серцевого ритму, ЧСС та пульсу, інфаркт, тромбоз глибоких вен; рідко – перикардіальний випіт; дуже рідко – порушення ехокардіограми. З боку системи кровотворення: часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз; нечасто – панцитопенія, нейтропенія; рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура. З боку системи згортання крові: ; нечасто - коагулопатії, відхилення в показниках коагулограми, рідко - гіпопротромбінемія. З боку ЦНС: дуже часто - тремор, головний біль, безсоння; часте - епілептоїдні напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, кошмарні сновидіння; нечасто – кома, крововиливи в ЦНС та порушення мозкового кровообігу, параліч та парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія, психотичні розлади; рідко – підвищення м'язового тонусу; дуже рідко – міастенія. З боку органу зору: часто - нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасто – катаракта; рідко – сліпота. З боку органу слуху: часто - шум (дзвін) у вухах; нечасто – зниження слуху; рідко – нейросенсорна глухота; дуже рідко – порушення слуху. З боку дихальної системи: часто - задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасто – дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма; рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром. З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - запальні захворювання ШКТ, шлунково-кишкові виразки та прорив, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит та виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, почуття здуття рідке випорожнення, симптоми порушень з боку ШКТ; нечасто – паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка; рідко – субілеус, панкреатичні псевдокісти. З боку печінки: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз і жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідко – тромбоз печінкової артерії, що облітерує ендофлебіт печінкових вен; дуже рідко – печінкова недостатність, стеноз жовчних проток. З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення ниркової функції; часто – ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри; нечасто – анурія, гемолітичний уремічний синдром; дуже рідко – нефропатія, геморагічний цистит. Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасто – дерматит, фотосенсибілізація; рідко – токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона. З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині; нечасто – суглобові розлади. З боку ендокринної системи: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет; рідко – гірсутизм. З боку обміну речовин: дуже часто - гіперкаліємія; часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасто – зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія. Інфекції та інвазії: на тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань; випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Травми, отруєння, ускладнення процедур: часто - первинна дисфункція трансплантата. Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: ;пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, і злоякісних новоутворень, зокрема. вірус Епштейна-Барр-асоційованих лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри. З боку статевої системи: ; нечасто - дисменорея та маткова кровотеча. Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається у зменшенні числа та рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів. Алергічні реакції: у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції. З боку організму в цілому: часто - астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня ЛФ в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла; нечасто – поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання у грудях, почуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення активності ЛДГ у крові, зниження маси тіла; рідко – спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості у грудній клітці, утруднення руху; дуже рідко – збільшення маси жирової тканини.Взаємодія з лікарськими засобамиПісля перорального прийому такролімус метаболізується в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрації такролімусу в крові. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть істотно підвищувати наступні препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір) (при даній комбінації може такролімусу). Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення концентрації такролімусу в крові є насамперед наслідком підвищення біодоступності такролімусу при прийомі внутрішньо, викликаного інгібуванням кишкового метаболізму такролімусу. Пригнічення печінкового метаболізму такролімусу відіграє другорядну роль. Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном. У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетинодрон, хінідин, тамінід. Рекомендується уникати вживання грейпфрутового соку у зв'язку з можливістю підвищення рівня такролімусу в крові. Лансопразол і циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію у крові. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити такі препарати: рифампіцин, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Клінічно значуща взаємодія спостерігалося з фенобарбіталом. Кортикостероїди у дозах, що підтримують, зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, які застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид здатні знижувати концентрацію такролімусу в крові. Такролімус інгібує ізофермент CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. T1/2циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні/адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше приймали циклоспорин, необхідно бути обережними. Такролімус підвищує концентрацію фенітоїну у крові. Такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів. Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знизити кліренс і збільшувати T1/2; фенобарбіталу та антипірину. Біодоступність такролімусу можуть збільшувати прокінетичні засоби (метоклопрамід, цизаприд), циметидин, гідроксид магнію та алюмінію. Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичність (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, котримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір, ацикловір), може сприяти посиленню цих ефектів. В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином та ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності. Такролімус може сприяти розвитку або посилювати гіперкаліємію (слід уникати одночасного застосування калію або калійзберігаючих діуретиків у високих дозах). Імунодепресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію. Вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Такролімус активно зв'язується із білками плазми крові. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (НПЗЗ, пероральні антикоагулянти, пероральні гіпоглікемічні засоби).Спосіб застосування та дозиДозу та частоту застосування встановлюють індивідуально, залежно від показань, клінічної ситуації та застосовуваної лікарської форми.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: АТ, ЕКГ, неврологічний статус та стан зору, рівень глюкози крові натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеїнемії. За наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії. У період застосування такролімусу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть спричинити зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові та вплинути на клінічний ефект такролімусу. При діареї концентрація такролімусу у крові може значно змінюватися; з появою діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, а також бути обережним при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин. При застосуванні такролімусу описані випадки кардіоміопатії – гіпертрофія шлуночків або гіпертрофія перегородок серця. Найчастіше гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані. Іншими факторами ризику є: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до та після трансплантації (через 3 та 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання зниження дози такролімусу або його заміни на інший імунодепресант. Такролімус може спричинити подовження інтервалу QT. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід дотримуватися особливої ​​обережності. У пацієнтів, які отримували такролімус, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), що асоціюються з вірусом Епштейна-Барр. При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. Також є відомості про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів із виявленим капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр. Тому перед застосуванням такролімусу цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на наявність капсидного антигену вірусу Епштейна-Барр. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг вірус Епштейна-Барр за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна ПЛР на вірус Епштейна-Барр може зберігатися протягом місяців і сама не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми. У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, підвищений ризик опортуністичних інфекцій (викликаних бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначається нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також асоційована з JC-вірусом, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Такі інфекції часто пов'язані з глибоким пригніченням імунної системи і можуть призводити до тяжких або фатальних результатів, що необхідно брати до уваги при проведенні диференціального діагнозу у пацієнтів, які мають ознаки порушення ниркової функції або неврологічні симптоми на фоні імуносупресивної терапії. Імуносупресивна терапія підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію та ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту. Є повідомлення про виникнення синдрому оборотної задньої енцефалопатії і натомість терапії такролимусом. Якщо у пацієнта, який приймає такролімус, з'являються симптоми, характерні для синдрому оборотної задньої енцефалопатії (головний біль, психічні порушення, судоми та зорові порушення), необхідно провести магнітно-резонансну томографію. Під час підтвердження діагнозу слід контролювати АТ, виникнення судом, а також негайно припинити системне введення такролімусу. У разі вживання зазначених заходів цей стан повністю оборотний у більшості пацієнтів. Використання у педіатрії При зовнішньому застосуванні такролімус слід застосовувати у лікарських формах, що відповідають віку дитини. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо у поєднанні з алкоголем. У період лікування пацієнти повинні утримуватися від керування автотранспортом та роботи з механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: лефлуномід 10 мг/20 мг; допоміжні речовини: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 16,0 мг/32,0 мг, лактоза безводна 39,0 мг/78,0 мг, крохмаль кукурудзяний 22,8 мг/45,6 мг, кросповідон 8,0 мг/16,0 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний (аеросил) 2,0 мг/4,0 мг, тальк 2,0 мг/4,0 мг, магнію стеарат 0,2 мг/0,4 мг; допоміжні речовини для оболонки: гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) 2,16 мг/4,32 мг, макрогол 6000 (поліетиленгліколь 6000) 0,14 мг/0,28 мг, титану діоксид 0,54 мг/1,08 мг, тальк 0, 16 мг/0,32 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 10 мг, 20 мг. По 3, 10, 15, 30 таблеток у контурній комірковій упаковці з полівінілхлоридної плівки і фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 1, 2, 3, 5, 6 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування в пачці з картону.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. На поперечному розрізі ядро ​​білого чи майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаБазовий протиревматичний препарат.ФармакокінетикаЛефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та печінці). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним визначуваним метаболітом є А771726, відповідальний за основні властивості лефлуноміду in vivo. При пероральному прийомі абсорбується від 82 до 95 % лефлуноміду. Максимальні плазмові концентрації А771726 визначаються від 1 до 24 годин після одноразової дози. Лефлуномід може застосовуватися разом із їжею. Через дуже тривалий період напіввиведення А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3-х днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без навантажувальної дози для досягнення рівноважної концентрації знадобився б 2-місячний прийом лефлуноміду. У дослідженнях із багаторазовим призначенням лефлуноміду фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 мг до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду.При дозі 20 мг на добу середні концентрації плазми А771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл. У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 варіабельніше і дещо знижується у пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Лефлуномід метаболізується до одного головного метаболіту А771726 та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлюорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою. Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/годину. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно за рахунок біліарної екскреції) та із сечею. Період напіввиведення лефлуноміду становить близько 2 тижнів. У пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі (ХАПД), фармакокінетика А771726 подібна до такої у здорових добровольців. Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з його екстракцією в діалізат, а з витісненням із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно в 2 рази, кінцевий період напіввиведення є подібним до такого у здорових осіб, оскільки одночасно збільшується обсяг розподілу. У пацієнтів з печінковою недостатністю дані про фармакокінетику лефлуноміду відсутні. У пацієнтів, молодших 18 років, фармакокінетичні характеристики не вивчалися. У пацієнтів похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.ФармакодинамікаЛефлуномід є базовим протиревматичним засобом і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання у клітинну культуру урідину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1.Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту. Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до інтерлейкіну-2 (CD-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних з клітинним циклом. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит. Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту. Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.Показання до застосуванняЯк базисний засіб для лікування дорослих пацієнтів з активною формою ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів. Активна форма псоріатичного артриту.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до лефлуноміду та терифлуноміду або будь-якого іншого компонента препарату. Порушення функції печінки, які раніше існували захворювання печінки. Тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД). Серйозні порушення кістковомозкового кровотворення або тяжка анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія не пов'язані з ревматоїдним або псоріатичним артритом. Тяжкі, неконтрольовані інфекції. Ниркова недостатність помірного та тяжкого ступеня тяжкості (через малий досвід клінічного спостереження). Тяжка гіпопротеїнемія (наприклад, при нефротоксичному синдромі). Вагітність. Жінкам репродуктивного віку, які не виключають можливість завагітніти в період лікування лефлуномідом, після завершення лікування лефлуномідом жінкам не можна вагітніти доти, доки плазмова концентрація активного метаболіту залишається вищою за 0,02 мг/л. Вагітність має бути виключена перед початком лікування лефлуномідом. Період грудного вигодовування. Чоловіки, які отримують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливий токсичний вплив препарату на сперматозоїди. У період застосування препарату чоловікам необхідно вживати заходів щодо запобігання вагітності партнерки. Вік до 18 років (через відсутність даних щодо ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів). Непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція (оскільки до складу препарату входить лактоза безводна). З обережністю Пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень). Пацієнти з легким та помірним ступенем вираженості анемії, лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії та порушеннями кістковомозкового кровотворення (в т.ч. в анамнезі); пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати з імуносупресивною або гематотоксичною дією; пацієнти з відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів (потрібний частий гематологічний контроль). Вік понад 60 років, одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів та цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферичної нейропатії). Ниркова недостатність легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (КК) менше 80 мл/хв, але більше 50 мл/хв) через обмежений досвід клінічного застосування.Вагітність та лактаціяВагітність Клінічні дослідження щодо оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилися. Однак А771726 має тератогенну дію у тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини. Лефлуномід протипоказаний при вагітності або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом та якийсь час після лікування (період очікування або скорочений період "відмивання"; див. нижче). До початку лікування лефлуномідом необхідно переконатися у відсутності вагітності. Пацієнток необхідно інформувати про те, що як тільки настає затримка менструального циклу або, якщо є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити лікаря, щоб зробити тест на вагітність. У разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з пацієнткою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження концентрації активного метаболіту в крові за допомогою наведеної нижче процедури "відмивання"допоможе при першій затримці менструального циклу зменшити ризик, якому піддається ембріон з боку лефлуноміду. При прийомі з необережності лефлуноміду в першому триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури "відмивання" з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5,4% живих новонароджених порівняно з 4,2%. таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід, та 4,2 % таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід. Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується наслідувати одну з нижчевказаних процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильний до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація нижче 0,02 мг/л), оскільки за наявними даними концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик. Період очікування Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може бути вищою 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення дворічного періоду очікування. Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові, як мінімум, через 14 днів. Процедура "відмивання" Після припинення лікування лефлуномідом: колестірамін 8 г вводиться 3 рази на день протягом 11 днів; в якості альтернативи 50 г активованого вугілля, подрібненого на порошок, вводиться 4 рази на день протягом 11 днів. Незалежно від обраної процедури "відмивання" необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом, як мінімум, у 14 днів і почекати півтора місяці з того моменту, коли концентрація А771726 у плазмі крові вперше буде зафіксована нижче 0,02 мг/л до моменту запліднення. . Необхідно поінформувати жінок дітородного віку про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо дворічний період очікування за надійної контрацепції здається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру "відмивання" з профілактичною метою. І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період відмивання за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції. Період грудного вигодовування Дослідження на тваринах показали, що лефлуномід або його метаболіти переходять у грудне молоко. Тому застосування лефлуноміду у період грудного вигодовування протипоказане. Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочнеться лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування доведеться відмовитися.Побічна діяЧастота розвитку небажаних реакцій представлена ​​таким чином: дуже часто (≥1/10 випадків), часто (≥1/100 та З боку серцево-судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (наприклад, афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт), з можливим летальним кінцем. З боку обміну речовин та харчування: часто – незначне підвищення креатинфосфокінази (КФК), зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, незначна гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – незначне підвищення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ), гіпоурикемія. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, парестезія; нечасто – занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений). З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути і виключена); частота невідома - дискоїдний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку імунної системи: часто - легкі алергічні реакції, включаючи макульозно-папульозний висип та інші види висипу; нечасто – кропив'янка; дуже рідко - серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у тому числі, шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений). Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути летальними. Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії. З боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 000/мкл); рідко – панцитопенія (ймовірно за рахунок антипроліферативної дії), лейкопенія (лейкоцити) Недавнє супутнє або подальше застосування потенційно мієлотоксичних препаратів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності “печінкових” трансаміназ (особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), рідше – гамма-глютамілтранспептидази (ГГТ) та лужної фосфатази (ЩФ)), гіпербілірубінемія; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути летальними. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості. З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – ниркова недостатність. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія. Якщо будь-які з вказаних в інструкції небажаних реакцій посилюються, або Ви помітили інші небажані реакції, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення небажаних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних та імуносупресивних препаратів, або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури "відмивання". Не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) та метотрексатом (10-25 мг на тиждень). Однак у деяких (у 5 з 30) пацієнтів з ревматоїдним артритом при одночасному прийомі лефлуноміду (10 - 20 мг на добу) та метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності "печінкових" ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш ніж 3-кратне підвищення активності "печінкових" ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали, в одних при продовженні прийому обох препаратів, а в інших після припинення лефлуноміду. Пацієнтам, які приймають лефлуномід, рекомендується не давати колестірамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 у печінці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу. Якщо пацієнт приймає нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та/або глюкокортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом. Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії із циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, що отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), максимальні концентрації А771726 у крові зросли приблизно на 40%, тоді як площа під кривою "концентрація-час". Механізм цього ефекту не зрозумілий. Дослідження in vitro показали, що А771726 гнітить активність ізоферменту CYP2C9. Лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато нестероїдних протизапальних засобів. У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних проблем при одночасному введенні лефлуноміду та нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9. З особливою обережністю слід застосовувати лефлуномід з фенітоїном і толбутамідом, тому що не можна виключити можливості їх взаємодії з лефлуномідом на рівні метаболізму, хоча клінічні дані щодо такої взаємодії відсутні. Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. Повторні дози А771726 (активний метаболіт лефлуноміду - терифлуномід) знизили середнє значення Сmах та AUC для кофеїну (субстрат ізоферменту CYP1A2) на 18 % і 55 %, відповідно, що дозволяє припустити, що А771726 в меншій мірі ин. Тому лікарські препарати, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP1A2 (такі, як дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин) під час лікування із застосуванням А771726 слід використовувати з обережністю, оскільки це може призвести до зниження ефективності цих продуктів. Було відзначено збільшення середнього значення Сmax та AUC для репаглініду (1,7- та 2,4-кратне, відповідно) після прийому багаторазових доз А771726, що дозволяє припустити, що А771726 діє як інгібітор ізоферменту CYP2C8 in vivo. Тому на фоні призначення А771726 лікарські засоби, що метаболізуються ізоферментом CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, слід застосовувати з обережністю. Спостерігалося збільшення значення Сmах та AUC (2,64 та 2,51-кратне, відповідно) розувастатину (субстрат транспортного білка резистентності раку молочної залози (BCRP), після введення повторних доз А771726. Однак не спостерігалося явного впливу даного збільшення експозиції розувастатину в плазмі активність HMG-CoA редуктази Для розувастатину зменшення дози на 50% рекомендується для спільного прийому з А771726. Спостерігається збільшення концентрації Сmах та AUC (1,43 та 1,54-кратне, відповідно) цефаклору після повторних доз А771726, що говорить про те, що А771726 є інгібітором транспортерів органічних аніонів 3 (ОАТ3) in vivo. Тому слід виявляти обережність при сумісному застосуванні А771726 з субстратами ОАТЗ, такими як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат та зидовудин. У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними протизаплідними засобами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту виявлено не було, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася у свій В даний час немає відомостей щодо одночасного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохіна та гідроксихлорохіна), препаратами золота (внутрішньом'язово або перорально), пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресантами (за винятком метотрексу). Невідомий ризик, пов'язаний із проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації лефлуноміду з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних впливів.Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Немає жодних клінічних даних щодо дієвості та безпеки вакцинації в умовах лікування лефлуномідом. Проте не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. При плануванні вакцинації живою вакциною після відміни лефлуноміду слід враховувати тривалий період напіввиведення.Спосіб застосування та дозиВсередину, ковтаючи повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини. Їда ніяк не впливає на всмоктування лефлуноміду. Лікування лефлуномідом має починатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту. Рекомендації щодо контролю за лікуванням наведено в розділі "Особливі вказівки". Режим дозування Лікування ревматоїдного артриту (РА) Доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При прийомі дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність лефлуноміду при РА не зменшувалася. У разі поганої переносимості 20 мг, можливе зниження дози до 10 мг один раз на добу. Лікування псоріатичного артриту (ПСА) Доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців. Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушеннями функції печінки Рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від виразності або стійкості підйому аланінамінотрансферази (АЛТ) на фоні прийому лефлуноміду наведені в розділі "Особливі вказівки". Пацієнти з порушенням функції нирок Досвіду, який є в даний час, недостатньо, щоб дати спеціальні рекомендації щодо режиму дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків. Пацієнти похилого віку Не потрібна корекція дози для пацієнтів старше 65 років.ПередозуванняСимптоми Були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, що до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих та дітей. Найчастіше передозування не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Небажані явища, що виникають, були зіставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найпоширенішими небажаними явищами були діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та підвищення активності "печінкових" ферментів. Лікування У разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму. Колестирамін, прийнятий трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г тричі на день протягом 24 годин, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% через 24 години та на 49 - 65% через 48 годин. Показано, що введення активованого вугілля (порошку, перетвореного на суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 годин протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 у плазмі на 37 % через 24 години та на 48 % через 48 годин. Ці процедури "відмивання" можна повторити за клінічними показаннями. Дослідження з гемодіалізом та ХАПД (хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом) вказують, що А771726, головний метаболіт лефлуноміду, не здатний виводитись шляхом діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛефлуномід може застосовуватись лише після ретельного медичного обстеження пацієнтів. Перед початком лікування необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості небажаних реакцій у пацієнтів, які раніше отримували базисну терапію ревматоїдного артриту іншими препаратами, які мають гепато- та гематотоксичні дії. Загальні застереження Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду, А771726, навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані реакції (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозна небажана реакція, або якщо потрібне швидке виведення з організму А771726 з будь-якої іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування", та при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом однієї з них. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайелла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале призначення колістираміну або активованого вугілля. Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру "відмивання". Реакції з боку печінки Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці та секреції з жовчю, а також може мати гепатотоксичну дію, застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушеннями функції печінки протипоказане. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших шести місяців лікування. Хоча не встановлений причинний взаємозв'язок цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю лікування вважається обов'язковим. До початку лікування, а також принаймні 1-2 рази на місяць у перші 6 місяців лікування, і згодом через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ у крові. Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення активності При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні верхньої межі норми АЛТ зниження дози з 20 мг до 10 мг на добу може дозволити продовжити прийом лефлуноміду за умови ретельного контролю за цим показником. Якщо 2-3-кратне перевищення верхньої межі норми АЛТ зберігається, або якщо є непідтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду має бути припинено. Для швидшого зниження рівня А771726 слід розпочати прийом колестираміну або активованого вугілля за схемою процедури "відмивання". Через можливі додаткові гепатотоксичні ефекти рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномідом. Ниркова недостатність З огляду на обмежений досвід клінічного спостереження препарат Ралеф протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня тяжкості. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (КК) менше 80 мл/хв, але понад 50 мл/хв) препарат повинен прийматись з обережністю. Гематологічні та імунні реакції У пацієнтів з раніше анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушеннями функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень. Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, повинен проводитись до початку лікування лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування та потім кожні 6-8 тижнів. Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках: у пацієнтів, які недавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду "відмивання"; у пацієнтів із наявністю в анамнезі відповідних відхилень із боку крові; у пацієнтів із відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів. У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом лефлуноміду та будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, та розпочати процедуру "відмивання". Незважаючи на відсутність клінічних даних, через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання: тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); виражене порушення функції кісткового мозку; тяжкі інфекції. Одночасне застосування з іншими видами лікування. В даний час ще немає відомостей щодо одночасного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохіном і гідроксихлорохіном), що вводяться внутрішньом'язово або перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком). Не відомий ризик, пов'язаний із призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації лефлуноміду з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) не бажані. Перехід на інші види лікування Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на прийом іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) без відповідного проведення процедури відмивання може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетична взаємодія, органотоксичність). Аналогічним чином, нещодавнє лікування гепатотоксичними або гематотоксичними препаратами (наприклад, метотрексатом) може призвести до збільшення кількості небажаних реакцій, тому, починаючи лікування лефлуномідом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату. Шкірні реакції У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У пацієнтів, які приймають лефлуномід, можливий розвиток лікарської реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок необхідно відмінити прийом препарату та негайно розпочати процедуру "відмивання". Необхідно досягти повного виведення лефлуноміду з організму. У разі повторне призначення лефлуномида протипоказано. Інфекції Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і володіють імуносупресивними властивостями, роблять пацієнтів більш сприйнятливими до різноманітних інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції (інфекції, що викликаються грибками та мікроорганізмами, здатними викликати інфекції лише в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, тяжко і вимагають раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом та розпочати процедуру "відмивання". Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу. Реакції з боку дихальної системи При терапії лефлуномідом були відмічені рідкісні випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів із наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним кінцем, який може статися гостро у пацієнтів, які отримують лікування. Такі симптоми як кашель і задишка можуть спричиняти припинення терапії лефлуномідом та подальшого обстеження за необхідності. Периферична нейропатія Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування лефлуномідом, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялася, але деякі пацієнти мали симптоматику. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів та цукровий діабет можуть підвищити ризик периферичної нейропатії. При розвитку периферичної нейропатії слід розглянути питання про припинення лікування лефлуномідом та проведення процедури "відмивання", описаної в розділі "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування". Артеріальний тиск Перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролювати артеріальний тиск, оскільки під час лікування можливе його підвищення. Взаємодія з іншими лікарськими засобами Слід бути обережними при призначенні препаратів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком нестероїдних протизапальних засобів (також див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. При одночасному застосуванні з Варфаріном слід ретельно контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНО). Оскільки лефлуномід є вихідною сполукою для терифлуноміду, спільний прийом лефлуноміду з терифлуномідом не рекомендовано. Рекомендації для чоловіків Відсутні підтверджені дані щодо підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаної з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при застосуванні лефлуноміду у чоловіків. Експериментальні дослідження на тваринах не проводилися. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуноміду та пройти процедуру "відмивання", описану в розділі "Застосування при вагітності в період грудного вигодовування". Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Необхідно враховувати можливість розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи, наприклад, запаморочення, у зв'язку з чим, при виникненні таких небажаних реакцій, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами та заняття потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. .Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка, покрита оболонкою, містить: сиролімусу дисперсну наносистему 150 мг/1 г (сиролімус 100% (активна речовина) - 1.02 мг, полоксамер 188 - 0.51 мг); Допоміжні речовини: лактози моногідрат, макрогол 8000, магнію стеарат, тальк, макрогол 20000, гліцерил моноолеат (60%), глазур фармацевтична (шелаку розчин №4), кальцію сульфат, целюлоза мікрокристалічна, сахароза, 2 токоферолу ацетат, віск карнаубський, чорнило червоне - опакод S-1-15095 (шелаку розчин близько 45% (містить 20% складних ефірів) в етанолі, барвник заліза оксид червоний (E172), ізопропанол, бутанол, пропіленгліколь, аммі . 10 шт. - блістери (10) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки, покриті оболонкою білого кольору, трикутної форми, з маркуванням червоного кольору "RAPAMUNE 1 mg".Фармакотерапевтична групаІмунодепресант.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо Рапамун (сиролімус) швидко всмоктується, при цьому Cmax досягається приблизно через 1 годину після одноразового прийому здоровими людьми, і приблизно через 2 години після повторного прийому внутрішньо пацієнтами у стабільному стані після алогенної трансплантації нирки. Системна біодоступність Рапамуну при одночасному прийомі з циклоспорином становить близько 14%. При наступному прийомі середня концентрація сиролімусу у крові збільшується приблизно 3 разу. T1/2 при повторному пероральному прийомі препарату хворими у стабільному стані після пересадки нирки становить 62±16 год, а середня Css досягалася через 5-7 днів. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації в крові до концентрації в плазмі, дорівнює 36. Це свідчить про те, що сиролімус значною мірою накопичується у формених елементах крові. Сиролімус є субстратом як для ізоферменту CYP3A4, так і для Р-глікопротеїну. Сиролімус піддається екстенсивному метаболізму за допомогою О-деметилювання та/або гідроксилювання. У крові визначаються 7 основних метаболітів, включаючи гідроксил-, диметил-, та гідроксидиметил-похідні. Тим не менш, у крові людини сиролімус є основним компонентом препарату, який більш ніж на 90% визначає імунодепресивну дію Рапамуну. Після одноразового прийому [14С]-сиролімусу здоровими добровольцями основна частина (91.1%) препарату, міченого радіоізотопом, була виявлена ​​в калі, і лише невелика частина (2.2%) екскретувалася із сечею. У дітей, що перебувають на діалізі (зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації на 30-50%) 5-11 років і 12-18 років було відзначено, що середнє, нормалізоване за масою тіла, відношення кліренсу до фільтрації (CL/F) вище в молодшій віковій групі (580 мл/год/кг) порівняно зі старшою віковою групою (450 мл/год/кг), тоді як у дорослих відповідне значення становить 287 мл/год/кг. У межах кожної вікової групи відзначається мінливість цього показника у межах. У пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості (класи А або В за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC та T1/2 сиролімусу були підвищені відповідно на 61% та 43%, а середнє значення CL/F знижено на 33 % у порівнянні зі здоровими випробуваними. У пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC та T1/2 сиролімусу були підвищені відповідно на 210% та 170%, а середнє значення CL/F знижено на 67% порівняно зі здоровими випробуваними. Більше тривалий T1/2 сиролимуса внаслідок порушення функції печінки призводив до уповільнення досягнення його рівноважного стану в організмі. У групі пацієнтів із різною функцією нирок – від нормальної до повністю відсутньої (пацієнти на гемодіалізі) – фармакокінетичні параметри сиролімусу були подібними. У здорових добровольців після прийому препарату в одноразовій дозі у формі таблеток середня величина біодоступності сиролімусу приблизно на 27% вище за відповідний показник після прийому розчину; середня Cmax на 35% нижча, а середня Tmax у плазмі крові на 82% вища. Після досягнення рівноважного стану сиролімусу у реципієнтів ниркових трансплантатів різниця в біодоступності була менш вираженою. У рандомізованому дослідженні за участю 477 пацієнтів було продемонстровано терапевтичну еквівалентність двох лікарських форм. При переведенні пацієнтів з розчину для внутрішнього прийому на таблетки рекомендується призначати колишню дозу і контролювати мінімальну концентрацію сиролімусу в крові через 1-2 тижні, щоб переконатися, що вона залишається в рекомендованих межах. У 24 здорових добровольців, які отримували під наглядом таблетки Рапамуна разом з їжею з високим вмістом жиру, відзначалося підвищення Cmax, Tmax та AUC відповідно на 65%, 32% та 23%. Щоб мінімізувати коливання, таблетки Рапамуна слід приймати або разом з їжею, або без їжі. Не слід вживати грейпфрутовий сік, який впливає на CYP3A4-опосередкований метаболізм сиролімусу. Початкова терапія (протягом 2-3 місяців після трансплантації): у більшості пацієнтів, у яких лікування таблетками Рапамуну починають з дози насичення (6 мг) з наступним переходом на підтримуючу дозу 2 мг 1 раз на добу, Cmin сиролімусу в крові швидко досягають Css , що відповідають заданому інтервалу (від 4 до 12 нг/мл за даними хроматографічного аналізу) За даними моніторингу всіх пацієнтів, які отримують циклоспорину як супутню терапію, середня концентрація сиролімусу в крові (хроматографічний метод) становила 8.6±3 нг/мл при величині добової дози 2.1±0.7 мг. Підтримуюча терапія: через 3-12 місяців після відміни циклоспорину мінімальна концентрація сиролімусу в крові (хроматографічний метод) становила 19±4.1 нг/мл на фоні прийому добових доз 8.2±4.2 мг. Таким чином, доза сиролімусу була приблизно в 4 рази вища за розрахункову.ФармакодинамікаСиролімус інгібує активацію Т-лімфоцитів за рахунок блокування кальцій-опосередкованої та кальцій-незалежної внутрішньоклітинної передачі сигналу. Дані досліджень свідчать про те, що механізм дії сиролімусу відрізняється від механізму дії циклоспорину, такролімусу та інших імунодепресантів. Згідно з експериментальними даними, сиролімус зв'язується зі специфічним цитозольним білком імунофіліном, FK-зв'язуючим білком-12 (FKPB-12), і комплекс FKPB-12-сиролімус пригнічує активацію ферменту - кінази, який є мішенню для рапаміцину в організмі млекоп of Rapamycin) і має важливого значення у розвиток клітинного циклу. Інгібування mTOR призводить до блокування кількох специфічних шляхів, якими відбувається передача сигналу. Зрештою інгібується активація лімфоцитів,що призводить до імуносупресії. Режим підтримуючої терапії сиролімусом, без циклоспорину, був вивчений у пацієнтів з низьким та помірним імунологічним ризиком втрати трансплантату. У дослідженні брали участь пацієнти з алогенним трансплантатом нирки померлого або нирки живого донора. Крім того, до дослідження були включені реципієнти з повторно пересадженими трансплантатами, у яких попередні трансплантати вижили протягом принаймні 6 місяців після трансплантації. Циклоспорин не скасовували у пацієнтів, які перенесли гострі відторгнення трансплантату 3 ступеня за шкалою Banff або перебували на діалізі, або з вмістом сироваткового креатиніну >400 мкмоль/л, або з нирковою недостатністю, що не дозволяла відмінити циклоспорин. Дія препарату у пацієнтів з високим імунологічним ризиком втрати трансплантату не була достатньо вивчена у цьому дослідженні.що не дозволяє рекомендувати наведену схему лікування цієї групи пацієнтів.Показання до застосуванняПрофілактика відторгнення трансплантату у дорослих пацієнтів із низьким або помірним імунологічним ризиком після трансплантації нирки. Рекомендується призначати Рапамун спочатку у комбінації з кортикостероїдами та мікроемульсією циклоспорину протягом перших 2-3 місяців після трансплантації. Терапія Рапамуном може бути продовжена у вигляді підтримуючої терапії спільно з глюкокортикостероїдами тільки, якщо циклоспорин буде поступово скасований.Протипоказання до застосуваннядитячий вік (недостатньо досвіду застосування, є лише обмежені дані); - підвищена чутливість до компонентів препарату.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування Рапамуну у вагітних жінок відсутні. При вагітності Рапамун слід застосовувати лише у випадках, коли передбачувана користь матері перевищує можливий ризик для плода. Ефективну контрацепцію слід розпочинати до лікування Рапамуном і продовжувати в період лікування, а також протягом 12 тижнів після його закінчення. Невідомо, чи виділяється сиролімус із грудним молоком у людини. Зважаючи на потенційний ризик для дитини, під час лікування Рапамуном грудне вигодовування слід припинити. Протипоказано: дитячий вік (недостатньо досвіду застосування, є лише обмежені дані).Побічна діяНайчастіше (> 10%): тромбоцитопенія, анемія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, інфекції сечовивідного тракту, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпертригліцеридемія, болі в животі, лімфоцелі, периферичні набряки, артралгія, акне. Частота прояву будь-якого побічного ефекту може підвищуватись при збільшенні мінімальної концентрації сиролімусу в крові. У наведеній нижче таблиці вказані побічні явища, виявлені під час клінічних досліджень, а також зареєстровані після виходу препарату на ринок. Перелічені побічні явища розділені відповідно до органної приналежності та частоти прояву і представлені в таблиці в порядку зменшення серйозності захворювання. До цього списку включені лише ті побічні явища, які, принаймні, можуть мати причинний взаємозв'язок з терапією препаратом Рапамун. Більшість пацієнтів отримували комбіновану імунодепресивну терапію, до складу якої входив Рапамун та інші імунодепресанти. Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекції сечовивідних шляхів; Пухлини доброякісні, злоякісні та неспецифічні (включаючи кісти та поліпи): часто – рак шкіри; іноді – лімфома/посттрансплантаційні лімфопроліферативні порушення. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, анемія; часто - тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром, лейкопенія, нейтропенія; рідко – панцитопенія. З боку травної системи: дуже часто – біль у животі, діарея; часто – порушення функціональних проб печінки, стоматит; іноді – панкреатит. Алергічні реакції: дуже рідко – анафілактичні/анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, ексфоліативний дерматит, алергічний васкуліт. З боку обміну речовин: часто – гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія (гіперліпідемія), гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – лімфоцеле; часто – тахікардія, тромбоз глибоких вен; іноді - ексудативний перикардит (включаючи гемодинамічно значущі випоти у дітей та дорослих), легенева емболія; рідко – застій лімфи. З боку дихальної системи: часто – пневмоніт, плевральний випіт, носова кровотеча; іноді – легенева кровотеча. Дерматологічні реакції: часто – акне; іноді – висип. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – остеонекроз. З боку сечовидільної системи: часто – протеїнурія; іноді – нефротичний синдром. З боку організму загалом: дуже часто – периферичні набряки; часто - уповільнене загоєння ран, набряки, пірексія. З боку лабораторних показників: дуже часто – підвищення активності ЛДГ; часто - підвищення активності АЛТ та ACT. Імунодепресія підвищує ризик розвитку лімфоми та інших злоякісних новоутворень шкіри. Є повідомлення про гепатотоксичність Рапамуна, ризик якої може зростати в міру підвищення мінімальної концентрації сиролімусу в крові. Є повідомлення про поодинокі випадки некрозу печінки зі смертельним результатом при перевищенні мінімальної концентрації сиролімусу в крові. Відзначалися випадки інтерстиціальних захворювань легень (в т.ч. пневмоніт і іноді облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується, і фіброз легень), у деяких випадках з летальним результатом при неідентифікованому збуднику, у пацієнтів, які отримували імунодепресивну терапію, включаючи Рапамун. У деяких випадках відміна Рапамуну або зниження дози призводили до усунення інтерстиціального легеневого процесу. Ризик захворювання може зростати у міру підвищення мінімальної концентрації сиролімусу у крові. Описано випадки уповільненого загоєння ран після трансплантації, включаючи розбіжність фасцій, післяопераційні грижі та розрив анастомозів. У деяких хворих на фоні лікування Рапамуном спостерігалося оборотне порушення функціональної активності сперми. У пацієнтів із уповільненою функцією трансплантату прийом сиролімусу може призвести до уповільнення відновлення функції нирок. У підгрупі хворих з вихідно зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (Взаємодія з лікарськими засобамиУ стінці кишечника та печінки сиролімус піддається екстенсивному метаболізму під дією ізоферменту CYP3A4. Крім того, сиролімус є субстратом для Р-глікопротеїну, що локалізується в тонкому кишечнику, за участю якого здійснюється виведення багатьох лікарських засобів. Тому речовини, що впливають на ці білки, здатні впливати на всмоктування сиролімусу та його подальше виведення. Інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) знижують метаболізм сиролімусу, що призводить до підвищення його концентрації. Індуктори ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин або рифабутин) посилюють метаболізм сиролімусу, знижуючи його концентрацію. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4. Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значно підвищує швидкість та ступінь всмоктування сиролімусу. Одночасний прийом Рапамуну в дозі 5 мг, потім 5 мг через 2 години і 10 мг через 4 години після призначення циклоспорину А в дозі 300 мг у формі мікроемульсії призводив до збільшення AUC сиролімусу приблизно до 183%, 141% і 80% відповідно. Результат дії циклоспорину А виявлявся і у збільшенні Cmax та Tmax сиролімусу у крові. При застосуванні сиролімусу за 2 години до прийому мікроемульсії циклоспорину А не відзначалося жодного впливу на AUC та Cmax сиролімусу в крові. У здорових добровольців, які отримували сиролімус в одноразовій дозі одночасно з циклоспорином у формі мікроемульсії, або з 4-годинним інтервалом, фармакокінетика циклоспорину А не змінювалася. Рекомендується призначати Рапамун через 4 години після прийому мікроемульсії циклоспорину. При багаторазовому прийомі рифампіцину (індуктор CYP3A4) спостерігалося зниження концентрації сиролімусу в крові після одноразового прийому Рапамуну у дозі 10 мг у формі розчину для прийому внутрішньо. Рифампіцин збільшував кліренс сиролімусу приблизно в 5.5 разів і зменшував AUC сиролімусу та Cmax приблизно на 82% та 71% відповідно. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з рифампіцином. Повторний прийом кетоконазолу (інгібітор CYP3A4) значно змінював швидкість, ступінь всмоктування та біодоступність сиролімусу, про що свідчило 4.4-, 1.4- та 10.9-кратне збільшення відповідно Cmax, Tmax та AUC. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з кетоконазолом. При сумісному застосуванні у здорових добровольців сиролімусу в дозі 2 мг одноразово та вориконазолу (інгібітор CYP3A4) внутрішньо по 400 мг кожні 12 годин на 1 день, потім по 100 мг кожні 12 год протягом 8 днів, відзначалося в середньому 7-кратне підвищення 11-кратне збільшення AUC сиролімусу. Не рекомендується призначати сиролімус одночасно з вориконазолом. При одночасному прийомі Рапамуна в дозі 10 мг у формі розчину для внутрішнього прийому і дилтіазему в дозі 120 мг біодоступність сиролімусу значно змінювалася. Cmax, Tmax та AUC сиролімусу збільшувалися відповідно у 1.4, 1.3 та 1.6 разів. Сиролімус не змінював фармакокінетику дилтіазему та його метаболітів дезацетилдилтіазему та десметилдилтіазему. При призначенні дилтіазему необхідно контролювати концентрацію сиролімусу в крові та за необхідності коригувати дозу препарату. При призначенні верапамілу (інгібітор CYP3A4) у багаторазових дозах та сиролімусу у формі розчину для прийому внутрішньо швидкість та ступінь всмоктування обох сполук значно змінювалася. Cmax, Tmax та AUC сиролімусу в цільній крові збільшувалися відповідно у 2.3, 1.1 та 2.2 рази. Значення Cmax та AUC S-(-)верапамілу в плазмі збільшувалися в 1.5 рази, а Tmax зменшувалося на 24%. Слід контролювати концентрацію сиролімусу в крові та, при необхідності, знижувати дози обох лікарських засобів. При призначенні еритроміцину (інгібітор CYP3A4) у багаторазових дозах та сиролімусу у формі розчину для прийому внутрішньо швидкість та ступінь всмоктування обох сполук значно збільшувалася. Cmax, Tmax та AUC сиролімусу в цільній крові збільшувалися відповідно у 4.4, 1.4 та 4.2 рази. Cmax, Tmax та AUC еритроміцину в плазмі збільшувалися відповідно в 1.6, 1.3 та 1.7 рази. Слід контролювати концентрацію сиролімусу та, при необхідності, знижувати дози обох препаратів. Не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між сиролімусом та пероральним контрацептивом, що містить 300 мкг норгестрелу/30 мкг етинілестрадіолу. Хоча результати дослідження взаємодії Рапамуна в одноразовій дозі та перорального контрацептиву свідчать про відсутність фармакокінетичної взаємодії, при тривалому лікуванні Рапамуном не можна виключити можливі зміни фармакокінетики, які можуть позначитися на ефективності перорального контрацептиву. Помірні та слабкі інгібітори CYP3A4 здатні уповільнювати метаболізм сиролімусу та підвищувати концентрацію сиролімусу в крові, наприклад, блокатори кальцієвих каналів (нікардипін), протигрибкові засоби (клотримазол, флуконазол), антибіотики (тролеандоміцин), а також бромокрині. Індуктори CYP3A4 здатні прискорювати метаболізм сиролімусу та знижувати концентрацію сиролімусу в крові (наприклад, звіробій продірявлений, протисудомні засоби – карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн). Хоча in vitro сиролімус інгібує активність ізоферментів мікросомальної системи цитохрому Р450 у людини (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), пригнічення активності цих ізоферментів in vivo малоймовірне, оскільки для цього концентрації сиролімусу повинні бути значно вищими, терапевтичних дозах. Інгібітори P-глікопротеїну можуть зменшувати вивільнення сиролімусу з клітин кишечника та сприяти підвищенню його концентрації в крові. Грейпфрутовий сік впливає на CYP3A4 опосередкований метаболізм, тому його не слід вживати під час прийому Рапамуну. Фармакокінетична взаємодія може спостерігатися із шлунково-кишковими прокінетичними засобами, такими як цизаприд, метоклопрамід. Не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії сиролімусу з ацикловіром, аторвастатином, дигоксином, глібенкламідом, метилпреднізолоном, ніфедипіном, преднізолоном та триметопримом/сульфаметоксазолом. При одночасному застосуванні Рапамуну з інгібіторами кальциневрину можливе підвищення ризику гемолітико-уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/тромботичної мікроангіопатії, які індукуються інгібіторами кальциневрину. У поодиноких випадках спільне застосування сиролімусу та інгібіторів АПФ призводило до розвитку ангіоневротичного набряку.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначають лише для прийому внутрішньо. Рапамун слід постійно приймати або одночасно з їдою, або між їдою. Не рекомендується порушувати цілісність пігулок перед їх проковтуванням у зв'язку з тим, що біодоступність препарату після роздавлювання, розжовування або розламування пігулок не вивчалася. Терапію слід проводити під наглядом лікаря-трансплантолога. Початкова терапія (протягом 2-3 місяців після трансплантації): при звичайному режимі прийому, якнайшвидше після трансплантації, внутрішньо одноразово призначають ударну дозу 6 мг, з наступним призначенням 2 мг 1 раз на добу. Згодом дозу Рапамуна підбирають індивідуально таким чином, щоб мінімальна концентрація сиролімусу в крові становила від 4 до 12 нг/мл (хроматографічний метод). Лікування Рапамуном продовжують на тлі одночасного поступового зниження дози кортикостероїдів та мікроемульсії циклоспорину. Протягом перших 2-3 місяців після трансплантації мінімальні концентрації циклоспорину рекомендується підтримувати в межах 150-400 нг/мл (імунний метод визначення концентрації). Підтримуюча терапія: через 4-8 тижнів після початку лікування циклоспорином його дозу слід поступово знижувати аж до повного відміни препарату, а дозу Рапамуна підбирати таким чином, щоб мінімальні концентрації в крові становили від 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографічний метод) . Рапамун слід приймати разом із кортикостероїдами. Пацієнтам, у яких скасування циклоспорину виявилося невдалим, або неможлива тривалість спільної терапії циклоспорином та Рапамуном становить не більше 3 місяців. У клінічно виправданих ситуаціях таким пацієнтам слід відмінити Рапамун та призначити альтернативний режим терапії імунодепресантами. Даних для застосування сиролімусу у пацієнтів негроїдної раси недостатньо. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) досвід застосування препарату Рапамун недостатній, щоб визначити, чи існують відмінності у відповіді на терапію між пацієнтами цієї вікової групи та молодшими. У 35 пацієнтів старше 65 років після пересадки нирки мінімальні концентрації сиролімусу не відрізнялися від відповідних концентрацій у 822 пацієнтів віком від 18 до 65 років. Результати, отримані при призначенні таблеток Рапамуна 12 пацієнтам старше 65 років після трансплантації нирок, також відповідали результатам, отриманим для дорослих пацієнтів (n=167) у віці від 18 до 65 років. У пацієнтів з порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. У пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки підтримуючу дозу Рапамуна рекомендується зменшити приблизно у 2 рази у зв'язку із сповільненим кліренсом сиролімусу. Ударну дозу не слід змінювати. Моніторинг терапевтичної концентрації сиролімусу У більшості пацієнтів, які отримували Рапамун у дозі 2 мг через 4 години після циклоспорину, мінімальні концентрації сиролімусу в крові відповідали заданому інтервалу від 4 нг/мл до 12 нг/мл (за даними хроматографічного аналізу). Для оптимізації терапії потрібен моніторинг терапевтичної концентрації сиролімусу у всіх пацієнтів. Концентрацію сиролімусу в крові необхідно контролювати особливо ретельно у таких груп пацієнтів: (1) пацієнти з порушенням функції печінки; (2) у період одночасного призначення індукторів або інгібіторів системи цитохрому CYP3A4, а також після закінчення їх прийому; (3) у разі різкого зниження дози або відміни циклоспорину, оскільки для цих груп пацієнтів з найбільшою ймовірністю потрібна модифікація дози. Щоб мінімізувати коливання концентрації сиролімусу Рапамун слід приймати через постійні інтервали по відношенню до циклоспорину, а саме через 4 години після прийому циклоспорину. В оптимальному випадку підбір дози Рапамуна повинен бути заснований на більш ніж одноразовому вимірі мінімальної концентрації, виконаному не раніше ніж через 5 днів після останньої зміни дози. Після початку лікування розчином Рапамуна пацієнт може продовжити терапію Рапамуном у таблетках при точному збереженні дози. Після переведення пацієнта на іншу лікарську форму або інший режим дозування рекомендується вимірювати мінімальну концентрацію сиролімусу протягом 1-2 тижнів. Після відміни циклоспорину рекомендується підтримувати мінімальну концентрацію сиролімусу у крові на рівні 12-20 нг/мл (хроматографічний метод). Циклоспорин пригнічує метаболізм сиролімусу, тому якщо доза Рапамуна не буде збільшена, то концентрація сиролімусу після відміни циклоспорину зменшиться. У середньому, доза Рапамуна повинна бути в 4 рази вищою з урахуванням відсутності фармакокінетичної взаємодії (2-кратне підвищення) та підвищеної потреби в імунодепресивній дії без циклоспорину (2-кратне підвищення). Швидкість підвищення дози Рапамуну повинна відповідати швидкості відміни циклоспорину. При необхідності корекції дози при підтримувальній терапії (після відміни циклоспорину), її можна провести у більшості пацієнтів за такою формулою: нова доза Рапамуна = поточна доза х (бажана концентрація/поточна концентрація). Ударну дозу слід застосовувати на додаток до підтримуючої дози, якщо потрібно значно збільшити мінімальну концентрацію сиролімусу: ударна доза Рапамуна = 3 х (нова підтримуюча доза – поточна підтримуюча доза). Максимальна добова доза Рапамуну становить 40 мг. Якщо розрахована добова доза перевищує 40 мг через ударну дозу, то ударну дозу слід розділити на 2 дні. Моніторинг мінімальної концентрації сиролімусу рекомендується принаймні протягом 3-4 днів після призначення ударної дози. Після зміни дози або прийому ударної дози Рапамуна у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю у зв'язку з уповільненням досягнення рівноважного стану контроль концентрації сиролімусу в крові необхідно проводити кожні 5-7 днів доти, доки 3 послідовні визначення концентрації сиролімусу не підтвердять досягнення Css. Розрахунок 24-годинної мінімальної концентрації сиролімусу ґрунтується на результатах хроматографічних методів. Для вимірювання концентрації сиролімусу у крові використовували різні підходи. В даний час концентрації сиролімусу в крові вимірюються як хроматографічними, так і імуноферментними методами. Величини концентрацій, отримані цими методами, не взаємозамінні. Використовуючи імуноферментні системи, завжди слід дотримуватися рекомендацій виробника, щоб скорелювати отримані значення з такими, отриманими стандартними хроматографічними методами. Всі концентрації сиролімусу, наведені в цьому документі, були виміряні хроматографічними методами або перераховані у відповідні еквівалентні величини.Для визначення бажаної мінімальної концентрації сиролімусу слід проводити корекцію відповідно до використовуваних методів. При доборі дози препарату Рапамун слід орієнтуватися не лише на результати моніторингу терапевтичних концентрацій, але й приділяти особливу увагу клінічним симптомам, результатам гістологічного дослідження та лабораторним даним.ПередозуванняВ даний час інформація про випадки передозування є мінімальною. Симптоми переважно збігаються з побічними реакціями. У одного пацієнта, який прийняв Рапамун у дозі 150 мг, спостерігалася фібриляція передсердь. Лікування: проведення симптоматичної терапії. Враховуючи малу розчинність сиролімусу у воді та високий рівень зв'язування з еритроцитами, передбачається, що сиролімус не може бути у суттєвих кількостях видалений з організму за допомогою діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо цього часу не отримано достатньо даних щодо застосування препарату Рапамун у хворих з високим імунологічним ризиком, тому його застосування у таких пацієнтів не рекомендується. Є дослідний досвід із застосування сиролімусу разом з такими лікарськими засобами: такролімусом, циклоспорином, азатіоприном, мікофенолатом мофетилу, глюкокортикостероїдами та цитотоксичними антитілами. Комбінації препарату Рапамун з іншими імунодепресивними препаратами вивчені недостатньо. Оскільки період напіввиведення у сиролімусу тривалий, часті корекції дози препарату Рапамунк. засновані не на рівноважній концентрації препарату, можуть призвести до передозування препарату або застосування занадто маленької дози. Застосування сиролімусу, мікофенолату мофетилу та глюкокортикостероїдів у комбінації з антитілами до інтерлейкін (IL)-2 рецепторів не рекомендується при пересадці ниркового трансплантату de novo. Імунодепресанти можуть впливати на ефективність вакцинації. Під час лікування імунодепресантами, включаючи Рапамун, вакцинація може бути менш ефективною. У період лікування препаратом Рапамун1* слід уникати застосування живих вакцин. У пацієнтів з порушенням функції печінки слід ретельно контролювати рівень мінімальної концентрації сиролімусу у крові. Враховуючи подовжений 11/2 препарату у цієї категорії пацієнтів після зміни дози або прийому ударної дози препарату Рапамун'* контроль концентрації препарату в крові необхідно проводити до досягнення її стабільного рівня (див. розділ "Спосіб застосування та дози"), У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується зниження підтримуючої дози на половину, що визначається зменшенням кліренсу. Зниження стійкості до інфекцій та схильність до розвитку лімфоми та інших злоякісних захворювань, особливо шкіри, може бути наслідком пригнічення імунної системи. Необхідно вживати запобіжні заходи, звичайні для пацієнтів з підвищеним ризиком раку шкіри: обмежувати вплив сонячного та ультрафіолетового випромінювання за допомогою захисного одягу та використання кремів з високим сонцезахисним ефектом. Внаслідок надмірного пригнічення імунної системи можливе підвищення сприйнятливості до інфекцій, у тому числі до інфекцій, що викликаються умовно патогенними мікроорганізмами, ймовірні наслідки яких, сепсис та летальний кінець, зазначені у розділі "Побічна дія". Серед даних станів нефропатія, асоційована з ВК вірусом та прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з JC вірусом. Ці інфекції часто пов'язані з високим імуносуересвинним навантаженням і можуть призводити до важких або летальних станів. Лікарі повинні мати на увазі при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів зі зниженим імунітетом і порушенням функції нирок або неврологічними симптомами. Оскільки безпека та ефективність препарату Рапамун®, як імунодепресивна терапія пацієнтів з печінковими та легеневими трансплантатами, не встановлена, препарат не рекомендується застосовувати у цих груп пацієнтів. У клінічному дослідженні застосування сиролімусу в комбінації з такролімусом у пацієнтів з трансплантованою de novo печінкою в деяких випадках було пов'язане з підвищеною смертністю та втратою трансплантату. У багатьох із цих пацієнтів виявлялися ознаки інфекційного процесу незадовго до смерті. У тому ж дослідженні, а також в іншому дослідженні за участю пацієнтів з трансплантованою de novo печінкою застосування сиролімусу спільно з циклоспорином або такролімусом супроводжувалося підвищенням частоти тромбозу печінкової артерії, що здебільшого призводило до втрати трансплантату або летального результату. Випадки тромбозу печінкової артерії спостерігалися протягом 30 днів після трансплантації. Повідомлялося про порушення або уповільнення загоєння ран у хворих на фоні прийому препарату Рпамун, особливо часто у пацієнтів, індекс маси тіла яких перевищує 30 кг/м2 (лімфоцеле, розбіжність країв рани). Є повідомлення про розбіжність країв бронхіального анастомозу у пацієнтів з трансплантованими de novo легкими, здебільшого з летальним результатом, при застосуванні сиролімусу у складі імунодепресивної терапії. У пацієнтів, які отримували Рапамун, описані випадки затримки рідини, зокрема периферичні набряки, застій лімфи, плевральний випіт та ексудативний перикардит (включаючи гемодинамічно значущі випоти у дітей та дорослих). При застосуванні сиролімусу відзначалися алергічні реакції, такі як анафілактичні/анафілактоїдні реакції, ексфолнативний дерматит, ангіоневротичний набряк і васкуліт. Рапамун '1 у формі таблеток, покритих оболонкою, містить сахарозу та лактозу. Перед застосуванням препарату пацієнтам, у яких в анамнезі відзначається недостатність сахарази, лактази та ізомальтази, непереносимість фруктози, мальабсорбція глюкози та галактози, непереносимість галактози (наприклад, галактоземія), слід оцінити співвідношення ризик/користування та, при необхідності, замінити * Розчин для прийому всередину. У поодиноких випадках спільне застосування сиролімусу та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (А11Ф) призводило до розвитку ангіоневротичного набряку. Є повідомлення про випадки пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii у пацієнтів, які не отримували антимікробної профілактики. У зв'язку з цим протягом перших 12 місяців після трансплантації необхідно проводити антимікробну профілактику, спрямовану проти Pneumocystis carinii. Протягом 3 місяців після трансплантації доцільною є профілактика цигомсгаловірусної інфекції. Застосування препарату "Рапамун" у хворих після пересадки нирки супроводжувалося підвищенням концентрації холестерину і тригліцеридів у сироватці, що в деяких випадках вимагало медикаментозної корекції. Пацієнти, які отримують Рапамун, потребують контролю з метою виявлення можливої ​​гіперліпідемії. Перед застосуванням імунодепресантів, включаючи Рапамун®, а також під час вирішення питання про продовження лікування препаратом Рапамун® пацієнтів з тяжкою стійкою гіперліпідемією необхідно оцінити співвідношення ризику та користі даного виду терапії. У пацієнтів із затримкою функції трансплантату застосування сиролімусу може відстрочити відновлення функції нирок. Відзначено хорошу переносимість препарату Рапамун у поєднанні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази та/або фібрагами. У період лікування препаратом "Рапамун" у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами необхідно спостерігати за пацієнтами у зв'язку з можливим розвитком рабдоміолізу та інших побічних ефектів, описаних в інструкціях з медичного застосування цих лікарських засобів. При сумісному застосуванні препарату Рапамун® та циклоспорину необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнта щодо розвитку рабдоміолізу та порушення функції нирок. Необхідно мати на увазі, що для пацієнтів із підвищеною концентрацією креатиніну в сироватці крові потрібна корекція схеми лікування імунодепресантами. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що несприятливо впливають на функцію нирок. У пацієнтів, які отримували терапію препаратом Рапамун11 та циклоспорином більше 3 місяців, відзначалися більш високі концентрації креатиніну в сироватці та нижчий рівень клубочкової фільтрації, порівняно з пацієнтами контрольної групи, які отримували циклоспорин та плацебо або циклоспорин та азатіоприп. У пацієнтів після успішного відміни циклоспорину відзначалася нижча концентрація креатиніну в сироватці та більш високий рівень клубочкової фільтрації, а також менша частота розвитку злоякісних пухлин порівняно з пацієнтами, які продовжували отримувати циклоспорин. До отримання додаткових клінічних даних не рекомендується спільне застосування циклоспорину та препарату Рапамун як підтримуюча терапія. У пацієнтів із затримкою функції трансплантату Рапамун може призводити до затримки відновлення ниркової функції. Крім того, ниркову функцію слід ретельно контролювати при одночасному застосуванні препарату "Рапамун" та такролімусу. У пацієнтів з підвищеною концентрацією креатиніну в плазмі крові слід відповідно скоригувати імуносупресивну терапію, включаючи відміну терапії препаратом Рапамун та/або циклоспорином, та/або такролісом. Безпечність та ефективність застосування препарату Рапамунк при первинному застосуванні без інгібіторів кальциневрину не вивчена у пацієнтів із трансплантованою ниркою. У двох мультицентрових клінічних дослідженнях у пацієнтів з трансплантованою de novo ниркою, які отримують лікування препаратом Рапамун®, мікофенолатом мофетилу, глюкокортикостероїдами та антагоністами рецепторів IL-2, відзначається значно більша частота випадків гострого відторгнення трансплантату та більш висока частота. , що отримують інгібітори кальциневрину, мікофенолат мофетилу, глюкокортикостероїдами та антагоністами рецепторів IL-2 З точки зору впливу на ниркову функцію не було відзначено видимого поліпшення при первинній терапії препаратом Ранамун1 без одночасного застосування інгібіторів кальциневрину.що у одному з двох досліджень застосовували скорочений курс терапії даклізумабу. Рекомендується здійснювати періодичний контроль рівня екскреції білків у сечі. У клінічних дослідженнях відзначали підвищення концентрації білка в сечі після переведення пацієнтів із кальциневрину на препарат Рапамунй. Зазвичай таке підвищення спостерігалося протягом 6-24 місяців після зміни терапії порівняно з пацієнтами, які продовжували терапію інгібіторами кальциневрину. Нефротичний синдром був виявлений у 2% пацієнтів у клінічних дослідженнях. Безпека та ефективність переведення пацієнтів з інгібіторів кальциневрину на препарат Рапамун* не було встановлено. Одночасне застосування препарату Рапамунк з інгібіторами кальциневрину може підвищити ризик кальциневриніндукованого гемолітичного уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопнічної пурпури. Спільне застосування сиролімусу з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, рифабутину) не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження з вивчення впливу на здатність до керування транспортними засобами та використання механізмів не проводилися.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: інфліксімаб – 100 мг; допоміжні речовини: натрію гідрофосфату дигідрат – 6,1 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат – 2,2 мг, сахароза – 500 мг, полісорбат-80 – 0,5 мг. По 100 мг активної речовини у скляних флаконах місткістю 20 мл типу I, закритих гумовими пробками, стиснутими алюмінієвими ковпачками та захищеними пластиковими кришками. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиЛіофілізат у вигляді щільної маси білого кольору без ознак розплавлення, що не містить сторонніх включень.Фармакотерапевтична групаФактора некрозу пухлини-альфа (ФНП-альфа) інгібітори.ФармакокінетикаОдноразове внутрішньовенне інфузійне введення інфліксімабу в дозах 1, 3, 5, 10 або 20 мг/кг супроводжувалося дозопропорційним збільшенням максимальної сироваткової концентрації (Сmах) та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Об'єм розподілу в рівноважному стані (медіана 3,0-4,1 л) не залежав від дози та свідчив про циркуляцію інфліксімабу переважно у судинному руслі. Фармакокінетика не залежала від часу. Шляхи виведення інфліксімабу не визначено. Незмінений інфліксімаб у сечі не виявлявся. У пацієнтів з ревматоїдним артритом кліренс та обсяг розподілу не змінювалися залежно від віку чи маси тіла. Фармакокінетика інфліксімабу у пацієнтів похилого віку не вивчалася. Дослідження у пацієнтів із захворюваннями печінки або нирок не проводились. Після одноразового введення доз 3, 5 або 10 мг/кг медіана Сmах становила 77, 118 та 277 мкг/мл відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення становила від 8 до 95 днів. Інфліксімаб визначався у сироватці крові протягом принаймні 8 тижнів у більшості пацієнтів із хворобою Крона (після одноразового введення рекомендованої дози 5 мг/кг) або з ревматоїдним артритом (при підтримуючій терапії по 3 мг/кг кожні 8 тижнів). Повторне застосування інфліксімабу (5 мг/кг на 0-му, 2-му та 6-му тижнях у пацієнтів з свищевою формою хвороби Крона, а також 3 або 10 мг/кг кожні 4 або 8 тижнів у пацієнтів з ревматоїдним артритом) супроводжувалося невеликим. накопиченням інфліксімабу у сироватці крові після введення другої дози. Надалі клінічно значущого накопичення немає. У більшості пацієнтів зі свищевою формою хвороби Крона інфліксімаб визначався у сироватці крові протягом 12 тижнів (не більше від 4 до 28 тижнів) після введення у зазначеному режимі. Діти Популяційний аналіз фармакокінетичних даних пацієнтів з виразковим колітом (n=60), хворобою Крона (n=120), ювенільним ревматоїдним артритом (n=117) та хворобою Кавасакі (n=16) у віці від 2 місяців до 17 років показав, що вплив інфліксимаб залежить від маси тіла нелінійно. При прийомі 5 мг/кг препарату Ремікейд ® кожні 8 тижнів передбачувана медіана впливу в рівноважному стані (площа під кривою "концентрація-час" у рівноважному стані (AUCss)) у пацієнтів віком від 6 до 17 років була приблизно на 20% меншою, ніж передбачувана медіана впливу рівноважному стані у дорослих. Передбачається, що медіана AUCss у пацієнтів старше 2 і молодших 6 років на 40% нижче, ніж у дорослих пацієнтів, хоча кількість пацієнтів, дані яких підтверджують це припущення, обмежена.ФармакодинамікаМеханізм дії Інфліксімаб є химерним мишано-людським моноклональним антитілом, яке з високою спорідненістю зв'язується з розчинною та трансмембранною формами ФНПα, але не зв'язується з лімфотоксином альфа (ЛТα). Фармакодинаміка Інфліксімаб пригнічує функціональну активність ФНПα у різних досліджуваних зразках in vitro. Застосування інфліксімабу у трансгенних мишей попереджало розвиток поліартриту, пов'язаного з конституційною експресією людського ФНПα. Введення інфліксімабу після початку хвороби призводило до загоєння структурних ушкоджень суглобів. In vivo інфліксімаб швидко утворює стабільні комплекси з людським ФНПα, що супроводжується зниженням біологічної активності ФНПα. Підвищені концентрації ФНП визначалися в суглобах пацієнтів з ревматоїдним артритом і корелювали з активністю хвороби. У пацієнтів з ревматоїдним артритом терапія інфліксимабом призводила до зменшення інфільтрації клітин запалення у запалені ділянки суглобів, а також зниження експресії молекул, що опосередковують клітинну адгезію, хемоатракцію та руйнування тканин. Після терапії інфліксімабом відзначалося зниження сироваткових концентрацій інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та С-реактивного білка (СРБ), а також підвищення концентрації гемоглобіну у пацієнтів з ревматоїдним артритом зі зниженою порівняно з базовим рівнем концентрацією гемоглобіну. Значного зниження кількості лімфоцитів у периферичній крові або їхньої проліферативної відповіді на мітогенну стимуляцію порівняно з відповіддю клітин нелікованих пацієнтів in vitro виявлено не було. У пацієнтів з псоріазом терапія інфліксимабом призводила до зниження запалення в епідермальному шарі та нормалізації диференціювання кератиноцитів у псоріатичних бляшках. У пацієнтів з псоріатичним артритом короткочасна терапія препаратом Ремікейд® супроводжувалася зниженням кількості Т-клітин та кровоносних судин у синовіальній оболонці та ділянках шкіри, уражених псоріатичним процесом. При гістологічному дослідженні біоптатів товстої кишки, взятих до і через 4 тижні після введення інфліксімабу, було виявлено суттєве зниження концентрації ФНПα. Терапія інфліксімабом пацієнтів із хворобою Крона супроводжувалася значним зниженням концентрації неспецифічного сироваткового маркера запалення – СРБ. Загальна кількість лейкоцитів периферичної крові при терапії інфліксімабом змінювалося мінімальною мірою, хоча для лімфоцитів, моноцитів та нейтрофілів спостерігалася тенденція до нормалізації їхньої кількості. У пацієнтів, які отримували інфліксімаб, проліферативна відповідь мононуклеарних клітин периферичної крові на стимуляцію не знижувалась порівняно з такою у нелікованих пацієнтів. Не було виявлено суттєвих змін секреції цитокінів стимульованими мононуклеарними клітинами периферичної крові після терапії інфліксімабом. Вивчення мононуклеарних клітин біоптатів власної платівки слизової оболонки кишки показало, що терапія інфліксімабом викликає зниження числа клітин, що експресують ФНПα та інтерферон-γ. Додаткові гістологічні дослідження підтвердили, що інфліксімаб зменшує інфільтрацію клітин запалення та вміст маркерів запалення у уражених ділянках кишки. Ендоскопічні дослідження продемонстрували загоєння слизової оболонки кишки у пацієнтів, які отримували інфліксімаб.Показання до застосуванняРевматоїдний артрит.- Лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом в активній формі, у яких проводилося раніше лікування базисними протизапальними препаратами (БПВП), включаючи метотрексат, було неефективним, а також лікування пацієнтів з тяжким прогресуючим ревматоїдним артритом в активній формі. або іншими БПЗП. Лікування проводять у комбінації з метотрексатом. Комбіноване лікування препаратом Ремікейд® та метотрексатом дозволяє досягти зменшення симптомів захворювання, поліпшення функціонального стану та уповільнення прогресування пошкодження суглобів. Хвороба Крона у дорослих. Лікування пацієнтів віком від 18 років з хворобою Крона в активній формі, середньому або тяжкому ступені, у тому числі з утворенням свищів, при неефективності, непереносимості або наявності протипоказань до стандартної терапії, що включає глюкокортикостероїди та/або імунодепресанти (при свищевій формі - антибіотики, імунодепресанти та дренаж). Лікування препаратом Ремікейд® сприяє зменшенню симптомів захворювання, досягненню та підтримці ремісії, загоєнню слизових оболонок та закриттю свищів, зменшенню кількості свищів, зниженню дози або відміні глюкокортикостероїдів, покращенню якості життя пацієнтів. Хвороба Крона у дітей та підлітків. Лікування дітей та підлітків віком від 6 до 17 років включно з хворобою Крона в активній формі, середньому або тяжкому ступені, при неефективності, непереносимості чи наявності протипоказань до стандартної терапії, що включає глюкокортикостероїди та/або імунодепресанти. Лікування препаратом Ремікейд® сприяє зменшенню симптомів захворювання, досягненню та підтримці ремісії, зниженню дози або відміні глюкокортикостероїдів, покращенню якості життя пацієнтів. Виразковий коліт у дорослих. Лікування пацієнтів з виразковим колітом, у яких традиційна терапія була недостатньо ефективна. Лікування препаратом Ремікейд® сприяє загоєнню слизової оболонки кишечника, зменшенню симптомів захворювання, зниженню дози або відміні глюкокортикостероїдів, зменшенню потреби у стаціонарному лікуванні, встановленню та підтримці ремісії, покращенню якості життя пацієнтів. Виразковий коліт у дітей та підлітків. Лікування дітей та підлітків віком від 6 до 17 років включно з виразковим колітом середнього або тяжкого ступеня тяжкості з недостатньою відповіддю на стандартну терапію із застосуванням глюкокортикостероїдів, 6-меркаптопурину або азатіоприну, або за наявності непереносимості або протипоказань до стандартної. Анкілозуючий спондиліт. Лікування пацієнтів з анкілозуючим спондилітом з вираженими аксіальними симптомами та лабораторними ознаками запальної активності, які не відповіли на стандартну терапію. Лікування препаратом Ремікейд® дозволяє досягти зменшення симптомів захворювання та покращення функціональної активності суглобів. Псоріатичний артрит. Лікування пацієнтів із прогресуючим псоріатичним артритом в активній формі з неадекватною відповіддю на БПЗП. Препарат Ремікейд® застосовується в комбінації з метотрексатом або у вигляді монотерапії у випадках непереносимості або протипоказань до метотрексату. Лікування препаратом Ремікейд® дозволяє досягти зменшення симптомів артриту та покращення функціональної активності пацієнтів, а також зменшення ступеня рентгенологічного прогресування при периферичному псоріатичному поліартриті. Псоріаз. Лікування пацієнтів із середньотяжким та тяжким псоріазом при недостатній відповіді, або наявності протипоказань, або непереносимості стандартної системної терапії, включаючи циклоспорин, метотрексат або ПУВА-терапію. Лікування препаратом Ремікейд® призводить до зменшення запальних явищ у шкірі та нормалізації процесу диференціювання кератиноцитів.Протипоказання до застосуванняРеакції гіперчутливості на інфліксімаб, інші мишачі білки, а також на будь-яку допоміжну речовину препарату. Тяжкий інфекційний процес, наприклад, сепсис, абсцес, туберкульоз, опортуністичні інфекції. Хронічна серцева недостатність ІІІ-ІV функціонального класу за класифікацією NYHA. Вік менше 18 років (при хворобі Крона та виразковому коліті – менше 6 років). З обережністю: Хронічні або рецидивні інфекції в анамнезі, у тому числі при супутній терапії імунодепресантами. Інтенсивна терапія імунодепресантами або тривала ПУВА-терапія в анамнезі. Носіння вірусу гепатиту Ст. Демієлінізуючі захворювання. Підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень через куріння. Злоякісні новоутворення в анамнезі, продовження терапії у пацієнтів з злоякісними новоутвореннями, що розвинулися. Хронічна серцева недостатність І-ІІ функціонального класу за класифікацією NYHA.Вагітність та лактаціяЖінки дітородного віку під час лікування препаратом Ремікейд® та протягом принаймні 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Вагітність Дані, отримані приблизно у 450 пацієнток, які отримували інфліксімаб під час вагітності (у тому числі близько 230 у першому триместрі), не виявляють непередбаченого наслідку вагітності. В результаті інгібування ФНП прийом інфліксімабу під час вагітності може вплинути на нормальну імунну відповідь новонародженого. За даними досліджень токсичності у мишей при використанні аналогічного антитіла (селективно інгібуючого активність мишачого ФНПα) не було виявлено ознак токсичності для вагітних самок, ембріотоксичності або тератогенності. Наявний клінічний досвід обмежений, і для виключення можливого ризику застосування інфліксімабу не рекомендується під час вагітності. Інфліксімаб проникає через плаценту та виявляється у сироватці крові новонароджених протягом 6 місяців після народження. Внаслідок внутрішньоутробного впливу інфліксімабу у новонароджених може бути збільшений ризик виникнення інфекцій, включаючи дисеміновану інфекцію, яка може призвести до летального результату. Період годування груддю Невідомо, чи виділяється інфліксімаб з молоком у людей і чи абсорбується після прийому внутрішньо. Так як імуноглобуліни людини екскретуються з грудним молоком, жінці не слід годувати грудьми протягом щонайменше 6 місяців після введення інфліксімабу. Вплив на фертильність Дані досліджень недостатні для висновку про вплив інфліксимабу на фертильність та репродуктивну функцію.Побічна діяІнфекції верхніх дихальних шляхів були найчастішими небажаними реакціями, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях. Їх частота становила 25,3% у пацієнтів, які отримували інфліксімаб, порівняно з 16,5% у контрольної групи. Найбільш серйозні небажані реакції, пов'язані з використанням інгібіторів ФНП, які повідомлялися при застосуванні препарату Ремікейд®, включали реактивацію вірусу гепатиту В, хронічну серцеву недостатність, серйозні інфекції (включаючи сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), сироваткову хворобу. гематологічні реакції, системний червоний вовчак/вовчаковоподібний синдром, демієлінізуючий синдром, гепатобіліарні порушення, лімфому, гепатолієнальну Т-клітинну лімфому, лейкоз, карциному Меркеля, меланому,злоякісні новоутворення у дітей, саркоїдоз/реакції за типом саркоїдозу, інтестинальний або періанальний абсцес (при хворобі Крона) та серйозні інфузійні реакції. У пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд®, дуже рідко повідомлялося про гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ). Таблиця небажаних реакцій У таблиці 1 перераховані небажані реакції (у тому числі зі смертю), що спостерігалися в клінічних дослідженнях і повідомлені в післяреєстраційний період. Несприятливі реакції по системам організму розподілені за частотою на наступні категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 та Таблиця 1. Небажані явища, виявлені при клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період Клас система/орган Частота реакції Характер реакції Інфекційні та паразитарні захворювання дуже часті вірусні інфекції (наприклад, грип, герпес) часті бактеріальні інфекції (наприклад, сепсис, целюліт, абсцес) нечасті туберкульоз, грибкові інфекції (наприклад, кандидоз) рідкісні менінгіт, опортуністичні інфекції (такі як інвазивні грибкові інфекції (пневмоцистоз, гістоплазмоз, аспергільоз, кокцидіомікоз, криптококоз, бластомікоз), бактеріальні інфекції (атипова мікобактеріальна інфекція, листеріоз, інфекція, невідомо зараження після вакцинації (внаслідок внутрішньоутробної дії інфліксімабу)* Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) рідкісні лімфома, неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, лейкоз, меланома, рак шийки матки невідомо гепатолієнальна Т-клітинна лімфома (підлітки та молоді люди з хворобою Крона та виразковим колітом), карцинома Меркеля Порушення з боку крові та лімфатичної системи часті нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфаденопатія нечасті тромбоцитопенія, лімфопенія, лімфоцитоз рідкісні агранулоцитоз (включаючи новонароджених після внутрішньоутробної дії інфліксимабу), тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура Порушення з боку імунної системи часті респіраторні алергічні реакції нечасті анафілактичні реакції, вовчаковоподібний синдром, сироваткова хвороба або реакції за типом сироваткової хвороби рідкісні анафілактичний шок, васкуліт, реакції за типом саркоїдозу Порушення психіки часті депресія, безсоння нечасті амнезія, неспокій, сплутаність свідомості, сонливість, нервозність рідкісні апатія Порушення з боку нервової системи дуже часті головний біль часті вертиго, запаморочення, гіпостезія, парестезія нечасті епілептичний напад, нейропатія рідкісні поперечний мієліт, демієлінізуючі порушення центральної нервової системи (за типом розсіяного склерозу, невриту зорового нерва), демієлінізуючі порушення периферичної нервової системи (синдром Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія та мультифокальна моторна нейропатія годин після початку інфузії Порушення з боку органу зору часті кон'юнктивіт нечасті кератит, періорбітальний набряк, мейобіт рідкісні ендофтальміт невідомо транзиторна втрата зору під час або протягом 2 годин після інфузії Порушення з боку серця часті тахікардія, відчуття серцебиття нечасті серцева недостатність (виникнення та погіршення), аритмія (включаючи випадки, що розвинулися протягом 24 годин після початку інфузії), непритомність, брадикардія рідкісні ціаноз, перикардіальний випіт, ішемія міокарда/інфаркт міокарда протягом 24 годин після початку інфузії Порушення з боку судин часті зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, екхімоз, сильні "припливи", "припливи" нечасті порушення периферичного кровообігу, тромбофлебіт, гематома рідкісні циркуляторна недостатність, петехія, спазм судин Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. дуже часті інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит часті інфекції нижніх дихальних шляхів (наприклад, бронхіт, пневмонія), задишка, носова кровотеча нечасті набряк легенів, бронхоспазм, плеврит, плевральний випіт рідкісні інтерстиціальна хвороба легень (включаючи швидке прогресування хвороби, легеневий фіброз та пневмоніт) Порушення з боку шлунково-кишкового тракту дуже часті біль у животі, нудота часті шлунково-кишкова кровотеча, діарея, диспепсія, шлунково-стравохідний рефлюкс, запор нечасті перфорація кишечника, стеноз кишечника, дивертикуліт, панкреатит, хейліт Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів часті порушення функції печінки, підвищення "печінкових" трансаміназ нечасті гепатит, ушкодження гепатоцитів, холецистит рідкісні аутоімунний гепатит, жовтяниця невідомо печінкова недостатність Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин часті поява або погіршення псоріазу, включаючи пустульозний псоріаз (переважно долонно-підошовну форму), кропив'янка, висипання, свербіж, підвищена пітливість, сухість шкіри, грибковий дерматит, екзема, алопеція нечасті бульозний висип, оніхомікоз, себорея, фурункульоз, розацеа, папілома шкіри, гіперкератоз, порушення пігментації шкіри рідкісні токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, фурункульоз, лінеарний IgA-залежний бульозний дерматоз (LABD), гострий генералізований екзентематозний пустульоз (AGEP), ліхеноїдні реакції Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини часті артралгія, міалгія, біль у спині Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів часті інфекція сечовивідних шляхів нечасті пієлонефрит Порушення з боку статевих органів та молочної залози нечасті вагініт Загальні розлади та порушення у місці введення дуже часті інфузійні реакції, біль часті біль у грудях, стомлюваність, лихоманка, реакції у місці введення, озноб, набряк нечасті уповільнене загоєння ран рідкісні утворення гранулематозних вогнищ Лабораторні та інструментальні дані нечасті освіта аутоантитіл рідкісні порушення вироблення факторів комплементу * Включаючи бичачий туберкульоз (дисемінована БЦЖ інфекція). Інфузійні реакції Як такі під час проведення клінічних досліджень розглядалися будь-які небажані реакції, що виникли під час інфузії або протягом 1 години після неї. У клінічних дослідженнях 3 фази частота розвитку інфузійних реакцій у групі препарату Ремікейд склала близько 18% і близько 5% - у групі плацебо. Загалом частота інфузійних реакцій у пацієнтів, які отримували монотерапію інфліксімабом, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували інфліксімаб з одночасним використанням імуномодуляторів. Приблизно 3% пацієнтів змушені були припинити терапію у зв'язку з розвитком інфузійних реакцій, при цьому у всіх пацієнтів реакції були оборотними (після медикаментозної терапії або без неї). З пацієнтів, які отримували інфліксімаб та перенесли інфузійні реакції в індукційному періоді (по 6 тиждень),у 27% у підтримуючому періоді (з 7 до 54 тижнів) розвинулися повторні реакції. З пацієнтів, у яких індукційному періоді інфузійні реакції зафіксовані не були, у 9% відзначався розвиток даних реакцій у підтримуючому періоді. У клінічному дослідженні ASPIRE у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які перенесли як мінімум три 2-годинні інфузії препарату Ремікейд без серйозних інфузійних реакцій, допускалося скорочення тривалості інфузій до не менше 40 хв. У цьому дослідженні 66% (686 з 1040) пацієнтів отримали як мінімум одну інфузію, скорочену до 90 або менше хвилин, 44% (454 з 1040) пацієнтів отримали як мінімум одну інфузію, скорочену до 60 або менше хвилин. У пацієнтів, які отримали як мінімум одну скорочену інфузію інфліксимабу, інфузійні реакції зареєстровані у 15% пацієнтів, а серйозні інфузійні реакції - у 0,4% пацієнтів. У клінічному дослідженні SONIC у пацієнтів з хворобою Крона інфузійні реакції були зареєстровані у 16,6% (27 із 163) пацієнтів, які отримували монотерапію інфліксімабом, у 5% (9 із 179) пацієнтів, які отримували комбіновану терапію інфліксімабом та азатиоприном. % (9 із 161), які отримували монотерапію азатіоприном. Одна серйозна інфузійна реакція була зареєстрована (менше 1% пацієнтів) у групі монотерапії інфліксімабом. У післяреєстраційному періоді при застосуванні препарату Ремікейд відзначалися випадки розвитку нападів та анафілактоїдних реакцій, включаючи набряк глотки/гортані та виражений бронхоспазм (див. розділ "Особливі вказівки"). Повідомлялося про випадки минущої втрати зору, що розвинулися протягом або протягом 2 годин після інфузії. Також повідомлялися випадки ішемії міокарда/інфаркту міокарда (деякі з летальним наслідком) та аритмії, що розвинулися протягом 24 годин після початку інфузії. Також повідомлялися випадки гострого порушення мозкового кровообігу, що розвинулися протягом приблизно 24 годин після інфузії препарату Ремікейд. Інфузійні реакції після повторного введення препарату Ремікейд Було проведено клінічне дослідження у пацієнтів з псоріазом середнього або тяжкого ступеня для оцінки ефективності та безпеки довгострокової підтримуючої терапії порівняно з індукційним режимом використання препарату Ремікейд® (максимум 4 інфузії на 0, 2, 6 та 14 тижнів) після загострення захворювання. Пацієнти не отримували супутньої терапії імунодепресантами. У групі індукційної терапії серйозні інфузійні реакції розвивалися у 4% (8 з 219) пацієнтів порівняно з менш ніж 1% (1 з 222) у групі підтримуючої терапії. Більшість серйозних інфузійних реакцій було відзначено під час другої інфузії (тиждень 2). Інтервал між останньою підтримуючою дозою та першою повторною індукційною дозою становив від 35 до 231 дня. Симптоми включали (але не обмежувалися) диспное, кропив'янку, набряк обличчя та зниження артеріального тиску.У всіх випадках після припинення терапії препаратом Ремікейд® та/або на початку іншої терапії ознаки та симптоми повністю проходили. Реакції гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ) У клінічних дослідженнях реакції ГЗТ були нечастими та відбувалися, якщо інтервал перед повторним введенням препарату Ремікейд становив менше 1 року. У дослідженнях псоріазу реакції ГЗТ відбувалися на початку курсу терапії. Ознаки та симптоми включали міалгію та/або артралгію, що супроводжуються лихоманкою та/або висипом. У деяких пацієнтів відзначалися свербіж, набряк обличчя, губ або рук, дисфагія, кропив'янка, біль у горлі та головний біль. Даних щодо кількості випадків реакцій ГЗТ, якщо інтервал перед повторним введенням прийому препарату Ремікейд становив більше 1 року, недостатньо. Проте обмежені дані клінічних досліджень передбачають збільшений ризик розвитку реакцій ГЗТ при збільшенні інтервалу без прийому Ремікейду. У клінічному дослідженні тривалістю 1 рік, у якому повторно проводили інфузії пацієнтам із хворобою Крона (ACCENT I), число випадків розвитку реакцій на кшталт сироваткової хвороби становило 2,4%. Імуногенність У пацієнтів, у яких утворювалися антитіла до інфліксимабу, з більшою ймовірністю (приблизно у 2-3 рази) розвивалися інфузійні реакції. Супутнє використання імунодепресантів знижувало можливість розвитку інфузійних реакцій. У клінічних дослідженнях при одноразовому та багаторазовому введенні інфліксимабу у дозах від 1 до 20 мг/кг антитіла до інфліксімабу виявляли у 14% пацієнтів з одночасною терапією будь-якими імунодепресантами та у 24% без терапії імунодепресантами. У 8% пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували рекомендовані для повторної терапії дози інфліксимабу одночасно з метотрексатом, виявляли антитіла до інфліксимабу. У 15% пацієнтів з псоріатичним артритом, які отримували інфузії 5 мг/кг інфліксимабу з або без одночасного прийому метотрексату, виявляли антитіла до інфліксимабу (у 4% пацієнтів, які отримували метотрексат, та у 26% пацієнтів, які не отримували метотрексату). У пацієнтів із хворобою Крона, які отримували підтримуючу терапію інфліксімабом, антитіла до інфліксімабу виявлялися у 3,3% пацієнтів, які отримували імунодепресанти, та у 13,3%, які не отримували імунодепресанти. Число випадків при епізодичній терапії збільшувалося в 2-3 рази. У зв'язку з обмеженнями методу визначення антитіл, негативний результат не виключав наявності антитіл до інфліксимабу. Деякі пацієнти з високим титром антитіл мали ознаки зменшення ефективності терапії інфліксімабом. Приблизно у 28% пацієнтів з псоріазом, які отримували терапію інфліксімабом у підтримуючому режимі без одночасного застосування імуномодуляторів, виявляли антитіла до інфліксімабу. Інфекції У пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд®, спостерігалися туберкульоз, бактеріальні інфекції, включаючи сепсис та пневмонію, інвазивні грибкові, вірусні або інші опортуністичні інфекції. Деякі з цих інфекцій були летальними, найбільш часто повідомлялися опортуністичні інфекції з рівнем смертності більше 5% включали пневмоцистоз, кандидоз, листериоз та аспергільоз. У клінічних дослідженнях у групі терапії препаратом Ремікейд®, 36% пацієнтів додатково отримували антиінфекційну терапію порівняно з 25% таких пацієнтів у групі плацебо. У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту, кількість випадків серйозних інфекцій, включаючи пневмонію, була вищою у групі пацієнтів, які отримували спільну терапію інфліксімабом та метотрексатом, порівняно з групою пацієнтів, які отримували тільки метотрексат, особливо при дозах інфліксимабу 6 мг/кг. У післяреєстраційний період інфекції були найчастіше повідомляються серйозними небажаними реакціями, в окремих випадках з летальним результатом. З усіх смертей приблизно 50% було пов'язано з інфекційними ускладненнями. Повідомлялося про випадки розвитку туберкульозу, включаючи міліарний туберкульоз та туберкульоз із позалегеневою локалізацією, у деяких випадках із летальним кінцем. Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання У клінічних дослідженнях інфліксимабу, в яких терапію отримали 5780 пацієнтів (5494 пацієнто-років), було діагностовано 5 випадків лімфоми та 26 випадків злоякісного новоутворення (крім лімфоми) порівняно з відсутністю випадків лімфоми та 1 випадком злокачественно , які отримували плацебо (941 пацієнто-років). При довгостроковому спостереженні (до 5 років) 3210 пацієнтів (6234 пацієнто-років), що брали участь у клінічних дослідженнях інфліксимабу, повідомлялося про 5 випадків лімфоми та 38 випадків злоякісного новоутворення (крім лімфоми). Випадки злоякісних новоутворень, включаючи лімфому, також повідомлялися у післяреєстраційному періоді. У клінічному дослідженні, яке включало пацієнтів з ХОЗЛ (середнього або тяжкого ступеня), які курили або були колишніми курцями, 157 дорослих пацієнтів отримали терапію препаратом Ремікейд у дозах, схожих на дози для терапії ревматоїдного артриту та хвороби Крона. У 9 з цих пацієнтів розвинулися злоякісні новоутворення, у тому числі 1 випадок лімфоми. Медіана тривалості наступного спостереження становила 0,8 років (частота випадків 5,7% (95% ДІ 2,65-10,6%)). Зареєстровано 1 випадок злоякісного новоутворення у контрольній групі 77 пацієнтів (медіана тривалості наступного спостереження 0,8 років, частота 1,3% (95% ДІ 0,03-7,0%)). Більшість злоякісних новоутворень діагностувалися у легенях чи голові та шиї. Ретроспективне когортне популяційне дослідження виявило підвищену захворюваність на рак шийки матки у жінок з ревматоїдним артритом, які отримували лікування інфліксимабом, порівняно з пацієнтками, які раніше не отримували біологічні препарати або загальнопопуляційним рівнем, у тому числі пацієнток віком від 60 років. У післяреєстраційному періоді повідомлялися випадки гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд®. Переважна більшість випадків була зареєстрована у пацієнтів із хворобою Крона та виразковим колітом, і більшість пацієнтів були підлітками або молодими дорослими чоловічої статі. Серцево-судинна недостатність У ІІ фазі клінічного дослідження препарату Ремікейд® у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю було відмічено збільшення смертності у зв'язку з наростанням серцевої недостатності на фоні терапії препаратом Ремікейд®, особливо при застосуванні підвищеної дози 10мг/кг (дворазове перевищення максимальної рекомендованої терапевтичної дози). У цьому дослідженні 150 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 35%) отримували 3 інфузії препарату Ремікейд® 5 мг/кг, 10 мг/кг або плацебо протягом 6 тижнів. На 38 тижні 9 із 101 пацієнта, який отримував препарат Ремікейд® (2 пацієнти, які отримували 5 мг/кг та 7 пацієнтів, які отримували 10 мг/кг), померли, порівняно з однією смертю у групі плацебо (49 пацієнтів). У післяреєстраційному періоді також повідомлялося про випадки наростання серцевої недостатності на фоні застосування препарату Ремікейд за наявності або відсутності додаткових факторів. Крім того, були повідомлення про вперше виявлену серцеву недостатність, у тому числі у пацієнтів, які раніше не мали захворювань серцево-судинної системи. Деякі з цих пацієнтів були до 50 років. Зміни з боку печінки та жовчовивідних шляхів У клінічних дослідженнях у пацієнтів на фоні терапії препаратом Ремікейд спостерігалося слабке або помірне підвищення активності АЛТ та ACT без розвитку вираженого пошкодження печінки. Спостерігалося підвищення АЛТ до рівня, що дорівнює або перевищує 5-кратне значення верхньої межі норми (див. таблицю 2). Підвищення активності амінотрансфераз (АЛТ більшою мірою, ніж ACT) відзначалося частіше у групі пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд®, ніж у контрольній групі. Таке підвищення активності амінотрансфераз відзначалося як у разі застосування препарату Ремікейд як монотерапія, так і при його застосуванні в комбінації з іншими імунодепресантами. У більшості випадків підвищення активності амінотрансфераз було тимчасовим, однак у невеликої кількості пацієнтів це підвищення було більш тривалим. В цілому,підвищення активності АЛТ та ACT протікало безсимптомно, при цьому зменшення або повернення до вихідних значень цих показників відбувалося незалежно від того, тривала чи припинялась терапія препаратом Ремікейд або змінювалася супутня терапія. У постреєстраційному періоді були повідомлення про появу жовтяниці та гепатиту, що у деяких випадках має ознаки аутоімунного гепатиту, у пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд®. Таблиця 2. Співвідношення пацієнтів із підвищенням активності АЛТ у клінічних дослідженнях. Показання Кількість пацієнтів3 Медіана наступного спостереження (тижня)4 ≥ 3 верхні межі норми ≥ 5 верхніх меж норми Плацебо інфліксімаб Плацебо інфліксімаб Плацебо інфліксімаб Плацебо інфліксімаб Ревматоїдний артрит1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% Хвороба Крона2 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5% Хвороба Крона у дітей - 139 - 53,0 - 4,4% - 1,5% Язвений коліт 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% Виразковий коліт у дітей - 60 - 49,4 - 6,7% - 1,7% Анкілозуючий спондиліт 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% Псоріатичний артрит 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1% Псоріаз (жахливий) 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4% 1 Пацієнти групи плацебо отримували метотрексат, пацієнти групи інфліксимабу отримували інфліксімаб та метотрексат. 2 Пацієнти групи плацебо двох клінічних досліджень третьої фази хвороби Крона (ACCENT I та ACCENT II) отримували 5 мг/кг інфліксимабу на початку дослідження та плацебо у підтримуючу стадію. Дані пацієнтів, яких рандомізували в групу плацебо на підтримуючій стадії та надалі перевели до групи інфліксімабу, під час аналізу активності АЛТ враховували як групу інфліксімабу. У клінічному дослідженні SONIC фази 3b пацієнти групи плацебо на додаток до інфузій плацебо отримували азатіоприн 2,5 мг/кг/день як активний контроль. 3 Кількість пацієнтів, які оцінювали активність АЛТ. 4 Медіана подальшого спостереження ґрунтується на кількості пацієнтів, які отримували терапію. Антинуклеарні антитіла (АНА)/антитіла до двоспіральної ДНК (ДСДНК) За даними клінічних досліджень приблизно у половини від числа пацієнтів, які отримували інфліксімаб, і приблизно у 1/5 від числа пацієнтів, які отримували плацебо, які не мали антиядерних антитіл (ANA) до терапії, на фоні терапії стали виявлятися антиядерні антитіла. Антитіла до двоспіральної нативної ДНК (anti-dsDNA) стали виявлятися приблизно у 17% пацієнтів, які отримували інфліксімаб, і не виявлялися у пацієнтів, які отримували плацебо. При заключному обстеженні у 57% пацієнтів, які отримували інфліксімаб, антитіла виявлялися до двоспіральної ДНК. Тим не менш, повідомлення про розвиток вовчаку або вовчаковоподібного синдрому залишалися нечастими. Пацієнти дитячого віку Пацієнти дитячого віку із хворобою Крона Наступні небажані явища відзначалися частіше у дітей, ніж у дорослих пацієнтів із хворобою Крона (дані дослідження REACH): анемія (10,7%), кров у стільці (9,7%), лейкопенія (8,7%), "припливи" (8,7%), вірусні інфекції (7,8%), нейтропенія (6,8%), переломи кісток (6,8%), бактеріальні інфекції (5,8%), алергічні реакції з боку дихальних шляхів (5 8%). Інфузійні реакції За даними дослідження REACH, у 17,5% рандомізованих пацієнтів спостерігалася одна або більше інфузійна реакція. Серйозних інфузійних реакцій були відсутні, у 2 пацієнтів у дослідженні були відзначені несерйозні анафілактичні реакції. Імуногенність Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 3 пацієнтів дитячого віку (2,9%). Інфекції Приєднання інфекції зафіксовано у 56,3% пацієнтів, рандомізованих у дослідженні REACH. У дослідженні REACH інфекції частіше зустрічалися у пацієнтів, які отримували інфузії препарату Ремікейд з інтервалом 8 тижнів, ніж у пацієнтів, які отримували інфузії препарату Ремікейд з інтервалом 12 тижнів (73,6% і 38,0% відповідно). При цьому серйозні інфекції були відзначені у 3 пацієнтів із групи з 8-тижневим інтервалом терапії та у 4 пацієнтів із групи з 12-тижневим інтервалом терапії. Найчастішими інфекційними ускладненнями були інфекції верхніх дихальних шляхів та фарингіт, найчастішим серйозним інфекційним ускладненням був абсцес. Було відзначено три випадки пневмонії (1 серйозний) та 2 випадки виявлення вірусу Herpes zoster (обидва несерйозні). Пацієнти дитячого віку з виразковим колітом Загалом частота небажаних явищ у клінічному дослідженні (С0168Т72) у пацієнтів дитячого віку з виразковим колітом була порівнянна з частотою у клінічних дослідженнях (ACT 1 та ACT 2) у дорослих. У дослідженні С0168Т72 найчастіше зареєстрованими небажаними явищами були інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіт, біль у животі, лихоманка та біль голови. Найчастішим небажаним явищем було погіршення перебігу виразкового коліту, частота якого була вищою у групі пацієнтів, які отримували препарат кожні 12 тижнів у порівнянні з режимом кожні 8 тижнів. Інфузійні реакції Зареєстрована одна або більше інфузійна реакція у 8 із 60 пацієнтів (13,3%), у тому числі у групах підтримуючої терапії: у 4 із 22 пацієнтів (18,2%) кожні 8 тижнів та у 3 із 23 (13,0%) ) пацієнтів кожні 12 тижнів. Серйозних інфузійних реакцій не було зареєстровано, всі реакції були легкі або середні за інтенсивністю. Імуногенність Антитіла до інфліксімабу визначалися у 4 (7,7%) пацієнтів до 54 тижнів. Інфекції У дослідженні С0168Т72 інфекції зареєстровані у 31 із 60 пацієнтів (51,7%), при цьому парентеральна або пероральна антимікробна терапія знадобилася 22 (36,7%) пацієнтам. Частота інфекцій у пацієнтів дитячого віку з виразковим колітом у дослідженні С0168Т72 була порівнянна з такою у пацієнтів дитячого віку з хворобою Крона (дослідження REACH), але при цьому була дещо вищою, ніж у дорослих пацієнтів (дослідження ACT 1 та ACT 2). В цілому частота інфекцій у дослідженні С0168Т72 у групі підтримуючої терапії кожні 8 тижнів становила 59%, у групі підтримуючої терапії кожні 12 тижнів – 60,9%. Найчастіше реєстрованими небажаними явищами з боку дихальної системи були інфекції верхніх дихальних шляхів (12%) та фарингіти (8%). Серйозні інфекції спостерігалися у 12% пацієнтів, які отримували терапію. У цьому дослідженні кількість пацієнтів віком від 12 до 17 років була більшою, ніж пацієнтів віком від 6 до 11 років (45 з 60, 75%). Незважаючи на те, що кількість пацієнтів у кожній підгрупі замала, щоб зробити певні висновки про вплив віку на безпеку, кількість випадків серйозних небажаних явищ та припинення терапії у зв'язку з небажаними явищами була більшою у групі молодших пацієнтів. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з інфекціями була також більшою в групі молодших пацієнтів, кількість серйозних інфекцій можна порівняти в обох групах. У цілому нині кількість небажаних явищ та інфузійних реакцій було можна порівняти в обох вікових групах. Дані післяреєстраційного періоду У постреєстраційний період спонтанні серйозні небажані явища у пацієнтів дитячого віку включали випадки злоякісних новоутворень (у тому числі гепатолієнальну Т-клітинну лімфому), минущі порушення "печінкових" ферментів, вовчаковоподібний синдром і поява аутоантитіл. Особливі групи пацієнтів Літні (≥ 65 років) У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту серед пацієнтів, які отримували метотрексат та інфліксімаб, частота серйозних інфекцій (11,3%) у літніх пацієнтів (≥65 років) була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років (4,6%). Серед пацієнтів, які отримували тільки метотрексат, частота серйозних інфекцій у пацієнтів похилого віку становила 5,2%, у пацієнтів молодше 65 років - 2,7%.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень взаємодії не проводили. У пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом та хворобою Крона одночасне застосування з метотрексатом або іншими імуномодуляторами знижує утворення антитіл до інфліксімабу та підвищує концентрацію останнього у плазмі. Однак у зв'язку з обмеженнями методу, що використовується для визначення концентрації інфліксимабу та антитіл до інфліксимабу у сироватці крові, результати не є однозначними. Глюкокортикостероїди не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику інфліксимабу. Не рекомендується одночасне застосування препарату Ремікейд® та інших біологічних препаратів, які застосовуються за тими самими показаннями, у тому числі з анакінрою та абатацептом. Не рекомендується одночасне застосування препарату Ремікейд і живих вакцин. Рекомендується відкласти застосування живих вакцин принаймні на 6 місяців після народження у новонароджених, які зазнали внутрішньоутробної дії інфліксімабу. Не рекомендується одночасне застосування препарату Ремікейд і терапевтичних препаратів, що містять збудників інфекцій.Спосіб застосування та дозиВведення препарату Ремікейд® має здійснюватися під наглядом лікарів, які мають досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечника, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або псоріазу. Препарат Ремікейд вводять внутрішньовенно. Інфузії препарату слід проводити під контролем лікаря, навченого виявляти інфузійні реакції. При прийомі препарату Ремікейд супутня терапія (глюкокортикостероїдами або імунодепресантами) повинна бути оптимізована. Препарат вводять внутрішньовенно краплинно протягом не менше 2 годин. Усі пацієнти повинні залишатися під наглядом лікаря протягом 1-2 годин після інфузії для попередження гострих інфузійних реакцій. При проведенні інфузії повинні бути доступні засоби невідкладної допомоги (такі як епінефрін, антигістамінні засоби, глюкокортикостероїди та штучна вентиляція легень). Допускається попереднє введення антигістамінних засобів, гідрокортизону та/або парацетамолу, а також зменшення швидкості проведення інфузії для зменшення ризику інфузійних реакцій, особливо у пацієнтів, у яких інфузійні реакції розвивалися при попередньому введенні препарату. При лікуванні дорослих пацієнтів, які добре перенесли щонайменше три перші 2-годинні інфузії препарату Ремікейд® (фаза індукції) і перебувають на підтримувальній терапії, можливе скорочення тривалості подальших інфузій до мінімального 1-годинного введення. Якщо в подальшому при прискореному введенні препарату виникне інфузійна реакція, то у разі продовження терапії рекомендується повернення до більш повільних інфузій. Можливість скорочення часу інфузії при введенні препарату в дозі більше 6 мг/кг не вивчалася. Лікування ревматоїдного артриту Початкова разова доза препарату Ремікейд становить 3 мг/кг внутрішньовенно. Потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні і 6 тижнів після першого введення (фаза індукції) і далі кожні 8 тижнів (підтримуюча фаза лікування). Лікування препаратом Ремікейд слід проводити одночасно із застосуванням метотрексату. У більшості пацієнтів клінічна відповідь досягається протягом 12 тижнів. При недостатній відповіді або якщо ефект від лікування втрачається в наступному періоді, можливе збільшення дози препарату Ремікейд® з кроком 1,5 мг/кг, аж до 7,5 мг/кг кожні 8 тижнів, або скорочення інтервалів між введеннями препарату Ремікейд® дозі 3 мг/кг до 4 тижнів. При досягненні клінічної відповіді лікування має бути продовжено у відповідній дозі та у відповідному режимі дозування. За відсутності ефекту від лікування протягом перших 12 тижнів, а також у відповідь на збільшення дози препарату Ремікейд або скорочення інтервалів між інфузіями слід розглянути питання про доцільність продовження лікування. Лікування активної форми хвороби Крона важкого або середнього ступеня у дорослих Початкова доза препарату Ремікейд становить 5 мг/кг внутрішньовенно, друга інфузія в тій же дозі через 2 тижні після першої. За відсутності відповіді після двох введень подальше застосування препарату Ремікейд не доцільне. Для пацієнтів, які відповіли, лікування препаратом Ремікейд® можна продовжити, при цьому слід вибрати один з двох можливих варіантів лікування: препарат вводять у дозі 5 мг/кг через 6 тижнів після першого введення та потім кожні 8 тижнів; у підтримуючу фазу лікування деяким пацієнтам для досягнення ефекту може знадобитися збільшення дози до 10 мг/кг; препарат вводять повторно у дозі 5 мг/кг при рецидиві захворювання. Незважаючи на недостатність порівняльних даних, наявні дані вказують на те, що деякі пацієнти, які спочатку відповіли на терапію дозою 5 мг/кг, але згодом втратили відповідь, можуть знову отримати відповідь зі збільшенням дози. Слід ретельно оцінити можливість продовження терапії пацієнтів, у яких були відсутні ознаки терапевтичного поліпшення після зміни дози. Загальна тривалість лікування препаратом Ремікейд® визначається лікарем. Лікування активної форми хвороби Крона важкого або середнього ступеня у дітей та підлітків віком від 6 до 17 років включно Початкова доза препарату Ремікейд становить 5 мг/кг внутрішньовенно. Потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення, і далі – кожні 8 тижнів. За відсутності ефекту протягом перших 10 тижнів подальше застосування препарату Ремікейд не рекомендується. Деяким пацієнтам для підтримки клінічного ефекту може знадобитися більш короткий інтервал між інфузіями, у той час як для частини пацієнтів триваліший інтервал може бути достатнім. У пацієнтів, у яких інтервал між інфузіями скорочений до 8 тижнів, може бути збільшений ризик розвитку небажаних явищ. Слід ретельно оцінити необхідність продовження лікування за відсутності додаткового ефекту від лікування за зміни інтервалу дозування. Лікування препаратом Ремікейд® слід проводити одночасно із застосуванням імуномодуляторів – 6-меркаптопурину, азатіоприну або метотрексату. За наявності відповіді на лікування препаратом Ремікейд® загальна тривалість лікування визначається лікарем. Ефективність та безпека препарату Ремікейд® у пацієнтів віком до 6 років не вивчалися. Лікування хвороби Крона з утворенням нориць у дорослих Препарат Ремікейд® вводять у дозі 5 мг/кг внутрішньовенно, потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення. За відсутності відповіді після введення цих трьох доз продовження лікування препаратом Ремікейд недоцільно. За наявності відповіді лікування можна продовжити, при цьому слід вибрати один із двох можливих варіантів лікування: препарат вводять у дозі 5 мг/кг через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення та потім кожні 8 тижнів; у деяких пацієнтів для досягнення ефекту від лікування може знадобитися збільшення дози до 10 мг/кг; препарат вводять повторно у тій же дозі при рецидиві захворювання. Незважаючи на недостатність порівняльних даних, наявні дані вказують на те, що деякі пацієнти, які спочатку відповіли на терапію дозою 5 мг/кг, але згодом втратили відповідь, можуть знову отримати відповідь зі збільшенням дози. Слід ретельно оцінити можливість продовження терапії пацієнтів, у яких були відсутні ознаки терапевтичного поліпшення після зміни дози. Загальна тривалість лікування препаратом Ремікейд® визначається лікарем. Порівняльних досліджень зазначених двох варіантів лікування хвороби Крона не проводилося. Наявні дані про застосування препарату за другим варіантом лікування (повторне введення у разі рецидиву) обмежені. Лікування виразкового коліту у дорослих Початкова доза препарату Ремікейд становить 5 мг/кг внутрішньовенно. Потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення, і далі – кожні 8 тижнів. У деяких пацієнтів для досягнення ефекту може знадобитися збільшення дози до 10 мг/кг. Наявні дані свідчать про настання ефекту від лікування терміном до 14 тижнів (після введення 3 доз). Якщо протягом цього часу ефекту не настало, слід вирішити питання щодо доцільності продовження лікування. За наявності відповіді на лікування загальна тривалість лікування препаратом Ремікейд® визначається лікарем. Лікування виразкового коліту у дітей та підлітків від 6 до 17 років включно Початкова доза препарату Ремікейд становить 5 мг/кг внутрішньовенно. Потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення, і далі – кожні 8 тижнів. Наявні дані не дозволяють рекомендувати застосування препарату Ремікейд за відсутності ефекту протягом 8 тижнів після першої інфузії. За наявності відповіді на лікування препаратом Ремікейд® загальна тривалість лікування визначається лікарем. Ефективність та безпека препарату Ремікейд® у пацієнтів віком до 6 років не вивчалась. Лікування анкілозуючого спондиліту Початкова доза препарату Ремікейд становить 5 мг/кг внутрішньовенно. Потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення, і далі – кожні 6-8 тижнів. За відсутності ефекту протягом 6 тижнів (після введення двох доз) лікування продовжувати недоцільно. Лікування псоріатичного артриту Початкова доза препарату Ремікейд становить 5 мг/кг внутрішньовенно. Потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення, і далі – кожні 8 тижнів. Лікування псоріазу Початкова доза препарату Ремікейд становить 5 мг/кг внутрішньовенно. Потім препарат вводять у тій же дозі через 2 тижні та 6 тижнів після першого введення, і далі – кожні 8 тижнів. За відсутності ефекту протягом 14 тижнів (після введення чотирьох доз) лікування інфліксімабом продовжувати недоцільно. Загальна тривалість лікування препаратом Ремікейд® визначається лікарем. Повторне призначення при ревматоїдному артриті та хворобі Крона У разі рецидиву захворювання препарат Ремікейд може бути знову призначений протягом 16 тижнів після введення останньої дози. У клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості були нечастими та спостерігалися у випадку, якщо інтервал перед повторним введенням препарату Ремікейд становив менше 1 року. Ефективність та безпека повторного введення препарату з інтервалом, що перевищує 16 тижнів, не вивчали. Повторне призначення при виразковому коліті Ефективність та безпека препарату при його повторному застосуванні за іншою схемою (не кожних 8 тижнів) не вивчалися. Повторне призначення при анкілозуючому спондиліті Ефективність та безпека препарату при його повторному застосуванні за іншою схемою (не кожні 6-8 тижнів) не вивчалися. Повторне призначення при псоріатичному артриті Ефективність та безпека препарату при його повторному застосуванні за іншою схемою (не кожних 8 тижнів) не вивчалися. Повторне призначення при псоріазі Обмежений досвід повторного введення однієї дози препарату Ремікейд після 20-тижневого інтервалу дозволяє припустити, що лікування може виявитися менш ефективним і супроводжуватися більш високою частотою інфузійних реакцій (легкого та середнього ступеня тяжкості) порівняно з початковим індукційним режимом. Обмежений досвід повторного призначення препарату Ремікейд в режимі індукції після загострення захворювання дозволяє припустити, що лікування може супроводжуватися більш високою частотою інфузійних реакцій (у тому числі тяжкого ступеня) порівняно з режимом введення кожні 8 тижнів. Повторне призначення незалежно від показань У разі перерви у підтримувальній терапії та необхідності відновлення лікування не рекомендовано повторне призначення препарату Ремікейд у режимі індукції. Відновлення терапії слід проводити в режимі однієї інфузії з подальшим призначенням інфузій у режимі підтримуючої терапії. Літні (≥ 65 років) Ефективність та безпека препарату у літніх пацієнтів не вивчалися. Жодних суттєвих пов'язаних з віком відмінностей у розподілі та виведенні препарату у клінічних дослідженнях не спостерігалося. Корекція дози не потрібна. Порушення функції нирок та/або печінки Ефективність та безпека препарату у даної категорії пацієнтів не вивчалися. ІНСТРУКЦІЯ З ПРИГОТУВАННЯ ІНФУЗІЙНОГО РОЗЧИНУ 1) Розрахуйте дозу та необхідну кількість флаконів препарату Ремікейд® (кожний флакон містить 100 мг інфліксімабу) та необхідний об'єм готового розчину препарату. 2) В умовах асептики розчиніть вміст кожного флакона в 10 мл води для ін'єкцій, використовуючи шприц із голкою 21 (0,8 мм) або меншого калібру. Перед введенням розчинника зніміть пластикову кришку з флакона та протріть пробку 70% розчином етилового спирту. Введіть голку шприца у флакон через центр гумової пробки, струмінь води спрямовуйте по стінці флакона. Обережно перемішайте розчин обертанням флакона до розчинення ліофілізованого порошку. Уникайте тривалого та коливального перемішування. НЕ СТРАХУЙТЕ. При розчиненні можливе утворення піни, в даному випадку дайте розчину постояти протягом 5 хвилин. Отриманий розчин повинен бути безбарвним або слабо жовтого кольору та опалесцентним. У ньому може бути невелика кількість дрібних напівпрозорих частинок, оскільки інфліксімаб є білком. У разі наявності непрозорих частинок, сторонніх включень та зміненого кольору розчин не можна використовувати. 3) Доведіть загальний обсяг приготовленої дози розчину препарату Ремікейд до 250 мл 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Не допускається використання інших розчинників. Для цього зі скляного флакона або інфузійного мішка, що містить 250 мл 0,9% розчину хлориду натрію, видаліть об'єм, рівний обсягу приготовленого з використанням води для ін'єкцій розчину препарату Ремікейд®. Після цього повільно додайте раніше приготовлений розчин препарату Ремікейд у пляшку або інфузійний мішок з 0,9% розчином натрію хлориду і обережно перемішайте. НЕ МОЖНА ВВОДИТИ ПРЕПАРАТ НЕРОЗВЕДЕНИМ! Для приготування об'ємів, що перевищують 250 мл, використовують інфузійний мішок більшого об'єму (наприклад, 500 мл, 1000 мл) або використовують кілька мішків інфузійних об'ємом 250 мл, щоб гарантувати,що концентрація приготовленого інфузійного розчину не перевищує 4 мг/мл (наприклад, для пацієнтів із ожирінням). 4) Проведіть інфузію протягом не менш рекомендованого часу. Використовуйте тільки інфузійну систему з вбудованим стерильним апірогенним фільтром, що має низьку білковозв'язуючу активність (розмір часу не більше 1,2 мкм). У зв'язку з відсутністю в препараті консерванта почніть введення інфузійного розчину якнайшвидше, але не пізніше 3-х годин після його приготування. Розчинення та розведення слід проводити в умовах асептики. 5) Не вводіть препарат Ремікейд разом з будь-якими іншими лікарськими препаратами через одну інфузійну систему. 6) Візуально перевірте інфузійний розчин перед початком введення. У разі наявності непрозорих частинок, сторонніх включень та зміненого кольору розчин не можна використовувати. 7) Невикористана частина інфузійного розчину подальшому застосуванню не підлягає і має бути знищена.ПередозуванняОдноразове введення препарату Ремікейд у дозі 20 мг/кг не викликало токсичного ефекту. Клінічних даних про передозування немає. За необхідності слід проводити симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЩоб покращити відстеження застосування біологічних лікарських препаратів, рекомендується вказувати найменування та серію препарату в медичній карті пацієнта. Дозволяється одноразове зберігання (до розчинення) при температурі не вище 25 °С не більше 6 місяців, але не пізніше дати, вказаної на картонній пачці у рядку "Годен до:". Інфузійні реакції та реакції гіперчутливості Використання інфліксімабу може бути пов'язане з розвитком гострих інфузійних реакцій, включаючи анафілактичний шок та реакції ГЗТ. Гострі інфузійні реакції, включаючи анафілактичні, можуть розвинутись під час (протягом секунд) або протягом декількох годин після інфузії. З появою гострої реакції проведення інфузії слід негайно припинити. При проведенні інфузії повинні бути доступні засоби невідкладної допомоги (такі як епінефрин, антигістамінні засоби, гідрокортизон та/або штучна вентиляція легень). Допускається попереднє введення антигістамінних засобів, гідрокортизону та/або парацетамолу для запобігання легким і тимчасовим ефектам. Можливе утворення антитіл до інфліксімабу, що може бути пов'язане зі збільшенням частоти інфузійних реакцій. Невелика частина інфузійних реакцій була серйозними алергічними реакціями. Спостерігався зв'язок між утворенням антитіл до інфліксімабу та зменшенням тривалості відповіді на лікування. Спільне застосування з імуномодуляторами було пов'язане зі зменшенням кількості випадків утворення антитіл до інфліксімабу та зменшенням частоти інфузійних реакцій. Ефект спільної терапії з імуномодуляторами був більш виражений у пацієнтів, які отримували епізодичне лікування, ніж у пацієнтів на підтримуючій терапії. У пацієнтів, які припинили використання імунодепресантів до або під час терапії препаратом Ремікейд®, ризик утворення антитіл підвищений. Антитіла до інфліксімабу не завжди можуть бути виявлені у зразках сироватки. При розвитку серйозної реакції необхідно призначити симптоматичне лікування, подальші інфузії препарату Ремікейд не слід проводити. У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки розвитку реакцій ГЗТ. Наявні дані дозволяють припустити, що збільшення інтервалу без прийому препарату Ремікейд збільшує ризик розвитку реакцій ГЗТ. Пацієнтам слід відразу звернутися за медичною допомогою при розвитку будь-якого небажаного явища. При поновленні лікування у пацієнтів після тривалої перерви слід ретельно спостерігати за ознаками та симптомами реакцій ГЗТ. Інфекції До та під час терапії та після її закінчення слід вести ретельне спостереження за пацієнтом щодо виявлення ознак можливої ​​інфекції, включаючи туберкульоз. Оскільки виведення препарату Ремікейд відбувається протягом 6 місяців, слід проводити спостереження за пацієнтом протягом цього періоду. Терапію препаратом Ремікейд слід припинити у разі розвитку у пацієнта серйозної інфекції або сепсису. Слід виявляти обережність при застосуванні препарату Ремікейд® пацієнтам з хронічними інфекціями або рецидивною інфекцією в анамнезі, у тому числі імунодепресантами, які отримують супутню терапію. Пацієнтам слід уникати дії можливих факторів ризику розвитку інфекцій. ФНП є медіатором запалення і модулятором клітинного імунітету. Експериментальні дані показали, що ФНП необхідний для очищення від внутрішньоклітинних інфекцій. Клінічний досвід показує, що імунологічний захист проти інфекцій може бути скомпрометований у деяких пацієнтів, які отримують інфліксімаб. Слід мати на увазі, що інгібування активності ФНП може маскувати такі симптоми інфекції, як лихоманка. Раннє розпізнавання атипових клінічних проявів серйозних інфекцій та типових клінічних проявів рідкісних та нетипових інфекцій є критичним для скорочення відстрочки діагностики та лікування. Пацієнти, які отримують терапію інгібіторами ФНП, схильні до більшого ризику розвитку серйозних інфекцій. Туберкульоз, бактеріальні інфекції, включаючи сепсис та пневмонію, інвазивні грибкові, вірусні або інші опортуністичні інфекції спостерігалися у пацієнтів, які отримували інфліксімаб. Деякі з цих інфекцій були фатальними. Оппортуністичні інфекції, що найчастіше повідомлялися, з рівнем смертності більше 5% включали пневмоцистоз, кандидоз, листериоз і аспергільоз. За пацієнтами, у яких розвинулася інфекція під час терапії препаратом Ремікейд®, слід ретельно спостерігати та провести повне діагностичне обстеження. Застосування препарату Ремікейд слід припинити у разі розвитку у пацієнта нової серйозної інфекції або сепсису та призначити антибактеріальну або протигрибкову терапію до досягнення контролю інфекційного процесу. Туберкульоз Повідомлялися випадки розвитку активного туберкульозу у пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд. Більшість випадків туберкульозу були позалегковими локальними чи дисемінованими. До початку лікування препаратом Ремікейд® пацієнта слід уважно обстежити щодо виявлення як активного, так і латентного туберкульозного процесу. Обстеження має включати ретельний збір анамнезу, у тому числі необхідно з'ясувати, чи було захворювання на туберкульоз у пацієнта в минулому, чи були контакти з хворими на туберкульоз, а також проводилася чи проводиться терапія імунодепресантами. Слід провести необхідні скринінг-тести (рентгенологічне дослідження грудної клітки, туберкулінова проба). При цьому слід враховувати, що у тяжкохворих пацієнтів та у пацієнтів з імуносупресією може бути отримана помилково-негативна туберкулінова проба. При діагностуванні активного туберкульозу терапію препаратом Ремікейд не можна починати. За підозри на латентний туберкульоз слід отримати консультацію фтизіатра. У всіх випадках, описаних далі, слід ретельно оцінити ризик користі терапією препаратом Ремікейд®. При діагностуванні латентного туберкульозу слід розпочати відповідну терапію до початку лікування препаратом Ремікейд®. У пацієнтів з декількома або значними факторами ризику туберкульозу, але у яких латентний туберкульоз не підтверджений тестом, слід розглянути необхідність протитуберкульозної терапії до початку терапії препаратом Ремікейд®. Слід розглянути необхідність застосування протитуберкульозної терапії до початку терапії препаратом Ремікейд у пацієнтів з активним або латентним туберкульозом в анамнезі, для яких адекватний курс терапії не може бути підтверджений. Повідомлялося про декілька випадків розвитку активного туберкульозу у пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд під час та після терапії латентного туберкульозу. Пацієнтам слід звернутися до лікаря при появі ознак або симптомів туберкульозу (непрохідний кашель, виснаження/зменшення ваги, субфебрильна лихоманка) під час або після терапії препаратом Ремікейд®. Інвазивні грибкові інфекції У групі пацієнтів, які отримували препарат Ремікейд®, підозра на інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз, пневмоцистоз, гістоплазмоз, кокцидіомікоз або бластомікоз, має завжди виникати при розвитку у пацієнта серйозного системного захворювання. На ранній стадії слід провести консультацію у спеціаліста з діагностики та лікування інвазивних грибкових захворювань під час обстеження таких пацієнтів. Інвазивні грибкові інфекції можуть бути представлені дисемінованими, а не локалізованими ураженнями, а результат аналізу на антигени та антитіла у деяких пацієнтів з активною інфекцією може бути негативним. Слід оцінити необхідність початку емпіричної протигрибкової терапії до закінчення лабораторних досліджень, враховуючи ризик розвитку серйозної грибкової інфекції, так і наслідки протигрибкової терапії. Для пацієнтів, які проживали або відвідували регіони, ендемічні інвазивні грибкові інфекції, такі як гістоплазмоз, кокцидіомікоз або бластомікоз, користь та ризики терапії препаратом Ремікейд® повинні бути ретельно оцінені до початку терапії препаратом Ремікейд®. Свищева форма хвороби Крона Пацієнтам із хворобою Крона з гострими гнійними норицями не слід починати терапію препаратом Ремікейд® до виявлення та усунення іншого можливого вогнища інфекції, особливо абсцесу. Реактивація вірусу гепатиту В Реактивація вірусу гепатиту В спостерігалася у пацієнтів, хронічних носіїв вірусу, які отримували антагоністи ФНП, включаючи інфліксімаб, у деяких випадках із летальним кінцем. Носії вірусу гепатиту В, яким потрібне лікування препаратом Ремікейд®, слід ретельно спостерігати за ознаками та симптомами активації інфекції протягом курсу терапії та протягом декількох місяців після закінчення. Достатніх даних про ефективність поєднаного застосування противірусної терапії (для запобігання реактивації вірусу) та інгібіторів ФНПα у пацієнтів - хронічних вірусоносіїв відсутні. При реактивації гепатиту В терапія препаратом Ремікейд® повинна бути припинена та призначена відповідна противірусна терапія. Зміни з боку печінки та жовчовивідних шляхів У післяреєстраційному періоді застосування препарату Ремікейд® спостерігалися випадки жовтяниці та неінфекційного гепатиту, іноді з ознаками аутоімунного гепатиту. Повідомлялося про поодинокі випадки печінкової недостатності, що призвела до смерті або зажадала пересадку печінки. Пацієнти з ознаками або симптомами порушення печінки повинні бути обстежені на наявність ураження печінки. У разі появи жовтяниці або підвищення активності АЛТ до рівня, що перевищує 5-кратне верхнє значення норми, слід відмінити препарат Ремікейд і провести ретельне дослідження порушення. Одночасне застосування інгібітору ФНПα та анакінри Одночасне застосування анакінри та іншого інгібітору ФНПα (етанерцепту) у клінічних дослідженнях супроводжувалося розвитком серйозних інфекцій та нейтропенії та не призвело до додаткового клінічного ефекту порівняно з монотерапією етанерцептом. Зважаючи на характер побічних дій, що спостерігаються при одночасної терапії анакінрою та етанерцептом, аналогічні види токсичності можуть виникати при комбінованій терапії анакінрою та іншими інгібіторами ФНПα. У зв'язку з цим одночасне застосування препарату Ремікейд та анакінри не рекомендується. Одночасне застосування інгібітору ФНПα та абатацепту У клінічних дослідженнях поєднане застосування інгібіторів ФHО та абатацепту було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку інфекцій, включаючи серйозні інфекції, порівняно із застосуванням лише одних інгібіторів ФНП, без посилення клінічного ефекту. Одночасне застосування препарату Ремікейд та абатацепту не рекомендується. Одночасне застосування з іншими біологічними препаратами Недостатньо даних щодо спільного застосування інфліксімабу та інших біологічних препаратів, призначених для застосування за тими самими показаннями. Одночасне застосування інфліксимабу з даними препаратами не рекомендується через можливе збільшення ризику розвитку інфекцій та інших можливих фармакологічних взаємодій. Переклад з іншого біологічного препарату Слід бути обережними при переведенні з одного біологічного препарату на інший, оскільки перехресна біологічна активність може збільшити ризик розвитку небажаних явищ, у тому числі інфекцій. Вакцинація Всім пацієнтам рекомендується пройти повну вакцинацію відповідно до поточного календаря профілактичних щеплень до початку терапії препаратом Ремікейд®. Живі вакцини та лікарські препарати, що містять інфекційні агенти Дані про відповідь на вакцинацію або можливість вторинної передачі інфекції при застосуванні живих вакцин у пацієнтів недостатні. Застосування живих вакцин може призвести до клінічного прояву інфекцій, включаючи дисеміновану інфекцію. Одночасне застосування живих вакцин та препарату Ремікейд не рекомендується. Повідомлялися випадки летального результату, спричиненого дисемінованою БЦЖ інфекцією, після вакцинації БЦЖ серед новонароджених, які зазнали внутрішньоутробної дії інфліксімабу. Рекомендується відкласти застосування живих вакцин принаймні на 6 місяців після народження у новонароджених, які зазнали внутрішньоутробної дії інфліксімабу. Використання препаратів, що містять інфекційні агенти, такі як живі атенуйовані бактерії (наприклад, інстиляції сечового міхура БЦЖ для лікування раку), може призвести до клінічного прояву інфекцій, включаючи дисеміновану інфекцію. Не рекомендується одночасне застосування препарату Ремікейд і лікарських препаратів, що містять інфекційні агенти. Аутоімунні процеси У поодиноких випадках відносний дефіцит ФНПα, спричинений анти-ФНП терапією, може ініціювати розвиток аутоімунного процесу. При появі симптомів вовчаковоподібного синдрому при терапії препаратом Ремікейд® та позитивних тестах на антитіла до двоспіральної ДНК терапія препаратом Ремікейд® має бути припинена. Неврологічні порушення Застосування інгібіторів ФНП, включаючи інфліксімаб, у поодиноких випадках супроводжувалося появою або наростанням клінічних та/або рентгенологічних ознак демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи (включаючи розсіяний склероз) та периферичної нервової системи, включаючи синдром Гійєна-Барре. У пацієнтів з існуючими або недавно з'явилися демієлінізуючими захворюваннями необхідно ретельно зважувати користь та ризик анти-ФНП терапії перед призначенням препарату Ремікейд®. У разі розвитку таких захворювань терапія препаратом Ремікейд повинна бути припинена. Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення При проведенні клінічних досліджень із застосуванням анти-ФНП засобів відмічено частіший розвиток лімфоми у пацієнтів, які отримують анти-ФНП засіб, ніж у пацієнтів контрольної групи. У клінічних дослідженнях препарату Ремікейд за всіма схваленими показаннями виникнення лімфоми відзначалося рідко, хоча і частіше, ніж очікується в цілому у населення. У післяреєстраційний період повідомлялося про розвиток лейкозів у пацієнтів, які отримували антагоністи ФНП. Оскільки ризик розвитку лімфоми та лейкемії підвищений у пацієнтів з ревматоїдним артритом із тривалим високоактивним запальним захворюванням, то оцінка ризику утруднена. У клінічних дослідженнях з вивчення застосування препарату Ремікейд® при можливому новому показанні - хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) (важкого та середнього ступеня тяжкості) - у пацієнтів-курилициків (або колишніх курців) частота розвитку новоутворень була вищою в групі отримували препарат Ремікейд®, ніж у контрольній групі. Слід виявляти обережність при призначенні анти-ФНП терапії пацієнтам, у яких підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень у зв'язку з курінням. За наявними даними, ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують інгібітори ФНП, може бути виключено. Слід виявляти обережність при призначенні інгібіторів ФНП пацієнтам із злоякісними новоутвореннями в анамнезі або при продовженні терапії у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, що розвинулися. Слід також виявляти обережність у пацієнтів з псоріазом або імунодепресантами, які отримували інтенсивну терапію, або тривалу ПУВА-терапію в анамнезі. У ході постреєстраційних досліджень повідомлялися випадки утворення злоякісних пухлин, деякі з летальним кінцем, серед дітей, підлітків та повнолітніх молодих людей (віком до 22 років), які отримували інгібітори ФНП (початок терапії у віці ≤ 18 років), включаючи препарат Ремікейд®. Приблизно в половині випадків повідомлялося про лімфоми. Інші випадки представлені поруч різних злоякісних пухлин, що включають злоякісні пухлини, які зазвичай пов'язані з імуносупресією. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують інгібітори ФНП, може бути виключено. У післяреєстраційному періоді були отримані повідомлення про випадки розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми при терапії інгібіторами ФНП, включаючи інфліксімаб. Цей рідкісний вид Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом захворювання та зазвичай закінчується летальним результатом. Майже всі пацієнти отримували азатіоприн або 6-меркаптопурин спільно з терапією інгібітором ФНП або безпосередньо до терапії інгібітором ФНП. Переважна більшість випадків при терапії препаратом Ремікейд® зареєстровані у пацієнтів із хворобою Крона або виразковим колітом, більшість яких спостерігалися у підлітків або молодих дорослих чоловічої статі. Слід ретельно оцінити можливий ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину та препарату Ремікейд®. Ризик розвитку гепатолієнальної лімфоми у пацієнтів, які отримують препарат Ремікейд®,може бути виключено. Повідомлялися випадки розвитку карциноми Меркеля та меланоми у пацієнтів, які отримували блокатори ФНПα, включаючи інфліксімаб. Рекомендується проводити періодичний огляд шкірних покривів у пацієнтів, особливо у пацієнтів із наявністю факторів ризику розвитку злоякісних новоутворень шкіри. Ретроспективне когортне популяційне дослідження з використанням даних Шведських національних реєстрів в галузі охорони здоров'я виявило підвищену захворюваність на рак шийки матки у жінок з ревматоїдним артритом, які отримували лікування інфліксимабом, у порівнянні з пацієнтками, які раніше не отримували лікування біологічними препаратами 60 років. Не можна виключити причинно-наслідковий зв'язок між лікуванням інфліксімабом та раком шийки матки. Слід продовжувати періодично проводити профілактичний огляд жінок, які отримують лікування препаратом Ремікейд, включаючи пацієнток старше 60 років. Усіх пацієнтів з виразковим колітом, у яких підвищений ризик розвитку дисплазії або карциноми ободової кишки (наприклад, у пацієнтів з виразковим колітом, що затягнувся, або первинним склерозуючим холангітом) або у яких дані захворювання раніше діагностували, слід регулярно спостерігати з приводу дисплазії до та після терапії. Спостереження має включати колоноскопію та біопсію залежно від прийнятих рекомендацій. Невідомо, чи терапія інфліксімабом впливає на ризик розвитку дисплазії або раку ободової кишки. Оскільки можливість збільшення ризику розвитку злоякісних новоутворень у пацієнтів з вперше діагностованою дисплазією, які отримували терапію препаратом Ремікейд®, не встановлено, слід ретельно оцінити ризики та користь терапії препаратом Ремікейд® та прийняти рішення про продовження або припинення терапії. Серцева недостатність Препарат Ремікейд® слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю І-ІІ функціонального класу за класифікацією NYHA. Пацієнти повинні перебувати під наглядом, і у разі виникнення нових або погіршення наявних ознак серцевої недостатності терапія препаратом Ремікейд® повинна бути припинена. Гематологічні реакції Є повідомлення про панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та тромбоцитопенію у пацієнтів, які отримують інгібітори ФГО, включаючи Ремікейд®. Усі пацієнти з розвитком ознак та симптомів дисразії крові (персистуюча лихоманка, синці, кровотечі, блідість) повинні бути негайно обстежені. У разі виражених гематологічних порушень терапія препаратом Ремікейд повинна бути припинена. Інші Дані щодо безпеки застосування препарату Ремікейд® у пацієнтів, у яких було проведено хірургічне втручання, зокрема артропластики, обмежені. При плануванні операцій необхідно враховувати тривалий період напіввиведення інфліксімабу. При виконанні операцій пацієнтам, які отримують терапію препаратом Ремікейд®, необхідний ретельний моніторинг інфекцій та своєчасна їхня терапія у разі виникнення. Відсутність відповіді на терапію хвороби Крона може свідчити про наявність фіксованої фібротичної стриктури, яка може вимагати хірургічного лікування. Наявні дані дозволяють припустити, що інфліксімаб не сприяє погіршенню чи утворенню стриктури. Особливі групи пацієнтів Літні (≥ 65 років) Частота серйозних інфекцій у літніх пацієнтів (≥ 65 років) була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років. Частина з цих інфекцій призвела до смерті. При терапії пацієнтів похилого віку слід бути особливо уважним до ризику розвитку інфекцій. Пацієнти дитячого віку Інфекції У клінічних дослідженнях інфекції у пацієнтів дитячого віку повідомляли частіше, ніж у дорослих. Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення В ходе пострегистрационных исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФHО (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая препарат Ремикейд®. Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, обычно связываемые с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, не может быть исключен. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все пациенты получали азатиоприн или 6-меркаптопурин совместно с терапией ингибитором ФНО или непосредственно до терапии ингибитором ФНО. Подавляющее большинство случаев при терапии препаратом Ремикейд® зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, большинство которых наблюдалось у подростков или молодых взрослых мужского пола. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и препарата Ремикейд®. Риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих препарат Ремикейд®, не может быть исключен. Лечение препаратом Ремикейд® детей и подростков в возрасте до 17 лет включительно с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом или псориазом, а также лечение детей в возрасте до 6 лет с болезнью Крона или язвенным колитом не изучено. До получения данных о безопасности и эффективности препарата Ремикейд® применять препарат по этим показаниям в соответствующих возрастных группах не следует. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Ремикейд® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат Ремикейд® может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на эти способности.Условия отпуска из аптекПо рецептуВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: діюча речовина – циклоспорин 0,050 г; допоміжні речовини: етанол 96% - 0,278 г, поліоксіетильована рицинова олія 0,650 г. 10 ампул разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозора масляниста рідина жовто-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаРозподіл Циклоспорин розподіляється головним чином поза кров'яним руслом (об'єм розподілу, що здається, становить 3,5 л/кг). У крові 33-47% циклоспорину знаходяться в плазмі, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїни) становить приблизно 90%. Метаболізм Циклоспорин значною мірою піддається біотрансформації системою цитохрому Р-450 (ізофермент CYP4503A4) з утворенням приблизно 15 метаболітів. Основними шляхами метаболізму є моногідроксилювання, дигідроксилювання та N-деметилювання. Усі виявлені метаболіти містять пептидну структуру незміненого препарату. Деякі з метаболітів мають незначну імуносупресивну дію (до 10% від такої для циклоспорину). Виведення Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину дуже варіабельні, що залежить від методу визначення та обстежуваного контингенту пацієнтів. Кінцевий період напіввиведення при незміненій функції печінки становить приблизно 6,3 год; у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки – приблизно 20.4 год. Препарат виводиться переважно з жовчю, і лише 6% прийнятої внутрішньо дози виводиться нирками (при цьому у незміненому вигляді виводиться лише 0.1%). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з порушеннями функції нирок У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності після внутрішньовенного введення препарату у дозі 3,5 мг/кг протягом 4 годин середня пікова концентрація циклоспорину в крові становила близько 1800 нг/мл (від 1536 до 2331 нг/мл). Середній обсяг розподілу становив 3,49 л/кг, системний кліренс – 0,369 л/год/кг, що становить приблизно дві третини середнього системного кліренсу (0.56 л/год/кг) у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Порушення функції нирок не істотно впливає на елімінацію циклоспорину, оскільки циклоспорин виводиться в основному з жовчю через кишечник. Пацієнти з порушеннями функції печінки У пацієнтів з підтвердженим біопсією цирозом печінки та порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості період напіввиведення препарату склав у середньому 20,4 годин (від 10,8 до 48,0 годин) порівняно з 7,4 – 11,0 годин у здорових добровольців.ФармакодинамікаЦиклоспорин є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот, і є селективним імунодепресантом, який пригнічує активацію кальциневрину лімфоцитів і блокує клітинний цикл розвитку лімфоцитів у фазі G0 або G1. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежне вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитів. Циклоспорин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, топки кишки, легень. Циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій щодо алотрансплантату, шкірні реакції гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, зумовленого ад'ювантом Фройнда, хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ) та залежне від ТТТТТ. Показана ефективність застосування препарату Сандімун® при пересадці кісткового мозку та солідних органів у людини для попередження та лікування відторгнення та БТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.Циклоспорин також ефективний при пересадці печінки у ВГС (вірус гепатиту С) позитивних та ВГС негативних пацієнтів.Показання до застосуванняТрансплантація солідних органів: профілактика відторгнення алотрансплантів: нирки, печінки, серця, комбінованого серцево-легеневого трансплантата, легень або підшлункової залози (у випадках, коли прийом препарату внутрішньо неможливий, або абсорбція препарату при внутрішньому прийомі порушена внаслідок захворювань шлунково-кишкового тракту (ЖКТ)); запобігання відторгнення трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували іншу імуносупресивну терапію. Трансплантація кісткового мозку: профілактика відторгнення трансплантату після пересадки кісткового мозку; профілактика та лікування хвороби трансплантат проти господаря (БТПХ) (у випадках, коли прийом препарату внутрішньо неможливий, або абсорбція препарату при внутрішньому прийомі порушена внаслідок захворювань ШКТ).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до циклоспорину або будь-якого іншого компонента препарату, включаючи поліоксіетильовану касторову олію. З обережністю: Слід обережно застосовувати препарат Сандімун® у пацієнтів віком ≥65 років; у пацієнтів з гіперліпідемією, гіперкаліємією, гіпомагніємією та гіперурикемією; у пацієнтів з порушеннями функції печінки, артеріальною гіпертензією, хворобою Бехчета з неврологічними проявами, черепно-мозковою травмою або захворюваннями головного мозку, а також з епілепсією та алкоголізмом.Вагітність та лактаціяВ експериментальних дослідженнях показано токсичну дію препарату на репродуктивну функцію. Досвід застосування препарату Сандімун® у вагітних жінок обмежений. У вагітних пацієнток, які перенесли трансплантацію органу та отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, існує ризик передчасних пологів (настали при терміні вагітності до 37 тижнів). Є обмежена кількість спостережень за дітьми (аж до досягнення ними семирічного віку), що зазнали дії циклоспорину в період внутрішньоутробного розвитку. Функція нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в межах норми. Однак у зв'язку з відсутністю достатньої кількості достовірних даних про застосування препарату у вагітних, не слід застосовувати препарат Сандімун® при вагітності, за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Оскільки застосування препарату Сандімун® у період грудного вигодовування може викликати серйозні небажані реакції у дітей таких пацієнток, слід відмовитись від грудного вигодовування або припинити прийом препарату, виходячи з важливості терапії для пацієнтки. Слід також враховувати наявність етанолу у складі препарату Сандімун®.Побічна діяОсновними небажаними явищами (НЯ), пов'язаними з прийомом препарату та спостерігаються у клінічних дослідженнях, є порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, підвищення артеріального тиску, діарея, анорексія, нудота та блювання. Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні та оборотні при зменшенні дози. Спектр побічних ефектів загалом однаковий при різних показаннях, хоча частота та тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У пацієнтів після трансплантації через більш високу дозу та більшу тривалість підтримуючого лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у інших пацієнтів. При внутрішньовенному введенні циклоспорину спостерігалися випадки розвитку анафілактоїдних реакцій. У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшений ризик розвитку локальних та генералізованих інфекцій (вірусної, бактеріальної, грибкової етіології) та паразитарних інвазій. Також можливе загострення інфекційних захворювань, що були раніше, або реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC вірусом. Повідомлялося про розвиток важких інфекційних поразок, часом з летальним результатом. У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, підвищується ризик розвитку лімфом, лімфопроліферативних захворювань та злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі збільшенням інтенсивності та тривалості імуносупресивної терапії. Частота розвитку небажаних явищ оцінювалася так: "дуже часто" (≥1/10); "часто" (≥1/100, Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія, гіперглікемія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор, головний біль; часто - судоми, парестезія. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску; часто – гіперемія. Порушення з боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, дискомфорт у животі, діарея, гіперплазія ясен; часто - виразка шлунка та дванадцятипалої кишки. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатотоксичність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – гірсутизм; часто - акне, висип. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – порушення функції нирок (див. "Особливі вказівки"). Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – порушення менструального циклу. Загальні розлади: часто - гарячка, набряки. Небажані явища за даними постмаркетингових спостережень (частота невідома) У постмаркетинговому періоді відзначалися такі небажані реакції (оскільки повідомлення про дані НЯ отримані в добровільному порядку з популяції невизначеного розміру, частоту їхньої достовірності визначити неможливо, у зв'язку з чим частота оцінена як "невідома"). У межах кожної групи небажані явища розподілені як зменшення їх важливості. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: тромботична мікроангіопатія, гемолітико-уремічний синдром, тромбоцитопенічна пурпура, анемія, тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: гіперліпідемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія. Порушення з боку нервової системи: енцефалопатія, включаючи синдром задньої оборотної енцефалопатії, і такі її ознаки, як судоми, загальмованість, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, мозочка включаючи сосок зорового нерва, вторинний по відношенню до доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії, периферична полінейропатія, мігрень. Порушення з боку системи травлення: гострий панкреатит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатотоксичність та пошкодження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та порушення функції печінки, іноді з летальним результатом. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: гіпертрихоз. Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міопатія м'язові спазми, міалгії, м'язова слабкість, біль у нижніх кінцівках. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: втома, збільшення маси тіла. Опис деяких небажаних явищ Гепатотоксичність У постмаркетингових спостереженнях отримані окремі повідомлення про випадки гепатотоксичного впливу циклоспорину та пошкодження печінки з розвитком холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності. У більшості випадків повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими супутніми захворюваннями та іншими факторами, такими як інфекційні ускладнення, одночасний прийом препаратів, які мають гепатотоксичний ефект. У деяких випадках, переважно у пацієнтів після трансплантації, ці побічні ефекти призводили до летальних наслідків. Гостра та хронічна нефротоксичність У пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами кальциневрину (ІКН), у тому числі циклоспорином, та комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшений ризик розвитку гострої або хронічної нефротоксичності. Клінічні дослідження та дані постмаркетингових спостережень вказують на те, що випадкам гострої нефротоксичності супроводжували гіперкаліємію, гіпомагніємію та гіперурикемію. У випадках повідомлення про хронічну нефротоксичність відзначалися морфологічні ознаки гіалінозу артеріол, канальцевої атрофії та інтерстиціального фіброзу. Біль у нижніх кінцівках При застосуванні циклоспорину отримані окремі повідомлення про випадки болю в нижніх кінцівках, що є одним із складових больового синдрому, пов'язаного із застосуванням інгібіторів кальциневрину (Calcineurin-Inhibitor induced pain syndrome - CIPS), описаного в літературних джерелах. Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиНижче перераховані препарати, для яких взаємодія з циклоспорином є підтвердженою та клінічно значущою Комбінації з циклоспорином, що не рекомендуються до застосування Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною. Необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин. Комбінації з циклоспорином, які потребують обережності Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину разом з калію заощаджуючими препаратами (калій заощаджуючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами, що містять калій, оскільки при їх одночасному застосуванні з циклоспорином можливий розвиток вираженої гіперкалієм. При одночасному застосуванні циклоспорину та лерканідипіну відзначається підвищення AUC лерканідипіну в 3 рази та підвищення AUC циклоспорину на 21%. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину і лерканідипіну. Препарати, що знижують або підвищують концентрацію циклоспорину. Різні препарати можуть збільшувати або зменшувати концентрацію циклоспорину в плазмі або цільній крові, зазвичай за рахунок придушення або індукції ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферменту CYP3A4. При застосуванні циклоспорину з препаратами, що зменшують або збільшують його біодоступність у пацієнтів після трансплантації, необхідно проводити часте визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові та, за необхідності, коригувати його дозу, особливо на початковому етапі одночасної терапії або в період її відміни. Препарати, що зменшують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн; нафцилін, сульфадимидин при його внутрішньовенному введенні; рифампіцин; октреотид, пробукол, орлістат, препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), тіклопідін, тербінафін, сульфінпіразон, бозентан. Препарати, що збільшують концентрацію циклоспорину: антибіотики макроліди (наприклад, еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин); кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, воріконазол; дилтіазем, нікардипін, верапаміл; метоклопрамід; оральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холева кислота та її похідні; інгібітори протеази; іматиніб; колхіцин; нефазадон. Інші значущі взаємодії Харчова взаємодія Є повідомлення про те, що грейпфрутовий сік підвищує біодоступність циклоспорину. Взаємодії, що призводять до потенційного посилення нефротоксичності При одночасному застосуванні з препаратами, що посилюють нефротоксичність циклоспорину, необхідний регулярний контроль функції нирок (особливо концентрації креатиніну у плазмі). При виявленні значного порушення функції нирок, необхідно коригувати дозу препарату, що одночасно застосовується з циклоспорином, або застосувати альтернативну терапію. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату Сандімун® та препаратів, що мають нефротоксичні ефекти (щоб уникнути синергізму): аміноглікозиди (в т.ч. гентаміцин, тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм ( нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) (в т.ч. диклофенак, напроксен, суліндак); Мелфалан, антагоністи H1-гістамінових рецепторів (наприклад, циметидин, ранітидин), метотрексат. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину з такролімус, т.к. це може спричинити збільшення ризику розвитку нефротоксичності. При одночасному застосуванні диклофенаку та циклоспорину збільшується біодоступність першого, з можливим розвитком оборотного порушення функції нирок. Збільшення біодоступності диклофенаку, найімовірніше, пов'язане зі зниженням його метаболізму при "першому проходженні" через печінку. При застосуванні з циклоспорином НПЗП з менш вираженим ефектом "першого проходження" (наприклад, ацетилсаліцилова кислота) збільшення їхньої біодоступності не очікується. Нестероїдні протизапальні засоби з вираженим ефектом "першого проходження" через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин. Отримано окремі повідомлення про розвиток виражених тимчасових порушень функції нирок у пацієнтів після трансплантації при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти (наприклад, фенофібратів,безофібратів) із циклоспорином. У цих пацієнтів потрібний постійний контроль функції нирок. У разі значного погіршення одночасне застосування має бути скасовано. Взаємодії, що призводять до гіперплазії ясен Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призводити до більш вираженої гіперплазії ясен, ніж при монотерапії циклоспорином. Застосування ніфедипіну слід уникати тих пацієнтів, у яких гіперплазія ясен розвинулася як побічний ефект терапії циклоспорином. Комбінації, що підвищують концентрацію інших препаратів Оскільки циклоспорин є інгібітором ізоферменту CYP3A4 та мембранного переносника молекул Р-глікопротеїну, при одночасному з ним застосуванні можливе збільшення концентрації препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4 та/або мембранного переносника Р-глікопротеїну. Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статини), етопозиду, аліскірену, бозентану або дабігатрану. Повідомлялося про декілька випадків розвитку тяжкої глікозидної інтоксикації протягом декількох днів після початку лікування циклоспорином у пацієнтів, які отримують дигоксин. Також є повідомлення, що циклоспорин може посилювати токсичні ефекти колхіцину, такі як розвиток міопатії або нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При одночасному застосуванні циклоспорину дигоксином або колхіцином необхідно ретельне клінічне спостереження для своєчасного виявлення токсичних ефектів цих препаратів і для вирішення питання про зменшення дози або скасування лікування. При застосуванні циклоспорину в клінічній практиці, а також за даними літератури, повідомлялося про випадки розвитку м'язової токсичності, включаючи м'язові болі, слабкість, міозит та рабдоміоліз на фоні одночасного застосування циклоспорину з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, іравастатином та, у ред. . При необхідності одночасного застосування вищевказаних лікарських засобів є циклоспорином необхідно зменшення їх дози. Терапію статинами слід тимчасово припинити або скасувати у пацієнтів із симптомами міопатії, а також у пацієнтів із збільшеним ризиком розвитку порушення функції нирок тяжкого ступеня, включаючи ниркову недостатність, вторинну по відношенню до рабдоміолізу. При необхідності одночасного застосування циклоспорину та дигоксину,колхіцину або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід ретельно спостерігати пацієнтів з метою якомога більш ранньої діагностики токсичних ефектів зазначених препаратів, е подальшим зменшенням їх дози або повним скасуванням терапії. Збільшення концентрації креатиніну спостерігалося у дослідженнях, у яких вивчалося одночасне застосування еверолімусу або сиролімусу з високими дозами циклоспорину у формі мікроемульсії. Цей ефект часто оборотний після зниження дози циклоспорину. Еверолімус і сиролімус мають незначний вплив на фармакокінетичні параметри циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину з еверолімусом або сиролімусом призводить до суттєвого збільшення концентрації останніх у плазмі. Одночасне застосування циклоспорину та бозентану у здорових добровольців призводило до дворазового збільшення експозиції бозентану та 35%-ного зменшення експозиції циклоспорину. При одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену Смах та AUC аліскірену зростає приблизно в 2,5 та 5 разів відповідно. При цьому фармакокінетика циклоспорину суттєво не змінюється. Таким чином, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену. При одночасному застосуванні дабігатрану та циклоспорину збільшується концентрація першого в плазмі крові внаслідок здатності циклоспорину надавати інгібуючий вплив на Р-глікопротеїн. Оскільки дабігатран має вузький терапевтичний індекс, збільшення його концентрації в плазмі може призводити до збільшення ризику розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні циклоспорину та репаглініду можливе збільшення концентрації останнього у плазмі зі збільшенням ризику розвитку гіпоглікемії. Тривале одночасне застосування амбрізентану та циклоспорину у здорових добровольців викликало дворазове збільшення експозиції амбрізентану, тоді як експозиція циклоспорину збільшувалася незначно (на 10%). Достовірне збільшення експозиції антрациклінових антибіотиків (наприклад, доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) відмічено у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримують внутрішньовенно антрациклінові антибіотики та дуже високі дози циклоспорину.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять внутрішньовенно (в/в) краплинно. Режим дозування встановлюють індивідуально. Вибір початкової дози, а також корекцію режиму дозування у процесі лікування проводять з урахуванням клінічних та лабораторних показників, а також значень концентрації циклоспорину у плазмі крові. Дорослим при пересадці кісткового мозку на день, що передує пересадці, препарат Сандімун® вводять внутрішньовенно краплинно в дозі 3-5 мг/кг/добу. Внутрішньовенні інфузії препарату в цій дозі продовжують протягом 2 тижнів після трансплантації, до моменту переходу до підтримуючої терапії пероральними формами циклоспорину. Підтримуючу терапію продовжують протягом як мінімум 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижують до повної відміни через 1 рік після трансплантації. У випадках, коли порушено всмоктування препарату, може знадобитися продовження внутрішньовенного введення. У деяких пацієнтів після відміни терапії циклоспорином можливий розвиток БТПХ, що зазвичай регресується після відновлення терапії. У таких випадках слід застосовувати препарат у початковій дозі навантаження 10 - 12,5 мг/кг маси тіла,з подальшим її зниженням до підтримуючої дози, що раніше розцінена як задовільна. Для лікування цього стану при його хронічній течії у слабко вираженій формі слід застосовувати препарат Сандімун у низьких дозах. При пересадці солідних органів препарат Сандімун® вводять одноразово внутрішньовенно краплинно в дозі 3-5 мг/кг маси тіла за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після трансплантації препарат застосовують щодня у тій же дозі, після чого дозу поступово знижують, під контролем концентрації циклоспорину в крові до підтримуючої дози 0,7 - 2 мг/кг маси тіла на 2 прийоми. У разі застосування препарату Сандімун® у складі схем комбінованої терапії з іншими імуносупресивними препаратами (глюкокортикостероїдами або у складі потрійної або чотирикомпонентної імуносупресивної терапії) його доза може бути зменшена (1 - 2 мг/кг маси тіла у 2 прийоми для початкової ). Рекомендована доза препарату Сандімун® для внутрішньовенного введення становить третину від відповідної пероральної дози. Слід якомога раніше переводити пацієнтів на пероральну терапію. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Застосування у пацієнтів із порушенням функції нирок Препарат майже не виводиться нирками та його фармакокінетика не залежить від функції нирок. Однак, враховуючи нефротоксичність циклоспорину, функцію нирок слід ретельно контролювати. Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки Препарат значно метаболізується у печінці. Період напіввиведення варіює від 6,3 годин у здорових добровольців до 12,4 годин у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки. Для підтримки рекомендованої концентрації циклоспорину в крові у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості може знадобитися зменшення дози препарату. Застосування у дітей Досвід застосування у дітей обмежений. При застосуванні препарату Сандімун® у рекомендованих дозах у дітей віком понад 1 рік профіль безпеки препарату був подібним до дорослих пацієнтів. У низці досліджень встановлено, що у даної категорії пацієнтів для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі крові можливе застосування вищих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). Застосування у пацієнток похилого віку (≥65 років) Досвід застосування препарату Сандімун® у даної категорії пацієнтів обмежений, при застосуванні препарату в рекомендованих дозах не виявлено порушень, що заслуговують на особливу увагу. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ревматоїдним артритом у віці ≥65 років при терапії циклоспорином протягом 3-4 місяців частіше розвивалася систолічна артеріальна гіпертензія та підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові на >50% вище за вихідне значення. За даними інших досліджень, переносимість циклоспорину у літніх і молодших пацієнтів не відрізняється. Необхідно обережно підбирати дозу циклоспорину для пацієнтів цієї вікової категорії, починаючи з найменшої, у зв'язку з більшою частотою супутніх порушень функції печінки, нирок або серця, а також наявності супутніх захворювань або одночасного застосування інших лікарських засобів. Правила приготування та введення інфузійного розчину Концентрат слід розбавляти 1:20 - 1:100 0.9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози і вводити внутрішньовенно повільно, протягом 2-6 годин. Вміст ампули слід використовувати безпосередньо після розтину. Невикористаний приготований розчин через 24 години слід утилізувати. Для приготування розчину інфузійного бажано використовувати скляні контейнери. Пластикові флакони слід застосовувати лише, якщо вони відповідають вимогам "пластикових контейнерів для крові" Європейської Фармакопеї. Поліоксиетильована рицинова олія, що міститься в концентраті, може викликати виділення фталату з полівінілхлориду. Контейнери та їх пробки не повинні містити силіконову олію та жирові компоненти.ПередозуванняСимптоми: досвід гострого передозування циклоспорином обмежений. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися незначно виражені клінічні прояви, такі як блювання, запаморочення, біль голови, тахікардія. У окремих випадках спостерігалися оборотні порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості. При випадковому парентеральному передозуванні циклоспорином у недоношених дітей у неонатальному періоді повідомлялося про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Лікування: симптоматична терапія, специфічного антидоту немає. Протягом перших 2-х годин після прийому внутрішньо препарат можна видалити з організму, викликавши блювоту або шляхом промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі та гемоперфузії з використанням активованого вугілля.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМедичне спостереження Препарат Сандімун® повинен застосовуватися тільки лікарями, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії та мають можливість забезпечити адекватне спостереження за пацієнтом, включаючи регулярне повне фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску (АТ) та контроль лабораторних показників безпеки терапії. Спостереження за пацієнтами після трансплантації, які одержують терапію препаратом, слід проводити лише в установах з наявністю навченого медичного персоналу та адекватних лабораторних ресурсів. Лімфопроліферативі захворювання та інші злоякісні новоутворення Слід пам'ятати, що з застосуванні циклоспорину, як і інших імунодепресантів, підвищується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, частіше шкірних покровів. Підвищений ризик розвитку цього ускладнення пов'язаний з інтенсивністю і тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних пухлин, що іноді призводять до летальних наслідків. Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням. Інфекції Застосування циклоспорину, як і інших імунодепресантів, сприяє розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних і вірусних інфекцій, часто асоційованих з умовно-патогенними збудниками. У пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином, відзначалася реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії (особливо асоційованої з ВК-вірусом) або мультифокальної лейкоенцефалопатії, обумовленої JC вірусом. Ці стани обумовлені високим загальним навантаженням імуносупресивними препаратами. Ризик розвитку таких станів слід брати до уваги при диференціальній діагностиці причин порушень функції нирок та нервової системи у пацієнтів, які примушують імуносупресивну терапію. Враховуючи потенційну небезпеку цих інфекцій для життя пацієнта, слід застосовувати ефективну систему профілактичних та лікувальних заходів, особливо у випадках тривалого застосування комбінованого імуносупресивного лікування. Гостра та хронічна нефротоксичність Протягом перших кількох тижнів терапії препаратом Сандімун® може з'явитися часте та потенційно небезпечне ускладнення – підвищення концентрації креатиніну та сечовини у сироватці крові. Ці функціональні зміни оборотні та дозозалежні, нормалізуються при зниженні дози. При тривалому лікуванні у деяких пацієнтів можливий розвиток структурних змін у нирках (наприклад, артеріолярний гіаліноз, канальцева атрофія та інтерстиціальний фіброз), які у пацієнтів із трансплантатами нирки слід диференціювати із змінами при хронічному відторгненні. Необхідний регулярний контроль функції нирок. При виявленні відхилень може знадобитися зниження дози. Гепатотоксичність Препарат Сандімун може також викликати дозозалежне оборотне збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові і, рідко, збільшення активності ферментів печінки. У постмаркетинговому періоді отримані повідомлення про випадки гепатотоксичності циклоспорину з розвитком холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які отримують циклоспорин. Деякі випадки закінчилися летальним кінцем, переважно у пацієнтів після трансплантації. Як правило, ці пацієнти мали супутні захворювання, що спричиняють стани, інші фактори ризику або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, які мають гепатотоксичну дію. У цих випадках потрібен ретельний контроль показників функції нирок та печінки. У разі відхилень цих показників від норми може знадобитися зниження дози. Літні пацієнти (≥65 років) У пацієнтів похилого віку слід особливо ретельно контролювати функції нирок. Вимірювання концентрації циклоспорину в крові Рутинний моніторинг концентрації циклоспорину в крові є важливим механізмом безпеки. Для контролю концентрації циклоспорину в цілісній крові переважно використання специфічних моноклональних антитіл (вимірювання кількості незміненого препарату), а також методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). При використанні плазми або сироватки слід дотримуватися стандартної методики поділу (час і температура). Для початкового моніторингу концентрації циклоспорину у пацієнтів з трансплантатом печінки слід використовувати як специфічні моноклональні антитіла, так і паралельне визначення з використанням специфічних та неспецифічних моноклональних антитіл для досягнення дози, що забезпечує адекватну імуносупресію. Слід пам'ятати, що концентрація циклоспорину в цілісній крові, плазмі або сироватці - це один із багатьох факторів, що характеризують клінічний стан пацієнта. Корекцію режиму дозування слід проводити, виходячи з концентрації циклоспорину з урахуванням інших показників клінічних та лабораторних досліджень. Контроль артеріального тиску (АТ) У процесі лікування препаратом Сандімун слід регулярно контролювати АТ; при підвищенні артеріального тиску слід застосувати адекватну гіпотензивну терапію. Перевагу слід віддавати таким гіпотензивним препаратам, які не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад, ізрадипін. Гіперліпідемія Оскільки препарат Сандімун® сприяє розвитку незначної гіперліпідемії, слід визначати концентрацію ліпідів у крові перед та через місяць після початку терапії. У разі виявлення гіперліпідемії слід рекомендувати дієту з обмеженням жирів та, при необхідності, зменшити дозу препарату. Гіперкаліємія Циклоспорин збільшує ризик гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II та калійвмісними препаратами, а також у випадках застосування дієти, збагаченої калієм. У цих випадках рекомендується контролювати вміст калію в крові. Гіпомагніємія Циклоспорин збільшує виведення з організму магнію, що може призвести до клінічно значущої гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційному періоді. У зв'язку з цим у цьому періоді рекомендується контролювати вміст магнію в крові, особливо у разі неврологічної симптоматики. У разі потреби застосовують препарати магнію. Гіперурикемія Рекомендується контролювати концентрацію сечової кислоти у сироватці крові, особливо у пацієнтів із попередньою гіперурикемією. Живі атенуйовані вакцини Під час лікування препаратом Сандімун® вакцинація може бути менш ефективною. Застосування живих атенуйованих вакцин слід уникати. Етанол При застосуванні препарату Сандімун® у вагітних та годуючих жінок, у пацієнтів із захворюваннями печінки, епілепсією, алкоголізмом, а також у дітей необхідно пам'ятати про вміст у препараті етанолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату Сандімун®, у тому числі запаморочення або зорові порушення, можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. діюча речовина – циклоспорин 10.00 мг, 25.00 мг, 50.00 мг або 100.00 мг; допоміжні речовини: альфа-токоферол 0.10 мг, 0.25 мг, 0.50 мг, 1.00 мг, етанол 10.0 мг, 25.00 мг, 50.00 мг, 100.00 мг, пропіленгліколь 10.00 мг, 0,0 0,0 0. олії 34.40 мг, 86.00 мг, 172,00 мг, 344.0 мг, макроголу глицерилгидроксистеарат (поліоксил 40 гідрогенізована касторова олія) 40,50 мг. 101.25 мг. 202.50 мг. 405,00 мг; оболонка капсули: барвник заліза оксид чорний (для капсул 25 мг і 100 мг) 0.105 мг, 0,285 мг, титану діоксид 1.13 мг, 2.12 мг, 4.50 мг, 5,73 мг, гліцерол 85% 6.86 мг, 14. 38,49 мг, пропіленгліколь 10.84 мг, 21.415 мг, 40,36 мг, 48.31 мг, желатин 53.56 мг, 11 1.90 мг, 214,25 мг, 303,065 мг. По 5 капсул з дозуванням 25 мг, 50 мг, 100 мг та 10 капсул з дозуванням 10 мг у блістери з подвійного шару алюмінієвої фольги. 10 блістерів з капсулами дозуванням 25 мг, 50 мг, 100 мг або 6 блістерів з капсулами дозуванням 10 мг та інструкція із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиДовга м'яка желатинова капсула сіро-блакитного кольору з маркуванням червоного кольору NVR 100 mg. Вміст капсули: прозора рідина від слабко-жовтого до жовтого кольору або від слабко-коричневого до коричневого. При температурі нижче 20°С рідина може переходити в желеподібний стан, який є оборотним і при 30°С переходить в рідину. У рідині можуть спостерігатися невеликі пластівці або осад, їхня наявність не впливає на якість препарату.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаРозчин, що міститься в м'яких желатинових капсулах, є концентрованою мікроемульсією, що розбавляється за допомогою рідини в шлунку при застосуванні препарату. За рахунок цього зменшується варіабельність фармакокінетичних параметрів при застосуванні у всіх діапазонах доз та забезпечується лінійна залежність між дозою та ефектом циклоспорину (AUC - площа під кривою "концентрація-час") з більш рівномірною абсорбцією та меншою залежністю від одночасного прийому їжі та секреції жовчі. Одночасний прийом їжі та циркадіані біоритми пацієнта незначно впливають на фармакокінетичні параметри препарату. Цими властивостями в сукупності обумовлені низька варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта (10-22% у пацієнтів з трансплантатом нирки), більш виражена кореляція між концентрацією та біодоступністю (AUC) та відсутність необхідності враховувати час їди. Крім того, спостерігається більш рівномірна біодоступність препарату як протягом дня, так і протягом тривалішого періоду часу при довгостроковому застосуванні в підтримуючій дозі. Дані різних досліджень показали, що моніторинг AUC циклоспорину в перші 4 години після прийому (AUC0-4),дозволяє з більшою точністю визначити біодоступність препарату порівняно з визначенням його залишкової концентрації в плазмі безпосередньо перед прийомом наступної дози (С0 моніторинг). У низці інших досліджень було продемонстровано, що у пацієнтів після трансплантації результати одноразового моніторингу через 2 години після прийому препарату (С2 моніторинг) корелюють з AUC0-4. Всмоктування Після прийому препарату у пацієнтів з трансплантатом солідних органів відзначається швидке всмоктування циклоспорину, час досягнення максимальної концентрації (Тмах) становить 1-2 години. Абсолютна біодоступність становить 30-60%. У пацієнтів з трансплантатом нирки, які перебувають у стабільному стані, які отримують підтримуючу терапію циклоспорином, середня Смах та AUC у рівноважному стані (при застосуванні препарату в середній дозі 100 мг/добу) становлять 793 нг/мл та 2741 год нг/мл відповідно. Розподіл Циклоспорин розподіляється переважно поза кровоносного русла (здається обсяг розподілу становить 3,5 л/кг). Розподіл у крові залежить від концентрації циклоспорину: в середньому 33-47% циклоспорину знаходиться в плазмі, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. При високій концентрації препарату збільшується концентрація циклоспорину в лейкоцитах та еритроцитах. У крові зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїни) становить приблизно 90%. Метаболізм Циклоспорин значною мірою піддається біотрансформації системою цитохрому Р-450 (ізофермент CYP450 ЗА4), з утворенням приблизно 15 метаболітів. Основними шляхами метаболізму є моногідроксилювання, дигідроксилювання та N-деметилювання. Усі виявлені метаболіти містять пептидну структуру незміненого препарату. Деякі з метаболітів мають незначну імуносупресивну дію (до 10% від такої для циклоспорину). Виведення Величина кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину дуже варіабельна, що залежить від методу визначення та обстежуваного контингенту пацієнтів. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,3 години у здорових добровольців. 7-16 годин у пацієнтів після трансплантації нирки та 20,4 год у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки. Препарат виводиться переважно з жовчю і лише 6% прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%). Фармакокінетика в особливих випадках Пацієнти віком ≥ 65 років Дані щодо абсорбції препарату у пацієнтів похилого віку відсутні. Однак при застосуванні препарату у пацієнтів даної категорії розподіл циклоспорину подібний до такого у пацієнтів віком менше 65 років. Пацієнти у віці < 18 років Оскільки в середньому у пацієнтів у віці ≤ 18 років відзначається більш швидке виведення циклоспорину порівняно з дорослими, у пацієнтів цієї категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі крові можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). Пацієнти з порушенням функції нирок Порушення функції нирок не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику препарату, оскільки циклоспорин виводиться в основному з жовчю через кишечник. Пацієнти з порушенням функції печінки У пацієнтів із порушенням функції печінки відзначається уповільнення виведення.ФармакодинамікаЦиклоспорин є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот, і є селективним імунодепресантом, який пригнічує активацію кальциневрину лімфоцитів і блокує клітинний цикл розвитку лімфоцитів у фазі G0 або G1. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежне вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитів. Циклоспорин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, топки кишки, легень. Циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій щодо алотрансплантату, шкірні реакції гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, зумовленого ад'ювантом Фройнда, хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ) та залежне від ТТТТТ. Показана ефективність застосування препарату Сандімун® при пересадці кісткового мозку та солідних органів у людини для попередження та лікування відторгнення та БТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.Циклоспорин також ефективний при пересадці печінки у ВГС (вірус гепатиту С) позитивних та ВГС негативних пацієнтів.Показання до застосуванняТрансплантація Трансплантація солідних органів Профілактика відторгнення алотрансплантатів нирки, печінки, серця, легені, підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантату. Лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували інші імунодепресанти. Трансплантація кісткового мозку Профілактика відторгнення трансплантату після пересадки кісткового мозку. Профілактика та лікування хвороби "трансплантат проти господаря" (ТПХ). Показання, не пов'язані з трансплантацією Ендогенний увеїт Активний, загрожує зору, середній чи задній увеїт неінфекційної етіології при неефективності чи непереносимості попереднього лікування. Увеїт Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітківки. Нефротичний синдром Стероїдозалежний та стероїдорезистентний нефротичний синдром у дорослих та дітей, зумовлений патологією клубочків, такий як нефропатія мінімальних змін, осередковий та сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит. Підтримка ремісії, спричиненої глюкокортикостероїдами з можливістю їх скасування. Ревматоїдний артрит дорослих Лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту. Псоріаз Лікування важких форм псоріазу при неефективності чи неможливості застосування традиційної терапії. Атопічний дерматит Тяжкі форми атопічного дерматиту при необхідності застосування системної терапії.Протипоказання до застосуванняДля всіх показань Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-якого іншого компонента препарату. Дитячий вік до 3-х років для препарату Сандімун® Неорал® (для цієї лікарської форми). Для показань, не пов'язаних із трансплантацією Порушення функції нирок (за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом та концентрацією креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л у дорослих та 130 μмоль/л у дітей). Неконтрольована артеріальна гіпертензія. Інфекційні захворювання, які не піддаються адекватній терапії. Злоякісні новоутворення. Дитячий вік до 18 років для всіх показань, не пов'язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому. З обережністю: слід з обережністю застосовувати препарат Сандімун Неорал у пацієнтів віком ≥65 років, пацієнтів з гіперкаліємією та гіперурикемією, захворюваннями печінки, хворобою Бехчету з неврологічними проявами, черепно-мозковою травмою або захворюваннями головного мозку, епілепсією, алкоголізмом.Вагітність та лактаціяВ експериментальних дослідженнях показано токсичну дію препарату на репродуктивну функцію. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у вагітних жінок обмежений. У вагітних жінок, які перенесли трансплантацію органу та отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає застосування циклоспорину, існує ризик настання передчасних пологів (при терміні вагітності до 37 тижнів). Є обмежена кількість спостережень за дітьми (аж до досягнення ними семирічного віку), що зазнали дії циклоспорину в період внутрішньоутробного розвитку. Чи не відзначалося відхилення від норми показників функції нирок та артеріального тиску у цих дітей. Однак адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому не слід застосовувати препарат при вагітності, за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у складі капсул препарату Сандімун® Неорал® Оскільки препарат Сандімун® Неорал® може викликати серйозні небажані реакції у дітей при грудному вигодовуванні, слід відмовитись від грудного вигодовування або припинити прийом препарату, виходячи з важливості терапії для пацієнтки.Побічна діяНайбільш поширені небажані явища (НЯ) на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал, виявлені в клінічних дослідженнях, включають порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальну гіпертензію, діарею, анорексію, нудоту, блювоту, мікроангіопатичну гемолітичну анемію та посттрансплантацію. Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні та оборотні при зменшенні дози. Спектр НЯ в цілому однаковий при різних показаннях, хоча частота та тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу та більшу тривалість лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у пацієнтів з іншими захворюваннями або станами. При внутрішньовенному введенні циклоспорину спостерігалися випадки розвитку анафілактоїдних реакцій. Інфекції У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку локальних та генералізованих інфекцій (вірусної, бактеріальної, грибкової етіології) та паразитарних інвазій. Також можливе загострення інфекційних захворювань, що були раніше, або реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC вірусом. Повідомлялося про розвиток важких інфекційних поразок, часом з легальним результатом. Лімфопроліферативі захворювання та злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку лімфом, лімфопроліферативних захворювань та злоякісних новоутворень, особливо з боку шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі збільшенням інтенсивності та тривалості імуносупресивної терапії. Наведені нижче дані підсумовують інформацію про ІМ, зареєстрованих у ході клінічних досліджень, а також дані щодо профілю безпеки препарату, отримані в ході його застосування у клінічній практиці. НЯ згруповані відповідно до класифікації органів та систем органів MedDRA. перераховані порядку зменшення їх значимості. Критерії оцінки частоти виникнення небажаних реакцій: "дуже часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100 - Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія; нечасто – анемія, тромбоцитопенія; рідко – тромботична мікроангіопатія (у тому числі тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітикоуремічний синдром). Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто гіперліпідемія; часто – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко гіперглікемія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор, головний біль, у тому числі мігрень; часто – парестезії; нечасто - ознаки енцефалопатії, у тому числі розвиток синдрому оборотної задньої енцефалопатії (ЗОЕ) з такими проявами як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, порушення зору, кіркова сліпота, кома, парез, моз; рідко – моторна полінейропатія: дуже рідко – набряк диска зорового нерва (включаючи сосок зорового нерва) з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску (15-40%); часто – припливи. Порушення з боку травної системи: дуже часто – зменшення апетиту, нудота, блювання, дискомфорт у животі, діарея, гіперплазія ясен; часто - виразкова виразка. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто гепатотоксичність; рідко – панкреатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – гіпертрихоз; часто - акне, висипання; нечасто – шкірні алергічні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – м'язові спазми, міалгія; рідко – м'язова слабкість, міопатія; частота невідома – біль у нижніх кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – порушення функції нирок (частота цього НЯ 10-50% залежно від показання). Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – менструальні болі, гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – втома, лихоманка, набряк; нечасто – збільшення маси тіла. У постмаркетинговому періоді відмічені випадки гепатотоксичного впливу циклоспорину, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність. Як правило, ці пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення, або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. Деякі випадки, переважно у пацієнтів після трансплантації, мали легальний результат. Біль у нижніх кінцівках При застосуванні циклоспорину отримані окремі повідомлення про випадки розвитку болю в нижніх кінцівках, що є одним із складових больового синдрому, пов'язаного із застосуванням інгібіторів кальциневрину (Calcineurin-Inhibilor induced pain syndrome - CIPS), описаного в літературних джерелах.Взаємодія з лікарськими засобамиКомбінації з циклоспорином, що не рекомендуються до застосування Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною. Необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин. Комбінації з циклоспорином, які потребують обережності Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину разом з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами, що містять калій, так при їх одночасному застосуванні з циклоспорином можливий розвиток вираженої гіперкалієм. При одночасному застосуванні циклоспорину та лерканідипіну відзначається збільшення AUC лерканідипіну в 3 рази та збільшення AUC циклоспорину на 21%. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину і лерканідипіну. Слід бути обережними при застосуванні препарату Сандімун Неорал з метотрексатом у пацієнтів з ревматоїдним артритом у зв'язку з ризиком збільшення сумарної нефротоксичності. Препарати, що зменшують або збільшують концентрацію циклоспорину Різні препарати можуть збільшувати або зменшувати концентрацію циклоспорину в плазмі або цільній крові, зазвичай за рахунок інгібування або індукції ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферменту CYP3A4. При застосуванні циклоспорину з препаратами, що зменшують або збільшують його біодоступність у пацієнтів після трансплантації, необхідно проводити часте визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові та за необхідності коригувати дозу циклоспорину, особливо на початковому етапі одночасної терапії або в період її відміни. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі крові не має суттєвого значення, оскільки для пацієнтів цієї категорії взаємозв'язок концентрації препарату в крові та клінічних ефектів чітко не доведений. При застосуванні циклоспорину разом з препаратами, що збільшують його концентрацію у плазмі крові, частий контроль функції нирок та спостереження за побічними ефектами циклоспорину мають більш важливе значення, ніж визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові. Препарати, що зменшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимидин при його внутрішньовенному (в/в) введенні, орлістат, триметоприм при його внутрішньовенному введенні, рифампіцин, октреотид, октреотид Продірявлений (Hypericum perforatum), тіклопідін, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан. Препарати, які збільшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: хлорохін, ряд антибіотиків-макролідів (наприклад, еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин), протигрибкові препарати (включаючи кетоконазол, і, меншою мірою, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, вориконазол, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол. аміодарон; холева кислота та її похідні, інгібітори протеази ВІЛ. іматиніб, колхіцин, нефазодон. Харчова взаємодія Є повідомлення про те, що грейпфрутовий сік підвищує біодоступність циклоспорину. Препарати, які можуть посилювати нефротоксичну дію циклоспорину При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратами, які можуть посилювати його нефротоксичну дію, необхідне проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При вираженому порушенні функції нирок слід зменшити дозу або змінити схему терапії. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату Сандімун Неорал з препаратами, що володіють нефротоксичною дією: аміноглікозидами (включаючи гентаміцин, тобраміцип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, манітолом, мелфаланомокозолом , індометацин, напроксен, суліндак), блокаторами Н2-гістамінових рецепторів (включаючи циметидин, ранітидин), метотрексатом з такролімус, т.к. це може спричинити підвищення ризику розвитку нефротоксичності. Одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину може значно збільшувати біодоступність першого, з можливим розвитком оборотного порушення функції нирок. Збільшення біодоступності диклофенаку, найімовірніше,пов'язане із уповільненням його метаболізму при "першому проходженні" через печінку. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів з менш вираженим ефектом "першого проходження" (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти) з циклоспорином, збільшення їх біодоступності не очікується. Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом "першого проходження" через печінку дозах, ніж у пацієнтів, які не одержують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин. Є окремі повідомлення про розвиток суттєвого, за оборотним порушенням функції нирок (з відповідним збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові) у пацієнтів після трансплантації, при одночасному застосуванні циклоспорину з похідними фіброєвої кислоти (наприклад, безафібрат, фенофібрат), тому у пацієнтів цієї категорії необхідно контролювати функцію нирок. У разі розвитку виражених порушень функції нирок одночасне застосування вищезгаданих лікарських засобів слід припинити. Взаємодії, що призводять до розвитку гіперплазії ясен Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призводити до розвитку більш вираженої гіперплазії ясен, ніж на тлі монотерапії циклоспорином. У пацієнтів з гіперплазією ясен, які отримують терапію циклоспорином, слід уникати одночасного застосування ніфедипіну. Комбінації, що збільшують концентрацію інших препаратів Оскільки циклоспорин є інгібітором ізоферменту CYP3A4 та мембранного переносника Р-глікопротеїну, можливе збільшення плазмової концентрації препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну, при їх одночасному застосуванні з циклоспорином. Циклоспорин може уповільнювати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону. інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статини), етопозиду, аліскірену, бозентану або дабігатрану. Повідомлялося про декілька випадків розвитку тяжкої глікозидної інтоксикації протягом декількох днів після початку лікування циклоспорином у пацієнтів, які приймають дигоксин. Також є повідомлення про те, що циклоспорин може посилювати токсичні ефекти колхіцину, наприклад розвиток міопатії або нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При одночасному застосуванні циклоспорину з дигоксином або колхіцином необхідно ретельне клінічне спостереження для своєчасного виявлення токсичних ефектів цих препаратів та для вирішення питання про зменшення дози або скасування лікування. При застосуванні циклоспорину в клінічній практиці, а також з літературних джерел повідомлялося про випадки розвитку м'язової токсичності, включаючи біль у м'язах, слабкість, міозит і рабдоміоліз на тлі одночасного застосування циклоспорину з ловастатином, симвастатином. аторвастатином, правастатином та. у поодиноких випадках, з флувастатином. При необхідності застосування зазначених лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідно зменшення їх дози. Терапію статинами слід тимчасово припинити або скасувати у пацієнтів із симптомами міопатії, а також у пацієнтів, з факторами ризику розвитку порушення нирок тяжкого ступеня, включаючи ниркову недостатність, вторинну по відношенню до рабдоміолізу. При необхідності одночасного застосування циклоспорину та дигоксину. колхіцину або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід ретельно спостерігати за пацієнтами з метою ранньої діагностики токсичних ефектів зазначених препаратів з подальшим зменшенням їх дози або повним скасуванням терапії. Збільшення концентрації креатиніну спостерігалося у дослідженнях одночасного застосування еверолімусу або сиролімусу з високими дозами циклоспорину у формі мікроемульсії. Цей ефект часто оборотний при зменшенні дози циклоспорину. Еверолімус і сиролімус мають незначний вплив на фармакокінетичні параметри циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину з еверолімусом або сиролімусом призводить до суттєвого збільшення концентрації останніх у плазмі. Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами калію, оскільки при одночасному застосуванні циклоспорину з вищезазначеним. При одночасному застосуванні циклоспорину та репаглініду можливе збільшення концентрації у плазмі крові останнього та збільшення ризику розвитку гіпоглікемії. У пацієнтів, які отримують циклоспорин із бозентаном, можливе збільшення концентрації останнього у плазмі крові. При одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену відзначалося збільшення Смах та AUC аліскірену у 2.5 та 5 разів відповідно. Зміни Смах циклоспорину не наголошувалося. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену. При одночасному застосуванні дабігатрану та циклоспорину збільшується концентрація першого в плазмі крові внаслідок здатності циклоспорину надавати інгібуючий вплив на Р-глікопротеїн. Оскільки дабігатран має вузький терапевтичний індекс, збільшення його концентрації в плазмі може призводити до збільшення ризику розвитку кровотеч. При одночасному тривалому застосуванні амбрізентану та циклоспорину можливе збільшення концентрації обох препаратів у плазмі крові. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями при одночасному застосуванні препарату у високих дозах з антибіотиками антрациклінового ряду (наприклад, доксорубіцин, мітоксантрон, даунорубіцин) відмічалося збільшення їх концентрації у плазмі при внутрішньовенному введенні. Якщо не можна уникнути одночасного застосування циклоспорину та препаратів, здатних взаємодіяти з ним, необхідно дотримуватися наступних рекомендацій При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратом, що має нефротоксичну дію, необхідно проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При виявленні вираженого порушення функції нирок дозу препарату, що застосовується одночасно, слід зменшити або розглянути можливість альтернативного лікування. Імовірність розвитку лікарських взаємодій зростає у пацієнтів похилого віку.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, незалежно від їди. Добову дозу препарату Сандімун Неорал завжди слід ділити на 2 прийоми: вранці та ввечері. Наведені нижче діапазони доз прийому внутрішньо слід розглядати лише як рекомендації. Слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові з можливим застосуванням радіоімунологічного методу, заснованого на використанні моноклональних антитіл. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, необхідну для досягнення потрібної концентрації циклоспорину у плазмі у різних пацієнтів. При неефективності терапії препаратом Сандімун Неорал у формі капсул у 2 прийоми в однакових дозах вранці та ввечері (особливо у пацієнтів з низькою масою тіла) можливо: застосування різних доз препарату вранці та ввечері; застосування розчину для вживання. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі не має суттєвого значення. Виняток становлять випадки рецидиву захворювання на фоні терапії циклоспорином, які можуть бути пов'язані зі зниженням концентрації циклоспорину в плазмі крові внаслідок порушення прихильності до лікування з порушенням всмоктування у шлунково-кишковому тракті або з фармакокінетичною взаємодією. Трансплантація Трансплантація солідних органів Лікування препаратом Сандімун Неорал слід розпочинати за 12 годин до трансплантації у дозі від 10 до 15 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми. 13 протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щодня у тій же дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові до досягнення підтримуючої дози, 2-6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. У разі застосування препарату Сандімун Неорал у складі схем комбінованої терапії з іншими імунодепресантами (наприклад, з глюкокортикостероїдами у складі трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії) його доза може бути зменшена (наприклад, 3-6 мг/кг/добу на 2 прийоми). Трансплантація кісткового мозку Початкову дозу слід приймати на день, що передує трансплантації. Терапію препаратом рекомендується починати у дозі 12,5-15 мг/кг/добу на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводять протягом не менше 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижують до повної відміни препарату протягом 1 року після трансплантації. Пацієнтам із захворюваннями травної системи, що супроводжуються зниженням всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози препарату Сандімун Неорал або застосування циклоспорину у вигляді внутрішньовенних інфузій. Після припинення застосування препарату Сандімун Неорал у деяких пацієнтів може розвиватися хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ), яка, як правило, регресує після відновлення терапії. У таких випадках слід застосовувати препарат у початковій дозі навантаження 10-12,5 мг/кг/добу і надалі продовжити терапію препаратом у підтримуючій дозі, раніше розціненій як задовільна. Для лікування цього стану при його хронічній течії у слабко вираженій формі слід застосовувати препарат Сандімун Неорал у низьких дозах. Показання, не пов'язані з трансплантацією При застосуванні препарату Сандімун Неорал за будь-яким із показань, не пов'язаних з трансплантацією, слід дотримуватися нижчезазначених загальних правил. До початку терапії необхідно щонайменше дворазово визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, а також регулярно контролювати функцію нирок. Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг. за винятком загальної добової дози у пацієнтів з ендогенним увеїтом, що загрожує зору, та у дітей з нефротичним синдромом. Для підтримуючої терапії повинна бути індивідуально підібрана найменша ефективна доза препарату, що добре переноситься. У випадках, коли протягом певного періоду (залежно від показання) терапії препаратом не вдається досягти клінічної ефективності, або досягнення ефективної дози не сумісне з безпекою, лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити. Ендогенний увеїт Досягнення ремісії Для досягнення ремісії препарат застосовують у початковій дозі 5 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми, до зникнення ознак активного запалення та покращення гостроти зору. При недостатній ефективності початкової дози терапію можна проводити в дозі до 7 мг/кг/суг. розділеної на 2 прийоми протягом нетривалого періоду. Для більш швидкого досягнення ремісії (для зниження вираженості запальних реакцій) та/або у випадках, коли монотерапія препаратом Сандімун Неорал не є достатньо ефективною, можлива додаткова терапія глюкокортикостероїдами, наприклад, преднізолоном у дозі 0.2-0.6 мг/кг/добу або іншим глюкокортиком. в еквівалентній дозі. Слід відмінити терапію препаратом Сандімун Неорал за відсутності покращення стану пацієнта через 3 місяці після початку терапії. Підтримка ремісії Під час підтримуючої терапії дозу препарату слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. розділеної на 2 прийоми. Псоріаз Досягнення ремісії Терапія псоріазу повинна мати індивідуальний характер у зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання. Для досягнення ремісії початкова доза, що рекомендується, становить 2,5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена на 0.5-1 мг/кг на місяць, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 6 тижнів застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається достатнього клінічного ефекту або якщо ефективна доза препарату не відповідає встановленим параметрам безпеки. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії препарат застосовують у мінімальній ефективній дозі, але не більше 5 мг/кг/добу. Після 6 місяців підтримуючої терапії необхідно поступово зменшити дозу препарату Сандімун Неорал аж до повного його відміни. Атопічний дерматит Досягнення ремісії У зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання, терапія повинна мати індивідуальний характер. Рекомендована доза становить 2.5-5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми. У випадку, якщо через 2 тижні лікування у стартовій дозі 2.5 мг/кг/добу не досягнуто задовільної відповіді на лікування, дозу можна збільшити до максимальної 5 мг/кг/добу. У разі тяжкого ступеня захворювання швидший і адекватніший контроль досягається при застосуванні стартової дози 5 мг/кг/добу. Підтримка ремісії При досягненні задовільної відповіді на терапію дозу препарату слід поступово зменшити аж, якщо це можливо, до повної відміни. При розвитку рецидиву захворювання можливе повторне лікування наступним курсом. Незважаючи на те, що курс лікування тривалістю 8 тижнів може бути достатнім для очищення шкірних покривів, показано, що терапія тривалістю до 1 року ефективна та добре переноситься за умови обов'язкового контролю всіх необхідних показників. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 4 тижні застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається задовільного клінічного ефекту. Ревматоїдний артрит Досягнення ремісії Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу, розділена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. Для досягнення задовільної клінічної відповіді може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід підбирати індивідуально залежно від переносимості препарату, доза препарату для підтримуючої терапії має бути мінімальною ефективною. Препарат Сандімун® Неорал можна застосовувати у поєднанні з низькими дозами глюкокортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами. Препарат Сандімун® Неорал можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах у пацієнтів із незадовільною відповіддю на іонотерапію метотрексатом. Початкова доза препарату Сандімун Неорал у такому разі становить 2.5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, при цьому дозу можна збільшувати до рівня, що лімітується переносимістю. Нефротичний синдром Досягнення ремісії Для досягнення ремісії рекомендована доза становить до 6 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дітей та до 5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок, крім протеїнурію. У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (концентрація креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л для дорослих та 140 μмоль/л для дітей) початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. Дозу необхідно підбирати індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) та безпеки (концентрація креатиніну в плазмі крові), але не слід перевищувати 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми для дорослих та 6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийому для дітей Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшити до найменшої ефективної. Оскільки у пацієнтів цієї категорії при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток або прогресування порушення функції нирок, при застосуванні препарату слід ретельно контролювати функцію нирок. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями, дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. Необхідно забезпечити ретельний контроль за станом даних пацієнтів. За відсутності поліпшення стану пацієнта після 3-х місяців лікування препарат Сандімун® Неорал слід відмінити. Якщо при монотерапії препаратом Сандімун Неорал не вдається досягти задовільного ефекту, особливо у стероїдорезистентних пацієнтів, рекомендується його комбінування з низькими дозами глюкокортикостероїдів для застосування внутрішньо. У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун® Неорал®, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, і які не супроводжуються вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі. Таким чином, у пацієнтів із стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. Застосування у пацієнтів окремих категорій Пацієнти з порушенням функції нирок Усі свідчення Циклоспорин мінімально виводиться нирками, і порушення функції нирок не впливає на його фармакокінетику. Проте з урахуванням можливої ​​нефротоксичності препарату рекомендовано ретельний контроль функції нирок. Показання, не пов'язані з трансплантацією Застосування циклоспорину у пацієнтів з порушенням функції нирок, крім нефротичного синдрому, протипоказане. У пацієнтів з нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, необхідно зменшити дозу циклоспорину більш ніж на 50%. Пацієнти з порушенням функції печінки Зменшення дози може бути потрібне у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня для підтримки концентрації препарату в плазмі в рекомендованому діапазоні. Пацієнти у віці < 18 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей віком до 1 року відсутній. При застосуванні препарату Сандімун Неорал у рекомендованих дозах у дітей віком понад 1 рік профіль безпеки препарату був подібним до дорослих пацієнтів. У ряді досліджень встановлено, що у пацієнтів даної категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). У дітей препарат Сандімун Неорал не слід застосовувати за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, крім нефротичного синдрому. Пацієнти віком ≥ 65 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів даної категорії обмежений, при застосуванні препарату в рекомендованих дозах не виявлено порушень, що заслуговують на особливу увагу. У пацієнтів з ревматоїдним артритом у віці ≥65 років при терапії циклоспорином протягом 3-4 місяців частіше розвивалася систолічна артеріальна гіпертензія та збільшення концентрації креатиніну в плазмі крові на >50% вище за вихідне значення. Необхідно з обережністю підбирати дозу циклоспорину для пацієнтів цієї вікової категорії, починаючи з найменшої у зв'язку з більшою частотою порушень функції печінки, нирок або серця, а також розвитку патологічних станів унаслідок наявності супутніх захворювань та одночасного застосування інших лікарських засобів. Корекція режиму дозування препарату при порушенні функції нирок у пацієнтів з ендогенним увеїтом, псоріазом, атопічним дерматитом та ревматоїдним артритом. Оскільки при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток порушень функції нирок, до початку застосування препарату необхідно визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, як мінімум при двох вимірах. Концентрацію креатиніну в плазмі слід визначати з тижневими інтервалами протягом 2-х місяців після початку терапії. Надалі, якщо концентрація креатиніну в плазмі залишається стабільною, визначення слід проводити щомісяця. Частіший контроль необхідний при збільшенні дози препарату Сандімун Неорал і при застосуванні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або зі збільшенням їх дози. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі крові більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями при 2-х та більше вимірах (навіть якщо концентрація креатиніну залишається в межах норми) дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. При збільшенні концентрації креатиніну більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, слід розглянути можливість подальшого зменшення дози. Якщо зменшення дози препарату не призводить до зменшення концентрації креатиніну в плазмі протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал має бути припинено.ПередозуванняСимптоми: дані про випадки передозування препаратом Сандімун Неорал обмежені. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися незначно виражені клінічні прояви, такі як блювання, запаморочення, біль голови, тахікардія. В окремих випадках спостерігався розвиток порушення нирок середнього ступеня тяжкості. Однак при випадковому парентеральному передозуванні циклоспорином у недоношених дітей у неонатальному періоді повідомлялося про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Лікування: симптоматична терапія, специфічного антидоту немає. Протягом перших 2-х годин після вживання препарат можна видалити з організму, викликавши блювоту або шляхом промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі та гемоперфузії з використанням активованого вугілля.Запобіжні заходи та особливі вказівкиТерапія препаратом Сандімун Неорал може здійснюватися лише лікарями, які мають досвід застосування імуносупресії після трансплантації. Контроль концентрації циклоспорину у плазмі крові Для забезпечення безпеки застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів після трансплантації важливо контролювати концентрацію циклоспорину в крові. Для контролю концентрації циклоспорину в крові (вимірювання кількості незміненого препарату) переважно використання специфічних моноклональних антитіл, а також методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). При використанні плазми або сироватки слід дотримуватися стандартної методики поділу (час і температура). Початкове визначення концентрації циклоспорину у пацієнтів з трансплантатом печінки слід проводити з використанням специфічних моноклональних антитіл або проводити паралельне визначення з використанням як специфічних, так і неспецифічних моноклональних антитіл для досягнення дози, що забезпечує адекватну імуносупресію. У пацієнтів з муковісцидозом абсорбція інгібіторів кальциневрину може бути порушена. Порушення функції нирок та печінки Протягом перших кількох тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал може з'явитися часте та потенційно небезпечне ускладнення – збільшення концентрації креатиніну та сечовини у плазмі крові. Ці функціональні зміни оборотні та дозозалежні, нормалізуються при зменшенні дози препарату. При тривалому лікуванні у деяких пацієнтів можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, артеріолярного гіалінозу, атрофії канальців та інтерстиціального фіброзу), що у пацієнтів із трансплантатом нирки слід диференціювати зі змінами при хронічному відторгненні. Слід проводити ретельний контроль функції нирок. При виявленні порушення функції нирок може знадобитися зменшення дози препарату.Препарат Сандімун Неорал може також викликати дозозалежне оборотне збільшення концентрації білірубіну в плазмі та активності ферментів печінки. У постмаркетинговому періоді отримано повідомлення про випадки гепатотоксичності з розвитком холестазу. жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які отримують циклоспорин. Деякі випадки закінчилися летальним кінцем, переважно у пацієнтів після трансплантації. Як правило, такі пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. У цих випадках потрібне ретельне спостереження за показниками функції печінки. У разі відхилень зазначених показників від норми може знадобитися зменшення дози препарату Сандімун® Неорал®. Літні пацієнти У пацієнтів похилого віку слід особливо ретельно контролювати функції нирок. Контроль артеріального тиску (АТ) При лікуванні препаратом Сандімун Неорал необхідно проводити регулярний контроль артеріального тиску. При підвищенні артеріального тиску повинна бути застосована відповідна гіпотензивна терапія. Слід віддавати перевагу антигіпертензивним препаратам, які не впливають на фармакокінетику циклоспорину. Зміни біохімічного складу крові Оскільки є рідкісні повідомлення про розвиток незначної оборотної гіперліпідемії при проведенні терапії циклоспорином, рекомендовано визначення концентрації ліпідів у плазмі до початку та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення гіперліпідемії слід рекомендувати дієту з обмеженням жирів та за необхідності зменшити дозу препарату. Циклоспорин збільшує ризик гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід бути обережними при одночасному застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II та калійвмісними препаратами, а також у випадках застосування дієти, збагаченої калієм. У цих випадках слід контролювати вміст калію в крові. Циклоспорин збільшує виведення магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційному періоді. У зв'язку з цим у цьому періоді слід контролювати вміст магнію в крові, особливо у разі неврологічної симптоматики. У разі потреби застосовують препарати магнію. Слід з обережністю проводити лікування препаратом у пацієнтів із гіперурикемією з контролем концентрації сечової кислоти у плазмі крові, особливо у пацієнтів із попередньою гіперурикемією. Додаткові вказівки для застосування при ендогенному увійте Препарат Сандімун Неорал слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із неврологічними проявами хвороби Бехчету. Слід ретельно контролювати неврологічний статус у пацієнтів цієї категорії. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей з ендогенним увеїтом обмежений. Додаткові вказівки для застосування при нефротичному синдромі У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун Неорал, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, які не супроводжувалися вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові. Таким чином, у пацієнтів зі стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримували лікування імунодепресантами (в т. ч. циклоспорином), відзначався розвиток злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна). Додаткові вказівки для застосування при псоріазі У пацієнтів, які отримують лікування циклоспорином, як і у пацієнтів, які отримують терапію іншими імуносупресивними препаратами, спостерігалися випадки розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема, з боку шкіри. Слід проводити біопсію утворень шкіри за підозри на озлокачествление. Застосовувати препарат у пацієнтів цієї категорії слід лише після проведення адекватної терапії, і лише в тому разі відсутності можливості проведення альтернативної успішної терапії. Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання, ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Додаткові вказівки для застосування при атопічному дерматиті Доброякісна лімфаденопатія найчастіше асоційована з періодами загострення атопічного дерматиту та. як правило, дозволяється самостійно спонтанно або за зменшення активності захворювання. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з лімфаденопатією, які отримують лікування циклоспорином. За відсутності зменшення ознак лімфаденопатії, незважаючи на зменшення активності захворювання, слід зробити біопсію уражених лімфатичних вузлів з метою унеможливлення розвитку лімфоми. Слід провести лікування активної інфекції, спричиненої вірусом простого герпесу, до початку застосування циклоспорину. Загострення цього захворювання, однак, не є причиною скасування лікування циклоспорином, якщо воно вже розпочато, за винятком випадків тяжкого перебігу інфекції. Наявність у пацієнта інфекції шкірних покривів, викликаної Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії препаратом Сандімун Неорал, але потребує адекватного лікування із застосуванням відповідної антибактеріальної терапії. Слід уникати одночасного застосування лікарських форм еритроміцину для прийому внутрішньо та циклоспорину у зв'язку зі збільшенням концентрації в крові останнього. У разі неможливості застосування альтернативної терапії, одночасне лікування цими препаратами слід проводити з ретельним контролем концентрації циклоспорину в плазмі крові, контролем функції нирок та настороженістю щодо розвитку НЯ циклоспорину. Заміна препарату Сандімун Неорал іншими пероральними лікарськими препаратами циклоспорину Перехід з препарату Сандімун Неорал (у формі м'яких желатинових капсул або розчину для внутрішнього застосування) на інший пероральний лікарський препарат циклоспорину слід проводити з обережністю під відповідним лікарським контролем. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в плазмі для того, щоб переконатися, що після переходу концентрації циклоспорину в плазмі відповідає такий до переходу. Дві лікарські форми препарату Сандімун Неорал, м'які желатинові капсули та розчин для прийому внутрішньо біоеквівалентні. Застосування препарату Сандімун Неорал з іншими імунодепресантами Слід мати на увазі, що при застосуванні циклоспорину, як і інших імунодепресантів, збільшується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, частіше з боку шкіри. Збільшення ризику розвитку цього ускладнення пов'язане з тривалістю і ступенем імуносупресії. ніж із застосуванням якогось конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних органних пухлин, що не часто призводять до летальних наслідків. Інфекції Застосування циклоспорину, як і інших імунодепресантів, спричиняє виникнення різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто асоційованих з умовно-патогенними збудниками. У пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином, відзначалася реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що веде до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, обумовленої JC вірусом. Ці стани обумовлені високим загальним навантаженням імунодепресивними препаратами. Розвиток таких станів слід брати до уваги при диференціальній діагностиці причин порушень функції нирок та нервової системи у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію. Враховуючи потенційну небезпеку цих інфекцій для життя пацієнта,слід застосовувати ефективну систему профілактичних та лікувальних заходів, особливо у випадках тривалого застосування комбінованого імуносупресивного лікування. Лімфопроліферативі захворювання та солідні злоякісні новоутворення При тривалому імуносупресивному лікуванні (включаючи терапію циклоспорином), збільшується ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних злоякісних новоутворень. При застосуванні препарату слід забезпечити відповідне спостереження за пацієнтами для виявлення даних станів на ранніх стадіях. При виявленні лімфопроліферативних захворювань, солідних злоякісних новоутворень або передпухлинних станів лікування препаратом слід відмінити. Вплив прямих сонячних лучен, УФ-В випромінювання та фотохіміотерапії Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання. ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Особливі компоненти: етанол При застосуванні циклоспорину у вагітних жінок та в період грудного вигодовування, у пацієнтів із захворюванням печінки, епілепсією, з алкоголізмом або при застосуванні у дітей слід брати до уваги наявність етанолу у складі препарату. Вміст етилового спирту в препараті становить близько 9.5% маси вмісту капсули, що відповідає 0,010 г етанолу для дозування 10 мг, 0.025 г для дозування 25 мг. 0,050 г для дозування 50 мг та 0,100 г для дозування 100 мг. Вакцинація Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною; слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Необхідний контроль лабораторних показників у пацієнтів із кістозним фіброзом. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату, у тому числі запаморочення або зорові порушення, можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Тому в період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: діюча речовина – циклоспорин 100 мг; допоміжні речовини: DL-α-токоферол 1.050 мг, етанол абсолютний 94.70 мг, пропіленгліколь 94.70 мг, моно-ди-тригліцериди кукурудзяної олії 318.850 мг, поліоксил 40 гідрогенована касторова олія 38 q. По 50 мл препарату у флакон темного скла, закритий гумовою пробкою, обкатаною алюмінієвим ковпачком з пластмасовою кришкою в комплекті з кришкою, що загвинчується, і набором для дозування (2 мірних шприца об'ємом 1 мл і 4 мл, 2 трубки для забору препарату з флакона). Кожен шприц разом із трубкою для забору препарату із флакона поміщений у прозорий пластиковий циліндр, закритий пластиковою пробкою. Флакон та набір для дозування разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиПрозора рідина від жовтого до світло-жовтого або відповідно від коричнево-жовтого до світло-коричнево-жовтого кольору. Розчин містить маслянисті компоненти природного походження, які схильні до затвердіння за низьких температур. При температурі нижче 20°С можливий перехід у желеподібний стан, який, однак, знову змінюється при температурі до 30°С. При цьому може залишатися невеликий осад або пластівці. Все це не впливає на ефективність та безпеку препарату, а також на точність його дозування за допомогою піпетки. Запах: специфічний запах олії та етанолу.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаРозчин, що міститься в м'яких желатинових капсулах, є концентрованою мікроемульсією, що розбавляється за допомогою рідини в шлунку при застосуванні препарату. За рахунок цього зменшується варіабельність фармакокінетичних параметрів при застосуванні у всіх діапазонах доз та забезпечується лінійна залежність між дозою та ефектом циклоспорину (AUC - площа під кривою "концентрація-час") з більш рівномірною абсорбцією та меншою залежністю від одночасного прийому їжі та секреції жовчі. Одночасний прийом їжі та циркадіані біоритми пацієнта незначно впливають на фармакокінетичні параметри препарату. Цими властивостями в сукупності обумовлені низька варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта (10-22% у пацієнтів з трансплантатом нирки), більш виражена кореляція між концентрацією та біодоступністю (AUC) та відсутність необхідності враховувати час їди. Крім того, спостерігається більш рівномірна біодоступність препарату як протягом дня, так і протягом тривалішого періоду часу при довгостроковому застосуванні в підтримуючій дозі. Дані різних досліджень показали, що моніторинг AUC циклоспорину в перші 4 години після прийому (AUC0-4),дозволяє з більшою точністю визначити біодоступність препарату порівняно з визначенням його залишкової концентрації в плазмі безпосередньо перед прийомом наступної дози (С0моніторинг). У низці інших досліджень було продемонстровано, що у пацієнтів після трансплантації результати одноразового моніторингу через 2 години після прийому препарату (С2 моніторинг) корелюють з AUC0-4. Всмоктування Після прийому препарату у пацієнтів з трансплантатом солідних органів відзначається швидке всмоктування циклоспорину, час досягнення максимальної концентрації (Тмах) становить 1-2 години. Абсолютна біодоступність становить 30-60%. У пацієнтів з трансплантатом нирки, які перебувають у стабільному стані, які отримують підтримуючу терапію циклоспорином, середня Смах та AUC у рівноважному стані (при застосуванні препарату в середній дозі 100 мг/добу) становлять 793 нг/мл та 2741 год нг/мл відповідно. Розподіл Циклоспорин розподіляється переважно поза кровоносного русла (здається обсяг розподілу становить 3,5 л/кг). Розподіл у крові залежить від концентрації циклоспорину: в середньому 33-47% циклоспорину знаходиться в плазмі, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. При високій концентрації препарату збільшується концентрація циклоспорину в лейкоцитах та еритроцитах. У крові зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїни) становить приблизно 90%. Метаболізм Циклоспорин значною мірою піддається біотрансформації системою цитохрому Р-450 (ізофермент CYP450 ЗА4), з утворенням приблизно 15 метаболітів. Основними шляхами метаболізму є моногідроксилювання, дигідроксилювання та N-деметилювання. Усі виявлені метаболіти містять пептидну структуру незміненого препарату. Деякі з метаболітів мають незначну імуносупресивну дію (до 10% від такої для циклоспорину). Виведення Величина кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину дуже варіабельна, що залежить від методу визначення та обстежуваного контингенту пацієнтів. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,3 години у здорових добровольців. 7-16 годин у пацієнтів після трансплантації нирки та 20,4 год у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки. Препарат виводиться переважно з жовчю і лише 6% прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%). Фармакокінетика в особливих випадках Пацієнти віком ≥ 65 років Дані щодо абсорбції препарату у пацієнтів похилого віку відсутні. Однак при застосуванні препарату у пацієнтів даної категорії розподіл циклоспорину подібний до такого у пацієнтів віком менше 65 років. Пацієнти у віці < 18 років Оскільки в середньому у пацієнтів у віці ≤ 18 років відзначається більш швидке виведення циклоспорину порівняно з дорослими, у пацієнтів цієї категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі крові можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). Пацієнти з порушенням функції нирок Порушення функції нирок не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику препарату, оскільки циклоспорин виводиться в основному з жовчю через кишечник. Пацієнти з порушенням функції печінки У пацієнтів із порушенням функції печінки відзначається уповільнення виведення.ФармакодинамікаЦиклоспорин є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот, і є селективним імунодепресантом, який пригнічує активацію кальциневрину лімфоцитів і блокує клітинний цикл розвитку лімфоцитів у фазі G0 або G1. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежне вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитів. Циклоспорин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, топки кишки, легень. Циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій щодо алотрансплантату, шкірні реакції гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, зумовленого ад'ювантом Фройнда, хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ) та залежне від ТТТТТ. Показана ефективність застосування препарату Сандімун® при пересадці кісткового мозку та солідних органів у людини для попередження та лікування відторгнення та БТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.Циклоспорин також ефективний при пересадці печінки у ВГС (вірус гепатиту С) позитивних та ВГС негативних пацієнтів.Показання до застосуванняТрансплантація Трансплантація солідних органів Профілактика відторгнення алотрансплантатів нирки, печінки, серця, легені, підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантату. Лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували інші імунодепресанти. Трансплантація кісткового мозку Профілактика відторгнення трансплантату після пересадки кісткового мозку. Профілактика та лікування хвороби "трансплантат проти господаря" (ТПХ). Показання, не пов'язані з трансплантацією Ендогенний увеїт Активний, загрожує зору, середній чи задній увеїт неінфекційної етіології при неефективності чи непереносимості попереднього лікування. Увеїт Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітківки. Нефротичний синдром Стероїдозалежний та стероїдорезистентний нефротичний синдром у дорослих та дітей, зумовлений патологією клубочків, такий як нефропатія мінімальних змін, осередковий та сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит. Підтримка ремісії, спричиненої глюкокортикостероїдами з можливістю їх скасування. Ревматоїдний артрит дорослих Лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту. Псоріаз Лікування важких форм псоріазу при неефективності чи неможливості застосування традиційної терапії. Атопічний дерматит Тяжкі форми атопічного дерматиту при необхідності застосування системної терапії.Протипоказання до застосуванняДля всіх показань Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-якого іншого компонента препарату. Дитячий вік до 3-х років для препарату Сандімун® Неорал® (для цієї лікарської форми). Для показань, не пов'язаних із трансплантацією Порушення функції нирок (за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом та концентрацією креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л у дорослих та 130 μмоль/л у дітей). Неконтрольована артеріальна гіпертензія. Інфекційні захворювання, які не піддаються адекватній терапії. Злоякісні новоутворення. Дитячий вік до 18 років для всіх показань, не пов'язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому. З обережністю: Слід з обережністю застосовувати препарат Сандімун Неорал у пацієнтів віком ≥ 65 років, пацієнтів з гіперкаліємією та гіперурикемією, захворюваннями печінки, хворобою Бехчету з неврологічними проявами, черепно-мозковою травмою або захворюваннями головного мозку, епілепсією, алкоголізмом, а також у дітей.Вагітність та лактаціяВ експериментальних дослідженнях показано токсичну дію препарату на репродуктивну функцію. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у вагітних жінок обмежений. У вагітних жінок, які перенесли трансплантацію органу та отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає застосування циклоспорину, існує ризик настання передчасних пологів (при терміні вагітності до 37 тижнів). Є обмежена кількість спостережень за дітьми (аж до досягнення ними семирічного віку), що зазнали дії циклоспорину в період внутрішньоутробного розвитку. Чи не відзначалося відхилення від норми показників функції нирок та артеріального тиску у цих дітей. Однак адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому не слід застосовувати препарат при вагітності, за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у складі капсул препарату Сандімун® Неорал® Оскільки препарат Сандімун® Неорал® може викликати серйозні небажані реакції у дітей при грудному вигодовуванні, слід відмовитись від грудного вигодовування або припинити прийом препарату, виходячи з важливості терапії для пацієнтки.Побічна діяНайбільш поширені небажані явища (НЯ) на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал, виявлені в клінічних дослідженнях, включають порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальну гіпертензію, діарею, анорексію, нудоту, блювоту, мікроангіопатичну гемолітичну анемію та посттрансплантацію. Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні та оборотні при зменшенні дози. Спектр НЯ в цілому однаковий при різних показаннях, хоча частота та тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу та більшу тривалість лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у пацієнтів з іншими захворюваннями або станами. При внутрішньовенному введенні циклоспорину спостерігалися випадки розвитку анафілактоїдних реакцій. Інфекції У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку локальних та генералізованих інфекцій (вірусної, бактеріальної, грибкової етіології) та паразитарних інвазій. Також можливе загострення інфекційних захворювань, що були раніше, або реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC вірусом. Повідомлялося про розвиток важких інфекційних поразок, часом з легальним результатом. Лімфопроліферативі захворювання та злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку лімфом, лімфопроліферативних захворювань та злоякісних новоутворень, особливо з боку шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі збільшенням інтенсивності та тривалості імуносупресивної терапії. Наведені нижче дані підсумовують інформацію про ІМ, зареєстрованих у ході клінічних досліджень, а також дані щодо профілю безпеки препарату, отримані в ході його застосування у клінічній практиці. НЯ згруповані відповідно до класифікації органів та систем органів MedDRA. перераховані порядку зменшення їх значимості. Критерії оцінки частоти виникнення небажаних реакцій: "дуже часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100 - Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія; нечасто – анемія, тромбоцитопенія; рідко – тромботична мікроангіопатія (у тому числі тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітикоуремічний синдром). Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто гіперліпідемія; часто – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко гіперглікемія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор, головний біль, у тому числі мігрень; часто – парестезії; нечасто - ознаки енцефалопатії, у тому числі розвиток синдрому оборотної задньої енцефалопатії (ЗОЕ) з такими проявами як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, порушення зору, кіркова сліпота, кома, парез, моз; рідко – моторна полінейропатія: дуже рідко – набряк диска зорового нерва (включаючи сосок зорового нерва) з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску (15-40%); часто – припливи. Порушення з боку травної системи: дуже часто – зменшення апетиту, нудота, блювання, дискомфорт у животі, діарея, гіперплазія ясен; часто - виразкова виразка. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто гепатотоксичність; рідко – панкреатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – гіпертрихоз; часто - акне, висипання; нечасто – шкірні алергічні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – м'язові спазми, міалгія; рідко – м'язова слабкість, міопатія; частота невідома – біль у нижніх кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – порушення функції нирок (частота цього НЯ 10-50% залежно від показання). Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – менструальні болі, гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – втома, лихоманка, набряк; нечасто – збільшення маси тіла. У постмаркетинговому періоді відмічені випадки гепатотоксичного впливу циклоспорину, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність. Як правило, ці пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення, або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. Деякі випадки, переважно у пацієнтів після трансплантації, мали легальний результат. Біль у нижніх кінцівках При застосуванні циклоспорину отримані окремі повідомлення про випадки розвитку болю в нижніх кінцівках, що є одним із складових больового синдрому, пов'язаного із застосуванням інгібіторів кальциневрину (Calcineurin-Inhibilor induced pain syndrome - CIPS), описаного в літературних джерелах.Взаємодія з лікарськими засобамиКомбінації з циклоспорином, що не рекомендуються до застосування Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною. Необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин. Комбінації з циклоспорином, які потребують обережності Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину разом з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами, що містять калій, так при їх одночасному застосуванні з циклоспорином можливий розвиток вираженої гіперкалієм. При одночасному застосуванні циклоспорину та лерканідипіну відзначається збільшення AUC лерканідипіну в 3 рази та збільшення AUC циклоспорину на 21%. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину і лерканідипіну. Слід бути обережними при застосуванні препарату Сандімун Неорал з метотрексатом у пацієнтів з ревматоїдним артритом у зв'язку з ризиком збільшення сумарної нефротоксичності. Препарати, що зменшують або збільшують концентрацію циклоспорину Різні препарати можуть збільшувати або зменшувати концентрацію циклоспорину в плазмі або цільній крові, зазвичай за рахунок інгібування або індукції ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферменту CYP3A4. При застосуванні циклоспорину з препаратами, що зменшують або збільшують його біодоступність у пацієнтів після трансплантації, необхідно проводити часте визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові та за необхідності коригувати дозу циклоспорину, особливо на початковому етапі одночасної терапії або в період її відміни. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі крові не має суттєвого значення, оскільки для пацієнтів цієї категорії взаємозв'язок концентрації препарату в крові та клінічних ефектів чітко не доведений. При застосуванні циклоспорину разом з препаратами, що збільшують його концентрацію у плазмі крові, частий контроль функції нирок та спостереження за побічними ефектами циклоспорину мають більш важливе значення, ніж визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові. Препарати, що зменшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимидин при його внутрішньовенному (в/в) введенні, орлістат, триметоприм при його внутрішньовенному введенні, рифампіцин, октреотид, октреотид Продірявлений (Hypericum perforatum), тіклопідін, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан. Препарати, які збільшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: хлорохін, ряд антибіотиків-макролідів (наприклад, еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин), протигрибкові препарати (включаючи кетоконазол, і, меншою мірою, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, вориконазол, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол. аміодарон; холева кислота та її похідні, інгібітори протеази ВІЛ. іматиніб, колхіцин, нефазодон. Харчова взаємодія Є повідомлення про те, що грейпфрутовий сік підвищує біодоступність циклоспорину. Препарати, які можуть посилювати нефротоксичну дію циклоспорину При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратами, які можуть посилювати його нефротоксичну дію, необхідне проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При вираженому порушенні функції нирок слід зменшити дозу або змінити схему терапії. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату Сандімун Неорал з препаратами, що володіють нефротоксичною дією: аміноглікозидами (включаючи гентаміцин, тобраміцип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, манітолом, мелфаланомокозолом , індометацин, напроксен, суліндак), блокаторами Н2-гістамінових рецепторів (включаючи циметидин, ранітидин), метотрексатом з такролімус, т.к. це може спричинити підвищення ризику розвитку нефротоксичності. Одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину може значно збільшувати біодоступність першого, з можливим розвитком оборотного порушення функції нирок. Збільшення біодоступності диклофенаку, найімовірніше,пов'язане із уповільненням його метаболізму при "першому проходженні" через печінку. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів з менш вираженим ефектом "першого проходження" (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти) з циклоспорином, збільшення їх біодоступності не очікується. Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом "першого проходження" через печінку дозах, ніж у пацієнтів, які не одержують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин. Є окремі повідомлення про розвиток суттєвого, за оборотним порушенням функції нирок (з відповідним збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові) у пацієнтів після трансплантації, при одночасному застосуванні циклоспорину з похідними фіброєвої кислоти (наприклад, безафібрат, фенофібрат), тому у пацієнтів цієї категорії необхідно контролювати функцію нирок. У разі розвитку виражених порушень функції нирок одночасне застосування вищезгаданих лікарських засобів слід припинити. Взаємодії, що призводять до розвитку гіперплазії ясен Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призводити до розвитку більш вираженої гіперплазії ясен, ніж на тлі монотерапії циклоспорином. У пацієнтів з гіперплазією ясен, які отримують терапію циклоспорином, слід уникати одночасного застосування ніфедипіну. Комбінації, що збільшують концентрацію інших препаратів Оскільки циклоспорин є інгібітором ізоферменту CYP3A4 та мембранного переносника Р-глікопротеїну, можливе збільшення плазмової концентрації препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну, при їх одночасному застосуванні з циклоспорином. Циклоспорин може уповільнювати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону. інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статини), етопозиду, аліскірену, бозентану або дабігатрану. Повідомлялося про декілька випадків розвитку тяжкої глікозидної інтоксикації протягом декількох днів після початку лікування циклоспорином у пацієнтів, які приймають дигоксин. Також є повідомлення про те, що циклоспорин може посилювати токсичні ефекти колхіцину, наприклад розвиток міопатії або нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При одночасному застосуванні циклоспорину з дигоксином або колхіцином необхідно ретельне клінічне спостереження для своєчасного виявлення токсичних ефектів цих препаратів та для вирішення питання про зменшення дози або скасування лікування. При застосуванні циклоспорину в клінічній практиці, а також з літературних джерел повідомлялося про випадки розвитку м'язової токсичності, включаючи біль у м'язах, слабкість, міозит і рабдоміоліз на тлі одночасного застосування циклоспорину з ловастатином, симвастатином. аторвастатином, правастатином та. у поодиноких випадках, з флувастатином. При необхідності застосування зазначених лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідно зменшення їх дози. Терапію статинами слід тимчасово припинити або скасувати у пацієнтів із симптомами міопатії, а також у пацієнтів, з факторами ризику розвитку порушення нирок тяжкого ступеня, включаючи ниркову недостатність, вторинну по відношенню до рабдоміолізу. При необхідності одночасного застосування циклоспорину та дигоксину. колхіцину або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід ретельно спостерігати за пацієнтами з метою ранньої діагностики токсичних ефектів зазначених препаратів з подальшим зменшенням їх дози або повним скасуванням терапії. Збільшення концентрації креатиніну спостерігалося у дослідженнях одночасного застосування еверолімусу або сиролімусу з високими дозами циклоспорину у формі мікроемульсії. Цей ефект часто оборотний при зменшенні дози циклоспорину. Еверолімус і сиролімус мають незначний вплив на фармакокінетичні параметри циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину з еверолімусом або сиролімусом призводить до суттєвого збільшення концентрації останніх у плазмі. Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами калію, оскільки при одночасному застосуванні циклоспорину з вищезазначеним. При одночасному застосуванні циклоспорину та репаглініду можливе збільшення концентрації у плазмі крові останнього та збільшення ризику розвитку гіпоглікемії. У пацієнтів, які отримують циклоспорин із бозентаном, можливе збільшення концентрації останнього у плазмі крові. При одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену відзначалося збільшення Смах та AUC аліскірену у 2.5 та 5 разів відповідно. Зміни Смах циклоспорину не наголошувалося. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену. При одночасному застосуванні дабігатрану та циклоспорину збільшується концентрація першого в плазмі крові внаслідок здатності циклоспорину надавати інгібуючий вплив на Р-глікопротеїн. Оскільки дабігатран має вузький терапевтичний індекс, збільшення його концентрації в плазмі може призводити до збільшення ризику розвитку кровотеч. При одночасному тривалому застосуванні амбрізентану та циклоспорину можливе збільшення концентрації обох препаратів у плазмі крові. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями при одночасному застосуванні препарату у високих дозах з антибіотиками антрациклінового ряду (наприклад, доксорубіцин, мітоксантрон, даунорубіцин) відмічалося збільшення їх концентрації у плазмі при внутрішньовенному введенні. Якщо не можна уникнути одночасного застосування циклоспорину та препаратів, здатних взаємодіяти з ним, необхідно дотримуватися наступних рекомендацій При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратом, що має нефротоксичну дію, необхідно проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При виявленні вираженого порушення функції нирок дозу препарату, що застосовується одночасно, слід зменшити або розглянути можливість альтернативного лікування. Імовірність розвитку лікарських взаємодій зростає у пацієнтів похилого віку.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, незалежно від їди. Добову дозу препарату Сандімун Неорал завжди слід ділити на 2 прийоми: вранці та ввечері. Наведені нижче діапазони доз прийому внутрішньо слід розглядати лише як рекомендації. Слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові з можливим застосуванням радіоімунологічного методу, заснованого на використанні моноклональних антитіл. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, необхідну для досягнення потрібної концентрації циклоспорину у плазмі у різних пацієнтів. При неефективності терапії препаратом Сандімун Неорал у формі капсул у 2 прийоми в однакових дозах вранці та ввечері (особливо у пацієнтів з низькою масою тіла) можливо: застосування різних доз препарату вранці та ввечері; застосування розчину для вживання. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі не має суттєвого значення. Виняток становлять випадки рецидиву захворювання на фоні терапії циклоспорином, які можуть бути пов'язані зі зниженням концентрації циклоспорину в плазмі крові внаслідок порушення прихильності до лікування з порушенням всмоктування у шлунково-кишковому тракті або з фармакокінетичною взаємодією. Трансплантація Трансплантація солідних органів Лікування препаратом Сандімун Неорал слід розпочинати за 12 годин до трансплантації у дозі від 10 до 15 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми. 13 протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щодня у тій же дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові до досягнення підтримуючої дози, 2-6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. У разі застосування препарату Сандімун Неорал у складі схем комбінованої терапії з іншими імунодепресантами (наприклад, з глюкокортикостероїдами у складі трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії) його доза може бути зменшена (наприклад, 3-6 мг/кг/добу на 2 прийоми). Трансплантація кісткового мозку Початкову дозу слід приймати на день, що передує трансплантації. Терапію препаратом рекомендується починати у дозі 12,5-15 мг/кг/добу на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводять протягом не менше 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижують до повної відміни препарату протягом 1 року після трансплантації. Пацієнтам із захворюваннями травної системи, що супроводжуються зниженням всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози препарату Сандімун Неорал або застосування циклоспорину у вигляді внутрішньовенних інфузій. Після припинення застосування препарату Сандімун Неорал у деяких пацієнтів може розвиватися хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ), яка, як правило, регресує після відновлення терапії. У таких випадках слід застосовувати препарат у початковій дозі навантаження 10-12,5 мг/кг/добу і надалі продовжити терапію препаратом у підтримуючій дозі, раніше розціненій як задовільна. Для лікування цього стану при його хронічній течії у слабко вираженій формі слід застосовувати препарат Сандімун Неорал у низьких дозах. Показання, не пов'язані з трансплантацією При застосуванні препарату Сандімун Неорал за будь-яким із показань, не пов'язаних з трансплантацією, слід дотримуватися нижчезазначених загальних правил. До початку терапії необхідно щонайменше дворазово визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, а також регулярно контролювати функцію нирок. Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг. за винятком загальної добової дози у пацієнтів з ендогенним увеїтом, що загрожує зору, та у дітей з нефротичним синдромом. Для підтримуючої терапії повинна бути індивідуально підібрана найменша ефективна доза препарату, що добре переноситься. У випадках, коли протягом певного періоду (залежно від показання) терапії препаратом не вдається досягти клінічної ефективності, або досягнення ефективної дози не сумісне з безпекою, лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити. Ендогенний увеїт Досягнення ремісії Для досягнення ремісії препарат застосовують у початковій дозі 5 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми, до зникнення ознак активного запалення та покращення гостроти зору. При недостатній ефективності початкової дози терапію можна проводити в дозі до 7 мг/кг/суг. розділеної на 2 прийоми протягом нетривалого періоду. Для більш швидкого досягнення ремісії (для зниження вираженості запальних реакцій) та/або у випадках, коли монотерапія препаратом Сандімун Неорал не є достатньо ефективною, можлива додаткова терапія глюкокортикостероїдами, наприклад, преднізолоном у дозі 0.2-0.6 мг/кг/добу або іншим глюкокортиком. в еквівалентній дозі. Слід відмінити терапію препаратом Сандімун Неорал за відсутності покращення стану пацієнта через 3 місяці після початку терапії. Підтримка ремісії Під час підтримуючої терапії дозу препарату слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. розділеної на 2 прийоми. Псоріаз Досягнення ремісії Терапія псоріазу повинна мати індивідуальний характер у зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання. Для досягнення ремісії початкова доза, що рекомендується, становить 2,5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена на 0.5-1 мг/кг на місяць, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 6 тижнів застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається достатнього клінічного ефекту або якщо ефективна доза препарату не відповідає встановленим параметрам безпеки. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії препарат застосовують у мінімальній ефективній дозі, але не більше 5 мг/кг/добу. Після 6 місяців підтримуючої терапії необхідно поступово зменшити дозу препарату Сандімун Неорал аж до повного його відміни. Атопічний дерматит Досягнення ремісії У зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання, терапія повинна мати індивідуальний характер. Рекомендована доза становить 2.5-5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми. У випадку, якщо через 2 тижні лікування у стартовій дозі 2.5 мг/кг/добу не досягнуто задовільної відповіді на лікування, дозу можна збільшити до максимальної 5 мг/кг/добу. У разі тяжкого ступеня захворювання швидший і адекватніший контроль досягається при застосуванні стартової дози 5 мг/кг/добу. Підтримка ремісії При досягненні задовільної відповіді на терапію дозу препарату слід поступово зменшити аж, якщо це можливо, до повної відміни. При розвитку рецидиву захворювання можливе повторне лікування наступним курсом. Незважаючи на те, що курс лікування тривалістю 8 тижнів може бути достатнім для очищення шкірних покривів, показано, що терапія тривалістю до 1 року ефективна та добре переноситься за умови обов'язкового контролю всіх необхідних показників. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 4 тижні застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається задовільного клінічного ефекту. Ревматоїдний артрит Досягнення ремісії Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу, розділена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. Для досягнення задовільної клінічної відповіді може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід підбирати індивідуально залежно від переносимості препарату, доза препарату для підтримуючої терапії має бути мінімальною ефективною. Препарат Сандімун® Неорал можна застосовувати у поєднанні з низькими дозами глюкокортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами. Препарат Сандімун® Неорал можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах у пацієнтів із незадовільною відповіддю на іонотерапію метотрексатом. Початкова доза препарату Сандімун Неорал у такому разі становить 2.5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, при цьому дозу можна збільшувати до рівня, що лімітується переносимістю. Нефротичний синдром Досягнення ремісії Для досягнення ремісії рекомендована доза становить до 6 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дітей та до 5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок, крім протеїнурію. У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (концентрація креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л для дорослих та 140 μмоль/л для дітей) початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. Дозу необхідно підбирати індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) та безпеки (концентрація креатиніну в плазмі крові), але не слід перевищувати 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми для дорослих та 6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийому для дітей Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшити до найменшої ефективної. Оскільки у пацієнтів цієї категорії при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток або прогресування порушення функції нирок, при застосуванні препарату слід ретельно контролювати функцію нирок. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями, дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. Необхідно забезпечити ретельний контроль за станом даних пацієнтів. За відсутності поліпшення стану пацієнта після 3-х місяців лікування препарат Сандімун® Неорал слід відмінити. Якщо при монотерапії препаратом Сандімун Неорал не вдається досягти задовільного ефекту, особливо у стероїдорезистентних пацієнтів, рекомендується його комбінування з низькими дозами глюкокортикостероїдів для застосування внутрішньо. У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун® Неорал®, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, і які не супроводжуються вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі. Таким чином, у пацієнтів із стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. Застосування у пацієнтів окремих категорій Пацієнти з порушенням функції нирок Усі свідчення Циклоспорин мінімально виводиться нирками, і порушення функції нирок не впливає на його фармакокінетику. Проте з урахуванням можливої ​​нефротоксичності препарату рекомендовано ретельний контроль функції нирок. Показання, не пов'язані з трансплантацією Застосування циклоспорину у пацієнтів з порушенням функції нирок, крім нефротичного синдрому, протипоказане. У пацієнтів з нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, необхідно зменшити дозу циклоспорину більш ніж на 50%. Пацієнти з порушенням функції печінки Зменшення дози може бути потрібне у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня для підтримки концентрації препарату в плазмі в рекомендованому діапазоні. Пацієнти у віці < 18 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей віком до 1 року відсутній. При застосуванні препарату Сандімун Неорал у рекомендованих дозах у дітей віком понад 1 рік профіль безпеки препарату був подібним до дорослих пацієнтів. У ряді досліджень встановлено, що у пацієнтів даної категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). У дітей препарат Сандімун Неорал не слід застосовувати за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, крім нефротичного синдрому. Пацієнти віком ≥ 65 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів даної категорії обмежений, при застосуванні препарату в рекомендованих дозах не виявлено порушень, що заслуговують на особливу увагу. У пацієнтів з ревматоїдним артритом у віці ≥65 років при терапії циклоспорином протягом 3-4 місяців частіше розвивалася систолічна артеріальна гіпертензія та збільшення концентрації креатиніну в плазмі крові на >50% вище за вихідне значення. Необхідно з обережністю підбирати дозу циклоспорину для пацієнтів цієї вікової категорії, починаючи з найменшої у зв'язку з більшою частотою порушень функції печінки, нирок або серця, а також розвитку патологічних станів унаслідок наявності супутніх захворювань та одночасного застосування інших лікарських засобів. Корекція режиму дозування препарату при порушенні функції нирок у пацієнтів з ендогенним увеїтом, псоріазом, атопічним дерматитом та ревматоїдним артритом. Оскільки при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток порушень функції нирок, до початку застосування препарату необхідно визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, як мінімум при двох вимірах. Концентрацію креатиніну в плазмі слід визначати з тижневими інтервалами протягом 2-х місяців після початку терапії. Надалі, якщо концентрація креатиніну в плазмі залишається стабільною, визначення слід проводити щомісяця. Частіший контроль необхідний при збільшенні дози препарату Сандімун Неорал і при застосуванні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або зі збільшенням їх дози. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі крові більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями при 2-х та більше вимірах (навіть якщо концентрація креатиніну залишається в межах норми) дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. При збільшенні концентрації креатиніну більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, слід розглянути можливість подальшого зменшення дози. Якщо зменшення дози препарату не призводить до зменшення концентрації креатиніну в плазмі протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал має бути припинено.ПередозуванняСимптоми: дані про випадки передозування препаратом Сандімун Неорал обмежені. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися незначно виражені клінічні прояви, такі як блювання, запаморочення, біль голови, тахікардія. В окремих випадках спостерігався розвиток порушення нирок середнього ступеня тяжкості. Однак при випадковому парентеральному передозуванні циклоспорином у недоношених дітей у неонатальному періоді повідомлялося про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Лікування: симптоматична терапія, специфічного антидоту немає. Протягом перших 2-х годин після вживання препарат можна видалити з організму, викликавши блювоту або шляхом промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі та гемоперфузії з використанням активованого вугілля.Запобіжні заходи та особливі вказівкиТерапія препаратом Сандімун Неорал може здійснюватися лише лікарями, які мають досвід застосування імуносупресії після трансплантації. Контроль концентрації циклоспорину у плазмі крові Для забезпечення безпеки застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів після трансплантації важливо контролювати концентрацію циклоспорину в крові. Для контролю концентрації циклоспорину в крові (вимірювання кількості незміненого препарату) переважно використання специфічних моноклональних антитіл, а також методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). При використанні плазми або сироватки слід дотримуватися стандартної методики поділу (час і температура). Початкове визначення концентрації циклоспорину у пацієнтів з трансплантатом печінки слід проводити з використанням специфічних моноклональних антитіл або проводити паралельне визначення з використанням як специфічних, так і неспецифічних моноклональних антитіл для досягнення дози, що забезпечує адекватну імуносупресію. У пацієнтів з муковісцидозом абсорбція інгібіторів кальциневрину може бути порушена. Порушення функції нирок та печінки Протягом перших кількох тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал може з'явитися часте та потенційно небезпечне ускладнення – збільшення концентрації креатиніну та сечовини у плазмі крові. Ці функціональні зміни оборотні та дозозалежні, нормалізуються при зменшенні дози препарату. При тривалому лікуванні у деяких пацієнтів можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, артеріолярного гіалінозу, атрофії канальців та інтерстиціального фіброзу), що у пацієнтів із трансплантатом нирки слід диференціювати зі змінами при хронічному відторгненні. Слід проводити ретельний контроль функції нирок. При виявленні порушення функції нирок може знадобитися зменшення дози препарату.Препарат Сандімун Неорал може також викликати дозозалежне оборотне збільшення концентрації білірубіну в плазмі та активності ферментів печінки. У постмаркетинговому періоді отримано повідомлення про випадки гепатотоксичності з розвитком холестазу. жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які отримують циклоспорин. Деякі випадки закінчилися летальним кінцем, переважно у пацієнтів після трансплантації. Як правило, такі пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. У цих випадках потрібне ретельне спостереження за показниками функції печінки. У разі відхилень зазначених показників від норми може знадобитися зменшення дози препарату Сандімун® Неорал®. Літні пацієнти У пацієнтів похилого віку слід особливо ретельно контролювати функції нирок. Контроль артеріального тиску (АТ) При лікуванні препаратом Сандімун Неорал необхідно проводити регулярний контроль артеріального тиску. При підвищенні артеріального тиску повинна бути застосована відповідна гіпотензивна терапія. Слід віддавати перевагу антигіпертензивним препаратам, які не впливають на фармакокінетику циклоспорину. Зміни біохімічного складу крові Оскільки є рідкісні повідомлення про розвиток незначної оборотної гіперліпідемії при проведенні терапії циклоспорином, рекомендовано визначення концентрації ліпідів у плазмі до початку та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення гіперліпідемії слід рекомендувати дієту з обмеженням жирів та за необхідності зменшити дозу препарату. Циклоспорин збільшує ризик гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II та калійвмісними препаратами, а також у випадках застосування дієти, збагаченої калієм. У цих випадках слід контролювати вміст калію в крові. Циклоспорин збільшує виведення магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційному періоді. У зв'язку з цим у цьому періоді слід контролювати вміст магнію в крові, особливо у разі неврологічної симптоматики. У разі потреби застосовують препарати магнію. Слід з обережністю проводити лікування препаратом у пацієнтів із гіперурикемією з контролем концентрації сечової кислоти у плазмі крові, особливо у пацієнтів із попередньою гіперурикемією. Додаткові вказівки для застосування при ендогенному увійте Препарат Сандімун Неорал слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із неврологічними проявами хвороби Бехчету. Слід ретельно контролювати неврологічний статус у пацієнтів цієї категорії. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей з ендогенним увеїтом обмежений. Додаткові вказівки для застосування при нефротичному синдромі У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун Неорал, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, які не супроводжувалися вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові. Таким чином, у пацієнтів зі стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримували лікування імунодепресантами (в т. ч. циклоспорином), відзначався розвиток злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна). Додаткові вказівки для застосування при псоріазі У пацієнтів, які отримують лікування циклоспорином, як і у пацієнтів, які отримують терапію іншими імуносупресивними препаратами, спостерігалися випадки розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема, з боку шкіри. Слід проводити біопсію утворень шкіри за підозри на озлокачествление. Застосовувати препарат у пацієнтів цієї категорії слід лише після проведення адекватної терапії, і лише в тому разі відсутності можливості проведення альтернативної успішної терапії. Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання, ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Додаткові вказівки для застосування при атопічному дерматиті Доброякісна лімфаденопатія найчастіше асоційована з періодами загострення атопічного дерматиту та. як правило, дозволяється самостійно спонтанно або за зменшення активності захворювання. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з лімфаденопатією, які отримують лікування циклоспорином. За відсутності зменшення ознак лімфаденопатії, незважаючи на зменшення активності захворювання, слід зробити біопсію уражених лімфатичних вузлів з метою унеможливлення розвитку лімфоми. Слід провести лікування активної інфекції, спричиненої вірусом простого герпесу, до початку застосування циклоспорину. Загострення цього захворювання, однак, не є причиною скасування лікування циклоспорином, якщо воно вже розпочато, за винятком випадків тяжкого перебігу інфекції. Наявність у пацієнта інфекції шкірних покривів, викликаної Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії препаратом Сандімун Неорал, але потребує адекватного лікування із застосуванням відповідної антибактеріальної терапії. Слід уникати одночасного застосування лікарських форм еритроміцину для прийому внутрішньо та циклоспорину у зв'язку зі збільшенням концентрації в крові останнього. У разі неможливості застосування альтернативної терапії, одночасне лікування цими препаратами слід проводити з ретельним контролем концентрації циклоспорину в плазмі крові, контролем функції нирок та настороженістю щодо розвитку НЯ циклоспорину. Заміна препарату Сандімун Неорал іншими пероральними лікарськими препаратами циклоспорину Перехід з препарату Сандімун Неорал (у формі м'яких желатинових капсул або розчину для внутрішнього застосування) на інший пероральний лікарський препарат циклоспорину слід проводити з обережністю під відповідним лікарським контролем. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в плазмі для того, щоб переконатися, що після переходу концентрації циклоспорину в плазмі відповідає такий до переходу. Дві лікарські форми препарату Сандімун Неорал, м'які желатинові капсули та розчин для прийому внутрішньо біоеквівалентні. Застосування препарату Сандімун Неорал з іншими імунодепресантами Слід мати на увазі, що при застосуванні циклоспорину, як і інших імунодепресантів, збільшується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, частіше з боку шкіри. Збільшення ризику розвитку цього ускладнення пов'язане з тривалістю і ступенем імуносупресії. ніж із застосуванням якогось конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних органних пухлин, що не часто призводять до летальних наслідків. Інфекції Застосування циклоспорину, як і інших імунодепресантів, спричиняє виникнення різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто асоційованих з умовно-патогенними збудниками. У пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином, відзначалася реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що веде до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, обумовленої JC вірусом. Ці стани обумовлені високим загальним навантаженням імунодепресивними препаратами. Розвиток таких станів слід брати до уваги при диференціальній діагностиці причин порушень функції нирок та нервової системи у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію. Враховуючи потенційну небезпеку цих інфекцій для життя пацієнта,слід застосовувати ефективну систему профілактичних та лікувальних заходів, особливо у випадках тривалого застосування комбінованого імуносупресивного лікування. Лімфопроліферативі захворювання та солідні злоякісні новоутворення При тривалому імуносупресивному лікуванні (включаючи терапію циклоспорином), збільшується ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних злоякісних новоутворень. При застосуванні препарату слід забезпечити відповідне спостереження за пацієнтами для виявлення даних станів на ранніх стадіях. При виявленні лімфопроліферативних захворювань, солідних злоякісних новоутворень або передпухлинних станів лікування препаратом слід відмінити. Вплив прямих сонячних лучен, УФ-В випромінювання та фотохіміотерапії Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання. ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Особливі компоненти: етанол При застосуванні циклоспорину у вагітних жінок та в період грудного вигодовування, у пацієнтів із захворюванням печінки, епілепсією, з алкоголізмом або при застосуванні у дітей слід брати до уваги наявність етанолу у складі препарату. Вміст етилового спирту в препараті становить близько 9.5% маси вмісту капсули, що відповідає 0,010 г етанолу для дозування 10 мг, 0.025 г для дозування 25 мг. 0,050 г для дозування 50 мг та 0,100 г для дозування 100 мг. Вакцинація Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною; слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Необхідний контроль лабораторних показників у пацієнтів із кістозним фіброзом. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату, у тому числі запаморочення або зорові порушення, можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Тому в період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від зазначених видів діяльності.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. діюча речовина – циклоспорин 10.00 мг, 25.00 мг, 50.00 мг або 100.00 мг; допоміжні речовини: альфа-токоферол 0.10 мг, 0.25 мг, 0.50 мг, 1.00 мг, етанол 10.0 мг, 25.00 мг, 50.00 мг, 100.00 мг, пропіленгліколь 10.00 мг, 0,0 0,0 0. олії 34.40 мг, 86.00 мг, 172,00 мг, 344.0 мг, макроголу глицерилгидроксистеарат (поліоксил 40 гідрогенізована касторова олія) 40,50 мг. 101.25 мг. 202.50 мг. 405,00 мг; оболонка капсули: барвник заліза оксид чорний (для капсул 25 мг і 100 мг) 0.105 мг, 0,285 мг, титану діоксид 1.13 мг, 2.12 мг, 4.50 мг, 5,73 мг, гліцерол 85% 6.86 мг, 14. 38,49 мг, пропіленгліколь 10.84 мг, 21.415 мг, 40,36 мг, 48.31 мг, желатин 53.56 мг, 11 1.90 мг, 214,25 мг, 303,065 мг. По 5 капсул з дозуванням 25 мг, 50 мг, 100 мг та 10 капсул з дозуванням 10 мг у блістери з подвійного шару алюмінієвої фольги. 10 блістерів з капсулами дозуванням 25 мг, 50 мг, 100 мг або 6 блістерів з капсулами дозуванням 10 мг та інструкція із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиДовга м'яка желатинова капсула жовтувато-білого кольору з маркуванням червоного кольору NVR 50 mg. Вміст капсули: прозора рідина від слабко-жовтого до жовтого кольору або від слабко-коричневого до коричневого. При температурі нижче 20°С рідина може переходити в желеподібний стан, який є оборотним і при 30°С переходить в рідину. У рідині можуть спостерігатися невеликі пластівці або осад, їхня наявність не впливає на якість препарату.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаРозчин, що міститься в м'яких желатинових капсулах, є концентрованою мікроемульсією, що розбавляється за допомогою рідини в шлунку при застосуванні препарату. За рахунок цього зменшується варіабельність фармакокінетичних параметрів при застосуванні у всіх діапазонах доз та забезпечується лінійна залежність між дозою та ефектом циклоспорину (AUC - площа під кривою "концентрація-час") з більш рівномірною абсорбцією та меншою залежністю від одночасного прийому їжі та секреції жовчі. Одночасний прийом їжі та циркадіані біоритми пацієнта незначно впливають на фармакокінетичні параметри препарату. Цими властивостями в сукупності обумовлені низька варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта (10-22% у пацієнтів з трансплантатом нирки), більш виражена кореляція між концентрацією та біодоступністю (AUC) та відсутність необхідності враховувати час їди. Крім того, спостерігається більш рівномірна біодоступність препарату як протягом дня, так і протягом тривалішого періоду часу при довгостроковому застосуванні в підтримуючій дозі. Дані різних досліджень показали, що моніторинг AUC циклоспорину в перші 4 години після прийому (AUC0-4),дозволяє з більшою точністю визначити біодоступність препарату порівняно з визначенням його залишкової концентрації в плазмі безпосередньо перед прийомом наступної дози (С0 моніторинг). У низці інших досліджень було продемонстровано, що у пацієнтів після трансплантації результати одноразового моніторингу через 2 години після прийому препарату (С2 моніторинг) корелюють з AUC0-4. Всмоктування Після прийому препарату у пацієнтів з трансплантатом солідних органів відзначається швидке всмоктування циклоспорину, час досягнення максимальної концентрації (Тмах) становить 1-2 години. Абсолютна біодоступність становить 30-60%. У пацієнтів з трансплантатом нирки, які перебувають у стабільному стані, які отримують підтримуючу терапію циклоспорином, середня Смах та AUC у рівноважному стані (при застосуванні препарату в середній дозі 100 мг/добу) становлять 793 нг/мл та 2741 год нг/мл відповідно. Розподіл Циклоспорин розподіляється переважно поза кровоносного русла (здається обсяг розподілу становить 3,5 л/кг). Розподіл у крові залежить від концентрації циклоспорину: в середньому 33-47% циклоспорину знаходиться в плазмі, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. При високій концентрації препарату збільшується концентрація циклоспорину в лейкоцитах та еритроцитах. У крові зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїни) становить приблизно 90%. Метаболізм Циклоспорин значною мірою піддається біотрансформації системою цитохрому Р-450 (ізофермент CYP450 ЗА4), з утворенням приблизно 15 метаболітів. Основними шляхами метаболізму є моногідроксилювання, дигідроксилювання та N-деметилювання. Усі виявлені метаболіти містять пептидну структуру незміненого препарату. Деякі з метаболітів мають незначну імуносупресивну дію (до 10% від такої для циклоспорину). Виведення Величина кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину дуже варіабельна, що залежить від методу визначення та обстежуваного контингенту пацієнтів. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,3 години у здорових добровольців. 7-16 годин у пацієнтів після трансплантації нирки та 20,4 год у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки. Препарат виводиться переважно з жовчю і лише 6% прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%). Фармакокінетика в особливих випадках Пацієнти віком ≥ 65 років Дані щодо абсорбції препарату у пацієнтів похилого віку відсутні. Однак при застосуванні препарату у пацієнтів даної категорії розподіл циклоспорину подібний до такого у пацієнтів віком менше 65 років. Пацієнти у віці < 18 років Оскільки в середньому у пацієнтів у віці ≤ 18 років відзначається більш швидке виведення циклоспорину порівняно з дорослими, у пацієнтів цієї категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі крові можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). Пацієнти з порушенням функції нирок Порушення функції нирок не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику препарату, оскільки циклоспорин виводиться в основному з жовчю через кишечник. Пацієнти з порушенням функції печінки У пацієнтів із порушенням функції печінки відзначається уповільнення виведення.ФармакодинамікаЦиклоспорин є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот, і є селективним імунодепресантом, який пригнічує активацію кальциневрину лімфоцитів і блокує клітинний цикл розвитку лімфоцитів у фазі G0 або G1. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежне вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитів. Циклоспорин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, топки кишки, легень. Циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій щодо алотрансплантату, шкірні реакції гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, зумовленого ад'ювантом Фройнда, хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ) та залежне від ТТТТТ. Показана ефективність застосування препарату Сандімун® при пересадці кісткового мозку та солідних органів у людини для попередження та лікування відторгнення та БТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.Циклоспорин також ефективний при пересадці печінки у ВГС (вірус гепатиту С) позитивних та ВГС негативних пацієнтів.Показання до застосуванняТрансплантація Трансплантація солідних органів Профілактика відторгнення алотрансплантатів нирки, печінки, серця, легені, підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантату. Лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували інші імунодепресанти. Трансплантація кісткового мозку Профілактика відторгнення трансплантату після пересадки кісткового мозку. Профілактика та лікування хвороби "трансплантат проти господаря" (ТПХ). Показання, не пов'язані з трансплантацією Ендогенний увеїт Активний, загрожує зору, середній чи задній увеїт неінфекційної етіології при неефективності чи непереносимості попереднього лікування. Увеїт Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітківки. Нефротичний синдром Стероїдозалежний та стероїдорезистентний нефротичний синдром у дорослих та дітей, зумовлений патологією клубочків, такий як нефропатія мінімальних змін, осередковий та сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит. Підтримка ремісії, спричиненої глюкокортикостероїдами з можливістю їх скасування. Ревматоїдний артрит дорослих Лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту. Псоріаз Лікування важких форм псоріазу при неефективності чи неможливості застосування традиційної терапії. Атопічний дерматит Тяжкі форми атопічного дерматиту при необхідності застосування системної терапії.Протипоказання до застосуванняДля всіх показань Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-якого іншого компонента препарату. Дитячий вік до 3-х років для препарату Сандімун® Неорал® (для цієї лікарської форми). Для показань, не пов'язаних із трансплантацією Порушення функції нирок (за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом та концентрацією креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л у дорослих та 130 μмоль/л у дітей). Неконтрольована артеріальна гіпертензія. Інфекційні захворювання, які не піддаються адекватній терапії. Злоякісні новоутворення. Дитячий вік до 18 років для всіх показань, не пов'язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому. З обережністю: слід з обережністю застосовувати препарат Сандімун Неорал у пацієнтів віком ≥65 років, пацієнтів з гіперкаліємією та гіперурикемією, захворюваннями печінки, хворобою Бехчету з неврологічними проявами, черепно-мозковою травмою або захворюваннями головного мозку, епілепсією, алкоголізмом.Вагітність та лактаціяВ експериментальних дослідженнях показано токсичну дію препарату на репродуктивну функцію. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у вагітних жінок обмежений. У вагітних жінок, які перенесли трансплантацію органу та отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає застосування циклоспорину, існує ризик настання передчасних пологів (при терміні вагітності до 37 тижнів). Є обмежена кількість спостережень за дітьми (аж до досягнення ними семирічного віку), що зазнали дії циклоспорину в період внутрішньоутробного розвитку. Чи не відзначалося відхилення від норми показників функції нирок та артеріального тиску у цих дітей. Однак адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому не слід застосовувати препарат при вагітності, за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у складі капсул препарату Сандімун® Неорал® Оскільки препарат Сандімун® Неорал® може викликати серйозні небажані реакції у дітей при грудному вигодовуванні, слід відмовитись від грудного вигодовування або припинити прийом препарату, виходячи з важливості терапії для пацієнтки.Побічна діяНайбільш поширені небажані явища (НЯ) на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал, виявлені в клінічних дослідженнях, включають порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальну гіпертензію, діарею, анорексію, нудоту, блювоту, мікроангіопатичну гемолітичну анемію та посттрансплантацію. Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні та оборотні при зменшенні дози. Спектр НЯ в цілому однаковий при різних показаннях, хоча частота та тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу та більшу тривалість лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у пацієнтів з іншими захворюваннями або станами. При внутрішньовенному введенні циклоспорину спостерігалися випадки розвитку анафілактоїдних реакцій. Інфекції У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку локальних та генералізованих інфекцій (вірусної, бактеріальної, грибкової етіології) та паразитарних інвазій. Також можливе загострення інфекційних захворювань, що були раніше, або реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC вірусом. Повідомлялося про розвиток важких інфекційних поразок, часом з легальним результатом. Лімфопроліферативі захворювання та злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку лімфом, лімфопроліферативних захворювань та злоякісних новоутворень, особливо з боку шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі збільшенням інтенсивності та тривалості імуносупресивної терапії. Наведені нижче дані підсумовують інформацію про ІМ, зареєстрованих у ході клінічних досліджень, а також дані щодо профілю безпеки препарату, отримані в ході його застосування у клінічній практиці. НЯ згруповані відповідно до класифікації органів та систем органів MedDRA. перераховані порядку зменшення їх значимості. Критерії оцінки частоти виникнення небажаних реакцій: "дуже часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100 - Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія; нечасто – анемія, тромбоцитопенія; рідко – тромботична мікроангіопатія (у тому числі тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітикоуремічний синдром). Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто гіперліпідемія; часто – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко гіперглікемія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор, головний біль, у тому числі мігрень; часто – парестезії; нечасто - ознаки енцефалопатії, у тому числі розвиток синдрому оборотної задньої енцефалопатії (ЗОЕ) з такими проявами як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, порушення зору, кіркова сліпота, кома, парез, моз; рідко – моторна полінейропатія: дуже рідко – набряк диска зорового нерва (включаючи сосок зорового нерва) з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску (15-40%); часто – припливи. Порушення з боку травної системи: дуже часто – зменшення апетиту, нудота, блювання, дискомфорт у животі, діарея, гіперплазія ясен; часто - виразкова виразка. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто гепатотоксичність; рідко – панкреатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – гіпертрихоз; часто - акне, висипання; нечасто – шкірні алергічні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – м'язові спазми, міалгія; рідко – м'язова слабкість, міопатія; частота невідома – біль у нижніх кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – порушення функції нирок (частота цього НЯ 10-50% залежно від показання). Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – менструальні болі, гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – втома, лихоманка, набряк; нечасто – збільшення маси тіла. У постмаркетинговому періоді відмічені випадки гепатотоксичного впливу циклоспорину, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність. Як правило, ці пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення, або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. Деякі випадки, переважно у пацієнтів після трансплантації, мали легальний результат. Біль у нижніх кінцівках При застосуванні циклоспорину отримані окремі повідомлення про випадки розвитку болю в нижніх кінцівках, що є одним із складових больового синдрому, пов'язаного із застосуванням інгібіторів кальциневрину (Calcineurin-Inhibilor induced pain syndrome - CIPS), описаного в літературних джерелах.Взаємодія з лікарськими засобамиКомбінації з циклоспорином, що не рекомендуються до застосування Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною. Необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин. Комбінації з циклоспорином, які потребують обережності Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину разом з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами, що містять калій, так при їх одночасному застосуванні з циклоспорином можливий розвиток вираженої гіперкалієм. При одночасному застосуванні циклоспорину та лерканідипіну відзначається збільшення AUC лерканідипіну в 3 рази та збільшення AUC циклоспорину на 21%. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину і лерканідипіну. Слід бути обережними при застосуванні препарату Сандімун Неорал з метотрексатом у пацієнтів з ревматоїдним артритом у зв'язку з ризиком збільшення сумарної нефротоксичності. Препарати, що зменшують або збільшують концентрацію циклоспорину Різні препарати можуть збільшувати або зменшувати концентрацію циклоспорину в плазмі або цільній крові, зазвичай за рахунок інгібування або індукції ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферменту CYP3A4. При застосуванні циклоспорину з препаратами, що зменшують або збільшують його біодоступність у пацієнтів після трансплантації, необхідно проводити часте визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові та за необхідності коригувати дозу циклоспорину, особливо на початковому етапі одночасної терапії або в період її відміни. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі крові не має суттєвого значення, оскільки для пацієнтів цієї категорії взаємозв'язок концентрації препарату в крові та клінічних ефектів чітко не доведений. При застосуванні циклоспорину разом з препаратами, що збільшують його концентрацію у плазмі крові, частий контроль функції нирок та спостереження за побічними ефектами циклоспорину мають більш важливе значення, ніж визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові. Препарати, що зменшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимидин при його внутрішньовенному (в/в) введенні, орлістат, триметоприм при його внутрішньовенному введенні, рифампіцин, октреотид, октреотид Продірявлений (Hypericum perforatum), тіклопідін, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан. Препарати, які збільшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: хлорохін, ряд антибіотиків-макролідів (наприклад, еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин), протигрибкові препарати (включаючи кетоконазол, і, меншою мірою, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, вориконазол, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол. аміодарон; холева кислота та її похідні, інгібітори протеази ВІЛ. іматиніб, колхіцин, нефазодон. Харчова взаємодія Є повідомлення про те, що грейпфрутовий сік підвищує біодоступність циклоспорину. Препарати, які можуть посилювати нефротоксичну дію циклоспорину При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратами, які можуть посилювати його нефротоксичну дію, необхідне проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При вираженому порушенні функції нирок слід зменшити дозу або змінити схему терапії. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату Сандімун Неорал з препаратами, що володіють нефротоксичною дією: аміноглікозидами (включаючи гентаміцин, тобраміцип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, манітолом, мелфаланомокозолом , індометацин, напроксен, суліндак), блокаторами Н2-гістамінових рецепторів (включаючи циметидин, ранітидин), метотрексатом з такролімус, т.к. це може спричинити підвищення ризику розвитку нефротоксичності. Одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину може значно збільшувати біодоступність першого, з можливим розвитком оборотного порушення функції нирок. Збільшення біодоступності диклофенаку, найімовірніше,пов'язане із уповільненням його метаболізму при "першому проходженні" через печінку. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів з менш вираженим ефектом "першого проходження" (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти) з циклоспорином, збільшення їх біодоступності не очікується. Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом "першого проходження" через печінку дозах, ніж у пацієнтів, які не одержують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин. Є окремі повідомлення про розвиток суттєвого, за оборотним порушенням функції нирок (з відповідним збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові) у пацієнтів після трансплантації, при одночасному застосуванні циклоспорину з похідними фіброєвої кислоти (наприклад, безафібрат, фенофібрат), тому у пацієнтів цієї категорії необхідно контролювати функцію нирок. У разі розвитку виражених порушень функції нирок одночасне застосування вищезгаданих лікарських засобів слід припинити. Взаємодії, що призводять до розвитку гіперплазії ясен Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призводити до розвитку більш вираженої гіперплазії ясен, ніж на тлі монотерапії циклоспорином. У пацієнтів з гіперплазією ясен, які отримують терапію циклоспорином, слід уникати одночасного застосування ніфедипіну. Комбінації, що збільшують концентрацію інших препаратів Оскільки циклоспорин є інгібітором ізоферменту CYP3A4 та мембранного переносника Р-глікопротеїну, можливе збільшення плазмової концентрації препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну, при їх одночасному застосуванні з циклоспорином. Циклоспорин може уповільнювати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону. інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статини), етопозиду, аліскірену, бозентану або дабігатрану. Повідомлялося про декілька випадків розвитку тяжкої глікозидної інтоксикації протягом декількох днів після початку лікування циклоспорином у пацієнтів, які приймають дигоксин. Також є повідомлення про те, що циклоспорин може посилювати токсичні ефекти колхіцину, наприклад розвиток міопатії або нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При одночасному застосуванні циклоспорину з дигоксином або колхіцином необхідно ретельне клінічне спостереження для своєчасного виявлення токсичних ефектів цих препаратів та для вирішення питання про зменшення дози або скасування лікування. При застосуванні циклоспорину в клінічній практиці, а також з літературних джерел повідомлялося про випадки розвитку м'язової токсичності, включаючи біль у м'язах, слабкість, міозит і рабдоміоліз на тлі одночасного застосування циклоспорину з ловастатином, симвастатином. аторвастатином, правастатином та. у поодиноких випадках, з флувастатином. При необхідності застосування зазначених лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідно зменшення їх дози. Терапію статинами слід тимчасово припинити або скасувати у пацієнтів із симптомами міопатії, а також у пацієнтів, з факторами ризику розвитку порушення нирок тяжкого ступеня, включаючи ниркову недостатність, вторинну по відношенню до рабдоміолізу. При необхідності одночасного застосування циклоспорину та дигоксину. колхіцину або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід ретельно спостерігати за пацієнтами з метою ранньої діагностики токсичних ефектів зазначених препаратів з подальшим зменшенням їх дози або повним скасуванням терапії. Збільшення концентрації креатиніну спостерігалося у дослідженнях одночасного застосування еверолімусу або сиролімусу з високими дозами циклоспорину у формі мікроемульсії. Цей ефект часто оборотний при зменшенні дози циклоспорину. Еверолімус і сиролімус мають незначний вплив на фармакокінетичні параметри циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину з еверолімусом або сиролімусом призводить до суттєвого збільшення концентрації останніх у плазмі. Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами калію, оскільки при одночасному застосуванні циклоспорину з вищезазначеним. При одночасному застосуванні циклоспорину та репаглініду можливе збільшення концентрації у плазмі крові останнього та збільшення ризику розвитку гіпоглікемії. У пацієнтів, які отримують циклоспорин із бозентаном, можливе збільшення концентрації останнього у плазмі крові. При одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену відзначалося збільшення Смах та AUC аліскірену у 2.5 та 5 разів відповідно. Зміни Смах циклоспорину не наголошувалося. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену. При одночасному застосуванні дабігатрану та циклоспорину збільшується концентрація першого в плазмі крові внаслідок здатності циклоспорину надавати інгібуючий вплив на Р-глікопротеїн. Оскільки дабігатран має вузький терапевтичний індекс, збільшення його концентрації в плазмі може призводити до збільшення ризику розвитку кровотеч. При одночасному тривалому застосуванні амбрізентану та циклоспорину можливе збільшення концентрації обох препаратів у плазмі крові. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями при одночасному застосуванні препарату у високих дозах з антибіотиками антрациклінового ряду (наприклад, доксорубіцин, мітоксантрон, даунорубіцин) відмічалося збільшення їх концентрації у плазмі при внутрішньовенному введенні. Якщо не можна уникнути одночасного застосування циклоспорину та препаратів, здатних взаємодіяти з ним, необхідно дотримуватися наступних рекомендацій При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратом, що має нефротоксичну дію, необхідно проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При виявленні вираженого порушення функції нирок дозу препарату, що застосовується одночасно, слід зменшити або розглянути можливість альтернативного лікування. Імовірність розвитку лікарських взаємодій зростає у пацієнтів похилого віку.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, незалежно від їди. Добову дозу препарату Сандімун Неорал завжди слід ділити на 2 прийоми: вранці та ввечері. Наведені нижче діапазони доз прийому внутрішньо слід розглядати лише як рекомендації. Слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові з можливим застосуванням радіоімунологічного методу, заснованого на використанні моноклональних антитіл. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, необхідну для досягнення потрібної концентрації циклоспорину у плазмі у різних пацієнтів. При неефективності терапії препаратом Сандімун Неорал у формі капсул у 2 прийоми в однакових дозах вранці та ввечері (особливо у пацієнтів з низькою масою тіла) можливо: застосування різних доз препарату вранці та ввечері; застосування розчину для вживання. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі не має суттєвого значення. Виняток становлять випадки рецидиву захворювання на фоні терапії циклоспорином, які можуть бути пов'язані зі зниженням концентрації циклоспорину в плазмі крові внаслідок порушення прихильності до лікування з порушенням всмоктування у шлунково-кишковому тракті або з фармакокінетичною взаємодією. Трансплантація Трансплантація солідних органів Лікування препаратом Сандімун Неорал слід розпочинати за 12 годин до трансплантації у дозі від 10 до 15 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми. 13 протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щодня у тій же дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові до досягнення підтримуючої дози, 2-6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. У разі застосування препарату Сандімун Неорал у складі схем комбінованої терапії з іншими імунодепресантами (наприклад, з глюкокортикостероїдами у складі трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії) його доза може бути зменшена (наприклад, 3-6 мг/кг/добу на 2 прийоми). Трансплантація кісткового мозку Початкову дозу слід приймати на день, що передує трансплантації. Терапію препаратом рекомендується починати у дозі 12,5-15 мг/кг/добу на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводять протягом не менше 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижують до повної відміни препарату протягом 1 року після трансплантації. Пацієнтам із захворюваннями травної системи, що супроводжуються зниженням всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози препарату Сандімун Неорал або застосування циклоспорину у вигляді внутрішньовенних інфузій. Після припинення застосування препарату Сандімун Неорал у деяких пацієнтів може розвиватися хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ), яка, як правило, регресує після відновлення терапії. У таких випадках слід застосовувати препарат у початковій дозі навантаження 10-12,5 мг/кг/добу і надалі продовжити терапію препаратом у підтримуючій дозі, раніше розціненій як задовільна. Для лікування цього стану при його хронічній течії у слабко вираженій формі слід застосовувати препарат Сандімун Неорал у низьких дозах. Показання, не пов'язані з трансплантацією При застосуванні препарату Сандімун Неорал за будь-яким із показань, не пов'язаних з трансплантацією, слід дотримуватися нижчезазначених загальних правил. До початку терапії необхідно щонайменше дворазово визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, а також регулярно контролювати функцію нирок. Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг. за винятком загальної добової дози у пацієнтів з ендогенним увеїтом, що загрожує зору, та у дітей з нефротичним синдромом. Для підтримуючої терапії повинна бути індивідуально підібрана найменша ефективна доза препарату, що добре переноситься. У випадках, коли протягом певного періоду (залежно від показання) терапії препаратом не вдається досягти клінічної ефективності, або досягнення ефективної дози не сумісне з безпекою, лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити. Ендогенний увеїт Досягнення ремісії Для досягнення ремісії препарат застосовують у початковій дозі 5 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми, до зникнення ознак активного запалення та покращення гостроти зору. При недостатній ефективності початкової дози терапію можна проводити в дозі до 7 мг/кг/суг. розділеної на 2 прийоми протягом нетривалого періоду. Для більш швидкого досягнення ремісії (для зниження вираженості запальних реакцій) та/або у випадках, коли монотерапія препаратом Сандімун Неорал не є достатньо ефективною, можлива додаткова терапія глюкокортикостероїдами, наприклад, преднізолоном у дозі 0.2-0.6 мг/кг/добу або іншим глюкокортиком. в еквівалентній дозі. Слід відмінити терапію препаратом Сандімун Неорал за відсутності покращення стану пацієнта через 3 місяці після початку терапії. Підтримка ремісії Під час підтримуючої терапії дозу препарату слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. розділеної на 2 прийоми. Псоріаз Досягнення ремісії Терапія псоріазу повинна мати індивідуальний характер у зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання. Для досягнення ремісії початкова доза, що рекомендується, становить 2,5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена на 0.5-1 мг/кг на місяць, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 6 тижнів застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається достатнього клінічного ефекту або якщо ефективна доза препарату не відповідає встановленим параметрам безпеки. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії препарат застосовують у мінімальній ефективній дозі, але не більше 5 мг/кг/добу. Після 6 місяців підтримуючої терапії необхідно поступово зменшити дозу препарату Сандімун Неорал аж до повного його відміни. Атопічний дерматит Досягнення ремісії У зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання, терапія повинна мати індивідуальний характер. Рекомендована доза становить 2.5-5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми. У випадку, якщо через 2 тижні лікування у стартовій дозі 2.5 мг/кг/добу не досягнуто задовільної відповіді на лікування, дозу можна збільшити до максимальної 5 мг/кг/добу. У разі тяжкого ступеня захворювання швидший і адекватніший контроль досягається при застосуванні стартової дози 5 мг/кг/добу. Підтримка ремісії При досягненні задовільної відповіді на терапію дозу препарату слід поступово зменшити аж, якщо це можливо, до повної відміни. При розвитку рецидиву захворювання можливе повторне лікування наступним курсом. Незважаючи на те, що курс лікування тривалістю 8 тижнів може бути достатнім для очищення шкірних покривів, показано, що терапія тривалістю до 1 року ефективна та добре переноситься за умови обов'язкового контролю всіх необхідних показників. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 4 тижні застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається задовільного клінічного ефекту. Ревматоїдний артрит Досягнення ремісії Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу, розділена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. Для досягнення задовільної клінічної відповіді може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід підбирати індивідуально залежно від переносимості препарату, доза препарату для підтримуючої терапії має бути мінімальною ефективною. Препарат Сандімун® Неорал можна застосовувати у поєднанні з низькими дозами глюкокортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами. Препарат Сандімун® Неорал можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах у пацієнтів із незадовільною відповіддю на іонотерапію метотрексатом. Початкова доза препарату Сандімун Неорал у такому разі становить 2.5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, при цьому дозу можна збільшувати до рівня, що лімітується переносимістю. Нефротичний синдром Досягнення ремісії Для досягнення ремісії рекомендована доза становить до 6 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дітей та до 5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок, крім протеїнурію. У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (концентрація креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л для дорослих та 140 μмоль/л для дітей) початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. Дозу необхідно підбирати індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) та безпеки (концентрація креатиніну в плазмі крові), але не слід перевищувати 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми для дорослих та 6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийому для дітей Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшити до найменшої ефективної. Оскільки у пацієнтів цієї категорії при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток або прогресування порушення функції нирок, при застосуванні препарату слід ретельно контролювати функцію нирок. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями, дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. Необхідно забезпечити ретельний контроль за станом даних пацієнтів. За відсутності поліпшення стану пацієнта після 3-х місяців лікування препарат Сандімун® Неорал слід відмінити. Якщо при монотерапії препаратом Сандімун Неорал не вдається досягти задовільного ефекту, особливо у стероїдорезистентних пацієнтів, рекомендується його комбінування з низькими дозами глюкокортикостероїдів для застосування внутрішньо. У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун® Неорал®, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, і які не супроводжуються вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі. Таким чином, у пацієнтів із стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. Застосування у пацієнтів окремих категорій Пацієнти з порушенням функції нирок Усі свідчення Циклоспорин мінімально виводиться нирками, і порушення функції нирок не впливає на його фармакокінетику. Проте з урахуванням можливої ​​нефротоксичності препарату рекомендовано ретельний контроль функції нирок. Показання, не пов'язані з трансплантацією Застосування циклоспорину у пацієнтів з порушенням функції нирок, крім нефротичного синдрому, протипоказане. У пацієнтів з нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, необхідно зменшити дозу циклоспорину більш ніж на 50%. Пацієнти з порушенням функції печінки Зменшення дози може бути потрібне у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня для підтримки концентрації препарату в плазмі в рекомендованому діапазоні. Пацієнти у віці < 18 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей віком до 1 року відсутній. При застосуванні препарату Сандімун Неорал у рекомендованих дозах у дітей віком понад 1 рік профіль безпеки препарату був подібним до дорослих пацієнтів. У ряді досліджень встановлено, що у пацієнтів даної категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). У дітей препарат Сандімун Неорал не слід застосовувати за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, крім нефротичного синдрому. Пацієнти віком ≥ 65 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів даної категорії обмежений, при застосуванні препарату в рекомендованих дозах не виявлено порушень, що заслуговують на особливу увагу. У пацієнтів з ревматоїдним артритом у віці ≥65 років при терапії циклоспорином протягом 3-4 місяців частіше розвивалася систолічна артеріальна гіпертензія та збільшення концентрації креатиніну в плазмі крові на >50% вище за вихідне значення. Необхідно з обережністю підбирати дозу циклоспорину для пацієнтів цієї вікової категорії, починаючи з найменшої у зв'язку з більшою частотою порушень функції печінки, нирок або серця, а також розвитку патологічних станів унаслідок наявності супутніх захворювань та одночасного застосування інших лікарських засобів. Корекція режиму дозування препарату при порушенні функції нирок у пацієнтів з ендогенним увеїтом, псоріазом, атопічним дерматитом та ревматоїдним артритом. Оскільки при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток порушень функції нирок, до початку застосування препарату необхідно визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, як мінімум при двох вимірах. Концентрацію креатиніну в плазмі слід визначати з тижневими інтервалами протягом 2-х місяців після початку терапії. Надалі, якщо концентрація креатиніну в плазмі залишається стабільною, визначення слід проводити щомісяця. Частіший контроль необхідний при збільшенні дози препарату Сандімун Неорал і при застосуванні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або зі збільшенням їх дози. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі крові більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями при 2-х та більше вимірах (навіть якщо концентрація креатиніну залишається в межах норми) дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. При збільшенні концентрації креатиніну більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, слід розглянути можливість подальшого зменшення дози. Якщо зменшення дози препарату не призводить до зменшення концентрації креатиніну в плазмі протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал має бути припинено.ПередозуванняСимптоми: дані про випадки передозування препаратом Сандімун Неорал обмежені. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися незначно виражені клінічні прояви, такі як блювання, запаморочення, біль голови, тахікардія. В окремих випадках спостерігався розвиток порушення нирок середнього ступеня тяжкості. Однак при випадковому парентеральному передозуванні циклоспорином у недоношених дітей у неонатальному періоді повідомлялося про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Лікування: симптоматична терапія, специфічного антидоту немає. Протягом перших 2-х годин після вживання препарат можна видалити з організму, викликавши блювоту або шляхом промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі та гемоперфузії з використанням активованого вугілля.Запобіжні заходи та особливі вказівкиТерапія препаратом Сандімун Неорал може здійснюватися лише лікарями, які мають досвід застосування імуносупресії після трансплантації. Контроль концентрації циклоспорину у плазмі крові Для забезпечення безпеки застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів після трансплантації важливо контролювати концентрацію циклоспорину в крові. Для контролю концентрації циклоспорину в крові (вимірювання кількості незміненого препарату) переважно використання специфічних моноклональних антитіл, а також методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). При використанні плазми або сироватки слід дотримуватися стандартної методики поділу (час і температура). Початкове визначення концентрації циклоспорину у пацієнтів з трансплантатом печінки слід проводити з використанням специфічних моноклональних антитіл або проводити паралельне визначення з використанням як специфічних, так і неспецифічних моноклональних антитіл для досягнення дози, що забезпечує адекватну імуносупресію. У пацієнтів з муковісцидозом абсорбція інгібіторів кальциневрину може бути порушена. Порушення функції нирок та печінки Протягом перших кількох тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал може з'явитися часте та потенційно небезпечне ускладнення – збільшення концентрації креатиніну та сечовини у плазмі крові. Ці функціональні зміни оборотні та дозозалежні, нормалізуються при зменшенні дози препарату. При тривалому лікуванні у деяких пацієнтів можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, артеріолярного гіалінозу, атрофії канальців та інтерстиціального фіброзу), що у пацієнтів із трансплантатом нирки слід диференціювати зі змінами при хронічному відторгненні. Слід проводити ретельний контроль функції нирок. При виявленні порушення функції нирок може знадобитися зменшення дози препарату.Препарат Сандімун Неорал може також викликати дозозалежне оборотне збільшення концентрації білірубіну в плазмі та активності ферментів печінки. У постмаркетинговому періоді отримано повідомлення про випадки гепатотоксичності з розвитком холестазу. жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які отримують циклоспорин. Деякі випадки закінчилися летальним кінцем, переважно у пацієнтів після трансплантації. Як правило, такі пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. У цих випадках потрібне ретельне спостереження за показниками функції печінки. У разі відхилень зазначених показників від норми може знадобитися зменшення дози препарату Сандімун® Неорал®. Літні пацієнти У пацієнтів похилого віку слід особливо ретельно контролювати функції нирок. Контроль артеріального тиску (АТ) При лікуванні препаратом Сандімун Неорал необхідно проводити регулярний контроль артеріального тиску. При підвищенні артеріального тиску повинна бути застосована відповідна гіпотензивна терапія. Слід віддавати перевагу антигіпертензивним препаратам, які не впливають на фармакокінетику циклоспорину. Зміни біохімічного складу крові Оскільки є рідкісні повідомлення про розвиток незначної оборотної гіперліпідемії при проведенні терапії циклоспорином, рекомендовано визначення концентрації ліпідів у плазмі до початку та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення гіперліпідемії слід рекомендувати дієту з обмеженням жирів та за необхідності зменшити дозу препарату. Циклоспорин збільшує ризик гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II та калійвмісними препаратами, а також у випадках застосування дієти, збагаченої калієм. У цих випадках слід контролювати вміст калію в крові. Циклоспорин збільшує виведення магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційному періоді. У зв'язку з цим у цьому періоді слід контролювати вміст магнію в крові, особливо у разі неврологічної симптоматики. У разі потреби застосовують препарати магнію. Слід з обережністю проводити лікування препаратом у пацієнтів із гіперурикемією з контролем концентрації сечової кислоти у плазмі крові, особливо у пацієнтів із попередньою гіперурикемією. Додаткові вказівки для застосування при ендогенному увійте Препарат Сандімун Неорал слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із неврологічними проявами хвороби Бехчету. Слід ретельно контролювати неврологічний статус у пацієнтів цієї категорії. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей з ендогенним увеїтом обмежений. Додаткові вказівки для застосування при нефротичному синдромі У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун Неорал, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, які не супроводжувалися вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові. Таким чином, у пацієнтів зі стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримували лікування імунодепресантами (в т. ч. циклоспорином), відзначався розвиток злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна). Додаткові вказівки для застосування при псоріазі У пацієнтів, які отримують лікування циклоспорином, як і у пацієнтів, які отримують терапію іншими імуносупресивними препаратами, спостерігалися випадки розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема, з боку шкіри. Слід проводити біопсію утворень шкіри за підозри на озлокачествление. Застосовувати препарат у пацієнтів цієї категорії слід лише після проведення адекватної терапії, і лише в тому разі відсутності можливості проведення альтернативної успішної терапії. Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання, ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Додаткові вказівки для застосування при атопічному дерматиті Доброякісна лімфаденопатія найчастіше асоційована з періодами загострення атопічного дерматиту та. як правило, дозволяється самостійно спонтанно або за зменшення активності захворювання. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з лімфаденопатією, які отримують лікування циклоспорином. За відсутності зменшення ознак лімфаденопатії, незважаючи на зменшення активності захворювання, слід зробити біопсію уражених лімфатичних вузлів з метою унеможливлення розвитку лімфоми. Слід провести лікування активної інфекції, спричиненої вірусом простого герпесу, до початку застосування циклоспорину. Загострення цього захворювання, однак, не є причиною скасування лікування циклоспорином, якщо воно вже розпочато, за винятком випадків тяжкого перебігу інфекції. Наявність у пацієнта інфекції шкірних покривів, викликаної Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії препаратом Сандімун Неорал, але потребує адекватного лікування із застосуванням відповідної антибактеріальної терапії. Слід уникати одночасного застосування лікарських форм еритроміцину для прийому внутрішньо та циклоспорину у зв'язку зі збільшенням концентрації в крові останнього. У разі неможливості застосування альтернативної терапії, одночасне лікування цими препаратами слід проводити з ретельним контролем концентрації циклоспорину в плазмі крові, контролем функції нирок та настороженістю щодо розвитку НЯ циклоспорину. Заміна препарату Сандімун Неорал іншими пероральними лікарськими препаратами циклоспорину Перехід з препарату Сандімун Неорал (у формі м'яких желатинових капсул або розчину для внутрішнього застосування) на інший пероральний лікарський препарат циклоспорину слід проводити з обережністю під відповідним лікарським контролем. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в плазмі для того, щоб переконатися, що після переходу концентрації циклоспорину в плазмі відповідає такий до переходу. Дві лікарські форми препарату Сандімун Неорал, м'які желатинові капсули та розчин для прийому внутрішньо біоеквівалентні. Застосування препарату Сандімун Неорал з іншими імунодепресантами Слід мати на увазі, що при застосуванні циклоспорину, як і інших імунодепресантів, збільшується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, частіше з боку шкіри. Збільшення ризику розвитку цього ускладнення пов'язане з тривалістю і ступенем імуносупресії. ніж із застосуванням якогось конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних органних пухлин, що не часто призводять до летальних наслідків. Інфекції Застосування циклоспорину, як і інших імунодепресантів, спричиняє виникнення різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто асоційованих з умовно-патогенними збудниками. У пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином, відзначалася реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що веде до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, обумовленої JC вірусом. Ці стани обумовлені високим загальним навантаженням імунодепресивними препаратами. Розвиток таких станів слід брати до уваги при диференціальній діагностиці причин порушень функції нирок та нервової системи у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію. Враховуючи потенційну небезпеку цих інфекцій для життя пацієнта,слід застосовувати ефективну систему профілактичних та лікувальних заходів, особливо у випадках тривалого застосування комбінованого імуносупресивного лікування. Лімфопроліферативі захворювання та солідні злоякісні новоутворення При тривалому імуносупресивному лікуванні (включаючи терапію циклоспорином), збільшується ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних злоякісних новоутворень. При застосуванні препарату слід забезпечити відповідне спостереження за пацієнтами для виявлення даних станів на ранніх стадіях. При виявленні лімфопроліферативних захворювань, солідних злоякісних новоутворень або передпухлинних станів лікування препаратом слід відмінити. Вплив прямих сонячних лучен, УФ-В випромінювання та фотохіміотерапії Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання. ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Особливі компоненти: етанол При застосуванні циклоспорину у вагітних жінок та в період грудного вигодовування, у пацієнтів із захворюванням печінки, епілепсією, з алкоголізмом або при застосуванні у дітей слід брати до уваги наявність етанолу у складі препарату. Вміст етилового спирту в препараті становить близько 9.5% маси вмісту капсули, що відповідає 0,010 г етанолу для дозування 10 мг, 0.025 г для дозування 25 мг. 0,050 г для дозування 50 мг та 0,100 г для дозування 100 мг. Вакцинація Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною; слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Необхідний контроль лабораторних показників у пацієнтів із кістозним фіброзом. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату, у тому числі запаморочення або зорові порушення, можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Тому в період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. діюча речовина – циклоспорин 10.00 мг, 25.00 мг, 50.00 мг або 100.00 мг; допоміжні речовини: альфа-токоферол 0.10 мг, 0.25 мг, 0.50 мг, 1.00 мг, етанол 10.0 мг, 25.00 мг, 50.00 мг, 100.00 мг, пропіленгліколь 10.00 мг, 0,0 0,0 0. олії 34.40 мг, 86.00 мг, 172,00 мг, 344.0 мг, макроголу глицерилгидроксистеарат (поліоксил 40 гідрогенізована касторова олія) 40,50 мг. 101.25 мг. 202.50 мг. 405,00 мг; оболонка капсули: барвник заліза оксид чорний (для капсул 25 мг і 100 мг) 0.105 мг, 0,285 мг, титану діоксид 1.13 мг, 2.12 мг, 4.50 мг, 5,73 мг, гліцерол 85% 6.86 мг, 14. 38,49 мг, пропіленгліколь 10.84 мг, 21.415 мг, 40,36 мг, 48.31 мг, желатин 53.56 мг, 11 1.90 мг, 214,25 мг, 303,065 мг. По 5 капсул з дозуванням 25 мг, 50 мг, 100 мг та 10 капсул з дозуванням 10 мг у блістери з подвійного шару алюмінієвої фольги. 10 блістерів з капсулами дозуванням 25 мг, 50 мг, 100 мг або 6 блістерів з капсулами дозуванням 10 мг та інструкція із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиДовга м'яка желатинова капсула жовтувато-білого кольору з маркуванням червоного кольору NVR 50 mg. Вміст капсули: прозора рідина від слабко-жовтого до жовтого кольору або від слабко-коричневого до коричневого. При температурі нижче 20°С рідина може переходити в желеподібний стан, який є оборотним і при 30°С переходить в рідину. У рідині можуть спостерігатися невеликі пластівці або осад, їхня наявність не впливає на якість препарату.Фармакотерапевтична групаІмунодепресивний засіб.ФармакокінетикаРозчин, що міститься в м'яких желатинових капсулах, є концентрованою мікроемульсією, що розбавляється за допомогою рідини в шлунку при застосуванні препарату. За рахунок цього зменшується варіабельність фармакокінетичних параметрів при застосуванні у всіх діапазонах доз та забезпечується лінійна залежність між дозою та ефектом циклоспорину (AUC - площа під кривою "концентрація-час") з більш рівномірною абсорбцією та меншою залежністю від одночасного прийому їжі та секреції жовчі. Одночасний прийом їжі та циркадіані біоритми пацієнта незначно впливають на фармакокінетичні параметри препарату. Цими властивостями в сукупності обумовлені низька варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта (10-22% у пацієнтів з трансплантатом нирки), більш виражена кореляція між концентрацією та біодоступністю (AUC) та відсутність необхідності враховувати час їди. Крім того, спостерігається більш рівномірна біодоступність препарату як протягом дня, так і протягом тривалішого періоду часу при довгостроковому застосуванні в підтримуючій дозі. Дані різних досліджень показали, що моніторинг AUC циклоспорину в перші 4 години після прийому (AUC0-4),дозволяє з більшою точністю визначити біодоступність препарату порівняно з визначенням його залишкової концентрації в плазмі безпосередньо перед прийомом наступної дози (С0 моніторинг). У низці інших досліджень було продемонстровано, що у пацієнтів після трансплантації результати одноразового моніторингу через 2 години після прийому препарату (С2 моніторинг) корелюють з AUC0-4. Всмоктування Після прийому препарату у пацієнтів з трансплантатом солідних органів відзначається швидке всмоктування циклоспорину, час досягнення максимальної концентрації (Тмах) становить 1-2 години. Абсолютна біодоступність становить 30-60%. У пацієнтів з трансплантатом нирки, які перебувають у стабільному стані, які отримують підтримуючу терапію циклоспорином, середня Смах та AUC у рівноважному стані (при застосуванні препарату в середній дозі 100 мг/добу) становлять 793 нг/мл та 2741 год нг/мл відповідно. Розподіл Циклоспорин розподіляється переважно поза кровоносного русла (здається обсяг розподілу становить 3,5 л/кг). Розподіл у крові залежить від концентрації циклоспорину: в середньому 33-47% циклоспорину знаходиться в плазмі, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. При високій концентрації препарату збільшується концентрація циклоспорину в лейкоцитах та еритроцитах. У крові зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїни) становить приблизно 90%. Метаболізм Циклоспорин значною мірою піддається біотрансформації системою цитохрому Р-450 (ізофермент CYP450 ЗА4), з утворенням приблизно 15 метаболітів. Основними шляхами метаболізму є моногідроксилювання, дигідроксилювання та N-деметилювання. Усі виявлені метаболіти містять пептидну структуру незміненого препарату. Деякі з метаболітів мають незначну імуносупресивну дію (до 10% від такої для циклоспорину). Виведення Величина кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину дуже варіабельна, що залежить від методу визначення та обстежуваного контингенту пацієнтів. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,3 години у здорових добровольців. 7-16 годин у пацієнтів після трансплантації нирки та 20,4 год у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки. Препарат виводиться переважно з жовчю і лише 6% прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%). Фармакокінетика в особливих випадках Пацієнти віком ≥ 65 років Дані щодо абсорбції препарату у пацієнтів похилого віку відсутні. Однак при застосуванні препарату у пацієнтів даної категорії розподіл циклоспорину подібний до такого у пацієнтів віком менше 65 років. Пацієнти у віці < 18 років Оскільки в середньому у пацієнтів у віці ≤ 18 років відзначається більш швидке виведення циклоспорину порівняно з дорослими, у пацієнтів цієї категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі крові можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). Пацієнти з порушенням функції нирок Порушення функції нирок не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику препарату, оскільки циклоспорин виводиться в основному з жовчю через кишечник. Пацієнти з порушенням функції печінки У пацієнтів із порушенням функції печінки відзначається уповільнення виведення.ФармакодинамікаЦиклоспорин є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот, і є селективним імунодепресантом, який пригнічує активацію кальциневрину лімфоцитів і блокує клітинний цикл розвитку лімфоцитів у фазі G0 або G1. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежне вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитів. Циклоспорин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, топки кишки, легень. Циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій щодо алотрансплантату, шкірні реакції гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, зумовленого ад'ювантом Фройнда, хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ) та залежне від ТТТТТ. Показана ефективність застосування препарату Сандімун® при пересадці кісткового мозку та солідних органів у людини для попередження та лікування відторгнення та БТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.Циклоспорин також ефективний при пересадці печінки у ВГС (вірус гепатиту С) позитивних та ВГС негативних пацієнтів.Показання до застосуванняТрансплантація Трансплантація солідних органів Профілактика відторгнення алотрансплантатів нирки, печінки, серця, легені, підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантату. Лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували інші імунодепресанти. Трансплантація кісткового мозку Профілактика відторгнення трансплантату після пересадки кісткового мозку. Профілактика та лікування хвороби "трансплантат проти господаря" (ТПХ). Показання, не пов'язані з трансплантацією Ендогенний увеїт Активний, загрожує зору, середній чи задній увеїт неінфекційної етіології при неефективності чи непереносимості попереднього лікування. Увеїт Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітківки. Нефротичний синдром Стероїдозалежний та стероїдорезистентний нефротичний синдром у дорослих та дітей, зумовлений патологією клубочків, такий як нефропатія мінімальних змін, осередковий та сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит. Підтримка ремісії, спричиненої глюкокортикостероїдами з можливістю їх скасування. Ревматоїдний артрит дорослих Лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту. Псоріаз Лікування важких форм псоріазу при неефективності чи неможливості застосування традиційної терапії. Атопічний дерматит Тяжкі форми атопічного дерматиту при необхідності застосування системної терапії.Протипоказання до застосуванняДля всіх показань Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-якого іншого компонента препарату. Дитячий вік до 3-х років для препарату Сандімун® Неорал® (для цієї лікарської форми). Для показань, не пов'язаних із трансплантацією Порушення функції нирок (за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом та концентрацією креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л у дорослих та 130 μмоль/л у дітей). Неконтрольована артеріальна гіпертензія. Інфекційні захворювання, які не піддаються адекватній терапії. Злоякісні новоутворення. Дитячий вік до 18 років для всіх показань, не пов'язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому. З обережністю: слід з обережністю застосовувати препарат Сандімун Неорал у пацієнтів віком ≥65 років, пацієнтів з гіперкаліємією та гіперурикемією, захворюваннями печінки, хворобою Бехчету з неврологічними проявами, черепно-мозковою травмою або захворюваннями головного мозку, епілепсією, алкоголізмом.Вагітність та лактаціяВ експериментальних дослідженнях показано токсичну дію препарату на репродуктивну функцію. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у вагітних жінок обмежений. У вагітних жінок, які перенесли трансплантацію органу та отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає застосування циклоспорину, існує ризик настання передчасних пологів (при терміні вагітності до 37 тижнів). Є обмежена кількість спостережень за дітьми (аж до досягнення ними семирічного віку), що зазнали дії циклоспорину в період внутрішньоутробного розвитку. Чи не відзначалося відхилення від норми показників функції нирок та артеріального тиску у цих дітей. Однак адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому не слід застосовувати препарат при вагітності, за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у складі капсул препарату Сандімун® Неорал® Оскільки препарат Сандімун® Неорал® може викликати серйозні небажані реакції у дітей при грудному вигодовуванні, слід відмовитись від грудного вигодовування або припинити прийом препарату, виходячи з важливості терапії для пацієнтки.Побічна діяНайбільш поширені небажані явища (НЯ) на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал, виявлені в клінічних дослідженнях, включають порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальну гіпертензію, діарею, анорексію, нудоту, блювоту, мікроангіопатичну гемолітичну анемію та посттрансплантацію. Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні та оборотні при зменшенні дози. Спектр НЯ в цілому однаковий при різних показаннях, хоча частота та тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу та більшу тривалість лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у пацієнтів з іншими захворюваннями або станами. При внутрішньовенному введенні циклоспорину спостерігалися випадки розвитку анафілактоїдних реакцій. Інфекції У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку локальних та генералізованих інфекцій (вірусної, бактеріальної, грибкової етіології) та паразитарних інвазій. Також можливе загострення інфекційних захворювань, що були раніше, або реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC вірусом. Повідомлялося про розвиток важких інфекційних поразок, часом з легальним результатом. Лімфопроліферативі захворювання та злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, збільшується ризик розвитку лімфом, лімфопроліферативних захворювань та злоякісних новоутворень, особливо з боку шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі збільшенням інтенсивності та тривалості імуносупресивної терапії. Наведені нижче дані підсумовують інформацію про ІМ, зареєстрованих у ході клінічних досліджень, а також дані щодо профілю безпеки препарату, отримані в ході його застосування у клінічній практиці. НЯ згруповані відповідно до класифікації органів та систем органів MedDRA. перераховані порядку зменшення їх значимості. Критерії оцінки частоти виникнення небажаних реакцій: "дуже часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100 - Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія; нечасто – анемія, тромбоцитопенія; рідко – тромботична мікроангіопатія (у тому числі тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітикоуремічний синдром). Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто гіперліпідемія; часто – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко гіперглікемія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – тремор, головний біль, у тому числі мігрень; часто – парестезії; нечасто - ознаки енцефалопатії, у тому числі розвиток синдрому оборотної задньої енцефалопатії (ЗОЕ) з такими проявами як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, порушення зору, кіркова сліпота, кома, парез, моз; рідко – моторна полінейропатія: дуже рідко – набряк диска зорового нерва (включаючи сосок зорового нерва) з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску (15-40%); часто – припливи. Порушення з боку травної системи: дуже часто – зменшення апетиту, нудота, блювання, дискомфорт у животі, діарея, гіперплазія ясен; часто - виразкова виразка. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто гепатотоксичність; рідко – панкреатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – гіпертрихоз; часто - акне, висипання; нечасто – шкірні алергічні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – м'язові спазми, міалгія; рідко – м'язова слабкість, міопатія; частота невідома – біль у нижніх кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – порушення функції нирок (частота цього НЯ 10-50% залежно від показання). Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – менструальні болі, гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – втома, лихоманка, набряк; нечасто – збільшення маси тіла. У постмаркетинговому періоді відмічені випадки гепатотоксичного впливу циклоспорину, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність. Як правило, ці пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення, або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. Деякі випадки, переважно у пацієнтів після трансплантації, мали легальний результат. Біль у нижніх кінцівках При застосуванні циклоспорину отримані окремі повідомлення про випадки розвитку болю в нижніх кінцівках, що є одним із складових больового синдрому, пов'язаного із застосуванням інгібіторів кальциневрину (Calcineurin-Inhibilor induced pain syndrome - CIPS), описаного в літературних джерелах.Взаємодія з лікарськими засобамиКомбінації з циклоспорином, що не рекомендуються до застосування Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною. Необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин. Комбінації з циклоспорином, які потребують обережності Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину разом з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами, що містять калій, так при їх одночасному застосуванні з циклоспорином можливий розвиток вираженої гіперкалієм. При одночасному застосуванні циклоспорину та лерканідипіну відзначається збільшення AUC лерканідипіну в 3 рази та збільшення AUC циклоспорину на 21%. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину і лерканідипіну. Слід бути обережними при застосуванні препарату Сандімун Неорал з метотрексатом у пацієнтів з ревматоїдним артритом у зв'язку з ризиком збільшення сумарної нефротоксичності. Препарати, що зменшують або збільшують концентрацію циклоспорину Різні препарати можуть збільшувати або зменшувати концентрацію циклоспорину в плазмі або цільній крові, зазвичай за рахунок інгібування або індукції ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферменту CYP3A4. При застосуванні циклоспорину з препаратами, що зменшують або збільшують його біодоступність у пацієнтів після трансплантації, необхідно проводити часте визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові та за необхідності коригувати дозу циклоспорину, особливо на початковому етапі одночасної терапії або в період її відміни. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі крові не має суттєвого значення, оскільки для пацієнтів цієї категорії взаємозв'язок концентрації препарату в крові та клінічних ефектів чітко не доведений. При застосуванні циклоспорину разом з препаратами, що збільшують його концентрацію у плазмі крові, частий контроль функції нирок та спостереження за побічними ефектами циклоспорину мають більш важливе значення, ніж визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові. Препарати, що зменшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимидин при його внутрішньовенному (в/в) введенні, орлістат, триметоприм при його внутрішньовенному введенні, рифампіцин, октреотид, октреотид Продірявлений (Hypericum perforatum), тіклопідін, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан. Препарати, які збільшують концентрацію циклоспорину в плазмі крові: хлорохін, ряд антибіотиків-макролідів (наприклад, еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин), протигрибкові препарати (включаючи кетоконазол, і, меншою мірою, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, вориконазол, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол. аміодарон; холева кислота та її похідні, інгібітори протеази ВІЛ. іматиніб, колхіцин, нефазодон. Харчова взаємодія Є повідомлення про те, що грейпфрутовий сік підвищує біодоступність циклоспорину. Препарати, які можуть посилювати нефротоксичну дію циклоспорину При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратами, які можуть посилювати його нефротоксичну дію, необхідне проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При вираженому порушенні функції нирок слід зменшити дозу або змінити схему терапії. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату Сандімун Неорал з препаратами, що володіють нефротоксичною дією: аміноглікозидами (включаючи гентаміцин, тобраміцип), амфотерицином В, ципрофлоксацином, манітолом, мелфаланомокозолом , індометацин, напроксен, суліндак), блокаторами Н2-гістамінових рецепторів (включаючи циметидин, ранітидин), метотрексатом з такролімус, т.к. це може спричинити підвищення ризику розвитку нефротоксичності. Одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину може значно збільшувати біодоступність першого, з можливим розвитком оборотного порушення функції нирок. Збільшення біодоступності диклофенаку, найімовірніше,пов'язане із уповільненням його метаболізму при "першому проходженні" через печінку. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів з менш вираженим ефектом "першого проходження" (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти) з циклоспорином, збільшення їх біодоступності не очікується. Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом "першого проходження" через печінку дозах, ніж у пацієнтів, які не одержують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин.Нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад, диклофенак) слід застосовувати в менших дозах, ніж у пацієнтів, які не отримують циклоспорин. Є окремі повідомлення про розвиток суттєвого, за оборотним порушенням функції нирок (з відповідним збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові) у пацієнтів після трансплантації, при одночасному застосуванні циклоспорину з похідними фіброєвої кислоти (наприклад, безафібрат, фенофібрат), тому у пацієнтів цієї категорії необхідно контролювати функцію нирок. У разі розвитку виражених порушень функції нирок одночасне застосування вищезгаданих лікарських засобів слід припинити. Взаємодії, що призводять до розвитку гіперплазії ясен Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призводити до розвитку більш вираженої гіперплазії ясен, ніж на тлі монотерапії циклоспорином. У пацієнтів з гіперплазією ясен, які отримують терапію циклоспорином, слід уникати одночасного застосування ніфедипіну. Комбінації, що збільшують концентрацію інших препаратів Оскільки циклоспорин є інгібітором ізоферменту CYP3A4 та мембранного переносника Р-глікопротеїну, можливе збільшення плазмової концентрації препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну, при їх одночасному застосуванні з циклоспорином. Циклоспорин може уповільнювати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону. інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статини), етопозиду, аліскірену, бозентану або дабігатрану. Повідомлялося про декілька випадків розвитку тяжкої глікозидної інтоксикації протягом декількох днів після початку лікування циклоспорином у пацієнтів, які приймають дигоксин. Також є повідомлення про те, що циклоспорин може посилювати токсичні ефекти колхіцину, наприклад розвиток міопатії або нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При одночасному застосуванні циклоспорину з дигоксином або колхіцином необхідно ретельне клінічне спостереження для своєчасного виявлення токсичних ефектів цих препаратів та для вирішення питання про зменшення дози або скасування лікування. При застосуванні циклоспорину в клінічній практиці, а також з літературних джерел повідомлялося про випадки розвитку м'язової токсичності, включаючи біль у м'язах, слабкість, міозит і рабдоміоліз на тлі одночасного застосування циклоспорину з ловастатином, симвастатином. аторвастатином, правастатином та. у поодиноких випадках, з флувастатином. При необхідності застосування зазначених лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідно зменшення їх дози. Терапію статинами слід тимчасово припинити або скасувати у пацієнтів із симптомами міопатії, а також у пацієнтів, з факторами ризику розвитку порушення нирок тяжкого ступеня, включаючи ниркову недостатність, вторинну по відношенню до рабдоміолізу. При необхідності одночасного застосування циклоспорину та дигоксину. колхіцину або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід ретельно спостерігати за пацієнтами з метою ранньої діагностики токсичних ефектів зазначених препаратів з подальшим зменшенням їх дози або повним скасуванням терапії. Збільшення концентрації креатиніну спостерігалося у дослідженнях одночасного застосування еверолімусу або сиролімусу з високими дозами циклоспорину у формі мікроемульсії. Цей ефект часто оборотний при зменшенні дози циклоспорину. Еверолімус і сиролімус мають незначний вплив на фармакокінетичні параметри циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину з еверолімусом або сиролімусом призводить до суттєвого збільшення концентрації останніх у плазмі. Слід дотримуватися обережності при застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами калію, оскільки при одночасному застосуванні циклоспорину з вищезазначеним. При одночасному застосуванні циклоспорину та репаглініду можливе збільшення концентрації у плазмі крові останнього та збільшення ризику розвитку гіпоглікемії. У пацієнтів, які отримують циклоспорин із бозентаном, можливе збільшення концентрації останнього у плазмі крові. При одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену відзначалося збільшення Смах та AUC аліскірену у 2.5 та 5 разів відповідно. Зміни Смах циклоспорину не наголошувалося. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину та аліскірену. При одночасному застосуванні дабігатрану та циклоспорину збільшується концентрація першого в плазмі крові внаслідок здатності циклоспорину надавати інгібуючий вплив на Р-глікопротеїн. Оскільки дабігатран має вузький терапевтичний індекс, збільшення його концентрації в плазмі може призводити до збільшення ризику розвитку кровотеч. При одночасному тривалому застосуванні амбрізентану та циклоспорину можливе збільшення концентрації обох препаратів у плазмі крові. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями при одночасному застосуванні препарату у високих дозах з антибіотиками антрациклінового ряду (наприклад, доксорубіцин, мітоксантрон, даунорубіцин) відмічалося збільшення їх концентрації у плазмі при внутрішньовенному введенні. Якщо не можна уникнути одночасного застосування циклоспорину та препаратів, здатних взаємодіяти з ним, необхідно дотримуватися наступних рекомендацій При одночасному застосуванні циклоспорину з препаратом, що має нефротоксичну дію, необхідно проведення ретельного контролю функції нирок (зокрема визначення концентрації креатиніну в плазмі крові). При виявленні вираженого порушення функції нирок дозу препарату, що застосовується одночасно, слід зменшити або розглянути можливість альтернативного лікування. Імовірність розвитку лікарських взаємодій зростає у пацієнтів похилого віку.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, незалежно від їди. Добову дозу препарату Сандімун Неорал завжди слід ділити на 2 прийоми: вранці та ввечері. Наведені нижче діапазони доз прийому внутрішньо слід розглядати лише як рекомендації. Слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові з можливим застосуванням радіоімунологічного методу, заснованого на використанні моноклональних антитіл. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, необхідну для досягнення потрібної концентрації циклоспорину у плазмі у різних пацієнтів. При неефективності терапії препаратом Сандімун Неорал у формі капсул у 2 прийоми в однакових дозах вранці та ввечері (особливо у пацієнтів з низькою масою тіла) можливо: застосування різних доз препарату вранці та ввечері; застосування розчину для вживання. У пацієнтів, які отримують циклоспорин за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, контроль концентрації циклоспорину в плазмі не має суттєвого значення. Виняток становлять випадки рецидиву захворювання на фоні терапії циклоспорином, які можуть бути пов'язані зі зниженням концентрації циклоспорину в плазмі крові внаслідок порушення прихильності до лікування з порушенням всмоктування у шлунково-кишковому тракті або з фармакокінетичною взаємодією. Трансплантація Трансплантація солідних органів Лікування препаратом Сандімун Неорал слід розпочинати за 12 годин до трансплантації у дозі від 10 до 15 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми. 13 протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щодня у тій же дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові до досягнення підтримуючої дози, 2-6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. У разі застосування препарату Сандімун Неорал у складі схем комбінованої терапії з іншими імунодепресантами (наприклад, з глюкокортикостероїдами у складі трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії) його доза може бути зменшена (наприклад, 3-6 мг/кг/добу на 2 прийоми). Трансплантація кісткового мозку Початкову дозу слід приймати на день, що передує трансплантації. Терапію препаратом рекомендується починати у дозі 12,5-15 мг/кг/добу на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводять протягом не менше 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижують до повної відміни препарату протягом 1 року після трансплантації. Пацієнтам із захворюваннями травної системи, що супроводжуються зниженням всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози препарату Сандімун Неорал або застосування циклоспорину у вигляді внутрішньовенних інфузій. Після припинення застосування препарату Сандімун Неорал у деяких пацієнтів може розвиватися хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ), яка, як правило, регресує після відновлення терапії. У таких випадках слід застосовувати препарат у початковій дозі навантаження 10-12,5 мг/кг/добу і надалі продовжити терапію препаратом у підтримуючій дозі, раніше розціненій як задовільна. Для лікування цього стану при його хронічній течії у слабко вираженій формі слід застосовувати препарат Сандімун Неорал у низьких дозах. Показання, не пов'язані з трансплантацією При застосуванні препарату Сандімун Неорал за будь-яким із показань, не пов'язаних з трансплантацією, слід дотримуватися нижчезазначених загальних правил. До початку терапії необхідно щонайменше дворазово визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, а також регулярно контролювати функцію нирок. Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг. за винятком загальної добової дози у пацієнтів з ендогенним увеїтом, що загрожує зору, та у дітей з нефротичним синдромом. Для підтримуючої терапії повинна бути індивідуально підібрана найменша ефективна доза препарату, що добре переноситься. У випадках, коли протягом певного періоду (залежно від показання) терапії препаратом не вдається досягти клінічної ефективності, або досягнення ефективної дози не сумісне з безпекою, лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити. Ендогенний увеїт Досягнення ремісії Для досягнення ремісії препарат застосовують у початковій дозі 5 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми, до зникнення ознак активного запалення та покращення гостроти зору. При недостатній ефективності початкової дози терапію можна проводити в дозі до 7 мг/кг/суг. розділеної на 2 прийоми протягом нетривалого періоду. Для більш швидкого досягнення ремісії (для зниження вираженості запальних реакцій) та/або у випадках, коли монотерапія препаратом Сандімун Неорал не є достатньо ефективною, можлива додаткова терапія глюкокортикостероїдами, наприклад, преднізолоном у дозі 0.2-0.6 мг/кг/добу або іншим глюкокортиком. в еквівалентній дозі. Слід відмінити терапію препаратом Сандімун Неорал за відсутності покращення стану пацієнта через 3 місяці після початку терапії. Підтримка ремісії Під час підтримуючої терапії дозу препарату слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. розділеної на 2 прийоми. Псоріаз Досягнення ремісії Терапія псоріазу повинна мати індивідуальний характер у зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання. Для досягнення ремісії початкова доза, що рекомендується, становить 2,5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена на 0.5-1 мг/кг на місяць, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/сут, розділеної на 2 прийоми. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 6 тижнів застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається достатнього клінічного ефекту або якщо ефективна доза препарату не відповідає встановленим параметрам безпеки. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії препарат застосовують у мінімальній ефективній дозі, але не більше 5 мг/кг/добу. Після 6 місяців підтримуючої терапії необхідно поступово зменшити дозу препарату Сандімун Неорал аж до повного його відміни. Атопічний дерматит Досягнення ремісії У зв'язку з різними варіантами перебігу захворювання, терапія повинна мати індивідуальний характер. Рекомендована доза становить 2.5-5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми. У випадку, якщо через 2 тижні лікування у стартовій дозі 2.5 мг/кг/добу не досягнуто задовільної відповіді на лікування, дозу можна збільшити до максимальної 5 мг/кг/добу. У разі тяжкого ступеня захворювання швидший і адекватніший контроль досягається при застосуванні стартової дози 5 мг/кг/добу. Підтримка ремісії При досягненні задовільної відповіді на терапію дозу препарату слід поступово зменшити аж, якщо це можливо, до повної відміни. При розвитку рецидиву захворювання можливе повторне лікування наступним курсом. Незважаючи на те, що курс лікування тривалістю 8 тижнів може бути достатнім для очищення шкірних покривів, показано, що терапія тривалістю до 1 року ефективна та добре переноситься за умови обов'язкового контролю всіх необхідних показників. Лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити, якщо через 4 тижні застосування максимальної дози 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми, не спостерігається задовільного клінічного ефекту. Ревматоїдний артрит Досягнення ремісії Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу, розділена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добова доза може бути поступово збільшена, якщо дозволяє переносимість, але не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. Для досягнення задовільної клінічної відповіді може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал. Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід підбирати індивідуально залежно від переносимості препарату, доза препарату для підтримуючої терапії має бути мінімальною ефективною. Препарат Сандімун® Неорал можна застосовувати у поєднанні з низькими дозами глюкокортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами. Препарат Сандімун® Неорал можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах у пацієнтів із незадовільною відповіддю на іонотерапію метотрексатом. Початкова доза препарату Сандімун Неорал у такому разі становить 2.5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, при цьому дозу можна збільшувати до рівня, що лімітується переносимістю. Нефротичний синдром Досягнення ремісії Для досягнення ремісії рекомендована доза становить до 6 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дітей та до 5 мг/кг/сут, розділена на 2 прийоми, для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок, крім протеїнурію. У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (концентрація креатиніну в плазмі крові не більше 200 μмоль/л для дорослих та 140 μмоль/л для дітей) початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми. Дозу необхідно підбирати індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) та безпеки (концентрація креатиніну в плазмі крові), але не слід перевищувати 5 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийоми для дорослих та 6 мг/кг/добу, розділеної на 2 прийому для дітей Підтримка ремісії Для підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшити до найменшої ефективної. Оскільки у пацієнтів цієї категорії при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток або прогресування порушення функції нирок, при застосуванні препарату слід ретельно контролювати функцію нирок. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями, дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. Необхідно забезпечити ретельний контроль за станом даних пацієнтів. За відсутності поліпшення стану пацієнта після 3-х місяців лікування препарат Сандімун® Неорал слід відмінити. Якщо при монотерапії препаратом Сандімун Неорал не вдається досягти задовільного ефекту, особливо у стероїдорезистентних пацієнтів, рекомендується його комбінування з низькими дозами глюкокортикостероїдів для застосування внутрішньо. У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун® Неорал®, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, і які не супроводжуються вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі. Таким чином, у пацієнтів із стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. Застосування у пацієнтів окремих категорій Пацієнти з порушенням функції нирок Усі свідчення Циклоспорин мінімально виводиться нирками, і порушення функції нирок не впливає на його фармакокінетику. Проте з урахуванням можливої ​​нефротоксичності препарату рекомендовано ретельний контроль функції нирок. Показання, не пов'язані з трансплантацією Застосування циклоспорину у пацієнтів з порушенням функції нирок, крім нефротичного синдрому, протипоказане. У пацієнтів з нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, необхідно зменшити дозу циклоспорину більш ніж на 50%. Пацієнти з порушенням функції печінки Зменшення дози може бути потрібне у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня для підтримки концентрації препарату в плазмі в рекомендованому діапазоні. Пацієнти у віці < 18 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей віком до 1 року відсутній. При застосуванні препарату Сандімун Неорал у рекомендованих дозах у дітей віком понад 1 рік профіль безпеки препарату був подібним до дорослих пацієнтів. У ряді досліджень встановлено, що у пацієнтів даної категорії для досягнення необхідної концентрації циклоспорину в плазмі можливе застосування більш високих доз препарату (при розрахунку на масу тіла). У дітей препарат Сандімун Неорал не слід застосовувати за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, крім нефротичного синдрому. Пацієнти віком ≥ 65 років Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів даної категорії обмежений, при застосуванні препарату в рекомендованих дозах не виявлено порушень, що заслуговують на особливу увагу. У пацієнтів з ревматоїдним артритом у віці ≥65 років при терапії циклоспорином протягом 3-4 місяців частіше розвивалася систолічна артеріальна гіпертензія та збільшення концентрації креатиніну в плазмі крові на >50% вище за вихідне значення. Необхідно з обережністю підбирати дозу циклоспорину для пацієнтів цієї вікової категорії, починаючи з найменшої у зв'язку з більшою частотою порушень функції печінки, нирок або серця, а також розвитку патологічних станів унаслідок наявності супутніх захворювань та одночасного застосування інших лікарських засобів. Корекція режиму дозування препарату при порушенні функції нирок у пацієнтів з ендогенним увеїтом, псоріазом, атопічним дерматитом та ревматоїдним артритом. Оскільки при застосуванні препарату Сандімун Неорал можливий розвиток порушень функції нирок, до початку застосування препарату необхідно визначити вихідну концентрацію креатиніну в плазмі, як мінімум при двох вимірах. Концентрацію креатиніну в плазмі слід визначати з тижневими інтервалами протягом 2-х місяців після початку терапії. Надалі, якщо концентрація креатиніну в плазмі залишається стабільною, визначення слід проводити щомісяця. Частіший контроль необхідний при збільшенні дози препарату Сандімун Неорал і при застосуванні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або зі збільшенням їх дози. При збільшенні концентрації креатиніну в плазмі крові більш ніж на 30% порівняно з вихідними значеннями при 2-х та більше вимірах (навіть якщо концентрація креатиніну залишається в межах норми) дозу препарату Сандімун Неорал слід зменшити на 25-50%. При збільшенні концентрації креатиніну більш ніж на 50%, порівняно з вихідним значенням, слід розглянути можливість подальшого зменшення дози. Якщо зменшення дози препарату не призводить до зменшення концентрації креатиніну в плазмі протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал має бути припинено.ПередозуванняСимптоми: дані про випадки передозування препаратом Сандімун Неорал обмежені. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися незначно виражені клінічні прояви, такі як блювання, запаморочення, біль голови, тахікардія. В окремих випадках спостерігався розвиток порушення нирок середнього ступеня тяжкості. Однак при випадковому парентеральному передозуванні циклоспорином у недоношених дітей у неонатальному періоді повідомлялося про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Лікування: симптоматична терапія, специфічного антидоту немає. Протягом перших 2-х годин після вживання препарат можна видалити з організму, викликавши блювоту або шляхом промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі та гемоперфузії з використанням активованого вугілля.Запобіжні заходи та особливі вказівкиТерапія препаратом Сандімун Неорал може здійснюватися лише лікарями, які мають досвід застосування імуносупресії після трансплантації. Контроль концентрації циклоспорину у плазмі крові Для забезпечення безпеки застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів після трансплантації важливо контролювати концентрацію циклоспорину в крові. Для контролю концентрації циклоспорину в крові (вимірювання кількості незміненого препарату) переважно використання специфічних моноклональних антитіл, а також методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). При використанні плазми або сироватки слід дотримуватися стандартної методики поділу (час і температура). Початкове визначення концентрації циклоспорину у пацієнтів з трансплантатом печінки слід проводити з використанням специфічних моноклональних антитіл або проводити паралельне визначення з використанням як специфічних, так і неспецифічних моноклональних антитіл для досягнення дози, що забезпечує адекватну імуносупресію. У пацієнтів з муковісцидозом абсорбція інгібіторів кальциневрину може бути порушена. Порушення функції нирок та печінки Протягом перших кількох тижнів терапії препаратом Сандімун Неорал може з'явитися часте та потенційно небезпечне ускладнення – збільшення концентрації креатиніну та сечовини у плазмі крові. Ці функціональні зміни оборотні та дозозалежні, нормалізуються при зменшенні дози препарату. При тривалому лікуванні у деяких пацієнтів можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, артеріолярного гіалінозу, атрофії канальців та інтерстиціального фіброзу), що у пацієнтів із трансплантатом нирки слід диференціювати зі змінами при хронічному відторгненні. Слід проводити ретельний контроль функції нирок. При виявленні порушення функції нирок може знадобитися зменшення дози препарату.Препарат Сандімун Неорал може також викликати дозозалежне оборотне збільшення концентрації білірубіну в плазмі та активності ферментів печінки. У постмаркетинговому періоді отримано повідомлення про випадки гепатотоксичності з розвитком холестазу. жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які отримують циклоспорин. Деякі випадки закінчилися летальним кінцем, переважно у пацієнтів після трансплантації. Як правило, такі пацієнти мали супутні захворювання, що призводять до стану, інші фактори ризику або отримували циклоспорин одночасно з іншими препаратами, що мають гепатотоксичну дію. У цих випадках потрібне ретельне спостереження за показниками функції печінки. У разі відхилень зазначених показників від норми може знадобитися зменшення дози препарату Сандімун® Неорал®. Літні пацієнти У пацієнтів похилого віку слід особливо ретельно контролювати функції нирок. Контроль артеріального тиску (АТ) При лікуванні препаратом Сандімун Неорал необхідно проводити регулярний контроль артеріального тиску. При підвищенні артеріального тиску повинна бути застосована відповідна гіпотензивна терапія. Слід віддавати перевагу антигіпертензивним препаратам, які не впливають на фармакокінетику циклоспорину. Зміни біохімічного складу крові Оскільки є рідкісні повідомлення про розвиток незначної оборотної гіперліпідемії при проведенні терапії циклоспорином, рекомендовано визначення концентрації ліпідів у плазмі до початку та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення гіперліпідемії слід рекомендувати дієту з обмеженням жирів та за необхідності зменшити дозу препарату. Циклоспорин збільшує ризик гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II та калійвмісними препаратами, а також у випадках застосування дієти, збагаченої калієм. У цих випадках слід контролювати вміст калію в крові. Циклоспорин збільшує виведення магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційному періоді. У зв'язку з цим у цьому періоді слід контролювати вміст магнію в крові, особливо у разі неврологічної симптоматики. У разі потреби застосовують препарати магнію. Слід з обережністю проводити лікування препаратом у пацієнтів із гіперурикемією з контролем концентрації сечової кислоти у плазмі крові, особливо у пацієнтів із попередньою гіперурикемією. Додаткові вказівки для застосування при ендогенному увійте Препарат Сандімун Неорал слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із неврологічними проявами хвороби Бехчету. Слід ретельно контролювати неврологічний статус у пацієнтів цієї категорії. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей з ендогенним увеїтом обмежений. Додаткові вказівки для застосування при нефротичному синдромі У ряді випадків у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримують препарат Сандімун Неорал, було утруднено виявлення причин виникнення порушень функції нирок (оскільки причиною може бути як лікування, так і основне захворювання). У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом спостерігалися зміни структури ниркової тканини, спричинені застосуванням препарату, які не супроводжувалися вираженим збільшенням концентрації креатиніну в плазмі крові. Таким чином, у пацієнтів зі стероїдзалежною формою нефропатії з мінімальними змінами, які отримують лікування препаратом довше року, слід розглянути можливість проведення біопсії нирок. У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримували лікування імунодепресантами (в т. ч. циклоспорином), відзначався розвиток злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна). Додаткові вказівки для застосування при псоріазі У пацієнтів, які отримують лікування циклоспорином, як і у пацієнтів, які отримують терапію іншими імуносупресивними препаратами, спостерігалися випадки розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема, з боку шкіри. Слід проводити біопсію утворень шкіри за підозри на озлокачествление. Застосовувати препарат у пацієнтів цієї категорії слід лише після проведення адекватної терапії, і лише в тому разі відсутності можливості проведення альтернативної успішної терапії. Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання, ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Додаткові вказівки для застосування при атопічному дерматиті Доброякісна лімфаденопатія найчастіше асоційована з періодами загострення атопічного дерматиту та. як правило, дозволяється самостійно спонтанно або за зменшення активності захворювання. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з лімфаденопатією, які отримують лікування циклоспорином. За відсутності зменшення ознак лімфаденопатії, незважаючи на зменшення активності захворювання, слід зробити біопсію уражених лімфатичних вузлів з метою унеможливлення розвитку лімфоми. Слід провести лікування активної інфекції, спричиненої вірусом простого герпесу, до початку застосування циклоспорину. Загострення цього захворювання, однак, не є причиною скасування лікування циклоспорином, якщо воно вже розпочато, за винятком випадків тяжкого перебігу інфекції. Наявність у пацієнта інфекції шкірних покривів, викликаної Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії препаратом Сандімун Неорал, але потребує адекватного лікування із застосуванням відповідної антибактеріальної терапії. Слід уникати одночасного застосування лікарських форм еритроміцину для прийому внутрішньо та циклоспорину у зв'язку зі збільшенням концентрації в крові останнього. У разі неможливості застосування альтернативної терапії, одночасне лікування цими препаратами слід проводити з ретельним контролем концентрації циклоспорину в плазмі крові, контролем функції нирок та настороженістю щодо розвитку НЯ циклоспорину. Заміна препарату Сандімун Неорал іншими пероральними лікарськими препаратами циклоспорину Перехід з препарату Сандімун Неорал (у формі м'яких желатинових капсул або розчину для внутрішнього застосування) на інший пероральний лікарський препарат циклоспорину слід проводити з обережністю під відповідним лікарським контролем. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в плазмі для того, щоб переконатися, що після переходу концентрації циклоспорину в плазмі відповідає такий до переходу. Дві лікарські форми препарату Сандімун Неорал, м'які желатинові капсули та розчин для прийому внутрішньо біоеквівалентні. Застосування препарату Сандімун Неорал з іншими імунодепресантами Слід мати на увазі, що при застосуванні циклоспорину, як і інших імунодепресантів, збільшується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, частіше з боку шкіри. Збільшення ризику розвитку цього ускладнення пов'язане з тривалістю і ступенем імуносупресії. ніж із застосуванням якогось конкретного препарату. Таким чином, слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованих режимів імуносупресивної терапії, пам'ятаючи про ймовірність розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних органних пухлин, що не часто призводять до летальних наслідків. Інфекції Застосування циклоспорину, як і інших імунодепресантів, спричиняє виникнення різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто асоційованих з умовно-патогенними збудниками. У пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином, відзначалася реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що веде до розвитку поліомавірусної нефропатії, особливо асоційованої з ВК вірусом, або мультифокальної лейкоенцефалопатії, обумовленої JC вірусом. Ці стани обумовлені високим загальним навантаженням імунодепресивними препаратами. Розвиток таких станів слід брати до уваги при диференціальній діагностиці причин порушень функції нирок та нервової системи у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію. Враховуючи потенційну небезпеку цих інфекцій для життя пацієнта,слід застосовувати ефективну систему профілактичних та лікувальних заходів, особливо у випадках тривалого застосування комбінованого імуносупресивного лікування. Лімфопроліферативі захворювання та солідні злоякісні новоутворення При тривалому імуносупресивному лікуванні (включаючи терапію циклоспорином), збільшується ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань та солідних злоякісних новоутворень. При застосуванні препарату слід забезпечити відповідне спостереження за пацієнтами для виявлення даних станів на ранніх стадіях. При виявленні лімфопроліферативних захворювань, солідних злоякісних новоутворень або передпухлинних станів лікування препаратом слід відмінити. Вплив прямих сонячних лучен, УФ-В випромінювання та фотохіміотерапії Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які отримують лікування циклоспорином, слід уникати надмірного перебування під прямим сонячним промінням, впливу ультрафіолетового УФ-В випромінювання. ПУВА-терапії (фотохіміотерапії). Особливі компоненти: етанол При застосуванні циклоспорину у вагітних жінок та в період грудного вигодовування, у пацієнтів із захворюванням печінки, епілепсією, з алкоголізмом або при застосуванні у дітей слід брати до уваги наявність етанолу у складі препарату. Вміст етилового спирту в препараті становить близько 9.5% маси вмісту капсули, що відповідає 0,010 г етанолу для дозування 10 мг, 0.025 г для дозування 25 мг. 0,050 г для дозування 50 мг та 0,100 г для дозування 100 мг. Вакцинація Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною; слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Необхідний контроль лабораторних показників у пацієнтів із кістозним фіброзом. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату, у тому числі запаморочення або зорові порушення, можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Тому в період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та виконанні потенційно небезпечних видів діяльності. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозування: 250 мг Фасування: N100 Форма випуску: капс. Упаковка: блістер Виробник: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-виробник: Рош С.

Дозування: 500 мг Фасування: N50 Форма випуску таб. покриті плівковою оболонкою Упаковка: блістер Виробник: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-виробник: Рош С.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення - 0.5 мл: Активна речовина: голімумаб – 50 мг; Допоміжні речовини: сорбітол – 20.5 мг, гістидин – 440 мкг, полісорбат 80 – 75 мкг, вода д/і – 0.5 мл. 0.5 мл – шприци одноразові об'ємом 1 мл зі скла, пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення безбарвний або світло-жовтого кольору, прозорий або опалесцентний.Фармакотерапевтична групаПрепарат із протизапальною дією. Інгібітор фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α).ФармакокінетикаПісля одноразового підшкірного введення голімумабу здоровим добровольцям або пацієнтам з ревматоїдним артритом середнє Tmax у сироватці становило від 2 до 6 днів. Після підшкірного введення 50 мг голімумабу здоровим добровольцям Cmax склала 3.1±1.4 мкг/мл (середнє ± стандартне відхилення). Всмоктування голімумабу було подібним після одноразового введення 1в дозі 00 мг п/к в область плеча, живота та стегна, а середня абсолютна біодоступність дорівнювала 51%. Враховуючи практично пропорційну дозі фармакокінетику голімумабу після підшкірного введення, абсолютна біодоступність голімумабу в дозі дози 50 мг повинна відповідати такій для дози 100 мг. У дослідженнях III фази проводилася оцінка безпеки та ефективності препарату Симпоні® у режимі дозування кожні 4 тижні з допустимим відхиленням від графіка введення в інтервалі від 3 до 7 діб. При введенні препарату Симпони кожні 4 тижні загальна кількість доз за рік становитиме 13, а при його застосуванні щомісяця – 12. Відповідно, розрахункова різниця експозиції голімумабу при щомісячному застосуванні становить близько 8%, що відповідає рекомендаціям. У пацієнтів з ревматоїдним артритом фармакокінетика голімумабу була пропорційною дозі в діапазоні від 0.1 до 10.0 мг/кг після одноразового внутрішньовенного введення. Розподіл Після одноразового внутрішньовенного введення препарату середній Vd склав 115±19 мл/кг. У пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом або анкілозуючим спондилітом, які отримували підшкірне введення голімумабу в дозі 50 мг кожні 4 тижні, Css у сироватці досягалися на 12 тижні. При сумісному застосуванні метотрексату та підшкірного застосування введенням голімумабу в дозі 50 мг кожні 4 тижні медіана (±стандартне відхилення) мінімальна Css склала 0.6±0.4 мкг/мл у пацієнтів з активним ревматоїдним артритом, незважаючи на терапію мето0±0. /мл у пацієнтів з активним псоріатичним артритом та близько 0.8±0.4 мкг/мл у пацієнтів з анкілозуючим спондилоартритом. У пацієнтів з реаматоїдним артритом, псоріатичним артритом або анкілозуючим спондилітом, які не отримували супутню терапію метотрексатом, мінімальна Css голімумабу була приблизно на 30% нижче, ніж у пацієнтів, які отримували голімумаб з метотрексатом. Поява антитіл до голімумабу зазвичай супроводжується зниженням мінімальної Css голімумабу у сироватці. Виведення Системний кліренс голімумабу становив 6.9±2.0 мл/добу/кг. T1/2 у здорових добровольців та пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріоатичним артритом або анкілозуючим спондилітом становить 12±3 діб. При популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з ревматоїдним артритом також було показано, що поєднане застосування метотрексату може призвести до зниження кліренсу голімумабу на 36%. Тим не менш, поєднане застосування НПЗЗ, пероральних кортикостероїдів або сульфасалазину не впливали на кліренс голімумабу. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках При популяційному фармакокінетичному аналізі виявлено тенденцію до збільшення кліренсу голімумабу, що здається, при підвищенні маси тіла. Проте аналіз підгруп пацієнтів, виділених за квартилами маси тіла, не показав значної різниці клінічної ефективності голімумабу між групами різних доз. У зв'язку з цим корекція дози препарату Симпони з урахуванням маси тіла не потрібна.ФармакодинамікаІнгібітор ФНПα. Голімумаб – це людські моноклональні антитіла класу IgG1κ, які виробляються лінією клітин мишачої гібридоми із застосуванням технології рекомбінантної ДНК. Людські моноклональні антитіла утворюють високоафінні, стабільні комплекси "антиген-антитіло" як з розчинними, так і трансмембранними біоактивними формами ФНОα людини, запобігаючи зв'язування ФНОα з його рецепторами. Підвищена експресія ФНП спостерігається при хронічних запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит, а також при спондилоартропатії, в т.ч. псоріатичний артрит і анкілозуючий спондиліт. ФНП відіграє важливу роль у розвитку запалення та деструкції суглобів, які характерні для цих захворювань. Зв'язування ФНП людини голімумабом призводить до інгібування (або придушення) експресії молекул адгезії, в т.ч. Е-селектину, молекули адгезії судинних клітин (VCAM-1) та молекули міжклітинної адгезії (ICAM-1), на поверхні ендотеліальних клітин. Крім того, голімумаб інгібує індуковану ФНОα секрецію інтерлейкіну (ІЛ)-6, ІЛ-8 та гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (ГМ-КСФ) людськими ендотеліальними клітинами. In vivo лікування голімумабом значно затримувало появу клінічних симптомів у мишей з індукованим артритом, а також значно пригнічувало активність патологічних процесів у суглобах. Голімумаб надавав ефективну модулюючу дію на рівні маркерів запалення та показники кісткового метаболізму у пацієнтів із різними захворюваннями. Зокрема, відзначалося зниження рівня С-реактивного білка (СРБ) порівняно з групою плацебо. Голімумаб викликав значне зниження сироваткових рівнів ІЛ-6, ICAM-1, матриксної металопротеїнази-3 (ММП-3) та судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) порівняно з контролем. Крім того, відзначалося зниження рівня ФНПα у пацієнтів з ревматоїдним артритом та анкілозуючим спондилітом та концентрації ІЛ-8 у пацієнтів з псоріатичним артритом. Ці зміни спостерігалися на 4-му тижні після введення першої дози голімумабу та зберігалися до 24 тижнів.Застосування голімумабу з метотрексатом або без нього призводило до значних змін сироваткових рівнів деяких маркерів кісткового метаболізму (збільшення рівнів остеокальцину та N-термінального пропептиду проколагену I типу та зниження рівня дезоксипіридиноліна) на 4-му тижні. Зазначені зміни біомаркерів узгоджуються з покращенням клінічного перебігу захворювання у вигляді зменшення запалення, збільшення росту кісткової тканини та придушення її резорбції.Показання до застосуванняЛікування активного ревматоїдного артриту (у комбінації з метотрексатом) у дорослих пацієнтів, у яких відповідь на терапію базисними протизапальними препаратами, включаючи метотрексат, виявилася неадекватною; лікування тяжкого, активного та прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували метотрексат. Лікування активного та прогресуючого псоріатичного артриту (у вигляді монотерапії або у комбінації з метотрексатом) у дорослих пацієнтів, у яких відповідь на терапію базовими протизапальними препаратами виявилася неадекватною. Лікування важкого, активного анкілозуючого спондиліту у дорослих пацієнтів, у яких відповідь на стандартну терапію виявилася неадекватною.Протипоказання до застосуванняАктивний туберкульоз або інші тяжкі інфекційні процеси, такі як сепсис та опортуністичні інфекції; помірна або тяжка серцева недостатність (III-IV клас за NYHA); вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років; підвищена чутливість до голімумабу.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).Побічна діяІнфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів (риніт, назофарингіт, фарингіт, ларингіт); часто – бактеріальні інфекції (флегмони), вірусні інфекції (грип та герпес), бронхіт, синусит, поверхневі грибкові інфекції; нечасто - септичний шок, сепсис, туберкульоз, інфекції нижніх дихальних шляхів (пневмонія), опортуністичні інфекції (інвазивні грибкові інфекції (гістоплазмоз, кокцидіоідомікоз, пневмоцистоз), бактеріальні, атипові мікосцені, рідко – реактивація гепатиту B. Доброякісні, злоякісні пухлини та неуточнені новоутворення: нечасто – пухлини (рак шкіри, плоскоклітинний рак та мієлоцитарний невус); рідко – лімфома, лейкоз. З боку системи кровотворення: часто – анемія; нечасто – лейкопенія, тромбоцитопенія; рідко – панцитопенія; невідомо – апластична анемія. Алергічні реакції: часто – бронхоспазм, гіперчутливість, кропив'янка; рідко – анафілактичні реакції. З боку імунної системи: часто – позитивна реакція на аутоантитіла; рідко – системний васкуліт, саркоїдоз, вовчаноподібний синдром. З боку ендокринної системи: нечасто – порушення щитовидної залози (гіпотиреоїдит, гіпертиреоїдит та зоб). З боку обміну речовин: нечасто – підвищення глюкози у крові та підвищення ліпідів. З боку нервової системи: часто – запаморочення, парестезія, біль голови; нечасто – демієлінізуючі захворювання (центральна та периферична форми), порушення рівноваги, розлади особистості. Порушення психіки: часто – депресія, безсоння. З боку органів зору: нечасто – порушення зору (помутніння), кон'юнктивіти, алергічні реакції (почервоніння, подразнення). З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; нечасто – застійна серцева недостатність (вперше виявлена ​​чи погіршення наявної), аритмія, стенокардія, тромбоз (включаючи тромбоз глибоких вен та артерій), хвороба Рейно, гіперемія. З боку дихальної системи: нечасто – бронхіальна астма та супутні симптоми (задишка, гіперактивність бронхів); рідко – інтерстиційна хвороба легень. З боку травної системи: часто – запор, диспепсія, біль у ділянці ШКТ, нудота, підвищення активності АЛТ, АСТ; нечасто – запальні захворювання ШКТ (гастрит, коліт), рефлюкс, стоматит, холелітіаз, порушення функції печінки. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – алопеція, дерматит, свербіж, висипання; нечасто – псоріаз (виявлений вперше або погіршення наявного захворювання, долонно-підошовний, пустульозний), кропив'янка, системний васкуліт. З боку кістково-м'язової системи: нечасто – переломи кісток. З боку сечовивідної системи: нечасто – захворювання сечового міхура; рідко – захворювання нирок. З боку статевих органів: нечасто – захворювання молочних залоз, порушення менструації. Загальні порушення: часто – гіпертермія, астенія, дискомфорт у ділянці грудей. Місцеві реакції: часто - еритема, кропив'янка, ущільнення, біль, синець, свербіж, роздратування, парестезія на місці ін'єкції, повільне загоєння на місці ін'єкції.Взаємодія з лікарськими засобамиХоча спільне застосування метотрексату призводить до збільшення мінімальної Css голімумабу у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом та анкілозуючим спондилітом, отримані дані свідчать про відсутність корекції дози голімумабу або метотрексату.Спосіб застосування та дозиВводять підшкірну дозу 50 мг щомісяця в один і той же день місяця. За відсутності адекватної відповіді на 3-4 ін'єкції можна розглянути збільшення дози голімумабу до 100 мг щомісяця, зважаючи на можливе збільшення ризику серйозних побічних реакцій, пов'язане з підвищенням дози. За відсутності ефекту терапії голімумабом у дозі 100 мг протягом 12-14 тижнів необхідно повторно оцінити доцільність подальшого застосування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування голімумабу, під час терапії та протягом 5 місяців після її закінчення пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку інфекцій. У разі розвитку тяжких інфекцій або сепсису терапія має бути припинена. Не слід застосовувати у пацієнтів із клінічно вираженою активною інфекцією. Необхідна обережність при застосуванні у пацієнтів із хронічною інфекцією або рецидивною інфекцією в анамнезі. Пацієнтам рекомендується уникати впливу потенційних факторів ризику інфекції. Пацієнти, які отримують терапію інгібіторами ФНП схильні до більшого ризику розвитку інфекційного процесу. Є повідомлення про розвиток бактеріальних (включаючи сепсис та пневмонію), мікобактеріальних (туберкульозу), інвазивних грибкових та опортуністичних інфекцій, у т.ч. з летальним кінцем, у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, включаючи голімумаб. У деяких випадках серйозні інфекції розвивалися у пацієнтів, які отримували супутню терапію імунодепресантами, яка, як і саме захворювання, сприяє розвитку інфекцій. Пацієнти з новими випадками інфекційних захворювань мають бути ретельно обстежені. Застосування голімумабу слід припинити у випадках тяжких інфекцій або сепсису та призначити відповідну антибактеріальну чи протигрибкову терапію аж до контролю інфекційного процесу. Перед початком лікування голімумабом у пацієнтів, які проживали або відвідували регіони, ендемічні за інвазивними мікозами, такими як гістоплазмоз, кокцидіомікоз або бластомікоз, необхідно ретельно зважувати можливу користь та ризик лікування голімумабом. Зареєстровані випадки розвитку туберкульозу у пацієнтів, які отримують терапію голімумабом. У більшості випадків це були позалегеневі або дисеміновані форми туберкульозу. Перед початком лікування голімумабом необхідно оцінити фактори ризику туберкульозу (включаючи близький контакт з хворими на активний туберкульоз) та виключити наявність латентного або активного туберкульозу. Лікування латентного туберкульозу слід провести перед застосуванням голімумабу. У разі активного туберкульозу терапія голімумаб протипоказана. У пацієнтів з наявністю латентного туберкульозу або активного туберкульозу в анамнезі, адекватне лікування яких не може бути підтверджено, необхідно провести протитуберкульозну терапію до призначення голімумабу. Тести на латентний туберкульоз можуть виявитися помилково-негативними, особливо у пацієнтів з імунодефіцитом або тяжким захворюванням. Перед початком лікування голімумабом слід розглянути можливість лікування латентного туберкульозу за наявності у пацієнтів відповідних факторів ризику, незважаючи на негативні результати тесту на латентний туберкульоз. Рішення про проведення протитуберкульозної терапії у таких пацієнтів слід приймати лише після консультації фтизіатру, зіставивши ризик наявності латентного туберкульозу та ризик застосування протитуберкульозної терапії. У пацієнтів, голімумаб, необхідно контролювати ознаки та симптоми активного туберкульозу під час та після лікування, у тому числі у пацієнтів, у яких результати тестів на латентний туберкульоз були негативними. Як і при лікуванні іншими імунодепресантами, терапія інгібіторами ФНП супроводжувалася реактивацією вірусу гепатиту В у хронічних носіїв вірусу (при позитивному тесті на поверхневий антиген), у тому числі з розвитком летального результату. Усі пацієнти перед початком терапії повинні бути обстежені для виключення вірусного гепатиту В. Хронічні носії вірусу гепатиту В повинні бути під ретельним наглядом перед початком лікування, під час лікування та протягом декількох місяців після припинення лікування голімумабом. При реактивації вірусної інфекції лікування голімумабом слід припинити та призначити відповідну противірусну терапію. Необхідно бути обережними при призначенні інгібіторів ФНП пацієнтам зі злоякісними пухлинами в анамнезі або при продовженні терапії у разі розвитку злоякісної пухлини. У контрольованих клінічних дослідженнях при лікуванні усіма інгібіторами ФНП, включаючи голімумаб, випадки лімфоми реєстрували частіше у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами ФНП, ніж у контрольній групі. У пацієнтів з ревматоїдним артритом та іншими хронічними запальними захворюваннями, особливо у пацієнтів з високою активністю хвороби та/або пацієнтів, які піддаються тривалій терапії імунодепресантами, ризик розвитку лімфоми вищий (у кілька разів), ніж у загальній популяції, навіть без лікування інгібіторами ФНП. При лікуванні інгібіторами ФНП спостерігалися випадки наростання чи розвитку застійної серцевої недостатності, зокрема. при терапії голімумабом. Голімумаб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легкою серцевою недостатністю (I-II клас з NYHA). Пацієнти повинні бути під наглядом і у разі виникнення нових або погіршення наявних ознак серцевої недостатності терапія голімумабом повинна бути припинена. Сполучене застосування голімумабу та анакінри або абатацепту не рекомендується. При переведенні з одного біологічного препарату на інший слід продовжити спостереження за пацієнтами на наявність ознак інфекції. Пацієнти з розвитком ознак гематологічних порушень (персистуюча лихоманка, синці, кровотечі, блідість) повинні бути негайно обстежені. У разі виражених гематологічних порушень терапія голімумабом має бути припинена. Пацієнтам, які отримують голімумаб, можна проводити супутню вакцинацію, але не живими вакцинами. Дані про відповідь на вакцинацію, ризик інфекції або можливість передачі інфекції при застосуванні живих вакцин у пацієнтів, які отримують голімумаб, відсутні. Загалом наявні дані свідчать, що голимумаб не придушував гуморальний імунний у відповідь цю вакцину. У пацієнтів похилого віку була відзначена більш висока частота інфекцій, тому при лікуванні слід бути обережним. Спеціальні дослідження голімумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки не проводились. З обережністю застосовувати голімумаб при порушеннях функції печінки та нирок. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Голімумаб може незначно впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами у зв'язку з можливим розвитком побічних реакцій з боку нервової системи та органу зору.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.