Сахарный диабет Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою 1 табл. Активні речовини: гідрохлорид метформіну 500/850/1000 мг; емпагліфлозин 12,5/12,5/12,5 мг; Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний – 22,63/47,221/57,76 мг; коповідон - 47,2/80,24/94,4 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний - 2,95/5,015/5,9 мг; магнію стеарат - 4,72/8,024/9,44 Оболонка плівкова: Opadry® фіолетовий (02В200006) (гіпромелоза 2910 - 6/8,5/9,5 мг; макрогол 400 - 0,6/0,85/0,95 мг; титану діоксид - 2,88/4,216/3 ,99 мг; барвник заліза оксид чорний - 0,06/0,017/0,38 мг; барвник заліза оксид червоний - 0,06/0,017/0,38 мг; тальк - 2,4/3,4/3,8 мг ) - 12/17/19 мг.Опис лікарської формиТаблетки 1000 мг + 12,5 мг: овальні, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою темно-коричнево-фіолетового кольору. З одного боку - гравірування символу компанії Берінгер Інгельхайм і «S12», з іншого боку - гравірування «1000».Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаНижче наведено положення, що відображають фармакокінетичні властивості окремих речовин препарату Синджарді. Емпагліфлозин Всмоктування. Емпагліфлозин після прийому внутрішньо швидко всмоктувався, Cmax емпагліфлозину в плазмі досягалася через 1,5 год. Потім концентрація емпагліфлозину в плазмі знижувалася в 2 фази. Після прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг середня величина AUC у період стійкої концентрації в плазмі крові становила 1870 нмоль·ч/л, а величина Cmax – 259 нмоль/л, а після застосування емпагліфлозину в дозі 25 мг/год · 4740 нмоль 687 нмоль/л відповідно. Фармакокінетика емпагліфлозину у здорових добровольців та у пацієнтів з ЦД 2 була загалом аналогічною. У здорових добровольців фармакокінетика емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 5 мг 2 рази на день, та емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 10 мг 1 раз на день, була порівнянна. Загальна дія емпагліфлозину (AUCss) за 24-годинний період у разі прийому препарату в дозі 5 мг 2 рази на день та в дозі 10 мг 1 раз на день була подібною. Величина Cmax емпагліфлозину, який застосовувався в дозі 5 мг 2 рази на день, була нижчою порівняно з Cmax емпагліфлозину, що застосовувався в дозі 10 мг 1 раз на день, однак у першому випадку відзначалася більш висока базальна концентрація емпагліфлозину в плазмі (Cmin). Прийом їжі не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику емпагліфлозину. Розподіл. Vd у період стійкої концентрації у плазмі крові становив приблизно 73,8 л. Після перорального застосування здоровими добровольцями міченого емпагліфлозину [14C] зв'язування з еритроцитами становило приблизно 36,8%, а з білками плазми – 86,2%. Метаболізм. Основний шлях метаболізму емпагліфлозину у людини – глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Найчастіше виявленими метаболітами емпагліфлозину є три глюкуронових кон'югати (2-О, 3-О і 6-О глюкуронід). Системний вплив кожного метаболіту невеликий (менше 10% від загального впливу емпагліфлозину). Виведення. T1/2 становив приблизно 12,4 год. У разі застосування емпагліфлозину 1 раз на день стійка концентрація в плазмі досягалася після п'ятої дози. Після перорального застосування міченого емпагліфлозину [14C] у здорових добровольців виводилося приблизно 95,6% дози (через кишечник 41,2% та нирками 54,4%). Через кишечник більша частина міченого препарату виводилася у незміненому вигляді. Нирками у незміненому вигляді виводилася лише половина міченого препарату. Фармакокінетика у особливих популяцій пацієнтів Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю легені (60 Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня (згідно з класифікацією Чайлд-П'ю) значення AUC емпагліфлозину збільшувалися, відповідно, приблизно на 23, 47 та 75%, а значення Cmax відповідно приблизно на 4, 23 та 48% (у порівнянні з пацієнтами із нормальною функцією печінки). ІМТ, стать, раса та вік не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. Діти. Дослідження фармакокінетики емпагліфлозину у дітей не проводились. Метформін Всмоктування. Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із ШКТ досить повно. Частка несформованого метформіну, виявленого в калі, становить 20-30%. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. Cmax (приблизно 2 мкг/мл або 15 мкмоль) у плазмі досягається через 2,5 години. При застосуванні в рекомендованих дозах Css метформіну в плазмі крові досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. Абсолютна біодоступність у здорових добровольців становить 50-60%. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл. Метформін швидко розподіляється у тканині, практично не зв'язується з білками плазми. Cmax у крові нижче за Cmax у плазмі крові і досягається приблизно за той же час. Метформін проникає у еритроцити. Ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середній Vd становить 63-276 л. Метаболізм та виведення. Піддається метаболізму дуже слабкою мірою, метаболітів в організмі не виявлено. Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. Кліренс метформіну у здорових добровольців становить понад 400 мл/хв (у 4 рази більше, ніж Cl креатиніну), що свідчить про наявність активної канальцевої секреції. T1/2 становить приблизно 6,5 год. Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок кліренс метформіну зменшується пропорційно Cl креатиніну, відповідно, T1/2 збільшується, концентрація метформіну в плазмі та ризик його кумуляції підвищується. Діти. При одноразовому застосуванні в дозі 500 мг у дітей фармакокінетичні параметри метформіну були подібними до таких у здорових дорослих. При багаторазовому застосуванні в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів у дітей Cmax та AUC0–t метформіну було знижено приблизно на 33 та 40% відповідно в порівнянні з дорослими пацієнтами з цукровим діабетом, які отримували метформін у дозі 500 мг 2 рази. на добу протягом 14 днів. Оскільки доза метформіну підбирається індивідуально на підставі показників глікемічного контролю, отримані дані мають обмежену клінічну значущість.ФармакодинамікаЕмпагліфлозин є оборотним, високоактивним, селективним та конкурентним інгібітором натрійзалежного переносника глюкози типу 2 з величиною концентрації, необхідної для інгібування 50% активності ферменту, що дорівнює 1,3 нмоль. Селективність емпагліфлозину в 5000 разів перевищує селективність натрійзалежного переносника глюкози типу 1, відповідального за абсорбцію глюкози в кишечнику. Крім того, було встановлено, що емпагліфлозин має високу селективність щодо інших переносників глюкози, відповідальних за гомеостаз глюкози в різних тканинах. Натрійзалежний переносник глюкози типу 2 є основним білком-переносником, відповідальним за реабсорбцію глюкози з ниркових клубочків назад у кровотік. Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 (ЦД 2) шляхом зменшення реабсорбції глюкози у нирках. Кількість глюкози, що виділяється нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та ШКФ. Інгібування натрійзалежного переносника глюкози типу 2 у пацієнтів із ЦД 2 та гіперглікемією призводить до виведення надлишку глюкози нирками. У ході клінічних досліджень було встановлено, що у пацієнтів з ЦД 2 виведення глюкози нирками збільшувалося відразу після застосування першої дози емпагліфлозину; цей ефект тривав протягом 24 годин. Збільшення виведення глюкози нирками зберігалося до кінця 4-тижневого періоду лікування, складаючи при застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг 1 раз на день у середньому близько 78 г/день. У пацієнтів із ЦД 2 збільшення виведення глюкози нирками призводило до негайного зниження концентрації глюкози у плазмі крові. Емпагліфлозин зменшує концентрацію глюкози в плазмі крові як у разі прийому натще, так і після їди. Інсулінонезалежний механізм дії емпагліфлозину сприяє низькому ризику можливого розвитку гіпоглікемії. Ефект емпагліфлозину не залежить від функціонального стану Р-клітин підшлункової залози та метаболізму інсуліну. Було відзначено позитивний вплив емпагліфлозину на сурогатні маркери функції Р-клітин, включаючи індекс HOMA-Р (модель для оцінки гомеостазу-Р) та відношення проінсуліну до інсуліну. Крім того, додаткове виведення глюкози нирками спричиняє втрату калорій, що супроводжується зменшенням об'єму жирової тканини та зниженням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігається під час застосування емпагліфлозину, супроводжується невеликим збільшенням діурезу, що може сприяти помірному зниженню артеріального тиску. Метформін – ЛЗ класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого забезпечується шляхом зниження базальної та постпрандіальної концентрації глюкози у крові. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому його прийом не призводить до розвитку гіпоглікемії. Метформіну властиві три механізми дії: зниження синтезу глюкози в печінці шляхом інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу; підвищення чутливості периферичних рецепторів до інсуліну та утилізації глюкози клітинами; уповільнення всмоктування глюкози у кишечнику. Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Метформін збільшує транспортну ємність всіх типів відомих нині мембранних переносників глюкози. Метформін у терапевтичних дозах сприятливо впливає на метаболізм ліпідів: зменшує рівень загального Хс, Хс у складі ЛПНГ та тригліцеридів. Серцево-судинний ризик У ході клінічного дослідження вивчався вплив емпагліфлозину на частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з ЦД 2 та високим серцево-судинним ризиком (враховувався один або кілька серцево-судинних факторів ризику, в т.ч. ІХС, захворювання периферичних артерій, інфаркт міокарда в анамнезі або інсульт в анамнезі), які отримують стандартну терапію, яка включала гіпоглікемічні препарати та препарати для лікування серцево-судинних захворювань. Як первинна кінцева точка оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату. Додатковими заздалегідь визначеними кінцевими точками були обрані серцево-судинна смертність, загальна смертність, розвиток нефропатії або прогресуюче погіршення нефропатії, госпіталізація серцевої недостатності. Емпагліфлозин показав значне зниження ризику первинної кінцевої точки (оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату). Емпагліфлозин покращував загальне виживання за рахунок зниження ризиків серцево-судинної смерті. Емпагліфлозин знижував ризик госпіталізації щодо серцевої недостатності. Також під час клінічного дослідження було показано, що емпагліфлозин знижував ризик виникнення нефропатії або прогресуючого погіршення нефропатії. У пацієнтів з вихідною макроальбумінурією встановлено, що емпагліфлозин значно частіше в порівнянні з плацебо приводив до стійкої нормо- або мікроальбумінурії (відношення ризиків 1,82; 95% ДІ: 1,4-2,37).Показання до застосуванняПрепарат Синджарді показаний для терапії цукрового діабету типу 2 у дорослих пацієнтів як доповнення до дієтотерапії та фізичних вправ з метою покращення глікемічного контролю: при незадовільному глікемічному контролі на тлі монотерапії метформіном у максимально переносимій дозі; у комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами при незадовільному глікемічному контролі на фоні їхнього спільного застосування з метформіном; у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію емпагліфлозином та метформіном у вигляді окремих препаратів.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до емпагліфлозину, метформіну або будь-якої з допоміжних речовин препарату; цукровий діабет типу 1; діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома; ниркова недостатність при ШКФ гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушення функції нирок: дегідратація (при діареї або блюванні); тяжкі інфекційні захворювання, шок; клінічно виражені прояви гострих або хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії (зокрема, гостра серцева недостатність, хронічна серцева недостатність із нестабільними показниками гемодинаміки, дихальна недостатність, гострий інфаркт міокарда); печінкова недостатність; лактат-ацидоз; гостра алкогольна інтоксикація; хронічний алкоголізм; застосування протягом 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісної контрастної речовини; дотримання гіпокалорійної дієти (менше 1000 ккал/добу); великі хірургічні операції та травми, коли показано проведення інсулінотерапії; вагітність; період грудного вигодовування; вік 85 років та старше; дитячий вік до 18 років (у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: захворювання ШКТ, що призводять до втрати рідини; діабетичний кетоацидоз (ДКА) в анамнезі; ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (ШКФ 45-59 мл/хв/1,73 м2); застосування у комбінації з похідними сульфонілсечовини або інсуліном; хронічна серцева недостатність із стабільними гемодинамічними показниками; дієта з дуже низьким вмістом вуглеводів; зловживання алкоголем; захворювання підшлункової залози в анамнезі (панкреатит або операція на підшлунковій залозі) або низька секреторна активність бета-клітин підшлункової залози; при комбінованій терапії з інсуліном – у разі зниження дози інсуліну; спільне застосування з гіпотензивними препаратами, діуретиками та НПЗЗ; інфекції сечовивідних шляхів; вік старше 75 років.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування препарату Синджарді або його компонентів у вагітних жінок обмежені. Застосування препарату Синджарді в період вагітності або у тих, хто планує вагітність, протипоказано. Метформін проникає у грудне молоко у невеликій кількості. Він протипоказаний у період грудного вигодовування. Невідомо, чи проникає емпагліфлозин у грудне молоко. Дані, отримані у доклінічних дослідженнях у тварин, свідчать про проникнення емпагліфлозину у грудне молоко. Не виключається ризик на дитину при грудному вигодовуванні. Застосування емпагліфлозину в період грудного вигодовування протипоказане.Взаємодія з лікарськими засобамиДосліджень щодо лікарських взаємодій препарату Синджарді не проводилося. Проте проводилися фармакокінетичні дослідження щодо лікарських взаємодій компонентів препарату Синджарді: емпагліфлозину та метформіну. Емпагліфлозин Діуретики. Емпагліфлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних та петлевих діуретиків, що, у свою чергу, може збільшити ризик розвитку дегідратації та гіпотензії. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну, таким як похідні сульфонілсечовини, може підвищуватися ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з емпагліфлозином для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Оцінка лікарських взаємодій in vitro Емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоферменти CYP450. Основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7. Здатність емпагліфлозину, який застосовують у терапевтичних дозах, оборотно інгібувати або інактивувати основні ізоферменти CYP450 або UGT1A1 невелика. Лікарські взаємодії емпагліфлозину та лікарських препаратів, що є субстратами ізоферментів CYP450 та UGT1A1, вважаються малоймовірними. Емпагліфлозин є субстратом для P-gp та BCRP, але у терапевтичних дозах не інгібує ці білки. На підставі даних, отриманих у дослідженнях in vitro, вважається, що здатність емпагліфлозину вступати у взаємодії з препаратами,які є субстратами для P-gp, є малоймовірною. Емпагліфлозин є субстратом для органічних аніонних переносників: OAT3, OATP1B1 та OATP1B3, але не є субстратом для органічних аніонних переносників 1 (OAT1) та органічних катіонних переносників 2 (OCT2). Однак лікарські взаємодії емпагліфлозину з препаратами, що є субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними. Взаємодія емпагліфлозину та індукторів ферментів сімейства UGT не вивчалася. Спільне застосування емпагліфлозину з індукторами ферментів сімейства UGT не рекомендується у зв'язку з потенційним ризиком зниження ефективності емпагліфлозину. Оцінка лікарських взаємодій in vivo Фармакокінетика емпагліфлозину не змінюється у здорових добровольців у разі його спільного застосування з метформіном, глімепіридом, піоглітазоном, ситагліптином, лінагліптином, варфарином, верапамілом, раміприлом, симвастатином, торасемідом та гідрохлоротиа. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з гемфіброзилом, рифампіцином та пробенецидом відзначалося збільшення значення AUC емпагліфлозину на 59, 35 та 53% відповідно, проте дані зміни не вважалися клінічно значущими. Емпагліфлозин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарину, дигоксину, раміприлу, симвастатину, гідрохлортіазиду, торасеміду та пероральних контрацептивних. Метформін Спільне застосування протипоказане Йодвмісні рентгеноконтрастні засоби. На тлі функціональної печінкової недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом радіологічне дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів може спричинити розвиток лактат-ацидозу. Лікування препаратом Синджарді необхідно відмінити, залежно від функції нирок, за 48 годин до або на час рентгенологічного дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів і не відновлювати раніше 48 годин після умови, що в ході обстеження функція нирок була визнана нормальною. Спільне застосування не рекомендується. Алкоголь. При гострій алкогольній інтоксикації збільшується ризик розвитку лактат-ацидозу, особливо у разі недостатнього харчування, дотримання низькокалорійної дієти або печінкової недостатності. Під час прийому препарату слід уникати прийому алкоголю та ЛЗ, що містять етанол. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (OCT1 та OCT2). Метформін є субстратом органічних катіонів OCT1 та OCT2. При сумісному застосуванні з метформіном: інгібітори OCT1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну; індуктори OCT1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну в шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію; інгібітори OCT2 (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові; інгібітори OCT1 та OCT2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічну дію метформіну. Комбінації, які потребують обережності Даназол. Не рекомендується одночасний прийом даназолу, щоб уникнути гіперглікемічної дії останнього. При необхідності лікування даназолом та після припинення прийому останнього потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. Хлорпромазин. При прийомі великих дозах (100 мг на день) підвищує концентрацію глюкози в крові, знижуючи вивільнення інсуліну. При лікуванні нейролептиками та після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. ГКС системної та місцевої дії. Знижують толерантність до глюкози, підвищують концентрацію глюкози у крові, іноді викликаючи кетоз. При лікуванні глюкози і після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози в крові. Діуретики. Одночасний прийом петлевих діуретиків може призвести до розвитку лактат-ацидозу через можливу функціональну ниркову недостатність. Призначаються як ін'єкції β2-адреноміметики. Підвищують концентрацію глюкози у крові внаслідок стимуляції β2-адренорецепторів. І тут необхідний контроль концентрації глюкози у крові. За потреби рекомендується призначення інсуліну. При одночасному застосуванні перелічених вище ЛЗ може знадобитися більш частий контроль вмісту глюкози в крові, особливо на початку лікування. При необхідності доза метформіну може бути скоригована у процесі лікування та після його припинення. Гіпотензивні ЛЗ, за винятком інгібіторів АПФ. Можуть знижувати концентрацію глюкози у крові. За необхідності слід скоригувати дозу метформіну. Ніфедіпін. Підвищує абсорбцію та Cmax метформіну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як похідні сульфонілсечовини, можуть підвищувати ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з метформіном для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Гіпоглікемічна дія метформіну можуть знижувати фенотіазиди, глюкагон, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, симпатоміметики, нікотинова кислота, ізоніазид, БКК, левотироксин натрію. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактат-ацидозу. У здорових добровольців при одночасному застосуванні метформіну та пропранололу, а також при застосуванні метформіну та ібупрофену не спостерігалося зміни їх фармакокінетичних показників. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії.Спосіб застосування та дозиВсередину, під час їжі, з метою зменшення небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, що викликаються метформіном. Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ більше 90 мл/хв). Рекомендована доза становить одну таблетку двічі на день. Режим дозування препарату повинен бути скоригований в індивідуальному порядку з урахуванням характеру поточної гіпоглікемічної терапії, її ефективності та переносимості. Максимальна добова доза препарату Синджарді, що рекомендується, становить 25 мг емпагліфлозину і 2000 мг метформіну. Для пацієнтів з незадовільним контролем глікемії на тлі монотерапії метформіном або в комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами препарат Синджарді зазвичай повинен призначатися таким чином, щоб доза емпагліфлозину становила 5 мг 2 рази на день (добова доза 10 мг), а доза така раніше. У пацієнтів, які добре переносять добову дозу емпагліфлозину 10 мг і при необхідності покращення контролю глікемії, вона може бути збільшена до 25 мг. Для пацієнтів, які раніше отримували монотерапію емпагліфлозин, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб добова доза емпагліфлозину була така ж, як раніше. Для пацієнтів, які раніше отримували комбінацію емпагліфлозину та метформіну у вигляді двох окремих препаратів, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб дози емпагліфлозину та метформіну були такими ж, як раніше. Коли препарат Синджарді використовується в комбінації з похідним сульфонілсечовини та/або інсуліном, для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії може знадобитися нижча доза похідного сульфонілсечовини та/або інсуліну. Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Однак у таких пацієнтів необхідно контролювати ШКФ перед призначенням препарату та як мінімум 1 раз на рік протягом усього періоду терапії. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів похилого віку необхідно проводити контроль функції нирок частіше, наприклад, кожні 3-6 місяців. Якщо жодна з дозувань препарату Синджарді не підходить, від прийому комбінованого препарату слід відмовитись та продовжити терапію двома окремими препаратами емпагліфлозину та метформіну.ПередозуванняСимптоми: під час проведення контрольованих клінічних досліджень при одноразовому прийомі емпагліфлозину в дозі 800 мг (у 32 рази, що перевищувала максимальну добову дозу) здоровими добровольцями препарат переносився добре. Досвіду застосування препарату у дозі, що перевищує 800 мг, немає. При застосуванні метформіну в дозах, що досягали 85 г, гіпоглікемія не спостерігалася, однак у ряді випадків це призвело до розвитку лактат-ацидозу. Значне передозування метформіну або наявність супутніх факторів ризику може призвести до лактат-ацидозу. Лактоацидоз відноситься до категорії невідкладних медичних ситуацій, лікування у таких випадках має проводитись у стаціонарі. Лікування: у разі передозування рекомендується видалення неабсорбованого препарату із шлунково-кишкового тракту, здійснення клінічного контролю та проведення симптоматичного лікування. Найефективнішим методом виведення лактату та метформіну є гемодіаліз; можливість виведення емпагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалася.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Сінжарді не рекомендується застосовувати пацієнтам із ЦД 1. ДКА. При застосуванні емпагліфлозину повідомлялося про випадки ДКА, серйозного та небезпечного для життя стану, в т.ч. зі смертельним наслідком, що потребує термінової госпіталізації. У деяких із цих випадків прояви ДКА були атиповими і виражалися лише у помірному підвищенні концентрації глюкози у крові, трохи більше 14 ммоль/л (250 мг/дл). Ризик розвитку ДКА повинен враховуватись у разі появи таких неспецифічних симптомів, як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, виражена спрага, утруднення дихання, дезорієнтація, невмотивована стомлюваність чи сонливість. Якщо такі симптоми розвиваються, пацієнти повинні бути негайно обстежені, щоб уникнути кетоацидозу незалежно від концентрації глюкози в крові. При підозрі на ДКА препарат Синджарді слід відмінити, обстежити пацієнта та негайно призначити лікування. Більш високий ризик розвитку ДКА при прийомі препарату Синджарді можливий у пацієнтів, які перебувають на дієті з дуже низьким вмістом вуглеводів (т.к. ця комбінація може додатково збільшити утворення кетонових тіл), пацієнтів із гострим захворюванням, пацієнтів із захворюваннями підшлункової залози, які передбачають дефіцит (наприклад, ЦД 1, панкреатит в анамнезі або операції на підшлунковій залозі), при зниженні дози інсуліну (включаючи неефективну роботу інсулінової помпи), пацієнтів, які зловживають алкоголем, пацієнтів з тяжкою дегідратацією та пацієнтів з кетоацидозом в анамнезі. У таких пацієнтів препарат Синджарді слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів, які отримують препарат Синджарді, слід розглянути питання про моніторинг кетоацидозу та тимчасове припинення прийому препарату Синджарді у клінічних ситуаціях, що призводять до розвитку кетоацидозу (наприклад, тривале голодування через гостре захворювання або хірургічне втручання). Не рекомендується відновлення терапії інгібіторами SGLT2 у пацієнтів, у яких на фоні їх прийому розвинувся ДКА, за винятком випадків, коли було чітко встановлено та виключено інший причинний фактор розвитку цього ускладнення. Лактат-ацидоз. Лактат-ацидоз — дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що, як правило, виявляється у погіршенні функції нирок, кардіореспіраторних захворюваннях або сепсисі. Гостро порушення функції нирок супроводжується накопиченням метформіну, що підвищує ризик розвитку лактоацидозу. У разі дегідратації (важка діарея або блювання, лихоманка або зниження прийому рідини) слід тимчасово припинити прийом метформіну і зв'язатися зі своїм лікарем. Лікарські препарати, які можуть значно погіршити функцію нирок (такі як гіпотензивні препарати, діуретики та нестероїдні протизапальні засоби) повинні призначатися з обережністю у пацієнтів, які приймають метформін. Інші супутні фактори ризику розвитку лактоацидозу – це надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, незадовільний контроль глікемії, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, що супроводжуються гіпоксією, а також спільний прийом лікарських препаратів, які можуть спричинити лактат-ацидоз. Пацієнти повинні бути поінформовані про ризик розвитку лактат-ацидозу. Лактат-ацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м'язовими судомами, астенією та гіпотермією з подальшим розвитком коми. У разі підозрілих симптомів пацієнт повинен припинити прийом препарату і негайно звернутися до лікаря. Діагностичне значення мають зміни лабораторних показників – зниження pH крові (5 ммоль/л), збільшення дефіциту аніонів та підвищення співвідношення лактат/піруват. При підозрі на лактат-ацидоз прийом препарату має бути припинено, а пацієнта негайно госпіталізовано. Застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів. Внутрішньосудинне застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів під час радіологічних досліджень може призвести до ниркової недостатності та, відповідно, накопичення метформіну та ризику виникнення лактоацидозу. Прийом метформіну необхідно відмінити за 48 годин до або під час рентгенологічного дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів і слід відновлювати не раніше ніж через 48 годин після закінчення дослідження і лише після того, як буде повторно оцінено та визнано нормальною функцію нирок. Вплив на ниркову функцію. Відповідно до механізму дії ефективність емпагліфлозину залежить від функції нирок. Рекомендується перед початком терапії та регулярно надалі визначати ШКФ. Препарат Синджарді протипоказаний пацієнтам із ШКФ функція серця. Досвід застосування препарату у пацієнтів з ХСН І-ІІ класу згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (New York Heart Association, NYHA) обмежений, і емпагліфлозин ніколи не застосовувався в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з ХСН ІІІ-ІV класу за NYHA. Повідомляється, що у дослідженні EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes – дослідження впливу емпагліфлозину на результати захворювань серцево-судинної системи та смертність від них серед пацієнтів із ЦД 2) 10,1% пацієнтів на момент його початку страждали на серцеву недостатність. При цьому досягнуте серед них зниження смертності від гострих серцево-судинних розладів можна порівняти з таким у загальній групі учасників дослідження. У пацієнтів з ХСН із стабільними показниками гемодинаміки препарат Синджарді може застосовуватись за умови регулярного моніторингу функції серця та нирок. Пацієнтам із гострою серцевою недостатністю та ХСН із нестабільними показниками гемодинаміки препарат Синджарді протипоказаний, т.к. він містить метформіну. Поразка печінки. У ході клінічних досліджень було отримано повідомлення про випадки ураження печінки у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин. Причинно-наслідковий взаємозв'язок між застосуванням емпагліфлозину та ураженням печінки при цьому встановлено не був. Підвищення рівня гематокриту. Спостерігалися випадки підвищення рівня гематокриту під час лікування емпагліфлозином. Пацієнти похилого віку. У пацієнтів віком 75 років і більше є підвищений ризик зменшення ОЦК. Тому у таких пацієнтів препарат Синджарді слід застосовувати з обережністю. Досвід застосування у пацієнтів віком від 85 років обмежений, тому призначати препарат Синджарді пацієнтам віком від 85 років не рекомендується. Оскільки метформін виділяється нирками, а в осіб похилого віку є тенденція до зниження функції нирок, застосування препарату Сінжарді у похилому віці має супроводжуватись регулярним контролем функції нирок. Застосування у пацієнтів із ризиком зменшення ОЦК. Відповідно до механізму дії, прийом інгібіторів натрійзалежного переносника глюкози типу 2 може призводити до помірного зниження артеріального тиску. Тому слід застосовувати препарат з обережністю в тих випадках, коли зниження артеріального тиску небажане, наприклад, у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати (з випадками артеріальної гіпотензії в анамнезі), а також пацієнтів старше 75 років. Якщо у пацієнта, який приймає препарат Синжарді, розвиваються стани, які можуть призвести до втрати рідини (наприклад, при захворюваннях ШКТ), слід ретельно моніторувати його стан, АТ, а також контролювати гематокрит та електролітний баланс. Може знадобитися тимчасове, аж до відновлення водного балансу, припинення прийому препарату. Інфекції сечовивідних шляхів. Частота розвитку таких побічних ефектів, як інфекції сечовивідних шляхів, була порівнянна при застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг у комбінації з метформіном та плацебо у комбінації з метформіном і вище при застосуванні емпагліфлозину у дозі 10 мг у комбінації з . Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, зокрема. такі як пієлонефрит та уросепсис, відзначалися у пацієнтів, які приймали емпагліфлозин у постмаркетингових дослідженнях. У разі розвитку ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів потрібне тимчасове припинення терапії. Хірургічні втручання. Препарат Синджарді повинен скасовуватись за 48 годин до планового хірургічного втручання, що здійснюється з використанням загальної, спинальної або епідуральної анестезії. Застосування препарату може відновлюватися не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання або після відновлення перорального харчування та лише за умови отримання результатів повторної оцінки функції нирок, що свідчать про відсутність погіршень. Результати лабораторного дослідження сечі. Відповідно до механізму дії, у пацієнтів, які приймають препарат Синджарді, визначається глюкоза у сечі. Збільшення частоти ампутацій нижніх кінцівок. У тривалих клінічних дослідженнях іншого інгібітору SGLT2 спостерігалося збільшення частоти ампутацій нижніх кінцівок (переважно пальців стоп). Невідомо, чи властивий цей ефект усім представникам класу інгібіторів SGLT2. Пацієнтам, які отримують Синджарді, як і будь-яким іншим особам з цукровим діабетом, необхідно рекомендувати постійний профілактичний догляд за стопами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Досліджень щодо впливу препарату Синджарді на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. Однак у зв'язку з можливим розвитком гіпоглікемії (яка може виявлятися у вигляді головного болю, сонливості, слабкості, запаморочення, сплутаності свідомості, дратівливості, голоду, прискореного серцебиття, пітливості, панічних атак), особливо при прийомі препарату Синджарді в комбінації з похідними сульфонілмо або інсуліном, необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься: активні речовини: метформіну гідрохлорид 1000 мг емпагліфлозин 5 мг; допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний – 65,26 мг; коповідон - 94,4 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний – 5,9 мг; магнію стеарат - 9,44; оболонка плівкова: Opadry® жовтий (02В220011) (гіпромелоза 2910 - 9,5 мг; макрогол 400 -0,95 мг; титану діоксид - 2,156 мг; барвник заліза оксид жовтий -2,594 мг; тальк -3,8 мг) ;Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою коричнево-жовтого кольору. З одного боку таблетки гравіювання символу компанії Берінгер Інгельхайм і «S5», з іншого боку — гравірування «1000».Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаЕмпагліфлозин. Всмоктування. Емпагліфлозин після прийому внутрішньо швидко всмоктувався, Cmax емпагліфлозину в плазмі досягалася через 1,5 год. Потім концентрація емпагліфлозину в плазмі знижувалася в 2 фази. Після прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг середня величина AUC у період стійкої концентрації в плазмі крові становила 1870 нмоль·ч/л, а величина Cmax – 259 нмоль/л, а після застосування емпагліфлозину у дозі 25 мг/год та 4740 нмоль 687 нмоль/л відповідно. Фармакокінетика емпагліфлозину у здорових добровольців та у пацієнтів з ЦД 2 була загалом аналогічною. У здорових добровольців фармакокінетика емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 5 мг 2 рази на день, та емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 10 мг 1 раз на день, була порівнянна. Загальна дія емпагліфлозину (AUCss) за 24-годинний період у разі прийому препарату в дозі 5 мг 2 рази на день та в дозі 10 мг 1 раз на день була подібною. Величина Cmax емпагліфлозину, який застосовувався в дозі 5 мг 2 рази на день, була нижчою порівняно з Cmax емпагліфлозину, що застосовувався в дозі 10 мг 1 раз на день, однак у першому випадку відзначалася більш висока базальна концентрація емпагліфлозину в плазмі (Cmin). Прийом їжі не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику емпагліфлозину. Розподіл. Vd у період стійкої концентрації у плазмі крові становив приблизно 73,8 л. Після перорального застосування здоровими добровольцями міченого емпагліфлозину [14C] зв'язування з еритроцитами становило приблизно 36,8%, а з білками плазми – 86,2%. Метаболізм. Основний шлях метаболізму емпагліфлозину у людини – глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Найчастіше виявленими метаболітами емпагліфлозину є три глюкуронових кон'югати (2-О, 3-О і 6-О глюкуронід). Системний вплив кожного метаболіту невеликий (менше 10% від загального впливу емпагліфлозину). Виведення. T1/2 становив приблизно 12,4 год. У разі застосування емпагліфлозину 1 раз на день стійка концентрація в плазмі досягалася після п'ятої дози. Після перорального застосування міченого емпагліфлозину [14C] у здорових добровольців виводилося приблизно 95,6% дози (через кишечник 41,2% та нирками 54,4%). Через кишечник більша частина міченого препарату виводилася у незміненому вигляді. Нирками у незміненому вигляді виводилася лише половина міченого препарату. Фармакокінетика у спеціальних популяцій пацієнтів. Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю легені (60 Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня (згідно з класифікацією Чайлд-П'ю) значення AUC емпагліфлозину збільшувалися, відповідно, приблизно на 23, 47 та 75%, а значення Cmax відповідно приблизно на 4, 23 та 48% (у порівнянні з пацієнтами із нормальною функцією печінки). ІМТ, стать, раса та вік не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. Діти. Дослідження фармакокінетики емпагліфлозину у дітей не проводились. Метформін Всмоктування. Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із ШКТ досить повно. Частка несформованого метформіну, виявленого в калі, становить 20-30%. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. Cmax (приблизно 2 мкг/мл або 15 мкмоль) у плазмі досягається через 2,5 години. При застосуванні в рекомендованих дозах Css метформіну в плазмі крові досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. Абсолютна біодоступність у здорових добровольців становить 50-60%. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл. Метформін швидко розподіляється у тканині, практично не зв'язується з білками плазми. Cmax у крові нижче за Cmax у плазмі крові і досягається приблизно за той же час. Метформін проникає у еритроцити. Ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середній Vd становить 63-276 л. Метаболізм та виведення. Піддається метаболізму дуже слабкою мірою, метаболітів в організмі не виявлено. Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. Кліренс метформіну у здорових добровольців становить понад 400 мл/хв (у 4 рази більше, ніж Cl креатиніну), що свідчить про наявність активної канальцевої секреції. T1/2 становить приблизно 6,5 год. Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок кліренс метформіну зменшується пропорційно Cl креатиніну, відповідно, T1/2 збільшується, концентрація метформіну в плазмі та ризик його кумуляції підвищується. Діти. При одноразовому застосуванні в дозі 500 мг у дітей фармакокінетичні параметри метформіну були подібними до таких у здорових дорослих. При багаторазовому застосуванні в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів у дітей Cmax та AUC0–t метформіну було знижено приблизно на 33 та 40% відповідно в порівнянні з дорослими пацієнтами з цукровим діабетом, які отримували метформін у дозі 500 мг 2 рази. на добу протягом 14 днів. Оскільки доза метформіну підбирається індивідуально на підставі показників глікемічного контролю, отримані дані мають обмежену клінічну значущість.ФармакодинамікаЕмпагліфлозин є оборотним, високоактивним, селективним та конкурентним інгібітором натрійзалежного переносника глюкози типу 2 з величиною концентрації, необхідної для інгібування 50% активності ферменту, що дорівнює 1,3 нмоль. Селективність емпагліфлозину в 5000 разів перевищує селективність натрійзалежного переносника глюкози типу 1, відповідального за абсорбцію глюкози в кишечнику. Крім того, було встановлено, що емпагліфлозин має високу селективність щодо інших переносників глюкози, відповідальних за гомеостаз глюкози в різних тканинах. Натрій залежний переносник глюкози типу 2 є основним білком-переносником, відповідальним за реабсорбцію глюкози з ниркових клубочків назад у кровотік. Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 (ЦД 2) шляхом зменшення реабсорбції глюкози у нирках. Кількість глюкози, що виділяється нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та ШКФ. Інгібування натрійзалежного переносника глюкози типу 2 у пацієнтів із ЦД 2 та гіперглікемією призводить до виведення надлишку глюкози нирками. У ході клінічних досліджень було встановлено, що у пацієнтів з ЦД 2 виведення глюкози нирками збільшувалося відразу після застосування першої дози емпагліфлозину; цей ефект тривав протягом 24 годин. Збільшення виведення глюкози нирками зберігалося до кінця 4-тижневого періоду лікування, складаючи при застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг 1 раз на день у середньому близько 78 г/день. У пацієнтів із ЦД 2 збільшення виведення глюкози нирками призводило до негайного зниження концентрації глюкози у плазмі крові. Емпагліфлозин зменшує концентрацію глюкози в плазмі крові як у разі прийому натще, так і після їди. Інсулінонезалежний механізм дії емпагліфлозину сприяє низькому ризику можливого розвитку гіпоглікемії. Ефект емпагліфлозину не залежить від функціонального стану Р-клітин підшлункової залози та метаболізму інсуліну. Було відзначено позитивний вплив емпагліфлозину на сурогатні маркери функції Р-клітин, включаючи індекс HOMA-Р (модель для оцінки гомеостазу-Р) та відношення проінсуліну до інсуліну. Крім того, додаткове виведення глюкози нирками спричиняє втрату калорій, що супроводжується зменшенням об'єму жирової тканини та зниженням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігається під час застосування емпагліфлозину, супроводжується невеликим збільшенням діурезу, що може сприяти помірному зниженню артеріального тиску. Метформін – ЛЗ класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого забезпечується шляхом зниження базальної та постпрандіальної концентрації глюкози у крові. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому його прийом не призводить до розвитку гіпоглікемії. Метформіну властиві три механізми дії: зниження синтезу глюкози в печінці шляхом інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу; підвищення чутливості периферичних рецепторів до інсуліну та утилізації глюкози клітинами; уповільнення всмоктування глюкози у кишечнику. Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Метформін збільшує транспортну ємність всіх типів відомих нині мембранних переносників глюкози. Метформін у терапевтичних дозах сприятливо впливає на метаболізм ліпідів: зменшує рівень загального Хс, Хс у складі ЛПНГ та тригліцеридів. Серцево-судинний ризик У ході клінічного дослідження вивчався вплив емпагліфлозину на частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з ЦД 2 та високим серцево-судинним ризиком (враховувався один або кілька серцево-судинних факторів ризику, в т.ч. ІХС, захворювання периферичних артерій, інфаркт міокарда в анамнезі або інсульт в анамнезі), які отримують стандартну терапію, яка включала гіпоглікемічні препарати та препарати для лікування серцево-судинних захворювань. Як первинна кінцева точка оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату. Додатковими заздалегідь визначеними кінцевими точками були обрані серцево-судинна смертність, загальна смертність, розвиток нефропатії або прогресуюче погіршення нефропатії, госпіталізація серцевої недостатності. Емпагліфлозин показав значне зниження ризику первинної кінцевої точки (оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату). Емпагліфлозин покращував загальне виживання за рахунок зниження ризиків серцево-судинної смерті. Емпагліфлозин знижував ризик госпіталізації щодо серцевої недостатності. Також під час клінічного дослідження було показано, що емпагліфлозин знижував ризик виникнення нефропатії або прогресуючого погіршення нефропатії. У пацієнтів з вихідною макроальбумінурією встановлено, що емпагліфлозин значно частіше в порівнянні з плацебо приводив до стійкої нормо- або мікроальбумінурії (відношення ризиків 1,82; 95% ДІ: 1,4-2,37).Показання до застосуванняПрепарат Синджарді показаний для терапії цукрового діабету типу 2 у дорослих пацієнтів як доповнення до дієтотерапії та фізичних вправ з метою покращення глікемічного контролю: при незадовільному глікемічному контролі на тлі монотерапії метформіном у максимально переносимій дозі; у комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами при незадовільному глікемічному контролі на тлі їх спільного застосування з метформіном; у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію емпагліфлозином та метформіном у вигляді окремих препаратів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до емпагліфлозину, метформіну або будь-якої з допоміжних речовин препарату; цукровий діабет типу 1; діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома; ниркова недостатність при ШКФВагітність та лактаціяДані щодо застосування препарату Синджарді або його компонентів у вагітних жінок обмежені. Застосування препарату Синджарді в період вагітності або у тих, хто планує вагітність, протипоказано. Метформін проникає у грудне молоко у невеликій кількості. Він протипоказаний у період грудного вигодовування. Невідомо, чи проникає емпагліфлозин у грудне молоко. Дані, отримані у доклінічних дослідженнях у тварин, свідчать про проникнення емпагліфлозину у грудне молоко. Не виключається ризик на дитину при грудному вигодовуванні. Застосування емпагліфлозину в період грудного вигодовування протипоказане.Побічна діяУ клінічних дослідженнях найпоширенішим небажаним явищем була гіпоглікемія, яка залежала від типу фонової терапії, що використовувалася у відповідних дослідженнях, інфекції сечовивідних та статевих шляхів, збільшення сечовиділення. У клінічних дослідженнях із застосуванням емпагліфлозину у комбінації з метформіном будь-яких додаткових небажаних реакцій у порівнянні з небажаними реакціями, що відзначалися при використанні окремих компонентів, не спостерігалося. Небажані реакції представлені нижче (небажані реакції класифікувалися по органах і системах і відповідно до термінів, що віддають перевагу MedDRA) із зазначенням їх абсолютної частоти. Категорії частоти визначаються так: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до Небажані реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували монотерапію емпагліфлозином або комбінацію емпагліфлозин + метформін (об'єднаний аналіз плацебо-контрольованих та постмаркетингових досліджень). Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - кандидозний вагініт вульвовагініт, баланіт та інші генітальні інфекції1, інфекції сечовивідних шляхів (в т.ч. пієлонефрит та уросепсис)1. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – гіпоглікемія (при сумісному застосуванні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном); часто - спрага1; рідко – ДКА; дуже рідко – лактат-ацидоз1, зниження всмоктування вітаміну B122,3. З боку нервової системи: часто – порушення смакових відчуттів2. З боку судин: нечасто – гіповолемія1. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – зниження апетиту2,4, діарея2,4, нудота2,4, блювання2,4, біль у животі2,4. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко – гепатит2, відхилення від норми показників функціональних проб печінки2. З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - свербіж 1,2, висипання; нечасто - кропив'янка; дуже рідко – еритема2; частота невідома - ангіоневротичний набряк1. З боку нирок: часто - збільшення сечовиділення1 та сечовивідних шляхів; нечасто - дизурія1. Лабораторні та інструментальні дані: часто – підвищення концентрації ліпідів у плазмі крові1; нечасто – підвищення концентрації креатиніну у плазмі крові/зниження СКФ, підвищення гематокриту1. 1Небажані реакції, зафіксовані при монотерапії емпагліфлозином. 2Небажані реакції, зафіксовані при монотерапії метформіном. 3. Тривале лікування метформіном супроводжувалося зниженням всмоктування вітаміну B12, яке в дуже рідкісних випадках могло призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну B12, наприклад, до мегалобластної анемії; Шлунково-кишкові симптоми, такі як зниження апетиту, діарея, нудота, блювання і біль у животі, найчастіше з'являлися на самому початку терапії та спонтанно зникали в більшості випадків. Опис окремих небажаних реакцій. Гіпоглікемія. Частота гіпоглікемії залежала від супутньої гіпоглікемічної терапії, що застосовувалася, і була порівняна для емпагліфлозину та пацієнтів, пацієнтів з пацієнтами, метформін як окремі препарати та як доповнення до стандартної терапії. У разі призначення емпагліфлозину в комбінації з похідними сульфонілсечовини + метформін (емпагліфлозин 10 мг - 16,1%, емпагліфлозин 25 мг - 11,5%, плацебо - 8,4%) або в комбінації з інсуліном + 1 ,3%, емпагліфлозин 25 мг – 36,2%, плацебо – 34,7%) частота розвитку гіпоглікемії була вищою, ніж у разі використання плацебо. Тяжка гіпоглікемія (що вимагає медичного втручання). Частка пацієнтів з тяжкою гіпоглікемією була невисокою (менше 1%) і порівнянною для емпагліфлозину та плацебо при застосуванні в комбінації з метформіном та для комбінації емпагліфлозину з метформіном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які отримували емпа та як доповнення до стандартної терапії. Частота випадків тяжкої гіпоглікемії становила 0,5; 0 та 0,5% при застосуванні емпагліфлозину 10 мг, емпагліфлозину 25 мг та плацебо відповідно на фоні терапії метформіном у комбінації з інсуліном. При застосуванні емпагліфлозину на фоні терапії метформіном у комбінації з препаратами сульфонілсечовини, а також на фоні терапії метформіном у комбінації з лінагліптином жодного випадку тяжкої гіпоглікемії не спостерігалося. Інфекції сечовивідних шляхів. Частота розвитку інфекцій сечовивідних шляхів у разі застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг у комбінації з метформіном була вищою (8,8%), ніж у разі застосування емпагліфлозину у дозі 25 мг у комбінації з метформіном (6,6%) або плацебо у комбінації з метформіном (7,8%). Також як і у разі застосування плацебо, інфекції сечовивідних шляхів частіше відзначалися у пацієнтів, з хронічними та рецидивними інфекціями сечовивідних шляхів в анамнезі. Тяжкість інфекцій сечовивідних шляхів була подібною у пацієнтів, які приймають емпагліфлозин і плацебо. Про інфекції сечовивідних шляхів частіше повідомлялося у жінок, які отримували емпагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації з метформіном, ніж у жінок, які отримували плацебо; цього не спостерігалося у разі застосування емпагліфлозину у дозі 25 мг у комбінації з метформіном.Частота інфекцій сечовивідних шляхів у чоловіків була невеликою і схожою в лікувальні групи. Генітальні інфекції. Частота розвитку таких небажаних явищ як кандидозний вагініт, вульвовагініт, баланіт та інші генітальні інфекції, була вищою у разі застосування емпагліфлозину в дозі 10 мг у комбінації з метформіном (4%) та емпагліфлозину в дозі 25 мг у комбінації з мет ), ніж при застосуванні плацебо або плацебо у комбінації з метформіном (1,3%). Ці відмінності у частоті були менш помітними у чоловіків. Небажані реакції з боку статевих органів були легким та середнім ступенем тяжкості. Збільшення сечовиділення. Частота випадків збільшеного сечовиділення (оцінювалися такі симптоми, як поллакіурія, поліурія, ніктурія) була вищою у разі застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг у комбінації з метформіном (3%) та емпагліфлозину у дозі 25 мг у комбінації з метформіном (2, , ніж у разі застосування плацебо у комбінації з метформіном (1,4%). Частота розвитку ніктурії була порівнянна у групі пацієнтів, які приймали емпагліфлозин у комбінації з метформіном, та у групі пацієнтів, які приймали плацебо у комбінації з метформіном (менше 1%). Інтенсивність збільшеного сечовиділення була легкою чи помірною. Гіповолемія. Частота розвитку гіповолемії (яка виражалася зниженням АТ, ортостатичною артеріальною гіпотензією, дегідратацією, непритомністю) при застосуванні емпагліфлозину в комбінації з метформіном була низькою або порівнянною з плацебо (емпагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації з 0 25 мг у комбінації з метформіном (0,3%), плацебо у комбінації з метформіном (0,1%). віці >75 років про зменшення ОЦК як небажане явище повідомлялося в одному випадку (цей пацієнт отримував емпагліфлозин у дозі 25 мг у комбінації з метформіном). Зниження СКФ та підвищення концентрації креатиніну в крові. Загальна частота зниження СКФ і підвищення концентрації креатиніну в крові були схожі при застосуванні емпагліфлазину і плацебо з метформіном (підвищення концентрації креатиніну в крові: емпагліфлазин 10 мг - 0,5%, емпагліфлазин 25 мг - 0,1%, плац зниження СКФ: емпагліфлазин 10 мг - 0,1%, емпагліфлазин 25 мг - 0%, плацебо - 0,2%). Спостерігалося початкове транзиторне підвищення концентрації креатиніну в крові (середня зміна порівняно з вихідним значенням після 12 тижнів: емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0,02 мг/дл, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 0,02 мг/дл) та початкове тран розрахункової СКФ (середня зміна порівняно з вихідним значенням після 12 тижнів: емпагліфлозин у дозі 10 мг – 1,46 мл/хв/1,73 м2, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 2,05 мл/хв/1,73 м2) . У довгострокових дослідженнях ці зміни зазвичай були оборотними при продовженні лікування або після припинення прийому препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиЕмпагліфлозин. Діуретики. Емпагліфлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних та петлевих діуретиків, що, у свою чергу, може збільшити ризик розвитку дегідратації та гіпотензії. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну, таким як похідні сульфонілсечовини, може підвищуватися ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з емпагліфлозином для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Оцінка лікарських взаємодій in vitro. Емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоферменти CYP450. Основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7. Здатність емпагліфлозину, який застосовують у терапевтичних дозах, оборотно інгібувати або інактивувати основні ізоферменти CYP450 або UGT1A1 невелика. Лікарські взаємодії емпагліфлозину та лікарських препаратів, що є субстратами ізоферментів CYP450 та UGT1A1, вважаються малоймовірними. Емпагліфлозин є субстратом для P-gp та BCRP, але у терапевтичних дозах не інгібує ці білки. На підставі даних, отриманих у дослідженнях in vitro, вважається,що здатність емпагліфлозину вступати у взаємодії з препаратами, які є субстратами для P-gp, є малоймовірною. Емпагліфлозин є субстратом для органічних аніонних переносників: OAT3, OATP1B1 та OATP1B3, але не є субстратом для органічних аніонних переносників 1 (OAT1) та органічних катіонних переносників 2 (OCT2). Однак лікарські взаємодії емпагліфлозину з препаратами, що є субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними.субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними.субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними. Взаємодія емпагліфлозину та індукторів ферментів сімейства UGT не вивчалася. Спільне застосування емпагліфлозину з індукторами ферментів сімейства UGT не рекомендується у зв'язку з потенційним ризиком зниження ефективності емпагліфлозину. Оцінка лікарських взаємодій in vivo. Фармакокінетика емпагліфлозину не змінюється у здорових добровольців у разі його спільного застосування з метформіном, глімепіридом, піоглітазоном, ситагліптином, лінагліптином, варфарином, верапамілом, раміприлом, симвастатином, торасемідом та гідрохлоротиа. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з гемфіброзилом, рифампіцином та пробенецидом відзначалося збільшення значення AUC емпагліфлозину на 59, 35 та 53% відповідно, проте дані зміни не вважалися клінічно значущими. Емпагліфлозин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарину, дигоксину, раміприлу, симвастатину, гідрохлортіазиду, торасеміду та пероральних контрацептивних. Метформін. Спільне застосування протипоказане. Йодвмісні рентгеноконтрастні засоби. На тлі функціональної печінкової недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом радіологічне дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів може спричинити розвиток лактат-ацидозу. Лікування препаратом Синджарді необхідно відмінити, залежно від функції нирок, за 48 годин до або на час рентгенологічного дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів і не відновлювати раніше 48 годин після умови, що в ході обстеження функція нирок була визнана нормальною. Спільне застосування не рекомендується. Алкоголь. При гострій алкогольній інтоксикації збільшується ризик розвитку лактат-ацидозу, особливо у разі недостатнього харчування, дотримання низькокалорійної дієти або печінкової недостатності. Під час прийому препарату слід уникати прийому алкоголю та ЛЗ, що містять етанол. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (OCT1 та OCT2). Метформін є субстратом органічних катіонів OCT1 та OCT2. При сумісному застосуванні з метформіном: - інгібітори OCT1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну; - індуктори OCT1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну в шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію; - інгібітори OCT2 (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові; - інгібітори OCT1 та OCT2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. Комбінації, які потребують обережності. Даназол. Не рекомендується одночасний прийом даназолу, щоб уникнути гіперглікемічної дії останнього. При необхідності лікування даназолом та після припинення прийому останнього потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. Хлорпромазин. При прийомі великих дозах (100 мг на день) підвищує концентрацію глюкози в крові, знижуючи вивільнення інсуліну. При лікуванні нейролептиками та після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. ГКС системної та місцевої дії. Знижують толерантність до глюкози, підвищують концентрацію глюкози у крові, іноді викликаючи кетоз. При лікуванні глюкози і після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози в крові. Діуретики. Одночасний прийом петлевих діуретиків може призвести до розвитку лактат-ацидозу через можливу функціональну ниркову недостатність. Призначаються як ін'єкції β2-адреноміметики. Підвищують концентрацію глюкози у крові внаслідок стимуляції β2-адренорецепторів. І тут необхідний контроль концентрації глюкози у крові. За потреби рекомендується призначення інсуліну. При одночасному застосуванні перелічених вище ЛЗ може знадобитися більш частий контроль вмісту глюкози в крові, особливо на початку лікування. При необхідності доза метформіну може бути скоригована у процесі лікування та після його припинення. Гіпотензивні ЛЗ, за винятком інгібіторів АПФ. Можуть знижувати концентрацію глюкози у крові. За необхідності слід скоригувати дозу метформіну. Ніфедіпін. Підвищує абсорбцію та Cmax метформіну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як похідні сульфонілсечовини, можуть підвищувати ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з метформіном для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Гіпоглікемічна дія метформіну можуть знижувати фенотіазиди, глюкагон, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, симпатоміметики, нікотинова кислота, ізоніазид, БКК, левотироксин натрію. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактат-ацидозу. У здорових добровольців при одночасному застосуванні метформіну та пропранололу, а також при застосуванні метформіну та ібупрофену не спостерігалося зміни їх фармакокінетичних показників. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії.Спосіб застосування та дозиВсередину, під час їжі, з метою зменшення небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, що викликаються метформіном. Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ >90 мл/хв). Рекомендована доза становить одну таблетку двічі на день. Режим дозування препарату повинен бути скоригований в індивідуальному порядку з урахуванням характеру поточної гіпоглікемічної терапії, її ефективності та переносимості. Максимальна добова доза препарату Синджарді, що рекомендується, становить 25 мг емпагліфлозину і 2000 мг метформіну. Для пацієнтів з незадовільним контролем глікемії на тлі монотерапії метформіном або в комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами препарат Синджарді зазвичай повинен призначатися таким чином, щоб доза емпагліфлозину становила 5 мг 2 рази на день (добова доза 10 мг), а доза така раніше. У пацієнтів, які добре переносять добову дозу емпагліфлозину 10 мг і при необхідності покращення контролю глікемії, вона може бути збільшена до 25 мг. Для пацієнтів, які раніше отримували монотерапію емпагліфлозин, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб добова доза емпагліфлозину була така ж, як раніше. Для пацієнтів, які раніше отримували комбінацію емпагліфлозину та метформіну у вигляді двох окремих препаратів, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб дози емпагліфлозину та метформіну були такими ж, як раніше. Коли препарат Синджарді використовується в комбінації з похідним сульфонілсечовини та/або інсуліном, для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії може знадобитися нижча доза похідного сульфонілсечовини та/або інсуліну. Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Однак у таких пацієнтів необхідно контролювати ШКФ перед призначенням препарату та як мінімум 1 раз на рік протягом усього періоду терапії. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів похилого віку необхідно проводити контроль функції нирок частіше, наприклад, кожні 3-6 місяців. Якщо жодна з дозувань препарату Синджарді не підходить, від прийому комбінованого препарату слід відмовитись та продовжити терапію двома окремими препаратами емпагліфлозину та метформіну.ПередозуванняСимптоми: під час проведення контрольованих клінічних досліджень при одноразовому прийомі емпагліфлозину в дозі 800 мг (у 32 рази, що перевищувала максимальну добову дозу) здоровими добровольцями препарат переносився добре. Досвіду застосування препарату у дозі, що перевищує 800 мг, немає. При застосуванні метформіну в дозах, що досягали 85 г, гіпоглікемія не спостерігалася, однак у ряді випадків це призвело до розвитку лактат-ацидозу. Значне передозування метформіну або наявність супутніх факторів ризику може призвести до лактат-ацидозу. Лактоацидоз відноситься до категорії невідкладних медичних ситуацій, лікування у таких випадках має проводитись у стаціонарі. Лікування: у разі передозування рекомендується видалення неабсорбованого препарату із шлунково-кишкового тракту, здійснення клінічного контролю та проведення симптоматичного лікування. Найефективнішим методом виведення лактату та метформіну є гемодіаліз; можливість виведення емпагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалася.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему