Сердечно-сосудистые

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: клопідогрелу гідросульфат (форма-I) 97,875 мг, еквівалентно 75 мг клопідогрелу; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 112) 211,125 мг, манітол 58,0 мг, кроскармелоза натрію 12,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 2,0 мг, магнію стеарат 4,0 мг; плівкова оболонка: опадрай рожевий 03В54202 (гіпромелоза 62,50%, титану діоксид 30,60%, макрогол 400 6,25%, барвник заліза оксид червоний 0,65%) 13,475 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 75 мг. По 10 таблеток у ПВХ/ПВДХ/алюмінієвому блістері. По 3, 10 блістерів разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з тисненням "C 127" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаIn vitro клопідогрел і його основний циркулюючий в крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми (на 98% і 94% відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший, що здійснюється за допомогою естераз, призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти. (85% від циркулюючих метаболітів), а другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохрому Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Наступний метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу – тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19, але в його освіті також беруть участь інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 і CYP3А4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, який був виділений у дослідженнях in vitro, швидко і незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином їх агрегацію. Максимальна концентрація (Сmах) активного метаболіту клопідогрелу, після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг, у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається протягом приблизно 30-60 хвилин. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виділяється через нирки із сечею і приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник з каловими масами. Після одноразового прийому внутрішньо дози в 75 мг період напіввиведення (T1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт – 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язується відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти народження фенотипів осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 складають у осіб європеоїдної раси 2%, у осіб негроїдної раси 4% і у китайців 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців), до якого увійшли особи з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та в середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД добровольців з дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 не виявлено. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалася на 63-71% порівняно з особами з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза / 75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ, що становлять 24 % (через 24 год) та 37 % лікування), порівняно з ІАТ, що становлять 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день лікування) у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день лікування) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували схему лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі схеми лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день лікування), що було більше такого у осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C19-метаболізму, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) поки не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, куди увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 – на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ, що становлять 5,9 та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування є у наступних клінічних дослідженнях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 та ACTIVE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). порівняно з пацієнтами із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося лише у пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). У дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A та одному з когортних досліджень (Trenk) не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень залежно від інтенсивності CYP2C19-метаболізму. Окремі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу у цих групах не вивчалась. Пацієнти похилого віку У добровольців похилого віку (старше 75 років) при порівнянні з молодими добровольцями не виявлено відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози в осіб похилого віку не потрібна. Діти Дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування. АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25%) порівняно з таким У здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого. У здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після десятиденного прийому клопідогрелу щодня в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до здорових добровольців. Середній час кровотечі було також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середні значення максимальної концентрації (Сmах) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу в сечу його абсорбція становить приблизно 50%. РозподілФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, викликана агоністами, відмінними від АДФ, також пригнічується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. Клопідогрел здатний запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій. Клінічне дослідження ACTIVE-A показало, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (порівняно з прийомом тільки однієї ацетисал) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною нервовою системою (ЦНС) або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, в основному відбувалося за рахунок більшого зниження частоти інсультів.Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу в поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижувався, а також була тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, що отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, але не спостерігалося відмінностей у частоті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою знижував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.Показання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень У дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда (з давністю від кількох днів до 35 днів), ішемічним інсультом (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або з діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою); з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою). Запобігання атеротромботичним і тромбоемболічним ускладненням, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої ​​аритмії). У пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають як мінімум один фактор ризику судинних ускладнень, не можуть приймати непрямі антикоагулянти та мають низький ризик розвитку кровотечі (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і особливо при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як ацетилсаліцилова кислота [АСК] та нестероїдні протизапальні) [НПЗП]). У пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIа, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких асоціюється з ризиком розвитку кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезі на алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел) (можливість перехресних алергічних та гематологічних реакцій). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті (при поєднанні з АСК).Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах було показано, що клопідогрел та/або його метаболіти екскретуються у грудне молоко. Чи проникає клопідогрел у грудне молоко людини – невідомо. Оскільки багато лікарських засобів можуть екскретуватися в грудне молоко і надавати несприятливий вплив на немовля, то лікар, виходячи з важливості прийому препарату Плагріл® для матері, повинен рекомендувати їй або припинити прийом препарату, або приймати препарат, але відмовитися від грудного вигодовування.Побічна діяДані, отримані у клінічних дослідженнях Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. В цілому, переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані ефекти, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. В цілому, частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2,0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які вимагали госпіталізації, становила 0, 7% та 1,1%, відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел + АСК та плацебо + АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % проти 2,7 %) та малих кровотеч (5,1 % проти 24%). В основному джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт і місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою. (0,2% при обох видах терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо + АСК (1,6 % і 1 % відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % при обох видах терапії). Частота розвитку великих кровотеч групи клопідогрел + АСК залежала від дози АСК (200 мг: 4,9 %), як і частота розвитку великих кровотеч групи плацебо + АСК (200 мг: 4,0 %). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4 % у групі клопідогрел + АСК та 5,3 % у групі плацебо + АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6 % (клопідогрел + АСК) та 6,3 % (плацебо + АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну>5 г/дл) в обох групах (клопідогрел + АСК і плацебо + АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3% проти 1,1% у групі клопідогрел + АСК та групі плацебо + АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0,8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел + АСК та плацебо + АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6 % у групі клопідогрел + АСК та 0,5 % у групі плацебо + АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел + АСК була вищою, ніж у групі плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел + АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0,6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE тяжка нейтропенія ( (0,04%), які приймали клопідогрел, та у 2 пацієнтів (0,02%), які приймали АСК. У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції, слід обстежити пацієнта на предмет можливої ​​нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота небажаних реакцій, які спостерігалися під час проведення вищезгаданих клінічних досліджень, представлена ​​відповідно до класифікації ВООЗ: дуже часто (≥ 10 %); часто (≥ 1% та < 10%); нечасто (≥ 0,1 % та Порушення з боку нервової системи Нечасто: біль голови, запаморочення, парестезія. Рідко: вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: диспепсія, біль у животі, діарея. Нечасто: нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Нечасто: висипання, свербіж. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Нечасто: збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи Частота невідома: випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, у тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневе кровотеча), носових кровотеч, гематурії та кровотечі летальним кінцем (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів), агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), набутої гемофілії. Порушення з боку серця Частота невідома: синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи Частота невідома: анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідін, прасугрел). Порушення психіки Частота невідома: сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи Частота невідома: порушення смакового сприйняття. Порушення з боку судин Частота невідома: васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Частота невідома: бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Частота невідома: коліт (зокрема виразковий коліт чи лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Частота невідома: гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Частота невідома: макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), гострий генерозний (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома: артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Частота невідома: гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Частота невідома: гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення Частота невідома: гарячка. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома: відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну у крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЗ лікарськими засобами, застосування яких асоціюється із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Одночасне з клопідогрелом застосування лікарських препаратів, застосування яких асоціюється з ризиком кровотечі, слід проводити з обережністю. З варфарином Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО (міжнародне нормалізоване відношення) у пацієнтів, які тривалий час отримують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежною додатком. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. З блокаторами IIb/IIIa-рецепторів У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами IIb/IIIa-рецепторів, їх спільне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). З АСК АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. З гепарином За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових осіб, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантного ефекту клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування клопідогрелу та гепарину потребує обережності. З тромболітиками Безпека спільного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна такої, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. З НПЗП У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, нині не відомо, чи є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими НПЗЗ. Тому застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 у поєднанні з клопідогрелом, слід проводити з обережністю. З СІОЗС Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі, одночасне застосування СІЗЗЗ з клопідогрелом має проводитися з обережністю. З іншого терапією, що одночасно проводиться З сильними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та сильних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C9. Сильними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є сильними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу). Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол або лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при застосуванні клопідогрелу спільно з атенололом, ніфедипіном або з обома цими лікарськими засобами, що приймаються одночасно, клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх спільному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CARPIE). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 сімейства цитохрому Р450; інгібітори АПФ, сечогінні, бета-адреноблокатори, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в тому числі інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори GPIIb/a клінічно значимих небажаних взаємодій. З лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Було показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських препаратів, що переважно виводяться з організму шляхом метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій.Спосіб застосування та дозиКлопідогрел слід приймати внутрішньо, незалежно від їди. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з інфарктом міокарда (з давністю від кількох днів до 35 днів), ішемічним інсультом (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або з діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій Препарат слід приймати по 75 мг один раз на день. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні (у комбінації з ацетилом) Лікування клопідогрелом має бути розпочато з одноразового прийому навантажувальної дози, що становить 300 мг, а потім продовжено прийомом підтримуючої дози 75 мг один раз на добу (у поєднанні з АСК у дозах 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК пов'язане зі збільшенням ризику кровотеч, доза АСК, що рекомендується при цьому, не повинна перевищувати 100 мг. Оптимальної тривалості лікування офіційно не визначено. Дані клінічних досліджень підтримують прийом препарату до 12 місяців, а максимальний сприятливий ефект спостерігався до третього місяця лікування. Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом із підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) Клопідогрел слід приймати одноразово на добу в дозі 75 мг з первісним одноразовим прийомом навантажувальної дози клопідогрелу 300 мг у комбінації з АСК у поєднанні з тромболітиками або без поєднання з тромболітиками. У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні чотирьох тижнів. Ефективність застосування комбінації клопідогрелу та АСК при цьому показанні понад 4 тижні не вивчалася. Запобігання атеротромботичних і тромбоемболічних ускладнень, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої ​​аритмії) у пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають як мінімум один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, не можуть приймати ризик. комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) Клопідогрел слід приймати один раз на добу у дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом треба починати і потім продовжувати прийом АСК (75-100 мг/добу). Пропуск прийому чергової дози - Якщо минуло менше 12 годин після пропуску прийому чергової дози, слід негайно прийняти пропущену дозу препарату, а потім наступні дози приймати у звичайний час. Якщо пройшло більше 12 годин після пропуску прийому чергової дози, пацієнт повинен прийняти наступну дозу у звичайний час (не слід приймати подвійну дозу). Особливі групи пацієнтів Пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19 Низька активність ізоферменту CYP2C19 асоціюється із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг – навантажувальна доза, потім 150 мг щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. Однак, зараз у клінічних дослідженнях, які враховують клінічні результати, не встановлено оптимальний режим дозування клопідогрелу для пацієнтів із його зниженим метаболізмом через генетично обумовлену низьку активність ізоферменту CYP2C19. Особи похилого віку У добровольців похилого віку (старше 75 років), порівняно з молодими добровольцями, не відзначено відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози для осіб похилого віку не потрібна. Діти Відсутній досвід застосування препарату у дітей. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, однак, удлін часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Крім того, у всіх пацієнтів була хороша переносимість препарату. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного протягом 10 днів прийому клопідогрелу в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі було також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Пацієнти жіночої та чоловічої статі У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з ацетилсаліцилової кислотою у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень) частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованої. У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних ефектів з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбо та провести інші необхідні дослідження. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗЗ, у тому числі інгібітори ЦОГ- 2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIа. Спільне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі, тому слід бути обережним при спільному застосуванні клопідогрелу і варфарину. Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі слід повідомити про цьому своєму лікарю. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку ТТП, що характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок та лихоманкою. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Було показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує ризик розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі клінічної доведеності переваги від її застосування. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Є тести визначення генотипу CYP2C19. Ці тести можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Розглядається питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами. Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висип, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія та нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. У період лікування необхідно контролювати функціональний стан печінки. При тяжких ураженнях печінки слід пам'ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами Препарат Плагрил® не має істотного впливу на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діючі речовини: клопідогрелу гідросульфат (форма-I) 97,857 мг (у перерахунку на клопідогрел 75 мг) [у складі таблетки, покритої плівковою оболонкою, 312 мг*], ацетилсаліцилова кислота 75 мг [у складі таблетки, покритої кишковорозчин *]; Склад капсули желатинової твердої № 0: желатин 82,31%, вода 14,50%, натрію лаурилсульфат 0,08%, метилпарагідроксибензоат 0,80%, пропілпарагідроксибензоат 0,20%; Склад чорних чорнил для нанесення напису на кришечці та корпусі капсули: етанол 30-34%, ізопропанол 3-6%, бутанол 3-5%, шелак 20-24%, пропіленгліколь 0,5-2,0%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 20-24%, вода очищена qs Таблетка клопідогрелу, покрита плівковою оболонкою - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат (форма-I) 97,857 мг (у перерахунку на клопідогрел 75 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 140,643 мг, манітол 45 мг, кроскармелоза натрію 12 мг, рицинова олія гідрогенізована 4,5 мг; плівкова оболонка: опадрай рожевий [гіпромелоза 6 cP 62,50%, титану діоксид (Е171) 30,60%, макрогол 400 6,25%, барвник заліза оксид червоний (Е172) 0,65%] 12 мг. Таблетка ацетилсаліцилової кислоти, покрита кишковорозчинною оболонкою - 1 таб. діюча речовина: ацетилсаліцилова кислота 75 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 25,9 мг, крохмаль прежелатинізований 7,5 мг, лимонна безводна кислота 0,1 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,5 мг, стеаринова кислота 1 мг; допоміжні речовини (плівкове покриття): гіпромелоза 6 cps 2,2 мг, пропіленгліколь 0,22 мг, тальк 0,22 мг, титану діоксид 0,11 мг; допоміжні речовини (кишковорозчинна оболонка): метакрилової кислоти та етилакрилату сополімер [1:1] (метакрилової кислоти сополімер (тип С)) 7,5 мг, макрогол 4000 0,6 мг, тальк 1,15 мг. Капсули із модифікованим вивільненням, 75 мг + 75 мг. По 10 капсул у блістері з (ПВХ/АЛ/ПА) фольги/алюмінієвої фольги. По 3, 6, 10, 20 блістерів разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №0 білого кольору з маркуванням чорного кольору «DR. REDDY'S» на кришечці капсули та «Plagril A» на корпусі капсули. Вміст капсули: капсулоподібна, двоопукла таблетка з фаскою, покрита плівковою оболонкою від рожевого до світло-рожевого кольору; допускається наявність вкраплень; кругла, двоопукла таблетка, покрита плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.ХарактеристикаФармакогенетика Декілька поліморфних ізоферментів системи цитохрому Р450 беруть участь у активації клопідогрелу. Ізофермент CYP2C19 залучений до утворення як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту – 2-оксо-клопідогрелу. Фармакокінетика та антитромбоцитарні ефекти активного метаболіту клопідогрелу, досліджені за допомогою агрегації тромбоцитів in vivo, відрізняються залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає за нормально функціонуючий метаболізм, тоді як алелі гена ізоферменту CYP2C19*2 та ізоферменту CYP2C19*3 відповідальні за знижений метаболізм. Ці алелі відповідальні зниження метаболізму приблизно в 85% представників європеоїдної раси і в 99% представників монголоїдної раси. Інші алелі, що обумовлюють знижений метаболізм, представлені ізоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8,але вони рідко зустрічаються у загальній популяції. Фармакогенетичне тестування дозволяє визначити генотип із варіабельністю активності ізоферменту CYP2C19. Можливі також генетичні варіанти інших ферментів системи Р450 із впливом на утворення активних метаболітів клопідогрелу. Окремі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку. У добровольців похилого віку (старше 75 років) у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Не потрібна корекція дози для пацієнтів похилого віку. Діти та підлітки. Дані відсутні. Порушення функції нирок. Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (25%) порівняно з таким у здорових добровольців. , проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг/добу. Порушення функції печінки. Після щоденного протягом 10 днів прийому клопідогрелу в добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (класи А і В менше 9 балів за шкалою Чайлд-Пью) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів подібно до такого у здорових добро. Середній час кровотечі можна порівняти в обох групах. Етнічна приналежність. Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм, відмінна у представників різних етнічних груп. Є обмежені літературні дані щодо їх поширеності серед представників монголоїдної раси для оцінки клінічного значення впливу генотипів ізоферменту CYP2C19 на клінічні результати. Особливості фармакокінетики та метаболізму обох активних речовин препарату Плагріл® А виключають клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Клопідогрів При одноразовому та курсовому прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується у кишечнику. Середні максимальні концентрації незміненого клопідогрелу в плазмі (близько 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози). 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після його одноразового прийому. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу нирками його абсорбція становить приблизно 50%. Ацетилсаліцилова кислота Після всмоктування АСК піддається гідролізу з утворенням саліцилової кислоти, максимальні концентрації якої в плазмі досягаються через годину після прийому АСК всередину. Завдяки швидкому гідролізу через 1,5-3 години після прийому АСК в плазмі крові практично не визначається. Розподіл Клопідогрів In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94% відповідно) і цей зв'язок in vitro є ненасиченим аж до концентрації 100 мг/л. Ацетилсаліцилова кислота АСК слабко зв'язується з білками у плазмі крові та має невеликий об'єм розподілу (10 л). Її метаболіт, саліцилова кислота, добре зв'язується з білками плазми, але її зв'язок з білками плазми залежить від її концентрації в плазмі (нелінійний зв'язок). При низьких концентраціях ( Метаболізм Клопідогрів Клопідогрел швидко метаболізується у печінці. In vitro і in vivo клопідогрел метаболізується по двох метаболічних шляхах: перший шлях метаболізму здійснюється за допомогою естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивного метаболіту - похідного карбоксильної кислоти (становить 85% від метаболітів, що циркулюють у системному кровотоку); Другий шлях здійснюється за допомогою декількох ізоферментів системи цитохрому P450. При цьому спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Наступний метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу – тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей шлях метаболізму відбувається за допомогою ізоферментів CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 та CYP2В6. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу,який був виділений у дослідженнях in vitro, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, інгібуючи агрегацію тромбоцитів. Після прийому навантажувальної дози клопідогрелу 300 мг максимальна концентрація (Cmax) активного метаболіту в 2 рази перевищує таку після прийому протягом 4 днів підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг, при цьому його Cmax досягається приблизно через 30-60 хвилин після прийому клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота АСК при прийомі у поєднанні з клопідогрелом швидко піддається гідролізу в плазмі крові до саліцилової кислоти з періодом напіввиведення, що становить 0,3 – 0,4 годин для доз АСК 75-100 мг. Саліцилова кислота головним чином піддається кон'югації у печінці з утворенням саліцилурової кислоти, фенольного глюкуроніду та ацильного глюкуроніду, а також великої кількості другорядних метаболітів. Виведення Клопідогрів Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виділяється нирками та приблизно 46% радіоактивності – через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Після одноразового та курсового прийому клопідогрелу період напіввиведення основного неактивного метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин. Ацетилсаліцилова кислота Період напіввиведення саліцилової кислоти із плазми крові близько 2 годин. Метаболізм саліцилату є насиченим, і загальний кліренс знижується при більш високих сироваткових концентраціях внаслідок обмеженої здатності печінки до утворення саліцилурової кислоти та фенольного глюкуроніду. Після прийому токсичних доз АСК (10-20 г) плазмовий період напіввиведення може збільшуватися до 20 годин. При високих дозах АСК елімінація саліцилової кислоти відповідає кінетиці нульового порядку (тобто швидкість елімінації залежить від концентрації в плазмі) з періодом напіввиведення, що становить 6 годин або більше. Ниркова екскреція незміненої активної речовини залежить від рН сечі. При підвищенні рН більше 6,5 кліренс вільного саліцилату збільшується. з80%. Після прийому терапевтичних доз сечі виявляється приблизно 10% прийнятої дози у вигляді саліцилової кислоти, 75% прийнятої дози - у вигляді саліцилурової кислоти, 10% прийнятої дози - у вигляді фенольних глюкуронідів і 5% прийнятої дози - у вигляді ацильних глюкуронідів.ФармакодинамікаКлопідогрів Клопідогрел (точніше, його активний метаболіт) необоротно зв'язується з тромбоцитарними АДФ-рецепторами і селективно інгібує зв'язування АДФ з АДФ-рецепторами тромбоцитів і подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, завдяки чому пригнічується АДФ- Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, шляхом блокади підвищення активності тромбоцитів звільненим аденозиндифосфатом. Через незворотність зв'язку клопідогрелу з АДФ-рецепторами тромбоцитів тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя, а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40–60%. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до вихідного рівня. у середньому протягом 5 днів. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК пригнічує агрегацію тромбоцитів за рахунок незворотного інгібування циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), внаслідок цього зменшується утворення тромбоксану А2, що є індуктором агрегації тромбоцитів та вазоконстрикції. Цей ефект зберігається протягом усього терміну життя тромбоцитів. АСК не змінює інгібуючого ефекту клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, тоді як клопідогрел посилює вплив ацетилсаліцилової кислоти на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Обидві активні речовини здатні запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій.Показання до застосуванняКомбінований препарат Плагрил А показаний для застосування у пацієнтів, які вже отримують одночасно клопідогрел та ацетилсаліцилову кислоту. Запобігання атеротромботичних ускладнень. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні; з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні та можливості проведення тромболізису. Запобігання атеротромботичним і тромбоемболічним ускладненням, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої ​​аритмії). У дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, не можуть приймати непрямі антикоагулянти та мають низький ризик розвитку кровотечі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини препарату. Тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Тяжка ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв) через вміст у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Бронхіальна астма, що індукується прийомом саліцилатів та інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ); поєднання бронхіальної астми, риніту та рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух через вміст у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти. Мастоцитоз, при якому застосування АСК може викликати тяжкі реакції підвищеної чутливості, включаючи розвиток шоку, з гіперемією шкірних покривів, зниженням артеріального тиску, тахікардією та блюванням (через вміст у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти). Рідкісні спадкові стани: непереносимість галактози, дефіцит лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози через вміст препарату лактози. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю При помірній печінковій недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), за якої можлива схильність до кровотеч (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 60-30 мл/хв) (обмежений клінічний досвід застосування). У разі травм, хірургічних втручань, включаючи інвазивні кардіологічні процедури або хірургічні втручання. При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч, особливо шлунково-кишкових (при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки або шлунково-кишкової кровотечі в анамнезі, при симптомах порушень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту) або внутрішньоочних. При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). При одночасному застосуванні варфарину, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та тромболітичних препаратів. При бронхіальній астмі та алергії в анамнезі (підвищений ризик розвитку алергічних реакцій на АСК). При подагрі, гіперурикемії (АСК, у тому числі і низьких дозах, підвищує концентрацію сечової кислоти в крові). У пацієнтів з генетично обумовленим зниженням активності ізоферменту CYP2C19 (у таких пацієнтів при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менша кількість його активного метаболіту і у них спостерігається менш виражена антиагрегантна дія препарату, крім цього, у разі розвитку гострого коронарного синдрому або черезшкірного коронарного синдрому. може спостерігатись більша частота серцево-судинних ускладнень після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19). У пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (через ризик розвитку гемолізу). При одночасному застосуванні метотрексату у дозі менше 20 мг на тиждень. При вказівках в анамнезі на алергічні реакції на тієнопіридин (наприклад, на тіклопідін, празугрел) можливість перехресної алергії.Вагітність та лактаціяВагітність Як запобіжний засіб препарат Плагріл® А не слід застосовувати протягом перших двох триместрів вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування клопідогрелом у комбінації з АСК. У зв'язку з наявністю у складі АСК препарат протипоказаний у третьому триместрі вагітності. Дослідження на тваринах не виявили у клопідогрелу ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Однак достатніх за обсягом та контрольованих клінічних досліджень у вагітних не проводилося. У АСК було встановлено наявність тератогенної дії, хоча у клінічних дослідженнях було встановлено, що дози АСК до 100 мг на добу, що обмежено застосовуються в акушерстві та потребують спеціалізованого моніторингу, показали себе безпечними. Період грудного вигодовування Грудне вигодовування у разі лікування препаратом Плагрил® А слід припинити, оскільки встановлено, що ацетилсаліцилова кислота проникає у грудне молоко, а дослідження на щурах показали, що клопідогрел та/або його метаболіти також екскретуються в молоко щурів, що лакують. Проникає чи ні клопідогрел у грудне молоко невідомо.Побічна діяБезпека клопідогрелу у клінічних дослідженнях була вивчена більш ніж у 44000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12000 пацієнтів, які приймали його протягом року або більше, та у 30000 пацієнтів, які приймали одночасно клопідогрел та ацетилсаліцилову кислоту; у клінічному дослідженні CURE безпеку клопідогрелу у поєднанні з ацетилсаліцилової кислотою було оцінено у понад 6200 пацієнтів, які приймали їх протягом 1 року і більше. Нижче перераховані клінічно значущі небажані ефекти (НЕ), що спостерігалися в п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE A і при постмаркетинговому застосуванні комбінації клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота, клопідогрелу в монотерапії та ацеті. Частота виникнення побічних ефектів визначалася відповідно до класифікації ВООЗ: дуже часто >10%; часто >1% та <10%; нечасто >0,1 % та < 1 %; рідко >0,01 % та Геморагічні небажані явища (пурпура / синці; носові кровотечі; гематурія; крововиливи в тканині шкіри, в кістки та м'язи; гематоми; крововиливи в порожнину суглобів [гемартрози], у кон'юнктиву, у внутрішні середовища та сітчасту оболонку ока; кровотечі з кровотечі кровотечі з операційної рани; внутрішньочерепні крововиливи (геморагічні інсульти); кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, заочеревинні крововиливи та ін. Кровотечі та крововиливи були найбільш часто спостерігалися небажаними явищами у клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні препарату, головним чином вони виникали протягом першого місяця лікування. Часто: великі кровотечі [загрозливі для життя кровотечі, що вимагають переливання 4-х і більше одиниць крові; інші великі кровотечі, що вимагають переливання 2-3 одиниць крові; не загрожують життю великі кровотечі (за даними дослідження COMMIT частота розвитку великих нецеребральних кровотеч та внутрішньочерепних крововиливів була «нечасто»)]1; малі кровотечі (за даними дослідження ACTIVE-A частота розвитку малих кровотеч була «дуже часто»), кровотечі у місці пункції судин; синці2; гематоми. Частота великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота залежала від дози ацетилсаліцилової кислоти (< 100 мг – 2,6 %; 100-200 мг – 3,5 %, >200 мг – 4,9 %), так само їх частота при застосуванні однієї АСК (< 100 мг – 2,0 %, 100-200 мг – 2,3 %, >200 мг – 4,0 %). У пацієнтів,тих, хто припинив лікування більше, ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків великих кровотеч протягом 7 днів після цього втручання (4,4% при прийомі клопідогрелу + ацетилсаліцилової кислоти проти 5,3% при прийомі однієї ацетилсаліцилової кислоти). У пацієнтів, які залишалися на антиагрегантній терапії протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих кровотеч після втручання становила 9,6% (клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота) та 6,3% (одна ацетилсаліцилова кислота).що залишалися на антиагрегантній терапії протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих кровотеч після втручання становила 9,6% (клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота) та 6,3% (одна ацетилсаліцилова кислота).що залишалися на антиагрегантній терапії протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих кровотеч після втручання становила 9,6% (клопідогрел + ацетилсаліцилова кислота) та 6,3% (одна ацетилсаліцилова кислота). Нечасто: кровотечі з летальним кінцем; загрозливі для життя кровотечі [кровотечі зі зниженням гемоглобіну крові більш ніж на 5 г/дл (за даними клінічного дослідження CLARITY частота їх розвитку була «часто»); кровотечі, які потребують хірургічного втручання; внутрішньочерепні крововиливи (геморагічні інсульти) (за даними клінічного дослідження CLARITY, частота їх розвитку була «часто»); кровотечі, які потребують введення інотропних препаратів]; важкі кровотечі (найчастіше спостерігалися пурпура, носові кровотечі; рідше зустрічалися гематурія та внутрішньоочні крововиливи, головним чином, кон'юнктивальні). Рідко: внутрішньоочні крововиливи із значним погіршенням зору, заочеревинні крововиливи. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): серйозні випадки кровотеч, головним чином, крововиливів у тканині шкіри, у кістки, м'язи та порожнину суглобів (гемартроз), у очні тканини (кон'юнктивальні, у внутрішні середовища та сітчасту оболонку ока), кровотечі з дихальних шляхів , кровохаркання, носові кровотечі, гематурія, кровотечі з операційної рани; внутрішньочерепні крововиливи, включаючи випадки зі смертельним наслідком, особливо у пацієнтів похилого віку; інші випадки кровотеч зі смертельним наслідком (зокрема, кровотечі із шлунково-кишкового тракту та заочеревинні крововиливи). Порушення з боку крові та лімфатичної системи Нечасто: зменшення кількості тромбоцитів у периферичній крові, тяжка тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів у периферичній крові ≤ 80х109/л, але >30х109/л; лейкопенія; зменшення кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія, подовження часу кровотечі. Рідко: нейтропенія, включаючи важку нейтропенію ( Дуже рідко: апластична анемія, тяжка тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів у периферичній крові ≤ 0х09/л. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): тромбоцитопенія, гемолітична анемія у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, агранулоцитоз; апластична анемія,/панцитопенія; біцитопенія, порушення кістковомозкового кровотворення, нейтропенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи Нечасто: головний біль, запаморочення та парестезії. Рідко: вертиго. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): зміни смакових відчуттів. Порушення з боку травної системи Часто: шлунково-кишкові кровотечі, диспепсія, біль у животі, діарея. Нечасто: нудота, гастрит, метеоризм, запор, блювання, виразка шлунка та виразка дванадцятипалої кишки. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): коліт, (включаючи виразковий або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит, езофагіт, ульцерація/перфорація стравоходу, ерозивний гастрит, ерозивний дуоденіт, виразка або виразкова перфорація шлунка та/або шлунково-кишкового тракту, такі як гастралгія, виразки тонкого кишечника (худа і клубова кишка) і товстого кишечника (ободова та пряма кишка), перфорація кишечника (ці реакції можуть супроводжуватися або не супроводжуватися кровотечею і можуть виникати при застосуванні будь-якої дози ацетилсаліц також у пацієнтів, які мають застережливі симптоми та анамнез серйозних шлунково-кишкових ускладнень, так і їх не мають); гострий панкреатит, зумовлений реакцією гіперчутливості на ацетилсаліцилову кислоту. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гепатит (неінфекційна природа), гостра печінкова недостатність, підвищення активності «печінкових» ферментів, ураження печінки, головним чином гепатоцелюлярне, хронічний гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Нечасто: шкірний висип, свербіж. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): макульозно-папульозна, еритематозна або ексфоліативна шкірна висипка, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай, фіксований шкірний висип (поодинокі або множинні зміни шкіри, зазвичай у вигляді еритематозних бляшок округлої або овальної форми), що з'являються в одному і тому ж місці при черговому прийомі . Порушення з боку імунної системи Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба, перехресні реакції гіперчутливості з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідін, празугрел), анафілактичний шок, посилення симптомів харчової алергії. Порушення психіки Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку судин Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): - Васкуліт; включаючи пурпуру Шенлейн-Геноха, зниження артеріального тиску. Порушення з боку серця Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): синдром Коунісу (алергічний коронарний синдром), зумовлений реакцією гіперчутливості на ацетилсаліцилову кислоту. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія, некардіогенний набряк легень при хронічному прийомі препарату, пов'язаний із реакцією гіперчутливості. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): артралгія, артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гломерулопатія, включаючи гломерулонефрит, ниркова недостатність, гостре порушення функції нирок (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, що існувала раніше, декомпенсацією хронічної серцевої недостатності, нефритичним синдромом або у пацієнтів, які одночасно приймають діуретики). Порушення з боку статевих органів та молочної залози Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гінекомастія. Загальні розлади Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гарячка. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): відхилення від норми біохімічних показників функціонального стану печінки, збільшення концентрації креатиніну у крові. Порушення з боку обміну речовин та харчування Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): гіпоглікемія, подагра. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Частота невідома (постмаркетинговий досвід застосування): втрата слуху, шум у вухах.Взаємодія з лікарськими засобамиТромболітичні засоби Безпека спільного застосування клопідогрелу, фібринспецифічних або нефібринспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була проаналізована у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних препаратів та гепарину з АСК. У зв'язку з недостатністю клінічних даних щодо спільного застосування препарату Плагрил® А та тромболітичних препаратів слід дотримуватися обережності при їх одночасному призначенні. Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa Між інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa та препаратом Плагрил® А можлива фармакодинамічна взаємодія, що потребує обережності при їх одночасному застосуванні у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Гепарин За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Між препаратом Плагрил® А та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може збільшувати ризик розвитку кровотеч та потребує обережності при їх спільному застосуванні. Непрямі антикоагулянти Одночасний прийом клопідогрелу та пероральних антикоагулянтів може збільшити інтенсивність кровотеч, у зв'язку з чим застосування цієї комбінації не рекомендується. Клопідогрел у дозі 75 мг не впливає на фармакокінетику варфарину та не змінює значення Міжнародного нормалізованого відношення (МНО) у пацієнтів, які тривало приймають варфарин. Тим не менш, одночасний прийом варфарину з клопідогрелом може збільшити ризик кровотеч через незалежний вплив цих препаратів на гемостаз. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Тому застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2, у поєднанні з препаратом Плагріл® А не рекомендується. Експериментальні дані свідчать на користь того, що ібупрофен (при одноразовому прийомі в дозі 400 мг у період часу між 8 годинами до 30 хв після безпосереднього прийому АСК у дозі 81 мг у формі негайного вивільнення) може пригнічувати ефект низьких доз АСК на агрегацію тромбоцитів. Однак при нерегулярному прийомі ібупрофен не має жодних клінічно значущих ефектів на антиагрегантну дію АСК. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі, одночасне застосування СІЗЗЗ з клопідогрелом має проводитися з обережністю. Інша комбінована терапія з клопідогрелом Сильні та помірні інгібітори ізоферменту CYP2С9 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19 очікується, що застосування лікарських засобів, які пригнічують активність цього ізоферменту, може призводити до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та сильних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2С9. Сильними та помірними інгібіторами ізофемерменту CYP2С9 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вариконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарзеі. Одночасне застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи,є сильними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2С19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу), не рекомендується. Якщо пацієнту все-таки необхідно застосування інгібіторів протонної помпи одночасно з прийомом препарату Плагрил® А, слід застосовувати інгібітор протонної помпи з незначним впливом на активність ізоферменту CYP2C19, такі як пантопразол або лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими одночасно застосовуваними лікарськими засобами з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при застосуванні клопідогрелу спільно з атенололом, ніфедипіном або з обома цими лікарськими засобами, що приймаються одночасно, клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх спільному застосуванні з клопідогрелом; антацидні лікарські засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн і толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPRIE), незважаючи на те, що дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильний метаболіт клопідогрелу може інгібувати активність ізоферменту CYP2C9 концентрацій у плазмі крові деяких лікарських препаратів, наприклад, фенітоїну, толбутаміду та деяких нестероїдних протизапальних засобів, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9. Інша комбінована терапія з АСК Повідомлялося про взаємодію АСК із такими лікарськими препаратами: Урикозуричні лікарські препарати (препарати, що сприяють виведенню сечової кислоти: бензбромарон, пробенецид, сульфінпіразон); АСК може пригнічувати їхній урикозуричний ефект через конкуренцію з сечовою кислотою на рівні виведення. Метотрексат Метотрексат, який приймається в дозах більше 20 мг/тиждень, слід застосовувати з обережністю у поєднанні з препаратом Плагріл® А, оскільки АСК у складі препарату може зменшувати нирковий кліренс метотрексату, що, у свою чергу, може збільшити його мієлотоксичну дію. Метамізол Метамізол при одночасному застосуванні АСК може зменшити вплив АСК на агрегацію тромбоцитів. Тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають низькі дози АСК для кардіопротективної дії. Ацетазоламід Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні саліцилатів та ацетазоламіду через підвищення ризику розвитку метаболічного ацидозу. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), ацетазоламід, протисудомні препарати (фенітоїн та вальпроєва кислота), β-адреноблокатори, діуретики та гіпоглікемічні препарати для прийому внутрішньо Можливі взаємодії цих препаратів з АСК, що застосовується у високих (протизапальних) дозах. Етанол При одночасному застосуванні АСК збільшується ризик розвитку кровотеч при хронічному вживанні великих кількостей етанолу (алкоголю). Інші взаємодії з клопідогрелом та АСК: інгібітори АПФ, діуретики, β-адреноблокатори, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, гіполіпідемічні препарати, вазодилататори, гіпоглікемічні препарати (в тому числі інсулін), протиепілептичні препарати, гормонозамінна У клінічних дослідженнях із застосування клопідогрелу в комбінації з АСК у підтримуючих дозах ≤ 325 мг, проведених за участю більш ніж 30000 пацієнтів, не було виявлено клінічно значимих небажаних взаємодій.Спосіб застосування та дозиСпосіб застосування Препарат Плагрил А слід приймати 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Дози Дорослі та пацієнти похилого віку з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Гострий коронарний синдром (ОКС) Лікування починають якомога раніше після появи симптомів. Прийом препарату Плагрил® А починають після прийому одноразової навантажувальної дози клопідогрелу у комбінації з АСК у вигляді окремих препаратів, а саме клопідогрел у дозі 300 мг та АСК у дозах 75-325 мг на добу, а при гострому інфаркті міокарда з підйомом сегмента поєднанні з тромболітиками або без них. Оскільки застосування більш високих доз АСК пов'язане зі збільшенням ризику кровотеч, доза АСК, що рекомендується при цьому, не повинна перевищувати 100 мг. При гострому інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. У пацієнтів з ГКС без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) максимальний сприятливий ефект спостерігається до 3 місяців лікування. Оптимальної тривалості лікування офіційно не визначено. Дані клінічних досліджень підтримують прийом препарату до 12 місяців. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST лікування слід продовжувати не менше 4-х тижнів. Фібриляція передсердь Препарат Плагрил А слід приймати один раз на добу після початку лікування клопідогрелом 75 мг та АСК 100 мг у вигляді окремих препаратів. Пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19 Низька активність ізоферменту CYP2C19 асоціюється із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз клопідогрелу (600 мг – доза навантаження, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. Однак зараз у клінічних дослідженнях, які враховують клінічні результати, не встановлено оптимальний режим дозування клопідогрелу для пацієнтів із його зниженим метаболізмом через генетично обумовлену низьку активність ізоферменту СYP2C19. Особливі групи пацієнтів Діти Безпека та ефективність у дітей досі не встановлена. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку не потрібно коригувати режим дозування. Пацієнти з печінковою недостатністю Терапевтичний досвід застосування препарату обмежений застосуванням у пацієнтів з помірно вираженими захворюваннями печінки, які можуть мати схильність до розвитку геморагічного діатезу. Тому при застосуванні препарату Плагрил® А у таких пацієнтів слід бути обережним. Пацієнти з нирковою недостатністю Є обмежений терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності. Тому при застосуванні препарату Плагрил® А у таких пацієнтів слід бути обережним.ПередозуванняСимптоми та лікування передозування клопідогрелу Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. З появою кровотечі потрібне проведення відповідного лікування. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси. Симптоми та лікування передозування ацетилсаліцилової кислоти Помірний ступінь передозування: запаморочення, дзвін у вухах, головний біль, сплутаність свідомості та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання та біль у ділянці шлунка). При виявленні симптомів тяжкої інтоксикації виникають тяжкі порушення кислотно-основного стану. Спочатку гіпервентиляція, що виникає, призводить до розвитку дихального алкалозу. Потім розвивається дихальний ацидоз як наслідок інгібуючого впливу дихального алкалозу на дихальний центр. Також унаслідок присутності саліцилатів у крові розвивається метаболічний ацидоз. Крім цього з'являються такі симптоми: гіпертермія та рясна потовиділення, що призводить до дегідратації, руховий занепокоєння, судоми, галюцинації та розвиток гіпоглікемії. Пригнічення нервової системи може призвести до розвитку коми, колапсу та зупинки дихання. Літальна доза ацетилсаліцилової кислоти 25-30 г. Плазмова концентрація саліцилату понад 300 мг/л (1,67 ммоль/л) підтверджує наявність інтоксикації.При гострому та хронічному передозуванні АСК може розвинутися некардіогенний набряк легень. При виявленні симптомів тяжкого передозування потрібна госпіталізація. При помірній інтоксикації можна спробувати штучно спричинити блювання, у разі невдачі рекомендується промивання шлунка. Після цього слід прийняти внутрішньо (якщо пацієнт може ковтати) або в іншому випадку ввести в шлунок через зонд активоване вугілля (адсорбент) та сольове проносне. З метою форсованого злущення сечі для прискорення виведення саліцилатів показано внутрішньовенно-крапельне введення 250 ммоль натрію бікарбонату протягом 3-х годин під контролем рН сечі та кислотно-основного стану. Переважним лікуванням тяжкого передозування є гемодіаліз або перитонеальний діаліз. При необхідності проводиться симптоматичне лікування інших проявів інтоксикації.Запобіжні заходи та особливі вказівкиКровотечі та порушення з боку крові У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та порушень з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбоцитів та провести інші необхідні дослідження. У зв'язку з наявністю у складі препарату Плагрил® А двох антиагрегантних засобів його слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, схильних до підвищеного ризику кровотечі, зумовленого травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які отримують НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ- 2), гепарин, інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa, СІОЗС та тромболітичні засоби. Необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі прихованого, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання. Одночасне застосування препарату Плагрил А з непрямими антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч,тому за винятком особливих рідкісних клінічних ситуацій (таких як наявність тромбу в лівому шлуночку, стентування у пацієнтів з миготливою аритмією або іншими показаннями до призначення антикоагулянтів непрямої дії) спільне застосування препарату Плагріл® А і варфарину не рекомендується. Якщо пацієнт має планове хірургічне втручання і при цьому немає необхідності в досягненні антитромботичного ефекту, то за 7 днів до операції Плагріл® А слід відмінити. Плагрил® А збільшує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями та станами, що схильні до розвитку кровотеч, особливо кровотеч із шлунково-кишкового тракту та внутрішньоочних крововиливів. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі препарату Плагрил® А для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, ніж зазвичай, і що у разі розвитку у них будь-яких незвичних по локалізації та тривалості кровотеч слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-яким хірургічним втручанням і перед тим, як приступити до прийому будь-якого нового лікарського препарату,пацієнти повинні інформувати лікаря (зокрема стоматолога) про лікування препаратом Плагріл ® А. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура Дуже рідко після застосування клопідогрелу відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок та лихоманкою. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, слід розглянути питання розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися спеціалістом із цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, празугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами. Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висип, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія та нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Було показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним ішемічним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають підвищений ризик розвитку ішемічного ускладнення, комбінація ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелу збільшує можливість розвитку великих кровотеч. Тому застосування препарату Плагрил А у таких пацієнтів має проводитися з обережністю і тільки у разі доведеної клінічної користі від його застосування. Вплив на шлунково-кишковий тракт Плагрил® А слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки або шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі або у пацієнтів з навіть незначними симптомами з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, які можуть бути проявами виразкових уражень шлунка. шлунковій кровотечі. При лікуванні препаратом Плагріл А в будь-який момент можуть виникнути симптоми з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, такі як гастралгія, печія, нудота, блювання та шлунково-кишкова кровотеча. Незважаючи на те, що при лікуванні препаратом Плагріл А незначні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, такі як диспепсичні розлади, зустрічаються часто, лікар завжди в цих випадках повинен виключати виразки слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та кровотечі, навіть при відсутності в анамнезі патології з боку шлунково-кишкового тракту. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою метаболічною активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу у рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу, зменшується його ефект на функцію тромбоцитів. Тому такі пацієнти з гострим коронарним синдромом або через черезшкірне коронарне втручання та приймаючі клопідогрел можуть мати більшу частоту серцево-судинних подій, ніж пацієнти з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Інше Можлива наявність взаємозв'язку між ацетилсаліциловою кислотою та виникненням небезпечного для життя синдрому Рея (енцефалопатія та гостра жирова дистрофія печінки зі швидким розвитком печінкової недостатності), який зазвичай спостерігався у продромальному періоді інфекцій у дітей. У зв'язку з наявністю у складі препарату ацетилсаліцилової кислоти препарат Плагрил® А слід призначати пацієнтам з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази під ретельним медичним наглядом (через ризик розвитку гемолізу). Препарат містить рицинова олія гідрогенізована, що може викликати шлунковий розлад або діарею. У зв'язку з наявністю у складі препарату АСК під час прийому препарату Плагріл А пацієнти повинні бути попереджені про збільшення ризику розвитку кровотечі при хронічному вживанні великих кількостей алкоголю. Препарат Плагрил А не рекомендується приймати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями переносимості галактози, з дефіцитом лактази або з синдромом мальабсорбції глюкози-галактози. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій Плагрил® А не має істотного впливу на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Однак у разі виникнення у пацієнта несприятливих побічних реакцій з боку нервової системи та психіки можливе зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, що може перешкоджати зайняттю такими видами діяльності. У разі питання про можливість виконання потенційно небезпечних видів діяльності має вирішувати лікар.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка(на одну ампулу 2,2 мл (=2,2 г)): Активні компоненти: Placenta suis (плацента суїс) D6 22 мкл, Embryo suis (ембріо суїс) D8 22 мкл, Vena suis (вена суїс) D8 22 мкл, Arteria suis (артерія суіс) D10 22 мкл, Funiculus umbilicalis suis (фунікулюс умбілікаліс суіс) D10 22 мкл, Hypophysis suis (гіпофізис суіс) D10 22 мкл, Secale cornutum (секалі корнутум) D4 22 мкл мкл, Nicotiana tabacum (нікотиана табакум) D10 22 мкл, Strophanthus gratus (строфантус гратус) D6 22 мкл, Aesculus hippocastanum (ескулюс гіппокаштанум) D4 22 мкл, Melilotus officinalis (мелілотус офricum2 мкл, Natrium pyruvicum (натріум пірувікум) D8 22 мкл, Barium carbonicum (баріум карбонікум) D13 22 мкл, Plumbum jodatum (плюмбум йодатум) D18 22 мкл,Vipera berus (віпера берус) D10 22 мкл; Solanum nigrum (солянум нігрум) D6 22 мкл; Допоміжні речовини: вода для ін'єкцій 1804 мг, хлорид натрію для встановлення ізотонії.Опис лікарської формиБезбарвна прозора рідина без запаху.Фармакотерапевтична групаБагатокомпонентний гомеопатичний препарат, дія якого зумовлена ​​компонентами, що входять до його складу.Показання до застосуванняУ комплексній терапії атеросклерозу судин головного мозку, дисциркуляторної енцефалопатії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату, захворювання щитовидної залози. Вік до 18 років у зв'язку з недостатністю клінічних даних.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату можливе, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода та дитини. Потрібна консультація лікаря.Побічна діяМожливі алергічні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиПризначення комплексних гомеопатичних препаратів не виключає використання інших лікарських засобів, які застосовуються при цьому захворюванні.Спосіб застосування та дозиКратність та тривалість введення препарату встановлюється лікарем індивідуально або по 2,2 мл (вміст 1 ампули) внутрішньом'язово через день. Середній курс лікування становить 3 тижні. Проведення повторного курсу можливе після консультації з лікарем.ПередозуванняВипадки передозування досі не були зареєстровані.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри прийомі гомеопатичних лікарських засобів можуть тимчасово загострюватись наявні симптоми (первинне погіршення). У цьому випадку слід припинити прийом препарату та проконсультуватися з лікарем. З появою побічних ефектів слід звернутися до лікаря.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка(на одну ампулу 2,2 мл (=2,2 г)): Активні компоненти: Placenta suis (плацента суїс) D6 22 мкл, Embryo suis (ембріо суїс) D8 22 мкл, Vena suis (вена суїс) D8 22 мкл, Arteria suis (артерія суіс) D10 22 мкл, Funiculus umbilicalis suis (фунікулюс умбілікаліс суіс) D10 22 мкл, Hypophysis suis (гіпофізис суіс) D10 22 мкл, Secale cornutum (секалі корнутум) D4 22 мкл мкл, Nicotiana tabacum (нікотиана табакум) D10 22 мкл, Strophanthus gratus (строфантус гратус) D6 22 мкл, Aesculus hippocastanum (ескулюс гіппокаштанум) D4 22 мкл, Melilotus officinalis (мелілотус офricum2 мкл, Natrium pyruvicum (натріум пірувікум) D8 22 мкл, Barium carbonicum (баріум карбонікум) D13 22 мкл, Plumbum jodatum (плюмбум йодатум) D18 22 мкл,Vipera berus (віпера берус) D10 22 мкл; Solanum nigrum (солянум нігрум) D6 22 мкл; Допоміжні речовини: вода для ін'єкцій 1804 мг, хлорид натрію для встановлення ізотонії.Опис лікарської формиБезбарвна прозора рідина без запаху.Фармакотерапевтична групаБагатокомпонентний гомеопатичний препарат, дія якого зумовлена ​​компонентами, що входять до його складу.Показання до застосуванняУ комплексній терапії атеросклерозу судин головного мозку, дисциркуляторної енцефалопатії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату, захворювання щитовидної залози. Вік до 18 років у зв'язку з недостатністю клінічних даних.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату можливе, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода та дитини. Потрібна консультація лікаря.Побічна діяМожливі алергічні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиПризначення комплексних гомеопатичних препаратів не виключає використання інших лікарських засобів, які застосовуються при цьому захворюванні.Спосіб застосування та дозиКратність та тривалість введення препарату встановлюється лікарем індивідуально або по 2,2 мл (вміст 1 ампули) внутрішньом'язово через день. Середній курс лікування становить 3 тижні. Проведення повторного курсу можливе після консультації з лікарем.ПередозуванняВипадки передозування досі не були зареєстровані.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри прийомі гомеопатичних лікарських засобів можуть тимчасово загострюватись наявні симптоми (первинне погіршення). У цьому випадку слід припинити прийом препарату та проконсультуватися з лікарем. З появою побічних ефектів слід звернутися до лікаря.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 391,5 мг (у перерахунку на клопідогрел - 300,0 мг); допоміжні речовини: ядро ​​таблетки: манітол; макрогол-6000; целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм); гіпозолоза низькозаміщена; рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 10 таблеток у блістер із фольги алюмінієвої/ фольги алюмінієвої. По 1 або 3 блістери разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиДовгасті пігулки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "300" на одній стороні та "1332" на іншій стороні.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена ​​скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої ​​нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дозування 300 мг клопідогрелу, призначене для застосування як навантажувальна доза пацієнтам з гострим коронарним синдромом (див. "Показання до застосування"). Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу (див. розділ "Фармакокінетика" підрозділ "Фармакогенетика"). У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Особливі групи пацієнтів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців однак, подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, відповідальних за проміжний і знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп (див. розділ Фармакокінетика, підрозділ "Фармакогенетика"). CYP2C19 на клінічні результати. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 97,875 мг (у перерахунку на клопідогрел - 75,0 мг); допоміжні речовини: манітол, макрогол-6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гіпоролоза низькозаміщена, рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 7, 10 або 14 таблеток у блістер з ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або ПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої. По 1, 2 або 3 блістери по 7 або 14 таблеток; по 1, 2, 3 або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "75" з одного боку і "1171" з іншого боку.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена ​​скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої ​​нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нещодавно перенесений інсульт та діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Рекомендована доза – 75 мг один раз на добу. Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фібриляція передсердь Клопідогрел слід приймати у добовій дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі 75-100 мг щодня. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Спеціальні групи патентів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу у дозуванні 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 97,875 мг (у перерахунку на клопідогрел - 75,0 мг); допоміжні речовини: манітол, макрогол-6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гіпоролоза низькозаміщена, рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 7, 10 або 14 таблеток у блістер з ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або ПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої. По 1, 2 або 3 блістери по 7 або 14 таблеток; по 1, 2, 3 або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "75" з одного боку і "1171" з іншого боку.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена ​​скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої ​​нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нещодавно перенесений інсульт та діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Рекомендована доза – 75 мг один раз на добу. Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фібриляція передсердь Клопідогрел слід приймати у добовій дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі 75-100 мг щодня. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Спеціальні групи патентів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу у дозуванні 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: клопідогрел гідросульфат у формі II - 97,875 мг (у перерахунку на клопідогрел - 75,0 мг); допоміжні речовини: манітол, макрогол-6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гіпоролоза низькозаміщена, рицинова олія гідрогенізована; плівкова оболонка: опадрай рожевий (лактози моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, барвник заліза оксид червоний (Е 172)), карнаубський віск. По 7, 10 або 14 таблеток у блістер з ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або ПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої. По 1, 2 або 3 блістери по 7 або 14 таблеток; по 1, 2, 3 або 10 блістерів по 10 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням "75" з одного боку і "1171" з іншого боку.Фармакотерапевтична групаАнтиагрегантний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При одноразовому та повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середнє значення максимальної концентрації (Сmax) незміненого клопідогрелу в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому препарату. За даними екскреції метаболітів клопідогрелу через нирки його абсорбція становить приблизно 50%. Розподіл In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий у крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (на 98% і 94%, відповідно), і цей зв'язок є ненасиченим до концентрації 100 мг/мл. Метаболізм Клопідогрел інтенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший здійснюється за допомогою естераз і призводить до гідролізу клопідогрелу з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85 % від циркулюючих метаболітів); другий шлях здійснюється за допомогою ізоферментів цитохром Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелу, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелу - тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей активний метаболіт утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2C19. але в його освіті також беруть участь деякі інші ізоферменти, включаючи CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. Активний тіольний метаболіт клопідогрелу, виділений у in vitro дослідженнях, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Смах активного метаболіту клопідогрелу після одноразового прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує таку після 4-х днів прийому підтримуючої дози клопідогрелу 75 мг. Сmax досягається приблизно 30-60 хв. Виведення Протягом 120 годин після прийому внутрішньо людиною 14С-міченого клопідогрелу близько 50% радіоактивності виводиться через нирки та приблизно 46% радіоактивності виводиться через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо дозування в 75 мг період напіввиведення (Т1/2) клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Фармакогенетика За допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика та антиагрегантна дія активного метаболіту клопідогрелу, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють залежно від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2CI9*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункціональними. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C 19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) та монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язана відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2CI9 повинні мати дві зазначені вище алелі гена з втратою функції. Опубліковані частоти фенотипів пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів європеоїдної раси становлять 2%, у пацієнтів негроїдної раси - 4% і у монголоїдної раси - 14%. Існують спеціальні тести для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19. За даними перехресного дослідження (40 добровольців) за участю добровольців з дуже високою, високою, проміжною та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, будь-яких суттєвих відмінностей в експозиції активного метаболіту та у середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ), індукованої АД дуже високою, високою та проміжною активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців із низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалась на 63-71 % порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. При використанні схеми лікування 300 мг навантажувальна доза/75 мг підтримуюча доза (300 мг/75 мг) у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 антитромбоцитарна дія знижувалась із середніми значеннями ІАТ,складовими 24% (через 24 год) та 37% (на 5 день дослідження) порівняно з ІАТ, складовими 39% (через 24 год) та 58% (на 5 день дослідження), у добровольців з високою активністю ізоферменту CYP2C19 та 37% (через 24 год) та 60% (на 5 день дослідження) у добровольців із проміжною активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 отримували препарат за схемою лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вищою, ніж при прийомі за схемою лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ становило 32% (через 24 год) і 61% (на 5 день дослідження), що було більше такого у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, які отримували лікування за схемою 300 мг/75 мг, і було подібно до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю CYP2C 19 метаболізму. одержували лікування за схемою 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелу для пацієнтів цієї групи (пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) наразі не встановлено. Аналогічно результатам даного дослідження мета-аналіз шести досліджень, до якого увійшли дані 335 добровольців, які отримували клопідогрел і перебували в стані досягнення рівноважної концентрації, показав, що в порівнянні з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19, у добровольців з проміжною активністю ізоферменту CYP2C знижувалася на 28%, а у добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 - на 72%, тоді як ІАТ було знижено з відмінностями в ІАТ на 5,9% та 21,4% відповідно. Не проводилося оцінки впливу генотипу CYP2CI9 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрел, у проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях. Проте зараз є кілька ретроспективних аналізів. Результати генотипування отримані в ході наступних клінічних досліджень: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIM1 28, TRITON-TIMI 38 та ACT1VE-A, а також у кількох опублікованих когортних дослідженнях. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3-х когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти комбінованої групи з проміжною або низькою активністю ізоферменту CYP2C19 мали більш високу частоту серцево-судинних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт). з такими у пацієнтів із високою активністю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні CHARISMA та одному когортному дослідженні (Simon) збільшення частоти серцево-судинних ускладнень спостерігалося тільки у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (при їх порівнянні з пацієнтами з високою активністю ізоферменту CYP2C19). Дослідження CURE, CLARITY. ACTIVE- і одному з когортних досліджень (Trenk), не спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних ускладнень в залежності від інтенсивності CYP2C 19- метаболізму. Особливі групи пацієнтів Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу в спеціальних групах пацієнтів не вивчалася. Пацієнти старші 75 років: у добровольців старше 75 років при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Корекція дози не потрібна. Дитячий вік до 18 років: клінічні дані відсутні. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) від 5 мл/хв до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижчим (на 25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Не було значних відмінностей у ступені інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після щоденного прийому клопідогрелу у добовій дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Расова приналежність Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, що зумовлюють проміжну та низьку активність цього ізоферменту, відрізняється у представників різних расових груп. Є обмежені літературні дані про їх поширеність у представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити значення генотипування ізоферменту CYP2C19 для розвитку ішемічних ускладнень.ФармакодинамікаКлопідогрел є проліком, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрел повинен метаболізуватися за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP450). Активний метаболіт клопідогрелу селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Yi2 рецептором тромбоцитів та подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, що призводить до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротному зв'язуванню, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом всього терміну свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ. також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняється. Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або інгібуватися іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується загалом на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому, протягом 5 днів. У ході клінічного дослідження ACTIVE-А показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали щонайменше. один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (у порівнянні з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза центральною або судинної смерті, переважно за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту. Ефективність прийому клопідогрелу у поєднанні з АСК виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, які приймали клопідогрел у поєднанні з АСК, спостерігалося переважно за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелу у поєднанні з АСК знижувався, а також спостерігалася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, яка отримувала лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелу у поєднанні з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин. Перехід з терапії потужним інгібітором рецепторів P2Y12 на лікування клопідогрелом у поєднанні з АСК після завершення гострої фази гострого інфаркту міокарда (ГІМ) вивчався у двох рандомізованих ініційованих дослідником клінічних дослідженнях (TOPIC та TROPICAL-ACS). У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні TOPIC брали участь пацієнти, які перенесли ГІМ, яким виконувалось черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували АСК та один з найбільш потужних інгібіторів рецепторів P2Y12, у яких не розвинулися несприятливі події протягом одного місяця, або були переведені на терапію фіксованою комбінацією АСК та клопідогрелу (деескалація подвійної антитромбоцитарної терапії (ДАТ)) або продовжили приймати Постійна ДАТ). Події, включені в комбіновану первинну кінцеву точку (смерть від ускладнень серцево-судинних захворювань (ССЗ), інсульт, екстрена реваскуляризація та кровотечі типу 2 або тяжкі кровотечі за шкалою BARC (Дослідницького академічного консорціуму за кровотечами)), через один були зареєстровані у 43 з 322 пацієнтів (13,4%) у групі деескалації ДАТ та 85 пацієнтів з 323 (26,3 %) у групі незмінної ДАТ (р Статистично значуща відмінність в основному зумовлена ​​скороченням кількості випадків кровотечі, у тому числі кровотеч, які за шкалою BARC більш або рівні 2 (4% у групі деескалації та 14,9% у групі, що отримувала незмінену ДАТ), при цьому не спостерігалося істотних відмінностей у частоті ішемічних ускладнень (р = 0,36). До рандомізованого відкритого клінічного дослідження TROPICAL-ACS було включено 2610 пацієнтів з ГІМ. підтвердженим аналізом на біомаркери після проведення ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані до груп для отримання прасугрелу (дні 0-14) або прасугрелу (дні 0-7), а потім клопідогрелу (дні 8-14) у комбінації з АСК. На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів. Пацієнти з першої групи терапії лише прасугрелом продовжували приймати прасугрел протягом 11,5 місяці. У пацієнтів із групи заміни терапії було виконано аналіз на високу реактивність тромбоцитів (ДРТ). Пацієнти з ДРТ ≥ 46 одиниць були переведені на терапію прасугрелом, яку отримували протягом 11,5 місяця. Пацієнти з ДРТПоказання до застосуванняВторинна профілактика атеротромботичних ускладнень: У дорослих пацієнтів після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту (з давністю від 7 днів до 6 місяців) або при діагностованій оклюзійній хворобі периферичних артерій прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої ішемічний інсульт (з летальними наслідками або без нього), повторний інфаркт міокарда (з летальними наслідками або без нього) та іншу серцево-судинну смерть. У дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом: гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, які повинні отримувати медикаментозне лікування, та пацієнтів, яким показано черезшкірне коронарне втручання (зі стенуванням або без стентування) або аортокоронарне шунтування (АКШ). Прийом клопідогрелу знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, рефрактерну ішемію. гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST. Прийом клопідогрелу знижував смертність від будь-яких причин, а також частоту комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт. Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) Показано, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь з підвищеним ризиком судинних ускладнень терапія непрямими антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К (АВК), пов'язана з більшою клінічною користю порівняно із застосуванням тільки АСК або комбінації клопідогрелу з АСК щодо зниження. Пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), що мають, як мінімум, один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, які не можуть приймати АВК (наприклад, за наявного особливого ризику кровотечі, нездатності пацієнта, на думку лікаря, адекватно контролювати МНО (міжнародне нормалізоване) ставлення) або у разі неприйняття пацієнтом лікування АВК), для запобігання атеротромботичних та тромбоемболічних ускладнень. включаючи інсульт, показаний прийом клопідогрелу в комбінації з АСК. Показано, що клопідогрел у комбінації з АСК знижував частоту комбінованої кінцевої точки, що включала інсульт, інфаркт міокарда, системну тромбоемболію поза ЦНС або серцево-судинну смерть, переважно за рахунок зниження частоти розвитку інсульту.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клопідогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний крововилив. Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази та глюкозо-галактозна мальабсорбція. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: При помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування). При нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування). При захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), і, особливо, при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (таких як АСК та нестероїдні протизапальні препарати ( НПЗП)). У пацієнтів, у яких є підвищений ризик розвитку кровотечі: через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами. -2 (ЦОГ-2), а також іншими лікарськими засобами, застосування яких пов'язане з ризиком кровотеч, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел). У пацієнтів із низькою активністю ізоферменту CYP2C19. При вказівках в анамнезені алергічні та гематологічні реакції на інші тієнопіридини (такі як тіклопідін, прасугрел). При нещодавно перенесеному минущому порушенні мозкового кровообігу або ішемічному інсульті.Вагітність та лактаціяВагітність Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів протягом вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини, і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелу вагітними жінками, як запобіжний засіб не рекомендується прийом клопідогрелу під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря , Його застосування настійно необхідне. Період грудного вигодовування У дослідженнях на щурах показано, що клопідогрел та/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється клопідогрел із грудним молоком людини. Так як багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і існує ризик розвитку потенційних несприятливих явищ у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про відміну препарату з урахуванням необхідності його застосування для матері.Побічна діяДані, отримані під час клінічних досліджень Безпека клопідогрелу вивчена більш ніж у 44 000 пацієнтів, у тому числі більш ніж у 12 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. Загалом переносимість клопідогрелу в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової належності пацієнтів. Нижче наведено клінічно значущі небажані явища, що спостерігалися у п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. Кровотечі та крововиливу Порівняння монотерапії клопідогрелом та АСК У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною: 1,4 % та 1,6 % відповідно. Загалом частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел, та у пацієнтів, які приймали АСК, становила 2.0 % та 2,7 %, відповідно, у тому числі частота шлунково-кишкових кровотеч, які потребували госпіталізації, становила 0,7 % та 1,1% відповідно. Загальна частота кровотеч іншої локалізації при прийомі клопідогрелу порівняно з прийомом АСК була вищою (7,3% проти 6,5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,6% або 0,4% відповідно). Найчастіше повідомлялося про розвиток наступних кровотеч: пурпура / синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, кон'юнктивальних). Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелу та АСК була порівнянною (0,4 % або 0,5 % відповідно). Порівняння комбінованої терапії клопідогрел+АСК та плацебо+АСК У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7 % порівняно 2,7 %), та малих кровотеч (5,1 % за порівняно 2.4%). В основному, джерелами великих кровотеч були шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та місця пункції артерій. Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК у порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК, достовірно не відрізнялася (2,2 % та 1,8 %, відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0.2 % при обох види терапії). Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали клопідогрел+АСК, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо+АСК (1,6 % та 1 %, відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1 % за обох видів терапії). Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК залежала від дози АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), а також частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% у групі клопідогрел+АСК та 5,3% у групі плацебо+АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (у групі клопідогрел+АСК) та 6,3% (у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначуваних як внутрішньочерепні кровотечі або кровотечі зі зниженням гемоглобіну > 5 г/дл) в обох групах (клопідогрел+АСК і плацебо+АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 % проти 1, 1% у групі клопідогрел+АСК та групі плацебо+АСК, відповідно). Вона була однаковою у підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками та за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії. Частота виникнення фатальних кровотеч (0.8% проти 0,6%) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопідогрел+АСК та плацебо+АСК, відповідно, була низькою та порівнянною в обох групах лікування. У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та однаковою (0,6% у групі клопідогрел+АСК та 0,5% у групі плацебо+АСК). У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел+АСК була вищою, ніж у групі плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 % відповідно). Великі кровотечі переважно були позачерепними в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином, із шлунково-кишкового тракту (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел+АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше порівняно з групою плацебо+АСК (1,4% проти 0.8%, відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування у частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) та геморагічного інсульту (0,8% проти 0.6%). Порушення з боку крові У дослідженні CAPRIE, тяжка нейтропенія ( У двох із 9599 пацієнтів, які приймали клопідогрел, спостерігалася повна відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося в жодного з 9586 пацієнтів, які приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку мієлотоксичної дії при прийомі клопідогрелу є досить низьким, якщо у пацієнта, який приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції. слід обстежити пацієнта щодо можливої ​​нейтропенії. При лікуванні клопідогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії ( У дослідженнях CURE та CLARITY спостерігалася порівнянна кількість пацієнтів із тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування. Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT та ACTIVE-A Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути підрахована на підставі наявних даних). Порушення з боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко – вертиго. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, абдомінальні болі, діарея; нечасто - нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – шкірний висип, свербіж шкіри. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові; лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія. Постмаркетинговий досвід застосування препарату Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (кон'юнктивальних, в тканині та сітківку ока), кровотеч з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі) кровотеч із післяопераційних ран та випадки кровотеч із летальним результатом (особливо внутрішньочерепних крововиливів, шлунково-кишкових кровотеч та заочеревинних крововиливів); агранулоцитозу, гранулоцитопенії, апластичної анемії/панцитопенії, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), придбаної гемофілії А. Порушення з боку серця: частота невідома – синдром Коунісу (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда), зумовлений реакцією гіперчутливості на клопідогрел. Порушення з боку імунної системи: частота невідома – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба; перехресні алергічні та гематологічні реакції з іншими тієнопіридинами (такими як тіклопідин, прасугрел), аутоімунний інсуліновий синдром (може призводити до серйозної гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з MLA DRA4 серотипом). Порушення психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, галюцинації. Порушення з боку нервової системи: частота невідома – порушення смакового сприйняття, агевзія. Порушення з боку судин: частота невідома – васкуліт, зниження артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія, еозинофільна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – коліт (зокрема виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - макульозно-папульозний еритематозний або ексфоліативний висип, кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний ендоз гіперчутливості, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гломерулонефрит. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – гінекомастія. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – лихоманка. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарські засоби, застосування яких пов'язане із ризиком розвитку кровотечі Є підвищений ризик розвитку кровотечі внаслідок їхнього потенційного адитивного ефекту з клопідогрелом. Лікування слід проводити з обережністю. Тромболітики Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітичних засобів та гепарину була вивчена у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК. Блокатори глікопротеїну IIb/III У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелом та блокаторами глікопротеїну IIb/IIIа, їх одночасне застосування потребує обережності, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручаннях або інших патологічних станах). Ін'єкційні антикоагулянти (наприклад, гепарин) За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібно зміни дози гепарину і не змінювалася його антикоагулянтна дія. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелу. Між клопідогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яка може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) Хоча прийом клопідогрелу 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину та клопідогрелу. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) АСК не змінює інгібуючого АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів ефекту клопідогрелу, але клопідогрел потенціює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопідогрелом прийом АСК по 500 мг 2 рази на день протягом однієї доби не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелу. Оскільки між клопідогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що призводить до підвищення ризику кровотечі, тому при їх одночасному застосуванні слід бути обережним. Тим не менш, у клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелом та АСК (75-325 мг один раз на добу) до одного року. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак, у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗП, наразі не відомо. є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Тому при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 з клопідогрелом. слід дотримуватися обережності. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) Оскільки СІЗЗЗ порушують активацію тромбоцитів та збільшують ризик розвитку кровотечі. При одночасному застосуванні слід бути обережними. Індуктори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ізоферменту, може призвести до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу. Рифампіцин, як потужний індуктор ізоферменту CYP2C19, при одночасному застосуванні з клопідогрелом, призводить як до збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібування тромбоцитів, що може підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Інгібітори ізоферменту CYP2C19 Оскільки клопідогрел метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, застосування лікарських засобів, що інгібують цей ізофермент, може призвести до зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелу. Клінічне значення цієї взаємодії встановлено. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування клопідогрелу та потужних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C19. Потужними та помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелом інгібіторів протонної помпи, які є потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, омепразолу, езомепразолу) (див. розділ "Фармакокінетика, підрозділ, Фармакогенетика", розділ "Особливі. Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопідогрелом, слід приймати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол та лансопразол. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими, одночасно застосовуваними лікарськими засобами, з метою вивчення можливих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій, які показали, що: при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом та/або ніфедипіном клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося; одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не мало істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелу; фармакокінетичні показники дигоксину та теофшліну не змінювалися при їх одночасному застосуванні з клопідогрелом; антацидні засоби не зменшували абсорбції клопідогрелу; фенітоїн та толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелом (дослідження CAPR1E). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також нестероїдні протизапальні засоби, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450; інгібітори АПФ, діуретики, бета-адреноблокатори, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (в т.ч. інсулін), протиепшептичні засоби, гормонозамісна терапія та блокатори глікопротеїн небажаних взаємодій не виявлено. Лікарські засоби, що є субстратами ізоферменту CYP2C8 Показано, що клопідогрел збільшував системну експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що збільшення системної експозиції репаглініду є наслідком пригнічення ізоферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні клопідогрелу та лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8 (наприклад, репаглініду, паклітакселу) у зв'язку з ризиком збільшення їх плазмових концентрацій. Опіоїдні агоністи Як і у випадку інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід розглянути можливість призначення парентерального антиагрегантного препарату у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного застосування морфіну або інших опіоїдних агоністів.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нещодавно перенесений інсульт та діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Рекомендована доза – 75 мг один раз на добу. Гострий коронарний синдром без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати його прийом у дозуванні 75 мг один раз на добу. Одночасно з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі від 75 до 325 мг 1 раз на добу. У клінічному дослідженні CURE більшість пацієнтів із гострим коронарним синдромом додатково отримували лікування гепарином. Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST Рекомендована добова доза клопідогрелу становить 75 мг одноразово і приймається разом з АСК із застосуванням або без застосування тромболітиків. Прийом клопідогрелу можна починати як з дози навантаження, так і без неї (у дослідженні CLARITY приймалася навантажувальна доза 300 мг). У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. Фібриляція передсердь Клопідогрел слід приймати у добовій дозі 75 мг. У комбінації з клопідогрелом необхідно приймати АСК у дозі 75-100 мг щодня. Фармакогенетика (пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19) Низька активність ізоферменту CYP2C19 пов'язана із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелу. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім 150 мг один раз на добу щодня) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелу. У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 можна розглянути питання про застосування більш високих доз клопідогрелу. Точний режим дозування для цієї популяції пацієнтів у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено. Спеціальні групи патентів Дитячий вік до 18 років: безпека та ефективність застосування препарату у педіатричних популяціях не встановлені. Пацієнти старше 75 років: корекція дози не потрібна. У добровольців старше 75 років у порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. Пацієнти з порушенням функції нирок Після повторних прийомів клопідогрелу у дозуванні 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25 %) було нижчим порівняно з таким у здорових добровольців, проте подовження часу кровотечі порівняно з даними у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозуванні 75 мг на добу. Пацієнти з порушенням функції печінки Після щоденного прийому клопідогрелу протягом 10 днів у добовій дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів можна порівняти з даними у здорових добровольців. Середній час кровотечі також можна порівняти в обох групах. Пацієнти різної етнічної приналежності Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний та знижений метаболізм клопідогрелу до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси щодо оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні результуючі події. Підлога У невеликому дослідженні, що порівнює фармакодинамічні властивості клопідогрелу у чоловіків та жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей у подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій та відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.ПередозуванняСимптоми передозування Передозування клопідогрелу може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Заходи щодо надання допомоги при передозуванні З появою кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелу не встановлено. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні клопідогрелом, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами щодо виключення ознак кровотечі, у тому числі і прихованого. Кровотечі та гематологічні порушення У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та небажаних явищ з боку крові у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити загальний клінічний аналіз крові, визначити активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тром та провести інші необхідні дослідження. Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином може посилити ризик кровотечі (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"), тому слід бути обережним при одночасному застосуванні клопідогрелу та варфарину. Клопідогрел, як і інші антитромбоцитарні засоби, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, а також у пацієнтів, які приймають АСК, НПЗП (у тому числі інгібітори ЦОГ-2). , гепарин, блокатори глікопротеїну IIb/IIIа, СІОЗС та потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 Якщо пацієнт має планову хірургічну операцію, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарному ефекті, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелу слід припинити. Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями, що схильні до розвитку кровотеч (особливо, шлунково-кишкових та внутрішньоочних). Препарати, які можуть спричинити пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такі як АСК, нестероїдні протизапальні засоби) у пацієнтів, які приймають клопідогрел, слід застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з АСК) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що у разі виникнення у них незвичайної (по локалізації або тривалості) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-якою майбутньою операцією та перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату пацієнти повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелу. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт Показано, що у пацієнтів з нещодавно перенесеним минущим порушенням мозкового кровообігу або інсультом, що мають високий ризик розвитку повторних ішемічних ускладнень, комбінація АСК та клопідогрелу підвищує частоту розвитку великих кровотеч. Тому така комбінована терапія повинна проводитися з обережністю і лише у разі доведеної клінічної користі від її застосування. Прийом клопідогрелу не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) Дуже рідко після застосування клопідогрелу (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції. ТТП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез. Набута гемофілія Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії прийому клопідогрелу. При підтвердженому ізольованому збільшенні АЧТВ, що супроводжується або не супроводжується розвитком кровотечі, слід розглянути питання можливості розвитку набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні спостерігатися та лікуватися фахівцями з цього захворювання та припинити прийом клопідогрелу. Функціональна активність ізоферменту CYP2C19 У пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 при застосуванні клопідогрелу в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту клопідогрелу і слабше виражена його антиагрегантна дія, у зв'язку з чим при прийомі звичайно рекомендованих доз клопідогрелу при гострому коронарному синдромі. судинних ускладнень, ніж у пацієнтів із нормальною активністю ізоферменту CYP2C19. Очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність ізоферменту CYP2C19, може спричинити збільшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу та підвищувати ризик виникнення кровотечі. В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати одночасно потужні індуктори ізоферменту CYP2C19 і клопідогрел. Є тести визначення генотипу CYP2C19, які можуть бути використані для допомоги у виборі терапевтичної стратегії. Слід розглянути питання застосування більш високих доз клопідогрелу у пацієнтів з низькою активністю CYP2C19. Перехресні алергічні та/або гематологічні реакції між тієнопіридинами У пацієнтів слід збирати анамнез на предмет алергічних та/або гематологічних реакцій, що були раніше, на інші тієнопіридини (такі як тіклопідин, прасугрел), оскільки повідомлялося про наявність перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій між тіенопіридинами (див. розділ "Побічна дія"). Тієнопіридини можуть викликати помірні та тяжкі алергічні реакції (такі як висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк) або гематологічні реакції (такі як тромбоцитопенія і нейтропенія). Пацієнти, у яких раніше спостерігалися алергічні та/або гематологічні реакції на один із препаратів групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик розвитку подібних реакцій на інший препарат групи тієнопіридинів. Рекомендується моніторинг перехресних алергічних та/або гематологічних реакцій. Ниркова недостатність Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Печінкова недостатність Є обмежений досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, які можуть бути схильними до розвитку геморагічного діатезу. Тому слід з обережністю застосовувати клопідогрел у цієї групи пацієнтів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Плавікс® не істотно впливає на здібності, необхідні для керування автомобілем або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: фелодипін – 2,5/5/10 мг; допоміжні речовини: парафін; етанол; гідроксипропіл целюлоза; гідроксипропілметил целюлоза; заліза оксид Е 172; лактоза безводна; МКЦ; поліетилен гліколь 6000; поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія; пропив галлат; натрію алюмінію силікат; натрію стеарил фумарат; титану діоксид Е 171; вода очищена. у пластикових флаконах по 30 шт.; у пачці картонної 1 флакон.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії, яка обумовлена ​​наявністю матриксу з гідрофільного гелю, що забезпечує поступове вивільнення активної речовини. Плендил 2,5 мг: жовті двоопуклі круглі таблетки діаметром 8,5 мм, з одного боку яких вигравірувано A/FL, з іншого – 2,5. Плендил 5 мг: рожеві двоопуклі круглі таблетки діаметром 9 мм, на одній стороні яких вигравірувано A/Fm, на іншій – 5. Плендил 10 мг: червоно-коричневі двоопуклі круглі таблетки діаметром 9 мм, з одного боку яких вигравіровано A/FE, з іншого – 10.Фармакотерапевтична групаГіпотензивний, антиангінальний.ФармакокінетикаСистемна біодоступність фелодипії становить приблизно 15% і не залежить від прийому їжі. Однак швидкість абсорбції, але не її ступінь, може змінюватися в залежності від їди, і Cmax в плазмі, таким чином, підвищується приблизно на 65%. Cmax у плазмі досягається через 3-5 год. Препарат зв'язується з білками плазми на 99%. Vd у рівноважному стані становить 10 л/кг. T1/2 становить приблизно 25 год, фаза плато досягається приблизно 5 днів. Не кумулює навіть за тривалого прийому. Загальний плазмовий кліренс становить 1200 мл/хв. Зменшений кліренс у хворих похилого віку та у пацієнтів зі зниженою функцією печінки призводить до збільшення концентрації фелодипіну у плазмі крові. Водночас вікова ознака лише частково пояснює індивідуальні зміни плазмової концентрації фелодипіну. Фелодипін метаболізується в печінці, всі ідентифіковані метаболіти не мають вазодиляторного ефекту (гемодинамічної активності). Близько 70% від прийнятої дози виділяється у вигляді метаболітів із сечею, решта – з фекаліями. Менш 0.5% виділяється із сечею у незміненому вигляді. За порушення функції нирок плазмова концентрація фелодипіну не змінюється, але спостерігається кумуляція неактивних метаболітів. Фелодипін не виводиться при гемодіалізі.ФармакодинамікаБлокатор повільних кальцієвих каналів, що застосовується для лікування артеріальної гіпертензії та стабільної стенокардії. Фелодипін - похідне дигідропіридину, являє собою рацемічну суміш. Фелодипін знижує артеріальний тиск за рахунок зниження загального периферичного судинного опору, особливо в артеріолах. Провідність і скоротлива здатність гладкої мускулатури судин пригнічується шляхом на кальцієві канали клітинних мембран. Завдяки високій селективності щодо гладкої мускулатури артеріол, фелодипін у терапевтичних дозах не має негативного інотропного ефекту на скоротливість або провідність серця. Фелодипін розслаблює гладку мускулатуру дихальних шляхів. Показано, що фелодипін незначно впливає на моторику ШКТ. При тривалому застосуванні фелодипін не має клінічно значущого ефекту на вміст ліпідів у крові.У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу при застосуванні фелодипіну протягом 6 місяців не відзначено клінічно значущого впливу на метаболічні процеси (HbA1c). Фелодипін можна також призначати пацієнтам зі зниженою функцією лівого шлуночка, які отримують стандартну терапію, та пацієнтам з бронхіальною астмою, цукровим діабетом, подагрою або гіперліпідемією. Антигіпертензивний ефект: зниження артеріального тиску при прийомі фелодипіну обумовлене зменшенням периферичного судинного опору. Фелодипін ефективно знижує АТ у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як у положенні лежачи, так і в положенні сидячи та стоячи, у стані спокою та при фізичному навантаженні. Оскільки фелодипін не впливає на гладку мускулатуру вен або адренергічний вазомоторний контроль, то розвиток ортостатичної гіпотензії не відбувається. На початку лікування, внаслідок зниження артеріального тиску на фоні прийому фелодипіну, може спостерігатися тимчасове рефлекторне збільшення ЧСС та серцевого викиду. Збільшенню ЧСС перешкоджає одночасне з фелодипіном застосування β-адреноблокаторів. Дія фелодипіну на артеріальний тиск і периферичний судинний опір корелює з плазмовою концентрацією фелодипіну. При рівноважному стані клінічний ефект зберігається між прийомом доз та зниження артеріального тиску зберігається протягом 24 год. Лікування фелодипіном призводить до регресії гіпертрофії лівого шлуночка. Фелодипін має натрійуретичним і діуретичним ефектом і не має калійуретичним ефектом. При прийомі фелодипіну знижується канальцева реабсорбія натрію та води, що пояснює відсутність затримки солей та рідини в організмі. Фелодипін знижує судинний опір у нирках та посилює перфузію нирок. Фелодипін не впливає на клубочкову фільтрацію та екскрецію альбуміну. У дослідженні НОП (Hypertension Optimal Treatment Study - Дослідження з Оптимальної Терапії Гіпертензії), за участю 18.790 пацієнтів з артеріальною гіпертензією легкого - середнього ступеня тяжкості, застосування Пленділа в комбінації з інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами діа менше 90 мм. у 93% пацієнтів. У цьому ж дослідженні, частота серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (п=1.501) виявилася значно нижчою (50%) у групі пацієнтів, у яких вдалося досягти зниження діастолічного АТ до рівня Для лікування артеріальної гіпертензії Пленділ може застосовуватися як монотерапія або комбінація з іншими антигілертензивними препаратами, такими як бета-адреноблокатори, діуретики або інгібітори АПФ. Антиішемічний ефект: Застосування фелодипіну призводить до покращення кровопостачання міокарда за рахунок дилятації коронарних судин. Зменшення навантаження на серце забезпечується за рахунок зниження периферичного судинного опору (зниження навантаження, що долається серцевим м'язом), що призводить до зниження потреби міокарда в кисні. Фелодипін знімає спазм коронарних судин. Фелодипін покращує скорочувальну здатність та зменшує частоту нападів стенокардії у пацієнтів із стабільною стенокардією напруги. На початку терапії може спостерігатися тимчасове збільшення ЧСС, що купується призначенням бета-адреноблокаторів. Ефект настає через 2 години і триває протягом 24 годин. Для лікування стабільної стенокардії фелодипін може застосовуватися у комбінації з бета-адреноблокаторами або у вигляді монотерапії.Показання до застосуванняАртеріальна гіпертензія, стенокардія.Протипоказання до застосуваннясерцева недостатність у стадії декомпенсації; гострий інфаркт міокарда; нестабільна стенокардія; вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені); підвищена чутливість до фелодипіну або до інших компонентів, що входять до складу препарату. З обережністю: аортальний стеноз, лабільність артеріального тиску, порушення функції печінки, виражена ниркова недостатність.Вагітність та лактаціяВагітність В даний час немає достатніх даних щодо застосування фелодипіну у вагітних. На основі отриманих у тварин даних про порушення розвитку плода, фелодипін не повинен призначатися під час вагітності. Блокатори "повільних" кальцієвих каналів можуть пригнічувати скорочення матки при передчасних пологах, водночас недостатньо даних, що підтверджують збільшення тривалості фізіологічних пологів. Можливий ризик розвитку гіпоксії плода за наявності у матері артеріальної гіпотензії та зменшення перфузії в матці за рахунок перерозподілу кровотоку та периферичної вазодилатації. Лактація Фелодипін проникає у грудне молоко. При прийомі матір'ю фелодипіну в терапевтичних дозах лише незначна кількість препарату потрапляє з грудним молоком дитині. Недостатній досвід застосування фелодипіну жінками у період лактації не виключає ризик впливу препарату на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, тому не рекомендується призначати фелодипін жінкам у період лактації. При необхідності продовження терапії для досягнення клінічного ефекту слід розглянути питання щодо припинення грудного вигодовування. Протипоказання: вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені).Побічна діяЧасто (більше 1%): біль голови, припливи, периферичні набряки. Іноді (0,1-1%): тахікардія, серцебиття, відчуття втоми, запаморочення, парестезія, нудота, висипання, свербіж. Рідко (0,01-0,1%): непритомність, блювання, артралгія, міалгія, сексуальні порушення, імпотенція, кропив'янка. Дуже рідко (менше 0,01%): гіперплазія ясен, підвищення рівня печінкових ферментів, фотосенсибілізація, лакіурія, алергічні реакції (лихоманка, ангіоневротичний набряк).Взаємодія з лікарськими засобамиФелодипін є субстратом CYP 3A4. Препарати, що індукують або інгібують CYP 3A4, значно впливають на концентрацію фелодипіну в плазмі крові. Препарати, що індукують систему цитохрому Р450: фенітоїн, карбамазепін фелодипіну на 82%. Слід уникати спільного призначення з індукторами CYP 3A4. Препарати, що інгібують систему цитохрому Р450: протигрибкові препарати азолового ряду (ітраконазол, кетоконазол), макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин) та інгібітори ВІЛ-протеаз є інгібіторами ферментної системи CYP 3A4. При сумісному призначенні ітраконазолу Cmax фелодипіну збільшується у 8 разів, AUC у 6 разів. При сумісному призначенні еритроміцину Cmax та AUC фелодипіну збільшується приблизно у 2.5 рази. Слід уникати спільного призначення фелідипіну та інгібіторів CYP 3A4. Сік грейпфрута пригнічує ферментну систему CYP 3A4. Застосування фелодипіну з грейпфрутовим соком збільшує Cmax та AUC фелодипіну приблизно у 2 рази. Слід уникати сумісного застосування. Такролімус: фелодипін може спричинити збільшення концентрації такролімусу у плазмі крові. При сумісному застосуванні рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в сироватці крові, може знадобитися коригування дози такролімусу. Циклоспорин: при сумісному призначенні циклоспорину та фелодипіну Cmax фелодипіну збільшується на 150%, AUC збільшується на 60%. Проте, вплив фелодипіну на фармакокінетичні показники циклоспорину є мінімальним. Циметидин: спільне застосування циметидину та фелодипіну призводить до збільшення Cmax та AUC фелодипіну на 55%.Спосіб застосування та дозиВсередину таблетки рекомендується приймати вранці, запиваючи водою. Таблетки не можна розламувати, кришити чи розжовувати. Препарат можна приймати натще або після легкого сніданку, що не містить великої кількості жирів або вуглеводів. Даних щодо застосування фелодипіну у дітей немає. Артеріальна гіпертензія. Доза повинна підбиратися індивідуально. Початкова доза – 5 мг 1 раз на добу. При необхідності дозу можна збільшити або додати інший антигіпертензивний препарат. Звичайна підтримуюча доза Пленділу становить від 5 до 10 мг 1 раз на добу. У пацієнтів похилого віку слід розглянути можливість початку лікування з добової дози 2,5 мг. Стенокардія. Доза повинна підбиратися індивідуально. Початкова доза – 5 мг 1 раз на добу, за необхідності збільшують дозу до 10 мг 1 раз на добу.ПередозуванняТоксичність: 10 мг фелодипіну у 2-річної дитини викликало незначну інтоксикацію. 150-200 мг фелодипії у 17-річного пацієнта та 250 мг у дорослого викликало інтоксикацію від незначного ступеня до помірної. Ймовірно, фелодіїн надає більш значний ефект на периферичний кровообіг, ніж на серце порівняно з іншими препаратами даної терапевтичної групи. Симптоми: при передозуванні симптоми інтоксикації виявляються через 12-16 годин після прийому препарату, тяжкі симптоми можуть виникати через кілька днів після прийому. Можуть відзначатися такі симптоми: брадикардія (іноді тахікардія), виражене зниження артеріального тиску, AV блокада І-ІІІ ступенів, шлуночкова екстрасистолія, передсердно-шлуночкова дисоціація, асистолія, фібриляція шлуночків; біль голови, запаморочення, порушення свідомості (або кома), судоми; задишка, набряк легень (не серцевий) та апное; у дорослих можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому; ацидоз, гіпокаліємія, гіперглікемія, можливо гіпокальціємія; почервоніння особи, що супроводжується "припливами", гіпотермія; нудота та блювання. Найбільший ризик має вплив передозування на циркуляцію. Лікування: Призначення активованого вугілля, у разі потреби промивання шлунка, у ряді випадків ефективне навіть на пізній стадії інтоксикації. Специфічний антидот – препарати кальцію. Важливо! Атропін (0.25-0.5 мг внутрішньовенно для дорослих, 10-20 мкг/кг для дітей) повинен бути призначений до промивання шлунка (через ризик стимулювання блукаючого нерва). Контроль ЕКГ. За необхідності забезпечити прохідність дихальних шляхів та адекватну вентиляцію легень. Показано корекцію кислотно-основного стану та електролітів сироватки крові. У разі брадикардії та AV-блокади призначають атропін 0.5-1 мг внутрішньовенно дорослим (20-50 мкг/кг дітям), при необхідності повторюють введення, або спочатку вводять ізопреналін 0.05-0.1 мкг/кг/хв. При гострій інтоксикації на ранній стадії може знадобитися встановлення штучного водія ритму. Зниження АТ коригують внутрішньовенно введенням рідини, дорослим внутрішньовенно вводять розчин кальцію глюконату (9 мг Са/мл) 20-30 мл протягом 5 хв або у вигляді інфузії (3-5 мг Са/кг дітям),при необхідності повторюють введення у тій же дозі. При необхідності інфузійно вводять норепінефрін (адреналін) або допамін. При гострій інтоксикації може бути призначений глюкагон. При зупинці серця через передозування можуть знадобитися реанімаційні заходи протягом декількох годин. При судомах призначають діазепам. Проводиться інше симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПотрібно дотримуватись особливої ​​обережності при наступних станах: аортальний стеноз, порушення функції печінки, виражена ниркова недостатність (КК) Спільне застосування препаратів, що інгібують ферментну систему CYP 3A4, призводить до значного збільшення концентрації фелодипіну в плазмі крові, у зв'язку з чим слід уникати таких комбінацій. Слід уникати прийому препарату з грейпфрутовим соком через значне збільшення концентрації фелодипіну в плазмі. Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. При керуванні автомобілем або іншими механізмами, що потребують підвищеної уваги, слід враховувати можливість розвитку запаморочення та слабкості на фоні прийому препарату. На початку терапії або в період збільшення дози пацієнтам слід утримуватися від занять небезпечною діяльністю, що потребує концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: цилостазол 100 мг. Допоміжні речовини: Крохмаль картопляний прежелатинізований 84,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 35,0 мг; кармелозу кальцію 2,2 мг; магнію стеарат 2,3 мг; гіпромелоза 26,5 мг. Таблетки 100 мг – 60 шт в уп.Фармакотерапевтична групаПлетакс – це антиагрегантний засіб. Основним механізмом фармакологічної дії цилостазолу є інгібування фосфодіестерази 3 типу і, отже, підвищення внутрішньоклітинного вмісту циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у різних органах та тканинах. В експериментальних та невеликих клінічних дослідженнях встановлено, що цилостазол має вазодилатуючу дію. Цилостазол розширює переважно стегнові артерії, меншою мірою - хребетну, сонну та верхню брижову артерії. Ниркові артерії не чутливі до дії цилостазолу. Цилостазол інгібує проліферацію гладком'язових, клітин людини та щурів в умовах in vitro.Клінічна фармакологіяАнтиагреганти.Показання до застосуванняСимптоматичне лікування хромоти, що перемежується. Цилостазол ;застосовується для збільшення максимальної відстані та відстані, що проходить без болю, у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких немає болів у спокої і відсутні ознаки ;некрозу ;периферичних тканин (хронічна ішемія нижніх кінцівок II ступеня за класифікацією Фонтейну). Цилостазол ;призначений для застосування в якості терапії другого ряду у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких зміна способу життя (що включають припинення куріння і програми фізичної реабілітації, що проводяться під наглядом спеціаліста) та інші належні втручання виявилися недостатніми для зменшення симптомів перемежування.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до цилостазолу або до будь-якого іншого компонента препарату; Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <25 мл/хв); Помірна або важка; печінкова недостатність; Хронічна серцева недостатність; Схильність до кровотеч ;(наприклад, виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки в стадії загострення, недавно [протягом останніх 6 місяців] перенесений ;геморагічний інсульт, проліферативна діабетична ;ретинопатія, погано контрольована ;артеріальна гіпертензія); Шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків або політопна шлуночкова екстрасистолія в анамнезі (незалежно від наявності або відсутності адекватної антиаритмічної терапії); Подовжений інтервал QT на ЕКГ; Тяжка тахіаритмія в анамнезі; Нестабільна ;стенокардія ;або ;інфаркт міокарда ;протягом останніх б місяців; Інвазивне втручання на коронарних артеріях протягом останніх місяців; Одночасне застосування двох і більше антиагрегантних або антикоагулянтних лікарських засобів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти,; клопідогрелу,; гепарину,; Варфарину,; Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, циметидину, ділтіазему, еритроміцину, кетоконазолу, лансопразолу, омепразолу та інгібіторів протеази ВІЛ-1); Вагітність; Період грудного вигодовування; Вік молодший 18 років (безпека та ефективність не вивчені). З обережністю Печінкова недостатність; легкого ступеня тяжкості; Хронічна ішемічна хвороба серця (зокрема, стабільна; стенокардія; напруги); Передсердна або шлуночкова екстрасистолія, фібриляція або тріпотіння передсердь; Цукровий діабет; Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление; Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свертываемость крови; Одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, ;цизаприда, ;мидазолама, ;нифедипина, ;верапамила); Пожилой возраст.Побочные действияНаиболее часто сообщаемыми побочными эффектами в клинических исследованиях были ;головная боль ;(> 30%), ;диарея ;и нарушения стула (>15% каждый). Эти побочные эффекты были легкой и умеренной степени интенсивности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: экхимоз. Нечасто: анемия. Редко: увеличения времени ;кровотечения, тромбоцитоз. Частота неизвестна: склонность к ;кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопия, ;агранулоцитоз, ;лейкопения, панцитопения, ;апластическая анемия. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: алергічні реакції. Порушення з боку обміну речовин та харчування Часто: набряки (периферичні набряки, набряк особи), анорексія. Нечасто: гіперглікемія, цукровий діабет. Порушення психіки Нечасто: ;занепокоєння. Порушення з боку нервової системи Дуже часто: головний біль Часто: запаморочення. Нечасто: безсоння, порушення сну (незвичайні сновидіння), внутрішньочерепний крововилив. Частота невідома: парез, гіпостезія. Порушення з боку органу зору Часто: внутрішньоочний крововилив. Частота невідома: ;кон'юнктивіт. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Частота невідома: дзвін у вухах. Порушення з боку серця Часто: серцебиття, тахікардія, ;стенокардія, ;аритмія, шлуночкові ;екстрасистоли. Нечасто: інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, хронічна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, синкопальний стан. Порушення з боку судин Часто: ортостатична гіпотензія. Нечасто: припливи спека, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: риніт, фарингіт. Нечасто: задишка; (диспное), пневмонія, кашель, легенева кровотеча, кровотеча з дихальних шляхів. Частота невідома: інтерстиційна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: діарея, порушення стільця. Часто: нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі. Нечасто: гастрит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Частота невідома: гепатит, відхилення показників функції печінки від нормальних значень, жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Часто: шкірний висип, ;шкірний свербіж. Нечасто: ;екзема, шкірні висипання, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ;кропивниця, підшкірний крововилив. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Нечасто: ; міалгія, внутрішньом'язові гематоми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Рідко: ниркова недостатність, порушення ниркової функції. Частота невідома: гематурія, півлакурія. Загальні розлади та порушення разом Часто: біль у грудях, ; астенія. Нечасто: озноб, нездужання. Частота невідома: пірексія, біль. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома: підвищення вмісту сечової кислоти в крові, підвищення вмісту сечовини в крові, підвищення вмісту креатиніну в крові. Збільшення частоти виникнення серцебиття і периферичних набряків відмчали при застосуванні ;цілостазолу ;у поєднанні з іншими вазодилататорами, що викликають рефлекторну тахікардію (наприклад, з дигідропіридиновими блокаторами 'повільних' кальцієвих каналів). Цилостазол; сам по собі підвищує ризик; кровотечі, і цей ризик може бути додатково збільшений при одночасному застосуванні; цилостазолу; з будь-яким іншим лікарським препаратом, що володіє таким же; Ризик внутрішньоочного крововиливу може бути підвищений у пацієнтів із цукровим діабетом. Встановлено більш високу частоту виникнення діареї та прискореного серцебиття у пацієнтів старше 70 років. Передозування Симптоми Інформація про гостре передозування; цилостазолу; у людини обмежена. Очікувані симптоми передозування: виражений головний біль, діарея, тахікардія, артеріальна гіпотензія, порушення серцевого ритму. Лікування Симптоматичне. У разі передозування необхідне ретельне спостереження та обстеження пацієнта. Необхідно очистити шлунок, викликавши блювання, або виконати промивання шлунка відповідно до загальноприйнятих рекомендацій. Внаслідок високого ступеня зв'язку з білками плазми гемодіаліз та перитонеальний діаліз практично неефективні.Взаємодія з лікарськими засобамиАцетилсаліцилова кислота Короткострокове (протягом ≤ 4 днів) одночасне застосування ;цилостазолу ;і ацетилсаліцилової кислоти призводить до збільшення на 23-25% АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів в умовах ex vivo порівняно з монотерапією ацетилсаліцилової кислоти. У зв'язку зі збільшенням ризику виникнення ;кровотеч ;при одночасному застосуванні з ;цілостазолом ;необхідне ретельне спостереження. Клопідогрел; та інші антиагрегантні лікарські засоби У дослідженні у здорових добровольців одночасне застосування; цілостазолу; з; клопідогрелом; При застосуванні ;клопідогрелу ;як у вигляді монотерапії так і в поєднанні з ;цілостазолом, у здорових добровольців збільшувався час ;кровотечі. Прийом ;цілостазолу ;не приводив до додаткового значного подовження часу ;кровотечі. Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні; цилостазолу; з будь-яким препаратом, що інгібує агрегацію тромбоцитів. Рекомендується регулярно контролювати час кровотечі. Застосування ;цілостазолу ;протипоказане пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних та/або антикоагулянтних лікарських засобів. Пероральні антикоагулянти У клінічному дослідженні одноразовий прийом ;цилостазолу ;не інгібував метаболізм ;варфарину ;і не впливав на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, час ;кровотечі). Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні; цилостазолу; з будь-яким антикоагулянтним препаратом. Цилостазола протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних та/або антикоагулянтних лікарських засобів. Інгібітори коферментів цитохрому Р450 У печінці ;цилостазол ;в основному метаболізується під впливом ферментів цитохрому Р450, переважно CYP3A4 і CYP2C19 і, меншою мірою, CYP1A2. Вважається, що дегидроцилостазол, в 4-7 разів перевищує ;цилостазол ;по можливості інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється переважно з участю CYP3A4. 4'-транс-гідроксицилостазол, що має у п'ять разів менш виражену здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному під дією CYP2C19. Відповідно, препарати, що інгібують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди [еритроміцин, ;кларитроміцин], азольні протигрибкові препарати [кетоконазол, ;ітраконазол], інгібітори протеаз ВІЛ) і CYP2C19 (наприклад, інгібітори протон активність; цилостазолу;та можуть сприяти посиленню його небажаних ефектів. Відповідно, пацієнтам, які отримують потужні інгібітори CYP3A4 або CYP2C19, рекомендується призначати цілостазол у дозі 50 мг 2 рази на добу. Еритроміцин При одночасному прийомі; цилостазолу; з; На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;еритроміцином ;збільшується на 34%. Рекомендується зменшення дози ;цилостазолу ;до 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ;еритроміцином ;та іншими препаратами даної групи (наприклад, з ;кларитроміцином). При одночасному прийомі ;цилостазолу ;з ;кетоконазолом ;(потужний інгібітор CYP3A4) показник AUC ;цилостазолу ;збільшується на 117%, показник AUC дегідроцилостазолу зменшується на 15%, показник AUC 4'-транс-гидроксициста. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;кетоконазолом ;збільшується на 34%. Рекомендується зменшення дози ;цилостазолу ;до 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ;кетоконазолом ;та іншими препаратами даної групи (наприклад, з ;ітраконазолом). Ділтіазем При одночасному прийомі ;цилостазолу ;з ;дилтіаземом ;(слабкий інгібітор CYP3A4) показники AUC ;цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 44%, на 4% і на 43%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;ділтіаземом ;збільшується на 19%. Корекція дози ;цілостазолу ;при одночасному застосуванні з ;дилтіаземом ;не потрібно. Грейпфрутовий сік При одноразовому прийомі 100 мг ;цілостазолу ;одночасно з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) суттєвої зміни фармакокінетичних показників ;цилостазолу ;не відзначалося. Корекція дози; цілостазолу; не потрібна. Тим не менш, прийом грейпрутового соку в більшій кількості може впливати на фармакокінетику; цилостазолу. Омепразол При одночасному прийомі ;цилостазолу ;з ;омепразолом ;(потужний інгібітор CYP2C19) показники AUC ;цилостазолу ;і дегідроцилостазолу збільшуються відповідно на 22% і на 68%, при цьому показник AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;омепразолом ;збільшується на 47%. Рекомендується зменшення дози ;цилостазолу ;до 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ;омепразолом. Субстрати ізоферментів цитохрому Р450 Цилостазол ;збільшує показники AUC ;ловастатину ;(субстрат CYP3A4) та його бета-гідроксиліюго метаболіту на 70%. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з субстратами CYP3A4, що мають вузький терапевтичний діапазон (такими, як ;цизаприд, галофантрин, німозид, алкалоїди ріжків). Також рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), метаболізуючими за участю CYP3A4 (симвастатин, ;аторвастатин ;і ;ловастатин). Індуктори іюферментів цитохрому Р450 Вплив препаратів, що збільшують активність CYP3A4 і CYP2C19 (таких, як ;карбамазепін, ;фенітоїн, ;рифампіцин, препарати Звіробою продірявленого), на фармакокінетику ;цилостазолу ;не вивчалося. При одночасному прийомі теоретично можливе зниження антиагрегантного ефекту; цилостазолу, тому необхідно регулярно контролювати час кровотечі. У клінічних дослідженнях встановлено, що куріння (фактор, що посилює активність CYP1A2) зменшує концентрацію цилостазолу в плазмі крові на 18%. Інші препарати Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з будь-якими препаратами, що знижують артеріальний тиск (в т.ч. з нітратами та інгібіторами фосфодіестерази-5), оскільки можливий адитивний ефект з розвитком артеріальної гіпотензії та рефлекторної тахікардії.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо. Рекомендоване дозування; цилостазолу; становить 100 мг двічі на добу. Слід приймати ;цилостазол ;за 30 хвилин до їди. При прийомі ;цилостазолу ;під час їжі відзначається збільшення максимальної концентрації (Сmax) у плазмі крові, що може асоціюватися зі збільшенням частоти небажаних явищ. У разі пропуску прийому препарату необхідно прийняти наступну таблетку у звичайний час. Не слід приймати подвійну дозу цілостазолу. Терапію ;цілостазолом ;слід починати під наглядом лікаря, що має досвід лікування переміжної кульгавості. Лікар повинен повторно оцінити стан пацієнта через 3 місяці лікування, якщо терапія; цілостазолом; Пацієнти, які отримують лікування ;цилостазолом, повинні продовжувати виконувати рекомендації щодо зміни способу життя (відмова від куріння, фізичні вправи) та медикаментозну терапію (прийом гіполіпідемічних та антиагрегантних лікарських засобів), спрямовані на зменшення ризику серцево-судинних ускладнень. ;Цилостазол ;не є заміною зазначеного лікування. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Літній вік Відсутні спеціальні вимоги до зміни дозування; цилостазолу; у літніх пацієнтів. Ниркова недостатність У пацієнтів з кліренсом креатиніну >25 мл/хв зміна дозування не потрібна. ;Цилостазол ;протипоказаний до застосування у пацієнтів з кліренсом креатиніну <25 мл/хв. Печінкова недостатність У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю зміна дозування не потрібна. Відсутній досвід застосування ;цилостазолу ;у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки ;цилостазол ;значною мірою метаболізується ферментами мікросомального окиснення печінки, застосування препарату протипоказане у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2C19 У пацієнтів, які отримують препарати, які мають потужну інгібуючу дію на CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди), або препарати, які мають потужну інгібуючу дію на CYP2C19 (наприклад, омепразол) слід зменшити дозу цилостазолу до 50 мг двічі на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком терапії; цілостазолом; слід оцінити можливість призначення інших способів лікування, таких як хірургічна реваскуляризація або консервативна терапія. За рахунок механізму фармакологічної дії; цилостазол; може викликати тахікардію, серцебиття, тахіаритмію та/або артеріальну гіпотензію. При прийомі ;цилостазолу ;частота серцевих скорочень може збільшуватися на 5-7 ударів на хвилину, що може спровокувати напад ;стенокардії ;у пацієнтів із групи ризику (наприклад, у пацієнтів зі стабільною ;стенокардією). Пацієнти, що мають підвищений ризик розвитку тяжких серцево-судинних ускладнень внаслідок збільшення частоти серцевого ритму (наприклад, пацієнти зі стабільною ІХС), потребують ретельного спостереження під час лікування цилостазолом. Застосування ;цілостазолу ;протипоказане у пацієнтів з нестабільною ;стенокардією ;або інфарктом міокарда/інвазивним втручанням на коронарних артеріях протягом останніх 6 місяців, а також у пацієнтів з тяжкою тахіаритмією в анамнезі. Необхідно бути обережними при призначенні ;цилостазолу ;пацієнтам з передсердною або шлуночковою екстрасистолією, а також пацієнтам з фібриляцією передсердь або тремтінням передсердь. Слід попередити пацієнта про необхідність повідомляти про будь-який випадок; кровотечі; або появи 'синяка' (підшкірної гематоми) при невеликому забитому місці. У разі розвитку крововиливу в сітківку ока прийом цилостазолу необхідно припинити. Оскільки ;цилостазол ;є інгібітором агрегації тромбоцитів, підвищується ризик ;кровотечі ;при хірургічних втручаннях (включаючи малі інвазивні процедури, такі як видалення зуба). При планованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія небажана); цилостазол; слід відмінити за 5 днів до операції. Повідомлялося про рідкісні або дуже рідкісні випадки гематологічних порушень, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію або аплатичну анемію. У більшості випадків ці порушення проходили після припинення прийому цілостазолу. Однак у кількох випадках панцитопенія і ;апластична анемія ;привели до летального результату. Пацієнта слід попередити про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які симптоми, які можуть бути ранніми проявами гематологічних ускладнень, таких як висока лихоманка (пірексія) і ангіна. Слід виконати розгорнутий аналіз крові при підозрі на інфекцію або з появою клінічних симптомів гематологічних ускладнень. Необхідно негайно припинити прийом цилостазолу; у разі появи клінічних симптомів або лабораторних ознак гематологічних ускладнень. Слід бути обережним при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з лікарськими препаратами, що знижують артеріальний тиск (можливість адитивної дії з розвитком артеріальної гіпотензії та рефлекторної тахікардії) а також знижують згортання крові або інгібують агрегацію тромбоцитів. Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами Цилостазол; може викликати; запаморочення. Рекомендується бути обережним при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами в період лікування.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: цилостазол 50 мг. Крохмаль картопляний прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна; кармелозу кальцію; магнію стеарат; гіпромелоза. Таблетки 50 мг – 30 шт в уп.Фармакотерапевтична групаПлетакс – це антиагрегантний засіб. Основним механізмом фармакологічної дії цилостазолу є інгібування фосфодіестерази 3 типу і, отже, підвищення внутрішньоклітинного вмісту циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у різних органах та тканинах. В експериментальних та невеликих клінічних дослідженнях встановлено, що цилостазол має вазодилатуючу дію. Цилостазол розширює переважно стегнові артерії, меншою мірою - хребетну, сонну та верхню брижову артерії. Ниркові артерії не чутливі до дії цилостазолу. Цилостазол інгібує проліферацію гладком'язових, клітин людини та щурів в умовах in vitro.Клінічна фармакологіяАнтиагреганти.Показання до застосуванняСимптоматичне лікування хромоти, що перемежується. Цилостазол ;застосовується для збільшення максимальної відстані та відстані, що проходить без болю, у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких немає болів у спокої і відсутні ознаки ;некрозу ;периферичних тканин (хронічна ішемія нижніх кінцівок II ступеня за класифікацією Фонтейну). Цилостазол ;призначений для застосування в якості терапії другого ряду у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких зміна способу життя (що включають припинення куріння і програми фізичної реабілітації, що проводяться під наглядом спеціаліста) та інші належні втручання виявилися недостатніми для зменшення симптомів перемежування.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до цилостазолу або до будь-якого іншого компонента препарату; Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <25 мл/хв); Помірна або важка; печінкова недостатність; Хронічна серцева недостатність; Схильність до кровотеч ;(наприклад, виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки в стадії загострення, недавно [протягом останніх 6 місяців] перенесений ;геморагічний інсульт, проліферативна діабетична ;ретинопатія, погано контрольована ;артеріальна гіпертензія); Шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків або політопна шлуночкова екстрасистолія в анамнезі (незалежно від наявності або відсутності адекватної антиаритмічної терапії); Подовжений інтервал QT на ЕКГ; Тяжка тахіаритмія в анамнезі; Нестабільна ;стенокардія ;або ;інфаркт міокарда ;протягом останніх б місяців; Інвазивне втручання на коронарних артеріях протягом останніх місяців; Одночасне застосування двох і більше антиагрегантних або антикоагулянтних лікарських засобів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти,; клопідогрелу,; гепарину,; Варфарину,; Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, циметидину, ділтіазему, еритроміцину, кетоконазолу, лансопразолу, омепразолу та інгібіторів протеази ВІЛ-1); Вагітність; Період грудного вигодовування; Вік молодший 18 років (безпека та ефективність не вивчені). З обережністю Печінкова недостатність; легкого ступеня тяжкості; Хронічна ішемічна хвороба серця (зокрема, стабільна; стенокардія; напруги); Передсердна або шлуночкова екстрасистолія, фібриляція або тріпотіння передсердь; Цукровий діабет; Одночасне застосування лікарських засобів, що знижують артеріальний тиск; Одночасне застосування лікарських препаратів, що знижують згортання крові; Одночасне застосування субстратів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, цизаприду, мідазоламу, ніфедипіну, верапамілу); Літній вік.Побічна діяНайбільш часто сполученими побічними ефектами в клінічних дослідженнях були ; головний біль ; (> 30%), ; діарея ; і порушення стільця (> 15% кожен). Ці побічні ефекти були легким і помірним ступенем інтенсивності. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Часто: екхімоз. Нечасто анемія. Рідко: збільшення часу; кровотечі, тромбоцитоз. Частота невідома: схильність до; кровотеч, тромбоцитопенія, гранулоцитопія,; агранулоцитоз,; лейкопенія, панцитопенія,; апластична анемія. Порушення з боку імунної системи Нечасто: алергічні реакції. Порушення з боку обміну речовин та харчування Часто: набряки (периферичні набряки, набряк особи), анорексія. Нечасто: гіперглікемія, цукровий діабет. Порушення психіки Нечасто: ;занепокоєння. Порушення з боку нервової системи Дуже часто: головний біль Часто: запаморочення. Нечасто: безсоння, порушення сну (незвичайні сновидіння), внутрішньочерепний крововилив. Частота невідома: парез, гіпостезія. Порушення з боку органу зору Часто: внутрішньоочний крововилив. Частота невідома: ;кон'юнктивіт. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Частота невідома: дзвін у вухах. Порушення з боку серця Часто: серцебиття, тахікардія, ;стенокардія, ;аритмія, шлуночкові ;екстрасистоли. Нечасто: інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, хронічна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, синкопальний стан. Порушення з боку судин Часто: ортостатична гіпотензія. Нечасто: припливи спека, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: риніт, фарингіт. Нечасто: задишка; (диспное), пневмонія, кашель, легенева кровотеча, кровотеча з дихальних шляхів. Частота невідома: інтерстиційна пневмонія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: діарея, порушення стільця. Часто: нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі. Нечасто: гастрит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Частота невідома: гепатит, відхилення показників функції печінки від нормальних значень, жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Часто: шкірний висип, ;шкірний свербіж. Нечасто: ;екзема, шкірні висипання, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ;кропивниця, підшкірний крововилив. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Нечасто: ; міалгія, внутрішньом'язові гематоми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Рідко: ниркова недостатність, порушення ниркової функції. Частота невідома: гематурія, півлакурія. Загальні розлади та порушення разом Часто: біль у грудях, ; астенія. Нечасто: озноб, нездужання. Частота невідома: пірексія, біль. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома: підвищення вмісту сечової кислоти в крові, підвищення вмісту сечовини в крові, підвищення вмісту креатиніну в крові. Збільшення частоти виникнення серцебиття і периферичних набряків відмчали при застосуванні ;цілостазолу ;у поєднанні з іншими вазодилататорами, що викликають рефлекторну тахікардію (наприклад, з дигідропіридиновими блокаторами 'повільних' кальцієвих каналів). Цилостазол; сам по собі підвищує ризик; кровотечі, і цей ризик може бути додатково збільшений при одночасному застосуванні; цилостазолу; з будь-яким іншим лікарським препаратом, що володіє таким же; Ризик внутрішньоочного крововиливу може бути підвищений у пацієнтів із цукровим діабетом. Встановлено більш високу частоту виникнення діареї та прискореного серцебиття у пацієнтів старше 70 років. Передозування Симптоми Інформація про гостре передозування; цилостазолу; у людини обмежена. Очікувані симптоми передозування: виражений головний біль, діарея, тахікардія, артеріальна гіпотензія, порушення серцевого ритму. Лікування Симптоматичне. У разі передозування необхідне ретельне спостереження та обстеження пацієнта. Необхідно очистити шлунок, викликавши блювання, або виконати промивання шлунка відповідно до загальноприйнятих рекомендацій. Внаслідок високого ступеня зв'язку з білками плазми гемодіаліз та перитонеальний діаліз практично неефективні.Взаємодія з лікарськими засобамиАцетилсаліцилова кислота Короткострокове (протягом ≤ 4 днів) одночасне застосування ;цилостазолу ;і ацетилсаліцилової кислоти призводить до збільшення на 23-25% АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів в умовах ex vivo порівняно з монотерапією ацетилсаліцилової кислоти. У зв'язку зі збільшенням ризику виникнення ;кровотеч ;при одночасному застосуванні з ;цілостазолом ;необхідне ретельне спостереження. Клопідогрел; та інші антиагрегантні лікарські засоби У дослідженні у здорових добровольців одночасне застосування; цілостазолу; з; клопідогрелом; При застосуванні ;клопідогрелу ;як у вигляді монотерапії так і в поєднанні з ;цілостазолом, у здорових добровольців збільшувався час ;кровотечі. Прийом ;цілостазолу ;не приводив до додаткового значного подовження часу ;кровотечі. Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні; цилостазолу; з будь-яким препаратом, що інгібує агрегацію тромбоцитів. Рекомендується регулярно контролювати час кровотечі. Застосування ;цілостазолу ;протипоказане пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних та/або антикоагулянтних лікарських засобів. Пероральні антикоагулянти У клінічному дослідженні одноразовий прийом ;цилостазолу ;не інгібував метаболізм ;варфарину ;і не впливав на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, час ;кровотечі). Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні; цилостазолу; з будь-яким антикоагулянтним препаратом. Цилостазола протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних та/або антикоагулянтних лікарських засобів. Інгібітори коферментів цитохрому Р450 У печінці ;цилостазол ;в основному метаболізується під впливом ферментів цитохрому Р450, переважно CYP3A4 і CYP2C19 і, меншою мірою, CYP1A2. Вважається, що дегидроцилостазол, в 4-7 разів перевищує ;цилостазол ;по можливості інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється переважно з участю CYP3A4. 4'-транс-гідроксицилостазол, що має у п'ять разів менш виражену здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному під дією CYP2C19. Відповідно, препарати, що інгібують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди [еритроміцин, ;кларитроміцин], азольні протигрибкові препарати [кетоконазол, ;ітраконазол], інгібітори протеаз ВІЛ) і CYP2C19 (наприклад, інгібітори протон активність; цилостазолу;та можуть сприяти посиленню його небажаних ефектів. Відповідно, пацієнтам, які отримують потужні інгібітори CYP3A4 або CYP2C19, рекомендується призначати цілостазол у дозі 50 мг 2 рази на добу. Еритроміцин При одночасному прийомі; цилостазолу; з; На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;еритроміцином ;збільшується на 34%. Рекомендується зменшення дози ;цилостазолу ;до 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ;еритроміцином ;та іншими препаратами даної групи (наприклад, з ;кларитроміцином). При одночасному прийомі ;цилостазолу ;з ;кетоконазолом ;(потужний інгібітор CYP3A4) показник AUC ;цилостазолу ;збільшується на 117%, показник AUC дегідроцилостазолу зменшується на 15%, показник AUC 4'-транс-гидроксициста. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;кетоконазолом ;збільшується на 34%. Рекомендується зменшення дози ;цилостазолу ;до 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ;кетоконазолом ;та іншими препаратами даної групи (наприклад, з ;ітраконазолом). Ділтіазем При одночасному прийомі ;цилостазолу ;з ;дилтіаземом ;(слабкий інгібітор CYP3A4) показники AUC ;цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 44%, на 4% і на 43%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;ділтіаземом ;збільшується на 19%. Корекція дози ;цілостазолу ;при одночасному застосуванні з ;дилтіаземом ;не потрібно. Грейпфрутовий сік При одноразовому прийомі 100 мг ;цілостазолу ;одночасно з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) суттєвої зміни фармакокінетичних показників ;цилостазолу ;не відзначалося. Корекція дози; цілостазолу; не потрібна. Тим не менш, прийом грейпрутового соку в більшій кількості може впливати на фармакокінетику; цилостазолу. Омепразол При одночасному прийомі ;цилостазолу ;з ;омепразолом ;(потужний інгібітор CYP2C19) показники AUC ;цилостазолу ;і дегідроцилостазолу збільшуються відповідно на 22% і на 68%, при цьому показник AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність ;цилостазолу ;при одночасному застосуванні з ;омепразолом ;збільшується на 47%. Рекомендується зменшення дози ;цилостазолу ;до 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ;омепразолом. Субстрати ізоферментів цитохрому Р450 Цилостазол ;збільшує показники AUC ;ловастатину ;(субстрат CYP3A4) та його бета-гідроксиліюго метаболіту на 70%. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з субстратами CYP3A4, що мають вузький терапевтичний діапазон (такими, як ;цизаприд, галофантрин, німозид, алкалоїди ріжків). Також рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), метаболізуючими за участю CYP3A4 (симвастатин, ;аторвастатин ;і ;ловастатин). Індуктори іюферментів цитохрому Р450 Вплив препаратів, що збільшують активність CYP3A4 і CYP2C19 (таких, як ;карбамазепін, ;фенітоїн, ;рифампіцин, препарати Звіробою продірявленого), на фармакокінетику ;цилостазолу ;не вивчалося. При одночасному прийомі теоретично можливе зниження антиагрегантного ефекту; цилостазолу, тому необхідно регулярно контролювати час кровотечі. У клінічних дослідженнях встановлено, що куріння (фактор, що посилює активність CYP1A2) зменшує концентрацію цилостазолу в плазмі крові на 18%. Інші препарати Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з будь-якими препаратами, що знижують артеріальний тиск (в т.ч. з нітратами та інгібіторами фосфодіестерази-5), оскільки можливий адитивний ефект з розвитком артеріальної гіпотензії та рефлекторної тахікардії.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо. Рекомендоване дозування; цилостазолу; становить 100 мг двічі на добу. Слід приймати ;цилостазол ;за 30 хвилин до їди. При прийомі ;цилостазолу ;під час їжі відзначається збільшення максимальної концентрації (Сmax) у плазмі крові, що може асоціюватися зі збільшенням частоти небажаних явищ. У разі пропуску прийому препарату необхідно прийняти наступну таблетку у звичайний час. Не слід приймати подвійну дозу цілостазолу. Терапію ;цілостазолом ;слід починати під наглядом лікаря, що має досвід лікування переміжної кульгавості. Лікар повинен повторно оцінити стан пацієнта через 3 місяці лікування, якщо терапія; цілостазолом; Пацієнти, які отримують лікування ;цилостазолом, повинні продовжувати виконувати рекомендації щодо зміни способу життя (відмова від куріння, фізичні вправи) та медикаментозну терапію (прийом гіполіпідемічних та антиагрегантних лікарських засобів), спрямовані на зменшення ризику серцево-судинних ускладнень. ;Цилостазол ;не є заміною зазначеного лікування. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Літній вік Відсутні спеціальні вимоги до зміни дозування; цилостазолу; у літніх пацієнтів. Ниркова недостатність У пацієнтів з кліренсом креатиніну >25 мл/хв зміна дозування не потрібна. ;Цилостазол ;протипоказаний до застосування у пацієнтів з кліренсом креатиніну <25 мл/хв. Печінкова недостатність У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю зміна дозування не потрібна. Відсутній досвід застосування ;цилостазолу ;у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки ;цилостазол ;значною мірою метаболізується ферментами мікросомального окиснення печінки, застосування препарату протипоказане у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2C19 У пацієнтів, які отримують препарати, які мають потужну інгібуючу дію на CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди), або препарати, які мають потужну інгібуючу дію на CYP2C19 (наприклад, омепразол) слід зменшити дозу цилостазолу до 50 мг двічі на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком терапії; цілостазолом; слід оцінити можливість призначення інших способів лікування, таких як хірургічна реваскуляризація або консервативна терапія. За рахунок механізму фармакологічної дії; цилостазол; може викликати тахікардію, серцебиття, тахіаритмію та/або артеріальну гіпотензію. При прийомі ;цилостазолу ;частота серцевих скорочень може збільшуватися на 5-7 ударів на хвилину, що може спровокувати напад ;стенокардії ;у пацієнтів із групи ризику (наприклад, у пацієнтів зі стабільною ;стенокардією). Пацієнти, що мають підвищений ризик розвитку тяжких серцево-судинних ускладнень внаслідок збільшення частоти серцевого ритму (наприклад, пацієнти зі стабільною ІХС), потребують ретельного спостереження під час лікування цилостазолом. Застосування ;цілостазолу ;протипоказане у пацієнтів з нестабільною ;стенокардією ;або інфарктом міокарда/інвазивним втручанням на коронарних артеріях протягом останніх 6 місяців, а також у пацієнтів з тяжкою тахіаритмією в анамнезі. Необхідно бути обережними при призначенні ;цилостазолу ;пацієнтам з передсердною або шлуночковою екстрасистолією, а також пацієнтам з фібриляцією передсердь або тремтінням передсердь. Слід попередити пацієнта про необхідність повідомляти про будь-який випадок; кровотечі; або появи 'синяка' (підшкірної гематоми) при невеликому забитому місці. У разі розвитку крововиливу в сітківку ока прийом цилостазолу необхідно припинити. Оскільки ;цилостазол ;є інгібітором агрегації тромбоцитів, підвищується ризик ;кровотечі ;при хірургічних втручаннях (включаючи малі інвазивні процедури, такі як видалення зуба). При планованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія небажана); цилостазол; слід відмінити за 5 днів до операції. Повідомлялося про рідкісні або дуже рідкісні випадки гематологічних порушень, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію або аплатичну анемію. У більшості випадків ці порушення проходили після припинення прийому цілостазолу. Однак у кількох випадках панцитопенія і ;апластична анемія ;привели до летального результату. Пацієнта слід попередити про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які симптоми, які можуть бути ранніми проявами гематологічних ускладнень, таких як висока лихоманка (пірексія) і ангіна. Слід виконати розгорнутий аналіз крові при підозрі на інфекцію або з появою клінічних симптомів гематологічних ускладнень. Необхідно негайно припинити прийом цилостазолу; у разі появи клінічних симптомів або лабораторних ознак гематологічних ускладнень. Слід бути обережним при одночасному застосуванні ;цилостазолу ;з лікарськими препаратами, що знижують артеріальний тиск (можливість адитивної дії з розвитком артеріальної гіпотензії та рефлекторної тахікардії) а також знижують згортання крові або інгібують агрегацію тромбоцитів. Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами Цилостазол; може викликати; запаморочення. Рекомендується бути обережним при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами в період лікування.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: клопідогрелу гідросульфатеквівалентно клопідогрелу 75 мг; допоміжні речовини: повідон K 30, кроскармелоза натрію, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, олія касторова гідрогенізована; оболонка плівкова: опадрай білий (титану діоксид, гіпромелоза, тальк, макрогол), титану діоксид. У упаковці 28 штук.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого з жовтуватим відтінком кольору, з ризиком, без запаху або майже без запаху; на поперечному розрізі видно ядро ​​білого чи майже білого кольору.ФармакокінетикаПісля одноразового прийому та при курсовому прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Абсорбція та біодоступність – висока. Однак концентрація вихідної речовини в плазмі низька і через 2 години після прийому не досягає межі виміру (0,025 мкг/л). Зв'язок із білками плазми – 98-94%. Є проліками. Клопідогрел швидко метаболізується у печінці. Активний метаболіт у крові не виявляється. Основний метаболіт, що визначається, - неактивне похідне карбоксилової кислоти, час досягнення максимальної концентрації (TCmax) якого після повторних пероральних доз 75 мг досягається через 1 год, максимальна концентрація (Cmax) - близько 3 мг/л. Близько 50% препарату виводиться нирками та приблизно 46% кишечником протягом 120 годин після введення. Період напіввиведення (T1/2) основного метаболіту після одноразового та повторного прийому становить 8 годин. Концентрації виділених нирками метаболітів – 50%. Концентрація основного метаболіту в плазмі після прийому 75 мг на добу нижче у пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) 5-15 мл/хв) порівняно з хворими з хронічною нирковою недостатністю середньої тяжкості (КК від 30 до 60 мл/ хв) та здоровими особами.ФармакодинамікаКлопідогрел – антиагрегантний засіб. Вибірково зменшує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на тромбоцитах та активацію рецепторів глікопротеїну IIb/IIIa під дією АДФ, послаблюючи агрегацію тромбоцитів. Зменшує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, запобігаючи їх активації звільненим АДФ, не впливає на активність фосфодіестерази (ФДЕ). Необоротно зв'язується з АДФ-рецепторами тромбоцитів, які залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом життєвого циклу (близько 7 днів). Гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після прийому (40% інгібування) початкової дози 400 мг. Максимальний ефект (60% пригнічення агрегації) розвивається через 4-7 днів постійного прийому в дозі 50-100 мг на добу. Антиагрегантний ефект зберігається на весь період життя тромбоцитів (7-10 днів).Показання до застосуванняПрофілактика тромботичних ускладнень у пацієнтів з інфарктом міокарда, ішемічним інсультом або оклюзією периферичних артерій. У комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі: з підйомом сегмента ST за можливості проведення тромболітичної терапії; без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія чи інфаркт міокарда без зубця Q), зокрема. у хворих, що піддаються стентуванню.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до активного або будь-якого допоміжного компонента препарату. Непереносимість лактози, дефіцит лактази та синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (в т.ч. виразка або внутрішньочерепний крововилив).Вагітність та лактаціяПротипоказано дітям до 18 років, при вагітності та лактації.Побічна діяКровотеча – найчастіша реакція, яка зустрічається протягом першого місяця прийому препарату. Випадки сильної кровотечі зареєстровані у пацієнтів, які приймають клопідогрел одночасно з АСК або клопідогрел з АСК та гепарином. Частота побічних ефектів визначена згідно з такими визначеннями: дуже часто - більше 1/10, часто - більше 1/100 і менше 1/10, нечасто - більше 1/1000 і менше 1/100, рідко - більше 1/10000 і менше 1/ 1000, дуже рідко - менше 1/10000, включаючи поодинокі випадки. У межах кожного класу частот небажані ефекти представлені порядку зменшення ступеня тяжкості. З боку органів кровотворення: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко – нейтропепія, в т.ч. виражена; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура, анемія у т.ч. апластична, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія. З боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезії, внутрішньочерепна кровотеча, у т.ч. з летальним кінцем; дуже рідко – сплутаність свідомості, галюцинації, порушення смаку. З боку органів чуття: нечасто – крововилив у кон'юнктиву, очі, сітківку; рідко – вертиго. З боку серцево-судинної системи: часто – гематома; дуже рідко – тяжкі кровотечі, кровотеча з операційної рани, васкуліт, зниження артеріального тиску. З боку дихальної системи: дуже часто – носова кровотеча; дуже рідко – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, легенева кровотеча, кровохаркання. З боку травної системи: часто – діарея, біль у животі, диспепсія, кровотеча із ШКТ; нечасто – виразка шлунка та 12-палої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – заочеревинна кровотеча; дуже рідко – панкреатит, коліт, у т.ч. виразковий або лімфоцитарний, стоматит, гостра печінкова недостатність, гепатит, порушення функціональних проб печінки, кровотеча із ШКТ із летальним результатом. З боку шкірних покровів: часто – підшкірні крововиливи; нечасто - шкірний висип, свербіж, пурпура; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, кропив'янка, еритематозний висип, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, екзема, червоний плоский лишай. З боку опорно-рухового апарату: дуже рідко – гемартроз, артрит, артралгія, міалгія. З боку сечостатевої системи: нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, гіперкреатинінемія. Алергічні реакції: дуже рідко – анафілактичні реакції, сироваткова хвороба. Лабораторні показники: нечасто – подовження часу кровотечі, порушення функціональних проб печінки, підвищення концентрації креатиніну крові. Інше – дуже рідко: підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасний прийом варфарину з клопідогрелом може збільшити інтенсивність кровотеч, тому застосування цієї комбінації не рекомендується. Призначення інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa, АСК, гепарину разом із клопідогрелом підвищує ризик розвитку кровотеч. При одночасному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами може підвищуватися ризик кровотеч. Одночасне застосування з інгібіторами CYP2C19 (наприклад, омепразол) не рекомендується. Активний метаболіт клопідоргела пригнічує активність ізоферменту CYP2C9, внаслідок чого можуть підвищуватися концентрації фенітоїну, толбутаміду та нестероїдних протизапальних засобів у плазмі.Спосіб застосування та дозиДля профілактики тромботичних ускладнень у пацієнтів з інфарктом міокарда, ішемічним інсультом або оклюзією периферичних артерій – по 75 мг 1 раз на добу. У хворих з інфарктом міокарда лікування можна починати з перших днів по 35-й день інфаркту міокарда, а у хворих з ішемічним інсультом – у термін від 7 днів до 6 місяців після ішемічного інсульту. Для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q) – починають з одноразового прийому навантажувальної дози – 300 мг, а потім приймають по 75 мг на добу (у поєднанні з АСК у дозах 7 325 мг на добу, рекомендована доза – 100 мг на добу). Максимальний сприятливий ефект настає через 3 місяці. Курс лікування – до 1 року. Для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST) - по 75 мг на добу з первісним одноразовим прийомом дози навантаження в комбінації з АСК і тромболітиками (або без тромболітиків). Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні 4 тижнів. У пацієнтів старше 75 років лікування клопідогрелом має починатися без прийому його дози навантаження. У пацієнтів із генетично обумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 можливе зменшення ефекту клопідогрелу. Оптимальний режим дозування таких пацієнтів не встановлений. Досвід застосування у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю або помірним ступенем печінкової недостатності обмежений. Приймати внутрішньо, незалежно від їди.ПередозуванняПередозування клопідогрелом може призвести до подовження часу кровотечі та подальших геморагічних ускладнень. При виявленні кровотечі має бути застосоване відповідне лікування. Не виявлено антидотів фармацевтичної активності клопідогрелу. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, рекомендується переливання тромбоцитарної маси.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування необхідно контролювати показники системи гемостазу (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), кількість тромбоцитів, тести функціональної активності тромбоцитів); регулярно досліджувати функціональну активність печінки. Клопідогрел слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, з ризиком вираженої кровотечі при травмі, хірургічному втручанні, у пацієнтів, які мають ушкодження, схильні до кровотечі (особливо шлунково-кишкові та внутрішньоочні), а також у пацієнтів, які отримують АСК, нестероїдні протизапальні препарати. числа інгібітори ЦОГ-2), гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa. За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати для виявлення будь-яких ознак кровотечі, зокрема прихованої, особливо протягом перших тижнів застосування препарату та/або після інвазивних процедур на серці або хірургічних операцій. Одночасне застосування клопідогрелу та варфарину не рекомендується, оскільки воно може посилити кровотечу. У разі хірургічних втручань, якщо антиагрегантна дія небажана, курс лікування слід припинити за 7 днів до операції. Хворих слід попередити про те, що оскільки зупинка кровотечі, що виникає на тлі застосування клопідогрелу (у поєднанні з АСК або без неї), вимагає більшого часу, вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок кровотечі. Хворі повинні також інформувати лікаря про прийом препарату, якщо їх чекають оперативні втручання. Після прийому клопідогрелу тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) виявлялася дуже рідко, іноді після короткочасного застосування. Цей стан характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією у поєднанні з неврологічними ознаками, порушенням функції нирок або лихоманкою. ТТП - потенційно смертельний стан, що потребує негайного лікування, у тому числі із застосуванням плазмаферезу. Через відсутність даних клопідогрел не можна рекомендувати при гострих (менше 7 днів) ішемічних інсультах. Досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з порушенням функції нирок обмежений, тому цим хворим клопідогрел слід призначати з обережністю. При тяжких порушеннях функції печінки слід пам'ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу, досвід застосування препарату у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки обмежений, тому цим пацієнтам клопідогрел слід призначати з обережністю.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 110". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 110". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 110". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози), розмір 0. Кришка - непрозора світло-синього кольору, корпус - непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 150". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози), розмір 0. Кришка - непрозора світло-синього кольору, корпус - непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 150". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием препарата ПРАДАКСА необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема ПРАДАКСА. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться. В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства. Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза. В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой. Период после проведения процедуры Применение препарата ПРАДАКСА можно продолжить по достижении полного гемостаза. В случае появления желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать препарат ПРАДАКСА с пищей и/или с ингибитором протонной помпы типа пантопразола. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Влияние препарата ПРАДАКСА на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не изучалось, но, учитывая, что применение препарата ПРАДАКСА может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.Условия храненияПри комнатной температуреУсловия отпуска из аптекПо рецептуВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози), розмір 0. Кришка - непрозора світло-синього кольору, корпус - непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 150". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: дабігатрану етексилату мезилату – 86,48 мг, 126,83 мг або 172,95 мг, що відповідає 75 мг, 110 мг або 150 мг дабігатрану етексилату; Вміст капсул: акації камедь 4,43 мг, 6,50 мг або 8.86 мг: винна кислота, крупнозерниста 22,14 мг, 32,48 мг або 44,28 мг; винна кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг або 59,05 мг: винна кислота, кристалічна 36,90 мг, 54,12 мг або 73,81 мг; гіпромелоза 2,23 мг, 3,27 мг або 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг або 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг або 34,31 мг; гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг або 34,59 мг; Склад капсульної оболонки: капсула з гіпромелози (НРМС) з наддруком чорним чорнилом 60* мг, 70* мг або 90* мг; Склад НРМС капсул: карагінан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг або 0.285 мг: калію хлорид 0,27 мг, 0,31 мг або 0,4 мг; титану діоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг або 5,4 мг; індигокармін (Е132) 0,036 мг. 0,042 мг або 0,054 мг; барвник сонячний захід жовтий (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг або 0.004 мг: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг або 79,35 мг, вода очищена 3,0 мг, 3,5 мг; Склад чорнил чорних (%, мас.): шеллак 24 - 27%, бутанол 1 - 3%, ізопропанол 1 - 3%, барвник заліза оксид чорний (Е172) 24 - 28%, вода очищена 15 - 18%, пропіленгліколь 3 - 7%, етанол 23 – 26%, аміак водний 1 – 2%, калію гідроксид 0,05 – 0,1%. *Приблизна маса капсули становить 60, 70 або 90 мг. По 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 60 капсул у флакон з поліпропілену, закупорений пластиковою кришкою, що загвинчується, з контролем розтину від дітей, з вологопоглиначем. Один флакон у пачку картонну з інструкцією із застосування. Мультипакування (для дозувань 110 мг, 150 мг): по 10 капсул у блістер з перфорацією з Аl/Аl. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією із застосування. По 3 пачки картонні в плівку із поліпропілену.Опис лікарської формиДовгі капсули з гіпромелози (гідроксипропілметилцелюлози). Кришка – непрозора, світло-синього кольору, корпус – непрозорий кремового кольору. На кришці надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм, на корпусі – "R 75". Колір наддруку – чорний. Вміст капсул – жовтуваті пелети.Фармакотерапевтична групаТромбін інгібітор прямий.ФармакокінетикаПісля перорального введення дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та площі під кривою "концентрація-час" (AUC). Максимальна концентрація дабігатрану етексилату (Сmах) досягається протягом 0,5-2 год. Після досягнення Cmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак, у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується. Абсолютна біодоступність дабігатрана після прийому дабігатрана етексилату внутрішньо у капсулах, покритих оболонкою з гіпромелози, становить близько 6,5%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, проте час досягнення Сmax зростає на 2 год. При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гіпромелози, біодоступність дабігатрана при застосуванні без капсульної оболонки в порівнянні з лікарською формою в капсулах може збільшуватися приблизно на 75% (в 1,8 раза) при одноразовому прийомі та приблизно на 37% (в 1,4 рази) у рівноважному стані. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гіпромелози, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули та застосовувати їх у чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 години у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUCхарактеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піку концентрації у плазмі. Смах у плазмі крові відзначається через 6 годин після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 годин після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез шлунково-кишкового тракту та хірургічна операція можуть мати значення у уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай лише день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmах через 2 години після його прийому всередину. Метаболізм Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрана етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є основним активним метаболітом у плазмі. При кон'югації дабігатрана утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються лише за допомогою високочутливих аналітичних методів. Розподіл Об'єм розподілу дабігатрана становить 60-70 л і перевищує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрана у тканинах. Виведення Дабігатран виводиться у незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% – через ШКТ. Встановлено, що через 168 год. після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму. Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату. Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, в 1,4-1,6 рази (на 40-60%), а Сmах - більш ніж в 1,25 рази (на 25%). Зміни, що спостерігаються, корелювали з віковим зниженням кліренсу креатиніну (КК). У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1,9 рази і в 1,6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - у 2,2 та 2,0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрана: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1,3 рази (на 31%) вищими, а у пацієнтів у віці Порушення функції нирок У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК - 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб із незміненою функцією нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК – 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату та Т1/2 зростали відповідно у 6 та 2 рази порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до та після застосування препарату були в середньому у 2,29 та у 1,81 рази вищими, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок. При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація стійкого стану фармакокінетики були в середньому в 1,7 та у 3,4 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв. При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість препарату, що виводився, пропорційно швидкості струму крові. Тривалість діалізу зі швидкістю струму діалізату 700 мл/хв становила 4 години, а швидкість струму крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрана. Антикоагулянтна активність дабігатрана знижувалася в міру зменшення концентрацій у плазмі, взаємозв'язок ФК та ​​ФД не змінювався. Порушення функції печінки У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Маса тіла У дослідженнях базальні концентрації дабігатрана у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижчими, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг. Маса тіла у більшості (80,8%) пацієнтів становила >50 - Підлога В основних дослідженнях з профілактики розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у жінок був приблизно в 1,4-1,5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації та концентрації після застосування препарату були в середньому у 1,3 (на 30%) вищими. Встановлені відмінності не мали клінічного значення. Етнічні групи У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрана у європейців та японців після одноразового та повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значимих відмінностей. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, проте наявні дані вказують на відсутність значних відмінностей.ФармакодинамікаДабігатрана етексилат є низькомолекулярним, що не має фармакологічної активності, попередником активної форми дабігатрана. Після прийому внутрішньо дабігатрана етексилат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) і, шляхом гідролізу, що каталізується естеразами, у печінці та плазмі крові перетворюється на дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною у плазмі крові. Оскільки тромбін (серинова протеаза) у процесі коагуляції перетворює фібриноген на фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фібриновим згустком, і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів. В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату – після прийому внутрішньо. Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), екариновий час згортання (ЕВС) та тромбіновий час (ТВ). Профілактика венозних тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів Результати клінічних досліджень у пацієнтів, які перенесли ортопедичні операції - ендопротезування колінного та кульшового суглобів, - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції та наступної підтримуючої дози 25 протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) та 28-35 днів (на тазостегновому суглобі), порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні та після операції. Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінці основної кінцевої точки, що включає всі випадки венозних тромбоемболій та смертність від будь-яких причин. Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. системних тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь; так само у групі дабігатрана було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч. Застосування вищої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смертності, внутрішньочерепних кровотеч та загальної частоти кровотеч порівняно з варфарином. Менша доза дабігатрана характеризувалася значно нижчим ризиком великих кровотеч проти варфарином. Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч. Щорічна частота перерахованих подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Зміни в лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували етексилат дабігатрану, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин. Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із протезованими клапанами серця У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану та варфарину у пацієнтів, які перенесли операцію із заміни клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3-х місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболій та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. У ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі здебільшого характеризувались геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатран етексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральну терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану етексилат у дозі 150 мг, призначений 2 рази на день, не поступався варфарину за ефективністю. щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА та випадків смерті, зумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ та ТЕЛА, які вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію та потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на день не поступалося лікувальному ефекту. 0,0135). У пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні порівняння дабігатрана етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабігатран перевищував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА. включаючи випадки смерті через невстановлену причину; зниження ризику за період лікування становило 92% (р Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою. Показники функції печінки У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат. з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, які, можливо, мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану та плацебо не відзначалося.Показання до застосуванняПрофілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій; профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь; лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями.Протипоказання до застосуванняВідома гіперчутливість до дабігатрану, дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв); активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу; ураження органів у результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії; суттєвий ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, нещодавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавній внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра. стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрішньохребцеві або внутрішньомозкові судинні порушення; одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, у тому числі нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, рівароксабан, апікса). винятком випадків переходу лікування або на препарат ПРАДАКСА® або у разі застосування нефракціонованого гепарину в дозах, необхідних для підтримання центрального венозного або артеріального катетера; одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування, циклоспорину, ітраконазолу, такролімусу та дронедарону; порушення функції печінки та захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання; наявність протезованого клапана серця; вік до 18 років (клінічні дані відсутні). З обережністю: При станах, що підвищують ризик кровотечі: вік 75 років та старше; помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв); одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну; маса тіла менше 50 кг; одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелу, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз; вроджені або набуті захворювання системи згортання крові; тромбоцитопенію або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування дабігатрану етексилату під час вагітності відсутні. Потенційний ризик у людини невідомий. В експериментальних дослідженнях не встановлено несприятливого на фертильність чи постнатальний розвиток новонароджених. Жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування препаратом ПРАДАКСА®. При настанні вагітності застосування препарату не рекомендується, крім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, у зв'язку з відсутністю клінічних даних, грудне вигодовування рекомендується припинити (як запобіжний засіб).Побічна діяПобічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій; для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями; для профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями. Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів): дуже часто – до 1/10 випадків; часто – від 1/100 до 1/10 випадків; рідко – від 1/1000 до 1/100 випадків; невідомо – побічні ефекти з досвіду використання не можуть бути оцінені на основі наявних даних; не застосовується - побічний ефект не виявлено при застосуванні даного показання. Системно-органний клас/ Побічний ефект Показання Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями Частота виникнення Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: анемія часто не часто не часто рідко тромбоцитопенія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості не часто не часто не часто не часто - кропив'янка рідко рідко рідко рідко - шкірний висип не часто рідко не часто не часто - кожний зуд не часто рідко рідко рідко бронхоспазм невідомо невідомо невідомо невідомо ангіоневротичний набряк рідко рідко рідко рідко анафілактичні реакції невідомо невідомо невідомо невідомо Порушення з боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча не часто рідко рідко рідко Порушення з боку судин: гематома не часто не часто не часто не часто кровотеча не часто рідко не часто не часто Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа часто не часто часто часто кровохаркання не часто рідко не часто не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі часто не часто часто часто ректальні кровотечі не часто не часто часто часто гемороїдальні кровотечі не часто не часто рідко не часто біль в животі часто рідко не часто не часто діарея часто не часто не часто не часто диспепсія часто рідко часто часто нудота часто не часто не часто не часто виразка слизової оболонки ШКТ, у тому числі виразка стравоходу не часто рідко не часто рідко гастроезофагіт не часто рідко не часто не часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба не часто рідко не часто не часто блювота не часто не часто не часто не часто дисфагія не часто рідко рідко рідко Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення активності "печінкових" трансаміназ рідко не часто не часто не часто порушення функції печінки не часто часто не часто не часто гіпербілірубінемія рідко не часто невідомо невідомо Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний геморагічний синдром часто не часто часто часто Скелетно-м'язові порушення, порушення з боку сполучної тканини та кісток: гемартроз рідко не часто не часто рідко Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів: урогенітальні кровотечі часто не часто часто часто гематурія часто не часто часто часто Порушення загального характеру та зміни у місці проведення ін'єкцій: кровотечі з місця ін'єкції рідко рідко рідко рідко кровотечі з місця введення катетера рідко рідко рідко рідко Пошкодження, токсичність та ускладнення від процедур: посттравматична кровотеча рідко не часто не часто рідко кровотечі з місця операційного доступу рідко рідко рідко рідко Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені у разі профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції . Порушення з боку судин: кровотеча з операційної рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Загальні розлади та порушення у місці введення: Кров'янисті виділення не застосовується рідко не застосовується не застосовується Пошкодження, токсичність та ускладнення післяопераційної обробки: гематома після проведення обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується кровотеча після обробки рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується анемія у післяопераційному періоді не застосовується рідко не застосовується не застосовується виділення з рани після проведення процедур не застосовується не часто не застосовується не застосовується секреція з рани не застосовується не часто не застосовується не застосовується Хірургічні та терапевтичні процедури: дренаж рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується дренаж після обробки рани не застосовується рідко не застосовується не застосовується Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Фармакокінетичні взаємодії Дабігатрана етексилат і дабігатран не метаболізуються ферментами мікросомального окислення печінки, і не є індукторами, ні інгібіторами активності ізоферментами цитохрому Р450. Тому передбачається, що дабігатрана відсутні клінічно значущі фармакокінетичні лікарські взаємодії з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено жодної взаємодії дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) та диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаємодії з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну: субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є проліки дабігатрана етексилат, але не дабігатран. Тому проводилося вивчення спільного застосування з інгібіторами та індукторами транспортера Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарону, тикагрелору та кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну: одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус та дронедарон протипоказано. Слід бути обережними при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (напр.: аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор). Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь та швидкість всмоктування аміодарону та активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC та Сmах дабігатрана збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,5 разів (на 60% та 50%) відповідно. У дослідженні у пацієнтів із фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують одночасно аміодарон та дабігатрану етексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від слабкої до помірно вираженої). Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату та дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються у 2,1 та 1,9 разів (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону у дозі 400 мг на день - у 2,4 та 2,3 (на 136% та 125%) відповідно. Після одноразового та багаторазового застосування дронедарону через 2 години після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала у 1,3 та 1,6 разів, відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий Т1/2 та нирковий кліренс дабігатрана. Одночасне застосування препарату Прадакса і дронедарону протипоказане. Тікагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тикагрелору (180 мг) значення AUC0-∞ та Сmах дабігатрану збільшуються в 1,73 та 1,95 разів (на 73% та 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тикагрелору (90 мг двічі на день) це підвищення впливу дабігатрана (щодо AUC0-∞ і Сmах) зменшувалося, відповідно, до 1,56 раза (до 56%) та до 1,46 раза (до 46%) . Концентрація дабігатрана у здорових добровольців підвищувалася в 1,26 разів (до 26%) при спільному застосуванні з тикагрелором у стаціонарному стані або в 1,49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тикагрелору із спільним застосуванням дабігатрану етексилату, що приймався у дозі мг двічі на добу. Підвищення концентрації було менш вираженим,якщо навантажувальна доза (180 мг) тикагрелору приймалася через дві години після прийому дабігатрана (до 27%). Спільне призначення навантажувальної дози (180 мг) тикагрелору та 110 мг дабігатрану етексилату (у стаціонарному стані) збільшувало показники AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,49 разів та 1,65 разів (+49% та 65%), відповідно, в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Якщо навантажувальна доза 180 мг тикагрелору давалася через 2 години після прийому 110 мг дабігатрана етексилату (в стаціонарному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрана зменшувалася до 1,27-кратної та 1,24-кратної (+27% 24%) відповідно, у порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Спільне призначення 90 мг тикагрелору х 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 100 мг дабігатрану етексилату підвищувала коректовані показники AUCt,ss та Cmax,ss у 1,26 разів та у 1,29 разів відповідно в порівнянні з прийомом тільки дабігатрана етексилату. Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Сmах та AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу застосування та лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 годину до прийому дабігатрану етексилату (Сmах підвищилася на 180%, а AUC – на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Сmах підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при використанні багаторазових доз верапамілу (Сmах підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну у ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущих взаємодій не спостерігалося (Сmах підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 години дабігатран повністю всмоктується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстроване. Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введеним парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується. Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ та дабігатрану приблизно в 2,4 рази (на 138% та 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу у дозі 400 мг на день – приблизно у 2,5 рази (на 153% та 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmaх і кінцевий Т1/2. Одночасне застосування препарату Прадакса і кетоконазолу для системного застосування протипоказане. Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день з дабігатрану етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Сmах підвищилася на 15%, а AUC – на 19%). Хінідін. Значення AUCt,ss та Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази на добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 години до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% та на 56%. Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалася, проте з даних in vitro очікується схожого ефекту, як і від взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказане. Одночасне застосування з субстратами для Р-глікопротеїну. Дігоксин. У дослідженні, проведеному за участю 24 здорових піддослідних, при одночасному призначенні препарату ПРАДАКСА з дигоксином не спостерігалося змін концентрації дигоксину та клінічно значущих змін концентрації дабігатрану. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабігатран, ні проліки дабігатрана етексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну Слід уникати одночасного призначення препарату ПРАДАКСА та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану (див. розділ "Особливі вказівки"). ріфампіцин. Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину у дозі 600 мг на день протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрана був близьким до початкового рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрана не було. Через 7 днів лікування рифампіцином у дозі 600 мг щоденно ППК0-∞ та Сmах загального дабігатрану було знижено на 67% та 66% порівняно з референсним лікуванням, відповідно. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Одночасне застосування з антиагрегантами Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Нефракціонований гепарин: можна застосовувати у дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ефект одночасного застосування дабігатрану етексилату та АСК на ризик розвитку кровотеч був вивчений у пацієнтів з фібриляцією передсердь у рандомізованому дослідженні ІІ фази спільного застосування з АСК. При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на день та АСК у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при використанні АСК у дозі 81 мг) та до 24% (при використанні АСК у дозі 325 мг). НПЗП. Нестероїдні протизапальні препарати, що застосовувалися, для короткострокової аналгезії після операцій не підвищували ризик кровотеч при одночасному використанні з дабігатрану етексилатом. Тривале застосування нестероїдних протизапальних засобів збільшувало ризик кровотечі приблизно на 50%, як при сумісному застосуванні дабігатрану етексилату. так і Варфарін. Необхідний ретельний контроль за ознаками кровотечі у зв'язку з ризиком розвитку при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (Т1/2 більше 12 год). Низькомолекулярний гепарин: спеціальних досліджень з одночасного застосування дабігатрану етексилату та низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, не проводилося. Через 24 години після 3-х денного лікування (40 мг один раз на день) еноксапарином експозиція дабігатрану була нижчою, ніж після прийому разової дози 220 мг дабігатрану етексилату. Висока активність анти-FXa/FII спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з еноксапарином порівняно з лікуванням тільки дабігатрану етексилатом. Вважається, що це пов'язано з дією еноксапарину та не має клінічного значення. Інші тести, пов'язані з антикоагулянтною дією дабігатрана, значно не змінювалися при попередньому лікуванні еноксапарином. Клопідогрів. Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелу не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелом. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрана (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основ) показник ефекту клопідогрелу) під час комбінованої терапії не змінювалися порівняно з відповідними показниками в монотерапії. Одночасне застосування з препаратами, що підвищують pH вмісту шлунка Виявлені в ході популяційного аналізу зміни фармакокінетичних параметрів дабігатрана під впливом інгібіторів протонної помпи і 4%. Встановлено, що одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не супроводжується зниженням концентрації дабігатрану та в середньому лише незначно знижує концентрацію препарату в плазмі (на 11%). Тому одночасне застосування інгібіторів протонної помпи, мабуть, не веде до підвищення частоти інсульту або системних тромбоемболій, особливо в порівнянні з варфарином, а отже, зниження біодоступності дабігатрана. викликане одночасним застосуванням пантопразолу, ймовірно, не має клінічної значущості. Пантопразол. При сумісному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося. Ранітідин. Ранітідин при застосуванні одночасно з дабігатрану етексилатом, не надавав значного впливу на ступінь всмоктування дабігатрану.Спосіб застосування та дозиКапсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу їди, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкривати капсулу. При вилученні капсул з блістера: відірвіть один індивідуальний блістер від блістер-пакування по лінії перфорації; вийміть капсулу з блістера, відшаровуючи фольгу; не вичавлюйте капсули через фольгу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок через ризик кровотеч рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування тазостегнового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 години після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, терапію слід розпочинати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія має продовжуватися довічно. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг на добу. , що проводяться як мінімум 5 днів. Терапія має тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА у добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази). Терапія може продовжуватись довічно, залежно від індивідуальних факторів ризику. Застосування в спеціальних групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність та безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується. Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане. Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршення функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських засобів тощо). У ході клінічної розробки препарату ПРАДАКСА як метод оцінки функції нирок використовувався розрахунок кліренсу креатиніну за формулою Кокрофт-Голта (Cocroft-Gault method). Дабігатран виводиться при гемодіалізі; однак, клінічний досвід застосування у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, обмежений. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добову дозу препарату слід знижувати до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції дози не потрібні. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактики смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями при КК >30 мл/хв, корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних випадків, викликаних цими захворюваннями, при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) корекції. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Функція нирок має оцінюватися як мінімум один раз на рік. Застосування у пацієнтів похилого віку У зв'язку з тим, що підвищення експозиції препарату у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) часто зумовлено зниженням функції нирок, перед призначенням препарату необхідно оцінити функцію нирок. Ниркова функція повинна оцінюватися щонайменше один раз на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації. Корекцію дози слід проводити залежно від тяжкості порушень функції нирок. Профілактика венозних тромбоемболій у літніх пацієнтів (старше 75 років) після ортопедичних операцій: досвід застосування обмежений. Рекомендована доза – 150 мг (2 капсули по 75 мг одноразово). При застосуванні препарату ПРАДАКСА у літніх пацієнтів старше 80 років з метою профілактики інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь препарат ПРАДАКСА слід приймати у добовій дозі 220 мг (1 капсула по 10 мг). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібне. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями, у пацієнтів віком від 75 років: корекції дози не потрібно. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Вплив маси тіла Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг та більше 110 кг досвід застосування обмежений. Відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекції дози не потрібно. Однак, за такими пацієнтами рекомендується спостерігати. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: відповідно до фармакокінетичних та клінічних даних корекція дози не потрібна. Проте за пацієнтами із масою тіла менше 50 кг рекомендується спостерігати. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: не потрібна корекція дози залежно від маси тіла. Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з активними інгібіторами Р-глікопротеїну (аміодарон, хінідин, верапаміл) з метою профілактики венозних тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій: При одночасному застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом дозу препарату ПРАДАКСА слід зменшити до 150 мг 1 раз на день (2 капсули по 75 мг). Пацієнтам, які приймають препарат ПРАДАКСА після ортопедичних операцій, не рекомендується одночасно розпочинати застосування верапамілу та підключати його до терапії надалі. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: корекція дози не потрібна, пацієнтам рекомендується застосування препарату в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: корекція дози не потрібна. Рекомендується застосування препарату у добовій дозі 300 мг (по 1 капсулі 150 мг 2 рази на день). Застосування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротену вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі (див. "Особливі вказівки"). У пацієнтів з одним або більше вказаних факторів ризику, на думку лікаря, можливе зниження добової дози препарату ПРАДАКСА® до 220 мг (прийом 1 капсули 110 мг 2 рази на добу). Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: наявність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) вказівка ​​на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі може підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: присутність таких факторів як вік 75 років або старше, помірне зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв) на шлунково-кишкову кровотечу в анамнезі можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів з одним фактором ризику корекції дози не потрібне. Для пацієнтів із кількома факторами ризику клінічні дані обмежені. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь перевищує ризик кровотечі. Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального застосування антикоагулянтів Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: парентеральне введення антикоагулянтів слід розпочинати через 24 години після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: парентеральне застосування антикоагулянтів слід розпочинати через 12 годин після прийому останньої дози препарату ПРАДАКСА. Перехід від парентерального застосування антикоагулянтів до застосування препарату ПРАДАКСА Перша доза препарату ПРАДАКСА призначається замість скасовуваного антикоагулянту в інтервалі 0-2 години перед терміном чергової ін'єкції альтернативної терапії або одночасно з припиненням постійної інфузії (наприклад, внутрішньовенного застосування нефракціонованого гепарину, НФГ). Перехід від застосування антагоністів вітаміну К до застосування препарату ПРАДАКСА Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: застосування антагоністів вітаміну К припиняють, застосування препарату ПРАДАКСА можливе при МНО Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до застосування антагоністів вітаміну К Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв препарату ПРАДАКСА. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 мл/хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: при кліренсі креатиніну >50 мл/хв застосування антагоністів вітаміну К можливе за 3 дні, а при клірен0 /хв – за 2 дні до відміни препарату ПРАДАКСА. Кардіоверсія Профілактика інсульту, системних тромбоемболії та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Проведення планової або екстреної кардіоверсії не потребує відміни терапії препарату ПРАДАКСА. Пропущена доза Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендується прийняти звичайну добову дозу ПРАДАКСУ у звичайний час наступного дня. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин і більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату. Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та смертельних наслідків, що викликаються цими захворюваннями: пропущену дозу препарату ПРАДАКСА можна прийняти в тому випадку, якщо до прийому чергової дози препарату залишається 6 годин та більше; якщо термін становить менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід. У разі пропущення окремих доз не слід приймати подвійну дозу препарату.ПередозуванняПередозування при застосуванні препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що зумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. У разі виникнення кровотечі застосування препарату припиняють. Показано симптоматичне лікування. Специфічного антидоту немає. Враховуючи основний шлях виведення дабігатрана (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз та заповнення об'єму циркулюючої крові (ОЦК). Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми, препарат може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений (див. розділ "Фармакокінетика"). При передозуванні препарату ПРАДАКСА можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантних факторів VIIa. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів на опір антикоагулянтному ефекту дабігатрана, проте спеціальних клінічних досліджень не проводилося. У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрана (МНН: ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії препарату ПРАДАКСА.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРизик розвитку кровотечі Застосування препарату ПРАДАКСА, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом ПРАДАКСА® можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну та/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потребує контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення МНО застосовуватися не повинен, оскільки є дані про хибне завищення рівня МНО. Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрана слід використовувати тести для визначення тромбінового або екаринового часу згортання. Якщо ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ. У дослідженні RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТВ у 2-3 рази вище за межу норми перед прийомом чергової дози препарату було асоційовано з підвищеним ризиком кровотечі. У фармакокінетичних дослідженнях ПРАДАКСА показано, що у пацієнтів із зниженою функцією нирок (у тому числі у пацієнтів похилого віку) спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату ПРАДАКСА протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК) У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат ПРАДАКСА слід відмінити. До підвищення концентрації дагібатрану в плазмі можуть призводити такі фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік >75 років, одночасне застосування інгібітору Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Спільне застосування препарату ПРАДАКСА з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або систему коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотеч. Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з такими препаратами: фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан і інгібітор, нелфінавір та саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічної взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватись при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів. Спільне застосування дронедарону та дабігатрану протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). Одночасне застосування тикагрелору може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічної взаємодії, результатом якої може стати підвищення ризику кровотеч. Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій становлено, що застосування НПЗП для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом ПРАДАКСА не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів (мають Т1/2 менше 12 год) на фоні лікування препаратом ПРАДАКСА, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій та зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА, антиагрегантів (включаючи АСК та клопідогрел) та НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів >75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотечу, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження). Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатись лише у випадку, якщо показники ТБ, ЕВС або АЧТВ у пацієнта не перевищують верхню межу норми місцевого референсного діапазону. При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеній біопсії або перенесеній значній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі. Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну Застосування внутрішньо разом із ПРАДАКСА індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрана в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі, як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть також знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові та повинні застосовуватись з обережністю. Хірургічні операції та втручання У пацієнтів, які застосовують препарат ПРАДАКСА під час проведення хірургічних операцій або інвазивних процедур, підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса. Передопераційний період Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат ПРАДАКСА скасовують принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату ПРАДАКСА за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися. При відміні препарату слід враховувати таку інформацію: КК (мл/хв) Т1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик ≥80 ~ 13 За 2 дні За 24 год ≥50 ~ 15 За 2-3 дні За 1-2 дні <80 ≥30 ~ 18 За 4 дні За 2-3 дні <50 (>48 год) Це слід брати до уваги перед проведенням будь-яких процедур. Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок. У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання, прийом препарату ПРАДАКСА необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, за наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше ніж через 12 годин після останнього прийому ПРАДАКСУ. Якщо операція може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому разі слід оцінити співвідношення ризику кровотечі та необхідності екстреного проведення втручання. Спинальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкової кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату ПРАДАКСА слід приймати не раніше, ніж через 2 години після видалення катетера. Необхідний контроль стану пацієнтів для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковою кровотечею або епідуральною гематомою. Період після проведення процедури Застосування препарату ПРАДАКСА можна продовжити після досягнення повного гемостазу. У разі появи шлунково-кишкових симптомів рекомендується приймати препарат ПРАДАКСА з їжею та/або інгібітором протонної помпи типу пантопразолу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив препарату ПРАДАКСА на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій не вивчалося, але, враховуючи, що застосування препарату ПРАДАКСА може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід бути обережним при виконанні таких видів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: триметазидину дигідрохлорид 35 мг. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 88.22 мг, гіпромелоза – 36.04 мг, крохмаль прежелатинізований – 88.22 мг, кремнію діоксид колоїдний – 1.26 мг, магнію стеарат – 1.26 мг. Склад оболонки: ;опадрай II 85G24057 - 7.5 мг (полівініловий спирт - 3.3 мг, тальк - 1.5 мг, титану діоксид - 1.46025 мг, макрогол 3350 - 926.25 мкг, лецитин соєвий заліза м5 забарвлення 5 , 7 оксид жовтий – 19.5 мкг, барвник заліза оксид чорний – 3.75 мкг). 10 шт. - блістери із ПВХ/алюмінієвої фольги (6) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки пролонгованої дії, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, круглі, двоопуклі.Фармакотерапевтична групаТриметазидин має антигіпоксичну дію. Безпосередньо впливаючи на кардіоміоцити та нейрони головного мозку, оптимізує їх метаболізм та функцію. Цитопротекторний ефект зумовлений підвищенням енергетичного потенціалу, активацією окисного декарбоксилювання та раціоналізацією споживання кисню (посилення аеробного гліколізу та блокада окиснення жирних кислот). Підтримує скоротливість міокарда, запобігає зниженню внутрішньоклітинного вмісту АТФ та фосфокреатину. В умовах ацидозу нормалізує функціонування мембранних іонних каналів, перешкоджає накопиченню іонів кальцію та натрію в кардіоміоцитах, нормалізує внутрішньоклітинний вміст іонів калію. Зменшує внутрішньоклітинний ацидоз та підвищений вміст фосфатів, зумовлений ішемією міокарда та реперфузією. Запобігає ушкоджуючій дії вільних радикалів, зберігає цілісність клітинних мембран, запобігає активації нейтрофілів у зоні ішемії, збільшує тривалість електричного потенціалу, зменшує вихід КФК із клітин та вираженість ішемічних пошкоджень міокарда. При стенокардії скорочує частоту нападів та необхідність застосування нітрогліцерину, через 2 тижні лікування підвищується толерантність до фізичного навантаження, покращує скорочувальну функцію лівого шлуночка у хворих з ішемічною дисфункцією, знижуються перепади АТ. Зменшує запаморочення та шум у вухах. При судинній патології очей покращує функціональну активність сітківки ока.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо триметазидин швидко і практично повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту, біодоступність - 90%. Час досягнення C max ;в плазмі крові становить приблизно 5 год. Через 24 год концентрація в плазмі крові залишається на рівні, що перевищує 75% концентрації, що визначається через 11 год. Прийом їжі не впливає на фармакокінетичні властивості триметазидину. Розподіл Рівноважний стан досягається через 60 год. Видимий Vd; становить 4.8 л/кг, що пояснює хорошу дифузію в тканинах. Зв'язування з білками плазми низьке - близько 16%. Легко проникає крізь гістогематичні бар'єри. Виведення Триметазидин виводиться з організму переважно нирками (близько 60% - у незміненому вигляді). T1/2; у здорових добровольців становить близько 7 год, у пацієнтів старше 65 років - близько 12 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Нирковий кліренс триметазидину прямо корелює з КК, печінковий кліренс знижується з віком. Збільшення T1/2; триметазидину у пацієнтів похилого віку не має клінічного значення.Клінічна фармакологіяПрепарат, що покращує метаболізм міокарда та нейросенсорних органів в умовах ішемії.Показання до застосуванняІХС: профілактика нападів стенокардії (у комплексній терапії); кохлео-вестибулярні порушення ішемічної природи (запаморочення, шум у вухах, порушення слуху).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; ниркова недостатність (КК менше 15 мл/хв); виражені порушення функції печінки; вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені); вагітність; період лактації.Вагітність та лактаціяДані щодо безпеки застосування препарату при вагітності відсутні, тому слід відмовитись від застосування препарату Предизин®; при вагітності. Дані щодо виведення триметазидину з грудним молоком відсутні. При необхідності застосування препарату у період лактації грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота побічних ефектів, зазначених при прийомі триметазидину, наведена відповідно до класифікації ВООЗ: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100) , рідко (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі повідомлення. З боку травної системи: часто - біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання. З боку ЦНС: часто - запаморочення, головний біль; дуже рідко – екстрапірамідні порушення (тремор, ригідність, акінезія), оборотні після відміни прийому препарату. З боку шкірних покривів і підшкірно-жирової клітковини: часто - шкірний висип, свербіж, кропив'янка. З боку серцево-судинної системи: рідко - ортостатична гіпотензія, припливи крові до шкіри обличчя. Загальні реакції: часто - астенія.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних.Спосіб застосування та дозиПризначають внутрішньо, по 35 мг (1 таб.) 2 рази на добу, вранці та ввечері під час їжі. Тривалість курсу – за рекомендацією лікаря.ПередозуванняЄ обмежена інформація про передозування триметазидину. У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНе застосовувати препарат Предизин для купірування нападів стенокардії! Препарат не показаний для початкового курсу нестабільної терапії стенокардії або інфаркту міокарда. У разі розвитку нападу стенокардії слід переглянути та адаптувати терапію. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Застосування препарату Предизин® не впливає на здатність до керування автотранспортом та виконання робіт, що потребують швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: триметазидину дигідрохлорид – 80,00 мг; Допоміжні речовини: цукрові сфери (цукроза, кукурудзяний крохмаль) (710-850 мкм), гіпромелоза; плівкова оболонка: етилцелюлоза, трибутилацетилцитрат, тальк; суміш для опудрювання гранул: тальк, магнію стеарат; Корпус капсули: діоксид титану (Е 171), желатин; кришка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), желатин; Чорнило: Шелак, Титану діоксид, Симетикон, Пропіленглікол, Амонію гідроксид. По 10 капсул у блістер з фольги холодного формування (ПА/Ал/ПВХ) та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 3 або 6 блістерів з інструкцією з медичного застосування в картонну пачку. По 9 капсул в блістер з фольги холодного формування (ПА/Ал/ПВХ) та фольги алюмінієвої лакованої друкованої. По 3 блістери з інструкцією з медичного застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 2 з білим корпусом та оранжево-червоною кришкою. На кришці надруковано логотип компанії та напис "80" білого кольору. Вміст капсули: гранули сферичної форми білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиангіяльний засіб.ФармакокінетикаАбсорбція Після прийому внутрішньо капсули Предуктал® ОД триметазидин має лінійний фармакокінетичний профіль і досягає максимальної концентрації в плазмі приблизно через 14 годин після прийому. В інтервалах між прийомами лікарського препарату (тобто протягом 24 годин) концентрація триметазидину в плазмі протягом 15 годин після прийому препарату зберігається на рівні не менше 75% від максимальної концентрації. Рівноважний стан досягається після прийому 3 дози (через 3 доби). Їда не впливає на біодоступність триметазидину при прийомі лікарського препарату Предуктал® ОД 80 мг. Розподіл Об'єм розподілу становить 4,8 л/кг, що свідчить про хороший розподіл триметазидину в тканинах (ступінь зв'язування з білками плазми досить низька, близько 16 % in vitro). Виведення Триметазидин виводиться переважно нирками, головним чином, у незміненому вигляді. Період напіввиведення у молодих здорових добровольців близько 7 год, у пацієнтів старше 65 років – близько 12 год. Нирковий кліренс триметазидину прямо корелює з кліренсом креатиніну (КК), печінковий кліренс знижується з віком пацієнта. Особливі групи Пацієнти похилого віку Спеціальне клінічне дослідження, проведене в популяції літніх пацієнтів із застосуванням дози триметазидину МВ 35 мг по 2 таблетки на добу (2 прийоми), показало підвищення рівня препарату в плазмі за даними популяційного фармакокінетичного аналізу. У пацієнтів похилого віку може спостерігатись підвищена експозиція триметазидину через вікове зниження функції нирок. Спеціальне фармакокінетичне дослідження за участю літніх пацієнтів (75-84 років) або дуже літніх (>85 років) пацієнтів показало, що помірне порушення функції нирок (КК 30-60 мл/хв) підвищувало експозицію триметазидину в 1,0 та 1,3 рази, відповідно, порівняно з молодшими пацієнтами (30-65 років) з помірним порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок Експозиція триметазидину в середньому була збільшена у 1,7 разів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК 30-60 мл/хв), та в середньому у 3,1 рази – у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК нижче 30 мл/хв. ) Порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок. Жодних особливостей щодо безпеки у цієї популяції пацієнтів порівняно із загальною популяцією виявлено не було. Застосування у дітей та підлітків Фармакокінетика триметазидину у дітей та підлітків віком до 18 років не вивчалася.ФармакодинамікаМеханізм дії Триметазидин запобігає зниженню внутрішньоклітинної концентрації аденозинтрифосфату (АТФ) шляхом збереження енергетичного метаболізму клітин у стані гіпоксії. Таким чином, препарат забезпечує нормальне функціонування мембранних іонних каналів, трансмембранне перенесення іонів калію та натрію та збереження клітинного гомеостазу. Триметазидин інгібує окислення жирних кислот за рахунок селективного інгібування ферменту 3-кетоацил-КоА-тіолази (3-КАТ) мітохондріальної довголанцюгової ізоформи жирних кислот, що призводить до посилення окислення глюкози та прискорення гліколізу з окисленням глюкози. Переключення енергетичного метаболізму з окиснення жирних кислот на окиснення глюкози є основою фармакологічних властивостей триметазидину. Фармакодинамічні властивості: підтримує енергетичний метаболізм серця та нейросенсорних тканин під час ішемії; зменшує вираженість внутрішньоклітинного ацидозу та змін трансмембранного іонного потоку, що виникають при ішемії; знижує рівень міграції та інфільтрації полінуклеарних нейтрофілів у ішемізованих та реперфузованих тканинах серця; зменшує розмір ушкодження міокарда; не надає прямого на показники гемодинаміки. У пацієнтів із стенокардією триметазидин: збільшує коронарний резерв, тим самим уповільнюючи настання ішемії, спричиненої фізичним навантаженням, починаючи з 15-го дня терапії; обмежує коливання артеріального тиску, спричинені фізичним навантаженням, без значних змін частоти серцевих скорочень; значно знижує частоту нападів стенокардії та потребу в прийомі нітрогліцерину короткої дії; покращує скорочувальну функцію лівого шлуночка у пацієнтів із ішемічною дисфункцією. Результати проведених клінічних досліджень підтвердили ефективність та безпеку застосування триметазидину у пацієнтів зі стабільною стенокардією як у монотерапії, так і у складі комбінованої терапії при недостатньому ефекті інших антиангінальних препаратів. У дослідженні за участю 426 пацієнтів зі стабільною стенокардією додавання триметазидину (60 мг на добу) до терапії метопрололом 100 мг на добу (50 мг 2 рази на добу) протягом 12 тижнів статистично достовірно покращило результати навантажувальних тестів та клінічні симптоми порівняно з плаце. загальну тривалість навантажувальних тестів, загальний час виконання навантаження, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм, час до розвитку нападу стенокардії, кількість нападів стенокардії на тиждень та споживання нітратів короткої дії на тиждень без гемодинамічних змін. У дослідженні за участю 223 пацієнтів зі стабільною стенокардією додавання триметазидину в дозі 35 мг (2 рази на добу) до терапії атенололом у дозі 50 мг (1 раз на добу) протягом 8 тижнів призводило до збільшення часу до розвитку ішемічної депресії сегмента ST на 1 мм під час проведення навантажувальних тестів у підгрупі пацієнтів проти плацебо. Істотна різниця була показана для часу розвитку нападів стенокардії. Не виявлено достовірних відмінностей між групами інших вторинних кінцевих точок (загальна тривалість навантажувальних тестів, загальний час навантаження і клінічні кінцеві точки). У дослідженні за участю 1962 пацієнтів зі стабільною стенокардією триметазидин (70 мг/добу та 140 мг/добу) порівняно з плацебо був доданий до терапії атенололом 50 мг/добу. У загальній популяції, включаючи пацієнтів як без симптомів, так і з симптомами стенокардії, триметазидин не продемонстрував переваг по ергометричних та клінічних кінцевих точках. Однак у ретроспективному аналізі у підгрупі пацієнтів із симптомами стенокардії триметазидин (140 мг) значно покращив загальний час навантажувального тесту та час до розвитку нападу стенокардії.Показання до застосуванняТривала терапія ішемічної хвороби серця: профілактика нападів стабільної стенокардії у складі моно-або комбінованої терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу. Хвороба Паркінсона, симптоми паркінсонізму, тремор, синдром "неспокійних ніг" та інші пов'язані з ними рухові порушення. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Непереносимість фруктози/цукрози, наявність синдрому глюкозо-галактозної мальабсорбції, сахаразо-ізомальтазної недостатності та інших ферментопатій, пов'язаних з непереносимістю сахарози, що входить до складу лікарського препарату. Через відсутність достатньої кількості клінічних даних пацієнтам до 18 років призначення лікарського препарату не рекомендується. Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: Пацієнти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (від 10 до 15 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнти з помірним порушенням ниркової функції (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв). Пацієнти старші 75 років.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування триметазидину у вагітних відсутні. Дослідження на тваринах не виявили наявність прямого чи непрямого негативного впливу щодо репродуктивної функції. Застосування препарату Предуктал® ОД під час вагітності протипоказане. Період грудного вигодовування Дані щодо виділення триметазидину або його метаболітів у грудне молоко відсутні. Ризик для новонародженої дитини не може бути виключений. За потреби застосування лікарського препарату Предуктал® ОД у період лактації грудне вигодовування необхідно припинити. Фертильність Дослідження репродуктивної токсичності не виявили впливу препарату на самців та самок щурів.Побічна діяНебажані реакції, визначені як небажані явища, що мають принаймні можливе відношення до лікування триметазидином, наведені у вигляді наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, MedDRA Класи та системи органів Небажані реакції Частота Порушення з боку нервової системи Запаморочення Часто Головний біль Часто Симптоми паркінсонізму (тремор, акінезія, підвищення тонусу), нестійкість ходи, синдром "неспокійних ніг", інші пов'язані з ними рухові порушення, які зазвичай оборотні після припинення терапії. Неуточненої частоти Порушення сну (безсоння, сонливість) Неуточненої частоти Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертіго Неуточненої частоти Порушення з боку серця Відчуття серцебиття Рідко Екстрасистолія Рідко Тахікардія Рідко Порушення з боку судин Артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, яка може супроводжуватися загальним нездужанням, запамороченням або падінням, особливо при одночасному прийомі гіпотензивних препаратів Рідко "Припливи" крові до шкіри обличчя Рідко Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Біль в животі Часто Діарея Часто Диспепсія Часто Нудота Часто Блювота Часто Запор Неуточненої частоти Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висипання на шкірі Часто Кожний зуд Часто Кропивниця Часто Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ОГЕП) Неуточненої частоти Ангіоневротичний набряк Неуточненої частоти Загальні розлади та порушення у місці введення Астенія Часто Порушення з боку крові та лімфатичної системи Агранулоцитоз Неуточненої частоти Тромбоцитопенія Неуточненої частоти Тромбоцитопенічна пурпура Неуточненої частоти Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Гепатит Неуточненої частоти Взаємодія з лікарськими засобамиНе було виявлено взаємодії з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиВсередину по 1 капсулі 1 раз на добу, вранці, під час сніданку. Капсули слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи водою. Оцінка користі лікування може бути проведена після трьох місяців прийому препарату. Прийом лікарського препарату Предуктал® ОД слід припинити, якщо за цей час не настало поліпшення. Тривалість лікування визначається лікарем. Особливі групи Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (КК 30-60 мл/хв) рекомендується зниження дози, тобто. 1 таблетка, що містить 35 мг триметазидину на день. Пацієнти з порушеннями функції печінки Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості через те, що наявні дані обмежені і не дозволяють повністю виключити відсутність впливу порушень функції печінки на метаболізм триметазидину. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку може спостерігатись підвищена експозиція триметазидину через вікове зниження функції нирок. У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (КК 30-60 мл/хв) рекомендується зниження дози, тобто. 1 таблетка, що містить 35 мг триметазидину на день. Підбір дози у пацієнтів віком від 75 років повинен відбуватися з обережністю. Пацієнти до 18 років Безпека та ефективність застосування триметазидину у пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.ПередозуванняЄ лише дуже обмежена інформація про передозування триметазидину. У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікарський препарат Предуктал® ОД не призначений для усунення нападів стенокардії та не показаний для початкового курсу терапії нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда на догоспітальному етапі або в перші дні госпіталізації. У разі розвитку нападу стенокардії слід знову оцінити ступінь ураження коронарних артерій та, за необхідності, адаптувати лікування (лікарську терапію або можливе проведення процедури реваскуляризації). Триметазидин може викликати або погіршувати симптоми паркінсонізму (тремор, акінезію, підвищення тонусу), тому слід проводити регулярне спостереження пацієнтів, особливо похилого віку. У сумнівних випадках пацієнти повинні бути спрямовані на невролог для відповідного обстеження. При появі рухових порушень, таких як симптоми паркінсонізму, синдром "неспокійних ніг", тремор, нестійкість ходи, триметазидин слід остаточно скасувати. Такі випадки рідкісні та симптоми зазвичай відбуваються після припинення терапії: у більшості пацієнтів – протягом 4 місяців після відміни триметазидину. Якщо симптоми паркінсонізму зберігаються понад 4 місяці після відміни препарату, слід проконсультуватися у невролога. Можуть спостерігатися випадки падіння, пов'язані з нестійкістю ходи або артеріальною гіпотензією, особливо у пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати. Слід обережно призначати триметазидин пацієнтам, у яких можливе підвищення його експозиції: У разі порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості. У пацієнтів похилого віку старше 75 років. До складу препарату входить сахароза, тому препарат не рекомендується пацієнтам з непереносимістю фруктози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції та недостатністю сахарази-ізомальтази. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У ході клінічних досліджень не було виявлено впливу триметазидину на показники гемодинаміки, однак у період постреєстраційного застосування спостерігалися випадки запаморочення та сонливості, що може вплинути на здатність до керування автотранспортом та виконання робіт, що потребують підвищеної швидкості фізичної та психічної реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: триметазидину дигідрохлорид – 80,00 мг; Допоміжні речовини: цукрові сфери (цукроза, кукурудзяний крохмаль) (710-850 мкм), гіпромелоза; плівкова оболонка: етилцелюлоза, трибутилацетилцитрат, тальк; суміш для опудрювання гранул: тальк, магнію стеарат; Корпус капсули: діоксид титану (Е 171), желатин; кришка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), желатин; Чорнило: Шелак, Титану діоксид, Симетикон, Пропіленглікол, Амонію гідроксид. По 10 капсул у блістер з фольги холодного формування (ПА/Ал/ПВХ) та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 3 або 6 блістерів з інструкцією з медичного застосування в картонну пачку. По 9 капсул в блістер з фольги холодного формування (ПА/Ал/ПВХ) та фольги алюмінієвої лакованої друкованої. По 3 блістери з інструкцією з медичного застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 2 з білим корпусом та оранжево-червоною кришкою. На кришці надруковано логотип компанії та напис "80" білого кольору. Вміст капсули: гранули сферичної форми білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиангіяльний засіб.ФармакокінетикаАбсорбція Після прийому внутрішньо капсули Предуктал® ОД триметазидин має лінійний фармакокінетичний профіль і досягає максимальної концентрації в плазмі приблизно через 14 годин після прийому. В інтервалах між прийомами лікарського препарату (тобто протягом 24 годин) концентрація триметазидину в плазмі протягом 15 годин після прийому препарату зберігається на рівні не менше 75% від максимальної концентрації. Рівноважний стан досягається після прийому 3 дози (через 3 доби). Їда не впливає на біодоступність триметазидину при прийомі лікарського препарату Предуктал® ОД 80 мг. Розподіл Об'єм розподілу становить 4,8 л/кг, що свідчить про хороший розподіл триметазидину в тканинах (ступінь зв'язування з білками плазми досить низька, близько 16 % in vitro). Виведення Триметазидин виводиться переважно нирками, головним чином, у незміненому вигляді. Період напіввиведення у молодих здорових добровольців близько 7 год, у пацієнтів старше 65 років – близько 12 год. Нирковий кліренс триметазидину прямо корелює з кліренсом креатиніну (КК), печінковий кліренс знижується з віком пацієнта. Особливі групи Пацієнти похилого віку Спеціальне клінічне дослідження, проведене в популяції літніх пацієнтів із застосуванням дози триметазидину МВ 35 мг по 2 таблетки на добу (2 прийоми), показало підвищення рівня препарату в плазмі за даними популяційного фармакокінетичного аналізу. У пацієнтів похилого віку може спостерігатись підвищена експозиція триметазидину через вікове зниження функції нирок. Спеціальне фармакокінетичне дослідження за участю літніх пацієнтів (75-84 років) або дуже літніх (>85 років) пацієнтів показало, що помірне порушення функції нирок (КК 30-60 мл/хв) підвищувало експозицію триметазидину в 1,0 та 1,3 рази, відповідно, порівняно з молодшими пацієнтами (30-65 років) з помірним порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок Експозиція триметазидину в середньому була збільшена у 1,7 разів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК 30-60 мл/хв), та в середньому у 3,1 рази – у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК нижче 30 мл/хв. ) Порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок. Жодних особливостей щодо безпеки у цієї популяції пацієнтів порівняно із загальною популяцією виявлено не було. Застосування у дітей та підлітків Фармакокінетика триметазидину у дітей та підлітків віком до 18 років не вивчалася.ФармакодинамікаМеханізм дії Триметазидин запобігає зниженню внутрішньоклітинної концентрації аденозинтрифосфату (АТФ) шляхом збереження енергетичного метаболізму клітин у стані гіпоксії. Таким чином, препарат забезпечує нормальне функціонування мембранних іонних каналів, трансмембранне перенесення іонів калію та натрію та збереження клітинного гомеостазу. Триметазидин інгібує окислення жирних кислот за рахунок селективного інгібування ферменту 3-кетоацил-КоА-тіолази (3-КАТ) мітохондріальної довголанцюгової ізоформи жирних кислот, що призводить до посилення окислення глюкози та прискорення гліколізу з окисленням глюкози. Переключення енергетичного метаболізму з окиснення жирних кислот на окиснення глюкози є основою фармакологічних властивостей триметазидину. Фармакодинамічні властивості: підтримує енергетичний метаболізм серця та нейросенсорних тканин під час ішемії; зменшує вираженість внутрішньоклітинного ацидозу та змін трансмембранного іонного потоку, що виникають при ішемії; знижує рівень міграції та інфільтрації полінуклеарних нейтрофілів у ішемізованих та реперфузованих тканинах серця; зменшує розмір ушкодження міокарда; не надає прямого на показники гемодинаміки. У пацієнтів із стенокардією триметазидин: збільшує коронарний резерв, тим самим уповільнюючи настання ішемії, спричиненої фізичним навантаженням, починаючи з 15-го дня терапії; обмежує коливання артеріального тиску, спричинені фізичним навантаженням, без значних змін частоти серцевих скорочень; значно знижує частоту нападів стенокардії та потребу в прийомі нітрогліцерину короткої дії; покращує скорочувальну функцію лівого шлуночка у пацієнтів із ішемічною дисфункцією. Результати проведених клінічних досліджень підтвердили ефективність та безпеку застосування триметазидину у пацієнтів зі стабільною стенокардією як у монотерапії, так і у складі комбінованої терапії при недостатньому ефекті інших антиангінальних препаратів. У дослідженні за участю 426 пацієнтів зі стабільною стенокардією додавання триметазидину (60 мг на добу) до терапії метопрололом 100 мг на добу (50 мг 2 рази на добу) протягом 12 тижнів статистично достовірно покращило результати навантажувальних тестів та клінічні симптоми порівняно з плаце. загальну тривалість навантажувальних тестів, загальний час виконання навантаження, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм, час до розвитку нападу стенокардії, кількість нападів стенокардії на тиждень та споживання нітратів короткої дії на тиждень без гемодинамічних змін. У дослідженні за участю 223 пацієнтів зі стабільною стенокардією додавання триметазидину в дозі 35 мг (2 рази на добу) до терапії атенололом у дозі 50 мг (1 раз на добу) протягом 8 тижнів призводило до збільшення часу до розвитку ішемічної депресії сегмента ST на 1 мм під час проведення навантажувальних тестів у підгрупі пацієнтів проти плацебо. Істотна різниця була показана для часу розвитку нападів стенокардії. Не виявлено достовірних відмінностей між групами інших вторинних кінцевих точок (загальна тривалість навантажувальних тестів, загальний час навантаження і клінічні кінцеві точки). У дослідженні за участю 1962 пацієнтів зі стабільною стенокардією триметазидин (70 мг/добу та 140 мг/добу) порівняно з плацебо був доданий до терапії атенололом 50 мг/добу. У загальній популяції, включаючи пацієнтів як без симптомів, так і з симптомами стенокардії, триметазидин не продемонстрував переваг по ергометричних та клінічних кінцевих точках. Однак у ретроспективному аналізі у підгрупі пацієнтів із симптомами стенокардії триметазидин (140 мг) значно покращив загальний час навантажувального тесту та час до розвитку нападу стенокардії.Показання до застосуванняТривала терапія ішемічної хвороби серця: профілактика нападів стабільної стенокардії у складі моно-або комбінованої терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу. Хвороба Паркінсона, симптоми паркінсонізму, тремор, синдром "неспокійних ніг" та інші пов'язані з ними рухові порушення. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Непереносимість фруктози/цукрози, наявність синдрому глюкозо-галактозної мальабсорбції, сахаразо-ізомальтазної недостатності та інших ферментопатій, пов'язаних з непереносимістю сахарози, що входить до складу лікарського препарату. Через відсутність достатньої кількості клінічних даних пацієнтам до 18 років призначення лікарського препарату не рекомендується. Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: Пацієнти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (від 10 до 15 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнти з помірним порушенням ниркової функції (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв). Пацієнти старші 75 років.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування триметазидину у вагітних відсутні. Дослідження на тваринах не виявили наявність прямого чи непрямого негативного впливу щодо репродуктивної функції. Застосування препарату Предуктал® ОД під час вагітності протипоказане. Період грудного вигодовування Дані щодо виділення триметазидину або його метаболітів у грудне молоко відсутні. Ризик для новонародженої дитини не може бути виключений. За потреби застосування лікарського препарату Предуктал® ОД у період лактації грудне вигодовування необхідно припинити. Фертильність Дослідження репродуктивної токсичності не виявили впливу препарату на самців та самок щурів.Побічна діяНебажані реакції, визначені як небажані явища, що мають принаймні можливе відношення до лікування триметазидином, наведені у вигляді наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, MedDRA Класи та системи органів Небажані реакції Частота Порушення з боку нервової системи Запаморочення Часто Головний біль Часто Симптоми паркінсонізму (тремор, акінезія, підвищення тонусу), нестійкість ходи, синдром "неспокійних ніг", інші пов'язані з ними рухові порушення, які зазвичай оборотні після припинення терапії. Неуточненої частоти Порушення сну (безсоння, сонливість) Неуточненої частоти Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертіго Неуточненої частоти Порушення з боку серця Відчуття серцебиття Рідко Екстрасистолія Рідко Тахікардія Рідко Порушення з боку судин Артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, яка може супроводжуватися загальним нездужанням, запамороченням або падінням, особливо при одночасному прийомі гіпотензивних препаратів Рідко "Припливи" крові до шкіри обличчя Рідко Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Біль в животі Часто Діарея Часто Диспепсія Часто Нудота Часто Блювота Часто Запор Неуточненої частоти Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висипання на шкірі Часто Кожний зуд Часто Кропивниця Часто Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ОГЕП) Неуточненої частоти Ангіоневротичний набряк Неуточненої частоти Загальні розлади та порушення у місці введення Астенія Часто Порушення з боку крові та лімфатичної системи Агранулоцитоз Неуточненої частоти Тромбоцитопенія Неуточненої частоти Тромбоцитопенічна пурпура Неуточненої частоти Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Гепатит Неуточненої частоти Взаємодія з лікарськими засобамиНе було виявлено взаємодії з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиВсередину по 1 капсулі 1 раз на добу, вранці, під час сніданку. Капсули слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи водою. Оцінка користі лікування може бути проведена після трьох місяців прийому препарату. Прийом лікарського препарату Предуктал® ОД слід припинити, якщо за цей час не настало поліпшення. Тривалість лікування визначається лікарем. Особливі групи Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (КК 30-60 мл/хв) рекомендується зниження дози, тобто. 1 таблетка, що містить 35 мг триметазидину на день. Пацієнти з порушеннями функції печінки Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості через те, що наявні дані обмежені і не дозволяють повністю виключити відсутність впливу порушень функції печінки на метаболізм триметазидину. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку може спостерігатись підвищена експозиція триметазидину через вікове зниження функції нирок. У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (КК 30-60 мл/хв) рекомендується зниження дози, тобто. 1 таблетка, що містить 35 мг триметазидину на день. Підбір дози у пацієнтів віком від 75 років повинен відбуватися з обережністю. Пацієнти до 18 років Безпека та ефективність застосування триметазидину у пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.ПередозуванняЄ лише дуже обмежена інформація про передозування триметазидину. У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікарський препарат Предуктал® ОД не призначений для усунення нападів стенокардії та не показаний для початкового курсу терапії нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда на догоспітальному етапі або в перші дні госпіталізації. У разі розвитку нападу стенокардії слід знову оцінити ступінь ураження коронарних артерій та, за необхідності, адаптувати лікування (лікарську терапію або можливе проведення процедури реваскуляризації). Триметазидин може викликати або погіршувати симптоми паркінсонізму (тремор, акінезію, підвищення тонусу), тому слід проводити регулярне спостереження пацієнтів, особливо похилого віку. У сумнівних випадках пацієнти повинні бути спрямовані на невролог для відповідного обстеження. При появі рухових порушень, таких як симптоми паркінсонізму, синдром "неспокійних ніг", тремор, нестійкість ходи, триметазидин слід остаточно скасувати. Такі випадки рідкісні та симптоми зазвичай відбуваються після припинення терапії: у більшості пацієнтів – протягом 4 місяців після відміни триметазидину. Якщо симптоми паркінсонізму зберігаються понад 4 місяці після відміни препарату, слід проконсультуватися у невролога. Можуть спостерігатися випадки падіння, пов'язані з нестійкістю ходи або артеріальною гіпотензією, особливо у пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати. Слід обережно призначати триметазидин пацієнтам, у яких можливе підвищення його експозиції: У разі порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості. У пацієнтів похилого віку старше 75 років. До складу препарату входить сахароза, тому препарат не рекомендується пацієнтам з непереносимістю фруктози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції та недостатністю сахарази-ізомальтази. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У ході клінічних досліджень не було виявлено впливу триметазидину на показники гемодинаміки, однак у період постреєстраційного застосування спостерігалися випадки запаморочення та сонливості, що може вплинути на здатність до керування автотранспортом та виконання робіт, що потребують підвищеної швидкості фізичної та психічної реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему