Лекарства и БАД Бакстер Хелскэа Корпорейш
816,00 грн
726,00 грн
Дозування: 1000 мг Фасування: N1 Форма випуску: порошок д/приготування розчину д/ін'єкцій Упакування: фл. Виробник: Бакстер Хелскеа Корпорейш Завод-виробник: Baxter Oncology (Німеччина) Діюча речовина: Циклофосфамід. .
490,00 грн
412,00 грн
Дозування: 200 мг Фасування: N1 Форма випуску: порошок д/приготування розчину д/ін'єкцій Упакування: фл. Виробник: Бакстер Хелскеа Корпорейш Завод-виробник: Baxter Oncology (Німеччина) Діюча речовина: Циклофосфамід. .
778,00 грн
706,00 грн
Дозировка: 500 мг Фасовка: N1 Форма выпуска: порошок д/приготовления р-ра д/инъекций Упаковка: фл. Производитель: Бакстер Хелскэа Корпорейш Завод-производитель: Baxter Oncology(Германия) Действующее вещество: Циклофосфамид. .
Дозування: 50 мг Фасування: N50 Форма випуску таб. Упаковка: блістер Виробник: Бакстер Хелскеа Корпорейш Завод-виробник: Baxter Oncology (Німеччина) Действующее вещество: Циклофосфамид. .
Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
4 162,00 грн
1 406,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: активна речовина: мітоксантрон гідрохлорид 2,328 мг еквівалентно мітоксантрону 2,000 мг; допоміжні речовини: натрію хлорид, ацетат натрію, оцтова кислота крижана, вода для ін'єкцій. По 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл або 30 мг/15 мл у флаконах безбарвного, прозорого скла, закупорених гумовою пробкою під алюмінієвою обкаткою. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиРідина темно-синього кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення мітоксантрон швидко проникає та розподіляється у тканинах, звідки потім відбувається поступове його вивільнення. Виявляється у високих концентраціях у печінці, легенях та у спадному порядку: у кістковому мозку, серці, щитовидній залозі, селезінці, підшлунковій залозі, у надниркових залозах та нирках. Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Зв'язок із білками плазми – 90%. Метаболізується у печінці. Протягом 5 днів з організму з жовчю виводиться від 13,6% до 24,8% та із сечею від 5,2% до 7,9% препарату. Термінальний період напіввиведення сягає 9 днів. У пацієнтів із порушеннями функції печінки відмічено зниження швидкості елімінації препарату.ФармакодинамікаОнкотрон є цитостатичним препаратом, похідним синтетичним антрацендіону. Механізм протипухлинної дії остаточно не з'ясований, однак попередні дані вказують, що препарат, вбудовуючись між основами молекули ДНК, блокує процеси реплікації та транскрипції. Крім того, мітоксантрон інгібує топоізомеразу II, надає неспецифічну дію на клітинний цикл.Показання до застосуванняГострий нелімфобластний лейкоз у дорослих; рак молочної залози; злоякісні неходжкінські лімфоми; первинний печінково-клітинний рак; рак яєчників; гормонорезистентний рак передміхурової залози з больовим синдромомПротипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до мітоксантрону або до будь-яких інших складових частин препарату; вміст нейтрофілів менше 1500/мкл (за винятком лікування нелімфобластного лейкозу); вагітність та період годування груддю. З обережністю застосовують онкотрон у пацієнтів із захворюванням серця, з попереднім опроміненням середостіння, з пригніченням кровотворення, з вираженими порушеннями функції печінки або нирок, з бронхіальною астмою, з гострими інфекційними захворюваннями вірусної (в т.ч. вітряна віспа, опоясувальний гриб). або бактеріальної природи (ризик виникнення тяжких ускладнень та генералізації процесу), із захворюваннями, при яких існує підвищений ризик розвитку гіперурикемії (подагра або уратний нефролітіаз) та у пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: лейкопенія (зазвичай на 6-15 день, відновлення на 21 день), нейтропенія, тромбоцитопенія, еритроцитопенія; рідко – анемія. З боку травної системи: нудота, блювання анорексія, зниження апетиту діарею, біль у черевній порожнині, запор, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит; рідко – підвищення активності “печінкових” трансаміназ, порушення функції печінки. З боку серцево-судинної системи: зміни на ЕКГ, тахікардія, аритмії, ішемія міокарда, зниження фракції викиду лівого шлуночка; застійна серцева недостатність. Токсичне пошкодження міокарда, зокрема застійна серцева недостатність (ЗСН), може розвинутись як під час лікування мітоксантроном, так і через місяці та роки після закінчення терапії. Ризик кардіотоксичного ефекту збільшується при досягненні сумарної дози 140 мг/м2. З боку органів дихання описані випадки інтерстиціального пневмоніту. Алергічні реакції: свербіж шкіри, висипання, кропив'янка, задишка, зниження артеріального тиску, анафілактичні реакції (в т.ч. анафілактичний шок). Місцеві реакції: флебіт; при екстравазації – еритема, набряк, біль, печіння, некроз оточуючих тканин. Описані випадки інтенсивного блакитного фарбування вен, у які вводився препарат та оточуючих їх тканин. Інші: алопеція, підвищена стомлюваність, загальна слабкість, підвищення температури тіла, неспецифічна неврологічна симптоматика, біль у спині, біль голови, порушення менструального циклу, аменорея; рідко – блакитне фарбування шкіри та нігтів; дуже рідко – дистрофія нігтів та оборотне блакитне фарбування склер, вторинні інфекції, гіперурикемія, гіперкреатинінемія.Взаємодія з лікарськими засобамиФармацевтичне: не змішувати препарат із іншими засобами при внутрішньовенному введенні (може відбуватися випадання осаду). Фармакодинамічний: Онкотрон потенціює дію багатьох цитотоксичних препаратів, таких як цитарабін, цисплатин, циклофосфамід, 5-фторурацил, метотрексат, вінкрістин, дакарбазин. При одночасному застосуванні Онкотрону з іншими протипухлинними засобами або опроміненням області середостіння можливе підвищення його кардіо- та мієлотоксичності. Одночасне призначення препаратів, що блокують канальцеву секрецію (у т.ч. урикозуричних протиподагричних засобів – сульфінпіразон), може збільшувати ризик розвитку нефропатії. Фармакокінетична: не виявлено появи небезпечних взаємодій з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиМітоксантрон входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим, при виборі шляху введення, режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат вводять внутрішньовенно повільно, протягом не менше ніж 5 хвилин або внутрішньовенно краплинно протягом 15-30 хвилин. Переважно вводити Онкотрон у трубку інфузійної системи повільно на тлі швидкої інфузії 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози. Інтратекальне, внутрішньоартеріальне, внутрішньом'язове, підшкірне введення препарату заборонено! Максимальна сумарна доза Онкотрону – 200 мг/м2 поверхні тіла. При раку молочної залози, неходжкінській лімфомі, раку печінки та раку яєчників у монотерапії Онкотрон застосовують у дозі 14 мг/м2 1 раз на 3 тижні. У пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію, а також при поєднанні з іншими протипухлинними засобами, дозу препарату зменшують до 10-12 мг/м2. При повторних курсах дози Онкотрона підбирають з урахуванням ступеня вираженості та тривалості пригнічення кістковомозкового кровотворення. У разі зниження кількості нейтрофілів за попередніх курсів При лікуванні гострого нелімфобластного лейкозу у дорослих індукції ремісії Онкотрон призначають у дозі 10-12 мг/м2 щодня протягом 5 днів до сумарної дози 50-60 мг/м2. Можливе використання високих доз Онкотрону 14 мг/м2 та більше щодня протягом 3 днів. Для лікування гормонорезистентного раку передміхурової залози Онкотрон призначають у дозі 12-14 мг/м2 1 раз на 21 день у поєднанні із щоденним прийомом низьких доз глюкокортикостероїдів (преднізолон 10 мг/добу або гідрокортизон 40 мг/добу). При внутрішньоплевральній інстиляції при метастазах у плевру (при раку молочної залози та неходжкінських лімфомах) рекомендована разова доза становить 20-30 мг. Для внутрішньоплевральної інстиляції Онкотрон розводять у 50 мл 0,9% розчину хлориду натрію. Перед початком терапії евакуюють, по можливості, плевральний ексудат. Онкотрон, розведений в 50 мл 0,9% розчину хлориду натрію зігрівають до температури тіла і вводять повільно протягом 5-10 хвилин, без застосування зусиль. Період затримки першої дози Онкотрона у плевральній порожнині становить 48 годин. Протягом цього періоду пацієнти повинні рухатися, щоб забезпечити оптимальний внутрішньоплевральний розподіл препарату. Після закінчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторне дренування плевральної порожнини. Якщо кількість випоту складе менше 200 мл,то перший цикл лікування припиняється. При кількості випоту, що перевищує 200 мл, призначається повторна інстиляція 30 мг Онкотрону. Перед проведенням повторної інстиляції препарату потрібний контроль гематологічних показників. Друга доза Онкотрона може залишатися у плевральній порожнині. Максимальна доза одного циклу лікування становить 60 мг. Якщо кількість нейтрофілів та тромбоцитів знаходиться в межах норми, внутрішньоплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні.Якщо кількість нейтрофілів та тромбоцитів знаходиться в межах норми, внутрішньоплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні.Якщо кількість нейтрофілів та тромбоцитів знаходиться в межах норми, внутрішньоплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні. Протягом 4 тижнів до та 4 тижнів після внутрішньоплеврального введення Онкотрона слід уникати системної терапії цитостатичними засобами.ПередозуванняПри передозуванні можливе посилення, насамперед, мієлотоксичності та перелічених вище побічних явищ. Застосування діалізу є неефективним. У разі передозування слід встановити ретельний контроль за пацієнтом та, за необхідності, проводити симптоматичну терапію. Специфічний антидот для мітоксантрон не відомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування мітоксантроном слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У процесі лікування необхідний систематичний контроль картини периферичної крові (перед кожним введенням обов'язково проводиться повний аналіз крові, включаючи підрахунок тромбоцитів), лабораторних показників функції печінки, а також діяльності серця (ЕКГ, ЕхоКГ з визначенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)). Після досягнення сумарної дози мітоксантрону в 100 мг/м2, визначення значень ФВЛШ слід обов'язково проводити перед кожним черговим введенням препарату. Серцево-судинні захворювання в активній або неактивній фазі, променева терапія на область середостіння/перикардіальну область, проведена раніше або проведена одночасно з лікуванням мітоксантроном, попереднє лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами,а також супутнє лікування іншими кардіотоксичними препаратами може підвищити ризик токсичного ураження серця. Ризик кардіотоксичності підвищується при перевищенні сумарної дози мітоксантрону в 140 мг/м2, однак токсичне ураження серця може розвинутись і при нижчих сумарних дозах препарату. Оскільки в окремих хворих на гострі лейкози може розвинутись виражений стоматит, рекомендується проводити профілактичні заходи. При лікуванні лейкозів може виникати гіперурикемія як наслідок швидкого розпаду пухлинних клітин. У разі потреби слід призначити гіпоурикемічні препарати. У разі екстравазації необхідно припинити введення препарату та за необхідності продовжити інфузію в іншу вену. Застосування інгібіторів топоізомерази II, включаючи мітоксантрон, у комбінації з іншими протипухлинними препаратами та/або рентгенотерапією, може призвести до розвитку гострого мієлобластного лейкозу (ОМЛ) або мієлодиспластичного синдрому (МДС). У зв'язку з імунодепресивною дією препарату та можливістю розвитку тяжких інфекцій, не рекомендується під час хіміотерапії застосовувати живі вакцини. Вакцинацію слід проводити через 3 місяці після завершення терапії. Жінкам та чоловікам під час лікування мітоксантроном, а також протягом 6 місяців після його відміни слід використовувати надійні методи контрацепції. Слід уникати контакту препарату зі шкірою чи слизовими оболонками, т.к. можливе виникнення некрозу тканин. Шкіру, у разі контакту з препаратом, необхідно ретельно промити теплою водою. При необхідності нерозбавлений розчин Онкотрона (при асептичному заборі препарату з флакона) можна використовувати частинами протягом 7 днів за умови зберігання його при температурі не вище 25°С. Після розведення розчин Онкотрону слід використовувати протягом 4 днів (асептичні умови забору, зберігання при температурі 4-25°С), через 96 годин невикористаний препарат застосовувати не слід. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 амп.: активна речовина: місна 400 мг; допоміжні речовини: динатрію едетат 1 мг, гідроксид натрію 0,8-5,6 мг, вода для ін'єкцій 3798,2-3793,4 мг (до 4 мл). По 4 мл у скляні ампули, по 5 ампул у контурне коміркове впакування, 3 контурні коміркові упаковки з інструкцією із застосування в картонну коробку.Опис лікарської формиПрозора безбарвна рідина.Фармакотерапевтична групаАнтидот.ФармакокінетикаМісна, будучи вільним тіолом, шляхом самоокислення легко і швидко перетворюється на дисульфід місни (дімісна), що є єдиним метаболітом. Дімісна залишається у внутрішньосудинному просторі та швидко транспортується у нирки. В епітелії ниркових канальців дімесна знову відновлюється до вільної тіолової сполуки, яка може вступати в хімічну реакцію з токсичними метаболітами оксазафосфоринів у сечі. Рівень зв'язування місни з білком становить 69-75%. Період напіввиведення місни та дімісни після внутрішньовенного введення разової дози 800 мг становить 0,36 годин та 1,17 годин, відповідно. Виведення (майже повністю здійснене нирками) починається відразу після введення препарату. Екскреція у вигляді вільного тіола (місни) здійснюється в перші 4 години після одноразового введення препарату, а потім переважно у вигляді дисульфіду (дімісни). Більшість препарату виводиться нирками приблизно через 8 годин. Після введення разової дози 800 мг протягом 24 годин приблизно 32% введеної дози виводиться нирками у вигляді місни і 33% від введеної дози виводиться у вигляді димісни. Плазматичний кліренс місни становить 1,23 л/год/кг. Приблизно 30% внутрішньовенно введеної дози перебуває у сечі як вільного тіола (місни).ФармакодинамікаМісна є антидотом акролеїну, метаболіту протипухлинних засобів з групи оксазафосфоринів (іфосфамід, циклофосфамід), який має подразнюючу дію на слизову оболонку сечового міхура. Захисні властивості місни зумовлені взаємодією з подвійним зв'язком молекули акролеїну, що призводить до утворення стабільного нетоксичного тіоефіру. Зменшуючи ротоксичні ефекти оксазафосфоринів, місна не послаблює їх протипухлинної дії. Детальні та широкомасштабні фармакологічні та токсикологічні дослідження продемонстрували, що місна не має специфічних фармакодинамічних властивостей та має низьку токсичність. Фармакологічна та токсикологічна інертність місни, що вводиться системно,та її чудовий детоксикаційний ефект в еферентних сечових шляхах та сечовому міхурі обумовлені фармакокінетичними властивостями препарату.Показання до застосуванняЛокальна детоксикація уротоксическіх ефектів цитостатиків – похідних оксазафосфоринів, у т.ч. при введенні іфосфаміду; при введенні оксазафосфоринів у високих дозах (більше 10 мг/кг); у пацієнтів групи ризику – проведена раніше променева терапія на область малого тазу, розвиток циститу під час попередньої терапії оксазафосфоринами, захворювання сечовивідної системи в анамнезі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до місцевості, будь-якого компонента препарату або інших тіолових сполук. Вагітність та період грудного вигодовування.Вагітність та лактаціяВагітність та період грудного вигодовування є протипоказаннями при лікуванні цитостатичними препаратами, і, отже, місна, швидше за все, не застосовуватиметься за подібних обставин. На час лікування вищезгаданими лікарськими препаратами грудне вигодовування слід припинити. У дослідженнях на тваринах не встановлено ембріотоксичних та тератогенних ефектів місни.Побічна діяПобічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (> 10%); часто (>1%, <10%); іноді (>0.1%, <1%); рідко (>0.01%, <0.1%); дуже рідко ( З боку травної системи: часто - нудота, блювання, діарея, запор, біль у животі, метеоризм, анорексія. З боку системи кровотворення: дуже рідко – тромбоцитопенія. Також спостерігалися гранулоцитопенія, лейкопенія, анемія. Причинний зв'язок цих явищ з Уромитексаном не був встановлений, це могло бути обумовлено супутньою цитотоксичною терапією. З боку центральної нервової системи: часто - запаморочення, сонливість, біль голови, дратівливість, депресія. З боку серцево-судинної системи: часто – припливи крові до обличчя. З боку імунної системи: дуже рідко - реакції підвищеної чутливості (шкірні висипання, свербіж, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, кропив'янка, кон'юнктивіт, зниження АТ, тахікардія, тахіпное, анафілактоїдні реакції, підвищення АТ, підйом сегмента ST, міалгія, а також підвищення активності низки функціональних печінкових проб). З боку дихальної системи: часто – кашель. Місцеві реакції: рідко – флебіт у місці введення, біль та почервоніння. Інше: часто – артралгія, біль у спині, пропасниця, озноб, грипоподібний синдром, фарингіт; дуже рідко – біль у кінцівках, підвищена стомлюваність, слабкість. Також часто спостерігалась пневмонія, алопеція. Причинний зв'язок цих явищ з Уромитексаном не був встановлений, це могло бути обумовлено супутньою цитотоксичною терапією.Взаємодія з лікарськими засобамиМісна не впливає на системні ефекти оксазафосфоринів. Клінічні дослідження продемонстрували, що застосування місни у підвищених дозах не знижує гостру та підгостру токсичність, патологічний вплив на лейкоцити та імуносупресивну ефективність оксазафосфоринів. У дослідженнях на тваринах з іфосфамідом та циклофосфамідом при різних пухлинах також виявлено, що місна не впливає на протипухлинну активність цих препаратів. Місна також не впливає на протипухлинну ефективність інших цитостатиків (наприклад, адріаміцин, бісхлоретилнітрозосечовину (кармустин), метотрексат, вінкрістин), та не впливає на терапевтичні ефекти інших лікарських препаратів, наприклад, таких як серцеві глюкозиди. Прийом їжі не впливає на всмоктування та виведення місни нирками. Препарат не сумісний із похідними платини (наприклад, цисплатином, карбоплатином, хлорметином), у зв'язку з чим місну не слід змішувати в одному розчині з похідними платини. Змішування місни з епіріубіцином призводить до інактивації епірубіцину, чого слід уникати.Спосіб застосування та дозиЩоб належним чином захистити пацієнта від уротоксическіх ефектів, повинна бути введена достатня доза місни. Тривалість лікування препаратом повинна відповідати тривалості лікування оксазафосфоринами та часу, необхідному для зниження концентрації метаболітів оксазафосфоринів у сечі до нетоксичних рівнів. Зазвичай це відбувається протягом 8-12 годин після завершення лікування оксазафосфоринами, однак цей діапазон може змінюватись залежно від режиму дозування оксазафосфоринів. Кількість сечі необхідно підтримувати на рівні 100мл/год (як потрібно при лікуванні оксазафосфоринами), також слід проводити моніторинг на предмет виникнення гематурії та протеїнурії протягом усього періоду лікування. Лікарські препарати для парентерального введення повинні візуально перевірятися на наявність сторонніх частинок та знебарвлення до введення. Будь-які знебарвлені, каламутні розчини або розчини, що містять видимі частинки, не повинні застосовуватися. При застосуванні іфосфаміду або циклофосфаміду у дуже високих дозах (болюсне введення) Місна вводиться внутрішньовенно одночасно з введенням оксазафосфорину протягом 15-30 хвилин у дозі, що становить 20% від разової дози оксазафосфорину. Через 4 та 8 годин після першого введення повторно вводять таку саму дозу місни. Загальна доза місни, таким чином, становить 60% разової дози оксазафосфорину. Подібним чином місну використовують при кожному застосуванні цитотоксичних агентів. При необхідності доза місни може бути збільшена до 40% разової дози оксазафосфорину, що вводиться чотири рази з інтервалом три години (0, 3, 6 і 9 годин) (загальна доза становить 160% разової дози оксазафосфорину). Зазначена велика доза рекомендується для введення дітям, а також пацієнтам, у яких уротелій може бути пошкоджений внаслідок попереднього лікування оксазафосфоринами або променевої терапії тазової області, а також пацієнтам, для яких стандартна доза місни є недостатньою. Можливе одночасне введення місни. Спочатку препарат Уромітексан8 слід вводити болюсно у дозі, що становить 20% загальної дози іфосфаміду. Потім місну необхідно ввести в дозі, що становить 100% разової дози іфосфаміду у вигляді 24-годинної інфузії, і в подальшому місну слід вводити в дозі, що становить 60% від разової дози іфосфаміду у вигляді 12-годинної інфузії. Загальна доза препарату Уромітексан, таким чином, складе 180% разової дози іфосфаміду. Спочатку препарат слід ввести у дозі, що становить 20% разової дози іфосфаміду, введеної у перші 24 години, тобто. необхідно провести болюсне введення препарату у момент початку інфузії іфосфаміду. Потім кожну 24-годинну інфузію іфосфаміду слід супроводжувати 24-годинною інфузією препарату Уромітексан у дозі, що становить 100% разової дози іфосфаміду. Після завершення даного циклу інфузії іфосфаміду-місни необхідно провести 12-годинну інфузію препаратом Уромітексаг у дозі, що становить 60% від кінцевої дози 24-годинної інфузії іфосфаміду. Завершальна 12-годинна інфузія місни після тривалої або 24-годинної інфузії іфосфаміду може бути замінена болюсними введеннями препарату через 28, 32 і 36 годин від моменту старту інфузії іфосфаміду. При цьому кожне болюсне введення слід проводити у дозі, що становить 20% від разової дози іфосфаміду. Лікарський препарат може бути доданий до одного інфузійного контейнера з іфосфамідом. При пероральному застосуванні циклофосфаміду Використовують той самий режим дозування місни, вказаний при застосуванні циклофосфаміду у дуже високих дозах (болюсне введення). Застосування препарату у пацієнтів дитячого віку Потрібне індивідуальне зменшення інтервалу між введеннями та/або збільшення доз препарату. Застосування препарату у пацієнтів похилого віку Достовірні дані відсутні. Клінічні дослідження проводилися за участю пацієнтів віком від 65 років і у цієї групи пацієнтів не було відзначено жодних специфічних для зазначеної вікової групи небажаних реакцій.ПередозуванняПомітне збільшення нудоти, блювання та діареї також було виявлено у пацієнтів, які лікувалися оксазафосфориновими препаратами, які отримували 80 мг і більше місни на кілограм ваги на добу внутрішньовенно порівняно з пацієнтами, які отримували нижчі дози або лікувалися від зневоднення. Специфічний антидот для місни не відомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиГіперчутливість Реакції гіперчутливості були відмічені після введення місни, що застосовувалася як уропротектор. До таких реакцій відносяться різні симптоми з боку шкіри та підшкірної клітковини. Крім того, були відзначені випадки бульозних та виразкових уражень шкіри у тяжкій формі та реакції з боку слизової оболонки. Вважалося, що деякі реакції були схожі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або ексудативну мультиформну еритему. У деяких випадках реакції з боку шкіри супроводжувалися такими симптомами (одним або декількома): лихоманкою, симптомами з боку серцево-судинної та дихальної систем (зниженням або підвищенням артеріального тиску, тахікардією, ознаками періміокардиту на електрокардіограмі, гіпоксією, бронхоспазмом, та, мокротою), симптомами схожими з гострою нирковою недостатністю, порушеннями гематологічних показників, підвищенням активності печінкових ферментів, нудотою, блюванням, болем у кінцівках, суглобах та м'язах, нездужанням, стоматитом та кон'юнктивітом. Деякі реакції виявлялися на кшталт анафілаксії. Тіолові сполуки Місна є тіоловим з'єднанням, тобто. органічною сполукою, що містить сульфгідрильні (SH) групи. Тіолові сполуки мають деяку схожість щодо профілю побічних реакцій, включаючи здатність викликати важкі реакції з боку шкіри. До лікарських препаратів, що мають тіолові сполуки, відносяться аміфостин, пеніциламін та каптоприл. Невідомо, чи є у пацієнтів, які мали побічні реакції на тіоловий препарат, підвищений ризик будь-яких або подібних реакцій на іншу сполуку тіолової групи. Однак при розгляді можливості застосування іншої сполуки тіолової групи у таких пацієнтів слід враховувати ймовірність підвищеного ризику розвитку побічних реакцій. Місна не запобігає геморагічному циститу у всіх пацієнтів, тому необхідно відповідним чином стежити за станом пацієнтів. Необхідно стежити за підтриманням достатньої кількості сечі, як того вимагає лікування оксазафосфоринами. Зміст натрію Розчин для внутрішньовенного введення містить близько 59 мг натрію на 400 мг місни. Вплив на лабораторні показники На тлі лікування препаратом місна можуть мати місце помилково-позитивні реакції при визначенні наявності кетонових тіл у сечі, якщо аналіз заснований на реакції нітропрусиду натрію в лужному середовищі (включаючи тест-смужки). Додавання крижаної оцтової кислоти може бути використане для того, щоб відрізнити хибно-позитивний результат (поступово зникає вишнево-червоний колір) від істинно-позитивного результату (червоно-фіолетовий колір, що посилюється). На тлі лікування препаратом місна можуть виникати хибно-позитивні реакції під час скринінгових тестів, заснованих на застосуванні реагенту Тілмана для визначення вмісту аскорбінової кислоти в сечі. У дослідженнях фармакокінетики на здорових добровольцях значення креатинфосфокінази (КФК) у сироватці були нижчими у пробах, взятих через 24 години після введення місни, порівняно з пробами, взятими до введення препарату. Хоча наявні дані є недостатніми для визначення причини даного явища, даний факт можна розглядати як такий, що представляє значний вплив на результати тіолзалежних (наприклад, N-ацетилцистеїн) тестів, що застосовуються для визначення креатинфосфокінази. У розділі "Побічна дія" наведено докладну інформацію про вплив на лабораторні показники під час проведення фармакокінетичних досліджень. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У пацієнтів, які перебувають на лікуванні місної, можуть виникати небажані ефекти (у тому числі, наприклад, непритомність, переднепритомний стан, млявість/сонливість, запаморочення та розмитість зору), які можуть вплинути на здатність керувати транспортними засобами та користуватися іншими механізмами. Рішення про керування транспортними засобами або використання іншими механізмами слід приймати індивідуально у кожному конкретному випадку.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему