Антиагрегантные Берингер Ингельхайм Фарма

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 110". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 110". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 110". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози), розмір 0. Кришка - непрозора світло-синього кольору, корпус - непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 150". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози), розмір 0. Кришка - непрозора світло-синього кольору, корпус - непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 150". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием препарата ПРАДАКСА необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема ПРАДАКСА. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться. В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства. Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза. В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой. Период после проведения процедуры Применение препарата ПРАДАКСА можно продолжить по достижении полного гемостаза. В случае появления желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать препарат ПРАДАКСА с пищей и/или с ингибитором протонной помпы типа пантопразола. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Влияние препарата ПРАДАКСА на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не изучалось, но, учитывая, что применение препарата ПРАДАКСА может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.Условия храненияПри комнатной температуреУсловия отпуска из аптекПо рецептуВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози), розмір 0. Кришка - непрозора світло-синього кольору, корпус - непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 150". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора, світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 75". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему