Подагра Берлин Хеми

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб. : Діюча речовина: фебуксостат-120,0 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпролоза, целюлоза мікрокристалічна (Avicel РН101), целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH102), кроскармелоза натрію, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний водний; Плівкова оболонка опадрай II жовтий 85F42129, що складається з: полівінілового спирту, титану діоксиду (Е 171), макроголу 3350, тальку, барвника заліза оксиду жовтого (Е 172). По 14 таблеток у контурну коміркову упаковку (блістер) з ПВХ/Аклар/фольга алюмінієва або ПВХ/ПЕ/ПВДХ/фольга алюмінієва. По 2, 4 або 6 блістерів з інструкцією із застосування у картонній пачці.Інформація від виробникаТермін придатності до 3 років. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.Опис лікарської формиДовгасті пігулки покриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «120» на одному боці.ФармакокінетикаЗдається середній період напіввиведення фебуксостату (Т1/2) становить близько 5 - 8 годин. До популяційного аналізу фармакокінетики та фармакодинаміки були включені дані, отримані в дослідженні за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією та подагрою та отримували фебуксостат у дозі 40 – 240 мг один раз на добу. Отримані фармакокінетичні параметри фебуксостату були зіставні з такими у здорових добровольців, що дозволяє вважати дані досліджень фармакокінетики та фармакодинаміки за участю здорових добровольців репрезентативними щодо популяції пацієнтів з подагрою. Всмоктування Після застосування внутрішньо фебуксостат швидко (Тmax - 1,0 -1,5 год) і добре (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується. Після одноразового або багаторазового прийому внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг або 120 мг один раз на добу максимальна концентрація фебуксостату в плазмі (С max) становить приблизно 2,8-3,2 мкг/мл та 5,0-5,3 мкг/ мл відповідно. Абсолютна біодоступність фебуксостату у формі пігулок не вивчалася. При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг один раз на добу або одноразовому прийомі в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі Cmax фебуксостату знижувалася відповідно на 49% і 38%, а AUC - на 18% і 16%. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в плазмі крові (при багаторазовому прийомі фебуксостату в дозі 80 мг), у зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від їди. Лінійність/нелінійність фармакокінетики У здорових добровольців при одноразовому або багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату Сmax та AUC зростають лінійно зі збільшенням дози в діапазоні від 10 мг до 120 мг, а в діапазоні доз від 120 мг до 300 мг відзначається збільшення AUC більшою мірою, ніж пропорційне дозі. Розподіл Здається обсяг розподілу в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому внутрішньо 10 - 300 мг фебуксостата. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином з альбуміном) досягає 99,2% і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів рівень зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%. Метаболізм Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації за участю урідін дифосфатглюкуронілтрансферази (УДФГТ) та окислення за участю ферментів системи цитохромів Р450 (CYP). Було виділено чотири фармакологічно активні гідроксильні метаболіти, з яких три виявляються в плазмі крові людини. У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини показано, що окислені метаболіти утворюються переважно під впливом ізоферментів CYP1A1, CYP1A2, СУР2С8 або СYP2С9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під впливом ізоферментів УГТ 1Т УГТ Виведення Фебуксостат виводиться з організму через кишечник та нирки. Після прийому внутрішньо 80 мг фебуксостату, міченого радіоізотопом 14С, приблизно 49% дози виводиться через нирки: у незміненому вигляді - близько 3%, у вигляді ацилглюкуроніду - 30%, у вигляді окислених метаболітів та їх кон'югатів - 13 % 3%. Приблизно 45% дози фебуксостату виводиться через кишечник: у вигляді незміненого фебуксостату – 12%, ацилглюкуроніду – 1%, окислених метаболітів та їх кон'югатів – 25%, інших метаболітів – 7%. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з нирковою недостатністю При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня тяжкості Cmax порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок не змінювалася. Середнє загальне значення AUC фебуксостату підвищувалося приблизно в 1,8 разів – від 7,5 мкг год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг · год/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Значення Cmax та AUC фармакологічно активних метаболітів фебуксостату зростали у 2 та 4 рази відповідно. Таким чином, у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекції дози препарату не потрібне. Пацієнти з печінковою недостатністю При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг не відзначалося суттєвих змін показників Cmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої (клас А за шкалою Чайлд-Пью (5-6 балів)) та середньою (клас В за шкалою Чайл -П'ю (7-9 балів)) ступеня тяжкості порівняно з добровольцями із нормальною функцією печінки. Досліджень у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (клас С за шкалою Чайлд-П'ю (10-15 балів)) не проводилося. Літній вік При багаторазовому прийомі фебуксостату внутрішньо не було відзначено значних змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями. Підлога При багаторазовому прийомі фебуксостату внутрішньо Сmax та AUC фебуксостату у жінок були, відповідно, на 24% та 12% вище, ніж у чоловіків. Однак показники Сmax та AUC, скориговані за масою тіла пацієнта, були схожими для обох груп. Таким чином, корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна.ФармакодинамікаСечова кислота є кінцевим продуктом пуринового обміну в організмі людини, що утворюється в результаті каскаду реакцій гіпоксантин – ксантин – сечова кислота. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу і є сильним непуриновим селективним інгібітором ксантиноксидази (константа інгібування in vitro становить менше 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза каталізує дві стадії пуринового обміну: окиснення гіпоксантину до ксантину, а потім окиснення ксантину до сечової кислоти. Внаслідок селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисленої та відновленої форм) відбувається зниження концентрації сечової кислоти у плазмі крові. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорібозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфаззад Клінічна ефективність та профіль безпеки Подагра Ефективність застосування фебуксостату була підтверджена у трьох базових клінічних дослідженнях 3 фази за участю 4101 пацієнта з гіперурикемією та подагрою (дослідження АРЕХ, FАСТ та CONFIRМS). У кожному з цих досліджень 3 фази застосування фебуксостату призводило до більш ефективного зниження концентрації сечової кислоти та підтримання її на цільовому рівні у плазмі крові порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою в дослідженнях АРЕХ і FАСТ була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в плазмі була меншою за 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові була менше 6,0 мг/дл на заключному візиті. Підгрупа пацієнтів із порушенням функції нирок (первинна кінцева точка досліджень) У дослідженні АРЕХ ефективність фебуксостату досліджувалась у пацієнтів з порушенням функції нирок (концентрація креатиніну в плазмі >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). У групі фебуксостата первинна кінцева точка була досягнута у 44% пацієнтів, які отримували фебуксостат у дозі 80 мг один раз на добу, у 45%, які отримували 120 мг один раз на добу та у 60% пацієнтів, які отримували фебуксостат у дозі 240 мг один раз на добу. добу порівняно з 0% у групі алопуринолу (100 мг один раз на добу) та групі плацебо. При цьому клінічно значимих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців не було відзначено, незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок та 55% у групі з порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості). У дослідженні CONFIRМS був проведений проспективний аналіз даних пацієнтів з подагрою та порушенням функції нирок, який показав, що у пацієнтів з подагрою та нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (у 65% пацієнтів у дослідженні) фебукостат був значно ефективніший у зниженні концентрації сечової кислоти. у плазмі крові менше 6 мг/дл порівняно з алопуринолом у дозі 300 мг або 200 мг). Підгрупа пацієнтів із концентрацією сечової кислоти у плазмі крові більше 10 мг/дл (первинна кінцева точка досліджень) Вихідна концентрація сечової кислоти в плазмі крові більше 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів, включених у дослідження АРЕХ та FАСТ, загалом. Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка (концентрація сечової кислоти менше 6 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у 41% пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг один раз на добу, у 48% пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 120 мг на один раз на добу та у 66% пацієнтів, які приймають фебуксостат у дозі 240 мг один раз на добу порівняно з 9% у групі пацієнтів, які приймали алопуринол у дозах, що становлять 300 або 100 мг один раз на добу та 0% у групі плацебо. За даними дослідження CONFIRМS, частка пацієнтів з вихідною концентрацією сечової кислоти більше 10 мг/дл, що досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація сечової кислоти менше 6,0 мг/дл на останньому візиті) склала 27%, для пацієнтів, які отримували фебуксостат 40 мг один раз на добу, 49% для пацієнтів, які отримували фебуксостат 80 мг один раз на добу та 31% пацієнтів, які отримували 300 мг або 200 мг алопуринолу один раз на добу. Пацієнти, які потребували лікування гострого нападу подагри (клінічні результати) Дослідження АРЕХ: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 120 мг на добу, лікування гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (3 у групах, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг (28%), алопуринол у дозі 300 мг (23%) та у групі плацебо (20%). Протягом профілактичного періоду частота розвитку гострих нападів подагри зростала, надалі знижуючись з часом. Від 46% до 55% пацієнтів отримували лікування з приводу гострого нападу подагри з 8-го по 28-й тиждень. Гострі напади подагри протягом останніх чотирьох тижнів дослідження (тижня 24-28) спостерігалися у 15% пацієнтів у групі фебуксостату (80 мг, 120 мг),у 14% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг) та у 20% пацієнтів у групі плацебо. Дослідження FАСТ: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 120 мг один раз на добу, лікування гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (36%), ніж у групах, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг добу (22%) та алопуринол у дозі 300 мг на добу (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота розвитку гострого нападу подагри зростала і потім поступово зменшувалася з часом (64% та 70% пацієнтів отримували лікування з приводу загострення подагри з 8-го по 52-й тиждень). Гострі напади подагри протягом останніх чотирьох тижнів дослідження (тижні 49-52) спостерігалися у 6-8% пацієнтів у групі фебуксостату (80 мг, 120 мг) та у 11% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг). Розширені довгострокові відкриті дослідження У трирічне дослідження EXCEL були включені пацієнти, які завершили дослідження АРЕХ або FАСТ, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг або 120 мг один раз на добу або алопуринол 100 або 300 мг один раз на добу. Рівень концентрації сечової кислоти в плазмі крові менше 6 мг/дл підтримувався без змін протягом дослідження (у 91% та 93% пацієнтів, які спочатку приймали фебуксостат у дозах 80 мг та 120 мг відповідно). Менше 4% пацієнтів потребували лікування гострого нападу подагри (тобто, більш ніж 96 % пацієнтів потреба у лікуванні нападів подагри була відсутня) на 16-24 місяці і 30-36 місяці. У 46% та 38% пацієнтів, які постійно приймали фебуксостат у дозах 80 або 120 мг один раз на добу, відповідно до заключного візиту було відзначено повне зникнення тофусів. Пацієнти, які завершили участь у подвійному сліпому 4-тижневому дослідженні режиму дозування, були включені до п'ятирічного дослідження FOCUS та отримували фебуксостат у початковій дозі 80 мг один раз на добу. 62% пацієнтів для підтримки цільового рівня концентрації сечової кислоти в плазмі крові менше 6,0 мг/дл корекції дози не потрібно, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення цільового рівня. Частка пацієнтів на заключному візиті, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові становила менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), була більше 80% при застосуванні кожної з досліджених доз фебуксостату. Постреєстраційні довгострокові дослідження У дослідженні CARES порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та серйозними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, порушення кровообігу. ішемічного типу з госпіталізацією, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії або макроангіопатії. Для досягнення рівня МК у сироватці нижче 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували від 40 до 80 мг (незалежно від функції нирок),а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг від 300 до 600 мг у пацієнтів з нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та від 200 до 400 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час до першого виникнення серйозних несприятливих серцево-судинних подій (MACE - major adverse cardiovascular events), що включали нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, серцево-судинну смерть і нестабільну стенокардію з неот. Аналіз кінцевих точок (первинних та вторинних) здійснювався з використанням ITT-аналізу (intention-to-treat analysis), що включав усіх суб'єктів, які були рандомізовані та отримували, як мінімум, одну дозу препарату, що досліджується з подвійним засліпленням. Усього 56,6% пацієнтів завершили дослідження достроково та 45% пацієнтів не виконали всі необхідні у рамках дослідження візити. Загалом 6 190 пацієнтів перебували під наглядом у середньому 32 місяці, середня тривалість лікування становила 728 днів для пацієнтів із групи фебуксостату та 719 днів для пацієнтів із групи алопуринолу. Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з однаковою частотою у групах лікування фебуксостатом (10,8% пацієнтів) та алопуринолом (10,4% пацієнтів). При аналізі окремих компонентів MACE (вторинні кінцеві точки) частота серцево-судинної смерті була значно вищою в групі фебуксостату (4,3% пацієнтів), ніж у групі алопуринолу (3,2% пацієнтів). Частота для інших подій МАСЕ була подібною до груп фебуксостату та алопуринолу, наприклад, для нефатального інфаркту міокарда (3,6% порівняно з 3,8% пацієнтів; ОР 0,93; 95% ДІ 0,72-1,21), нефатального інсульту без летального результату (2,3% проти 2,3% пацієнтів) та для невідкладної реваскуляризації внаслідок нестабільної стенокардії (1,6% проти 1,8% пацієнтів). Частота смерті від усіх причин була також значно вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів, відповідно), що пояснюється, головним чином, підвищеною частотою серцево-судинної смерті у цій групі (див. розділ "Особливі вказівки"). Частота госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмій, не пов'язаних з ішемією, венозних тромбоемболічних ускладнень та госпіталізації з приводу транзиторних порушень мозкового кровообігу за ішемічним типом, були співставні для фебуксостату та алопуринолу. Синдром розпаду пухлини Ефективність та безпека застосування фебуксостату в дозі 120 мг для профілактики та лікування синдрому розпаду пухлини були вивчені у дослідженні FLORENCE. Фебуксостат продемонстрував більш потужне та швидке зниження концентрації сечової кислоти у плазмі крові порівняно з алопуринолом. У дослідження були включені пацієнти з гемобластозами, яким проводилася хіміотерапія та мали ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого. Пацієнти приймали фебуксостат у дозі 120 мг 1 раз на добу або алопуринол від 200 до 600 мг на добу. Первинними кінцевими точками були: площа під кривою «концентрація-час» (AUC) сечової кислоти в плазмі та зміна концентрації креатиніну в плазмі крові на 8-й день дослідження порівняно з вихідним рівнем. Середнє значення AUC сечової кислоти (мг х год/дл) було статистично значуще менше групи фебуксостата. Крім цього, у групі фебуксостату середнє значення концентрації сечової кислоти в плазмі крові було достовірно нижчим з перших 24 годин лікування та при всіх наступних вимірах. Статистично значимих відмінностей середніх значень концентрації креатиніну в плазмі крові в групах фебуксостату та алопуринолу не було відзначено. При оцінці вторинних кінцевих точок частота розвитку синдрому розпаду пухлини при застосуванні фебуксостату та алопуринолу статистично не відрізнялася ні за критеріями лабораторної діагностики, ні за клінічними критеріями. Частота розвитку всіх симптомів, що виникали в період лікування, та частота небажаних реакцій становили 67,6% проти 64,7% та 6,4% проти 6,4% у групі фебуксостату та групі алопуринолу, відповідно. У дослідженні FLORENCE у пацієнтів, у яких планувалося застосування алопуринолу, фебуксостат продемонстрував більш виражений контроль концентрації сечової кислоти плазми у порівнянні з алопуринолом. Даних, що дозволяють порівняти фебуксостат з розбуриказою, нині немає. Ефективність та безпека фебуксостату у пацієнтів з гострим синдромом розпаду пухлини тяжкого ступеня тяжкості (наприклад, у пацієнтів, у яких інші схеми лікування, спрямовані на зниження концентрації сечової кислоти виявилися неефективними) не вивчалися.Показання до застосуванняЛікування хронічної гіперурикемії при станах, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів (за наявності тофусів та/або подагричного артриту, у т. ч. в анамнезі). Профілактика та лікування гіперурикемії у дорослих пацієнтів при проведенні цитотоксичної хіміотерапії гемобластозів із ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого (тільки для дозування 120 мг). Препарат Аденурик призначений для застосування у дорослих.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до фебуксостату та/або будь-якої з допоміжних речовин; печінкова недостатність тяжкого ступеня тяжкості клас С за шкалою Чайл-Пью (10-15 балів); ниркова недостатність тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну<30 мл/хв); дитячий вік до 18 років; вагітність та період грудного вигодовування; спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та синдром мальабсорбції глюкози та галактози. З обережністю печінкова недостатність середнього ступеня тяжкості клас В за шкалою Чайлд-П'ю (7-9 балів); серйозні алергічні реакції (реакції гіперчутливості) в анамнезі; серйозне серцево-судинне захворювання в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда, інсульт або нестабільна стенокардія); захворювання щитовидної залози; одночасне застосування з меркаптопурином/азатіоприном (може підвищити концентрацію даних речовин у плазмі крові та викликати гострий токсичний ефект); стани після трансплантації органів (досвід застосування фебуксостату обмежений); синдром Лєша-Ніхана (опп застосування фебуксостату обмежений).Вагітність та лактаціяУ зв'язку з недостатністю даних потенційний ризик фебуксостату для людини не відомий, тому застосування фебуксостату під час вагітності протипоказане. Є обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності, у ході якого несприятливої ​​дії протягом вагітності та стан плода/новонародженого відзначено не було. У дослідженнях на тваринах не було відзначено прямого та непрямого несприятливого впливу препарату протягом вагітності, розвиток ембріона/плоду та процес пологів. У дослідженнях репродуктивної функції у тварин при застосуванні фебуксостату у дозах до 48 мг/кг/добу не було отримано дозозалежних небажаних ефектів щодо фертильності. Вплив фебуксостату на фертильність у людини невідомий. Немає даних про те, чи проникає фебуксостат у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах зазначено, що фебуксостат проникає в грудне молоко і надає несприятливий вплив на розвиток дитинчат, що вигодовуються. Таким чином, не можна виключити ризик для немовлят. У зв'язку з цим застосування фебуксостату протипоказане у період грудного вигодовування.Побічна діяНайбільш частими небажаними реакціями (НР) у пацієнтів з подагрою при застосуванні фебуксостату за результатами клінічних досліджень (4072 пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі від 10 мг до 300 мг) і за даними постмаркетингового спостереження були: напад подагри, порушення функції печінки, діаре , головний біль, шкірні висипи та набряки. Найчастіше зазначені НР характеризувалися легким чи середнім ступенем тяжкості. У період постмаркетингового спостереження було зареєстровано рідкісні випадки розвитку серйозних НР гіперчутливості на фебуксостат, що супроводжуються в окремих випадках системними симптомами, та рідкісні випадки раптової серцевої смерті. Можливі НР наведені нижче відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я за низхідною частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,< 1/10), нечасто (≥ 1/1000,< 1/100), рідко (≥ 1/10000,< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома . Частота НР заснована на даних клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду застосування у пацієнтів з подагрою. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Рідко: панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз. Порушення з боку імунної системи Рідко: анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості до препарату. Порушення з боку нервової системи Часто: біль голови. Нечасто: запаморочення, парестезія, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйняття, гіпостезія, гіпосмія (послаблення нюху). Порушення з боку ендокринної системи Нечасто: підвищення концентрації тиреотропного гормону у плазмі крові. Порушення з боку обміну речовин та харчування Часто: напади подагри. Нечасто: цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла. Рідко: зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія. Порушення з боку психіки Нечасто: зниження лібідо, безсоння. Рідко: нервозність. Порушення з боку органу зору Рідко: нечіткість зору. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Рідко: шум у вухах. Порушення з боку серця Рідко: раптова серцева смерть. Нечасто: фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, зміни на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ «Синдром розпаду пухлини»), синусова тахікардія (див. розділ «Синдром розпаду пухлини»). Порушення з боку судин Нечасто: підвищення артеріального тиску, "припливи" крові до обличчя, відчуття жару, геморагії (див. розділ "Синдром розпаду пухлини"). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: диспное, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: діарея**, нудота. Нечасто: біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювота, сухість слизової оболонки ротової порожнини, диспептичні явища, запор, прискорений стілець, метеоризм, дискомфорт у животі. Рідко: панкреатит, виразковий стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто: порушення функції печінки. Нечасто: холелітіаз. Рідко: гепатит, жовтяниця, ураження печінки. Порушення з боку шкірних покривів та підшкірних тканин Часто: висип (включаючи різні види висипу, згадані нижче з нижчою частотою). Нечасто: дерматит, кропив'янка, свербіж шкіри, зміна кольору шкіри, шкірні ураження, петехії, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип. Рідко: токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса-Джонсона*, ангіоневротичний набряк*, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами*, важкі форми генералізованого висипу*, еритема, ексфоліативний висип, фолікулярний висип, вез еритематозний висип, кореподібний висип, алопеція, гіпергідроз. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Нечасто: артралгія, артрит, міалгія, скелетно-м'язовий біль, м'язова слабкість, спазм м'язів, м'язова напруга, бурсит. Рідко: рабдоміоліз, скутість суглобів, скутість м'язів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Нечасто: ниркова недостатність, нефролітіаз, гематурія, поллакіурія, протеїнурія. Рідко: тубулоінтерстиціальний нефрит, імперативні позиви на сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Нечасто: еректильна дисфункція. Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто: набряки. Нечасто: підвищена стомлюваність, біль у грудній клітці, відчуття дискомфорту у ділянці грудної клітини. Рідко: спрага. Лабораторні та інструментальні дані Нечасто: підвищення активності амілази в плазмі крові, зниження кількості тромбоцитів, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості лімфоцитів, підвищення концентрації креатину та креатиніну в плазмі крові, зниження гемоглобіну, підвищення концентрації сечовини у плазмі крові, підвищення концентрації тригліцеридів у плазмі крові, у плазмі крові, зниження гематокриту, підвищення активності лактатдегідрогенази у плазмі крові, підвищення вмісту калію у плазмі крові. Рідко: підвищення концентрації глюкози в плазмі, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів, підвищення активності лужної фосфатази в плазмі, підвищення концентрації креатинфосфокінази в плазмі*. * Побічні ефекти, що спостерігалися під час постмаркетингового спостереження. ** Неінфекційна діарея, що виникають під час лікування, і зміни показників функціональних проб печінки в комбінованих дослідженнях 3 фази, частіше зустрічалися при одночасному застосуванні з колхіцином. *** Додаткова інформація щодо випадків виникнення гострих нападів подагри у розділі «Фармакологічна дія». Опис окремих НР У період постмаркетингового застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення серйозних НР гіперчутливості на фебуксостат, включаючи Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні реакції та шок. Синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз характеризуються виникненням прогресуючого шкірного висипу в поєднанні з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок, а також роздратуванням очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть виявлятися такими симптомами: шкірні реакції, що характеризуються інфільтративними макуло-папульозними висипаннями; генералізована або ексфоліативна шш, а також шкірні ураження, набряк обличчя, лихоманка, порушення з боку органів кровотворення, такі як тромбоцитопенія та еозинофілія, а також залучення одного або декількох органів (печінки та нирок, включаючи тубулоінтерстиціальний нефрит). Приступи подагри зазвичай спостерігаються невдовзі після початку застосування препарату Аденурик і протягом перших місяців терапії. Надалі частота нападів знижується. Рекомендується проводити профілактику розвитку гострих нападів подагри. Синдром розпаду пухлини У дослідженні FLORENCE, яке порівнювало ефекти фебуксостату та алопуринолу (346 пацієнтів, які отримували хіміотерапію з приводу гемобластозів і мали ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого), НР були відзначені в цілому лише у 22 пацієнтів (6,4%), а саме у 11 пацієнтів (6,4%) у кожній групі лікування. У більшості випадків небажані реакції характеризувались легким або середнім ступенем тяжкості. Загалом, за винятком трьох небажаних реакцій, зазначених нижче, дослідження FLORENCE не виявило жодних особливостей профілю безпеки фебуксостату на додаток до такого при подагрі. Порушення з боку серця Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія. Порушення з боку судин Нечасто: геморагії.Взаємодія з лікарськими засобамиМеркаптопурин/азатіоприн З урахуванням механізму дії фебуксостату, заснованого на пригніченні ксантиноксидази, одночасне застосування не рекомендується. Інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може призводити до підвищення концентрації меркаптопурину, азатіоприну в плазмі крові та посилення їх токсичної дії. Досліджень щодо вивчення взаємодії фебуксостату та лікарських засобів, що метаболізуються за участю ксантиноксидази (за винятком теофіліну) у людини не проводилося. Моделюючий та симуляційний аналіз даних, отриманих у доклінічних дослідженнях на щурах показав, що при одночасному застосуванні фебуксостату доза меркаптоптурину/азатіоприну повинна бути знижена до 20% від раніше призначеної дози або нижче. Досліджень лікарської взаємодії фебуксостату та інших цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів не проводилось. Немає даних про безпеку фебуксостату 80 мг при проведенні хіміотерапії іншими цитотоксичними лікарськими засобами. У дослідженні з профілактики та лікування синдрому розпаду пухлини пацієнтам, які отримують кілька різних схем хіміотерапії, включаючи моноклональні антитіла, фебуксостат призначався у дозі 120 мг на добу. Однак лікарські взаємодії (drug-drug interactions) та особливості дії фебуксостату на фоні захворювання (drug-disease interactions) у цьому дослідженні не вивчалися. У зв'язку з цим не можна виключити можливість взаємодії фебуксостату з цитотоксичними препаратами при одночасному застосуванні. Росuглутазон/субстрати ізоферменту СYP2С8 За даними in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2С8. У дослідженні, проведеному у здорових добровольців, при одночасному застосуванні внутрішньо 120 мг фебуксостату 1 раз на добу і разової дози 4 мг росиглітазону впливу на фармакокінетичні показники росиглітазону та його метаболіту N-дисметил росиглітазону не виявлено, CYP2C8 in vivo. При одночасному застосуванні фебуксостату та росиглітазону (або інших субстратів ізоферменту CYP2С8) корекції дози не потрібно. Таким чином, при одночасному прийомі фебуксостату та росиглітазону або інших субстратів CYP2С8 не очікується, що виникне потреба коригувати дозу для цих препаратів. Теофілін У здорових добровольців було проведено дослідження лікарської взаємодії фебуксостату, щоб оцінити, чи інгібування ксантиноксидази може призводити до збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові, як було зазначено при застосуванні інших інгібіторів ксантіоксидази. Результати дослідження продемонстрували, що при одночасному застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг 1 раз на добу та разової дози теофіліну 400 мг змін фармакокінетичних показників або профілю безпеки теофіліну не спостерігалося. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну особливих запобіжних заходів не потрібно. Вивчення одночасного застосування фебуксостату в дозі 120 мг та теофіліну не проводилося. Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферментів урідину глюкуронілтрансфераз (УГТ). Лікарські препарати, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та пробеніцид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену в дозі 250 мг 2 рази на добу спостерігалося збільшення показників Cmax фебуксостату на 28%, AUC – на 41% та Т1/2 – на 26%. У клінічних дослідженнях застосування напроксену або інших нестероїдних протизапальних засобів/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення небажаних ефектів. Фебуксостат може застосовуватись одночасно з напроксеном без корекції доз фебуксостату або напроксену. Індуктори глюкуронізації Сильні індуктори УГТ ферментів можуть призводити до посилення метаболізму та зниження ефективності фебуксостату. При одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації сечової кислоти в плазмі через 1-2 тижні після початку терапії індукторами УГТ. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення концентрації фебуксостату у плазмі. Колхіцин/індометацин/гідрохлортіазuд/варфарин Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без корекції дози фебуксостату або даних лікарських засобів. Корекція дози фебуксостату не потрібна при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом. Корекція дози варфарину не потрібна при одночасному застосуванні з фебуксостатом. Одночасне застосування фебуксостату (80 мг або 120 мг 1 раз на добу) з варфарином не впливало на фармакокінетику варфарину у здорових добровольців, а також значення МНО (міжнародне нормалізоване відношення) та активність фактора VII. Дезіпрамін/субстрати ізоферменту СYP2D6 За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. У дослідженні у здорових добровольців на фоні застосування фебуксостату в дозі 120 мг 1 раз на добу відзначалося збільшення AUC дезіпраміну (субстрат ізоферменту CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабкий інгібуючий ефект фебуксостату на ізофермент CYP2D6. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів ізоферменту CYP2D6 корекції доз не потрібно. Антациди При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, відзначалося уповільнення всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення max на 32%, проте AUC фебуксостату істотно не змінювалася. Таким чином, фебуксостат можна приймати незалежно від антацидів.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Аденурик приймають один раз на добу незалежно від їди. Подагра Рекомендована початкова доза препарату Аденурик становить 80 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в плазмі крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 тижні, доза препарату може бути збільшена до 120 мг 1 раз на добу. Зниження концентрації сечової кислоти в плазмі крові на фоні застосування препарату Аденурик відбувається досить швидко, у зв'язку з чим контроль концентрації сечової кислоти можна проводити через два тижні від початку прийому препарату. Метою лікування є зниження та підтримання концентрації сечової кислоти у плазмі крові менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профілактика розвитку гострих нападів подагри рекомендується протягом щонайменше 6 місяців. Синдром розпаду пухлини Рекомендована доза становить 120 мг фебуксостату один раз на добу незалежно від їди. Препарат Аденурик слід починати приймати за два дні до початку цитотоксичної хіміотерапії. Тривалість застосування препарату Аденурик повинна становити не менше 7 днів. Однак тривалість терапії може бути збільшена до 9 днів залежно від тривалості курсу хіміотерапії та клінічної оцінки. Літні пацієнти Корекція дози препарату не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження ефективності та безпеки застосування фебуксостату у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (клас С за шкалою Чайлд П'ю (10-15 балів)) не проводились, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнтів протипоказане. Подагра У пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю (5-6 балів)) рекомендована доза препарату становить 80 мг 1 раз на добу. Опіп застосування препарату при печінковій недостатності середнього ступеня тяжкості обмежений. Синдром розпаду пухлини Пацієнтам, які брали участь у дослідженні FLORENCE корекції дози фебуксостату залежно від функції печінки не потрібно (дослідження не включали пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості). Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості корекції дози не потрібне. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну< 30 мл/хв) ефективність та безпека препарату вивчені недостатньо, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнтів протипоказане.ПередозуванняПри передозуванні препарату показана симптоматична та підтримуюча терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСерцево-судинні захворювання Лікування хронічної гіперурикемії Слід уникати застосування фебуксостату у пацієнтів із серйозним серцево-судинним захворюванням в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда, інсульт або нестабільна стенокардія), за винятком випадків, коли немає жодних інших терапевтичних засобів. У дослідженнях АРЕХ і FАСТ (на відміну від CONFIRМS) (для більш детального опису досліджень див. розділ «Фармакологічні властивості») у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу дослідниками відзначалося збільшення кількості серцево-судинних подій у чисельному вираженні, визначених відповідно із системою, розробленою групою зі спільного аналізу антитромбоцитарної терапії (ГСААТ) і включають смерть від серцево-судинних причин, нелетальний інфаркт міокарда, інсульт без летального результату - 1,3 порівняно з 0,3 випадків на 100 пацієнто-років. Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень 3 фази (дослідження АРЕХ, FАСТ та CONFIRМS) частота серцево-судинних подій ДСААТ, повідомлених дослідниками склала 0,7 проти 0,6 випадків на 100 пацієнто-років. В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних подій ДСААТ, повідомлених дослідниками склала 1,2 та 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу, відповідно. Відмінності були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями і прийомом фебуксостата не було встановлено. Як фактори ризику вказаних подій у пацієнтів було встановлено наявність в анамнезі наступних станів: атеросклероз та/або інфаркт міокарда, або застійна серцева недостатність. У постреєстраційному дослідженні CARES (докладні характеристики дослідження див. розділ "Фармакологічні властивості") частота явищ МАСЕ була подібною у пацієнтів, які приймали фебуксостат, порівняно з пацієнтами, які отримували алопуринол, але спостерігалася більш висока частота випадків смерті з причин, пов'язаних із серцево- судинними патологіями (4,3% порівняно із 3,2% пацієнтів). Профілактика та лікування гіперурикемії у пацієнтів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини Пацієнти, які отримують хіміотерапію з приводу гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до вираженого та приймають препарат Аденурик®, повинні перебувати під наглядом кардіолога за наявності клінічного показу. Гострий напад подагри (загострення подагри) Застосування препарату Аденурик слід розпочинати тільки після усунення гострого нападу подагри. Початок застосування препарату Аденурик може спровокувати розвиток гострого нападу подагри за рахунок вивільнення уратів з тканинних депо та подальшого підвищення концентрації сечової кислоти в плазмі крові. Для профілактики розвитку нападів подагри на початку лікування препаратом Аденурик® рекомендується одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів або колхіцину протягом не менше 6 місяців. При розвитку нападу подагри під час застосування препарату Аденурик® терапію препаратом слід продовжити та одночасно проводити відповідне для даного пацієнта лікування гострого нападу подагри. При тривалому застосуванні препарату Аденурик частота виникнення та тяжкість нападів подагри зменшуються. Відкладення ксантинів У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень або при синдромі Льоша-Ніхана) у поодиноких випадках можливе значне підвищення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що може супроводжуватися їх відкладенням у сечових шляхах. При застосуванні фебуксостату у межах базового клінічного дослідження при синдромі розпаду пухлини цього феномену не спостерігалося. У зв'язку з обмеженими даними, застосування препарату Аденурик у пацієнтів із синдромом Лєша-Ніхана не рекомендується. Меркаптопурун/азатуоприн Застосування препарату Аденурик у пацієнтів, які отримують меркаптопурин/азатіоприн, не рекомендується, оскільки інгібітор ксантіоксидази фебуксостат може збільшити концентрацію меркаптоптурину/азатіоприну в плазмі, що може призвести до тяжких токсичних ефектів. Вивчення міжлікарської взаємодії у людини не проводилося (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У разі необхідності одночасного застосування дозу меркаптопурину/азатіоприну рекомендується зменшити. Моделюючий та симуляційний аналіз даних, отриманих у доклінічних дослідженнях на щурах, свідчить, що при одночасному застосуванні фебуксостату доза меркаптоптурину/азатіоприну повинна бути знижена до 20% від раніше призначеної дози або нижче, щоб знизити ризик розвитку небажаних гематологічних ефектів. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря і доза меркаптопурину/азатіоприну повинна бути послідовно скоригована відповідно до терапевтичного ефекту та ознак можливих токсичних ефектів. Теофілін При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостату в дозі 80 мг 1 раз на добу та разової дози теофіліну 400 мг не відзначалося змін фармакокінетичних показників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг може застосовуватись одночасно з теофіліном без ризику збільшення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо одночасного застосування фебуксостату в дозі 120 мг та теофіліну немає. Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів Застосування препарату Аденурик у пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів, не рекомендується через відсутність досвіду застосування. Алергічні реакції та реакції гіперчутливості У період постмаркетингового застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення тяжких алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), включаючи загрозливі для життя: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, гострі анафілактичні реакції (шок). У більшості випадків ці реакції розвивалися протягом першого місяця застосування препарату Аденурик®. Частина пацієнтів мала ниркову недостатність та/або реакції гіперчутливості до алопуринолу в анамнезі. В окремих випадках тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі синдром лікарської реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), супроводжувалися лихоманкою, зміною показників крові, порушенням функції нирок або печінки. Пацієнти повинні бути поінформовані про можливі ознаки та симптоми алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), і повинні бути під ретельним наглядом щодо розвитку симптомів алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості (див. розділ "Побічна дія"). У разі виникнення тяжких алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, необхідно негайно припинити застосування препарату Аденурик (більш рання відміна асоційована з кращим прогнозом). Якщо у пацієнта виникла алергічна реакція/реакція гіперчутливості (включаючи синдром Стівенса-Джонсона), гостра анафілактична реакція/шок, він більше ніколи не повинен відновлювати прийом фебуксостату. Порушення з боку печінки Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень 3 фази, при застосуванні фебуксостату у 5% пацієнтів відзначалося порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості. Перед початком застосування препарату Аденурик рекомендується провести оцінку функціонального стану печінки, і надалі робити це періодично за наявності клінічних проявів. Порушення з боку щитовидної залози У розширених довгострокових відкритих дослідженнях при тривалому застосуванні фебуксостату у 5,5% пацієнтів відзначалося підвищення концентрації тиреотропного гормону (>5,5 мкМЕ/мл), у зв'язку з чим у пацієнтів з порушенням функції щитовидної залози препарат Аденурик слід застосовувати з обережністю. Лактоза Препарат Аденурик містить лактозу, тому його застосування у пацієнтів з дефіцитом лактази, рідкісними спадковими захворюваннями непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози протипоказано. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Повідомлялося про появу сонливості, запаморочення, парестезії та нечіткості зору при застосуванні препарату Аденурик. Тому пацієнтам під час застосування препарату Аденурик® необхідно дотримуватись обережності при керуванні транспортними засобами, механізмами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, поки пацієнти не будуть достатньо впевнені, що препарат Аденурик® не має небажаного впливу на ці види діяльності. Умови зберігання: Зберігати при температурі не вище 25 °С.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб. : Діюча речовина: фебуксостат – 80,0 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпролоза, целюлоза мікрокристалічна (Аvicel РН101), целюлоза мікрокристалічна (Аvicel РН102), кроскармелоза натрію, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний водний; Плівкова оболонка опадрай II жовтий 85F42129, що складається з: полівінілового спирту, титану діоксиду (Е 171), макроголу 3350, тальку, барвника заліза оксиду жовтого (Е 172). По 14 таблеток у контурну коміркову упаковку (блістер) з ПВХ/Аклар/фольга алюмінієва або ПВХ/ПЕ/ПВДХ/фольга алюмінієва. По 2, 4 або 6 блістерів з інструкцією із застосування у картонній пачці.Інформація від виробникаТермін придатності до 3 років. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.Опис лікарської формиДовгасті пігулки покриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» на одному боці.ФармакокінетикаЗдається середній період напіввиведення фебуксостату (Т1/2) становить близько 5 - 8 годин. До популяційного аналізу фармакокінетики та фармакодинаміки були включені дані, отримані в дослідженні за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією та подагрою та отримували фебуксостат у дозі 40 – 240 мг один раз на добу. Отримані фармакокінетичні параметри фебуксостату були зіставні з такими у здорових добровольців, що дозволяє вважати дані досліджень фармакокінетики та фармакодинаміки за участю здорових добровольців репрезентативними щодо популяції пацієнтів з подагрою. Всмоктування Після застосування внутрішньо фебуксостат швидко (Тmax - 1,0 -1,5 год) і добре (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується. Після одноразового або багаторазового прийому внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг або 120 мг один раз на добу максимальна концентрація фебуксостату в плазмі (С max) становить приблизно 2,8-3,2 мкг/мл та 5,0-5,3 мкг/ мл відповідно. Абсолютна біодоступність фебуксостату у формі пігулок не вивчалася. При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг один раз на добу або одноразовому прийомі в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі Cmax фебуксостату знижувалася відповідно на 49% і 38%, а AUC - на 18% і 16%. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в плазмі крові (при багаторазовому прийомі фебуксостату в дозі 80 мг), у зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від їди. Лінійність/нелінійність фармакокінетики У здорових добровольців при одноразовому або багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату Сmax та AUC зростають лінійно зі збільшенням дози в діапазоні від 10 мг до 120 мг, а в діапазоні доз від 120 мг до 300 мг відзначається збільшення AUC більшою мірою, ніж пропорційне дозі. Розподіл Здається обсяг розподілу в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому внутрішньо 10 - 300 мг фебуксостата. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином з альбуміном) досягає 99,2% і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів рівень зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%. Метаболізм Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації за участю урідін дифосфатглюкуронілтрансферази (УДФГТ) та окислення за участю ферментів системи цитохромів Р450 (CYP). Було виділено чотири фармакологічно активні гідроксильні метаболіти, з яких три виявляються в плазмі крові людини. У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини показано, що окислені метаболіти утворюються переважно під впливом ізоферментів CYP1A1, CYP1A2, СУР2С8 або СYP2С9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під впливом ізоферментів УГТ 1Т УГТ Виведення Фебуксостат виводиться з організму через кишечник та нирки. Після прийому внутрішньо 80 мг фебуксостату, міченого радіоізотопом 14С, приблизно 49% дози виводиться через нирки: у незміненому вигляді - близько 3%, у вигляді ацилглюкуроніду - 30%, у вигляді окислених метаболітів та їх кон'югатів - 13 % 3%. Приблизно 45% дози фебуксостату виводиться через кишечник: у вигляді незміненого фебуксостату – 12%, ацилглюкуроніду – 1%, окислених метаболітів та їх кон'югатів – 25%, інших метаболітів – 7%. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з нирковою недостатністю При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня тяжкості Cmax порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок не змінювалася. Середнє загальне значення AUC фебуксостату підвищувалося приблизно в 1,8 разів – від 7,5 мкг год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг · год/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Значення Cmax та AUC фармакологічно активних метаболітів фебуксостату зростали у 2 та 4 рази відповідно. Таким чином, у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекції дози препарату не потрібне. Пацієнти з печінковою недостатністю При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату в дозі 80 мг не відзначалося суттєвих змін показників Cmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої (клас А за шкалою Чайлд-Пью (5-6 балів)) та середньою (клас В за шкалою Чайл -П'ю (7-9 балів)) ступеня тяжкості порівняно з добровольцями із нормальною функцією печінки. Досліджень у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (клас С за шкалою Чайлд-П'ю (10-15 балів)) не проводилося. Літній вік При багаторазовому прийомі фебуксостату внутрішньо не було відзначено значних змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями. Підлога При багаторазовому прийомі фебуксостату внутрішньо Сmax та AUC фебуксостату у жінок були, відповідно, на 24% та 12% вище, ніж у чоловіків. Однак показники Сmax та AUC, скориговані за масою тіла пацієнта, були схожими для обох груп. Таким чином, корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна.ФармакодинамікаСечова кислота є кінцевим продуктом пуринового обміну в організмі людини, що утворюється в результаті каскаду реакцій гіпоксантин – ксантин – сечова кислота. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу і є сильним непуриновим селективним інгібітором ксантиноксидази (константа інгібування in vitro становить менше 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза каталізує дві стадії пуринового обміну: окиснення гіпоксантину до ксантину, а потім окиснення ксантину до сечової кислоти. Внаслідок селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисленої та відновленої форм) відбувається зниження концентрації сечової кислоти у плазмі крові. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорібозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфаззад Клінічна ефективність та профіль безпеки Подагра Ефективність застосування фебуксостату була підтверджена у трьох базових клінічних дослідженнях 3 фази за участю 4101 пацієнта з гіперурикемією та подагрою (дослідження АРЕХ, FАСТ та CONFIRМS). У кожному з цих досліджень 3 фази застосування фебуксостату призводило до більш ефективного зниження концентрації сечової кислоти та підтримання її на цільовому рівні у плазмі крові порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою в дослідженнях АРЕХ і FАСТ була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в плазмі була меншою за 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові була менше 6,0 мг/дл на заключному візиті. Підгрупа пацієнтів із порушенням функції нирок (первинна кінцева точка досліджень) У дослідженні АРЕХ ефективність фебуксостату досліджувалась у пацієнтів з порушенням функції нирок (концентрація креатиніну в плазмі >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). У групі фебуксостата первинна кінцева точка була досягнута у 44% пацієнтів, які отримували фебуксостат у дозі 80 мг один раз на добу, у 45%, які отримували 120 мг один раз на добу та у 60% пацієнтів, які отримували фебуксостат у дозі 240 мг один раз на добу. добу порівняно з 0% у групі алопуринолу (100 мг один раз на добу) та групі плацебо. При цьому клінічно значимих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців не було відзначено, незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок та 55% у групі з порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості). У дослідженні CONFIRМS був проведений проспективний аналіз даних пацієнтів з подагрою та порушенням функції нирок, який показав, що у пацієнтів з подагрою та нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (у 65% пацієнтів у дослідженні) фебукостат був значно ефективніший у зниженні концентрації сечової кислоти. у плазмі крові менше 6 мг/дл порівняно з алопуринолом у дозі 300 мг або 200 мг). Підгрупа пацієнтів із концентрацією сечової кислоти у плазмі крові більше 10 мг/дл (первинна кінцева точка досліджень) Вихідна концентрація сечової кислоти в плазмі крові більше 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів, включених у дослідження АРЕХ та FАСТ, загалом. Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка (концентрація сечової кислоти менше 6 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у 41% пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг один раз на добу, у 48% пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 120 мг на один раз на добу та у 66% пацієнтів, які приймають фебуксостат у дозі 240 мг один раз на добу порівняно з 9% у групі пацієнтів, які приймали алопуринол у дозах, що становлять 300 або 100 мг один раз на добу та 0% у групі плацебо. За даними дослідження CONFIRМS, частка пацієнтів з вихідною концентрацією сечової кислоти більше 10 мг/дл, що досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація сечової кислоти менше 6,0 мг/дл на останньому візиті) склала 27%, для пацієнтів, які отримували фебуксостат 40 мг один раз на добу, 49% для пацієнтів, які отримували фебуксостат 80 мг один раз на добу та 31% пацієнтів, які отримували 300 мг або 200 мг алопуринолу один раз на добу. Пацієнти, які потребували лікування гострого нападу подагри (клінічні результати) Дослідження АРЕХ: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 120 мг на добу, лікування гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (3 у групах, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг (28%), алопуринол у дозі 300 мг (23%) та у групі плацебо (20%). Протягом профілактичного періоду частота розвитку гострих нападів подагри зростала, надалі знижуючись з часом. Від 46% до 55% пацієнтів отримували лікування з приводу гострого нападу подагри з 8-го по 28-й тиждень. Гострі напади подагри протягом останніх чотирьох тижнів дослідження (тижня 24-28) спостерігалися у 15% пацієнтів у групі фебуксостату (80 мг, 120 мг),у 14% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг) та у 20% пацієнтів у групі плацебо. Дослідження FАСТ: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі 120 мг один раз на добу, лікування гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (36%), ніж у групах, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг добу (22%) та алопуринол у дозі 300 мг на добу (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота розвитку гострого нападу подагри зростала і потім поступово зменшувалася з часом (64% та 70% пацієнтів отримували лікування з приводу загострення подагри з 8-го по 52-й тиждень). Гострі напади подагри протягом останніх чотирьох тижнів дослідження (тижні 49-52) спостерігалися у 6-8% пацієнтів у групі фебуксостату (80 мг, 120 мг) та у 11% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг). Розширені довгострокові відкриті дослідження У трирічне дослідження EXCEL були включені пацієнти, які завершили дослідження АРЕХ або FАСТ, які приймали фебуксостат у дозі 80 мг або 120 мг один раз на добу або алопуринол 100 або 300 мг один раз на добу. Рівень концентрації сечової кислоти в плазмі крові менше 6 мг/дл підтримувався без змін протягом дослідження (у 91% та 93% пацієнтів, які спочатку приймали фебуксостат у дозах 80 мг та 120 мг відповідно). Менше 4% пацієнтів потребували лікування гострого нападу подагри (тобто, більш ніж 96 % пацієнтів потреба у лікуванні нападів подагри була відсутня) на 16-24 місяці і 30-36 місяці. У 46% та 38% пацієнтів, які постійно приймали фебуксостат у дозах 80 або 120 мг один раз на добу, відповідно до заключного візиту було відзначено повне зникнення тофусів. Пацієнти, які завершили участь у подвійному сліпому 4-тижневому дослідженні режиму дозування, були включені до п'ятирічного дослідження FOCUS та отримували фебуксостат у початковій дозі 80 мг один раз на добу. 62% пацієнтів для підтримки цільового рівня концентрації сечової кислоти в плазмі крові менше 6,0 мг/дл корекції дози не потрібно, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення цільового рівня. Частка пацієнтів на заключному візиті, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові становила менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), була більше 80% при застосуванні кожної з досліджених доз фебуксостату. Постреєстраційні довгострокові дослідження У дослідженні CARES порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та серйозними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, порушення кровообігу. ішемічного типу з госпіталізацією, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії або макроангіопатії. Для досягнення рівня МК у сироватці нижче 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували від 40 до 80 мг (незалежно від функції нирок),а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг від 300 до 600 мг у пацієнтів з нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та від 200 до 400 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час до першого виникнення серйозних несприятливих серцево-судинних подій (MACE - major adverse cardiovascular events), що включали нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, серцево-судинну смерть і нестабільну стенокардію з неот. Аналіз кінцевих точок (первинних та вторинних) здійснювався з використанням ITT-аналізу (intention-to-treat analysis), що включав усіх суб'єктів, які були рандомізовані та отримували, як мінімум, одну дозу препарату, що досліджується з подвійним засліпленням. Усього 56,6% пацієнтів завершили дослідження достроково та 45% пацієнтів не виконали всі необхідні у рамках дослідження візити. Загалом 6 190 пацієнтів перебували під наглядом у середньому 32 місяці, середня тривалість лікування становила 728 днів для пацієнтів із групи фебуксостату та 719 днів для пацієнтів із групи алопуринолу. Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з однаковою частотою у групах лікування фебуксостатом (10,8% пацієнтів) та алопуринолом (10,4% пацієнтів). При аналізі окремих компонентів MACE (вторинні кінцеві точки) частота серцево-судинної смерті була значно вищою в групі фебуксостату (4,3% пацієнтів), ніж у групі алопуринолу (3,2% пацієнтів). Частота для інших подій МАСЕ була подібною до груп фебуксостату та алопуринолу, наприклад, для нефатального інфаркту міокарда (3,6% порівняно з 3,8% пацієнтів; ОР 0,93; 95% ДІ 0,72-1,21), нефатального інсульту без летального результату (2,3% проти 2,3% пацієнтів) та для невідкладної реваскуляризації внаслідок нестабільної стенокардії (1,6% проти 1,8% пацієнтів). Частота смерті від усіх причин була також значно вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів, відповідно), що пояснюється, головним чином, підвищеною частотою серцево-судинної смерті у цій групі (див. розділ "Особливі вказівки"). Частота госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмій, не пов'язаних з ішемією, венозних тромбоемболічних ускладнень та госпіталізації з приводу транзиторних порушень мозкового кровообігу за ішемічним типом, були співставні для фебуксостату та алопуринолу. Синдром розпаду пухлини Ефективність та безпека застосування фебуксостату в дозі 120 мг для профілактики та лікування синдрому розпаду пухлини були вивчені у дослідженні FLORENCE. Фебуксостат продемонстрував більш потужне та швидке зниження концентрації сечової кислоти у плазмі крові порівняно з алопуринолом. У дослідження були включені пацієнти з гемобластозами, яким проводилася хіміотерапія та мали ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого. Пацієнти приймали фебуксостат у дозі 120 мг 1 раз на добу або алопуринол від 200 до 600 мг на добу. Первинними кінцевими точками були: площа під кривою «концентрація-час» (AUC) сечової кислоти в плазмі та зміна концентрації креатиніну в плазмі крові на 8-й день дослідження порівняно з вихідним рівнем. Середнє значення AUC сечової кислоти (мг х год/дл) було статистично значуще менше групи фебуксостата. Крім цього, у групі фебуксостату середнє значення концентрації сечової кислоти в плазмі крові було достовірно нижчим з перших 24 годин лікування та при всіх наступних вимірах. Статистично значимих відмінностей середніх значень концентрації креатиніну в плазмі крові в групах фебуксостату та алопуринолу не було відзначено. При оцінці вторинних кінцевих точок частота розвитку синдрому розпаду пухлини при застосуванні фебуксостату та алопуринолу статистично не відрізнялася ні за критеріями лабораторної діагностики, ні за клінічними критеріями. Частота розвитку всіх симптомів, що виникали в період лікування, та частота небажаних реакцій становили 67,6% проти 64,7% та 6,4% проти 6,4% у групі фебуксостату та групі алопуринолу, відповідно. У дослідженні FLORENCE у пацієнтів, у яких планувалося застосування алопуринолу, фебуксостат продемонстрував більш виражений контроль концентрації сечової кислоти плазми у порівнянні з алопуринолом. Даних, що дозволяють порівняти фебуксостат з розбуриказою, нині немає. Ефективність та безпека фебуксостату у пацієнтів з гострим синдромом розпаду пухлини тяжкого ступеня тяжкості (наприклад, у пацієнтів, у яких інші схеми лікування, спрямовані на зниження концентрації сечової кислоти виявилися неефективними) не вивчалися.Показання до застосуванняЛікування хронічної гіперурикемії при станах, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів (за наявності тофусів та/або подагричного артриту, у т. ч. в анамнезі). Профілактика та лікування гіперурикемії у дорослих пацієнтів при проведенні цитотоксичної хіміотерапії гемобластозів із ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого (тільки для дозування 120 мг). Препарат Аденурик призначений для застосування у дорослих.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до фебуксостату та/або будь-якої з допоміжних речовин; печінкова недостатність тяжкого ступеня тяжкості клас С за шкалою Чайл-Пью (10-15 балів); ниркова недостатність тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну<30 мл/хв); дитячий вік до 18 років; вагітність та період грудного вигодовування; спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та синдром мальабсорбції глюкози та галактози. З обережністю печінкова недостатність середнього ступеня тяжкості клас В за шкалою Чайлд-П'ю (7-9 балів); серйозні алергічні реакції (реакції гіперчутливості) в анамнезі; серйозне серцево-судинне захворювання в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда, інсульт або нестабільна стенокардія); захворювання щитовидної залози; одночасне застосування з меркаптопурином/азатіоприном (може підвищити концентрацію даних речовин у плазмі крові та викликати гострий токсичний ефект); стани після трансплантації органів (досвід застосування фебуксостату обмежений); синдром Лєша-Ніхана (опп застосування фебуксостату обмежений).Вагітність та лактаціяУ зв'язку з недостатністю даних потенційний ризик фебуксостату для людини не відомий, тому застосування фебуксостату під час вагітності протипоказане. Є обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності, у ході якого несприятливої ​​дії протягом вагітності та стан плода/новонародженого відзначено не було. У дослідженнях на тваринах не було відзначено прямого та непрямого несприятливого впливу препарату протягом вагітності, розвиток ембріона/плоду та процес пологів. У дослідженнях репродуктивної функції у тварин при застосуванні фебуксостату у дозах до 48 мг/кг/добу не було отримано дозозалежних небажаних ефектів щодо фертильності. Вплив фебуксостату на фертильність у людини невідомий. Немає даних про те, чи проникає фебуксостат у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах зазначено, що фебуксостат проникає в грудне молоко і надає несприятливий вплив на розвиток дитинчат, що вигодовуються. Таким чином, не можна виключити ризик для немовлят. У зв'язку з цим застосування фебуксостату протипоказане у період грудного вигодовування.Побічна діяНайбільш частими небажаними реакціями (НР) у пацієнтів з подагрою при застосуванні фебуксостату за результатами клінічних досліджень (4072 пацієнтів, які приймали фебуксостат у дозі від 10 мг до 300 мг) і за даними постмаркетингового спостереження були: напад подагри, порушення функції печінки, діаре , головний біль, шкірні висипи та набряки. Найчастіше зазначені НР характеризувалися легким чи середнім ступенем тяжкості. У період постмаркетингового спостереження було зареєстровано рідкісні випадки розвитку серйозних НР гіперчутливості на фебуксостат, що супроводжуються в окремих випадках системними симптомами, та рідкісні випадки раптової серцевої смерті. Можливі НР наведені нижче відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я за низхідною частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,< 1/10), нечасто (≥ 1/1000,< 1/100), рідко (≥ 1/10000,< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома . Частота НР заснована на даних клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду застосування у пацієнтів з подагрою. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Рідко: панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз. Порушення з боку імунної системи Рідко: анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості до препарату. Порушення з боку нервової системи Часто: біль голови. Нечасто: запаморочення, парестезія, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйняття, гіпостезія, гіпосмія (послаблення нюху). Порушення з боку ендокринної системи Нечасто: підвищення концентрації тиреотропного гормону у плазмі крові. Порушення з боку обміну речовин та харчування Часто: напади подагри. Нечасто: цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла. Рідко: зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія. Порушення з боку психіки Нечасто: зниження лібідо, безсоння. Рідко: нервозність. Порушення з боку органу зору Рідко: нечіткість зору. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Рідко: шум у вухах. Порушення з боку серця Рідко: раптова серцева смерть. Нечасто: фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, зміни на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ «Синдром розпаду пухлини»), синусова тахікардія (див. розділ «Синдром розпаду пухлини»). Порушення з боку судин Нечасто: підвищення артеріального тиску, "припливи" крові до обличчя, відчуття жару, геморагії (див. розділ "Синдром розпаду пухлини"). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: диспное, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: діарея**, нудота. Нечасто: біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювота, сухість слизової оболонки ротової порожнини, диспептичні явища, запор, прискорений стілець, метеоризм, дискомфорт у животі. Рідко: панкреатит, виразковий стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто: порушення функції печінки. Нечасто: холелітіаз. Рідко: гепатит, жовтяниця, ураження печінки. Порушення з боку шкірних покривів та підшкірних тканин Часто: висип (включаючи різні види висипу, згадані нижче з нижчою частотою). Нечасто: дерматит, кропив'янка, свербіж шкіри, зміна кольору шкіри, шкірні ураження, петехії, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип. Рідко: токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса-Джонсона*, ангіоневротичний набряк*, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами*, важкі форми генералізованого висипу*, еритема, ексфоліативний висип, фолікулярний висип, вез еритематозний висип, кореподібний висип, алопеція, гіпергідроз. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Нечасто: артралгія, артрит, міалгія, скелетно-м'язовий біль, м'язова слабкість, спазм м'язів, м'язова напруга, бурсит. Рідко: рабдоміоліз, скутість суглобів, скутість м'язів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Нечасто: ниркова недостатність, нефролітіаз, гематурія, поллакіурія, протеїнурія. Рідко: тубулоінтерстиціальний нефрит, імперативні позиви на сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Нечасто: еректильна дисфункція. Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто: набряки. Нечасто: підвищена стомлюваність, біль у грудній клітці, відчуття дискомфорту у ділянці грудної клітини. Рідко: спрага. Лабораторні та інструментальні дані Нечасто: підвищення активності амілази в плазмі крові, зниження кількості тромбоцитів, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості лімфоцитів, підвищення концентрації креатину та креатиніну в плазмі крові, зниження гемоглобіну, підвищення концентрації сечовини у плазмі крові, підвищення концентрації тригліцеридів у плазмі крові, у плазмі крові, зниження гематокриту, підвищення активності лактатдегідрогенази у плазмі крові, підвищення вмісту калію у плазмі крові. Рідко: підвищення концентрації глюкози в плазмі, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів, підвищення активності лужної фосфатази в плазмі, підвищення концентрації креатинфосфокінази в плазмі*. * Побічні ефекти, що спостерігалися під час постмаркетингового спостереження. ** Неінфекційна діарея, що виникають під час лікування, і зміни показників функціональних проб печінки в комбінованих дослідженнях 3 фази, частіше зустрічалися при одночасному застосуванні з колхіцином. *** Додаткова інформація щодо випадків виникнення гострих нападів подагри у розділі «Фармакологічна дія». Опис окремих НР У період постмаркетингового застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення серйозних НР гіперчутливості на фебуксостат, включаючи Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні реакції та шок. Синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз характеризуються виникненням прогресуючого шкірного висипу в поєднанні з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок, а також роздратуванням очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть виявлятися такими симптомами: шкірні реакції, що характеризуються інфільтративними макуло-папульозними висипаннями; генералізована або ексфоліативна шш, а також шкірні ураження, набряк обличчя, лихоманка, порушення з боку органів кровотворення, такі як тромбоцитопенія та еозинофілія, а також залучення одного або декількох органів (печінки та нирок, включаючи тубулоінтерстиціальний нефрит). Приступи подагри зазвичай спостерігаються невдовзі після початку застосування препарату Аденурик і протягом перших місяців терапії. Надалі частота нападів знижується. Рекомендується проводити профілактику розвитку гострих нападів подагри. Синдром розпаду пухлини У дослідженні FLORENCE, яке порівнювало ефекти фебуксостату та алопуринолу (346 пацієнтів, які отримували хіміотерапію з приводу гемобластозів і мали ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого), НР були відзначені в цілому лише у 22 пацієнтів (6,4%), а саме у 11 пацієнтів (6,4%) у кожній групі лікування. У більшості випадків небажані реакції характеризувались легким або середнім ступенем тяжкості. Загалом, за винятком трьох небажаних реакцій, зазначених нижче, дослідження FLORENCE не виявило жодних особливостей профілю безпеки фебуксостату на додаток до такого при подагрі. Порушення з боку серця Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія. Порушення з боку судин Нечасто: геморагії.Взаємодія з лікарськими засобамиМеркаптопурин/азатіоприн З урахуванням механізму дії фебуксостату, заснованого на пригніченні ксантиноксидази, одночасне застосування не рекомендується. Інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може призводити до підвищення концентрації меркаптопурину, азатіоприну в плазмі крові та посилення їх токсичної дії. Досліджень щодо вивчення взаємодії фебуксостату та лікарських засобів, що метаболізуються за участю ксантиноксидази (за винятком теофіліну) у людини не проводилося. Моделюючий та симуляційний аналіз даних, отриманих у доклінічних дослідженнях на щурах показав, що при одночасному застосуванні фебуксостату доза меркаптоптурину/азатіоприну повинна бути знижена до 20% від раніше призначеної дози або нижче. Досліджень лікарської взаємодії фебуксостату та інших цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів не проводилось. Немає даних про безпеку фебуксостату 80 мг при проведенні хіміотерапії іншими цитотоксичними лікарськими засобами. У дослідженні з профілактики та лікування синдрому розпаду пухлини пацієнтам, які отримують кілька різних схем хіміотерапії, включаючи моноклональні антитіла, фебуксостат призначався у дозі 120 мг на добу. Однак лікарські взаємодії (drug-drug interactions) та особливості дії фебуксостату на фоні захворювання (drug-disease interactions) у цьому дослідженні не вивчалися. У зв'язку з цим не можна виключити можливість взаємодії фебуксостату з цитотоксичними препаратами при одночасному застосуванні. Росuглутазон/субстрати ізоферменту СYP2С8 За даними in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2С8. У дослідженні, проведеному у здорових добровольців, при одночасному застосуванні внутрішньо 120 мг фебуксостату 1 раз на добу і разової дози 4 мг росиглітазону впливу на фармакокінетичні показники росиглітазону та його метаболіту N-дисметил росиглітазону не виявлено, CYP2C8 in vivo. При одночасному застосуванні фебуксостату та росиглітазону (або інших субстратів ізоферменту CYP2С8) корекції дози не потрібно. Таким чином, при одночасному прийомі фебуксостату та росиглітазону або інших субстратів CYP2С8 не очікується, що виникне потреба коригувати дозу для цих препаратів. Теофіллон У здорових добровольців було проведено дослідження лікарської взаємодії фебуксостату, щоб оцінити, чи інгібування ксантиноксидази може призводити до збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові, як було зазначено при застосуванні інших інгібіторів ксантіоксидази. Результати дослідження продемонстрували, що при одночасному застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг 1 раз на добу та разової дози теофіліну 400 мг змін фармакокінетичних показників або профілю безпеки теофіліну не спостерігалося. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну особливих запобіжних заходів не потрібно. Вивчення одночасного застосування фебуксостату в дозі 120 мг та теофіліну не проводилося. Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферментів урідину глюкуронілтрансфераз (УГТ). Лікарські препарати, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та пробеніцид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену в дозі 250 мг 2 рази на добу спостерігалося збільшення показників Cmax фебуксостату на 28%, AUC – на 41% та Т1/2 – на 26%. У клінічних дослідженнях застосування напроксену або інших нестероїдних протизапальних засобів/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення небажаних ефектів. Фебуксостат може застосовуватись одночасно з напроксеном без корекції доз фебуксостату або напроксену. Індуктори глюкуронізації Сильні індуктори УГТ ферментів можуть призводити до посилення метаболізму та зниження ефективності фебуксостату. При одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації сечової кислоти в плазмі через 1-2 тижні після початку терапії індукторами УГТ. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення концентрації фебуксостату у плазмі. Колхіцин/індометацин/гідрохлортіазuд/варфарин Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без корекції дози фебуксостату або даних лікарських засобів. Корекція дози фебуксостату не потрібна при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом. Корекція дози варфарину не потрібна при одночасному застосуванні з фебуксостатом. Одночасне застосування фебуксостату (80 мг або 120 мг 1 раз на добу) з варфарином не впливало на фармакокінетику варфарину у здорових добровольців, а також значення МНО (міжнародне нормалізоване відношення) та активність фактора VII. Дезіпрамін/субстрати ізоферменту СYP2D6 За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. У дослідженні у здорових добровольців на фоні застосування фебуксостату в дозі 120 мг 1 раз на добу відзначалося збільшення AUC дезіпраміну (субстрат ізоферменту CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабкий інгібуючий ефект фебуксостату на ізофермент CYP2D6. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів ізоферменту CYP2D6 корекції доз не потрібно. Антациди При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, відзначалося уповільнення всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення max на 32%, проте AUC фебуксостату істотно не змінювалася. Таким чином, фебуксостат можна приймати незалежно від антацидів.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Аденурик приймають один раз на добу незалежно від їди. Подагра Рекомендована початкова доза препарату Аденурик становить 80 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в плазмі крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 тижні, доза препарату може бути збільшена до 120 мг 1 раз на добу. Зниження концентрації сечової кислоти в плазмі крові на фоні застосування препарату Аденурик відбувається досить швидко, у зв'язку з чим контроль концентрації сечової кислоти можна проводити через два тижні від початку прийому препарату. Метою лікування є зниження та підтримання концентрації сечової кислоти у плазмі крові менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профілактика розвитку гострих нападів подагри рекомендується протягом щонайменше 6 місяців. Синдром розпаду пухлини Рекомендована доза становить 120 мг фебуксостату один раз на добу незалежно від їди. Препарат Аденурик слід починати приймати за два дні до початку цитотоксичної хіміотерапії. Тривалість застосування препарату Аденурик повинна становити не менше 7 днів. Однак тривалість терапії може бути збільшена до 9 днів залежно від тривалості курсу хіміотерапії та клінічної оцінки. Літні пацієнти Корекція дози препарату не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження ефективності та безпеки застосування фебуксостату у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (клас С за шкалою Чайлд П'ю (10-15 балів)) не проводились, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнтів протипоказане. Подагра У пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю (5-6 балів)) рекомендована доза препарату становить 80 мг 1 раз на добу. Опіп застосування препарату при печінковій недостатності середнього ступеня тяжкості обмежений. Синдром розпаду пухлини Пацієнтам, які брали участь у дослідженні FLORENCE корекції дози фебуксостату залежно від функції печінки не потрібно (дослідження не включали пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості). Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості корекції дози не потрібне. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну< 30 мл/хв) ефективність та безпека препарату вивчені недостатньо, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнтів протипоказане.ПередозуванняПри передозуванні препарату показана симптоматична та підтримуюча терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСерцево-судинні захворювання Лікування хронічної гіперурикемії Слід уникати застосування фебуксостату у пацієнтів із серйозним серцево-судинним захворюванням в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда, інсульт або нестабільна стенокардія), за винятком випадків, коли немає жодних інших терапевтичних засобів. У дослідженнях АРЕХ і FАСТ (на відміну від CONFIRМS) (для більш детального опису досліджень див. розділ «Фармакологічні властивості») у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу дослідниками відзначалося збільшення кількості серцево-судинних подій у чисельному вираженні, визначених відповідно із системою, розробленою групою зі спільного аналізу антитромбоцитарної терапії (ГСААТ) і включають смерть від серцево-судинних причин, нелетальний інфаркт міокарда, інсульт без летального результату - 1,3 порівняно з 0,3 випадків на 100 пацієнто-років. Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень 3 фази (дослідження АРЕХ, FАСТ та CONFIRМS) частота серцево-судинних подій ДСААТ, повідомлених дослідниками склала 0,7 проти 0,6 випадків на 100 пацієнто-років. В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних подій ДСААТ, повідомлених дослідниками склала 1,2 та 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу, відповідно. Відмінності були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями і прийомом фебуксостата не було встановлено. Як фактори ризику вказаних подій у пацієнтів було встановлено наявність в анамнезі наступних станів: атеросклероз та/або інфаркт міокарда, або застійна серцева недостатність. У постреєстраційному дослідженні CARES (докладні характеристики дослідження див. розділ "Фармакологічні властивості") частота явищ МАСЕ була подібною у пацієнтів, які приймали фебуксостат, порівняно з пацієнтами, які отримували алопуринол, але спостерігалася більш висока частота випадків смерті з причин, пов'язаних із серцево- судинними патологіями (4,3% порівняно із 3,2% пацієнтів). Профілактика та лікування гіперурикемії у пацієнтів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини Пацієнти, які отримують хіміотерапію з приводу гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до вираженого та приймають препарат Аденурик®, повинні перебувати під наглядом кардіолога за наявності клінічного показу. Гострий напад подагри (загострення подагри) Застосування препарату Аденурик слід розпочинати тільки після усунення гострого нападу подагри. Початок застосування препарату Аденурик може спровокувати розвиток гострого нападу подагри за рахунок вивільнення уратів з тканинних депо та подальшого підвищення концентрації сечової кислоти в плазмі крові. Для профілактики розвитку нападів подагри на початку лікування препаратом Аденурик® рекомендується одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів або колхіцину протягом не менше 6 місяців. При розвитку нападу подагри під час застосування препарату Аденурик® терапію препаратом слід продовжити та одночасно проводити відповідне для даного пацієнта лікування гострого нападу подагри. При тривалому застосуванні препарату Аденурик частота виникнення та тяжкість нападів подагри зменшуються. Відкладення ксантинів У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень або при синдромі Льоша-Ніхана) у поодиноких випадках можливе значне підвищення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що може супроводжуватися їх відкладенням у сечових шляхах. При застосуванні фебуксостату у межах базового клінічного дослідження при синдромі розпаду пухлини цього феномену не спостерігалося. У зв'язку з обмеженими даними, застосування препарату Аденурик у пацієнтів із синдромом Лєша-Ніхана не рекомендується. Меркаптопурин/азатuоприн Застосування препарату Аденурик у пацієнтів, які отримують меркаптопурин/азатіоприн, не рекомендується, оскільки інгібітор ксантіоксидази фебуксостат може збільшити концентрацію меркаптоптурину/азатіоприну в плазмі, що може призвести до тяжких токсичних ефектів. Вивчення міжлікарської взаємодії у людини не проводилося (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У разі необхідності одночасного застосування дозу меркаптопурину/азатіоприну рекомендується зменшити. Моделюючий та симуляційний аналіз даних, отриманих у доклінічних дослідженнях на щурах, свідчить, що при одночасному застосуванні фебуксостату доза меркаптоптурину/азатіоприну повинна бути знижена до 20% від раніше призначеної дози або нижче, щоб знизити ризик розвитку небажаних гематологічних ефектів. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря і доза меркаптопурину/азатіоприну повинна бути послідовно скоригована відповідно до терапевтичного ефекту та ознак можливих токсичних ефектів. Теофіллон При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостату в дозі 80 мг 1 раз на добу та разової дози теофіліну 400 мг не відзначалося змін фармакокінетичних показників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг може застосовуватись одночасно з теофіліном без ризику збільшення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо одночасного застосування фебуксостату в дозі 120 мг та теофіліну немає. Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів Застосування препарату Аденурик у пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів, не рекомендується через відсутність досвіду застосування. Алергічні реакції та реакції гіперчутливості У період постмаркетингового застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення тяжких алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), включаючи загрозливі для життя: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, гострі анафілактичні реакції (шок). У більшості випадків ці реакції розвивалися протягом першого місяця застосування препарату Аденурик®. Частина пацієнтів мала ниркову недостатність та/або реакції гіперчутливості до алопуринолу в анамнезі. В окремих випадках тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі синдром лікарської реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), супроводжувалися лихоманкою, зміною показників крові, порушенням функції нирок або печінки. Пацієнти повинні бути поінформовані про можливі ознаки та симптоми алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), і повинні бути під ретельним наглядом щодо розвитку симптомів алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості (див. розділ "Побічна дія"). У разі виникнення тяжких алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, необхідно негайно припинити застосування препарату Аденурик (більш рання відміна асоційована з кращим прогнозом). Якщо у пацієнта виникла алергічна реакція/реакція гіперчутливості (включаючи синдром Стівенса-Джонсона), гостра анафілактична реакція/шок, він більше ніколи не повинен відновлювати прийом фебуксостату. Порушення з боку печінки Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень 3 фази, при застосуванні фебуксостату у 5% пацієнтів відзначалося порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості. Перед початком застосування препарату Аденурик рекомендується провести оцінку функціонального стану печінки, і надалі робити це періодично за наявності клінічних проявів. Порушення з боку щитовидної залози У розширених довгострокових відкритих дослідженнях при тривалому застосуванні фебуксостату у 5,5% пацієнтів відзначалося підвищення концентрації тиреотропного гормону (>5,5 мкМЕ/мл), у зв'язку з чим у пацієнтів з порушенням функції щитовидної залози препарат Аденурик слід застосовувати з обережністю. Лактоза Препарат Аденурик містить лактозу, тому його застосування у пацієнтів з дефіцитом лактази, рідкісними спадковими захворюваннями непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози протипоказано. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Повідомлялося про появу сонливості, запаморочення, парестезії та нечіткості зору при застосуванні препарату Аденурик. Тому пацієнтам під час застосування препарату Аденурик® необхідно дотримуватись обережності при керуванні транспортними засобами, механізмами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, поки пацієнти не будуть достатньо впевнені, що препарат Аденурик® не має небажаного впливу на ці види діяльності. Умови зберігання: Зберігати при температурі не вище 25 °С.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему