Остеопороз, рахит Фарм-Синтез АО

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат: активна речовина: золедронова кислота моногідрат 4,26 мг (відповідає золедроновій безводній кислоті 4,0 мг); допоміжні речовини: D-манітол 220,0 мг, Натрію цитрату двоводного 27,34 мг у перерахунку на безводний 24,0 мг; Розчинник у ампулі: вода для ін'єкцій 5 мл; Розчинник у полімерному контейнері: Натрію хлорид 9,0 г, Вода для ін'єкцій до 1 л. Ліофілізат, що містить 4,0 мг золедронової кислоти (у перерахунку на безводну речовину), у флакони темного нейтрального скла місткістю 10 мл, герметично закупорені пробками з гуми та закриті алюмінієво-пластиковими ковпачками. По 5 мл розчинника ("Вода для ін'єкцій") у ампули нейтрального скла, що мають кільце натягу для розтину, або з точкою розлому або без неї. По 100 мл розчинника ("Натрію хлорид розчин для інфузій 0,9%") у контейнери з полівінілхлориду для інфузійних розчинів одноразового застосування КПІР з двома стерильними портами. Один контейнер поміщають у мішок із поліетиленової або поліетиленполіамідної плівки. 1 флакон з препаратом і 1 ампулу з розчинником ("Вода для ін'єкцій") у контурній комірковій упаковці. 1 контурна коміркова упаковка разом з ножем для розтину ампул або ампуним скарифікатором і інструкцією по застосуванню в картонній пачці. 1 контурна осередкова упаковка разом з ножем для розтину ампул або ампульним скарифікатором, 1 контейнер у мішку з розчинником ("Натрію хлорид розчин для інфузій 0,9%") та інструкція щодо застосування в картонній пачці. При упаковці розчинника ("Вода для ін'єкцій") в імпортні ампули, що мають кільце натягу для розкриття, або в ампули з точкою розлому ніж або ампульний скарифікатор не вкладають.Опис лікарської формиЛіофілізований порошок чи пориста маса білого або майже білого кольору. Розчинник у ампулі: Прозора безбарвна рідина без запаху. Розчинник у полімерному контейнері: Прозора безбарвна рідина без запаху.Фармакотерапевтична групаКісткова резорбція інгібітор - бісфосфонат.ФармакокінетикаДані з фармакокінетики при метастазах у кістки отримані після одноразової та повторних 5 та 15 хвилинних інфузій 2, 4, 8 та 16 мг золедронової кислоти у 64 пацієнтів. Фармакокінетичні характеристики не залежать від дози препарату. Після початку інфузії сироваткові концентрації швидко збільшуються, досягаючи піку в кінці інфузії, далі слідує швидке зменшення концентрації на 10% після 4 годин і на менш ніж 1% піка після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій не перевищують 0.1% від максимальної до повторної інфузії. на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення - 0.24 год і 1.87 год і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення, що становить 146 год. . Золедронова кислота не піддається метаболізму та виводиться нирками у незмінному вигляді. Золедронова кислота не пригнічує ізоферменти системи цитохрому Р450 у людини. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16% введеної дози. Решта препарату в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік та її виведення нирками. Загальний плазмовий кліренс препарату становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату,статі, віку, расової приналежності та маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 хвилин до 15 призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% в кінці інфузії, але не впливає на площу під кривою "концентрація-час" (AUC). Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з гіперкальціємією або недостатністю функції печінки не велися. За даними, отриманими in vitro, золедронова кислота не інгібує ізоферменти системи цитохрому Р450 людини і не піддається біотрансформації, що дозволяє припустити, що стан функції печінки не впливає скільки-небудь істотно на фармакокінетику золедронової кислоти. Через кишечник виводиться менш як 3% дози препарату. Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно корелює з кліренсом креатиніну та становить 75±33% від кліренсу креатиніну,становить у середньому 84±29% (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз популяції показав, що у пацієнтів з тяжкою нирковою (кліренс креатиніну 84 мл/хв. Обмежені фармакокінетичні дані отримані для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв)). Показано низьку спорідненість золедронової кислоти до компонентів крові, зв'язування з білками плазми низьке (близько 56%) та не залежить від концентрації препарату.ФармакодинамікаЗоледронова кислота відноситься до високоефективних бісфосфонатів, що вибірково діють на кісткову тканину. Препарат пригнічує резорбцію кісткової тканини, впливаючи на остеокласти. Селективна дія бісфосфонатів на кісткову тканину заснована на високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною. Точний молекулярний механізм, що забезпечує пригнічення активності остеокластів, досі залишається нез'ясованим. Золедронова кислота не надає небажаного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кістки. Крім інгібуючої дії на резорбцію кістки, золедронова кислота має протипухлинні властивості, що забезпечують ефективність препарату при метастазах у кістках. In vivo: інгібує резорбцію кісткової тканини остеокластами, змінює мікросередовище кісткового мозку, призводить до зниження росту пухлинних клітин; виявляє антиангіогенну активність. Пригнічення кісткової резорбції клінічно супроводжується, зокрема, вираженим зниженням больових відчуттів. In vitro: інгібує проліферацію остеобластів, виявляє пряму цитостатичну та проапоптотичну активність, синергічний цитостатичний ефект із протипухлинними препаратами; анти-адгезивну та анти-інвазивну активність. Золедронова кислота, завдяки синергічному ефекту, в комбінації з гормональною терапією або хіміотерапією пригнічує проліферацію та індукує апоптоз, надає безпосередню протипухлинну дію щодо клітин мієломи людини і раку молочної залози, а також зменшує проникнення клітин раку молочної залози людини через екстрацелю. наявності у неї антиметастатичних властивостей. Крім того, золедронова кислота інгібує проліферацію клітин ендотелію людини і тварин і має антиангіогенну дію. У хворих на рак молочної залози, рак передміхурової залози та інші солідні пухлини з метастатичним ураженням кісток золедронова кислота запобігає розвитку патологічних переломів, компресії спинного мозку, знижує потребу у проведенні променевої терапії та оперативних втручань, зменшує пухлинну гіперкальціємію. Препарат здатний стримувати прогресування болючого синдрому. Лікувальний ефект менш виражений у пацієнтів із остеобластичними вогнищами, ніж з остеолітичними. У хворих на множинну мієлому та рак молочної залози при наявності як мінімум одного кісткового вогнища ефективність золедронової кислоти в дозі 4 мг порівняна з памідроновою кислотою в дозі 90 мг. У хворих з пухлинною гіперкальціємією дія препарату характеризується зниженням рівня кальцію в сироватці крові та виведенням кальцію нирками. Середній час до нормалізації рівня кальцію становить близько 4 днів. До 10-го дня концентрація кальцію нормалізується у 87-88% хворих. Середній час до рецидиву (скоригований за альбуміном рівень кальцію сироватки не менше 2,9 ммоль/л) становить 30-40 днів. Значних відмінностей між ефективністю золедронової кислоти у дозах 4 та 8 мг при лікуванні гіперкальціємії не спостерігається. Дослідження не виявляють значних відмінностей щодо частоти та тяжкості небажаних явищ, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту у дозах 4 мг, 8 мг, памідронову кислоту у дозі 90 мг або плацебо як при лікуванні метастазів у кістці, так і гіперкальціємії.Показання до застосуванняГіперкальціємія (концентрація скоригованого за альбуміном сироваткового кальцію ≥12 мг/дл або Зммоль/л), індукована злоякісними пухлинами. Метастатичне ураження кісток при злоякісних солідних пухлинах та мієломна хвороба (для зниження ризику патологічних переломів, компресії спинного мозку, гіперкальціємії, обумовленої пухлиною, та зниження потреби у проведенні променевої терапії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до золедронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату. Виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв). Вагітність та період годування груддю. Дитячий та підлітковий вік (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю при порушенні функції нирок, вираженої печінковою недостатністю (немає даних щодо застосування), у пацієнтів із бронхіальною астмою, чутливих до ацетилсаліцилової кислоти.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосування у період вагітності та грудного вигодовування.Побічна діяНебажані реакції перераховані нижче за органами та системами із зазначенням частоти їх виникнення. Критерії частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, З боку органів кровотворення: часто – анемія; іноді тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – панцитопенія. Порушення з боку нервової системи: часто головний біль; іноді запаморочення, парестезії, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, тремор, відчуття тривоги, розлади сну; рідко – сплутаність свідомості. З боку органів зору: часто – кон'юнктивіт; іноді - "розмитість" зору; дуже рідко - увеїт, епісклерит. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, анорексія; іноді діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматит, сухість у роті. З боку дихальної системи: іноді – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: іноді - свербіж, висип (включаючи ериматозну та макульозну), підвищена пітливість. З боку кістково-м'язової системи: часто – болі в кістках, міалгія, артралгія; генералізовані болі; іноді – м'язові судоми. З боку серцево-судинної системи: іноді – виражене підвищення чи зниження артеріального тиску; рідко – брадикардія. Порушення функції нирок, іноді гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія. З боку імунної системи: іноді – реакції підвищеної чутливості; рідко – ангіоневротичний набряк. Порушення лабораторних показників: дуже часто – гіпофосфатемія; часто – підвищення сироваткових концентрацій креатиніну та сечовини, гіпокальцемія; іноді гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія. Місцеві реакції: біль, подразнення, набряклість, утворення інфільтрату у місці введення препарату. Інші: часто - лихоманка, грипоподібний синдром (що включає загальне нездужання, озноб, хворобливий стан, жар), іноді - астенія, периферичні набряки, біль у грудній клітці, збільшення маси тіла. При лікуванні пацієнтів бісфосфонатами, включаючи золедронову кислоту, іноді траплялися випадки розвитку остеонекрозу щелепи (зазвичай після екстракції зуба або іншого стоматологічного втручання). У дуже рідкісних випадках зниження артеріального тиску на фоні терапії золедроновою кислотою призводило до непритомності або циркуляторного колапсу.Взаємодія з лікарськими засобамиЯк розчинники не можна використовувати розчини, що містять кальцій, зокрема розчин Рінгера. При одночасному застосуванні з протипухлинними лікарськими засобами, діуретиками, антибіотиками, анальгетиками клінічно значимих взаємодій не відмічено. Бісфосфонати та аміноглікозиди мають односпрямований вплив на концентрацію кальцію в сироватці крові, тому при їх одночасному призначенні підвищується ризик розвитку гіпокальціємії та гіпомагніємії. При розвитку гіпокальціємії, гіпофосфатемії або гіпомагніємії може виникнути потреба у короткочасному додатковому введенні відповідних речовин. У пацієнтів з нелікованою гіперкальціємією зазвичай є порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг функції нирок у даної категорії хворих. При вирішенні питання про лікування золедроновою кислотою пацієнтів із кістковими метастазами слід брати до уваги, що терапевтичний ефект настає через 2-3 місяці після початку лікування золедроновою кислотою. Обережність необхідна при одночасному застосуванні золедронової кислоти з препаратами, що потенційно мають нефротоксичну дію. У пацієнтів з множинною мієломою можливе підвищення ризику порушень функції нирок при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом. Незважаючи на те, що ризик зазначених ускладнень знижується за умови введення золедронової кислоти в дозі 4 мг протягом не менше 15 хв, можливість порушення функції нирок зберігається. Відзначалися випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності та виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозивнутрішньовенно краплинно протягом як мінімум 15 хвилин. При кісткових метастазах та остеолітичних вогнищах при множинній мієломі рекомендована доза становить 4 мг, кожні 3-4 тижні. Додатково рекомендується призначати внутрішньо кальцій у дозі 500 мг на добу та вітамін D у дозі 400 МБ на добу. При гіперкальціємії (концентрація кальцію з корекцією за рівнем альбуміну ≥12 мг/дл або З ммоль/л), зумовленою злоякісними пухлинами, рекомендована доза становить 4 мг одноразово. Інфузію проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Запобіжні заходи при застосуванні у пацієнтів з порушенням функції нирок Гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними пухлинами: Рішення про лікування золедроновою кислотою пацієнтів з вираженими порушеннями функції нирок слід приймати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/корисність. При концентрації креатиніну у сироватці крові Кісткові метастази поширених злоякісних пухлин та мієломна хвороба Доза золедронової кислоти залежить від вихідного рівня кліренсу креатиніну (КК), розрахованого за формулою Cockcroft-Gault. При тяжких порушеннях функції нирок (КК Дози, що рекомендуються при легких або помірних порушеннях функції нирок (значення кліренсу креатиніну 30-60 мл/хв) наведені нижче. Вихідне значення КК >60 мл/хв - Доза золедронової кислоти, що рекомендується, 4,0 мг. Вихідне значення КК 50-60 мл/хв. Рекомендована доза золедронової кислоти 3,5 мг. Початкове значення КК 40-49 мл/хв - Рекомендована доза золедронової кислоти 3,3 мг. Вихідне значення КК 30-39 мл/хв. Рекомендована доза золедронової кислоти 3,0 мг. Визначення концентрації сироваткового креатиніну слід визначати перед запровадженням кожної дози препарату. При виявленні порушень функції нирок, чергове введення золедронової кислоти слід відкласти. Порушення функції нирок визначаються за такими параметрами: Для пацієнтів з нормальними вихідними значеннями креатиніну ( Для пацієнтів з відхиленнями вихідного рівня креатиніну (>1,4 мг/дл) – підвищення концентрації креатиніну у сироватці крові на 1 мг/дл. Терапію золедроновою кислотою відновлюють лише після того, як рівень креатиніну досягне значень, що перевищують вихідну величину не більше ніж на 10%, у тій же дозі, що застосовувалася до переривання лікування. Інструкція з приготування розчину для інфузій атвор готують в асептичних умовах; 4 мг розчиняють у 5 мл води для ін'єкцій, обережно струшують до повного розчинення. Отриманий розчин з необхідною дозою розводять у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину декстрози. Не використовувати розчини, які містять кальцій. Приготовлений розчин бажано використати безпосередньо після приготування. Невикористаний розчин можна зберігати в холодильнику при температурі +2-8°С не більше 24 годин. Розчин, що зберігався в холодильнику, перед введенням слід зігріти до кімнатної температури.ПередозуванняПри гострому передозуванні золедронової кислоти можливі порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність, зміни електролітного складу, включаючи концентрацію кальцію, фосфатів та магнію у плазмі. При випадковому передозуванні пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом. У разі виникнення гіпокальціємії, що супроводжується клінічними проявами, показано проведення інфузії кальцію глюконату.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред інфузією слід переконатися в адекватній гідратації у пацієнта. При необхідності рекомендується введення фізіологічного розчину перед, паралельно або після інфузії золедронової кислоти. Слід уникати гіпергідратації пацієнта через ризик виникнення ускладнень із боку серцево-судинної системи. Після введення препарату необхідний постійний контроль за концентрацією кальцію, магнію, фосфору та креатиніну у сироватці крові. На тлі терапії золедроновою кислотою слід ретельно стежити за функцією нирок. До факторів ризику порушення функції нирок відносяться дегідратація, що передує нирковій недостатності, багаторазове введення золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних лікарських засобів та надто швидке введення препарату. Слід мати на увазі, що при призначенні інших бісфосфонатів пацієнтам з бронхіальною астмою, чутливим до ацетилсаліцилової кислоти, спостерігалися випадки бронхоспазму, проте при застосуванні золедронової кислоти такі випадки поки що не зареєстровані. На фоні лікування бісфосфонатами, включаючи золедронову кислоту, у онкологічних хворих описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи у зв'язку з чим до початку лікування бісфосфонатами необхідно передбачити стоматологічне обстеження і у разі наявності факторів ризику (анемія, коагулопатії, інфекції, погана смуга хіміо- або променева, терапія, лікування кортикостероїдами) провести відповідні профілактичні процедури. На тлі лікування золедроновою кислотою хворим із факторами ризику, по можливості, слід уникати стоматологічних оперативних втручань. Протипоказано застосування у період вагітності та грудного вигодовування. Протипоказано застосування препарату в дитячому та підлітковому віці, оскільки безпека та ефективність застосування не встановлені. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами не проводились. У разі появи побічних ефектів з боку ЦНС рекомендується уникати діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психічних та рухових реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему