Дерматология МСД

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: каспофунгіну ацетат 60,6 мг (еквівалент каспофунгіну у вигляді безводної основи 54,6 мг)* або 83,9 мг (еквівалент каспофунгіну у вигляді безводної основи 75,6 мг)*; допоміжні речовини: сахароза 39,0 мг або 54,0 мг, манітол 26,0 мг або 36,0 мг, оцтова льодяна кислота 2,0 мг або 2,7 мг, натрію гідроксид qs до pH 6,0. * - включаючи надлишок для забезпечення відповідного дозування активної речовини (50 мг та 70 мг відповідно). По 50 мг або 70 мг каспофунгіну у флаконі з безбарвного скла тип I (USP) місткістю 10 мл, закупореним гумовою пробкою, ущільненою зверху алюмінієвим ковпачком з пластмасовою кришечкою, що відривається. Один флакон разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиТверда ліофілізована маса від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротигрибковий засіб.ФармакокінетикаРозподіл Після одноразової внутрішньовенної інфузії протягом 1 години концентрація каспофунгіну у плазмі знижується багатофазно. Відразу після інфузії настає коротка α-фаза, за якою слідує β-фаза з періодом напіввиведення (Т1/2) від 9 до 11 годин, яка є головною характеристикою профілю розподілу препарату та має чітку логарифмічно-лінійну залежність між 6 та 48 годинами після введення . За цей період концентрація препарату у плазмі суттєво знижується. Також є додаткова γ-фаза з Т1/2 від 40 до 50 годин. Розподіл більшою мірою, ніж екскреція або біотрансформація, впливає на плазмовий кліренс. Каспофунгін значною мірою пов'язується з білками плазми (приблизно на 97%) при мінімальному зв'язуванні з еритроцитами.Близько 92% міченого [3Н]-каспофунгіну ацетату виявляється у тканинах через 36-48 годин після введення разової дози 70 мг. Протягом перших 30 годин після введення екскреція та біотрансформація каспофунгіну незначні. Метаболізм Каспофунгін повільно метаболізується шляхом гідролізу та N-ацетилювання з утворенням пептидної сполуки з відкритим кільцем. У пізніші терміни (через 5 і більше днів після введення разової дози міченого [3Н] каспофунгіну ацетату) у плазмі відзначається низький рівень (менше 7 пкмоль/мг білка або 1,3% або менше від введеної дози препарату) ковалентно пов'язаного з міченим білками [3Н] каспофунгіну ацетату, що обумовлено утворенням двох активних проміжних продуктів розпаду каспофунгіну. У ході подальшого процесу метаболізму, включаючи гідроліз до складових амінокислот та їх похідних, з утворенням дигідроксигомотирозину та N-ацетил-дигідроксигомотирозину. Ці похідні тирозину виявляють лише у сечі, що вказує на високий нирковий кліренс цих метаболітів. Виведення Виведенню з організму піддається близько 75% препарату (фармакокінетичне дослідження з радіоактивно міченим каспофунгіном): 41% із сечею та 34% із фекаліями. Концентрації в плазмі мітки та каспофунгіну протягом перших 24-48 годин після введення дози не розрізняються, потім концентрація препарату знижується швидше, причому зниження його концентрації нижче за рівень кількісного визначення спостерігається через 6-8 днів після введення дози, а радіоактивної мітки - через 22, 3 тижні. Невелика кількість каспофунгіну виділяється у незміненому вигляді із сечею (приблизно 1,4% дози). Нирковий кліренс вихідного препарату низький і становить приблизно 0,15 мл/хв. Фармакокінетичні особливості в окремих груп пацієнтів Залежно від статевої приналежності Концентрація каспофунгіну у плазмі у здорових чоловіків та жінок у 1-й день після введення разової дози 70 мг однакова. Після 13 щоденних введень по 50 мг концентрація каспофунгіну в плазмі у деяких жінок була приблизно на 20% вищою, ніж у чоловіків. У літніх Зміст каспофунгіну в плазмі крові здорових чоловіків та жінок похилого віку (65 років і старше) вище на 28% (оцінка за показником площі під кривою "концентрація – час" – AUC) порівняно зі здоровими молодими чоловіками. У пацієнтів похилого віку з інвазивним кандидозом або на фоні емпіричної терапії спостерігалися такі ж помірні зміни концентрації препарату в плазмі, як у групі здорових літніх пацієнтів порівняно зі здоровими пацієнтами молодого віку. Корекція режиму дозування для літніх (65 років та старших) пацієнтів не потрібна. У пацієнтів із печінковою недостатністю Концентрація каспофунгіну у плазмі пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) після введення разової дози 70 мг збільшується приблизно на 55% (AUC) порівняно зі здоровими особами. Введення препарату цим пацієнтам протягом 14 днів (70 мг на 1 день з наступним щоденним введенням по 50 мг) супроводжується підвищенням концентрації каспофунгіну в плазмі на 19-25% (AUC) на 7 та 14 день порівняно зі здоровими добровольцями. У дітей Проведено п'ять тривалих клінічних досліджень з вивченням препарату КАНСИДАС® у пацієнтів до 18 років, включаючи дослідження фармакокінетики препарату (спочатку дослідження у підлітків [12-17 років] та дітей [2-11 років], потім – у дітей молодшого віку [3-23] місяців]*- та у новонароджених та дітей перших трьох місяців життя). У підлітків (12-17 років), які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м2 (максимальна добова доза – 70 мг), концентрація у плазмі крові (AUC0-24 год) загалом відповідала концентрації у дорослих, які приймали 50 мг каспофунгіну на добу. Усі підлітки отримували каспофунгін у дозі понад 50 мг, і шість із восьми пацієнтів отримували максимальну добову дозу 70 мг. Концентрація каспофунгіну в плазмі крові у цих пацієнтів була нижчою порівняно з концентрацією у дорослих, які отримували препарат у добовій дозі 70 мг, саме тій дозі, яка найчастіше призначалася підліткам. У дітей віком 2-11 років, які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м2 на день (максимальна добова доза 70 мг на день), його концентрація у плазмі крові (AUC0-24) була порівнянна з аналогічним показником у дорослих пацієнтів, яким вводили каспофунгін у дозі 50 мг на день. У перший день застосування концентрація препарату в плазмі крові (AUC0-24) була дещо вищою у дітей порівняно з дорослими (на 37% при порівнюваних дозах 50 мг/м2 та 50 мг один раз на добу). Однак необхідно підкреслити, що концентрація в плазмі крові (AUC0-24) у дітей у перший день була все ж таки нижчою, ніж у дорослих при тривалому лікуванні. У дітей віком 3-23 місяців, яким призначали каспофунгін у добовій дозі 50 мг/м2 (максимальна доза – 70 мг), концентрація каспофунгіну в плазмі крові при тривалому застосуванні була порівнянна з концентрацією у дорослих, яким призначалася доза препарату 50 мг/добу. . Як і старших дітей, у дітей цієї вікової групи, які отримували каспофунгін у дозі 50 мг/м2, концентрація препарату в плазмі крові була вищою в перший день лікування порівняно з дорослими, які отримували стандартну дозу каспофунгіну 50 мг. Фармакокінетичні параметри каспофунгіну в дозі 50 мг/м2 у дітей молодшої вікової групи (3-23 місяці) та старшої групи (2-11 років) при однаковому режимі дозування були співставними. У новонароджених та дітей до 3 місяців, яким каспофунгін призначали у дозі 25 мг/м2, пікова концентрація каспофунгіну (С1год) та його порогова концентрація (С24год) після повторних введень відповідали аналогічним показникам у дорослих, які отримували препарат у дозі 50 мг на день. Першого дня пікова концентрація С1ч була порівнянна з дорослими, а порогова концентрація С24ч була помірно збільшена у новонароджених та дітей грудного віку порівняно з відповідними показниками у дорослих. Визначення концентрації препарату в плазмі (AUC0-24) не проводилося в даному дослідженні через складності відбору проб. Слід врахувати, що вивчення ефективності та безпеки під час проспективних адекватних клінічних досліджень препарату КАНСИДАС® у новонароджених та дітей до 3 місяців не проводилось.ФармакодинамікаКаспофунгін являє собою напівсинтетичну ліпопептидну сполуку (ехінокандин), синтезовану з продукту ферментації Glarea lozoyensis. КАНСИДАС® є першим представником нового класу протигрибкових препаратів, який інгібує синтез β-(1,3)-D-глюкану – найважливішого компонента клітинної стінки багатьох міцеліальних грибів та дріжджів. У клітинах ссавців β-(1,3)-D-глюкан відсутній. In vitro каспофунгін має активність проти різних патогенних грибів роду Aspergillus (включаючи Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus і Aspergillus candidus) і Candida, Candida albic, Candida albic Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa та Candida tropicalis). Дослідження на чутливість проводилися двома модифікованими методами - М38-А2 (для роду Aspergillus) та М27-АЗ (для роду Candida) Інституту клінічних та лабораторних стандартів (CLSI). Стандарти інтерпретації для каспофунгіну проти грибів роду Candida застосовні для мікродилюції бульйону методом М27-АЗ (тільки для процедури CLSI) для визначення мінімальної переважної концентрації (МПК), яку розраховують у кінцевій точці часткового інгібування (24 год). Величину МПК каспофунгіну при CLSI мікродилюції бульйону методом М27-АЗ слід інтерпретувати відповідно до критеріїв, зазначених у Таблиці 1. Таблиця 1. Критерії чутливості для каспофунгіну проти грибів роду Candida Патогенні гриби Мікродилюція бульйону МПКа,б (мкг/мл) - 24 год чутливі помірні резистентні нечутливі Рід Candida <2 - - >2 а) Категорія "чутливі" вказує на високу ймовірність пригнічення патогенних грибів при досягненні очікуваної концентрації антимікробного препарату в крові. б) резистентна категорія для ехінокандинів не встановлена; Ізоляти з більш високим значенням МПК можуть характеризуватись як нечутливі. Для застосування методу Європейського комітету з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) стандартів інтерпретації для каспофунгіну проти грибів роду Candida не встановлено. Для дріжджових грибів комітетом EUCAST розроблено стандартизовані методики визначення чутливості. Для грибів роду Aspergillus та інших міцеліальних грибів не розроблено стандартизованих методик визначення чутливості або стандартів інтерпретації методами CLSI або EUCAST. In vivo виявлено активність каспофунгіну при парентеральному введенні тваринам із нормальним та зниженим імунітетом, інфікованим Aspergillus та Candida. Застосування каспофунгіну у цих випадках сприяє збільшенню тривалості життя тварин (Aspergillus та Candida) та ерадикації патогенних грибів (Candida) у уражених органах. Також каспофунгін активний у тварин з імунодефіцитом, заражених Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у яких досягається ерадикація патогенних грибів (Candida) у уражених органах. Каспофунгін виявляє високу активність при профілактиці та лікуванні легеневих аспергільозів, підтверджену при дослідженні на моделях летальних легеневих інфекцій in vivo. Перехресна стійкість Каспофунгін активний щодо штамів грибів Candida, резистентних до флуконазолу, амфотерицину або флуцитозину. Лікарська стійкість МПК2 мкг/мл були вивчені на моделі мишей з інфекцією С. albicans. Також у деяких пацієнтів у процесі лікування препаратом були виявлені ізоляти Candida зі зниженою чутливістю до каспофунгіну (МПК >2 мкг/мл каспофунгіну при використанні CLSI стандартизованої методики визначення МПК). Деякі з цих ізолятів мали мутації у гені FKS1/FKS2. Хоча частота таких випадків низька, вони зазвичай пов'язані з несприятливими клінічними результатами. У грибів роду Aspergillus виявлено розвиток in vitro лікарської стійкості до каспофунгіну. У ході клінічного застосування препарату виявлено лікарську стійкість до каспофунгіну у пацієнтів з інвазивним аспергільозом. Механізм резистентності не встановлено. Частота випадків лікарської стійкості різних клінічних ізолятів Candida та Aspergillus низька. Лікарські взаємодії Дослідження каспофунгіну in vitro та in vivo у комбінації з амфотерицином В демонструють відсутність антагонізму щодо протигрибкової активності проти A. fumigatus або С. albicans. Результати досліджень in vitro дозволяють припустити наявність адитивного впливу / відсутність впливу або синергізму проти A. fumigatus та наявність адитивного впливу / відсутність впливу проти С. albicans. Клінічна значимість одержаних результатів невідома.Показання до застосуванняЕмпірична терапія у пацієнтів із фебрильною нейтропенією при підозрі на грибкову інфекцію (викликану Candida або Aspergillus). Інвазивний кандидоз (в т.ч. кандидемія) у пацієнтів з нейтропенією та без неї. Інвазивний аспергільоз у пацієнтів, які рефрактерні до іншої терапії або не переносять її, включаючи амфотерицин В, в т.ч. ліпосомальний та/або ітраконазол. Езофагеальний кандидоз. Орофарингеальний кандидоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Дитячий вік – до 3 місяців. Препарат містить сахарозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози або сахаразо-ізомальтазною недостатністю не повинні приймати цей препарат. З обережністю: Одночасне застосування із циклоспорином. Пацієнти з помірною печінковою недостатністю (від 7 до 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Немає достатніх даних про використання препарату КАНСИДАС® у дітей та дорослих при ендокардиті, остеомієліті та менінгіті, спричинених патогенними штамами грибів роду Candida, а також у дітей як терапія першої лінії при інвазивному аспергільозі.Вагітність та лактаціяКлінічного досвіду застосування препарату у вагітних і жінок у період грудного вигодовування немає. У дослідженнях на щурах застосування каспофунгіну в дозах, токсичних для вагітних самок (5 мкг/кг/день), призводило до зменшення маси тіла плода та збільшення випадків неповної осифікації черепа та тулуба. Крім того, при застосуванні каспофунгіну в тих же дозах у щурів зафіксовано збільшення кількості випадків формування шийного ребра. У тварин каспофунгін проникає крізь плацентарний бар'єр. Каспофунгін не повинен призначатися жінкам під час вагітності, крім випадків коли призначення препарату є життєво необхідним. Оскільки немає даних про надходження каспофунгіну в молоко, при необхідності призначення препарату в період лактації слід припинити вигодовування груддю.Побічна діяЄ окремі повідомлення про реакції гіперчутливості (анафілаксія та алергічні реакції). У пацієнтів з інвазивним аспергільозом було зареєстровано набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром, інфільтрати на рентгенограмі. У дорослих У клінічних дослідженнях 1865 дорослих пацієнтів приймали одноразову або багаторазові дози каспофунгіну: 564 пацієнти з фебрильною нейтропенією (дослідження з емпіричної терапії), 382 пацієнти з інвазивним кандидозом, 228 пацієнтів з інвазивними 9, 9 зареєстрованих у 1 фазі досліджень. До дослідження з емпіричної терапії були включені пацієнти, які проходили курс хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень, або пацієнти після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (включаючи 39 випадків алогенної трансплантації). У дослідженнях, що включали пацієнтів з інфекціями, викликаними Candida, більшість пацієнтів з інвазивним кандидозом перебували у тяжкому стані (наприклад,онкогематологічні захворювання або інші форми злоякісних новоутворень, нещодавно перенесена велика хірургічна операція, ВІЛ), що вимагає застосування супутньої комплексної лікарської терапії. Пацієнти з інфекціями, викликаними Aspergillus, часто перебували у важкому стані (наприклад, трансплантація кісткового мозку або периферичних стовбурових клітин, онкогематологічне захворювання, пухлини солідних органів або трансплантація органів), що потребує супутньої комплексної лікарської терапії.онкогематологічне захворювання, пухлини солідних органів або трансплантація органів), що вимагає застосування супутньої комплексної лікарської терапії.онкогематологічне захворювання, пухлини солідних органів або трансплантація органів), що вимагає застосування супутньої комплексної лікарської терапії. У пацієнтів усіх популяцій частим побічним ефектом у місці введення був флебіт, а також інші місцеві реакції, включаючи еритему, біль/болючість, свербіж та відчуття печіння. Виявлені побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, зазвичай мали легкий перебіг і рідко вимагали відміни препарату. Зареєстровані побічні ефекти класифіковані за частотою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100,1/1000, З боку кровотворної та лімфатичної системи – часто: зниження гемоглобіну, зниження гематокриту, зниження числа лейкоцитів; Нечасто: анемія, тромбоцитопенія, коагулопатія, лейкопенія, зниження кількості еозинофілів, зниження кількості тромбоцитів, підвищення кількості тромбоцитів, зниження кількості лімфоцитів, підвищення кількості лейкоцитів, зниження кількості нейтрофілів. З боку обміну речовин та харчування - Часто: гіпокаліємія; Нечасто: гіперволемія, гіпомагніємія, анорексія, порушення електролітного балансу, гіперглікемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз. З боку психіки – Нечасто: занепокоєння, дезорієнтація, безсоння. З боку нервової системи: - Часто: головний біль; Нечасто: запаморочення, порушення смаку, парестезія, сонливість, тремор, гіпостезія. З боку органу зору - Нечасто: жовтушність склер, нечіткість зору, набряк століття, підвищена сльозотеча. З боку серця – Нечасто: відчуття серцебиття, тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність. З боку судин – часто: флебіт; Нечасто: тромбофлебіт, приплив крові, збільшення артеріального тиску, зниження артеріального тиску. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка; Нечасто: закладеність носа, біль у горлі, прискорене дихання, бронхоспазм, кашель, пароксизмальна нічна задишка, гіпоксія, хрипи, утруднене дихання. З боку шлунково-кишкового тракту – часто: нудота, діарея, блювання; Нечасто: біль у животі, біль у верхній частині живота, відчуття сухості у роті, диспепсія, відчуття дискомфорту у шлунку, здуття живота, асцит, запор, утруднене ковтання, метеоризм. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Часто: підвищення функціональних показників печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (ACT), лужна фосфатаза, прямий та непрямий білірубін); Нечасто: холестаз, гепатомегалія, гіпербілірубінемія, жовтяниця, порушення функції печінки, гепатотоксичність, ураження печінки. З боку шкіри та підшкірних тканин – часто: висипання, свербіж, еритема, підвищена пітливість; Нечасто: мультиформна еритема, макульозний висип, макулопапульозний висип, свербіжний висип, кропив'янка, алергічний дерматит, генералізований свербіж, еритематозний висип, генералізований висип, кореподібний висип, ураження шкіри. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: артралгія; Нечасто: біль у спині, біль у кінцівці, біль у кістках, м'язова слабкість, міалгія. З боку нирок та сечовивідних шляхів: - Нечасто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність. Загальні розлади та порушення у місці введення - Часто: гарячка, озноб, свербіж у місці введення; Нечасто: біль, біль у місці введення, втома, відчуття холоду, відчуття жару, еритема у місці введення, ущільнення у місці введення, припухлість у місці введення, флебіт у місці введення, периферичний набряк, слабкість, відчуття дискомфорту у грудній клітці, біль у грудній клітині, набряк обличчя, відчуття зміни температури тіла, ущільнення, екстравазація у місці введення, роздратування у місці введення, висип у місці введення, кропив'янка у місці введення, набряк у місці введення, нездужання, набряк. З боку лабораторних показників – часто: зменшення вмісту калію в крові, зменшення концентрації альбуміну в крові; Нечасто: підвищення концентрації креатиніну в крові, наявність еритроцитів у сечі, зменшення концентрації загального білка, наявність білка в сечі, збільшення протромбінового часу, зменшення протромбінового часу, збільшення вмісту кальцію в крові, зменшення вмісту кальцію в крові, зменшення вмісту хлоридів у крові, збільшення концентрації глюкози в крові, зменшення вмісту магнію в крові, зменшення вмісту фосфору в крові, збільшення концентрації сечовини в крові, збільшення активності гамма-глутамілтрансферази, збільшення часткового тромбопластинового часу, зменшення вмісту гідрокарбонатів у крові, збільшення вмісту хлоридів у крові, збільшення вмісту калію в крові крові,збільшення артеріального тиску, зменшення концентрації сечової кислоти у крові, наявність крові у сечі, патологічні дихальні шуми, зниження концентрації вуглекислого газу, підвищення концентрації імуносупресивних препаратів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, циліндрурія, наявність лейкоцитів у сечі, підвищення pH сечі. У дослідженнях застосування каспофунгіну у добовій дозі 150 мг (до 51 дня) брали участь 100 дорослих пацієнтів. Проводилася порівняльна оцінка застосування каспофунгіну у добовій дозі 50 мг (з використанням навантажувальної дози 70 мг у перший день) та у добовій дозі 150 мг при лікуванні інвазивного кандидозу. Профіль безпеки каспофунгіну у високій дозі в цілому можна порівняти з таким при застосуванні препарату в добовій дозі 50 мг. В обох групах пропорційне співвідношення кількості пацієнтів із серйозними побічними ефектами, пов'язаними із застосуванням препарату, або з побічними ефектами, що призвели до відміни застосування препарату, було порівнянним. У дітей Дані 5 клінічних досліджень за участю 171 дитини вказують, що загальна частота побічних ефектів (26,3%; 95% довірчий інтервал-19,9; 33,6) не перевищувала таку при лікуванні каспофунгіном дорослих пацієнтів (43,1%; 95% довірчий інтервал - 40,0;46,2). Проте, порівняно з дорослими пацієнтами, діти мають інший профіль побічних ефектів. Найбільш частими побічними реакціями, зафіксованими при застосуванні каспофунгіну у дітей, були гарячка (11,7%), висип (4,7%) та головний біль (2,9%). Зареєстровані побічні ефекти класифіковані за частотою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, З боку кровотворної та лімфатичної системи: - Часто: підвищення числа еозинофілів. З боку нервової системи: - Часто: головний біль. З боку серця: Часто: тахікардія. З боку судин – часто: приплив крові, зниження артеріального тиску. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Часто: підвищення функціональних показників печінки (аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза). З боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: висипання, свербіж. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: гарячка; Часто: озноб, біль у місці введення. З боку лабораторних показників - часто: зменшення вмісту калію в крові, зменшення вмісту магнію в крові, збільшення концентрації глюкози в крові, зменшення вмісту фосфору в крові, збільшення вмісту фосфору в крові. Післяреєстраційний досвід застосування У постреєстраційній практиці повідомлялося про такі небажані ефекти: З боку печінки та жовчовивідних шляхів: порушення функції печінки. Загальні розлади та порушення у місці введення: припухлість та периферичний набряк. З боку лабораторних показників: збільшення вмісту кальцію у крові.Взаємодія з лікарськими засобамиУ дослідженнях in vitro встановлено, що каспофунгін не є інгібітором якогось ферменту системи цитохрому Р450 (CYP), а також не є індуктором метаболізму інших препаратів, опосередкованого ізоферментом CYP3A4. У клінічних дослідженнях встановлено, що каспофунгін не є субстратом для Р-глікопротеїну і є слабким субстратом для ферментів цитохрому Р450. У двох клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів циклоспорин (одноразова доза 4 мг/кг або дві дози 3 мг/кг) збільшував AUC каспофунгіну приблизно на 35%. Збільшення AUC, ймовірно, пов'язане із зменшенням печінкової екстракції каспофунгіну. Кансідас не збільшував концентрацію циклоспорину в плазмі. При сумісному застосуванні цих препаратів відмічено транзиторне підвищення активності ACT та АЛТ. У ретроспективному дослідженні 40 пацієнтів, які приймали КАНСИДАС® та/або циклоспорин тривалістю до 290 днів (в середньому 17,5 днів), не було виявлено серйозних небажаних явищ з боку печінки. У клінічних дослідженнях у дорослих здорових добровольців встановлено, що ітраконазол, амфотерицин В, мікофенолату мофетил, нелфінавір або такролімус не впливають на фармакокінетику препарату Кансідас. У свою чергу КАНСИДАС не впливає на фармакокінетичні показники ітраконазолу, амфотерицину В, рифампіцину або активних метаболітів мікофенолату мофетилу. Каспофунгін знижує показник 12-годинної концентрації (С12год) у крові такролімусу на 26%. У пацієнтів, які отримують обидва препарати, рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в крові та за необхідності коригувати його дозу. Результати двох клінічних досліджень взаємодій лікарських препаратів у дорослих здорових добровольців показують, що рифампіцин може прискорювати, так і уповільнювати розподіл каспофунгіну. В одному з досліджень рифампіцин та каспофунгін призначали протягом 14 днів одночасно з першого дня лікування. У другому дослідженні спочатку призначали лише рифампіцин протягом 14 днів до досягнення рівноважної концентрації препарату в плазмі крові, а потім протягом ще 14 днів обидва препарати застосовували одночасно. На етапі рівноважної концентрації рифампіцину було відзначено лише незначну зміну AUC каспофунгіну або концентрації в момент завершення інфузії, проте залишкова концентрація каспофунгіну знижувалась приблизно на 30%. Зворотний ефект рифампіцину спостерігався при одночасному сумісному призначенні рифампіцину та каспофунгіну з першого дня лікування: відзначалося скороминуще збільшення концентрації каспофунгіну в плазмі в перший день (збільшення AUC приблизно на 60%). У той же час при введенні каспофунгіну на фоні монотерапії рифампіцином, що проводилася протягом 14 днів, не відзначалося впливу рифампіцину на концентрацію каспофунгіну. Крім того, результати фармакокінетичного скринінгу у дорослих пацієнтів показують, що одночасне застосування препарату КАНСИДАС® з індукторами кліренсу лікарських препаратів (ефавіренз, невірапін, фенітоїн, дексаметазон або карбамазепін) може призводити до клінічно значущого зниження концентрації. Наявні дані свідчать про те, що індуковане цими препаратами зниження концентрації каспофунгіну відбувається швидше за рахунок прискорення елімінації, ніж метаболізму. Тому у дорослих пацієнтів при одночасному застосуванні препарату КАНСИДАС® з ефавірензом, нелфінавіром, невірапіном, рифампіцином, дексаметазоном, фенітоїном або карбамазепіном слід розглянути можливість збереження добової дози препарату КАНСИДАС® 70 мг, не знижуючи . У дітей результати регресивного аналізу фармакокінетичних даних показують, що спільне застосування дексаметазону та препарату КАНСИДАС® може супроводжуватись клінічно значущим зниженням граничної концентрації каспофунгіну. Ці дані можуть вказувати на те, що при одночасному застосуванні з індукторами кліренсу лікарських препаратів у дітей відзначатиметься таке ж зниження концентрації каспофунгіну, як і у дорослих пацієнтів. Одночасне призначення з препаратом КАНСИДАС® індукторів кліренсу лікарських препаратів (рифампіцин, ефавіренз, невірапін, фенітоїн, дексаметазон або карбамазепін) у дітей, як і у дорослих, вимагає збільшення добової дози до 70 мг/м (добова доза від величини розрахункової дози для пацієнта).Спосіб застосування та дозиДобова доза препарату КАНСИДАС® вводиться дорослим (>18 років) шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (>1 година) 1 раз на добу. Емпірична терапія У перший день вводиться разова доза навантаження 70 мг, у другий і наступні дні лікування добова доза становить 50 мг на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної та мікробіологічної ефективності препарату. Емпірична терапія повинна проводитися до повного вирішення нейтропенії. При підтвердженні грибкової інфекції хворі повинні отримувати препарат щонайменше 14 днів; терапію препаратом КАНСИДАС слід продовжувати не менше 7 днів після зникнення клінічних проявів як грибкової інфекції, так і нейтропенії. Добову дозу препарату КАНСИДАС® можна збільшити до 70 мг, якщо добова доза 50 мг добре переноситься пацієнтом, але не дає очікуваного клінічного ефекту. Незважаючи на те, що збільшення добової дози до 70 мг не продемонструвало збільшення ефективності, дані безпеки передбачають,що прийом препарату у вищезгаданій дозі має хорошу переносимість. Інвазивний кандидоз У перший день вводиться разова доза навантаження 70 мг, у другий і наступні дні лікування добова доза становить 50 мг на добу. Тривалість лікування інвазивного кандидозу визначається клінічним ефектом та мікробіологічною ефективністю. Загальним правилом є продовження протигрибкової терапії не менше ніж 14 діб після останнього отримання гемокультури. Пацієнтам з персистуючою нейтропенією може знадобитися більш тривале лікування до вирішення нейтропенії. Безпека та ефективність багаторазового застосування добових доз до 150 мг (діапазон: від 1 до 51 дня, середнє: 14 днів) були вивчені у 100 дорослих пацієнтів з інвазивним кандидозом. Висока доза препарату КАНСИДАС® у цілому добре переносилася пацієнтами, проте ефективність препарату у високій дозі була схожа з ефективністю препарату у пацієнтів, які приймали препарат у добовій дозі 50 мг. Інвазивний аспергільоз У перший день вводиться разова доза навантаження 70 мг, у другий і наступні дні лікування добова доза становить 50 мг на добу. Тривалість лікування залежить від тяжкості основного захворювання, ступеня відновлення пацієнта від імуносупресії та клінічного ефекту. Інформація щодо ефективності введення добової дози 70 мг пацієнтам, у яких добова доза 50 мг не призводить до очікуваної клінічної відповіді, відсутня. Дані безпеки вказують на хорошу переносимість при збільшенні добової дози до 70 мг. Ефективність доз вище 70 мг у пацієнтів з інвазивним аспергільозом вивчена недостатньо. Езофагеальний та орофарингеальний кандидоз Добова доза становить 50 мг на добу, терапію слід продовжувати щонайменше 7-14 днів після зникнення симптомів. Інформація про ефективність введення дози навантаження 70 мг відсутня. Літні пацієнти Літнім пацієнтам (65 років і старше) корекція дози не потрібна. Зниження функції нирок, статеві та расові відмінності Чи не вимагають корекції дози. Пацієнти з печінковою недостатністю Дорослим пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. При печінковій недостатності середнього ступеня (від 7 до 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) підтримуюча добова доза препарату КАНСИДАС® зменшується до 35 мг на добу (на підставі фармакокінетичних даних), проте доза навантаження 70 мг у першу добу лікування зберігається, якщо є відповідні свідчення. Клінічного досвіду застосування препарату у дорослих пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) немає. При одночасному застосуванні препарату КАНСИДАС® з індукторами кліренсу лікарських препаратів (рифампіцином, ефавірензом, невірапіном, фенітоїном, дексаметазоном або карбамазепіном) повинна розглядатися можливість підвищення добової дози препарату КАНСИДАС® до 70 мг/м2 ). Діти Добова доза препарату КАНСИДАС® вводиться дітям (від 3 місяців до 18 років) шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (>1 година) 1 раз на добу. Доза препарату розраховується з урахуванням площі поверхні тіла пацієнта за формулою Мостеллера (див. "Приготування розчину препарату КАНСИДАС для внутрішньовенних інфузій дітям"). Для всіх показань у перший день вводиться разова доза навантаження 70 мг/м2 (не повинна перевищувати допустиму дозу 70 мг), в наступні дні - 50 мг/м2 на добу (не повинна перевищувати допустиму дозу 70 мг). Тривалість терапії визначається індивідуально та залежить від показання до призначення (див. загальні рекомендації щодо застосування у дорослих пацієнтів у цьому розділі). Добову дозу препарату КАНСИДАС можна збільшити до 70 мг/м2 у тому випадку, якщо добова доза 50 мг/м2 добре переноситься пацієнтом, але не дає очікуваного клінічного ефекту (не повинна перевищувати допустиму дозу 70 мг). Незважаючи на те, що збільшення добової дози до 70 мг/м2 не продемонструвало збільшення ефективності, дані з безпеки припускають, що прийом препарату у вищезгаданій дозі має хорошу переносимість. При одночасному застосуванні препарату КАНСИДАС® з індукторами кліренсу лікарських препаратів (рифампіцином, ефавірензом, невірапіном, фенітоїном, дексаметазоном або карбамазепіном) повинна розглядатися можливість підвищення добової дози препарату КАНСИДАС® до 70 мг/м2. Клінічного досвіду застосування препарату у дітей із будь-яким ступенем печінкової недостатності немає. Застосування у дітей Ефективність та безпека застосування препарату КАНСИДАС® у дітей з 3 місяців до 18 років корелює з достатньою доказовою базою клінічних досліджень у дорослих пацієнтів, досліджень фармакокінетики у дітей та додаткових даних проспективних досліджень, на підставі яких препарат успішно застосовується у дітей за тими ж показаннями, що та у дорослих пацієнтів. Немає даних про безпеку та ефективність препарату КАНСИДАС® у новонароджених дітей та дітей віком до 3 місяців. Інструкція з приготування розчину Не використовуються розчинники, що містять декстрозу (α-D-глюкозу), оскільки в інфузійних розчинах, що містять декстрозу, КАНСИДАС нестабільний. КАНСИДАС не змішується і не вводиться одночасно з будь-якими іншими лікарськими препаратами, оскільки немає даних про його сумісність з іншими препаратами для внутрішньовенного введення. Слід оглянути готовий інфузійний розчин, щоб переконатися у відсутності в ньому завислих частинок або зміни кольору. Приготування розчину препарату КАНСИДАС для внутрішньовенних інфузій дорослим Етап 1. Приготування первинного розчину у флаконі Перед розведенням холодний флакон із препаратом КАНСИДАС® необхідно довести до кімнатної температури та в умовах дотримання асептики додати 10,8 мл одного з наступних розчинників: стерильна вода для ін'єкцій, 0,9% розчин натрію хлориду для інфузій, бактеріостатична вода для ін'єкцій з метилпарабеном пропілпарабеном або бактеріостатичну воду для ін'єкцій з 0,9% бензиновим спиртом. Концентрація препарату у розчині становитиме 7,0 мг/мл (флакон 70 мг) або 5,0 мг/мл (флакон 50 мг). Білий або майже білий порошок КАНСИДАС® повинен повністю розчинитись. Обережно перемішують вміст флакона до одержання прозорого розчину. Оглядають первинний розчин, щоб переконатися у відсутності зваженого осаду або зміни кольору. Приготовлений таким чином первинний розчин можна зберігати у флаконі до 24 годин за температури не вище 25°С. Етап 2. Приготування кінцевого інфузійного розчину препарату Кансідас® Розчин для інфузій готується за умов дотримання асептики. Як розчинники використовуються 0,9% розчин натрію хлориду для інфузій або розчин Рінгера з лактатом. Для приготування кінцевого інфузійного розчину, призначеного для введення пацієнту, в пластиковий інфузійний мішок або флакон, що містить 250 мл інфузійного розчинника (стерильний 0,9% розчин натрію хлориду для інфузій або розчин Рінгера з лактатом), додають відповідний розчин. препарату КАНСИДАС® (як показано в Таблиці 2 нижче). При введенні добової дози 50 мг або 35 мг об'єм розчинника, що додається, може бути зменшений до 100 мл. Не можна використовувати каламутний або розчин, що містить осад. Готовий кінцевий інфузійний розчин необхідно використовувати: протягом 24 годин при зберіганні за кімнатної температури (не вище 25°С); протягом 48 годин при зберіганні у холодильнику (2-8°С). Кансідас® вводиться шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (>1 години). Таблиця 2. Приготування кінцевого розчину інфузійного КАНСИДАС® Доза* Препарату КАНСІДАС® Об'єм первинного розчину препарату КАНСИДАС® для додавання в ємність з розчинником для внутрішньовенної інфузії. Стандартне розведення (первинний розчин препарату КАНСИДАС®+250мл розчинника) концентрація кінцевого інфузійного розчину Розведення у зменшеному обсязі (первинний розчин препарату КАНСИДАС® +100 мл розчинника) концентрація кінцевого інфузійного розчину 70 мг 10 мл 0,27 мг/мл не рекомендується 70 мг (з 2 фл. по 50 мг) ** 14 мл 0,27 мг/мл не рекомендується 50 мг 10 мл 0,19 мг/мл 0,45 мг/мл 35 мг (з 1 флакона 70 мг) при помірній печінковій недостатності 5 мл 0,14 мг/мл 0,33 мг/мл 35 мг (з 1 флакона 50 мг) при помірній печінковій недостатності 7 мл 0,14 мг/мл 0,33 мг/мл * у флакон із препаратом КАНСИДАС® завжди додається 10,8 мл розчинника, незалежно від його дози (50 мг або 70 мг) ** за відсутності флакона по 70 мг дозу можна приготувати з 2 флаконів по 50 мг Приготування розчину препарату КАНСИДАС® для внутрішньовенних інфузій дітям Визначення площі поверхні тіла (ППТ) для розрахунку дози у дітей Перед приготуванням інфузійного розчину необхідно розрахувати площу поверхні тіла (ППТ) дитини за такою формулою (формула Мостеллера): ППТ (м2) = Корінь квадратний з [Зростання (см) х Вага (кг)/3600] Підготовка препарату для введення дітям старше 3 місяців (використовуючи флакон 70 мг) 1. Визначають необхідну для цієї дитини навантажувальну дозу, використовуючи ППТ (розраховану, як описано вище) та наступне рівняння: Доза навантаження = ППТ (м2) х 70 мг/м2 Максимальна доза навантаження в перший день лікування не повинна перевищувати 70 мг, незалежно від розрахункової дози для даного пацієнта. 2. Перед розведенням холодний флакон із препаратом КАНСИДАС® необхідно довести до кімнатної температури. 3. В умовах дотримання асептики додають 10,5 мл одного з наступних розчинників: стерильна вода для ін'єкцій 0 спиртом. Приготовлений таким чином первинний розчин можна зберігати у флаконі до 24 годин за кімнатної температури не вище 25°С. Концентрація препарату у розчині становитиме 7,2 мг/мл. 4. Витягають з флакона об'єм препарату, що дорівнює розрахованій дозі навантаження (пункт 1). В асептичних умовах переносять цей обсяг (мл) відновленого препарату КАНСИДАС у ємність для внутрішньовенних інфузій, що містить 250 мл 0,9%, 0,45% або 0,225% розчину натрію хлориду для ін'єкцій, або розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій. При необхідності об'єм розчинника, що додається, може бути зменшений так, щоб підсумкова концентрація препарату не перевищувала 0,5 мг/мл. Готовий інфузійний розчин слід використовувати протягом 24 годин при зберіганні за температури не вище 25°С або протягом 48 годин при зберіганні в холодильнику при 2-8°С. 5. Якщо величина дози навантаження, визначена за наведеною вище формулою, становить менше 50 мг, тоді можна приготувати інфузійний розчин з флакона 50 мг (див. нижче пункти 2-4 розділу ''Підготовка препарату для введення дітям старше 3 місяців (використовуючи) флакон 50 мг). При використанні флакона 50 мг концентрація препарату у первинному розчині становитиме 5,2 мг/мл. Підготовка препарату для введення дітям старше 3 місяців (використовуючи флакон 50 мг) 1. Визначають необхідну для цієї дитини добову підтримуючу дозу, використовуючи ППТ (розраховану, як описано вище) та наступне рівняння: Добова доза, що підтримує = ППТ (м2) х 50 мг/м2 Добова доза, що підтримує, не повинна перевищувати 70 мг, незалежно від розрахункової дози для даного пацієнта. 2. Перед розведенням холодний флакон із препаратом КАНСИДАС® необхідно довести до кімнатної температури. 3. В умовах дотримання асептики додають 10,5 мл одного з наступних розчинників: стерильна вода для ін'єкцій 0 спиртом. Приготовлений таким чином первинний розчин можна зберігати у флаконі до 24 годин за кімнатної температури не вище 25°С. Концентрація препарату в розчині становитиме 5,2 мг/мл. 4. Витягають з флакона об'єм препарату, що дорівнює розрахованій дозі навантаження (пункт 1). В асептичних умовах переносять цей обсяг (мл) відновленого препарату КАНСИДАС у ємність для внутрішньовенних інфузій, що містить 250 мл 0,9%, 0,45% або 0,225% розчину натрію хлориду для ін'єкцій, або розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій. При необхідності об'єм розчинника, що додається, може бути зменшений так, щоб підсумкова концентрація препарату не перевищувала 0,5 мг/мл. Готовий інфузійний розчин слід використовувати протягом 24 годин при зберіганні за температури не вище 25°С або протягом 48 годин при зберіганні в холодильнику при 2-8°С. 5. Якщо обчислена добова підтримуюча доза становить більше 50 мг, можна використовувати флакон 70 мг (див. вище пункти 2^1 розділу “Підготовка препарату для введення дітям старше 3 місяців (використовуючи флакон 70 мг)”), при цьому концентрація препарату у первинному розчині становитиме 7,2 мг/мл.ПередозуванняНемає даних про передозування препарату. У клінічних дослідженнях добре переносилася найвища із випробуваних доз – одноразова разова доза 210 мг (6 здорових добровольців). Також була показана хороша переносимість препарату при його введенні у добовій дозі 100 мг протягом 21 дня (15 здорових добровольців). При випадковому передозуванні каспофунгіну діаліз не показаний (не видаляється при діалізі).Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні препарату Кансідас спостерігалися випадки виникнення анафілаксії. При анафілаксії застосування препарату КАНСИДАС® має бути припинено та призначено відповідне лікування. Є окремі повідомлення про алергічні реакції, що включають висипання, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, свербіж, відчуття жару та бронхоспазм, при виникненні яких може знадобитися припинення застосування препарату та/або призначення відповідного лікування. Одночасне застосування препарату КАНСИДАС® та циклоспорину вивчалось на дорослих здорових добровольцях та дорослих пацієнтах. У деяких здорових дорослих добровольців, які приймали дві дози циклоспорину 3 мг/кг з каспофунгіном, спостерігалося транзиторне підвищення активності АЛТ та ACT (не більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми), яке зникало при відміні препаратів. Також при одночасному застосуванні препарату КАНСИДАС і циклоспорину спостерігалося збільшення показника AUC для каспофунгіну приблизно на 35% без зміни концентрації циклоспорину. У ретроспективному дослідженні 40 пацієнтів, яким терапія препаратом КАНСИДАС і циклоспорином спільно проводилася протягом 1-290 днів (в середньому 17,5 днів), не було відзначено серйозних небажаних явищ з боку печінки. Як і слід очікувати,у пацієнтів з алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин або трансплантацією цілісного органу відхилення з боку “печінкових” ферментів зустрічалися в більшості випадків, однак у жодного пацієнта не було відзначено підвищення активності АЛТ, пов'язаного із застосуванням препарату. Підвищення активності ACT, можливо пов'язане з терапією препаратом КАНСИДАС® та/або циклоспорином, було відзначено у 5 пацієнтів, але у всіх випадках не більше ніж у 3,6 рази порівняно з верхньою межею норми. У 4 пацієнтів препарат був відмінений у зв'язку з відхиленнями показників активності печінкових ферментів з різних причин. З них 2 випадки відміни могли бути обумовлені як терапією препаратом КАНСИДАС® та/або циклоспорином, так і іншими можливими причинами. У дослідженнях інвазивного аспергільозу брали участь 6 дорослих пацієнтів,яким терапія препаратом КАНСИДАС і циклоспорином спільно проводилася протягом 2-56 днів; в жодного з цих пацієнтів не відзначалося підвищення активності печінкових ферментів. Отримані дані дозволяють припустити, що препарат КАНСИДАС може призначатися одночасно з циклоспорином у тих випадках, коли потенційна користь такого призначення перевищує можливий ризик. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає даних про вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему