Гипогликемические средства Джонсон & Джонсон

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: канагліфлозин гемігідрат - 102/306 мг (еквівалентно 100/300 мг канагліфлозину); ядро: МКЦ - 39,26/117,78 мг; лактоза безводна – 39,26/117,78 мг; кроскармелоза натрію - 12/36 мг; гіпоролоза - 6/18 мг; магнію стеарат – 1,48/4,44 мг; оболонка плівкова: барвник Opadry II 85F92209 жовтий (до складу входять полівініловий спирт, частково гідролізований - 40%, титану діоксид - 24,25%, макрогол 3350 - 20,2%, тальк - 14,8%, заліза оксид жовтий) - 0,75%) - 8 мг/барвникOpadry II 85F18422 білий (до складу входять полівініловий спирт, частково гідролізований - 40%, титану діоксид - 25%, макрогол 3350 - 20,2%, тальк - 14,8%) - 18 мг. Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 100 мг та 300 мг. За 10 табл. у ПВХ/алюмінієвих блістерах. 1, 3, 9 чи 10 бл. у картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою, 100 мг: капсулоподібні, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням на одній зі сторін CFZ, а на іншій - 100. Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 300 мг: капсулоподібні, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з гравіюванням на одній із сторін CFZ, а на іншій - 300. На поперечному розрізі ядро ​​- таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаФармакокінетика канагліфлозину у здорових суб'єктів подібна з фармакокінетикою канагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2. Після одноразового прийому внутрішньо канагліфлозину в дозах 100 і 300 мг здоровими добровольцями він швидко всмоктується, Tmax в 2 Cmax та AUC канагліфлозину збільшуються дозопропорційно при застосуванні препарату у дозах від 50 до 300 мг. Здається кінцевий T1/2 становить 10,6 і 13,1 год при застосуванні канагліфлозину в дозах 100 і 300 мг відповідно. Рівноважний стан досягається через 4-5 днів після початку терапії канагліфлозином у дозі 100 або 300 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика канагліфлозину не залежить від часу, накопичення препарату в плазмі досягає 36% після багаторазового прийому. Всмоктування Середня абсолютна біодоступність канагліфлозину становить приблизно 65%. Вживання їжі з високим вмістом жирів не впливало на фармакокінетику канагліфлозину; тому канагліфлозин можна приймати як разом із їжею, так і без неї. Однак з урахуванням здатності канагліфлозину знижувати підвищення постпрандіальної глікемії внаслідок уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику, рекомендується приймати канагліфлозин перед першим вживанням їжі. Розподіл Середній Vss канагліфлозину після одноразової внутрішньовенної інфузії у здорових осіб становить 119 л, що свідчить про великий розподіл у тканинах. Канагліфлозин значною мірою пов'язується з білками плазми (99%), переважно з альбуміном. Зв'язок з білками не залежить від концентрації канагліфлозину в плазмі і значно не змінюється у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Метаболізм О-глюкуронування є основним шляхом метаболізму канагліфлозину. Глюкуронування відбувається в основному за участю UGT1A9 та UGT2B4 до двох неактивних О-глюкуронідних метаболітів. СУР3А4-опосередкований (окисний) метаболізм канагліфлозину в організмі людини мінімальний (приблизно 7%). Виведення Після прийому одноразової дози 14С-канагліфлозину перорально здоровими добровольцями 41,5; 7 і 3,2% введеної радіоактивної дози виявлялися в калі у вигляді канагліфлозину, гідроксильованого метаболіту та О-глюкуронідного метаболіту відповідно. Кишково-печінкова циркуляція канагліфлозину була незначною. Приблизно 33% введеної радіоактивної дози було виявлено у сечі, переважно у вигляді О-глюкуронідних метаболітів (30,5%). Менше 1% дози виводилося як незміненого канагліфлозину нирками. Нирковий кліренс при застосуванні канагліфлозину у дозах 100 та 300 мг варіював від 1,3 до 1,55 мл/хв. Канагліфлозин відноситься до препаратів з низьким кліренсом, середній системний кліренс становить приблизно 192 мл/хв у здорових осіб після внутрішньовенного введення. Особливі групи пацієнтів Порушення функції нирок. Ниркова недостатність не впливала на Cmax канагліфлозину. Порівняно зі здоровими добровольцями, сироватковий показник AUC канагліфлозину збільшувався приблизно на 15, 29 та 53% у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно, але був однаковий у здорових добровольців та пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю. Це підвищення AUC канагліфлозину не було розцінене як клінічно значуще. Не рекомендується застосування канагліфлозину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, що перебувають на діалізі, т.к. не очікується, що канагліфлозин буде ефективним у цих пацієнтів. Виведення канагліфлозину за допомогою діалізу було мінімальним. Порушення функції печінки. У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, після застосування канагліфлозину в дозі 300 мг одноразово у пацієнтів з порушенням функції печінки класу А за шкалою Чайлд-П'ю (порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості) показники Cmax та AUC∞ підвищувалися на 7 та 10 ; знижувалися на 4% і підвищувалися на 11% відповідно у пацієнтів з порушенням функції печінки класу В за шкалою Чайлд-П'ю (середнього ступеня тяжкості). Ці відмінності не оцінюються як клінічно значущі. Корекція дози у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібна. Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) відсутній, тому протипоказано застосування канагліфлозину у цієї групи пацієнтів. Літні пацієнти (>65 років). Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не справляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику канагліфлозину. Діти ( Інші групи пацієнтів. Корекція дози з урахуванням статі, раси/етнічної приналежності або індексу маси тіла не потрібна. Ці характеристики не мали клінічно значущого ефекту на фармакокінетику канагліфлозину, згідно з результатами фармакокінетичного популяційного аналізу.ФармакодинамікаМеханізм дії Було показано, що у пацієнтів з цукровим діабетом має місце підвищена ребсорбція ниркової глюкози, що може сприяти стійкому підвищенню концентрації глюкози. Натрій-глюкозний котранспортер 2-го типу (SGLT2), що експресується в проксимальних ниркових канальцях, відповідальний за більшу частину реабсорбції глюкози з просвіту канальця. Канагліфлозин є інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу. Інгібуючи SGLT2, канагліфлозин зменшує реабсорбцію минулої фільтрації глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози (ППГ), тим самим підвищуючи виведення глюкози нирками, що призводить до зниження концентрації глюкози в плазмі крові за допомогою інсуліннезалежного механізму у пацієнтів з цукровим. нирками за допомогою інгібування SGLT2 також призводить до осмотичного діурезу,сечогінний ефект спричиняє зниження сАД; збільшення виведення глюкози нирками призводить до втрати калорій та, як наслідок, зниження маси тіла. У дослідженнях III фази застосування канагліфлозину в дозі 300 мг до їди призводило до більш вираженого зниження постпрандіального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні дози 100 мг. Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.У дослідженнях III фази застосування канагліфлозину в дозі 300 мг до їди призводило до більш вираженого зниження постпрандіального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні дози 100 мг. Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.У дослідженнях III фази застосування канагліфлозину в дозі 300 мг до їди призводило до більш вираженого зниження постпрандіального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні дози 100 мг. Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину. Фармакодинамічні ефекти У ході клінічних досліджень після одноразового та багаторазового перорального прийому канагліфлозину пацієнтами з цукровим діабетом типу 2 нирковий поріг для глюкози дозозалежно зменшувався, виведення глюкози нирками збільшувалося. Початкове значення ниркового порогу для глюкози становило близько 13 ммоль/л, максимальне зниження 24-годинного середнього ниркового порогу глюкози спостерігалося при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг 1 раз на день і становило від 4 до 5 ммоль/л, що свідчить про низький ризик. гіпоглікемії на фоні лікування. У ході клінічного дослідження застосування канагліфлозину в дозах від 100 до 300 мг 1 раз на день пацієнтами з цукровим діабетом типу 2 протягом 16 днів зниження ниркового порогу для глюкози та збільшення виведення глюкози нирками було постійним.При цьому концентрація глюкози в плазмі знижувалася дозозалежно в перший день застосування з подальшим стійким зниженням концентрації глюкози в плазмі натще і після їжі. Застосування канагліфлозину одноразово в дозі 300 мг перед прийомом змішаної їжі пацієнтами з цукровим діабетом типу 2 викликало затримку всмоктування глюкози в кишечнику та зниження постпрандіальної глікемії за допомогою ниркового та позаниркового механізмів. У ході клінічних досліджень 60 здорових добровольців отримували одноразово перорально канагліфлозин у дозі 300 мг, канагліфлозин у дозі 1200 мг (у 4 рази вище максимальної рекомендованої дози), моксифлоксацин та плацебо. Не було відзначено значних змін інтервалу QTc ні при застосуванні канагліфлозину у рекомендованій дозі 300 мг, ні при застосуванні канагліфлозину у дозі 1200 мг. При застосуванні канагліфлозину в дозі 1200 мг Cmax канагліфлозину в плазмі крові була приблизно в 1,4 рази вищою за рівноважну максимальну концентрацію після прийому канагліфлозину в дозі 300 мг один раз на день. Глікемія натще У ході клінічних досліджень застосування канагліфлозину як монотерапії або доповнення до терапії одним або двома пероральними гіпоглікемічними препаратами призводило до середньої зміни глікемії натще від вихідного рівня порівняно з плацебо від -1,2 до -1,9 ммоль/л при застосуванні канагліфлозину в дозі. 100 мг і від -1,9 до -2,4 ммоль/л - при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг відповідно. Цей ефект був близьким до максимального після першого дня терапії та зберігався протягом усього періоду лікування. Постпрандіальна глікемія У ході клінічних досліджень застосування канагліфлозину як монотерапії або додаткової терапії до одного або двох пероральних гіпоглікемічних засобів проводився вимірювання постпрандіальної глікемії після проведення тесту толерантності до глюкози зі стандартизованим змішаним сніданком. Застосування канагліфлозину призводило до середнього зниження рівня постпрандіальної глікемії порівняно з вихідним рівнем по відношенню до плацебо від −1,5 до −2,7 ммоль/л – при застосуванні канагліфлозину у дозі 100 мг та від −2,1 до −3,5 ммоль/л - при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг відповідно, у зв'язку зі зниженням концентрації глюкози до їжі та зниженням коливань рівня постпрандіальної глікемії. Функція бета-клітин Дослідження застосування канагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 вказують на покращення функції бета-клітин, згідно з даними оцінки моделі гомеостазу щодо функції бета-клітин (homeostatic mode 1–2 assessment index %B; HOMA2-%B) та покращення швидкості секреції інсуліну під час проведення тесту толерантності до глюкози зі змішаним сніданком.Показання до застосуванняЦукровий діабет типу 2 у дорослих у поєднанні з дієтою та фізичними вправами для покращення глікемічного контролю (як монотерапія, у складі комбінованої терапії з іншими гіпоглікемічними препаратами, включаючи інсулін).Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до канагліфлозину або будь-якої допоміжної речовини препарату; цукровий діабет типу 1; діабетичний кетоацидоз; тяжка ниркова недостатність; тяжка печінкова недостатність; вагітність; період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років.Вагітність та лактаціяДосліджень застосування канагліфлозину у вагітних жінок не проводилось. Дослідження на тваринах не вказують на пряму або непряму несприятливу токсичну дію щодо репродуктивної системи. Застосування канагліфлозину протипоказане у період вагітності. Протипоказано застосування канагліфлозину у жінок у період грудного вигодовування, оскільки згідно з доступними фармакодинамічними/токсикологічними даними, отриманими в ході доклінічних досліджень, канагліфлозин проникає у грудне молоко.Побічна діяДані про небажані реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень1 канагліфлозину з частотою >2%, систематизовані щодо кожної із систем органів, залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, З боку шлунково-кишкового тракту: часто - запор, спрага2, сухість у роті. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – поліурія та поллакіурія3, імперативні позиви до сечовипускання, інфекція сечових шляхів4, уросепсис. З боку статевих органів та молочної залози: часто – баланіт та баланопостит5, вульвовагінальний кандидоз6, вагінальні інфекції. 1 Включаючи монотерапію та доповнення до терапії метформіном, метформіном та похідними сульфонілсечовини, а також метформіном та піоглітазоном. 2 Категорія «спрага» включає термін «спрага», в цю категорію також відноситься термін «полідіпсія». 3 Категорія «поліурія» або поллакіурія включає терміни «поліурія» , в цю категорію також включені терміни «збільшення обсягу сечі, що виділяється, ніктурія». 4 Категорія «інфекції сечовивідних шляхів» включає термін інфекції сечовивідних шляхів, а також «цистит та інфекції нирок». 5 Категорія «баланіт» або «баланопостит» включає терміни «баланіт» і «баланопостит», а також «кандидозний баланіт» і «генітальні грибкові інфекції». 6 Категорія «вульвовагінальний кандидоз» включає терміни «вульвовагінальний кандидоз», «вульвовагінальні грибкові інфекції», «вульвовагініт», а також «вульвіт» і «генітальні грибкові інфекції». Іншими небажаними реакціями, що розвивалися у плацебо-контрольованих дослідженнях канагліфлозину з частотою Побічні реакції, пов'язані із зменшенням внутрішньосудинного обсягу Частота всіх небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія, зневоднення та непритомність), була 75 років відзначалася вища частота цих небажаних реакцій. При проведенні дослідження щодо серцево-судинних ризиків частота серйозних небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму, при застосуванні канагліфлозину не збільшувалася, випадки припинення лікування через розвиток небажаних реакцій цього типу були нечастими. Гіпоглікемія при застосуванні як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що посилюють його секрецію При застосуванні канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або похідними сульфонілсечовини про розвиток гіпоглікемії повідомлялося частіше. Це узгоджується з очікуваним збільшенням частоти гіпоглікемії у випадках, коли препарат, застосування якого не супроводжується розвитком даного стану, додають до інсуліну або препаратів, що посилюють його секрецію (наприклад, похідні сульфонілсечовини). Зміни лабораторних показників Підвищення концентрації сироваткового калію. Випадки підвищення концентрації калію в сироватці (>5,4 мЕкв/л і на 15% вище за вихідну концентрацію) відзначалися у 4,4% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 100 мг, у 7% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 300 мг, та у 4,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Зрідка відзначалося більш виражене підвищення концентрації калію в сироватці у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості, у яких раніше відзначалося підвищення концентрації калію та/або які отримували кілька препаратів, що знижують виведення калію (калійзберігаючі діуретики та інгібітори АПФ). Загалом підвищення концентрації калію було минущим і вимагало спеціального лікування. Підвищення концентрації креатиніну та сечовини сироватки. Протягом перших 6 тижнів після початку лікування відзначалося незначне середнє підвищення концентрації креатиніну. Частка пацієнтів із більш значним зниженням СКФ (>30%) порівняно з вихідним рівнем, що відзначалося на будь-якому етапі лікування, становила 2% – при застосуванні канагліфлозину у дозі 100 мг; 4,1% – при застосуванні препарату в дозі 300 мг та 2,1% – при застосуванні плацебо. Ці зниження ШКФ часто були скороминущими, при цьому до кінця дослідження подібне зниження ШКФ відзначалося у меншої кількості пацієнтів. Згідно з об'єднаним аналізом пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, частка пацієнтів із більш значним зниженням СКФ (>30%) порівняно з вихідним рівнем, що відзначався на будь-якому етапі лікування, склала 9,3% - при застосуванні канагліфлозину в дозі 100 мг, 12 ,2% – при застосуванні у дозі 300 мг, та 4,9% – при застосуванні плацебо.Після припинення прийому канагліфлозину ці зміни лабораторних показників зазнавали позитивної динаміки або поверталися до вихідного рівня. Підвищення концентрації ЛПНГ. Спостерігалося дозозалежне підвищення концентрації ЛПНЩ при застосуванні канагліфлозину. Середні зміни ЛПНГ у відсотках від вихідної концентрації порівняно з плацебо склали 0,11 ммоль/л (4,5%) та 0,21 ммоль/л (8%) при застосуванні канагліфлозину у дозах 100 та 300 мг відповідно. Середні вихідні значення концентрації ЛПНГ становили 2,76; 2,7 та 2,83 ммоль/л при застосуванні канагліфлозину у дозах 100 та 300 мг та плацебо відповідно. Підвищення концентрації гемоглобіну. При застосуванні канагліфлозину в дозах 100 та 300 мг спостерігалося невелике підвищення середньої процентної зміни концентрації гемоглобіну від вихідного рівня (3,5 та 3,8% відповідно) порівняно з незначним зниженням у групі плацебо (−1,1%). Спостерігалося порівнянне невелике підвищення середньої відсоткової зміни кількості еритроцитів та гематокриту від вихідного рівня. У більшості пацієнтів спостерігалося підвищення концентрації гемоглобіну (>20 г/л), що мало місце у 6% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 100 мг, у 5,5% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 300 мг, та у 1% пацієнтів, отримували плацебо. Більшість значень залишалося у межах норми. Зниження сироваткової концентрації сечової кислоти. При застосуванні канагліфлозину в дозах 100 та 300 мг спостерігалося помірне зниження середньої концентрації сечової кислоти від вихідного рівня (-10,1 та -10,6% відповідно) порівняно з плацебо, при застосуванні якого спостерігалося невелике підвищення середньої концентрації від вихідної (1, 9%). Зниження сироваткової концентрації сечової кислоти в групах канагліфлозину було максимальним або близьким до максимального на 6 тижні і зберігалося протягом терапії. Відзначалося скороминуще підвищення концентрації сечової кислоти у сечі. За результатами об'єднаного аналізу застосування канагліфлозину в дозах 100 та 300 мг було показано, що частота випадків нефролітіазу не була підвищена. Безпека щодо ССС. Не було виявлено збільшення серцево-судинного ризику при застосуванні канагліфлозину порівняно із групою плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські взаємодії (дані in vitro) Канагліфлозин не індукував експресію ізоферментів системи CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 та 1А2) у культурі людських гепатоцитів. Він також не інгібував ізоферменти цитохрому Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 або 2E1) і слабко інгібував CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 згідно з лабораторними дослідженнями із застосуванням мікросом печінки. У дослідженнях in vitro було показано, що канагліфлозин є субстратом ферментів UGTIA9 та UGT2B4, що метаболізують ЛС, та лікарських переносників Р-глікопротеїну (P-gp) та MRP2. Канагліфлозин є слабким інгібітором Pgp. Канагліфлозин мінімально піддається окисному метаболізму. Таким чином, клінічно значущий вплив інших ЛЗ на фармакокінетику канагліфлозину за допомогою системи цитохрому Р450 є малоймовірним. Дія інших ЛЗ на канагліфлозин Клінічні дані вказують, що ризик значних взаємодій із супутніми препаратами низький. Препарати, що індукують ферменти сімейства УДФ-глюкуронілтрансфераз (UGT) та лікарські переносники. Одночасне застосування з рифампіцином, неселективним індуктором низки ферментів сімейства UGT та лікарських переносників, у т.ч. UGT1А9, UGT2B4, P-gp та MRP2, знижувало експозицію канагліфлозину. Зниження експозиції канагліфлозину може призводити до зниження його ефективності. Якщо потрібне призначення індуктора ферментів сімейства UGT і лікарських переносників (наприклад рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, ритонавір) одночасно з канагліфлозином, необхідно контролювати концентрацію глікованого гемоглобіну НbА1с у пацієнтів, які отримують канагліфлозин у дозі 10 до 300 мг 1 раз на день, якщо необхідний додатковий контроль глікемії. Препарати, що інгібують ферменти сімейства UGT та лікарські переносники. Пробенецид. Спільне застосування канагліфлозину з пробенецидом, неселективним інгібітором декількох ферментів сімейства UGT та лікарських переносників, включаючи UGT1A9 та MRP2, не впливало на фармакокінетику канагліфлозину. Оскільки канагліфлозин піддається глюкуронування двома різними ферментами сімейства UGT, і глюкуронування характеризується високою активністю/низькою афінністю, розвиток клінічно значущої дії інших препаратів на фармакокінетику канагліфлозину за допомогою глюкуронування малоймовірний. Циклоспорин. Клінічно значуща фармакокінетична взаємодія при одночасному застосуванні канагліфлозину з циклоспорином, інгібітором P-gp, CYP3A та кількох лікарських переносників, у т.ч. MRP2 не спостерігалося. Відзначався розвиток невиражених транзиторних припливів при одночасному застосуванні канагліфлозину та циклоспорину. Коригування дози канагліфлозину не рекомендується. Не очікуються суттєві лікарські взаємодії з іншими інгібіторами P-gp. Вплив спільного застосування на експозицію канагліфлозину Супутні препарати Доза супутніх препаратів 1 Доза канагліфлозину 1 Відношення середніх геометричних (відношення показників при призначенні супутнього лікування/без нього) Відсутність ефекту = 1 AUC 2 (90% ДІ) C max (90% ДІ) У таких випадках не потрібне коригування дози канагліфлозину. Циклоспорин 400 мг 300 мг 1 раз на день протягом 8 днів 1,23 (1,19-1,27) 1,01 (0,91-1,11) Етинілестрадіол і 0,03 мг 200 мг 1 раз на день протягом 6 днів 0,91 (0,88-0,94) 0,92 (0,84-0,99) Левоноргестрел 0,15 мг Гідрохлоротіазид 25 мг 1 раз на день протягом 35 днів 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів 1,12 (1,08-1,17) 1,15 (1,06-1,25) Метформін 2000 мг 300 мг 1 раз на день протягом 8 днів 1,10 (1,05-1,15) 1,05 (0,96-1,16) Пробенецид 500 мг 2 рази на день протягом 3 днів 300 мг 1 раз на день протягом 17 днів 1,21 (1,16-1,25) 1,13 (1-1,28) ріфампіцин 600 мг 1 раз на день протягом 8 днів 300 мг 0,49 (0,44-0,54) 0, 72 (0,61-0,84) 1Одиничні дози, якщо не зазначено інше. 2AUCinf для препаратів, що призначаються у вигляді одноразових доз, та AUC24 – для препаратів, що призначаються у вигляді множинних доз. Вплив канагліфлозину на інші препарати У клінічних дослідженнях канагліфлозин не чинив значний вплив на фармакокінетику метформіну, пероральних контрацептивів (етнілестрадіолу (ЕЕ) та левоноргестрелу), глибенкламіду, симвастатину, парацетамолу або варфарину, з урахуванням даних , CYP2C9, CYP2C8 та органічного катіонного переносника (ОКТ). Дігоксин. Канагліфлозин незначно впливав на плазмові концентрації дигоксину. За пацієнтами, які приймають дигоксин, слід проводити належне спостереження. Вплив канагліфлозину на експозицію супутніх препаратів Супутні препарати Доза супутніх препаратів 1 Доза канагліфлозину 1 Відношення середніх геометричних (відношення показників при призначенні супутнього лікування/без нього) Відсутність ефекту = 1 Визна. речовина/метаболіт/показник AUC 2 (90% ДІ) C max (90% ДІ) У таких випадках не потрібне коригування доз супутніх препаратів Дігоксин 0,5 мг 1 раз на перший день, потім 0,25 мг 1 раз на день протягом 6 днів 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів дигоксин 1,2 (1,12-1,28) 1,361 (1,21-1,53) Етинілестрадіол і 0,03 мг 200 мг 1 раз на день протягом 6 днів етинілестрадіол 1,07 (0,99-1,15) 1,22 (1,1-1,35) Левоноргестрел 0,15 мг левоноргестрел 1,06 (1-1,13) 1,22 (1,11-1,35) Глібенкламід 1,25 мг 200 мг 1 раз на день протягом 6 днів глибенкламід 1,02 (0,98-1,07) 0,93 (0,85-1,01) 3-цис-гідроксиглибенкламід 1,01 (0,96-1,07) 0,99 (0,91-1,08) 3-транс-гідроксиглибенкламід 1,03 (0,97-1,07) 0,96 (0,88-1,04) Гідрохлоротіазид 25 мг 1 раз на день протягом 35 днів 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів гідрохлортіазид 0,99 (0,95-1,04) 0,94 (0,87-1,01) Метформін 2000 мг 300 мг 1 раз на день протягом 8 днів метформін 1,2 (1,08-1,34) 1,06 (0,93-1,2) Парацетамол 1000 мг 300 мг 2 рази на день протягом 25 днів парацетамол 1,06 3 (0,98-1,14) 1 (0,92-1,09) Симвастатин 40 мг 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів симвастатин 1,12 (0,94-1,33) 1,09 (0,91-1,31) симвастатинова кислота 1,18 (1,03-1,35) 1,26 (1,1-1,45 Варфарін 30 мг 300 мг 1 раз на день протягом 12 днів (R)-варфарин 1,01 (0,96-1,06) 1,03 (0,94-1,13) (S)-варфарин 1,06 (1-1,12) 1,01 (0,9-1,13) МНО 11 (0,98-1,03) 1,05 (0,99-1,12 1Одиничні дози, якщо не зазначено інше. 2AUCinf для препаратів, що призначаються у вигляді одноразових доз, та AUC24h – для препаратів, що призначаються у вигляді множинних доз. 3 AUC0-12h.Спосіб застосування та дозиВсередину 1 раз на день бажано до сніданку. Дорослі (≥18 років). Рекомендована доза канагліфлозину становить 100 або 300 мг 1 раз на день; прийом переважно здійснювати до сніданку. При застосуванні канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що посилюють його секрецію (наприклад, похідними сульфонілсечовини), для зменшення ризику гіпоглікемії може розглядатися можливість застосування нижчих доз вищезазначених препаратів. Канагліфлозин має сечогінну дію. У пацієнтів, які отримували діуретики, пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) від 30 до 75 років відзначався частіший розвиток небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного обсягу, наприклад постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або артеріальна). Таким чином, у цих пацієнтів рекомендується застосування канагліфлозину у початковій дозі 100 мг 1 раз на день. У пацієнтів з ознаками гіповолемії рекомендується коригування цього стану на початок лікування канагліфлозином. У пацієнтів, які отримують канагліфлозин у дозі 100 мг, з хорошою переносимістю, які потребують додаткового контролю глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Пропуск дози У разі пропуску дози її слід прийняти якнайшвидше; однак, не слід приймати подвійну дозу протягом одного дня. Особливі категорії пацієнтів Діти віком до 18 років. Безпека та ефективність застосування канагліфлозину у дітей не вивчалися. Літні пацієнти. Пацієнтам у віці >75 років як початкова доза слід призначати 100 мг 1 раз на день. При добрій переносимості дози 100 мг пацієнтам, які потребують додаткового контролю глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (розрахункова ШКФ від 60 до У пацієнтів з порушенням ниркової функції середнього ступеня тяжкості рекомендується застосування препарату в початковій дозі 100 мг 1 раз на день. При добрій переносимості дози 100 мг пацієнтам, які потребують додаткового контролю глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Канагліфлозин не рекомендується застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня.ПередозуванняСимптоми: невідомі випадки передозування канагліфлозину. Одноразові дози канагліфлозину, які досягали 1600 мг у здорових осіб та 300 мг 2 рази на день протягом 12 тижнів у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, як правило, добре переносилися. Лікування: у разі передозування необхідно здійснювати звичайні підтримуючі заходи, наприклад, видаляти невсмоктану речовину із ШКТ, здійснювати клінічне спостереження та проводити підтримуюче лікування з урахуванням клінічного стану пацієнта. Канагліфлозин практично не виводився під час проведення 4-годинного діалізу. Не очікується, що канагліфлозин виводитиметься за допомогою перитонеального діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні. Застосування канагліфлозину у пацієнтів із цукровим діабетом типу 1 не вивчалося, тому протипоказано його застосування у цій категорії пацієнтів. Протипоказано застосування канагліфлозину при діабетичному кетоацидозі, у пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю або перебувають на діалізі, т.к. таке лікування не буде ефективним у цих клінічних випадках. Канцерогенність та мутагенність. Доклінічні дані не демонструють конкретну небезпеку для людини згідно з результатами фармакологічних досліджень безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, репродуктивної та онтогенетичної токсичності. Фертильність. Вплив канагліфлозину на фертильність у людини не вивчений. Впливу на фертильність у ході досліджень на тваринах не спостерігалося. Гіпоглікемія при одночасному застосуванні з іншими гіпоглікемічними препаратами. Було показано, що застосування канагліфлозину як монотерапія або доповнення до гіпоглікемічних засобів (застосування яких не супроводжується розвитком гіпоглікемії) рідко призводило до розвитку гіпоглікемії. Відомо, що інсулін та гіпоглікемічні засоби, що підсилюють його секрецію (наприклад похідні сульфонілсечовини), викликають розвиток гіпоглікемії. При застосуванні канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що посилюють його секрецію (наприклад, похідні сульфонілсечовини), частота гіпоглікемії була вищою, ніж при застосуванні плацебо. Таким чином, щоб зменшити ризик гіпоглікемії, рекомендується зниження дози інсуліну або засобів, що посилюють його секрецію. Зниження внутрішньосудинного обсягу. Канагліфлозин має сечогінну дію за рахунок збільшення виведення глюкози нирками, викликаючи осмотичний діурез, що може призвести до зниження внутрішньосудинного об'єму. У клінічних дослідженнях канагліфлозину збільшення частоти небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (наприклад, постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або артеріальна гіпотензія), частіше спостерігалося протягом перших 3 місяців при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг. До пацієнтів, які можуть бути більш сприйнятливими до небажаних реакцій, пов'язаних зі зниженням внутрішньосудинного об'єму, відносяться пацієнти, які отримують петлеві діуретики, пацієнти з порушенням функції ночей середнього ступеня тяжкості та пацієнти віком >75 років. Пацієнти повинні повідомляти про клінічні симптоми зниження внутрішньосудинного обсягу. Ці несприятливі реакції нерідко призводили до припинення застосування канагліфлозину і часто при продовженні прийому канагліфлозину коригувалися зміною схеми прийому гіпотензивних препаратів (в т.ч. діуретиків). У пацієнтів зі зниженням внутрішньосудинного об'єму слід забезпечити коригування цього стану до початку лікування канагліфлозином. Протягом перших 6 тижнів лікування канагліфлозином спостерігалися випадки незначного середнього зниження розрахункової ШКФ внаслідок зниження внутрішньосудинного обсягу. У пацієнтів, схильних до більшого зниження внутрішньосудинного об'єму, як зазначено вище, іноді спостерігалося більш значне зниження СКФ (>30%), яке згодом дозволялося і зрідка вимагало перерв у лікуванні канагліфлозином. Грибкові інфекції статевих органів. У клінічних дослідженнях частота кандидозного вульвовагініту (в т.ч. вульвовагініту та вульвовагінальних грибкових інфекцій) була вищою у жінок, які отримували канагліфлозин, порівняно з групою плацебо. Пацієнтки з кандидозним вульвовагінітом в анамнезі, які отримували терапію канагліфлозином, були більш схильні до розвитку цієї інфекції. Серед пацієнток, які отримували лікування канагліфлозином, у 2,3% відзначали більше одного епізоду розвитку інфекції. Більшість повідомлень про кандидозний вульвовагініт стосувалися перших 4 місяців після початку лікування канагліфлозином. 0,7% всіх пацієнток припинили прийом канагліфлозину у зв'язку з кандидозним вульвовагінітом. Діагноз кандидозного вульвовагініту, як правило, встановлювався лише на основі симптомів. У клінічних дослідженнях відзначалася ефективність місцевого або перорального протигрибкового лікування, призначеного лікарем або прийнятого самостійно, на фоні терапії канагліфлозином. У ході клінічних досліджень кандидозний баланіт або баланопостит відзначався частіше у пацієнтів, які отримували лікування канагліфлозином у дозах 100 та 300 мг порівняно з групою плацебо. Баланіт або баланопостит розвивався насамперед у чоловіків, яким не проводилося обрізання, і частіше розвивався у чоловіків з баланітом або баланопоститом в анамнезі. У 0,9% пацієнтів, які отримували лікування канагліфлозином, відзначали більше одного епізоду інфекції. 0,5% всіх пацієнтів припинили прийом канагліфлозину у зв'язку з кандидозним баланітом або баланопоститом.У клінічних дослідженнях в більшості випадків інфекцію лікували місцевими протигрибковими засобами, призначеними лікарем або прийнятими самостійно, на тлі терапії, що триває, канагліфлозином. Повідомлялося про поодинокі випадки фімозу, іноді проводилася операція обрізання. Переломи кісток. У дослідженні серцево-судинних наслідків у 4327 пацієнтів з діагностованим серцево-судинним захворюванням або високим серцево-судинним ризиком поширеність виникнення переломів кісток склала 16,3; 16,4 та 10,8 на 1000 пацієнто-років застосування препарату Інвокана® у дозах 100 та 300 мг та плацебо відповідно. Дисбаланс щодо поширеності переломів виник у перші 26 тижнів терапії. У сукупному аналізі інших досліджень препарату Інвокана®, до яких було включено близько 5800 пацієнтів із цукровим діабетом із загальної популяції, поширеність виникнення переломів кісток становила 10,8; 12 та 14,1 на 1000 пацієнто-років застосування препарату Інвокана® у дозах 100 та 300 мг та плацебо відповідно. Протягом 104 тижнів лікування канагліфлозин не впливав на мінеральну щільність кісткової тканини. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Не було встановлено, що канагліфлозин може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, пацієнти повинні бути обізнані про ризик виникнення гіпоглікемії у разі застосування канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або препаратами, що посилюють його секрецію, про підвищений ризик розвитку небажаних реакцій, пов'язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об'єму (постуральне запаморочення). керувати транспортними засобами та механізмами при розвитку небажаних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: канагліфлозин гемігідрат - 102/306 мг (еквівалентно 100/300 мг канагліфлозину); ядро: МКЦ - 39,26/117,78 мг; лактоза безводна – 39,26/117,78 мг; кроскармелоза натрію - 12/36 мг; гіпоролоза - 6/18 мг; магнію стеарат – 1,48/4,44 мг; оболонка плівкова: барвник Opadry II 85F92209 жовтий (до складу входять полівініловий спирт, частково гідролізований - 40%, титану діоксид - 24,25%, макрогол 3350 - 20,2%, тальк - 14,8%, заліза оксид жовтий) - 0,75%) - 8 мг/барвникOpadry II 85F18422 білий (до складу входять полівініловий спирт, частково гідролізований - 40%, титану діоксид - 25%, макрогол 3350 - 20,2%, тальк - 14,8%) - 18 мг. Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 100 мг та 300 мг. За 10 табл. у ПВХ/алюмінієвих блістерах. 1, 3, 9 чи 10 бл. у картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою, 100 мг: капсулоподібні, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням на одній зі сторін CFZ, а на іншій - 100. Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 300 мг: капсулоподібні, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з гравіюванням на одній із сторін CFZ, а на іншій - 300. На поперечному розрізі ядро ​​- таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаФармакокінетика канагліфлозину у здорових суб'єктів подібна з фармакокінетикою канагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2. Після одноразового прийому внутрішньо канагліфлозину в дозах 100 і 300 мг здоровими добровольцями він швидко всмоктується, Tmax в 2 Cmax та AUC канагліфлозину збільшуються дозопропорційно при застосуванні препарату у дозах від 50 до 300 мг. Здається кінцевий T1/2 становить 10,6 і 13,1 год при застосуванні канагліфлозину в дозах 100 і 300 мг відповідно. Рівноважний стан досягається через 4-5 днів після початку терапії канагліфлозином у дозі 100 або 300 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика канагліфлозину не залежить від часу, накопичення препарату в плазмі досягає 36% після багаторазового прийому. Всмоктування Середня абсолютна біодоступність канагліфлозину становить приблизно 65%. Вживання їжі з високим вмістом жирів не впливало на фармакокінетику канагліфлозину; тому канагліфлозин можна приймати як разом із їжею, так і без неї. Однак з урахуванням здатності канагліфлозину знижувати підвищення постпрандіальної глікемії внаслідок уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику, рекомендується приймати канагліфлозин перед першим вживанням їжі. Розподіл Середній Vss канагліфлозину після одноразової внутрішньовенної інфузії у здорових осіб становить 119 л, що свідчить про великий розподіл у тканинах. Канагліфлозин значною мірою пов'язується з білками плазми (99%), переважно з альбуміном. Зв'язок з білками не залежить від концентрації канагліфлозину в плазмі і значно не змінюється у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Метаболізм О-глюкуронування є основним шляхом метаболізму канагліфлозину. Глюкуронування відбувається в основному за участю UGT1A9 та UGT2B4 до двох неактивних О-глюкуронідних метаболітів. СУР3А4-опосередкований (окисний) метаболізм канагліфлозину в організмі людини мінімальний (приблизно 7%). Виведення Після прийому одноразової дози 14С-канагліфлозину перорально здоровими добровольцями 41,5; 7 і 3,2% введеної радіоактивної дози виявлялися в калі у вигляді канагліфлозину, гідроксильованого метаболіту та О-глюкуронідного метаболіту відповідно. Кишково-печінкова циркуляція канагліфлозину була незначною. Приблизно 33% введеної радіоактивної дози було виявлено у сечі, переважно у вигляді О-глюкуронідних метаболітів (30,5%). Менше 1% дози виводилося як незміненого канагліфлозину нирками. Нирковий кліренс при застосуванні канагліфлозину у дозах 100 та 300 мг варіював від 1,3 до 1,55 мл/хв. Канагліфлозин відноситься до препаратів з низьким кліренсом, середній системний кліренс становить приблизно 192 мл/хв у здорових осіб після внутрішньовенного введення. Особливі групи пацієнтів Порушення функції нирок. Ниркова недостатність не впливала на Cmax канагліфлозину. Порівняно зі здоровими добровольцями, сироватковий показник AUC канагліфлозину збільшувався приблизно на 15, 29 та 53% у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно, але був однаковий у здорових добровольців та пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю. Це підвищення AUC канагліфлозину не було розцінене як клінічно значуще. Не рекомендується застосування канагліфлозину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, що перебувають на діалізі, т.к. не очікується, що канагліфлозин буде ефективним у цих пацієнтів. Виведення канагліфлозину за допомогою діалізу було мінімальним. Порушення функції печінки. У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, після застосування канагліфлозину в дозі 300 мг одноразово у пацієнтів з порушенням функції печінки класу А за шкалою Чайлд-П'ю (порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості) показники Cmax та AUC∞ підвищувалися на 7 та 10 ; знижувалися на 4% і підвищувалися на 11% відповідно у пацієнтів з порушенням функції печінки класу В за шкалою Чайлд-П'ю (середнього ступеня тяжкості). Ці відмінності не оцінюються як клінічно значущі. Корекція дози у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібна. Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) відсутній, тому протипоказано застосування канагліфлозину у цієї групи пацієнтів. Літні пацієнти (>65 років). Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не справляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику канагліфлозину. Діти ( Інші групи пацієнтів. Корекція дози з урахуванням статі, раси/етнічної приналежності або індексу маси тіла не потрібна. Ці характеристики не мали клінічно значущого ефекту на фармакокінетику канагліфлозину, згідно з результатами фармакокінетичного популяційного аналізу.ФармакодинамікаМеханізм дії Було показано, що у пацієнтів з цукровим діабетом має місце підвищена ребсорбція ниркової глюкози, що може сприяти стійкому підвищенню концентрації глюкози. Натрій-глюкозний котранспортер 2-го типу (SGLT2), що експресується в проксимальних ниркових канальцях, відповідальний за більшу частину реабсорбції глюкози з просвіту канальця. Канагліфлозин є інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу. Інгібуючи SGLT2, канагліфлозин зменшує реабсорбцію минулої фільтрації глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози (ППГ), тим самим підвищуючи виведення глюкози нирками, що призводить до зниження концентрації глюкози в плазмі крові за допомогою інсуліннезалежного механізму у пацієнтів з цукровим. нирками за допомогою інгібування SGLT2 також призводить до осмотичного діурезу,сечогінний ефект спричиняє зниження сАД; збільшення виведення глюкози нирками призводить до втрати калорій та, як наслідок, зниження маси тіла. У дослідженнях III фази застосування канагліфлозину в дозі 300 мг до їди призводило до більш вираженого зниження постпрандіального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні дози 100 мг. Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.У дослідженнях III фази застосування канагліфлозину в дозі 300 мг до їди призводило до більш вираженого зниження постпрандіального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні дози 100 мг. Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.У дослідженнях III фази застосування канагліфлозину в дозі 300 мг до їди призводило до більш вираженого зниження постпрандіального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні дози 100 мг. Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.Цей ефект може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторно високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечника до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). У дослідженнях виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину. Фармакодинамічні ефекти У ході клінічних досліджень після одноразового та багаторазового перорального прийому канагліфлозину пацієнтами з цукровим діабетом типу 2 нирковий поріг для глюкози дозозалежно зменшувався, виведення глюкози нирками збільшувалося. Початкове значення ниркового порогу для глюкози становило близько 13 ммоль/л, максимальне зниження 24-годинного середнього ниркового порогу глюкози спостерігалося при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг 1 раз на день і становило від 4 до 5 ммоль/л, що свідчить про низький ризик. гіпоглікемії на фоні лікування. У ході клінічного дослідження застосування канагліфлозину в дозах від 100 до 300 мг 1 раз на день пацієнтами з цукровим діабетом типу 2 протягом 16 днів зниження ниркового порогу для глюкози та збільшення виведення глюкози нирками було постійним.При цьому концентрація глюкози в плазмі знижувалася дозозалежно в перший день застосування з подальшим стійким зниженням концентрації глюкози в плазмі натще і після їжі. Застосування канагліфлозину одноразово в дозі 300 мг перед прийомом змішаної їжі пацієнтами з цукровим діабетом типу 2 викликало затримку всмоктування глюкози в кишечнику та зниження постпрандіальної глікемії за допомогою ниркового та позаниркового механізмів. У ході клінічних досліджень 60 здорових добровольців отримували одноразово перорально канагліфлозин у дозі 300 мг, канагліфлозин у дозі 1200 мг (у 4 рази вище максимальної рекомендованої дози), моксифлоксацин та плацебо. Не було відзначено значних змін інтервалу QTc ні при застосуванні канагліфлозину у рекомендованій дозі 300 мг, ні при застосуванні канагліфлозину у дозі 1200 мг. При застосуванні канагліфлозину в дозі 1200 мг Cmax канагліфлозину в плазмі крові була приблизно в 1,4 рази вищою за рівноважну максимальну концентрацію після прийому канагліфлозину в дозі 300 мг один раз на день. Глікемія натще У ході клінічних досліджень застосування канагліфлозину як монотерапії або доповнення до терапії одним або двома пероральними гіпоглікемічними препаратами призводило до середньої зміни глікемії натще від вихідного рівня порівняно з плацебо від -1,2 до -1,9 ммоль/л при застосуванні канагліфлозину в дозі. 100 мг і від -1,9 до -2,4 ммоль/л - при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг відповідно. Цей ефект був близьким до максимального після першого дня терапії та зберігався протягом усього періоду лікування. Постпрандіальна глікемія У ході клінічних досліджень застосування канагліфлозину як монотерапії або додаткової терапії до одного або двох пероральних гіпоглікемічних засобів проводився вимірювання постпрандіальної глікемії після проведення тесту толерантності до глюкози зі стандартизованим змішаним сніданком. Застосування канагліфлозину призводило до середнього зниження рівня постпрандіальної глікемії порівняно з вихідним рівнем по відношенню до плацебо від −1,5 до −2,7 ммоль/л – при застосуванні канагліфлозину у дозі 100 мг та від −2,1 до −3,5 ммоль/л - при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг відповідно, у зв'язку зі зниженням концентрації глюкози до їжі та зниженням коливань рівня постпрандіальної глікемії. Функція бета-клітин Дослідження застосування канагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 вказують на покращення функції бета-клітин, згідно з даними оцінки моделі гомеостазу щодо функції бета-клітин (homeostatic mode 1–2 assessment index %B; HOMA2-%B) та покращення швидкості секреції інсуліну під час проведення тесту толерантності до глюкози зі змішаним сніданком.Показання до застосуванняЦукровий діабет типу 2 у дорослих у поєднанні з дієтою та фізичними вправами для покращення глікемічного контролю (як монотерапія, у складі комбінованої терапії з іншими гіпоглікемічними препаратами, включаючи інсулін).Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до канагліфлозину або будь-якої допоміжної речовини препарату; цукровий діабет типу 1; діабетичний кетоацидоз; тяжка ниркова недостатність; тяжка печінкова недостатність; вагітність; період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років.Вагітність та лактаціяДосліджень застосування канагліфлозину у вагітних жінок не проводилось. Дослідження на тваринах не вказують на пряму або непряму несприятливу токсичну дію щодо репродуктивної системи. Застосування канагліфлозину протипоказане у період вагітності. Протипоказано застосування канагліфлозину у жінок у період грудного вигодовування, оскільки згідно з доступними фармакодинамічними/токсикологічними даними, отриманими в ході доклінічних досліджень, канагліфлозин проникає у грудне молоко.Побічна діяДані про небажані реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень1 канагліфлозину з частотою >2%, систематизовані щодо кожної із систем органів, залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, З боку шлунково-кишкового тракту: часто - запор, спрага2, сухість у роті. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – поліурія та поллакіурія3, імперативні позиви до сечовипускання, інфекція сечових шляхів4, уросепсис. З боку статевих органів та молочної залози: часто – баланіт та баланопостит5, вульвовагінальний кандидоз6, вагінальні інфекції. 1 Включаючи монотерапію та доповнення до терапії метформіном, метформіном та похідними сульфонілсечовини, а також метформіном та піоглітазоном. 2 Категорія «спрага» включає термін «спрага», в цю категорію також відноситься термін «полідіпсія». 3 Категорія «поліурія» або поллакіурія включає терміни «поліурія» , в цю категорію також включені терміни «збільшення обсягу сечі, що виділяється, ніктурія». 4 Категорія «інфекції сечовивідних шляхів» включає термін інфекції сечовивідних шляхів, а також «цистит та інфекції нирок». 5 Категорія «баланіт» або «баланопостит» включає терміни «баланіт» і «баланопостит», а також «кандидозний баланіт» і «генітальні грибкові інфекції». 6 Категорія «вульвовагінальний кандидоз» включає терміни «вульвовагінальний кандидоз», «вульвовагінальні грибкові інфекції», «вульвовагініт», а також «вульвіт» і «генітальні грибкові інфекції». Іншими небажаними реакціями, що розвивалися у плацебо-контрольованих дослідженнях канагліфлозину з частотою Побічні реакції, пов'язані із зменшенням внутрішньосудинного обсягу Частота всіх небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія, зневоднення та непритомність), була 75 років відзначалася вища частота цих небажаних реакцій. При проведенні дослідження щодо серцево-судинних ризиків частота серйозних небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму, при застосуванні канагліфлозину не збільшувалася, випадки припинення лікування через розвиток небажаних реакцій цього типу були нечастими. Гіпоглікемія при застосуванні як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що посилюють його секрецію При застосуванні канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або похідними сульфонілсечовини про розвиток гіпоглікемії повідомлялося частіше. Це узгоджується з очікуваним збільшенням частоти гіпоглікемії у випадках, коли препарат, застосування якого не супроводжується розвитком даного стану, додають до інсуліну або препаратів, що посилюють його секрецію (наприклад, похідні сульфонілсечовини). Зміни лабораторних показників Підвищення концентрації сироваткового калію. Випадки підвищення концентрації калію в сироватці (>5,4 мЕкв/л і на 15% вище за вихідну концентрацію) відзначалися у 4,4% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 100 мг, у 7% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 300 мг, та у 4,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Зрідка відзначалося більш виражене підвищення концентрації калію в сироватці у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості, у яких раніше відзначалося підвищення концентрації калію та/або які отримували кілька препаратів, що знижують виведення калію (калійзберігаючі діуретики та інгібітори АПФ). Загалом підвищення концентрації калію було минущим і вимагало спеціального лікування. Підвищення концентрації креатиніну та сечовини сироватки. Протягом перших 6 тижнів після початку лікування відзначалося незначне середнє підвищення концентрації креатиніну. Частка пацієнтів із більш значним зниженням СКФ (>30%) порівняно з вихідним рівнем, що відзначалося на будь-якому етапі лікування, становила 2% – при застосуванні канагліфлозину у дозі 100 мг; 4,1% – при застосуванні препарату в дозі 300 мг та 2,1% – при застосуванні плацебо. Ці зниження ШКФ часто були скороминущими, при цьому до кінця дослідження подібне зниження ШКФ відзначалося у меншої кількості пацієнтів. Згідно з об'єднаним аналізом пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, частка пацієнтів із більш значним зниженням СКФ (>30%) порівняно з вихідним рівнем, що відзначався на будь-якому етапі лікування, склала 9,3% - при застосуванні канагліфлозину в дозі 100 мг, 12 ,2% – при застосуванні у дозі 300 мг, та 4,9% – при застосуванні плацебо.Після припинення прийому канагліфлозину ці зміни лабораторних показників зазнавали позитивної динаміки або поверталися до вихідного рівня. Підвищення концентрації ЛПНГ. Спостерігалося дозозалежне підвищення концентрації ЛПНЩ при застосуванні канагліфлозину. Середні зміни ЛПНГ у відсотках від вихідної концентрації порівняно з плацебо склали 0,11 ммоль/л (4,5%) та 0,21 ммоль/л (8%) при застосуванні канагліфлозину у дозах 100 та 300 мг відповідно. Середні вихідні значення концентрації ЛПНГ становили 2,76; 2,7 та 2,83 ммоль/л при застосуванні канагліфлозину у дозах 100 та 300 мг та плацебо відповідно. Підвищення концентрації гемоглобіну. При застосуванні канагліфлозину в дозах 100 та 300 мг спостерігалося невелике підвищення середньої процентної зміни концентрації гемоглобіну від вихідного рівня (3,5 та 3,8% відповідно) порівняно з незначним зниженням у групі плацебо (−1,1%). Спостерігалося порівнянне невелике підвищення середньої відсоткової зміни кількості еритроцитів та гематокриту від вихідного рівня. У більшості пацієнтів спостерігалося підвищення концентрації гемоглобіну (>20 г/л), що мало місце у 6% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 100 мг, у 5,5% пацієнтів, які отримували канагліфлозин у дозі 300 мг, та у 1% пацієнтів, отримували плацебо. Більшість значень залишалося у межах норми. Зниження сироваткової концентрації сечової кислоти. При застосуванні канагліфлозину в дозах 100 та 300 мг спостерігалося помірне зниження середньої концентрації сечової кислоти від вихідного рівня (-10,1 та -10,6% відповідно) порівняно з плацебо, при застосуванні якого спостерігалося невелике підвищення середньої концентрації від вихідної (1, 9%). Зниження сироваткової концентрації сечової кислоти в групах канагліфлозину було максимальним або близьким до максимального на 6 тижні і зберігалося протягом терапії. Відзначалося скороминуще підвищення концентрації сечової кислоти у сечі. За результатами об'єднаного аналізу застосування канагліфлозину в дозах 100 та 300 мг було показано, що частота випадків нефролітіазу не була підвищена. Безпека щодо ССС. Не було виявлено збільшення серцево-судинного ризику при застосуванні канагліфлозину порівняно із групою плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські взаємодії (дані in vitro) Канагліфлозин не індукував експресію ізоферментів системи CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 та 1А2) у культурі людських гепатоцитів. Він також не інгібував ізоферменти цитохрому Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 або 2E1) і слабко інгібував CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 згідно з лабораторними дослідженнями із застосуванням мікросом печінки. У дослідженнях in vitro було показано, що канагліфлозин є субстратом ферментів UGTIA9 та UGT2B4, що метаболізують ЛС, та лікарських переносників Р-глікопротеїну (P-gp) та MRP2. Канагліфлозин є слабким інгібітором Pgp. Канагліфлозин мінімально піддається окисному метаболізму. Таким чином, клінічно значущий вплив інших ЛЗ на фармакокінетику канагліфлозину за допомогою системи цитохрому Р450 є малоймовірним. Дія інших ЛЗ на канагліфлозин Клінічні дані вказують, що ризик значних взаємодій із супутніми препаратами низький. Препарати, що індукують ферменти сімейства УДФ-глюкуронілтрансфераз (UGT) та лікарські переносники. Одночасне застосування з рифампіцином, неселективним індуктором низки ферментів сімейства UGT та лікарських переносників, у т.ч. UGT1А9, UGT2B4, P-gp та MRP2, знижувало експозицію канагліфлозину. Зниження експозиції канагліфлозину може призводити до зниження його ефективності. Якщо потрібне призначення індуктора ферментів сімейства UGT і лікарських переносників (наприклад рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, ритонавір) одночасно з канагліфлозином, необхідно контролювати концентрацію глікованого гемоглобіну НbА1с у пацієнтів, які отримують канагліфлозин у дозі 10 до 300 мг 1 раз на день, якщо необхідний додатковий контроль глікемії. Препарати, що інгібують ферменти сімейства UGT та лікарські переносники. Пробенецид. Спільне застосування канагліфлозину з пробенецидом, неселективним інгібітором декількох ферментів сімейства UGT та лікарських переносників, включаючи UGT1A9 та MRP2, не впливало на фармакокінетику канагліфлозину. Оскільки канагліфлозин піддається глюкуронування двома різними ферментами сімейства UGT, і глюкуронування характеризується високою активністю/низькою афінністю, розвиток клінічно значущої дії інших препаратів на фармакокінетику канагліфлозину за допомогою глюкуронування малоймовірний. Циклоспорин. Клінічно значуща фармакокінетична взаємодія при одночасному застосуванні канагліфлозину з циклоспорином, інгібітором P-gp, CYP3A та кількох лікарських переносників, у т.ч. MRP2 не спостерігалося. Відзначався розвиток невиражених транзиторних припливів при одночасному застосуванні канагліфлозину та циклоспорину. Коригування дози канагліфлозину не рекомендується. Не очікуються суттєві лікарські взаємодії з іншими інгібіторами P-gp. Вплив спільного застосування на експозицію канагліфлозину Супутні препарати Доза супутніх препаратів 1 Доза канагліфлозину 1 Відношення середніх геометричних (відношення показників при призначенні супутнього лікування/без нього) Відсутність ефекту = 1 AUC 2 (90% ДІ) C max (90% ДІ) У таких випадках не потрібне коригування дози канагліфлозину. Циклоспорин 400 мг 300 мг 1 раз на день протягом 8 днів 1,23 (1,19-1,27) 1,01 (0,91-1,11) Етинілестрадіол і 0,03 мг 200 мг 1 раз на день протягом 6 днів 0,91 (0,88-0,94) 0,92 (0,84-0,99) Левоноргестрел 0,15 мг Гідрохлоротіазид 25 мг 1 раз на день протягом 35 днів 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів 1,12 (1,08-1,17) 1,15 (1,06-1,25) Метформін 2000 мг 300 мг 1 раз на день протягом 8 днів 1,10 (1,05-1,15) 1,05 (0,96-1,16) Пробенецид 500 мг 2 рази на день протягом 3 днів 300 мг 1 раз на день протягом 17 днів 1,21 (1,16-1,25) 1,13 (1-1,28) ріфампіцин 600 мг 1 раз на день протягом 8 днів 300 мг 0,49 (0,44-0,54) 0, 72 (0,61-0,84) 1Одиничні дози, якщо не зазначено інше. 2AUCinf для препаратів, що призначаються у вигляді одноразових доз, та AUC24 – для препаратів, що призначаються у вигляді множинних доз. Вплив канагліфлозину на інші препарати У клінічних дослідженнях канагліфлозин не чинив значний вплив на фармакокінетику метформіну, пероральних контрацептивів (етнілестрадіолу (ЕЕ) та левоноргестрелу), глибенкламіду, симвастатину, парацетамолу або варфарину, з урахуванням даних , CYP2C9, CYP2C8 та органічного катіонного переносника (ОКТ). Дігоксин. Канагліфлозин незначно впливав на плазмові концентрації дигоксину. За пацієнтами, які приймають дигоксин, слід проводити належне спостереження. Вплив канагліфлозину на експозицію супутніх препаратів Супутні препарати Доза супутніх препаратів 1 Доза канагліфлозину 1 Відношення середніх геометричних (відношення показників при призначенні супутнього лікування/без нього) Відсутність ефекту = 1 Визна. речовина/метаболіт/показник AUC 2 (90% ДІ) C max (90% ДІ) У таких випадках не потрібне коригування доз супутніх препаратів Дігоксин 0,5 мг 1 раз на перший день, потім 0,25 мг 1 раз на день протягом 6 днів 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів дигоксин 1,2 (1,12-1,28) 1,361 (1,21-1,53) Етинілестрадіол і 0,03 мг 200 мг 1 раз на день протягом 6 днів етинілестрадіол 1,07 (0,99-1,15) 1,22 (1,1-1,35) Левоноргестрел 0,15 мг левоноргестрел 1,06 (1-1,13) 1,22 (1,11-1,35) Глібенкламід 1,25 мг 200 мг 1 раз на день протягом 6 днів глибенкламід 1,02 (0,98-1,07) 0,93 (0,85-1,01) 3-цис-гідроксиглибенкламід 1,01 (0,96-1,07) 0,99 (0,91-1,08) 3-транс-гідроксиглибенкламід 1,03 (0,97-1,07) 0,96 (0,88-1,04) Гідрохлоротіазид 25 мг 1 раз на день протягом 35 днів 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів гідрохлортіазид 0,99 (0,95-1,04) 0,94 (0,87-1,01) Метформін 2000 мг 300 мг 1 раз на день протягом 8 днів метформін 1,2 (1,08-1,34) 1,06 (0,93-1,2) Парацетамол 1000 мг 300 мг 2 рази на день протягом 25 днів парацетамол 1,06 3 (0,98-1,14) 1 (0,92-1,09) Симвастатин 40 мг 300 мг 1 раз на день протягом 7 днів симвастатин 1,12 (0,94-1,33) 1,09 (0,91-1,31) симвастатинова кислота 1,18 (1,03-1,35) 1,26 (1,1-1,45 Варфарін 30 мг 300 мг 1 раз на день протягом 12 днів (R)-варфарин 1,01 (0,96-1,06) 1,03 (0,94-1,13) (S)-варфарин 1,06 (1-1,12) 1,01 (0,9-1,13) МНО 11 (0,98-1,03) 1,05 (0,99-1,12 1Одиничні дози, якщо не зазначено інше. 2AUCinf для препаратів, що призначаються у вигляді одноразових доз, та AUC24h – для препаратів, що призначаються у вигляді множинних доз. 3 AUC0-12h.Спосіб застосування та дозиВсередину 1 раз на день бажано до сніданку. Дорослі (≥18 років). Рекомендована доза канагліфлозину становить 100 або 300 мг 1 раз на день; прийом переважно здійснювати до сніданку. При застосуванні канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що посилюють його секрецію (наприклад, похідними сульфонілсечовини), для зменшення ризику гіпоглікемії може розглядатися можливість застосування нижчих доз вищезазначених препаратів. Канагліфлозин має сечогінну дію. У пацієнтів, які отримували діуретики, пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) від 30 до 75 років відзначався частіший розвиток небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного обсягу, наприклад постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або артеріальна). Таким чином, у цих пацієнтів рекомендується застосування канагліфлозину у початковій дозі 100 мг 1 раз на день. У пацієнтів з ознаками гіповолемії рекомендується коригування цього стану на початок лікування канагліфлозином. У пацієнтів, які отримують канагліфлозин у дозі 100 мг, з хорошою переносимістю, які потребують додаткового контролю глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Пропуск дози У разі пропуску дози її слід прийняти якнайшвидше; однак, не слід приймати подвійну дозу протягом одного дня. Особливі категорії пацієнтів Діти віком до 18 років. Безпека та ефективність застосування канагліфлозину у дітей не вивчалися. Літні пацієнти. Пацієнтам у віці >75 років як початкова доза слід призначати 100 мг 1 раз на день. При добрій переносимості дози 100 мг пацієнтам, які потребують додаткового контролю глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (розрахункова ШКФ від 60 до У пацієнтів з порушенням ниркової функції середнього ступеня тяжкості рекомендується застосування препарату в початковій дозі 100 мг 1 раз на день. При добрій переносимості дози 100 мг пацієнтам, які потребують додаткового контролю глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Канагліфлозин не рекомендується застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня.ПередозуванняСимптоми: невідомі випадки передозування канагліфлозину. Одноразові дози канагліфлозину, які досягали 1600 мг у здорових осіб та 300 мг 2 рази на день протягом 12 тижнів у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, як правило, добре переносилися. Лікування: у разі передозування необхідно здійснювати звичайні підтримуючі заходи, наприклад, видаляти невсмоктану речовину із ШКТ, здійснювати клінічне спостереження та проводити підтримуюче лікування з урахуванням клінічного стану пацієнта. Канагліфлозин практично не виводився під час проведення 4-годинного діалізу. Не очікується, що канагліфлозин виводитиметься за допомогою перитонеального діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗагальні. Застосування канагліфлозину у пацієнтів із цукровим діабетом типу 1 не вивчалося, тому протипоказано його застосування у цій категорії пацієнтів. Протипоказано застосування канагліфлозину при діабетичному кетоацидозі, у пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю або перебувають на діалізі, т.к. таке лікування не буде ефективним у цих клінічних випадках. Канцерогенність та мутагенність. Доклінічні дані не демонструють конкретну небезпеку для людини згідно з результатами фармакологічних досліджень безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, репродуктивної та онтогенетичної токсичності. Фертильність. Вплив канагліфлозину на фертильність у людини не вивчений. Впливу на фертильність у ході досліджень на тваринах не спостерігалося. Гіпоглікемія при одночасному застосуванні з іншими гіпоглікемічними препаратами. Було показано, що застосування канагліфлозину як монотерапія або доповнення до гіпоглікемічних засобів (застосування яких не супроводжується розвитком гіпоглікемії) рідко призводило до розвитку гіпоглікемії. Відомо, що інсулін та гіпоглікемічні засоби, що підсилюють його секрецію (наприклад похідні сульфонілсечовини), викликають розвиток гіпоглікемії. При застосуванні канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що посилюють його секрецію (наприклад, похідні сульфонілсечовини), частота гіпоглікемії була вищою, ніж при застосуванні плацебо. Таким чином, щоб зменшити ризик гіпоглікемії, рекомендується зниження дози інсуліну або засобів, що посилюють його секрецію. Зниження внутрішньосудинного обсягу. Канагліфлозин має сечогінну дію за рахунок збільшення виведення глюкози нирками, викликаючи осмотичний діурез, що може призвести до зниження внутрішньосудинного об'єму. У клінічних дослідженнях канагліфлозину збільшення частоти небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (наприклад, постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або артеріальна гіпотензія), частіше спостерігалося протягом перших 3 місяців при застосуванні канагліфлозину в дозі 300 мг. До пацієнтів, які можуть бути більш сприйнятливими до небажаних реакцій, пов'язаних зі зниженням внутрішньосудинного об'єму, відносяться пацієнти, які отримують петлеві діуретики, пацієнти з порушенням функції ночей середнього ступеня тяжкості та пацієнти віком >75 років. Пацієнти повинні повідомляти про клінічні симптоми зниження внутрішньосудинного обсягу. Ці несприятливі реакції нерідко призводили до припинення застосування канагліфлозину і часто при продовженні прийому канагліфлозину коригувалися зміною схеми прийому гіпотензивних препаратів (в т.ч. діуретиків). У пацієнтів зі зниженням внутрішньосудинного об'єму слід забезпечити коригування цього стану до початку лікування канагліфлозином. Протягом перших 6 тижнів лікування канагліфлозином спостерігалися випадки незначного середнього зниження розрахункової ШКФ внаслідок зниження внутрішньосудинного обсягу. У пацієнтів, схильних до більшого зниження внутрішньосудинного об'єму, як зазначено вище, іноді спостерігалося більш значне зниження СКФ (>30%), яке згодом дозволялося і зрідка вимагало перерв у лікуванні канагліфлозином. Грибкові інфекції статевих органів. У клінічних дослідженнях частота кандидозного вульвовагініту (в т.ч. вульвовагініту та вульвовагінальних грибкових інфекцій) була вищою у жінок, які отримували канагліфлозин, порівняно з групою плацебо. Пацієнтки з кандидозним вульвовагінітом в анамнезі, які отримували терапію канагліфлозином, були більш схильні до розвитку цієї інфекції. Серед пацієнток, які отримували лікування канагліфлозином, у 2,3% відзначали більше одного епізоду розвитку інфекції. Більшість повідомлень про кандидозний вульвовагініт стосувалися перших 4 місяців після початку лікування канагліфлозином. 0,7% всіх пацієнток припинили прийом канагліфлозину у зв'язку з кандидозним вульвовагінітом. Діагноз кандидозного вульвовагініту, як правило, встановлювався лише на основі симптомів. У клінічних дослідженнях відзначалася ефективність місцевого або перорального протигрибкового лікування, призначеного лікарем або прийнятого самостійно, на фоні терапії канагліфлозином. У ході клінічних досліджень кандидозний баланіт або баланопостит відзначався частіше у пацієнтів, які отримували лікування канагліфлозином у дозах 100 та 300 мг порівняно з групою плацебо. Баланіт або баланопостит розвивався насамперед у чоловіків, яким не проводилося обрізання, і частіше розвивався у чоловіків з баланітом або баланопоститом в анамнезі. У 0,9% пацієнтів, які отримували лікування канагліфлозином, відзначали більше одного епізоду інфекції. 0,5% всіх пацієнтів припинили прийом канагліфлозину у зв'язку з кандидозним баланітом або баланопоститом.У клінічних дослідженнях в більшості випадків інфекцію лікували місцевими протигрибковими засобами, призначеними лікарем або прийнятими самостійно, на тлі терапії, що триває, канагліфлозином. Повідомлялося про поодинокі випадки фімозу, іноді проводилася операція обрізання. Переломи кісток. У дослідженні серцево-судинних наслідків у 4327 пацієнтів з діагностованим серцево-судинним захворюванням або високим серцево-судинним ризиком поширеність виникнення переломів кісток склала 16,3; 16,4 та 10,8 на 1000 пацієнто-років застосування препарату Інвокана® у дозах 100 та 300 мг та плацебо відповідно. Дисбаланс щодо поширеності переломів виник у перші 26 тижнів терапії. У сукупному аналізі інших досліджень препарату Інвокана®, до яких було включено близько 5800 пацієнтів із цукровим діабетом із загальної популяції, поширеність виникнення переломів кісток становила 10,8; 12 та 14,1 на 1000 пацієнто-років застосування препарату Інвокана® у дозах 100 та 300 мг та плацебо відповідно. Протягом 104 тижнів лікування канагліфлозин не впливав на мінеральну щільність кісткової тканини. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Не було встановлено, що канагліфлозин може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, пацієнти повинні бути обізнані про ризик виникнення гіпоглікемії у разі застосування канагліфлозину як доповнення до терапії інсуліном або препаратами, що посилюють його секрецію, про підвищений ризик розвитку небажаних реакцій, пов'язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об'єму (постуральне запаморочення). керувати транспортними засобами та механізмами при розвитку небажаних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему