Гиполипидемические препараты АстраЗенека

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: розувастатину 10 мг у вигляді розувастатину кальцію; допоміжні речовини: лактози моногідрат 89,50 мг; целюлоза мікрокристалічна 29,82 мг; кальцію фосфат 1090 мг; кросповідон 7,50 мг; стеарат магнію 1,88 мг; оболонка пігулки: лактози моногідрат 1,80 мг; гіпромелоза 1,26 мг; тріацетин (гліцерину тріацетат) 0,36 мг; титану діоксид 1,06 мг; фарбник заліза оксид червоний 0,02 мг. По 7 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюміпієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду / м'якої алюмінієвої фольги/ непластифікованої полівінілхлоридної (ПВХ) плівки, запечатаній загартованою алюмінієвою фольгою; по 1 блістеру в картонній пачці з інструкцією з застосування або по 14 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюмінієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду / м'якої алюмінієвої фольги/ ; по 2, 7 або 9 блістерів у картонній пачці з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "ZD4522 10" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Метаболізм Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2С9. Ізоферменти CYP2С19, CYP3А4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий період напіввиведення (Т1/2) становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник холестерину, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Особливі популяції хворих Вік та стать Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани АUС (площі під кривою "концентрація-час") та Сmах (максимальної концентрації в плазмі крові) розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно; у індусів показано збільшення медіани АUS і Сmах в 1,3 рази. Фармакокінегічний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європеоїдів та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилрозувастатину істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв.) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з 7-ма балами та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. У двох пацієнтів з 8-ма та 9-ма балами за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення періоду напіввиведення, принаймні, у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі Крестор®, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та ВСRР (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСКР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUС) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВС .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонову кислоту, попередник холестерину. Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез холестерину (ХС) і катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Фармакодинаміка Крестор® знижує підвищені концентрації холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНГ), загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію холестерину-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (АПОВ), ХС-не -ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-I (АпоА-I) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВЩ/ХС- ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-I. Терапевтичний ефект розвивається протягом одного тижня після початку терапії препаратом Крестор®, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у хворих з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за Фредріксоном) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП АПОВ Апо А-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у хворих з гіпертригліцеридемією (тип IIb і IV, за Фредріксоном) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 5 мг 25 -21 -28 -24 3 -29 -25 -24 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 40 мг 25 -43 -43 -40 17 -51 -56 -48 Клінічна ефективність Крестор® ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за Фредріксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують Крестор у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНГ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Крестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували Крестор у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6-ти тижнів, значно знижувалась концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). ). Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо вмісту ХС-ЛПЗЗ (див. також розділ "Особливі вказівки"). У дослідженні МЕТЕОR за участю 984 пацієнтів віком 45 - 70 років з низьким ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) (10-річний ризик за Фрамінгемською шкалою менше 10%), середньою концентрацією ХС-ЛПНГ 4,0 ммоль/л (154, 5 мг/дл) та субклінічним атеросклерозом (який оцінювався за товщиною комплексу "інтима-медіа" сонних артерій - ТКІМ) вивчався вплив розувастатину на товщину комплексу "інтима-медіа". Пацієнти отримували розувастатин у дозі 40 мг на добу або плацебо протягом 2 років. Терапія розувастатином значно уповільнювала швидкість прогресування максимальної ТКІМ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо з відмінністю на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал від -0,0196 до - 0,0093; р Результати проведеного дослідження JUPITER (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: інтервенційне дослідження з оцінки розувастатину) у 17802 пацієнтів показали, що розувастатин суттєво знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (252 у групі плацебо порівняно з 142 у групі розувастатину)Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія за Фредріксоном (тип IIа, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) виявляються недостатніми. Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої ліпідзнижуючої терапії (наприклад, ЛПНГ-аферез), або у випадках, коли подібна терапія недостатньо ефективна. Гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредріксоном) як доповнення до дієти. Для уповільнення прогресування атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ. Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків та старше 60 років для жінок, підвищена концентрація С-реактивного білка) ≥ 2 мг/л) при наявності, як мінімум, одного з додаткових факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, низька концентрація ХС-ЛПВЩ, куріння, сімейний анамнез раннього початку ІХС).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину або до будь-якого з компонентів препарату; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу); дитячий вік до 18 років; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми); виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв); міопатія; одночасний прийом циклоспорину; у жінок: вагітність, період лактації; відсутність адекватних методів контрацепції; пацієнтам, схильним до розвитку міотоксичних ускладнень З обережністю: Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше-65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації, розувастатину; расова приналежність (монголоїдна раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані або досвід застосування препарату у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяКрестор протипоказаний при вагітності та в період лактації. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати адекватні методи контрацепції. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Дані щодо виділення розувастатину з грудним молоком відсутні, тому в період грудного годування прийом препарату необхідно припинити.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігаються при прийомі Крестору, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів має в основному дозозалежний характер. Частота виникнення небажаних ефектів представлена ​​так: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000), неуточнена частота (не може бути підрахована за наявними даними). Імунна система - Рідко: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. Ендокринна система - Часто: цукровий діабет 2-го типу. З боку центральної нервової системи: - Часто: головний біль, запаморочення. З боку травного тракту – часто: запор, нудота, біль у животі; Рідко: панкреатит. З боку шкірних покровів - Нечасто: свербіж шкіри, висип, кропив'янка. З боку опорно-рухового апарату: - Часто: міалгія; Рідко: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз. Інші: Часто: астенічний синдром. З боку сечовивідної системи У пацієнтів, які отримували Крестор®, може виявлятись протеїнурія. Зміни кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримують 10 - 20 мг препарату, і приблизно 3% пацієнтів, які отримують 40 мг препарату. Незначна зміна кількості білка в сечі спостерігалася при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), у поодиноких випадках – рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без її. Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) терапія має бути припинена. З боку печінки При застосуванні розувастатину спостерігається дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. У більшості випадків воно незначне, безсимптомне та тимчасове. Лабораторні показники При застосуванні препарату Крестор також спостерігалися такі зміни лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності гамма-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози. Постмаркетингове застосування Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні препарату Крестор: З боку системи кровотворення – неуточненої частоти: тромбоцитопенія. З боку травного тракту – дуже рідко: жовтяниця, гепатит; Рідко: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Неуточнена частота: діарея. З боку опорно-рухового апарату – дуже рідко: артралгія. Неуточненої частоти: імуно-опосередкована некротизуюча міопатія - з боку центральної нервової системи; Дуже рідко: втрата або зниження пам'яті; Неуточнена частота: периферична нейропатія. З боку дихальної системи - Неуточнена частота: кашель, задишка. З боку сечовивідної системи – дуже рідко: гематурія. З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини - Неуточненої частоти: синдром Стівенса-Джонсона. З боку репродуктивної системи та молочної залози - Неуточнена частота: гінекомастія. Інші - Неуточнені частоти: периферичні набряки. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння та "кошмарні" сновидіння, сексуальна дисфункція, гіперглікемія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив застосування інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків: розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема з ОАТР1В1 та ВСRР. Супутнє застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатину у плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 3). Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину була в середньому в 7 разів вищою за значення, яке відзначалося у здорових добровольців (див. таблицю 3). Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Крсстор протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин. Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ): незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції до розувастатину (див. табл. 3). Фармакокінетичне дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатину з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно дворазового та п'ятикратного збільшення AUС(0-24) і. Тому одночасний прийом розувастатину та інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується (див. таблицю 3). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази максимальної концентрації розувастатину в плазмі крові та АУС розувастатину. Грунтуючись на даних по специфічній взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можливо фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою у ліпід-знижувальних дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при сумісному призначенні з фібратами. Езетиміб: одночасне застосування препарату Крестор у дозі 10 мг та езетімібу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням АУС розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів через фармакодіамічну взаємодію між препаратом Крестор® та езетимибом. Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять магнію та алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення АУС розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2А6 та CYP3А4). Фузидова кислота: досліджень з вивчення взаємодії розувастатину та фузидової кислоти не проводилося. Як і при прийомі інших статинів, були отримані постмаркетингові повідомлення про випадки рабдоміолізу при сумісному прийомі розувастатину та фузидової кислоти. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами. При необхідності можливе тимчасове припинення прийому розувастатину. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Дозу препарату Крестор слід коригувати при необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію до розувастатину. Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. Якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше, початкова доза Крестору повинна становити 5 мг один раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу Крестору так, щоб очікувана експозиція до розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза Крестору при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (АUС, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим супутньої терапії Режим прийому розувастатину Зміна АУС розувастатину Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс. 10 мг 1 раз на добу, 10 днів Збільшення у 7,1 рази Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг одноразово Збільшення у 3,1 рази Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,8 рази Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,1 рази Клопідогрел 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 год 20 мг одноразово Збільшення вдвічі Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Збільшення у 1,9 рази Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,6 рази Дарунавнр 600 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 1,5 рази Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Дронедарон 400 мг 2 рази на добу. Немає даних Збільшення у 1,4 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг або 80 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів Збільшення у 1,2 рази Фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг одноразово Без змін Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів Без змін Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг одноразово Без змін Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів Без змін Рифамін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг одноразово Без змін Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Без змін Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг одноразово Без змін Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Зниження на 28% Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг одноразово Зниження на 47% Вплив застосування розувастатину на інші препарати Антагоністи вітаміну К: початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може спричинити збільшення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Скасування розувастатину або зниження дози може призвести до зменшення МНО. У разі рекомендується контроль МНО. Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія: одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує АUС етинілестрадіолу та АUС норгестрелу на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Крестор® та гормонозамісної терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні цього поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтами. Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовувати та не подрібнювати таблетку, ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат може призначатися будь-якої доби незалежно від їди. До початку терапії препаратом Крестор® пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічну дієту та продовжувати дотримуватися її під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від цілей терапії та терапевтичної відповіді на лікування, зважаючи на поточні рекомендації щодо цільових концентрацій ліпідів. Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, які переведені з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повинна становити 5 або 10 мг препарату Крестор 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним вмістом холестерину та брати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з нижчими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії може проводитися тільки у пацієнтів з тяжкою ступенем гіперхолестеринемії та з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемісією), у яких не було досягнуто бажаного результату терапії при прийомі дози 20 мг, та які будуть перебувати під наглядом фахівця. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які одержують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв.) застосування препарату Крестор протипоказано. Протипоказане застосування препарату в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями ниркової функції рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Особливі популяції. Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців та китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Крестор даним групам пацієнтів. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказано призначення препарату у дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси. Генетичний поліморфізм У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСRР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (АUС) до розувастатину порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВСG2 с.421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендована максимальна доза Крестору становить 20 мг один раз на добу. Пацієнти, схильні до міопатії Протипоказано призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам із факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та ВСRР). При сумісному застосуванні препарату Крестор з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі за рахунок взаємодії з транспортними білками, рабдоміоліз). Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому Крестору. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідне,слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії препаратом Крестор® та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняПри одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. Специфічного лікування при передозуванні розувастатином немає. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів та систем. Необхідний контроль функції печінки та рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНиркові ефекти У пацієнтів, які отримували високі дози Крестору (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була транзигорною. Така протеїнурія не свідчила про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники ниркової функції під час лікування. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міоіатія, в окремих випадках рабдоміоліз. Визначення креатинфосфокінази Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідна активність КФК істотно підвищена (в 5 разів вище, ніж верхня межа норми), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Не слід розпочинати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми). До початку терапії При призначенні препарату Крестор®, як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої ​​користі терапії та проводити клінічне спостереження. Під час терапії Слід проінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікаря про випадки несподіваної появи м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. Таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищена (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК збільшена не більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення Крестору або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК за відсутності симптомів недоцільний. Відзначено дуже рідкісні випадки імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкості проксимальних м'язів та підвищення активності КФК у сироватці крові під час лікування або при припиненні прийому статинів, у тому числі розувастатину. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами. Не відзначено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату Крестор і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення кількості випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідзнижувальних дозах (більше 1 г/добу). інгібітори протеази ВІЛ та макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при сумісному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування препарату Крестор і гемфіброзилу. Повинне бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої ​​користі при сумісному застосуванні препарату Крестор® та фібратів або ліпідзнижувальних доз нікотинової кислоти. Протипоказаний прийом препарату Крестор у дозі 40 мг разом із фібратами. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (ірі необхідності потрібна корекція дози). Печінка Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату Крестор слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми. У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань має проводитися до початку лікування препаратом Крестор. Особливі популяції. Етнічні групи У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських та японських пацієнтів відмічено збільшення системної концентрації розувастатину порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів-європеоїдів. Інгібітори протеази ВІЛ Не рекомендується сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ. Лактоза Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози та глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Інтерстиціальне захворювання легень При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами. Цукровий діабет 2-го типу У пацієнтів із концентрацією глюкози від 5,6 до 6,9 ммоль/л терапія препаратом Крестор® асоціювалась із підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Крестор на здатність керувати транспортним засобом та використовувати механізми. Слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: розувастатину 10 мг у вигляді розувастатину кальцію; допоміжні речовини: лактози моногідрат 89,50 мг; целюлоза мікрокристалічна 29,82 мг; кальцію фосфат 1090 мг; кросповідон 7,50 мг; стеарат магнію 1,88 мг; оболонка пігулки: лактози моногідрат 1,80 мг; гіпромелоза 1,26 мг; тріацетин (гліцерину тріацетат) 0,36 мг; титану діоксид 1,06 мг; фарбник заліза оксид червоний 0,02 мг. По 7 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюміпієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду / м'якої алюмінієвої фольги/ непластифікованої полівінілхлоридної (ПВХ) плівки, запечатаній загартованою алюмінієвою фольгою; по 1 блістеру в картонній пачці з інструкцією з застосування або по 14 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюмінієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду / м'якої алюмінієвої фольги/ ; по 2, 7 або 9 блістерів у картонній пачці з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "ZD4522 10" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Метаболізм Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2С9. Ізоферменти CYP2С19, CYP3А4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий період напіввиведення (Т1/2) становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник холестерину, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Особливі популяції хворих Вік та стать Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани АUС (площі під кривою "концентрація-час") та Сmах (максимальної концентрації в плазмі крові) розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно; у індусів показано збільшення медіани АUS і Сmах в 1,3 рази. Фармакокінегічний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європеоїдів та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилрозувастатину істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв.) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з 7-ма балами та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. У двох пацієнтів з 8-ма та 9-ма балами за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення періоду напіввиведення, принаймні, у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі Крестор®, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та ВСRР (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСКР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUС) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВС .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонову кислоту, попередник холестерину. Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез холестерину (ХС) і катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Фармакодинаміка Крестор® знижує підвищені концентрації холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНГ), загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію холестерину-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (АПОВ), ХС-не -ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-I (АпоА-I) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВЩ/ХС- ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-I. Терапевтичний ефект розвивається протягом одного тижня після початку терапії препаратом Крестор®, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у хворих з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за Фредріксоном) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП АПОВ Апо А-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у хворих з гіпертригліцеридемією (тип IIb і IV, за Фредріксоном) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 5 мг 25 -21 -28 -24 3 -29 -25 -24 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 40 мг 25 -43 -43 -40 17 -51 -56 -48 Клінічна ефективність Крестор® ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за Фредріксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують Крестор у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНГ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Крестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували Крестор у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6-ти тижнів, значно знижувалась концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). ). Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо вмісту ХС-ЛПЗЗ (див. також розділ "Особливі вказівки"). У дослідженні МЕТЕОR за участю 984 пацієнтів віком 45 - 70 років з низьким ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) (10-річний ризик за Фрамінгемською шкалою менше 10%), середньою концентрацією ХС-ЛПНГ 4,0 ммоль/л (154, 5 мг/дл) та субклінічним атеросклерозом (який оцінювався за товщиною комплексу "інтима-медіа" сонних артерій - ТКІМ) вивчався вплив розувастатину на товщину комплексу "інтима-медіа". Пацієнти отримували розувастатин у дозі 40 мг на добу або плацебо протягом 2 років. Терапія розувастатином значно уповільнювала швидкість прогресування максимальної ТКІМ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо з відмінністю на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал від -0,0196 до - 0,0093; р Результати проведеного дослідження JUPITER (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: інтервенційне дослідження з оцінки розувастатину) у 17802 пацієнтів показали, що розувастатин суттєво знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (252 у групі плацебо порівняно з 142 у групі розувастатину)Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія за Фредріксоном (тип IIа, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) виявляються недостатніми. Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої ліпідзнижуючої терапії (наприклад, ЛПНГ-аферез), або у випадках, коли подібна терапія недостатньо ефективна. Гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредріксоном) як доповнення до дієти. Для уповільнення прогресування атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ. Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків та старше 60 років для жінок, підвищена концентрація С-реактивного білка) ≥ 2 мг/л) при наявності, як мінімум, одного з додаткових факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, низька концентрація ХС-ЛПВЩ, куріння, сімейний анамнез раннього початку ІХС).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину або до будь-якого з компонентів препарату; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу); дитячий вік до 18 років; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми); виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв); міопатія; одночасний прийом циклоспорину; у жінок: вагітність, період лактації; відсутність адекватних методів контрацепції; пацієнтам, схильним до розвитку міотоксичних ускладнень З обережністю: Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше-65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації, розувастатину; расова приналежність (монголоїдна раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані або досвід застосування препарату у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяКрестор протипоказаний при вагітності та в період лактації. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати адекватні методи контрацепції. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Дані щодо виділення розувастатину з грудним молоком відсутні, тому в період грудного годування прийом препарату необхідно припинити.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігаються при прийомі Крестору, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів має в основному дозозалежний характер. Частота виникнення небажаних ефектів представлена ​​так: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000), неуточнена частота (не може бути підрахована за наявними даними). Імунна система - Рідко: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. Ендокринна система - Часто: цукровий діабет 2-го типу. З боку центральної нервової системи: - Часто: головний біль, запаморочення. З боку травного тракту – часто: запор, нудота, біль у животі; Рідко: панкреатит. З боку шкірних покровів - Нечасто: свербіж шкіри, висип, кропив'янка. З боку опорно-рухового апарату: - Часто: міалгія; Рідко: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз. Інші: Часто: астенічний синдром. З боку сечовивідної системи У пацієнтів, які отримували Крестор®, може виявлятись протеїнурія. Зміни кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримують 10 - 20 мг препарату, і приблизно 3% пацієнтів, які отримують 40 мг препарату. Незначна зміна кількості білка в сечі спостерігалася при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), у поодиноких випадках – рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без її. Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) терапія має бути припинена. З боку печінки При застосуванні розувастатину спостерігається дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. У більшості випадків воно незначне, безсимптомне та тимчасове. Лабораторні показники При застосуванні препарату Крестор також спостерігалися такі зміни лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності гамма-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози. Постмаркетингове застосування Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні препарату Крестор: З боку системи кровотворення – неуточненої частоти: тромбоцитопенія. З боку травного тракту – дуже рідко: жовтяниця, гепатит; Рідко: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Неуточнена частота: діарея. З боку опорно-рухового апарату – дуже рідко: артралгія. Неуточненої частоти: імуно-опосередкована некротизуюча міопатія - з боку центральної нервової системи; Дуже рідко: втрата або зниження пам'яті; Неуточнена частота: периферична нейропатія. З боку дихальної системи - Неуточнена частота: кашель, задишка. З боку сечовивідної системи – дуже рідко: гематурія. З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини - Неуточненої частоти: синдром Стівенса-Джонсона. З боку репродуктивної системи та молочної залози - Неуточнена частота: гінекомастія. Інші - Неуточнені частоти: периферичні набряки. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння та "кошмарні" сновидіння, сексуальна дисфункція, гіперглікемія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив застосування інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків: розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема з ОАТР1В1 та ВСRР. Супутнє застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатину у плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 3). Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину була в середньому в 7 разів вищою за значення, яке відзначалося у здорових добровольців (див. таблицю 3). Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Крсстор протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин. Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ): незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції до розувастатину (див. табл. 3). Фармакокінетичне дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатину з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно дворазового та п'ятикратного збільшення AUС(0-24) і. Тому одночасний прийом розувастатину та інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується (див. таблицю 3). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази максимальної концентрації розувастатину в плазмі крові та АУС розувастатину. Грунтуючись на даних по специфічній взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можливо фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою у ліпід-знижувальних дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при сумісному призначенні з фібратами. Езетиміб: одночасне застосування препарату Крестор у дозі 10 мг та езетімібу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням АУС розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів через фармакодіамічну взаємодію між препаратом Крестор® та езетимибом. Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять магнію та алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення АУС розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2А6 та CYP3А4). Фузидова кислота: досліджень з вивчення взаємодії розувастатину та фузидової кислоти не проводилося. Як і при прийомі інших статинів, були отримані постмаркетингові повідомлення про випадки рабдоміолізу при сумісному прийомі розувастатину та фузидової кислоти. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами. При необхідності можливе тимчасове припинення прийому розувастатину. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Дозу препарату Крестор слід коригувати при необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію до розувастатину. Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. Якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше, початкова доза Крестору повинна становити 5 мг один раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу Крестору так, щоб очікувана експозиція до розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза Крестору при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (АUС, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим супутньої терапії Режим прийому розувастатину Зміна АУС розувастатину Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс. 10 мг 1 раз на добу, 10 днів Збільшення у 7,1 рази Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг одноразово Збільшення у 3,1 рази Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,8 рази Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,1 рази Клопідогрел 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 год 20 мг одноразово Збільшення вдвічі Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Збільшення у 1,9 рази Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,6 рази Дарунавнр 600 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 1,5 рази Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Дронедарон 400 мг 2 рази на добу. Немає даних Збільшення у 1,4 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг або 80 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів Збільшення у 1,2 рази Фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг одноразово Без змін Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів Без змін Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг одноразово Без змін Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів Без змін Рифамін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг одноразово Без змін Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Без змін Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг одноразово Без змін Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Зниження на 28% Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг одноразово Зниження на 47% Вплив застосування розувастатину на інші препарати Антагоністи вітаміну К: початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може спричинити збільшення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Скасування розувастатину або зниження дози може призвести до зменшення МНО. У разі рекомендується контроль МНО. Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія: одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує АUС етинілестрадіолу та АUС норгестрелу на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Крестор® та гормонозамісної терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні цього поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтами. Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовувати та не подрібнювати таблетку, ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат може призначатися будь-якої доби незалежно від їди. До початку терапії препаратом Крестор® пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічну дієту та продовжувати дотримуватися її під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від цілей терапії та терапевтичної відповіді на лікування, зважаючи на поточні рекомендації щодо цільових концентрацій ліпідів. Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, які переведені з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повинна становити 5 або 10 мг препарату Крестор 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним вмістом холестерину та брати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з нижчими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії може проводитися тільки у пацієнтів з тяжкою ступенем гіперхолестеринемії та з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемісією), у яких не було досягнуто бажаного результату терапії при прийомі дози 20 мг, та які будуть перебувати під наглядом фахівця. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які одержують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв.) застосування препарату Крестор протипоказано. Протипоказане застосування препарату в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями ниркової функції рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Особливі популяції. Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців та китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Крестор даним групам пацієнтів. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказано призначення препарату у дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси. Генетичний поліморфізм У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСRР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (АUС) до розувастатину порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВСG2 с.421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендована максимальна доза Крестору становить 20 мг один раз на добу. Пацієнти, схильні до міопатії Протипоказано призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам із факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та ВСRР). При сумісному застосуванні препарату Крестор з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі за рахунок взаємодії з транспортними білками, рабдоміоліз). Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому Крестору. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідне,слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії препаратом Крестор® та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняПри одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. Специфічного лікування при передозуванні розувастатином немає. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів та систем. Необхідний контроль функції печінки та рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНиркові ефекти У пацієнтів, які отримували високі дози Крестору (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була транзигорною. Така протеїнурія не свідчила про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники ниркової функції під час лікування. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міоіатія, в окремих випадках рабдоміоліз. Визначення креатинфосфокінази Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідна активність КФК істотно підвищена (в 5 разів вище, ніж верхня межа норми), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Не слід розпочинати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми). До початку терапії При призначенні препарату Крестор®, як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої ​​користі терапії та проводити клінічне спостереження. Під час терапії Слід проінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікаря про випадки несподіваної появи м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. Таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищена (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК збільшена не більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення Крестору або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК за відсутності симптомів недоцільний. Відзначено дуже рідкісні випадки імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкості проксимальних м'язів та підвищення активності КФК у сироватці крові під час лікування або при припиненні прийому статинів, у тому числі розувастатину. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами. Не відзначено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату Крестор і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення кількості випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідзнижувальних дозах (більше 1 г/добу). інгібітори протеази ВІЛ та макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при сумісному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування препарату Крестор і гемфіброзилу. Повинне бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої ​​користі при сумісному застосуванні препарату Крестор® та фібратів або ліпідзнижувальних доз нікотинової кислоти. Протипоказаний прийом препарату Крестор у дозі 40 мг разом із фібратами. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (ірі необхідності потрібна корекція дози). Печінка Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату Крестор слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми. У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань має проводитися до початку лікування препаратом Крестор. Особливі популяції. Етнічні групи У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських та японських пацієнтів відмічено збільшення системної концентрації розувастатину порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів-європеоїдів. Інгібітори протеази ВІЛ Не рекомендується сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ. Лактоза Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози та глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Інтерстиціальне захворювання легень При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами. Цукровий діабет 2-го типу У пацієнтів із концентрацією глюкози від 5,6 до 6,9 ммоль/л терапія препаратом Крестор® асоціювалась із підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Крестор на здатність керувати транспортним засобом та використовувати механізми. Слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: розувастатину 20 мг у вигляді розувастатину кальцію; допоміжні речовини: лактози моногідрат 179,00; целюлоза мікрокристалічна 59,64 мг; кальцію фосфат 21,80 мг; кросповідон 15,00 мг; стеарат магнію 3,76 мг; оболонка пігулки: лактози моногідрат 3,60 мг; гіпромелоза 2,52 мг; тріацетин (гліцерину тріацетат) 0,72 мг; титану діоксид 2,11 мг; барвник заліза оксид червоний 0,05мг. По 14 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюмінієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду / м'якої алюмінієвої фольги/ непластифікованої полівіїілхлоридної (ПВХ) плівки, запечатаному загартованої алюмінієвої фольги; по 2 або 9 блістерів у картонній пачці з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "ZD4522 20" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Метаболізм Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2С9. Ізоферменти CYP2С19, CYP3А4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий період напіввиведення (Т1/2) становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник холестерину, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Особливі популяції хворих Вік та стать Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани АUС (площі під кривою "концентрація-час") та Сmах (максимальної концентрації в плазмі крові) розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно; у індусів показано збільшення медіани АUS і Сmах в 1,3 рази. Фармакокінегічний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європеоїдів та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилрозувастатину істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв.) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з 7-ма балами та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. У двох пацієнтів з 8-ма та 9-ма балами за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення періоду напіввиведення, принаймні, у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі Крестор®, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та ВСRР (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСКР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUС) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВС .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонову кислоту, попередник холестерину. Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез холестерину (ХС) і катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Фармакодинаміка Крестор® знижує підвищені концентрації холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНГ), загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію холестерину-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (АПОВ), ХС-не -ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-I (АпоА-I) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВЩ/ХС- ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-I. Терапевтичний ефект розвивається протягом одного тижня після початку терапії препаратом Крестор®, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у хворих з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за Фредріксоном) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП АПОВ Апо А-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у хворих з гіпертригліцеридемією (тип IIb і IV, за Фредріксоном) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 5 мг 25 -21 -28 -24 3 -29 -25 -24 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 40 мг 25 -43 -43 -40 17 -51 -56 -48 Клінічна ефективність Крестор® ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за Фредріксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують Крестор у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНГ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Крестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували Крестор у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6-ти тижнів, значно знижувалась концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). ). Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо вмісту ХС-ЛПЗЗ (див. також розділ "Особливі вказівки"). У дослідженні МЕТЕОR за участю 984 пацієнтів віком 45 - 70 років з низьким ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) (10-річний ризик за Фрамінгемською шкалою менше 10%), середньою концентрацією ХС-ЛПНГ 4,0 ммоль/л (154, 5 мг/дл) та субклінічним атеросклерозом (який оцінювався за товщиною комплексу "інтима-медіа" сонних артерій - ТКІМ) вивчався вплив розувастатину на товщину комплексу "інтима-медіа". Пацієнти отримували розувастатин у дозі 40 мг на добу або плацебо протягом 2 років. Терапія розувастатином значно уповільнювала швидкість прогресування максимальної ТКІМ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо з відмінністю на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал від -0,0196 до - 0,0093; р Результати проведеного дослідження JUPITER (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: інтервенційне дослідження з оцінки розувастатину) у 17802 пацієнтів показали, що розувастатин суттєво знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (252 у групі плацебо порівняно з 142 у групі розувастатину)Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія за Фредріксоном (тип IIа, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) виявляються недостатніми. Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої ліпідзнижуючої терапії (наприклад, ЛПНГ-аферез), або у випадках, коли подібна терапія недостатньо ефективна. Гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредріксоном) як доповнення до дієти. Для уповільнення прогресування атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ. Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків та старше 60 років для жінок, підвищена концентрація С-реактивного білка) ≥ 2 мг/л) при наявності, як мінімум, одного з додаткових факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, низька концентрація ХС-ЛПВЩ, куріння, сімейний анамнез раннього початку ІХС).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину або до будь-якого з компонентів препарату; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу); дитячий вік до 18 років; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми); виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв); міопатія; одночасний прийом циклоспорину; у жінок: вагітність, період лактації; відсутність адекватних методів контрацепції; пацієнтам, схильним до розвитку міотоксичних ускладнень З обережністю: Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше-65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації, розувастатину; расова приналежність (монголоїдна раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані або досвід застосування препарату у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяКрестор протипоказаний при вагітності та в період лактації. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати адекватні методи контрацепції. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Дані щодо виділення розувастатину з грудним молоком відсутні, тому в період грудного годування прийом препарату необхідно припинити.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігаються при прийомі Крестору, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів має в основному дозозалежний характер. Частота виникнення небажаних ефектів представлена ​​так: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000), неуточнена частота (не може бути підрахована за наявними даними). Імунна система - Рідко: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. Ендокринна система - Часто: цукровий діабет 2-го типу. З боку центральної нервової системи: - Часто: головний біль, запаморочення. З боку травного тракту – часто: запор, нудота, біль у животі; Рідко: панкреатит. З боку шкірних покровів - Нечасто: свербіж шкіри, висип, кропив'янка. З боку опорно-рухового апарату: - Часто: міалгія; Рідко: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз. Інші: Часто: астенічний синдром. З боку сечовивідної системи У пацієнтів, які отримували Крестор®, може виявлятись протеїнурія. Зміни кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримують 10 - 20 мг препарату, і приблизно 3% пацієнтів, які отримують 40 мг препарату. Незначна зміна кількості білка в сечі спостерігалася при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), у поодиноких випадках – рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без її. Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) терапія має бути припинена. З боку печінки При застосуванні розувастатину спостерігається дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. У більшості випадків воно незначне, безсимптомне та тимчасове. Лабораторні показники При застосуванні препарату Крестор також спостерігалися такі зміни лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності гамма-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози. Постмаркетингове застосування Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні препарату Крестор: З боку системи кровотворення – неуточненої частоти: тромбоцитопенія. З боку травного тракту – дуже рідко: жовтяниця, гепатит; Рідко: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Неуточнена частота: діарея. З боку опорно-рухового апарату – дуже рідко: артралгія. Неуточненої частоти: імуно-опосередкована некротизуюча міопатія - з боку центральної нервової системи; Дуже рідко: втрата або зниження пам'яті; Неуточнена частота: периферична нейропатія. З боку дихальної системи - Неуточнена частота: кашель, задишка. З боку сечовивідної системи – дуже рідко: гематурія. З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини - Неуточненої частоти: синдром Стівенса-Джонсона. З боку репродуктивної системи та молочної залози - Неуточнена частота: гінекомастія. Інші - Неуточнені частоти: периферичні набряки. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння та "кошмарні" сновидіння, сексуальна дисфункція, гіперглікемія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив застосування інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків: розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема з ОАТР1В1 та ВСRР. Супутнє застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатину у плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 3). Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину була в середньому в 7 разів вищою за значення, яке відзначалося у здорових добровольців (див. таблицю 3). Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Крсстор протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин. Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ): незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції до розувастатину (див. табл. 3). Фармакокінетичне дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатину з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно дворазового та п'ятикратного збільшення AUС(0-24) і. Тому одночасний прийом розувастатину та інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується (див. таблицю 3). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази максимальної концентрації розувастатину в плазмі крові та АУС розувастатину. Грунтуючись на даних по специфічній взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можливо фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою у ліпід-знижувальних дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при сумісному призначенні з фібратами. Езетиміб: одночасне застосування препарату Крестор у дозі 10 мг та езетімібу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням АУС розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів через фармакодіамічну взаємодію між препаратом Крестор® та езетимибом. Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять магнію та алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення АУС розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2А6 та CYP3А4). Фузидова кислота: досліджень з вивчення взаємодії розувастатину та фузидової кислоти не проводилося. Як і при прийомі інших статинів, були отримані постмаркетингові повідомлення про випадки рабдоміолізу при сумісному прийомі розувастатину та фузидової кислоти. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами. При необхідності можливе тимчасове припинення прийому розувастатину. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Дозу препарату Крестор слід коригувати при необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію до розувастатину. Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. Якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше, початкова доза Крестору повинна становити 5 мг один раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу Крестору так, щоб очікувана експозиція до розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза Крестору при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (АUС, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим супутньої терапії Режим прийому розувастатину Зміна АУС розувастатину Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс. 10 мг 1 раз на добу, 10 днів Збільшення у 7,1 рази Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг одноразово Збільшення у 3,1 рази Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,8 рази Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,1 рази Клопідогрел 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 год 20 мг одноразово Збільшення вдвічі Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Збільшення у 1,9 рази Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,6 рази Дарунавнр 600 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 1,5 рази Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Дронедарон 400 мг 2 рази на добу. Немає даних Збільшення у 1,4 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг або 80 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів Збільшення у 1,2 рази Фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг одноразово Без змін Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів Без змін Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг одноразово Без змін Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів Без змін Рифамін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг одноразово Без змін Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Без змін Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг одноразово Без змін Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Зниження на 28% Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг одноразово Зниження на 47% Вплив застосування розувастатину на інші препарати Антагоністи вітаміну К: початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може спричинити збільшення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Скасування розувастатину або зниження дози може призвести до зменшення МНО. У разі рекомендується контроль МНО. Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія: одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує АUС етинілестрадіолу та АUС норгестрелу на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Крестор® та гормонозамісної терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні цього поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтами. Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовувати та не подрібнювати таблетку, ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат може призначатися будь-якої доби незалежно від їди. До початку терапії препаратом Крестор® пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічну дієту та продовжувати дотримуватися її під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від цілей терапії та терапевтичної відповіді на лікування, зважаючи на поточні рекомендації щодо цільових концентрацій ліпідів. Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, які переведені з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повинна становити 5 або 10 мг препарату Крестор 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним вмістом холестерину та брати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з нижчими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії може проводитися тільки у пацієнтів з тяжкою ступенем гіперхолестеринемії та з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемісією), у яких не було досягнуто бажаного результату терапії при прийомі дози 20 мг, та які будуть перебувати під наглядом фахівця. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які одержують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв.) застосування препарату Крестор протипоказано. Протипоказане застосування препарату в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями ниркової функції рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Особливі популяції. Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців та китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Крестор даним групам пацієнтів. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказано призначення препарату у дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси. Генетичний поліморфізм У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСRР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (АUС) до розувастатину порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВСG2 с.421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендована максимальна доза Крестору становить 20 мг один раз на добу. Пацієнти, схильні до міопатії Протипоказано призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам із факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та ВСRР). При сумісному застосуванні препарату Крестор з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі за рахунок взаємодії з транспортними білками, рабдоміоліз). Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому Крестору. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідне,слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії препаратом Крестор® та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняПри одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. Специфічного лікування при передозуванні розувастатином немає. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів та систем. Необхідний контроль функції печінки та рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНиркові ефекти У пацієнтів, які отримували високі дози Крестору (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була транзигорною. Така протеїнурія не свідчила про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники ниркової функції під час лікування. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міоіатія, в окремих випадках рабдоміоліз. Визначення креатинфосфокінази Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідна активність КФК істотно підвищена (в 5 разів вище, ніж верхня межа норми), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Не слід розпочинати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми). До початку терапії При призначенні препарату Крестор®, як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої ​​користі терапії та проводити клінічне спостереження. Під час терапії Слід проінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікаря про випадки несподіваної появи м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. Таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищена (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК збільшена не більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення Крестору або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК за відсутності симптомів недоцільний. Відзначено дуже рідкісні випадки імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкості проксимальних м'язів та підвищення активності КФК у сироватці крові під час лікування або при припиненні прийому статинів, у тому числі розувастатину. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами. Не відзначено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату Крестор і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення кількості випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідзнижувальних дозах (більше 1 г/добу). інгібітори протеази ВІЛ та макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при сумісному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування препарату Крестор і гемфіброзилу. Повинне бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої ​​користі при сумісному застосуванні препарату Крестор® та фібратів або ліпідзнижувальних доз нікотинової кислоти. Протипоказаний прийом препарату Крестор у дозі 40 мг разом із фібратами. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (ірі необхідності потрібна корекція дози). Печінка Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату Крестор слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми. У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань має проводитися до початку лікування препаратом Крестор. Особливі популяції. Етнічні групи У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських та японських пацієнтів відмічено збільшення системної концентрації розувастатину порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів-європеоїдів. Інгібітори протеази ВІЛ Не рекомендується сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ. Лактоза Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози та глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Інтерстиціальне захворювання легень При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами. Цукровий діабет 2-го типу У пацієнтів із концентрацією глюкози від 5,6 до 6,9 ммоль/л терапія препаратом Крестор® асоціювалась із підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Крестор на здатність керувати транспортним засобом та використовувати механізми. Слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: розувастатину 40 мг у вигляді розувастатину кальцію; допоміжні речовини: лактози моногідрат 164,72 мг; целюлоза мікрокристалічна 54,92 мг; кальцію фосфат 20,00 мг; кросповідон 15,00 мг; стеарат магнію 3,76 мг; оболонка пігулки: лактози моногідрат 3,60 мг; гіпромелоза 2,52 мг; тріацетин (гліцерину тріацетат) 0,72 мг; титану діоксид 2,11 мг; барвник заліза оксид червоний 0,05мг. По 7 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюмінієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду / м'якої алюмінієвої фольги/ непластифікованої полівіїілхлоридної (ПВХ) плівки, запечатаному загартованою алюмінієвою фольгою; по 4 блістери в картонній пачці з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "ZD4522" на одній стороні і 40 - на іншій.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Метаболізм Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2С9. Ізоферменти CYP2С19, CYP3А4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий період напіввиведення (Т1/2) становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник холестерину, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Особливі популяції хворих Вік та стать Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани АUС (площі під кривою "концентрація-час") та Сmах (максимальної концентрації в плазмі крові) розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно; у індусів показано збільшення медіани АUS і Сmах в 1,3 рази. Фармакокінегічний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європеоїдів та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилрозувастатину істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв.) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з 7-ма балами та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. У двох пацієнтів з 8-ма та 9-ма балами за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення періоду напіввиведення, принаймні, у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі Крестор®, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та ВСRР (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСКР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUС) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВС .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонову кислоту, попередник холестерину. Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез холестерину (ХС) і катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Фармакодинаміка Крестор® знижує підвищені концентрації холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНГ), загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію холестерину-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (АПОВ), ХС-не -ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-I (АпоА-I) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВЩ/ХС- ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-I. Терапевтичний ефект розвивається протягом одного тижня після початку терапії препаратом Крестор®, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у хворих з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за Фредріксоном) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП АПОВ Апо А-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у хворих з гіпертригліцеридемією (тип IIb і IV, за Фредріксоном) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 5 мг 25 -21 -28 -24 3 -29 -25 -24 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 40 мг 25 -43 -43 -40 17 -51 -56 -48 Клінічна ефективність Крестор® ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за Фредріксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують Крестор у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНГ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Крестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували Крестор у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6-ти тижнів, значно знижувалась концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). ). Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо вмісту ХС-ЛПЗЗ (див. також розділ "Особливі вказівки"). У дослідженні МЕТЕОR за участю 984 пацієнтів віком 45 - 70 років з низьким ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) (10-річний ризик за Фрамінгемською шкалою менше 10%), середньою концентрацією ХС-ЛПНГ 4,0 ммоль/л (154, 5 мг/дл) та субклінічним атеросклерозом (який оцінювався за товщиною комплексу "інтима-медіа" сонних артерій - ТКІМ) вивчався вплив розувастатину на товщину комплексу "інтима-медіа". Пацієнти отримували розувастатин у дозі 40 мг на добу або плацебо протягом 2 років. Терапія розувастатином значно уповільнювала швидкість прогресування максимальної ТКІМ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо з відмінністю на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал від -0,0196 до - 0,0093; р Результати проведеного дослідження JUPITER (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: інтервенційне дослідження з оцінки розувастатину) у 17802 пацієнтів показали, що розувастатин суттєво знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (252 у групі плацебо порівняно з 142 у групі розувастатину)Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія за Фредріксоном (тип IIа, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) виявляються недостатніми. Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої ліпідзнижуючої терапії (наприклад, ЛПНГ-аферез), або у випадках, коли подібна терапія недостатньо ефективна. Гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредріксоном) як доповнення до дієти. Для уповільнення прогресування атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ. Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків та старше 60 років для жінок, підвищена концентрація С-реактивного білка) ≥ 2 мг/л) при наявності, як мінімум, одного з додаткових факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, низька концентрація ХС-ЛПВЩ, куріння, сімейний анамнез раннього початку ІХС).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину або до будь-якого з компонентів препарату; одночасний прийом циклоспорину; у жінок: вагітність, період лактації; відсутність адекватних методів контрацепції; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) пацієнтам з факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу, а саме: ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (КК менше 60 мл/хв); гіпотиреоз; особистий чи сімейний анамнез м'язових захворювань; міотоксичність на фоні прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів в анамнезі; надмірне вживання алкоголю; стани, що можуть призводити до підвищення плазмової концентрації розувастатину; одночасний прийом фібратів; пацієнтам азіатської раси; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу). З обережністю: Ниркова недостатність слабкого ступеня тяжкості (КК понад 60 мл/хв); вік старше 65 років; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Застосування у педіатричній практиці Ефективність та безпека застосування препарату у дітей до 18 років не встановлена. Досвід застосування препарату в педіатричній практиці обмежений невеликою кількістю дітей (від 8 років та старше) сімейною гомозиготною гіперхолестеринемією. В даний час не рекомендується застосовувати Крестор у дітей віком до 18 років. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані або досвід застосування препарату у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяКрестор протипоказаний при вагітності та в період лактації. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати адекватні методи контрацепції. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Дані щодо виділення розувастатину з грудним молоком відсутні, тому в період грудного годування прийом препарату необхідно припинити.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігаються при прийомі Крестору, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів має в основному дозозалежний характер. Частота виникнення небажаних ефектів представлена ​​так: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000), неуточнена частота (не може бути підрахована за наявними даними). Імунна система - Рідко: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. Ендокринна система - Часто: цукровий діабет 2-го типу. З боку центральної нервової системи: - Часто: головний біль, запаморочення. З боку травного тракту – часто: запор, нудота, біль у животі; Рідко: панкреатит. З боку шкірних покровів - Нечасто: свербіж шкіри, висип, кропив'янка. З боку опорно-рухового апарату: - Часто: міалгія; Рідко: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз. Інші: Часто: астенічний синдром. З боку сечовивідної системи У пацієнтів, які отримували Крестор®, може виявлятись протеїнурія. Зміни кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримують 10 - 20 мг препарату, і приблизно 3% пацієнтів, які отримують 40 мг препарату. Незначна зміна кількості білка в сечі спостерігалася при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), у поодиноких випадках – рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без її. Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) терапія має бути припинена. З боку печінки При застосуванні розувастатину спостерігається дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. У більшості випадків воно незначне, безсимптомне та тимчасове. Лабораторні показники При застосуванні препарату Крестор також спостерігалися такі зміни лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності гамма-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози. Постмаркетингове застосування Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні препарату Крестор: З боку системи кровотворення – неуточненої частоти: тромбоцитопенія. З боку травного тракту – дуже рідко: жовтяниця, гепатит; Рідко: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Неуточнена частота: діарея. З боку опорно-рухового апарату – дуже рідко: артралгія. Неуточненої частоти: імуно-опосередкована некротизуюча міопатія - з боку центральної нервової системи; Дуже рідко: втрата або зниження пам'яті; Неуточнена частота: периферична нейропатія. З боку дихальної системи - Неуточнена частота: кашель, задишка. З боку сечовивідної системи – дуже рідко: гематурія. З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини - Неуточненої частоти: синдром Стівенса-Джонсона. З боку репродуктивної системи та молочної залози - Неуточнена частота: гінекомастія. Інші - Неуточнені частоти: периферичні набряки. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння та "кошмарні" сновидіння, сексуальна дисфункція, гіперглікемія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив застосування інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків: розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема з ОАТР1В1 та ВСRР. Супутнє застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатину у плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 3). Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину була в середньому в 7 разів вищою за значення, яке відзначалося у здорових добровольців (див. таблицю 3). Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Крсстор протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин. Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ): незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції до розувастатину (див. табл. 3). Фармакокінетичне дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатину з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно дворазового та п'ятикратного збільшення AUС(0-24) і. Тому одночасний прийом розувастатину та інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується (див. таблицю 3). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази максимальної концентрації розувастатину в плазмі крові та АУС розувастатину. Грунтуючись на даних по специфічній взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можливо фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою у ліпід-знижувальних дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при сумісному призначенні з фібратами. Езетиміб: одночасне застосування препарату Крестор у дозі 10 мг та езетімібу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням АУС розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів через фармакодіамічну взаємодію між препаратом Крестор® та езетимибом. Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять магнію та алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення АУС розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2А6 та CYP3А4). Фузидова кислота: досліджень з вивчення взаємодії розувастатину та фузидової кислоти не проводилося. Як і при прийомі інших статинів, були отримані постмаркетингові повідомлення про випадки рабдоміолізу при сумісному прийомі розувастатину та фузидової кислоти. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами. При необхідності можливе тимчасове припинення прийому розувастатину. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Дозу препарату Крестор слід коригувати при необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію до розувастатину. Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. Якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше, початкова доза Крестору повинна становити 5 мг один раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу Крестору так, щоб очікувана експозиція до розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза Крестору при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (АUС, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим супутньої терапії Режим прийому розувастатину Зміна АУС розувастатину Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс. 10 мг 1 раз на добу, 10 днів Збільшення у 7,1 рази Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг одноразово Збільшення у 3,1 рази Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,8 рази Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,1 рази Клопідогрел 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 год 20 мг одноразово Збільшення вдвічі Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Збільшення у 1,9 рази Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,6 рази Дарунавнр 600 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 1,5 рази Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Дронедарон 400 мг 2 рази на добу. Немає даних Збільшення у 1,4 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг або 80 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів Збільшення у 1,2 рази Фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг одноразово Без змін Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів Без змін Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг одноразово Без змін Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів Без змін Рифамін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг одноразово Без змін Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Без змін Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг одноразово Без змін Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Зниження на 28% Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг одноразово Зниження на 47% Вплив застосування розувастатину на інші препарати Антагоністи вітаміну К: початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може спричинити збільшення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Скасування розувастатину або зниження дози може призвести до зменшення МНО. У разі рекомендується контроль МНО. Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія: одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує АUС етинілестрадіолу та АUС норгестрелу на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Крестор® та гормонозамісної терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні цього поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтами. Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовувати та не подрібнювати таблетку, ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат може призначатися будь-якої доби незалежно від їди. До початку терапії препаратом Крестор® пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічну дієту та продовжувати дотримуватися її під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від цілей терапії та терапевтичної відповіді на лікування, зважаючи на поточні рекомендації щодо цільових концентрацій ліпідів. Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, які переведені з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повинна становити 5 або 10 мг препарату Крестор 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним вмістом холестерину та брати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з нижчими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії може проводитися тільки у пацієнтів з тяжкою ступенем гіперхолестеринемії та з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемісією), у яких не було досягнуто бажаного результату терапії при прийомі дози 20 мг, та які будуть перебувати під наглядом фахівця. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які одержують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв.) застосування препарату Крестор протипоказано. Протипоказане застосування препарату в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями ниркової функції рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Особливі популяції. Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців та китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Крестор даним групам пацієнтів. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказано призначення препарату у дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси. Генетичний поліморфізм У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСRР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (АUС) до розувастатину порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВСG2 с.421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендована максимальна доза Крестору становить 20 мг один раз на добу. Пацієнти, схильні до міопатії Протипоказано призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам із факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та ВСRР). При сумісному застосуванні препарату Крестор з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі за рахунок взаємодії з транспортними білками, рабдоміоліз). Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому Крестору. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідне,слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії препаратом Крестор® та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняПри одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. Специфічного лікування при передозуванні розувастатином немає. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів та систем. Необхідний контроль функції печінки та рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНиркові ефекти У пацієнтів, які отримували високі дози Крестору (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була транзигорною. Така протеїнурія не свідчила про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники ниркової функції під час лікування. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міоіатія, в окремих випадках рабдоміоліз. Визначення креатинфосфокінази Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідна активність КФК істотно підвищена (в 5 разів вище, ніж верхня межа норми), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Не слід розпочинати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми). До початку терапії При призначенні препарату Крестор®, як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої ​​користі терапії та проводити клінічне спостереження. Під час терапії Слід проінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікаря про випадки несподіваної появи м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. Таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищена (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК збільшена не більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення Крестору або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК за відсутності симптомів недоцільний. Відзначено дуже рідкісні випадки імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкості проксимальних м'язів та підвищення активності КФК у сироватці крові під час лікування або при припиненні прийому статинів, у тому числі розувастатину. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами. Не відзначено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату Крестор і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення кількості випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідзнижувальних дозах (більше 1 г/добу). інгібітори протеази ВІЛ та макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при сумісному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування препарату Крестор і гемфіброзилу. Повинне бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої ​​користі при сумісному застосуванні препарату Крестор® та фібратів або ліпідзнижувальних доз нікотинової кислоти. Протипоказаний прийом препарату Крестор у дозі 40 мг разом із фібратами. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (ірі необхідності потрібна корекція дози). Печінка Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату Крестор слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми. У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань має проводитися до початку лікування препаратом Крестор. Особливі популяції. Етнічні групи У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських та японських пацієнтів відмічено збільшення системної концентрації розувастатину порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів-європеоїдів. Інгібітори протеази ВІЛ Не рекомендується сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ. Лактоза Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози та глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Інтерстиціальне захворювання легень При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами. Цукровий діабет 2-го типу У пацієнтів із концентрацією глюкози від 5,6 до 6,9 ммоль/л терапія препаратом Крестор® асоціювалась із підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Крестор на здатність керувати транспортним засобом та використовувати механізми. Слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: 5 мг розувастатину у вигляді розувастатину кальцію; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 93,08 мг, целюлозу мікрокристалічну 31,02 мг, кальцію фосфат 11,32 мг, кросповідон 7,50 мг, магнію стеарат 1,88 мг; у складі плівкової оболонки таблетки: лактози моногідрат 1,80 мг, гіпромелозу 1,26 мг, триацетин (гліцерину триацетат) 0,36 мг, титану діоксид 0,90 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,18 мг. По 14 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюмінієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду/м'якої алюмінієвої фольги/непластифікованої полівінілхлоридної (ПВХ) плівки, запечатаному загартованою алюмінієвою фольгою; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину. (інформація вказується тільки при упаковці на підприємствах ЗАТ "ЗіО-Здоров'я", Росія та ТОВ "АстраЗенека Індастриз", Росія): По 14 таблеток у блістері з алюмінієвого ламінату/алюмінієвої фольги, сформованому з формувального ламінату, що складається з поліаміду / м'якої алюмінієвої фольги/ непластифікованої полівінілхлоридної (ПВХ) плівки, запечатаному загартованої алюмінієвої фольги; по 2 або 7 блістерів з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням "ZD4522 5" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Метаболізм Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2С9. Ізоферменти CYP2С19, CYP3А4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий період напіввиведення (Т1/2) становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник холестерину, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Особливі популяції хворих Вік та стать Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани АUС (площі під кривою "концентрація-час") та Сmах (максимальної концентрації в плазмі крові) розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно; у індусів показано збільшення медіани АUS і Сmах в 1,3 рази. Фармакокінегічний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європеоїдів та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилрозувастатину істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв.) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з 7-ма балами та нижче за шкалою Чайлд-П'ю. У двох пацієнтів з 8-ма та 9-ма балами за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення періоду напіввиведення, принаймні, у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі Крестор®, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та ВСRР (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСКР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUС) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВС .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонову кислоту, попередник холестерину. Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез холестерину (ХС) і катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Фармакодинаміка Крестор® знижує підвищені концентрації холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНГ), загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію холестерину-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (АПОВ), ХС-не -ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-I (АпоА-I) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВЩ/ХС- ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-I. Терапевтичний ефект розвивається протягом одного тижня після початку терапії препаратом Крестор®, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у хворих з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за Фредріксоном) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП АПОВ Апо А-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у хворих з гіпертригліцеридемією (тип IIb і IV, за Фредріксоном) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 5 мг 25 -21 -28 -24 3 -29 -25 -24 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 40 мг 25 -43 -43 -40 17 -51 -56 -48 Клінічна ефективність Крестор® ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за Фредріксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують Крестор у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНГ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Крестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували Крестор у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6-ти тижнів, значно знижувалась концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). ). Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо вмісту ХС-ЛПЗЗ (див. також розділ "Особливі вказівки"). У дослідженні МЕТЕОR за участю 984 пацієнтів віком 45 - 70 років з низьким ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) (10-річний ризик за Фрамінгемською шкалою менше 10%), середньою концентрацією ХС-ЛПНГ 4,0 ммоль/л (154, 5 мг/дл) та субклінічним атеросклерозом (який оцінювався за товщиною комплексу "інтима-медіа" сонних артерій - ТКІМ) вивчався вплив розувастатину на товщину комплексу "інтима-медіа". Пацієнти отримували розувастатин у дозі 40 мг на добу або плацебо протягом 2 років. Терапія розувастатином значно уповільнювала швидкість прогресування максимальної ТКІМ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо з відмінністю на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал від -0,0196 до - 0,0093; р Результати проведеного дослідження JUPITER (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: інтервенційне дослідження з оцінки розувастатину) у 17802 пацієнтів показали, що розувастатин суттєво знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (252 у групі плацебо порівняно з 142 у групі розувастатину)Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія за Фредріксоном (тип IIа, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) виявляються недостатніми. Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої ліпідзнижуючої терапії (наприклад, ЛПНГ-аферез), або у випадках, коли подібна терапія недостатньо ефективна. Гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредріксоном) як доповнення до дієти. Для уповільнення прогресування атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ. Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків та старше 60 років для жінок, підвищена концентрація С-реактивного білка) ≥ 2 мг/л) при наявності, як мінімум, одного з додаткових факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, низька концентрація ХС-ЛПВЩ, куріння, сімейний анамнез раннього початку ІХС).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину або до будь-якого з компонентів препарату; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу); дитячий вік до 18 років; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми); виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв); міопатія; одночасний прийом циклоспорину; у жінок: вагітність, період лактації; відсутність адекватних методів контрацепції; пацієнтам, схильним до розвитку міотоксичних ускладнень З обережністю: Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше-65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації, розувастатину; расова приналежність (монголоїдна раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані або досвід застосування препарату у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяКрестор протипоказаний при вагітності та в період лактації. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати адекватні методи контрацепції. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Дані щодо виділення розувастатину з грудним молоком відсутні, тому в період грудного годування прийом препарату необхідно припинити.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігаються при прийомі Крестору, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів має в основному дозозалежний характер. Частота виникнення небажаних ефектів представлена ​​так: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000), неуточнена частота (не може бути підрахована за наявними даними). Імунна система - Рідко: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. Ендокринна система - Часто: цукровий діабет 2-го типу. З боку центральної нервової системи: - Часто: головний біль, запаморочення. З боку травного тракту – часто: запор, нудота, біль у животі; Рідко: панкреатит. З боку шкірних покровів - Нечасто: свербіж шкіри, висип, кропив'янка. З боку опорно-рухового апарату: - Часто: міалгія; Рідко: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз. Інші: Часто: астенічний синдром. З боку сечовивідної системи У пацієнтів, які отримували Крестор®, може виявлятись протеїнурія. Зміни кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримують 10 - 20 мг препарату, і приблизно 3% пацієнтів, які отримують 40 мг препарату. Незначна зміна кількості білка в сечі спостерігалася при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), у поодиноких випадках – рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без її. Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) терапія має бути припинена. З боку печінки При застосуванні розувастатину спостерігається дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. У більшості випадків воно незначне, безсимптомне та тимчасове. Лабораторні показники При застосуванні препарату Крестор також спостерігалися такі зміни лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності гамма-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози. Постмаркетингове застосування Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні препарату Крестор: З боку системи кровотворення – неуточненої частоти: тромбоцитопенія. З боку травного тракту – дуже рідко: жовтяниця, гепатит; Рідко: підвищення активності "печінкових" трансаміназ; Неуточнена частота: діарея. З боку опорно-рухового апарату – дуже рідко: артралгія. Неуточненої частоти: імуно-опосередкована некротизуюча міопатія - з боку центральної нервової системи; Дуже рідко: втрата або зниження пам'яті; Неуточнена частота: периферична нейропатія. З боку дихальної системи - Неуточнена частота: кашель, задишка. З боку сечовивідної системи – дуже рідко: гематурія. З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини - Неуточненої частоти: синдром Стівенса-Джонсона. З боку репродуктивної системи та молочної залози - Неуточнена частота: гінекомастія. Інші - Неуточнені частоти: периферичні набряки. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння та "кошмарні" сновидіння, сексуальна дисфункція, гіперглікемія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив застосування інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків: розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема з ОАТР1В1 та ВСRР. Супутнє застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатину у плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 3). Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину була в середньому в 7 разів вищою за значення, яке відзначалося у здорових добровольців (див. таблицю 3). Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Крсстор протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин. Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ): незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції до розувастатину (див. табл. 3). Фармакокінетичне дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатину з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно дворазового та п'ятикратного збільшення AUС(0-24) і. Тому одночасний прийом розувастатину та інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується (див. таблицю 3). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази максимальної концентрації розувастатину в плазмі крові та АУС розувастатину. Грунтуючись на даних по специфічній взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можливо фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою у ліпід-знижувальних дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при сумісному призначенні з фібратами. Езетиміб: одночасне застосування препарату Крестор у дозі 10 мг та езетімібу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням АУС розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів через фармакодіамічну взаємодію між препаратом Крестор® та езетимибом. Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять магнію та алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення АУС розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2А6 та CYP3А4). Фузидова кислота: досліджень з вивчення взаємодії розувастатину та фузидової кислоти не проводилося. Як і при прийомі інших статинів, були отримані постмаркетингові повідомлення про випадки рабдоміолізу при сумісному прийомі розувастатину та фузидової кислоти. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами. При необхідності можливе тимчасове припинення прийому розувастатину. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Дозу препарату Крестор слід коригувати при необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію до розувастатину. Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. Якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше, початкова доза Крестору повинна становити 5 мг один раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу Крестору так, щоб очікувана експозиція до розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза Крестору при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (АUС, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим супутньої терапії Режим прийому розувастатину Зміна АУС розувастатину Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс. 10 мг 1 раз на добу, 10 днів Збільшення у 7,1 рази Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг одноразово Збільшення у 3,1 рази Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,8 рази Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,1 рази Клопідогрел 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 год 20 мг одноразово Збільшення вдвічі Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Збільшення у 1,9 рази Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,6 рази Дарунавнр 600 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 1,5 рази Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Дронедарон 400 мг 2 рази на добу. Немає даних Збільшення у 1,4 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг або 80 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів Збільшення у 1,2 рази Фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг одноразово Без змін Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів Без змін Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг одноразово Без змін Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів Без змін Рифамін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг одноразово Без змін Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Без змін Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг одноразово Без змін Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Зниження на 28% Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг одноразово Зниження на 47% Вплив застосування розувастатину на інші препарати Антагоністи вітаміну К: початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може спричинити збільшення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Скасування розувастатину або зниження дози може призвести до зменшення МНО. У разі рекомендується контроль МНО. Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія: одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує АUС етинілестрадіолу та АUС норгестрелу на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Крестор® та гормонозамісної терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні цього поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтами. Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовувати та не подрібнювати таблетку, ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат може призначатися будь-якої доби незалежно від їди. До початку терапії препаратом Крестор® пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічну дієту та продовжувати дотримуватися її під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від цілей терапії та терапевтичної відповіді на лікування, зважаючи на поточні рекомендації щодо цільових концентрацій ліпідів. Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, які переведені з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повинна становити 5 або 10 мг препарату Крестор 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним вмістом холестерину та брати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з нижчими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії може проводитися тільки у пацієнтів з тяжкою ступенем гіперхолестеринемії та з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемісією), у яких не було досягнуто бажаного результату терапії при прийомі дози 20 мг, та які будуть перебувати під наглядом фахівця. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які одержують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв.) застосування препарату Крестор протипоказано. Протипоказане застосування препарату в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями ниркової функції рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Особливі популяції. Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців та китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Крестор даним групам пацієнтів. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказано призначення препарату у дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси. Генетичний поліморфізм У носіїв генотипів SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС та АВСG2 (ВСRР) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (АUС) до розувастатину порівняно з носіями генотипів SLCO1В1 с.521ТТ та АВСG2 с.421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендована максимальна доза Крестору становить 20 мг один раз на добу. Пацієнти, схильні до міопатії Протипоказано призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам із факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. При призначенні доз 10 і 20 мг початкова доза, що рекомендується, для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та ВСRР). При сумісному застосуванні препарату Крестор з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі за рахунок взаємодії з транспортними білками, рабдоміоліз). Слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування цих препаратів перед призначенням разом із препаратом Крестор®. У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому Крестору. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідне,слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії препаратом Крестор® та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняПри одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. Специфічного лікування при передозуванні розувастатином немає. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів та систем. Необхідний контроль функції печінки та рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНиркові ефекти У пацієнтів, які отримували високі дози Крестору (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була транзигорною. Така протеїнурія не свідчила про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники ниркової функції під час лікування. З боку опорно-рухового апарату При застосуванні препарату Крестор у всіх дозах і, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міоіатія, в окремих випадках рабдоміоліз. Визначення креатинфосфокінази Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідна активність КФК істотно підвищена (в 5 разів вище, ніж верхня межа норми), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Не слід розпочинати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми). До початку терапії При призначенні препарату Крестор®, як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої ​​користі терапії та проводити клінічне спостереження. Під час терапії Слід проінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікаря про випадки несподіваної появи м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. Таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищена (більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК збільшена не більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення Крестору або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК за відсутності симптомів недоцільний. Відзначено дуже рідкісні випадки імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкості проксимальних м'язів та підвищення активності КФК у сироватці крові під час лікування або при припиненні прийому статинів, у тому числі розувастатину. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами. Не відзначено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату Крестор і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення кількості випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідзнижувальних дозах (більше 1 г/добу). інгібітори протеази ВІЛ та макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при сумісному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування препарату Крестор і гемфіброзилу. Повинне бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої ​​користі при сумісному застосуванні препарату Крестор® та фібратів або ліпідзнижувальних доз нікотинової кислоти. Протипоказаний прийом препарату Крестор у дозі 40 мг разом із фібратами. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози Крестор® необхідний контроль показників ліпідного обміну (ірі необхідності потрібна корекція дози). Печінка Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату Крестор слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми. У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань має проводитися до початку лікування препаратом Крестор. Особливі популяції. Етнічні групи У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських та японських пацієнтів відмічено збільшення системної концентрації розувастатину порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів-європеоїдів. Інгібітори протеази ВІЛ Не рекомендується сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ. Лактоза Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози та глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Інтерстиціальне захворювання легень При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами. Цукровий діабет 2-го типу У пацієнтів із концентрацією глюкози від 5,6 до 6,9 ммоль/л терапія препаратом Крестор® асоціювалась із підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Крестор на здатність керувати транспортним засобом та використовувати механізми. Слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему