Склад, форма випуску та упаковкаКаспули - 1 капс. Активні речовини: ленватиніб мезилат – 12,25 мг (еквівалентно 10,0 мг ленватинібу); допоміжні речовини: карбонат кальцію; манітол; целюлоза мікрокристалічна; гіпролоза; гіпозолоза низькозаміщена; тальк; оболонка з гіпромелози (гіпромелоза; титану діоксид; барвник заліза оксид жовтий (Е172); барвник заліза оксид червоний (Е172)); чорнило (шелак, барвник заліза оксид чорний (Е172), калію гідроксид, пропіленгліколь). Капсули 10мг. По 10 капсул в контурну осередкову упаковку (блістер) з алюмінієвої фольги, ламінованої полімером. По 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. Місця розкриття картонної пачки заклеєні двома прозорими захисними стікерами.Опис лікарської формиКапсули розміром №4 з кришечкою червоно-оранжевого кольору та корпусом жовтого кольору, з нанесеним чорним чорнилом знаком "€" на кришечці та "LENV 10 mg" на корпусі, що містять гранули білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри ленватинібу вивчалися у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок, а також дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Всмоктування Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому: час досягнення максимальної концентрації у плазмі (tmax) становить приблизно 1-4 години після прийому. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування, але уповільнює швидкість цього процесу. При прийомі препарату з їжею здоровими добровольцями досягнення максимальних концентрацій препарату у плазмі сповільнювалося на 2 години. Абсолютна біодоступність ленватинібу в організмі людини не визначена, проте дані дослідження балансу мас дозволяють припустити, що вона становить близько 85%. Ленватиніб показав хорошу біодоступність при пероральному прийомі собак (70,4%) і мавп (78,4%). Розподіл В умовах in vitro ленватиніб продемонстрував високий ступінь зв'язування з білками плазми людини, яка варіювалася від 98 до 99%. Препарат зв'язувався переважно з альбуміном і незначною мірою - з альфа-1-кислим глікопротеїном та гамма-глобуліном. Співвідношення концентрації ленватинібу in vitro у цільній крові та у плазмі варіювалося від 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл мезилату). Ленватиніб є субстратом Р-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом білків-переносників органічних аніонів та катіонів (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) та білка-перенос. Медіана уявного обсягу розподілу (Vz/F) першої дози у пацієнтів варіювала від 50,5 л до 92 л і в цілому була пропорційна дозі, у групах від 3,2 до 32 мг. Аналогічно, медіана здається обсягу розподілу в стаціонарному стані (Vz/Fss), загалом, була пропорційна дозі і була в межах від 43,2 л до 121 л. Метаболізм У дослідженнях in vitro було показано, що ізофермент CYP3A4 є переважаючою (>80%) ізоформою цитохрому Р450, що бере участь у Р450-опосередкованому метаболізмі ленватинібу. Однак в експериментах in vivo показано, що вклад шляхів метаболізму, відмінних від Р450-опосередкованого, є значущим. Відповідно, in vivo індуктори та інгібітори ізоферменту CYP3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу. У мікросомах клітин печінки людини була виявлена деметильована форма ленватинібу (М2), яка є основним метаболітом препарату. Метаболіти М2 і М3 (виявлені в калових масах людини) утворюються з М2 і ленватинібу відповідно за участю альдегідоксидази. За даними радіохроматографічного дослідження зразків плазми крові, зібраних за період до 24 годин після прийому ленватинібу, незмінений ленватиніб генерував 97% радіоактивності, тоді як метаболіт М2 - лише 2,5%. Аналіз площі під кривою "концентрація-час" AUQ0-inf) показав, що радіоактивність ленватинібу становила 60% та 64% від загальної радіоактивності плазми та цільної крові відповідно. Дослідження балансу маси та екскреції ленватинібу показали, що препарат піддається активному метаболізму в організмі людини. Основні ідентифіковані шляхи метаболізму препарату у людини включають: окислення, опосередковане альдегідоксидазою, деметилювання за участю ізоферменту CYP3A4, кон'югацію з глутатіоном при елімінації О-арилової (хлорбензилової) групи та комбінації цих механізмів з подальшою біотрансформацією. цистеїнового залишку, а також внутрішньомолекулярне перегрупування цистеїніл-гліцинового та цистеїнового кон'югатів з подальшою димеризацією. Ідентифікація перерахованих метаболічних механізмів в умовах in vivo узгоджується з результатами досліджень in vitro із використанням біоматеріалів, отриманих у людини. Дослідження білків-переносників in vitro Для наступних транспортних білків клінічно значуще інгібування було виключено на основі закінчення збору даних при концентрації напівмаксимального інгібування IС50> 50 х Сmах незв'язаних. Ленватиніб показав мінімальну або відсутню інгібуючу активність по відношенню до Р-глікопротеїн-опосередкованого та BCRP-опосередкованого переносу. Аналогічно, індукції експресії Р-глікопротеїну та мРНК не спостерігалося. Ленватиніб показав мінімальний або відсутній інгібуючого ефекту на ОАТР1В3. Ленватиніб не пригнічує активність альдегідоксидази в цитозолях печінки людини. Виведення Після досягнення Смах, концентрація ленватинібу в плазмі крові знижується біекспоненційно. Період напіввиведення ленватинібу у фазі елімінації становить приблизно 28 годин. Після введення 6 пацієнтам із солідними пухлинами радіоактивно-міченого ленватинібу, приблизно 2/3 від введеної дози виводилося через кишечник та 1/4 – через нирки. Переважним метаболітом в екскретах був метаболіт М3 (близько 17% від дози), за яким слідували метаболіти М2' (близько 11% від дози) та М2 (близько 4,4% від дози). Лінійність/нелінійність Пропорційність показників дозі препарату та накопичення препарату в організмі У пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразові та багаторазові дози ленватинібу один раз на добу, показники системної експозиції препарату (Сmах та AUC) зростали прямо пропорційно до підвищення його дози від 3,2 до 32 мг один раз на добу. У рівноважному стані ленватиніб продемонстрував мінімальну здатність накопичувати в організмі. На тлі введення препарату у вказаному діапазоні доз медіана індексу накопичення (Rac) варіювалася від 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Фармакокінетика в окремих груп патентів Пацієнти з печінковою недостатністю Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легкою та середньою мірою тяжкості печінкової недостатністю (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю, відповідно), які отримували препарат в одноразових дозах по 10 мг. У 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) препарат застосовувався у дозі 5 мг. Контрольна група включала 8 здорових добровольців зі подібними демографічними показниками, які отримували ленватиніб у дозі 10 мг. Медіана періоду напіввиведення препарату мала порівняні значення у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності, варіюючись від 26 до 31 години, і була аналогічною у здорових добровольців. Частина дози ленватинібу, виведеної нирками, була низька у всіх когортах пацієнтів (менше 2,16%). Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався при використанні скоригованих за дозою показників AUC0-t та AUC0-inf у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності становив приблизно 119%, 107% та 180% (відповідно) від рівня експозиції препарату у пацієнтів нормальною функцією печінки. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів із печінковою недостатністю. Пацієнти з нирковою недостатністю Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат в одноразових дозах по 24 мг. Група порівняння включала 8 здорових добровольців зі схожими демографічними показниками. Дослідження ленватинібу у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Рівень експозиції ленватинібу, що оцінювався за показником AUC0-inf. У пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності становив 101%, 90% та 122% (відповідно) від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів із нирковою недостатністю. Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності Результати популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що у пацієнтів, які отримували ленватиніб у дозах до 24 мг один раз на добу, вік, стать, маса тіла та расова приналежність не впливають на кліренс препарату. Діти Дослідження ленватинібу в дітей віком не проводились.ФармакодинамікаЛенватиніб є мультикіназним інгібітором, який показав антиангіогенну активність in vitro та in vivo, а також пряме гальмування росту пухлини у моделях in vitro. Механізм дії Ленватиніб є інгібітором рецепторів тирозинкіназ, що вибірково пригнічує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) та VEGFR3 (FLT4). Також ленватиніб має інгібуючу дію на інші рецептори тирозинкіназ, задіяні в проангіогенних та онкогенних механізмах, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGFR1, 2, 3 та 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFRα). Підвищена антиангіогенна та протипухлинна активність спостерігалася при вивченні комбінації ленватинібу з еверолімусом у доклінічних моделях. Взаємозв'язок появи артеріальної гіпертензії на фоні лікування ленватинібом з особливостями його механізму дії окремо не вивчався, але, ймовірно, розвиток гіпертензії пов'язаний з інгібуванням рецептора фактора зростання ендотелію судин (VEGFR) другого типу, VEGFR 2. Аналогічно, не вивчався взаємозв'язок особливостей механізму дії ленватинібу з розвитком протеїнурії, імовірно, її виникнення зумовлено інгібуванням рецепторів VEGFR 1 і VEGFR 2 у підоцитах ниркового клубочка. Механізм дії ленватинібу на гіпотиреоз не з'ясований. Клінічна ефективність Ефективність препарату Ленвіма® при лікуванні диференційованого раку щитовидної залози, рефрактерного до радіоактивного йоду була підтверджена в ході багатоцентрового рандомізованого, подвійного-сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 392 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. а також загальна частота відповіді на лікування та загальне виживання. Ефективність препарату Ленвіма® при застосуванні в монотерапії або в комбінації з еверолімусом для лікування неоперабельної прогресуючої або метастатичної нирково-клітинної карциноми, була підтверджена в ході багатоцентрового, рандомізованого, відкритого клінічного дослідження за участю 153 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. (ВБП), а також загальне виживання та частота об'єктивної відповіді на лікування за оцінкою дослідника, у групі, що застосовує комбінацію ленватинібу з еверолімусом проти груп монотерапії ленватинібом та монотерапії еверолімусом. Подовження інтервалу QT Дослідження впливу ленватинібу на інтервал QT у здорових добровольців показало, що прийом одноразових доз ленватинібу 32 мг не збільшує тривалість інтервалу QT/QTc, проте випадки подовження інтервалу QT/QTc частіше зустрічалися у групі ленватинібу порівняно з групою плацебо.Показання до застосуванняПрепарат Ленвіма® показаний: для терапії пацієнтів з прогресуючою місцево-поширеною або метастатичною диференційованою (папілярною, фолікулярною, клітин Гюртле) карциномою щитовидної залози, рефрактерною до радіоактивного йоду; у комбінації з еверолімусом для терапії пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою, після одного попереднього курсу таргетної терапії інгібіторами рецепторів фактора зростання ендотелію судин.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки для цієї категорії пацієнтів відсутні). Хронічні захворювання нирок у термінальній стадії (дані щодо ефективності та безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні). З обережністю Пацієнти з гіпертензією. Пацієнти з тяжким ступенем печінкової недостатності. Пацієнти з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнти з артеріальною тромбоемболією в анамнезі за попередні 6 місяців. Перенесені хірургічні операції чи променева терапія. Пацієнти старші 75 років. Пацієнти з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також пацієнти, які одночасно одержують лікарські препарати, що подовжують інтервал QT (необхідний моніторинг електрокардіографічних показників).Вагітність та лактаціяІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи ефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше одного місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції. Вагітність Інформація щодо застосування ленватинібу у вагітних жінок не доступна. При введенні щурам та кроликам ленватиніб мав ембріотоксичний та тератогенний ефект. Ленватиніб не слід застосовувати під час вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється ленватиніб із грудним молоком людини. Ленватиніб та його метаболіти екскретуються з грудним молоком щурів. Через потенційні несприятливі ефекти для немовляти, грудне вигодовування слід припинити під час прийому матір'ю ленватинібу. Фертильність Вплив ленватинібу на фертильність людини не вивчений. Ведення препарату щурам, собакам і мавпам супроводжувалося токсичним впливом на яєчка та яєчники.Побічна діяУ клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою було виявлено схожі небажані реакції. Найчастіші небажані реакції у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою (≥ 30% випадків) включали діарею (80,6%), стомлюваність (59,7%), зниження апетиту (53,2%), блювання (48,4) %), нудоту (45,2%), артеріальну гіпертензію (40,3%), гіпертригліцеридемію (40,3%), кашель (37,1%), стоматит (35,5%), периферичний набряк (33,9%) %), зниження маси тіла (33,9%), диспное (30,6%), та гіперхолестеринемію (35,3%). Артеріальна гіпертензія здебільшого розвивалася на початку лікування ленватинібом. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями були порушення функції нирок та ниркова недостатність (11,3%), серцева недостатність (1,6%), внутрішньомозкова кровотеча (1,6%) та інфаркт міокарда (1,6%). Серед 458 пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, небажані явища призводили до зниження дози ленватинібу у 65,1% випадків та до повної відміни препарату – у 21,0% випадків. Найбільш частими небажаними реакціями, які були причиною зниження дози препарату (більш ніж у 5% пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, стомлюваність, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зменшення маси тіла, зниження апетиту та нудота. Найчастіші небажані реакції, що призводили до відміни препарату, включали протеїнурію, астенію, артеріальну гіпертензію, тромбоемболію легеневої артерії інсульт та діарею. Серед 62 пацієнтів, які отримали ленватиніб 18 мг у комбінації з еверолімусом 5 мг, небажані явища призводили до зниження доз препаратів у 67,7% випадків та до повного їх скасування – у 29,0% випадків (у 18 пацієнтів). Найчастішими небажаними реакціями, які були причиною зниження доз ленватинібу та еверолімусу (більш ніж у 5% пацієнтів), були діарея (21,0%), тромбоцитопенія (6,5%) та блювання (6,5%). У таблиці 2 наведені побічні реакції, виявлені у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою під час клінічних досліджень. Частота виникнення визначалася як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10) та нечасто (≥ 1/1000 < 1/100). У межах кожної категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження ступеня тяжкості. Таблиця 2. Побічні реакції, виявлені під час клінічних досліджень Клас систем та органів (відповідно до класифікації MedDRA*) Дуже часто Часто Не часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів Перінеальний абсцес Порушення з боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія (включаючи зниження кількості тромбоцитів у крові) Лімфопенія (включаючи зниження кількості лімфоцитів у крові) Інфаркт селезінки Порушення з боку ендокринної системи Гіпотиреоз Підвищення рівня ТТГ у крові Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіпокальціємія Гіперкалесіємія (включаючи підвищення рівня холестерину в крові) Гіпокаліємія Зниження апетиту Зниження маси тіла Зневоднення Гіпомагніємія (включаючи зниження рівня магнію в крові) Порушення психіки Безсоння Порушення з боку нервової системи Запаморочення Головний біль Дисгевзія Гостре порушення мозкового кровообігу Синдром оборотної задньої енцефалопатії Монопарез Минуще порушення мозкового кровообігу Порушення з боку серця Інфаркт міокарда (включаючи гострий інфаркт міокарда) Серцева недостатність Подовження інтервалу QT Зниження фракції викиду Порушення з боку судин Кровотеча (включаючи носову кровотечу, кровохаркання, гематурію, синець, гематохезію, кровоточивість ясен, петехії, легеневу кровотечу, ректальну кровотечу, присутність крові в сечі, гематому, вагінальна кровотеча, кон'юнктивальна кровотеча, кровотеча, кровотеча, кровотеча, , підвищення схильності до утворення синців, кровотеча після проведення медичних маніпуляцій, пурпура, шкірний крововилив, розрив аневризми, артеріальна кровотеча, очна крововилив, шлункова кровотеча, гастродуоденальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча, з нігтьового ложа, плевральна кровотеча, постменопаузальна кровотеча, геморагічний проктит, гематому нирки,кровотеча з селезінки, крововиливу біля основи нігтів, субарахноїдальний крововилив, кровотеча з трахеї, кровотеча з тканин пухлини) † Тромбоемболія легеневої артерії+ Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дисфонія Тромбоемболія легеневої артерії† Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Діарея Біль у животі (включаючи дискомфорт у черевній порожнині, біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, болючість живота при пальпації, дискомфорт в епігастральній ділянці) Блювота нудота , запалення слизових оболонок) Біль у порожнині рота (включаючи глосодинію, біль у орофарингеальній ділянці) Запор Диспепсія Сухість слизової оболонки порожнини рота Фістула прямої кишки Метеоризм Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності аспартатамінотрансферази Гіпоальбумінемія Підвищення активності аланінам інотрансферази Підвищення активності лужної фосфатази Порушення функції печінки Підвищення активності гамма-глутамілтрансферази Підвищення концентрації білірубіну в крові Пошкодження клітин печінки/гепатит (включаючи лікарсько-індуковане ураження печінки, стеатоз печінки, холестатичне ураження печінки) Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Долонева еритема Висип Алопеція Гіперкератоз Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Кістково-м'язовий біль Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Протеїнурія Епізоди ниркової недостатності (включаючи гостру преренальну недостатність, гостру ниркову недостатність, некроз ниркових канальців)+ Порушення функції нирок Підвищення концентрації креатиніну в крові Підвищення концентрації сечовини у крові Загальні розлади та порушення у місці введення Втома Астенія Периферичний набряк Почуття дискомфорту * MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) – медичний словник для нормативно-правової діяльності. † - включаючи випадки з летальним кінцем. Опис окремих небажаних реакцій Артеріальна гіпертензія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) була зареєстрована у 72,8% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 16,0% пацієнтів із групи плацебо . Медіана тривалість часу до виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 16 днів. Артеріальна гіпертензія 3-го і більш високих ступенів тяжкості (включаючи один клінічний випадок 4-го ступеня тяжкості) мала місце у 44,4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3,8% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення або зникнення небажаного явища після тимчасового припинення лікування ленватинібом (13,0% пацієнтів) або зниження дози препарату (13,4% пацієнтів). У 1,1% пацієнтів артеріальна гіпертензія була причиною повного скасування ленватинібу. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) була зареєстрована у 41,9% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 12,9% випадків 3 -й та 4-го ступеня тяжкості), у 48,1% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 17,3% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) та у 10,0% пацієнтів з групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2,0% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості). Медіана тривалості часу до виникнення артеріальної гіпертензії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 4,9 і 6,9 тижнів відповідно. Випадків артеріальної гіпертензії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, або яка була причиною повного скасування терапії, не зареєстровано. Протеїнурія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози протеїнурія була зареєстрована у 33,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3,1% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення протеїнурії становила 6,7 тижнів. Протеїнурія 3-го ступеня тяжкості мала місце у 10,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, і в жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення виразності або зникнення небажаного явища після тимчасового зупинення лікування ленватинібом (16,9% пацієнтів) або зниження дози препарату (10,7% пацієнтів). Протеїнурія була причиною повного скасування ленватинібу у 0,8% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою протеїнурія була зареєстрована у 30,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8,1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 30,8% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 19,2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 14,0% пацієнтів із групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2,0% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до виникнення протеїнурії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6,1 і 20,1 тижнів відповідно. Випадків протеїнурії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, не зареєстровано. Протеїнурія була причиною повного скасування терапії у 4,8% пацієнтів. Гепатотоксична дія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози найчастіші небажані реакції з боку печінки включали гіпоальбумінемію (9,6% пацієнтів із групи ленватинібу та 1,5% пацієнтів із групи плацебо), підвищення активності ферментів печінки – аланінам та нотрансферази ( 7,7% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо) та аспартатамінотрансферази (6,9% пацієнтів із групи ленватинібу та 1,5% пацієнтів із групи плацебо), а також підвищення концентрації білірубіну в крові (1,9% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо). Медіана тривалість часу до виникнення порушень з боку печінки у пацієнтів із групи ленватинібу становила 12,1 дня. Небажані явища з боку печінки 3-го та більш високих ступенів тяжкості (включаючи один випадок печінкової недостатності 5-го ступеня тяжкості) мала місце у 5,4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 0,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Небажані явища з боку печінки призводили до тимчасового припинення лікування у 4,6% пацієнтів, до зниження дози ленватинібу – у 2,7% пацієнтів та до повної відміни препарату – у 0,4% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, найчастіші небажані реакції з боку печінки включали підвищення активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази - у 9,7% випадків, аспартатамінотрансферази - у 4,8%. фосфатази – у 4,8% випадків та білірубіну – у 3,2% випадків). Медіана тривалості часу до виникнення порушень з боку печінки будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6,7 та 14,2 тижнів відповідно. Випадки порушень з боку печінки 3-го ступеня тяжкості зареєстровані у 32% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Випадків 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаних терапією, не зареєстровано. Порушення з боку печінки були причиною переривання або зниження дози препаратів у 1,6% та 1,6% випадків, відповідно, а також призводили до повного скасування терапії у 3,2% пацієнтів. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0,3%) випадки печінкової недостатності з летальним кінцем. Один із них мав місце у пацієнта з відсутністю метастазів у печінці. У одного пацієнта без метастазів у печінці також було діагностовано гострий гепатит. Кровотечі У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози кровотечі було зареєстровано у 34,9% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 18,3% пацієнтів із групи плацебо. Види кровотеч, частота яких у групі ленватинібу була на ≥0,75% вище, ніж у групі плацебо, включали: носову кровотечу (11,9%), гематурію (6,5%), синець (4,6%), кровотечу з ясен (2,3%), гематохезію (2,3%), кровотеча із прямої кишки (1,5%), гематому (1,1%), гемороїдальна кровотеча (1,1%), кровотеча із гортані (1 ,1%), петехію (1,1%) та крововилив у пухлину головного мозку (0,8%). При корекції з урахуванням у 4 рази більшої тривалості експозиції ленватинібу порівняно з плацебо, наступні реакції відбувалися рідше у групі ленватинібу, ніж у групі плацебо: кровохаркання (0,05 епізодів / пацієнто-років у групі ленватинібу проти 0,21 епізодів / пацієнто-років у групі плацебо) та легеневе кровотеча (0,02 епізодів / у групі ленватинібу проти 0,09 епізодів / пацієнто-років у групі плацебо). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі у пацієнтів із групи ленватинібу становила 10,1 тижня. При порівнянні групи ленватинібу та групи плацебо не було виявлено відмінностей щодо частоти виникнення серйозних небажаних явищ (3,4% та 3,8%), небажаних явищ, що зажадали дострокового припинення лікування (1,1% та 1,5%), а також небажаних явищ, що призвели до призупинення прийому ленватинібу (3,4% та 3,8%) або до зниження його дози (0,4% та 0%). У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою кровотечі були зареєстровані у 38,7% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8,1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Реакції, що виникали з частотою понад 2,0%, включали носову кровотечу (22,6%), гематурію (4,8%), гематому (3,2%) та шлункову кровотечу (3,2%). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 10,2 і 7,6 тижнів відповідно. Частота виникнення серйозних кровотеч (внутрішньомозковий крововилив, шлункова кровотеча та гемартроз) склала 4,8%. Скасування терапії через кровотечі зареєстровано у 3,2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0,3%) пацієнтів з кровотечами 4-го ступеня тяжкості та 5 (0,4%) пацієнтів з кровотечами 5-го ступеня тяжкості, включаючи артеріальну кровотечу, геморагічний інсульт, крововилив у пухлина головного мозку, кровохаркання та кровотеча з тканин пухлини. У дослідженні у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, був зареєстрований один випадок летального результату через внутрішньомозковий крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом і один випадок летального результату через внутрішньочерепний крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у моно. Гіпокальціємія У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози гіпокальціємія була зареєстрована у 12,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 11,1 тижня. Гіпокальціємія 3-го та 4-го ступеня тяжкості мала місце у 5,0% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокальціємія усувалася в результаті підтримуючого лікування, не призводячи до необхідності припинення лікування або зниження дози ленватинібу (що мало місце у 1,5% і у 1,1% пацієнтів, відповідно). У одного пацієнта з гіпокальціємією 4-го ступеня тяжкості прийом ленватинібу було скасовано. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпокальціємія була зареєстрована у 8,1% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 3,2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 5,8% пацієнтів, отримували ленватиніб у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 4,0% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 28,3 і 45,9 тижнів відповідно. Зареєстровано один випадок гіпокальціємії 4-го ступеня тяжкості, спричиненої терапією. Гіпокальціємія не призводила до припинення лікування, зниження дози препаратів або їх скасування. Підвищення рівня ТТГ у крові У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпотиреоз був зареєстрований у 24% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, у 37% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії. Всі випадки гіпотиреозу були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Більше того, 75% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, не отримували екзогенної замісної терапії і серед них 71% мали нормальний рівень ТТГ на етапі включення до дослідження. У пацієнтів із нормальним рівнем ТТГ у 63% випадків спостерігалося його підвищення у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, проти жодного випадку у групі монотерапії еверолімусом. Особливі групи пацієнтів Вплив віку Клінічні дані щодо застосування у дітей зараз недоступні. Даних щодо застосування у пацієнтів старше 75 років з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак пацієнти старше 75 років з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, зниження апетиту та дегідратації. У пацієнтів старше 65 років з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня не спостерігалося. Вплив статі У пацієнтів жіночої статі з диференційованим раком щитовидної залози спостерігалося підвищення частоти виникнення артеріальної гіпертензії (включаючи випадки 3-го та 4-го ступеня тяжкості), протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а у пацієнтів чоловічої статі також випадків гастроінтестинальної перфорації та утворення фістул. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня залежно від статі не спостерігалося. Вплив расової приналежності Даних щодо застосування у пацієнтів азіатської раси з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак у порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси, пацієнти азіатського походження з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу частоту виникнення периферичних набряків, артеріальної гіпертензії, стомлюваності, синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, тромбог. Пацієнти з наявністю артеріальної гіпертензії в анамнезі У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження була виявлена більш висока частота епізодів артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мала місце тенденція до більш серйозної течії , артеріальної гіпотензії, тромбоемболії легеневої артерії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (болів у животі, діареї та блювання). У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту епізодів дегідратації, стомлюваності та артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з наявністю діабету в анамнезі У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю діабету на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту артеріальної гіпертензії, гіпертригліцеридемії та гостру ниркову недостатність 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції печінки Даних щодо застосування у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції печінки на етапі включення до дослідження недостатньо. Однак пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції печінки мали вищу частоту артеріальної гіпертензії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а також вищу частоту артеріальної гіпертензії та астенії, стомлюваності та гіпокальціємії 3-го або 4-го ступеня. з нормальною функцією печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції нирок на етапі включення в дослідження, частіше виявлялися такі небажані явища 3-го або 4-го ступеня тяжкості, як артеріальна гіпертензія, протеїнурія, стомлюваність, стоматит, периферичні набряки, тромбоцит інтервалу QT, гіпотиреоз, гіпонатріємія, підвищення рівня ТТГ та пневмонія у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. Крім того, у цих пацієнтів найчастіше зустрічалися небажані явища з боку нирок, а також відзначалася тенденція до підвищення частоти порушень печінки. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції нирок на етапі включення до дослідження, частіше спостерігалася стомлюваність 3-го ступеня тяжкості. Пацієнти з масою тіла менше 60 кг Даних щодо застосування у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг із нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози зі зниженою масою тіла (менше 60 кг), мали вищу частоту виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, гіпокальціємії та гіпонатріємії, а також ймовірності зниження апетиту 3-го чи 4-го ступеня тяжкості. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час післяреєстраційного застосування лікарського препарату. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику при його застосуванні. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб Інші хіміотерапевтичні препарати Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не супроводжувалося значними змінами фармакокінетики якогось із трьох препаратів. Вплив ленватинібу на інші лікарські препарати Немає даних, що дозволяють виключити ризик індукції ленвітинібом ізоферменту CYP3A4 або Р-глікопротеїну у шлунково-кишковому тракті. Це потенційно може призводити до зниження експозиції субстратів ізоферменту CYP3A4 або Р-глікопротеїну при пероральному прийомі, що необхідно враховувати при сумісному застосуванні цих препаратів, підтримуюча ефективність якого дуже важлива. Субстрати ізоферменту CYP3A4 з відомим вузьким терапевтичним індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозід, хінідин, беприділ або алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін)) повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які приймають. Пероральна контрацепція На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому жінкам, які приймають пероральну гормональну контрацепцію, рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції.Спосіб застосування та дозиВсередину, один раз на добу приблизно в один і той же час, незалежно від їди. Капсулу слід ковтати повністю, запиваючи водою. Також капсулу можна розчинити у воді чи яблучному соку. Для цього на невелику склянку наливають приблизно одну столову ложку води або яблучного соку і поміщають туди капсули, не відкриваючи і не ламаючи їх. Залишають капсули рідини приблизно на 10 хвилин, потім перемішують протягом приблизно 3 хвилин і випивають рідину. Після цього додають у склянку приблизно той самий обсяг рідини, обполіскують нею склянку і випивають вміст. При застосуванні ленватинібу в комбінації з еверолімусом їх приймають одночасно. Прочитайте інструкцію з медичного застосування еверолімусу (розділ "Спосіб застосування та дози"). Лікування препаратом Ленвіма® повинно проводитись під контролем лікаря з досвідом проведення протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма® для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози становить 24 мг (дві капсули 10 мг і одна капсула 4 мг) один раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин, ця доза повинна бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма для терапії пацієнтів з нирковоклітинною карциномою становить 18 мг (одна капсула 10 мг і дві капсули 4 мг) один раз на добу в комбінації з 5 мг еверолімусу один раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату. Добова доза еверолімусу повинна коригуватися відповідно до чинної інструкції з медичного застосування еверолімусу. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин, ця доза повинна бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Лікування препаратом має продовжуватись поки присутня клінічна користь або до прояву неприйнятної токсичності. Корекція дози Для усунення деяких небажаних реакцій може знадобитися тимчасове припинення лікування, корекція дози препарату або його повне відміна. Легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня тяжкості) здебільшого не вимагають переривання лікування, за винятком тих випадків, коли вони погано переносяться пацієнтами, незважаючи на проведення оптимально обраного лікування. При тяжких (3-му ступені тяжкості) або погано переносимих пацієнтом небажаних реакціях, необхідно призупинити лікування препаратом Ленвіма до зникнення або зменшення виразності небажаної реакції, після чого може бути відновлено прийом препарату в зменшеній дозі (пропоновані інструкції з корекції дози наведені в Таблиці 1 ). При небажаних реакціях, що загрожують життю (4-го ступеня тяжкості), необхідно припинити лікування препаратом Ленвіма®. Виняток становлять результати лабораторних досліджень, які можуть розцінюватися як такі, що не загрожують життю, тактика при яких може включати ті ж заходи, що і при важких реакціях (3-го ступеня тяжкості). При встановленні ступеня тяжкості небажаної реакції слід керуватися актуальною версією Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ Національного інституту раку (NCI). Оптимально обране лікування нудоти, блювання та діареї має бути розпочато до припинення лікування або зниження дози препарату Ленвіма®. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні зазнавати активного лікування, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Таблиця 1. Рекомендації щодо корекції дози препарату Рівень дози Добова доза для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози. Добова доза для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою Рекомендована добова доза 24 мг (дві капсули 10 мг та одна капсула 4 мг) 18 мг (одна капсула 10 мг та дві капсули 4 мг) Перше зниження дози 20 мг (дві капсули 10 мг) 14 мг (одна капсула 10 мг та одна капсула 4 мг) Друге зниження дози 14 мг (одна капсула 10 мг та одна капсула 4 мг) 10 мг (одна капсула 10 мг) Третє зниження дози 10 мг (одна капсула 10 мг) 8 мг (дві капсули 4 мг) а: Подальше зниження дози препарату має проводитися в індивідуальному порядку, у зв'язку з обмеженим обсягом даних про застосування препарату у дозах, нижчих за 10 мг. b: Зниження дози має відбуватися послідовно на основі попереднього рівня дози (18, 14, або 10 мг/добу). с: Дані щодо застосування препарату в дозах нижче 8 мг обмежені. Застосування в окремих груп пацієнтів Пацієнти старше 75 років, представники азіатської раси, пацієнти з супутніми захворюваннями (такими як артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки або нирок) або з масою тіла менше 60 кг можуть мати знижену переносимість ленватинібу. Всі пацієнти, крім тих, хто має печінкову або ниркову недостатність тяжкого ступеня (див. нижче), повинні починати лікування з рекомендованої дози 24 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 18 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною). карциномою) один раз на добу, після чого доза може бути скоригована залежно від індивідуальної переносимості препарату. Пацієнти з артеріальною гіпертензією Достатній контроль над артеріальним тиском (АТ) має бути досягнутий до початку лікування ленватинібом. Під час лікування слід проводити регулярний моніторинг показників артеріального тиску. Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів з легким (клас А за шкалою Чайлд-Пью) або помірним (клас В за шкалою Чайлд-Пью) ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату за станом функції печінки не потрібна. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендована доза ленватинібу становить 14 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 14 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною на добу. Може бути потрібна додаткова корекція дози препарату залежно від індивідуальної переносимості. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози за станом функції нирок не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю рекомендована доза ленватинібу становить 14 мг (для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози) або 14 мг ленватинібу з 5 мг еверолімусу (для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою) один раз на добу. Може бути потрібна додаткова корекція дози препарату залежно від індивідуальної переносимості. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії, у зв'язку з чим застосування препарату у даної категорії пацієнтів не рекомендується. Застосування препарату у осіб похилого віку Корекція дози препарату за віком не потрібна. Дані щодо застосування у пацієнтів віком від 75 років обмежені. Застосування у дітей Застосування ленватинібу протипоказане у дітей віком до 2 років у зв'язку з наявністю загрози для зростання та розвитку внутрішніх органів. Безпека та ефективність ленватинібу у дітей віком від 2 до 18 років не встановлені. Відповідні дані відсутні. Расова приналежність Корекція дози препарату в залежності від расової приналежності пацієнта не потрібна. Дані щодо застосування у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, обмежені.ПередозуванняМаксимальні дози ленватинібу, вивчені клінічно, становили 32 мг та 40 мг на добу. Також під час клінічних досліджень спостерігалися випадки помилкового прийому в разових дозах від 40 мг до 48 мг. Ці випадки супроводжувалися виникненням таких небажаних реакцій, як артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втома, стоматит, протеїнурію, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Також повідомлялося про випадки передозування ленватинібом, включаючи його одноразове застосування у дозах від 6 до 10 разів, що перевищують рекомендовані добові дози. Ці випадки супроводжувалися виникненням небажаних реакцій, що узгоджуються з вивченим профілем безпеки ленватинібу (наприклад, виникнення ниркової або серцевої недостатності), або протікали за відсутності повідомлень про небажані реакції. Лікування Специфічний антидот при передозуванні ленватинібом відсутній. У разі підозрюваного передозування необхідно припинити прийом препарату та, при необхідності, розпочати відповідну підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Артеріальна гіпертензія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася артеріальна гіпертензія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. Достатній контроль показників артеріального тиску має бути досягнутий на початок лікування ленватинибом. Пацієнти зі схильністю до артеріальної гіпертензії повинні приймати стабільну дозу антигіпертензивної терапії протягом щонайменше 1 тижня до початку терапії ленватинібом. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії має велике значення для мінімізації необхідності тимчасового припинення лікування ленватинібом або зниження дози препарату. Прийом антигіпертензивних препаратів має бути розпочато відразу після підтвердження підвищення артеріального тиску. Обстеження для виявлення артеріальної гіпертензії має проводитись через один тиждень після початку прийому ленватинібу, протягом перших двох місяців лікування – кожні 2 тижні, потім – щомісяця. Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією, переважним є лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту або антагоністами рецепторів ангіотензину-II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3. Таблиця 3. Рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії Рівень артеріального тиску Рекомендовані заходи Систолічний АТ від 140 до 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ від 90 до 100 мм рт. ст. Продовжувати прийом ленватинібу та призначити антигіпертензивну терапію, якщо пацієнт її не отримує. АБО Продовжувати прийом ленватинібу і підвищити дозу антигіпертензивного препарату, що застосовується, або призначити додаткове лікування для нормалізації АТ. Систолічний артеріальний тиск більше 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ понад 100 мм рт. ст., незважаючи на проведення оптимально обраної антигіпертензивної терапії 1. Зупинити прийом ленватинібу. 2. При зниженні АД систоли до 150 мм рт. ст. та діастолічного АТ – до 95 мм рт. ст. та при отриманні стабільної дози антигіпертензивного препарату протягом не менше 48 годин, може бути відновлено прийом ленватинібу у зменшеній дозі Погрозливі для життя ускладнення (злоякісна гіпертензія, неврологічні розлади або гіпертонічний криз) Пацієнт потребує невідкладної медичної допомоги. Припинити прийом ленватинібу, розпочати відповідне лікування. * АТ - артеріальний тиск. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи високоефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше одного місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб підвищує ризик розвитку тромбоемболії в комбінації з пероральною контрацепцією. Протеїнурія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася протеїнурія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. У пацієнтів, які отримують ленватиніб, слід проводити регулярне дослідження сечі на наявність білка. При виявленні в сечі значних кількостей білка експрес-методом (≥ 2+) може знадобитися припинення лікування ленватинібом, корекція його дози або повне відміна препарату. При виникненні нефротичного синдрому лікування ленватинібом необхідно відмінити. Порушення функції нирок або ниркова недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалося порушення функції нирок, зокрема випадки ниркової недостатності. Основним ідентифікованим фактором ризику порушення функції нирок була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок токсичної дії на шлунково-кишковий тракт. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні зазнавати активного лікування, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу. Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася серцева недостатність (з частотою менше ніж 1%), а також зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні проходити обстеження для виявлення симптомів та клінічних ознак декомпенсації функції серця, наявність яких може вимагати тимчасового припинення лікування, корекції дози препарату або його повної відміни. Синдром оборотної задньої енцефалопатії / Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували синдром оборотної задньої енцефалопатії. Даний синдром є неврологічним захворюванням, клінічна картина якого може включати головний біль, судоми, летаргію, сплутаність свідомості, розлад розумових здібностей, блідість, порушення зору та інші неврологічні симптоми. Може мати місце артеріальна гіпертензія від помірного до тяжкого ступеня. Для підтвердження діагнозу потрібне проведення магнітно-резонансної томографії. Повинні бути вжиті відповідні заходи для контролю за показниками артеріального тиску. У пацієнтів з симптомами та клінічними ознаками синдрому оборотної задньої енцефалопатії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. Гепатотоксична дія Найчастіші небажані реакції, пов'язані з гепатотоксичною дією препарату, включали підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та концентрації білірубіну в крові. У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували печінкову недостатність та гострий гепатит. У більшості випадків печінкова недостатність розвивалася у пацієнтів з прогресуючим метастатичним ураженням печінки. Дослідження показників функції печінки має проводитися до початку прийому ленватинібу, протягом перших двох місяців лікування – кожні 2 тижні, потім – щомісяця протягом усього періоду лікування. У разі ознак гепатотоксичної дії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повна відміна. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу. Кровотечі У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися серйозні випадки кровотечі. Найчастіше реєстрованим небажаним явищем кровотечі була носова кровотеча середнього ступеня тяжкості. Проте при терапії ленватинібом були зареєстровані серйозні кровотечі, пов'язані з пухлиною, у тому числі зі смертельним результатом. Через потенційний ризик серйозної кровотечі, пов'язаний із зменшенням або некрозом пухлини на фоні терапії ленватинібом, слід враховувати ступінь інвазії пухлини, інфільтрацію великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії). У разі виникнення кровотечі може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне відміна. Тромбоемболії артерій У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували захворювання групи тромбоемболій артерій (ТЕА), у тому числі цереброваскулярні розлади, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з ТЕА, які були перенесені протягом попередніх 6 місяців, і тому його слід використовувати з обережністю у таких пацієнтів. Рішення про початок лікування має бути засноване на оцінці користь-ризик для конкретного пацієнта. У разі виникнення артеріальної тромбоемболії, терапію ленватинібом слід відмінити. Гастроінтестинальна перфорація та утворення фістул У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки гастроінтестинальної перфорації або утворення фістул. У більшості випадків вони мали місце у пацієнтів з наявністю факторів ризику, до яких належали перенесені хірургічні операції або променева терапія. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування. Подовження інтервал QТ Подовження інтервалу QT/QTc у пацієнтів, які отримували ленватиніб, зустрічалося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Моніторинг електрокардіографічних показників повинен проводитися у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT (включаючи антиаритмічні препарати класів Іа та ІІІ). Порушення балансу електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія та гіпомагніємія збільшують ризик подовження інтервалу QT, тому слід здійснювати контроль та корекцію балансу електролітів у всіх пацієнтів до початку лікування. У процесі лікування слід проводити періодичний моніторинг ЕКГ та електролітів (магнію, калію та кальцію). Порушення придушення рівня ТТГ у крові / Дисфункція щитовидної залози У пацієнтів, які отримували ленватиніб, були зареєстровані випадки гіпотиреозу. Моніторинг функції щитовидної залози слід проводити до початку, а також у процесі лікування ленватинібом. Лікування гіпотиреозу слід проводити відповідно до прийнятих стандартів лікування до досягнення еутиреоїдного стану. Ленватиніб порушує екзогенну супресію ТТГ. Слід проводити регулярний моніторинг рівня ТТГ і коригувати дозу гормонів щитовидної залози, що приймається, до досягнення прийнятного рівня ТТГ з урахуванням терапевтичної мішені конкретного пацієнта. Особливі групи пацієнтів Даних щодо застосування ленватинібу у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, а також у віці старше 75 років, недостатньо. Лікування ленватинібом у таких пацієнтів слід проводити з обережністю, зважаючи на знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азіатської раси та літніми пацієнтами. Немає даних про застосування ленватинібу відразу після терапії сорафенібом або іншими протипухлинними препаратами, тому можливий ризик розвитку доданої токсичності, якщо не дотримано адекватного періоду вимивання між курсами лікування. Мінімальний період вимивання у клінічних дослідженнях становив 4 тижні. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Інформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом прочитайте також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Ленватиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через небажані ефекти, такі як стомлюваність і запаморочення. Пацієнти, у яких мають місце це симптоми, повинні бути обережними при керуванні автотранспортом і роботі з рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -98.79 %

Ленвима 4мг 30 шт капсулы

48 404,00 грн

588,00 грн

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: ленватиніб мезилат – 4.9 мг, що відповідає вмісту ленватинібу – 4 мг; допоміжні речовини: кальцію карбонат, манітол, целюлоза мікрокристалічна, гіпролоза, гіпролоза низькозаміщена, тальк; оболонка з гіпромелози (гіпромелоза, титану діоксид, барвник заліза оксид жовтий (E172), барвник заліза оксид червоний (E172)); чорнило (шелак, барвник заліза оксид чорний (E172), калію гідроксид, пропіленгліколь). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиКапсули розміром №4, з кришечкою та корпусом червоно-оранжевого кольору, з нанесеним чорним чорнилом знаком "Є" на кришечці та "LENV 4 mg" на корпусі; вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаЛенватиніб є мультикіназним інгібітором, який показав антиангіогенну активність in vitro та in vivo, а також пряме гальмування росту пухлини у моделях in vitro. Механізм дії Ленватиніб є інгібітором рецепторів тирозинкіназ, що вибірково пригнічує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) та VEGFR3 (FLT4). Також ленватиніб має інгібуючу дію на інші рецептори тирозинкіназ, задіяні в проангіогенних та онкогенних механізмах, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGFR1, 2, 3 та 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFRα). Підвищена антиангіогенна та протипухлинна активність спостерігалася при вивченні комбінації ленватинібу з еверолімусом у доклінічних моделях. Взаємозв'язок появи артеріальної гіпертензії на фоні лікування ленватинібом з особливостями його механізму дії окремо не вивчався, але, ймовірно, розвиток гіпертензії пов'язаний з інгібуванням рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR) другого типу, VEGFR2. Аналогічно, не вивчався взаємозв'язок особливостей механізму дії ленватинібу з розвитком протеїнурії, імовірно, її виникнення обумовлено інгібуванням рецепторів VEGFR1 і VEGFR2 у підоцитах ниркового клубочка. Механізм дії ленватинібу на гіпотиреоз не з'ясований. Клінічна ефективність Ефективність препарату Ленвіма® при лікуванні диференційованого раку щитовидної залози, рефрактерного до радіоактивного йоду була підтверджена в ході багатоцентрового рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 392 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. також загальна частота відповіді на лікування та загальне виживання. Ефективність препарату Ленвіма® при застосуванні в монотерапії або в комбінації з еверолімусом для лікування неоперабельної прогресуючої або метастатичної нирково-клітинної карциноми, була підтверджена в ході багатоцентрового, рандомізованого, відкритого клінічного дослідження за участю 153 пацієнтів, в якому кінцеві точки оцінки. (ВБП), а також загальне виживання та частота об'єктивної відповіді на лікування за оцінкою дослідника, у групі, що застосовує комбінацію ленватинібу з еверолімусом проти груп монотерапії ленватинібом та монотерапії еверолімусом. Подовження інтервалу QT Дослідження впливу ленватинібу на інтервал QT у здорових добровольців показало, що прийом ленватинібу в одноразових дозах 32 мг не збільшує тривалість інтервалу QT/QTc, проте випадки подовження інтервалу QT/QTc частіше зустрічалися в групі ленватинібу порівняно з групою плаце ( дію" та "Особливі вказівки").ФармакокінетикаФармакокінетичні параметри ленватинібу вивчалися у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок, а також дорослих пацієнтів із солідними пухлинами. Всмоктування Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому: максимальна концентрація (Сmax) у плазмі досягається приблизно через 1-4 години після прийому. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування, але уповільнює швидкість цього процесу. При прийомі препарату з їжею здоровими добровольцями досягнення Cmax препарату в плазмі сповільнювалося на 2 год. Абсолютна біодоступність ленватинібу в організмі людини не визначена, проте дані дослідження балансу мас дозволяють припустити, що вона становить близько 85%. Ленватиніб показав хорошу біодоступність при пероральному прийомі собак (70.4%) і мавп (78.4%). Розподіл В умовах in vitro ленватиніб продемонстрував високий ступінь зв'язування з білками плазми людини, яка варіювалася від 98 до 99%. Препарат зв'язувався переважно з альбуміном і незначною мірою – з альфа-1-кислим глікопротеїном та гамма-глобуліном. Співвідношення концентрації ленватинібу in vitro у цільній крові та у плазмі варіювалося від 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилату). Ленватиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом білків-переносників органічних аніонів та катіонів (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) та білка-перенос. Медіана здається обсягу розподілу (Vd/F) першої дози у пацієнтів варіювала від 50.5 л до 92 л і в цілому була пропорційна дозі, в групах від 3.2 до 32 мг. Аналогічно, медіана здається обсягу розподілу в стаціонарному стані (Vd/Fss), загалом, була пропорційна дозі і була в межах від 43.2 л до 121 л. Метаболізм У дослідженнях in vitro було показано, що ізофермент CYP3A4 є переважаючою (>80%) ізоформою цитохрому Р450, що бере участь у метаболізмі ленватинібу. Однак в експериментах in vivo показано, що вклад шляхів метаболізму, відмінних від Р450-опосередкованого, є значущим. Відповідно, in vivo індуктори та інгібітори ізоферменту CYP3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу (див. розділ "Лікарська взаємодія"). У мікросомах клітин печінки людини була виявлена деметильована форма ленватинібу (М2), яка є основним метаболітом препарату. Метаболіти М2 і М3 (виявлені в калових масах людини) утворюються з М2 і ленватинібу відповідно за участю альдегідоксидази. За даними радіохроматографічного дослідження зразків плазми крові, зібраних за період до 24 годин після прийому ленватинібу, незмінений ленватиніб генерував 97% радіоактивності, тоді як метаболіт М2 – лише 2.5%. Аналіз AUC(0-inf) показав, що радіоактивність ленватинібу становила 60% та 64% від загальної радіоактивності плазми та цільної крові відповідно. Дослідження балансу маси та екскреції ленватинібу показали, що препарат піддається активному метаболізму в організмі людини. Основні ідентифіковані шляхи метаболізму препарату у людини включають: окиснення, опосередковане альдегідоксидазою; деметилювання за участю ізоферменту CYP3A4, кон'югацію з глутатіоном при елімінації O-арилової (хлорбензилової) групи та комбінації цих механізмів з подальшою біотрансформацією, в числі яких глюкуронізація, гідроліз глутатіонової групи, руйнування цистеїнового шту подальшою димеризацією. Ідентифікація перерахованих метаболічних механізмів за умов in vivo узгоджується з результатами досліджень in vitro з використанням біоматеріалів, отриманих у людини. Дослідження білків-переносників in vitro. Для наступних транспортних білків клінічно значуще інгібування було виключено на основі закінчення збору даних при концентрації напівмаксимального інгібування IC50 >50×Cmax незв'язаних. Ленватиніб показав мінімальну або відсутню інгібуючу активність по відношенню до Р-глікопротеїн-опосередкованого та BCRP-опосередкованого переносу. Аналогічно, індукції експресії Р-глікопротеїну та мРНК не спостерігалося. Ленватиніб показав мінімальний або відсутній інгібуючий ефект на OATP1B3. Ленватиніб не пригнічує активність альдегідоксидази в цитозолях печінки людини. Виведення Після досягнення Cmax концентрація ленватинібу в плазмі знижується біекспоненційно. T1/2 ленватинібу у фазі елімінації становить приблизно 28 год. Після введення 6 пацієнтам із солідними пухлинами радіоактивно-міченого ленватинібу, приблизно 2/3 від введеної дози виводилося через кишечник та 1/4 – через нирки. Переважним метаболітом в екскретах був метаболіт М3 (близько 17% дози), за яким слідували метаболіти M2' (близько 11% дози) та М2 (близько 4.4% дози). Лінійність/нелінійність Пропорційність показників системної експозиції дозі препарату та накопичення препарату в організмі: у пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразові та багаторазові дози ленватинібу 1 раз на добу, показники системної експозиції препарату (Cmax та AUC) зростали прямо пропорційно до підвищення його дози від 3 1 до 3 . раз/сут. У рівноважному стані ленватиніб продемонстрував мінімальну здатність накопичувати в організмі. На тлі введення препарату у вказаному діапазоні доз медіана індексу накопичення (Rac) варіювала від 0.96 (20 мг) до 1.54 (6.4 мг). Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти із печінковою недостатністю. Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким та середнім ступенем тяжкості печінкової недостатністю (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю відповідно), які отримували препарат в одноразових дозах по 10 мг. У 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) препарат застосовувався у дозі 5 мг. Контрольна група включала 8 здорових добровольців зі подібними демографічними показниками, які отримували ленватиніб у дозі 10 мг. Медіана Т1/2 препарату мала порівняні значення у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності, варіюючись від 26 до 31 год, і була аналогічною у здорових добровольців. Частина дози ленватинібу, виведеної нирками, була низька у всіх когортах пацієнтів (менше 2.16%). Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався при використанні скоригованих за дозою показників AUC0-t та AUC0-inf у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності становив приблизно 65%, 122% та 273% (відповідно) від рівня системної експозиції препарату у пацієнта з нормальною функцією печінки. При використанні аналогічних величин AUC0-t та AUC0-inf було показано, що у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності рівень системної експозиції ленватинібу становив приблизно 119%, 107% та 180% (відповідно) від рівня системної експозиції препарату у пацієнтів. з нормальною функцією печінки. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів з печінковою недостатністю (див. розділ "Режим дозування", що містить рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів з печінковою недостатністю). Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика ленватинібу вивчалася у 6 пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат в одноразових дозах по 24 мг. Група порівняння включала 8 здорових добровольців зі схожими демографічними показниками. Дослідження ленватинібу у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Рівень експозиції ленватинібу, який оцінювався за показником AUC0-inf, у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності становив 101%, 90% та 122% (відповідно) від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Невідомо, чи існує зміна у зв'язуванні з білками плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ "Режим дозування", що містить рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів з нирковою недостатністю). Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що у пацієнтів, які отримували ленватиніб у дозах до 24 мг 1 раз на добу, вік, стать, маса тіла та расова приналежність не впливають на кліренс препарату (див. розділ "Режим дозування"). Діти. Дослідження ленватинібу в дітей віком не проводились.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Інгібітор протеїнтірозінкінази.Показання до застосуванняДля терапії пацієнтів з прогресуючою місцево-поширеною або метастатичною диференційованою (папілярною, фолікулярною, клітин Гюртле) карциномою щитовидної залози, рефрактерною до радіоактивного йоду; у комбінації з еверолімусом для терапії пацієнтів з поширеною нирково-клітинною карциномою після одного попереднього курсу таргетної терапії інгібіторами рецепторів фактора зростання ендотелію судин.Протипоказання до застосуваннявагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки для цієї категорії пацієнтів відсутні); хронічні захворювання нирок у термінальній стадії (дані щодо ефективності та безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні); підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату. З обережністю слід призначати препарат пацієнтам з артеріальною гіпертензією, печінковою недостатністю, нирковою недостатністю, після перенесених хірургічних операцій або променевої терапії, пацієнтам старше 75 років, пацієнтам з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також пацієнтам препарати, що подовжують інтервал QT (необхідний моніторинг показників ЕКГ).Вагітність та лактаціяІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні у комбінації з еверолімусом, необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи ефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше 1 місяця після завершення лікування. На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції. Вагітність Інформація щодо застосування ленватинібу у вагітних жінок недоступна. При введенні щурам та кроликам ленватиніб мав ембріотоксичний та тератогенний ефект. Ленватиніб не слід застосовувати під час вагітності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється ленватиніб із грудним молоком у жінок. Ленватиніб та його метаболіти екскретуються з грудним молоком щурів. Через потенційні несприятливі ефекти для немовляти грудне вигодовування слід припинити під час прийому матір'ю ленватинібу. Фертильність Вплив ленватинібу на фертильність людини не вивчений. Введення препарату щурам, собакам і мавпам супроводжувалося токсичним впливом на яєчка та яєчники. Застосування ленватинібу протипоказане у дітей віком до 2 років у зв'язку з наявністю загрози для зростання та розвитку внутрішніх органів. Безпека та ефективність ленватинібу у дітей віком від 2 до 18 років не встановлені. Відповідні дані відсутні.Побічна діяУ клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою було виявлено схожі небажані реакції. Найчастіші небажані реакції у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою (≥30% випадків) включали діарею (80.6%), стомлюваність (59.7%), зниження апетиту (53.2%), блювання (48.4%), нудоту (45.2%), артеріальну гіпертензію (40.3%), гіпертригліцеридемію (40.3%), кашель (37.1%), стоматит (35.5%), периферичний набряк (33.9%), зниження маси тіла (33.9%), диспное (30.6%) та гіперхолестерінемію (35.5%) ). Артеріальна гіпертензія здебільшого розвивалася на початку лікування ленватинібом. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями були порушення функції нирок та ниркова недостатність (11.3%), серцева недостатність (1.6%), внутрішньомозкова кровотеча (1.6%) та інфаркт міокарда (1.6%). Серед 458 пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, небажані явища призводили до зниження дози ленватинібу у 65.1% випадків та до повної відміни препарату – у 21% випадків. Найбільш частими небажаними реакціями, які були причиною зниження дози препарату (більш ніж у 5% пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, стомлюваність, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зменшення маси тіла, зниження апетиту та нудота. Найчастіші небажані реакції, що призводили до відміни препарату, включали протеїнурію, астенію, артеріальну гіпертензію, тромбоемболію легеневої артерії, інсульт та діарею. Серед 62 пацієнтів, які отримали ленватиніб 18 мг у комбінації з еверолімусом 5 мг, небажані явища призводили до зниження доз препаратів у 67.7% випадків та до повного їх відміни – у 29% випадків (у 18 пацієнтів). Найчастішими небажаними реакціями, які були причиною зниження доз ленватинібу та еверолімусу (більш ніж у 5% пацієнтів), були діарея (21%), тромбоцитопенія (6.5%) та блювання (6.5%). У таблиці 2 наведені побічні реакції, виявлені у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до радіоактивного йоду, та нирково-клітинною карциномою під час клінічних досліджень. Частота виникнення визначалася як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 менше 1/10) і нечасто (≥1/1000 менше 1/100). У межах кожної категорії частоти небажані реакції представлені порядку зниження ступеня тяжкості. Таблиця 2. Побічні реакції, виявлені під час клінічних досліджень Клас систем та органів (відповідно до класифікації MedDRA*) Дуже часто Часто Не часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів Перінеальний абсцес З боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія (включаючи зниження кількості тромбоцитів у крові) Лімфопенія (включаючи зниження кількості лімфоцитів у крові) Інфаркт селезінки З боку ендокринної системи Гіпотиреоз Підвищення рівня ТТГ у крові З боку обміну речовин та харчування Гіпокальціємія Гіперкалесіємія (включаючи підвищення рівня холестерину в крові) Гіпокаліємія Зниження апетиту Зниження маси тіла Зневоднення Гіпомагніємія (включаючи зниження рівня магнію в крові) Порушення психіки Безсоння З боку нервової системи Запаморочення Головний біль Дисгевзія Гостре порушення мозкового кровообігу Синдром оборотної задньої енцефалопатії Монопарез Минуще порушення мозкового кровообігу З боку серця Інфаркт міокарда (включаючи гострий інфаркт міокарда) Серцева недостатність Подовження інтервалу QT Зниження фракції викиду З боку судин Кровотеча (включаючи носову кровотечу, кровохаркання, гематурію, синець, гематохезію, кровоточивість ясен, петехії, легеневу кровотечу, ректальну кровотечу, присутність крові в сечі, гематому, вагінальна кровотеча, кон'юнктивальна кровотеча, кровотеча, кровотеча, кровотеча, , підвищення схильності до утворення синців, кровотеча після проведення медичних маніпуляцій, пурпура, шкірний крововилив, розрив аневризми, артеріальна кровотеча, очна крововилив, шлункова кровотеча, гастродуоденальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча, з нігтьового ложа, плевральна кровотеча, постменопаузальна кровотеча, геморагічний проктит, гематому нирки,кровотеча із селезінки, крововиливу біля основи нігтів, субарахноїдальний крововилив, кровотеча з трахеї, кровотеча з тканин пухлини)† Артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного кров'яного тиску та підвищення кров'яного тиску) Артеріальна гіпотензія Тромбоемболія легеневої артерії † З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дисфонія Тромбоемболія легеневої артерії † З боку шлунково-кишкового тракту Діарея Біль у животі (включаючи дискомфорт у черевній порожнині , біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, болючість живота при пальпації, дискомфорт в епігастральній ділянці) Блювота нудота , запалення слизових оболонок) Біль у порожнині рота (включаючи глосодинію, біль у орофарингеальній ділянці) Запор Диспепсія Сухість слизової оболонки порожнини рота Фістула прямої кишки Метеоризм З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності АСТ Гіпоальбумінемія Підвищення активності АЛТ Підвищення активності лужної фосфатази Порушення функції печінки Підвищення активності гамма-глутамілтрансферази Підвищення концентрації білірубіну в крові Пошкодження клітин печінки/гепатит (включаючи лікарсько індуковане ураження печінки, стеатоз печінки, холестатичне ураження печінки) З боку шкіри та підшкірних тканин Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Долонева еритема Висип Алопеція Гіперкератоз З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Кістково-м'язовий біль З боку нирок та сечовивідних шляхів Протеїнурія Епізоди ниркової недостатності (включаючи гостру преренальну недостатність, гостру ниркову недостатність, некроз ниркових канальців) Порушення функції нирок Підвищення концентрації креатиніну в крові Підвищення концентрації сечовини в крові Загальні розлади та порушення у місці введення Втома Астенія Периферичний набряк Почуття дискомфорту * MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) - медичний словник для нормативно-правової діяльності. † включаючи випадки з летальним кінцем. Опис окремих небажаних реакцій (див. також розділ "Особливі вказівки") Артеріальна гіпертензія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного АТ та підвищення АТ) була зареєстрована у 72.8% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 16% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 16 днів. Артеріальна гіпертензія 3-го і більше високих ступенів тяжкості (включаючи 1 клінічний випадок 4-го ступеня тяжкості) мала місце у 44.4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3.8% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення або зникнення небажаного явища після тимчасового припинення лікування ленватинібом (13% пацієнтів) або зниження дози препарату (13.4% пацієнтів). У 1.1% пацієнтів артеріальна гіпертензія була причиною повного скасування ленватинібу. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз, підвищення діастолічного АТ та підвищення АТ) була зареєстрована у 41.9% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 12.9% випадків 3-й та 4-й ступеня тяжкості), у 48.1% пацієнтів з групи монотерапії ленватинібом (включаючи 17.3% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) та у 10% пацієнтів з групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2% випадків 3-го та 4-го ступеня тяжкості) ). Медіана тривалості часу до виникнення артеріальної гіпертензії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 4.9 та 6.9 тижнів відповідно. Випадків артеріальної гіпертензії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією,або причиною повної скасування терапії, не зареєстровано. Протеїнурія Під час основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози протеїнурія була зареєстрована у 33.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 3.1% пацієнтів із групи плацебо. Медіана тривалість часу до виникнення протеїнурії становила 6.7 тижнів. Протеїнурія 3-го ступеня тяжкості мала місце у 10.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб, і в жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків мало місце зменшення виразності або зникнення небажаного явища після тимчасового зупинення лікування ленватинібом (16.9% пацієнтів) або зниження дози препарату (10.7% пацієнтів). Протеїнурія була причиною повного скасування ленватинібу у 0.8% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою протеїнурія була зареєстрована у 30.6% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8.1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 30.8% пацієнтів із групи монотерапії ленватиніом. % випадків 3-го ступеня тяжкості та вище) та у 14% пацієнтів із групи монотерапії еверолімусом (включаючи 2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до виникнення протеїнурії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6.1 і 20.1 тижнів відповідно. Випадків протеїнурії 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаної терапією, не зареєстровано. Протеїнурія була причиною повного скасування терапії у 4.8% пацієнтів. Гепатотоксична дія У ході основного клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози найбільш часті небажані реакції з боку печінки включали гіпоальбумінемію (9.6% пацієнтів із групи ленватинібу та 1.5% пацієнтів із групи плацебо), підвищення активності ферментів печінки – АЛТ (7.7% пацієнтів з групи печінки). та 0% пацієнтів із групи плацебо) та АСТ (6.9% пацієнтів із групи ленватинібу та 1.5% пацієнтів із групи плацебо), а також підвищення концентрації білірубіну в крові (1.9% пацієнтів із групи ленватинібу та 0% пацієнтів із групи плацебо). Медіана тривалість часу до виникнення порушень з боку печінки у пацієнтів із групи ленватинібу становила 12.1 дня.Небажані явища з боку печінки 3-го та більш високих ступенів тяжкості (включаючи один випадок печінкової недостатності 5-го ступеня тяжкості) мала місце у 5.4% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 0.8% пацієнтів, які отримували плацебо. Небажані явища з боку печінки призводили до тимчасового припинення лікування у 4.6% пацієнтів, до зниження дози ленватинібу – у 2.7% пацієнтів та до повної відміни препарату – у 0.4% пацієнтів. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, найчастіші небажані реакції з боку печінки включали підвищення активності ферментів печінки (АЛТ – у 9.7% випадків, АСТ – у 4.8% випадків, лужної фосфатази – у . % випадків та білірубіну – у 3.2% випадків). Медіана тривалості часу до виникнення порушень з боку печінки будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 6.7 та 14.2 тижнів відповідно. Випадки порушень з боку печінки 3-го ступеня тяжкості зареєстровані у 3.2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Випадків 4-го та 5-го ступенів тяжкості, викликаних терапією, не зареєстровано.Порушення з боку печінки були причиною переривання або зниження дози препаратів у 1.6% та 1.6% випадків, відповідно, а також призводили до повного скасування терапії у 3.2% пацієнтів. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0.3%) випадки печінкової недостатності з летальним кінцем. Один із них мав місце у пацієнта з відсутністю метастазів у печінці. У одного пацієнта без метастазів у печінці також було діагностовано гострий гепатит. Кровотечі У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози кровотечі було зареєстровано у 34.9% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у 18.3% пацієнтів із групи плацебо. Види кровотеч, частота яких у групі ленватинібу була на ≥0.75% вище, ніж у групі плацебо, включали: носову кровотечу (11.9%), гематурію (6.5%), синець (4.6%), кровотечу з ясен (2.3%), гематохезію (2.3%), кровотеча з прямої кишки (1.5%), гематому (1.1%), гемороїдальна кровотеча (1.1%), кровотеча з гортані (1.1%), петехії (1.1%) та крововилив у пухлину головного мозку (0.8%) . При корекції з урахуванням у 4 рази більшої тривалості експозиції ленватинібу порівняно з плацебо, наступні реакції відбувалися рідше у групі ленватинібу, ніж у групі плацебо: кровохаркання (0.05 епізодів/пацієнто-років у групі ленватинібу проти 0.21 епізодів/пацієнто-років у групі плацебо) та легенева кровотеча (0.02 епізодів/у групі ленватинібу проти 0.09 епізодів/пацієнто-років у групі плацебо). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі у пацієнтів із групи ленватинібу становила 10.1 тижня. При порівнянні групи ленватинібу і групи плацебо не було виявлено відмінностей за частотою виникнення серйозних небажаних явищ (3.4% і 3.8%), небажаних явищ, що зажадали дострокового припинення лікування (1.1% і 1.5%), а також небажаних явищ (3.4% та 3.8%) або до зниження його дози (0.4% та 0%). У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою кровотечі були зареєстровані у 38.7% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 8.1% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище). Реакції, що виникали з частотою понад 2%, включали носову кровотечу (22.6%), гематурію (4.8%), гематому (3.2%) та шлункову кровотечу (3.2%). Медіана тривалості часу до першого епізоду кровотечі будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 10.2 і 7.6 тижнів відповідно. Частота виникнення серйозних кровотеч (внутрішньомозковий крововилив, шлункова кровотеча та гемартроз) склала 4.8%. Відміна терапії через кровотечі зареєстрована у 3.2% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом. Серед 1114 пацієнтів, які отримували ленватиніб, було виявлено 3 (0.3%) пацієнтів з кровотечами 4-го ступеня тяжкості та 5 (0.4%) пацієнтів з кровотечами 5-го ступеня тяжкості, включаючи артеріальну кровотечу, геморагічний інсульт, крововилив в пухлину. кровохаркання та кровотеча з тканин пухлини. У дослідженні у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, був зареєстрований 1 випадок летального результату через внутрішньомозковий крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом і 1 випадок летального результату через внутрішньочерепний крововилив у групі пацієнтів, які отримували ленватиніб. Гіпокальціємія У ході клінічного дослідження у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози гіпокальціємія була зареєстрована у 12.6% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії у пацієнтів із групи ленватинібу становила 11.1 тижня. Гіпокальціємія 3-го та 4-го ступеня тяжкості мала місце у 5% пацієнтів, які отримували ленватиніб, та жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокальціємія усувалася в результаті підтримуючого лікування, не призводячи до необхідності припинення лікування або зниження дози ленватинібу (що мало місце у 1.5% і у 1.1% пацієнтів відповідно). У 1 пацієнта з гіпокальціємією 4-го ступеня тяжкості прийом ленватинібу було скасовано. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпокальціємія була зареєстрована у 8.1% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом (включаючи 3.2% випадків 3-го ступеня тяжкості та вище), у 5.8% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії одного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище), і у 4% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії (жодного випадку 3-го ступеня тяжкості та вище). Медіана тривалості часу до першого виявлення гіпокальціємії будь-якої або вище 3-го ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, становила 28.3 і 45.9 тижнів відповідно. Зареєстровано 1 випадок гіпокальціємії 4-го ступеня тяжкості, спричиненої терапією. Гіпокальціємія не призводила до припинення лікування, зниження дози препаратів або їх скасування. Підвищення рівня ТТГ у крові У ході клінічного дослідження у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою гіпотиреоз був зареєстрований у 24% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, у 37% пацієнтів, які отримували ленватиніб у монотерапії, та у 2% пацієнтів, які отримували еверолімус у монотерапії. Всі випадки гіпотиреозу були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Більше того, 75% пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, не отримували екзогенної замісної терапії і серед них 71% мали нормальний рівень ТТГ на етапі включення до дослідження. У пацієнтів із нормальним рівнем ТТГ у 63% випадків спостерігалося його підвищення у пацієнтів, які отримували ленватиніб у комбінації з еверолімусом, проти жодного випадку у групі монотерапії еверолімусом. Особливі групи пацієнтів Вплив віку Клінічні дані щодо застосування у дітей зараз недоступні. Даних щодо застосування у пацієнтів старше 75 років з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти старше 75 років з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, зниження апетиту та дегідратації. У пацієнтів старше 65 років з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня не спостерігалося. Вплив статі У пацієнтів жіночої статі з диференційованим раком щитовидної залози спостерігалося підвищення частоти виникнення артеріальної гіпертензії (включаючи випадки 3-го та 4-го ступеня тяжкості), протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а у пацієнтів чоловічої статі також випадків гастроінтестинальної перфорації та утворення фістул. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою відмінностей у частоті виникнення небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня залежно від статі не спостерігалося. Вплив расової приналежності Даних щодо застосування у пацієнтів азіатської раси з нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак у порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси, пацієнти азіатського походження з диференційованим раком щитовидної залози мали більш високу частоту виникнення периферичних набряків, артеріальної гіпертензії, стомлюваності, синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, тромбо. Пацієнти з наявністю артеріальної гіпертензії в анамнезі У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження була виявлена більш висока частота епізодів артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мала місце тенденція до більш серйозної течії , артеріальної гіпотензії, тромбоемболії легеневої артерії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (болів у животі, діареї та блювання). У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю артеріальної гіпертензії на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту епізодів дегідратації, стомлюваності та артеріальної гіпертензії 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з наявністю діабету в анамнезі У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з наявністю діабету на етапі включення в дослідження було виявлено більш високу частоту артеріальної гіпертензії, гіпертригліцеридемії та гостру ниркову недостатність 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Пацієнти з порушенням функції печінки Даних щодо застосування у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції печінки на етапі включення до дослідження недостатньо. Однак пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції печінки мали вищу частоту артеріальної гіпертензії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а також вищу частоту артеріальної гіпертензії та астенії, стомлюваності та гіпокальціємії 3-го або 4-го ступеня. з нормальною функцією печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози з порушенням функції нирок на етапі включення в дослідження, частіше виявлялися такі небажані явища 3-го або 4-го ступеня тяжкості, як артеріальна гіпертензія, протеїнурія, стомлюваність, стоматит, периферичні набряки, тромбоцит інтервалу QT, гіпотиреоз, гіпонатріємія, підвищення рівня ТТГ та пневмонія у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. Крім того, у цих пацієнтів найчастіше зустрічалися небажані явища з боку нирок, а також відзначалася тенденція до підвищення частоти порушень печінки. У пацієнтів з нирково-клітинною карциномою з порушенням функції нирок на етапі включення до дослідження, частіше спостерігалася стомлюваність 3-го ступеня тяжкості. Пацієнти з масою тіла менше 60 кг Даних щодо застосування у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг із нирково-клітинною карциномою недостатньо. Однак, пацієнти з диференційованим раком щитовидної залози зі зниженою масою тіла (менше 60 кг), мали вищу частоту виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, гіпокальціємії та гіпонатріємії, а також ймовірності зниження апетиту 3-го чи 4-го ступеня тяжкості. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час післяреєстраційного застосування лікарського препарату. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику при його застосуванні. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб Інші хіміотерапевтичні препарати Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не супроводжувалося значними змінами фармакокінетики якогось із трьох препаратів. Вплив ленватинібу на інші лікарські препарати Немає даних, що дозволяють виключити ризик індукції ленвітинібом ізоферменту CYP3A4 або P-глікопротеїну у ШКТ. Це потенційно може призводити до зниження експозиції субстратів ізоферменту CYP3A4 або P-глікопротеїну при пероральному прийомі, що необхідно враховувати при сумісному застосуванні даних препаратів, підтримуюча ефективність якого дуже важлива. Субстрати ізоферменту CYP3A4 з відомим вузьким терапевтичним індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозід, хінідин, беприділ або алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін)) повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які приймають. Пероральна контрацепція На даний момент невідомо, чи ленватиніб знижує ефективність гормональної контрацепції, тому жінкам, які приймають пероральну гормональну контрацепцію, рекомендується додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо, 1 раз на добу, приблизно в один і той же час, незалежно від їди. Капсулу слід ковтати повністю, запиваючи водою. Також капсулу можна розчинити у воді чи яблучному соку. Для цього на невелику склянку наливають приблизно 1 столову ложку води або яблучного соку і поміщають туди капсули, не відкриваючи і не ламаючи їх. Залишають капсули рідини приблизно на 10 хв, потім перемішують протягом приблизно 3 хв і випивають рідину. Після цього додають у склянку приблизно той самий обсяг рідини, обполіскують нею склянку і випивають вміст. При застосуванні ленватинібу в комбінації з еверолімусом їх приймають одночасно. Необхідно прочитати діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Лікування препаратом Ленвіма® повинно проводитись під контролем лікаря з досвідом проведення протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма® для терапії пацієнтів з карциномою щитовидної залози становить 24 мг (2 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 1 раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату (див. підрозділ "Корекція дози"). У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин ця доза має бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Рекомендована добова доза препарату Ленвіма для терапії пацієнтів з нирково-клітинною карциномою становить 18 мг (1 капс. 10 мг і 2 капс. 4 мг) 1 раз на добу в комбінації з 5 мг еверолімусу 1 раз на добу. Добову дозу можна переглянути залежно від проявів токсичності препарату (див. підрозділ "Корекція дози"). Добова доза еверолімусу повинна коригуватися відповідно до чинної інструкції з медичного застосування еверолімусу. У разі пропуску чергової дози препарату більш ніж на 12 годин ця доза має бути пропущена. Наступна доза препарату повинна бути прийнята у звичайний час. Лікування препаратом має продовжуватись поки присутня клінічна користь або до прояву неприйнятної токсичності. Корекція дози Для усунення деяких небажаних реакцій може знадобитися тимчасове припинення лікування, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Особливі вказівки"). Легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня тяжкості) в більшості випадків не вимагають переривання лікування, за винятком тих випадків, коли вони погано переносяться пацієнтами, незважаючи на проведення оптимально вибраного лікування. При тяжких (3-му ступені тяжкості) або погано переносимих пацієнтом небажаних реакціях, необхідно призупинити лікування препаратом Ленвіма до зникнення або зменшення виразності небажаної реакції, після чого може бути відновлено прийом препарату в зменшеній дозі (пропоновані інструкції з корекції дози наведені в Таблиці 1 ). При небажаних реакціях, що загрожують життю (4-го ступеня тяжкості), необхідно припинити лікування препаратом Ленвіма®. Виняток становлять результати лабораторних досліджень, які можуть розцінюватися як такі, що не загрожують життю, тактика при яких може включати ті ж заходи, що і при важких реакціях (3-го ступеня тяжкості). При встановленні ступеня тяжкості небажаної реакції слід керуватися актуальною версією Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ Національного інституту раку (NCI). Оптимально обране лікування нудоти, блювання та діареї має бути розпочато до припинення лікування або зниження дози препарату Ленвіма®. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні піддаватися активному лікуванню, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності (див. розділ "Особливі вказівки"). Таблиця 1. Рекомендації щодо корекції дози препарату Рівень дози Добова доза для лікування пацієнтів з карциномою щитовидної залози. Добова доза для лікування пацієнтів з нирково-клітинною карциномою b, c Рекомендована добова доза 24 мг (2 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 18 мг (1 капс. 10 мг та 2 капс. 4 мг) Перше зниження дози 20 мг (2 капс. 10 мг) 14 мг (1 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) Друге зниження дози 14 мг (1 капс. 10 мг та 1 капс. 4 мг) 10 мг (1 капс. 10 мг) Третє зниження дози 10 мг a (1 капс. 10 мг) 8 мг (1 капс. 4 мг) ПередозуванняМаксимальні дози ленватинібу, вивчені клінічно, становили 32 мг та 40 мг на добу. Також під час клінічних досліджень спостерігалися випадки помилкового прийому в разових дозах від 40 мг до 48 мг. Ці випадки супроводжувалися виникненням таких небажаних реакцій, як артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втома, стоматит, протеїнурія, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Також повідомлялося про випадки передозування ленватинібом, включаючи його одноразове застосування у дозах від 6 до 10 разів, що перевищують рекомендовані добові дози. Ці випадки супроводжувалися виникненням небажаних реакцій, що узгоджуються з вивченим профілем безпеки ленватинібу (наприклад, виникнення ниркової або серцевої недостатності), або протікали за відсутності повідомлень про небажані реакції. Лікування Специфічний антидот при передозуванні ленватинібом відсутній. У разі підозрюваного передозування необхідно припинити прийом препарату та, при необхідності, розпочати відповідну підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Артеріальна гіпертензія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася артеріальна гіпертензія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. Достатній контроль артеріального тиску має бути досягнутий до початку лікування ленватинібом. Пацієнти зі схильністю до артеріальної гіпертензії повинні приймати стабільну дозу антигіпертензивної терапії протягом щонайменше 1 тижня до початку терапії ленватинібом. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії має велике значення для мінімізації необхідності тимчасового припинення лікування ленватинібом або зниження дози препарату. Прийом антигіпертензивних препаратів має бути розпочато відразу після підтвердження підвищення артеріального тиску. Обстеження для виявлення артеріальної гіпертензії має проводитись через 1 тиждень після початку прийому ленватинібу, протягом перших 2 місяців лікування – кожні 2 тижні,потім – щомісяця. Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3.Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3.Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуалізований з урахуванням стану пацієнта та відповідати стандартній медичній практиці. Для пацієнтів, які мають нормальний АТ, до початку лікування, у разі підвищення АТ, слід розпочати антигіпертензивну монотерапію препаратом одного з класів антигіпертензивних препаратів. Для пацієнтів, які приймають антигіпертензивні препарати до початку лікування ленватинібом, може знадобитися збільшення дози антигіпертензивного препарату, або додавання препарату з іншого класу. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією переважним є лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II. При необхідності при лікуванні гіпертензії можуть бути використані рекомендації, представлені в Таблиці 3. Таблиця 3. Рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії Рівень АТ* Рекомендовані заходи Систолічний артеріальний тиск від 140 до 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ від 90 до 100 мм рт. ст. Продовжувати прийом ленватинібу та призначити антигіпертензивну терапію, якщо пацієнт її не отримує. АБО Продовжувати прийом ленватинібу і підвищити дозу антигіпертензивного препарату, що застосовується, або призначити додаткове лікування для нормалізації АТ. Систолічний артеріальний тиск більше 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ понад 100 мм рт. ст., незважаючи на проведення оптимально обраної антигіпертензивної терапії 1. Зупинити прийом ленватинібу. 2. При зниженні АД систоли до 150 мм рт. ст. та діастолічного АТ – до 95 мм рт. ст. і при отриманні стабільної дози антигіпертензивного препарату протягом не менше 48 годин може бути відновлено прийом ленватинібу в зменшеній дозі (див. розділ "Режим дозування") Погрозливі для життя ускладнення (злоякісна гіпертензія, неврологічні розлади або гіпертонічний криз) Пацієнт потребує невідкладної медичної допомоги. Припинити прийом ленватинібу, розпочати відповідне лікування. * АТ - артеріальний тиск Жінки дітородного віку Жінкам дітородного віку слід оберігатися від настання вагітності, використовуючи високоефективні методи контрацепції під час застосування ленватинібу та протягом щонайменше 1 місяця після завершення лікування. Невідомо, чи ленватиніб підвищує ризик розвитку тромбоемболії в комбінації з пероральною контрацепцією. Протеїнурія У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася протеїнурія, яка, як правило, розвивалася на ранніх етапах лікування. У пацієнтів, які отримують ленватиніб, слід проводити регулярне дослідження сечі на наявність білка. При виявленні в сечі значних кількостей білка експрес-методом (≥2+) може знадобитися припинення лікування ленватинібом, корекція його дози або повне скасування препарату (див. розділ "Режим дозування"). Порушення функції нирок або ниркова недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалося порушення функції нирок, зокрема. випадки ниркової недостатності (див. розділ "Побічна дія"). Основним ідентифікованим фактором ризику порушення функції нирок була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок токсичної дії на ШКТ. Токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту повинні піддаватися активному лікуванню, що дозволяє зменшити ризик порушення функції нирок або розвитку ниркової недостатності. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю потрібна корекція початкової дози ленватинібу (див. розділ "Режим дозування"). Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалася серцева недостатність (з частотою менше ніж 1%), а також зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні проходити обстеження для виявлення симптомів та клінічних ознак декомпенсації функції серця, наявність яких може вимагати тимчасового припинення лікування, корекції дози препарату або його повної відміни (див. розділ "Режим дозування"). Синдром оборотної задньої енцефалопатії/Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували синдром оборотної задньої енцефалопатії (із частотою менше 1%). Даний синдром є неврологічним захворюванням, клінічна картина якого може включати головний біль, судоми, летаргію, сплутаність свідомості, розлад розумових здібностей, блідість, порушення зору та інші неврологічні симптоми. Може мати місце артеріальна гіпертензія від помірного до тяжкого ступеня. Для підтвердження діагнозу потрібне проведення магнітно-резонансної томографії. Потрібно вжити відповідних заходів для контролю показників АТ (див. підрозділ "Артеріальна гіпертензія"). У пацієнтів з симптомами та клінічними ознаками синдрому оборотної задньої енцефалопатії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Гепатотоксична дія Найчастіші небажані реакції, пов'язані з гепатотоксичною дією препарату, включали підвищення активності АЛТ, АСТ та концентрації білірубіну в крові. У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували печінкову недостатність та гострий гепатит (із частотою менше 1%). У більшості випадків печінкова недостатність розвивалася у пацієнтів з прогресуючим метастатичним ураженням печінки. Дослідження показників функції печінки має проводитися до початку прийому ленватинібу, протягом перших 2 місяців лікування – кожні 2 тижні, потім щомісячно протягом усього періоду лікування. У разі виникнення ознак гепатотоксичної дії може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Кровотечі У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки кровотечі. Найчастіше реєстрованим небажаним явищем кровотечі була носова кровотеча середнього ступеня тяжкості. Тим не менш, при терапії ленватинібом були зареєстровані серйозні кровотечі, пов'язані з пухлиною, в т.ч. зі смертельним наслідком. Через потенційний ризик серйозної кровотечі, пов'язаний із зменшенням або некрозом пухлини на фоні терапії ленватинібом, слід враховувати ступінь інвазії пухлини, інфільтрацію великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії). У разі виникнення кровотечі може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Тромбоемболії артерій У пацієнтів, які отримували ленватиніб, діагностували захворювання групи тромбоемболій артерій (ТЕА), в т.ч. цереброваскулярні розлади, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда. Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів з ТЕА, які були перенесені протягом попередніх 6 місяців, і тому його слід використовувати з обережністю у таких пацієнтів. Рішення про початок лікування має бути засноване на оцінці користь-ризик для конкретного пацієнта. У разі виникнення артеріальної тромбоемболії, терапію ленватинібом слід відмінити. Гастроінтестинальна перфорація та утворення фістул У пацієнтів, які отримували ленватиніб, реєструвалися випадки гастроінтестинальної перфорації або утворення фістул. У більшості випадків вони мали місце у пацієнтів з наявністю факторів ризику, до яких належали перенесені хірургічні операції або променева терапія. Може знадобитися тимчасове припинення лікування ленватинібом, корекція дози препарату або його повне скасування (див. розділ "Режим дозування"). Подовження інтервалу QT Подовження інтервалу QT/QTc у пацієнтів, які отримували ленватиніб, зустрічалося частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Моніторинг електрокардіографічних показників повинен проводитися у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю або брадіаритмією, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT (включаючи антиаритмічні препарати класів ІА та ІІІ). Порушення балансу електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія та гіпомагніємія збільшують ризик подовження інтервалу QT, тому слід здійснювати контроль та корекцію балансу електролітів у всіх пацієнтів до початку лікування. У процесі лікування слід проводити періодичний моніторинг ЕКГ та електролітів (магнію, калію та кальцію). Порушення придушення рівня ТТГ у крові/Дисфункція щитовидної залози У пацієнтів, які отримували ленватиніб, було зареєстровано випадки гіпотиреозу. Моніторинг функції щитовидної залози слід проводити до початку, а також у процесі лікування ленватинібом. Лікування гіпотиреозу слід проводити відповідно до прийнятих стандартів лікування до досягнення еутиреоїдного стану. Ленватиніб порушує екзогенну супресію ТТГ. Слід проводити регулярний моніторинг рівня ТТГ і коригувати дозу гормонів щитовидної залози, що приймається, до досягнення прийнятного рівня ТТГ з урахуванням терапевтичної мішені конкретного пацієнта. Особливі групи пацієнтів Даних щодо застосування ленватинібу у пацієнтів з расовою приналежністю, відмінною від європеоїдної та азіатської, а також у віці старше 75 років, недостатньо. Лікування ленватинібом у таких пацієнтів слід проводити з обережністю, зважаючи на знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азіатської раси та літніми пацієнтами. Немає даних про застосування ленватинібу відразу після терапії сорафенібом або іншими протипухлинними препаратами, тому можливий ризик розвитку доданої токсичності, якщо не дотримано адекватного періоду вимивання між курсами лікування. Мінімальний період вимивання у клінічних дослідженнях становив 4 тижні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами Інформація, наведена нижче, стосується застосування ленватинібу. При застосуванні в комбінації з еверолімусом необхідно прочитати також діючу інструкцію з медичного застосування еверолімусу. Ленватиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через небажані ефекти, такі як стомлюваність і запаморочення. Пацієнти, у яких мають місце це симптоми, повинні бути обережними при керуванні автотранспортом і роботі з рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -6.09 %

Лестродекс 2,5мг 30 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

1 314,00 грн

1 234,00 грн

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Активна речовина: летрозол 25 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 61,5 мг, крохмаль кукурудзяний 6,6 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А) 4,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 25,0 мг, стеарат магнію 1,0 мг. 30 шт. в упаковці.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmax) становить 129+20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7+18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87+0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування з суб'єдиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак, частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Адьювантна терапія. Летрозол ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювань протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена адьювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період лактації. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлені). Виражена печінкова (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК) менше 10 мл/хв), недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат Лестродекс протипоказаний до застосування при вагітності та. у період лактації. Під час терапії препаратом Лестродекс з огляду на потенційну можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального рівня.Побічна діяЯк правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і, в основному, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів (наприклад, припливи крові до обличчя, алопеція та вагінальні кровотечі). Частота прояву побічних реакцій наведена відповідно до наступної шкали: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, >1/10), іноді (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000) , <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Інфекційні та паразитарні захворювання: іноді – інфекції сечовивідних шляхів. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): іноді – болі в пухлинних осередках (незастосовно при ад'ювантному та тривалому ад'ювантному лікуванні). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: іноді – лейкопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізовані набряки. Порушення психіки: часто – депресія; іноді - тривога, включаючи нервозність та дратівливість. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам'яті; розлад чутливості (дизестезія), включаючи парестезію; гіпестезія, порушення смакових відчуттів, епізоди порушення мозкового кровообігу. Порушення органу зору: іноді - катаракта, подразнення очей, нечітке зір. Порушення з боку серця: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія. Порушення з боку судин: іноді – тромбофлебіт, включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця; рідко – легенева емболія, артеріальний тромбоз, інсульт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: іноді – задишка, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: іноді – підвищення активності печінкових ферментів. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – підвищене потовиділення; часто – алопеція; висип, включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип; псоріазоподібні висипання; іноді - свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: іноді – прискорене сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: іноді – вагінальна кровотеча, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – припливи крові, втома, включаючи астенію; часто - нездужання, периферичні набряки; іноді – гіпертермія, сухість слизової оболонки, спрага. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – збільшення маси тіла; іноді – зниження маси тіла. Є окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування невідомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Відповідно до результатів досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 CYP2A6 та помірною мірою - CYP2C19. Слід бути обережними при спільному застосуванні летрозолу та препаратів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиРекомендована доза препарату Лестродекс – по 2,5 мг 1 раз на добу. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років або до появи ознак прогресування захворювання. У пацієнток із поширеним або метастатичним раком лікування препаратом Лестродекс слід продовжувати до явного прогресування пухлини. Не потрібна корекція дози для пацієнтів похилого віку. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (КК більше 10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Всередину, незалежно від їди.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток, у яких не зрозумілий статус постменопаузи, перед початком лікування рекомендується визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу для підтвердження статусу менопаузи. Порушення функції нирок. Немає достатніх даних про застосування летрозолу у пацієнток з КК менше 10 мл/хв. У хворих з КК менше 10 мл/хв слід оцінити співвідношення потенційного ризику та очікуваної користі. Порушення функції печінки. Препарат Лестродекс слід застосовувати з обережністю лише після ретельної оцінки співвідношення потенційної користі та можливого ризику у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) (див. розділ Фармакокінетика). Вплив на кісткову тканину. Летрозол сильно впливає зниження концентрації естрогенів. У пацієнток з остеопорозом та/або переломами в історії хвороби або з підвищеним ризиком розвитку остеопорозу, мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати методом денситометрії на початку лікування та регулярно на його протязі. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки (див. розділ Побічна дія). Інші запобіжні заходи. Оскільки кожна таблетка, покрита плівковою оболонкою, препарату Лестродекс містить 58,4 мг лактози у вигляді лактози моногідрату, його не рекомендується застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, з тяжкою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальаборою. Оскільки в період терапії препаратом Лестродекс можливий розвиток втоми та запаморочення, а також сонливості, слід з обережністю виконувати роботу, яка потребує підвищеної уваги, швидкості рухових та психічних реакцій (в т.ч. керування автомобілем або управління механізмами).Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Топ продаж -3.57 %

Летрозол-тева 2,5мг 30 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

2 686,00 грн

2 590,00 грн

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активна речовина: летрозол у перерахунку на 100% речовину – 2,5 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбоксиметилкрохмаль, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат. склад оболонки: опадрай жовтий 03B82927 (гіпромелоза, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), макрогол 400, тальк). По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, гладкі з обох боків. На поперечному розрізі ядро - таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7±18,6 нмоль/л при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація-час" " (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87±0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При порушенні функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вищі на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (АКТЕ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії інвазивного раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії інвазивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 5 років як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози при розвитку рецидиву або прогресування захворювання у жінок у постменопаузі (природній або спричиненій штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П'ю). Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв). Одночасне застосування летрозолу з препаратами, які мають низький терапевтичний індекс. Перед призначенням препарату Летрозол-Акрі таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто (≥ 10%), часто (≥1%, < 10%), нечасто (≥ 0,1%, < 1%), рідко (≥ 0,01%, < 0,1%), дуже рідко ( З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; нечасто – біль у животі, стоматит, сухість у роті. З боку системи печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – підвищення активності "печінкових" ферментів; дуже рідко – гепатит. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, депресія; нечасто – тривожність, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу, синдром зап'ясткового каналу. З боку органів кровотворення: нечасто – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих і глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (включаючи вперше виявлену або погіршення перебігу наявної стенокардії; міокарда), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: нечасто – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); нечасто - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), синдром Стівенса-Джонсона (злоякісна поліморфна ексудативна еритема). З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; нечасто – артрит; частота невідома – синдром клацаючого пальця. З боку органу зору: нечасто – катаракта, подразнення очей, затуманювання зору. З боку сечовивідної системи: нечасто – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: нечасто – вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки, підвищення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; нечасто - зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2C19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2C19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс. Одночасне застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин та телітроміцин) та ізоферменту CYP2A6 (наприклад, метоксален) може призвести до збільшення експозиції летрозолу. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні летрозолу та потужних інгібіторів ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6. Індуктори ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 здатні підвищувати метаболізм летрозолу, тим самим знижуючи його концентрацію у сироватці крові. Одночасне застосування індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений) та CYP2A6 може призвести до зниження експозиції летрозолу.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза препарату Летрозол-Акрі становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол-Акрі® не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (клас А або В за шкалою Чайлд-Пью) або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Даних про застосування у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) недостатньо, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнток має здійснюватися за постійного контролю лікаря.ПередозуванняСимптоми: Існують окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу, специфічна симптоматика не описана. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії препаратом Летрозол-Акрі® з огляду на можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального статусу. Оскільки препарат застосовується лише у пацієнток у постменопаузі, то у разі нез'ясованого статусу гормональної регуляції функції репродуктивної системи рекомендовано провести дослідження на визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу до початку лікування. Підвищення концентрації фолікулостимулюючого гормону в плазмі призводить до стимуляції росту фолікулів і може викликати овуляцію. Препарат не показаний для терапії раку молочної залози, що не містить рецепторів до стероїдних гормонів (естрогену та прогестерону). Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами і при появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -2.87 %

Летрозол 2,5мг 30 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

2 646,00 грн

2 570,00 грн

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активні речовини: летрозол – 2,50 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат - 50,00 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 2,50 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0,50 мг, целюлоза мікрокристалічна - 28,00 мг, кросповідон - 4,00 мг, крохмаль 1 мг, магнію стеарат – 1,0 мг; оболонка плівкова: «Опадрай Y 1-7000» [гіпромелоза, титану діоксид, макрогол (поліетиленгліколь)] – 3,73 мг, барвник заліза оксид жовтий – 0,27 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 2,5 мг. По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору. На поперечному розрізі ядро таблетки білого чи білого із жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87 ± 0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3А4 та CYP2А6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинних тканинах, у жінок в постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени (насамперед, андростендіон і тестостерон), що синтезуються в надниркових залозах, в естрон і естрад. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (AKТГ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5 % на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, що експресують рецептори естрогенів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактази, глюкозогалактозна мальабсорбція. Немає даних про застосування летрозолу у пацієнток із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Перед призначенням летрозолу таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають "дуже часто" -> 10%, "часто" - 1-10%, "іноді" - 0,1-1%, "рідко" - 0,01-0,1% , "дуже рідко" - З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності «печінкових» ферментів. З боку нервової системи: часто головний біль, запаморочення, депресія; іноді – тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу. З боку органів кровотворення: іноді – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: іноді – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто — алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); іноді - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, іноді – артрит. З боку органів чуття: іноді катаракта, подразнення очей, «затуманювання» зору, порушення смакових відчуттів. З боку сечовивідної системи: іноді – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: іноді вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена втома, астенія, нездужання, периферичні набряки, збільшення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; іноді – зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2С19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2А6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза Летрозолу становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало (протягом 5 років або до рецидиву). Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 4 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату Летрозол слід припинити. У пацієнток із захворюванням на останній стадії або метастазуючою пухлини лікування летрозолом слід продовжувати доти, доки виражено прогресування пухлини. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Тим не менш, при тяжких порушеннях функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) пацієнтки повинні бути під постійним наглядом.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії летрозолом, враховуючи можливість настання вагітності, жінкам у перименопаузальному та ранньому постменопаузальному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузального гормонального статусу. Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та роботи з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -4.64 %

Летзол 2,5мг 30 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

1 466,00 грн

1 398,00 грн

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Топ продаж -85.52 %

Лейкеран 2мг 25 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

3 150,00 грн

456,00 грн

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, вкриті оболонкою - 1 табл. активні речовини: хлорамбуцил – 2 мг; допоміжні речовини: лактоза безводна; МКЦ; кремній колоїдний безводний; стеаринова кислота; Opadry коричневий (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний). у флаконах по 25, 50 або 100 шт.; у коробці 1 флакон.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, цитостатичне. Взаємодіє з нуклеофільними центрами ДНК та РНК (особливо гуанідиновими основами), утворюючи з ними міцні ковалентні зв'язки, що порушує реплікацію ДНК та ушкоджує РНК.ФармакодинамікаМає широкий спектр протипухлинної активності, більшою мірою діє на лімфоїдну тканину, ніж на гранулоцити. Може викликати необоротну мієлосупресію.Показання до застосуванняЛімфогранулематоз, неходжкінська лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, макроглобулінемія Вальденстрему.Протипоказання до застосуванняНе призначається хворим, які недавно отримували променеву або ін хіміотерапію.Вагітність та лактаціяПротипоказано (особливо у І триместрі вагітності).Побічна діяМієлосупресія, гастроінтестинальні порушення, порушення функції печінки, жовтяниця, висипання на шкірі, лихоманка, периферична нейропатія, пневмонія, асептичний цистит, судомні напади (у дітей з нефротоксичним синдромом), аменорея, азооспермія; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, легеневий фіброз (при тривалому застосуванні), гострий лейкоз (після лікування).Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки не слід ділити на частини. Лейкеран є одним з компонентів комбінованої терапії, у зв'язку з чим при виборі доз і режиму введення препарату слід звертатися до спеціальної літератури. Дорослим. Хвороба Ходжкіна: як монотерапії зазвичай застосовують у дозі 0,2 мг/кг/сут протягом 4–8 нед. Неходжкінські лімфоми: у вигляді монотерапії зазвичай застосовують спочатку в дозі 0,1-0,2 мг/кг/добу протягом 4-8 тижнів, потім проводять підтримуючу терапію в меншій добовій дозі або уривчастими курсами. Хронічний лімфолейкоз: початкова доза становить 0,15 мг/кг/добу (до зниження кількості лейкоцитів до 10·109/л), потім можна відновити лікування через 4 тижні в дозі 0,1 мг/кг/добу. Макроглобулінемія Вальденстрем. Лейкеран – препарат вибору. Початкова доза становить 6-12 мг на добу щодня (до появи лейкопенії), потім рекомендується перейти на підтримуючу терапію - 2-8 мг на добу щодня протягом невизначеного періоду часу. Дітям. Лейкеран застосовують для лікування хвороби Ходжкіна та неходжкінських лімфом, використовуючи ті ж схеми, що і у дорослих. При лімфоцитарній інфільтрації кісткового мозку або при гіпоплазії кісткового мозку добова доза Лейкерана не повинна перевищувати 0,1 мг/кг маси тіла.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПризначається під контролем аналізу крові, функції нирок та печінки. При гіпоплазії кісткового мозку добова доза не повинна перевищувати 0,1 мг/кг. Лікування хронічного лімфолейкозу у пацієнтів з ознаками кістковомозкової недостатності слід розпочинати з преднізолону. Терапію Лейкераном не слід припиняти при зменшенні кількості нейтрофілів, але слід враховувати, що протягом 10 днів після відміни лікування воно може тривати. Пацієнтам із вираженими порушеннями функції печінки рекомендується редукція дози. Хворі зі зниженою функцією виділення нирок повинні перебувати під строгим наглядом, т.к. у них можливий розвиток додаткової мієлодепресії, пов'язаної з азотемією.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -91.42 %

Лейкладин 1мг/мл 10мл 1 шт концентрат для приготовления раствора для инфузий

5 942,00 грн

510,00 грн

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Топ продаж -2.29 %

Лизегора 3,6мг 1 шт капсулы для подкожного введения пролонгированного действия шприц-аппликатор

3 062,00 грн

2 992,00 грн

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Топ продаж -0.16 %

Ломустин медак 40мг 20 шт капсулы

39 274,00 грн

39 210,00 грн

Дозування: 40 мг Фасування: N20 Форма випуску: капс. Упаковка: банку Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Медак(Німеччина) Діюча речовина: Ломустин. .

Топ продаж -47.23 %

Лорета 2,5мг 30 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

1 334,00 грн

704,00 грн

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: Летрозол 2.5 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 61.5 мг, целюлоза мікрокристалічна – 20 мг, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований – 9.5 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 5 мг, магнію стеарат – 1 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний. Оболонка: ;Опадрай жовтий (03F32518) - 4 мг (макрогол 8000 - 0.33 мг, тальк - 1.33 мг, гіпромелоза - 1.84 мг, титану діоксид - 0.25 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.2). 10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; круглі, двоопуклі, жовтого кольору, з гравіюванням "L900" на одній стороні таблетки і "2.5" на іншій; на поперечному розрізі ядро білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Є нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за участю якого відбувається синтез естрогенів у жінок у постменопаузному періоді. Ароматаза сприяє перетворенню андрогенів, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед андростендіону та тестостерону), на естрон та естрадіол. Гальмування активності ароматази реалізується шляхом конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах, у т.ч. у тканинах естрогензалежних пухлин.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.Показання до застосуванняЛікування злоякісних пухлин молочної залози у жінок у період природної чи штучно викликаної менопаузи після проведення терапії антиестрогенними препаратами.Протипоказання до застосуванняЕндокринний статус, характерний для пременопаузного періоду; вагітність, лактація, підвищена чутливість до летрозолу.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяМожливо: головний біль, нудота, периферичні набряки, загальна слабкість, припливи, витончення волосся, шкірний висип, блювання, диспепсія, збільшення маси тіла, м'язово-скелетні болі, анорексія, вагінальні кровотечі, лейкорея, запор, запаморочення, підвищення апетиту, потовиділення. Рідко: задишка, тромбофлебіт, кров'яні виділення з піхви.Спосіб застосування та дозиДоза становить 2.5 мг 1 раз на добу щодня. Лікування продовжується протягом періоду прогресування захворювання.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток з КК менше 10 мл/хв безпека летрозолу не вивчена, тому при необхідності його застосування у таких випадках слід ретельно зважувати співвідношення між очікуваним терапевтичним ефектом та можливим ризиком лікування. Під впливом летрозолу можливе зниження здатності до концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, тому в період лікування рекомендується уникати керування автотранспортом та іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Топ продаж -0.89 %

Люкрин депо 3,75мг 1 шт лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия takeda pharmaceutical company

8 296,00 грн

8 222,00 грн

Дозування: 3. 75 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування суспензії д/в/м пролонгованої дії Упаковка: амп. Виробник: ЕббВі Завод-производитель: Такеда Фармасьютикал Компани Лтд(Япония) Действующее вещество: Лейпрорелин.

Топ продаж -0.32 %

Мабтера 100мг/10мл 10мл 2 шт концентрат для приготовления раствора для инфузий фхоффманн-ля рош лтд

29 790,00 грн

29 694,00 грн

Фасування: N2 Упакування: фл. Виробник: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-виробник: Ф.

Топ продаж -0.11 %

Мабтера 500мг/50мл 50мл 1 шт концентрат для приготовления раствора для инфузий фхоффманн-ля рош лтд

72 234,00 грн

72 152,00 грн

Фасовка: N1 Упаковка: фл. Производитель: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд Завод-производитель: Ф.

Топ продаж -0.06 %

Мекинист 2мг 30 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

108 720,00 грн

108 650,00 грн

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Топ продаж -7.12 %

Меркаптопурин 50мг 25 шт таблетки

1 068,00 грн

992,00 грн

Дозування: 50 мг Фасування: N25 Форма випуску таб. Упакування: фл. Виробник: Белмедпрепарати Завод-виробник: Белмедпрепарати(Білорусь) Діюча речовина: Меркаптопурин.

Топ продаж -9.37 %

Методжект 10мг/мл 0,75мл раствор для инъекций

726,00 грн

658,00 грн

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Топ продаж -5.44 %

Методжект 10мг/мл 1,5мл раствор для инъекций

1 214,00 грн

1 148,00 грн

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Німеччина) Діюча речовина: Метотрексат. . .

Топ продаж -8.43 %

Методжект 10мг/мл 1мл раствор для инъекций

854,00 грн

782,00 грн

Топ продаж -7.74 %

Методжект 10мг/мл 2,5мл раствор для инъекций

1 188,00 грн

1 096,00 грн

Топ продаж -5.7 %

Методжект 10мг/мл 2мл раствор для инъекций

1 122,00 грн

1 058,00 грн

Фасування: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Топ продаж -8.71 %

Методжект 50мг/мл 0,150мл 1 шт раствор для подкожного введения

804,00 грн

734,00 грн

Дозування: 50 мг/мл Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/підшкірного введення Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .