Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: рибавірин – 200 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 181,0 мг, целюлоза мікрокристалічна – 8,0 мг, крохмаль кукурудзяний – 4,0 мг, кальцію стеарат – 4,0 мг, кремнію діоксид колоїдний – 3,0 мг; Капсула желатинова тверда: титану діоксид [Е 171] – 2%, желатин – 98%. По 10 капсул в контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування в пачку з картону.Опис лікарської формиКапсули тверді непрозорі желатинові білого кольору № 0. Вміст капсул - порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротивірусний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Рибавірин швидко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози препарату (Тmах=1,5 год), після чого швидко розподіляється в організмі. Виведення рибавірину з організму відбувається повільно. Величини напівперіодів всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05, 3,73 та 79 год відповідно. Рибавірин всмоктується майже повністю; лише близько 10% міченої дози виділяється через кишківник. Проте абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65%, що, мабуть, пов'язане з ефектом первинного проходження через печінку. Існує лінійна залежність між дозою та площею під кривою "концентрація – час" (AUCtf) при прийомі рибавірину в разових дозах від 200 до 1200 мг. Об'єм розподілу становить приблизно 5000 л. Рибавірин не зв'язується із білками плазми. Розподіл Перенесення рибавірину поза плазмою було вивчено особливо детально для еритроцитів. Було показано, що в основному транспорт відбувається за участю рівноважного переносника нуклеозидного типу es (нітробензилтіоінозин-чутливого). Переносник цього типу є практично у всіх типах клітин і може бути основним фактором, що впливає на розподіл рибавірину. Співвідношення концентрацій рибавірину в цілісній крові та плазмі становить приблизно 60 : 1. Висока концентрація рибавірину в цілісній крові обумовлена накопиченням рибавірину в еритроцитах. Метаболізм Метаболізм рибавірину здійснюється двома шляхами: оборотним фосфорилюванням та гідролітичними реакціями, що включають дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Рибавірин та його метаболіти (тріазолкарбоксамід та тріазолкарбонова кислота) виводяться з організму нирками. Виведення При багаторазовому прийомі рибавірин накопичується у великих кількостях у плазмі; AUC12год при багаторазовому та одноразовому прийомі дорівнює 6:1. При прийомі внутрішньо (600 мг 2 рази на добу) рівноважна концентрація рибавірину в плазмі досягалася до кінця 4 тижні і становила 2200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення рибавірину становив близько 298 год, що, мабуть, відображає його уповільнене виведення з рідин та тканин організму, крім плазми. Було вивчено вміст рибавірину у насіннєвій рідині. Концентрація рибавірину в насінній рідині приблизно в 2 рази вища порівняно з сироваткою крові. Незважаючи на це, системна експозиція рибавірину у жінки-партнерки після статевого акту з пацієнтом, який приймає рибавірин, була дуже низькою порівняно з терапевтичною концентрацією рибавірину в плазмі. Біодоступність рибавірину при прийомі одноразової дози внутрішньо підвищується при одночасному прийомі їжі з високим вмістом жирів (AUCtf та Сmах збільшуються на 70%). Можливо, підвищення біодоступності в цьому дослідженні відбувалося через уповільнений кишковий транзит рибавірину або змінене значення pH. Клінічна значимість результатів дослідження прийому одноразової дози невідома. У клінічному дослідженні з оцінки ефективності для досягнення максимальної концентрації рибавірину у плазмі крові пацієнтам рекомендували приймати рибавірин одночасно з їжею. Фармакокінетика рибавірину після прийому одноразової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з контрольною групою (кліренс креатиніну >90 мл/хв) змінюється, а саме спостерігається збільшення AUC та максимальної концентрації рибавірину в крові (Сmах). Ця зміна, швидше за все, зумовлена зниженням істинного кліренсу у даних пацієнтів. Концентрація рибавірину у плазмі при гемодіалізі суттєво не змінюється. Фармакокінетика рибавірину при прийомі одноразової дози пацієнтами з легким, середнім або тяжким ступенем печінкової недостатності (класи А, В або С за класифікацією Чайлд-П'ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців. Окремої оцінки фармакокінетичних параметрів у літніх пацієнтів (старше 65 років) не проводилося. Однак у фармакокінетичних дослідженнях популяції вік не був ключовим фактором, що впливає на фармакокінетику рибавірину. Основним фактором, що впливає на фармакокінетику рибавірину, є ниркова функція. Фармакокінетичний аналіз популяції проводився з використанням випадково відібраних значень концентрації рибавірину в сироватці крові за даними чотирьох клінічних досліджень. Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріантами були маса тіла, стать, вік та концентрація креатиніну в сироватці крові. У чоловіків кліренс був на 20% вищим, ніж у жінок. Кліренс підвищувався з масою тіла та знижувався у віці старше 40 років. Вплив даних коваріанту на кліренс рибавірину має обмежену клінічну значущість через значну залишкову варіабельність, що не враховується даною моделлю. Фармакокінетичні параметри рибавірину у дітей віком від 3 до 18 років схожі з такими у дорослих.ФармакодинамікаРибавірин є синтетичним аналогом нуклеозидів, активних in vitro щодо деяких РНК- та ДНК-вірусів. Ознак пригнічення ферментів, специфічних для вірусу гепатиту С (ВГС), або придушення реплікації ВГС ні рибавірином, ні внутрішньоклітинними метаболітами рибавірину у фізіологічних концентраціях не виявлено. Монотерапія рибавірином не призводить до елімінації ВГС (РНК вірусу гепатиту С) або поліпшення гістологічної характеристики печінки після 6-12 місяців застосування препарату та протягом 6 місяців наступних спостережень. Застосування рибавірину як єдиного терапевтичного засобу при гепатиті С, у тому числі при хронічній формі, є неефективним. Комбіноване лікування рибавірином та інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b пацієнтів з гепатитом С ефективніше, ніж монотерапія інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b. Механізм, за допомогою якого рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b виявляє противірусну дію, зокрема проти ВГС, невідомий.Показання до застосуванняПотрійна терапія: Лікування хронічного вірусного гепатиту С (генотип 1 вірусу гепатиту С) у комбінації з боцепревіром та пегінтерфероном альфа-2b у дорослих пацієнтів (18 років і старше) з компенсованим захворюванням печінки, які раніше не отримували противірусну терапію, або у пацієнтів, у яких попереднє лікування виявилося неефективним. Подвійна терапія: Лікування хронічного вірусного гепатиту С у дорослих пацієнтів та дітей віком від 3 до 18 років лише у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b. Препарат Рибавірин як монотерапія не застосовується. Пацієнти, які раніше не отримували терапію Дорослі потрійна терапія - лікування хронічного вірусного гепатиту С (генотип 1 вірусу гепатиту С) у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та боцепревіром у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки; подвійна терапія - лікування хронічного вірусного гепатиту С у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b у дорослих пацієнтів, серопозитивних до РНК вірусу гепатиту С, які не мають ознак декомпенсації захворювання печінки, з підвищеною активністю АЛТ, які раніше не отримували; подвійна терапія - лікування хронічного вірусного гепатиту С у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b у дорослих пацієнтів з компенсованим цирозом печінки та/або клінічно стабільною ВІЛ-інфекцією. Діти віком від 3 до 18 років подвійна терапія - лікування хронічного вірусного гепатиту С у комбінації з інтерфероном альфа-2b (препаратом Інтрон® А) або пегінтерфероном альфа-2b у пацієнтів дитячого віку (від 3 років), серопозитивних до РНК вірусу гепатиту С, які не мають ознак декомпенсації захворювання печінки яким лікування раніше не проводилось. При прийнятті рішення щодо необхідності лікування педіатричних пацієнтів важливо враховувати, що комбінована терапія може спричинити затримку зростання у деяких пацієнтів дитячого віку. Рішення про призначення лікування має бути ухвалене залежно від конкретного випадку. Пацієнти, які раніше отримували терапію Дорослі потрійна терапія - лікування хронічного вірусного гепатиту С (генотип 1 вірусу гепатиту С) у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та боцепревіром у пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки, у яких попереднє противірусне лікування виявилося неефективним; подвійна терапія - лікування хронічного вірусного гепатиту С у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b у пацієнтів, у яких попередня терапія інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) та рибавірином або монотерапія інтерфероном виявилася неефективною; подвійна терапія - лікування хронічного вірусного гепатиту С у комбінації з інтерфероном альфа-2b у пацієнтів, які раніше отримували монотерапію інтерфероном альфа (з нормалізацією активності АЛТ до кінця лікувального курсу), у яких згодом виник рецидив захворювання. При призначенні комбінованої терапії необхідно також керуватися інструкціями з медичного застосування інтерферону альфа, пегінтерферону альфа-2b та боцепревіру.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до рибавірину чи інших компонентів препарату; тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, що існували, як мінімум, протягом 6 місяців, що передували лікуванню; виражена депресія, суїцидальні думки чи спроби, у тому числі за даними анамнезу (тільки для дітей віком від 3 до 18 років); хронічна ниркова недостатність, кліренс креатиніну захворювання щитовидної залози, якщо вони не піддаються медикаментозній корекції; гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серповидно-клітинна анемія); аутоімуний гепатит або інші аутоімунні захворювання; цироз печінки з наявністю печінкової недостатності у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ (індекс Чайлд-П'ю ≥6); тяжкі порушення функції печінки (класи В або С за класифікацією Чайлд-П'ю) або декомпенсований цироз печінки; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; пацієнти з тяжкими виснажливими захворюваннями; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік до 3 років та маса тіла менше 25 кг. З обережністю: захворювання серцево-судинної системи (що не належать до категорій, зазначених у протипоказаннях); цукровий діабет із кетоацидотечою комою; тяжкі захворювання легень (наприклад, хронічні обструктивні захворювання легень); порушення, пов'язані з системою згортання крові (наприклад, при тромбофлебіті, емболії легеневої артерії) або значне пригнічення кровотворної функції кісткового мозку; комбіноване лікування з використанням ВААРТ (високоактивної антиретровірусної терапії) при супутній ВІЛ-інфекції (у зв'язку з токсичною дією на мітохондріальний апарат та підвищеним ризиком розвитку лактат-ацидозу); виражена депресія, суїцидальні думки чи спроби, зокрема за даними анамнезу (тільки для дорослих).Вагітність та лактаціяВагітність Під час вагітності застосування рибавірину протипоказане. Фертильність Доклінічні дані: Фертильність: у дослідженнях на тваринах рибавірин надавав оборотний вплив на сперматогенез. Тератогенність: у проведених дослідженнях значний тератогенний та/або ембріоцидний потенціал рибавірину був продемонстрований у всіх видів тварин, при цьому мінімальна доза рибавірину становила одну двадцяту від рекомендованої дози для людини. Генотоксичність: рибавірину індукує генотоксичність. Жінки дітородного віку/ контрацепція жінок та чоловіків Пацієнти жіночої статі: рибавірін протипоказаний для застосування у вагітних. Необхідно вживати особливих заходів, щоб уникнути настання вагітності у пацієнток. Лікування препаратом Рибавірин не повинно бути розпочато до отримання негативного тесту на вагітність. Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 4 місяців після завершення терапії; тести на вагітність мають проводитися щомісяця. Якщо під час лікування або протягом 4 місяців після нього настає вагітність, пацієнтку необхідно попередити про ризик значного тератогенного впливу рибавірину на плід. Пацієнти чоловічої статі та їх партнерки-жінки: необхідно вживати особливих заходів для уникнення вагітності у партнерок пацієнтів-чоловіків, які приймають препарат Рибавірин. Накопичення рибавірину відбувається внутрішньоклітинно, причому він дуже повільно виводиться з організму. Невідомо, чи рибавірин, що потрапляє в сперму, тератогенні або генотоксичні ефекти на ембріон/плід людини. За даними приблизно 300 вагітностей, за яких батько дитини приймав рибавірин, не було встановлено підвищеного ризику розвитку патологій плода або якогось особливого виду порушення внутрішньоутробного розвитку порівняно із загальною популяцією. Тим не менш, пацієнти-чоловіки або їхні партнерки-жінки повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Рібавірин та протягом 7 місяців після лікування. Пацієнтам-чоловікам,чиї партнерки-жінки вагітні, необхідно використовувати презерватив для мінімізації передачі рибавірину партнерці. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється рибавірин із грудним молоком. Через можливі небажані реакції у немовлят під час годування груддю перед початком терапії необхідно припинити грудне вигодовування.Побічна діяДорослі пацієнти Потрійна терапія інструкцію з медичного застосування боцепревіру. Подвійна терапія Безпека застосування рибавірину оцінювалася за даними чотирьох клінічних досліджень у пацієнтів, які раніше не приймали інтерферон альфа-2b (пацієнти, які раніше не отримували терапію інтерфероном): у двох дослідженнях вивчалося застосування рибавірину в комбінації з інтерфероном альфа-2b, у двох – у комбінації з пэгінтерфероном альфа-2b. У пацієнтів, які раніше приймали інтерферон альфа-2b та рибавірин або у яких лікування тривало менше стандартного терміну, може спостерігатися покращений профіль безпеки порівняно з описаним нижче. Небажані реакції, перераховані нижче, засновані на даних клінічних досліджень у дорослих пацієнтів, які раніше не приймали інтерферон, лікування яких проводилося протягом 1 року, та на підставі даних застосування препарату у постреєстраційному періоді. Певна кількість небажаних реакцій, які зазвичай приписуються терапії інтерферонами, але також зареєстрованих при терапії гепатиту С (у комбінації з рибавірином) представлені нижче. Дані про небажані реакції, представлені в інструкціях з медичного застосування пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b, також можуть бути застосовані до монотерапії інтерферонами. Небажані реакції представлені за класами органів та систем у порядку зменшення частоти відповідно до таких категорій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1 /100 до та Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – вірусні інфекції, фарингіт; часто – бактеріальні інфекції (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекції дихальних шляхів, бронхіт, інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, синусит, середній отит, риніт, інфекції сечовивідних шляхів; нечасто – інфекції у місці введення, інфекція нижніх дихальних шляхів; рідко – пневмонія*. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – неуточнені новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, нейтропенія; часто - гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія; дуже рідко – апластична анемія*; невідомо – справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Порушення з боку імунної системи: нечасто – підвищена чутливість, рідко – саркоїдоз*, ревматоїдний артрит (вперше що виник або погіршення стану); невідомо - синдром Фогта-Коянагі-Харади, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив'янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію. Порушення з боку ендокринної системи: часто – гіпотиреоз, гіпертиреоз. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія; часто – гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, підвищення апетиту; нечасто – цукровий діабет, гіпертригліцерімія*. Порушення з боку психіки: дуже часто – депресія, безсоння, емоційна лабільність, тривожність; часто – суїцидальні думки, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, патологічна поведінка, нервозність, порушення сну, тривожні сновидіння, зниження лібідо, апатія, плаксивість; нечасто – суїцидальні спроби, панічна атака, галюцинації; рідко – біполярний розлад*; дуже рідко – суїцид; невідомо – гоміцидальні думки*, манія*, зміна психічного статусу. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення, сухість у роті, порушення концентрації уваги; часто - амнезія, погіршення пам'яті, непритомність, мігрень, атаксія, парестезії, дисфонія, втрата смаку, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонус, сонливість, порушення уваги, тремор, спотворення смаку; нечасто – нейропатія, периферична нейропатія; рідко - судомні напади (судоми) *; дуже рідко – крововилив у мозок*, цереброваскулярна ішемія*, енцефалопатія*, полінейропатія*; невідомо – параліч лицевого нерва, мононейропатії. Порушення з боку органу зору: часто - порушення зору, нечіткість зору, кон'юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, викривлення зорового сприйняття, патологія слізних залоз, сухість очей; рідко - крововиливи в сітківку*, ретинопатії (включаючи набряк жовтої плями)*, тромбоз артерій сітківки*, тромбоз вен сітківки*, неврит зорового нерва*, набряк диску зорового нерва*, зниження гостроти зору або випадання полів. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто - вертиго, порушення або втрата слуху, дзвін у вухах, біль у вухах. Порушення з боку серця: часто – відчуття серцебиття, тахікардія; нечасто – інфаркт міокарда; рідко – кардіоміопатія*, аритмія*; дуже рідко – ішемія серця*; невідомо - перикардіальний випіт *, перикардит *. Порушення з боку судин: часто – зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, “припливи”; рідко – васкуліт; дуже рідко – ішемія периферичних тканин*. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка, кашель; часто – носова кровотеча, респіраторні порушення, закладеність дихальних шляхів, синусит, набряк слизової оболонки носа, ринорея, збільшення секреції слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, біль у горлі, непродуктивний кашель; дуже рідко – легеневі інфільтрати, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, біль у животі; часто - виразковий стоматит, стоматит, виразки в ротовій порожнині, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, шлунково-кишковий рефлюкс*, глосит, хейліт, здуття живота, кровоточивість ясен, гінгівіт, частий рідкий стілець, ураження зубів метеоризм; нечасто – панкреатит, біль у порожнині рота; рідко – ішемічний коліт; дуже рідко - виразковий коліт *; невідомо – порушення з боку періодонту, порушення з боку зубів, пігментація язика. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія*; дуже рідко – гепатотоксичність (в т.ч. з летальним кінцем)*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, свербіж, сухість шкіри, висипання; часто - псоріаз, погіршення перебігу вже існуючого псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, еритематозний висип, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункульоз, еритема, кропив'янка, порушення з боку шкіри, геом порушення з боку нігтів; рідко – саркоїдоз шкіри; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*, мультиформна та ексудативна еритема*. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у м'язах та кістках; часто – артрит, біль у спині, м'язові спазми, біль у кінцівці; нечасто – біль у кістках, м'язова слабкість; рідко – рабдоміоліз*, міозит*. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – часте сечовипускання, поліурія, порушення показників сечі; рідко – порушення функції нирок, ниркова недостатність; дуже рідко – нефротичний синдром*. Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: часто – жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у молочних залозах, дисфункція яєчників, порушення з боку піхви; чоловіки: імпотенція, простатит, еректильна дисфункція, порушення статевої функції без зазначення точного діагнозу*. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – запалення у місці ін'єкції, реакції у місці ін'єкції, стомлюваність, озноб, лихоманка, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість; часто – біль у грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, біль у місці ін'єкції, порушення відчуттів, спрага; нечасто – набряк особи; рідко – некроз місця ін'єкції. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження маси тіла; часто – серцевий шум. * Оскільки рибавірин завжди призначається у комбінації з інтерфероном альфа, а перелічені небажані реакції зареєстровані у післяреєстраційному періоді, частоту реакцій визначити неможливо. Частота, зазначена вище, заснована на даних клінічних досліджень застосування рибавірину в комбінації з інтерфероном альфа-2b (пегільованим та непегільованим). У 30% пацієнтів, які приймали рибавірин та пегінтерферон альфа-2b, та у 37% пацієнтів, які приймали рибавірин та інтерферон альфа-2b, спостерігалося зниження концентрацій гемоглобіну більш ніж на 4 г/дл. У 14% дорослих пацієнтів та 7% дітей віком від 3 до 18 років, які приймали рибавірин у комбінації з пэгінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, концентрації гемоглобіну знизилися до 10 г/дл і нижче. У більшості випадків були зареєстровані легкі ступені анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії (1 або 2 ступені за шкалою ВООЗ). Були зареєстровані деякі випадки важкої нейтропенії у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (шкала ВООЗ, 3 ступінь: 39 із 186 [21%]; і шкала ВООЗ, 4 ступінь: 13 із 186 [7%]); лейкопенія 3 ступеня за шкалою ВООЗ була зареєстрована у 7% пацієнтів із цієї групи. Збільшення концентрацій сечової кислоти та непрямого білірубіну, пов'язане з гемолізом, спостерігалося у деяких пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та інтерфероном альфа-2b у клінічних дослідженнях, але через 4 тижні після закінчення концентрації поверталися до вихідних значень. У кількох випадках серед пацієнтів з підвищеною концентрацією сечової кислоти була зареєстрована подагра, але нікому з них не потрібна була зміна лікування, і ніхто не був виключений з клінічних досліджень. Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ У пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ, які приймають рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, іншими небажаними реакціями (що не спостерігалися у пацієнтів тільки з гепатитом С), частота яких склала >5%: кандидоз порожнини рота (14%), набута ліподистрофія (13%), зниження концентрації лімфоцитів CD4 (8%), зниження апетиту (8%), збільшення активності гамма-глутамілтрансферази (9%), біль у спині (5%), підвищення активності амілази у крові (6%) , підвищення концентрації молочної кислоти в крові (5%), цитолітичний гепатит (6%), підвищення активності ліпази (6%) та біль у кінцівках (6%). Мітохондріальна токсичність Мітохондріальна токсичність та лактат-ацидоз були зареєстровані у ВІЛ-позитивних пацієнтів, які приймали НДПТ та рибавірин для лікування гепатиту С. Лабораторні значення у пацієнтів із ко-інфекцією ВГС/ВІЛ Хоча гематологічні порушення у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії частіше виникали у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ, більшість цих реакцій піддавалися корекції шляхом зміни дози та рідко вимагали відміни терапії. Гематологічні порушення частіше реєструвалися у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, ніж у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b. За даними дослідження, зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм3, а також зниження кількості тромбоцитів нижче 50000/мм спостерігалося у 4% (8/194) пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b. Анемія (гемоглобін Зниження кількості лімфоцитів CD4 Лікування рибавірином у комбінації з пэгінтерфероном альфа-2b було пов'язане зі зниженням абсолютної кількості клітин CD4+ протягом перших 4 тижнів без зменшення відсоткового співвідношення клітин CD4+. Зниження кількості клітин CD4+ було оборотним після зменшення дози або припинення терапії. Застосування рибавірину в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не мало значного негативного впливу на контроль віремії ВІЛ під час лікування або після. Дані безпеки для пацієнтів з ко-інфекцією з кількістю клітин CD4+ При сумісному прийомі антиретровірусних препаратів та препаратів для лікування ВГС для виявлення специфічної токсичності кожного препарату та розвитку перехресної токсичності рибавірину та пегінтерферону альфа-2b слід ознайомитись з інструкцією з медичного застосування кожного із застосовуваних препаратів. Діти віком від 3 до 18 років (тільки подвійна терапія) У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b У клінічному дослідженні у 107 дітей (від 3 до 18 років), які отримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином, зміна доз знадобилася у 25% випадків, переважно через анемію, нейтропенію та зниження маси тіла. В цілому, профіль небажаних реакцій у дітей відповідав профілю, що спостерігається у дорослих, хоча була можливість затримки зростання. Під час комбінованої терапії пэгільованим інтерфероном альфа-2b та рибавірином тривалістю до 48 тижнів спостерігалося зменшення швидкості росту, що призводило до того, що зростання деяких пацієнтів було нижчим за норму. Зниження маси тіла та затримка росту були дуже частими явищами під час лікування (по закінченні лікування середнє зниження від вихідного значення маси тіла та зростання склало 15 та 8 процентилів відповідно); також зменшувалася швидкість зростання ( Наприкінці 24 тижня контролю після закінчення лікування середнє зниження від вихідного значення маси тіла і зростання склало 3 і 7 процентів відповідно, і у 20% дітей спостерігалося зменшення швидкості росту (15 процентилей з моменту, що передує лікуванню, до кінця п'ятирічного дослідження з наступним спостереженням порівняно з вихідним значенням У 11% дітей (5/46), які отримували терапію протягом 24 тижнів, і у 13% дітей (6/48), які отримували терапію протягом 48 тижнів, спостерігалося зниження зростання щодо базової лінії більш ніж на 30 відсотків співвідношення зростання-віку з моменту, що передує лікуванню, до кінця п'ятирічного дослідження з подальшим спостереженням.отримували лікування протягом 24 тижнів, та 5,5 проценти у дітей, які отримували лікування протягом 48 тижнів. Індекс маси тіла зменшувався на 1,8 та 7,5 відсотка відповідно. У цьому дослідженні найпоширенішими реакціями в усіх пацієнтів були лихоманка (80%), біль голови (62%), нейтропенія (33%), втома (30%), анорексія (29%) і почервоніння у місці ін'єкції (29%). Тільки у 1 пацієнта лікування було припинено внаслідок розвитку небажаної реакції (тромбоцитопенії). Більшість небажаних реакцій, зареєстрованих у цьому дослідженні, були легким і середнім ступенем тяжкості. Тяжкі небажані реакції були зареєстровані в 7% (8/107) випадків і включали біль у місці ін'єкції (1%), біль у кінцівках (1%), головний біль (1%), нейтропенію (1%) та лихоманку (4%) ). Істотними небажаними реакціями у даній популяції пацієнтів були нервозність (8%), агресія (3%), гнів (2%), депресія/пригнічений настрій (4%) та гіпофункція щитовидної залози (3%). 5 пацієнтів приймали левотироксин щодо гіпофункції щитовидної залози/підвищеної концентрації тиреотропного гормону (ТТГ). У комбінації з інтерфероном альфа-2b У клінічних дослідженнях 118 дітей віком від 3 до 18 років, які отримували комбіновану терапію інтерфероном альфа-2b та рибавірином, у 6% лікування було припинено через небажані реакції. Загалом профіль небажаних реакцій в обмеженій популяції дітей віком від 3 до 18 років був схожий з профілем, що спостерігається у дорослих, однак у дитячій популяції виникали побоювання щодо затримки зростання, оскільки під час лікування спостерігалося зменшення швидкості зростання (середнє зниження зростання 9%) маси тіла (середнє зниження маси тіла 13%). Протягом 5 років подальшого спостереження середнє зростання дітей склало 44 процентиля, що було нижче середнього значення у нормальної популяції і менше їх середнього початкового зростання (48 процентилей). Двадцять (21%) з 97 дітей мали >15% зниження зростання, з яких 10 з 20 дітей мали >30% зниження зростання з моменту початку лікування до кінця довгострокового спостереження (до 5 років). Для 14 з цих пацієнтів відоме підсумкове зростання у дорослому віці (10-12 років після закінчення терапії), який показав, що у 12 пацієнтів спостерігався дефіцит зростання (більше 15%). Протягом комбінованої терапії інтерфероном альфа-2b та рибавірином тривалістю до 48 тижнів спостерігалося зменшення швидкості росту, що призводило до того, що зростання деяких пацієнтів до досягнення дорослого віку було нижчим за норму. Зниження середнього відсотка зростання проти вихідним значенням наприкінці довгострокового періоду спостереження переважало в дітей віком препубертатного віку. Більше того, у цій групі пацієнтів суїцидальні думки та спроби суїциду спостерігалися частіше, ніж у дорослих (2,4% порівняно з 1%) під час лікування та протягом 6 місяців наступного спостереження. Як і у дорослих пацієнтів, у дітей віком від 3 до 18 років також розвивалися інші порушення психічної сфери (наприклад, депресія, емоційна лабільність та сонливість). Крім того, ураження місця ін'єкції, лихоманка, анорексія, блювання та емоційна лабільність зустрічалися частіше у дітей віком від 3 до 18 років у порівнянні з дорослими пацієнтами. Зміна доз знадобилася в 30% випадків, в основному через анемію та нейтропенію. Небажані реакції, наведені нижче, засновані на даних двох багатоцентрових клінічних досліджень застосування рибавірину в комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b у дітей віком від 3 до 18 років. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – вірусна інфекція, фарингіт; часто - грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, інфекції легень, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, герпес порожнини рота, інфекції, викликані вірусом простого герпесу, інфекції сечовивідних шляхів, нечасто - пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – неуточнені новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, нейтропенія; часто – лімфаденопатія, тромбоцитопенія. Порушення з боку ендокринної системи: дуже часто – гіпотиреоз; часто – гіпертиреоз, вірилізм. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія, зниження апетиту, підвищення апетиту; часто – гіпертригліцеридемія, гіперурикемія. Порушення з боку психіки: дуже часто – депресія, безсоння, емоційна лабільність; часто – суїцидальні думки, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, поведінковий розлад, ажитація, сомнамбулізм, тривожність, зміни настрою, занепокоєння, нервозність, порушення сну, патологічні сновидіння, апатія; нечасто - порушення поведінки, пригнічений настрій, емоційні розлади, страх, тривожні сновидіння. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення; часто – гіперкінези, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, порушення концентрації уваги, сонливість, погана якість сну; нечасто – невралгія, летаргія, психомоторне збудження. Порушення з боку органу зору: часто – кон'юнктивіт, біль у власних очах, порушення зору, порушення з боку слізних залоз; нечасто - крововиливи в кон'юнктиву, свербіж в очах, кератит, нечіткість зору, фотофобія. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго. Порушення з боку серця: часто – тахікардія, відчуття серцебиття. Порушення з боку судин: часто - блідість шкірних покривів, "припливи"; нечасто – зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - задишка, прискорене дихання, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення в носі, ринорея, біль у глотці; нечасто - свистяче дихання, дискомфорт у носі. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, біль у верхніх відділах живота, блювання, діарея, нудота; часто - виразки в ротовій порожнині, виразковий стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейлоз, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, порушення з боку прямої кишки, запор, рідкий стілець, зубний біль, порушення з боку зубів, дискомфорт у шлунку, біль порожнини; нечасто – гінгівіт. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – порушення функції печінки; нечасто – гепатомегалія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, висипання; часто - свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, пітливість, акне, захворювання шкіри, порушення структури нігтів, знебарвлення шкіри, сухість шкіри, еритема, гематома; нечасто – патологічна пігментація, атопічний дерматит, лущення шкіри. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія, м'язові болі; часто – біль у кінцівці, біль у спині, м'язові контрактури. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – енурез, розлади сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія. Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: часто – жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, порушення з боку піхви; чоловіки: біль у яєчку; нечасто – жінки: дисменорея. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – запалення у місці ін'єкції, реакції у місці ін'єкції, еритема у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, втома, стомлюваність, лихоманка, озноб, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, подразнення; часто - біль у грудній клітці, набряки, свербіж у місці ін'єкції, висип у місці ін'єкції, сухість місця ін'єкції, почуття холоду; нечасто – дискомфорт у грудній клітці, біль у ділянці обличчя, ущільнення місця ін'єкції. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження швидкості росту (зменшення росту та/або маси тіла на даний вік); часто – підвищення концентрації ТТГ, підвищення концентрації тиреоглобуліну; нечасто – позитивні антитіла до щитовидної залози. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – ушкодження шкіри; нечасто – контузія. Більшість змін лабораторних показників у клінічних дослідженнях застосування рибавірину/пегінтерферону альфа-2b були легкими або середніми. Зниження концентрації гемоглобіну, лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів та збільшення білірубіну може вимагати зменшення дози або відміни терапії (див. "Спосіб застосування та дози"). Хоча в клінічних дослідженнях при лікуванні рибавірином/пегінтерфероном альфа-2b спостерігалися зміни лабораторних значень, через кілька тижнів після закінчення лікування вони приходили до нормальних показників. Якщо будь-які із зазначених в інструкції небажаних явищ посилюються, або Ви помітили будь-які інші небажані явища, які не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиВивчення взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилося лише за участю дорослих пацієнтів. Згідно з результатами досліджень in vitro, проведених на мікросомальних препаратах печінки людини та щури, не було встановлено метаболізму рибавірину, зумовленого ізоферментами цитохрому Р450. Рибавірин не пригнічує ізоферменти цитохрому Р450. Дані токсичних досліджень не свідчать, що рибавірин індукує ферменти печінки. Таким чином, існує лише мінімальна можливість взаємодій, пов'язаних із ізоферментами цитохрому Р450. Рибавірин, справляючи інгібуючий ефект на інозинмонофосфатдегідрогеназу, може порушити метаболізм азатіоприну, призводячи до накопичення 6-метилтіоінозину монофосфату, що сприяє появі мієлотоксичності у пацієнтів, які приймають азатіоприн. Необхідно уникати одночасного застосування пегільованих інтерферонів альфа та рибавірину з азатіоприном. В окремих випадках, коли користь від одночасного застосування рибавірину та азатіоприну перевищує потенційний ризик, рекомендується проводити ретельний контроль показників крові для виявлення ознак мієлотоксичності. Якщо такі відсутні, лікування цими препаратами має бути припинено (див. розділ "Особливі вказівки"). Дослідження взаємодії рибавірину та інших лікарських засобів, за винятком пэгінтерфрону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів, не проводилося. Інтерферон альфа-2b: у фармакокінетичному дослідженні із застосуванням багаторазових доз не було виявлено фармакокінетичних взаємодій між рибавірином та пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Антациди: при одночасному застосуванні антациду, що містить магній, алюміній або симетикон, біодоступність рибавірину 600 мг знижувалася; AUCtf знижувалася на 14%. Можливо, зменшення біодоступності рибавірину в даному дослідженні було викликане затримкою транспорту рибавірину або зміною pH. Ця взаємодія не визнана клінічно значущою. Аналоги нуклеозидів: застосування аналогів нуклеозидів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами призводило до розвитку лактат-ацидозу. Рибавірин збільшує кількість фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів in vitro. Ця активність може збільшувати ризик розвитку лактат-ацидозу, спричиненого аналогами пуринових нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром). Одночасне застосування рибавірину та диданозину не рекомендується. Були зареєстровані випадки мітохондріальної токсичності, зокрема, лактат-ацидозу та панкреатиту, причому деякі мали летальний кінець. При включенні зидовудину в схему лікування ВІЛ прийом рибавірину викликав анемію, хоча точний механізм цього явища не відомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується через підвищений ризик розвитку анемії. Необхідно розглянути можливість заміни зидовудину в комбінованій антиретровірусній терапії (APT), якщо така вже була призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з анамнезом анемії, спричиненої застосуванням зидовудину. Можливість взаємодії може зберігатися до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення терапії рибавірином через довгий період напіввиведення. Немає даних про те, що рибавірин взаємодіє з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеази. У літературі представлені суперечливі дані про одночасне застосування абакавіру та рибавірину. Деякі дані свідчать про те, що пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ, які отримують APT, що містить абакавір, можуть перебувати в групі ризику розвитку більш слабкої відповіді на терапію пэгільованим інтерфероном/рибавірином. При одночасному застосуванні цих препаратів необхідно бути обережними.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини. Доза препарату Рибавірин розраховується на підставі маси тіла пацієнта. Капсули препарату Рибавірин повинні прийматися внутрішньо щодня (вранці та ввечері) під час їди. Лікування повинен починати і потім постійно контролювати терапевт із досвідом лікування хронічного гепатиту С. Препарат Рибавірин повинен застосовуватися у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b (подвійна терапія) або у дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом C генотипу 1 у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та боцепревіром (тричі). Інформація щодо застосування боцепревіру, пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b представлена в інструкціях із застосування цих лікарських препаратів. Рекомендовані дози Дорослі пацієнти Доза препарату Рибавірин розраховується на основі маси тіла пацієнта (див. Таблицю 1). Рибавірин повинен застосовуватися у комбінації з інтерфероном альфа-2b (3 млн ME 3 рази на тиждень) або пегінтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/тиждень). Вибір комбінованої схеми полягає в особливостях захворювання пацієнта. Застосовувані препарати повинні відбиратися на підставі передбачуваної ефективності та безпеки комбінованої терапії індивідуально для кожного пацієнта. Таблиця 1. Рекомендовані дози, залежно від маси тіла пацієнта Маса тіла пацієнта (кг) Добова доза рибавірину Кількість капсул по 200 мг Режим дозування <65 800 мг 4 2 капсули вранці, 2 капсули ввечері 65-80 1000 мг 5 2 капсули вранці, 3 капсули ввечері 81-105 1200 мг 6 3 капсули вранці, 3 капсули ввечері >105 1400 мг 7 3 капсули вранці, 4 капсули ввечері Препарат Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та боцепревіром або тільки з пегінтерфероном альфа-2b: Тривалість лікування. Пацієнти, які раніше не отримували терапію Потрійна терапія: Інформація представлена в інструкціях із застосування препаратів боцепревіру та пэг-інтерферону альфа-2b. Подвійна терапія з пегінтерфероном альфа-2b: Можливість прогнозування стійкої вірусологічної відповіді: малоймовірно, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 1, у яких не вдається досягти невизначеного РНК ВГС у крові або продемонструвати адекватну вірусологічну відповідь на 4 або 12 тижні, досягнуто стійкої вірусологічної відповіді. У даних пацієнтів має бути розглянута можливість відміни лікування. Генотип 1: У пацієнтів, у яких РНК ВГС не визначається на 12 тижні лікування, лікування має тривати ще 9 місяців (тобто всього 48 тижнів). - У пацієнтів, з певним, але ≥2 log10 зниженням РНК ВГС порівняно з вихідним на 12 тижні лікування, має бути наведена оцінка лікування на 24 тижні і, якщо РНК ВГС не визначається, повний курс терапії має бути продовжений (тобто. всього 48 тижнів). Якщо РНК ВГС на 24 тижні лікування все ще визначається, необхідно скасувати терапію. У пацієнтів з ВГС генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням ( Генотип 2 чи 3. Для всіх пацієнтів рекомендується лікування у вигляді подвійної терапії протягом 24 тижнів, за винятком пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ, для яких курс лікування повинен становити 48 тижнів. Генотип 4 В цілому вважається, що пацієнти, які мають ВГС генотипу 4, складніше піддаються лікуванню. Обмежені дані досліджень (n=66) вказують на те, що таким пацієнтам можна проводити курс терапії, рівнозначний курс для пацієнтів з ВГС генотипу 1. Тривалість лікування. Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ, які раніше не отримували терапію Подвійна терапія: Рекомендована тривалість лікування препаратом Рибавірин у дозі, розрахованій на підставі маси тіла (див. Таблицю 1), у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ становить 48 тижнів подвійної терапії, незалежно від генотипу ВГС. Можливість прогнозування відповіді та її відсутності у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ, які раніше не отримували терапію: рання вірусологічна відповідь на 12 тижні, яка визначається як 2 log10 зниження вірусного навантаження або невизначені значення РНК ВГС, є показником стійкої відповіді. Негативний параметр передбачуваності відповіді у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, становив 99% (67/68). Позитивне значення від передбачуваної відповіді у 50% спостерігалося у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ, які отримували подвійну терапію (52/104). Тривалість лікування. Пацієнти, які отримують повторне лікування Потрійна терапія: Інформація представлена в інструкціях із застосування препаратів боцепревіру та пэг-інтерферону альфа-2b. Подвійна терапія з пегінтерфероном альфа-2b: Можливість прогнозування стійкої вірусологічної відповіді: усі пацієнти, незалежно від генотипу ВГС, у яких значення РНК ВГС у сироватці було нижчим за межі виявлення на 12 тижні, повинні отримувати курс лікування протягом 48 тижнів. Малоймовірно, що у пацієнтів, які раніше отримували лікування, у яких не було досягнуто вірусологічної відповіді (тобто значення РНК ВГС нижче меж виявлення) на 12 тижні, буде досягнуто вірусологічної відповіді на 48 тижні терапії. Повторне лікування тривалістю понад 48 тижнів у пацієнтів з ВГС генотипу 1 без відповіді на попередню терапію із застосуванням комбінованої терапії з пегільованим інтерфероном альфа-2b та рибавірином не вивчалося. Препарат Рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b (тільки подвійна терапія): Тривалість лікування з інтерфероном альфа-2b: На підставі результатів клінічних досліджень пацієнтам рекомендується отримувати подвійну терапію протягом щонайменше 6 місяців. Під час клінічних досліджень, що тривали 1 рік, для пацієнтів, у яких не було досягнуто вірусологічної відповіді через 6 місяців лікування (тобто значення РНК ВГС нижче меж виявлення), ймовірність подальшого досягнення вірусологічної відповіді була вкрай мала (тобто значення РНК ВГС нижче меж виявлення через 6 місяців після відміни лікування). 1. Генотип 1. Подвійна терапія повинна тривати ще 6 місяців (тобто всього 1 рік) у пацієнтів з відсутністю РНК ВГС через 6 місяців після лікування. Генотипи, відмінні від 1 Рішення про продовження подвійної терапії до 1 року у пацієнтів з відсутністю РНК ВГС після 6 місяців лікування має бути зумовлене іншими прогностичними факторами (наприклад, вік >40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз печінки). Діти віком від 3 до 18 років (подвійна терапія) Доза препарату Рибавірин для дітей віком від 3 до 18 років повинна розраховуватися на підставі маси тіла пацієнта, доза пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b (препарату Інтрон® А) – на підставі площі поверхні тіла. Доза для комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b: Рекомендована доза пегінтерферону альфа-2b становить 60 мкг/м2/тиждень підшкірно у комбінації з препаратом Рибавірин 15 мг/кг/добу (див. Таблицю 2). Доза для комбінованої терапії з інтерфероном альфа-2b (препаратом Інтрон® А): У клінічних дослідженнях, проведених у даної популяції пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовувалися у дозі 15 мг/кг/добу та 3 млн МО/м2 3 рази на тиждень відповідно (див. Таблицю 2). Таблиця 2. Рекомендовані дози залежно від маси тіла пацієнта при застосуванні комбінованої терапії з інтерфероном альфа-2b (препаратом Інтрон® А) або пегінтерфероном альфа-2b Маса тіла пацієнта (кг) Добова доза рибавірину Кількість капсул по 200 мг Режим дозування 25-36 400 мг 2 1 капсула вранці, 1 капсула ввечері 37-49 600 мг 3 1 капсула вранці, 2 капсули ввечері 50-65 800 мг 4 2 капсули вранці, 2 капсули ввечері >65 таблицю розрахунку доз для дорослих пацієнтів (Таблиця 1) Тривалість лікування у дітей віком від 3 до 18 років Генотип 1: рекомендована тривалість подвійної терапії становить 1 рік. У клінічних дослідженнях комбінованої терапії зі стандартним інтерфероном у дітей віком від 3 до 18 років (негативне передиктивне значення для інтерферону альфа-2Ь/рибавірину становить 96%) було встановлено, що якщо у пацієнтів на 12 тижні не досягається вірусологічна відповідь, пізніше відповіді досягнуто не буде. Тому рекомендується, щоб у дітей, які отримують комбіновану терапію у вигляді інтерферону альфа-2b (пегільованого або непегільованого) та препарату Рибавірин, дане лікування було скасовано, якщо на 12 тижні значення РНК ВГС знизилося на Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість подвійної терапії становить 24 тижні. Генотип 4: у клінічному дослідженні застосування пегінтерферону альфа-2b/рибавірину брали участь лише 5 дітей віком від 3 до 18 років з ВГС генотипу 4. Рекомендована тривалість подвійної терапії становить 1 рік. Лікування пегінтерфероном альфа-2Ь/рибавірином має бути припинено, якщо значення РНК ВГС на 12 тижні знизилося Корекція режиму дозування для всіх пацієнтів Комбінована терапія: Якщо при застосуванні комбінованої терапії препаратом Рибавірин та пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, або препаратом Рибавірин та пегінтерфероном альфа-2b та боцепревіром спостерігаються серйозні небажані реакції або відхилення даних лабораторних аналізів, необхідно докоригувати зникнення реакцій. Зменшення доз боцепревіру не рекомендується. У клінічних дослідженнях для модифікації дози було розроблено керівництво (Таблиця 3). Оскільки чітке дотримання режиму терапії є дуже важливим для її результату, доза повинна бути якомога ближче до рекомендованої дози. Слід враховувати можливий негативний вплив на зменшення дози рибавірину на ефективність лікування. Таблиця 3. Методичні вказівки щодо зміни доз комбінованої терапії на підставі даних лабораторних показників Лабораторні показники Зниження дози тільки препарату Рибавірин (див. Примітку 1), якщо: Зниження дози тільки інтерферону апьфа-2b або пегінтерферону альфа-2b (див. Примітку 2), якщо: Припинення терапії, якщо *: Концентрація гемоглобіну <100 г/л - <85 г/л Концентрація гемоглобіну у пацієнтів із захворюванням серця у стабільній формі. Концентрація гемоглобіну знизилася на ≥20 г/л протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози). <120 г/л через 4 тижні після зниження дози Діти віком від 3 до 18 років Концентрація гемоглобіну Не застосовується Число лейкоцитів - <1,5x109/л <1,0x109/л Число нейтрофілів - <0,75x109/л <0,5x109/л Число тромбоцитів Дорослі: <50x109/л Діти віком від 3 до 18 років < 70x109/л Дорослі: <25x109/л Діти віком від 3 до 18 років <50x109/л Концентрація пов'язаного білірубіну - - 2,5хВГН** Концентрація вільного білірубіну >0,05 г/л Протягом >4 тижнів Дорослі: >0,04 г/л Діти віком від 3 до 18 років при лікуванні інтерфероном альфа-2b >0,05 г/л; при лікуванні пегітерфероном альфа-2b >0,04 г/л Концентрація креатиніну - - >0,02 г/л Кліренс креатиніну - - Скасувати рибавірин, якщо <50 мл/хв. Аланін-амінотрансфераза або Аспартат-амінотрансфераза 2 х (базове значення) та 10 х ВГН** або 2 х (базове значення) та 10 х ВГН** * Див. критерії зміни доз та відміни лікарських препаратів пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b в інструкціях щодо застосування даних лікарських препаратів. ** ВГН – верхня межа норми. Примітка 1: у дорослих пацієнтів перше зменшення дози препарату Рибавірин становить 200 мг на добу (у пацієнтів, які приймають 1400 мг на добу, зменшення дози має становити 400 мг на добу). При необхідності друге зменшення дози препарату Рибавірин становить додаткові 200 мг на добу. Пацієнти, у яких щоденна доза препарату Рибавірин знижена до 600 мг, приймають 1 капсулу 200 мг уранці та 2 капсули 200 мг увечері. У дітей віком від 3 до 18 років, які приймають рибавірин та пегінтерферон альфа-2b, перше зменшення дози препарату Рибавірин становить до 12 мг/кг/добу, друге зменшення дози – до 8 мг/кг/добу. У дітей віком від 3 до 18 років, які приймають рибавірин та інтерферон альфа-2b, доза препарату Рібавірин знижується до 7,5 мг/кг/добу. Примітка 2: у дорослих пацієнтів, які приймають рибавірин та пегінтерферон альфа-2b, перше зменшення дози пегінтерферону альфа-2b становить до 1 мкг/кг/тиждень. При необхідності друге зменшення дози пегінтерферону альфа-2b становить 0,5 мкг/кг/тиждень. У дітей віком від 3 до 18 років, які приймають рибавірин та пегінтерферон альфа-2b, перше зменшення дози пегінтерферону альфа-2b становить до 40 мкг/м2/тиждень, друге зменшення дози пегінтерферону альфа-2b становить до 20 мкг/м2/не. У дорослих та дітей віком від 3 до 18 років, які приймають рибавірин та інтерферон альфа-2b, слід зменшувати дозу інтерферону альфа-2b у 2 рази. Особливі групи пацієнтів Застосування у разі порушення функції нирок Фармакокінетика рибавірину змінюється у пацієнтів з порушенням функції нирок через зниження явного кліренсу креатиніну у даних пацієнтів. Таким чином, до початку лікування препаратом Рибавірин рекомендується оцінити функцію нирок у всіх пацієнтів. Пацієнти з кліренсом креатиніну Якщо концентрація креатиніну в сироватці збільшується до >0,02 г/л (Таблиця 3), то лікування препаратом Рибавірин та пегінтерфероном альфа-2b/інтерфероном альфа-2b необхідно відмінити. Застосування у разі порушення функції печінки Між прийомом рибавірину та функціями печінки не встановлено фармакокінетичного взаємозв'язку. Таким чином, не потрібно коригувати дозу препарату Рибавірин у пацієнтів з порушенням функції печінки. Застосування рибавірину протипоказане у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю або декомпенсованим цирозом печінки. Застосування у людей похилого віку (старше 65 років) Не спостерігається значної залежності фармакокінетики рибавірину від віку пацієнта. Однак, як і у молодших пацієнтів, перед початком застосування препарату Рибавірин необхідно оцінити функцію нирок. Застосування у пацієнтів молодше 18 років Препарат Рібавірин може застосовуватися у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b у дітей віком від 3 до 18 років. Безпека та ефективність препарату Рибавірин у комбінації з іншими формами інтерферону (тобто альфа-2b) у даної категорії пацієнтів не вивчалися. Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ У пацієнтів, які приймають нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НДТ) у комбінації з рибавірином та інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b, може спостерігатися підвищений ризик розвитку мітохондріальної токсичності, лактат-ацидозу та декомпенсації захворювань печінки. Необхідно ознайомитись з інструкціями щодо медичного застосування даних лікарських препаратів.ПередозуванняПотрійна терапія Інформація представлена в інструкції із застосування лікарського препарату боцепревір. Подвійна терапія Відома максимальна прийнята доза рибавірину склала 10 г у капсулах (50 капсул по 200 мг) та 39 млн ME інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін'єкцій (13 підшкірних ін'єкцій по 3 млн ME). Ці кількості ввів собі один пацієнт протягом 1-го дня з метою самогубства. Пацієнт перебував протягом 2 днів у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних небажаних явищ, пов'язаних із передозуванням, не спостерігалося. Антидот невідомий, гемодіаліз та перитонеальні діалізи неефективні, лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНа підставі результатів клінічних досліджень можна стверджувати, що застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, і препарат Рибавірин не може застосовуватися у вигляді монотерапії. Безпека та ефективність були встановлені лише для комбінованої терапії рибавірином та розчинами для ін'єкцій пегінтерфірону альфа-2b або інтерферону альфа-2b. У всіх пацієнтів, включених у дослідження хронічного гепатиту С, була проведена біопсія печінки перед включенням у дослідження, але у певних випадках (наприклад, у пацієнтів із ВГС 2 та 3 генотипу) лікування може проводитись без гістологічних даних. Рішення про необхідність проведення біопсії печінки до початку лікування має бути обґрунтоване на рекомендаціях поточних методичних вказівок. Порушення психіки та порушення з боку центральної нервової системи (ЦНС) При проведенні комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b і навіть протягом 6 місяців після відміни лікування у деяких пацієнтів спостерігалися тяжкі порушення ЦНС, зокрема, депресія, суїцидальні думки або спроби суїциду. У дітей віком від 3 до 18 років, які приймали рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцидальні думки або спроби суїциду спостерігалися більш часто, ніж у дорослих (2,4% порівняно з 1%) під час лікування та протягом наступного 6- місячного періоду спостереження. Як і у дорослих, у дітей віком від 3 до 18 років спостерігалися інші небажані психічні реакції (наприклад, депресія, емоційна лабільність та сонливість). Інші ефекти з боку ЦНС, що включають агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших, наприклад, гоміцидальні думки), біполярний розлад, манію, сплутаність і зміна свідомості, також спостерігалися при застосуванні інтерферонів альфа. У пацієнтів слід проводити ретельний контроль ознак або симптомів психічних захворювань. Якщо подібні симптоми з'являються, лікар повинен враховувати потенційну небезпеку даних небажаних ефектів і підібрати відповідну лікарську терапію. Якщо цей стан не минає або стає більш важким і виявляються суїцидальні думки або гоміцидальні думки, рекомендується відмінити лікування препаратом Рибавірин та пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та призначити відповідне психіатричне лікування. Наявність або анамнез тяжких психічних захворювань Якщо лікування препаратом Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідним у дорослих пацієнтів з наявністю або наявних в анамнезі психічних захворювань, воно має бути розпочато лише після відповідної діагностики та лікування психічних захворювань. Застосування рибавірину та інтерферону альфа-2b або пегінтерферону альфа-2b у дітей віком від 3 до 18 років з наявністю або анамнезом тяжких психічних захворювань протипоказано. Пацієнти з розладом, спричиненим вживанням психоактивних речовин При лікуванні інтерфероном альфа пацієнти з гепатитом С, які страждають на розлад, викликаний вживанням психоактивних речовин (алкоголь, марихуана тощо), входять до групи пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку психічних захворювань або погіршенням існуючих. Якщо лікування інтерфероном альфа для цих пацієнтів є необхідним, то наявність супутніх захворювань та можливе зловживання психоактивними речовинами мають бути ретельно оцінені перед початком терапії. Для оцінки, лікування та спостереження за пацієнтами можуть бути залучені спеціалісти інших напрямів, включаючи психіатра чи нарколога. Під час проведення лікування та після його припинення пацієнт повинен перебувати під наглядом фахівця. При повторному виникненні чи розвитку психічних захворювань чи залежностей рекомендується раннє втручання. Зростання та розвиток (діти від 3 до 18 років) При проведенні курсу терапії інтерферону (непегільованого та пегільованого) та рибавірину тривалістю до 48 тижнів у пацієнтів віком від 3 до 18 років часто спостерігалися зниження маси тіла та зменшення швидкості зростання. Аналіз даних довгострокової комбінованої терапії пегільованим інтерфероном та рибавірином показав суттєву затримку зростання. У 32% пацієнтів (30/90) спостерігали зменшення зростання щодо віку >15% через 5 років після завершення терапії. Дані тривалого спостереження за дітьми, які отримували комбіновану терапію інтерфероном і рибавірином, також вказували на суттєву затримку зростання (зниження швидкості зростання більш ніж на 15% порівняно з вихідним значенням) у 21% пацієнтів дитячого віку (n=20), незважаючи на те, що лікування було припинено понад 5 років тому.Для 14 з цих пацієнтів відоме підсумкове зростання у дорослому віці (через 10-12 років після закінчення терапії), який показав, що у 12 пацієнтів спостерігався дефіцит зростання більше 15 процентів, включаючи 2 пацієнтів, у яких зростання залишило 3,7 та 4, 6 відсотків. Оцінка співвідношення ризику/користування у дітей: Співвідношення користі та ризику від лікування має бути ретельно оцінено на підставі даних щодо безпеки застосування препарату у клінічних дослідженнях у дітей віком від 3 до 18 років. Важливо враховувати, що комбінована терапія спричиняє затримку росту, що у деяких пацієнтів призводила до зменшення зростання. Оборотність даного ефекту достовірно не встановлена. Слід оцінити цей ризик з урахуванням особливостей перебігу захворювання у дитини, таких як ознаки прогресування захворювання (особливо фіброз), наявність супутніх захворювань, які можуть впливати на прогресування захворювання (наприклад, коінфекція ВІЛ), а також фактори, що впливають на прогноз відповіді на терапію (генотип ВГС, вірусне навантаження). По можливості лікування в дітей віком необхідно починати після стрибка зростання пубертатному періоді зменшення ризику затримки зростання. Дані про віддалений вплив на статеве дозрівання відсутні. Гемоліз За даними клінічних досліджень, зменшення концентрації гемоглобіну. Серцево-судинна система Дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда в анамнезі та/або попередніми або поточними порушеннями ритму серця повинні бути під наглядом. Перед початком лікування та під час курсу терапії у пацієнтів із наявними порушеннями функції серця необхідно знімати електрокардіограми. Серцеві аритмії (особливо надшлуночкові) зазвичай лікуються стандартно, але при цьому може знадобитися скасування терапії. Відсутні дані про застосування препарату у дітей віком від 3 до 18 років із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Гіперчутливість негайного типу Якщо розвивається реакція гіперчутливості негайного типу (наприклад, кропив'янка, набряк Квінке, бронхоконстрикція, анафілактичний шок), то препарат Рибавірин повинен бути негайно відмінений, і має бути призначена відповідна терапія. Короткочасні явища висипки не вимагають відміни лікування. Зміни зору У поодиноких випадках застосування рибавірину в комбінації з інтерферонами альфа була зареєстрована ретинопатія, включаючи крововилив у сітківку, випіт у сітківку, набряк диска зорового нерва, зорову нейропатію та оклюзію артерії або вени сітківки, що може призвести до втрати. Усі пацієнти на початку лікування мають пройти огляд офтальмолога. Пацієнт зі скаргами на зниження або втрату зору повинен негайно отримати офтальмологову допомогу. Пацієнти з наявними порушеннями зору (наприклад, діабетичною або гіпертонічною ретинопатією) повинні проходити періодичні огляди у офтальмолога під час комбінованої терапії з інтерферонами альфа. Комбінована терапія з інтерферонами альфа повинна бути скасована у разі порушення або погіршення зору у пацієнтів. Функція печінки Будь-який пацієнт із значними порушеннями функції печінки має бути під контролем лікаря. У пацієнтів із збільшеними параметрами згортання, що свідчать про декомпенсацію захворювання печінки, терапія має бути негайно скасована. Можливість підвищення імуносупресії За літературними даними протягом від 3 до 7 тижнів застосування пегінтерферону та рибавірину в комбінації з азатіоприном у пацієнтів розвивалася панцитопенія та спостерігалося пригнічення функції кісткового мозку. Мієлотоксичність була оборотною протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії гепатиту С та азатіоприну і не виникала повторно при застосуванні даних лікарських засобів окремо. Контроль функції щитовидної залози у дітей віком від 3 до 18 років У дітей (приблизно від 12 до 21%), які приймали рибавірин та інтерферон альфа-2b (пегільований та непегільований), спостерігалося зниження концентрації ТТГ. Ще у 4% спостерігалося тимчасове зниження нижче за межу норми. До початку терапії інтерфероном альфа-2b концентрація ТТГ повинна бути оцінена, і будь-яке порушення функції щитовидної залози має бути піддане лікуванню. Терапія інтерфероном альфа-2b (пегільованим та непегільованим) може бути розпочата, якщо концентрація ТТГ підтримується на рівні норми за допомогою лікарських препаратів. При застосуванні рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b спостерігалося порушення функції щитовидної залози. Якщо виявляється порушення функції щитовидної залози, то у пацієнта необхідно оцінити наявність дисфункції щитовидної залози та застосувати відповідні методи лікування. У дітей віком від 3 до 18 років функція щитовидної залози (наприклад, ТТГ) повинна оцінюватися кожні 3 місяці. Ко-інфекція ВГС/ВІЛ Мітохондріальна токсичність та лактат-ацидоз Необхідно з обережністю застосовувати терапію інтерфероном альфа-2b/рибавірином у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ, які приймають НДПТ (особливо диданозин та ставу дин). У ВІЛ-позитивних пацієнтів, які приймають НДПТ, необхідно проводити ретельний контроль маркерів мітохондріальної токсичності та лактат-ацидозу при застосуванні рибавірину. Зокрема: одночасне застосування рибавірину та диданозину не рекомендується через розвиток мітохондріальної токсичності; одночасне застосування рибавірину і ставудину необхідно уникати зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності. Декомпенсовані захворювання печінки у пацієнтів із ко-інфекцією ВГС/ВІЛ Пацієнти з прогресуючим цирозом печінки, які отримують ВААРТ, можуть бути в групі ризику розвитку декомпенсації функції печінки та смерті. Терапія інтерфероном альфа окремо або у комбінації з рибавірином може підвищити цей ризик у цієї групи пацієнтів. Інші фактори у подібних пацієнтів, пов'язані з більш високим ризиком розвитку декомпенсації функції печінки, включають лікування диданозином і підвищення концентрації білірубіну в сироватці крові. Пацієнти, які отримують як APT, так і терапію з приводу гепатиту, повинні бути під контролем лікаря, завданням якого є оцінка стану печінки за шкалою Чайлд-П'ю. У пацієнтів з прогресуючою печінковою недостатністю терапія має бути негайно припинена і терапія антиретровірусними препаратами має бути переглянута. Гематологічні порушення у пацієнтів із ко-інфекцією ВГС/ВІЛ Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ, які приймають пегінтерферон альфа-2b/рибавірин та ВААРТ, можуть перебувати у групі підвищеного ризику розвитку гематологічних порушень (таких як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) порівняно з пацієнтами, лише з гепатитом С. Хоча більшість даних явищ може бути скориговано за допомогою зниження дози, необхідно проводити ретельний контроль за гематологічними параметрами в даній популяції. Пацієнти, які приймають рибавірин та зидовудін, перебувають у групі підвищеного ризику розвитку анемії. Таким чином, одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується. Пацієнти з низьким значенням CD4 Є обмежені дані про безпеку та ефективність (n=25) терапії у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ та значенням CD4 Хвороби зубів та періодонту У пацієнтів, які приймали рибавірин та пегінтерферон альфа-2b або інтерферон альфа-2b, були зареєстровані захворювання зубів та періодонта, які можуть призвести до втрати зубів. На додаток, сухість у роті може негативно впливати на зуби та слизові оболонки рота при тривалому лікуванні препаратом Рибавірин та пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнти повинні чистити зуби двічі на день та проходити регулярні огляди у стоматолога. Крім того, у деяких пацієнтів може бути блювання. Якщо ця реакція виникає, необхідно ретельно полоскати рот після кожного нападу. Лабораторні аналізи Перед початком лікування всім пацієнтам слід провести клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, визначення вмісту креатиніну та сечової кислоти у сироватці, функціональні проби печінки. Нормальними значеннями, при яких можна розпочинати терапію рибавірином, є наступні: гемоглобін - ≥120 г/л (жінки), ≥130 г/л (чоловіки), ≥110 г/л (дівчатка), ≥120 г/л (хлопчики) ; тромбоцити – ≥100000/мм3, нейтрофіли – ≥1500/мм3. Лабораторні аналізи повинні проводитися на 2 та 4 тижні терапії і потім періодично відповідно до клінічної картини. Під час лікування слід регулярно визначати значення РНК ВГС. Жінки дітородного віку Жінки дітородного віку під час лікування та протягом 4 місяців після нього мають проводити тести на вагітність щомісяця. Жінки, чиї партнери приймають терапію препаратом Рібавірин, повинні проводити тести на вагітність щомісяця під час лікування рибавірином та протягом 7 місяців після. Препарат Рибавірин може підвищувати концентрацію сечової кислоти через гемоліз. Пацієнтів із схильністю до подагри необхідно ретельно контролювати. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями Кожна капсула препарату Рибавірин містить 181 мг лактози. Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями толерантності галактози, дефіцитом лактози Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози прийом препарату протипоказаний. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Рибавірин не надає негативного впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Незважаючи на це, у комбінації з пэгінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b цей ефект можливий. Таким чином, пацієнти, які відчувають втому, сонливість або сплутаність свідомості, під час лікування повинні утриматися від керування транспортними засобами чи роботи з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -60.74 %

Цимевен 500мг порошок для инъекции 10мл флакон

1 360,00 грн

534,00 грн

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.