Сердечно-сосудистые

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: пропафенону гідрохлорид 150,000 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 10,120 мг, натрію лаурилсульфат 2,300 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 18,400 мг, магнію стеарат 0,690 мг, повідон 11,500 мг, тальк 0,460 мг, 5; Оболонка: опадрай білий Y-1-7000 5,000 мг (гіпромелоза 5сР 3,125 мг, титану діоксид Е171 1,5625 мг, макрогол-400 0,3125 мг). По 10 таблеток у блістер перфорований з алюмінієвої фольги та плівки ПВХ. 4 блістери (40 таблеток) або 5 блістерів (50 таблеток) разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору з ризиком на одній стороні. Ядро білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиаритмічний засіб.ФармакокінетикаАбсорбція Всмоктується понад 95% препарату. Системна біодоступність – 5-50%. Прийом із їжею збільшує біодоступність у пацієнтів із інтенсивним метаболізмом. Пропафенон виявляє дозозалежну біодоступність, яка підвищується нелінійно зі збільшенням дози: зростає з 5% до 12% зі збільшенням одноразової дози з 150 мг до 300 мг, а за 450 мг - до 40-50%. Час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (ТСmах) після внутрішнього прийому становить 1-3,5 год і її значення коливається від 500 до 1500 мкг/л. Рівноважна концентрація (Css) у плазмі досягається через 3-4 дні після початку терапії. Розподіл Проникність через гематоенцефалічний та плацентарний бар'єр низька. Концентрація пропафенону у пупковому канатиці становить 30% від його концентрації у крові матері. Об'єм розподілу – 3-4 л/кг. Зв'язок із білками плазми крові та внутрішніх органів (печінка, легені та ін.) – 85-97%. Пропафенон зазнає значної та насиченої пресистемної біотрансформації ізоферментом CYP2D6 (ефект "первинного проходження" через печінку), що призводить до абсолютної біодоступності, залежної від дози та лікарської форми препарату. Метаболізм Існує дві моделі генетично детермінованого метаболізму пропафенону. Більш ніж у 90% пацієнтів пропафенон швидко та значно метаболізується, період напіввиведення (Т1/2) становить від 2,8 до 11 год. Описано 11 метаболітів пропафенону, з них два фармакологічно активні: 5-гідроксипропафенон утворюється за допомогою ізоферменту CYP2D6, та N-депропілпропафенон (норпропафенон) - за допомогою ізоферментів CYP3A4 та CYP1A2. Менш ніж у 10% пацієнтів пропафенон метаболізується повільніше, оскільки 5-гідроксипропафенон не утворюється або утворюється у незначній кількості. При цьому типі метаболізму період напіввиведення становить близько 17 год. При значному метаболізмі з циклом гідроксилювання, що насичується, за допомогою ізоферменту CYP2D6 фармакокінетика пропафенону нелінійна, а при повільному метаболізмі - лінійна. Оскільки рівноважний стан фармакокінетичних параметрів досягається через 3-4 дні після прийому препарату внутрішньо у всіх пацієнтів, режим дозування препарату однаковий для всіх пацієнтів незалежно від швидкості метаболізму.Фармакокінетика має значну індивідуальну варіабельність, що зумовлено головним чином ефектом "первинного проходження" через печінку, а також її нелінійністю при екстенсивному метаболізмі. Варіабельність концентрації пропафенону у крові вимагає обережного титрування дози та спостереження за пацієнтами, включаючи ЕКГ-контроль. Виведення Виводиться нирками – 38% у вигляді метаболітів (менше 1% у незміненому вигляді), через кишечник із жовчю – 53% (у вигляді глюкуронідів та сульфатів метаболітів та незміненого пропафенону. При печінковій недостатності виведення знижується.ФармакодинамікаПропафенон - це антиаритмічний препарат, що володіє мембраностабілізуючими властивостями, властивостями блокатора натрієвих каналів (клас IC) та слабо вираженою бета-адреноблокуючою активністю (клас II). Місцевоанестезуюча дія приблизно відповідає активності прокаїну. Зменшує максимальну швидкість деполяризації фази 0 потенціалу дії та її амплітуду у волокнах Пуркіньє та скоротливих волокнах шлуночків, пригнічує автоматизм. Уповільнює проведення волокнами Пуркіньє. Подовжує час проведення по синоатріальному (SA) вузлу та передсердям. Не впливає або трохи збільшує коригований час відновлення функції синусового вузла при програмованій електричній стимуляції. Збільшує ефективний рефрактерний період атріовентрикулярного вузла, пригнічує проведення додатковими шляхами в ретроградному та антеградному напрямках, підвищує поріг стимуляції шлуночків. Електрофізіологічні ефекти більш виражені в ішемізованому, ніж у нормальному міокарді. Має негативну інотропну дію, яка зазвичай проявляється при зниженні фракції викиду лівого шлуночка нижче 40%. Дія починається через 1 годину після прийому внутрішньо та зберігається протягом 8-12 годин.Показання до застосуванняПрофілактика та лікування шлуночкових аритмій. Профілактика та лікування пароксизмальних надшлуночкових тахіаритмій (включаючи мерехтіння/тремтіння передсердь; пароксизмальні надшлуночкові тахікардії за типом re-entry із залученням атріовентрикулярного вузла або додаткових шляхів проведення, коли інша терапія неефективна або протипоказана.Протипоказання до застосуванняЯкщо у Вас є одне з перелічених захворювань, перед прийомом препарату обов'язково проконсультуйтеся з лікарем. Підвищена чутливість до пропафенону та компонентів препарату; тяжкі форми хронічної серцевої недостатності (на стадії декомпенсації), неконтрольована хронічна серцева недостатність; кардіогенний шок (за винятком артеріальної гіпотензії, обумовленої тахікардією, та антиаритмічного шоку); тяжка брадикардія та артеріальна гіпотензія; синоатріальна блокада, порушення внутрішньопередсердної провідності; блокада ніжок пучка Гіса або дистальна блокада (у пацієнтів без електрокардіостимулятора); виражені порушення водно-електролітного балансу (наприклад, порушення метаболізму калію), міастенія; тяжкі форми хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ), бронхоспазм (в анамнезі); внутрішньошлуночкова біфасцикулярна блокада та атріовентрикулярна блокада II-III ступеня (без електрокардіостимулятора); синдром слабкості синусового вузла; синдром "тахікардії-брадикардії"; виражені органічні зміни міокарда, такі як хронічна рефрактерна серцева недостатність з фракцією викиду лівого шлуночка менше 35% і кардіогенний шок, за винятком аритмічного шоку; одночасне застосування ритонавіру в дозі 800-1200 мг/добу; пацієнти з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією; вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю: Якщо у Вас є одне з перелічених захворювань, перед прийомом препарату обов'язково проконсультуйтеся з лікарем. Міастенія gravis, порушення функції нирок та/або печінки, ХОЗЛ (з особливою обережністю через бета-адреноблокуючу дію), літній вік, пацієнти зі встановленим штучним водієм ритму серця, порушення водно-електролітного балансу, артеріальна гіпотензія, одночасне застосування з іншими антиаритмічними. засобами.Вагітність та лактаціяЗастосування пропафенону під час вагітності, особливо у першому триместрі, можливе лише у разі, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Пропафенон проникає крізь плацентарний бар'єр. Концентрація пропафенону у пупковому канатиці становить 30% від його концентрації у крові матері. Пропафенон виділяється у грудне молоко. При необхідності застосування препарату пропафенон у період лактації грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, збільшення часу кровотечі, прояв антинуклеарних антитіл; З боку імунної системи: алергічні реакції, реакції гіперчутливості (які проявляються холестазом, патологічними змінами крові). З боку обміну речовин: зниження апетиту. З боку нервової системи: біль голови, запаморочення, непритомність, порушення координації рухів, тривожність, неспокій, сплутаність свідомості; нічні кошмари, порушення сну, екстрапірамідні симптоми, вертиго, парестезії, судоми. З боку органу зору: нечіткість (затуманеність) зору, диплопія. З боку серцево-судинної системи: виражена брадикардія, атріовентрикулярна дисоціація, шлуночкові тахіаритмії, стенокардія, погіршення перебігу серцевої недостатності (у хворих зі зниженою функцією лівого шлуночка), порушення провідності (синоатріальна блокада, атріовентрикулярна блокада, мерехтіння шлуночків), надшлуночкові тахіаритмії, при прийомі у високих дозах – виражене зниження артеріального тиску, включаючи постуральну та ортостатичну гіпотензію (особливо у літніх пацієнтів), біль у грудях. З боку органів травлення: нудота, блювання, запор, сухість слизової оболонки порожнини рота, гіркота у роті, біль у животі, діарея, метеоризм, відрижка, зміна смаку; порушення функції печінки, у тому числі гепатоцелюлярні порушення, холестатична жовтяниця, холестаз, гепатит. З боку шкірних покровів: вовчаковоподібний синдром, почервоніння шкіри, висипання на шкірі, свербіж, екзантема, кропив'янка, геморагічні висипання на шкірі. З боку сечостатевої системи: олігоспермія, зниження потенції. Інші: слабкість, підвищений потовиділення, бронхоспазм. Лабораторні показники: підвищення активності "печінкових" трансаміназ. Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакодинамічна взаємодія При внутрішньовенному введенні лідокаїну одночасно з пропафеноном – збільшення ризику ураження центральної нервової системи. При одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами можливе посилення антиаритмічної дії, з місцевими анестетиками та лікарськими засобами, що пригнічують серцеву діяльність – посилення ефекту пропафенону. При одночасному застосуванні пропафенону з мізоластином, ритонавіром, трициклічними антидепресантами або нейролептиками збільшується ризик розвитку аритмій. Застосування пропафенону у поєднанні з фенобарбіталом та/або рифампіцином може зменшити антиаритмічну ефективність пропафенону гідрохлориду. Аміодарон підвищує ризик розвитку тахікардії типу "пірует". Може знадобитися коригування доз обох препаратів залежно від терапевтичної відповіді. Препарати, що пригнічують синоатріальний та атріовентрикулярний вузли та мають негативну інотропну дію, підвищують ризик розвитку побічних ефектів. Лікарські засоби, що пригнічують кістковомозкове кровотворення, збільшують ризик мієлосупресії. Фармакокінетична взаємодія Підвищує концентрацію в плазмі пропранололу, метопрололу, дигоксину (наростає ризик розвитку глікозидної інтоксикації), антикоагулянтів непрямої дії, циклоспорину, теофіліну, десипраміну. Посилює ефект варфарину (блокує метаболізм). Циметидин, хінідин, кетоконазол, тропісетрон, доласетрон, мізоластин, еритроміцин і сік грейпфрута, уповільнюючи метаболізм, підвищують концентрацію пропафенону в плазмі на 20 %, тому пацієнтів слід ретельно контролювати і відповідно коригувати дозу пропіфену. Застосування пропафенону гідрохлориду у поєднанні з венфлаксином може призвести до підвищення концентрації венфлаксину. При одночасному застосуванні пропафенону гідрохлориду та флуоксетину у "швидких" метаболізаторів підвищується Cmax S-пропафенону на 39% та AUC на 50%, а Сmах R-пропафенону на 71% та AUC на 50%. Тому нижчі дози пропафенону можуть бути достатні для досягнення бажаної терапевтичної відповіді. Підвищення рівня пропафенону у плазмі може виникнути при одночасному застосуванні з пароксетином, тому слід зменшити дозу пропафенону. Одночасне застосування пропафенону гідрохлориду та ритонавіру у дозі 800-1200мг/добу протипоказане у зв'язку з потенційним підвищенням концентрації у плазмі крові.Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки слід ковтати повністю після їжі, запиваючи невеликою кількістю води. Режим дозування встановлюється індивідуально та коригується лікарем. Рекомендується починати терапію у стаціонарі, попередньо відмінивши всі антиаритмічні засоби (під контролем АТ, ЕКГ, оцінки широти комплексу QRS). У пацієнтів із значно розширеним комплексом QRS та AV блокадою II та III ступеня рекомендується знизити дозу. При масі тіла пацієнта 70 кг та більше початкова доза становить 150 мг 3 рази на добу (у стаціонарі під контролем артеріального тиску, ЕКГ). Доза може бути збільшена поступово з інтервалами в 3-4 доби до 300 мг 2 рази на добу, а при необхідності до максимальної дози 300 мг 3 рази на добу. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з масою тіла менше 70 кг, застосування препарату починають з нижчих доз, поступово збільшуючи дозу. Такої ж тактики слід дотримуватися і під час проведення підтримуючої терапії. Не слід починати збільшення дози препарату, якщо тривалість застосування препарату не перевищує 5-8 днів. При порушенні функції печінки (можлива кумуляція) Пропафенон застосовується у дозах, що становлять 20-30% від звичайної, при порушенні функції нирок (кліренс креатиніну менше 10%), початкова доза становить 50% від звичайної.ПередозуванняІнтоксикація може виникнути при одномоментному прийомі дози, що в 2 рази перевищує добову дозу; симптоми інтоксикації з'являються через 1 годину, максимум – за кілька годин. Симптоми передозування: стійке зниження артеріального тиску, нудота, сухість у роті, блювота, мідріаз, сонливість, екстрапірамідні розлади, сплутаність свідомості, брадикардія, подовження інтервалу QT порушення внутрішньопередсердної та внутрішньошлуночкової асистолія, кома, судоми, делірій, набряк легенів. Лікування: промивання шлунка, дефібриляція, введення добутаміну, діазепаму; при необхідності - штучна вентиляція легень та непрямий масаж серця. Оскільки пропафенон має великий обсяг розподілу та високий рівень зв'язування з білками плазми крові (більше 95%), то гемодіаліз та гемоперфузія не ефективні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПротягом курсу лікування, особливо на початку терапії, необхідно ЕКГ-моніторування. Лікування рекомендується починати в умовах стаціонару, оскільки підвищений ризик аритмогенної дії, пов'язаної із застосуванням Пропафенону. Застосування Пропафенону має проводитися під контролем електролітного балансу крові (особливо вмісту калію) та ЕКГ. У разі змін ЕКГ, наприклад, розширення комплексу QRS або подовження інтервалу QT більше ніж на 25% або PR інтервалу більше ніж на 50% або інтервалу QT понад 500 мсек або збільшення частоти та тяжкості аритмій серця, необхідно вирішити питання про доцільність продовження лікування. У пацієнтів похилого віку або пацієнтів із значними порушеннями функції лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка У пацієнтів похилого віку або пацієнтів з органічними змінами міокарда дозу препарату слід титрувати з великою обережністю. При лікуванні пароксизмальної миготливої ​​аритмії може виникнути перехід від мерехтіння передсердь до тріпотіння передсердь з проведенням до шлуночків 2:1 або 1:1, з дуже високою частотою скорочення шлуночків (тобто >180 ударів на хвилину). Лікування препаратом може вплинути на поріг чутливості та частотний поріг штучних водіїв ритму. Тому електрокардіостимулятори необхідно перевіряти та за необхідності перепрограмувати, оскільки препарат може вплинути на поріг чутливості та частотний поріг штучного водія ритму. Періодично слід визначати активність печінкових трансаміназ. При лікуванні шлуночкових порушень ритму Пропафенон ефективніший за антиаритмічні засоби IA та IB класів. У пацієнтів з недостатністю функції печінки біодоступність Пропафенону зростає на 70%, у таких пацієнтів рекомендується зменшити дозу та проводити регулярний контроль лабораторних параметрів. Показання та дозу особливо обережно необхідно визначати для пацієнтів із штучним водієм ритму. За пацієнтами, які проходять довгострокове лікування антикоагулянтами та гіпоглікемічними препаратами, необхідно вести ретельне як клінічне, так і лабораторне спостереження. Якщо в ході терапії виявляться синоатріальна блокада або атріовентрикулярна блокада III ступеня, або екстрасистолія, що часто повторюється, то лікування необхідно припинити. Враховуючи ймовірний проаритмогенний вплив на прогноз стану пацієнта, препарат рекомендується застосовувати лише за призначенням та під контролем лікаря. Препарат містить моногідрат лактози. Необхідно брати до уваги пацієнтів з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Особливості дії лікарського засобу при його скасуванні Незважаючи на відсутність у БМКК (блокатор повільних кальцієвих каналів) синдрому "скасування", перед припиненням лікування рекомендується поступове зменшення доз. Особливості дій лікаря (фельдшера), пацієнта під час пропуску прийому однієї або кількох доз лікарського препарату Необхідно прийняти пропущену дозу відразу, як виявиться недогляд. Якщо вже настав час прийому наступної дози, необхідно пропустити втрачену та продовжувати прийом за встановленою схемою. Не допускається прийом подвійної дози, щоб відшкодувати пропущену дозу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно утримуватися від керування транспортними засобами, механізмами та заняттями потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: пропафенону гідрохлорид 150,00 мг/300,00 мг; допоміжні речовини ядра: целюлоза мікрокристалічна гранульована 21,00 мг/41,50 мг; кукурудзяний крохмаль 14,70 мг/28,90 мг; натрію кроскармелозу 10,50 мг/21,00 мг; коповідон 10,00 мг/20,00 мг; магнію стеарат 1,00 мг/2,00 мг; натрію лаурилсульфат 0,80 мг/1,60 мг; допоміжні речовини оболонки: Опадрай білий 02F28310 7,46 мг/14,92 мг (гіпромелоза-5 4,15 мг/8,30мг; титану діоксид 2,06 мг/4,12мг, макрогол-6000 1,25 мг/2, 50 мг), симетикон (емульсія диметикону з кремнію діоксидом) 0,04 мг/0,08 мг. По 10 таблеток у блістер із ПВХ/алюмінієвої фольги. 5 блістерів разом із інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиаритмічний засіб.ФармакокінетикаАбсорбція – понад 95%. Системна біодоступність – 5-50%. Прийом із їжею збільшує біодоступність у пацієнтів із інтенсивним метаболізмом. Пропафенон виявляє дозозалежну біодоступність, яка підвищується нелінійно зі збільшенням дози: зростає з 5% до 12% зі збільшенням разової дози з 150 мг до 300 мг, а за 450 мг - до 40-50%. Час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (ТСmах) після внутрішнього прийому становить 1-3,5 год і її значення коливається від 500 до 1500 мкг/л. Рівноважна концентрація (Сss) у плазмі досягається через 3-4 дні після початку терапії. Проникність через гематоенцефалічний та плацентарний бар'єр низька. Концентрація пропафенону у пупковому канатиці становить 30% від його концентрації у крові матері. Об'єм розподілу – 3-4 л/кг. Зв'язок із білками плазми крові та внутрішніх органів (печінка, легені та ін.) – 85-97%. Пропафенон піддається значної та насиченої пресистемної біотрансформації за допомогою ізоферменту CYP2D6 (ефект "першого проходження" через печінку), що призводить до абсолютної біодоступності, залежної від дози та лікарської форми препарату. Існує дві моделі генетично детермінованого метаболізму пропафенону. Більш ніж у 90% пацієнтів пропафенон швидко і значно метаболізується, період напіввиведення (Т1/2) становить від 2,8 до 11 год. N-депропілпропафенон (норпропафенон) – за допомогою ізоферментів CYP3A4 та CYP1A2. Менш ніж у 10% пацієнтів пропафенон метаболізується повільніше, оскільки 5-гідроксипропафенон не утворюється або утворюється у незначній кількості. У цьому типі метаболізму період напіввиведення становить близько 17ч. При екстенсивному метаболізмі з циклом гідроксилювання, що насичується, за допомогою ізоферменту CYP2D6 фармакокінетика пропафенону нелінійна, а при повільному метаболізмі - лінійна. Оскільки рівноважний стан фармакокінетичних параметрів досягається через 3-4 дні після прийому препарату внутрішньо у всіх пацієнтів, режим дозування препарату однаковий для всіх пацієнтів незалежно від швидкості метаболізму. Фармакокінетика має значну індивідуальну варіабельність, що обумовлено головним чином ефектом "першого проходження" через печінку, а також її нелінійністю при екстенсивному метаболізмі. Варіабельність концентрації пропафенону у крові вимагає обережного титрування дози та спостереження за пацієнтами, включаючи ЕКГ-контроль. Пропафенон виводиться нирками – 38% у вигляді метаболітів (менше 1% у незміненому вигляді), через кишечник із жовчю – 53% (у вигляді глюкуронідів та сульфатів метаболітів та активна речовина). При печінковій недостатності виведення знижується.ФармакодинамікаПропафенон - це антиаритмічний препарат, що володіє мембраностабілізуючими властивостями, властивостями блокатора натрієвих каналів (клас IC) та слабо вираженою бета-адреноблокуючою активністю (клас II). Антиаритмічний ефект ґрунтується на місцевоанестезуючому та прямому мембраностабілізуючому впливі на кардіоміоцити, а також на блокаді бета-адренорецепторів та кальцієвих каналів. Пропафенон, блокуючи швидкі натрієві канали, викликає дозозалежне зниження швидкості деполяризації та пригнічує фазу 0 потенціалу дії та його амплітуду у волокнах Пуркіньє та скорочувальних волокнах шлуночків, пригнічує автоматизм. Уповільнює проведення імпульсу по волокнам Пуркіньє. Подовжує час проведення по синоатріальному (SA) вузлу та передсердям. При застосуванні пропафенону відбувається подовження інтервалу PQ та розширення комплексу QRS (від 15 до 25), а також інтервалів АН та HV. Не спостерігається жодних значних змін інтервалу QT. Електрофізіологічні ефекти більш виражені в ішемізованому, ніж у нормальному міокарді. Пропафенон зменшує швидкість збільшення потенціалу дії, внаслідок чого знижується швидкість провідності імпульсу (негативний дромотропний ефект). Рефрактерний період у передсерді, атріовентрикулярному вузлі та шлуночках подовжується. Пропафенон подовжує також рефрактерний період у додаткових провідних шляхах у пацієнтів із синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW). Дія пропафенону починається через 1 годину після прийому внутрішньо, досягає максимуму через 2-3 години і зберігається протягом 8-12 годин.Показання до застосуванняШлуночкові аритмії; пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, фібриляція передсердь; пароксизмальна тахікардія за типом re-entry із залученням атріовентрикулярного (АV) вузла або додаткових шляхів проведення.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до пропафенону та інших компонентів препарату; синдром слабкості синусового вузла; тяжка брадикардія та артеріальна гіпотензія; порушення внутрішньопередсердної провідності; атріовентрикулярна блокада II та III ступеня; блокада ніжок пучка Гіса або дистальна блокада (у пацієнтів без електрокардіостимулятора); виражені порушення водно-електролітного балансу (наприклад, порушення метаболізму калію); тяжкі форми хронічної серцевої, недостатності (на стадії декомпенсації), неконтрольована хронічна серцева недостатність; тяжкі форми хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ); одночасне застосування ритонавіру в дозі 800-1200 мг/добу; міастенія; виражені органічні зміни міокарда, такі як хронічна рефрактерна серцева недостатність з фракцією викиду лівого шлуночка менше 35% і кардіогенний шок, за винятком аритмічного шоку; вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю: Міастенія gravis, порушення функції нирок та/або печінки, хронічна обструктивна хвороба легень легкого та середнього ступеня (з особливою обережністю через бета-адреноблокуючу дію), літній вік, пацієнти із встановленим штучним водієм ритму серця. Одночасне застосування пропафенону з дигоксином призводить до підвищення концентрації у крові дигоксину, причому дозу останнього необхідно зменшити на 25%.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Пропанорм® під час вагітності, особливо у першому триместрі, можливе лише в тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Пропафенон проникає крізь плацентарний бар'єр. Концентрація пропафенону у пупковому канатиці становить 30% від його концентрації у крові матері. Пропафенон виділяється у грудне молоко. При необхідності застосування препарату Пропанорм у період лактації грудне вигодовування необхідно припинити.Побічна діяЗ боку серцево-судинної системи: виражена брадикардія, погіршення перебігу серцевої недостатності (у хворих зі зниженою функцією лівого шлуночка), SA блокада, AV блокада, порушення внутрішньошлуночкової провідності, аритмогенний ефект, виражене зниження АТ, включаючи постуральну та ортостатичну гіпотензію (особливо пацієнтів), біль у грудях. З боку травної системи: порушення смакових відчуттів, сухість слизової оболонки порожнини рота, гіркий смак у роті, нудота, блювання, анорексія, біль у животі, запор, діарея, порушення функції печінки, у тому числі гепатоцелюлярні порушення, холестатична жовтяниця, холестаз . Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, обморок, судороги, диплопия, миоклония, повышенная утомляемость, спутанность сознания, атаксия, парестезии, тревожность, слабость. Лабораторные показатели: лейкопения и/или гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение времени кровотечения, появление антинуклеарных антител, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы. Со стороны мочеполовой системы: олигоспермия, снижение потенции. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, экзантема, покраснение кожи, крапивница, геморрагические высыпания на коже, волчаночноподобный синдром. Прочие: нечеткость зрения.Взаимодействие с лекарственными средствамиУсиление побочного действия пропафенона может наблюдаться при его применении одновременно с местными анестетиками (например, при имплантации электрокардиостимулятора, хирургическом вмешательстве, лечении зубов) или другими лекарственными средствами, которые урежают частоту, сердечных сокращений и /или сократимость миокарда (например, бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты). Одновременное применение пропафенона с препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6 (например, венлафаксином), может вызывать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови. Повышение концентрации пропранолола, метопролола, дезипрамина, циклоспорина, теофиллина и дигоксина также может наблюдаться при одновременном применении с пропафеноном. Препараты, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок могут вызывать повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Прием ритонавира в дозе 800-1200 мг/сутки одновременно с пропафеноном противопоказан из-за риска повышения концентрации пропафенона в плазме крови. Одновременная терапия амиодароном и пропафеноном может вызывать нарушение проводимости и реполяризации и сопровождаться аритмогенным эффектом. В этом случае может потребоваться коррекция доз обоих препаратов. Хоча змін фармакокінетики пропафенону і лідокаїну не відзначалося при їх спільному застосуванні, проте повідомлялося про підвищений ризик розвитку побічної дії лідокаїну (внутрішньовенно) на центральну нервову систему. Оскільки фенобарбітал є індуктором ізоферменту CYP3A4, необхідно контролювати стан пацієнта у разі додавання пропафенону до тривалої терапії фенобарбіталом. Поєднання пропафенону та рифампіцину може знизити концентрацію пропафенону у плазмі крові та, як наслідок, знизити його антиаритмічну активність. Необхідний контроль показників згортання крові у пацієнтів, які одночасно отримують непрямі антикоагулянти (фенпрокумон, варфарин), оскільки пропафенон може підвищити ефективність цих препаратів і викликати збільшення протромбінового часу. Спільне застосування пропафенону та флуоксетину підвищує максимальну концентрацію в плазмі крові (Сmах) та AUC (площа під кривою "концентрація-час") пропафенону S на 39% та 50%, а пропафенону R на 71% та 50% відповідно. При одночасному застосуванні з пароксетином концентрація пропафенону в плазмі може підвищитися, тому бажаний терапевтичний ефект може бути досягнутий при застосуванні препарату в менших дозах.Спосіб застосування та дозиВсередину, після їжі. Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи невеликою кількістю води. Дозу препарату слід підбирати індивідуально, залежно від терапевтичного ефекту та переносимості терапії пацієнтом. Рекомендується розпочинати терапію в стаціонарі, попередньо відмінивши всі антиаритмічні засоби (під контролем артеріального тиску, (АТ), ЕКГ, оцінки широти комплексу QRS). Якщо на фоні лікування відзначено розширення комплексу QRS або подовження інтервалу QT більш ніж на 20% порівняно з вихідними значеннями, або подовження інтервалу PQ більш ніж на 50%, подовження інтервалу QT більш ніж на 500 мс, збільшення частоти та тяжкості аритмії слід зменшити дозу або тимчасово припинити застосування препарату. У пацієнтів із значно розширеним комплексом QRS та AV блокадою II та III ступеня рекомендується знизити дозу. При масі тіла пацієнта 70 кг та більше початкова доза становить 150 мг 3 рази на добу (у стаціонарі під контролем артеріального тиску, ЕКГ). Доза може бути збільшена поступово з інтервалами в 3-4 доби до 300 мг 2 рази на добу, а при необхідності до максимальної дози 300 мг 3 рази на добу. У літніх пацієнтів та пацієнтів з масою тіла менше 70 кг застосування препарату починають з нижчих доз, поступово збільшуючи дозу. Такої ж тактики слід дотримуватися і під час проведення підтримуючої терапії. Не слід починати збільшення дози препарату, якщо тривалість застосування препарату не перевищує 5-8 днів. При порушенні функції печінки рекомендується застосовувати в дозах, що становлять 20-30% від звичайної, при порушенні функції нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) початкова доза повинна бути знижена.ПередозуванняІнтоксикація може виникнути при одномоментному прийомі дози, що вдвічі перевищує добову дозу. Симптоми інтоксикації з'являються через 1 год, максимум через кілька годин. Симптоми: подовження інтервалу QT, розширення комплексу QRS, пригнічення автоматизму синусового вузла, AV блокада, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків, тріпотіння шлуночків, асистолія, виражене зниження артеріального тиску, сонливість, судоми, кома. Лікування: симптоматичне, промивання шлунка, дефібриляція, введення добутаміну, діазепаму; при необхідності - штучна вентиляція легень та непрямий масаж серця. Оскільки пропафенон має великий обсяг розподілу та високий рівень зв'язування з білками плазми крові (більше 95%), то гемодіаліз та гемоперфузія не ефективні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування слід розпочинати в умовах стаціонару, оскільки підвищений ризик аритмогенної дії, пов'язаної із застосуванням препарату Пропанорм®. Рекомендується, щоб попередня антиаритмічна терапія була припинена до початку лікування у терміни, що дорівнює 2-5 періодам напіввиведення цих препаратів. Кожен пацієнт, який отримує Пропанорм®, повинен проходити електрокардіографічне та клінічне обстеження до початку терапії та в період її проведення для раннього виявлення побічної дії, оцінки ефективності препарату та необхідності продовження терапії. Пропанорм® може погіршити перебіг міастенії. Електрокардіостимулятори необхідно перевіряти та за необхідності перепрограмувати, оскільки препарат може вплинути на поріг чутливості та частотний поріг штучного водія ритму. Існує ризик конверсії пароксизмальної миготливої ​​аритмії у тріпотіння передсердь з AV блокадою 2:1 або 1:1. Як і при застосуванні інших антиаритмічних засобів IC класу, пацієнти з органічними змінами міокарда при застосуванні препарату Пропанорм можуть бути схильними до розвитку серйозних побічних ефектів. При порушенні функції печінки та/або нирок через можливу кумуляцію пропафенону необхідно титрування дози під контролем ЕКГ та його концентрації у плазмі крові. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно утримуватися від водіння автотранспорту та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: івабрадину гідробромід 8.795 мг, що відповідає вмісту івабрадину 7.5 мг; Допоміжні речовини: лактоза – 41.675 мг, манітол – 44.53 мг, мальтодекстрин – 3 мг, кроскармелоза натрію – 1 мг, кремнію діоксид колоїдний – 0.5 мг, магнію стеарат – 0.5 мг; оболонка: Опадрай рожевий - 3 мг (полівініловий спирт - 1.05 мг, тальк - 0.716 мг, титану діоксид - 0.705 мг, макрогол-3350 - 0.36 мг, метакрилової кислоти сополімер (тип С) - 0.12 мг, барвник заліза оксид жел. , барвник заліза оксид червоний – 0.007 мг, натрію гідрокарбонат – 0.004 мг). 14 шт. - упаковки осередкові контурні (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою світло-оранжевого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "СК4" на одній стороні; на поперечному розрізі ядро ​​таблетки білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиангінальний препарат, що уповільнює серцевий ритм. Механізм дії івабрадину полягає у виборчому та специфічному інгібуванні If каналів синусового вузла, що контролюють спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовому вузлі та регулюють ЧСС. Івабрадин надає вибіркову дію на синусовий вузол, не впливаючи на час проведення імпульсів по внутрішньопередсердних, передсердно-шлуночкових та внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скорочувальну здатність міокарда та реполяризацію шлуночків. Івабрадин може також взаємодіяти з Ih каналами сітківки ока, подібними до будови з If каналами серця, що беруть участь у механізмах тимчасової адаптації системи зорового сприйняття шляхом зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули. За провокаційних обставин (наприклад, різка зміна інтенсивності освітлення в зоні зорового поля) часткове інгібування Ih каналів івабрадином призводить до феномену зміни світлосприйняття (фотопсія). Для фотопсії характерна минуща зміна яскравості в обмеженій зоні зорового поля. Основний фармакологічний ефект івабрадину – дозозалежне ушкодження ЧСС. Аналіз залежності величини урідження ЧСС від дози препарату проводився при поступовому збільшенні дози івабрадину до 20 мг 2 рази на добу та виявив тенденцію до досягнення ефекту плато (відсутність наростання терапевтичного ефекту при подальшому збільшенні дози препарату), що знижує ризик розвитку вираженої брадикардії (ЧСС менше 40). уд./хв). При застосуванні препарату в дозах, що рекомендуються, ступінь урідження ЧСС залежить від її вихідної величини і становить приблизно 10-15 уд./хв як у спокої, так і при фізичному навантаженні, в результаті цього знижується робота серця і потреба міокарда в кисні. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скорочувальну здатність міокарда (не має негативного інотропного ефекту) та процес реполяризації шлуночків. У клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на час проведення імпульсів по передсердно-шлуночкових або внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скориговані інтервали QT. У дослідженнях у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ 30-45%) було показано, що івабрадин не впливає на скорочувальну здатність міокарда. Встановлено, що івабрадин у дозі 5 мг 2 рази на добу покращував показники проб навантаження вже через 3-4 тижні лікування. Ефективність була підтверджена для дози 7.5 мг 2 рази на добу. Додатковий ефект при збільшенні дози з 5 мг до 7.5 мг 2 рази на добу було встановлено порівняльному дослідженні з атенололом. Час виконання фізичного навантаження збільшився приблизно на 1 хв через 1 міс застосування івабрадину в дозі 5 мг 2 рази на добу, при цьому після додаткового 3-місячного курсу застосування івабрадину внутрішньо в дозі 7.5 мг 2 рази на добу відмічено подальший приріст цього показника на 25 сек. . Антиангінальна та антиішемічна активність івабрадину також була підтверджена у пацієнтів віком 65 років та старших. Ефективність івабрадину при застосуванні у дозах 5 мг та 7.5 мг 2 рази на добу відзначалася щодо всіх показників навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до лімітуючого нападу стенокардії, час до початку розвитку нападу стенокардії та час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням частоти розвитку нападів стенокардії приблизно на 70%. Застосування івабрадину 2 рази на добу забезпечувало постійну терапевтичну ефективність протягом 24 год. У пацієнтів, які приймали івабрадин, показана додаткова ефективність щодо всіх показників проб навантаження при додаванні до максимальної дози атенололу (50 мг) на спаді його терапевтичної активності (через 12 годин після прийому внутрішньо). Не виявлено поліпшення показників ефективності івабрадину при додаванні до максимальної дози амлодипіну на спаді його терапевтичної активності (через 12 годин після прийому внутрішньо), тоді як на максимумі активності амлодипіну (через 3-4 години після прийому внутрішньо) була доведена додаткова ефективність івабрадину. У дослідженнях клінічної ефективності івабрадину його терапевтична дія повністю зберігалася протягом 3-4 місяців терапії. Під час лікування не було виявлено ознак зниження ефективності, а після припинення лікування синдрому відміни не спостерігалося. Антиангінальний та антиішемічний ефекти івабрадину були пов'язані як з дозозалежним урізанням ЧСС, так і зі значним зменшенням робочого твору (ЧСС×систолічний АТ) як у спокої, так і при фізичному навантаженні. Вплив на показники АТ та ОПСС був незначним та клінічно незначущим. Стійке ушкодження ЧСС було відзначено у пацієнтів, які приймали івабрадин як мінімум протягом 1 року. Впливу на вуглеводний обмін та ліпідний профіль при цьому не спостерігалося. У пацієнтів з цукровим діабетом показники ефективності та безпеки івабрадину були подібними до таких у загальній популяції. Не виявлено відмінностей між групами пацієнтів, які приймали івабрадин на фоні стандартної терапії, та у пацієнтів зі стабільною стенокардією та дисфункцією лівого жердинки (ФВЛШ менше 40%), 86.9% яких отримували бета-адреноблокатори та плацебо, за сумарною частотою летальних наслідків від серцевих захворювань захворювань, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу виникнення нових випадків серцевої недостатності або погіршення перебігу хронічної серцевої недостатності (ХСН) та у підгрупі пацієнтів з ЧСС не менше 70 уд./хв. На фоні застосування івабрадину у пацієнтів з ЧСС не менше 70 уд/хв показано зниження частоти госпіталізацій з приводу фатального та нефатального інфаркту міокарда на 36% та частоти реваскуляризації на 30%. У пацієнтів зі стенокардією напруги на фоні застосування івабрадину відмічено зниження відносного ризику настання ускладнень (частота летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу виникнення нових випадків серцевої недостатності або погіршення перебігу ХСН). Зазначена терапевтична перевага досягається насамперед за рахунок зниження частоти госпіталізацій з приводу гострого інфаркту міокарда на 42%. Зниження частоти госпіталізації з приводу фатального та нефатального інфаркту міокарда у пацієнтів з ЧСС понад 70 уд/хв ще більш значуще і досягає 73%. Загалом відзначено хорошу переносимість та безпеку препарату. На фоні застосування івабрадину у пацієнтів з ХСН II-IV ФК за класифікацією NYHA з ФВЛШ менше 35% показано клінічно та статистично значуще зниження відносного ризику настання ускладнень (частоти летальних наслідків від серцево-судинних захворювань та зниження частоти госпіталізацій у зв'язку з погіршенням перебігу ХСН) на 18%. Абсолютне зниження ризику становило 4.2%. Виражений терапевтичний ефект спостерігався через 3 місяці від початку терапії івабрадином. Зниження смертності від серцево-судинних захворювань та частоти госпіталізацій у зв'язку з погіршенням перебігу ХСН спостерігалося незалежно від віку, статі, функціонального класу ХСН, застосування бета-адреноблокаторів, ішемічної або неішемічної етіології ХСН, наявності цукрового діабету або артеріальної гіпертензії в анам. Пацієнти з симптомами ХСН із синусовим ритмом та з ЧСС не менше 70 уд./хв отримували стандартну терапію, яка включала бета-адреноблокатори (89%), інгібітори АПФ та/або антагоністи рецепторів ангіотензину II (91%), діуретики (83%). та антагоністи альдостерону (60%). Показано, що застосування івабрадину протягом 1 року може запобігти одному летальному исходу або одній госпіталізації у зв'язку з серцево-судинним захворюванням на кожні 26 пацієнтів, які приймають препарат. На фоні застосування івабрадину показано покращення функціонального класу ХСН за класифікацією NYHA. У пацієнтів із ЧСС 80 уд./хв відмічено ушкодження ЧСС у середньому на 15 уд./хв.ФармакокінетикаІвабрадин є S-енантіомером без ознак біоконверсії (за даними досліджень in vivo). Основним активним метаболітом є N-десметиловане похідне івабрадину. Всмоктування. Після прийому внутрішньо івабрадин швидко і практично повністю всмоктується із ШКТ. Cmax у плазмі крові досягається протягом 1 години після прийому внутрішньо натще. Біодоступність становить приблизно 40% через ефект "першого проходження" через печінку. Прийом їжі збільшує час всмоктування приблизно на 1 годину та збільшує концентрацію в плазмі крові з 20% до 30%. Для зменшення варіабельності концентрації препарат рекомендується приймати одночасно з їдою. Розподіл. Зв'язування з білками плазми становить приблизно 70%. Vd у рівноважному стані – близько 100 л. Стах у плазмі крові при тривалому застосуванні в рекомендованій дозі 5 мг 2 рази на добу становить приблизно 22 нг/мл (коефіцієнт варіації = 29%). Середня Css у плазмі становить 10 нг/мл (коефіцієнт варіації = 38%). Фармакокінетика івабрадину є лінійною у діапазоні доз від 0.5 до 24 мг. Метаболізм. Івабрадин переважно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окислення за участю ізоферменту CYP3A4. Основним активним метаболітом є N-десметилированное похідне (S 18982), частка якого становить 40% дози івабрадину. Метаболізм активного метаболіту івабрадину також відбувається із залученням ізоферменту CYP3A4. Івабрадин має малу спорідненість до ізоферменту CYP3A4, не індукує і не інгібує його. У зв'язку з цим малоймовірно, що івабрадин впливає на метаболізм чи концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. У той же час, одночасне застосування івабрадину з потужними інгібіторами або індукторами цитохрому Р450 може впливати на концентрацію івабрадину в плазмі крові. Виведення. Т1/2 івабрадину становить, в середньому, 2 год (70-75% AUC), ефективний Т1/2 - 11 год. Загальний кліренс становить приблизно 400 мл/хв, нирковий кліренс – близько 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається з однаковою швидкістю через нирки та кишечник. Близько 4% прийнятої дози виводиться нирками у незміненому вигляді. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів. Фармакокінетичні показники (AUC та Сmax) не мають суттєвих відмінностей у групах пацієнтів віком 65 років та старших, 75 років і старших та загальної популяції пацієнтів. Вплив ниркової недостатності (КК від 15 до 60 мл/хв) на кінетику івабрадину мінімальний, т.к. лише близько 20% івабрадину та його активного метаболіту S 18982 виводиться нирками. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют оценить показатели фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на данный момент отсутствуют. Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S18982 в плазме крови при применении в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.Показания к применениюСтабильная стенокардия. Терапія стабільної стенокардії у пацієнтів із нормальним синусовим ритмом: При непереносимості чи наявності протипоказань до застосування бета-адреноблокаторів; у комбінації з бета-адреноблокаторами при неадекватному контролі симптомів стабільної стенокардії на фоні оптимальної дози бета-адреноблокатора. Хронічна серцева недостатність: Для зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень (смертність від серцево-судинних захворювань та госпіталізації у зв'язку з погіршенням перебігу ХСН) у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, із синусовим ритмом та ЧСС не менше 70 уд./хв.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до івабрадину або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату; брадикардія (ЧСС у спокої менше 60 уд./хв (до початку лікування)); кардіогенний шок; гострий інфаркт міокарда; тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний АТ менше 90 мм рт. ст. та діастолічний АТ менше 50 мм рт. ст.); печінкова недостатність тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю); з РСУ; синоатріальна блокада; наявність штучного водія ритму; нестабільна стенокардія; AV-блокада ІІІ ступеня; одночасне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для внутрішнього прийому, джозаміцин, телітроміцин), інгібіторами; одночасне застосування з блокаторами повільних кальцієвих каналів (БМКК), що уріжають ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем; дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром мальабсорбції глюкози/галактози. З обережністю слід призначати препарат при печінковій недостатності середнього ступеня (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю); ниркової недостатності тяжкого ступеня (КК менше 15 мл/хв); уродженому подовженні інтервалу QT; одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT; одночасному застосуванні помірних інгібіторів та індукторів CYP3A4 та грейпфрутового соку; одночасному застосуванні з калійнезберігаючими діуретиками; безсимптомної дисфункції лівого шлуночка; AV-блокаді II ступеня; нещодавно перенесений інсульт; ХСН IV функціонального класу за класифікацією NYHA; пігментної дегенерації сітківки ока (retinitis pigmentosa); артеріальної гіпотензії; пацієнтам віком від 75 років.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Раєном протипоказане під час вагітності. Наразі є недостатня кількість даних про застосування івабрадину при вагітності. У доклінічних дослідженнях івабрадину виявлено ембріотоксичну та тератогенну дію. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Раєном. Застосування препарату Раєном протипоказане під час годування груддю. Відомості про виділення івабрадину із грудним молоком відсутні. У дослідженнях на тваринах було показано, що івабрадин виділяється із грудним молоком. Протипоказано застосування препарату віком до 18 років (ефективність та безпека у цій віковій групі не вивчалась).Побічна діяЗ боку органів чуття: дуже часто – зміни світлосприйняття (фотопсія); часто - нечіткість зору; нечасто – вертиго; Неуточнена частота - диплопія, порушення зору. З боку серцево-судинної системи: часто – брадикардія, AV-блокада І ступеня, шлуночкова екстрасистолія, короткочасне підвищення артеріального тиску; нечасто – відчуття серцебиття, надшлуночкова екстрасистолія; дуже рідко – фібриляція передсердь, AV-блокада II та III ступеня, СССУ; Неуточнена частота - виражене зниження АТ, можливо, пов'язане з брадикардією. З боку травної системи: нечасто – нудота, запор, діарея. З боку ЦНС: часто – головний біль (особливо у перший місяць терапії); запаморочення, можливо пов'язане з брадикардією; Неуточнена частота - непритомність, можливо пов'язана з брадикардією. З боку дихальної системи: нечасто – задишка.Взаємодія з лікарськими засобамиНебажані комбінації. Лікарські препарати, що подовжують інтервал QT: Антиаритмічні засоби, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, беприділ, соталол, ібутилід, аміодарон); лікарські препарати, що подовжують інтервал QT, що не відносяться до антиаритмічних засобів (наприклад, пімозід, зіпрасидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин для внутрішньовенного введення). Слід уникати одночасного застосування івабрадину та вказаних лікарських препаратів, оскільки ушкодження ЧСС може спричинити додаткове подовження інтервалу QT. За необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно контролювати показники ЕКГ. Ізофермент CYP3A4. Івабрадин метаболізується в печінці за участю ізоферменту CYP3A4 і є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Івабрадин не має істотного впливу на метаболізм та концентрацію в плазмі інших субстратів (потужних, помірних та слабких інгібіторів) ізоферменту CYP3A4. У той же час, інгібітори та індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть вступати у взаємодію з івабрадином та надавати клінічно значний вплив на його метаболізм та фармакокінетичні властивості. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 підвищують, а індуктори ізоферменту CYP3A4 знижують концентрацію івабрадину в плазмі крові. Підвищення концентрації івабрадину в плазмі може збільшувати ризик розвитку вираженої брадикардії. Протипоказані комбінації. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування івабрадину з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол); антибіотики групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для внутрішнього прийому, джозаміцин, телітроміцин); інгібітори протеази ВІЛ (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон, протипоказано. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4 – кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) або джозаміцин (по 1 г 2 рази на добу) – підвищують середні концентрації івабрадину в плазмі у 7-8 разів. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування івабрадину та дилтіазему або верапамілу (препаратів, що уріджують серцевий ритм) у здорових добровольців та пацієнтів супроводжувалося збільшенням AUC івабрадину в 2-3 рази та додатковим урізанням ЧСС на 5 уд/хв. Застосування цих комбінацій протипоказано. Комбінації, що вимагають дотримання обережності. Застосування івабрадину в комбінації з іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, флуконазолом) можливе за умови, що ЧСС у спокої становить понад 60 уд/хв. Рекомендована початкова доза івабрадину – 2.5 мг 2 рази на добу. Необхідний контроль ЧСС. Одночасне застосування з індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн та рослинні засоби, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), може призвести до зниження концентрації в плазмі крові та активності івабрадину та вимагати підбору більш високої. При сумісному застосуванні івабрадину та препаратів, що містять звіробій продірявлений, було відзначено дворазове зниження AUC івабрадину. У період терапії препаратом Раєном слід по можливості уникати застосування препаратів та продуктів, що містять звіробій продірявлений. Слід обережно застосовувати препарат одночасно з калійнесберегающими діуретиками (діуретики групи тіазидів та "петлеві" діуретики), т.к. гіпокаліємія може підвищити ризик розвитку аритмії Оскільки івабрадин може викликати брадикардію, поєднання гіпокаліємії та брадикардії є сприятливим фактором для розвитку тяжкої форми аритмії, особливо у пацієнтів із синдромом подовження інтервалу QT, як уродженою, так і спричиненою дією будь-яких речовин. Комбіноване застосування з іншими лікарськими засобами. Показано відсутність клінічно значущого впливу на фармакодинаміку та фармакокінетику івабрадину при одночасному застосуванні наступних лікарських засобів: інгібіторів протонової помпи (омепразол, лансопразол), інгібіторів ФДЕ5 (наприклад, силденафіл), інгібіторів ГМГ-КоАдік ряду (наприклад, амлодипін, лацидипін), дигоксину та варфарину. Показано, що івабрадин не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину, варфарину та на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти. Івабрадин застосовувався в комбінації з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II, бета-адреноблокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та пролонгованої дії, інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, фіцетиками. іншими антиагрегантними засобами. Застосування вищезазначених лікарських засобів не супроводжувалося зміною профілю безпеки терапії, що проводиться. Інші види взаємодії, які потребують обережності при сумісному застосуванні. На тлі прийому грейпфрутового соку відзначалося дворазове підвищення концентрації івабрадину у плазмі. У період терапії препаратом Раєном по можливості слід уникати вживання грейпфрутового соку.Спосіб застосування та дозиПри стабільній стенокардії початкова доза препарату, що рекомендується, становить 10 мг на добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази на добу) для пацієнтів віком менше 75 років. Через 3-4 тижні застосування препарату, залежно від терапевтичного ефекту, добова доза може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази на добу). Якщо на фоні терапії препаратом Раєном ЧСС у спокої уріжається до значень менше 50 уд./хв або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикардією (такі як запаморочення, підвищена стомлюваність або виражене зниження артеріального тиску), дозу препарату Раєном необхідно зменшити (наприклад, до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 рази на добу). Якщо при зниженні дози ЧСС залишається менше 50 уд/хв або зберігаються симптоми вираженої брадикардії, прийом препарату Раєном слід припинити. Якщо на фоні терапії симптоми стенокардії зберігаються протягом 3 міс, лікування препаратом необхідно припинити. При хронічній серцевій недостатності рекомендована початкова доза препарату Раєном становить 10 мг на добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази на добу) для пацієнтів віком до 75 років. Лікування слід розпочинати лише у пацієнтів із стабільною ХСН. Після 2 тижнів застосування добова доза препарату Раєном може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази на добу), якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 уд./хв. У разі якщо ЧСС стабільно не більше 50 уд./хв. . Якщо значення ЧСС знаходиться в діапазоні від 50 до 60 уд/хв, рекомендується застосовувати препарат Раєном у дозі 5 мг 2 рази на добу. Якщо в процесі терапії ЧСС у стані спокою стабільно менше 50 уд/хв або якщо у пацієнта відзначаються симптоми вираженої брадикардії, для пацієнтів, які приймають препарат у дозі 5 мг 2 рази на добу або 7.5 мг 2 рази на добу, дозу препарату слід знизити. Якщо у пацієнтів, які отримують препарат Раєном у дозі 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 рази на добу або 5 мг 2 рази на добу, ЧСС у стані спокою стабільно більше 60 уд./хв, доза препарату може бути збільшена. . Якщо ЧСС не більше 50 уд/хв або у пацієнта зберігаються симптоми брадикардії, застосування препарату Раєном слід припинити. Для пацієнтів віком 75 років і старше рекомендована початкова доза препарату становить 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 рази на добу. Надалі можливе збільшення дози препарату. У пацієнтів з порушенням функції нирок при КК понад 15 мл/хв рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг/добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази/добу). Через 3-4 тижні застосування препарату, залежно від терапевтичного ефекту, добова доза може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази на добу). У пацієнтів з КК менше 15 мл/хв препарат слід застосовувати з обережністю (через недостатню кількість клінічних даних). Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня (до 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендується призначати препарат Раєном у звичайній дозі. Рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг на добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази на добу). Через 3-4 тижні застосування препарату, залежно від терапевтичного ефекту, добова доза може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази на добу). Слід бути обережним при застосуванні препарату Раєном у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Препарат Раєном протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки немає даних про застосування івабрадину у цієї групи пацієнтів (можна очікувати суттєвого збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові). Препарат приймають внутрішньо, вранці та ввечері, під час їди. Рішення про початок терапії та титрування доз необхідно приймати при регулярному контролі ЧСС, ЕКГ.ПередозуванняСимптоми: передозування івабрадину може призводити до вираженої та тривалої брадикардії. Лікування: терапія вираженої брадикардії – симптоматична, проводиться у спеціалізованих відділеннях. У разі розвитку брадикардії у поєднанні з порушеннями показників гемодинаміки показано симптоматичне лікування з внутрішньовенним введенням бета-адреноміметиків, таких як ізопреналін. При необхідності можливе встановлення штучного водія ритму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПорушення серцевого ритму. Івабрадин неефективний для лікування або профілактики аритмій. Його ефективність знижується на тлі розвитку тахіаритмії (наприклад, шлуночкової або надшлуночкової тахікардії). Препарат Раєном не рекомендується пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) або іншими типами аритмій, пов'язаними з функцією синусового вузла. Під час терапії препаратом Раєном слід проводити клінічне спостереження за пацієнтами щодо виявлення фібриляції передсердь (пароксизмальної або постійної). За клінічними показаннями (наприклад, погіршення перебігу стенокардії, поява відчуття серцебиття, нерегулярний серцевий ритм) до поточного контролю слід включати ЕКГ. Ризик розвитку фібриляції передсердь може бути вищим у пацієнтів з ХСН, які приймають препарат Раєном. Фібриляція передсердь частіше зустрічалася серед пацієнтів, які одночасно з івабрадином приймали аміодарон або антиаритмічні препарати І класу. Пацієнти з ХСН та порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої або правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою диссинхронією повинні перебувати під контролем. Застосування у пацієнтів із брадикардією. Івабрадин протипоказаний, якщо до початку терапії ЧСС у спокої становить менше 60 уд/хв. Якщо на фоні терапії ЧСС у спокої уріжається до значень менше 50 уд/хв або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикардією (такі як запаморочення, підвищена стомлюваність або гіпотензія), дозу препарату слід зменшити. Якщо при зниженні дози препарату ЧСС залишається менше 50 уд/хв або зберігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, то прийом Раєном слід припинити. Комбіноване застосування у складі антиангінальної терапії. Застосування препарату Раєном спільно з БМКК, що уріжають ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказане. При комбінованому застосуванні івабрадину з нітратами та БМКК, похідними дигідропіридинового ряду, такими як амлодипін, зміни профілю безпеки терапії, що проводилося, не було відзначено. Не встановлено, що комбіноване застосування з БМКК підвищує ефективність івабрадину. Інсульт. Не рекомендується призначати препарат Раєном одразу після перенесеного інсульту, т.к. дані щодо застосування препарату у цей період відсутні. Функції зорового сприйняття. Івабрадін впливає на функцію сітківки ока. До цього часу не було виявлено токсичного впливу івабрадину на сітківку ока. Однак даних про вплив івабрадину на сітківку ока при тривалому застосуванні (понад 1 рік) немає. При виникненні порушень зорових функцій, не описаних у цій інструкції, слід розглянути питання щодо припинення прийому препарату Раєном. Пацієнтам з пігментною дегенерацією сітківки (retinitis pigmentosa) препарат Раєном слід приймати з обережністю. Артеріальна гіпотензія. Раєном слід призначати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпотензією (через недостатню кількість клінічних даних). Раєном протипоказаний при тяжкій артеріальній гіпотензії (систолічний АТ менше 90 мм рт. ст. і діастолічний АТ менше 50 мм рт. ст.). Фібриляція передсердь (миготлива аритмія) – серцеві аритмії. Збільшення ризику розвитку вираженої брадикардії на фоні застосування івабрадину під час проведення фармакологічної кардіоверсії з метою відновлення синусового ритму не було доведено. Однак, через недостатню кількість даних, при можливості відстрочити планову електричну кардіоверсію, прийом препарату Раєном слід припинити за 24 години до її проведення. Застосування у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QТ або у пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QТ. Препарат Раєном не слід застосовувати при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT, а також у комбінації з препаратами, здатними подовжувати інтервал QT. За необхідності одночасного застосування таких препаратів потрібний суворий контроль ЕКГ. Ушкодження ЧСС внаслідок застосування препарату Раєном може збільшити подовження інтервалу QT, що, у свою чергу, може спровокувати розвиток тяжкої форми аритмії, зокрема поліморфної шлуночкової тахікардії типу "пірует". Пацієнти з артеріальною гіпертензією, яким потрібний перехід на інший антигіпертензивний препарат. При зміні гіпотензивної терапії у пацієнтів з ХСН, які приймають препарат Раєном, потрібен моніторинг артеріального тиску через відповідні інтервали часу. Хронічна серцева недостатність. Перед вирішенням питання про застосування препарату Раєном перебіг серцевої недостатності має бути стабільним. Слід бути обережним при застосуванні препарату Раєном у пацієнтів з ХСН IV функціонального класу за класифікацією NYHA через обмежені дані щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів. Печінкова недостатність середнього ступеня. При помірно вираженій печінковій недостатності (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) терапію Раєном слід проводити з обережністю. Ниркова недостатність тяжкого ступеня. При нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК менше 15 мл/хв) терапію препаратом Раєном слід проводити з обережністю. Допоміжні речовини. Препарат Раєном містить лактозу, тому не рекомендується пацієнтам з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози та синдромом мальабсорбції глюкози/галактози. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами. Івабрадін не впливає на здатність до керування транспортними засобами та виконання робіт, що вимагають високої швидкості психомоторних реакцій. Однак слід пам'ятати про можливість появи фотопсії при різкій зміні інтенсивності освітлення, особливо при керуванні транспортними засобами у нічний час.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: ранолазин – 1000,0 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 101), сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1), гіпромелоза, магнію стеарат, натрію гідроксид; Оболонка: Опадрай II жовтий 33G92144 [тріацетин, гіпромелоза 6сР, лактози моногідрат, макрогол 3350, титану діоксид, барвник заліза оксид жовтий (Е 172), карнаубський віск]. По 15 таблеток у контурній комірковій упаковці (блістер) із ПВХ/ПВДХ/фольга алюмінієва. По 2 або 4 блістери з інструкцією із застосування препарату в картонній пачці.Інформація від виробникаТермін придатності до 5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.Опис лікарської формиТаблетки покриті плівковою оболонкою, двоопуклі, овальної форми, блідо-жовтого кольору з тисненням «1000» на одній стороні.ФармакокінетикаВсмоктування: після прийому ранолазину внутрішньо максимальна концентрація ранолазину в плазмі крові (Сmах), як правило, досягається через 2 - 6 год. При прийомі ранолазину 2 рази на добу рівноважна концентрація зазвичай досягається протягом 3 днів. Середня абсолютна біодоступність після прийому внутрішньо таблеток ранолазину з негайним вивільненням становить 35-50% з високим ступенем індивідуальної варіабельності. При збільшенні дози від 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2,5-3-кратне підвищення AUC (площа під кривою «концентрація-час») у рівноважному стані. У здорових добровольців після прийому ранолазину в дозі 500 мг 2 рази на добу середнє значення Сmах у рівноважному стані становить приблизно 1770 нг/мл, середнє значення AUC0-12 у рівноважному стані – приблизно 13 700 нг х год/мл.Прийом їжі не впливає на швидкість та повноту всмоктування ранолазину. Розподіл: приблизно 62% ранолазину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альфа-1 кислими глікопротеїнами і незначно з альбуміном. Середній обсяг розподілу у рівноважному стані (Vss) становить близько 180 л. Метаболізм: ранолазин піддається швидкому та практично повному метаболізму, переважно у печінці. Найбільш важливими шляхами метаболізму ранолазину є О-деметилювання та N-деалкілування. Ранолазин метаболізується переважно ізоферментом CYP3A4, а також ізоферментом CYP2D6. При прийомі ранолазину по 500 мг 2 рази на добу у людей із недостатньою активністю ізоферменту CYP2D6 (повільні метаболізатори) показник AUC перевищує аналогічну величину для людей із нормальною активністю ізоферменту CYP2D6 (швидкі метаболізатори) на 62%. Аналогічна різниця для дози 1000 мг двічі на добу становила 25%. Виведення: у незміненому вигляді нирками та через кишечник виводиться менше 5 % від прийнятої дози ранолазину. Кліренс ранолазину залежить від дози, знижуючись при її підвищенні. Період напіввиведення ранолазину у рівноважному стані після прийому внутрішньо становить близько 7 год. Особливі групи пацієнтів Хронічна серцева недостатність (I1I-IV функціональні класи за класифікацією NYHA) При хронічній серцевій недостатності (ХСН) відбувається збільшення концентрації ранолазину в плазмі приблизно в 1,3 рази. Ниркова недостатність У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня тяжкості порівняно зі здоровими добровольцями показник AUC ранолазину був у середньому в 1,7-2 рази вищим. Була відзначена значна індивідуальна варіабельність AUC у пацієнтів з нирковою недостатністю. AUC фармакологічно активних метаболітів підвищувалась у 5 разів у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу тривалість перебування ранолазину в плазмі збільшується в 1,2 рази у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 40 мл/хв). У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 10-30 мл/хв) було виявлено збільшення тривалості перебування ранолазину в плазмі у 1,3-1,8 разів. Вплив діалізу на фармакокінетику ранолазину не вивчався. Печінкова недостатність Показник AUC ранолазину не змінюється у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, однак підвищується в 1,8 рази у разі печінкової недостатності середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю); у таких пацієнтів було більш виражене подовження інтервалу QTc. Досвід застосування ранолазину у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) відсутній. Літній вік Клінічно значимих змін фармакокінетичних параметрів ранолазину залежно від віку не спостерігалося. Проте, у пацієнтів похилого віку внаслідок вікового зниження функції нирок можливе посилення дії ранолазину. . Маса тіла У пацієнтів із масою тіла 40 кг було зазначено, що дія ранолазину в 1,4 рази перевищує його дію у пацієнтів із масою тіла 70 кг. Підлога Клінічно значимих змін фармакокінетичних параметрів ранолазину залежно від статі не встановлено.ФармакодинамікаМеханізм дії. Ранолазин – діюча речовина препарату Ранекса®. Ранолазин має складний механізм дії, який частково встановлений і ґрунтується на здатності ранолазину інгібувати пізній струм іонів натрію у клітинах міокарда. Зниження внутрішньоклітинного накопичення натрію веде до зменшення надлишку внутрішньоклітинних іонів кальцію. Це зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс, що спостерігається під час ішемії. Зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприяє розслабленню міокарда і, таким чином, знижує діастолічну напругу стінки шлуночків. Клінічним свідченням інгібування пізнього натрієвого струму під дією ранолазину є значне скорочення інтервалу QTc (QTc - кориговане значення інтервалу QT з урахуванням частоти серцевих скорочень (ЧСС)) та позитивний вплив на діастолічне розслаблення,виявлене у відкритому дослідженні за участю пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT (пацієнти із синдромом LQT-3, які мають мутації гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти не залежать від змін ЧСС, артеріального тиску (АТ) або від ступеня розширення судин. Вплив на гемодинаміку: у контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували лікування ранолазином у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антиангінальними засобами, відмічено незначне ушкодження ЧСС ( Ефекти, що виявляються при електрокардіографії: у пацієнтів, які отримували лікування ранолазином, відзначалися залежне від дози та концентрації ранолазину в плазмі крові подовження інтервалу QTc (близько 6 мс при прийомі 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та, двогорбі зубці Т. Ці електрокардіографічні ефекти є результатом інгібування ранолазином швидкості швидкого прямого калієвого струму, що подовжує шлуночковий потенціал дії, а також інгібування пізнього натрієвого струму, що вкорочує шлуночковий потенціал дії. Популяційний аналіз об'єднаних даних 1308 пацієнтів зі стабільною стенокардією та здорових добровольців показав, що застосування ранолазину призводить до подовження QTc щодо вихідного рівня в середньому на 2,4 мс при концентрації ранолазину у плазмі 1000 нг/мл. У разі наявності у пацієнтів клінічно значущої печінкової недостатності рівень подовження QTc був вищим. У дослідженні MERTIN-TIMI 36, проведеного за участю 6560 пацієнтів з ГКС (гострим коронарним синдромом) - нестабільною стенокардією/ІМбпST (інфарктом міокарда без підйому сегмента ST), не було показано позитивного впливу на результати. Однак, у 3162 пацієнтів, які отримували лікування ранолазином, проводилося 7-денне холтерівське моніторування ЕКГ, в результаті якого була відзначена значно менша частота виникнення аритмій порівняно з плацебо, включаючи шлуночкову тахікардію ≥ 8 ударів, а також у пацієнтів, які отримували рано було зафіксовано жодних проаритмічних ефектів. Клінічна ефективність та безпека. У клінічних дослідженнях встановлено ефективність та безпеку ранолазину для лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією як у монотерапії, так і у комбінованій терапії при недостатній ефективності застосування інших антиангінальних препаратів. В опорному дослідженні CARISA у 823 пацієнтів протягом 12 тижнів оцінювалася ефективність ранолазину в дозі 750 мг або 1000 мг двічі на добу або плацебо, доданого до стандартної антиангінальної терапії атенололом 50 мг один раз на добу або амлодипіном 5 мг один раз на добу. дилтіазем 180 мг один раз на добу. Ранолазін продемонстрував велику ефективність щодо збільшення тривалості фізичних навантажень, було виявлено значне зменшення частоти нападів стенокардії на тиждень та застосування нітрогліцерину короткої дії порівняно з плацебо. За весь період терапії не спостерігалося розвитку толерантності до ранолазину, не відмічено підвищення частоти нападів стенокардії після різкого припинення прийому препарату. Аналогічно, у клінічному дослідженні ERICA, у якому 565 пацієнтів після рандомізації приймали ранолазин у початковій дозі 500 мг двічі на добу або плацебо додатково до супутньої терапії амлодипіном 10 мг один раз на добу протягом 1 тижня, потім доза ранолазину була збільшена до 100 рази на день протягом 6 тижнів. У групі ранолазину було досягнуто значне зменшення частоти нападів стенокардії на тиждень (р = 0,028) та споживання нітрогліцерину короткої дії (р = 0,014) порівняно з плацебо. Основне дослідження MARISA за участю 191 пацієнта було проведено з метою визначення оптимальної дози ранолазину (500 мг двічі на добу, 1000 мг двічі на добу, 1500 мг двічі на добу) при монотерапії. Дослідження продемонструвало, що ранолазин значно перевершує плацебо щодо збільшення тривалості фізичних навантажень, часу до початку нападу стенокардії та часу до появи депресії сегмента ST на 1 мм для всіх трьох доз, при цьому спостерігалася залежність ефекту від дози. В результаті дослідження MERLIN-TIMI 36, не було виявлено відмінностей між ранолазином і плацебо щодо ризику смерті від усіх причин, раптової серцевої смерті або частоти виникнення документованих аритмій, що супроводжуються симптомами при додаванні до стандартної медикаментозної терапії (включаючи бета-адреноблокатори, блокатор , нітрати, антиагреганти, препарати для зниження рівня ліпідів та інгібітори АПФ). Приблизно у половини пацієнтів у дослідженні MERLIN-TIMI 36 була стенокардія в анамнезі. Результати показують, що тривалість фізичних навантажень збільшилася на 31 су пацієнтів, які приймали ранолазин у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (р = 0,002). У зв'язку з тим, що в контрольованих клінічних дослідженнях кількість пацієнтів, які не відносяться до білої раси, була невеликою, зробити висновки щодо ефективності та безпеки застосування ранолазину для цієї групи пацієнтів неможливо. У дослідженні RIVER-PCI за участю 2604 пацієнтів віком >18 років, які мали в анамнезі хронічну стенокардію з неповною реваскуляризацією після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), доза ранолазину поступово підвищувалася до 1000 мг двічі на добу. Ризик смерті від усіх причин, серцево-судинної смерті або розвитку великих несприятливих серцево-судинних подій (БНСС) та госпіталізації через серцеву недостатність був схожий між групами у всій популяції; проте БНСС частіше спостерігалися у пацієнтів ≥ 75 років, які отримували ранолазин у порівнянні з групою, яка отримувала плацебо (17,0% та 11,3%, відповідно); на додаток до цього спостерігалося чисельне підвищення смертності від усіх причин у пацієнтів ≥75 років (р=0,074).Не було виявлено статистично значущих відмінностей між групами ранолазину та плацебо за результатами первинної комбінованої кінцевої точки (час до проведення першої реваскуляризації під впливом ішемії або госпіталізації, пов'язаної з ішемією, без проведення реваскуляризації). За даними клінічних досліджень, ранолазин не впливає на загальну смертність, смертність від серцево-судинних захворювань та частоту виникнення аритмій, що супроводжуються симптомами, у пацієнтів зі стабільною стенокардією.Показання до застосуванняСтабільна стенокардія. Препарат Ранекса® призначений для застосування у складі комплексної терапії для симптоматичного лікування стабільної стенокардії напруги у разі недостатньої ефективності та/або непереносимості антиангінальних препаратів «першого ряду» (таких, як бета-адреноблокатори та/або блокатори «повільних» кальцієвих каналів).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»); дефіцит лактази, спадкова непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (тільки для дозування ранолазину 1000 мг); тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну печінкова недостатність середнього (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) або тяжкого (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості; одночасне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон); одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу ІА (наприклад, хінідин) або класу ІІІ (наприклад, дофетилід, соталол), за винятком аміодарону; дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека препарату не встановлені); вагітність; період грудного вигодовування. З обережністю печінкова недостатність легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю); ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв); вік старше 65 років; пацієнти з низькою масою тіла (60 кг та менше); хронічна серцева недостатність середнього та тяжкого ступеня тяжкості (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA); синдром вродженого подовженого інтервалу QT або сімейний анамнез подовженого інтервалу QT; діагностований придбаний подовження інтервалу QT; знижена активність ізоферменту CYP2D6 («повільні метаболізатори»); одночасне застосування з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, флуконазол, еритроміцин); одночасне застосування з індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum)); одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp) (наприклад, верапаміл, циклоспорин). У пацієнтів із поєднанням кількох із вищезазначених станів можливе посилення дії ранолазину, у т. ч. збільшується ризик виникнення дозозалежних побічних ефектів. При застосуванні препарату Ранекса® у пацієнтів з кількома з перелічених вище факторів необхідний регулярний моніторинг стану з метою раннього виявлення побічних ефектів, при необхідності може знадобитися зниження дози або відміна препарату.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування ранолазину у вагітних жінок обмежені. У дослідженнях на тваринах виявлено ембріотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ранекса не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків крайньої необхідності. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється ранолазин із материнським молоком у людини. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані, отримані у щурів, свідчать, що ранолазин виділяється у грудне молоко. Ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, виключити неможливо. Препарат Ранекса не слід приймати жінкам у період грудного вигодовування. Фертильність Дослідження репродуктивної функції на тваринах не виявили небажаного впливу ранолазину на фертильність. Дані щодо впливу ранолазину на фертильність у людини відсутні.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігаються у пацієнтів, які приймають препарат Ранекса®, у більшості випадків характеризуються легким або середнім ступенем вираженості та розвиваються зазвичай протягом перших 2 тижнів застосування. Нижче перераховані побічні ефекти, для яких був визнаний можливий зв'язок із застосуванням препарату Ранекса®, представлені відповідно до системно-органної класифікації та абсолютних значень частоти. Частоту виникнення побічних ефектів визначали як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100;< 1/10), нечасто (≥ 1/1000;< 1/100), рідко (≥ 1/10 000; <1/1000) і дуже рідко (<1/10000). Порушення з боку обміну речовин та харчування Нечасто: зниження апетиту, анорексія, дегідратація. Рідко: гіпонатріємія. Порушення з боку психіки Нечасто: тривога, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації. Рідко: дезорієнтація. Порушення з боку нервової системи Часто: запаморочення, біль голови. Нечасто: загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення, парестезія. Рідко: амнезія, знижений рівень свідомості, непритомність, порушення координації рухів, порушення ходи, парозмія. Порушення з боку органу зору Нечасто: нечіткість зору, зорові розлади, диплопія. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Нечасто: вертиго, шум у вухах. Рідко: зниження слуху. Порушення з боку судин Нечасто: «припливи» крові до обличчя, виражене зниження артеріального тиску. Рідко: похолодання кінцівок, ортостатична гіпотензія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: задишка, кашель, носові кровотечі. Рідко: відчуття здавлення у горлі. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: запор, блювання, нудота. Нечасто: біль у животі, сухість слизової оболонки ротової порожнини, диспепсія, метеоризм, дискомфорт у ділянці шлунка. Рідко: панкреатит, ерозивний дуоденіт, гіпостезія порожнини рота. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Нечасто: свербіж шкіри, гіпергідроз. Рідко: алергічний дерматит, кропив'янка, холодний піт, висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк. Порушення з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини Нечасто: біль у кінцівках, м'язові спазми, припухлість суглобів; м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Не часто: дизурія, гематурія, хроматурія. Рідко: гостра ниркова недостатність, затримка сечі. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Рідко: еректильна дисфункція. Загальні розлади та порушення у місці введення Часто: астенія. Нечасто: підвищена втома, периферичні набряки. Лабораторні та інструментальні показники Нечасто: підвищення концентрації креатиніну в плазмі, підвищення концентрації сечовини в плазмі, подовження коригованого інтервалу QTc, тромбоцитоз або лейкоцитоз, зменшення маси тіла. Рідко: підвищення активності печінкових ферментів. Пацієнти з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій (пацієнти з цукровим діабетом, ХСН І-ІІ функціонального класу за NYHA або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів) під час лікування іншими антиангінальними засобами при лікуванні ранолазином мали таку саму частоту виникнення побічних реакцій. У дослідженні RIVER-PCI у пацієнтів, які приймали ранолазин, спостерігалося збільшення частоти виникнення небажаних реакцій. У дослідження були включені пацієнти з неповною реваскуляризацією після черезшкірного коронарного втручання, ранолазин призначався у дозі 1000 мг двічі на добу близько 70 тижнів. У групі пацієнтів, які отримували ранолазин, повідомлялося про більш високу частоту випадків застійної серцевої недостатності порівняно з групою плацебо (2,2% та 1,0%, відповідно), а також вищу частоту випадків транзиторних ішемічних атак порівняно з плацебо (1 ,0% та 0,2% відповідно). Частота інсультів (ранолазин 1,7% та плацебо 1,5%) була однакова в обох групах. Літній вік, ниркова недостатність та низька маса тіла В цілому, небажані реакції (HP) виникали частіше серед пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою недостатністю, проте типи HP у цих підгрупах були подібними до спостережуваних у загальній популяції. При прийомі препарату Ранекса у пацієнтів похилого віку (≥ 75 років) порівняно з пацієнтами молодшого віку ( У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) у порівнянні з пацієнтами з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну >80 мл/хв) до найбільш часто виникаючих HP (із зазначенням плацебо-скоригованих частот) ) ставилися: запор (8% та 4% відповідно), запаморочення (7% та 5% відповідно), нудота (4% та 2% відповідно). У пацієнтів з низькою масою тіла (менше 60 кг) тип і частота HP були подібними до аналогічних реакцій у пацієнтів з масою тіла 60 кг і більше; однак плацебо-скориговані частоти наступних поширених HP були вищими у пацієнтів з низькою масою тіла: нудота (14% та 2% відповідно), блювання (6% та 1% відповідно), артеріальна гіпотензія (4% та 2% відповідно). Зміна лабораторних показників У здорових добровольців та пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ранекса®, відзначалося невелике, що не має клінічної значущості, оборотне підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Ці зміни були пов'язані з токсичною дією на нирки. Дослідження ниркової функції у здорових добровольців показало, що зниження кліренсу креатиніну спостерігалося внаслідок гальмування секреції креатиніну нирковими канальцями, за відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації.Взаємодія з лікарськими засобамиРанолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Одночасне застосування ранолазину з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 збільшує концентрацію ранолазину у плазмі. Можливість розвитку дозозалежних побічних ефектів (наприклад, нудота, запаморочення) може також збільшуватися зі збільшенням концентрації ранолазину у плазмі. Одночасне застосування протипоказане Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4 Одночасне застосування ранолазину та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телитроміцин, нефазодон) протипоказано (див. розділ «Протипоказання». При одночасному лікуванні кетоконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу та ранолазином AUC ранолазину підвищується у 3,0 – 3,9 разів. Грейпфрутовий сік є також потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування з обережністю Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4 Ділтіазем (180-360 мг один раз на добу), помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4, спричиняє дозозалежне збільшення середніх рівноважних концентрацій ранолазину в 1,5-2,4 рази. Для пацієнтів, які отримують лікування дилтіаземом та іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, флуконазол), рекомендується ретельна титрація дози ранолазину. Може знадобитися зменшення дози ранолазину. Індуктори ізоферменту CYP3A4 Не слід розпочинати прийом ранолазину пацієнтам, які отримують лікування індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum)). Так, наприклад, рифампіцин (600 мг один раз на добу) зменшує рівноважну концентрацію ранолазину в плазмі приблизно на 95%. Інгібітори ізоферменту CYP2D6 Ранолазин частково метаболізується ізоферментом CYP2D6. Одночасне застосування ранолазину з інгібіторами ізоферменту CYP2D6 може спричинити підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові. Одночасне застосування ранолазину 1000 мг 2 рази на добу з потужним інгібітором ізоферменту CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз на добу збільшує середню концентрацію ранолазину в плазмі у рівноважному стані приблизно в 1,2 рази. Корекція дози не потрібна. Одночасне застосування ранолазину 500 мг 2 рази на добу та потужного інгібітору ізоферменту CYP2D6 може призвести до збільшення AUC ранолазину приблизно на 62 %. Інгібітори/субстрати P-gp (Р-глікопротеїн) Ранолазин є субстратом Pgp. Інгібітори P-gp (наприклад, циклоспорин, верапаміл) збільшують концентрацію ранолазину в плазмі. Верапаміл (120 мг три рази на добу) збільшує рівноважну концентрацію ранолазину у 2,2 рази. Для пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами P-gp, рекомендується ретельна титрація дози ранолазину. Може знадобитися зменшення дози ранолазину. З іншого боку, ранолазин є інгібітором P-gp (від помірного до потужного) і може збільшувати концентрацію субстратів P-gp у плазмі. Тканинний розподіл лікарських речовин, що транспортуються за допомогою P-gp, може бути збільшено. Субстрати ізоферменту CYP2D6 Є дані, що ранолазин є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. Прийом ранолазину по 750 мг 2 рази на добу збільшує концентрацію метопрололу у плазмі крові у 1,8 разів. Тому при одночасному застосуванні з ранолазином може посилюватися дія метопрололу або інших субстратів ізоферменту CYP2D6 (наприклад, пропафенон та флекаїнід, меншою мірою, трициклічні антидепресанти та нейролептики), внаслідок чого може знадобитися зменшення дози цих лікарських засобів. Субстрати ізоферменту CYP2B6 Потенціал для інгібування ізоферменту CYP2B6 не встановлений. Під час призначення одночасно з субстратами ізоферменту CYP2B6 (наприклад, бупропіон, ефавіренз, циклофосфамід) рекомендується бути обережними. Дігоксин Є дані про збільшення концентрації дигоксину в плазмі в середньому в 1,5 рази при одночасному застосуванні дигоксину та ранолазину. Тому необхідний контроль концентрації дигоксину на початку та після закінчення терапії із застосуванням ранолазину. Субстрати ізоферменту CYP3A4 Ранолазин є слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4, що може призвести до підвищення концентрації субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі. Може знадобитися корекція дози чутливих субстратів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, симвастатин, ловастатин) та субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус), оскільки прийом препарату Ранекса® може підвищити концентрацію. Симвастатин Метаболізм та кліренс симвастатину високою мірою залежать від ізоферменту CYP3A4. Прийом ранолазину по 1000 мг 2 рази на добу збільшує концентрацію лактону симвастатину та симвастатинової кислоти у плазмі крові приблизно у 2 рази. Прийом симвастатину у високих дозах асоційований з розвитком рабдоміолізу, крім того, у післяреєстраційному періоді були описані випадки розвитку рабдоміолізу при одночасному застосуванні ранолазину та симвастатину. Максимальна доза симвастатину для пацієнтів, які одночасно приймають ранолазин (у будь-якій дозі), не повинна перевищувати 20 мг 1 раз на добу. Аторвастатин Одночасне застосування ранолазину 1000 мг 2 рази на добу та аторвастатину 80 мг 1 раз на добу збільшує Сmах та AUC аторвастатину в 1,4 та в 1,3 рази, відповідно; Смах і AUC метаболітів аторвастатину змінюються менш ніж на 35%. При одночасному застосуванні ранолазину та аторвастатину може знадобитися зменшення дози аторвастатину та проведення належного клінічного контролю. Для інших статинів, які метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4 (ловастатин), може знадобитися зменшення дози. Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус Збільшення концентрації в плазмі такролімусу, субстрату ізоферменту CYP3A4, було відзначено у пацієнтів на фоні застосування ранолазину. При одночасному застосуванні такролімусу та ранолазину рекомендується проводити моніторинг концентрації такролімусу у плазмі крові та, за необхідності, проводити коригування дози такролімусу. Такий підхід рекомендований для інших субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, циклоспорин, сиролімус, еверолімус). Субстрати транспортера органічних катіонів-2 (ОСТ2) При одночасному застосуванні ранолазину 500 мг та 1000 мг 2 рази на добу та метформіну 1000 мг 2 рази на добу концентрація метформіну у плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу збільшується у 1,4 та у 1,8 разів, відповідно. Можливе підвищення концентрації в плазмі інших субстратів ОСТ2, включаючи піндолол і вареніклін, при одночасному застосуванні з ранолазином. Препарати, що подовжують інтервал QТс Існує теоретична ймовірність того, що при одночасному застосуванні ранолазину та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QTc, може виникнути фармакодинамічна взаємодія та підвищити ризик розвитку шлуночкових аритмій. До таких лікарських засобів відносяться певні антигістамінні препарати (наприклад, терфенадин, астемізол, мізоластин), певні антиаритмічні засоби (наприклад, хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), а також еритроміцин і трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, доксепін,Спосіб застосування та дозиТаблетки препарату Ранекса слід проковтувати повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини, не подрібнюючи, не розламуючи і не розжовуючи. Прийом їжі не впливає на біодоступність препарату, тому його можна приймати незалежно від їди. Рекомендована початкова доза препарату Ранекса для дорослих становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2-4 тижні доза, за необхідності, може бути збільшена до 1000 мг двічі на добу. Максимальна добова доза становить 2000 мг. При появі побічних ефектів, спричинених прийомом Ранексу (наприклад, запаморочення, нудота або блювання), необхідно зменшити разову дозу до 500 мг. Якщо після цього симптоми не зникнуть, застосування препарату слід припинити. Особливі групи пацієнтів Ниркова недостатність Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендується ретельна та обережна титрація дози препарату (див. розділ “Особливі вказівки”). Печінкова недостатність Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендується обережна титрація дози препарату (див. розділ «Особливі вказівки»). Літній вік Пацієнтам похилого віку потрібна обережна титрація дози препарату (див. розділ «Особливі вказівки»). У пацієнтів похилого віку внаслідок зниження функції нирок, пов'язаної з віком, може спостерігатися підвищений рівень ранолазину в плазмі крові. Низька маса тіла Підбір дози у пацієнтів з низькою масою тіла слід проводити з обережністю (див. розділ «Особливі вказівки»). Хронічна серцева недостатність (ХСП) Пацієнтам із ХСН середнього та тяжкого ступеня тяжкості (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA) потрібна обережна титрація дози препарату «див. розділ «Особливі вказівки»). Одночасне застосування з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну (P-gp) Пацієнтам, які приймають помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, флуконазол, еритроміцин) або інгібітори P-gp (наприклад, верапаміл, циклоспорин) рекомендується ретельна та обережна титрація дози препарату (див. розділ «В.ПередозуванняСимптоми: запаморочення, нудота та блювання. При внутрішньовенному введенні ранолазину були додатково відзначені такі симптоми: диплопія, загальмованість, непритомність. Виразність симптомів може посилюватися зі збільшенням дози. Лікування: симптоматичне під ретельним наглядом лікаря. Гемодіаліз малоефективний.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНиркова недостатність Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендується ретельна титрація дози. Препарат Ранекса протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну Враховуючи можливість зниження функції нирок із віком, необхідно регулярно проводити моніторинг стану функції нирок на фоні терапії ранолазином. Печінкова недостатність Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендується ретельна титрація дози. Препарат Ранекса протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю середнього (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) або важким (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступенем тяжкості. Літній вік (65 років і старше) У пацієнтів похилого віку може спостерігатися посилення дії препарату Ранекса через вікове зниження функції нирок. Відзначається підвищена частота побічних ефектів. Низька маса тіла Підбір дози для пацієнтів з масою тіла 60 кг і менше повинен проводитися з обережністю, оскільки випадки побічних ефектів у таких пацієнтів спостерігалися частіше. Хронічна серцева недостатність Підбір дози для пацієнтів з ХСН середнього або тяжкого ступеня тяжкості (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA) повинен проводитись з обережністю. Подовження інтервалу QT Ранолазин блокує калієві канали (1кr) та подовжує інтервал QTc, причому цей ефект залежить від дози. Популяційний аналіз об'єднаних даних, отриманих при дослідженні пацієнтів та здорових добровольців, показав, що залежність тривалості інтервалу QTc від концентрації в плазмі крові може бути оцінена як 2,4 мс на 1000 нг/мл, що приблизно дорівнює підвищенню з 2 до 7 мс для діапазону концентрацій у плазмі крові, що відповідає дозі від 500 до 1000 мг ранолазину, що приймається 2 рази на добу. Отже, необхідно дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів із синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі, наявністю подовження інтервалу QT у сімейному анамнезі, пацієнтів з відомим придбаним подовженням інтервалу QT, а також пацієнтів, які отримують лікування препаратами, що впливають на інтервал QT. Недостатня активність ізоферменту CYP2D6 Ризик збільшення концентрації, а отже, і частоти виникнення побічних ефектів у зазначених групах, підвищується у пацієнтів з недостатньою активністю ізоферменту CYP2D6 (пацієнти з «повільним» метаболізмом) у порівнянні з пацієнтами з нормальною здатністю до метаболізації ізоферменту CYP2D6 (пацієнти з « ). Наведені вище запобіжні заходи розроблені з урахуванням ризику для пацієнтів з «повільним» метаболізмом ізоферменту CYP2D6 і є необхідними у разі, якщо статус метаболізму ізоферменту CYP2D6 невідомий. Для пацієнтів з «швидким» метаболізмом ізоферменту CYP2D6 такі запобіжні заходи необхідні меншою мірою. У пацієнтів з виявленим (наприклад, шляхом генотипування) або відомим раніше «швидким» метаболізмом ізоферменту CYP2D6 препарат Ранекса® повинен застосовуватись з обережністю у випадку,якщо у пацієнта є поєднання декількох із перерахованих вище факторів ризику. Непереносимість галактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції До складу оболонки препарату Ранекса®, таблеток з пролонгованим вивільненням, покритих плівковою оболонкою, 1000 мг входить лактоза, у зв'язку з чим препарат Ранекса® у даній дозі протипоказаний пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю лактози, дефіцитом лактази або синдромом глюко. В одній таблетці препарату Ранекса міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично не міститься. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Досліджень впливу препарату Ранекса на здатність до керування транспортними засобами та механізмами не проводилося. Враховуючи можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення, нечіткість зору, диплопія, сплутаність свідомості, порушення координації рухів і галюцинації, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами, а також при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості. . Умови зберігання: Зберігати при температурі не вище 25 °С.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активної речовини еналаприлу малеату – 10 або 20 мг; допоміжні речовини: лактоза, крохмаль картопляний, повідон низькомолекулярний, стеарат кальцію.Опис лікарської формиПлоскоциліндричні таблетки білого кольору з ризиком та фаскою.ХарактеристикаРеніприл – антигіпертензивний препарат із групи інгібіторів АПФ. Еналаприл є «проліками»: в результаті його гідролізу утворюється еналаприлат, який інгібує АПФ. Механізм його дії пов'язаний зі зменшенням утворення ангіотензину I ангіотензину II, зниження вмісту якого веде до прямого зменшення виділення альдостерону. При цьому знижується загальний периферичний судинний опір, систолічний та діастолічний артеріальний тиск (АТ), пост- та переднавантаження на міокард. При тривалому застосуванні зменшується гіпертрофія лівого шлуночка міокарда та міоцитів стінок артерій резистивного типу, запобігає прогресу серцевої недостатності, покращує кровопостачання ішемізованого міокарда, знижує агрегацію тромбоцитів. Застосовується при артеріальній гіпертензії, при хронічній серцевій недостатності (у складі комбінованої терапії). Випускається у формі таблеток (10, 20 мг) по 10 або 20 таблеток у контурній комірковій упаковці. Відпускають за рецептом.Фармакотерапевтична групаАнгіотензин-перетворюючого ферменту інгібітор.ФармакокінетикаПісля вживання абсорбується 60% препарату. Прийом їжі не впливає на всмоктування еналаприлу. Еналаприл до 50% зв'язується з білками крові. Еналаприл швидко метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту еналаприлату, який є активнішим інгібітором АПФ, ніж еналаприл. Біодоступність препарату – 40%. Максимальна концентрація еналаприлу в плазмі досягається через 1 годину, еналаприлату – через 3-4 години. Еналаприлат легко проходить через гістогематичні бар'єри, виключаючи гематоенцефалічний, невелика кількість проникає через плаценту та у грудне молоко. Період напіввиведення еналаприлату – близько 11 год. Виводиться еналаприл переважно нирками – 60 % (20 % – у вигляді еналаприлу та 40 % – у вигляді еналаприлату), через кишечник – 33 % (6 % – у вигляді еналаприлу та 27 % – у вигляді еналу; ). Видаляється при гемодіалізі (швидкість – 62 мл/хв) та перитонеальному діалізі.ФармакодинамікаРеніприл – антигіпертензивний препарат із групи інгібіторів АПФ. Еналаприл є «проліками»: в результаті його гідролізу утворюється еналаприлат, який інгібує АПФ. Механізм його дії пов'язаний зі зменшенням утворення ангіотензину I ангіотензину II, зниження вмісту якого веде до прямого зменшення виділення альдостерону. При цьому знижується загальний периферичний судинний опір, систолічний та діастолічний артеріальний тиск (АТ), пост- та переднавантаження на міокард. Розширює артерії більшою мірою, ніж вени, при цьому рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень не відзначається. Гіпотензивний ефект більш виражений при високому рівні реніну плазми, ніж при нормальному або зниженому рівні. Зниження АТ у терапевтичних межах не впливає на мозковий кровообіг, кровообіг у судинах мозку підтримується на достатньому рівні та на тлі зниженого артеріального тиску. Підсилює коронарний та нирковий кровообіг. При тривалому застосуванні зменшується гіпертрофія лівого шлуночка міокарда та міоцитів стінок артерій резистивного типу, запобігає прогресу серцевої недостатності та уповільнює розвиток дилатації лівого шлуночка. Покращує кровопостачання ішемізованого міокарда. Знижує агрегацію тромбоцитів. Має деякий діуретичний ефект. Час настання гіпотензивного ефекту при прийомі внутрішньо – 1 година, досягає максимуму через 4-6 годин і зберігається до 24 годин. У деяких хворих для досягнення оптимального рівня артеріального тиску необхідна терапія протягом декількох тижнів. При серцевій недостатності помітний клінічний ефект спостерігається за тривалого застосування – 6 місяців і більше.Показання до застосуванняартеріальна гіпертензія; при хронічній серцевій недостатності (у складі комбінованої терапії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до еналаприлу та інших інгібіторів АПФ, спадковий або ідіопатичний набряк, наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов'язаного з лікуванням інгібіторами АПФ, порфірія, вагітність, період лактації, вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю застосовувати при первинному гіперальдостеронізмі, двосторонньому стенозі ниркових артерій, стенозі артерії єдиної нирки, гіперкаліємії, стані після трансплантації нирки; аортальному стенозі, мітральному стенозі (з порушеннями гемодинаміки), ідіопатичному гіпертрофічному субаортальному стенозі, системних захворюваннях сполучної тканини, ішемічній хворобі серця, пригніченні кістковомозкового кровотворення, цереброваскулярних захворюваннях, цукровому діабеті, нирковій недостатності. у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням солі або перебувають на гемодіалізі, при одночасному прийомі з імунодепресантами та салуретиками, у людей похилого віку (старше 65 років), станах, що супроводжуються зниженням об'єму циркулюючої крові (у тому числі діарея, блювання).Побічна діяРеніприл® в цілому добре переноситься і здебільшого не викликає побічних дій, що вимагають відміни препарату. З боку серцево-судинної системи: надмірне зниження АТ, ортостатичний колапс, рідко – загрудинний біль, стенокардія, інфаркт міокарда (зазвичай пов'язані з вираженим зниженням АТ), вкрай рідко – аритмії (передсердна бради- або тахікардія, мерцання гілок легеневої артерії. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, слабкість, безсониця, тривога, сплутаність свідомості, підвищена стомлюваність, сонливість (2-3 %), дуже рідко при застосуванні високих доз – нервозність, депресія, парестезії. З боку органів чуття: порушення вестибулярного апарату, порушення слуху та зору, шум у вухах. З боку травного тракту: сухість у роті, анорексія, диспепсичні розлади (нудота, діарея або запор, блювання, біль у животі), кишкова непрохідність, панкреатит, порушення функції печінки та жовчовиділення, гепатит, жовтяниця. З боку дихальної системи: непродуктивний сухий кашель, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм, задишка, ринорея, фарингіт. Алергічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, вкрай рідко – дисфонія, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пемфігус, фотосенсибілізація, серозит, васкут, васку . З боку лабораторних показників: гіперкреатинінемія, підвищення вмісту сечовини, підвищення активності печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, гіперкаліємія, гіпонатріємія. Відзначаються в деяких випадках зниження гематокриту, підвищення ШОЕ, тромбоцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз (у хворих з аутоімунними захворюваннями), еозинофілія. З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, протеїнурія. Інші: алопеція, зниження лібідо, припливи.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні Реніприлу з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), естрогенами можливе зниження гіпотензивного ефекту; з калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон, тріамтерен, амілорид) може призвести до гіперкаліємії; із солями літію – до уповільнення виведення літію (показаний контроль концентрації літію у плазмі крові). Одночасний прийом з жарознижувальними та болезаспокійливими засобами може зменшити ефективність еналаприлу. Еналаприл послаблює дію препаратів, які містять теофілін. Гіпотензивну дію еналаприлу посилюють діуретики, бета-адреноблокатори, метилдопи, нітрати, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, гідралазин, празозин, лікарські засоби для загальної анестезії, етанол. Імунодепресанти, алопуринол, цитостатики посилюють гематотоксичність. Препарати, що спричиняють пригнічення кісткового мозку, підвищують ризик розвитку нейтропенії та/або агранулоцитозу.Спосіб застосування та дозиПризначають внутрішньо незалежно від часу їди. При монотерапії артеріальної гіпертензії початкова доза становить 5 мг один раз на добу. За відсутності клінічного ефекту через 1-2 тижні дозу збільшують на 5 мг. Після прийому початкової дози хворі повинні перебувати під медичним наглядом протягом 2 годин та додатково 1 годину, доки не стабілізується АТ. При необхідності і досить хорошій переносимості дозу можна збільшити до 40 мг на добу на 2 прийоми. Через 2-3 тижні переходять на підтримуючу дозу - 10-40 мг на добу, розділену на 1-2 прийоми. При помірній гіпертензії середня добова доза становить близько 10 мг. Максимальна добова доза препарату становить 40 мг на добу. У разі призначення пацієнтам, які одночасно отримують діуретики, лікування діуретиком необхідно припинити за 2-3 дні до призначення Реніприлу. Якщо це неможливо, початкова доза препарату повинна становити 2,5 мг на добу. Хворим із гіпонатріємією (концентрація іонів натрію у сироватці крові менше 130 ммоль/л) або концентрацією креатиніну у сироватці крові більше 0,14 ммоль/л початкова доза – 2,5 мг 1 раз на добу. При реноваскулярній гіпертензії початкова доза – 2,5-5 мг на добу. Максимальна добова доза становить 20 мг. При хронічній серцевій недостатності початкова доза становить 2,5 мг одноразово, потім дозу збільшують на 2,5-5 мг через кожні 3-4 дні відповідно до клінічної реакції до максимально переносимих доз залежно від величин АТ, але не вище 40 мг/ добу. одноразово або 2 прийоми. У хворих з низьким систолічним артеріальним тиском (менше 110 мм рт. ст.) терапію слід починати з дози 1,25 мг/добу. Підбір дози повинен проводитись протягом 2-4 тижнів або у короткі терміни. Середня підтримуюча доза – 5-20 мг на добу. за 1-2 прийоми. У людей похилого віку частіше спостерігається більш виражений гіпотензивний ефект і подовження часу дії препарату, що пов'язано зі зменшенням швидкості виведення еналаприлу, тому початкова доза, що рекомендується, літнім – 1,25 мг. При хронічній нирковій недостатності кумуляція настає при зниженні фільтрації менше ніж 10 мл/хв. При кліренсі креатиніну (КК) 80-30 мл/хв доза зазвичай становить 5-10 мг/добу, при КК до 30-10 мл/хв – 2,5-5 мг/добу, при КК менше 10 мл/хв. - 1,25-2,5 мг на добу. лише у дні діалізу. Тривалість лікування залежить від ефективності терапії. При надто вираженому зниженні артеріального тиску дозу препарату поступово зменшують. Препарат застосовують як у монотерапії, так і у поєднанні з іншими антигіпертензивними засобами.ПередозуванняПри одночасному призначенні Реніприлу з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), естрогенами можливе зниження гіпотензивного ефекту; з калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон, тріамтерен, амілорид) може призвести до гіперкаліємії; із солями літію – до уповільнення виведення літію (показаний контроль концентрації літію у плазмі крові). Одночасний прийом з жарознижувальними та болезаспокійливими засобами може зменшити ефективність еналаприлу. Еналаприл послаблює дію препаратів, які містять теофілін. Гіпотензивну дію еналаприлу посилюють діуретики, бета-адреноблокатори, метилдопи, нітрати, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, гідралазин, празозин, лікарські засоби для загальної анестезії, етанол. Імунодепресанти, алопуринол, цитостатики посилюють гематотоксичність. Препарати, що спричиняють пригнічення кісткового мозку, підвищують ризик розвитку нейтропенії та/або агранулоцитозу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: сильденафіл (у формі цитрату) 20 мг. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 62.632 мг, кальцію гідрофосфат – 20.878 мг, натрію кроскармеллозу – 6 мг, магнію стеарат – 2.4 мг. Склад плівкової оболонки: опадрай білий II OY-LS-28914 (гіпромелоза, титану діоксид, лактози моногідрат, тріацетин) – 3 мг, опадрай прозорий YS-2-19114-A (гіпромелоза, тріацетин) – 0.9 мг. 15 шт. - блістери з ПВХ/алюмінієвої фольги (6) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "RVT 20" на одній стороні і "Pfizer" - на іншій.Фармакотерапевтична групаСелективний інгібітор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфічної ФДЕ5. Оскільки ФДЕ5, відповідальна за розпад цГМФ, міститься у кавернозному тілі статевого члена, а й у судинах легень, силденафіл, будучи інгібітором цього ферменту, збільшує вміст цГМФ в гладком'язових клітинах легеневих судин і їх розслаблення. У пацієнтів з легеневою гіпертензією (ЛГ) прийом силденафілу призводить до розширення судин легень та, меншою мірою, інших судин. Силденафіл селективний щодо ФДЕ5 in vitro. Його активність щодо ФДЕ5 перевершує активність щодо інших відомих ізоферментів фосфодіестерази: ФДЕ6, що бере участь у передачі світлового сигналу в сітчастій оболонці ока - у 10 разів; ФДЕ1 – у 80 разів; ФДЕ2, ФДЕ4, ФДЕ7-ФДЕ11 - більш ніж у 700 разів. Активність силденафілу щодо ФДЕ5 більш ніж у 4000 разів перевищує його активність щодо ФДЕ3, цАМФ-специфічної фосфодіестерази, що бере участь у скороченні серця. Силденафіл викликає невелике і скороминуще зниження артеріального тиску, яке в більшості випадків не супроводжується клінічними симптомами. Після прийому силденафілу внутрішньо у дозі 100 мг максимальне зниження систолічного та діастолічного АТ у положенні лежачи у середньому 8.3 мм рт. ст. та 5.3 мм рт. ст. відповідно. Після прийому силденафілу в дозі 80 мг 3 рази на добу у здорових чоловіків-добровольців відзначалося максимальне зниження систолічного та діастолічного АТ у положенні лежачи в середньому на 9.0 мм рт. ст. та 8.4 мм рт. ст. відповідно. Після прийому силденафілу в дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів із системною артеріальною гіпертензією систолічний та діастолічний АТ знижувався в середньому на 9.4 мм рт. ст. та 9.1 мм рт. ст. відповідно. У пацієнтів з ЛГ, які отримували силденафіл у дозі 80 мг 3 рази на добу, зниження артеріального тиску було менш вираженим: систолічний та діастолічний артеріальний тиск знижувався на 2 мм рт. ст. При одноразовому прийомі внутрішньо в дозах до 100 мг здоровими добровольцями силденафіл не суттєво впливав на показники ЕКГ. При застосуванні препарату в дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів з ЛГ клінічно значущі зміни ЕКГ не виявляли. При вивченні гемодинамічних ефектів силденафілу при одноразовому прийомі внутрішньо в дозі 100 мг у 14 пацієнтів з тяжким коронарним атеросклерозом (стеноз, принаймні однієї коронарної артерії більше 70%) середній систолічний і діастолічний АТ у спокої знизився на 7% проти вихідним рівнем. Систолічний тиск у легеневій артерії знижувався в середньому на 9%. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не погіршував кровообіг у стенозованих коронарних артеріях. У деяких пацієнтів через 1 годину після прийому силденафілу в дозі 100 мг за допомогою тесту Фансворса-Мунселя 100 виявлено легке та минуще порушення здатності сприйняття кольору (синього/зеленого кольорів); через 2 години після прийому препарату ці зміни зникали. Вважається, що порушення колірного зору викликається пригніченням ФДЕ6, що бере участь у процесі передачі світла в сітчастій оболонці ока. Силденафіл не впливає на гостроту зору, сприйняття контрастності, дані електроретинографії, внутрішньоочний тиск або діаметр зіниці. У пацієнтів з підтвердженою початковою віковою дегенерацією макули силденафіл при одноразовому прийомі в дозі 100 мг не викликав суттєвих змін зорових функцій, зокрема, гостроти зору, оцінюваної за допомогою решітки Амслер, здатності розрізняти кольори світлофора, що оцінюються методом периметрії Хамфрі, та мінливих порушень. , що оцінюються за допомогою методу фотостресу Ефективність у дорослих пацієнтів із ЛГ Досліджували ефективність силденафілу у 278 пацієнтів з первинною ЛГ (63%), ЛГ, що асоціювалася з дифузними захворюваннями сполучної тканини (30%), та ЛГ, що розвинулася після хірургічного лікування вроджених вад серця (7%). У більшості пацієнтів був II (107; 39%) або III (160; 58%) функціональний клас ЛГ за класифікацією ВООЗ, рідше визначалися I (1; 0.4%) або IV (9; 3%) функціональні класи. Пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка менше 45% або фракцією укорочення розміру лівого шлуночка менше 0.2 у дослідження не включали, так само як і пацієнтів, для яких виявилася неефективною терапія бозентаном. Силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг або 80 мг застосовували разом із стандартною терапією (пацієнти контрольної групи отримували плацебо).Первинною кінцевою точкою було підвищення толерантності до фізичного навантаження тесту шестихвилинної ходьби через 12 тижнів після початку лікування. У всіх трьох групах пацієнтів, які отримували силденафіл у різних дозах, вона достовірно збільшувалася порівняно з плацебо. Збільшення пройденої дистанції (з поправкою на плацебо) склало 45 м, 46 м та 50 м у пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг відповідно. Достовірних відмінностей між групами хворих, які приймали силденафіл, не виявлено.Достовірних відмінностей між групами хворих, які приймали силденафіл, не виявлено.Достовірних відмінностей між групами хворих, які приймали силденафіл, не виявлено. Поліпшення результатів тесту шестихвилинної ходьби спостерігалося після 4 тижнів терапії. Цей ефект зберігався на 8-му та 12-му тижнях терапії. Середній терапевтичний ефект послідовно спостерігався у результатах тесту шестихвилинної ходьби у всіх групах силденафілу порівняно з плацебо у популяціях пацієнтів, спеціально відібраних за такими ознаками: демографічним, географічним та особливостям захворювання. Базові параметри (тест ходьби та гемодинаміка) та ефекти, в основному, були схожими у групах пацієнтів з ЛГ різних функціональних класів з ВООЗ та різної етіології. Статистично значуще покращення результатів тесту шестихвилинної ходьби спостерігалося у групі пацієнтів, які отримували силденафіл у дозі 20 мг. Для пацієнтів з ЛГ функціональних класів II та III покращення результатів тесту шестихвилинної ходьби, скориговані з плацебо, становить 49 м та 45 м відповідно. У пацієнтів, які отримували силденафіл у всіх дозах, середній тиск у легеневій артерії достовірно знижувався порівняно з плацебо. З поправкою на ефект плацебо зниження тиску в легеневій артерії склало у пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг: 2.7 мм рт. ст., 3.0 мм рт. ст. та 5.1 мм рт. ст. відповідно. Крім того, виявлялося покращення наступних показників: опір легеневих судин, тиск у правому передсерді та серцевий викид. Зміни ЧСС та системного АТ були незначними. Ступінь зниження опору легеневих судин перевищувала рівень зниження ОПСС. У пацієнтів, які отримували силденафіл, виявили тенденцію до покращення клінічного перебігу захворювання, зокрема зниження частоти госпіталізацій щодо ЛГ. Частка пацієнтів, стан яких покращився, принаймні,на один функціональний клас за класифікацією ВООЗ протягом 12 тижнів у групах силденафілу була вищою (28%, 36% та 42% пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг відповідно), ніж у групі плацебо (7%) . Крім того, лікування силденафілом у порівнянні з плацебо призводило до покращення якості життя, особливо за показниками фізичної активності, та тенденції до покращення індексу задишки Борга. Відсоток пацієнтів, яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вищим (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг ( 10%).Лікування силденафілом у порівнянні з плацебо призводило до покращення якості життя, особливо за показниками фізичної активності, та тенденції до покращення індексу задишки Борга. Відсоток пацієнтів, яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вищим (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг ( 10%).Лікування силденафілом у порівнянні з плацебо призводило до покращення якості життя, особливо за показниками фізичної активності, та тенденції до покращення індексу задишки Борга. Відсоток пацієнтів, яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вищим (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг ( 10%). Інформація щодо довгострокового виживання У продовженому дослідженні було встановлено, що Реваціо® підвищує  виживання пацієнтів із ЛГ. Ефективність у дорослих пацієнтів із ЛГ при сумісному застосуванні з епопростенолом Ефективність силденафілу вивчали у 267 пацієнтів із стабільним перебігом ЛГ на фоні внутрішньовенного введення епопростенолу. У дослідження включали пацієнтів з первинною ЛГ та ЛГ, що асоціювалася з дифузними захворюваннями сполучної тканини. Пацієнти були рандомізовані на групи плацебо та силденафілу (з фіксованою титрацією, починаючи з дози 20 мг, до 40 мг і потім 80 мг, 3 рази на добу) при комбінованій терапії з внутрішньовенним введенням епопростенолу. Первинною кінцевою точкою було підвищення толерантності до фізичного навантаження тесту шестихвилинної ходьби через 16 тижнів після початку лікування. Збільшення пройденої дистанції у групі силденафілу становило 30.1 м проти 4.1 м у групі плацебо. У пацієнтів, які приймали силденафіл, середній тиск легеневої артерії достовірно знижувався на 3.9 мм рт. ст. порівняно із групою плацебо. Клінічні наслідки Терапія силденафілом значно збільшувала час до клінічного погіршення ЛГ проти плацебо. За оцінкою Каплана-Майєра у пацієнтів, які отримують плацебо, ризик розвитку погіршення був утричі вищим (див. таблицю 1). Період часу до клінічного погіршення визначався час від рандомізації пацієнтів до перших ознак погіршення (летальний результат, трансплантація легені, ініціювання терапії бозентаном або зміна дози епопростенолу через клінічне погіршення). У 23 пацієнтів із групи плацебо відзначали ознаки клінічного погіршення (17.6%), тоді як у групі силденафілу погіршення відзначалося у 8 пацієнтів (6%). Таблиця 1.   Плацебо Реваціо ® Кількість пацієнтів із ознаками клінічного погіршення n (%) 23 (17.6) 8 (6) Пропорція пацієнтів із погіршенням (розрахунок за методом Каплана-Майєра) Довірчий інтервал 95% 0.187 (0.12-0.26) 0.062 (0.02-0.1) У пацієнтів з первинною ЛГ відзначали середнє відхилення в тесті шестихвилинної ходьби: при одночасному застосуванні з силденафілом – 26.39 м, при застосуванні з плацебо – 11.84 м. У пацієнтів з ЛГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини – 18.32 м та 17. Ефективність та безпека застосування силденафілу у дорослих пацієнтів з ЛГ (при одночасному застосуванні з бозентаном) В цілому, профіль побічних ефектів у двох групах (одночасне застосування силденафілу та бозентану та монотерапія бозентаном) був однаковий та відповідав профілю побічних ефектів при застосуванні силденафілу.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо силденафіл швидко всмоктується із ШКТ. Абсолютна біодоступність становить близько 41% (від 25 до 63%). Cmax силденафілу в плазмі досягається через 30-120 хв (в середньому - через 60 хв) після прийому внутрішньо натще. Після прийому силденафілу 3 рази на добу в діапазоні доз від 20 мг до 40 мг AUC та Cmax збільшуються пропорційно дозі. При прийомі силденафілу в дозі 80 мг 3 рази на добу його концентрація у плазмі збільшується нелінійно. При одночасному прийомі з їжею швидкість всмоктування силденафілу знижується. При одночасному прийомі з жирною їжею час досягнення Cmax збільшується на 60 хв, а Cmax зменшується в середньому на 29%, проте рівень всмоктування істотно не змінюється (AUC знижується на 11%). Розподіл Vd силденафілу у рівноважному стані становить у середньому 105 л. Після прийому внутрішньо силденафілу в дозі 20 мг 3 рази на добу Cmax силденафілу в плазмі в рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Зв'язування силденафілу та його основного циркулюючого N-деметильного метаболіту з білками плазми становить близько 96% і не залежить від загальної концентрації силденафілу. Через 90 хв після прийому препарату в спермі здорових добровольців виявлено менше 0,0002% дози силденафілу (в середньому 188 нг). Метаболізм Силденафіл метаболізується головним чином у печінці під дією мікросомальних ізоферментів цитохрому Р450: CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий активний метаболіт утворюється внаслідок N-деметилювання силденафілу. Селективність впливу цього метаболіту на ФДЕ порівнянна з такою силденафілу, яке активність щодо ФДЭ5 in vitro становить близько 50% активності силденафілу. Концентрація метаболіту в плазмі становить близько 40% концентрації силденафілу. N-деметильний метаболіт піддається подальшому перетворенню; кінцевий T1/2 становить близько 4 год. У пацієнтів з ЛГ співвідношення концентрацій N-деметильного метаболіту та силденафілу вище. Концентрація N-деметильного метаболіту в плазмі становить близько 72% від такої силденафілу (20 мг 3 рази на добу).Вклад метаболіту у фармакологічну активність силденафілу становить 36%, його внесок у клінічний ефект препарату невідомий. Виведення Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, а кінцевий T1/2 - 3-5 год. Після прийому внутрішньо силденафіл виводиться у вигляді метаболітів, в основному, через кишечник (близько 80% дози) та меншою мірою нирками (близько 13% дози). ). Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У пацієнтів похилого віку (65 років і старше) кліренс силденафілу знижений, а концентрація вільного силденафілу та його активного N-деметильного метаболіту в плазмі крові приблизно на 90% вища, ніж у пацієнтів молодшого віку (18-45 років). Оскільки зв'язування силденафілу з білками плазми залежить від віку пацієнта, концентрація вільного силденафілу в плазмі крові у літніх пацієнтів вища приблизно на 40%. При нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу після одноразового вживання в дозі 50 мг не змінюється. При нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК <30 мл/хв) кліренс силденафілу знижується, що призводить до збільшення AUC на 100% та Cmax на 88% порівняно з показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня AUC та Cmax N-деметильного метаболіту вище на 200% та 79% відповідно, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. У добровольців з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня (5-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), кліренс силденафілу знижується, що призводить до підвищення AUC (85%) та Cmax (47%) порівняно з показниками при нормальній функції печінки. пацієнтів тієї ж вікової групи. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не вивчалась. При вивченні фармакокінетики силденафілу у пацієнтів з ЛГ у популяційну фармакокінетичну модель включали вік, стать, расову приналежність, показники функції нирок та печінки. Дані, які використовували для популяційного аналізу, включали широкий спектр демографічних і лабораторних параметрів, пов'язаних зі станом функції печінки і нирок. Демографічні показники, а також параметри функції печінки або нирок не мали статистично значущого впливу на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з ЛГ. У пацієнтів з ЛГ після прийому силденафілу в дозах від 20 мг до 80 мг 3 рази на добу його середні Css були на 20-50% вищими, ніж у здорових добровольців. Cminсилденафілу в плазмі крові була в 2 рази вищою, ніж у здорових добровольців. Отримані дані вказують на зниження кліренсу та/або збільшення біодоступності силденафілу після внутрішнього прийому у пацієнтів з ЛГ порівняно зі здоровими добровольцями.Клінічна фармакологіяІнгібітор фосфодіестерази-5. Препарат для лікування легеневої гіпертензії.Показання до застосуванняЛегенева гіпертензія.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; венооклюзійна хвороба легень; спільне застосування з донаторами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі; спільне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. кетоконазолом, ітраконазолом та ритонавіром); втрата зору в одному оці внаслідок передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва; спадкові дегенеративні захворювання сітчастої оболонки ока (пігментний ретиніт); тяжке порушення функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю); інсульт або інфаркт міокарда в анамнезі; тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний АТ менше 90 мм рт. ст., діастолічний АТ менше 50 мм рт. ст.); непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції; дитячий та підлітковий вік до 18 років (дослідження ефективності та безпеки не проводилися). З обережністю: I або IV функціональні класи ЛГ (ефективність та безпека не встановлені); анатомічна деформація пеніса (ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) та захворювання, що привертають до розвитку приапізму (серповидно-клітинна анемія, множинна мієлома, лейкоз); захворювання, що супроводжуються кровотечею, або загострення виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки; серцева недостатність, нестабільна стенокардія, життєзагрозливі аритмії, артеріальна гіпертензія (АТ >170/100 мм рт. ст.), обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія), рідко зустрічається синдром множинної з боку вегетативної нервової системи; гіповолемія;передня неартеріїтна ішемічна невропатія зорового нерва в анамнезі; спільне застосування з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. еритроміцином, саквінавіром, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном) та альфа-адреноблокаторами; сумісне застосування з індукторами ізоферменту CYP3A4.Вагітність та лактаціяВ експериментальних дослідженнях на тваринах препарат не чинив прямої або непрямої небажаної дії протягом вагітності, розвитку ембріона/плода. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив по відношенню до постнатального розвитку. Оскільки адекватні контрольовані дослідження застосування силденафілу у вагітних не проводилися, застосування Реваціо® при вагітності можливе лише в тому випадку, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Невідомо, чи виділяється силденафіл із грудним молоком. При необхідності застосування препарату Реваціо у період лактації грудне вигодовування слід припинити. Доклінічні дослідження не показали негативного впливу силденафілу на фертильність. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату віком до 18 років (дослідження ефективності та безпеки не проводились).Побічна діяПобічні явища розподілені за системою класифікації MedDRA за системами органів та частотою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), рідко (>1/1000, <1/100), дуже рідко (<1/1000), частота невідома (частота яких може бути визначено виходячи з наявних даних). Інфекції та інвазії: часто – запалення підшкірної клітковини, грип, неуточнений синусит. З боку системи кровотворення: часто – неуточнена анемія. З боку обміну речовин: часто – затримка рідини (набряки). Психічні порушення: часто – безсоння, тривожність. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – тремор, парестезія, неуточнене відчуття печіння, гіпестезія; частота невідома – мігрень. З боку органів чуття: часто – крововилив у сітчасту оболонку ока, неуточнені порушення зору, затуманений зір, фотофобія, хроматопсія, ціанопсія, запалення очей, почервоніння очей, вертиго; рідко – зниження гостроти зору, диплопія, порушення чутливості ока; дуже рідко – раптова глухота. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – гіперемія (почервоніння шкіри обличчя); частота невідома – зниження АТ. З боку дихальної системи: часто – неуточнений бронхіт, носова кровотеча, неуточнений риніт, кашель, закладеність носа. З боку травної системи: дуже часто – діарея, диспепсія; часто - неуточнений гастрит, неуточнений гастроентерит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухість у роті. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – алопеція, еритема, підвищене нічне потовиділення; частота невідома - шкірний висип. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – біль у кінцівках; часто – міалгія, біль у спині. З боку репродуктивної системи: часто – гінекомастія, гемоспермія; частота невідома – пріапізм, тривала ерекція. Інші: часто – лихоманка. Загальна частота необхідності припинення лікування препаратом Реваціо в рекомендованій дозі 20 мг 3 рази на добу була низькою і не відрізнялася від такої в групі плацебо (2.9%). У плацебо-контрольованому дослідженні вивчали ефект ад'ювантної терапії препаратом Реваціо як доповнення до внутрішньовенного введення епопростенолу. 134 пацієнти з ЛГ отримували препарат Реваціо® у добових дозах від 20 мг до 80 мг 3 рази на добу та епопростенол, і 131 пацієнт отримував плацебо та епопростенол. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення терапії через несприятливі події у групі силденафіл/епопростенол становила 5.2% порівняно з 10.7% у групі плацебо/епопростенол.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження взаємодії силденафілу з іншими лікарськими засобами проводилися на здорових добровольцях, крім випадків, зазначених окремо. Дані результати справедливі для інших груп пацієнтів та методів введення. Дослідження in vitro Метаболізм силденафілу відбувається, в основному, під дією ізоферментів цитохрому Р450: CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (мінорний шлях), тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори – підвищувати його кліренс. Дослідження in vivo У дослідженні на здорових чоловіках-добровольцях застосування антагоніста ендотеліну бозентана, який є помірним індуктором ізоферментів CYP3A4, CYP2C9 і, можливо, CYP2C19, у рівноважному стані (125 мг 2 рази на добу) призводило до зниження AUC і Cmax 3 рази/добу) на 62.6% та 55.4% відповідно. Хоча спільний прийом двох препаратів не супроводжувався клінічно значущими змінами АТ у положенні лежачи і стоячи і добре переносився здоровими добровольцями, силденафіл разом із бозентаном слід застосовувати з обережністю. Застосування ритонавіру (500 мг 2 рази на добу), інгібітору протеази ВІЛ та потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4, у комбінації з силденафілом (100 мг одноразово) призводило до збільшення Cmax силденафілу на 300% (в 4 рази) раз). Через 24 години концентрація силденафілу в плазмі крові склала близько 200 нг/мл проти 5 нг/мл при призначенні тільки силденафілу, що узгоджується з інформацією про виражений вплив ритонавіру на фармакокінетику різних субстратів цитохрому Р450. Сполучене застосування силденафілу з ритонавіром не рекомендується. Спільне застосування саквінавіру (1200 мг 3 рази на добу), інгібітору протеази ВІЛ та ізоферменту CYP3A4, з силденафілом (100 мг одноразово) призводить до збільшення Cmax силденафілу на 140% та AUC на 210% відповідно. Силденафіл не впливав на фармакокінетику саквінавіру. Найбільш сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть чинити дію, подібну до ритонавіру. При одноразовому прийомі силденафілу в дозі 100 мг на фоні терапії еритроміцином, що є помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) виявлено збільшення AUC силденафілу на 182%. Такі інгібітори ізоферменту CYP3A4, як кларитроміцин, телитроміцин і нефазодон, ймовірно, можуть чинити ефект, подібний до ефекту ритонавіру. Такі інгібітори ізоферменту CYP3A4, як саквінавір або еритроміцин, можуть збільшувати AUC у 7 разів. У зв'язку з цим, при одночасному застосуванні з силденафілом слід коригувати дозу інгібіторів ізоферменту CYP3A4. У здорових чоловіків-добровольців азитроміцин (500 мг на добу протягом 3 днів) не впливав на AUC, Cmax, Тmах, константу швидкості елімінації або Т1/2силденафілу та його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення концентрацій силденафілу (50 мг) у плазмі здорових добровольців на 56%. Одноразовий прийом антацидів (магнію гідроксиду та алюмінію гідроксиду) не впливав на біодоступність силденафілу. Спільне застосування пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу 30 мкг та левоноргестрелу 150 мкг) не впливало на фармакокінетику силденафілу. Встановлено, що у пацієнтів з ЛГ знижується кліренс силденафілу приблизно на 30% при одночасному застосуванні зі слабкими або середніми інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та на 34% при одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами. AUC силденафілу при його застосуванні в дозі 80 мг 3 рази на добу була в 5 разів вищою, ніж при призначенні препарату в дозі 20 мг 3 рази на добу. У дослідженнях взаємодії з інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як саквінавір і еритроміцин (за винятком найсильніших інгібіторів ізоферменту CYP3A4, таких як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) AUC силденафілу в цьому діапазоні концентрацій Кліренс силденафілу збільшується приблизно в 3 рази при одночасному застосуванні зі слабкими індукторами ізоферменту CYP3A4, що відповідає ефекту бозентана на кліренс силденафілу у здорових добровольців. Очікується, що одночасне застосування силденафілу з потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 призведе до значного зниження концентрації силденафілу у плазмі. При одночасному застосуванні силденафілу (у дозі 20 мг 3 рази на добу) у дорослих пацієнтів з ЛГ та бозентану у стабільній дозі (62.5 - 125 мг 2 рази на добу) відзначалося таке саме зниження експозиції силденафілу, як і при застосуванні у здорових добровольців. Вплив силденафілу на фармакокінетику інших лікарських засобів Дослідження in vitro Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4 цитохрому Р450 (IC50 >150 мкМ). Не очікується, що силденафіл впливатиме на сполуки, що є субстратами цих ізоферментів, у клінічно значущих концентраціях. Дослідження in vivo Силденафіл діє на систему NO/цГМФ і посилює гіпотензивну дію нітратів. Його спільне застосування з донаторами оксиду азоту чи нітратами у будь-яких формах протипоказано. При одночасному призначенні альфа-адреноблокатора доксазозину (4 мг та 8 мг) та силденафілу (25 мг, 50 мг та 100 мг) пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози додаткове зниження систолічного/діастолічного АТ у положенні лежачи становило 7/7, 9 8/4 мм рт. ст., а в положенні стоячи - 6/6, 11/4 та 4/5 мм рт. ст. відповідно. При призначенні силденафілу пацієнтам, які отримують доксазозин, відмічені рідкісні випадки розвитку ортостатичної гіпотензії, що супроводжувалася запамороченням, але не непритомністю. Застосування силденафілу у пацієнтів, які приймають α-адреноблокатори, може призвести до клінічно значущої артеріальної гіпотензії у пацієнтів з лабільністю артеріального тиску. При вивченні взаємодії силденафілу (100 мг) з амлодипіном у пацієнтів з артеріальною гіпертензією було відмічено додаткове зниження систолічного та діастолічного АТ у положенні лежачи на 8 мм рт. ст. та 7 мм рт. ст. відповідно. Подібне зниження артеріального тиску відзначалося при застосуванні одного силденафілу у здорових добровольців. Ознак взаємодії силденафілу (50 мг) з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що метаболізується під дією ізоферменту CYP2C9, не виявлено. Силденафіл (50 мг) не викликав додаткового збільшення часу кровотечі, викликаного ацетилсаліцилової кислотою (150 мг), що застосовується як антиагрегантний засіб. Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивну дію етанолу у здорових добровольців за максимальної концентрації етанолу в крові 80 мг/дл. У здорових добровольців силденафіл у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) викликав збільшення AUC та Cmax бозентану (125 мг 2 рази на добу) на 49.8% та 42% відповідно. При одночасному застосуванні бозентану в початковій дозі 62.5 мг - 125 мг 2 рази на добу у дорослих пацієнтів з ЛГ та силденафілу в дозі 20 мг 3 рази на добу відзначається менше збільшення AUC бозентану порівняно зі здоровими добровольцями, які отримують силденафіл у дозі 80 мг. /сут. Силденафіл у одноразовій дозі 100 мг не впливав на фармакокінетику у рівноважному стані інгібіторів протеази ВІЛ саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Силденафіл не надавав клінічно значущого впливу на концентрацію пероральних контрацептивів у плазмі крові (етинілестрадіолу 30 мкг та левоноргестрелу 150 мкг).Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо. Рекомендована доза препарату Реваціо - 20 мг 3 рази на добу з інтервалом близько 6-8 годин незалежно від їди. Максимальна рекомендована доза становить 60 мг. Пацієнтам похилого віку (≥65 років) корекція дози не потрібна. Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна, проте при поганій переносимості препарату дозу знижують до 20 мг 2 рази на добу. Порушення функції печінки: корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня (5-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не потрібна, проте при поганій переносимості препарату дозу знижують до 20 мг 2 рази на добу. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) застосування препарату не досліджувалося. Застосування у пацієнтів, які отримують супутню терапію Контрольовані дослідження щодо оцінки ефективності та безпеки застосування силденафілу у поєднанні з іншими препаратами (бозентан, илопрост) для лікування ЛГ не проводилися. Комбіновану терапію препаратом Реваціо® із зазначеними препаратами слід проводити з обережністю, можливо, може знадобитися корекція дози силденафілу. Тим не менш, немає даних про необхідність підвищення дози силденафілу при одночасному застосуванні з бозентаном. Ефективність та безпека застосування препарату Реваціо у поєднанні з іншими інгібіторами ФДЕ5 у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією не вивчена. Одночасне застосування силденафілу із сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) не рекомендується. Однак у разі необхідності такого поєднання дозу препарату Реваціо® слід зменшити до 20 мг 2 рази на добу у пацієнтів, які вже отримують такі інгібітори ізоферменту CYP3A4, як еритроміцин та саквінавір. При необхідності одночасного застосування з більш потужними індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як кларитроміцин, телитроміцин і нефазодон, дозу препарату Реваціо слід зменшити до 20 мг 1 раз на добу.ПередозуванняСимптоми: головний біль, припливи крові до шкіри обличчя, запаморочення, диспепсія, закладеність носа, порушення органу зору. Лікування: симптоматичне. Діаліз є неефективним (силденафіл активно зв'язується з білками плазми).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЩоб уникнути ускладнень, препарат слід застосовувати строго за призначенням лікаря. Ефективність препарату Реваціо у пацієнтів з тяжкою легеневою гіпертензією (IV функціональний клас) не доведена. У разі погіршення стану пацієнта на фоні терапії препаратом Реваціо слід розглянути можливість переходу на терапію, що використовується для лікування даної стадії легеневої гіпертензії (наприклад, епопростенолом). При сумісному застосуванні Реваціо® з бозентаном або іншими індукторами ізоферменту CYP3A4 може знадобитися корекція дози. Співвідношення користь/ризик препарату Реваціо у пацієнтів з легеневою гіпертензією І функціонального класу не встановлено. Дослідження щодо застосування силденафілу в лікуванні вторинної легеневої гіпертензії, за винятком легеневої гіпертензії, пов'язаної із захворюваннями сполучної тканини та резидуальної легеневої гіпертензії, не проводилися. Артеріальна гіпотензія Реваціо® має системну вазодилатуючу дію, що призводить до невеликого транзиторного зниження артеріального тиску. До призначення препарату необхідно уважно оцінити ризик можливих небажаних проявів вазодилатуючого ефекту у пацієнтів з артеріальною гіпотензією (АТ < 90/50 мм рт. ст. у стані спокою), гіповолемією, тяжкою обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна а також з синдромом множинної системної атрофії, що рідко зустрічається, що виявляється важким порушенням регуляції АТ з боку вегетативної нервової системи. Оскільки спільне застосування силденафілу та альфа-адреноблокаторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у чутливих пацієнтів, силденафіл слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають альфа-адреноблокатори.Щоб звести до мінімуму ризик розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які приймають альфа-адреноблокатори, починати приймати силденафіл слід лише після того, як буде досягнуто стабілізації показників гемодинаміки у цих пацієнтів. Лікар повинен проінформувати пацієнтів про те, які дії слід зробити у разі появи симптомів постуральної гіпотензії. Серцево-судинні ускладнення У ході постмаркетингового застосування препарату Реваціо® для лікування еректильної дисфункції повідомлялося про такі небажані явища, як серйозні серцево-судинні ускладнення (в т.ч. інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, раптова серцева смерть, шлуночкова аритмія, геморагічний інсульт гіпертензія та гіпотензія), які мали тимчасовий зв'язок із застосуванням силденафілу. Більшість цих пацієнтів, але не всі з них мали фактори ризику серцево-судинних ускладнень. Багато з цих небажаних явищ спостерігалися незабаром після сексуальної активності, і деякі з них відзначалися після прийому препарату Реваціо без подальшої сексуальної активності.Неможливо встановити наявність прямого зв'язку між небажаними явищами, що відзначалися, і зазначеними факторами або іншими причинами. Зорові порушення Були відмічені рідкісні випадки розвитку передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва як причини погіршення або втрати зору на фоні застосування всіх інгібіторів ФДЕ5, включаючи Реваціо®. Більшість цих пацієнтів мали фактори ризику, такі як екскавація (поглиблення) диска зорового нерва, вік старше 50 років, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, ІХС, гіперліпідемія та куріння. У разі раптової втрати зору пацієнтам слід негайно припинити прийом Реваціо® і звернутися за медичною допомогою. У пацієнтів, які раніше відзначали випадки передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва, існує підвищений ризик розвитку даного захворювання. У зв'язку з цим лікар повинен обговорити з пацієнтом можливі ризики застосування інгібіторів ФДЕ5. У таких пацієнтів Реваціо® слід застосовувати з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик. Порушення слуху У деяких постмаркетингових та клінічних дослідженнях повідомляється про випадки раптового погіршення або втрати слуху, пов'язані із застосуванням усіх інгібіторів ФДЕ5, включаючи Реваціо®. Більшість пацієнтів мали фактори ризику раптового погіршення або втрати слуху. Причинно-наслідкового зв'язку між застосуванням інгібіторів ФДЕ5 та раптовим погіршенням слуху або втратою слуху не встановлено. У разі раптового погіршення слуху або втрати слуху на фоні застосування препарату слід негайно проконсультуватися з лікарем. Кровотечі Силденафіл посилює антиагрегантний ефект нітропрусиду натрію, донатора оксиду азоту на тромбоцити людини in vitro. Дані щодо безпеки застосування препарату Реваціо® у пацієнтів зі схильністю до кровоточивості або загостренням виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки відсутні, тому препарат у цих пацієнтів слід застосовувати з обережністю. Частота носових кровотеч у пацієнтів із ЛГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини, була вищою (силденафіл 12.9%, плацебо 0%), ніж у пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією (силденафіл 3%, плацебо 2.4%). У пацієнтів, які отримували силденафіл у поєднанні з антагоністом вітаміну К, частота носових кровотеч була вищою (8.8%), ніж у пацієнтів, які не приймали антагоніст вітаміну К (1.7%). Пріапізм При тривалості ерекції понад 4 години слід негайно звернутися за медичною допомогою. Якщо не було проведено негайне медичне втручання, можливе пошкодження тканин статевого члена та повна втрата потенції. Одночасне застосування з бозентаном При застосуванні препарату Реваціо на тлі початкової терапії бозентаном не відзначалося поліпшення стану пацієнтів (оцінка за допомогою тесту шестихвилинної ходьби) порівняно із застосуванням монотерапії бозентаном. Результати тесту шестихвилинної ходьби відрізнялися у пацієнтів з первинною ЛГ та ЛГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини. У пацієнтів із ЛГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини, результат одночасного застосування препарату Реваціо® та бозентану був гіршим, ніж при застосуванні монотерапії бозентаном, але краще, ніж у пацієнтів з первинною ЛГ, які отримували монотерапію бозентаном. Таким чином, лікарю слід оцінювати результат терапії при одночасному застосуванні препарату Реваціо® та бозентана у пацієнтів з первинною ЛГ, спираючись на свій досвід терапії ЛГ.Одночасне застосування препарату Реваціо® та бозентану у пацієнтів з ЛГ, пов'язаних із системними захворюваннями сполучної тканини, не рекомендується. Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 Ефективність та безпека одночасного застосування препарату Реваціо з іншими інгібіторами ФДЕ5, в т.ч. з препаратом Віагра, у пацієнтів з ЛГ не вивчалися, тому застосування такої комбінації не рекомендується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Реваціо незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Однак оскільки при прийомі препарату можливі виражене зниження артеріального тиску, запаморочення, розвиток хроматопсії, затуманеного зору та інших побічних явищ слід уважно ставитися до індивідуальної дії препарату у зазначених ситуаціях, особливо на початку лікування та зміні режиму дозування.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься речовина, що діє: інозин 200 мг. В упаковці 50 пігулок.Опис лікарської формиПігулки, покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаНуклеозид пурину, попередник АТФ. Покращує метаболізм міокарда, має антигіпоксичну та антиаритмічну дію. Підвищує енергетичний баланс міокарда. Чинить захисну дію на нирки в умовах ішемії в ході операції. Бере участь у обміні глюкози, підвищує активність низки ферментів циклу Кребса. Стимулює синтез нуклеотидів.ФармакокінетикаІнозин добре абсорбується із ШКТ. Метаболізується в печінці з утворенням глюкуронової кислоти та подальшим її окисленням. У незначній кількості виділяється нирками.Клінічна фармакологіяПрепарат, що нормалізує метаболізм міокарда, що зменшує гіпоксію тканин.Показання до застосуванняІХС, міокардіодистрофія, стан після інфаркту міокарда, вроджені та набуті вади серця, порушення ритму серця, особливо при глікозидній інтоксикації, міокардит, дистрофічні зміни міокарда після тяжких фізичних навантажень та перенесених інфекційних захворювань або внаслідок ендокринних порушень; гепатити, цироз печінки, жирова дистрофія печінки, зокрема. викликані алкоголем чи лікарськими засобами; профілактика лейкопенії при радіоактивному опроміненні; операції на ізольованій нирці (як засіб фармакологічного захисту при тимчасовій відсутності кровообігу в органі, що оперується).Протипоказання до застосуванняПодагра, гіперурикемія, підвищена чутливість до інозину.Побічна діяМожливо: свербіж, гіперемія шкіри. Рідко: підвищення концентрації сечової кислоти.Спосіб застосування та дозиПри прийомі внутрішньо початкова добова доза становить 600-800 мг, потім дозу поступово збільшують до 2.4 г на добу в 3-4 прийоми. При внутрішньовенному (струменевому або краплинному) введенні початкова доза становить 200 мг 1 раз на добу, потім дозу збільшують до 400 мг 1-2 рази на добу. Тривалість курсового лікування визначається індивідуально.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю призначають інозин у разі порушення функції нирок. При появі сверблячки та гіперемії шкіри інозин слід відмінити.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули – 1 капс. (550 мг): насіння квасолі звичайної; трави центелли азіатської; екстракти плодів яванського перцю; мед; екстракти листя блюмеї бальзамічної; кореневищ куркуми довгою; листя гінкго дволопатевого. у флаконах по 60 шт.; у пачці картонної 1 флакон.ХарактеристикаБіологічно активна добавка до їжі; джерело флавоноїдних глікозидів, терпенів, органічних кислот, ефірної олії, мінеральних солей.Фармакотерапевтична групаНормалізує реологічні властивості крові, покращує периферичний кровообіг, нейропротективний, загальнозміцнюючий.Властивості компонентівРіколін - натуральний засіб, пропорції та поєднання інгредієнтів якого сприяють посиленню ефектів окремих рослин. Компоненти, що входять до складу БАД, сприяють нормалізації периферичного (в т.ч. мозкового) кровообігу, відновлюють харчування нервових клітин, запобігаючи їх руйнуванню, активізують діяльність мозку, покращують функціональну діяльність серцево-судинної системи, знижують в'язкість крові та зміцнюють судинну стінку, нормалізації показників вуглеводного та ліпідного обміну.Рекомендуєтьсядля покращення капілярного кровообігу; для профілактики та комплексного лікування інсультів; для активізації діяльності мозку, покращення пам'яті, розумових здібностей, концентрації уваги, підвищення настрою.Протипоказання до застосуванняіндивідуальна нестерпність компонентів продукту; вагітність; грудне годування.Вагітність та лактаціяПротипоказано. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.Спосіб застосування та дозиВсередину, під час їжі, з їжею, дорослим – по 1 капс. або 5 пігулок 2 рази на день. Тривалість прийому – 15–45 днів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням проконсультуйтеся зі спеціалістом.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: пропафенону гідрохлорид 150 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 25,40 мг, крохмаль кукурудзяний 20,00 мг, кроскармелоза натрію 10,00 мг, гіпромелоза-2910 8,00 мг, магнію стеарат 0,50 мг, вода 6,10 мг; плівкове покриття: макрогол-400 0,52 мг, макрогол-6000 4,176 мг, гіпромелоза-2910 6,264 мг, титану діоксид 1,04 мг. По 10 таблеток у блістері із ПВХ/Аl фольги. 2, 5 або 10 блістерів з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з гравіюванням "150" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаАнтиаритмічний засіб.ФармакокінетикаПропафенон являє собою рацемічну суміш, що складається з R-пропафенону та S-пропафенону. Всмоктування Максимальна концентрація (Сmах) препарату в плазмі створюється в інтервалі від 2 до 3 годин після прийому внутрішньо. Пропафенон піддається значної та насиченої пресистемної біотрансформації за допомогою ізоферменту CYP2D6 (ефект "первинного проходження" через печінку), у зв'язку з цим абсолютна біодоступність препарату залежить від дози та лікарської форми. Хоча прийом їжі викликав збільшення біодоступності та Cmax у плазмі крові у дослідженні прийому одноразової дози, тривале застосування пропафенону з їжею у здорових добровольців не призводило до значної зміни біодоступності. Розподіл Пропафенон швидко розподіляється в організмі. Об'єм розподілу у рівноважному стані становить від 1,9 до 3,0 л/кг. Ступінь зв'язування пропафенону з білками плазми залежить від концентрації і знижується з 97,3% при введенні дози 0,25 нг/мл до 91,3% при введенні дози 100 нг/мл. Метаболізм та виведення Існує два генетично обумовлені шляхи метаболізму пропафенону. Більш ніж у 90% пацієнтів препарат швидко та значно метаболізується, період напіввиведення (Т1/2) становить від 2 до 10 годин (так звані "швидкі метаболізатори"). У таких пацієнтів пропафенон метаболізується з утворенням 2 активних метаболітів - 5-гідроксипропафенон за допомогою ізоферменту CYP2D6 та N-депропілпропафенон (норпропафенон) за допомогою ізоферментів CYP3A4 та CYP1A2. Менш ніж у 10% пацієнтів пропафенон метаболізується повільніше, оскільки 5-гідроксипропафенон не утворюється або утворюється в незначній кількості (так звані "повільні метаболізатори"). У цьому типі метаболізму Т1/2 становить від 10 до 32 годин. Кліренс пропафенону становить від 0,67 до 0,81 л/год/кг. Оскільки рівноважний стан фармакокінетичних параметрів або показників досягається через 3-4 дні після прийому препарату у всіх пацієнтів, режими дозування пропафенону однакові для всіх пацієнтів незалежно від швидкості метаболізму ("швидкі" або "повільні" метаболізатори). При значному метаболізмі з циклом гідроксилювання, що насичується, за допомогою ізоферменту CYP2D6 фармакокінетика пропафенону нелінійна, а при повільному метаболізмі - лінійна. Фармакокінетика пропафенону має значну індивідуальну варіабельність, що зумовлено головним чином ефектом "первинного проходження" через печінку, а також нелінійністю фармакокінетики при значному метаболізмі. Варіабельність концентрації пропафенону в крові вимагає обережного титрування дози та спостереження за клінічними та електорокардіографічними ознаками дії препарату. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку з нормальною функцією нирок вміст пропафенону сильно варіював і суттєво не відрізнявся від такого у здорових пацієнтів молодого віку. Вміст 5-гідроксипропафенону був приблизно подібним, проте вміст глюкуронідів пропафенону був у два рази вищим. Порушення функції нирок У пацієнтів з порушенням функції нирок вміст пропафенону та 5-гідроксипропафенону був подібним порівняно до здорових добровольців, проте спостерігалася кумуляція метаболітів глюкуроніду. У разі порушення функції нирок пропафенон слід застосовувати з обережністю. Порушення функції печінки Біодоступність та Т1/2 під час прийому внутрішньо підвищуються у пацієнтів з порушенням функції печінки. Необхідне коригування дози пропафенону при порушеннях функції печінки.ФармакодинамікаПропафенон володіє мембраностабілізуючими властивостями, властивостями блокатора натрієвих каналів (клас IС) і слабо вираженою бета-адреноблокуючою активністю (клас II). Він уповільнює наростання потенціалу дії, унаслідок чого знижується швидкість проведення імпульсу (негативний дромотропний ефект). Рефрактерний період у передсерді, атріовентрикулярному (AV) вузлі та шлуночках подовжується. Пропафенон подовжує також рефрактерний період у додаткових провідних шляхах у пацієнтів із синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).Показання до застосуванняПароксизмальні надшлуночкові тахіаритмії, у тому числі AV-вузлова тахікардія, надшлуночкова тахікардія у пацієнтів із синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW) та/або пароксизмальною фібриляцією передсердь. Тяжка пароксизмальна шлуночкова тахіаритмія, що загрожує життю.Протипоказання до застосуванняВідома підвищена чутливість до пропафенону чи будь-якого іншого компонента препарату. Синдром Бругади. Інфаркт міокарда перенесений протягом останніх 3 місяців. Значні органічні зміни міокарда, такі як: рефрактерна хронічна серцева недостатність із фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%; кардіогенний шок, крім аритмічного шоку; виражена брадикардія; синдром слабкості синусового вузла, порушення внутрішньопередсердної провідності, AV-блокада, блокада ніжок пучка Гіса або дистальна блокада (у хворих без електрокардіостимулятора); виражена артеріальна гіпотензія. Виражені порушення водно-електролітного балансу (наприклад, порушення метаболізму калію). Тяжкі форми хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ). Одночасне застосування ритонавіру. Міастенія гравіс. Вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю: порушення функції печінки та/або нирок, пароксизмальна миготлива аритмія, застосування у пацієнтів з електрокардіостимулятором, літній вік, органічні зміни міокарда, вагітність та період грудного вигодовування, обструктивні захворювання дихальних шляхів, у т.ч. бронхіальна астма.Вагітність та лактаціяВагітність Відповідних та строго контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Препарат можна застосовувати при вагітності лише у випадку, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Пропафенон проникає крізь плацентарний бар'єр. Концентрація пропафенону в пуповині становить приблизно 30% концентрації в крові матері. Період грудного вигодовування Досліджень виділення пропафенону із грудним молоком не проводилося. Однак, є обмежені дані про те, що пропафенон може виділятися з грудним молоком. Препарат Рітмонорм® слід застосовувати з обережністю у період грудного вигодовування.Побічна діяНайбільш поширеними побічними ефектами при застосуванні препарату Ритмонорм є запаморочення, порушення серцевої провідності та відчуття серцебиття. У таблиці нижче наведені побічні ефекти, зареєстровані в ході клінічних досліджень та постмаркетинговому застосуванні препарату Ритмонорм®. Всі реакції, розцінені як такі, що мають щонайменше можливий зв'язок із застосуванням препарату Ритмонорм®, представлені за системами органів та частотою народження: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) і частота невідома (виявлено під час постмаркетингового застосування; неможливо оцінити частоту на підставі наявних даних). Усередині кожної групи побічні ефекти розташовані в порядку зниження ступеня серйозності, якщо така піддавалася оцінці. Система органів Частота Небажані ефекти Порушення з боку крові та лімфатичної системи Не часто Тромбоцитопенія Частота невідома Агранулоцитоз; лейкопенія; Гранулоцитопенія Порушення з боку імунної системи Частота невідома Реакції гіперчутливості (можуть проявлятися у вигляді холестазу, дискразії крові, висипу на шкірі) Порушення з боку обміну речовин та харчування Не часто Зниження апетиту Порушення психіки Часто Тривога; Порушення сну Не часто "Кошмарні" сновидіння Частота невідома Сплутаність свідомості Порушення з боку нервової системи Дуже часто Запаморочення (за винятком вертиго) Часто Головний біль Порушення смаку Не часто Непритомність; порушення координації рухів; Парестезія Частота невідома Судоми; Екстрапірамідні симптоми; Занепокоєння Порушення з боку органу зору Часто Нечіткість зору Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Не часто Вертіго Порушення з боку серцево-судинної системи Дуже часто Порушення серцевої провідності у т. ч. синоатріальна блокада, AV-блокада або внутрішньошлуночкова блокада); Відчуття серцебиття Часто Синусова брадикардія; Брадикардія; Тахікардія; Тремтіння передсердь Не часто Шлуночкова тахікардія Аритмія1; Виражене зниження АТ Частота невідома Фібриляція шлуночків; Серцева недостатність (у тому числі можливе погіршення перебігу серцевої недостатності); Зниження частоти серцевих скорочень; Ортостатична гіпотензія Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто Задишка Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто Біль в животі; Блювота; Нудота; Діарея; Запор; Сухість слизової оболонки ротової порожнини Не часто Здуття живота; Метеоризм Частота невідома Позиви на блювання; Шлунково-кишкові захворювання Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто Порушення функції печінки2 Частота невідома Гепатоцелюлярні порушення; Холестаз; Гепатит; Жовтяниця Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Не часто Кропивниця; Кожний зуд; Шкірний висип; Ерітема Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома Вовчаковоподібний синдром Порушення з боку статевих органів та молочної залози Не часто еректильна дисфункція Частота невідома Оборотне зниження кількості сперматозоїдів3 Загальні розлади Часто Біль у грудній клітці; Слабкість; Підвищена стомлюваність Лихоманка 1-Прийом препарату Ритмонорм® може бути пов'язаний з проаритмічними ефектами, що проявляються збільшенням частоти серцевих скорочень (тахікардія) або фібриляцією шлуночків. Деякі з цих аритмій можуть бути життєзагрозливими і можуть вимагати проведення реанімаційних заходів для запобігання потенційному летальному результату. 2-У тому числі зміни "печінкових проб": підвищення активності АЛТ (аланінамінотрансферази), ACT (аспартатамінотрансферази), гамма-глутамілтрансферази та лужної фосфатази. 3-Повертається до норми після відміни препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиПри сумісному застосуванні пропафенону з місцевими анестетиками (наприклад, при імплантації електрокардіостимулятора, при хірургічних втручаннях, у стоматології) або іншими лікарськими засобами, які уріджують ЧСС та/або знижують скоротливість міокарда (наприклад, бета-адреноблокаторами, трициклічними антидепресантами). Одночасне застосування пропафенону з препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2D6 (наприклад, венлафаксином), може спричинити підвищення концентрації цих препаратів у плазмі крові. Підвищення концентрації пропранололу, метопрололу, дезіпраміну, циклоспорину, теофіліну та дигоксину в плазмі також може спостерігатися при одночасному прийомі з пропафеноном. У разі необхідності, у разі виявлення симптомів передозування, дози цих лікарських препаратів слід зменшувати. Препарати, які інгібують ізоферменти CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, наприклад, кетоконазол, циметидин, хінідин, еритроміцин та грейпфрутовий сік, можуть спричинити підвищення концентрації пропафенону у плазмі крові. При одночасному застосуванні пропафенону з інгібіторами цих ізоферментів пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, у разі необхідності дозу лікарського препарату слід коригувати. Поєднана терапія аміодароном і пропафеноном може викликати порушення провідності та реполяризації, а також супроводжуватися проаритмогенним ефектом. У цьому випадку може знадобитися коригування дози обох препаратів. Хоча змін фармакокінетики пропафенону та лідокаїну не відзначалося при їхньому спільному застосуванні, повідомлялося про підвищений ризик розвитку побічних ефектів лідокаїну з боку центральної нервової системи. Оскільки фенобарбітал є індуктором ізоферменту CYP3A4, слід контролювати відповідь на терапію у разі приєднання пропафенону до тривалої терапії фенобарбіталом. Одночасне застосування пропафенону та рифампіцину може знизити концентрацію пропафенону у плазмі крові та, як наслідок, знизити його антиаритмічну активність. Необхідно контролювати стан згортання крові у пацієнтів, які одночасно отримують непрямі антикоагулянти (фенпрокумон, варфарин), оскільки пропафенон може посилити фармакологічну дію цих препаратів і викликати подовження протромбінового часу. У разі необхідності, у разі виявлення симптомів передозування, дози цих лікарських препаратів слід зменшувати. При сумісному застосуванні пропафенону та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (таких як флуоксетин або пароксетин) може відбуватися підвищення концентрації пропафенону у плазмі крові. Спільне застосування пропафенону та флуоксетину у "швидких метаболізаторів" підвищує Сmах (максимальну концентрацію в плазмі крові) і площа під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC) пропафенону S на 39% та 50%, а пропафенону R на 71% та 50 відповідно. Таким чином, бажаний терапевтичний ефект може бути досягнутий при застосуванні пропафенону у менших дозах.Спосіб застосування та дозиВсередину. Через гіркий смак та місцеву анестезуючу дію препарат Ритмонорм® слід ковтати повністю, не розжовуючи та запиваючи рідиною. Дозу препарату Ритмонорм® слід підбирати індивідуально залежно від реакції реакції пацієнта та отриманого ефекту. Рекомендується розпочинати терапію в стаціонарі, попередньо відмінивши всі антиаритмічні засоби (під контролем артеріального тиску (АТ), ЕКГ, визначення ширини комплексу QRS). У пацієнтів із значно розширеними комплексами QRS та AV-блокадою рекомендується знизити дозу. Дорослі При масі тіла пацієнта 70 кг та більше початкова доза – 150 мг 3 рази на добу (у стаціонарі під контролем ЕКГ та АТ). Доза може бути збільшена з інтервалами щонайменше 3-4 діб, до 300 мг (2 таблетки) 2 рази на добу, а при необхідності – до максимальної дози 300 мг 3 рази на добу. При масі тіла пацієнта менше 70 кг лікування слід розпочинати з нижчих доз препарату. Не слід починати збільшення дози, якщо тривалість застосування препарату не перевищує 3-4 днів. Пацієнти похилого віку Не було виявлено відмінностей у ефективності та безпеці застосування препарату Ритмонорм у пацієнтів похилого віку та пацієнтів молодшого віку. Однак не можна виключати окремі реакції підвищеної чутливості до пропафенону або будь-якого іншого компонента препарату, тому терапія препаратом повинна проводитись під ретельним контролем лікаря. Також надходять і під час проведення підтримуючої терапії. Не слід починати збільшення дози, якщо тривалість застосування препарату не перевищує 5-8 днів. Порушення функції нирок та/або печінки У пацієнтів з порушенням функції нирок та/або печінки через можливу кумуляцію препарату необхідне титрування дози під ретельним клінічним контролем та контролем ЕКГ.ПередозуванняСимптоми З боку міокарда Наслідки передозування пропафенону для міокарда проявляються такими порушеннями, як подовження інтервалу PQ, розширення комплексу QRS, придушення автоматизму синусового вузла, AV-блокада, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків, тріпотіння шлуночків. Зниження скоротливості (негативний інотропний ефект) може призвести до вираженого зниження артеріального тиску, що у тяжких випадках може спричинити колапс. Екстракардіальні симптоми Часто можуть спостерігатися біль голови, запаморочення, нечіткість зору, парестезія, тремор, нудота, запор і сухість слизової оболонки порожнини рота. У дуже рідкісних випадках повідомлялося про судоми внаслідок передозування. Також повідомлялося про випадок летального результату. У випадках тяжкого отруєння можливі клоніко-тонічні судоми, парестезія, сонливість, кома та зупинка дихання. Лікування Спроби виведення препарату Рітмонорм з організму за допомогою гемоперфузії малоефективні. Оскільки пропафенон має великий обсяг розподілу та високий ступінь зв'язування з білками плазми (>95%), проведення гемодіалізу неефективне. Крім проведення загальних невідкладних заходів, необхідно контролювати життєво важливі показники в палаті інтенсивної терапії та коригувати їх у разі потреби. Для контролю серцевого ритму та артеріального тиску ефективними заходами є дефібриляція, а також інфузії дофаміну та ізопротеренолу. Судоми усувають внутрішньовенним введенням діазепаму. Можуть бути потрібні загальні підтримуючі заходи, такі як підключення до апарату штучного дихання та непрямий масаж серця.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування слід розпочинати в умовах стаціонару, оскільки підвищений ризик аритмогенної дії, пов'язаної із застосуванням препарату Ритмонорм®. Рекомендується, щоб попередня антиаритмічна терапія була припинена до початку лікування у терміни, що дорівнює 2-5 періодам напіввиведення цих препаратів. Кожен пацієнт, який отримує Рітмонорм®, повинен проходити електрокардіографічне та клінічне обстеження до початку терапії та в період її проведення для раннього виявлення побічної дії, оцінки ефективності препарату та необхідності продовження терапії. Прийом пропафенону може виявити безсимптомний перебіг синдрому Бругада та спричинити бругадоподібні зміни на ЕКГ. Тому після початку терапії препаратом Ритмонорм слід провести електрокардіографічне обстеження, щоб виключити наявність синдрому Бругада та бругадоподібних змін на ЕКГ. Електрокардіостимулятори необхідно перевіряти і, при необхідності, перепрограмувати, оскільки Ритмонорм може вплинути на поріг чутливості та частотний поріг штучних водіїв ритму. Існує ризик конверсії пароксизмальної миготливої ​​аритмії у тріпотіння передсердь з AV-блокадою 2:1 або 1:1. Як і при застосуванні інших антиаритмічних засобів класу 1C, у пацієнтів із значними органічними змінами міокарда при прийомі препарату Ритмонорм можуть виникати серйозні побічні ефекти. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Нечіткість зору, запаморочення, підвищена стомлюваність та постуральна артеріальна гіпотензія можуть порушити швидкість реакцій пацієнта та здатність керувати транспортом та працювати з механізмами, тому в період застосування препарату Ритмонорм® слід утримуватися від керування транспортом та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидко психомоторні реакції.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Речовини, що діють: Індапамід 2,500 мг; Периндоприл ербумін 8,000 мг; Розувастатин кальцію 20,790 мг, еквівалентно розувастатину 20,000 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, тип 200, низької вологості, целюлоза мікрокристалічна, тип 112, кросповідон, тип А, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат; Оболонка плівкова (плівкоутворююча суміш 4): полівініловий спирт, макрогол-3350, титану діоксид (Е171), тальк, барвник заліза оксид жовтий (Е172), барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид чорний (Е172). По 10 таблеток у блістері з комбінованого матеріалу ОПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої. По 3, 6 або 9 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою блідо-рожево-коричневого кольору, з гравіюванням PIR4 на одній стороні та фаскою.Фармакотерапевтична групаКомбіноване засіб (діуретик + ангіотензинперетворюючого ферменту інгібітор + ГМГ-КоА-редуктази інгібітор).ФармакокінетикаІндапамід Всмоктування, розподіл Швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Максимальна концентрація (Сmax) у плазмі досягається через 1 годину після прийому внутрішньо. Ступінь зв'язування з білками плазми – 79%. Метаболізм, виведення Період напіввиведення (Т1/2) становить 14-24 годин (загалом 18 годин). Повторний прийом індапаміду не призводить до його кумуляції в організмі. Виводиться в основному нирками (70% від прийнятої дози) і через кишечник (22%) у формі неактивних метаболітів. Ниркова недостатність Фармакокінетика індапаміду не змінюється у пацієнтів із нирковою недостатністю. Периндоприл Всмоктування При прийомі периндоприл швидко всмоктується. Сmax у плазмі досягається через 1 годину після прийому внутрішньо. Метаболізм Периндоприл є проліками, тобто не має фармакологічної активності. Близько 27% від дози периндоприлу, прийнятої внутрішньо, надходить у кровотік у вигляді активного метаболіту – периндоприлату. Крім активного метаболіту - периндоприлату, утворюється ще 5 метаболітів, які не мають фармакологічної активності. Сmax периндоприлату в плазмі досягається через 3-4 години після прийому внутрішньо. Прийом їжі уповільнює перетворення периндоприлу на периндоприлат, таким чином, впливаючи на біодоступність. Тому периндоприл слід приймати 1 раз на добу, вранці, перед їдою. Розподіл Об'єм розподілу (Vd) вільного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Ступінь зв'язування периндоприлату з білками плазми крові (переважно з АПФ) залежить від концентрації периндоприлу і становить близько 20%. Виведення Т1/2 периндоприлу із плазми становить 1 годину. Периндоприлат елімінується із організму нирками. Кінцевий Т1/2 вільної фракції становить близько 17 годин, рівноважний стан досягається протягом 4-х діб. Лінійність Існує лінійна залежність концентрації периндоприлу у плазмі крові від прийнятої внутрішньо дози. Пацієнти похилого віку Виведення периндоприлату сповільнене у пацієнтів похилого віку, а також у пацієнтів із серцевою та нирковою недостатністю. Ниркова недостатність Корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю проводиться з урахуванням ступеня порушення ниркової функції (кліренсу креатиніну (КК)). Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв. Печінкова недостатність Фармакокінетика периндоприлу змінюється у пацієнтів із цирозом печінки: печінковий кліренс зменшується у 2 рази. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується, тому корекції дози не потрібно. Розувастатин Абсорбція Сmax розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розподіл Метаболізується переважно печінкою, яка є основним органом, що синтезує холестерин та метаболізує ХС-ЛПНГ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Метаболізм Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є неспецифічним субстратом системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами є N-десметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування плазмової ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Т1/2 із плазми становить приблизно 19 годин (не змінюється при збільшенні дози препарату). Середній геометричний плазмовий кліренс – 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник холестерину, що виконує важливу роль у "печінковій" елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного застосування. Вік та стать Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани AUC (площі під кривою "концентрація-час") і Сmax в плазмі крові розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців і корейців) у порівнянні з пацієнтами європеоїд медіани AUC та Сmax у 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас. Ниркова недостатність У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилрозувастатину суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатину – у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, приблизно на 50% вища, ніж у здорових добровольців. Печінкова недостатність У пацієнтів із печінковою недостатністю 7 балів та нижче за шкалою Чайлд-П'ю не виявлено збільшення системної експозиції розувастатину. У двох пацієнтів із печінковою недостатністю 8-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення системної експозиції принаймні у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із печінковою недостатністю вище 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС та ABCG2 (BCRP) c.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLC01B1 с.52ITT та ABCG. 421СС. Діти Фармакокінетичні параметри розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 10 до 17 років повністю не описані. Результати невеликого фармакокінетичного дослідження розувастатину (за участю 18 дітей) показують, що експозиція у дітей була порівнянна з експозицією у дорослих пацієнтів, також не очікується великих відхилень фармакокінетичних параметрів залежно від дози.ФармакодинамікаРоксатенз-інду – комбінований препарат, що містить периндоприл – інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), індапамід – тіазидоподібний діуретик та розувастатин – селективний, конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази (статин). Механізм дії препарату заснований на фармакологічних властивостях кожної з діючих речовин та адитивної синергічної дії периндоприлу та індапаміду. Механізм дії Індапамід Індапамід відноситься до похідних сульфонаміду, за фармакологічними властивостями близький до тіазидних діуретиків. Індапамід пригнічує реабсорбцію іонів натрію в кортикальному сегменті петлі Генле, що призводить до збільшення виведення нирками іонів натрію, хлору та меншою мірою іонів калію та магнію, посилюючи тим самим діурез та знижуючи артеріальний тиск (АТ). Периндоприл Периндоприл - інгібітор ферменту, що перетворює ангіотензин I на ангіотензин II, судинозвужувальну речовину, крім цього АПФ стимулює секрецію альдостерону та руйнування брадикініну, що має судинорозширювальну дію, до неактивного гептапептиду. В результаті периндоприл: знижує секрецію альдостерону; за принципом негативного зворотного зв'язку збільшує активність реніну у плазмі крові; при тривалому застосуванні зменшує загальний периферичний судинний опір (ОПСС), що зумовлено переважно дією на судини в м'язах і нирках. Ці ефекти не супроводжуються затримкою іонів натрію, рідини, або розвитком рефлекторної тахікардії. Периндоприл має антигіпертензивну дію у пацієнтів як з низькою, так і нормальною активністю реніну в плазмі крові. Периндоприл діє за допомогою свого основного активного метаболіту – периндоприлату. Інші його метаболіти неактивні. Дія периндоприлу призводить до: розширення вен (зниження переднавантаження на серце), обумовленого зміною метаболізму простагландинів; зменшення ОПСС (зниження постнавантаження на серце). При вивченні показників гемодинаміки у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) було виявлено: зниження тиску наповнення у лівому та правому шлуночках серця; зниження ОПСС; збільшення серцевого викиду та збільшення серцевого індексу; посилення м'язового периферичного кровотоку В результаті значно покращуються результати проби з фізичним навантаженням. Розувастатин Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонову кислоту, попередник холестерину (ХС). Основною мішенню дії розувастатину є печінка, що сприяє зниженню концентрації холестерину. Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Фармакодинамічні ефекти Периндоприл/індапамід Комбінація периндоприл/індапамід має дозозалежну антигіпертензивну дію, як на діастолічний, так і на систолічний АТ як у положенні "стоячи", так і "лежачи". Антигіпертензивна дія зберігається протягом 24 годин. Стабільний терапевтичний ефект розвивається менш ніж через 1 місяць від початку терапії та не супроводжується тахіфілаксією. Припинення лікування не викликає синдрому "скасування". Одночасний прийом периндоприлу та індапаміду має антигіпертензивну дію синергетичного характеру порівняно з прийомом кожного препарату окремо. Доведено вплив застосування комбінації периндоприл/індапамід на рівень гіпертрофії лівого шлуночка (ГТЛШ) у порівнянні з еналаприлом. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ГТЛШ, які отримували терапію комбінацією периндоприл 2 мг/індапамід 0,625 мг або еналаприлом у дозі 10 мг один раз на добу, та при збільшенні дози периндоприл 8 мг/індапамід 2,5 мг та еналаприлу до 4 добу, відзначено більш значуще зниження індексу маси лівого шлуночка (ІМЛШ) у групі периндоприл/індапамід у порівнянні з групою еналаприлу. При цьому найбільший вплив на ІМЛШ відзначається при застосуванні комбінації периндоприл 8 мг/індапамід 2,5 мг. Також відзначено більш виражену антигіпертензивну дію на тлі комбінованої терапії периндоприлом та індапамідом порівняно з еналаприлом. Індапамід Антигіпертензивна дія індапаміду проявляється при застосуванні препарату в дозах, які мають мінімальну діуретичну дію, і триває 24 години. Антигіпертензивна дія індапаміду пов'язана з покращенням еластичних властивостей великих артерій, зменшенням ОПСС. Індапамід зменшує ГТЛШ. Підвищення подальшої дози тіазидних та тіазидоподібних діуретиків не спричиняє посилення антигіпертензивного ефекту, але збільшує ризик розвитку небажаних явищ. При неефективності терапії слід збільшувати дозу. Індапамід у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не впливає на: метаболізм ліпідів: тригліцеридів (ТГ), ЛПНГ та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ); вуглеводний обмін, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) та артеріальною гіпертензією. Периндоприл Периндоприл ефективний при терапії артеріальної гіпертензії будь-якого ступеня тяжкості: м'якої, помірної та тяжкої. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4-6 годин після одноразового прийому внутрішньо та зберігається протягом 24 годин. Через 24 години після прийому препарату спостерігається виражене (близько 80%) залишкове інгібування АПФ. Стабільне зниження артеріального тиску досягається протягом 1 місяця на фоні застосування препарату і не супроводжується тахіфілаксією. Припинення лікування не призводить до розвитку синдрому "скасування". Має судинорозширюючі властивості і відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни опору артерій і призводить до зниження ГТЛШ. Додавання тіазидоподібного діуретика посилює вираженість антигіпертензивної дії. Крім цього, комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика призводить до зниження ризику гіпокаліємії на фоні прийому діуретиків. Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) Є дані клінічних досліджень комбінованої терапії із застосуванням інгібітору АПФ із антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРА II). Проводилися клінічні дослідження за участю пацієнтів, які мають в анамнезі серцево-судинне або цереброваскулярне захворювання, або ЦД 2 типу, що супроводжується підтвердженим ураженням органу-мішені, а також дослідження за участю пацієнтів із ЦД 2 типу та діабетичною нефропатією. Дані дослідження не виявили у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, значного позитивного впливу на виникнення ниркових та/або кардіоваскулярних подій та на показники смертності, у той час як ризик розвитку гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або артеріальної гіпотензії збільшувався порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію. Зважаючи на подібні внутрішньогрупові фармакодинамічні властивості класів інгібіторів АПФ та АРА II, ці результати можна очікувати для взаємодії будь-яких інших препаратів, представників класів інгібіторів АПФ та АРА II. Тому інгібітори АПФ та АРА II не слід застосовувати одночасно у пацієнтів з діабетичною нефропатією. Є дані клінічного дослідження з вивчення позитивного впливу від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або АРА II у пацієнтів з ЦД 2 типу та хронічним захворюванням нирок або серцево-судинним захворюванням (ССЗ) або мають поєднання цих захворювань. Дослідження було припинено достроково у зв'язку з зростанням ризику виникнення небажаних результатів. Серцево-судинна смерть та інсульт виникали частіше у групі пацієнтів, які отримують аліскірен, порівняно з групою плацебо. Також небажані явища та серйозні небажані явища особливого інтересу (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та порушення функції нирок) реєструвалися частіше у групі аліскірену, ніж у групі плацебо. Розувастатин Розувастатин знижує підвищені сироваткові концентрації холестерину - ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), загального ХС, ТГ, підвищує сироваткову концентрацію холестерину-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує сироваткові концентрації аполіпопротеїну. , холестерину-ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПОНП), ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну AI (Апо AI) (див. таблицю 1), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ -неЛПВП/ХС-ЛПВП та співвідношення Апо В/Апо AI. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за Фредріксоном) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ хс-неЛПЗП Апо В Апо А-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Терапевтичний ефект розвивається протягом одного тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНГ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують розувастатин у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНГ на 53%. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. Адитивний ефект відзначається в комбінації з фенофібратом (щодо концентрації ТГ) та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижувальних дозах (щодо концентрації ХС-ЛПВЩ), проте можливість таких поєднань повинна оцінюватися лікарем з урахуванням можливих ризиків.Показання до застосуванняПрепарат Роксатенз-інду показаний як замісна терапія у дорослих пацієнтів, стан яких адекватно контролюється прийомом індапаміду, периндоприлу та розувастатину в тих же дозах, що й у препараті Роксатенз-інду, при лікуванні артеріальної гіпертензії та супутньої дисліпідемії: первинна гіперхолеса класифікації Фредріксона, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію), змішану гіперхолестеринемію (тип IIb за класифікацією Фредріксона) або сімейну гомозиготну гіперхолестеринемію.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до індапаміду та інших похідних сульфонаміду, периндоприлу та інших інгібіторів АПФ, розувастатину або до будь-якого іншого компонента препарату. Ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов'язаний із прийомом інгібіторів АПФ. Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк. Тяжка ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв). Тяжка печінкова недостатність (у тому числі з печінковою енцефалопатією). Захворювання печінки в активній фазі (включаючи стійке підвищення активності "печінкових" трансаміназ та підвищення активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми). Міопатія. Пацієнти, схильні до розвитку міотоксичних ускладнень. Гіпокаліємія. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що здатні викликати поліморфну ​​шлуночкову аритмію типу "пірует". Одночасний прийом циклоспорину. Одночасне застосування з аліскіреном або препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом та/або помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) менше 60 мл/хв/1,73 м² площі поверхні тіла). Одночасне застосування з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів з діабетичною нефропатією. Одночасне застосування з інгібіторами нейтральної ендопептидази (наприклад, з препаратами, що містять сакубітрил) через високий ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Екстракорпоральні методи лікування з використанням деяких мембран із негативно зарядженою поверхнею. Виражений двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії єдиної нирки, що функціонує. Застосування у жінок дітородного віку, які не використовують адекватні методи контрацепції. Вагітність, період грудного вигодовування. Вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). Через відсутність достатнього клінічного досвіду не слід застосовувати у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, а також у пацієнтів з нелікованою серцевою недостатністю на стадії декомпенсації. З обережністю: Системні захворювання сполучної тканини (у тому числі системний червоний вовчак (ВКВ), склеродермія), терапія імунодепресантами (ризик розвитку нейтропенії, агранулоцитозу), пригнічення кістковомозкового кровотворення, знижений обсяг циркулюючої крові (ОЦК) (прийом діуретиків , діарея), ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні захворювання, порушення функції печінки та нирок, реноваскулярна гіпертензія, цукровий діабет, ХСН (IV функціональний клас за класифікацією NYHA), гіперурикемія (особливо супроводжується подагрою та уратним нефролітіазом), лабільність віку, негроїдної раси, спортсменів (можлива позитивна реакція при допінг-контролі), проведення гемодіалізу з використанням високопроточних поліакрилнітрилових мембран (наприклад, AN69),перед процедурою аферезу ЛПНГ, одночасне проведення десенсибілізуючої терапії алергенами (наприклад, отрутою перетинчастокрилих), стан після трансплантації нирки, стеноз аортального та/або мітрального клапана, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія (ГОКМП), двосторонній стеноз нирок препаратами літію, золота, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), баклофеном, кортикостероїдами, препаратами, здатними викликати поліморфну ​​шлуночкову тахікардію типу "пірует", наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу - ниркова недостатність, гіпотиреоз, спадкові захворювання. сімейному) та попередній анамнез м'язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;надмірне вживання алкоголю, стани, при яких відмічено підвищення плазмової концентрації розувастатину, расова приналежність (монголоїдна раса - японці та китайці), одночасне застосування з фібратами, захворювання печінки в анамнезі, сепсис, артеріальна гіпотензія, тяжкі хірургічні або електролітні порушення або неконтрольовані судоми, одночасне застосування з езетимибом.ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судоми, одночасне застосування з езетимибом.ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судоми, одночасне застосування з езетимибом.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Роксатензінду протипоказане при вагітності та в період грудного вигодовування. Вагітність Застосування інгібіторів АПФ не рекомендується протягом першого триместру вагітності. Застосування інгібіторів АПФ протипоказане під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності. Контрольованих клінічних досліджень із застосування інгібіторів АПФ у вагітних не проводилося. Обмежені дані свідчать, що прийом інгібіторів АПФ у І триместрі не призводив до вад розвитку плода, пов'язаних з фетотоксичністю, але повністю виключити фетотоксичну дію інгібіторів АПФ не можна. При плануванні вагітності або її наступі на тлі прийому препарату слід негайно припинити прийом препарату та призначити альтернативну гіпотензивну терапію, що має встановлений профіль безпеки при застосуванні під час вагітності. Відомо, що застосування інгібіторів АПФ у II та III триместрах вагітності може призводити до порушення розвитку плода (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення осифікації кісток черепа) та розвитку ускладнень у новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо жінка приймала інгібітор АПФ у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження нирок та черепа плода. У новонароджених, матері яких отримували терапію інгібіторами АПФ, може спостерігатися артеріальна гіпотензія, тому новонароджені повинні перебувати під ретельним медичним наглядом (див. розділи "Протипоказання" та "Особливі вказівки"). Тривале застосування тіазидних діуретиків у III триместрі вагітності може викликати гіповолемію у матері та зниження матково-плацентарного кровотоку, що призводить до фетоплацентарної ішемії та затримки розвитку плода. У поодиноких випадках на фоні прийому діуретиків у новонароджених відзначалася гіпоглікемія та тромбоцитопенія. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати адекватні методи контрацепції. Оскільки холестерин і речовини, що синтезуються з холестерину, важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази для плода перевищує користь застосування препарату при вагітності для матері. У ході досліджень у тварин було отримано обмежені дані про репродуктивну токсичність. У разі настання вагітності у процесі терапії застосування препарату має бути негайно припинено. Період грудного вигодовування Застосування препарату Роксатензінду протипоказане в період грудного вигодовування. Зважаючи на відсутність інформації про застосування периндоприлу в період грудного вигодовування, його прийом не рекомендований, переважним є застосування альтернативних препаратів із встановленим профілем безпеки, особливо при годівлі новонароджених або недоношених дітей. Індапамід виділяється із грудним молоком. Прийом тіазидних діуретиків спричинює зменшення кількості грудного молока або пригнічення лактації. У новонародженого можливий розвиток підвищеної чутливості до похідних сульфонаміду, гіпокаліємії та "ядерної" жовтяниці. Розувастатин виділяється у молоко у щурів. Дані щодо виділення розувастатину в грудне молоко у людини відсутні.Побічна діяКласифікація частоти розвитку побічних ефектів, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ): дуже часто ≥1/10; часто від ≥1/100 до Класифікація MedDRA Небажані ефекти Частота Індапамід Периндоприл Розувастатин Інфекційні та паразитарні захворювання Риніт - Дуже рідко - Порушення з боку крові та лімфатичної системи Еозинофілія - Не часто* - Агранулоцитоз Дуже рідко Дуже рідко - Апластична анемія Дуже рідко - - Панцитопенія - Дуже рідко - Лейкопенія Дуже рідко Дуже рідко - Нейтропенія - Дуже рідко - Гемолітична анемія Дуже рідко Дуже рідко - Тромбоцитопенія Дуже рідко Дуже рідко Рідко Порушення з боку імунної системи Реакції підвищеної чутливості (особливо реакції з боку шкірних покривів, у пацієнтів, схильних до алергічних та астматичних реакцій) Часто - Рідко Порушення з боку ендокринної системи Цукровий діабет 2 типу1 - - Часто Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіпоглікемія - Не часто* - Гіперкаліємія, що частіше минає - Не часто* - Гіпонатріємія Частота невідома Не часто* - Гіперкальціємія Дуже рідко - - Зниження вмісту калію з розвитком гіпокаліємії, особливо важливе для пацієнтів із груп високого ризику Частота невідома - - Порушення психіки Порушення настрою - Не часто - Розлади сну - Не часто Частота невідома Сплутаність свідомості - Дуже рідко - Депресія - - Частота невідома Порушення з боку нервової системи Запаморочення - Часто Часто Головний біль Рідко Часто Часто Парестезія Рідко Часто - Дисгевзія - Часто - Сонливість - Не часто* - Непритомність Частота невідома Не часто* - Периферична нейропатія - - Частота невідома Полінейропатія - - Дуже рідко Втрата пам'яті - - Дуже рідко Інсульт, можливий внаслідок надмірного зниження АТ у пацієнтів із групи високого ризику - Дуже рідко - Можливий розвиток печінкової енцефалопатії у разі печінкової недостатності Частота невідома - - Порушення з боку органу зору Порушення зору Частота невідома Часто - Міопія Частота невідома - - Нечіткість зору Частота невідома - - Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертіго Рідко Часто - Шум у вухах - Часто - Порушення з боку серця Відчуття серцебиття - Не часто* - Тахікардія - Не часто* - Стенокардія (див. розділ "Особливі вказівки") - Дуже рідко - Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь) Дуже рідко Дуже рідко - Інфаркт міокарда, можливий внаслідок надмірного зниження АТ у пацієнтів із групи високого ризику (див. розділ "Особливі вказівки") - Дуже рідко - Порушення з боку судин Артеріальна гіпотензія (та ефекти, пов'язані з артеріальною гіпотензією) Дуже рідко Часто - Васкуліт - Не часто* - Синдром Рейно - Частота невідома - Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Кашель - Часто Частота невідома Задишка - Часто Частота невідома Бронхоспазм - Не часто - Еозинофільна пневмонія - Дуже рідко - Порушення з боку травного тракту Біль в животі - Часто Часто Запор Рідко Часто Часто Діарея - Часто Частота невідома Диспепсія - Часто - Нудота Рідко Часто Часто Блювота Не часто Часто - Сухість слизової оболонки ротової порожнини Рідко Не часто - Панкреатит Дуже рідко Дуже рідко Рідко Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Гепатит Частота невідома Дуже рідко Дуже рідко Порушення функції печінки Дуже рідко - - Жовтяниця - - Дуже рідко Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Кожний зуд - Часто Не часто Висипання на шкірі - Часто Не часто Макулопапульозний висип Часто - - Кропивниця Дуже рідко Не часто Не часто Ангіоневротичний набряк обличчя, губ, кінцівок, слизової оболонки язика, голосових складок та/або гортані (див. розділ "Особливі вказівки") Дуже рідко Не часто - Пурпура Не часто - - Підвищене потовиділення - Не часто - Реакції фоточутливості Частота невідома Не часто* - Пемфігоїд - Не часто* - Погіршення перебігу псоріазу - Рідко* - Багатоформна еритема - Дуже рідко - Токсичний епідермальний некроліз Дуже рідко - - Синдром Стівенса-Джонсона Дуже рідко - Частота невідома Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини Спазми м'язів Часто - - Можливе загострення вже наявного гострого дисемінованого червоного вовчаку - Частота невідома - Артралгія - Не часто* Дуже рідко Міалгія - Не часто* Часто Міопатія (включаючи міозит) - - Рідко Рабдоміоліз - - Рідко Вовчаковоподібний синдром - - Рідко Розрив м'язів - - Рідко Пошкодження сухожилля, іноді ускладнені розривом - - Частота невідома Імуноопосередкована некротизуюча міопатія - - Частота невідома Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Ниркова недостатність - Не часто - Гостра ниркова недостатність (ГНН) Дуже рідко Дуже рідко - Гематурія - - Дуже рідко Порушення з боку статевих органів та молочної залози еректильна дисфункція - Не часто - Гінекомастія - - Дуже рідко Загальні розлади та порушення у місці введення Астенія - Часто Часто Біль у спині - Не часто* - нездужання - Не часто* - Периферичні набряки - Не часто* Частота невідома Пірексія - Не часто* - Стомлюваність Рідко - - Лабораторні та інструментальні дані Підвищення концентрації сечовини у плазмі крові - Не часто* - Підвищення концентрації креатиніну у плазмі крові - Не часто* - Підвищення концентрації білірубіну у плазмі крові - Рідко - Підвищення активності "печінкових" ферментів Частота невідома Рідко Рідко Зниження гемоглобіну та зниження гематокриту - Дуже рідко - Підвищення концентрації глюкози у плазмі крові Частота невідома - Часто Підвищення концентрації сечової кислоти Частота невідома - - Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі Частота невідома - - Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій Падіння - Не часто* - 1 Частота залежатиме від наявності або відсутності факторів ризику (концентрація глюкози в крові натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м², підвищена концентрація тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі). * Оцінку частоти небажаних реакцій, виявлених за спонтанними повідомленнями, проведено на підставі даних клінічних досліджень. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних ефектів дозозалежна. Небажані реакції при застосуванні розувастатину Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів У пацієнтів, які отримують терапію розувастатином, може виявлятись протеїнурія. Зміна кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігається менш ніж у 1% пацієнтів, які отримують 10-20 мг розувастатину, і приблизно 3% пацієнтів, які отримують 40 мг розувастатину. Незначна зміна кількості білка в сечі спостерігалася при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого прогресування або існуючого захворювання нирок. У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігалася гематурія, але дані клінічних досліджень показали, що частота таких випадків дуже низька. Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини При застосуванні розувастатину у всіх дозах, але особливо у дозах, що перевищують 20 мг/добу, повідомлялося про такі впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія, рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю та без неї. У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) у плазмі. У більшості випадків воно є незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК у плазмі крові більш ніж у 5 разів вище за верхню межу норми терапію слід призупинити. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у незначної кількості пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалося дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у плазмі. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним і тимчасовим. При застосуванні деяких інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) повідомлялося про такі побічні ефекти: сексуальна дисфункція, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів. Частота виникнення рабдоміолізу, виражених побічних ефектів з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності "печінкових" трансаміназ) збільшується у пацієнтів при прийомі розувастатину у дозі 40 мг.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські взаємодії для периндоприлу та індапаміду Одночасне застосування не рекомендовано Препарати літію: при одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ були зареєстровані випадки оборотного підвищення вмісту літію у плазмі крові та пов'язані з цим токсичні ефекти. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може сприяти подальшому підвищенню вмісту літію в плазмі та збільшувати ризик його токсичної дії на фоні прийому інгібітору АПФ. Одночасне застосування комбінації периндоприлу та індапаміду з препаратами літію не рекомендується. За необхідності одночасного застосування необхідно ретельно контролювати вміст літію у плазмі крові. Інгібітори mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсіролімус): при одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR терапія може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування препаратів, що потребує особливої ​​уваги Баклофен: можливе посилення антигіпертензивної дії. Необхідний контроль АТ, функції нирок та, при необхідності, корекція дози гіпотензивних засобів. Нестероїдні протизапальні препарати, у т. ч. високі дози ацетилсаліцилової кислоти (≥3 г/добу): одночасне застосування інгібіторів АПФ та нестероїдних протизапальних засобів (включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що мають протизапальну дію, інгібітори циклооксигену ) може призвести до зниження антигіпертензивного ефекту інгібіторів АПФ, підвищує ризик розвитку порушень функції нирок, аж до розвитку гострої ниркової недостатності, підвищує вміст калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із початковою зниженою функцією нирок. Слід бути обережними при застосуванні даної комбінації, особливо у пацієнтів похилого віку. До початку лікування пацієнтам необхідно компенсувати втрату рідини, а також регулярно контролювати функцію нирок як на початку терапії, так і в процесі лікування. Одночасне застосування, що потребує уваги Трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби (нейролептики): препарати цих класів посилюють антигіпертензивний ефект та збільшують ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект). Глюкокортикостероїди (ГКС), тетракозактид: зниження антигіпертензивного ефекту (затримка рідини та іонів натрію внаслідок дії кортикостероїдів). Інші гіпотензивні засоби: можливе посилення антигіпертензивного ефекту. Лікарські взаємодії для індапаміду Одночасне застосування, що потребує особливої ​​уваги Препарати, здатні викликати поліморфну ​​шлуночкову тахікардію типу "пірует": оскільки існує ризик розвитку гіпокаліємії, індапамід слід застосовувати з обережністю одночасно з лікарськими засобами, здатними викликати поліморфну ​​шлуночкову тахікардію типу "пірует", такими як антиаритмічні засоби класу IA (хінід гідрохінідин, дизопірамід) та класу III (аміодарон, дофетилід, ібутилід, бретілія тозилат, соталол), деякими нейролептиками (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензамідамид, ), іншими нейролептиками (пімозид), іншими препаратами, такими як беприділ, цизаприд, дифеманілу метилсульфат, еритроміцин для внутрішньовенного застосування, галофантрин, мізоластин, моксифлоксацин,пентамідин, спарфлоксацин, вінкамін для внутрішньовенного застосування, метадон, астемізол, терфенадин. Необхідно контролювати вміст калію в сироватці крові, щоб уникнути гіпокаліємії, при розвитку якої необхідно проводити її корекцію, контролювати інтервал QT на ЕКГ. Лікарські препарати, здатні викликати гіпокаліємію: амфотерицин В при внутрішньовенному введенні, глюко- та мінералокортикоїди (при системному призначенні), тетракозактид, проносні засоби, що стимулюють моторику кишечника: збільшення ризику розвитку гіпокаліємії (адитивний ефект). Необхідний контроль вмісту калію в плазмі крові, при необхідності – його корекція. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, які одночасно отримують серцеві глікозиди. Слід застосовувати проносні засоби, що не стимулюють моторику кишечника. Серцеві глікозиди: гіпокаліємія посилює токсичну дію серцевих глікозидів. При одночасному застосуванні індапаміду та серцевих глікозидів слід контролювати вміст калію у плазмі крові, показники ЕКГ та за необхідності коригувати терапію. Одночасне застосування, що потребує уваги Метформін: функціональна ниркова недостатність на фоні прийому діуретиків, особливо "петльових", при одночасному застосуванні з метформіном підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Не слід застосовувати метформін, якщо концентрація креатиніну у плазмі крові перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок. Йодмісткі контрастні засоби: у пацієнтів з гіповолемією на фоні терапії діуретичними засобами існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні контрастних речовин, що містять високі дози йоду. Перед застосуванням йодовмісних контрастних засобів слід заповнити ОЦК. Препарати, що містять солі кальцію: при одночасному застосуванні можливий розвиток гіперкальціємії внаслідок зниження виведення кальцію нирками. Циклоспорин: можливе підвищення концентрації креатиніну в плазмі без зміни концентрації циклоспорину в плазмі крові, навіть за відсутності вираженої втрати іонів натрію та дегідратації. Лікарські взаємодії для периндоприлу Дані клінічних випробувань показали, що подвійна блокада РААС внаслідок одночасного прийому інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням тільки одного препарату. , що впливає на РААС Одночасне застосування інгібіторів АПФ з АРА II у пацієнтів з діабетичною нефропатією протипоказане та не рекомендується у інших пацієнтів. Одночасне застосування протипоказане Аліскірен та лікарські препарати, що містять аліскірен: одночасне застосування інгібіторів АПФ з аліскіреном або препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з ЦД та/або помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (ШКФ менше 60 мл/хв/1,73 мм² площі поверхні тіла) протипоказано. та не рекомендується у інших пацієнтів. Інгібітори нейтральної ендопептидази: повідомлялося про підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та рацекадотрилу (інгібітор енкефалінази). При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з лікарськими препаратами, що містять сакубітрил (інгібітор неприлізину), зростає ризик розвитку ангіоневротичного набряку, через що одночасне застосування зазначених препаратів протипоказане. Інгібітори АПФ слід призначати не раніше ніж через 36 годин після відміни препаратів, що містять сакубітрил. Протипоказано призначення препаратів, що містять сакубітрил, пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, а також протягом 36 годин після відміни інгібіторів АПФ. Екстракорпоральні методи лікування: екстракорпоральні методи лікування із застосуванням деяких високопроточних мембран з негативно зарядженою поверхнею (наприклад, поліакрилонітрилових), такі як гемодіаліз або гемофільтрація, а також аферез ЛПНГ з використанням декстрану сульфату, протипоказані через збільшення ризику розвитку важких анафіл. Якщо пацієнту потрібні екстракорпоральні методи лікування, слід розглянути можливість використання іншого типу діалізної мембрани чи іншого класу гіпотензивних препаратів. Одночасне застосування не рекомендовано Калійзберігаючі діуретики (амілорид, спіронолактон, еплеренон, тріамтерен, як у монотерапії, так і у складі комбінованої терапії) та препарати калію: інгібітори АПФ зменшують втрату калію нирками, спричинену діуретиком. При одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ можливе підвищення вмісту калію в сироватці аж до летального результату. Якщо необхідне одночасне застосування інгібітору АПФ та вищевказаних препаратів (у разі підтвердженої гіпокаліємії), слід дотримуватись обережності та проводити регулярний контроль вмісту калію у плазмі крові та параметрів ЕКГ. Естрамустин: одночасне застосування може призвести до підвищення ризику побічних ефектів, таких як ангіоневротичний набряк. Одночасне застосування, що потребує особливої ​​уваги Гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо (похідні сульфонілсечовини) та інсулін: наведені нижче ефекти описані для каптоприлу та еналаприлу. Застосування інгібіторів АПФ може посилювати гіпоглікемічний ефект похідних сульфонілсечовини та інсуліну у пацієнтів із ЦД. Розвиток гіпоглікемії спостерігається дуже рідко (за рахунок підвищення толерантності до глюкози та зниження потреби в інсуліні). Одночасне застосування, що потребує уваги Гіпотензивні засоби та вазодилататори: одночасне застосування цих препаратів може посилювати антигіпертензивну дію периндоприлу. При одночасному призначенні з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами можливе додаткове зниження артеріального тиску. Алопуринол, цитостатичні та імунодепресивні засоби, глюкокортикостероїди (при системному застосуванні) та прокаїнамід: одночасне застосування з інгібіторами АПФ може збільшувати ризик розвитку лейкопенії. Препарати для загальної анестезії: одночасне застосування інгібіторів АПФ та засобів для проведення загальної анестезії може призводити до посилення антигіпертензивного ефекту. Діуретики (тіазидні та "петлеві"): застосування діуретиків у високих дозах може призводити до гіповолемії (за рахунок зменшення ОЦК), а додавання до терапії периндоприлу – до вираженого зниження артеріального тиску. Гліптин (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, віллдагліптин): при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ зростає ризик виникнення ангіоневротичного набряку внаслідок придушення активності дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) гліптином. Симпатоміметики: можуть послаблювати антигіпертензивний ефект АПФ. Препарати золота: при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, та внутрішньовенному введенні препарату золота (натрію ауротіомалат) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію шкіри обличчя, нудоту, блювання і виражене зниження АТ. Котримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм): одночасне застосування з інгібіторами АПФ може збільшувати ризик розвитку гіперкаліємії. Тканинні активатори плазміногену: в обсерваційних дослідженнях виявлено підвищену частоту розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ після застосування алтеплази для тромболітичної терапії ішемічного інсульту. Лікарські взаємодії для розувастатину Вплив застосування інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків: розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, зокрема ОАТР1В1 та BCRP. Одночасне застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатину в плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 2). Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину в середньому в 7 разів вище за значення, яке відзначається у здорових добровольців (див. таблицю 2). Одночасне застосування з розувастатином не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі крові. Застосування розувастатину протипоказане пацієнтам, які приймають циклоспорин. Одночасне застосування з розувастатином не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі крові. Інгібітори протеази: незважаючи на те, що точний механізм взаємодії не встановлений, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно підвищувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Одночасне застосування у здорових добровольців 10 мг розувастатину та комбінації двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) супроводжується підвищенням рівноважних AUС0-24 год) та Сmax розувастатину у 3 та 7 разів, відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе лише після ретельної корекції дози розувастатину на підставі очікуваного збільшення його експозиції (див. таблицю 2). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення Сmax та AUC розувастатину у плазмі крові у 2 рази. Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, але можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати, а також нікотинова кислота в ліпідзнижуючих дозах (більше 1 г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопати. монотерапії. У таких пацієнтів терапія має починатись з дози 5 мг. Одночасне застосування фібратів та розувастатину у добовій дозі 30 мг та 40 мг протипоказано. Езетиміб: одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетімібу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією у 1-2 рази (див. таблицю 2). Не можна виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимибом, що виявляється збільшенням ризику розвитку небажаних реакцій. Антациди: одночасне застосування розувастатину та антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUС0-t) розувастатину на 20% та його Сmax на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається застосуванням еритроміцину. Ізоферменти системи цитохрому Р450: результати досліджень, які проводяться в умовах in vivo та in vitro, показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цієї системи ізоферменту. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів системи цитохрому Р450. Клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4) не відзначено. Взаємодії з лікарськими засобами, які вимагають корекції дози розувастатину (див. таблицю 2): дозу розувастатину слід коригувати за необхідності його одночасного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію розувастатину. Якщо очікується збільшення експозиції у 2 рази та більше, початкова доза розувастатину має становити 5 мг 1 раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу розувастатину, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють із розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції у 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 2. Вплив супутньої терапії на експозицію розувастатину (показники AUC наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим супутньої терапії Режим прийому розувастатину Зміна AUC розувастатину* Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 місяців 10 мг 1 раз на добу, 10 днів Збільшення у 7,1 рази Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу, 14 днів 5 мг одноразово Збільшення у 3,8 рази Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг одноразово Збільшення у 3,1 рази Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,8 рази Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово Збільшення у 2,7 рази Омбітавір 25 мг/парітапревір 150 мг/Рітонавір 100 мг 1 раз на добу/дасабувір 400 мг 2 рази на добу, 14 днів 5 мг одноразово Збільшення у 2,6 рази Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг 1 раз на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,3 рази Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів 5 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,2 рази Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,1 рази Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Збільшення у 1,9 рази Клопідогрів 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 години 20 мг одноразово Збільшення вдвічі Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,6 рази Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 1,5 рази Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Дронедарон 400 мг 2 рази на добу Немає даних Збільшення у 1,4 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг одноразово **Збільшення в 1,4 рази Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів **Збільшення в 1,2 рази Фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг одноразово Без змін Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів Без змін Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг одноразово Без змін Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів Без змін Рифампіцин 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг одноразово Без змін Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Без змін Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг одноразово Без змін Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Зниження на 20% Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг одноразово Зниження на 47% * Дані, представлені як кратні зміни, являють собою просте співвідношення між одночасним застосуванням та застосуванням тільки розувастатину. Дані, представлені як зміни у %, являють собою різницю у % одночасного застосування порівняно із застосуванням одного лише розувастатину. ** Було проведено кілька досліджень з вивчення взаємодії різних доз розувастатину, у таблиці зазначено найбільш значну зміну. Вплив застосування розувастатину на інші препарати Антагоністи вітаміну К: як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок терапії розувастатином або збільшення його дози у пацієнтів, які приймають одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інші антикоагулянти кумаринового ряду), може призводити до збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Скасування розувастатину або зниження його дози може спричинити зменшення МНО. У разі рекомендується контроль МНО. Контрацептиви для внутрішнього застосування/замісна гормональна терапія (ЗГТ) Одночасне застосування розувастатину та контрацептивів для прийому внутрішньо збільшує AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення концентрації у плазмі крові має враховуватися при доборі дози гормональних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування розувастатину та ЗГТ відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні цієї комбінації. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтами. Інші лікарські засоби Дігоксин: клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином не очікується. Фузидова кислота: ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може бути підвищений при одночасному застосуванні фузидової кислоти системної дії та статинів. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний або обидва варіанти) не встановлений. Були отримані повідомлення про рабдоміоліз (у тому числі зі смертельними наслідками) у пацієнтів, які отримують цю комбінацію. За необхідності одночасного застосування слід припинити прийом розувастатину на період терапії фузидовою кислотою.Спосіб застосування та дозиВсередину, по 1 таблетці 1 раз на добу, переважно вранці, перед їдою. Комбінований препарат із фіксованими дозами не підходить для початкової терапії. При переході на лікування препаратом Роксатензінду необхідно досягти адекватного контролю стану пацієнта при одночасному прийомі постійних доз монопрепаратів. Доза препарату Роксатензінду повинна визначатися дозами монопрепаратів, що входять до складу фіксованої комбінації в момент переходу. Якщо потрібна зміна дози однієї з діючих речовин у складі фіксованого комбінованого препарату (наприклад, у зв'язку з новодіагностованим захворюванням, зміною стану пацієнта або лікарською взаємодією), необхідний індивідуальний підбір доз окремих компонентів. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку нормативний показник концентрації креатиніну в плазмі повинен бути скоригований з урахуванням віку, ваги та статі. Перед початком прийому препарату необхідно оцінити функціональну активність нирок та ступінь зниження артеріального тиску. Порушення функції нирок У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК У пацієнтів із КК У пацієнтів з КК 60 мл/хв корекції дози не потрібне. На тлі терапії необхідно регулярно контролювати концентрацію креатиніну та вміст калію у сироватці крові. Порушення функції печінки Препарат Роксатенз-інду протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю та пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. При помірно вираженій печінковій недостатності корекція дози не потрібна. У пацієнтів із печінковою недостатністю 7 балів та нижче за шкалою Чайлд-П'ю не виявлено збільшення системної експозиції розувастатину. Однак у пацієнтів із печінковою недостатністю 8-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення системної експозиції. Таких пацієнтів слід оцінити функцію нирок. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із печінковою недостатністю вище 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Етнічні групи У пацієнтів монголоїдної раси відмічено збільшення системної експозиції розувастатину. Генетичний поліморфізм Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину. Пацієнтам, які мають такі типи поліморфізму, рекомендується застосовувати нижчі добові дози розувастатину. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 та BCRP). При одночасному застосуванні розувастатину з деякими лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію розувастатину у плазмі підвищуватиметься ризик розвитку міопатії (включаючи рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість застосування альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому розувастатину. За необхідності застосування зазначених вище препаратів слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії розувастатином та розглянути можливість корекції його дози. Діти Безпека та ефективність застосування препарату Роксатенз-інду у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Застосування препарату Роксатенз-інду протипоказане у пацієнтів віком до 18 років.ПередозуванняСимптоми Найімовірніший симптом передозування - виражене зниження артеріального тиску, іноді у поєднанні з нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості та олігурією, яка може прогресувати до анурії (внаслідок гіповолемії). Також можуть виникати електролітні порушення (гіпонатріємія, гіпокаліємія). Лікування Спеціального лікування у разі передозування немає. У разі передозування пацієнту показано симптоматичне лікування та замісну терапію за необхідності. Заходи невідкладної допомоги спрямовані на видалення препарату із ШКТ: промивання шлунка та/або прийом активованого вугілля з подальшим відновленням водно-електролітного балансу. При вираженому зниженні артеріального тиску слід укласти пацієнта з підвищеним положенням нижніх кінцівок, за необхідності провести корекцію гіповолемії (наприклад, внутрішньовенна інфузія 0,9% розчину натрію хлориду). Необхідний контроль функції печінки та сироваткової активності КФК. Периндоприлат, активний метаболіт периндоприлу, видаляється за допомогою гемодіалізу. Ефективність гемодіалізу для розувастатину є малоймовірною.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРоксатенз-інду Порушення функції нирок У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК У пацієнтів із КК У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без попереднього порушення функції нирок на фоні терапії можуть з'явитися лабораторні ознаки функціональної ниркової недостатності. У цьому випадку лікування препаратом слід припинити. Надалі можна відновити комбіновану терапію, використовуючи низькі дози комбінації периндоприлу та індапаміду, або застосовувати ці препарати окремо. Таким пацієнтам необхідний регулярний контроль вмісту калію та концентрації креатиніну у сироватці крові через 2 тижні після початку терапії та надалі кожні 2 місяці. Розвиток ниркової недостатності частіше відбувається у пацієнтів з тяжкою ХСН або вихідним порушенням ниркової функції, у тому числі при стенозі ниркової артерії. У пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки застосування не рекомендується. У пацієнтів, які отримували високі дози розувастатину (зокрема 40 мг/добу), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка виявлялася за допомогою тест-смужок та у більшості випадків була періодичною або короткочасною. Така протеїнурія не свідчить про гостре захворювання або прогресування супутнього захворювання нирок. Пацієнти похилого віку Перед початком прийому препарату необхідно оцінити функціональну активність нирок та вміст калію у плазмі. На початку терапії дозу препарату підбирають, враховуючи ступінь зниження АТ, особливо у разі зниження ОЦК та втрати електролітів, що дозволяє уникнути різкого зниження АТ. Цукровий діабет У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують гіпоглікемічні засоби для внутрішнього застосування або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ необхідний регулярний контроль концентрації глюкози в плазмі крові. Необхідно контролювати концентрацію глюкози в крові у пацієнтів із ЦД, особливо при низькому вмісті калію в плазмі. Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим рівнем ризику розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть призвести до рівня гіперглікемії, при якому доцільно розпочинати лікування цукрового діабету. Тим не менш, цей ризик переважується на користь зниження ризику для судин при використанні статинів, і тому не повинен бути причиною припинення лікування статинами. Пацієнти групи ризику (концентрація глюкози в крові натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищена концентрація тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі) повинні бути під наглядом як клінічним, так і біохімічним відповідно до національних рекомендацій. За даними дослідження JUPITER загальна частота цукрового діабету склала 2,8% у групі розувастатину та 2,3% - у групі плацебо, в основному у пацієнтів з концентрацією глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л. Періндоприл/Індапамід Літій Одночасне застосування комбінації периндоприлу та індапаміду з препаратами літію не рекомендується. Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу У пацієнтів із гіпонатріємією (особливо зі стенозом ниркової артерії, у тому числі двостороннім) є ризик раптового розвитку артеріальної гіпотензії. Тому слід звертати увагу на можливі симптоми зневоднення та зниження вмісту електролітів у плазмі крові, наприклад, після діареї або блювання. Таким пацієнтам необхідний регулярний контроль вмісту електролітів плазми. При вираженій артеріальній гіпотензії може знадобитися внутрішньовенне введення 0,9% розчину натрію хлориду. Транзиторна артеріальна гіпотензія є протипоказанням для продовження терапії. Після відновлення ОЦК та АТ можна відновити терапію, використовуючи низькі дози комбінації периндоприлу та індапаміду, або лише один із препаратів. Реноваскулярна гіпертензія У пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки на фоні терапії інгібіторами АПФ зростає ризик розвитку артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Прийом діуретиків може бути додатковим фактором ризику. Погіршення функції нирок може спостерігатися вже при незначній зміні концентрації креатиніну в плазмі навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії. Методом лікування реноваскулярної гіпертензії є реваскуляризація. Тим не менш, застосування інгібіторів АПФ може бути ефективним у пацієнтів з реноваскулярною гіпертензією, як очікують на хірургічне втручання, так і при неможливості його проведення. У пацієнтів з діагностованим або передбачуваним стенозом ниркової артерії лікування індапамідом/периндоприлом слід розпочинати в умовах стаціонару. Ризик артеріальної гіпотензії та/або ниркової недостатності (у пацієнтів із ХСН, порушеннями водно-електролітного балансу тощо) При деяких патологічних станах може відзначатися значна активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), особливо при вираженій гіповолемії та зниженні вмісту електролітів плазми крові (на фоні дієти без солі або тривалого прийому діуретиків), у пацієнтів з початково низьким АТ, стенозом ниркових артерій, ХСН або цирозом печінки з набряками та асцитом. Застосування інгібіторів АПФ викликає блокаду РААС і тому може супроводжуватися різким зниженням артеріального тиску та/або підвищенням концентрації креатиніну в плазмі, що свідчить про розвиток функціональної ниркової недостатності. Ці явища частіше спостерігаються прийому першої дози препарату або протягом перших двох тижнів терапії. Іноді ці стани розвиваються гостро та інші терміни терапії. У таких випадках при відновленні терапії рекомендується застосовувати комбінацію периндоприлу та індапаміду у нижчій дозі і потім поступово збільшувати дозу. Серцева недостатність/важка серцева недостатність У пацієнтів з ХСН (IV функціональний клас за класифікацією NYHA) та пацієнтів із ЦД 1 типу (небезпека спонтанного збільшення вмісту іонів калію) лікування має починатися з нижчих доз комбінації периндоприлу та індапаміду та під ретельним лікарським контролем. Пацієнти з АГ та ІХС не повинні припиняти прийом бета-адреноблокаторів, комбінацію периндоприлу та індапаміду необхідно застосовувати спільно з бета-адреноблокаторами. Печінкова недостатність В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности "печеночных" ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом. При наличии нарушений функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата. Индапамид Фоточувствительность На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей. Содержание натрия в плазме крови До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови. Любой диуретический препарат может вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны). Содержание калия в плазме крови Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии. Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Удлинение интервала QT К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль начала терапии. При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Содержание кальция в плазме крови Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств. Диуретические средства и функция почек Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта: КК = (140 - возраст) х вес/0,814 х концентрация креатинина в плазме крови, где: возраст указан в годах, вес - в кг, концентрация креатинина - в мкмоль/л. Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0,85. В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться. Мочевая кислота У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры. Спортсмены Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля. Острая близорукость и вторичная острая закрытоугольная глаукома Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо, как можно быстрее, отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе. Периндоприл Калийсберегающие диуретики и препараты калия Как правило, одновременное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется. Двойная блокада РААС Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением; функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу. Повышенная чувствительность/ангионевротический отек На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проведение соответствующей терапии, например, ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы. В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне Cl-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника. Ингибиторы mTOR У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений). Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям при проведении десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Развития подобных реакций можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации. Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза. Гемодиализ В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы. Первичный гиперальдостеронизм Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется. Беременность Применение ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и при необходимости назначить альтернативную гипотензивную терапию. Кашель На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен. Хирургическое вмешательство/общая анестезия Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства. Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка. Атеросклероз Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата. Гиперкалиемия На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сутки, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Этнические различия Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови. Розувастатин Влияние на опорно-двигательный аппарат При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сутки. Определение активности КФК Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы). Интерстициальное заболевание легких При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Перед началом терапии В зависимости от суточной дозы розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза или применение препарата противопоказано. К таким факторам относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе); миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови; одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию начинать нельзя. В период терапии препаратом Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина. По данным клинических исследований признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками. При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 мг/сутки и 40 мг/сутки противопоказан для комбинированной терапии с фибратами. В связи с увеличением риска рабдомиолиза розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином. Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача. Ингибиторы протеазы У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, отмечалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения концентрации липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется пока не отрегулирована доза розувастатина. Этнические различия В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, но у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводились. Однако учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин может влиять на эти способности. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения. В результате способность управлять транспортными средствами или другими механизмами может быть снижена.Условия храненияПри комнатной температуреУсловия отпуска из аптекПо рецептуВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули з таблетками - 1 капс. Таблетка, що містить розувастатин - 1 таб. Розувастатин цинку (що відповідає розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), 10,68 мг (10,00 мг), 21,36 мг (20,00 мг); Допоміжні речовини: Целюлоза кремнієва мікрокристалічна* 68,71 мг, 63,33 мг, 126,67 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний 0,06 мг, 0,11 мг, 0,22 мг; стеарат магнію 0,89 мг, 0,88 мг, 1,75 мг; Склад целюлози кремнієвої мікрокристалічної: целюлоза мікрокристалічна 98,0%, діоксид кремнію колоїдний безводний 2,0%. Таблетка, що містить 10 мг езетимибу - 1 таб. Езетиміб 10,00 мг; Допоміжні речовини: повідон К-25 5,00 мг, натрію кроскармелоза 19,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 30,30 мг, манітол 30,30 мг, натрію лаурилсульфат 4,40 мг, гіпоролоза 10,00 мг, маг мг. Тверда желатинова капсула 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг - 1 капс. Основа капсули/кришка капсули: Барвник заліза оксид червоний (Е172) -/-, -/0,16%; барвник заліза оксид жовтий (Е172) 0,18%/0,18%, 0,18%/0,30%; титану діоксид (Е171) 1,00%/1,00%, 1,00%/1,30%; желатин до 100%/до 100%, до 100%/до 100% відповідно. Тверда желатинова капсула 5 мг +10 мг - 1 капс. Барвник заліза оксид жовтий (Е172) -/0,18%; титану діоксид (Е171) 2,00%/1,00%; желатин до 100%/до 100%. Капсули, 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг та 20 мг+10 мг. По 10 капсул у блістері з комбінованої плівки "cold" (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга. 3, 6 або 9 блістерів у картонній пачці разом з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиКапсули 5 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою білого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 5 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 595 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 10 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 10 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 596 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 20 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою світло-коричневого з рожевим відтінком кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 20 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 597 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА-редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Розувастатин Максимальна концентрація розувастатину в плазмі (Сmах) досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму холестерину-ЛПНЩ. Об'єм розподілу (Vd) розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Езетіміб Після прийому внутрішньо езетимиб швидко всмоктується та інтенсивно метаболізується у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації у фармакологічно активний фенольний глюкоронід (езетимиб-глюкуронід). Стах езетимиб-глюкуроніда спостерігається через 1-2 години, езетимиба - через 4-12 годин. Абсолютна біодоступність езетимибу не може бути визначена, оскільки ця речовина практично нерозчинна в жодному з водних розчинників, що використовуються для приготування розчинів для ін'єкцій. Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливав на біодоступність езетимибу при вживанні у вигляді таблеток по 10 мг. Езетимиб можна застосовувати незалежно від часу їди. Езетеміб та езетимиб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99,7% та 88-92% відповідно. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимибу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням площі під кривою "концентрація-час" (AUC) розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Метаболізм Розувастатин Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ізоферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметил та лактонові метаболіти. N-десметил приблизно на 50% менш активний за розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно не активні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Езетіміб Метаболізм езетимибу відбувається головним чином у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Езетимиб мінімально піддається окисному метаболізму (реакція І фази). Езетиміб та езетимиб-глюкуронід (основні похідні езетимибу, що визначаються у плазмі крові) становлять 10-20% та 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимибу у плазмі крові. Езетиміб та езетіміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (Т1/2) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години. Виведення Розувастатин Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий Т1/2 становить приблизно 19 годин. Т1/2 не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник ХС, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Езетіміб Після прийому внутрішньо 20 мг езетимибу, міченого 14С, у плазмі було виявлено 93% сумарного езетимибу (езетимиб + езетимиб-глюкуронід) від загального рівня радіоактивних продуктів. Протягом 10 днів приблизно 78% прийнятих радіоактивних продуктів було виведено через кишечник із жовчю, 11% – через нирки. Через 48 годин радіоактивних продуктів у плазмі крові виявлено не було. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вік та стать Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний дітям та підліткам до 18 років. Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Фармакокінетичні показники езетимибу були однакові у дітей старше 6 років та дорослих. Фармакокінетичні дані для дітей віком до 6 років відсутні. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові приблизно в 2 рази вище, ніж у молодих (від 18 до 45 років). Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки були зіставні у літніх і молодших пацієнтів, які отримували езетимиб. Для пацієнтів похилого віку підбір дози препарату не потрібен. Концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові трохи вища у жінок (менше 20%), ніж у чоловіків. Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ та профіль безпеки однакові у чоловіків та жінок, які приймають езетимиб. Тому для пацієнтів чоловічої чи жіночої статі підбір дози препарату не потрібний. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани площі під кривою "концентрація-час" (AUC) та Сmах розувастатину у пацієнтів азіатської національності (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з європейцями; у індійських пацієнтів показано збільшення медіани AUC та Сmах у 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилу істотно не змінюється. У пацієнтів із вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК)) Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (n=8; КК не більше 30 мл/хв/1,73 м2), значення AUC сумарного езетимибу збільшилося приблизно в 1,5 рази порівняно зі здоровими добровольцями та (n=9). Цей результат не є клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок добір препарату не потрібен. У пацієнта після трансплантації нирки, що отримував комплексну терапію, включаючи циклоспорин, значення AUC сумарного езетимибу збільшилося у 12 разів. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності (з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю) не виявлено збільшення Т1/2 розувастатину. У двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення Т1/2 принаймні у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг середнє значення AUC сумарного езетимибу було в 1,7 разу більшим у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні застосування езетимибу в дозі 10 мг на добу за участю пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середнє значення AUC сумарного езетимибу збільшувалося в 4 рази на 1-й та 14-й день. проти здоровими добровольцями. Для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату не потрібна. Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетимибу невідомі, езетимиб не рекомендований пацієнтам з помірним та тяжким ступенем (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінкової недостатності. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, пов'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпетид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCО1B1 (ОАТР1В1) с.521CC та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCО1B1 с.521TT та ABC .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередник холестерину (ХС). Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез ХС та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Езетіміб Езетиміб є представником нового класу гіполіпідемічних засобів, які селективно пригнічують абсорбцію ХС та деяких рослинних стеролів у кишечнику. Фармакодинаміка Розувастатин Розувастатин знижує підвищені концентрації ХС-ЛПНЩ, загального ХС та тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію ХС-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (Апо В), ХС ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС-неЛП) ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну AI (Апо AI) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ співвідношення Апо В/Апо AI. Терапевтичний ефект розвивається протягом тижня після початку лікування. За 2 тижні терапії ефективність досягає рівня, що становить 90% максимально можливого. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП Апо В Апо AI Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у пацієнтів з гіпертригліцеридемією (тип IIb та IV за класифікацією Фредріксона) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 Клінічна ефективність Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за класифікацією Фредріксона (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували розувастатин у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). . Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо концентрації ТГ та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо концентрації ХС-ЛПЗЗ. Езетіміб Езетиміб ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимибу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимибу є транспортний білок Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), відповідальний за всмоктування у кишечнику ХС та фітостеролів. Езетиміб локалізується в щітковій облямівці тонкого кишечника і перешкоджає всмоктування холестерину, що призводить до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються запаси холестерину в печінці і посилюється виведення холестерину з крові. Езетиміб не посилює екскрецію жовчних кислот (на відміну від секвестрантів жовчних кислот) та не інгібує синтез ХС у печінці (на відміну від статинів). Статини знижують синтез холестерину в печінці. При одночасному застосуванні препарати цих двох груп забезпечують додаткове зниження концентрації холестерину. Езетиміб, що застосовується одночасно зі статинами, знижує концентрацію загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ХС-неЛПЗП та ТГ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолестеринемією більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються у монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує концентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ (розраховується як різниця між концентраціями загального ХС та ХС-ЛПВЩ), а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолесом більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються в монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує конецентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів зі змішаною гіперхолестеринемією. Клінічні дослідження показали, що підвищені концентрації загального холестерину, холестерину-ЛПНГ і Апо В (головного білкового компонента ЛПНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу. Крім того, знижена концентрація ХС-ЛПЗЩ асоціюється з розвитком атеросклерозу. Результати епідеміологічних досліджень показали, що серцево-судинна захворюваність і смертність знаходяться у прямій залежності від концентрацій загального ХС та ХС-ЛПНЩ та у зворотній залежності від концентрації ХС-ЛПВЩ. Як і ЛПНГ, ліпопротеїни, багаті на ХС та ТГ, включаючи ЛПДНЩ, ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП) та реманти, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Для визначення селективності езетимибу щодо інгібування всмоктування холестерину була проведена серія доклінічних досліджень. Езетиміб інгібував всмоктування [|4С]-ХС і не впливав на всмоктування ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А та D. Спільне застосування розувастатину та езетимибу Додавання езетимибу до стабільної дози розувастатину 5 мг або 10 мг призводило до більш вираженого зниження концентрації ХС-ЛПНГ порівняно з подвоєнням дози розувастатину до 10 мг або до 20 мг. Езетиміб + розувастатин 5 мг знижували концентрацію ХС-ЛПНГ більшою мірою, ніж розувастатин 10 мг. Вивчалася ефективність та безпека застосування розувастатину 40 мг у монотерапії та при комбінації з езетимибом 10 мг у пацієнтів з високим ризиком ішемічної хвороби серця (ІХС). Значно більше пацієнтів, які отримували комбінацію розувастатинезетимиб, порівняно з монотерапією розувастатином 40 мг, досягли цільового рівня концентрації ХС-ЛПНГ1. Розувастатин 40 мг ефективно покращував атерогенний ліпідний профіль у цій групі пацієнтів високого ризику. Діти та підлітки Європейське агентство лікарських засобів видало дозвіл не представляти результати клінічних досліджень комбінації розувастатин + езетимиб за всіма віковими підгрупами дітей та підлітків у лікуванні підвищеної концентрації холестерину.Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія Препарат Розуліп® Плюс показаний на додаток до дієти пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (за винятком гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії). Розуліп® Плюс призначається як замісна терапія пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину, езетимибу або до будь-якого з компонентів/допоміжних речовин у складі препарату; Захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (> 3х верхніх меж норми (ВГН)); Помірна та важка ступінь печінкової недостатності (7-9 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю); Одночасний прийом циклоспорину; У жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність надійних методів контрацепції у жінок із збереженою репродуктивною функцією; Тяжкі порушення функції нирок (КК Міопатія; схильність до розвитку міотоксичних ускладнень; Діти та підлітки до 18 років. З обережністю Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації розувастатину; расова приналежність (азіатська раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або водно-електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Слід бути обережними при одночасному застосуванні з непрямими антикоагулянтами (включаючи варфарин і флуїндіон). Пацієнти, які приймають одночасно езетимиб та фенофібрат, повинні знати про можливий ризик розвитку захворювань жовчного міхура. Діти та підлітки Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей віком до 18 років ще не встановлена, тому застосування цього препарату не рекомендується у пацієнтів цієї вікової групи. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані та досвід застосування препарату у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяПрепарат Розуліп® Плюс протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати надійні методи контрацепції. Вагітність Оскільки ХС та продукти біосинтезу ХС важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі діагностування вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Відсутні клінічні дані щодо застосування езетимибу під час вагітності. Дослідження езетимибу на тваринах не виявили прямих або опосередкованих несприятливих ефектів щодо вагітності, розвитку ембріона/плода, пологів та постнатального розвитку. При введенні вагітним щурам езетимибу у комбінації з ловастатином, симвастатином, правастатином або аторвастатином тератогенних ефектів не спостерігалося. При введенні вагітним кролицям з невеликою частотою спостерігалися дефекти розвитку скелета у плода. Клінічних даних щодо застосування езетимибу при вагітності немає, тому слід бути обережним при призначенні препарату вагітним жінкам. У разі настання вагітності прийом препарату має бути припинено. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах було виявлено, що езетимиб виділяється із молоком. Даних про виділення розувастатину та езетимибу з грудним молоком у жінок немає, тому в період грудного вигодовування прийом препарату необхідно припинити. Фертильність Відсутні клінічні дані про ефект езетимибу на фертильність людини. Езетиміб не впливає на фертильність самців та самок щурів.Побічна діяРезюме профілю безпеки Небажані реакції, що спостерігаються при прийомі розувастатину, зазвичай виражені незначно та проходять самостійно. За даними контрольованих клінічних досліджень, менше 4% пацієнтів, які отримували розувастатин, вибули з досліджень внаслідок розвитку небажаних реакцій. У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів 2396 пацієнтів отримували езетимиб у дозі 10 мг на добу як монотерапію, 11 308 пацієнтів – у комбінації зі статином та 185 пацієнтів – у комбінації з фенофібратом. Небажані реакції були помірними та оборотними. Загальна частота виникнення побічних ефектів, а також % пацієнтів, які вибули з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій, у групах, які отримували езетимиб та плацебо, були подібними. За наявними даними, у клінічних дослідженнях 1200 пацієнтів отримували комбіноване лікування розувастатином та езетимибом. За літературними даними у пацієнтів з гіперхолестеринемією найчастішими небажаними явищами, пов'язаними з комбінацією розувастатинезетимиб, було підвищення активності "печінкових" трансаміназ, шлунково-кишкові розлади та біль у м'язах. Це відомі побічні ефекти даних діючих речовин. Проте, з погляду побічних ефектів, не можна повністю виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимибом. Табличний перелік небажаних реакцій Частота виникнення небажаних явищ представлена ​​таким чином: Часто (>1/100, <1/10); Нечасто (>1/1000, <1/100); Рідко (>1/10000, <1/1000); Дуже рідко (< 1/10 000), Частота невідома (не можна визначити на підставі наявних даних). Класи системи органів, MedDRA Часто Не часто Рідко Дуже рідко Невідомо Порушення з боку крові та лімфатичної системи тромбоцитопенія2 тромбоцитопенія5 Порушення з боку імунної системи реакції підвищеної чутливості, у тому числі набряк Квінке2 підвищена чутливість (у тому числі шкірні висипання, кропив'янка, анафілаксія та набряк Квінке)5 Порушення з боку ендокринної системи цукровий діабет1,2 Порушення з боку обміну речовин та харчування зниження апетиту3 Порушення психіки депресія2,5 Порушення з боку нервової системи головний біль2,4, запаморочення2 парестезія4 полінейропатія2, втрата пам'яті2 периферична нейропатія2 порушення сну (у тому числі безсоння та нічні кошмари)2, запаморочення5; парестезія5 Порушення з боку судин припливи3; підвищення артеріального тиску3 Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. кашель3 кашель2, задишка2,5 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту запор2, нудота2, біль у животі2,3, діарея3; метеоризм3 диспепсія3; гастроезофагеальна рефлюксна болезнь3; нудота3 сухість у роті4; гастрит4 панкреатит2 діарея2, панкреатит5; запор5 Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів підвищення активності печінкових трансамназ2 жовтяниця2, гепатит2 гепатит5, холелітіаз5, холецистит5, Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин свербіж шкіри 2,4, шкірний висип 2,4, кропив'янка 2,4 синдром Стівенса-Джонсона2 багатоформна еритема5 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини міалгія2,4 артралгія3; м'язові спазми3; біль у шиї3; біль у спині4; м'язова слабость4; біль у кінцівках4 міопатія (включаючи міозит)2, рабдоміоліз2 артралгія2 імуно-опосередкована некротизуюча міопатія2, ураження сухожиль, іноді з їх розривом2, міалгія5; міопатія та рабдоміоліз5 Порушення з боку нирок та сечових шляхів гематурія2 Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз гінекомастія2 Загальні розлади та порушення у місці введення астенія2, стомлюваність3 біль у грудній клітці3, біль3 астенія4; периферичні набряки4 периферичні набряки2, астенія5 Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT)4 підвищення активності-АЛТ та/або ACT3; креатинфосфокінази (КФК)3; γ-глутаміл-трансферзи (ГГТ)3; відхилення біохімічних показників функції печінки3 1 Для розувастатину частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (концентрація глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, артеріальна гіпертензія (АГ) в анамнезі). 2 Профіль небажаних реакцій для розувастатину, заснований на даних клінічних досліджень та широкого постреєстраційного застосування. 3 Небажані реакції при монотерапії езетимибом. (n=2396), відзначалися з більшою частотою, ніж прийому плацебо (n=1159) 4 Небажані реакції при спільному прийомі езетимибу зі статином (n=11308), відзначалися з більшою частотою, ніж при прийомі одного статину (N=9361). 5 Додаткові небажані реакції прийому езетимибу в пострегистрационном періоді. Оскільки ці небажані явища виявлені виходячи з спонтанних повідомлень, частота цих явищ невідома і може бути розрахована. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази частота небажаних лікарських реакцій має тенденцію до дозозалежності. Дія на нирки: У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу протеїнурії, що визначалася експрес-методом та переважно мала канальцеву природу. Зміна протеїнурії з "-/сліди" вихідно до "++" і більше відзначали У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу гематурії. Дані клінічних досліджень показують низьку частоту цього явища. Дія на скелетну мускулатуру: У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, особливо дозами >20 мг на добу, відзначали дію на скелетну мускулатуру, наприклад, міалгії, міопатію (у тому числі міозит) і, в окремих випадках, рабдоміоліз, з розвитком гострої ниркової недостатності чи без такої. У пацієнтів, які брали розувастатин, також відзначали дозозалежне підвищення активності КФК. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. У разі підвищення активності КФК (5 ВГН) слід перервати лікування. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначали дозозалежне підвищення активності трансаміназ. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. При застосуванні деяких статинів відзначали такі небажані явища: Порушення статевої функції; У виняткових випадках – інтерстиціальні захворювання легень (особливо при тривалій терапії). Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) та нирок при прийомі 40 мг розувастатину на добу. Також повідомлялося про гіперглікемію та підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Лабораторні показники У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії частота клінічно значущого підвищення активності трансаміназ сироватки (АЛТ та/або ACT ≥3 ВГН) була подібною до груп езетимибу (0,5%) та плацебо (0,3%). У дослідженнях комбінації препаратів частота підвищення становила 1,3% у пацієнтів, які приймали езетимиб + статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали лише статин. Ці епізоди підвищення зазвичай були безсимптомними, не були асоційовані з холестазом, і значення активності трансаміназ поверталися до вихідних після припинення лікування або на фоні лікування. У клінічних дослідженнях підвищення активності КФК >10 ВГН відзначалося у 4 із 1674 (0,2%) пацієнтів, які приймали тільки езетимиб, у 1 із 786 (0,1%) пацієнтів, які отримували плацебо, у 1 із 917 пацієнтів (0,1 %), які приймали езетимиб + статин, та у 4 з 929 пацієнтів (0,4%), які приймали лише статин. Порівняно з відповідною контрольною групою (плацебо або монотерапія статином) прийом езетимибу не був асоційований з підвищенням частоти міопатії або рабдоміолізу. Пацієнти дитячого віку Безпека та ефективність препарату Розуліп® Плюс у осіб віком до 18 років не встановлені. Розувастатин: У 52-тижневому клінічному дослідженні розувастатину епізоди підвищення активності КФК >10 ВГН та симптоми з боку м'язової тканини після фізичного навантаження найчастіше відзначали у дітей та підлітків у порівнянні з частотою у дорослих пацієнтів. В іншому профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих. Езетіміб: Діти та підлітки віком від 6 до 17 років У дослідженні за участю дітей віком 6-10 років зі спадковою гетерозиготною або не спадковою гіперхолестеринемією (n = 138) спостерігалося підвищення активності ACT та/або АЛТ (≥ 3 х ВГН) у 1,1% пацієнтів (1 пацієнт), які отримували езетимиб та у 0%, які отримували плацебо. Не спостерігалося підвищення активності КФК (≥10 ВГН) або випадків міопатії. В окремому дослідженні за участю підлітків (10-17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248) епізоди підвищення АЛТ та/або ACT (>3 ВГН) відзначали у 3% пацієнтів (4 особи), які приймали езетимиб та симвастатин, порівняно з 2% (2 особи) у групі монотерапії симвастатином. Що стосується підвищення КФК ≥ 10 ВГН, ці значення склали відповідно 2% (2 особи) та 0%. Випадків міопатії не відзначали. Дані дослідження не підходили порівняння рідкісних небажаних лікарських реакцій. Повідомлення про передбачувані небажані реакції Надання даних про передбачувані небажані реакції препарату є дуже важливим моментом, що дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/корисність лікарського засобу. Медичним працівникам слід надавати інформацію про будь-які передбачувані несприятливі реакції за вказаними в кінці інструкції контактами, а також через національну систему збору інформації.Взаємодія з лікарськими засобамиПротипоказання Циклоспорин: При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому у 7 разів вищими порівняно зі значеннями у здорових добровольців. Така комбінація не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі. Спільне застосування препарату Розуліп® Плюс та циклоспорину протипоказане. У дослідженні, яке проводилося у восьми пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, з КК >50 мл/хв при прийомі постійної дози циклоспорину, одноразовий прийом 10 мг езетимибу приводив до підвищення середнього значення AUC езетимибу в 3,4 рази (від 2,3 до 7, 9 разів) порівняно з AUC у здоровій популяції з іншого дослідження (контроль), яка отримувала лише езетимиб (n=17). В іншому дослідженні пацієнт після трансплантації нирки, з тяжкою нирковою недостатністю, отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів. У цього пацієнта відзначали підвищення системного впливу езетимибу у 12 разів у порівнянні з контрольними учасниками, які приймали лише езетимиб. У двоетапному перехресному дослідженні, що проводилося у дванадцяти здорових учасників, щоденний прийом 20 мг езетимибу протягом 8 днів + одноразовий прийом 100 мг циклоспорину на день призводив до підвищення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон значень: від зниження на 10% підвищення на 51%) порівняно з одноразовим прийомом лише 100 мг циклоспорину. Контрольованих досліджень впливу спільного прийому езетимибу та циклоспорину на дію останнього у пацієнтів після трансплантації нирки не проводили. Нерекомендовані комбінації Інгібітори протеази: Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеаз може призводити до значного підвищення системного впливу розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики спільний прийом 10 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеаз (атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг) здоровими добровольцями був асоційований з підвищенням AUC розувастатину приблизно втричі, а Сmах – приблизно в сім разів. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеаз можливе лише після ретельної оцінки доз розувастатину, скоригованих на підставі очікуваного збільшення впливу розувастатину. Ця комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати лише після підбору відповідного дозування розувастатину або обох компонентів. Інгібітори білків-транспортерів Розувастатин є субстратом деяких білків-переносників, у тому числі для транспортера захоплення клітинами печінки ОАТР1В1 та для транспортера виведення BCRP. Одночасне застосування Розуліп® Плюс та лікарських засобів, що інгібують дані білки-транспортери, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі та до підвищення ризику міопатії. Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до 2-кратного збільшення Сmах та AUC розувастатину. Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози ніацину (нікотинової кислоти 1 г/добу і вище) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію. . Лікарі повинні знати, що у пацієнтів, які приймають езетимиб та фенофібрат, існує ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби та захворювань жовчного міхура. Якщо у пацієнта, який приймає езетимиб та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, показано обстеження жовчного міхура, а також припинення даної терапії. Одночасний прийом фенофібрату та гемфіброзилу підвищував сумарні концентрації езетимибу (приблизно у 1,5 та 1,7 раза, відповідно). Спільне застосування езетимибу коїться з іншими фібратами не вивчали. Фібрати можуть підвищувати екскрецію холестерину з жовчю, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. У дослідженнях у тварин езетимиб іноді (не у всіх видів тварин) спричиняв підвищення концентрацій холестерину в жовчі жовчного міхура. Не можна виключити, що терапевтичне застосування езетимибу асоційоване з ризиком розвитку жовчнокам'яної хвороби. Фузидова кислота: При системному застосуванні фузидової кислоти разом зі статинами може збільшитись ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною та/або фармакокінетичною) ще не з'ясований. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельними наслідками) у пацієнтів, які отримували такі комбінації. Якщо лікування фузидовою кислотою необхідне, то протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою слід відмінити статини. Інші взаємодії Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами (ЛЗ) на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4). У доклінічних дослідженнях було показано, що езетимиб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують лікарські засоби. Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимибом та лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами Р450: 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, 3А4- або N-ацетилтрансферазою Антагоністи вітаміну К: Як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок прийому або підвищення дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно приймають антагоністи вітаміну К (гепарин або інші кумаринові антикоагулянти) можуть призводити до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Припинення прийому або зниження дози розувастатину може спричинити зниження МНО. У таких ситуаціях бажаний відповідний моніторинг МНО. Прийом езетимибу (10 мг 1 раз на добу) не впливав на біодоступність варфарину або на протромбіновий час, як це було показано у дослідженні, проведеному у дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Є, однак, повідомлення про підвищення міжнародного нормалізованого відношення у пацієнтів при додаванні езетимибу до прийому варфарину або флуїндіону. Якщо Розуліп® Плюс додають до прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід відповідним чином проводити моніторинг МНО. Пероральні контрацептиви та замісна гормональна терапія (ЗГТ): Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу, відповідно, на 26% та на 34%. Це підвищення рівнів лікарських засобів у плазмі слід враховувати при доборі доз пероральних контрацептивів. Відсутні дані фармакокінетики при одночасному прийомі розувастатину та ЗГТ, і тому не можна виключити аналогічної взаємодії. Проте ця комбінація добре вивчена у клінічних дослідженнях у жінок, і вона добре переносилася. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що включали етинілестрадіол та левоноргестрел. Холестирамін: Одночасне застосування холестираміну зменшувало середню площу під фармакокінетичною кривою (AUC) суми езетимибу та його глюкуроніду приблизно на 55%. Ця взаємодія може перешкоджати послідовному зниженню холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНГ) при додаванні езетимибу до холестирамінової терапії. Статини: Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при сумісному застосуванні езетимибу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином. Інші лікарські засоби: На підставі даних, отриманих у дослідженнях лікарських взаємодій, не очікується клінічно значущої взаємодії між розувастатином та дигоксином. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, гліпізиду, толбутаміду чи мідазоламу. Циметидин прийому разом із езетимибом не впливав на біодоступність останнього. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Коли потрібний спільний прийом розувастатину та інших лікарських засобів, що підвищують системну дію розувастатину, необхідна корекція дози останнього. Якщо очікуване збільшення впливу (AUC) становить 2 рази або вище, починають прийом розувастатину з дози 5 мг на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу розувастатину таким чином, щоб очікуваний системний вплив розувастатину не перевищував такий для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення ЛЗ, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції у 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (AUC, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим дозування лікарського засобу, з яким взаємодіє розувастатин Режим дозування розувастатину Зміна AUC розувастатину* Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс 10 мг 1 раз на добу, 10 діб 7,1 рази ↑ Регорафеніб 160 мг, 1 раз на добу, 14 діб 5 мг, одноразово 3,8 рази ↑ Атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 діб 10 мг, одноразово 3,1 рази ↑ Лопінавір 400 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 діб 20 мг 1 раз на добу, 7 діб 2,1 рази ↑ Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 діб 10 мг одноразово 2,8 рази ↑ Елбасвір 50 мг + гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 2,26 рази ↑** Гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 1,59 раза ↑** Клопідогрів 300 мг одноразово та 75 мг через 24 год 20 мг, одноразово 2 рази ↑ Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 1,9 рази ↑ Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 діб 10 мг, одноразово 1,6 рази ↑ Дарунавір 600 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 діб 10 мг 1 раз на добу, 7 діб 1,5 рази ↑ Типранавір 500 мг + ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑ Дронендарон 400 мг 2 рази на добу Немає даних 1,4 рази ↑ Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑*** Фосампренавір 700 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 діб 10 мг, одноразово ↔ Алеглітазавір 0,3 мг, 7 діб 40 мг, 7 діб ↔ Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 діб 10 мг, одноразово ↔ Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 діб 10 мг, 7 діб ↔ Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 діб 20 мг, одноразово ↔ Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово ↔ Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 діб 80 мг, одноразово ↔ Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 28% ↓ Баікалін 50 мг 3 рази на добу, 14 діб 20 мг, одноразово 47% ↓ *Дані, наведені як зміна в х разів - це співвідношення AUC при прийомі комбінації препаратів та одного тільки розувастатину. Дані, наведені як %, - це %-на відмінність щодо прийому одного тільки розувастатину. ↑ - підвищення, ↔ - без змін, ↓ - зниження ** При сумісному застосуванні з елбасвіром або гразопревіром добова доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг. ***Кілька досліджень взаємодії проводили і з іншими дозуваннями розувастатину, у таблиці показано найбільш значущу зміну AUC.Спосіб застосування та дозиПацієнти повинні бути на відповідній дієті, що знижує концентрацію ліпідів у крові (гіпохолестеринемічній дієті). Під час лікування препаратом Розуліп Плюс пацієнти повинні продовжувати цю дієту. Рекомендована добова доза – 1 капсула Розуліп® Плюс. Препарат Розуліп Плюс не призначається для початкового курсу терапії. Препарат Розуліп® Плюс призначається пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації. Лікування комбінованим препаратом можна розпочати лише після встановлення необхідних доз монокомпонентів. При зміні дози також потрібна титрація за допомогою монокомпонентів. Після титрації дози можна переходити на лікування відповідним препаратом із фіксованими дозами. Препарат для вживання. Розуліп® Плюс слід приймати один раз на день в той самий час доби, незалежно від часу їди. Капсули необхідно ковтати повністю, запиваючи водою. Капсули Розуліп® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг та 20 мг/10 мг не придатні для лікування пацієнтів, яким потрібна доза розувастатину 40 мг. Розуліп® Плюс слід приймати за 2 години і більше до або через 4 години та більше після прийому препаратів, що сприяють виведенню жовчних кислот. Особливі популяції пацієнтів Діти та підлітки до 18 років Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлена. Препарат протипоказаний для застосування у дітей та підлітків до 18 років. Літні пацієнти У літніх пацієнтів старше 70 років початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (КК менше 60 мл/хв) корекція дози не потрібна. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) застосування будь-яких доз розувастатину протипоказане. Пацієнти з порушенням функції печінки Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Немає необхідності зміни дози у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (з балами за Чайлд-П'ю 5-6). Лікування препаратом Розуліп® Плюс не рекомендується у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (з балами по Чайлд-П'ю 7-9) та з тяжкою печінковою недостатністю (з балами по Чайлд-П'ю >9). Етнічні групи У пацієнтів азіатського походження відзначали підвищену системну дію розувастатину. У пацієнтів азіатського походження початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Фіксована комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати або змінювати дозу препарату лише після підбору відповідних доз обох монокомпонентів. Генетичний поліморфізм Відомо, що деякі типи генетичного поліморфізму підвищують системний вплив розувастатину. У пацієнтів із встановленою наявністю деяких типів поліморфізму рекомендується застосування нижчої добової дози препарату Розуліп® Плюс. Пацієнти, схильні до міопатії Початкова доза розувастатину для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Комбінований препарат можна призначати або змінювати його дозу лише після відповідної добірки доз обох монокомпонентів. Супутня терапія Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (зокрема, з ОАТР1В1 та BCRP). При сумісному застосуванні препарату Розуліп®Плюс з деякими лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію білками може підвищуватися ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або припинення прийому препарату Розуліп® Плюс. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів та Розуліп® Плюс необхідно, слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії та розувастатину та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняУ літературі немає даних про передозування розувастатину. Специфічна терапія у разі передозування розувастатину відсутня. У клінічних дослідженнях прийом езетимибу у дозі 50 мг на добу 15 здоровими учасниками протягом до 14 днів або у дозі 40 мг на добу 18 пацієнтами з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів зазвичай переносився добре. У тварин не відзначали токсичності після одноразового перорального прийому езетимибу (5000 мг/кг у щурів та мишей та 3000 мг/кг у собак). Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимибу: вони звичайно були асоційовані з розвитком несприятливих явищ. Повідомлені несприятливі явища були серйозними. У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Слід моніторувати функцію печінки та активність КФК. Користь гемодіалізу малоймовірна.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДія на скелетну мускулатуру У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, і особливо при прийомі доз >20 мг відзначали дію препарату на скелетну мускулатуру: напр., розвиток міалгії, міопатії та (рідко) рабдоміолізу. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГІГ-КоА-редуктази, частота рабдоміолізу при постреєстраційному застосуванні розувастатину вища при прийомі дози, що дорівнює 40 мг. У післяреєстраційному періоді при застосуванні езетимибу відзначали випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Рабдоміоліз у дуже поодиноких випадках повідомлявся як при монотерапії езетимибом, так і при додаванні езетимибу до інших лікарських засобів, асоційованих з підвищеним ризиком рабдоміолізу. Якщо є підозра на міопатію (на підставі симптомів з боку м'язів або підвищеної активності КФК), слід негайно припинити прийом езетимибу, всіх статинів та будь-яких лікарських засобів, для яких встановлено зв'язок із підвищеним рівнем рабдоміолізу. На початку лікування всіх пацієнтів слід попереджати про ризик міопатії та про необхідність своєчасно повідомляти про всі епізоди безпричинного болю в м'язах, хворобливості м'язів або слабкості. Дія на печінку У контрольованих дослідженнях із спільним прийомом езетимибу та статину відзначали послідовне підвищення трансаміназ (≥3 ВГН). Рекомендується визначати функцію печінки до початку лікування та через 3 місяці після початку терапії розувастатином. Розувастатин слід відмінити або зменшити його дозу, якщо активність трансаміназ сироватки буде > 3х ВГН. Частота серйозних явищ з боку печінки (переважно – підвищення активності трансаміназ) при постреєстраційному застосуванні найчастіше відзначається при прийомі дози розувастатину, що дорівнює 40 мг. У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, до початку терапії препаратом Розуліп® Плюс необхідно лікування вихідного захворювання. З огляду на невідомі ефекти підвищеного впливу езетимибу у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки застосування препарату Розуліп® Плюс у них не рекомендується. Дія на нирки Протеїнурію, яку виявляли при експрес-тестуванні, переважно канальцевої природи, відзначали у пацієнтів, які отримують лікування підвищеними дозами розувастатину, зокрема дозою 40 мг. У більшості випадків протеїнурія була скороминущою або непостійною. Не було встановлено, що протеїнурія сигналізує про розвиток гострого чи прогресуючого захворювання нирок. У післяреєстраційному періоді серйозні побічні реакції з боку нирок частіше спостерігалися прийому дози 40 мг. При спостереженні за пацієнтами, які приймають дозу 40 мг, слід розглянути необхідність контролю функції нирок (принаймні кожні 3 місяці). Визначення активності креатинфосфокінази Не слід визначати активність КФК після інтенсивного фізичного навантаження або за наявності інших ймовірних причин підвищення активності КФК, які можуть утруднити інтерпретацію результатів. Якщо початково відзначається значне підвищення активності КФК (5 ВГН), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Якщо при повторному вимірі буде підтверджено, що активність КФК становить 5 ВГН, лікування починати не слід. Фузидова кислота Капсули Розуліп® Плюс не можна застосовувати спільно з фузидовою кислотою для системного застосування або протягом 7 днів після відміни лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким потрібне лікування фузидовою кислотою, слід відмінити розувастатин протягом усього періоду лікування. У пацієнтів, які спільно отримували розувастатин та фузидову кислоту, повідомлялося про розвиток рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельним результатом). Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря у разі розвитку м'язової слабкості, болю або чутливості у м'язах. Через 7 днів після введення останньої дози фузидової кислоти можна знову розпочати лікування розувастатином. У виняткових випадках, коли потрібне тривале лікування фузидовою кислотою, наприклад, при важких інфекціях, рішення про необхідність спільного застосування фузидової кислоти та препарату Розуліп® Плюс має прийматися індивідуально, зваживши потенційний ризик терапії та можливу користь при ретельному контролі стану пацієнта. Перед початком лікування Розуліп® Плюс, як і інші препарати, до складу яких входять інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам з наявністю факторів, що сприяють розвитку міопатії або рабдоміолізу: Ниркова недостатність; Гіпотиреоз; Спадкові захворювання м'язів в особистому чи сімейному анамнезі; Токсична дія на м'язи при застосуванні іншого інгібітору ГМГ-КоА або фібрату; Зловживання алкоголем; Вік >70 років; Ситуації, за яких можливе підвищення рівнів активних речовин у плазмі; Одночасне застосування фібратів. У таких пацієнтів необхідно оцінити ризик та можливу користь лікування, і у них рекомендується проводити клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування при значному початковому підвищенні активності КФК (>5 ВГН). Під час лікування Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про випадки непоясненого м'язового болю, слабкості або спазмів у м'язах, особливо якщо такі випадки супроводжуються загальною слабкістю або лихоманкою. У цих пацієнтів слід вимірювати активність КФК. Слід припинити лікування при помітному підвищенні активності КФК (>5 ВГН) або за наявності важких симптомів, що щодня викликають дискомфорт (навіть за активності КФК) Є дуже рідкісні повідомлення про розвиток імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії під час або після лікування статинами, зокрема розувастатином. Клінічно це захворювання характеризується слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням активності КФК у сироватці, які зберігаються, незважаючи на відміну статинів. У клінічних дослідженнях не було даних про посилення дії на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та інші гіполіпідемічні засоби. У пацієнтів, які одночасно приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та похідні фіброєвої кислоти (в тому числі, гемфіброзил), циклоспорин, нікотинову кислоту, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз або антибіотики-макроліди, відзначали підвищену частоту міозу. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при сумісному прийомі з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому комбінація Розуліп® Плюс та гемфіброзілу не рекомендується.Вигоди подальшого зниження рівнів ліпідів при комбінованому прийомі Розуліп® Плюс та фібратів або ніацину слід ретельно зіставляти з можливими ризиками при застосуванні такої комбінації лікарських засобів. Розуліп® Плюс не слід застосовувати у пацієнтів з серйозними гострими станами, при яких можлива наявність міопатії або які спричиняють розвиток ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, великих хірургічних втручаннях, травмах, тяжких порушеннях обміну речовин, електролітного балансу, при неконтрольованих судомах). Етнічна приналежність пацієнтів Дослідження фармакокінетики розувастатину показали підвищену дію лікарського засобу у пацієнтів азіатського походження, порівняно з пацієнтами європейцями. Інгібітори протеаз У пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та різні інгібітори протеаз у комбінації з ритонавіром, відзначали підвищення системного впливу розувастатину. Слід враховувати як користь від зниження ліпідів при застосуванні Розуліп® Плюс у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують інгібітори протеаз, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину в плазмі на початку прийому та при титрації дози розувастатину. Спільне застосування препарату з деякими інгібіторами протеазу рекомендується тільки з корекцією дози Розуліп® Плюс. Інтерстиціальні захворювання легень У виняткових випадках прийому деяких статинів, особливо при тривалої терапії, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень. До симптомів таких захворювань відносяться непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (стомлюваність, втрата ваги та лихоманка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиційне захворювання легень, терапію статинами слід припинити. Цукровий діабет Деякі дані дозволяють припускати, що препарати класу статинів підвищують концентрацію глюкози в крові та у деяких пацієнтів, з високим ризиком розвитку цукрового діабету, можуть призводити до гіперглікемії, рівень якої відповідає формальному визначенню цукрового діабету та вимагає початку протидіабетичної терапії. Цей ризик, однак, перекривається зниженням судинного ризику при застосуванні статинів, і тому він не повинен бути причиною припинення терапії статинами. У пацієнтів групи ризику (концентрація глюкози натще - 5,6-6,9 мкмоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, АГ) слід проводити клінічний та біохімічний моніторинг цукрового діабету відповідно до національних посібників. У дослідженні JUPITER загальна частота розвитку цукрового діабету повідомлялася рівною 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% - у групі прийому плацебо (переважно у пацієнтів з концентрацією глюкози натще, що дорівнює 5,6-6,9 ммоль/л). Фібрати Безпека та ефективність спільного прийому езетимибу та фібратів не встановлені. Якщо у пацієнта, який приймає Розуліп® Плюс та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, необхідно провести обстеження жовчного міхура та припинити цю терапію. Антикоагулянти Якщо Розуліп® Плюс додають до терапії варфарином, іншим кумариновим антикоагулянтом або флуїндіоном, потрібен відповідний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення ((АЛЕ)). Циклоспорин Пацієнти дитячого віку Безпека та ефективність Розуліп® Плюс в осіб віком до 18 років ще не встановлені, і тому застосування препарату у цій віковій групі не рекомендується. Захворювання печінки та вживання алкоголю Розуліп® Плюс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із надмірним вживанням алкоголю та/або із захворюваннями печінки в анамнезі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень з оцінки впливу Розуліп® Плюс на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, проте слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули з таблетками - 1 капс. Таблетка, що містить розувастатин - 1 таб. Розувастатин цинку (що відповідає розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), 10,68 мг (10,00 мг), 21,36 мг (20,00 мг); Допоміжні речовини: Целюлоза кремнієва мікрокристалічна* 68,71 мг, 63,33 мг, 126,67 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний 0,06 мг, 0,11 мг, 0,22 мг; стеарат магнію 0,89 мг, 0,88 мг, 1,75 мг; Склад целюлози кремнієвої мікрокристалічної: целюлоза мікрокристалічна 98,0%, діоксид кремнію колоїдний безводний 2,0%. Таблетка, що містить 10 мг езетимибу - 1 таб. Езетиміб 10,00 мг; Допоміжні речовини: повідон К-25 5,00 мг, натрію кроскармелоза 19,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 30,30 мг, манітол 30,30 мг, натрію лаурилсульфат 4,40 мг, гіпоролоза 10,00 мг, маг мг. Тверда желатинова капсула 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг - 1 капс. Основа капсули/кришка капсули: Барвник заліза оксид червоний (Е172) -/-, -/0,16%; барвник заліза оксид жовтий (Е172) 0,18%/0,18%, 0,18%/0,30%; титану діоксид (Е171) 1,00%/1,00%, 1,00%/1,30%; желатин до 100%/до 100%, до 100%/до 100% відповідно. Тверда желатинова капсула 5 мг +10 мг - 1 капс. Барвник заліза оксид жовтий (Е172) -/0,18%; титану діоксид (Е171) 2,00%/1,00%; желатин до 100%/до 100%. Капсули, 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг та 20 мг+10 мг. По 10 капсул у блістері з комбінованої плівки "cold" (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга. 3, 6 або 9 блістерів у картонній пачці разом з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиКапсули 5 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою білого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 5 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 595 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 10 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 10 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 596 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху. Капсули 20 мг+10 мг: Тверді желатинові капсули CONI-SNAP 0, без маркування, самозакриваються, з основою жовтого кольору та кришкою світло-коричневого з рожевим відтінком кольору. Кожна капсула містить дві таблетки. Одна таблетка, що містить 20 мг розувастатину: Білі або майже білі довгасті таблетки з гравіюванням стилізованої літери Е та номера 597 на одній стороні таблетки, без або майже без запаху. Одна таблетка, що містить 10 мг езетимибу: Білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіюванням стилізованої літери Е на одній стороні таблетки, та номери 612 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА-редуктази інгібітор.ФармакокінетикаАбсорбція та розподіл Розувастатин Максимальна концентрація розувастатину в плазмі (Сmах) досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та метаболізму холестерину-ЛПНЩ. Об'єм розподілу (Vd) розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Езетіміб Після прийому внутрішньо езетимиб швидко всмоктується та інтенсивно метаболізується у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації у фармакологічно активний фенольний глюкоронід (езетимиб-глюкуронід). Стах езетимиб-глюкуроніда спостерігається через 1-2 години, езетимиба - через 4-12 годин. Абсолютна біодоступність езетимибу не може бути визначена, оскільки ця речовина практично нерозчинна в жодному з водних розчинників, що використовуються для приготування розчинів для ін'єкцій. Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливав на біодоступність езетимибу при вживанні у вигляді таблеток по 10 мг. Езетимиб можна застосовувати незалежно від часу їди. Езетеміб та езетимиб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99,7% та 88-92% відповідно. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимибу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням площі під кривою "концентрація-час" (AUC) розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Метаболізм Розувастатин Зазнає обмеженого метаболізму (близько 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ізоферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-десметил та лактонові метаболіти. N-десметил приблизно на 50% менш активний за розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно не активні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Езетіміб Метаболізм езетимибу відбувається головним чином у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Езетимиб мінімально піддається окисному метаболізму (реакція І фази). Езетиміб та езетимиб-глюкуронід (основні похідні езетимибу, що визначаються у плазмі крові) становлять 10-20% та 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимибу у плазмі крові. Езетиміб та езетіміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (Т1/2) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години. Виведення Розувастатин Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий Т1/2 становить приблизно 19 годин. Т1/2 не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний переносник ХС, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Лінійність Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються під час щоденного прийому. Езетіміб Після прийому внутрішньо 20 мг езетимибу, міченого 14С, у плазмі було виявлено 93% сумарного езетимибу (езетимиб + езетимиб-глюкуронід) від загального рівня радіоактивних продуктів. Протягом 10 днів приблизно 78% прийнятих радіоактивних продуктів було виведено через кишечник із жовчю, 11% – через нирки. Через 48 годин радіоактивних продуктів у плазмі крові виявлено не було. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вік та стать Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний дітям та підліткам до 18 років. Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Фармакокінетичні показники езетимибу були однакові у дітей старше 6 років та дорослих. Фармакокінетичні дані для дітей віком до 6 років відсутні. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові приблизно в 2 рази вище, ніж у молодих (від 18 до 45 років). Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки були зіставні у літніх і молодших пацієнтів, які отримували езетимиб. Для пацієнтів похилого віку підбір дози препарату не потрібен. Концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові трохи вища у жінок (менше 20%), ніж у чоловіків. Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ та профіль безпеки однакові у чоловіків та жінок, які приймають езетимиб. Тому для пацієнтів чоловічої чи жіночої статі підбір дози препарату не потрібний. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани площі під кривою "концентрація-час" (AUC) та Сmах розувастатину у пацієнтів азіатської національності (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з європейцями; у індійських пацієнтів показано збільшення медіани AUC та Сmах у 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та представників негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатину або N-десметилу істотно не змінюється. У пацієнтів із вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК)) Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (n=8; КК не більше 30 мл/хв/1,73 м2), значення AUC сумарного езетимибу збільшилося приблизно в 1,5 рази порівняно зі здоровими добровольцями та (n=9). Цей результат не є клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок добір препарату не потрібен. У пацієнта після трансплантації нирки, що отримував комплексну терапію, включаючи циклоспорин, значення AUC сумарного езетимибу збільшилося у 12 разів. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності (з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю) не виявлено збільшення Т1/2 розувастатину. У двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення Т1/2 принаймні у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Після одноразового прийому езетимибу в дозі 10 мг середнє значення AUC сумарного езетимибу було в 1,7 разу більшим у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні застосування езетимибу в дозі 10 мг на добу за участю пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середнє значення AUC сумарного езетимибу збільшувалося в 4 рази на 1-й та 14-й день. проти здоровими добровольцями. Для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату не потрібна. Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетимибу невідомі, езетимиб не рекомендований пацієнтам з помірним та тяжким ступенем (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінкової недостатності. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, пов'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпетид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCО1B1 (ОАТР1В1) с.521CC та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCО1B1 с.521TT та ABC .421СС.ФармакодинамікаМеханізм дії Розувастатин Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередник холестерину (ХС). Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез ХС та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число "печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, підвищуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що у свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Езетіміб Езетиміб є представником нового класу гіполіпідемічних засобів, які селективно пригнічують абсорбцію ХС та деяких рослинних стеролів у кишечнику. Фармакодинаміка Розувастатин Розувастатин знижує підвищені концентрації ХС-ЛПНЩ, загального ХС та тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію ХС-ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрації аполіпопротеїну В (Апо В), ХС ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС-неЛП) ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує концентрацію аполіпопротеїну AI (Апо AI) (див. таблиці 1 і 2), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ співвідношення Апо В/Апо AI. Терапевтичний ефект розвивається протягом тижня після початку лікування. За 2 тижні терапії ефективність досягає рівня, що становить 90% максимально можливого. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Таблиця 1. Дозозалежний ефект у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона) (середня скоригована відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням). Доза Кількість пацієнтів ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ТГ ХС-неЛПЗП Апо В Апо AI Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 Таблиця 2. Дозозалежний ефект у пацієнтів з гіпертригліцеридемією (тип IIb та IV за класифікацією Фредріксона) (середня відсоткова зміна порівняно з вихідним значенням) Доза Кількість пацієнтів ТГ ХС-ЛПНЩ Загальний ХС ХС-ЛПЗП ХС-неЛПЗП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 Клінічна ефективність Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb типу за класифікацією Фредріксона (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували розувастатин у дозі від 5 мг до 40 мг один раз на добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ у плазмі крові (див. таблицю 2). . Адитивний ефект відзначається у комбінації з фенофібратом щодо концентрації ТГ та з нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах щодо концентрації ХС-ЛПЗЗ. Езетіміб Езетиміб ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимибу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимибу є транспортний білок Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), відповідальний за всмоктування у кишечнику ХС та фітостеролів. Езетиміб локалізується в щітковій облямівці тонкого кишечника і перешкоджає всмоктування холестерину, що призводить до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються запаси холестерину в печінці і посилюється виведення холестерину з крові. Езетиміб не посилює екскрецію жовчних кислот (на відміну від секвестрантів жовчних кислот) та не інгібує синтез ХС у печінці (на відміну від статинів). Статини знижують синтез холестерину в печінці. При одночасному застосуванні препарати цих двох груп забезпечують додаткове зниження концентрації холестерину. Езетиміб, що застосовується одночасно зі статинами, знижує концентрацію загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ХС-неЛПЗП та ТГ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолестеринемією більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються у монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує концентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ (розраховується як різниця між концентраціями загального ХС та ХС-ЛПВЩ), а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів з гіперхолесом більшою мірою, ніж езетимиб або статен, що застосовуються в монотерапії. Одночасне застосування езетимибу з фенофібратом знижує конецентрації загального ХС, ХС-ЛПНЩ, Апо В, ТГ та ХС-неЛПВЩ, а також підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ у плазмі крові у пацієнтів зі змішаною гіперхолестеринемією. Клінічні дослідження показали, що підвищені концентрації загального холестерину, холестерину-ЛПНГ і Апо В (головного білкового компонента ЛПНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу. Крім того, знижена концентрація ХС-ЛПЗЩ асоціюється з розвитком атеросклерозу. Результати епідеміологічних досліджень показали, що серцево-судинна захворюваність і смертність знаходяться у прямій залежності від концентрацій загального ХС та ХС-ЛПНЩ та у зворотній залежності від концентрації ХС-ЛПВЩ. Як і ЛПНГ, ліпопротеїни, багаті на ХС та ТГ, включаючи ЛПДНЩ, ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП) та реманти, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Для визначення селективності езетимибу щодо інгібування всмоктування холестерину була проведена серія доклінічних досліджень. Езетиміб інгібував всмоктування [|4С]-ХС і не впливав на всмоктування ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А та D. Спільне застосування розувастатину та езетимибу Додавання езетимибу до стабільної дози розувастатину 5 мг або 10 мг призводило до більш вираженого зниження концентрації ХС-ЛПНГ порівняно з подвоєнням дози розувастатину до 10 мг або до 20 мг. Езетиміб + розувастатин 5 мг знижували концентрацію ХС-ЛПНГ більшою мірою, ніж розувастатин 10 мг. Вивчалася ефективність та безпека застосування розувастатину 40 мг у монотерапії та при комбінації з езетимибом 10 мг у пацієнтів з високим ризиком ішемічної хвороби серця (ІХС). Значно більше пацієнтів, які отримували комбінацію розувастатинезетимиб, порівняно з монотерапією розувастатином 40 мг, досягли цільового рівня концентрації ХС-ЛПНГ1. Розувастатин 40 мг ефективно покращував атерогенний ліпідний профіль у цій групі пацієнтів високого ризику. Діти та підлітки Європейське агентство лікарських засобів видало дозвіл не представляти результати клінічних досліджень комбінації розувастатин + езетимиб за всіма віковими підгрупами дітей та підлітків у лікуванні підвищеної концентрації холестерину.Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія Препарат Розуліп® Плюс показаний на додаток до дієти пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (за винятком гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії). Розуліп® Плюс призначається як замісна терапія пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до розувастатину, езетимибу або до будь-якого з компонентів/допоміжних речовин у складі препарату; Захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ та будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (> 3х верхніх меж норми (ВГН)); Помірна та важка ступінь печінкової недостатності (7-9 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю); Одночасний прийом циклоспорину; У жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність надійних методів контрацепції у жінок із збереженою репродуктивною функцією; Тяжкі порушення функції нирок (КК Міопатія; схильність до розвитку міотоксичних ускладнень; Діти та підлітки до 18 років. З обережністю Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації розувастатину; расова приналежність (азіатська раса); одночасне призначення із фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або водно-електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Слід бути обережними при одночасному застосуванні з непрямими антикоагулянтами (включаючи варфарин і флуїндіон). Пацієнти, які приймають одночасно езетимиб та фенофібрат, повинні знати про можливий ризик розвитку захворювань жовчного міхура. Діти та підлітки Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей віком до 18 років ще не встановлена, тому застосування цього препарату не рекомендується у пацієнтів цієї вікової групи. Пацієнти з печінковою недостатністю Дані та досвід застосування препарату у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.Вагітність та лактаціяПрепарат Розуліп® Плюс протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати надійні методи контрацепції. Вагітність Оскільки ХС та продукти біосинтезу ХС важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі діагностування вагітності в процесі терапії прийом препарату має бути припинено негайно. Відсутні клінічні дані щодо застосування езетимибу під час вагітності. Дослідження езетимибу на тваринах не виявили прямих або опосередкованих несприятливих ефектів щодо вагітності, розвитку ембріона/плода, пологів та постнатального розвитку. При введенні вагітним щурам езетимибу у комбінації з ловастатином, симвастатином, правастатином або аторвастатином тератогенних ефектів не спостерігалося. При введенні вагітним кролицям з невеликою частотою спостерігалися дефекти розвитку скелета у плода. Клінічних даних щодо застосування езетимибу при вагітності немає, тому слід бути обережним при призначенні препарату вагітним жінкам. У разі настання вагітності прийом препарату має бути припинено. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах було виявлено, що езетимиб виділяється із молоком. Даних про виділення розувастатину та езетимибу з грудним молоком у жінок немає, тому в період грудного вигодовування прийом препарату необхідно припинити. Фертильність Відсутні клінічні дані про ефект езетимибу на фертильність людини. Езетиміб не впливає на фертильність самців та самок щурів.Побічна діяРезюме профілю безпеки Небажані реакції, що спостерігаються при прийомі розувастатину, зазвичай виражені незначно та проходять самостійно. За даними контрольованих клінічних досліджень, менше 4% пацієнтів, які отримували розувастатин, вибули з досліджень внаслідок розвитку небажаних реакцій. У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів 2396 пацієнтів отримували езетимиб у дозі 10 мг на добу як монотерапію, 11 308 пацієнтів – у комбінації зі статином та 185 пацієнтів – у комбінації з фенофібратом. Небажані реакції були помірними та оборотними. Загальна частота виникнення побічних ефектів, а також % пацієнтів, які вибули з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій, у групах, які отримували езетимиб та плацебо, були подібними. За наявними даними, у клінічних дослідженнях 1200 пацієнтів отримували комбіноване лікування розувастатином та езетимибом. За літературними даними у пацієнтів з гіперхолестеринемією найчастішими небажаними явищами, пов'язаними з комбінацією розувастатинезетимиб, було підвищення активності "печінкових" трансаміназ, шлунково-кишкові розлади та біль у м'язах. Це відомі побічні ефекти даних діючих речовин. Проте, з погляду побічних ефектів, не можна повністю виключити фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимибом. Табличний перелік небажаних реакцій Частота виникнення небажаних явищ представлена ​​таким чином: Часто (>1/100, <1/10); Нечасто (>1/1000, <1/100); Рідко (>1/10000, <1/1000); Дуже рідко (< 1/10 000), Частота невідома (не можна визначити на підставі наявних даних). Класи системи органів, MedDRA Часто Не часто Рідко Дуже рідко Невідомо Порушення з боку крові та лімфатичної системи тромбоцитопенія2 тромбоцитопенія5 Порушення з боку імунної системи реакції підвищеної чутливості, у тому числі набряк Квінке2 підвищена чутливість (у тому числі шкірні висипання, кропив'янка, анафілаксія та набряк Квінке)5 Порушення з боку ендокринної системи цукровий діабет1,2 Порушення з боку обміну речовин та харчування зниження апетиту3 Порушення психіки депресія2,5 Порушення з боку нервової системи головний біль2,4, запаморочення2 парестезія4 полінейропатія2, втрата пам'яті2 периферична нейропатія2 порушення сну (у тому числі безсоння та нічні кошмари)2, запаморочення5; парестезія5 Порушення з боку судин припливи3; підвищення артеріального тиску3 Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. кашель3 кашель2, задишка2,5 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту запор2, нудота2, біль у животі2,3, діарея3; метеоризм3 диспепсія3; гастроезофагеальна рефлюксна болезнь3; нудота3 сухість у роті4; гастрит4 панкреатит2 діарея2, панкреатит5; запор5 Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів підвищення активності печінкових трансамназ2 жовтяниця2, гепатит2 гепатит5, холелітіаз5, холецистит5, Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин свербіж шкіри 2,4, шкірний висип 2,4, кропив'янка 2,4 синдром Стівенса-Джонсона2 багатоформна еритема5 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини міалгія2,4 артралгія3; м'язові спазми3; біль у шиї3; біль у спині4; м'язова слабость4; біль у кінцівках4 міопатія (включаючи міозит)2, рабдоміоліз2 артралгія2 імуно-опосередкована некротизуюча міопатія2, ураження сухожиль, іноді з їх розривом2, міалгія5; міопатія та рабдоміоліз5 Порушення з боку нирок та сечових шляхів гематурія2 Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз гінекомастія2 Загальні розлади та порушення у місці введення астенія2, стомлюваність3 біль у грудній клітці3, біль3 астенія4; периферичні набряки4 периферичні набряки2, астенія5 Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT)4 підвищення активності-АЛТ та/або ACT3; креатинфосфокінази (КФК)3; γ-глутаміл-трансферзи (ГГТ)3; відхилення біохімічних показників функції печінки3 1 Для розувастатину частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (концентрація глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, артеріальна гіпертензія (АГ) в анамнезі). 2 Профіль небажаних реакцій для розувастатину, заснований на даних клінічних досліджень та широкого постреєстраційного застосування. 3 Небажані реакції при монотерапії езетимибом. (n=2396), відзначалися з більшою частотою, ніж прийому плацебо (n=1159) 4 Небажані реакції при спільному прийомі езетимибу зі статином (n=11308), відзначалися з більшою частотою, ніж при прийомі одного статину (N=9361). 5 Додаткові небажані реакції прийому езетимибу в пострегистрационном періоді. Оскільки ці небажані явища виявлені виходячи з спонтанних повідомлень, частота цих явищ невідома і може бути розрахована. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази частота небажаних лікарських реакцій має тенденцію до дозозалежності. Дія на нирки: У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу протеїнурії, що визначалася експрес-методом та переважно мала канальцеву природу. Зміна протеїнурії з "-/сліди" вихідно до "++" і більше відзначали У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, відзначали появу гематурії. Дані клінічних досліджень показують низьку частоту цього явища. Дія на скелетну мускулатуру: У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, особливо дозами >20 мг на добу, відзначали дію на скелетну мускулатуру, наприклад, міалгії, міопатію (у тому числі міозит) і, в окремих випадках, рабдоміоліз, з розвитком гострої ниркової недостатності чи без такої. У пацієнтів, які брали розувастатин, також відзначали дозозалежне підвищення активності КФК. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. У разі підвищення активності КФК (5 ВГН) слід перервати лікування. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначали дозозалежне підвищення активності трансаміназ. Більшість цих випадків були невеликі тяжкості: безсимптомні і минущі. При застосуванні деяких статинів відзначали такі небажані явища: Порушення статевої функції; У виняткових випадках – інтерстиціальні захворювання легень (особливо при тривалій терапії). Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) та нирок при прийомі 40 мг розувастатину на добу. Також повідомлялося про гіперглікемію та підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Лабораторні показники У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії частота клінічно значущого підвищення активності трансаміназ сироватки (АЛТ та/або ACT ≥3 ВГН) була подібною до груп езетимибу (0,5%) та плацебо (0,3%). У дослідженнях комбінації препаратів частота підвищення становила 1,3% у пацієнтів, які приймали езетимиб + статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали лише статин. Ці епізоди підвищення зазвичай були безсимптомними, не були асоційовані з холестазом, і значення активності трансаміназ поверталися до вихідних після припинення лікування або на фоні лікування. У клінічних дослідженнях підвищення активності КФК >10 ВГН відзначалося у 4 із 1674 (0,2%) пацієнтів, які приймали тільки езетимиб, у 1 із 786 (0,1%) пацієнтів, які отримували плацебо, у 1 із 917 пацієнтів (0,1 %), які приймали езетимиб + статин, та у 4 з 929 пацієнтів (0,4%), які приймали лише статин. Порівняно з відповідною контрольною групою (плацебо або монотерапія статином) прийом езетимибу не був асоційований з підвищенням частоти міопатії або рабдоміолізу. Пацієнти дитячого віку Безпека та ефективність препарату Розуліп® Плюс у осіб віком до 18 років не встановлені. Розувастатин: У 52-тижневому клінічному дослідженні розувастатину епізоди підвищення активності КФК >10 ВГН та симптоми з боку м'язової тканини після фізичного навантаження найчастіше відзначали у дітей та підлітків у порівнянні з частотою у дорослих пацієнтів. В іншому профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих. Езетіміб: Діти та підлітки віком від 6 до 17 років У дослідженні за участю дітей віком 6-10 років зі спадковою гетерозиготною або не спадковою гіперхолестеринемією (n = 138) спостерігалося підвищення активності ACT та/або АЛТ (≥ 3 х ВГН) у 1,1% пацієнтів (1 пацієнт), які отримували езетимиб та у 0%, які отримували плацебо. Не спостерігалося підвищення активності КФК (≥10 ВГН) або випадків міопатії. В окремому дослідженні за участю підлітків (10-17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248) епізоди підвищення АЛТ та/або ACT (>3 ВГН) відзначали у 3% пацієнтів (4 особи), які приймали езетимиб та симвастатин, порівняно з 2% (2 особи) у групі монотерапії симвастатином. Що стосується підвищення КФК ≥ 10 ВГН, ці значення склали відповідно 2% (2 особи) та 0%. Випадків міопатії не відзначали. Дані дослідження не підходили порівняння рідкісних небажаних лікарських реакцій. Повідомлення про передбачувані небажані реакції Надання даних про передбачувані небажані реакції препарату є дуже важливим моментом, що дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/корисність лікарського засобу. Медичним працівникам слід надавати інформацію про будь-які передбачувані несприятливі реакції за вказаними в кінці інструкції контактами, а також через національну систему збору інформації.Взаємодія з лікарськими засобамиПротипоказання Циклоспорин: При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому у 7 разів вищими порівняно зі значеннями у здорових добровольців. Така комбінація не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі. Спільне застосування препарату Розуліп® Плюс та циклоспорину протипоказане. У дослідженні, яке проводилося у восьми пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, з КК >50 мл/хв при прийомі постійної дози циклоспорину, одноразовий прийом 10 мг езетимибу приводив до підвищення середнього значення AUC езетимибу в 3,4 рази (від 2,3 до 7, 9 разів) порівняно з AUC у здоровій популяції з іншого дослідження (контроль), яка отримувала лише езетимиб (n=17). В іншому дослідженні пацієнт після трансплантації нирки, з тяжкою нирковою недостатністю, отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів. У цього пацієнта відзначали підвищення системного впливу езетимибу у 12 разів у порівнянні з контрольними учасниками, які приймали лише езетимиб. У двоетапному перехресному дослідженні, що проводилося у дванадцяти здорових учасників, щоденний прийом 20 мг езетимибу протягом 8 днів + одноразовий прийом 100 мг циклоспорину на день призводив до підвищення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон значень: від зниження на 10% підвищення на 51%) порівняно з одноразовим прийомом лише 100 мг циклоспорину. Контрольованих досліджень впливу спільного прийому езетимибу та циклоспорину на дію останнього у пацієнтів після трансплантації нирки не проводили. Нерекомендовані комбінації Інгібітори протеази: Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеаз може призводити до значного підвищення системного впливу розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики спільний прийом 10 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеаз (атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг) здоровими добровольцями був асоційований з підвищенням AUC розувастатину приблизно втричі, а Сmах – приблизно в сім разів. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеаз можливе лише після ретельної оцінки доз розувастатину, скоригованих на підставі очікуваного збільшення впливу розувастатину. Ця комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати лише після підбору відповідного дозування розувастатину або обох компонентів. Інгібітори білків-транспортерів Розувастатин є субстратом деяких білків-переносників, у тому числі для транспортера захоплення клітинами печінки ОАТР1В1 та для транспортера виведення BCRP. Одночасне застосування Розуліп® Плюс та лікарських засобів, що інгібують дані білки-транспортери, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі та до підвищення ризику міопатії. Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до 2-кратного збільшення Сmах та AUC розувастатину. Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози ніацину (нікотинової кислоти 1 г/добу і вище) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію. . Лікарі повинні знати, що у пацієнтів, які приймають езетимиб та фенофібрат, існує ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби та захворювань жовчного міхура. Якщо у пацієнта, який приймає езетимиб та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, показано обстеження жовчного міхура, а також припинення даної терапії. Одночасний прийом фенофібрату та гемфіброзилу підвищував сумарні концентрації езетимибу (приблизно у 1,5 та 1,7 раза, відповідно). Спільне застосування езетимибу коїться з іншими фібратами не вивчали. Фібрати можуть підвищувати екскрецію холестерину з жовчю, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. У дослідженнях у тварин езетимиб іноді (не у всіх видів тварин) спричиняв підвищення концентрацій холестерину в жовчі жовчного міхура. Не можна виключити, що терапевтичне застосування езетимибу асоційоване з ризиком розвитку жовчнокам'яної хвороби. Фузидова кислота: При системному застосуванні фузидової кислоти разом зі статинами може збільшитись ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною та/або фармакокінетичною) ще не з'ясований. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельними наслідками) у пацієнтів, які отримували такі комбінації. Якщо лікування фузидовою кислотою необхідне, то протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою слід відмінити статини. Інші взаємодії Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% та Сmах розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами (ЛЗ) на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4). У доклінічних дослідженнях було показано, що езетимиб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують лікарські засоби. Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимибом та лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами Р450: 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, 3А4- або N-ацетилтрансферазою Антагоністи вітаміну К: Як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок прийому або підвищення дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно приймають антагоністи вітаміну К (гепарин або інші кумаринові антикоагулянти) можуть призводити до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Припинення прийому або зниження дози розувастатину може спричинити зниження МНО. У таких ситуаціях бажаний відповідний моніторинг МНО. Прийом езетимибу (10 мг 1 раз на добу) не впливав на біодоступність варфарину або на протромбіновий час, як це було показано у дослідженні, проведеному у дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Є, однак, повідомлення про підвищення міжнародного нормалізованого відношення у пацієнтів при додаванні езетимибу до прийому варфарину або флуїндіону. Якщо Розуліп® Плюс додають до прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід відповідним чином проводити моніторинг МНО. Пероральні контрацептиви та замісна гормональна терапія (ЗГТ): Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу, відповідно, на 26% та на 34%. Це підвищення рівнів лікарських засобів у плазмі слід враховувати при доборі доз пероральних контрацептивів. Відсутні дані фармакокінетики при одночасному прийомі розувастатину та ЗГТ, і тому не можна виключити аналогічної взаємодії. Проте ця комбінація добре вивчена у клінічних дослідженнях у жінок, і вона добре переносилася. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що включали етинілестрадіол та левоноргестрел. Холестирамін: Одночасне застосування холестираміну зменшувало середню площу під фармакокінетичною кривою (AUC) суми езетимибу та його глюкуроніду приблизно на 55%. Ця взаємодія може перешкоджати послідовному зниженню холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНГ) при додаванні езетимибу до холестирамінової терапії. Статини: Не відзначали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при сумісному застосуванні езетимибу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином. Інші лікарські засоби: На підставі даних, отриманих у дослідженнях лікарських взаємодій, не очікується клінічно значущої взаємодії між розувастатином та дигоксином. У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетимиб не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, гліпізиду, толбутаміду чи мідазоламу. Циметидин прийому разом із езетимибом не впливав на біодоступність останнього. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 3) Коли потрібний спільний прийом розувастатину та інших лікарських засобів, що підвищують системну дію розувастатину, необхідна корекція дози останнього. Якщо очікуване збільшення впливу (AUC) становить 2 рази або вище, починають прийом розувастатину з дози 5 мг на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу розувастатину таким чином, щоб очікуваний системний вплив розувастатину не перевищував такий для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення ЛЗ, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції у 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза). Таблиця 3. Вплив супутньої терапії на експозицію до розувастатину (AUC, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим дозування лікарського засобу, з яким взаємодіє розувастатин Режим дозування розувастатину Зміна AUC розувастатину* Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на добу, 6 міс 10 мг 1 раз на добу, 10 діб 7,1 рази ↑ Регорафеніб 160 мг, 1 раз на добу, 14 діб 5 мг, одноразово 3,8 рази ↑ Атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 діб 10 мг, одноразово 3,1 рази ↑ Лопінавір 400 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 діб 20 мг 1 раз на добу, 7 діб 2,1 рази ↑ Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 діб 10 мг одноразово 2,8 рази ↑ Елбасвір 50 мг + гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 2,26 рази ↑** Гразопревір 200 мг 1 раз на добу 10 мг одноразово 1,59 раза ↑** Клопідогрів 300 мг одноразово та 75 мг через 24 год 20 мг, одноразово 2 рази ↑ Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 1,9 рази ↑ Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 діб 10 мг, одноразово 1,6 рази ↑ Дарунавір 600 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 діб 10 мг 1 раз на добу, 7 діб 1,5 рази ↑ Типранавір 500 мг + ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑ Дронендарон 400 мг 2 рази на добу Немає даних 1,4 рази ↑ Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 діб 10 мг, одноразово 1,4 рази ↑*** Фосампренавір 700 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 діб 10 мг, одноразово ↔ Алеглітазавір 0,3 мг, 7 діб 40 мг, 7 діб ↔ Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 діб 10 мг, одноразово ↔ Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 діб 10 мг, 7 діб ↔ Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 діб 20 мг, одноразово ↔ Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово ↔ Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 діб 80 мг, одноразово ↔ Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 діб 80 мг, одноразово 28% ↓ Баікалін 50 мг 3 рази на добу, 14 діб 20 мг, одноразово 47% ↓ *Дані, наведені як зміна в х разів - це співвідношення AUC при прийомі комбінації препаратів та одного тільки розувастатину. Дані, наведені як %, - це %-на відмінність щодо прийому одного тільки розувастатину. ↑ - підвищення, ↔ - без змін, ↓ - зниження ** При сумісному застосуванні з елбасвіром або гразопревіром добова доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг. ***Кілька досліджень взаємодії проводили і з іншими дозуваннями розувастатину, у таблиці показано найбільш значущу зміну AUC.Спосіб застосування та дозиПацієнти повинні бути на відповідній дієті, що знижує концентрацію ліпідів у крові (гіпохолестеринемічній дієті). Під час лікування препаратом Розуліп Плюс пацієнти повинні продовжувати цю дієту. Рекомендована добова доза – 1 капсула Розуліп® Плюс. Препарат Розуліп Плюс не призначається для початкового курсу терапії. Препарат Розуліп® Плюс призначається пацієнтам, ліпідний профіль яких адекватно контролювався одночасним застосуванням окремих препаратів розувастатину та езетимибу у дозах, еквівалентних відповідним дозам у фіксованій комбінації. Лікування комбінованим препаратом можна розпочати лише після встановлення необхідних доз монокомпонентів. При зміні дози також потрібна титрація за допомогою монокомпонентів. Після титрації дози можна переходити на лікування відповідним препаратом із фіксованими дозами. Препарат для вживання. Розуліп® Плюс слід приймати один раз на день в той самий час доби, незалежно від часу їди. Капсули необхідно ковтати повністю, запиваючи водою. Капсули Розуліп® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг та 20 мг/10 мг не придатні для лікування пацієнтів, яким потрібна доза розувастатину 40 мг. Розуліп® Плюс слід приймати за 2 години і більше до або через 4 години та більше після прийому препаратів, що сприяють виведенню жовчних кислот. Особливі популяції пацієнтів Діти та підлітки до 18 років Ефективність та безпека препарату Розуліп® Плюс у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлена. Препарат протипоказаний для застосування у дітей та підлітків до 18 років. Літні пацієнти У літніх пацієнтів старше 70 років початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (КК менше 60 мл/хв) корекція дози не потрібна. Комбінований препарат Розуліп Плюс не підходить для початкового курсу терапії. Перед початком лікування комбінованим препаратом або зміною його дози необхідний попередній вибір доз обох монокомпонентів. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) застосування будь-яких доз розувастатину протипоказане. Пацієнти з порушенням функції печінки Препарат Розуліп® Плюс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Немає необхідності зміни дози у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (з балами за Чайлд-П'ю 5-6). Лікування препаратом Розуліп® Плюс не рекомендується у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (з балами по Чайлд-П'ю 7-9) та з тяжкою печінковою недостатністю (з балами по Чайлд-П'ю >9). Етнічні групи У пацієнтів азіатського походження відзначали підвищену системну дію розувастатину. У пацієнтів азіатського походження початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг. Фіксована комбінація доз не підходить як терапія першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати або змінювати дозу препарату лише після підбору відповідних доз обох монокомпонентів. Генетичний поліморфізм Відомо, що деякі типи генетичного поліморфізму підвищують системний вплив розувастатину. У пацієнтів із встановленою наявністю деяких типів поліморфізму рекомендується застосування нижчої добової дози препарату Розуліп® Плюс. Пацієнти, схильні до міопатії Початкова доза розувастатину для даної групи пацієнтів становить 5 мг. Комбінований препарат можна призначати або змінювати його дозу лише після відповідної добірки доз обох монокомпонентів. Супутня терапія Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (зокрема, з ОАТР1В1 та BCRP). При сумісному застосуванні препарату Розуліп®Плюс з деякими лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром), що підвищують концентрацію білками може підвищуватися ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або припинення прийому препарату Розуліп® Плюс. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів та Розуліп® Плюс необхідно, слід оцінити співвідношення користі та ризику супутньої терапії та розувастатину та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняУ літературі немає даних про передозування розувастатину. Специфічна терапія у разі передозування розувастатину відсутня. У клінічних дослідженнях прийом езетимибу у дозі 50 мг на добу 15 здоровими учасниками протягом до 14 днів або у дозі 40 мг на добу 18 пацієнтами з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів зазвичай переносився добре. У тварин не відзначали токсичності після одноразового перорального прийому езетимибу (5000 мг/кг у щурів та мишей та 3000 мг/кг у собак). Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимибу: вони звичайно були асоційовані з розвитком несприятливих явищ. Повідомлені несприятливі явища були серйозними. У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Слід моніторувати функцію печінки та активність КФК. Користь гемодіалізу малоймовірна.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДія на скелетну мускулатуру У пацієнтів, які отримували лікування усіма дозами розувастатину, і особливо при прийомі доз >20 мг відзначали дію препарату на скелетну мускулатуру: напр., розвиток міалгії, міопатії та (рідко) рабдоміолізу. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГІГ-КоА-редуктази, частота рабдоміолізу при постреєстраційному застосуванні розувастатину вища при прийомі дози, що дорівнює 40 мг. У післяреєстраційному періоді при застосуванні езетимибу відзначали випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Рабдоміоліз у дуже поодиноких випадках повідомлявся як при монотерапії езетимибом, так і при додаванні езетимибу до інших лікарських засобів, асоційованих з підвищеним ризиком рабдоміолізу. Якщо є підозра на міопатію (на підставі симптомів з боку м'язів або підвищеної активності КФК), слід негайно припинити прийом езетимибу, всіх статинів та будь-яких лікарських засобів, для яких встановлено зв'язок із підвищеним рівнем рабдоміолізу. На початку лікування всіх пацієнтів слід попереджати про ризик міопатії та про необхідність своєчасно повідомляти про всі епізоди безпричинного болю в м'язах, хворобливості м'язів або слабкості. Дія на печінку У контрольованих дослідженнях із спільним прийомом езетимибу та статину відзначали послідовне підвищення трансаміназ (≥3 ВГН). Рекомендується визначати функцію печінки до початку лікування та через 3 місяці після початку терапії розувастатином. Розувастатин слід відмінити або зменшити його дозу, якщо активність трансаміназ сироватки буде > 3х ВГН. Частота серйозних явищ з боку печінки (переважно – підвищення активності трансаміназ) при постреєстраційному застосуванні найчастіше відзначається при прийомі дози розувастатину, що дорівнює 40 мг. У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, до початку терапії препаратом Розуліп® Плюс необхідно лікування вихідного захворювання. З огляду на невідомі ефекти підвищеного впливу езетимибу у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки застосування препарату Розуліп® Плюс у них не рекомендується. Дія на нирки Протеїнурію, яку виявляли при експрес-тестуванні, переважно канальцевої природи, відзначали у пацієнтів, які отримують лікування підвищеними дозами розувастатину, зокрема дозою 40 мг. У більшості випадків протеїнурія була скороминущою або непостійною. Не було встановлено, що протеїнурія сигналізує про розвиток гострого чи прогресуючого захворювання нирок. У післяреєстраційному періоді серйозні побічні реакції з боку нирок частіше спостерігалися прийому дози 40 мг. При спостереженні за пацієнтами, які приймають дозу 40 мг, слід розглянути необхідність контролю функції нирок (принаймні кожні 3 місяці). Визначення активності креатинфосфокінази Не слід визначати активність КФК після інтенсивного фізичного навантаження або за наявності інших ймовірних причин підвищення активності КФК, які можуть утруднити інтерпретацію результатів. Якщо початково відзначається значне підвищення активності КФК (5 ВГН), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Якщо при повторному вимірі буде підтверджено, що активність КФК становить 5 ВГН, лікування починати не слід. Фузидова кислота Капсули Розуліп® Плюс не можна застосовувати спільно з фузидовою кислотою для системного застосування або протягом 7 днів після відміни лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким потрібне лікування фузидовою кислотою, слід відмінити розувастатин протягом усього періоду лікування. У пацієнтів, які спільно отримували розувастатин та фузидову кислоту, повідомлялося про розвиток рабдоміолізу (у деяких випадках зі смертельним результатом). Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря у разі розвитку м'язової слабкості, болю або чутливості у м'язах. Через 7 днів після введення останньої дози фузидової кислоти можна знову розпочати лікування розувастатином. У виняткових випадках, коли потрібне тривале лікування фузидовою кислотою, наприклад, при важких інфекціях, рішення про необхідність спільного застосування фузидової кислоти та препарату Розуліп® Плюс має прийматися індивідуально, зваживши потенційний ризик терапії та можливу користь при ретельному контролі стану пацієнта. Перед початком лікування Розуліп® Плюс, як і інші препарати, до складу яких входять інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам з наявністю факторів, що сприяють розвитку міопатії або рабдоміолізу: Ниркова недостатність; Гіпотиреоз; Спадкові захворювання м'язів в особистому чи сімейному анамнезі; Токсична дія на м'язи при застосуванні іншого інгібітору ГМГ-КоА або фібрату; Зловживання алкоголем; Вік >70 років; Ситуації, за яких можливе підвищення рівнів активних речовин у плазмі; Одночасне застосування фібратів. У таких пацієнтів необхідно оцінити ризик та можливу користь лікування, і у них рекомендується проводити клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування при значному початковому підвищенні активності КФК (>5 ВГН). Під час лікування Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про випадки непоясненого м'язового болю, слабкості або спазмів у м'язах, особливо якщо такі випадки супроводжуються загальною слабкістю або лихоманкою. У цих пацієнтів слід вимірювати активність КФК. Слід припинити лікування при помітному підвищенні активності КФК (>5 ВГН) або за наявності важких симптомів, що щодня викликають дискомфорт (навіть за активності КФК) Є дуже рідкісні повідомлення про розвиток імуно-опосередкованої некротизуючої міопатії під час або після лікування статинами, зокрема розувастатином. Клінічно це захворювання характеризується слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням активності КФК у сироватці, які зберігаються, незважаючи на відміну статинів. У клінічних дослідженнях не було даних про посилення дії на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та інші гіполіпідемічні засоби. У пацієнтів, які одночасно приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та похідні фіброєвої кислоти (в тому числі, гемфіброзил), циклоспорин, нікотинову кислоту, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз або антибіотики-макроліди, відзначали підвищену частоту міозу. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при сумісному прийомі з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому комбінація Розуліп® Плюс та гемфіброзілу не рекомендується.Вигоди подальшого зниження рівнів ліпідів при комбінованому прийомі Розуліп® Плюс та фібратів або ніацину слід ретельно зіставляти з можливими ризиками при застосуванні такої комбінації лікарських засобів. Розуліп® Плюс не слід застосовувати у пацієнтів з серйозними гострими станами, при яких можлива наявність міопатії або які спричиняють розвиток ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, великих хірургічних втручаннях, травмах, тяжких порушеннях обміну речовин, електролітного балансу, при неконтрольованих судомах). Етнічна приналежність пацієнтів Дослідження фармакокінетики розувастатину показали підвищену дію лікарського засобу у пацієнтів азіатського походження, порівняно з пацієнтами європейцями. Інгібітори протеаз У пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин та різні інгібітори протеаз у комбінації з ритонавіром, відзначали підвищення системного впливу розувастатину. Слід враховувати як користь від зниження ліпідів при застосуванні Розуліп® Плюс у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують інгібітори протеаз, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину в плазмі на початку прийому та при титрації дози розувастатину. Спільне застосування препарату з деякими інгібіторами протеазу рекомендується тільки з корекцією дози Розуліп® Плюс. Інтерстиціальні захворювання легень У виняткових випадках прийому деяких статинів, особливо при тривалої терапії, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень. До симптомів таких захворювань відносяться непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (стомлюваність, втрата ваги та лихоманка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиційне захворювання легень, терапію статинами слід припинити. Цукровий діабет Деякі дані дозволяють припускати, що препарати класу статинів підвищують концентрацію глюкози в крові та у деяких пацієнтів, з високим ризиком розвитку цукрового діабету, можуть призводити до гіперглікемії, рівень якої відповідає формальному визначенню цукрового діабету та вимагає початку протидіабетичної терапії. Цей ризик, однак, перекривається зниженням судинного ризику при застосуванні статинів, і тому він не повинен бути причиною припинення терапії статинами. У пацієнтів групи ризику (концентрація глюкози натще - 5,6-6,9 мкмоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, АГ) слід проводити клінічний та біохімічний моніторинг цукрового діабету відповідно до національних посібників. У дослідженні JUPITER загальна частота розвитку цукрового діабету повідомлялася рівною 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% - у групі прийому плацебо (переважно у пацієнтів з концентрацією глюкози натще, що дорівнює 5,6-6,9 ммоль/л). Фібрати Безпека та ефективність спільного прийому езетимибу та фібратів не встановлені. Якщо у пацієнта, який приймає Розуліп® Плюс та фенофібрат, підозрюється розвиток холестазу, необхідно провести обстеження жовчного міхура та припинити цю терапію. Антикоагулянти Якщо Розуліп® Плюс додають до терапії варфарином, іншим кумариновим антикоагулянтом або флуїндіоном, потрібен відповідний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення ((АЛЕ)). Циклоспорин Пацієнти дитячого віку Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется. Заболевания печени и употребление алкоголя Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Не проводилось исследований для оценки влияния Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.Условия храненияПри комнатной температуреУсловия отпуска из аптекПо рецептуВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки 10 мг, 20 мг, 40 мг - 1 таб. діюча речовина: розувастатин кальцію (у перерахунку на розувастатин) 10,42 (10,00)/20,83 (20,00)/41,67 (40,00) мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 45,22/90,45/80,03 мг, кросповідон 30,00/60,00/60,00 мг, лактоза 52,36/104,72/94,30 мг, повідон-К30 8 ,50/17,00/17,00 мг, стеарилфумарат натрію 3,50/7,00/7,00 мг; оболонка плівкова Опадрай II 85F24155 рожевий (полівініловий спирт - частково гідролізований 1,800/3,600/3,600 мг, титану діоксид (Е171) 1,105/2,210/2,210 мг, макрогол-3350 0,8 3,6 заліза оксид жовтий (Е172) 0,009/0,018/0,018 мг, барвник заліза оксид червоний (Е172) 0,005/0,010/0,010 мг, барвник азорубін алюмінієвий лак (Е122) 0,000/0,00/0,0 /0,003 мг). Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 10 мг, 20 мг та 40 мг. По 10 таблеток у блістер з орієнтованого поліаміду/алюмінієвої фольги/ПВХ та алюмінієвої фольги. Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 5 мг, 10 мг, 20 мг та 40 мг: По 3 або 9 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку. При виробництві на ТОВ "Тева", Росія: Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 5 мг, 10 мг, 20 мг: По 10 таблеток у блістер з орієнтованого поліаміду/алюмінієвої фольги/ПВХ та алюмінієвої фольги. По 3 або 9 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПігулки 10 мг. Круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору, з гравіюванням "N" на одному боці і "10" - на іншому. Пігулки 20 мг. Круглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору, з гравіюванням "N" на одному боці і "20" - на іншому. Пігулки 40 мг. Овальні пігулки, покриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору, з гравіюванням "N" на одній стороні та "40" - на іншій.Фармакотерапевтична групаГіполіпідемічний засіб – ГМГ-КоА-редуктази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування. Максимальна концентрація (Сmах) розувастатину в плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність – приблизно 20%. Розподіл. Розувастатин накопичується переважно у печінці, основному органі синтезу ХС та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу (Vd) – приблизно 134 л. Зв'язування з білками плазми (переважно з альбуміном) становить приблизно 90%. Метаболізм. Біотрансформується невеликою мірою (близько 10%), будучи непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметільний метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Виведення. Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник. Частина, що залишилася, виводиться нирками. Період напіввиведення (Т1/2) – приблизно 19 годин. Т1/2 не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середнє значення плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації - 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатину залучено мембранний аніонний переносник ХС, що виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину. Фармакокінетика у спеціальних груп патентів Вік та стать Підлога та вік не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину. Етнічні групи Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани AUC (площі під кривою "концентрація-час") та Сmах розувастатину у пацієнтів азіатської раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) у порівнянні з європейцями; у індійських пацієнтів показано збільшення медіани AUC та Сmах у 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці між європейцями та представниками негроїдної раси. Ниркова недостатність У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості величина плазмової концентрації розувастатину або N-дисметильного метаболіту суттєво не змінюється. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну (КК)) Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців. Печінкова недостатність У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення Т1/2 розувастатину (пацієнти з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю). У окремих пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю відмічено збільшення Т1/2 принаймні у 2 рази. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Генетичний поліморфізм Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (транспортер органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCО1B1 (ОАТР1В1) с.521СС та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення AUC до розувастатину в 1,6 та 2,4 рази відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCО1B1 с.521ТТ та ABCG2 с4.ФармакодинамікаРозувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-Ко А-редуктази - ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонову кислоту, попередник холестерину (ХС). Основною мішенню дії розувастатину є печінка, де здійснюється синтез ХС та катаболізм холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ). Розувастатин збільшує число рецепторів ХС-ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, збільшуючи захоплення та катаболізм ХС-ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до інгібування синтезу холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ХС-ЛПНЩ та ХС-ЛПОНП. Розувастатин знижує підвищені концентрації ХС-ЛПНЩ, загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрацію аполіпопротеїну В (АпоВ), холестерину неліпопротеїдів ХЛ-Х ЛПОНП, ТГ і збільшує концентрацію аполіпопротеїну А I (АпоА-I), знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний холестерин/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ і співвідношення АПОВ/АПОА-1. Терапевтичний ефект з'являється протягом одного тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування досягає 90% максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається до 4-го тижня терапії та підтримується при регулярному прийомі препарату. Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією, гіпертригліцеридемією або без неї, в т.ч. у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. Адитивний ефект відзначається при комбінованому призначенні з фенофібратом (щодо зниження концентрації ТГ) та нікотиновою кислотою у ліпідзнижуючих дозах ≥1 г/добу (щодо концентрації ХС-ЛПЗЗ), проте можливість таких поєднань повинна оцінюватися лікарем з урахуванням можливих ризиків.Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія (тип IIа за класифікацією Фредріксона, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої ліпідзнижуючої терапії (наприклад, ЛПНГ-аферез) або у випадках, коли подібна терапія недостатньо ефективна. Гіпертригліцеридемія (тип IV за класифікацією Фредріксона) як доповнення до дієти. Для уповільнення прогресування атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ. Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту міокарда, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків та старше 60 років для жінок, підвищена концентрація С-реактивного) (більше 2 мг/л) за наявності, як мінімум, одного з додаткових факторів ризику, таких як: артеріальна гіпертензія, низька концентрація ХС-ЛПЗЩ, куріння, сімейний анамнез раннього початку ІХС).Протипоказання до застосуванняДля дозування препарату 5 мг, 10 мг, 20 мг: гіперчутливість до розувастатину та/або до будь-якої з допоміжних речовин у складі препарату; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення активності "печінкових" трансаміназ та будь-яке підвищення активності "печінкових" трансаміназ у плазмі крові (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВГН)); ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК менше 30 мл/хв); міопатія; у пацієнтів, схильних до розвитку міотоксичних ускладнень; одночасний прийом циклоспорину; у жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність адекватних методів контрацепції у жінок із збереженою репродуктивною функцією; вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування розувастатину у дітей та підлітків до 18 років); непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (до складу препарату входить лактоза). Для дозування препарату 40 мг: гіперчутливість до розувастатину та/або до будь-якої з допоміжних речовин у складі препарату; захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення активності "печінкових" трансаміназ та будь-яке підвищення активності "печінкових" трансаміназ у плазмі крові (більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН); пацієнтам з факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу, а саме: ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (КК менше 60 мл/хв); гіпотиреоз; особистий чи сімейний анамнез м'язових захворювань; міотоксичність на фоні прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів в анамнезі; надмірне вживання алкоголю; стани, що можуть призводити до підвищення плазмової концентрації розувастатину; одночасний прийом фібратів; пацієнти азіатської раси; одночасний прийом циклоспорину; у жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність адекватних методів контрацепції у жінок із збереженою репродуктивною функцією; вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування розувастатину у дітей та підлітків до 18 років); непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (до складу препарату входить лактоза). З обережністю Для доз препарату 5 мг, 10 мг, 20 мг. Наявність факторів ризику розвитку міопатії та/або рабдоміолізу – ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний аналіз спадкових м'язових захворювань та попередній анамнез м'язової токсичності при застосуванні інших лікарських засобів – інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю, вік старше 65 років; стани, за яких відзначено підвищення плазмової концентрації розувастатину; расова приналежність (азіатська раса), одночасне застосування з фібратами, захворювання печінки в анамнезі, сепсис, гіпотензія, великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади. Для дозування 40 мг. Ниркова недостатність легкого ступеня тяжкості (КК понад 60 мл/хв), вік старше 65 років, захворювання печінки в анамнезі, сепсис, гіпотензія, великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольовані судомні напади.Побічна діяHP, що спостерігаються при прийомі препарату Розувастатин-Тева, зазвичай виражені незначно та проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення HP має в основному дозозалежний характер. Частота виникнення побічних ефектів наведена відповідно до наступної класифікації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. Порушення з боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет 2-го типу. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; частота невідома – периферична нейропатія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, нудота, біль у животі; рідко – панкреатит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: при застосуванні розувастатину спостерігається дозозалежне підвищення активності “печінкових” трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. У більшості випадків воно незначне, безсимптомне та тимчасове. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – свербіж шкіри, шкірний висип, кропив'янка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – міалгія; рідко – міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз. При застосуванні препарату Розувастатин-Тева у всіх дозуваннях і, особливо, при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), у поодиноких випадках – рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю чи без неї. Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів у порівнянні з ВГН), терапія має бути припинена. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: у пацієнтів, які отримували Розувастатин-Тева, може виявлятися протеїнурія. Зміни кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігається у менше 1% пацієнтів, які отримують препарат у дозі 10-20 мг, і приблизно 3% пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40 мг. Незначна зміна кількості білка в сечі спостерігалася при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого прогресування або існуючого захворювання нирок. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенічний синдром. Лабораторні та інструментальні дані: при застосуванні розувастатину також спостерігалися такі зміни лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, підвищення концентрації білірубіну, підвищення активності гаммаглютамілтрансферази, підвищення активності лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози. Післяреєстраційне застосування Повідомлялося про наступні HP у постмаркетинговому застосуванні розувастатину: Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – тромбоцитопенія. Порушення психіки: частота невідома - депресія, порушення сну, включаючи безсоння та "кошмарні" сновидіння. Порушення з боку нервової системи: дуже рідко – втрата або зниження пам'яті; частота невідома – периферична нейропатія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – кашель, задишка, інтерстиційне захворювання легень (особливо при тривалому застосуванні). Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже рідко – жовтяниця, гепатит; частота невідома – діарея. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко – підвищення активності "печінкових" трансаміназ. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – артралгія; частота невідома - імуно-опосередкована некротизуюча міопатія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже рідко – гематурія. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – сексуальна дисфункція, гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – периферичні набряки. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про наступні HP: депресія, порушення сну, включаючи безсоння та "кошмарні" сновидіння, сексуальна дисфункція, гіперглікемія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив застосування інших препаратів на розувастатин Інгібітори транспортних білків: розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема з ОАТР1В1 та BCRP. Супутнє застосування препаратів, які є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатину у плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 1). Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину AUC розувастатину була в середньому в 7 разів вищою за значення, яке відзначалося у здорових добровольців (див. таблицю 1). Не впливає на концентрацію плазми циклоспорину. Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин (див. розділ "Протипоказання"). Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ): незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції до розувастатину (див. таблицю 1). Фармакокінетичне дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатину з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців призводило до приблизно дворазового та п'ятикратного збільшення AUC(0-24). Тому одночасний прийом розувастатину та інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується (див. таблицю 1). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: спільне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази максимальної концентрації розувастатину в плазмі крові та AUC розувастатину (див. розділ "Особливі вказівки"). Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижуючі дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою у ліпід-знижуючих дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при сумісному призначенні з фібратами. Езетиміб: одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимибу у дозі 10 мг супроводжувалося збільшенням AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 1). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів через фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимибом. Антациди: одночасне застосування розувастатину та суспензій антацидів, що містять магнію та алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося. Еритроміцин: одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% та Сmaх розувастатину на 30%. Подібна взаємодія може виникати внаслідок посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину. Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4). Фузидова кислота: досліджень з вивчення взаємодії розувастатину та фузидової кислоти не проводилося. Як і при прийомі інших статинів, у постреєстраційному застосуванні розувастатину були отримані повідомлення про випадки рабдоміолізу при сумісному прийомі розувастатину та фузидової кислоти. Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами. За необхідності можливе тимчасове припинення прийому препарату Розувастатин-Тева. Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю 1) Дозу розувастатину слід коригувати за необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують AUC розувастатину. Якщо очікується збільшення AUC у 2 рази та більше, початкова доза розувастатину повинна становити 5 мг один раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу розувастатину так, щоб очікувана AUC розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють із розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення AUC у 3,1 раза). Таблиця 1. Вплив супутньої терапії на експозицію розувастатину (AUC, дані наведені в порядку зменшення) - результати опублікованих клінічних досліджень Режим супутньої терапії Режим прийому розувастатину Зміна AUC розувастатину Циклоспорин 75-200 мг 2 рази на день, 6 міс. 10 мг 1 раз на добу, 10 днів Збільшення у 7,1 рази Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг одноразово Збільшення у 3,1 рази Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг одноразово Збільшення у 2,8 рази Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 2,1 рази Клопідогрів 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 год 20 мг одноразово Збільшення вдвічі Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Збільшення у 1,9 рази Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,6 рази Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів Збільшення у 1,5 рази Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Дронедарон 400 мг 2 рази на добу Немає даних Збільшення у 1,4 рази Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг або 80 мг одноразово Збільшення у 1,4 рази Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів Збільшення у 1,2 рази Фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів одноразово Без змін Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів Без змін Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг одноразово Без змін Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів Без змін Рифампіцин 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг одноразово Без змін Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Без змін Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг одноразово Без змін Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг одноразово Зниження на 28% Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг одноразово Зниження на 47% Вплив застосування розувастатину на інші препарати Антагоністи вітаміну К: початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може спричинити збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Скасування розувастатину або зниження його дози може спричинити зменшення МНО. У разі рекомендується контроль МНО. Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія: одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування розувастатину та засобів замісної гормонотерапії відсутні, отже не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні цього поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтами. Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином.Спосіб застосування та дозиВсередину препарат можна приймати у будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати повністю, запиваючи водою, не розжовуючи і не подрібнюючи. До початку терапії препаратом Розувастатин-Тева пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіполіпідемічну дієту та продовжувати дотримуватися її під час лікування. Дозу препарату слід підбирати індивідуально в залежності від показань та терапевтичної відповіді, беручи до уваги поточні рекомендації щодо цільової концентрації ліпідів. Початкова доза препарату Розувастатин-Тева, що рекомендується, для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, становить 5 або 10 мг 1 раз/добу. При виборі початкової дози слід керуватися концентрацією холестерину в плазмі крові пацієнта та брати до уваги ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку небажаних реакцій (HP). У разі потреби через 4 тижні доза може бути збільшена. Пацієнти з тяжким ступенем гіперхолестеринемії та з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не було досягнуто бажаного результату при прийомі дози 20 мг протягом 4-тижневої терапії, при збільшенні дози препарату до 40 мг повинні бути під контролем лікаря у зв'язку з можливим підвищенням ризику HP. Рекомендується особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які одержують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4 тижнів терапії та/або підвищення дози препарату Розувастатин-Тева необхідний контроль показників ліпідного обміну. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) корекція дози не потрібна. Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекції дози не потрібні. Протипоказано застосування препарату Розувастатин-Тева у будь-яких дозах у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня. Пацієнти з печінковою недостатністю. Розувастатин протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Особливі популяції Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатину у пацієнтів, що належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатину серед японців та китайців. Слід враховувати цей факт при застосуванні препарату Розувастатин-Тева у цих груп пацієнтів. Для пацієнтів азіатської раси початкова доза, що рекомендується, становить 5 мг. Протипоказане застосування препарату Розувастатин-Тева у дозі 40 мг у пацієнтів азіатської раси. Генетичний поліморфізм У носіїв генотипів SLCOIBI (ОАТР1В1) с.521СС та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) до розувастатину порівняно з носіями генотипів SLCOIBI с.52ITT та ABCG2 с.421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендована максимальна добова доза препарату Розувастатин-Тева становить 20 мг один раз на добу. Схильність до міопатії Протипоказано застосування препарату Розувастатин-Тева у дозі 40 мг пацієнтам з факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. При застосуванні доз 10 та 20 мг рекомендується початкова доза для пацієнтів цієї групи – 5 мг. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема з ОАТР1В1 та BCRP). При одночасному застосуванні препарату Розувастатин-Тева з циклоспорином та інгібіторами протеази ВІЛ (включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром) зростає ризик виникнення міопатії (включаючи рабдоміоліз), тому слід розглянути можливість альтернативної терапії або тимчасової відміни препарату. У разі, якщо одночасне застосування цих препаратів неминуче, слід оцінити співвідношення користі/ризику супутньої терапії з препаратом Розувастатин-Тева та розглянути можливість зниження його дози.ПередозуванняПри одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. Специфічного антидоту немає. При необхідності проводять симптоматичну терапію, необхідний контроль функції печінки та активності КФК. Гемодіаліз не є ефективним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВплив на функцію нирок У пацієнтів, які отримували високі дози розувастатину (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка здебільшого була транзиторною. Така протеїнурія не свідчила про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають розувастатин у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники ниркової функції під час лікування. Порушення з боку опорно-рухового апарату При застосуванні розувастатину у всіх дозуваннях і, особливо, при прийомі препарату у дозі понад 20 мг, повідомлялося про наступні впливи на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія, рабдоміоліз (у поодиноких випадках). Визначення активності креатинфосфокінази (КФК) Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідна активність КФК істотно підвищена (в 5 разів вище, ніж ВГН), через 5-7 днів слід провести повторний вимір. Не слід розпочинати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище ніж у 5 разів порівняно з ВГН). До початку терапії Перед застосуванням розувастатину, як і перед застосуванням інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої ​​користі терапії у пацієнтів з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу; слід дотримуватися запобіжних заходів та проводити ретельне лікарське спостереження за такими пацієнтами. Під час лікування Слід поінформувати пацієнта про необхідність негайно повідомити лікаря при появі нових, що раніше не відзначалися симптомів незрозумілого м'язового болю, м'язової слабкості або судом, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. Таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно збільшена (більш ніж у 5 разів порівняно з ВГН) або при різкій вираженості м'язових симптомів та почутті щоденного дискомфорту (навіть якщо активність КФК у 5 разів менша порівняно з ВГН). Якщо симптоми зникають та активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне застосування розувастатину або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК за відсутності вищеописаних симптомів недоцільний. Відзначено дуже рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкості проксимальних м'язів та підвищення активності КФК у плазмі під час терапії або при припиненні прийому статинів, у тому числі розувастатину. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами. Не відзначено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі розувастатину та супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення кількості випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеаз та макролі. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при поєднаному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне призначення розувастатину та гемфіброзилу. Повинне бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої ​​користі при сумісному застосуванні розувастатину та фібратів або ліпідзнижуючих доз нікотинової кислоти. Протипоказаний прийом розувастатину в дозі 40 мг разом із фібратами. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози препарату Розувастатин-Тева необхідний контроль показників ліпідного обміну, за необхідності доза препарату коригується. Вплив на функцію печінки Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 місяці після початку терапії. Прийом розувастатину слід припинити або зменшити його дозу, якщо активність "печінкових" трансаміназ у плазмі у 3 рази перевищує ВГН. У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань має проводитися на початок застосування розувастатину. Дані або досвід застосування розувастатину у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (вище 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) відсутні. Особливі популяції. Етнічні групи У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських та японських пацієнтів відмічено збільшення системної концентрації розувастатину порівняно з показниками, одержаними серед пацієнтів-європейців. Інгібітори протеази ВІЛ Не рекомендується сумісне застосування розувастатину з інгібіторами протеази ВІЛ. Інтерстиціальне захворювання легень При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження ваги та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами. Цукровий діабет 2-го типу У пацієнтів із концентрацією глюкози від 5,6 до 6,9 ммоль/л терапія розувастатином асоціювалась із підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату Розувастатин-Тева на здатність до керування транспортними засобами та механізмами не проводилося. При застосуванні препарату Розувастатин-Тева слід бути обережним при керуванні транспортними засобами або роботі, що потребує підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: ацетилсаліцилова кислота 75 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 47.25 мг, целюлоза мікрокристалічна – 24.4 мг, кремнію діоксид колоїдний – 2.6 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 0.75 мг; склад оболонки: сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату [1:1] – 6.7 мг, повідон К17 – 1.12 мг, тальк – 1.5 мг, макрогол 4000 – 0.68 мг. 60 пігулок в упаковці.Опис лікарської формиТаблетки, покриті кишковорозчинною плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі; на поперечному розрізі – ядро ​​білого або майже білого кольору та тонка смужка оболонки.Фармакотерапевтична групаНПЗЗ. Має протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну дію, а також пригнічує агрегацію тромбоцитів. Механізм дії пов'язаний з пригніченням активності ЦОГ – основного ферменту метаболізму арахідонової кислоти, що є попередником простагландинів, які відіграють головну роль у патогенезі запалення, болю та лихоманки. Зниження вмісту простагландинів (переважно Е1) у центрі терморегуляції призводить до зниження температури тіла внаслідок розширення судин шкіри та зростання потовиділення. Аналгезуючий ефект обумовлений як центральною, так і периферичною дією. Зменшує агрегацію, адгезію тромбоцитів та тромбоутворення за рахунок придушення синтезу тромбоксану А2 у тромбоцитах. Знижує летальність та ризик розвитку інфаркту міокарда при нестабільній стенокардії. Ефективний при первинній профілактиці захворювань серцево-судинної системи та при вторинній профілактиці інфаркту міокарда. У добовій дозі 6 г і більше пригнічує синтез протромбіну в печінці та збільшує протромбіновий час. Підвищує фібринолітичну активність плазми та знижує концентрацію вітаміну K-залежних факторів згортання (II, VII, IX, X). Почастішує геморагічні ускладнення при проведенні хірургічних втручань, збільшує ризик розвитку кровотечі на фоні терапії антикоагулянтами. Стимулює виведення сечової кислоти (порушує її реабсорбцію у ниркових канальцях), але у високих дозах. Блокада ЦОГ-1 у слизовій оболонці шлунка призводить до гальмування гастропротекторних простагландинів,що може зумовити виразку слизової оболонки і подальшу кровотечу.ФармакокінетикаПри прийомі внутрішньо швидко абсорбується переважно з проксимального відділу тонкої кишки та меншою мірою зі шлунка. Присутність їжі у шлунку значно змінює всмоктування ацетилсаліцилової кислоти. Метаболізується у печінці шляхом гідролізу з утворенням саліцилової кислоти з подальшою кон'югацією з гліцином або глюкуронідом. Концентрація саліцилатів у плазмі крові варіабельна. Близько 80% саліцилової кислоти зв'язується з білками плазми. Саліцилати легко проникають у багато тканин та рідин організму, в т.ч. у спинномозкову, перитонеальну та синовіальну рідини. У невеликих кількостях саліцилати виявляються у мозковій тканині, сліди – у жовчі, поті, калі. Швидко проникає через плацентарний бар'єр, у невеликих кількостях виділяється із грудним молоком. У новонароджених саліцилати можуть витісняти білірубін із зв'язку з альбуміном та сприяти розвитку білірубінової енцефалопатії. Проникнення в порожнину суглоба пришвидшується за наявності гіперемії та набряку та сповільнюється у проліферативній фазі запалення. При виникненні ацидозу більша частина саліцилату перетворюється на неіонізовану кислоту, що добре проникає в тканини, в т.ч. у мозок. Виводиться переважно шляхом активної секреції у канальцях нирок у незміненому вигляді (60%) та у вигляді метаболітів. Виведення незміненого саліцилату залежить від pH сечі (при підлужуванні сечі зростає іонізація саліцилатів, погіршується їх реабсорбція та значно збільшується виведення). T1/2 ацетилсаліцилової кислоти становить приблизно 15 хв. T1/2 саліцилату при прийомі в невисоких дозах становить 2-3 години, зі збільшенням дози може зростати до 15-30 годин. У новонароджених елімінація саліцилату значно повільніша, ніж у дорослих.Клінічна фармакологіяНПЗЗ. Антиагрегант.Показання до застосуванняревматизм, ревматоїдний артрит, інфекційно-алергічний міокардит; лихоманка при інфекційно-запальних захворюваннях; больовий синдром слабкої та середньої інтенсивності різного генезу (в т.ч. невралгія, міалгія, біль голови); профілактика тромбозів та емболій; первинна та вторинна профілактика інфаркту міокарда; профілактика порушень мозкового кровообігу за ішемічним типом У клінічній імунології та алергології: у поступово наростаючих дозах для тривалої "аспіринової" десенситизації та формування стійкої толерантності до НПЗЗ у хворих з "аспіриновою" астмою та "аспіриновою тріадою".Протипоказання до застосуванняЕрозивно-виразкові ураження ШКТ у фазі загострення, шлунково-кишкова кровотеча, "аспіринова тріада", наявність в анамнезі вказівок на кропивницю, риніт, спричинені прийомом ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗЗ, гемофілія, геморагічний діатез, гіпопротромбін, дефіцит вітаміну К, печінкова та/або ниркова недостатність, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, синдром Рейє, підвищена чутливість до ацетилсаліцилової кислоти та інших саліцилатів. З обережністю застосовують у пацієнтів із захворюваннями печінки та нирок, при бронхіальній астмі, ерозивно-виразкових ураженнях та кровотечах із ШКТ в анамнезі, при підвищеній кровоточивості або при одночасному проведенні протизгортаючої терапії, декомпенсованої хронічної серцевої недостатності. Ацетилсаліцилова кислота навіть у невеликих дозах зменшує виведення сечової кислоти з організму, що може спричинити гострий напад подагри у схильних пацієнтів. При тривалій терапії та/або застосуванні ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах потрібне спостереження лікаря та регулярний контроль рівня гемоглобіну.Вагітність та лактаціяПротипоказана до застосування у І та ІІІ триместрах вагітності. У ІІ триместрі вагітності можливий разовий прийом за суворими показаннями. Має тератогенну дію: при застосуванні в I триместрі призводить до розвитку розщеплення верхнього неба, у III триместрі - викликає гальмування пологової діяльності (інгібування синтезу простагландинів), передчасне закриття артеріальної протоки у плода, гіперплазію легеневих судин та гіпертензію в малому колі кровообігу. Ацетилсаліцилова кислота виділяється з грудним молоком, що підвищує ризик виникнення кровотеч у дитини внаслідок порушення функції тромбоцитів, тому не слід застосовувати ацетилсаліцилову кислоту у матері під час лактації. Протипоказання: дитячий вік (до 15 років – ризик розвитку синдрому Рейє у дітей із гіпертермією на фоні вірусних захворювань).Побічна діяЗ боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, біль у епігастрії, діарея; рідко – виникнення ерозивно-виразкових уражень, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, порушення функції печінки. З боку ЦНС: при тривалому застосуванні можливі запаморочення, біль голови, оборотні порушення зору, шум у вухах, асептичний менінгіт. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія, анемія. З боку системи згортання крові: рідко – геморагічний синдром, подовження часу кровотечі. З боку сечовивідної системи: рідко – порушення функції нирок; при тривалому застосуванні – гостра ниркова недостатність, нефротичний синдром. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, набряк Квінке, бронхоспазм, "аспіринова тріада" (поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух та непереносимості ацетилсаліцилової кислоти та лікарських засобів піразолонового ряду). Інші: в окремих випадках – синдром Рейє; при тривалому застосуванні – посилення симптомів хронічної серцевої недостатності.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні антациди, що містять магнію та/або алюмінію гідроксид, уповільнюють та зменшують всмоктування ацетилсаліцилової кислоти. При одночасному застосуванні блокаторів кальцієвих каналів, засобів, що обмежують надходження кальцію або збільшують виведення з організму кальцію, підвищується ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні з ацетилсаліциловою кислотою посилюється дія гепарину та непрямих антикоагулянтів, гіпоглікемічних засобів похідних сульфонілсечовини, інсулінів, метотрексату, фенітоїну, вальпроєвої кислоти. При одночасному застосуванні з кортикостероїдами підвищується ризик ульцерогенної дії та виникнення шлунково-кишкових кровотеч. При одночасному застосуванні знижується ефективність діуретиків (спіронолактону, фуросеміду). При одночасному застосуванні інших НПЗЗ підвищується ризик розвитку побічних ефектів. Ацетилсаліцилова кислота може зменшувати концентрації в плазмі індометацину, піроксикаму. При одночасному застосуванні препаратів золота ацетилсаліцилова кислота може індукувати пошкодження печінки. При одночасному застосуванні знижується ефективність урикозуричних засобів (зокрема пробенециду, сульфінпіразону, бензбромарону). При одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти та алендронату натрію можливий розвиток важкого езофагіту. При одночасному застосуванні гризеофульвіну можливе порушення абсорбції ацетилсаліцилової кислоти. Описано випадок спонтанного крововиливу в райдужну оболонку прийому екстракту гінкго білоба на тлі тривалого застосування ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг/сут. Вважають, що це може бути обумовлено адитивною інгібуючою дією на агрегацію тромбоцитів. При одночасному застосуванні дипіридамолу можливе збільшення Сmaxсаліцилату в плазмі та AUC. При одночасному застосуванні з ацетилсаліциловою кислотою підвищуються концентрації дигоксину, барбітуратів та солей літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні саліцилатів у високих дозах з інгібіторами карбоангідрази можлива інтоксикація саліцилатами. Ацетилсаліцилова кислота в дозах менше 300 мг на добу незначно впливає на ефективність каптоприлу та еналаприлу. При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах можливе зменшення ефективності каптоприлу та еналаприлу. При одночасному застосуванні кофеїн підвищує швидкість всмоктування, концентрацію в плазмі та біодоступність ацетилсаліцилової кислоти. При одночасному застосуванні метопролол може підвищувати Сmax саліцилат у плазмі крові. При застосуванні пентазоцину на фоні тривалого прийому ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах є ризик розвитку тяжких побічних реакцій з боку нирок. При одночасному застосуванні фенілбутазон зменшує урикозурію, спричинену ацетилсаліциловою кислотою. При одночасному застосуванні етанол може посилювати дію ацетилсаліцилової кислоти на шлунково-кишковому тракті.Спосіб застосування та дозиІндивідуальна. Для дорослих разова доза варіює від 40 мг до 1 г, добова – від 150 мг до 8 г; кратність застосування – 2-6 разів на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування ацетилсаліцилової кислоти як протизапальний засіб у добовій дозі 5-8 г обмежено у зв'язку з високою ймовірністю розвитку побічних ефектів з боку ШКТ. Перед хірургічним втручанням, для зменшення кровоточивості в ході операції та післяопераційному періоді слід скасувати прийом саліцилатів за 5-7 днів. Під час тривалої терапії необхідно проводити загальний аналіз крові та дослідження калу на приховану кров. Застосування ацетилсаліцилової кислоти у педіатрії протипоказане, оскільки у разі вірусної інфекції у дітей під впливом ацетилсаліцилової кислоти підвищується ризик розвитку синдрому Рейє. Симптомами синдрому Рейє є тривале блювання, гостра енцефалопатія, збільшення печінки. Тривалість лікування (без консультації з лікарем) не повинна перевищувати 7 днів при призначенні як аналгезуючий засіб і більше 3 днів як жарознижувальний. У період лікування пацієнт повинен утримуватись від вживання алкоголю.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВалеріани екстракт, калію аспарагінат, магнію аспарагінат, глоду екстракт, рутин - 0,5 мг.ХарактеристикаЗа даними клінічних досліджень, композиція з трав, Mg та K у БАД «Серцеві трави» сприяє: зменшення болю в серці; нормалізації серцевого ритму; зменшення тахікардії при фізичному навантаженні; посилення скорочення та зниження збудливості серцевого м'яза; нормалізації сну (укорочення періоду засипання, збільшення глибини та тривалості сну); зниження задишки при незначному фізичному навантаженні; зниження артеріального тиску. Компоненти БАД «Серцеві трави» традиційно використовуються для покращення функціонального стану серцево-судинної системи та відомі своїми властивостями: глід розширює коронарні судини та судини головного мозку; калій і магній мають антиаритмічну властивість; валеріана має заспокійливу (седативну) дію.РекомендуєтьсяЯк біологічно активної добавки до їжі, що містить рутин.Протипоказання до застосуванняПротипоказана при індивідуальній непереносимості компонентів, вагітності, годуванні груддю, гіперкаліємії, діабеті, дітям віком до 14 років. Перед застосуванням рекомендується проконсультуватися з лікарем.Спосіб застосування та дозиДорослим та дітям старше 14 років по 2-3 таблетки 3-4 рази на день під час їжі. Тривалість прийому – 2-3 тижні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням проконсультуйтеся зі спеціалістом.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: ніцерголін 10 мг Допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат дигідрат 94,3 мг, мікрокристалічна целюлоза 22,4 мг, стеарат магнію 2 мг, натрію карбоксиметилцелюлоза 1,3 мг; цукрова оболонка: сахароза 33,4 мг, тальк 10,9 мг, акації смола 2,7 мг, сандарака смола 1 мг, карбонат магнію 0,7 мг, титану діоксид (Е171) 0,7 мг, каніфоль 0,6 мг, карнаубський віск 0,06 мг.Опис лікарської формиТаблетки 10 мг: круглі, опуклі пігулки, покриті оболонкою, білого кольору.Фармакотерапевтична групаАльфа-адреноблокатор.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо, ніцерголін швидко та практично повністю абсорбується. Основні продукти метаболізму ніцерголіна: 1,6-диметил-8β-гідроксиметил-10α-метоксиерголін (MMDL, продукт гідролізу) та 6-метил-8β-гідроксиметил-10α-метоксиерголін (MDL, продукт деметилювання під дією ізоферменту CYP2D6). Співвідношення значень площі під кривою "концентрація - час" (AUC) для MMDL і MDL при прийомі ніцерголіну всередину вказує на виражений метаболізм при "першому проходженні" через печінку. Після прийому 30 мг ніцерголіну внутрішньо максимальні концентрації MMDL (21 ± 14 нг/мл) та MDL (41 ± 14 нг/мл) досягалися приблизно через 1 та 4 години відповідно, потім концентрація MDL знижувалася з періодом напіввиведення 13 – 20 год. відсутність накопичення інших метаболітів (включаючи MMDL) у крові. Прийом їжі або лікарська форма не істотно впливають на ступінь і швидкість всмоктування ніцерголіну. Ніцерголін активно (> 90%) зв'язується з білками плазми, причому ступінь його спорідненості до α1-кислого глікопротеїну більший, ніж до сироваткового альбуміну. Показано, що ніцерголін та його метаболіти можуть розподілятися у клітинах крові.Фармакокінетика ніцерголіну при застосуванні доз до 60 мг має лінійний характер і не змінюється залежно від віку пацієнта. Ніцерголін виводиться у вигляді метаболітів, переважно нирками (приблизно 80 % від загальної дози), і в невеликій кількості (10–20 %) – через кишечник. У хворих на тяжку ниркову недостатність спостерігалося значне зниження ступеня виведення продуктів метаболізму із сечею порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаНіцерголін – похідне ерголіну, що покращує метаболічні та гемодинамічні процеси в головному мозку, знижує агрегацію тромбоцитів та покращує гемореологічні показники крові, підвищує швидкість кровотоку у верхніх та нижніх кінцівках. Ніцерголін має α1-адреноблокуючу дію, що призводить до поліпшення кровотоку і прямо впливає на церебральні нейротрансмітерні системи — норадренергічну, дофамінергічну та ацетилхолінергічну. На фоні застосування препарату збільшується активність норадренергічної, дофамінергічної та ацетилхолінергічної церебральних систем, що сприяє оптимізації когнітивних процесів. Внаслідок тривалої терапії нізерголіном спостерігали стійке поліпшення когнітивної функції та зменшення вираженості поведінкових порушень, пов'язаних з деменцією.Показання до застосуваннягострі та хронічні церебральні метаболічні та судинні порушення (внаслідок атеросклерозу, артеріальної гіпертензії, тромбозу або емболії судин головного мозку, у тому числі транзиторна церебральна атака, судинна деменція (слід застосовувати таблетки дозуванням 30 мг) та головний біль; гострі та хронічні периферичні метаболічні та судинні порушення (органічні та функціональні артеріопатії кінцівок, хвороба Рейно, синдроми, зумовлені порушенням периферичного кровотоку).Протипоказання до застосуванняНещодавно перенесений інфаркт міокарда, гостра кровотеча, виражена брадикардія, порушення ортостатичної регуляції, підвищена чутливість до ницерголіну, інших похідних ерготаміну або інших компонентів препарату, дефіцит сахарази/ізомальтази, непереносимість фруктози, глюкозогалак вигодовування. З обережністю Гіперурикемія або подагра в анамнезі та/або у поєднанні з лікарськими засобами, які порушують метаболізм або виведення сечової кислоти.Вагітність та лактаціяУ зв'язку з відсутністю спеціальних досліджень у період вагітності Серміон протипоказаний. На час прийому препарату необхідно відмовитися від грудного вигодовування, оскільки ніцерголін та продукти його метаболізму проникають у молоко матері.Побічна діяВиражене зниження артеріального тиску (АТ), переважно після парентерального введення, запаморочення, сплутаність свідомості, біль голови, диспептичні явища, відчуття дискомфорту у животі, діарея, запор, нудота, шкірні висипання, відчуття жару, сонливість чи безсоння. Можливе підвищення концентрації сечової кислоти в крові, причому цей ефект не залежить від дози та тривалості терапії.Взаємодія з лікарськими засобамиСерміон може посилювати дію гіпотензивних засобів. Серміон® метаболізується під дією ізоферменту CYP2D6, тому не можна виключити можливість його взаємодії з препаратами, які метаболізуються за участю цього ферменту. При застосуванні ніцерголіна з ацетилсаліциловою кислотою, можливе збільшення часу кровотечі.Спосіб застосування та дозиНіцерголін застосовується внутрішньо по 5-10 мг 3 рази на добу, через рівні інтервали часу, тривалий час, по 30 мг 2 рази на добу. При хронічних порушеннях мозкового кровообігу, судинних когнітивних порушеннях, постінсультних станах ніцерголін призначають внутрішньо по 10 мг 3 рази на день. Терапевтична ефективність препарату поступово розвивається і курс лікування повинен бути не менше 3 місяців. При судинній деменції показано застосування таблеток дозуванням 30 мг 2 рази на добу (при цьому кожні 6 місяців рекомендується консультуватися з лікарем про доцільність продовження терапії). При гострих порушеннях мозкового кровообігу, ішемічному інсульті внаслідок атеросклерозу, тромбозу та емболії церебральних судин, минучих порушеннях мозкового кровообігу (транзиторні ішемічні атаки, гіпертонічні церебральні кризи) переважно починати курс лікування з парентерального введення препарату, потім продовжувати. При порушеннях периферичного кровообігу ніцерголін призначають внутрішньо по 10 мг 3 рази на добу протягом тривалого часу (до декількох місяців). Хворим із порушенням функції нирок (сироватковий креатинін ≥ 2 мг/дл) Серміон® рекомендується застосовувати у нижчих терапевтичних дозах.ПередозуванняСимптоми: минуще виражене зниження артеріального тиску. Спеціального лікування зазвичай не потрібно, хворому достатньо на кілька хвилин прийняти горизонтальне положення. У виняткових випадках при різкому порушенні кровопостачання головного мозку та серця рекомендується введення симпатоміметичних засобів під постійним контролем артеріального тиску.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ терапевтичних дозах Серміон®, як правило, не впливає на АТ, однак у хворих на артеріальну гіпертензію він може спричинити його поступове зниження. Препарат діє поступово, тому його слід приймати протягом тривалого часу, при цьому лікар повинен періодично (принаймні кожні 6 місяців) оцінювати ефект лікування та доцільність його продовження. Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами Незважаючи на те, що Серміон® покращує реакцію та концентрацію уваги, його вплив на здатність керувати автомобілем та користуватися складною технікою спеціально не вивчався. У будь-якому випадку, слід дотримуватися обережності, враховуючи характер основного захворювання.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофізіат - 1 фл.: діюча речовина: ніцерголін – 4 мг; лактози моногідрат 40 мг, винна кислота 1,04 мг. Розчинник – 1 амп. натрію хлорид 34 мг, бензалконію хлорид 0,2 мг, вода для ін'єкцій qs до 4 мл. Ліофілізат для приготування розчину для ін'єкцій 4 мг: по 4 мг ніцерголіну в безбарвному скляному флаконі типу III, закупореному гумовою пробкою та запечатаному алюмінієвим ковпачком із вкладишем у вигляді пластикового диска. Розчинник: по 4 мл у безбарвній скляній ампулі типу I. 4 флакони з ліофілізатом, 4 ампули з розчинником разом з інструкцією з медичного застосування лікарського препарату поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізат: ліофілізований порошок або пориста біла маса. Розчинник: безбарвна прозора рідина.Фармакотерапевтична групаАльфа-адреноблокатор.ФармакокінетикаОсновні продукти метаболізму ніцерголіна: 1,6-диметил-8β-гідроксиметил-10α-метоксиерголін (MMDL, продукт гідролізу) та 6-метил-8β-гідроксиметил-10α-метоксиерголін (MDL, продукт деметилювання під дією ізоферменту CYP2D6). Співвідношення значень площі під кривою концентрація-час (AUC) для MMDL і MDL при внутрішньовенному введенні ніцерголіну вказує на виражений метаболізм при першому проходженні через печінку. Дослідження підтверджують відсутність накопичення інших метаболітів (включаючи MMDL) у крові. Прийом їжі або лікарська форма не істотно впливають на ступінь і швидкість всмоктування ніцерголіну. Ніцерголін активно (> 90%) зв'язується з білками плазми, причому ступінь його спорідненості до α1-кислого глікопротеїну більший, ніж до сироваткового альбуміну. Об'єм розподілу ніцерголіну досить великий - > 105 літрів, що,ймовірно, пов'язано з його метаболізмом у крові та розподілом у клітини крові та/або тканини. Фармакокінетика ніцерголіну при застосуванні доз до 60 мг має лінійний характер і не змінюється залежно від віку пацієнта. Ніцерголін виводиться у формі метаболітів, переважно нирками (приблизно 80% від загальної дози), і в невеликій кількості (10-20%) – через кишечник. У хворих на тяжку ниркову недостатність спостерігалося значне зниження ступеня виведення продуктів метаболізму із сечею порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаНіцерголін – похідне ерголіну, що покращує метаболічні та гемодинамічні процеси в головному мозку, знижує агрегацію тромбоцитів та покращує гемореологічні показники, підвищує швидкість кровотоку у верхніх та нижніх кінцівках. Ніцерголін виявляє α1-адреноблокуючу дію, що призводить до поліпшення кровотоку, і прямо впливає на церебральні нейротрансмітерні системи – норадренергічну, дофамінергічну та ацетилхолінергічну. На фоні застосування препарату збільшується активність норадренергічної, дофамінергічної та ацетилхолінергічної церебральних систем, що сприяє оптимізації когнітивних процесів. Внаслідок тривалої терапії нізерголіном спостерігається стійке поліпшення когнітивних функцій та зменшення вираженості поведінкових порушень, пов'язаних з деменцією.Показання до застосуванняПомірні когнітивні порушення у людей похилого віку з судинною патологією, у тому числі при деменції.Протипоказання до застосуванняНещодавно перенесений інфаркт міокарда, гостра кровотеча, виражена брадикардія, порушення ортостатичної регуляції, підвищена чутливість до ницерголіну, інших похідних ерготаміну або інших компонентів препарату, вік до 18 років, вагітність, період грудного вигодовування. З обережністю Гіперурикемія або подагра в анамнезі та/або у поєднанні з лікарськими засобами, які порушують метаболізм або виведення сечової кислоти. Одночасний прийом з агоністами симпатоміметиків (альфа- та бета-).Вагітність та лактаціяУ зв'язку з відсутністю спеціальних досліджень у період вагітності Серміон протипоказаний. На час застосування препарату необхідно відмовитися від грудного вигодовування, оскільки ніцерголін та продукти його метаболізму проникають у молоко матері. У дослідженнях тварин не відзначали впливу ніцерголіна на фертильність.Побічна дія Системно-органний клас Дуже часті ≥ 1/10 Часті ≥ 1/100 до < 1/10 Нечасті ≥ 1/1000 до < 1/100 Рідкісні ≥ 1/10 000 до < 1/1 000 Дуже рідкісні <1/10,000 Частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних) Порушення психіки     психомоторне збудження, сплутаність свідомості, безсоння       Порушення з боку нервової системи     сонливість, запаморочення, головний біль     відчуття спека Порушення з боку судин     зниження артеріального тиску (АТ), переважно після парентерального введення, «припливи» крові до шкіри обличчя.       Порушення з боку шлунково-кишкового тракту   відчуття диском-форту в животі діарея, запор, нудота, диспептичні явища       Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин     кожний зуд     шкірні висипання Лабораторні та інструментальні дані     підвищення концентрації сечової кислоти в крові (цей ефект не залежить від дози та тривалості терапії)       Загальні розлади та порушення у місці введення           фіброз Порушення з боку імунної системи           алергічні реакції у вигляді свербежу та висипу Був відзначений зв'язок розвитку фіброзу (наприклад, легеневого, серцевого, клапанів серця та ретроперитонеального) при застосуванні алкалоїдів ріжків, що володіють агоністичною активністю по відношенню до 5HT2β рецепторів серотоніну. Симптоми ерготизму (включаючи нудоту, блювання, діарею, біль у ділянці живота та периферичну вазоконстрикцію) відзначалися при прийомі деяких алкалоїдів ріжків та їх похідних.Взаємодія з лікарськими засобамиСерміон може посилювати дію гіпотензивних засобів. Серміон® метаболізується під дією ізоферменту CYP2D6, тому не можна виключити можливість його взаємодії з препаратами, які метаболізуються за участю цього ферменту. При застосуванні ніцерголіна з ацетилсаліциловою кислотою, можливе збільшення часу кровотечі. Ніцерголін впливає на метаболізм та екскрецію сечової кислоти, у зв'язку з чим слід бути обережним при його застосуванні з препаратами, що впливають на метаболізм сечової кислоти. Ніцерголін потенціює дію бета-адреноблокаторів на серці. Ніцерголін має антагоністичну дію по відношенню до судинозвужувального ефекту симпатоміметиків за допомогою його альфа-адреноблокуючого впливу.Спосіб застосування та дозиВнутрішньом'язово: 2 – 4 мг (2 – 4 мл) двічі на добу. внутрішньовенно: повільна інфузія 4 – 8 мг на 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або розчину декстрози 5 % - 10 %; За призначенням лікаря цю дозу можна вводити кілька разів на день. Внутрішньоартеріально: 4 мг на 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду; Препарат вводять протягом 2 хвилин. Відновлений розчин рекомендується використовувати одразу після приготування. Доза, тривалість терапії та спосіб введення залежить від характеру захворювання. У деяких випадках бажано розпочати терапію з парентерального введення, а потім перейти на прийом препарату внутрішньо для підтримуючого лікування. Хворим із порушенням функції нирок (сироватковий креатинін ≥ 2 мг/дл) Серміон® рекомендується застосовувати у нижчих терапевтичних дозах.ПередозуванняСимптоми: минуще виражене зниження артеріального тиску. Спеціального лікування зазвичай не потрібно, хворому достатньо на кілька хвилин прийняти горизонтальне положення. У виняткових випадках при різкому порушенні кровопостачання головного мозку та серця рекомендується введення симпатоміметичних засобів під постійним контролем артеріального тиску.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ клінічних дослідженнях було показано, що при одноразовому або багаторазовому застосуванні ніцерголіна може відзначатися зниження систолічного та переважно діастолічного артеріального тиску у пацієнтів з нормальними показниками та з підвищеним артеріальним тиском. Ці результати можуть варіювати, оскільки інші дослідження не показали зміни значення артеріального тиску. Хворим рекомендується перебувати в горизонтальному положенні протягом декількох хвилин після ін'єкції Серміону®, особливо на початку лікування через можливе виражене зниження артеріального тиску. Був відзначений зв'язок розвитку фіброзу (наприклад, легеневого, серцевого, клапанів серця та ретроперитонеального) при застосуванні алкалоїдів ріжків, що володіють агоністичною активністю по відношенню до 5HT2B рецепторів серотоніну. Симптоми ерготизму (включаючи нудоту, блювання, діарею, біль у ділянці живота та периферичну вазоконстрикцію) відзначалися при прийомі деяких алкалоїдів ріжків та їх похідних. Лікарі повинні мати уявлення про можливі симптоми передозування препаратами ріжків до призначення цього класу препаратів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Незважаючи на те, що Серміон® покращує реакцію та концентрацію уваги, його вплив на здатність керувати автотранспортом та користуватися складною технікою спеціально не вивчався. У будь-якому випадку, слід дотримуватися обережності, враховуючи характер основного захворювання, особливо беручи до уваги, що в деяких випадках можуть розвинутись запаморочення або сонливість.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему