Антиагрегантные АстраЗенека

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: тікагрелор 60 мг; допоміжні речовини: маннітол 84 мг, кальцію гідрофосфат 42 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 6 мг, гіпоролоз 6 мг, магнію стеарат 2 мг; оболонка таблетки: гіпромелоза 4,4 мг, титану діоксид (Е 171) 2,2 мг, макрогол 400 0,4 мг, барвник заліза оксид чорний 0,001 мг, барвник заліза оксид червоний 0,01 мг. По 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ/ПВДХ. 4 або 12 блістерів з інструкцією з медичного застосування у картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням 60 на одній стороні.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаТикагрелор демонструє лінійну фармакокінетику, і експозиція тикагрелора та активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі до 1260 мг. Абсорбція Тикагрелор швидко абсорбується з медіаною Тmах приблизно 1,5 години. Формування основного циркулюючого в крові метаболіту AR-C124910XX (також активного) з тикагрелору відбувається швидко з медіаною Тmах приблизно 2,5 години. Після прийому натще тикагрелору в дозі 90 мг Сmах становить 529 нг/мл і AUC - 3451 нг*ч/мл. Співвідношення Сmах та AUC метаболіту до тикагрелору становить 0,28 та 0,42, відповідно. Середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36%. Прийом жирної їжі призводить до підвищення на 21% AUC тикагрелору і зниження на 22% Сmах активного метаболіту, але не впливає на Сmах тикагрелора або AUC активного метаболіту. Ці невеликі зміни мають мінімальну клінічну значимість; тому тикагрелор можна призначати незалежно від їди. Тикагрелор у вигляді суспензії подрібнених таблеток у питній воді, прийнятій всередину або введеної в шлунок через назогастральний зонд, біоеквівалентний тикагрелору, прийнятому внутрішньо у вигляді таблеток препарату Брілінта® (AUC та Сmах тикагрелору та активного метаболіту в2 5). У разі прийому суспензії початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину після прийому) була вищою, ніж при прийомі тикагрелору у вигляді таблеток препарату Брілінта®, але надалі (від 2 до 48 годин) профіль концентрацій був практично однаковим. Розподіл Об'єм розподілу тикагрелору у рівноважному стані становить 87,5 л. Тикагрелор та активний метаболіт активно зв'язуються з білками плазми (> 99,0%). Біотрансформація CYP3A4 є основним ізоферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та формування активного метаболіту, та їх взаємодії з іншими субстратами CYP3A варіюють від активації до інгібування. Тикагрелор та активний метаболіт є слабкими інгібіторами глікопротеїну Р (P-gp). Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також активний, що підтверджується результатами оцінки зв'язування з P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитів in vitro. Системна експозиція активного метаболіту становить приблизно 30-40% експозиції тикагрелора. Виведення Основний шлях виведення тикагрелору – через печінковий метаболізм. При введенні міченого ізотопом тикагрелору в середньому виділяється приблизно 84% радіоактивності (57,8% з фекаліями, 26,5% із сечею). Виведення тикагрелору та активного метаболіту із сечею становить менше 1% дози. В основному активний метаболіт виводиться із жовчю. Середній період напіввиведення тикагрелору та активного метаболіту становив 7 та 8,5 годин відповідно. Особливі популяції пацієнтів Літні пацієнти У літніх пацієнтів (віком від 75 років і старше) з ГКС відзначено більш високу експозицію тикагрелору (Сmах та AUC приблизно на 25% вище) та активний метаболіт у порівнянні з молодими пацієнтами. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Діти Не проводилася оцінка тикагрелору у дітей. Підлога У жінок відзначено більш високу експозицію тикагрелору та активного метаболіту порівняно з чоловіками. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Порушення функції нирок Експозиція тикагрелору приблизно на 20% нижче, а його активного метаболіту приблизно на 17% вище у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Смах та AUC тикагрелору були на 12% та 23% вище у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно зі здоровими добровольцями, проте вплив препарату Брілінта на ІАТ був порівнянний в обох групах. Не потрібна корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості. Не проводилися дослідження тикагрелору у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня, та відсутня інформація про параметри фармакокінетики у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Етнічні групи Середня біодоступність препарату у пацієнтів-азіатів на 39% вища, ніж у пацієнтів-європеоїдів. Біодоступність тикагрелору була на 18% нижчою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, а в дослідженнях клінічної фармакології експозиція (Сmах та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40% (20% після корекції на масу тіла) вище, ніж у європеоїдів. Експозиція у пацієнтів-іспанців або латиноамериканців була схожою на таку у європеоїдів.ФармакодинамікаМеханізм дії Препарат Брілінта містить у своєму складі тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів, який є пероральним, селективним та оборотним антагоністом P2Y12 рецепторів прямої дії та запобігає аденозиндифосфат-опосередкованій P2Y12-залежній активації та активації. Тикагрелор не запобігає зв'язуванню аденозиндифосфату (АДФ), але його взаємодія з P2Y12 рецептором тромбоцитів запобігає АДФ-індукованій трансдукції сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціювання та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що пригнічення функції тромбоцитів зменшує ризик розвитку серцево-судинних явищ, таких як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт. Тикагрелор має додатковий механізм дії, підвищуючи локальні концентрації ендогенного аденозину шляхом пригнічення ендогенного рівноважного нуклеозидного транспортера 1 типу (ENT-1). Аденозин утворюється локально у місцях гіпоксії та пошкодження тканин шляхом вивільнення з аденозинтрифосфату та АДФ. Оскільки розщеплення аденозину по суті обмежується внутрішньоклітинним простором, інгібування ENT-1 тикагрелором продовжує період напіввиведення аденозину і тим самим збільшує його локальну позаклітинну концентрацію, посилюючи локальну аденозинову відповідь. Тикагрелор не має клінічно значущого прямого впливу на аденозинові рецептори (A1, A2A, А2в, А3) та не метаболізується до аденозину. Аденозин має кілька ефектів, які включають: вазодилатацію, кардіопротекцію, інгібування агрегації тромбоцитів, модуляцію запалення та виникнення задишки, які можуть впливати на клінічний профіль тикагрелору. Було показано, що у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ОКС) тикагрелор посилював наступні ефекти аденозину: вазодилатацію (оцінювану як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців та у пацієнтів з ГКС), інгібування функції тромбоцитів (in vitro у ціль ) та задишку. Проте зв'язок підвищених локальних концентрацій аденозину з клінічними наслідками (наприклад, показники захворюваності та смертності) не доведено. Фармакодинаміка Початок дії У пацієнтів зі стабільним перебігом ішемічної хвороби серця (ІХС) на фоні застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) тикагрелор починає швидко діяти, що підтверджується результатами визначення середнього значення інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ): через 0,5 години після прийому навантажувальної дози. значення ІАТ становить приблизно 41%, максимальне значення ІАТ 89% досягається через 2-4 години після прийому препарату та підтримується протягом 2-8 годин. У 90% пацієнтів остаточне значення ІАТ понад 70% досягається через 2 години після прийому препарату. Кінець дії При плануванні АКШ ризик кровотеч зростає, якщо прийом тикагрелору припиняють менш як за 96 годин до процедури. Дані про перехід з одного препарату на інший Перехід з клопідогрелу 75 мг один раз на добу на препарат Брілінта 90 мг двічі на добу призводить до збільшення абсолютного значення ІАТ на 26,4%, а зміна терапії з тикагрелору на клопідогрел призводить до зниження абсолютного значення ІАТ на 24,5%. Можна міняти терапію з клопідогрелом на тикагрелор без переривання антитромботичного ефекту. Клінічна ефективність та безпека Клінічна ефективність препарату Брілінта підтверджується результатами двох досліджень фази 3. Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром) У дослідженні PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Інгібування тромбоцитів і результати у пацієнтів) брало участь 18624 пацієнти, у яких за останні 24 години розвинулися симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом або через черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), або аортокоронарного шунтування (АКШ). У цьому дослідженні на тлі щоденної терапії АСК тикагрелор 90 мг двічі на добу порівнювався з клопідогрелом 75 мг на добу щодо ефективності у попередженні розвитку комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту за рахунок впливу на частоту серцевих захворювань. міокарда. Доза навантаження становила 300 мг клопідогрелу (доза 600 мг також допускалася при проведенні ЧКВ) або 180 мг тикагрелору. Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі) Дослідження PEGASUS TIMI-54 за участю 21162 пацієнтів проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних ускладнень при застосуванні тикагрелору у двох дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькою дозою АСК (75-150 мг) з монотерапією АСК у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі та додатковими факторами ризику розвитку атеротромбозу. До дослідження включали пацієнтів у віці 50 років і старше з інфарктом міокарда в анамнезі (протягом 1-3 років до рандомізації), і з як мінімум одним з наступних факторів ризику розвитку атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет, що потребує лікарської терапії другий попередній інфаркт міокарда, підтверджене багатосудинне ураження коронарних артерій або хронічне порушення функції нирок нетермінальної стадії. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу і 90 мг двічі на добу в комбінації з АСК був ефективний у запобіганні атеротромботичних ускладнень (комбінованій кінцевій точці серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту), з підтримкою постійного ефекту. дослідження, що призводило до зниження відносного ризику (СОР) на 16% та зниження абсолютного ризику (САР) на 1,27% при застосуванні тикагрелору 60 мг та зниження СОР на 15% та САР на 1,19% при застосуванні тикагрелору 90 мг. При порівнянні ефективності тикагрелора 90 мг і 60 мг кращі переносимість і профіль безпеки щодо ризику кровотечі та задишки показав тикагрелор 60 мг. У зв'язку з чим для запобігання атеротромботичних ускладнень (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда та інсульт) у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) і високим ризиком розвитку атеротромботичних ускладнень рекомендується препарат на добу у комбінації з АСК. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу істотно знижував первинну комбіновану кінцеву точку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту, зі зниженням кожного її компонента: СОР серцево-судинної смерті на 17%, СОР інфаркту міокарда на 1нс 25%. Тикагрелор 60 мг у комбінації з АСК знижував число смертей від серцево-судинних причин та смертей від усіх причин, хоча статистична значимість була досягнута. СМР комбінованої кінцевої точки з 1 до 360 дня (ЗМР 17%) і з 361 дня і далі (ЗБР 16%) було порівнянним, з підтриманням ефекту терапії протягом дослідження тривалістю до 48 місяців (медіана 33 місяці), тим самим показуючи, що терапію тикагрелором можна продовжувати, доки у пацієнта зберігається високий ризик розвитку атеротромботичних ускладнень. Ефективність препарату Брілінта® 60 мг двічі на добу була продемонстрована у різних підгруп пацієнтів, незалежно від маси тіла, статі, анамнезу, регіону, і не залежить від застосування інших серцево-судинних засобів, включаючи гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензин (іАПФ), антагоністи рецептора ангіотензину II, блокатори кальцієвих каналів, нітрати та інгібітори протонної помпи.Показання до застосуванняБрилінта®, що застосовується одночасно з ацетилсаліциловою кислотою, показана для профілактики атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) та високим ризиком розвитку атеротромботичного ускладнення.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до тикагрелору або будь-якої допоміжної речовини препарату. Активна патологічна кровотеча. Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі. Порушення функції печінки тяжкого ступеня. Спільне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром). Дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність та безпеку застосування у цієї групи пацієнтів). З обережністю: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Пацієнти з супутньою терапією препаратами, що підвищують ризик кровотеч (тобто нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики) протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®. Пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом при тривалості терапії понад рік. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора з синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го або 3-го ступеня; непритомністю, пов'язаною з брадикардією). При сумісному застосуванні з препаратами, здатними викликати брадикардію. Пацієнти з бронхіальною астмою та/або хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) в анамнезі. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг). При сумісному застосуванні тикагрелору з потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин). При сумісному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін та циталопрам) з тикагрелором. При сумісному застосуванні дигоксину та препарату Брілінта® рекомендовано ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові). При сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, що впливають на гемостаз.Побічна діяКороткий огляд профілю безпеки Профіль безпеки препарату Брілінта оцінювали у двох дослідженнях фази 3 (PLATO та PEGASUS), що включали більше 39000 пацієнтів. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися у цих клінічних дослідженнях. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували препарат Брілінта®, частіше припиняли терапію через розвиток небажаних явищ, ніж пацієнти, які отримували клопідогрел (7,4% порівняно з 5,4%). У дослідженні PEGASUS частота припинення лікування через розвиток небажаних явищ була вищою при прийомі препарату Брілінта®, ніж при монотерапії АСК (16,1% у групі тикагрелору 60 мг +АСК порівняно з 8,5% у групі монотерапії АСК). Найпоширенішими небажаними реакціями у пацієнтів, які приймали тикагрелор, були кровотечі та задишка. Список небажаних реакцій у вигляді таблиці Небажані реакції з клінічних досліджень препарату Брілінта® викладені за класом системи органів та частотою розвитку та перераховані у порядку зменшення серйозності. Частота розвитку небажаних реакцій визначається з використанням наступних умовних позначень: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Таблиця 1. Небажані реакції щодо частоти розвитку та класу системи органів, що відзначалися у клінічних дослідженнях фази 3 PLATO та PEGASUS Клас систем органів Дуже часто Часто Не часто Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Кровотечі з пухлини Порушення з боку крові та лімфатичної системи Кровотечі, пов'язані із захворюваннями крові-b Порушення з боку імунної системи Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіперурикемія-d Подагра/подагричний артрит Порушення психіки Сплутаність свідомості Порушення з боку нервової системи Запаморочення, непритомність, головний біль Внутрішньочерепний крововилив Порушення з боку органу зору Крововиливи в оці Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертіго Вушна кровотеча Порушення з боку судин Артеріальна гіпотензія Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Задишка Кровотечі з органів дихальної системи Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Шлунково-кишкова кровотеча-g, діарея, нудота, диспепсія, запор Ретроперитонеальна кровотеча Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Підшкірна або шкірна кровотеча-h, свербіж шкіри, висип Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини М'язові кровотечі-i Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Кровотеча із сечовивідних шляхів-j Порушення з боку статевих органів та молочної залози Кровотеча із статевих органів-k Лабораторні та інструментальні дані Підвищення концентрації креатиніну у крові-d Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій Кровотеча після маніпуляцій, травматична кровотеча-l а Наприклад, кровотеча з пухлини сечового міхура, пухлини шлунка, пухлини товстої кишки. b наприклад, підвищена тенденція до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез. з зазначено при постмаркетинговому застосуванні. d наведена частота відхилень лабораторних показників (підвищення концентрації сечової кислоти вище за верхню межу норми від вихідного значення, яке було в межах норми або менше нижньої межі норми. Підвищення концентрації креатиніну > 50% від вихідного значення), а не частота повідомлень про небажані явища. е, наприклад, кон'юнктивальний, ретинальний, інтраокулярний крововилив. f наприклад, епістаксис (носова кровотеча), кровохаркання. g, наприклад, гінгівальна кровотеча, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка. h, наприклад, екхімоз, шкірна геморагія, петехія. i наприклад, гемартроз, крововилив у м'яз. j наприклад, гематурія, геморагічний цистит. k, наприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузальна кровотеча. l наприклад, забій, травматична гематома, травматична кровотеча. Опис деяких небажаних реакцій Кровотеча У дослідженнях PLATO та PEGASUS використовувалися такі визначення кровотечі: Велике летальне/загрозливе життя кровотеча за визначенням PLATO: летальна або будь-яка внутрішньочерепна крововилив, або кровотеча в порожнину перикарда з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком або тяжкою артеріальною гіпотензією, що вимагають застосування вазоконстрикторів/інотропних препаратів або проведення оперативного втручання, або клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну більш ніж на 50 г/л, або трансфузією 4 або більше одиниць еритроцитів. Велика інша кровотеча за визначенням PLATO: що викликає суттєву недієздатність пацієнта або клінічно явну кровотечу, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л, або трансфузією 2-3 одиниць еритроцитів. Мінімальна кровотеча за визначенням PLATO: вимагає медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі. Велика кровотеча за визначенням TIMI: летальний або будь-який внутрішньочерепний крововилив, або клінічно явні ознаки кровотечі, пов'язаної зі зниженням концентрації гемоглобіну на 50 г/л або більше, або якщо дані про гемоглобіні відсутні, то зниження гематокриту на 15%. Велика інша кровотеча за визначенням TIMI: не летальна, не внутрішньочерепна велика кровотеча за визначенням TIMI. Мінімальна кровотеча за визначенням TIMI: клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л. Кровотеча, яка потребує медичного втручання, за визначенням TIMI: вимагає медичного втручання або призводить до госпіталізації або невідкладного обстеження. Літальна кровотеча: призводить до смерті пацієнта протягом 7 днів. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PLATO (оцінка за Каплан-Мейєром (%) до 12 місяця) Брилінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою великих кровотеч загалом за критеріями PLATO (11,6% та 11,2%, відповідно), летальних/загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO (5,8% в обох групах). Однак частота сукупності великих та малих кровотеч за критеріями PLATO була вищою у групі тикагрелору (16,1%) порівняно з клопідогрелом (14,6%, р=0,0084). Відмічено кілька випадків летальної кровотечі: 20 (0,2% пацієнтів) у групі тикагрелору та 23 (0,3% пацієнтів) у групі клопідогрелу. Вік, стать, маса тіла, етнічна приналежність, географічний регіон, супутні захворювання, супутня терапія, анамнез, включаючи попередній інсульт та транзиторну ішемічну атаку, не впливали на частоту великих кровотеч загалом та не пов'язані з процедурами за критеріями PLATO. Не було виявлено груп із підвищеним ризиком кровотеч. Кровотеча, пов'язана з АКШ: У дослідженні PLATO у 42% пацієнтів з 1584 (12% з когорти), підданих АКШ, розвивалися великі летальні/ загрозливі для життя кровотечі без відмінностей в обох групах лікування. Літальна кровотеча, пов'язана з АКШ, відзначалася у 6 пацієнтів у кожній групі лікування. Кровотеча, не пов'язана з АКШ, та кровотеча, не пов'язана з процедурами: Брілінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою випадків великого летального/ загрозливого життя кровотечі, не пов'язаного з АКШ за критеріями PLATO, але при застосуванні тикагрелору частіше розвивалися великі кровотечі в цілому за критеріям PLATO (4,5% порівняно з 3,8%; р=0,0264). Якщо видалити випадки розвитку кровотеч, пов'язаних з процедурами, у групі тикагрелору відзначалося більше кровотеч (3,1%), ніж у групі клопідогрелу (2,3%; р=0,0058). Припинення лікування внаслідок кровотеч, не пов'язаних з процедурами, було більш частим на тлі тикагрелору (2,9%) порівняно з клопідогрелом (1,2%, р Внутрішньочерепний крововилив: У групі тикагрелору розвивалося більше внутрішньочерепних крововиливів, не пов'язаних з процедурами (n=27 крововиливів у 26 пацієнтів, 0,3%), ніж у групі клопідогрелу (n=14 крововиливів, 0,2%), з яких 1 на тикагрелорі та 1 на клопідогрелі були летальними. Однак не було значних відмінностей за загальним числом летальних кровотеч. Відсоток внутрішньочерепних крововиливів був низьким в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS (оцінка за Каплан-Мейєром (%) на 36 місяць) У дослідженні PEGASUS великі кровотечі за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг двічі на добу виникали частіше (2,3%), ніж при монотерапії АСК (1,1%). Не спостерігалося підвищення ризику летальних кровотеч, лише незначне збільшення частоти внутрішньочерепного крововиливу (0,6%) порівняно з монотерапією АСК (0,5%). Відмічено кілька випадків летальних кровотеч: 11 (0,3%) у групі препарату Брілінта® 60 мг та 12 (0,3%) у групі монотерапії АСК. Підвищений ризик розвитку великих кровотеч за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг був обумовлений, головним чином, вищою частотою інших великих кровотеч за визначенням TIMI за рахунок явищ з боку шлунково-кишкового тракту. На фоні застосування препарату Брілінта® 60 мг відмічено підвищення частоти великих або малих кровотеч за визначенням TIMI (3,4% при застосуванні препарату Брілінта® 60 мг порівняно з 1,4% при монотерапії АСК), великих кровотеч за визначенням PLATO 5% порівняно з 1,4%) та великих або малих кровотеч за визначенням PLATO (15,2% порівняно з 6,2%). Припинення лікування внаслідок кровотеч було більш частим при прийомі препарату Брілінта 60 мг, ніж при монотерапії АСК (6,2% та 1,5%, відповідно). Більшість цих кровотеч були менш важкими (класифікували як кровотечі, що вимагають медичного втручання, за визначенням TIMI), наприклад, носова кровотеча, синець, гематоми. Профіль великої кровотечі за визначенням TIMI, великої або малої кровотечі за визначенням TIMI та великої кровотечі за визначенням PLATO у препарату Брілінта® 60 мг був порівнянний у кількох заздалегідь визначених підгрупах (наприклад, залежно від віку, статі, маси тіла, раси, географічного регіону) , супутніх захворювань, супутньої терапії та історії хвороби). Внутрішньочерепний крововилив: спонтанний внутрішньочерепний крововилив відзначали зі схожою частотою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг та монотерапії АСК (n=13 крововиливів, 0,2% в обох групах лікування). Частота внутрішньочерепного крововиливу внаслідок травми та процедури була трохи вищою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг (n=15 крововиливів, 0,2%) порівняно з монотерапією АСК (n=10 крововиливів, 0,1%). Відмічено 6 летальних внутрішньочерепних крововиливів при прийомі препарату Брілінта® 60 мг та 5 – при монотерапії АСК. Частота внутрішньочерепного крововиливу була низькою в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Задишка У дослідженні PLATO небажані явища у вигляді задишки розвивалися у 13,8% пацієнтів, які отримували тикагрелор 90 мг двічі на добу, та у 7,8% пацієнтів, які приймали клопідогрел 75 мг один раз на добу. Більшість явищ задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю і часто дозволялися без скасування терапії. Зазвичай задишка розвивалася на початку терапії і у 87% пацієнтів являла собою одноразовий епізод. Задишка у вигляді серйозного небажаного явища відзначалася у 0,7% пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,4% пацієнтів, які приймали клопідогрел. Пацієнти, у яких відзначали розвиток задишки, були більш літніми і найчастіше вихідними з задишкою, застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або бронхіальною астмою. Дані дослідження PLATO не свідчать про те, що більш висока частота розвитку задишки на тлі препарату Брілінта пов'язана з розвитком нового або погіршенням наявного захворювання серця або легень. Препарат Брілінта не впливає на показники функції зовнішнього дихання. У дослідженні PEGASUS задишка відзначалася у 14,2% пацієнтів, які приймали препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу, та у 5,5% пацієнтів на монотерапії АСК. Як і в дослідженні PLATO, більшість випадків задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю.Взаємодія з лікарськими засобамиТикагрелор, головним чином, є субстратом ізоферменту CYP3A4 та слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4. Тікагрелор також є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp, і може збільшувати експозицію субстратів P-gp. Вплив інших лікарських засобів на препарат Брілінта® Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Інгібітори CYP3A4 Потужні інгібітори CYP3A4: спільне застосування кетоконазолу з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 рази, відповідно. Смах і AUC активного метаболіту знижуються на 89% і 56% відповідно. Інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) будуть мати такі ж ефекти, тому спільне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з препаратом Брілінта® протипоказане. Помірні інгібітори CYP3A4: спільне застосування дилтіазему з тикагрелором збільшує Смах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 рази, і знижує Смах активного метаболіту на 38%, a AUC не змінюється. Тикагрелор не впливає на плазмові концентрації дилтіазему. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, еритроміцин, флуконазол) будуть схожі на ефекти, і їх також можна призначати одночасно з препаратом Брілінта®. Індуктори CYP3A4 Спільне застосування рифампіцину з тикагрелором знижує Сmах та AUC тикагрелору на 73% та 86%, відповідно. Стах активного метаболіту не змінюється, а AUC знижується на 46%. Інші індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), мабуть, також знижуватимуть експозицію тикагрелору. Спільне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може зменшувати експозицію та ефективність тикагрелору, тому слід уникати їхнього спільного застосування з препаратом Брілінта®. Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A) Спільне застосування циклоспорину (600 мг) з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 разів, відповідно. При цьому відзначається збільшення AUC активного метаболіту на 32% та зниження Сmах на 15% у присутності циклоспорину. Немає даних про спільне застосування тикагрелору з іншими потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин), які можуть підвищити експозицію тикагрелору. Якщо не можна уникнути їхнього спільного застосування, воно має здійснюватися з обережністю. Інші За результатами досліджень фармакологічних взаємодій супутнє застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору, його активного метаболіту та АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. У разі клінічних показань до призначення препаратів, що впливають на гемостаз, вони повинні застосовуватися з обережністю в комбінації з тикагрелором. При щоденному вживанні великих обсягів грейпфрутового соку (по 200 мл 3 десь у день) відзначалося 2-кратное збільшення експозиції тикагрелора. Очікується, що таке збільшення експозиції тикагрелору не має клінічного значення для більшості пацієнтів. Вплив препарату Брілінта на інші лікарські препарати Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Симвастатин: супутнє застосування тикагрелору та симвастатину підвищує Сmах та AUC симвастатину на 81% та 56%, відповідно, і збільшує Сmах та AUC симвастатинової кислоти на 64% та 52%, відповідно, при цьому, у деяких випадках ці показники підвищуються у 2-3 рази. Спільне застосування симвастатину у дозі вище 40 мг на добу. з тикагрелором може призводити до розвитку побічних ефектів симвастатину, і необхідно оцінити співвідношення потенційного ризику та користі. Симвастатин не впливав на плазмову концентрацію тикагрелору. Такий вплив тикагрелор може на ловастатин. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозі понад 40 мг. Аторвастатин: супутнє застосування аторвастатину та тикагрелору підвищує Сmах та AUC аторвастатинової кислоти на 23% та 36%, відповідно. Подібне збільшення значень AUC та Сmах спостерігається для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Це підвищення визнано клінічно не значущим. Схожий вплив на інші статини, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, не може бути виключено. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували тикагрелор, приймали різні статини за відсутності будь-яких побоювань щодо безпеки у 93% пацієнтів, які приймали цю групу препаратів. Тикагрелор – слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4. Спільне застосування тикагрелору та субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд або алкалоїди ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих препаратів. Субстрати P-gp (включаючи дигоксин, циклоспорин) Супутнє застосування тикагрелору з дигоксином підвищувало Сmах та AUC дигоксину на 75% та 28% відповідно. При сумісному прийомі з тикагрелором середнє значення мінімальної концентрації дигоксину збільшувалося приблизно на 30%, у деяких індивідуальних випадках у два рази. Сmах та AUC тикагрелору та його активного метаболіту при застосуванні дигоксину не змінювалися. Тому рекомендується проводити відповідний клінічний та/або лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові) при одночасному застосуванні тикагрелору та P-gp-залежних препаратів з вузьким терапевтичним індексом, на зразок дигоксину. Не зазначено впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові. Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2C9 Супутнє застосування тикагрелору та толбутаміду не змінювало плазмові концентрації жодного з цих препаратів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором ізоферменту CYP2C9, і, малоймовірно, що він впливає на CYP2C9-опосередкований метаболізм препаратів, подібних до бутвару. Оральні контрацептиви Спільне застосування тикагрелору, левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшує експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не впливає на фармакокінетику левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність контрацепції при одночасному застосуванні левоноргестрелу, етинілестрадіолу та тикагрелору. Лікарські препарати, здатні викликати брадикардію У зв'язку з виявленням, в основному, безсимптомних шлуночкових пауз та брадикардії, слід з обережністю приймати препарат Брілінта одночасно з лікарськими засобами, які здатні викликати брадикардію. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих небажаних явищ при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% – дигоксин). Інша супутня терапія У клінічних дослідженнях препарат Брілінта® переважно призначався спільно з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину в рамках тривалого прийому для лікування супутніх захворювань, а також з IIIa рецепторів для внутрішньовенного введення у межах короткострокової терапії. За результатами цих досліджень не виявлено клінічно значимих небажаних взаємодій. Спільне застосування препарату Брілінта® з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), активований час згортання (АВС) та дослідження фактора Ха, проте внаслідок потенційної фармакодинамічної взаємодії, слід дотримуватись обережності. на гемостаз. У зв'язку з повідомленнями про підшкірні крововиливи на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін і циталопрам), рекомендується бути обережним при їх спільному прийомі з тикагрелором, оскільки можливе підвищення ризику розвитку кровотечі.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Препарат Брілінта® можна приймати незалежно від їди. Для пацієнтів із утрудненням ковтання таблетку препарату Брілінта 60 мг слід подрібнити до стану дрібного порошку, розмішати в половині склянки питної води та одразу ж випити отриману суспензію. Залишки змішати з додатковою половиною склянки питної води та випити отриману суспензію. Суспензію можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більшого розміру). Після введення суспензії необхідно промити назогастральний зонд водою, щоб доза препарату повністю потрапила до шлунка пацієнта. Пацієнтам з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) не потрібна навантажувальна доза препарату Брілінта, рекомендована доза – 60 мг двічі на добу. Рекомендується тривала терапія препаратом Брілінта, крім випадків клінічної необхідності в достроковій відміні препарату. Досвід застосування препарату Брілінта 60 мг понад три роки у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі відсутній. Пацієнти, які приймають препарат Брілінта, повинні щодня приймати низьку підтримуючу дозу АСК (75-150 мг), якщо відсутні специфічні протипоказання. Пацієнти можуть розпочати терапію препаратом Брілінта 60 мг двічі на добу через один рік після інфаркту міокарда, незалежно від попередньої антиагрегантної терапії та від наявності перерв у терапії. Пацієнти, які розпочали прийом препарату Брілінта 90 мг двічі на добу в період гострого стану, через один рік можуть продовжити терапію препаратом Брілінта 60 мг двічі на добу без перерв. Перед початком застосування препарату Брілінта (у комбінації з АСК) пацієнти повинні припинити поточну антиагрегантну терапію. При переведенні пацієнтів на препарат Брілінта першу дозу слід призначити через 24 години після прийому останньої дози іншого антиагрегантного препарату. Передчасне відміна будь-якої антиагрегантної терапії, включаючи препарат Брілінта®, може підвищити ризик серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда внаслідок основного захворювання. Необхідно уникати передчасного припинення прийому препарату. Також слід уникати перерв у терапії. Пацієнт, який пропустив прийом препарату Брілінта®, повинен прийняти лише одну таблетку 60 мг (наступна доза) у намічений час. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з порушенням функції нирок Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок. Доступної інформації про лікування пацієнтів на гемодіалізі немає, тому препарат Брілінта цим пацієнтам не рекомендований. Пацієнти з порушенням функції печінки Не проводилися дослідження препарату Брілінта у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня, застосування препарату у цих пацієнтів протипоказане. Інформація про терапію пацієнтів із порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості обмежена. Не потрібна корекція дози препарату пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Діти Безпека та ефективність препарату Брілінта® у дітей віком до 18 років за схваленим у дорослих показанням не встановлені.ПередозуванняТикагрелор добре переноситься у одноразовій дозі препарату до 900 мг. У єдиному дослідженні зі збільшенням дози несприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт був дозолімітуючим. Іншими клінічно значущими небажаними реакціями, які можуть спостерігатися при передозуванні, є задишка та шлуночкові паузи (див. розділ "Побічна дія"). У разі передозування слід здійснювати спостереження щодо цих потенційних небажаних реакцій з можливим моніторуванням ЕКГ. Не очікується, що тикагрелор виводиться при гемодіалізі (див. розділ "Особливі вказівки"), антидот не відомий. При передозуванні слід проводити симптоматичну терапію відповідно до локальних стандартів. У зв'язку з інгібуванням тромбоцитів збільшення тривалості кровотечі є передбачуваною фармакологічною дією передозування препаратом Брілінта, тому при розвитку кровотечі необхідно проводити відповідні підтримуючі заходи.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі При призначенні препарату Брілінта® пацієнтам з підвищеним ризиком кровотеч слід оцінити співвідношення користі від профілактики атеротромботичних ускладнень та ризику кровотеч. За наявності клінічних показань препарат Брілінта® повинен застосовуватися з обережністю у таких ситуаціях: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з активною патологічною кровотечею, внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі, порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Супутнє застосування препаратів, які можуть підвищити ризик розвитку кровотечі (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики, що приймаються протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®). Відсутні дані щодо гемостатичної ефективності трансфузій тромбоцитів при застосуванні тикагрелору у пацієнтів; циркулюючий тикагрелор може пригнічувати трансфузовані тромбоцити в крові. Оскільки при супутньому застосуванні препарату Брілінта і десмопресину не зменшувався стандартизований час кровотечі, то малоймовірно, що десмопресин ефективно купіруватиме клінічно значущу кровотечу. Антифібринолітична терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) та/або терапія рекомбінантним фактором Vila можуть посилювати гемостаз. Після встановлення причини кровотечі та її усунення можна відновити терапію тикагрелором. Хірургічні втручання Перед запланованою операцією або початком прийому нових препаратів пацієнту слід поінформувати лікаря про те, що він приймає препарат Брілінта. У дослідженні PLATO у пацієнтів, що піддаються АКШ, при застосуванні препарату Брілінта® було більше кровотеч порівняно з клопідогрелом при припиненні терапії за один день до хірургічного втручання, але частота розвитку великих кровотеч після відміни терапії за 2 або більше днів до хірургічного втручання порівняно з клопідогрелом. Якщо пацієнт піддається плановій операції та не бажаний антитромботичний ефект, то терапію препаратом Брілінта слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти з попереднім ішемічним інсультом Пацієнти з ГКС з попереднім ішемічним інсультом можуть приймати препарат Брілінта протягом 12 місяців (дослідження PLATO). У дослідження PEGASUS були включені пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом. Тому за відсутності даних слід з обережністю проводити терапію тривалістю більше 1 року. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості Досвід застосування препарату Брілінта® у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості обмежений, тому слід бути обережним. Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії У зв'язку з виявленням у раніше проведеному клінічному дослідженні, переважно безсимптомних шлуночкових пауз, пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора, у яких діагностовано синдром слабкості синусового вузла, атріовентрикулярну блокаду серця 2-го або 3-го ступеня; непритомність, пов'язана з брадикардією) не були включені в основні дослідження для оцінки безпеки та ефективності тикагрелору. Тому у зв'язку з обмеженим клінічним досвідом застосування препарату у цих пацієнтів рекомендується з обережністю призначати тикагрелор таким пацієнтам. Додаткова обережність повинна дотримуватися при сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, здатними викликати брадикардію. Однак не відзначалося клінічно значущих побічних ефектів при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% - дигоксин). Під час дослідження PLATO з використанням добового моніторування ЕКГ по Холтеру у групі тикагрелору порівняно з клопідогрелом більше пацієнтів у гострій фазі ГКС мали шлуночкові паузи > 3 секунди. Підвищення числа шлуночкових пауз, зареєстрованих за допомогою добового моніторування по Холтеру, на фоні прийому тикагрелору відзначалося частіше у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю порівняно із загальною популяцією у гострій фазі ГКС, але не на першому місяці або порівняно з клопідогрелом. Паузи у цих пацієнтів не супроводжувалися наступними небажаними клінічними наслідками (включаючи непритомність та встановлення кардіостимулятора). Задишка Повідомлялося про задишку у пацієнтів, які приймали препарат Брілінта®. Задишка зазвичай від слабкої до помірної за інтенсивністю часто проходить без припинення терапії. У пацієнтів з бронхіальною астмою/ХОЗЛ може бути підвищений абсолютний ризик задишки на прийомі препарату Брілінта. Тикагрелор слід приймати з обережністю у пацієнтів із бронхіальною астмою та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм задишки прийому тикагрелора не з'ясований. Якщо у пацієнта розвинувся новий епізод задишки, зберігається або посилилася задишка під час застосування препарату Брілінта, необхідно провести повноцінне обстеження, і у разі непереносимості, прийом препарату слід припинити. Інші На підставі спостережуваного у дослідженні PLATO взаємозв'язку між підтримуючою дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелом, спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг) не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень впливу препарату Брілінта® на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. Передбачається, що препарат Брілінта не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортом та механізмами. Під час терапії препаратом Брілінта® повідомлялося про запаморочення та сплутаність свідомості. У разі розвитку даних явищ пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та іншими механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: тікагрелор 60 мг; допоміжні речовини: маннітол 84 мг, кальцію гідрофосфат 42 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 6 мг, гіпоролоз 6 мг, магнію стеарат 2 мг; оболонка таблетки: гіпромелоза 4,4 мг, титану діоксид (Е 171) 2,2 мг, макрогол 400 0,4 мг, барвник заліза оксид чорний 0,001 мг, барвник заліза оксид червоний 0,01 мг. По 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ/ПВДХ. 4 або 12 блістерів з інструкцією з медичного застосування у картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням 60 на одній стороні.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаТикагрелор демонструє лінійну фармакокінетику, і експозиція тикагрелора та активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі до 1260 мг. Абсорбція Тикагрелор швидко абсорбується з медіаною Тmах приблизно 1,5 години. Формування основного циркулюючого в крові метаболіту AR-C124910XX (також активного) з тикагрелору відбувається швидко з медіаною Тmах приблизно 2,5 години. Після прийому натще тикагрелору в дозі 90 мг Сmах становить 529 нг/мл і AUC - 3451 нг*ч/мл. Співвідношення Сmах та AUC метаболіту до тикагрелору становить 0,28 та 0,42, відповідно. Середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36%. Прийом жирної їжі призводить до підвищення на 21% AUC тикагрелору і зниження на 22% Сmах активного метаболіту, але не впливає на Сmах тикагрелора або AUC активного метаболіту. Ці невеликі зміни мають мінімальну клінічну значимість; тому тикагрелор можна призначати незалежно від їди. Тикагрелор у вигляді суспензії подрібнених таблеток у питній воді, прийнятій всередину або введеної в шлунок через назогастральний зонд, біоеквівалентний тикагрелору, прийнятому внутрішньо у вигляді таблеток препарату Брілінта® (AUC та Сmах тикагрелору та активного метаболіту в2 5). У разі прийому суспензії початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину після прийому) була вищою, ніж при прийомі тикагрелору у вигляді таблеток препарату Брілінта®, але надалі (від 2 до 48 годин) профіль концентрацій був практично однаковим. Розподіл Об'єм розподілу тикагрелору у рівноважному стані становить 87,5 л. Тикагрелор та активний метаболіт активно зв'язуються з білками плазми (> 99,0%). Біотрансформація CYP3A4 є основним ізоферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та формування активного метаболіту, та їх взаємодії з іншими субстратами CYP3A варіюють від активації до інгібування. Тикагрелор та активний метаболіт є слабкими інгібіторами глікопротеїну Р (P-gp). Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також активний, що підтверджується результатами оцінки зв'язування з P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитів in vitro. Системна експозиція активного метаболіту становить приблизно 30-40% експозиції тикагрелора. Виведення Основний шлях виведення тикагрелору – через печінковий метаболізм. При введенні міченого ізотопом тикагрелору в середньому виділяється приблизно 84% радіоактивності (57,8% з фекаліями, 26,5% із сечею). Виведення тикагрелору та активного метаболіту із сечею становить менше 1% дози. В основному активний метаболіт виводиться із жовчю. Середній період напіввиведення тикагрелору та активного метаболіту становив 7 та 8,5 годин відповідно. Особливі популяції пацієнтів Літні пацієнти У літніх пацієнтів (віком від 75 років і старше) з ГКС відзначено більш високу експозицію тикагрелору (Сmах та AUC приблизно на 25% вище) та активний метаболіт у порівнянні з молодими пацієнтами. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Діти Не проводилася оцінка тикагрелору у дітей. Підлога У жінок відзначено більш високу експозицію тикагрелору та активного метаболіту порівняно з чоловіками. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Порушення функції нирок Експозиція тикагрелору приблизно на 20% нижче, а його активного метаболіту приблизно на 17% вище у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Смах та AUC тикагрелору були на 12% та 23% вище у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно зі здоровими добровольцями, проте вплив препарату Брілінта на ІАТ був порівнянний в обох групах. Не потрібна корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості. Не проводилися дослідження тикагрелору у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня, та відсутня інформація про параметри фармакокінетики у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Етнічні групи Середня біодоступність препарату у пацієнтів-азіатів на 39% вища, ніж у пацієнтів-європеоїдів. Біодоступність тикагрелору була на 18% нижчою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, а в дослідженнях клінічної фармакології експозиція (Сmах та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40% (20% після корекції на масу тіла) вище, ніж у європеоїдів. Експозиція у пацієнтів-іспанців або латиноамериканців була схожою на таку у європеоїдів.ФармакодинамікаМеханізм дії Препарат Брілінта містить у своєму складі тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів, який є пероральним, селективним та оборотним антагоністом P2Y12 рецепторів прямої дії та запобігає аденозиндифосфат-опосередкованій P2Y12-залежній активації та активації. Тикагрелор не запобігає зв'язуванню аденозиндифосфату (АДФ), але його взаємодія з P2Y12 рецептором тромбоцитів запобігає АДФ-індукованій трансдукції сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціювання та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що пригнічення функції тромбоцитів зменшує ризик розвитку серцево-судинних явищ, таких як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт. Тикагрелор має додатковий механізм дії, підвищуючи локальні концентрації ендогенного аденозину шляхом пригнічення ендогенного рівноважного нуклеозидного транспортера 1 типу (ENT-1). Аденозин утворюється локально у місцях гіпоксії та пошкодження тканин шляхом вивільнення з аденозинтрифосфату та АДФ. Оскільки розщеплення аденозину по суті обмежується внутрішньоклітинним простором, інгібування ENT-1 тикагрелором продовжує період напіввиведення аденозину і тим самим збільшує його локальну позаклітинну концентрацію, посилюючи локальну аденозинову відповідь. Тикагрелор не має клінічно значущого прямого впливу на аденозинові рецептори (A1, A2A, А2в, А3) та не метаболізується до аденозину. Аденозин має кілька ефектів, які включають: вазодилатацію, кардіопротекцію, інгібування агрегації тромбоцитів, модуляцію запалення та виникнення задишки, які можуть впливати на клінічний профіль тикагрелору. Було показано, що у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ОКС) тикагрелор посилював наступні ефекти аденозину: вазодилатацію (оцінювану як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців та у пацієнтів з ГКС), інгібування функції тромбоцитів (in vitro у ціль ) та задишку. Проте зв'язок підвищених локальних концентрацій аденозину з клінічними наслідками (наприклад, показники захворюваності та смертності) не доведено. Фармакодинаміка Початок дії У пацієнтів зі стабільним перебігом ішемічної хвороби серця (ІХС) на фоні застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) тикагрелор починає швидко діяти, що підтверджується результатами визначення середнього значення інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ): через 0,5 години після прийому навантажувальної дози. значення ІАТ становить приблизно 41%, максимальне значення ІАТ 89% досягається через 2-4 години після прийому препарату та підтримується протягом 2-8 годин. У 90% пацієнтів остаточне значення ІАТ понад 70% досягається через 2 години після прийому препарату. Кінець дії При плануванні АКШ ризик кровотеч зростає, якщо прийом тикагрелору припиняють менш як за 96 годин до процедури. Дані про перехід з одного препарату на інший Перехід з клопідогрелу 75 мг один раз на добу на препарат Брілінта 90 мг двічі на добу призводить до збільшення абсолютного значення ІАТ на 26,4%, а зміна терапії з тикагрелору на клопідогрел призводить до зниження абсолютного значення ІАТ на 24,5%. Можна міняти терапію з клопідогрелом на тикагрелор без переривання антитромботичного ефекту. Клінічна ефективність та безпека Клінічна ефективність препарату Брілінта підтверджується результатами двох досліджень фази 3. Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром) У дослідженні PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Інгібування тромбоцитів і результати у пацієнтів) брало участь 18624 пацієнти, у яких за останні 24 години розвинулися симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом або через черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), або аортокоронарного шунтування (АКШ). У цьому дослідженні на тлі щоденної терапії АСК тикагрелор 90 мг двічі на добу порівнювався з клопідогрелом 75 мг на добу щодо ефективності у попередженні розвитку комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту за рахунок впливу на частоту серцевих захворювань. міокарда. Доза навантаження становила 300 мг клопідогрелу (доза 600 мг також допускалася при проведенні ЧКВ) або 180 мг тикагрелору. Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі) Дослідження PEGASUS TIMI-54 за участю 21162 пацієнтів проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних ускладнень при застосуванні тикагрелору у двох дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькою дозою АСК (75-150 мг) з монотерапією АСК у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі та додатковими факторами ризику розвитку атеротромбозу. До дослідження включали пацієнтів у віці 50 років і старше з інфарктом міокарда в анамнезі (протягом 1-3 років до рандомізації), і з як мінімум одним з наступних факторів ризику розвитку атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет, що потребує лікарської терапії другий попередній інфаркт міокарда, підтверджене багатосудинне ураження коронарних артерій або хронічне порушення функції нирок нетермінальної стадії. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу і 90 мг двічі на добу в комбінації з АСК був ефективний у запобіганні атеротромботичних ускладнень (комбінованій кінцевій точці серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту), з підтримкою постійного ефекту. дослідження, що призводило до зниження відносного ризику (СОР) на 16% та зниження абсолютного ризику (САР) на 1,27% при застосуванні тикагрелору 60 мг та зниження СОР на 15% та САР на 1,19% при застосуванні тикагрелору 90 мг. При порівнянні ефективності тикагрелора 90 мг і 60 мг кращі переносимість і профіль безпеки щодо ризику кровотечі та задишки показав тикагрелор 60 мг. У зв'язку з чим для запобігання атеротромботичних ускладнень (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда та інсульт) у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) і високим ризиком розвитку атеротромботичних ускладнень рекомендується препарат на добу у комбінації з АСК. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу істотно знижував первинну комбіновану кінцеву точку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту, зі зниженням кожного її компонента: СОР серцево-судинної смерті на 17%, СОР інфаркту міокарда на 1нс 25%. Тикагрелор 60 мг у комбінації з АСК знижував число смертей від серцево-судинних причин та смертей від усіх причин, хоча статистична значимість була досягнута. СМР комбінованої кінцевої точки з 1 до 360 дня (ЗМР 17%) і з 361 дня і далі (ЗБР 16%) було порівнянним, з підтриманням ефекту терапії протягом дослідження тривалістю до 48 місяців (медіана 33 місяці), тим самим показуючи, що терапію тикагрелором можна продовжувати, доки у пацієнта зберігається високий ризик розвитку атеротромботичних ускладнень. Ефективність препарату Брілінта® 60 мг двічі на добу була продемонстрована у різних підгруп пацієнтів, незалежно від маси тіла, статі, анамнезу, регіону, і не залежить від застосування інших серцево-судинних засобів, включаючи гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензин (іАПФ), антагоністи рецептора ангіотензину II, блокатори кальцієвих каналів, нітрати та інгібітори протонної помпи.Показання до застосуванняБрилінта®, що застосовується одночасно з ацетилсаліциловою кислотою, показана для профілактики атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) та високим ризиком розвитку атеротромботичного ускладнення.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до тикагрелору або будь-якої допоміжної речовини препарату. Активна патологічна кровотеча. Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі. Порушення функції печінки тяжкого ступеня. Спільне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром). Дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність та безпеку застосування у цієї групи пацієнтів). З обережністю: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Пацієнти з супутньою терапією препаратами, що підвищують ризик кровотеч (тобто нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики) протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®. Пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом при тривалості терапії понад рік. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора з синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го або 3-го ступеня; непритомністю, пов'язаною з брадикардією). При сумісному застосуванні з препаратами, здатними викликати брадикардію. Пацієнти з бронхіальною астмою та/або хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) в анамнезі. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг). При сумісному застосуванні тикагрелору з потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин). При сумісному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін та циталопрам) з тикагрелором. При сумісному застосуванні дигоксину та препарату Брілінта® рекомендовано ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові). При сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, що впливають на гемостаз.Побічна діяКороткий огляд профілю безпеки Профіль безпеки препарату Брілінта оцінювали у двох дослідженнях фази 3 (PLATO та PEGASUS), що включали більше 39000 пацієнтів. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися у цих клінічних дослідженнях. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували препарат Брілінта®, частіше припиняли терапію через розвиток небажаних явищ, ніж пацієнти, які отримували клопідогрел (7,4% порівняно з 5,4%). У дослідженні PEGASUS частота припинення лікування через розвиток небажаних явищ була вищою при прийомі препарату Брілінта®, ніж при монотерапії АСК (16,1% у групі тикагрелору 60 мг +АСК порівняно з 8,5% у групі монотерапії АСК). Найпоширенішими небажаними реакціями у пацієнтів, які приймали тикагрелор, були кровотечі та задишка. Список небажаних реакцій у вигляді таблиці Небажані реакції з клінічних досліджень препарату Брілінта® викладені за класом системи органів та частотою розвитку та перераховані у порядку зменшення серйозності. Частота розвитку небажаних реакцій визначається з використанням наступних умовних позначень: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Таблиця 1. Небажані реакції щодо частоти розвитку та класу системи органів, що відзначалися у клінічних дослідженнях фази 3 PLATO та PEGASUS Клас систем органів Дуже часто Часто Не часто Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Кровотечі з пухлини Порушення з боку крові та лімфатичної системи Кровотечі, пов'язані із захворюваннями крові-b Порушення з боку імунної системи Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіперурикемія-d Подагра/подагричний артрит Порушення психіки Сплутаність свідомості Порушення з боку нервової системи Запаморочення, непритомність, головний біль Внутрішньочерепний крововилив Порушення з боку органу зору Крововиливи в оці Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертіго Вушна кровотеча Порушення з боку судин Артеріальна гіпотензія Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Задишка Кровотечі з органів дихальної системи Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Шлунково-кишкова кровотеча-g, діарея, нудота, диспепсія, запор Ретроперитонеальна кровотеча Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Підшкірна або шкірна кровотеча-h, свербіж шкіри, висип Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини М'язові кровотечі-i Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Кровотеча із сечовивідних шляхів-j Порушення з боку статевих органів та молочної залози Кровотеча із статевих органів-k Лабораторні та інструментальні дані Підвищення концентрації креатиніну у крові-d Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій Кровотеча після маніпуляцій, травматична кровотеча-l а Наприклад, кровотеча з пухлини сечового міхура, пухлини шлунка, пухлини товстої кишки. b наприклад, підвищена тенденція до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез. з зазначено при постмаркетинговому застосуванні. d наведена частота відхилень лабораторних показників (підвищення концентрації сечової кислоти вище за верхню межу норми від вихідного значення, яке було в межах норми або менше нижньої межі норми. Підвищення концентрації креатиніну > 50% від вихідного значення), а не частота повідомлень про небажані явища. е, наприклад, кон'юнктивальний, ретинальний, інтраокулярний крововилив. f наприклад, епістаксис (носова кровотеча), кровохаркання. g, наприклад, гінгівальна кровотеча, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка. h, наприклад, екхімоз, шкірна геморагія, петехія. i наприклад, гемартроз, крововилив у м'яз. j наприклад, гематурія, геморагічний цистит. k, наприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузальна кровотеча. l наприклад, забій, травматична гематома, травматична кровотеча. Опис деяких небажаних реакцій Кровотеча У дослідженнях PLATO та PEGASUS використовувалися такі визначення кровотечі: Велике летальне/загрозливе життя кровотеча за визначенням PLATO: летальна або будь-яка внутрішньочерепна крововилив, або кровотеча в порожнину перикарда з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком або тяжкою артеріальною гіпотензією, що вимагають застосування вазоконстрикторів/інотропних препаратів або проведення оперативного втручання, або клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну більш ніж на 50 г/л, або трансфузією 4 або більше одиниць еритроцитів. Велика інша кровотеча за визначенням PLATO: що викликає суттєву недієздатність пацієнта або клінічно явну кровотечу, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л, або трансфузією 2-3 одиниць еритроцитів. Мінімальна кровотеча за визначенням PLATO: вимагає медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі. Велика кровотеча за визначенням TIMI: летальний або будь-який внутрішньочерепний крововилив, або клінічно явні ознаки кровотечі, пов'язаної зі зниженням концентрації гемоглобіну на 50 г/л або більше, або якщо дані про гемоглобіні відсутні, то зниження гематокриту на 15%. Велика інша кровотеча за визначенням TIMI: не летальна, не внутрішньочерепна велика кровотеча за визначенням TIMI. Мінімальна кровотеча за визначенням TIMI: клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л. Кровотеча, яка потребує медичного втручання, за визначенням TIMI: вимагає медичного втручання або призводить до госпіталізації або невідкладного обстеження. Літальна кровотеча: призводить до смерті пацієнта протягом 7 днів. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PLATO (оцінка за Каплан-Мейєром (%) до 12 місяця) Брилінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою великих кровотеч загалом за критеріями PLATO (11,6% та 11,2%, відповідно), летальних/загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO (5,8% в обох групах). Однак частота сукупності великих та малих кровотеч за критеріями PLATO була вищою у групі тикагрелору (16,1%) порівняно з клопідогрелом (14,6%, р=0,0084). Відмічено кілька випадків летальної кровотечі: 20 (0,2% пацієнтів) у групі тикагрелору та 23 (0,3% пацієнтів) у групі клопідогрелу. Вік, стать, маса тіла, етнічна приналежність, географічний регіон, супутні захворювання, супутня терапія, анамнез, включаючи попередній інсульт та транзиторну ішемічну атаку, не впливали на частоту великих кровотеч загалом та не пов'язані з процедурами за критеріями PLATO. Не було виявлено груп із підвищеним ризиком кровотеч. Кровотеча, пов'язана з АКШ: У дослідженні PLATO у 42% пацієнтів з 1584 (12% з когорти), підданих АКШ, розвивалися великі летальні/ загрозливі для життя кровотечі без відмінностей в обох групах лікування. Літальна кровотеча, пов'язана з АКШ, відзначалася у 6 пацієнтів у кожній групі лікування. Кровотеча, не пов'язана з АКШ, та кровотеча, не пов'язана з процедурами: Брілінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою випадків великого летального/ загрозливого життя кровотечі, не пов'язаного з АКШ за критеріями PLATO, але при застосуванні тикагрелору частіше розвивалися великі кровотечі в цілому за критеріям PLATO (4,5% порівняно з 3,8%; р=0,0264). Якщо видалити випадки розвитку кровотеч, пов'язаних з процедурами, у групі тикагрелору відзначалося більше кровотеч (3,1%), ніж у групі клопідогрелу (2,3%; р=0,0058). Припинення лікування внаслідок кровотеч, не пов'язаних з процедурами, було більш частим на тлі тикагрелору (2,9%) порівняно з клопідогрелом (1,2%, р Внутрішньочерепний крововилив: У групі тикагрелору розвивалося більше внутрішньочерепних крововиливів, не пов'язаних з процедурами (n=27 крововиливів у 26 пацієнтів, 0,3%), ніж у групі клопідогрелу (n=14 крововиливів, 0,2%), з яких 1 на тикагрелорі та 1 на клопідогрелі були летальними. Однак не було значних відмінностей за загальним числом летальних кровотеч. Відсоток внутрішньочерепних крововиливів був низьким в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS (оцінка за Каплан-Мейєром (%) на 36 місяць) У дослідженні PEGASUS великі кровотечі за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг двічі на добу виникали частіше (2,3%), ніж при монотерапії АСК (1,1%). Не спостерігалося підвищення ризику летальних кровотеч, лише незначне збільшення частоти внутрішньочерепного крововиливу (0,6%) порівняно з монотерапією АСК (0,5%). Відмічено кілька випадків летальних кровотеч: 11 (0,3%) у групі препарату Брілінта® 60 мг та 12 (0,3%) у групі монотерапії АСК. Підвищений ризик розвитку великих кровотеч за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг був обумовлений, головним чином, вищою частотою інших великих кровотеч за визначенням TIMI за рахунок явищ з боку шлунково-кишкового тракту. На фоні застосування препарату Брілінта® 60 мг відмічено підвищення частоти великих або малих кровотеч за визначенням TIMI (3,4% при застосуванні препарату Брілінта® 60 мг порівняно з 1,4% при монотерапії АСК), великих кровотеч за визначенням PLATO 5% порівняно з 1,4%) та великих або малих кровотеч за визначенням PLATO (15,2% порівняно з 6,2%). Припинення лікування внаслідок кровотеч було більш частим при прийомі препарату Брілінта 60 мг, ніж при монотерапії АСК (6,2% та 1,5%, відповідно). Більшість цих кровотеч були менш важкими (класифікували як кровотечі, що вимагають медичного втручання, за визначенням TIMI), наприклад, носова кровотеча, синець, гематоми. Профіль великої кровотечі за визначенням TIMI, великої або малої кровотечі за визначенням TIMI та великої кровотечі за визначенням PLATO у препарату Брілінта® 60 мг був порівнянний у кількох заздалегідь визначених підгрупах (наприклад, залежно від віку, статі, маси тіла, раси, географічного регіону) , супутніх захворювань, супутньої терапії та історії хвороби). Внутрішньочерепний крововилив: спонтанний внутрішньочерепний крововилив відзначали зі схожою частотою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг та монотерапії АСК (n=13 крововиливів, 0,2% в обох групах лікування). Частота внутрішньочерепного крововиливу внаслідок травми та процедури була трохи вищою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг (n=15 крововиливів, 0,2%) порівняно з монотерапією АСК (n=10 крововиливів, 0,1%). Відмічено 6 летальних внутрішньочерепних крововиливів при прийомі препарату Брілінта® 60 мг та 5 – при монотерапії АСК. Частота внутрішньочерепного крововиливу була низькою в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Задишка У дослідженні PLATO небажані явища у вигляді задишки розвивалися у 13,8% пацієнтів, які отримували тикагрелор 90 мг двічі на добу, та у 7,8% пацієнтів, які приймали клопідогрел 75 мг один раз на добу. Більшість явищ задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю і часто дозволялися без скасування терапії. Зазвичай задишка розвивалася на початку терапії і у 87% пацієнтів являла собою одноразовий епізод. Задишка у вигляді серйозного небажаного явища відзначалася у 0,7% пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,4% пацієнтів, які приймали клопідогрел. Пацієнти, у яких відзначали розвиток задишки, були більш літніми і найчастіше вихідними з задишкою, застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або бронхіальною астмою. Дані дослідження PLATO не свідчать про те, що більш висока частота розвитку задишки на тлі препарату Брілінта пов'язана з розвитком нового або погіршенням наявного захворювання серця або легень. Препарат Брілінта не впливає на показники функції зовнішнього дихання. У дослідженні PEGASUS задишка відзначалася у 14,2% пацієнтів, які приймали препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу, та у 5,5% пацієнтів на монотерапії АСК. Як і в дослідженні PLATO, більшість випадків задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю.Взаємодія з лікарськими засобамиТикагрелор, головним чином, є субстратом ізоферменту CYP3A4 та слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4. Тікагрелор також є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp, і може збільшувати експозицію субстратів P-gp. Вплив інших лікарських засобів на препарат Брілінта® Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Інгібітори CYP3A4 Потужні інгібітори CYP3A4: спільне застосування кетоконазолу з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 рази, відповідно. Смах і AUC активного метаболіту знижуються на 89% і 56% відповідно. Інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) будуть мати такі ж ефекти, тому спільне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з препаратом Брілінта® протипоказане. Помірні інгібітори CYP3A4: спільне застосування дилтіазему з тикагрелором збільшує Смах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 рази, і знижує Смах активного метаболіту на 38%, a AUC не змінюється. Тикагрелор не впливає на плазмові концентрації дилтіазему. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, еритроміцин, флуконазол) будуть схожі на ефекти, і їх також можна призначати одночасно з препаратом Брілінта®. Індуктори CYP3A4 Спільне застосування рифампіцину з тикагрелором знижує Сmах та AUC тикагрелору на 73% та 86%, відповідно. Стах активного метаболіту не змінюється, а AUC знижується на 46%. Інші індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), мабуть, також знижуватимуть експозицію тикагрелору. Спільне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може зменшувати експозицію та ефективність тикагрелору, тому слід уникати їхнього спільного застосування з препаратом Брілінта®. Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A) Спільне застосування циклоспорину (600 мг) з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 разів, відповідно. При цьому відзначається збільшення AUC активного метаболіту на 32% та зниження Сmах на 15% у присутності циклоспорину. Немає даних про спільне застосування тикагрелору з іншими потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин), які можуть підвищити експозицію тикагрелору. Якщо не можна уникнути їхнього спільного застосування, воно має здійснюватися з обережністю. Інші За результатами досліджень фармакологічних взаємодій супутнє застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору, його активного метаболіту та АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. У разі клінічних показань до призначення препаратів, що впливають на гемостаз, вони повинні застосовуватися з обережністю в комбінації з тикагрелором. При щоденному вживанні великих обсягів грейпфрутового соку (по 200 мл 3 десь у день) відзначалося 2-кратное збільшення експозиції тикагрелора. Очікується, що таке збільшення експозиції тикагрелору не має клінічного значення для більшості пацієнтів. Вплив препарату Брілінта на інші лікарські препарати Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Симвастатин: супутнє застосування тикагрелору та симвастатину підвищує Сmах та AUC симвастатину на 81% та 56%, відповідно, і збільшує Сmах та AUC симвастатинової кислоти на 64% та 52%, відповідно, при цьому, у деяких випадках ці показники підвищуються у 2-3 рази. Спільне застосування симвастатину у дозі вище 40 мг на добу. з тикагрелором може призводити до розвитку побічних ефектів симвастатину, і необхідно оцінити співвідношення потенційного ризику та користі. Симвастатин не впливав на плазмову концентрацію тикагрелору. Такий вплив тикагрелор може на ловастатин. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозі понад 40 мг. Аторвастатин: супутнє застосування аторвастатину та тикагрелору підвищує Сmах та AUC аторвастатинової кислоти на 23% та 36%, відповідно. Подібне збільшення значень AUC та Сmах спостерігається для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Це підвищення визнано клінічно не значущим. Схожий вплив на інші статини, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, не може бути виключено. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували тикагрелор, приймали різні статини за відсутності будь-яких побоювань щодо безпеки у 93% пацієнтів, які приймали цю групу препаратів. Тикагрелор – слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4. Спільне застосування тикагрелору та субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд або алкалоїди ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих препаратів. Субстрати P-gp (включаючи дигоксин, циклоспорин) Супутнє застосування тикагрелору з дигоксином підвищувало Сmах та AUC дигоксину на 75% та 28% відповідно. При сумісному прийомі з тикагрелором середнє значення мінімальної концентрації дигоксину збільшувалося приблизно на 30%, у деяких індивідуальних випадках у два рази. Сmах та AUC тикагрелору та його активного метаболіту при застосуванні дигоксину не змінювалися. Тому рекомендується проводити відповідний клінічний та/або лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові) при одночасному застосуванні тикагрелору та P-gp-залежних препаратів з вузьким терапевтичним індексом, на зразок дигоксину. Не зазначено впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові. Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2C9 Супутнє застосування тикагрелору та толбутаміду не змінювало плазмові концентрації жодного з цих препаратів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором ізоферменту CYP2C9, і, малоймовірно, що він впливає на CYP2C9-опосередкований метаболізм препаратів, подібних до бутвару. Оральні контрацептиви Спільне застосування тикагрелору, левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшує експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не впливає на фармакокінетику левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність контрацепції при одночасному застосуванні левоноргестрелу, етинілестрадіолу та тикагрелору. Лікарські препарати, здатні викликати брадикардію У зв'язку з виявленням, в основному, безсимптомних шлуночкових пауз та брадикардії, слід з обережністю приймати препарат Брілінта одночасно з лікарськими засобами, які здатні викликати брадикардію. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих небажаних явищ при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% – дигоксин). Інша супутня терапія У клінічних дослідженнях препарат Брілінта® переважно призначався спільно з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину в рамках тривалого прийому для лікування супутніх захворювань, а також з IIIa рецепторів для внутрішньовенного введення у межах короткострокової терапії. За результатами цих досліджень не виявлено клінічно значимих небажаних взаємодій. Спільне застосування препарату Брілінта® з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), активований час згортання (АВС) та дослідження фактора Ха, проте внаслідок потенційної фармакодинамічної взаємодії, слід дотримуватись обережності. на гемостаз. У зв'язку з повідомленнями про підшкірні крововиливи на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін і циталопрам), рекомендується бути обережним при їх спільному прийомі з тикагрелором, оскільки можливе підвищення ризику розвитку кровотечі.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Препарат Брілінта® можна приймати незалежно від їди. Для пацієнтів із утрудненням ковтання таблетку препарату Брілінта 60 мг слід подрібнити до стану дрібного порошку, розмішати в половині склянки питної води та одразу ж випити отриману суспензію. Залишки змішати з додатковою половиною склянки питної води та випити отриману суспензію. Суспензію можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більшого розміру). Після введення суспензії необхідно промити назогастральний зонд водою, щоб доза препарату повністю потрапила до шлунка пацієнта. Пацієнтам з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) не потрібна навантажувальна доза препарату Брілінта, рекомендована доза – 60 мг двічі на добу. Рекомендується тривала терапія препаратом Брілінта, крім випадків клінічної необхідності в достроковій відміні препарату. Досвід застосування препарату Брілінта 60 мг понад три роки у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі відсутній. Пацієнти, які приймають препарат Брілінта, повинні щодня приймати низьку підтримуючу дозу АСК (75-150 мг), якщо відсутні специфічні протипоказання. Пацієнти можуть розпочати терапію препаратом Брілінта 60 мг двічі на добу через один рік після інфаркту міокарда, незалежно від попередньої антиагрегантної терапії та від наявності перерв у терапії. Пацієнти, які розпочали прийом препарату Брілінта 90 мг двічі на добу в період гострого стану, через один рік можуть продовжити терапію препаратом Брілінта 60 мг двічі на добу без перерв. Перед початком застосування препарату Брілінта (у комбінації з АСК) пацієнти повинні припинити поточну антиагрегантну терапію. При переведенні пацієнтів на препарат Брілінта першу дозу слід призначити через 24 години після прийому останньої дози іншого антиагрегантного препарату. Передчасне відміна будь-якої антиагрегантної терапії, включаючи препарат Брілінта®, може підвищити ризик серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда внаслідок основного захворювання. Необхідно уникати передчасного припинення прийому препарату. Також слід уникати перерв у терапії. Пацієнт, який пропустив прийом препарату Брілінта®, повинен прийняти лише одну таблетку 60 мг (наступна доза) у намічений час. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з порушенням функції нирок Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок. Доступної інформації про лікування пацієнтів на гемодіалізі немає, тому препарат Брілінта цим пацієнтам не рекомендований. Пацієнти з порушенням функції печінки Не проводилися дослідження препарату Брілінта у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня, застосування препарату у цих пацієнтів протипоказане. Інформація про терапію пацієнтів із порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості обмежена. Не потрібна корекція дози препарату пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Діти Безпека та ефективність препарату Брілінта® у дітей віком до 18 років за схваленим у дорослих показанням не встановлені.ПередозуванняТикагрелор добре переноситься у одноразовій дозі препарату до 900 мг. У єдиному дослідженні зі збільшенням дози несприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт був дозолімітуючим. Іншими клінічно значущими небажаними реакціями, які можуть спостерігатися при передозуванні, є задишка та шлуночкові паузи (див. розділ "Побічна дія"). У разі передозування слід здійснювати спостереження щодо цих потенційних небажаних реакцій з можливим моніторуванням ЕКГ. Не очікується, що тикагрелор виводиться при гемодіалізі (див. розділ "Особливі вказівки"), антидот не відомий. При передозуванні слід проводити симптоматичну терапію відповідно до локальних стандартів. У зв'язку з інгібуванням тромбоцитів збільшення тривалості кровотечі є передбачуваною фармакологічною дією передозування препаратом Брілінта, тому при розвитку кровотечі необхідно проводити відповідні підтримуючі заходи.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі При призначенні препарату Брілінта® пацієнтам з підвищеним ризиком кровотеч слід оцінити співвідношення користі від профілактики атеротромботичних ускладнень та ризику кровотеч. За наявності клінічних показань препарат Брілінта® повинен застосовуватися з обережністю у таких ситуаціях: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з активною патологічною кровотечею, внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі, порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Супутнє застосування препаратів, які можуть підвищити ризик розвитку кровотечі (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики, що приймаються протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®). Відсутні дані щодо гемостатичної ефективності трансфузій тромбоцитів при застосуванні тикагрелору у пацієнтів; циркулюючий тикагрелор може пригнічувати трансфузовані тромбоцити в крові. Оскільки при супутньому застосуванні препарату Брілінта і десмопресину не зменшувався стандартизований час кровотечі, то малоймовірно, що десмопресин ефективно купіруватиме клінічно значущу кровотечу. Антифібринолітична терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) та/або терапія рекомбінантним фактором Vila можуть посилювати гемостаз. Після встановлення причини кровотечі та її усунення можна відновити терапію тикагрелором. Хірургічні втручання Перед запланованою операцією або початком прийому нових препаратів пацієнту слід поінформувати лікаря про те, що він приймає препарат Брілінта. У дослідженні PLATO у пацієнтів, що піддаються АКШ, при застосуванні препарату Брілінта® було більше кровотеч порівняно з клопідогрелом при припиненні терапії за один день до хірургічного втручання, але частота розвитку великих кровотеч після відміни терапії за 2 або більше днів до хірургічного втручання порівняно з клопідогрелом. Якщо пацієнт піддається плановій операції та не бажаний антитромботичний ефект, то терапію препаратом Брілінта слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти з попереднім ішемічним інсультом Пацієнти з ГКС з попереднім ішемічним інсультом можуть приймати препарат Брілінта протягом 12 місяців (дослідження PLATO). У дослідження PEGASUS були включені пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом. Тому за відсутності даних слід з обережністю проводити терапію тривалістю більше 1 року. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості Досвід застосування препарату Брілінта® у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості обмежений, тому слід бути обережним. Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії У зв'язку з виявленням у раніше проведеному клінічному дослідженні, переважно безсимптомних шлуночкових пауз, пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора, у яких діагностовано синдром слабкості синусового вузла, атріовентрикулярну блокаду серця 2-го або 3-го ступеня; непритомність, пов'язана з брадикардією) не були включені в основні дослідження для оцінки безпеки та ефективності тикагрелору. Тому у зв'язку з обмеженим клінічним досвідом застосування препарату у цих пацієнтів рекомендується з обережністю призначати тикагрелор таким пацієнтам. Додаткова обережність повинна дотримуватися при сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, здатними викликати брадикардію. Однак не відзначалося клінічно значущих побічних ефектів при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% - дигоксин). Під час дослідження PLATO з використанням добового моніторування ЕКГ по Холтеру у групі тикагрелору порівняно з клопідогрелом більше пацієнтів у гострій фазі ГКС мали шлуночкові паузи > 3 секунди. Підвищення числа шлуночкових пауз, зареєстрованих за допомогою добового моніторування по Холтеру, на фоні прийому тикагрелору відзначалося частіше у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю порівняно із загальною популяцією у гострій фазі ГКС, але не на першому місяці або порівняно з клопідогрелом. Паузи у цих пацієнтів не супроводжувалися наступними небажаними клінічними наслідками (включаючи непритомність та встановлення кардіостимулятора). Задишка Повідомлялося про задишку у пацієнтів, які приймали препарат Брілінта®. Задишка зазвичай від слабкої до помірної за інтенсивністю часто проходить без припинення терапії. У пацієнтів з бронхіальною астмою/ХОЗЛ може бути підвищений абсолютний ризик задишки на прийомі препарату Брілінта. Тикагрелор слід приймати з обережністю у пацієнтів із бронхіальною астмою та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм задишки прийому тикагрелора не з'ясований. Якщо у пацієнта розвинувся новий епізод задишки, зберігається або посилилася задишка під час застосування препарату Брілінта, необхідно провести повноцінне обстеження, і у разі непереносимості, прийом препарату слід припинити. Інші На підставі спостережуваного у дослідженні PLATO взаємозв'язку між підтримуючою дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелом, спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг) не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень впливу препарату Брілінта® на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. Передбачається, що препарат Брілінта не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортом та механізмами. Під час терапії препаратом Брілінта® повідомлялося про запаморочення та сплутаність свідомості. У разі розвитку даних явищ пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та іншими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: тикагрелор 90 мг; допоміжні речовини: маннітол 126 мг, кальцію гідрофосфат 63 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 9 мг, гіпоролозу 9 мг, магнію стеарат 3 мг; Плівкова оболонка таблетки: гіпромелоза 2910 5,6 мг, титану діоксид Е 171 1,7 мг, тальк 1,0 мг, макрогол 400 0,6 мг, барвник заліза оксид жовтий Е 172 0,1 мг. По 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ/ПВДХ. 1, 4 або 12 блістерів з інструкцією з медичного застосування у картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням 90/Т на одній стороні.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаТикагрелор демонструє лінійну фармакокінетику, і експозиція тикагрелора та активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі до 1260 мг. Абсорбція Тикагрелор швидко абсорбується з медіаною Тmах приблизно 1,5 години. Формування основного циркулюючого в крові метаболіту AR-C124910XX (також активного) з тикагрелору відбувається швидко з медіаною Тmах приблизно 2,5 години. Після прийому натще тикагрелору в дозі 90 мг Сmах становить 529 нг/мл і AUC - 3451 нг*ч/мл. Співвідношення Сmах та AUC метаболіту до тикагрелору становить 0,28 та 0,42, відповідно. Середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36%. Прийом жирної їжі призводить до підвищення на 21% AUC тикагрелору і зниження на 22% Сmах активного метаболіту, але не впливає на Сmах тикагрелора або AUC активного метаболіту. Ці невеликі зміни мають мінімальну клінічну значимість; тому тикагрелор можна призначати незалежно від їди. Тикагрелор у вигляді суспензії подрібнених таблеток у питній воді, прийнятій всередину або введеної в шлунок через назогастральний зонд, біоеквівалентний тикагрелору, прийнятому внутрішньо у вигляді таблеток препарату Брілінта® (AUC та Сmах тикагрелору та активного метаболіту в2 5). У разі прийому суспензії початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину після прийому) була вищою, ніж при прийомі тикагрелору у вигляді таблеток препарату Брілінта®, але надалі (від 2 до 48 годин) профіль концентрацій був практично однаковим. Розподіл Об'єм розподілу тикагрелору у рівноважному стані становить 87,5 л. Тикагрелор та активний метаболіт активно зв'язуються з білками плазми (> 99,0%). Біотрансформація CYP3A4 є основним ізоферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та формування активного метаболіту, та їх взаємодії з іншими субстратами CYP3A варіюють від активації до інгібування. Тикагрелор та активний метаболіт є слабкими інгібіторами глікопротеїну Р (P-gp). Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також активний, що підтверджується результатами оцінки зв'язування з P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитів in vitro. Системна експозиція активного метаболіту становить приблизно 30-40% експозиції тикагрелора. Виведення Основний шлях виведення тикагрелору – через печінковий метаболізм. При введенні міченого ізотопом тикагрелору в середньому виділяється приблизно 84% радіоактивності (57,8% з фекаліями, 26,5% із сечею). Виведення тикагрелору та активного метаболіту із сечею становить менше 1% дози. В основному активний метаболіт виводиться із жовчю. Середній період напіввиведення тикагрелору та активного метаболіту становив 7 та 8,5 годин відповідно. Особливі популяції пацієнтів Літні пацієнти У літніх пацієнтів (віком від 75 років і старше) з ГКС відзначено більш високу експозицію тикагрелору (Сmах та AUC приблизно на 25% вище) та активний метаболіт у порівнянні з молодими пацієнтами. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Діти Не проводилася оцінка тикагрелору у дітей. Підлога У жінок відзначено більш високу експозицію тикагрелору та активного метаболіту порівняно з чоловіками. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Порушення функції нирок Експозиція тикагрелору приблизно на 20% нижче, а його активного метаболіту приблизно на 17% вище у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Смах та AUC тикагрелору були на 12% та 23% вище у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно зі здоровими добровольцями, проте вплив препарату Брілінта на ІАТ був порівнянний в обох групах. Не потрібна корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості. Не проводилися дослідження тикагрелору у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня, та відсутня інформація про параметри фармакокінетики у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Етнічні групи Середня біодоступність препарату у пацієнтів-азіатів на 39% вища, ніж у пацієнтів-європеоїдів. Біодоступність тикагрелору була на 18% нижчою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, а в дослідженнях клінічної фармакології експозиція (Сmах та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40% (20% після корекції на масу тіла) вище, ніж у європеоїдів. Експозиція у пацієнтів-іспанців або латиноамериканців була схожою на таку у європеоїдів.ФармакодинамікаМеханізм дії Препарат Брілінта містить у своєму складі тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів, який є пероральним, селективним та оборотним антагоністом P2Y12 рецепторів прямої дії та запобігає аденозиндифосфат-опосередкованій P2Y12-залежній активації та активації. Тикагрелор не запобігає зв'язуванню аденозиндифосфату (АДФ), але його взаємодія з P2Y12 рецептором тромбоцитів запобігає АДФ-індукованій трансдукції сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціювання та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що пригнічення функції тромбоцитів зменшує ризик розвитку серцево-судинних явищ, таких як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт. Тикагрелор має додатковий механізм дії, підвищуючи локальні концентрації ендогенного аденозину шляхом пригнічення ендогенного рівноважного нуклеозидного транспортера 1 типу (ENT-1). Аденозин утворюється локально у місцях гіпоксії та пошкодження тканин шляхом вивільнення з аденозинтрифосфату та АДФ. Оскільки розщеплення аденозину по суті обмежується внутрішньоклітинним простором, інгібування ENT-1 тикагрелором продовжує період напіввиведення аденозину і тим самим збільшує його локальну позаклітинну концентрацію, посилюючи локальну аденозинову відповідь. Тикагрелор не має клінічно значущого прямого впливу на аденозинові рецептори (A1, A2A, А2в, А3) та не метаболізується до аденозину. Аденозин має кілька ефектів, які включають: вазодилатацію, кардіопротекцію, інгібування агрегації тромбоцитів, модуляцію запалення та виникнення задишки, які можуть впливати на клінічний профіль тикагрелору. Було показано, що у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ОКС) тикагрелор посилював наступні ефекти аденозину: вазодилатацію (оцінювану як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців та у пацієнтів з ГКС), інгібування функції тромбоцитів (in vitro у ціль ) та задишку. Проте зв'язок підвищених локальних концентрацій аденозину з клінічними наслідками (наприклад, показники захворюваності та смертності) не доведено. Фармакодинаміка Початок дії У пацієнтів зі стабільним перебігом ішемічної хвороби серця (ІХС) на фоні застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) тикагрелор починає швидко діяти, що підтверджується результатами визначення середнього значення інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ): через 0,5 години після прийому навантажувальної дози. значення ІАТ становить приблизно 41%, максимальне значення ІАТ 89% досягається через 2-4 години після прийому препарату та підтримується протягом 2-8 годин. У 90% пацієнтів остаточне значення ІАТ понад 70% досягається через 2 години після прийому препарату. Кінець дії При плануванні АКШ ризик кровотеч зростає, якщо прийом тикагрелору припиняють менш як за 96 годин до процедури. Дані про перехід з одного препарату на інший Перехід з клопідогрелу 75 мг один раз на добу на препарат Брілінта 90 мг двічі на добу призводить до збільшення абсолютного значення ІАТ на 26,4%, а зміна терапії з тикагрелору на клопідогрел призводить до зниження абсолютного значення ІАТ на 24,5%. Можна міняти терапію з клопідогрелом на тикагрелор без переривання антитромботичного ефекту. Клінічна ефективність та безпека Клінічна ефективність препарату Брілінта підтверджується результатами двох досліджень фази 3. Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром) У дослідженні PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Інгібування тромбоцитів і результати у пацієнтів) брало участь 18624 пацієнти, у яких за останні 24 години розвинулися симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом або через черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), або аортокоронарного шунтування (АКШ). У цьому дослідженні на тлі щоденної терапії АСК тикагрелор 90 мг двічі на добу порівнювався з клопідогрелом 75 мг на добу щодо ефективності у попередженні розвитку комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту за рахунок впливу на частоту серцевих захворювань. міокарда. Доза навантаження становила 300 мг клопідогрелу (доза 600 мг також допускалася при проведенні ЧКВ) або 180 мг тикагрелору. Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі) Дослідження PEGASUS TIMI-54 за участю 21162 пацієнтів проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних ускладнень при застосуванні тикагрелору у двох дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькою дозою АСК (75-150 мг) з монотерапією АСК у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі та додатковими факторами ризику розвитку атеротромбозу. До дослідження включали пацієнтів у віці 50 років і старше з інфарктом міокарда в анамнезі (протягом 1-3 років до рандомізації), і з як мінімум одним з наступних факторів ризику розвитку атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет, що потребує лікарської терапії другий попередній інфаркт міокарда, підтверджене багатосудинне ураження коронарних артерій або хронічне порушення функції нирок нетермінальної стадії. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу і 90 мг двічі на добу в комбінації з АСК був ефективний у запобіганні атеротромботичних ускладнень (комбінованій кінцевій точці серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту), з підтримкою постійного ефекту. дослідження, що призводило до зниження відносного ризику (СОР) на 16% та зниження абсолютного ризику (САР) на 1,27% при застосуванні тикагрелору 60 мг та зниження СОР на 15% та САР на 1,19% при застосуванні тикагрелору 90 мг. При порівнянні ефективності тикагрелора 90 мг і 60 мг кращі переносимість і профіль безпеки щодо ризику кровотечі та задишки показав тикагрелор 60 мг. У зв'язку з чим для запобігання атеротромботичних ускладнень (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда та інсульт) у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) і високим ризиком розвитку атеротромботичних ускладнень рекомендується препарат на добу у комбінації з АСК. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу істотно знижував первинну комбіновану кінцеву точку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту, зі зниженням кожного її компонента: СОР серцево-судинної смерті на 17%, СОР інфаркту міокарда на 1нс 25%. Тикагрелор 60 мг у комбінації з АСК знижував число смертей від серцево-судинних причин та смертей від усіх причин, хоча статистична значимість була досягнута. СМР комбінованої кінцевої точки з 1 до 360 дня (ЗМР 17%) і з 361 дня і далі (ЗБР 16%) було порівнянним, з підтриманням ефекту терапії протягом дослідження тривалістю до 48 місяців (медіана 33 місяці), тим самим показуючи, що терапію тикагрелором можна продовжувати, доки у пацієнта зберігається високий ризик розвитку атеротромботичних ускладнень. Ефективність препарату Брілінта® 60 мг двічі на добу була продемонстрована у різних підгруп пацієнтів, незалежно від маси тіла, статі, анамнезу, регіону, і не залежить від застосування інших серцево-судинних засобів, включаючи гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензин (іАПФ), антагоністи рецептора ангіотензину II, блокатори кальцієвих каналів, нітрати та інгібітори протонної помпи.Показання до застосуванняБрилінта®, що застосовується одночасно з ацетилсаліциловою кислотою, показана для профілактики атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) та високим ризиком розвитку атеротромботичного ускладнення.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до тикагрелору або будь-якої допоміжної речовини препарату. Активна патологічна кровотеча. Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі. Порушення функції печінки тяжкого ступеня. Спільне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром). Дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність та безпеку застосування у цієї групи пацієнтів). З обережністю: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Пацієнти з супутньою терапією препаратами, що підвищують ризик кровотеч (тобто нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики) протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®. Пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом при тривалості терапії понад рік. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора з синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го або 3-го ступеня; непритомністю, пов'язаною з брадикардією). При сумісному застосуванні з препаратами, здатними викликати брадикардію. Пацієнти з бронхіальною астмою та/або хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) в анамнезі. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг). При сумісному застосуванні тикагрелору з потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин). При сумісному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін та циталопрам) з тикагрелором. При сумісному застосуванні дигоксину та препарату Брілінта® рекомендовано ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові). При сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, що впливають на гемостаз.Побічна діяКороткий огляд профілю безпеки Профіль безпеки препарату Брілінта оцінювали у двох дослідженнях фази 3 (PLATO та PEGASUS), що включали більше 39000 пацієнтів. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися у цих клінічних дослідженнях. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували препарат Брілінта®, частіше припиняли терапію через розвиток небажаних явищ, ніж пацієнти, які отримували клопідогрел (7,4% порівняно з 5,4%). У дослідженні PEGASUS частота припинення лікування через розвиток небажаних явищ була вищою при прийомі препарату Брілінта®, ніж при монотерапії АСК (16,1% у групі тикагрелору 60 мг +АСК порівняно з 8,5% у групі монотерапії АСК). Найпоширенішими небажаними реакціями у пацієнтів, які приймали тикагрелор, були кровотечі та задишка. Список небажаних реакцій у вигляді таблиці Небажані реакції з клінічних досліджень препарату Брілінта® викладені за класом системи органів та частотою розвитку та перераховані у порядку зменшення серйозності. Частота розвитку небажаних реакцій визначається з використанням наступних умовних позначень: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Таблиця 1. Небажані реакції щодо частоти розвитку та класу системи органів, що відзначалися у клінічних дослідженнях фази 3 PLATO та PEGASUS Клас систем органів Дуже часто Часто Не часто Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Кровотечі з пухлини Порушення з боку крові та лімфатичної системи Кровотечі, пов'язані із захворюваннями крові-b Порушення з боку імунної системи Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіперурикемія-d Подагра/подагричний артрит Порушення психіки Сплутаність свідомості Порушення з боку нервової системи Запаморочення, непритомність, головний біль Внутрішньочерепний крововилив Порушення з боку органу зору Крововиливи в оці Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертіго Вушна кровотеча Порушення з боку судин Артеріальна гіпотензія Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Задишка Кровотечі з органів дихальної системи Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Шлунково-кишкова кровотеча-g, діарея, нудота, диспепсія, запор Ретроперитонеальна кровотеча Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Підшкірна або шкірна кровотеча-h, свербіж шкіри, висип Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини М'язові кровотечі-i Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Кровотеча із сечовивідних шляхів-j Порушення з боку статевих органів та молочної залози Кровотеча із статевих органів-k Лабораторні та інструментальні дані Підвищення концентрації креатиніну у крові-d Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій Кровотеча після маніпуляцій, травматична кровотеча-l а Наприклад, кровотеча з пухлини сечового міхура, пухлини шлунка, пухлини товстої кишки. b наприклад, підвищена тенденція до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез. з зазначено при постмаркетинговому застосуванні. d наведена частота відхилень лабораторних показників (підвищення концентрації сечової кислоти вище за верхню межу норми від вихідного значення, яке було в межах норми або менше нижньої межі норми. Підвищення концентрації креатиніну > 50% від вихідного значення), а не частота повідомлень про небажані явища. е, наприклад, кон'юнктивальний, ретинальний, інтраокулярний крововилив. f наприклад, епістаксис (носова кровотеча), кровохаркання. g, наприклад, гінгівальна кровотеча, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка. h, наприклад, екхімоз, шкірна геморагія, петехія. i наприклад, гемартроз, крововилив у м'яз. j наприклад, гематурія, геморагічний цистит. k, наприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузальна кровотеча. l наприклад, забій, травматична гематома, травматична кровотеча. Опис деяких небажаних реакцій Кровотеча У дослідженнях PLATO та PEGASUS використовувалися такі визначення кровотечі: Велике летальне/загрозливе життя кровотеча за визначенням PLATO: летальна або будь-яка внутрішньочерепна крововилив, або кровотеча в порожнину перикарда з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком або тяжкою артеріальною гіпотензією, що вимагають застосування вазоконстрикторів/інотропних препаратів або проведення оперативного втручання, або клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну більш ніж на 50 г/л, або трансфузією 4 або більше одиниць еритроцитів. Велика інша кровотеча за визначенням PLATO: що викликає суттєву недієздатність пацієнта або клінічно явну кровотечу, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л, або трансфузією 2-3 одиниць еритроцитів. Мінімальна кровотеча за визначенням PLATO: вимагає медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі. Велика кровотеча за визначенням TIMI: летальний або будь-який внутрішньочерепний крововилив, або клінічно явні ознаки кровотечі, пов'язаної зі зниженням концентрації гемоглобіну на 50 г/л або більше, або якщо дані про гемоглобіні відсутні, то зниження гематокриту на 15%. Велика інша кровотеча за визначенням TIMI: не летальна, не внутрішньочерепна велика кровотеча за визначенням TIMI. Мінімальна кровотеча за визначенням TIMI: клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л. Кровотеча, яка потребує медичного втручання, за визначенням TIMI: вимагає медичного втручання або призводить до госпіталізації або невідкладного обстеження. Літальна кровотеча: призводить до смерті пацієнта протягом 7 днів. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PLATO (оцінка за Каплан-Мейєром (%) до 12 місяця) Брилінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою великих кровотеч загалом за критеріями PLATO (11,6% та 11,2%, відповідно), летальних/загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO (5,8% в обох групах). Однак частота сукупності великих та малих кровотеч за критеріями PLATO була вищою у групі тикагрелору (16,1%) порівняно з клопідогрелом (14,6%, р=0,0084). Відмічено кілька випадків летальної кровотечі: 20 (0,2% пацієнтів) у групі тикагрелору та 23 (0,3% пацієнтів) у групі клопідогрелу. Вік, стать, маса тіла, етнічна приналежність, географічний регіон, супутні захворювання, супутня терапія, анамнез, включаючи попередній інсульт та транзиторну ішемічну атаку, не впливали на частоту великих кровотеч загалом та не пов'язані з процедурами за критеріями PLATO. Не було виявлено груп із підвищеним ризиком кровотеч. Кровотеча, пов'язана з АКШ: У дослідженні PLATO у 42% пацієнтів з 1584 (12% з когорти), підданих АКШ, розвивалися великі летальні/ загрозливі для життя кровотечі без відмінностей в обох групах лікування. Літальна кровотеча, пов'язана з АКШ, відзначалася у 6 пацієнтів у кожній групі лікування. Кровотеча, не пов'язана з АКШ, та кровотеча, не пов'язана з процедурами: Брілінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою випадків великого летального/ загрозливого життя кровотечі, не пов'язаного з АКШ за критеріями PLATO, але при застосуванні тикагрелору частіше розвивалися великі кровотечі в цілому за критеріям PLATO (4,5% порівняно з 3,8%; р=0,0264). Якщо видалити випадки розвитку кровотеч, пов'язаних з процедурами, у групі тикагрелору відзначалося більше кровотеч (3,1%), ніж у групі клопідогрелу (2,3%; р=0,0058). Припинення лікування внаслідок кровотеч, не пов'язаних з процедурами, було більш частим на тлі тикагрелору (2,9%) порівняно з клопідогрелом (1,2%, р Внутрішньочерепний крововилив: У групі тикагрелору розвивалося більше внутрішньочерепних крововиливів, не пов'язаних з процедурами (n=27 крововиливів у 26 пацієнтів, 0,3%), ніж у групі клопідогрелу (n=14 крововиливів, 0,2%), з яких 1 на тикагрелорі та 1 на клопідогрелі були летальними. Однак не було значних відмінностей за загальним числом летальних кровотеч. Відсоток внутрішньочерепних крововиливів був низьким в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS (оцінка за Каплан-Мейєром (%) на 36 місяць) У дослідженні PEGASUS великі кровотечі за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг двічі на добу виникали частіше (2,3%), ніж при монотерапії АСК (1,1%). Не спостерігалося підвищення ризику летальних кровотеч, лише незначне збільшення частоти внутрішньочерепного крововиливу (0,6%) порівняно з монотерапією АСК (0,5%). Відмічено кілька випадків летальних кровотеч: 11 (0,3%) у групі препарату Брілінта® 60 мг та 12 (0,3%) у групі монотерапії АСК. Підвищений ризик розвитку великих кровотеч за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг був обумовлений, головним чином, вищою частотою інших великих кровотеч за визначенням TIMI за рахунок явищ з боку шлунково-кишкового тракту. На фоні застосування препарату Брілінта® 60 мг відмічено підвищення частоти великих або малих кровотеч за визначенням TIMI (3,4% при застосуванні препарату Брілінта® 60 мг порівняно з 1,4% при монотерапії АСК), великих кровотеч за визначенням PLATO 5% порівняно з 1,4%) та великих або малих кровотеч за визначенням PLATO (15,2% порівняно з 6,2%). Припинення лікування внаслідок кровотеч було більш частим при прийомі препарату Брілінта 60 мг, ніж при монотерапії АСК (6,2% та 1,5%, відповідно). Більшість цих кровотеч були менш важкими (класифікували як кровотечі, що вимагають медичного втручання, за визначенням TIMI), наприклад, носова кровотеча, синець, гематоми. Профіль великої кровотечі за визначенням TIMI, великої або малої кровотечі за визначенням TIMI та великої кровотечі за визначенням PLATO у препарату Брілінта® 60 мг був порівнянний у кількох заздалегідь визначених підгрупах (наприклад, залежно від віку, статі, маси тіла, раси, географічного регіону) , супутніх захворювань, супутньої терапії та історії хвороби). Внутрішньочерепний крововилив: спонтанний внутрішньочерепний крововилив відзначали зі схожою частотою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг та монотерапії АСК (n=13 крововиливів, 0,2% в обох групах лікування). Частота внутрішньочерепного крововиливу внаслідок травми та процедури була трохи вищою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг (n=15 крововиливів, 0,2%) порівняно з монотерапією АСК (n=10 крововиливів, 0,1%). Відмічено 6 летальних внутрішньочерепних крововиливів при прийомі препарату Брілінта® 60 мг та 5 – при монотерапії АСК. Частота внутрішньочерепного крововиливу була низькою в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Задишка У дослідженні PLATO небажані явища у вигляді задишки розвивалися у 13,8% пацієнтів, які отримували тикагрелор 90 мг двічі на добу, та у 7,8% пацієнтів, які приймали клопідогрел 75 мг один раз на добу. Більшість явищ задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю і часто дозволялися без скасування терапії. Зазвичай задишка розвивалася на початку терапії і у 87% пацієнтів являла собою одноразовий епізод. Задишка у вигляді серйозного небажаного явища відзначалася у 0,7% пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,4% пацієнтів, які приймали клопідогрел. Пацієнти, у яких відзначали розвиток задишки, були більш літніми і найчастіше вихідними з задишкою, застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або бронхіальною астмою. Дані дослідження PLATO не свідчать про те, що більш висока частота розвитку задишки на тлі препарату Брілінта пов'язана з розвитком нового або погіршенням наявного захворювання серця або легень. Препарат Брілінта не впливає на показники функції зовнішнього дихання. У дослідженні PEGASUS задишка відзначалася у 14,2% пацієнтів, які приймали препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу, та у 5,5% пацієнтів на монотерапії АСК. Як і в дослідженні PLATO, більшість випадків задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю.Взаємодія з лікарськими засобамиТикагрелор, головним чином, є субстратом ізоферменту CYP3A4 та слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4. Тікагрелор також є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp, і може збільшувати експозицію субстратів P-gp. Вплив інших лікарських засобів на препарат Брілінта® Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Інгібітори CYP3A4 Потужні інгібітори CYP3A4: спільне застосування кетоконазолу з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 рази, відповідно. Смах і AUC активного метаболіту знижуються на 89% і 56% відповідно. Інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) будуть мати такі ж ефекти, тому спільне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з препаратом Брілінта® протипоказане. Помірні інгібітори CYP3A4: спільне застосування дилтіазему з тикагрелором збільшує Смах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 рази, і знижує Смах активного метаболіту на 38%, a AUC не змінюється. Тикагрелор не впливає на плазмові концентрації дилтіазему. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, еритроміцин, флуконазол) будуть схожі на ефекти, і їх також можна призначати одночасно з препаратом Брілінта®. Індуктори CYP3A4 Спільне застосування рифампіцину з тикагрелором знижує Сmах та AUC тикагрелору на 73% та 86%, відповідно. Стах активного метаболіту не змінюється, а AUC знижується на 46%. Інші індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), мабуть, також знижуватимуть експозицію тикагрелору. Спільне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може зменшувати експозицію та ефективність тикагрелору, тому слід уникати їхнього спільного застосування з препаратом Брілінта®. Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A) Спільне застосування циклоспорину (600 мг) з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 разів, відповідно. При цьому відзначається збільшення AUC активного метаболіту на 32% та зниження Сmах на 15% у присутності циклоспорину. Немає даних про спільне застосування тикагрелору з іншими потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин), які можуть підвищити експозицію тикагрелору. Якщо не можна уникнути їхнього спільного застосування, воно має здійснюватися з обережністю. Інші За результатами досліджень фармакологічних взаємодій супутнє застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору, його активного метаболіту та АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. У разі клінічних показань до призначення препаратів, що впливають на гемостаз, вони повинні застосовуватися з обережністю в комбінації з тикагрелором. При щоденному вживанні великих обсягів грейпфрутового соку (по 200 мл 3 десь у день) відзначалося 2-кратное збільшення експозиції тикагрелора. Очікується, що таке збільшення експозиції тикагрелору не має клінічного значення для більшості пацієнтів. Вплив препарату Брілінта на інші лікарські препарати Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Симвастатин: супутнє застосування тикагрелору та симвастатину підвищує Сmах та AUC симвастатину на 81% та 56%, відповідно, і збільшує Сmах та AUC симвастатинової кислоти на 64% та 52%, відповідно, при цьому, у деяких випадках ці показники підвищуються у 2-3 рази. Спільне застосування симвастатину у дозі вище 40 мг на добу. з тикагрелором може призводити до розвитку побічних ефектів симвастатину, і необхідно оцінити співвідношення потенційного ризику та користі. Симвастатин не впливав на плазмову концентрацію тикагрелору. Такий вплив тикагрелор може на ловастатин. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозі понад 40 мг. Аторвастатин: супутнє застосування аторвастатину та тикагрелору підвищує Сmах та AUC аторвастатинової кислоти на 23% та 36%, відповідно. Подібне збільшення значень AUC та Сmах спостерігається для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Це підвищення визнано клінічно не значущим. Схожий вплив на інші статини, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, не може бути виключено. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували тикагрелор, приймали різні статини за відсутності будь-яких побоювань щодо безпеки у 93% пацієнтів, які приймали цю групу препаратів. Тикагрелор – слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4. Спільне застосування тикагрелору та субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд або алкалоїди ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих препаратів. Субстрати P-gp (включаючи дигоксин, циклоспорин) Супутнє застосування тикагрелору з дигоксином підвищувало Сmах та AUC дигоксину на 75% та 28% відповідно. При сумісному прийомі з тикагрелором середнє значення мінімальної концентрації дигоксину збільшувалося приблизно на 30%, у деяких індивідуальних випадках у два рази. Сmах та AUC тикагрелору та його активного метаболіту при застосуванні дигоксину не змінювалися. Тому рекомендується проводити відповідний клінічний та/або лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові) при одночасному застосуванні тикагрелору та P-gp-залежних препаратів з вузьким терапевтичним індексом, на зразок дигоксину. Не зазначено впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові. Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2C9 Супутнє застосування тикагрелору та толбутаміду не змінювало плазмові концентрації жодного з цих препаратів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором ізоферменту CYP2C9, і, малоймовірно, що він впливає на CYP2C9-опосередкований метаболізм препаратів, подібних до бутвару. Оральні контрацептиви Спільне застосування тикагрелору, левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшує експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не впливає на фармакокінетику левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність контрацепції при одночасному застосуванні левоноргестрелу, етинілестрадіолу та тикагрелору. Лікарські препарати, здатні викликати брадикардію У зв'язку з виявленням, в основному, безсимптомних шлуночкових пауз та брадикардії, слід з обережністю приймати препарат Брілінта одночасно з лікарськими засобами, які здатні викликати брадикардію. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих небажаних явищ при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% – дигоксин). Інша супутня терапія У клінічних дослідженнях препарат Брілінта® переважно призначався спільно з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину в рамках тривалого прийому для лікування супутніх захворювань, а також з IIIa рецепторів для внутрішньовенного введення у межах короткострокової терапії. За результатами цих досліджень не виявлено клінічно значимих небажаних взаємодій. Спільне застосування препарату Брілінта® з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), активований час згортання (АВС) та дослідження фактора Ха, проте внаслідок потенційної фармакодинамічної взаємодії, слід дотримуватись обережності. на гемостаз. У зв'язку з повідомленнями про підшкірні крововиливи на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін і циталопрам), рекомендується бути обережним при їх спільному прийомі з тикагрелором, оскільки можливе підвищення ризику розвитку кровотечі.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Препарат Брілінта® можна приймати незалежно від часу їди. Застосування препарату Брілінта® слід починати з одноразової дози навантаження 180 мг (дві таблетки по 90 мг) і потім продовжувати прийом по 90 мг двічі на добу. Для пацієнтів із утрудненням ковтання таблетку (або 2 таблетки – у разі прийому навантажувальної дози) слід подрібнити до стану дрібного порошку, розмішати у половині склянки питної води та одразу ж випити отриману суспензію. Залишки змішати з додатковою половиною склянки питної води та випити отриману суспензію. Суспензію можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більшого розміру). Після введення суспензії необхідно промити назогастральний зонд водою, щоб доза препарату повністю потрапила до шлунка пацієнта. Пацієнти, які приймають препарат Брілінта, повинні щодня приймати ацетилсаліцилову кислоту (від 75 мг до 150 мг при постійному прийомі), якщо відсутні специфічні протипоказання. Слід уникати перерв у терапії. Пацієнт, який пропустив прийом препарату Брілінта®, повинен прийняти лише одну таблетку 90 мг (наступна доза) у намічений час. При переведенні пацієнтів на препарат Брілінта першу дозу слід призначити протягом 24 годин після прийому останньої дози іншого антиагрегантного препарату. Рекомендується проводити терапію препаратом Брілінта протягом 12 місяців, крім випадків клінічної необхідності в достроковій відміні препарату. Після 12 місяців терапії пацієнти, які приймали препарат Брілінта 90 мг двічі на добу, можуть бути переведені на прийом препарату Брілінта 60 мг двічі на добу без перерви в терапії. У пацієнтів з ГКС дострокова відміна будь-якої антиагрегантної терапії, включаючи препарат Брілінта®, може підвищити ризик серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда внаслідок основного захворювання. Необхідно уникати передчасного припинення прийому препарату. Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю. Відсутня інформація про застосування препарату Брілінта у пацієнтів на гемодіалізі, тому його застосування у цих пацієнтів не показано. Пацієнти з печінковою недостатністю Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Не проводилися дослідження препарату Брілінта у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, тому його застосування у цих пацієнтів протипоказане. Діти Безпека та ефективність препарату Брілінта® у дітей віком до 18 років за схваленим у дорослих показанням не встановлена.ПередозуванняТикагрелор добре переноситься у одноразовій дозі препарату до 900 мг. У єдиному дослідженні зі збільшенням дози несприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт був дозолімітуючим. Іншими клінічно значущими небажаними реакціями, які можуть спостерігатися при передозуванні, є задишка та шлуночкові паузи (див. розділ "Побічна дія"). У разі передозування слід здійснювати спостереження щодо цих потенційних небажаних реакцій з можливим моніторуванням ЕКГ. Не очікується, що тикагрелор виводиться при гемодіалізі (див. розділ "Особливі вказівки"), антидот не відомий. При передозуванні слід проводити симптоматичну терапію відповідно до локальних стандартів. У зв'язку з інгібуванням тромбоцитів збільшення тривалості кровотечі є передбачуваною фармакологічною дією передозування препаратом Брілінта, тому при розвитку кровотечі необхідно проводити відповідні підтримуючі заходи.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі При призначенні препарату Брілінта® пацієнтам з підвищеним ризиком кровотеч слід оцінити співвідношення користі від профілактики атеротромботичних ускладнень та ризику кровотеч. За наявності клінічних показань препарат Брілінта® повинен застосовуватися з обережністю у таких ситуаціях: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з активною патологічною кровотечею, внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі, порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Супутнє застосування препаратів, які можуть підвищити ризик розвитку кровотечі (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики, що приймаються протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®). Відсутні дані щодо гемостатичної ефективності трансфузій тромбоцитів при застосуванні тикагрелору у пацієнтів; циркулюючий тикагрелор може пригнічувати трансфузовані тромбоцити в крові. Оскільки при супутньому застосуванні препарату Брілінта і десмопресину не зменшувався стандартизований час кровотечі, то малоймовірно, що десмопресин ефективно купіруватиме клінічно значущу кровотечу. Антифібринолітична терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) та/або терапія рекомбінантним фактором Vila можуть посилювати гемостаз. Після встановлення причини кровотечі та її усунення можна відновити терапію тикагрелором. Хірургічні втручання Перед запланованою операцією або початком прийому нових препаратів пацієнту слід поінформувати лікаря про те, що він приймає препарат Брілінта. У дослідженні PLATO у пацієнтів, що піддаються АКШ, при застосуванні препарату Брілінта® було більше кровотеч порівняно з клопідогрелом при припиненні терапії за один день до хірургічного втручання, але частота розвитку великих кровотеч після відміни терапії за 2 або більше днів до хірургічного втручання порівняно з клопідогрелом. Якщо пацієнт піддається плановій операції та не бажаний антитромботичний ефект, то терапію препаратом Брілінта слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти з попереднім ішемічним інсультом Пацієнти з ГКС з попереднім ішемічним інсультом можуть приймати препарат Брілінта протягом 12 місяців (дослідження PLATO). У дослідження PEGASUS були включені пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом. Тому за відсутності даних слід з обережністю проводити терапію тривалістю більше 1 року. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості Досвід застосування препарату Брілінта® у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості обмежений, тому слід бути обережним. Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії У зв'язку з виявленням у раніше проведеному клінічному дослідженні, переважно безсимптомних шлуночкових пауз, пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора, у яких діагностовано синдром слабкості синусового вузла, атріовентрикулярну блокаду серця 2-го або 3-го ступеня; непритомність, пов'язана з брадикардією) не були включені в основні дослідження для оцінки безпеки та ефективності тикагрелору. Тому у зв'язку з обмеженим клінічним досвідом застосування препарату у цих пацієнтів рекомендується з обережністю призначати тикагрелор таким пацієнтам. Додаткова обережність повинна дотримуватися при сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, здатними викликати брадикардію. Однак не відзначалося клінічно значущих побічних ефектів при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% - дигоксин). Під час дослідження PLATO з використанням добового моніторування ЕКГ по Холтеру у групі тикагрелору порівняно з клопідогрелом більше пацієнтів у гострій фазі ГКС мали шлуночкові паузи > 3 секунди. Підвищення числа шлуночкових пауз, зареєстрованих за допомогою добового моніторування по Холтеру, на фоні прийому тикагрелору відзначалося частіше у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю порівняно із загальною популяцією у гострій фазі ГКС, але не на першому місяці або порівняно з клопідогрелом. Паузи у цих пацієнтів не супроводжувалися наступними небажаними клінічними наслідками (включаючи непритомність та встановлення кардіостимулятора). Задишка Повідомлялося про задишку у пацієнтів, які приймали препарат Брілінта®. Задишка зазвичай від слабкої до помірної за інтенсивністю часто проходить без припинення терапії. У пацієнтів з бронхіальною астмою/ХОЗЛ може бути підвищений абсолютний ризик задишки на прийомі препарату Брілінта. Тикагрелор слід приймати з обережністю у пацієнтів із бронхіальною астмою та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм задишки прийому тикагрелора не з'ясований. Якщо у пацієнта розвинувся новий епізод задишки, зберігається або посилилася задишка під час застосування препарату Брілінта, необхідно провести повноцінне обстеження, і у разі непереносимості, прийом препарату слід припинити. Інші На підставі спостережуваного у дослідженні PLATO взаємозв'язку між підтримуючою дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелом, спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг) не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень впливу препарату Брілінта® на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. Передбачається, що препарат Брілінта не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортом та механізмами. Під час терапії препаратом Брілінта® повідомлялося про запаморочення та сплутаність свідомості. У разі розвитку даних явищ пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та іншими механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: тикагрелор 90 мг; допоміжні речовини: маннітол 126 мг, кальцію гідрофосфат 63 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 9 мг, гіпоролозу 9 мг, магнію стеарат 3 мг; Плівкова оболонка таблетки: гіпромелоза 2910 5,6 мг, титану діоксид Е 171 1,7 мг, тальк 1,0 мг, макрогол 400 0,6 мг, барвник заліза оксид жовтий Е 172 0,1 мг. По 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ/ПВДХ. 1, 4 або 12 блістерів з інструкцією з медичного застосування у картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням 90/Т на одній стороні.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаТикагрелор демонструє лінійну фармакокінетику, і експозиція тикагрелора та активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі до 1260 мг. Абсорбція Тикагрелор швидко абсорбується з медіаною Тmах приблизно 1,5 години. Формування основного циркулюючого в крові метаболіту AR-C124910XX (також активного) з тикагрелору відбувається швидко з медіаною Тmах приблизно 2,5 години. Після прийому натще тикагрелору в дозі 90 мг Сmах становить 529 нг/мл і AUC - 3451 нг*ч/мл. Співвідношення Сmах та AUC метаболіту до тикагрелору становить 0,28 та 0,42, відповідно. Середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36%. Прийом жирної їжі призводить до підвищення на 21% AUC тикагрелору і зниження на 22% Сmах активного метаболіту, але не впливає на Сmах тикагрелора або AUC активного метаболіту. Ці невеликі зміни мають мінімальну клінічну значимість; тому тикагрелор можна призначати незалежно від їди. Тикагрелор у вигляді суспензії подрібнених таблеток у питній воді, прийнятій всередину або введеної в шлунок через назогастральний зонд, біоеквівалентний тикагрелору, прийнятому внутрішньо у вигляді таблеток препарату Брілінта® (AUC та Сmах тикагрелору та активного метаболіту в2 5). У разі прийому суспензії початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину після прийому) була вищою, ніж при прийомі тикагрелору у вигляді таблеток препарату Брілінта®, але надалі (від 2 до 48 годин) профіль концентрацій був практично однаковим. Розподіл Об'єм розподілу тикагрелору у рівноважному стані становить 87,5 л. Тикагрелор та активний метаболіт активно зв'язуються з білками плазми (> 99,0%). Біотрансформація CYP3A4 є основним ізоферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та формування активного метаболіту, та їх взаємодії з іншими субстратами CYP3A варіюють від активації до інгібування. Тикагрелор та активний метаболіт є слабкими інгібіторами глікопротеїну Р (P-gp). Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також активний, що підтверджується результатами оцінки зв'язування з P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитів in vitro. Системна експозиція активного метаболіту становить приблизно 30-40% експозиції тикагрелора. Виведення Основний шлях виведення тикагрелору – через печінковий метаболізм. При введенні міченого ізотопом тикагрелору в середньому виділяється приблизно 84% радіоактивності (57,8% з фекаліями, 26,5% із сечею). Виведення тикагрелору та активного метаболіту із сечею становить менше 1% дози. В основному активний метаболіт виводиться із жовчю. Середній період напіввиведення тикагрелору та активного метаболіту становив 7 та 8,5 годин відповідно. Особливі популяції пацієнтів Літні пацієнти У літніх пацієнтів (віком від 75 років і старше) з ГКС відзначено більш високу експозицію тикагрелору (Сmах та AUC приблизно на 25% вище) та активний метаболіт у порівнянні з молодими пацієнтами. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Діти Не проводилася оцінка тикагрелору у дітей. Підлога У жінок відзначено більш високу експозицію тикагрелору та активного метаболіту порівняно з чоловіками. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Порушення функції нирок Експозиція тикагрелору приблизно на 20% нижче, а його активного метаболіту приблизно на 17% вище у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Смах та AUC тикагрелору були на 12% та 23% вище у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно зі здоровими добровольцями, проте вплив препарату Брілінта на ІАТ був порівнянний в обох групах. Не потрібна корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості. Не проводилися дослідження тикагрелору у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня, та відсутня інформація про параметри фармакокінетики у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Етнічні групи Середня біодоступність препарату у пацієнтів-азіатів на 39% вища, ніж у пацієнтів-європеоїдів. Біодоступність тикагрелору була на 18% нижчою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, а в дослідженнях клінічної фармакології експозиція (Сmах та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40% (20% після корекції на масу тіла) вище, ніж у європеоїдів. Експозиція у пацієнтів-іспанців або латиноамериканців була схожою на таку у європеоїдів.ФармакодинамікаМеханізм дії Препарат Брілінта містить у своєму складі тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів, який є пероральним, селективним та оборотним антагоністом P2Y12 рецепторів прямої дії та запобігає аденозиндифосфат-опосередкованій P2Y12-залежній активації та активації. Тикагрелор не запобігає зв'язуванню аденозиндифосфату (АДФ), але його взаємодія з P2Y12 рецептором тромбоцитів запобігає АДФ-індукованій трансдукції сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціювання та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що пригнічення функції тромбоцитів зменшує ризик розвитку серцево-судинних явищ, таких як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт. Тикагрелор має додатковий механізм дії, підвищуючи локальні концентрації ендогенного аденозину шляхом пригнічення ендогенного рівноважного нуклеозидного транспортера 1 типу (ENT-1). Аденозин утворюється локально у місцях гіпоксії та пошкодження тканин шляхом вивільнення з аденозинтрифосфату та АДФ. Оскільки розщеплення аденозину по суті обмежується внутрішньоклітинним простором, інгібування ENT-1 тикагрелором продовжує період напіввиведення аденозину і тим самим збільшує його локальну позаклітинну концентрацію, посилюючи локальну аденозинову відповідь. Тикагрелор не має клінічно значущого прямого впливу на аденозинові рецептори (A1, A2A, А2в, А3) та не метаболізується до аденозину. Аденозин має кілька ефектів, які включають: вазодилатацію, кардіопротекцію, інгібування агрегації тромбоцитів, модуляцію запалення та виникнення задишки, які можуть впливати на клінічний профіль тикагрелору. Було показано, що у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ОКС) тикагрелор посилював наступні ефекти аденозину: вазодилатацію (оцінювану як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців та у пацієнтів з ГКС), інгібування функції тромбоцитів (in vitro у ціль ) та задишку. Проте зв'язок підвищених локальних концентрацій аденозину з клінічними наслідками (наприклад, показники захворюваності та смертності) не доведено. Фармакодинаміка Початок дії У пацієнтів зі стабільним перебігом ішемічної хвороби серця (ІХС) на фоні застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) тикагрелор починає швидко діяти, що підтверджується результатами визначення середнього значення інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ): через 0,5 години після прийому навантажувальної дози. значення ІАТ становить приблизно 41%, максимальне значення ІАТ 89% досягається через 2-4 години після прийому препарату та підтримується протягом 2-8 годин. У 90% пацієнтів остаточне значення ІАТ понад 70% досягається через 2 години після прийому препарату. Кінець дії При плануванні АКШ ризик кровотеч зростає, якщо прийом тикагрелору припиняють менш як за 96 годин до процедури. Дані про перехід з одного препарату на інший Перехід з клопідогрелу 75 мг один раз на добу на препарат Брілінта 90 мг двічі на добу призводить до збільшення абсолютного значення ІАТ на 26,4%, а зміна терапії з тикагрелору на клопідогрел призводить до зниження абсолютного значення ІАТ на 24,5%. Можна міняти терапію з клопідогрелом на тикагрелор без переривання антитромботичного ефекту. Клінічна ефективність та безпека Клінічна ефективність препарату Брілінта підтверджується результатами двох досліджень фази 3. Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром) У дослідженні PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Інгібування тромбоцитів і результати у пацієнтів) брало участь 18624 пацієнти, у яких за останні 24 години розвинулися симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом або через черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), або аортокоронарного шунтування (АКШ). У цьому дослідженні на тлі щоденної терапії АСК тикагрелор 90 мг двічі на добу порівнювався з клопідогрелом 75 мг на добу щодо ефективності у попередженні розвитку комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту за рахунок впливу на частоту серцевих захворювань. міокарда. Доза навантаження становила 300 мг клопідогрелу (доза 600 мг також допускалася при проведенні ЧКВ) або 180 мг тикагрелору. Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі) Дослідження PEGASUS TIMI-54 за участю 21162 пацієнтів проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних ускладнень при застосуванні тикагрелору у двох дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькою дозою АСК (75-150 мг) з монотерапією АСК у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі та додатковими факторами ризику розвитку атеротромбозу. До дослідження включали пацієнтів у віці 50 років і старше з інфарктом міокарда в анамнезі (протягом 1-3 років до рандомізації), і з як мінімум одним з наступних факторів ризику розвитку атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет, що потребує лікарської терапії другий попередній інфаркт міокарда, підтверджене багатосудинне ураження коронарних артерій або хронічне порушення функції нирок нетермінальної стадії. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу і 90 мг двічі на добу в комбінації з АСК був ефективний у запобіганні атеротромботичних ускладнень (комбінованій кінцевій точці серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту), з підтримкою постійного ефекту. дослідження, що призводило до зниження відносного ризику (СОР) на 16% та зниження абсолютного ризику (САР) на 1,27% при застосуванні тикагрелору 60 мг та зниження СОР на 15% та САР на 1,19% при застосуванні тикагрелору 90 мг. При порівнянні ефективності тикагрелора 90 мг і 60 мг кращі переносимість і профіль безпеки щодо ризику кровотечі та задишки показав тикагрелор 60 мг. У зв'язку з чим для запобігання атеротромботичних ускладнень (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда та інсульт) у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) і високим ризиком розвитку атеротромботичних ускладнень рекомендується препарат на добу у комбінації з АСК. Препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу істотно знижував первинну комбіновану кінцеву точку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту, зі зниженням кожного її компонента: СОР серцево-судинної смерті на 17%, СОР інфаркту міокарда на 1нс 25%. Тикагрелор 60 мг у комбінації з АСК знижував число смертей від серцево-судинних причин та смертей від усіх причин, хоча статистична значимість була досягнута. СМР комбінованої кінцевої точки з 1 до 360 дня (ЗМР 17%) і з 361 дня і далі (ЗБР 16%) було порівнянним, з підтриманням ефекту терапії протягом дослідження тривалістю до 48 місяців (медіана 33 місяці), тим самим показуючи, що терапію тикагрелором можна продовжувати, доки у пацієнта зберігається високий ризик розвитку атеротромботичних ускладнень. Ефективність препарату Брілінта® 60 мг двічі на добу була продемонстрована у різних підгруп пацієнтів, незалежно від маси тіла, статі, анамнезу, регіону, і не залежить від застосування інших серцево-судинних засобів, включаючи гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензин (іАПФ), антагоністи рецептора ангіотензину II, блокатори кальцієвих каналів, нітрати та інгібітори протонної помпи.Показання до застосуванняБрилінта®, що застосовується одночасно з ацетилсаліциловою кислотою, показана для профілактики атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі (інфаркт міокарда перенесений один рік і більше тому) та високим ризиком розвитку атеротромботичного ускладнення.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до тикагрелору або будь-якої допоміжної речовини препарату. Активна патологічна кровотеча. Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі. Порушення функції печінки тяжкого ступеня. Спільне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром). Дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність та безпеку застосування у цієї групи пацієнтів). З обережністю: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Пацієнти з супутньою терапією препаратами, що підвищують ризик кровотеч (тобто нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики) протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®. Пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом при тривалості терапії понад рік. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора з синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го або 3-го ступеня; непритомністю, пов'язаною з брадикардією). При сумісному застосуванні з препаратами, здатними викликати брадикардію. Пацієнти з бронхіальною астмою та/або хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) в анамнезі. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг). При сумісному застосуванні тикагрелору з потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин). При сумісному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін та циталопрам) з тикагрелором. При сумісному застосуванні дигоксину та препарату Брілінта® рекомендовано ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові). При сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, що впливають на гемостаз.Побічна діяКороткий огляд профілю безпеки Профіль безпеки препарату Брілінта оцінювали у двох дослідженнях фази 3 (PLATO та PEGASUS), що включали більше 39000 пацієнтів. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися у цих клінічних дослідженнях. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували препарат Брілінта®, частіше припиняли терапію через розвиток небажаних явищ, ніж пацієнти, які отримували клопідогрел (7,4% порівняно з 5,4%). У дослідженні PEGASUS частота припинення лікування через розвиток небажаних явищ була вищою при прийомі препарату Брілінта®, ніж при монотерапії АСК (16,1% у групі тикагрелору 60 мг +АСК порівняно з 8,5% у групі монотерапії АСК). Найпоширенішими небажаними реакціями у пацієнтів, які приймали тикагрелор, були кровотечі та задишка. Список небажаних реакцій у вигляді таблиці Небажані реакції з клінічних досліджень препарату Брілінта® викладені за класом системи органів та частотою розвитку та перераховані у порядку зменшення серйозності. Частота розвитку небажаних реакцій визначається з використанням наступних умовних позначень: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Таблиця 1. Небажані реакції щодо частоти розвитку та класу системи органів, що відзначалися у клінічних дослідженнях фази 3 PLATO та PEGASUS Клас систем органів Дуже часто Часто Не часто Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Кровотечі з пухлини Порушення з боку крові та лімфатичної системи Кровотечі, пов'язані із захворюваннями крові-b Порушення з боку імунної системи Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіперурикемія-d Подагра/подагричний артрит Порушення психіки Сплутаність свідомості Порушення з боку нервової системи Запаморочення, непритомність, головний біль Внутрішньочерепний крововилив Порушення з боку органу зору Крововиливи в оці Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертіго Вушна кровотеча Порушення з боку судин Артеріальна гіпотензія Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Задишка Кровотечі з органів дихальної системи Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Шлунково-кишкова кровотеча-g, діарея, нудота, диспепсія, запор Ретроперитонеальна кровотеча Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Підшкірна або шкірна кровотеча-h, свербіж шкіри, висип Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини М'язові кровотечі-i Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Кровотеча із сечовивідних шляхів-j Порушення з боку статевих органів та молочної залози Кровотеча із статевих органів-k Лабораторні та інструментальні дані Підвищення концентрації креатиніну у крові-d Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій Кровотеча після маніпуляцій, травматична кровотеча-l а Наприклад, кровотеча з пухлини сечового міхура, пухлини шлунка, пухлини товстої кишки. b наприклад, підвищена тенденція до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез. з зазначено при постмаркетинговому застосуванні. d наведена частота відхилень лабораторних показників (підвищення концентрації сечової кислоти вище за верхню межу норми від вихідного значення, яке було в межах норми або менше нижньої межі норми. Підвищення концентрації креатиніну > 50% від вихідного значення), а не частота повідомлень про небажані явища. е, наприклад, кон'юнктивальний, ретинальний, інтраокулярний крововилив. f наприклад, епістаксис (носова кровотеча), кровохаркання. g, наприклад, гінгівальна кровотеча, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка. h, наприклад, екхімоз, шкірна геморагія, петехія. i наприклад, гемартроз, крововилив у м'яз. j наприклад, гематурія, геморагічний цистит. k, наприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузальна кровотеча. l наприклад, забій, травматична гематома, травматична кровотеча. Опис деяких небажаних реакцій Кровотеча У дослідженнях PLATO та PEGASUS використовувалися такі визначення кровотечі: Велике летальне/загрозливе життя кровотеча за визначенням PLATO: летальна або будь-яка внутрішньочерепна крововилив, або кровотеча в порожнину перикарда з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком або тяжкою артеріальною гіпотензією, що вимагають застосування вазоконстрикторів/інотропних препаратів або проведення оперативного втручання, або клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну більш ніж на 50 г/л, або трансфузією 4 або більше одиниць еритроцитів. Велика інша кровотеча за визначенням PLATO: що викликає суттєву недієздатність пацієнта або клінічно явну кровотечу, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л, або трансфузією 2-3 одиниць еритроцитів. Мінімальна кровотеча за визначенням PLATO: вимагає медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі. Велика кровотеча за визначенням TIMI: летальний або будь-який внутрішньочерепний крововилив, або клінічно явні ознаки кровотечі, пов'язаної зі зниженням концентрації гемоглобіну на 50 г/л або більше, або якщо дані про гемоглобіні відсутні, то зниження гематокриту на 15%. Велика інша кровотеча за визначенням TIMI: не летальна, не внутрішньочерепна велика кровотеча за визначенням TIMI. Мінімальна кровотеча за визначенням TIMI: клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну на 30-50 г/л. Кровотеча, яка потребує медичного втручання, за визначенням TIMI: вимагає медичного втручання або призводить до госпіталізації або невідкладного обстеження. Літальна кровотеча: призводить до смерті пацієнта протягом 7 днів. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PLATO (оцінка за Каплан-Мейєром (%) до 12 місяця) Брилінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою великих кровотеч загалом за критеріями PLATO (11,6% та 11,2%, відповідно), летальних/загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO (5,8% в обох групах). Однак частота сукупності великих та малих кровотеч за критеріями PLATO була вищою у групі тикагрелору (16,1%) порівняно з клопідогрелом (14,6%, р=0,0084). Відмічено кілька випадків летальної кровотечі: 20 (0,2% пацієнтів) у групі тикагрелору та 23 (0,3% пацієнтів) у групі клопідогрелу. Вік, стать, маса тіла, етнічна приналежність, географічний регіон, супутні захворювання, супутня терапія, анамнез, включаючи попередній інсульт та транзиторну ішемічну атаку, не впливали на частоту великих кровотеч загалом та не пов'язані з процедурами за критеріями PLATO. Не було виявлено груп із підвищеним ризиком кровотеч. Кровотеча, пов'язана з АКШ: У дослідженні PLATO у 42% пацієнтів з 1584 (12% з когорти), підданих АКШ, розвивалися великі летальні/ загрозливі для життя кровотечі без відмінностей в обох групах лікування. Літальна кровотеча, пов'язана з АКШ, відзначалася у 6 пацієнтів у кожній групі лікування. Кровотеча, не пов'язана з АКШ, та кровотеча, не пов'язана з процедурами: Брілінта® та клопідогрел не відрізнялися за частотою випадків великого летального/ загрозливого життя кровотечі, не пов'язаного з АКШ за критеріями PLATO, але при застосуванні тикагрелору частіше розвивалися великі кровотечі в цілому за критеріям PLATO (4,5% порівняно з 3,8%; р=0,0264). Якщо видалити випадки розвитку кровотеч, пов'язаних з процедурами, у групі тикагрелору відзначалося більше кровотеч (3,1%), ніж у групі клопідогрелу (2,3%; р=0,0058). Припинення лікування внаслідок кровотеч, не пов'язаних з процедурами, було більш частим на тлі тикагрелору (2,9%) порівняно з клопідогрелом (1,2%, р Внутрішньочерепний крововилив: У групі тикагрелору розвивалося більше внутрішньочерепних крововиливів, не пов'язаних з процедурами (n=27 крововиливів у 26 пацієнтів, 0,3%), ніж у групі клопідогрелу (n=14 крововиливів, 0,2%), з яких 1 на тикагрелорі та 1 на клопідогрелі були летальними. Однак не було значних відмінностей за загальним числом летальних кровотеч. Відсоток внутрішньочерепних крововиливів був низьким в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Дані про випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS (оцінка за Каплан-Мейєром (%) на 36 місяць) У дослідженні PEGASUS великі кровотечі за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг двічі на добу виникали частіше (2,3%), ніж при монотерапії АСК (1,1%). Не спостерігалося підвищення ризику летальних кровотеч, лише незначне збільшення частоти внутрішньочерепного крововиливу (0,6%) порівняно з монотерапією АСК (0,5%). Відмічено кілька випадків летальних кровотеч: 11 (0,3%) у групі препарату Брілінта® 60 мг та 12 (0,3%) у групі монотерапії АСК. Підвищений ризик розвитку великих кровотеч за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брілінта 60 мг був обумовлений, головним чином, вищою частотою інших великих кровотеч за визначенням TIMI за рахунок явищ з боку шлунково-кишкового тракту. На фоні застосування препарату Брілінта® 60 мг відмічено підвищення частоти великих або малих кровотеч за визначенням TIMI (3,4% при застосуванні препарату Брілінта® 60 мг порівняно з 1,4% при монотерапії АСК), великих кровотеч за визначенням PLATO 5% порівняно з 1,4%) та великих або малих кровотеч за визначенням PLATO (15,2% порівняно з 6,2%). Припинення лікування внаслідок кровотеч було більш частим при прийомі препарату Брілінта 60 мг, ніж при монотерапії АСК (6,2% та 1,5%, відповідно). Більшість цих кровотеч були менш важкими (класифікували як кровотечі, що вимагають медичного втручання, за визначенням TIMI), наприклад, носова кровотеча, синець, гематоми. Профіль великої кровотечі за визначенням TIMI, великої або малої кровотечі за визначенням TIMI та великої кровотечі за визначенням PLATO у препарату Брілінта® 60 мг був порівнянний у кількох заздалегідь визначених підгрупах (наприклад, залежно від віку, статі, маси тіла, раси, географічного регіону) , супутніх захворювань, супутньої терапії та історії хвороби). Внутрішньочерепний крововилив: спонтанний внутрішньочерепний крововилив відзначали зі схожою частотою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг та монотерапії АСК (n=13 крововиливів, 0,2% в обох групах лікування). Частота внутрішньочерепного крововиливу внаслідок травми та процедури була трохи вищою при застосуванні препарату Брілінта 60 мг (n=15 крововиливів, 0,2%) порівняно з монотерапією АСК (n=10 крововиливів, 0,1%). Відмічено 6 летальних внутрішньочерепних крововиливів при прийомі препарату Брілінта® 60 мг та 5 – при монотерапії АСК. Частота внутрішньочерепного крововиливу була низькою в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції. Задишка У дослідженні PLATO небажані явища у вигляді задишки розвивалися у 13,8% пацієнтів, які отримували тикагрелор 90 мг двічі на добу, та у 7,8% пацієнтів, які приймали клопідогрел 75 мг один раз на добу. Більшість явищ задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю і часто дозволялися без скасування терапії. Зазвичай задишка розвивалася на початку терапії і у 87% пацієнтів являла собою одноразовий епізод. Задишка у вигляді серйозного небажаного явища відзначалася у 0,7% пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,4% пацієнтів, які приймали клопідогрел. Пацієнти, у яких відзначали розвиток задишки, були більш літніми і найчастіше вихідними з задишкою, застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або бронхіальною астмою. Дані дослідження PLATO не свідчать про те, що більш висока частота розвитку задишки на тлі препарату Брілінта пов'язана з розвитком нового або погіршенням наявного захворювання серця або легень. Препарат Брілінта не впливає на показники функції зовнішнього дихання. У дослідженні PEGASUS задишка відзначалася у 14,2% пацієнтів, які приймали препарат Брілінта® 60 мг двічі на добу, та у 5,5% пацієнтів на монотерапії АСК. Як і в дослідженні PLATO, більшість випадків задишки були від слабких до помірних за своєю інтенсивністю.Взаємодія з лікарськими засобамиТикагрелор, головним чином, є субстратом ізоферменту CYP3A4 та слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4. Тікагрелор також є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp, і може збільшувати експозицію субстратів P-gp. Вплив інших лікарських засобів на препарат Брілінта® Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Інгібітори CYP3A4 Потужні інгібітори CYP3A4: спільне застосування кетоконазолу з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 рази, відповідно. Смах і AUC активного метаболіту знижуються на 89% і 56% відповідно. Інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) будуть мати такі ж ефекти, тому спільне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з препаратом Брілінта® протипоказане. Помірні інгібітори CYP3A4: спільне застосування дилтіазему з тикагрелором збільшує Смах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 рази, і знижує Смах активного метаболіту на 38%, a AUC не змінюється. Тикагрелор не впливає на плазмові концентрації дилтіазему. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, еритроміцин, флуконазол) будуть схожі на ефекти, і їх також можна призначати одночасно з препаратом Брілінта®. Індуктори CYP3A4 Спільне застосування рифампіцину з тикагрелором знижує Сmах та AUC тикагрелору на 73% та 86%, відповідно. Стах активного метаболіту не змінюється, а AUC знижується на 46%. Інші індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), мабуть, також знижуватимуть експозицію тикагрелору. Спільне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може зменшувати експозицію та ефективність тикагрелору, тому слід уникати їхнього спільного застосування з препаратом Брілінта®. Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A) Спільне застосування циклоспорину (600 мг) з тикагрелором збільшує Сmах та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 разів, відповідно. При цьому відзначається збільшення AUC активного метаболіту на 32% та зниження Сmах на 15% у присутності циклоспорину. Немає даних про спільне застосування тикагрелору з іншими потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин), які можуть підвищити експозицію тикагрелору. Якщо не можна уникнути їхнього спільного застосування, воно має здійснюватися з обережністю. Інші За результатами досліджень фармакологічних взаємодій супутнє застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору, його активного метаболіту та АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. У разі клінічних показань до призначення препаратів, що впливають на гемостаз, вони повинні застосовуватися з обережністю в комбінації з тикагрелором. При щоденному вживанні великих обсягів грейпфрутового соку (по 200 мл 3 десь у день) відзначалося 2-кратное збільшення експозиції тикагрелора. Очікується, що таке збільшення експозиції тикагрелору не має клінічного значення для більшості пацієнтів. Вплив препарату Брілінта на інші лікарські препарати Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Симвастатин: супутнє застосування тикагрелору та симвастатину підвищує Сmах та AUC симвастатину на 81% та 56%, відповідно, і збільшує Сmах та AUC симвастатинової кислоти на 64% та 52%, відповідно, при цьому, у деяких випадках ці показники підвищуються у 2-3 рази. Спільне застосування симвастатину у дозі вище 40 мг на добу. з тикагрелором може призводити до розвитку побічних ефектів симвастатину, і необхідно оцінити співвідношення потенційного ризику та користі. Симвастатин не впливав на плазмову концентрацію тикагрелору. Такий вплив тикагрелор може на ловастатин. Не рекомендується спільне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозі понад 40 мг. Аторвастатин: супутнє застосування аторвастатину та тикагрелору підвищує Сmах та AUC аторвастатинової кислоти на 23% та 36%, відповідно. Подібне збільшення значень AUC та Сmах спостерігається для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Це підвищення визнано клінічно не значущим. Схожий вплив на інші статини, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, не може бути виключено. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували тикагрелор, приймали різні статини за відсутності будь-яких побоювань щодо безпеки у 93% пацієнтів, які приймали цю групу препаратів. Тикагрелор – слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4. Спільне застосування тикагрелору та субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд або алкалоїди ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих препаратів. Субстрати P-gp (включаючи дигоксин, циклоспорин) Супутнє застосування тикагрелору з дигоксином підвищувало Сmах та AUC дигоксину на 75% та 28% відповідно. При сумісному прийомі з тикагрелором середнє значення мінімальної концентрації дигоксину збільшувалося приблизно на 30%, у деяких індивідуальних випадках у два рази. Сmах та AUC тикагрелору та його активного метаболіту при застосуванні дигоксину не змінювалися. Тому рекомендується проводити відповідний клінічний та/або лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, та за наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові) при одночасному застосуванні тикагрелору та P-gp-залежних препаратів з вузьким терапевтичним індексом, на зразок дигоксину. Не зазначено впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові. Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2C9 Супутнє застосування тикагрелору та толбутаміду не змінювало плазмові концентрації жодного з цих препаратів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором ізоферменту CYP2C9, і, малоймовірно, що він впливає на CYP2C9-опосередкований метаболізм препаратів, подібних до бутвару. Оральні контрацептиви Спільне застосування тикагрелору, левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшує експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не впливає на фармакокінетику левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність контрацепції при одночасному застосуванні левоноргестрелу, етинілестрадіолу та тикагрелору. Лікарські препарати, здатні викликати брадикардію У зв'язку з виявленням, в основному, безсимптомних шлуночкових пауз та брадикардії, слід з обережністю приймати препарат Брілінта одночасно з лікарськими засобами, які здатні викликати брадикардію. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих небажаних явищ при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% – дигоксин). Інша супутня терапія У клінічних дослідженнях препарат Брілінта® переважно призначався спільно з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину в рамках тривалого прийому для лікування супутніх захворювань, а також з IIIa рецепторів для внутрішньовенного введення у межах короткострокової терапії. За результатами цих досліджень не виявлено клінічно значимих небажаних взаємодій. Спільне застосування препарату Брілінта® з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), активований час згортання (АВС) та дослідження фактора Ха, проте внаслідок потенційної фармакодинамічної взаємодії, слід дотримуватись обережності. на гемостаз. У зв'язку з повідомленнями про підшкірні крововиливи на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін і циталопрам), рекомендується бути обережним при їх спільному прийомі з тикагрелором, оскільки можливе підвищення ризику розвитку кровотечі.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Препарат Брілінта® можна приймати незалежно від часу їди. Застосування препарату Брілінта® слід починати з одноразової дози навантаження 180 мг (дві таблетки по 90 мг) і потім продовжувати прийом по 90 мг двічі на добу. Для пацієнтів із утрудненням ковтання таблетку (або 2 таблетки – у разі прийому навантажувальної дози) слід подрібнити до стану дрібного порошку, розмішати у половині склянки питної води та одразу ж випити отриману суспензію. Залишки змішати з додатковою половиною склянки питної води та випити отриману суспензію. Суспензію можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більшого розміру). Після введення суспензії необхідно промити назогастральний зонд водою, щоб доза препарату повністю потрапила до шлунка пацієнта. Пацієнти, які приймають препарат Брілінта, повинні щодня приймати ацетилсаліцилову кислоту (від 75 мг до 150 мг при постійному прийомі), якщо відсутні специфічні протипоказання. Слід уникати перерв у терапії. Пацієнт, який пропустив прийом препарату Брілінта®, повинен прийняти лише одну таблетку 90 мг (наступна доза) у намічений час. При переведенні пацієнтів на препарат Брілінта першу дозу слід призначити протягом 24 годин після прийому останньої дози іншого антиагрегантного препарату. Рекомендується проводити терапію препаратом Брілінта протягом 12 місяців, крім випадків клінічної необхідності в достроковій відміні препарату. Після 12 місяців терапії пацієнти, які приймали препарат Брілінта 90 мг двічі на добу, можуть бути переведені на прийом препарату Брілінта 60 мг двічі на добу без перерви в терапії. У пацієнтів з ГКС дострокова відміна будь-якої антиагрегантної терапії, включаючи препарат Брілінта®, може підвищити ризик серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда внаслідок основного захворювання. Необхідно уникати передчасного припинення прийому препарату. Літні пацієнти Не потрібна корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю. Відсутня інформація про застосування препарату Брілінта у пацієнтів на гемодіалізі, тому його застосування у цих пацієнтів не показано. Пацієнти з печінковою недостатністю Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Не проводилися дослідження препарату Брілінта у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, тому його застосування у цих пацієнтів протипоказане. Діти Безпека та ефективність препарату Брілінта® у дітей віком до 18 років за схваленим у дорослих показанням не встановлена.ПередозуванняТикагрелор добре переноситься у одноразовій дозі препарату до 900 мг. У єдиному дослідженні зі збільшенням дози несприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт був дозолімітуючим. Іншими клінічно значущими небажаними реакціями, які можуть спостерігатися при передозуванні, є задишка та шлуночкові паузи (див. розділ "Побічна дія"). У разі передозування слід здійснювати спостереження щодо цих потенційних небажаних реакцій з можливим моніторуванням ЕКГ. Не очікується, що тикагрелор виводиться при гемодіалізі (див. розділ "Особливі вказівки"), антидот не відомий. При передозуванні слід проводити симптоматичну терапію відповідно до локальних стандартів. У зв'язку з інгібуванням тромбоцитів збільшення тривалості кровотечі є передбачуваною фармакологічною дією передозування препаратом Брілінта, тому при розвитку кровотечі необхідно проводити відповідні підтримуючі заходи.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі При призначенні препарату Брілінта® пацієнтам з підвищеним ризиком кровотеч слід оцінити співвідношення користі від профілактики атеротромботичних ускладнень та ризику кровотеч. За наявності клінічних показань препарат Брілінта® повинен застосовуватися з обережністю у таких ситуаціях: Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активною або нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею). Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з активною патологічною кровотечею, внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі, порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Супутнє застосування препаратів, які можуть підвищити ризик розвитку кровотечі (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики, що приймаються протягом 24 годин до прийому препарату Брілінта®). Відсутні дані щодо гемостатичної ефективності трансфузій тромбоцитів при застосуванні тикагрелору у пацієнтів; циркулюючий тикагрелор може пригнічувати трансфузовані тромбоцити в крові. Оскільки при супутньому застосуванні препарату Брілінта і десмопресину не зменшувався стандартизований час кровотечі, то малоймовірно, що десмопресин ефективно купіруватиме клінічно значущу кровотечу. Антифібринолітична терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) та/або терапія рекомбінантним фактором Vila можуть посилювати гемостаз. Після встановлення причини кровотечі та її усунення можна відновити терапію тикагрелором. Хірургічні втручання Перед запланованою операцією або початком прийому нових препаратів пацієнту слід поінформувати лікаря про те, що він приймає препарат Брілінта. У дослідженні PLATO у пацієнтів, що піддаються АКШ, при застосуванні препарату Брілінта® було більше кровотеч порівняно з клопідогрелом при припиненні терапії за один день до хірургічного втручання, але частота розвитку великих кровотеч після відміни терапії за 2 або більше днів до хірургічного втручання порівняно з клопідогрелом. Якщо пацієнт піддається плановій операції та не бажаний антитромботичний ефект, то терапію препаратом Брілінта слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти з попереднім ішемічним інсультом Пацієнти з ГКС з попереднім ішемічним інсультом можуть приймати препарат Брілінта протягом 12 місяців (дослідження PLATO). У дослідження PEGASUS були включені пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом. Тому за відсутності даних слід з обережністю проводити терапію тривалістю більше 1 року. Пацієнти з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості Досвід застосування препарату Брілінта® у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості обмежений, тому слід бути обережним. Застосування препарату Брілінта протипоказане у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії У зв'язку з виявленням у раніше проведеному клінічному дослідженні, переважно безсимптомних шлуночкових пауз, пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора, у яких діагностовано синдром слабкості синусового вузла, атріовентрикулярну блокаду серця 2-го або 3-го ступеня; непритомність, пов'язана з брадикардією) не були включені в основні дослідження для оцінки безпеки та ефективності тикагрелору. Тому у зв'язку з обмеженим клінічним досвідом застосування препарату у цих пацієнтів рекомендується з обережністю призначати тикагрелор таким пацієнтам. Додаткова обережність повинна дотримуватися при сумісному застосуванні препарату Брілінта з препаратами, здатними викликати брадикардію. Однак не відзначалося клінічно значущих побічних ефектів при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, та 4% - дигоксин). Під час дослідження PLATO з використанням добового моніторування ЕКГ по Холтеру у групі тикагрелору порівняно з клопідогрелом більше пацієнтів у гострій фазі ГКС мали шлуночкові паузи > 3 секунди. Підвищення числа шлуночкових пауз, зареєстрованих за допомогою добового моніторування по Холтеру, на фоні прийому тикагрелору відзначалося частіше у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю порівняно із загальною популяцією у гострій фазі ГКС, але не на першому місяці або порівняно з клопідогрелом. Паузи у цих пацієнтів не супроводжувалися наступними небажаними клінічними наслідками (включаючи непритомність та встановлення кардіостимулятора). Задишка Повідомлялося про задишку у пацієнтів, які приймали препарат Брілінта®. Задишка зазвичай від слабкої до помірної за інтенсивністю часто проходить без припинення терапії. У пацієнтів з бронхіальною астмою/ХОЗЛ може бути підвищений абсолютний ризик задишки на прийомі препарату Брілінта. Тикагрелор слід приймати з обережністю у пацієнтів із бронхіальною астмою та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм задишки прийому тикагрелора не з'ясований. Якщо у пацієнта розвинувся новий епізод задишки, зберігається або посилилася задишка під час застосування препарату Брілінта, необхідно провести повноцінне обстеження, і у разі непереносимості, прийом препарату слід припинити. Інші На підставі спостережуваного у дослідженні PLATO взаємозв'язку між підтримуючою дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелом, спільне застосування тикагрелору та високої підтримуючої дози АСК (більше 300 мг) не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень впливу препарату Брілінта® на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. Передбачається, що препарат Брілінта не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортом та механізмами. Під час терапії препаратом Брілінта® повідомлялося про запаморочення та сплутаність свідомості. У разі розвитку даних явищ пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та іншими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему