Гиполипидемические препараты КРКА-Рус

Склад, форма випуску та упаковкааторвастатин таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, 10 мг/20 мг/30 мг містить: Ядро Діюча речовина: аторвастатину кальцію тригідрат 10,845 мг/21,69 мг/32,535 мг (еквівалентно аторвастатину 10,00 мг/20,00 мг/30,00 мг) допоміжні речовини: кальцію карбонат, гіпролоза, целюлоза мікрокристалічна (тип 101), лактози моногідрат, кроскармелоза натрію, полісорбат 80, магнію стеарат Оболонка плівкова Опадрай YS-1-7040 білий: гіпромелоза 6 сp, титану діоксид (Е171), макрогол 8000, тальк 1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, 40 мг/60 мг/80 мг містить: Ядро Діюча речовина: аторвастатину кальцію тригідрат 43,38 мг/65,07 мг/86,76 мг (еквівалентно аторвастатину 40,00 мг/60,00 мг/80,00 мг) допоміжні речовини: кальцію карбонат, гіпролоза, целюлоза мікрокристалічна (тип 101), лактози моногідрат, кроскармелоза натрію, полісорбат 80, магнію стеарат Оболонка плівкова Опадрай YS-1-7040 білий: гіпромелоза 6 сp, титану діоксид (Е171), макрогол 8000, талькОпис лікарської формиТаблетки 10 мг, 20 мг, 30 мг та 40 мг: круглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з фаскою. Вид на зламі: біла або майже біла шорстка маса з плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. Таблетки 60 мг, 80 мг: овальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. Вид на зламі: біла або майже біла шорстка маса з плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групагіполіпідемічний засіб -ГМГ-КоА-редуктази інгібіторФармакокінетикаВсмоктування Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо: час досягнення його максимальної концентрації (ТСmax) у плазмі становить 1-2 години. У жінок максимальна концентрація (Сmax) аторвастатину в плазмі крові на 20% вища, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – на 10% менша, ніж у чоловіків. Ступінь всмоктування та концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно дозі. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток становить 95-99% порівняно з аторвастатином як розчин. Абсолютна біодоступність – близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена ​​пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або при «первинному проходженні» через печінку.Прийом їжі дещо знижує швидкість та ступінь абсорбції препарату (на 25% та 9% відповідно, про що свідчать результати визначення Сmax та AUC), проте зниження концентрації ХС-ЛПНЩ у плазмі крові подібне до такого при прийомі аторвастатину натще. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину у вечірній час його концентрація в плазмі крові нижче (Сmax та AUC – приблизно на 30 %), ніж після прийому в ранковий час, зниження концентрації ХС-ЛПНЩ у плазмі крові не залежить від часу доби, яке приймають препарат.що після прийому аторвастатину у вечірній час його концентрація у плазмі крові нижча (Сmax та AUC – приблизно на 30 %), ніж після прийому в ранковий час, зниження концентрації ХС-ЛПНГ у плазмі крові не залежить від часу доби, у яку приймають препарат.що після прийому аторвастатину у вечірній час його концентрація у плазмі крові нижча (Сmax та AUC – приблизно на 30 %), ніж після прийому в ранковий час, зниження концентрації ХС-ЛПНГ у плазмі крові не залежить від часу доби, у яку приймають препарат. Розподіл Середній обсяг розподілу аторвастатину становить близько 381 л. Зв'язок із білками плазми крові – не менше 98 %. Відношення вмісту в еритроцитах/плазмі становить близько 0,25, тобто аторвастатин погано проникає в еритроцити. Метаболізм Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто- та пара-гідроксильованих похідних та різних продуктів β-окислення. В умовах in vitro орто- та парагідроксильовані метаболіти мають інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянну з такою у аторвастатину. Приблизно 70% зниження активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок дії активних циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що ізофермент печінки CYP3A4 відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. На користь цього факту свідчить підвищення концентрації аторвастатину в плазмі при одночасному прийомі еритроміцину, який є інгібітором цього ізоферменту. Дослідження in vitro також показали, що аторвастатин є слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4.Аторвастатин не має клінічно значущого впливу на концентрацію в плазмі крові терфенадину, який метаболізується головним чином ізоферментом CYP3A4, тому його суттєвий вплив на фармакокінетику інших субстратів ізоферменту CYP3A4 є малоймовірним (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Виведення Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму (аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції). Період напіввиведення (Т½) становить близько 14 годин, при цьому інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів і зберігається близько 20-30 годин завдяки їх наявності. Після вживання в сечі виявляється менше 2% від прийнятої дози препарату. Аторвастатин є субстратом транспортерів ферментів печінки, транспортерів OATP1B1 та OATP1B3. Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат еффлюксних транспортерів множинної лікарської стійкості 1 (МЛУ1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), які можуть обмежувати кишкову абсорбцію та печінковий кліренс аторвастатину. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку Концентрації аторвастатину в плазмі у пацієнтів старше 65 років вище (Сmax – приблизно на 40%, AUC – приблизно на 30%), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. Відмінностей щодо ефективності та безпеки препарату, а також у досягненні цілей гіполіпідемічної терапії у пацієнтів похилого віку, порівняно із загальною популяцією, не виявлено. Діти У 8-тижневому відкритому дослідженні діти з оцінкою за шкалою Таннера 1 (N = 15) та ≥ 2 (N = 24) (у віці 6-17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідною концентрацією ХС-ЛПНГ ≥ 4 ммоль/л отримували терапію аторвастатином у лікарській формі – жувальні таблетки 5 мг або 10 мг або таблетки, покриті плівковою оболонкою, у дозі 10 мг або 20 мг 1 раз на добу відповідно. Єдиною значною коваріатою у фармакокінетичній моделі популяції, що отримує аторвастатин, була маса тіла. Уявний кліренс аторвастатину у дітей не відрізнявся від такого у дорослих пацієнтів при аллометричному вимірі по масі тіла. У діапазоні дії аторвастатину та о-гідроксіаторвастатину відзначалося послідовне зниження ХС-ЛПНЩ та ХС. Порушення функції нирок Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або на показники ліпідного обміну, тому зміна дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження застосування аторвастатину у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності не проводилося. Аторвастатин не виводиться в ході гемодіалізу через інтенсивне зв'язування з білками плазми. Порушення функції печінки Концентрація препарату значно підвищується (Сmax – приблизно в 16 разів, AUC – приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) (див. розділ «Протипоказання»). Печінкове захоплення всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, відбувається за участю транспортера ОАТР1В1. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCО1B1 є ризик підвищення експозиції аторвастатину, що може призвести до підвищення ризику розвитку рабдоміолізу. Поліморфізм гена, що кодує ОАТR1В1 (SLCО1B1 c.521CC), пов'язаний з підвищенням експозиції (AUC) аторвастатину в 2,4 рази порівняно з пацієнтами без такої генотипічної зміни (с.521TT). У таких пацієнтів може спостерігатися порушення захоплення аторвастатину печінкою, пов'язане з генетичними порушеннями. Можливі наслідки щодо ефективності невідомі. Взаємодія з іншими лікарськими засобами Вплив інших препаратів на фармакокінетику аторвастатину Препарат, дозування Аторвастатин Доза (мг) Зміна AUC& Зміна Сmax& Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, постійна доза 10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів ↑ у 8,7 рази ↑ у 10,7 рази Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів 10 мг, одноразово ↑ у 9,4 рази ↑ у 8,6 рази Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів 10 мг 1 раз на добу протягом 7 днів ↑ у 8,3 рази ↑ у 22,0 рази Телапревір 750 мг кожні 8 годин протягом 10 днів 20 мг, одноразово ↑ у 7,9 раза ↑ у 10,6 рази Лопінавір 400 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів 20 мг 1 раз на добу протягом 4 днів ↑ у 5,9 рази ↑ у 4,7 рази Кларитроміцин 500 мг двічі на добу протягом 9 днів 80 мг 1 раз на добу протягом 8 днів ↑ у 4,5 рази ↑ у 5,4 рази Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ритонавір 400 мг 2 рази на добу протягом 15 днів**** 40 мг 1 раз на добу протягом 4 днів ↑ у 3,9 рази ↑ у 4,3 рази Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 9 днів 10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів ↑ у 3,4 рази ↑ у 2,2 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу протягом 4 днів 40 мг, одноразово ↑ у 3,3 рази ↑ в 1,2 рази Летермовір 480 мг 1 раз на добу протягом 10 днів 20 мг, одноразово ↑ у 3,29 рази ↑ у 2,17 рази Боцепревір 800 мг 3 рази на добу протягом 7 днів 40 мг, одноразово ↑ у 2,3 рази ↑ 2,7 рази Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів 10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів ↑ у 2,5 рази ↑ у 2,8 рази Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу протягом 14 днів 10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів ↑ у 2,3 рази ↑ у 4,0 рази Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/гразопревір 200 мг 1 раз на добу протягом 13 днів 10 мг, одноразово ↑ У 1,95 разів ↑ у 4,3 рази Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу протягом 14 днів 10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів ↑ в 1,74 рази ↑ у 2,2 рази Ділтіазем 240 мг 1 раз на добу протягом 28 днів 40 мг, одноразово ↑ в 1,51 рази ↑ у 1,0 разів Грейпфрутовий сік 240 мл 1 раз на добу* 40 мг, одноразово ↑ в 1,37 рази ↑ в 1,16 рази Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу протягом 7 днів 40 мг, одноразово ↑ в 1,35 рази ↓ у 1,0 разів Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу протягом 7 днів 10 мг, одноразово ↑ в 1,33 рази ↑ в 1,38 рази Амлодипін 10 мг, одноразово 80 мг, одноразово ↑ в 1,18 рази ↓ у 0,91 рази Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів (одночасне застосування)*** 40 мг, одноразово ↑ в 1,12 рази ↑ у 2,9 рази Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу протягом 7 днів 40 мг, одноразово ↑ в 1,03 рази ↑ в 1,02 рази Циметидин 300 мг 4 рази на добу протягом 2 тижнів 10 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів ↓ у 1,0 разів ↓ у 0,89 рази Колестипол 10 мг 2 рази на добу протягом 28 тижнів 40 мг 1 раз на добу протягом 28 тижнів Не встановлено ↓ у 0,74** рази Маалокс ТС® 30 мл 1 раз на добу протягом 17 днів 10 мг 1 раз на добу протягом 15 днів ↓ у 0,66 рази ↓ у 0,67 рази Ефавіренз 600 мг 1 раз на добу протягом 14 днів 10 мг протягом 3 днів ↓ у 0,59 рази ↓ у 1,01 рази Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу протягом 5 днів (роздільний прийом) *** 40 мг, одноразово ↓ у 0,2 рази ↓ у 0,6 рази & Представлено відношення типів терапії (одночасне застосування препарату разом із аторвастатином у порівнянні із застосуванням тільки аторвастатину). * При значному вживанні грейпфрутового соку (≥ 750 мл-1,2 л на добу) відзначали більше збільшення AUC (до 2,5 разів) та/або Сmax (до 1,71 раза). ** На підставі зразка, взятого одноразово через 8-16 годин після прийому препарату. *** Оскільки рифампіцин має подвійний механізм взаємодії, рекомендується вводити аторвастатин і рифампіцин одночасно. Пізніший прийом аторвастатину після рифампіцину пов'язаний із значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові. **** Дози саквінавіру/ритонавіру, що застосовувалися в даному дослідженні, відрізняються від дозувань, що застосовуються у клінічній практиці. Слід враховувати, що підвищення експозиції аторвастатину при клінічному застосуванні швидше за все вище, ніж спостерігається в даному дослідженні. У зв'язку з цим слід застосовувати найнижчу дозу аторвастатину. Вплив аторвастатину на фармакокінетику інших препаратів Аторвастатин Препарат, що застосовується одночасно з аторвастатином, дозування. Препарат/Доза (мг) Зміна AUC& Зміна Сmax& 80 мг 1 раз на добу протягом 15 днів Антипірин 600 мг, одноразово ↑ в 1,03 рази ↓ у 0,89 рази 80 мг 1 раз на добу протягом 10 днів Дігоксин 0,25 мг 1 раз на добу протягом 20 днів ↑ в 1,15 рази ↑ в 1,23 рази 40 мг 1 раз на добу протягом 22 днів Пероральні контрацептивні препарати 1 раз на добу протягом 2 місяців: - Норетиндрон 1 мг, - етинілестрадіол 35 мкг ↑ в 1,28 рази ↑ в 1,23 рази 10 мг, одноразово Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів ↑ в 1,08 рази ↑ У 0,96 рази 10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу протягом 14 днів ↓ у 0,73 рази ↓ у 0,82 рази 10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів ↑ У 0,99 рази ↑ У 0,94 рази & Представлено відношення типів терапії (одночасне застосування препарату разом із аторвастатином у порівнянні із застосуванням тільки аторвастатину).ФармакодинамікаАторвастатин – селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА на мевалонат – попередник стероїдів, включаючи холестерин (ХС). Синтетичний гіполіпідемічний засіб. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією аторвастатин знижує концентрацію в плазмі крові загального ХС, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (XC-ЛПНЩ) та аполіпопроїну ХС-ЛПОНП) та тригліцеридів (ТГ), що викликає підвищення сироваткової концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності (XC-ЛПВЩ). Аторвастатин знижує концентрації ХС та ХС-ЛПНГ у плазмі крові, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу та синтез ХС у печінці та збільшуючи кількість «печінкових» рецепторів ЛПНГ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення та катаболізму XC-ЛПНП. Аторвастатин зменшує утворення ХС-ЛПНЩ та кількість частинок ЛПНЩ, викликає виражене та стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими якісними змінами ЛПНЩ-часток, а також знижує концентрацію ХС-ЛПНЩ у плазмі крові у пацієнтів з гомозиготною спадковою сімейною гіперхолесою. терапії іншими гіполіпідемічними засобами Аторвастатин у дозах від 10 мг до 80 мг знижує концентрацію ХС на 30-46%, XC-ЛПНГ – на 41-61%, апо-В – на 34-50% та ТГ – на 14-33%. Результати терапії подібні у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, у тому числі у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. У пацієнтів із ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує концентрацію загального ХС, ХС-ЛПНЩ, XC-ЛПОНП, апо-В, ТГ та підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує концентрацію холестерину ліпопротеїнів проміжної щільності (ХС-ЛПСШ). У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу IIа та IIb за класифікацією Фредріксона середнє значення підвищення концентрації ХС-ЛПЗЗ у плазмі крові при лікуванні аторвастатином (10-80 мг) порівняно з вихідним показником становить 5,1-8,7% і не залежить від дози. Є значне дозозалежне зниження величини співвідношень: загальний ХС/XC-ЛПВЩ та ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПЗЩ на 29-44 % та 37-55 % відповідно. Аторвастатин у дозі 80 мг достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень та смертність на 16 % після 16-тижневого курсу, а ризик повторної госпіталізації з приводу стенокардії, що супроводжується ознаками ішемії міокарда, – на 26 % (дослідження зменшення вираженості ішемії міокарді на фоні. [MIRACL]). У пацієнтів з різними вихідними концентраціями ХС-ЛПНГ у плазмі крові аторвастатин спричиняє зниження ризику ішемічних ускладнень та смертність (у пацієнтів з інфарктом міокарда [ІМ] без зубця Q та нестабільною стенокардією у чоловіків та жінок, а також у пацієнтів у віці молодше та старше 65 років). Зниження концентрації у плазмі крові ХС-ЛПНГ краще корелює з дозою аторвастатину, ніж з його концентрацією у плазмі крові. Дозу підбирають з урахуванням терапевтичного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Терапевтичний ефект проявляється через 2 тижні після початку терапії, досягає максимуму через 4 тижні та зберігається протягом усього періоду терапії. Профілактика серцево-судинних ускладнень Аторвастатин у дозі 10 мг знижує ризик розвитку фатального та нефатального ІМ порівняно з плацебо у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та трьома та більше факторами ризику (Aнгло-Скандинавське дослідження з оцінки результату серцевих захворювань [ASCOT-LLA]). Аторвастатин у дозі 10 мг знижує ризик розвитку наступних ускладнень: Зниження ризику Коронарні ускладнення (ішемічна хвороба серця [ІХС] з летальним результатом та нефатальний ІМ) 36% Загальні серцево-судинні ускладнення та процедури реваскуляризації 20% Загальні серцево-судинні ускладнення 29% Інсульт (фатальний та нефатальний) 26% Цукровий діабет У пацієнтів з цукровим діабетом терапія аторвастатином знижує ризик розвитку наступних серцево-судинних ускладнень незалежно від статі, віку пацієнта або вихідної концентрації ХС-ЛПНЩ (дослідження аторвастатину при цукровому діабеті 2 типу [CARDS]) у плазмі крові: Зниження ризику Основні серцево-судинні ускладнення (фатальний та нефатальний ІМ, безболева ішемія міокарда, летальний наслідок в результаті загострення ІХС, нестабільна стенокардія, шунтування коронарної артерії, черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика, процедури реваскуляризації, інс 37% ІМ (фатальний та нефатальний ІМ, безболева ішемія міокарда) 42% Інсульт (фатальний та нефатальний) 48% Атеросклероз У пацієнтів з ІХС аторвастатин у дозі 80 мг на добу призводить до зменшення загального обсягу атероми на 0,4% за 1,8 місяці терапії (дослідження зворотного розвитку коронарного атеросклерозу на фоні інтенсивної гіполіпідемічної терапії [REVERSAL]). Повторний інсульт Aторвастатин у дозі 80 мг на добу зменшує ризик повторного фатального або нефатального інсульту у пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА) без ІХС в анамнезі (дослідження з профілактики інсульту при інтенсивному зниженні концентрації холестерину в плазмі крові [SPAR] % проти плацебо. При цьому значно знижується ризик основних серцево-судинних ускладнень та процедур реваскуляризації. Скорочення ризику серцево-судинних порушень при терапії аторвастатином відзначається у всіх груп пацієнтів, крім тієї, куди увійшли пацієнти з первинним або повторним геморагічним інсультом. Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень У пацієнтів з ІХС аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з дозою 10 мг достовірно знижує розвиток наступних ускладнень (за даними дослідження TNT – лікування до досягнення нових цільових концентрацій ліпідів у плазмі крові): Аторвастатин 80 мг Серцево-судинні ускладнення (ІХС з летальним результатом та нефатальний ІМ) 8,7% ІМ нефатальний, не пов'язаний із процедурою 4,9% Інсульт (фатальний та нефатальний) 2,3% Госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності 2,4% Шунтування коронарної артерії чи інші процедури реваскуляризації 13,4% Документована стенокардія 10,9% Показання до застосуванняГіперхолестеринемія: - як доповнення до дієти для зниження підвищеного загального ХС, ХС-ЛПНГ, апо-В та ТГ у дорослих, підлітків та дітей віком 10 років або старше з первинною гіперхолестеринемією, включаючи сімейну гіперхолестеринемію (гетерозиготний варіант) або комбіновану варіант) гіперліпідемію (відповідно тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона), коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні методи лікування недостатні; - для зниження підвищеного загального холестерину, ХС-ЛПНГ у дорослих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, ЛПНГ-аферез), або якщо такі методи лікування недоступні. Профілактика серцево-судинних захворювань: - профілактика серцево-судинних подій у дорослих пацієнтів, які мають високий ризик розвитку первинних серцево-судинних подій, як доповнення до корекції інших факторів ризику; - вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС з метою зниження смертності, ІМ, інсультів, повторних госпіталізацій щодо стенокардії та необхідності реваскуляризації.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Активне захворювання печінки або підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі неясного генезу більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми. Вагітність. Період грудного вигодовування. Жінки дітородного віку, які не використовують адекватні методи контрацепції. Вік до 18 років (недостатньо клінічних даних щодо ефективності та безпеки препарату в даній віковій групі), за винятком гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії (застосування протипоказане у дітей віком до 10 років). Одночасне застосування з фузидовою кислотою. Застосування противірусних засобів, призначених для лікування вірусного гепатиту С, глекапревіра/пібрентасвіру. Дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, т. К. Препарат Аторвастатин – К містить лактозу. У пацієнтів з наявністю факторів ризику розвитку рабдоміолізу (порушення функції нирок, гіпотиреоз, спадкові м'язові порушення у пацієнта в анамнезі або в сімейному анамнезі, вже перенесений токсичний вплив інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази [статинів] або фібратів на м'язову тканину, захворювання та/або застосування у пацієнтів, які вживають алкоголь у значних кількостях, вік старше 70 років, ситуації, в яких очікується підвищення концентрації аторвастатину в плазмі (наприклад, взаємодія з іншими лікарськими засобами)).Вагітність та лактаціяПрепарат Аторвастатин – К протипоказаний при вагітності. Жінки репродуктивного віку під час лікування мають користуватися адекватними методами контрацепції. Застосування препарату Аторвастатин – К протипоказане у жінок дітородного віку, які не використовують адекватні методи контрацепції. Відзначалися рідкісні випадки вроджених аномалій після внутрішньоутробного на плід інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). У дослідженнях на тваринах було показано токсичний вплив на репродуктивну функцію. Препарат Аторвастатин – К протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи виводиться аторвастатин із грудним молоком. При необхідності призначення препарату в період лактації грудне вигодовування необхідно припинити, щоб уникнути ризику небажаних явищ у грудних дітей. Протипоказаний особам віком до 18 років (недостатньо клінічних даних щодо ефективності та безпеки препарату в даній віковій групі), за винятком гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії (застосування протипоказане у дітей віком до 10 років). Застосування у дітей з 10 до 18 років при гетерозиготній сімейній гіперхолестеринемії Початкова доза, що рекомендується, – 10 мг 1 раз на добу. Доза може бути збільшена до 80 мг на добу з урахуванням клінічного ефекту та переносимості. Дозу препарату Аторвастатин-К необхідно підбирати залежно від мети гіполіпідемічної терапії. Корекція дози повинна проводитись з інтервалами 1 раз на 4 тижні або більше.Побічна діяПрепарат Аторвастатин - До звичайно добре переноситься, побічні реакції, як правило, легкі та минущі. Класифікація частоти розвитку побічних ефектів, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ): дуже часто ≥ 1/10 часто від ≥ 1/100 до < 1/10 нечасто від ≥ 1/1000 до < 1/100 рідко від ≥ 1/10000 до < 1/1000 дуже рідко <1/10000 частота невідома може бути оцінена з урахуванням наявних даних. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – назофарингіт. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілаксія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіперглікемія; нечасто - гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія; частота невідома – цукровий діабет (частота розвитку залежить від наявності або відсутності факторів ризику [концентрація глюкози у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла [ІМТ] > 30 кг/м2, підвищена концентрація ТГ у плазмі крові, артеріальна гіпертензія в анамнезі]). Порушення психіки: нечасто - "кошмарні" сновидіння, безсоння; частота невідома – депресія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – запаморочення, парестезія, гіпостезія, порушення смакового сприйняття, амнезія; рідко – периферична нейропатія; частота невідома – втрата чи зниження пам'яті. Порушення з боку органу зору: нечасто – виникнення «завіси» перед очима; рідко – порушення зору. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто - шум у вухах; дуже рідко – втрата слуху. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – біль у горлі, носова кровотеча; частота невідома - поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень (зазвичай при тривалому застосуванні). Порушення з боку травної системи: часто – запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея; нечасто – блювання, біль у животі, відрижка, панкреатит, дискомфорт у животі. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – гепатит; рідко – холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – кропив'янка, свербіж шкіри, шкірний висип, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк, бульозний висип, поліморфна ексудативна еритема (зокрема синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – міалгія, артралгія, біль у кінцівках, судоми м'язів, припухлість суглобів, біль у спині, скелетно-м'язові болі; нечасто – біль у шиї, м'язова слабкість; рідко – міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендопатія (у деяких випадках із розривом сухожилля), розрив м'язів; дуже рідко – вовчаковоподібний синдром; частота невідома – імуноопосередкована некротизуюча міопатія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже рідко – вторинна ниркова недостатність. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – імпотенція; дуже рідко – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: нечасто – нездужання, астенічний синдром, біль у грудях, периферичні набряки, підвищена стомлюваність, пропасниця. Лабораторні та інструментальні дані: часто – відхилення від норми результатів «печінкових» тестів (ACT та АЛТ) у плазмі крові, підвищення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК); нечасто – лейкоцитурія; частота невідома – підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну (HbAl). Діти У дітей віком від 10 до 17 років, які отримували лікування аторвастатином, відзначався профіль небажаних явищ, аналогічний такому у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому найчастіше зустрічалися в обох групах небажаними явищами, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку, були інфекції. У 3-річному дослідженні не спостерігалося клінічно значущого впливу на зростання та статеве дозрівання (відповідно до оцінки загального дозрівання та розвитку, оцінки стадій статевого дозрівання за шкалою Таннера та вимірювання росту та маси тіла). Профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дітей був аналогічний відомому профілю безпеки аторвастатину у дорослих. База клінічних даних безпеки включає дані 520 дітей, які отримували аторвастатин, серед яких 7 пацієнтів були у віці < 6 років, 121 пацієнт – у віці від 6 до 9 років і 392 пацієнти були у віці від 10 до 17 років. З наявних даних частота розвитку, вид і рівень тяжкості небажаних реакцій в дітей віком аналогічні таким в дорослих.Взаємодія з лікарськими засобамиПід час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти в ліпідзнижуючих дозах (більше 1 г на добу) або інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, еритроміцину, кларитроміцину, див. розділ "Особливі вказівки"). Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Оскільки аторвастатин метаболізується ізоферментом CYP3A4, одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 може спричинити збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Ступінь взаємодії та ефекту потенціювання визначається варіабельністю впливу на ізофермент CYP3A4 (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Було встановлено, що потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину у плазмі. Слід по можливості уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (таких як циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, деякі противірусні препарати, що застосовуються в терапії. протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір та ін.). Якщо одночасний прийом цих препаратів необхідний, слід розглянути можливість початку терапії з мінімальної дози, а також оцінити можливість зниження максимальної дози аторвастатину. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть призводити до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі. На тлі одночасного застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та еритроміцину відзначали підвищений ризик розвитку міопатії. Дослідження взаємодії аміодарону або верапамілу та аторвастатину не проводилися. Відомо, що і аміодарон, і верапаміл пригнічують активність ізоферменту CYP3A4, і одночасне застосування цих препаратів з аторвастатином може призвести до підвищення експозиції аторвастатину. У зв'язку з цим рекомендується знизити максимальну дозу аторвастатину та проводити відповідний моніторинг стану пацієнта при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4.Контроль слід здійснювати після початку терапії та на тлі зміни дози інгібітору ізоферменту CYP3A4. Гемфіброзіл/фібрати На тлі застосування фібратів у монотерапії періодично відзначали небажані реакції, що стосуються скелетно-м'язової системи, у тому числі рабдоміоліз. Ризик таких реакцій зростає при одночасному застосуванні фібратів та аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу аторвастатину, а також слід проводити регулярний контроль стану пацієнтів. Езетіміб Застосування езетимибу пов'язані з розвитком небажаних реакцій із боку скелетно-мышечной системи, зокрема розвиток рабдоміолізу. Ризик таких реакцій підвищується при одночасному застосуванні езетимибу та аторвастатину. Для таких пацієнтів рекомендується ретельне спостереження. Еритроміцин/кларитроміцин При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (по 500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (по 500 мг 2 рази на добу), інгібіторів ізоферменту CYP3A4, спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові (див. розділи «Фармакологічні властивості. Особливі вказівки"). Інгібітори протеаз Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз, відомими як інгібітори ізоферменту CYP3A4, супроводжується збільшенням концентрації аторвастатину у плазмі. Ділтіазем Одночасне застосування аторвастатину в дозі 40 мг з дилтіаземом у дозі 240 мг призводить до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Ціметідин Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з циметидином не виявлено (див. розділ "Фармакологічні властивості. Фармакокінетика"). Ітраконазол Одночасне застосування аторвастатину в дозах від 20 мг до 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг призводило до збільшення значення AUC аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Грейпфрутовий сік Оскільки грейпфрутовий сік містить один або кілька компонентів, які пригнічують ізофермент CYP3A4, його надмірне споживання (більше 1,2 л на день) може спричинити збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Інгібітори транспортного білка Аторвастатин є субстратом транспортерів ферментів печінки, транспортерів OATP1B1 та OATP1B3. Метаболітами аторвастатину є субстрати OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат еффлюксних транспортерів МЛУ1 та BCRP, які можуть обмежувати кишкову абсорбцію та біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Одночасне застосування аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу призводило до підвищення рівня системного впливу аторвастатину (збільшення показника AUC у 8,7 раза) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Циклоспорин є інгібітором транспортного поліпептиду органічних аніонів 1В1 (ОАТР1В1), 1В3 (ОАТР1ВЗ), протеїну, асоційованого з МЛУ1 та BCRP, а також ізоферменту CYP3A4, отже, він підвищує рівень системного впливу аторвастатину. Добова доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Одночасне застосування аторвастатину в дозі 20 мг та летермовіру в дозі 480 мг на добу призводило до підвищення рівня впливу аторвастатину (співвідношення AUC: 3,29) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Летермовір є інгібітором транспортерів простагландину, BCRP, MRP2, ОАТ2 та печінкового транспортера ОАТР1В1/1ВЗ, таким чином він посилює рівень впливу аторвастатину. Добова доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Величина опосередкованих лікарських взаємодій ізоферменту CYP3A та транспортерів ОАТР1В1/1ВЗ на сумісне застосування препаратів може відрізнятися при одночасному призначенні летермовіру з циклоспорином. Не рекомендується застосовувати аторвастатин пацієнтам, які отримують терапію летермовіром одночасно з циклоспорином. Елбасвір та гразопревір є інгібіторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 та BCRP, отже, вони підвищують рівень системного впливу аторвастатину. Препарат Аторвастатин – К слід застосовувати з обережністю та в найнижчій необхідній дозі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Індуктори ізоферменту CYP3A4 Одночасне застосування аторвастатину з індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампіцин або препарати Звіробою продірявленого) може призвести до зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Внаслідок двоїстого механізму взаємодії з рифампіцином (індуктором ізоферменту CYP3A4 та інгібітором транспортного білка гепатоцитів ОАТР1В1) рекомендується одночасне застосування аторвастатину та рифампіцину, оскільки відстрочений прийом аторвастатину після прийому рифампіцину. ). Однак вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і якщо одночасного застосування неможливо уникнути,слід ретельно контролювати ефективність такої комбінації під час терапії. Антациди Одночасний прийом внутрішньо суспензії, що містить магнію гідроксид та/або алюмінію гідроксид, знижував концентрацію аторвастатину в плазмі (зміна AUC: 0,66), проте ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ у плазмі крові при цьому не змінювалася. Феназон Аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназону, тому взаємодія з іншими препаратами, що метаболізуються тими самими ізоферментами системи цитохрому, не очікується. Колестипол При одночасному застосуванні колестиполу концентрація аторвастатину в плазмі знижувалася (зміна AUC: 0,74), проте гіполіпідемічний ефект комбінації аторвастатину і колестиполу перевищував такий кожного препарату окремо. Дігоксин При повторному прийомі дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважні концентрації дигоксину в плазмі не змінювалися. Однак при застосуванні дигоксину в комбінації з аторвастатином у дозі 80 мг на добу концентрація дигоксину збільшувалась (зміна AUC: 1,15). Пацієнтам, які отримують дигоксин одночасно з аторвастатином, потрібне відповідне спостереження. Азітроміцин При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг 1 раз на добу та азитроміцину в дозі 500 мг 1 раз на добу концентрація аторвастатину в плазмі не змінювалася. Пероральні контрацептивні препарати При одночасному застосуванні аторвастатину та пероральних контрацептивних препаратів, що містять норетистерон та етинілестрадіол, спостерігалося значне підвищення AUC норетистерону (зміна AUC: 1,28) та етинілестрадіолу (зміна AUC: 1,19). Цей ефект слід враховувати під час вибору перорального контрацептивного препарату для жінок, які приймають аторвастатин. Терфенадін При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину не виявлено. Варфарін У клінічному дослідженні у пацієнтів, які регулярно отримують терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу призводило до невеликого збільшення протромбінового часу приблизно на 1,7 секунд протягом перших 4 днів терапії. Показник повертався до норми протягом 15 днів терапії аторвастатином. Незважаючи на те, що тільки в окремих випадках відзначали значну взаємодію, що зачіпає антикоагулянтну функцію, слід визначити протромбіновий час до початку терапії аторвастатином у пацієнтів, які отримують терапію кумариновими антикоагулянтами, і регулярно – в період терапії, щоб запобігти його значній зміні. Як тільки показник протромбінового часу стабілізується, його контроль можна проводити так само, як рекомендується для пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти.При зміні дози аторвастатину або припинення терапії контроль протромбінового часу слід проводити за тими самими принципами, що були описані вище. Терапія аторвастатином була пов'язана з розвитком кровотечі або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не отримували лікування антикоагулянтами. Колхіцін Незважаючи на те, що дослідження одночасного застосування колхіцину та аторвастатину не проводилися, є повідомлення про розвиток міопатії при застосуванні цієї комбінації. При одночасному застосуванні аторвастатину та колхіцину слід дотримуватися обережності. Амлодипін У дослідженні лікарської взаємодії у здорових добровольців одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг та амлодипіну 10 мг призвело до клінічно незначного збільшення концентрації аторвастатину (зміна AUC: 1,18) у плазмі крові. Фузидова кислота Під час постреєстраційних досліджень відзначали випадки розвитку рабдоміолізу у пацієнтів, які приймають одночасно статини, включаючи аторвастатин, та фузидову кислоту. Механізм цієї взаємодії невідомий. У пацієнтів, для яких застосування фузидової кислоти вважають за необхідне, лікування статинами має бути припинено протягом усього періоду застосування фузидової кислоти. Терапію статинами можна відновити через 7 днів після останнього прийому фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідна тривала системна терапія фузидовою кислотою (наприклад, для лікування важких інфекцій), необхідність одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти повинна бути розглянута у кожному конкретному випадку та здійснюватись під суворим наглядом лікаря.Пацієнт повинен бути попереджений про необхідність негайного звернення за медичною допомогою з появою таких симптомів, як м'язова слабкість, чутливість або біль. Інша супутня терапія У клінічних дослідженнях аторвастатин застосовували одночасно з гіпотензивними засобами та естрогенами в рамках замісної гормональної терапії. Ознак клінічно значущої небажаної взаємодії не відзначено, дослідження взаємодії зі специфічними препаратами не проводились. Крім того, відмічалося підвищення концентрації аторвастатину при одночасному застосуванні з інгібіторами протеази ВІЛ (комбінації лопінавіру та ритонавіру, саквінавіру та ритонавіру, дарунавіру та ритонавіру, фосампренавіру, а також комбінації фосампренавіру з ритонавіром і гразопревір, симепревір), кларитроміцином та ітраконазолом. Слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів, а також застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину.Спосіб застосування та дозиВсередину. Приймати будь-якої доби незалежно від часу їди. Перед початком лікування препаратом Аторвастатин-К слід спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії та зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням за допомогою дієти, фізичних вправ та адекватної терапії основного захворювання. При призначенні препарату пацієнту необхідно рекомендувати стандартну гіпохолестеринемічну дієту, яку він повинен дотримуватися протягом усього періоду терапії. Доза препарату Аторвастатин - К варіюється від 10 мг до 80 мг 1 раз на добу і підбирається з урахуванням концентрації ХС-ЛПНГ у плазмі крові, мети терапії та індивідуальної відповіді на терапію. Максимальна добова доза препарату Аторвастатин становить 80 мг. На початку лікування та/або під час підвищення дози препарату Аторвастатин-К необхідно кожні 2-4 тижні контролювати концентрацію ліпідів у плазмі крові та відповідним чином коригувати дозу препарату. Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія Для більшості пацієнтів рекомендована доза препарату Аторвастатин – К становить 10 мг 1 раз на добу, терапевтична дія проявляється протягом 2 тижнів та зазвичай досягає максимуму через 4 тижні. При тривалому лікуванні ефект зберігається. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія Найчастіше призначають по 80 мг 1 разів у добу (зниження концентрації ХС-ЛПНП у плазмі на 18-45 %). Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія Початкова доза становить 10 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально та оцінювати актуальність дози кожні 4 тижні з можливим підвищенням до 40 мг на добу. Потім або доза може бути збільшена до максимальної - 80 мг на добу, або можна поєднувати секвестранти жовчних кислот з прийомом аторвастатину в дозі 40 мг на добу. Профілактика серцево-судинних захворювань У дослідженнях первинної профілактики доза аторвастатину становила 10 мг на добу. Може знадобитися підвищення дози для досягнення значень ХС-ЛПНГ, що відповідають сучасним рекомендаціям. Застосування у дітей з 10 до 18 років при гетерозиготній сімейній гіперхолестеринемії Початкова доза, що рекомендується, – 10 мг 1 раз на добу. Доза може бути збільшена до 80 мг на добу з урахуванням клінічного ефекту та переносимості. Дозу препарату Аторвастатин-К необхідно підбирати залежно від мети гіполіпідемічної терапії. Корекція дози повинна проводитись з інтервалами 1 раз на 4 тижні або більше. Порушення функції печінки При порушенні функції печінки дозу препарату Аторвастатин-К необхідно знижувати при регулярному контролі сироваткової активності «печінкових» трансаміназ: аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ). Порушення функції нирок Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину або ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ у плазмі, тому корекція дози препарату не потрібна. Пацієнти похилого віку Відмінностей у терапевтичній ефективності та безпеці препарату Аторвастатин – К у пацієнтів похилого віку, порівняно із загальною популяцією, не виявлено, корекції дози не потрібні (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами При необхідності одночасного застосування з циклоспорином, тіломпревіром або комбінацією типранавір/ритонавір доза препарату Аторвастатин-К не повинна перевищувати 10 мг на добу (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами», «Особливі вказівки»). Не рекомендується застосовувати аторвастатин пацієнтам, які отримують терапію летермовіром одночасно з циклоспорином (див. розділи «Особливі вказівки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Слід дотримуватись обережності та застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину при одночасному застосуванні з інгібіторами протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), інгібіторами протеази вірусу гепатиту С (боцепревір, елбасвір/гразопревіром, симклапреміроміконом). У пацієнтів, які одночасно застосовують противірусні препарати для лікування вірусного гепатиту С (елбасвір/гразопревір) з аторвастатином, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» та «Особливі вказівки»).ПередозуванняСпецифічного антидоту для лікування передозування препаратом Аторвастатин – К ні. У разі передозування, при необхідності, слід проводити симптоматичне лікування. Слід провести функціональні тести печінки та контролювати сироваткову активність КФК. Оскільки аторвастатин активно зв'язується з білками плазми, гемодіаліз неефективний.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВплив на печінку Як і при застосуванні інших гіполіпідемічних засобів цього класу, при застосуванні аторвастатину відзначали помірне підвищення (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) активності «печінкових» трансаміназ (ACT та АЛТ) у плазмі крові. Стійке підвищення сироваткової активності «печінкових» трансаміназ (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин. Частота подібних змін при застосуванні аторвастатину у дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг та 80 мг становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % відповідно. Підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі зазвичай не супроводжувалося жовтяницею або іншими клінічними проявами. При зниженні дози аторвастатину,тимчасової або повної відміни препарату активність «печінкових» трансаміназ у плазмі поверталася до вихідного рівня. Більшість пацієнтів продовжували приймати аторвастатин у зниженій дозі без будь-яких клінічних наслідків. До початку терапії, через 6 тижнів та 12 тижнів після початку застосування препарату Аторвастатин – К або після збільшення його дози необхідно контролювати показники функції печінки. Функцію печінки слід контролювати також з появою клінічних ознак ураження печінки. У разі підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі крові слід контролювати активність АЛТ та ACT у плазмі крові доти, доки вона не нормалізується. Якщо підвищення активності ACT або АЛТ у плазмі крові більш ніж у 3 рази, порівняно з верхньою межею норми, зберігається, рекомендується зниження дози або відміна препарату Аторвастатин – К (див. розділ «Побічна дія»). Препарат Аторвастатин – К слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які вживають значну кількість алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Активне захворювання печінки або постійно підвищена активність «печінкових» трансаміназ плазми неясного генезу є протипоказанням до застосування препарату Аторвастатин – К (див. розділ «Протипоказання»). Дія на скелетні м'язи У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалася міалгія (див. розділ «Побічна дія»). Діагноз міопатії слід передбачати у пацієнтів з дифузною міалгією, хворобливістю або слабкістю м'язів та/або вираженим підвищенням сироваткової активності КФК (більш ніж у 10 разів у порівнянні з верхньою межею норми). Терапію препаратом Аторвастатин-К слід припинити у разі вираженого підвищення сироваткової активності КФК за наявності підтвердженої міопатії або підозри на її розвиток. Ризик розвитку міопатії підвищувався при одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують системну концентрацію аторвастатину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Багато з цих препаратів пригнічують метаболізм, опосередкований ізоферментом CYP3A4,та/або транспорт лікарських речовин. Відомо, що ізофермент CYP3A4 – основний ізофермент печінки, що бере участь у біотрансформації аторвастатину. Застосовуючи препарат Аторвастатин - К у поєднанні з фібратами, еритроміцином, імунодепресантами, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази ВІЛ/вірусу гепатиту С, летермовиром або нікотиновою кислотою в ліпідзнижувальних дозах. ризик. Слід регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців терапії та у період збільшення дози будь-якого із зазначених засобів. У разі необхідності комбінованої терапії слід розглядати можливість застосування нижчих початкових та підтримуючих доз перерахованих вище засобів (див.розділ «Спосіб застосування та дози»). Не рекомендується одночасне застосування аторвастатину та фузидової кислоти, тому під час застосування фузидової кислоти рекомендовано тимчасове скасування аторвастатину. У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичний контроль сироваткової активності КФК, хоча таке моніторування не дозволяє запобігти розвитку важкої міопатії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). До початку лікування Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам з факторами, що сприяють розвитку рабдоміолізу. До початку терапії аторвастатином слід проводити контроль активності КФК у плазмі у наступних випадках: порушення функції нирок; гіпотиреоз; спадкові м'язові порушення у пацієнта в анамнезі чи сімейному анамнезі; вже перенесений токсичний вплив інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) або фібратів на тканину м'язів; захворювання печінки в анамнезі та/або пацієнти, які вживають алкоголь у значній кількості; у пацієнтів віком від 70 років слід оцінити необхідність контролю показника КФК у плазмі крові, враховуючи те, що у цих пацієнтів, як правило, вже є фактори, що сприяють розвитку рабдоміолізу; ситуації, в яких очікується підвищення концентрації аторвастатину в плазмі, такі як взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У таких ситуаціях слід оцінити співвідношення користь/ризик та здійснювати медичне спостереження за станом пацієнта. У разі значного підвищення сироваткової активності КФК (більш ніж у 5 разів вище за верхню межу норми) не слід починати терапію аторвастатином. При застосуванні препарату Аторвастатин, як і інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, описані рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, зумовленою міоглобінурією. Чинником ризику розвитку рабдоміолізу може бути попереднє порушення функції нирок. Таким пацієнтам слід забезпечити ретельніший контроль стану скелетно-м'язової системи. При появі симптомів міопатії або наявності факторів ризику розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжкий перебіг гострої інфекції, артеріальна гіпотензія, широке хірургічне втручання, травми, метаболічні, ендокринні та водно-електролітні порушення, неконтрольовані судоми). припинити чи повністю скасувати. Відзначено дуже рідкісні випадки розвитку імуноопосередкованої некротизуючої міопатії під час терапії або припинення застосування статинів. Імуноопосередкована некротизуюча міопатія клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням активності КФК у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами. Увага! Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря при появі незрозумілого болю або м'язової слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. Профілактика інсульту за допомогою активного зниження концентрації ХС у плазмі (SPARCL) У ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які недавно перенесли інсульт або ТІА, що на початковому етапі отримували аторвастатин у дозі 80 мг на добу, була відзначена більш висока частота випадків розвитку геморагічного інсульту порівняно з пацієнтами, які отримують плацебо. Підвищений ризик особливо помітний у пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі на початку дослідження. У даної групи пацієнтів співвідношення користь/ризик при прийомі аторвастатину в дозі 80 мг на добу не визначено, тому перед початком терапії слід ретельно оцінити можливий ризик розвитку геморагічного інсульту у таких пацієнтів. Після спеціального аналізу результатів клінічного дослідження за участю 4731 пацієнта без ІХС, які перенесли інсульт або ТІА протягом попередніх 6 місяців, яким було призначено аторвастатин 80 мг на добу, було виявлено більш високу частоту геморагічних інсультів у групі аторвастатину порівняно з групою плацебо (55 у групі аторвастатину проти 33 – у групі плацебо). Пацієнти з геморагічним інсультом на момент включення в дослідження мали більш високий ризик для повторного геморагічного інсульту (7 – у групі аторвастатину проти 2 – у групі плацебо). Однак у пацієнтів, які отримували аторвастатин 80 мг на добу, було менше інсультів будь-якого типу (265 проти 311) та менше серцево-судинних подій (123 проти 204). Цукровий діабет Деякі дані підтверджують, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) як клас можуть призводити до підвищення концентрації глюкози в крові, а в окремих пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету може розвинутись стан гіперглікемії, що потребує корекції, як при цукровому діабеті. Тим не менш, цей ризик не перевищує користь від терапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статини) з точки зору судинних ризиків, тому це не може бути причиною скасування терапії. Пацієнти, що належать до групи ризику (концентрація глюкози в крові натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищена концентрація ТГ у плазмі крові, артеріальна гіпертензія), повинні перебувати під медичним контролем, включаючи контроль біохімічних параметрів крові, відповідно до Національних рекомендацій. Інтерстиціальне захворювання легень На тлі терапії деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статини), особливо на тлі тривалої терапії, спостерігалися поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Можуть спостерігатися задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (стомлюваність, зниження маси тіла та лихоманка). Якщо у пацієнта підозрюється інтерстиціальне захворювання легень, слід відмінити терапію аторвастатином. Ендокринна функція При застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статини), у тому числі і аторвастатину, спостерігалися випадки підвищення концентрації HbA1 та концентрації глюкози в крові натще. Тим не менш, ризик гіперглікемії нижчий, ніж рівень зниження ризику судинних ускладнень на фоні прийому інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статини). Застосування у дітей У 3-річному дослідженні не спостерігалося клінічно значущого впливу на зростання та статеве дозрівання (згідно з оцінкою загального дозрівання та розвитку, оцінкою стадій статевого дозрівання за шкалою Таннера та вимірюванням росту та маси тіла). Спеціальна інформація про допоміжні речовини Препарат Аторвастатин-К містить лактозу, тому його застосування протипоказане при таких станах: дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції. Застосування при хронічних захворюваннях: Порушення функції печінки При порушенні функції печінки дозу препарату Аторвастатин-К необхідно знижувати при регулярному контролі сироваткової активності «печінкових» трансаміназ: аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ). Порушення функції нирок Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину або ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ у плазмі, тому корекція дози препарату не потрібна. Пацієнти похилого віку Відмінностей у терапевтичній ефективності та безпеці препарату Аторвастатин – К у пацієнтів похилого віку, порівняно із загальною популяцією, не виявлено, корекції дози не потрібні (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Вплив на керування транспортними засобами: Даних щодо впливу аторвастатину на здатність керувати транспортними засобами, механізмами та займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, немає. Однак, враховуючи можливість розвитку запаморочення, слід бути обережним при виконанні перелічених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему